JP6203841B2 - カルバメート/尿素誘導体 - Google Patents
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Description
ヒスタミンは、特定細胞表面Gタンパク質共役受容体(GPCR)を介してシグナル伝達する多機能性化学伝達物質である。現在まで、H1、H2、H3及びH4の4種のヒスタミン受容体サブタイプが同定されている。H3受容体は、シナプス前GPCRであって、中枢神経系に主として見いだされるが、末梢神経系にもより低レベルで見いだされる。H3受容体をコードする遺伝子は、ヒトを含む様々な生物において報告され、この遺伝子の選択的スプライシングは、複数のイソ型をもたらすと思われる。H3受容体は、その活性化が脳内のニューロンからの神経伝達物質(ヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドパミン及びグルタミン酸を含む)の放出の減少もたらす自己及び異種受容体であり、睡眠及び覚醒、摂食及び記憶などの過程の調節に関与する。特定の系において、H3受容体は、構造的に活性であり得る。
[式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル又はC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルであり(ここで、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル又はC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく、前記C3〜6シクロアルキル又はC5〜6シクロアルケニルは、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4ハロゲンアルキルにより1回以上置換されていてもよい)、
mは、1又は2であり、
nは、0、1、2、3又は4であり、
各R2は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜6アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロゲンアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C2〜6アルケニル、C2〜6ハロゲンアルケニル、C2〜6アルキニル若しくはC2〜6ハロゲンアルキニルであるか、又は
C3〜6シクロアルキルであるか(ここで、1個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよい)、又は
同じ炭素原子における2つのR2は、前記炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成しており、
X1は、酸素又は−N(R4)−であり、
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC3〜6シクロアルキル−C1〜2アルキルであり、
pは1であり且つqは1であるか、
pは0であり且つqは1であるか、又は
pは0であり且つqは0であり、
rは、0、1、2、3又は4であり、
各R3は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜6アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロゲンアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C2〜6アルケニル、C2〜6ハロゲンアルケニル、C2〜6アルキニル若しくはC2〜6ハロゲンアルキニルであるか、又は C3〜6シクロアルキルであるか(ここで、1個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよい)、又は
同じ炭素原子における2つのR3は、前記炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成しており、
Aは、
であり(式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している)、
R5は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル又はC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルであり(ここで、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル又はC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルコキシにより1回以上置換されていてもよく、前記C3〜6シクロアルキル又はC5〜6シクロアルケニルは、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4ハロゲンアルキルにより1回以上置換されていてもよい)、
X2は、窒素又は炭素であり、
sは、0、1、2又は3であり、
各R6は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜6アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロゲンアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C2〜6アルケニル、C2〜6ハロゲンアルケニル、C2〜6アルキニル又はC2〜6ハロゲンアルキニルであるか、あるいは
C3〜6シクロアルキルである(ここで、1個の炭素原子が酸素原子により置換されていてもよく、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよい)]。
[式中、星印を付けた結合が窒素原子に結合している]
である化合物を提供する。
AがA1であり、
R5が、水素、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル又はC3〜4シクロアルキルであり、
sが、0、1又は2であり、
各R6が、独立にハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ又はC3〜4シクロアルキルである
化合物を提供する。
[式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合しており、sが0、1又は2である]
である化合物を提供する。
AがA2であり、
R5が、水素、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル又はC3〜4シクロアルキルであり、
sが、0、1又は2であり、
各R6が、独立にハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ又はC3〜4シクロアルキルである
化合物を提供する。
AがA3
[式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している]
である化合物を提供する。
AがA3であり、
R5が、水素、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル又はC3〜4シクロアルキルであり、
sが、0、1又は2であり、
各R6が、独立にハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ又はC3〜4シクロアルキルである
化合物を提供する。
[式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合しており、sが0、1又は2である]
である化合物を提供する。
AがA4であり、
R5が、水素、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル又はC3〜4シクロアルキルであり、
sが、0、1又は2であり、
各R6が、独立にハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ又はC3〜4シクロアルキルである
化合物を提供する。
R1が、イソプロピル又はシクロブチルであり、mが1であり、nが0、1又は2であり、各R2が、独立にハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ又はC3〜4シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における2つのR2が、前記炭素原子と一緒になってC3〜4シクロアルキルを形成しており、
X1が酸素であり、
pが1であり、qが1であり、rが0、1又は2であり、各R3が独立にハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ又はC3〜4シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における2つのR3が、前記炭素原子と一緒になってC3〜4シクロアルキルを形成しており、Aが、A3及びA4
[式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している]
から選択され、
R5が、水素又はメチルであり、
sが、0、1又は2であり、
各R6が、独立にハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ又はC3〜4シクロアルキルである
化合物を提供する。
R1が、イソプロピル又はシクロブチルであり、mが1であり、nが0であり、
X1が酸素であり、
pが1であり、qが1であり、rが0であり、Aが、A3及びA4
[式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している]
から選択され、
R5が、水素又はメチルであり、sが、0である
化合物を提供する。
R1が、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
mが1であり、nが0であり、
X1が酸素であり、
pが1であり、qが1であり、rが0であり、
Aが
[式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している]
であり、
X2が窒素又は炭素であり、
R5が水素又はC1〜6アルキルであり、sが0である
化合物を提供する。
R1が、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
mが1であり、nが0であり、
X1が酸素であり、
pが1であり、qが1であり、rが0であり、
Aが、A3及びA4
[式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している]
から選択され、
R5が水素又はC1〜6アルキルであり、sが0である
化合物を提供する。
R1が、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
mが1であり、nが0であり、
X1が酸素であり、
pが1であり、qが1であり、rが0であり、
Aが
[式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している]
であり、
X2が窒素又は炭素であり、
R5が水素、メチル又はエチルであり、sが0である
化合物を提供する。
R1が、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
mが1であり、nが0であり、
X1が酸素であり、
pが1であり、qが1であり、rが0であり、Aが、A3及びA4
[式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している]
から選択され、
R5が水素、メチル又はエチルであり、sが0である
化合物を提供する。
群P:本発明の適切な化合物:
1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;又は
1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート
又はこれらの化合物の塩。
ステップ3.1: 式V−1の化合物(A、R3、p、q及びrは、式Iにおいて定義されている通りである)は、適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、また任意に、適切な溶媒の存在下で、式VII−1の化合物(R3、p、q及びrは、式Iにおいて定義されている通りである)を、式VIの化合物(Aは式Iにおいて定義されている通りであり、Rbはハロゲン、例えば、クロロである)と反応させることにより得ることができる。
ステップ3.2: 式II−1の化合物(A、R1、R2、R3、m、n、p、q及びrは、式Iにおいて定義されている通りである)は、適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えば、ピリジンの存在下で、V−1の化合物を、式IVの化合物(Rcはハロゲン、例えば、クロロであり、Raは脱離基、例えば、ハロゲン又は4−ニトロフェニルオキシである(好ましくはRaは4−ニトロフェニルオキシである))と反応させることにより得ることができる。
の新規化合物又はその塩を提供し、式中、p、q、r、R3及びAは、式Iにおいて定義されている通りであり、Raは、脱離基、例えば、クロロなどのハロゲンであるか、又は
から選択される基であり、
式中、星印を付けた結合は、カルボニル基に結合し、R’は、水素又はニトロであり、好ましくはRaは、4−ニトロフェニルオキシである。
pが1であり且つqが1であり
pが0であり且つqが1であり、又は
pが0であり且つqが0であり、
rが、0、1又は2であり、各R2が、独立にハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ又はC3〜4シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における2つのR2が、前記炭素原子と一緒になってC3〜4シクロアルキルを形成しており、
Aが、A4又はA5である
化合物を提供する。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン、
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール、また錠剤用に
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン、所望の場合、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡混合物、及び/又は
e)吸収剤、着色剤、着香料及び甘味料。
i)睡眠の障害及び昼間の過度の眠気を伴う覚醒、例えば、睡眠発作(例えば、脱力発作を伴う又は伴わない睡眠発作)、二次性睡眠発作症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、又は閉塞性睡眠時無呼吸症候群、
ii)疲労亢進又は過度傾眠を伴う障害又は状態、例えば、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症又は慢性関節リウマチ)に関連する疲労;神経変性障害(例えば、パーキンソン病、多系統萎縮、シャイ−ドレーガー症候群又は進行性核上性麻痺)に関連する疲労;うつ病、燃え尽き症候群又は調節障害などの他の医学的状態又はそれらの治療に関連する疲労;疲労を伴うストレス関連障害、例えば、急性ストレス障害又は外傷後ストレス障害;癌関連疲労;化学療法関連疲労;交替勤務に関連する疲労;時差ぼけ;慢性疲労症候群;線維筋痛;感染後疲労;術後疲労又はめまい、
iii)認知障害を伴う障害又は状態、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、びまん性レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、ウィルソン病、前頭側頭認知症、他の形の器質性認知症又は器質性認知障害、多発性硬化症、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性気分障害、
iv)薬物乱用又は耽溺の障害(例えば、アルコール、コカイン、オピオイド、カンナビノイド、ニコチン又は乱用若しくは耽溺の可能性のある他の物質に関する)、
v)非薬物乱用状態、例えば、病的ギャンブル、
vi)機能不全性摂食行動及び/又は代謝症候群に関連する障害、例えば、抗精神病薬関連体重増加、プラダー−ウィリー症候群、ムーン−バーデット−ビードル症候群、肥満、非定型うつ病、神経性過食症、又は過摂食障害、
vii)不安の亢進を伴う障害、例えば、全般性不安障害、社会不安障害、又はパニック障害など;
viii)他の神経精神又は神経障害、例えば、トゥレット症候群、一次性チック障害、二次チック障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、頭痛障害(例えば、突発性片頭痛、慢性片頭痛、群発性頭痛又は緊張型頭痛)、神経細胞消失に関連する急性障害(例えば、脳卒中)、レム睡眠行動障害、むずむず脚症候群、又はてんかん、
ix)他の医学的状態又は障害、例えば、聴覚障害を伴う障害、めまい、メニエール病、痒み、掻痒症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病、癌、アテローム動脈硬化症、アレルギー、又はアレルギー性鼻炎;
ノルアドレナリン−ドパミン再取込み阻害薬、例えば、モダフィニル又はアルモダフィニル、
三又は四環系抗うつ薬、例えば、クロミプラミン、
セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えば、ベンラファキシン又はデュロキセチン、
選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、パロキセチン、
ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えば、レボキセチン又はアトモキセチン、
MAO−B阻害薬、例えば、セレギリン、
ガンマ−ヒドロキシ酪酸、及び
精神刺激薬、例えば、メチルフェニデート。
本発明の前記配合剤は、睡眠発作の治療に有用である。
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ドネペジル、リバスチグミン又はガランタミンなどのコリン作用薬、及び
メマンチンなどの抗グルタミン酸薬、
からなる群から選択される1種の活性薬と少なくとも併用することができる。
アルファ受容体アゴニスト、例えば、クロニジン、
抗精神病薬、例えば、フルフェナジン、ハロペリドール、ピモジド、アリピラゾール又はリスペリドン、及び
ドパミン枯渇薬、例えば、テトラベナジン
からなる群から選択される1種の活性薬と少なくとも併用することができる。
ノルアドレナリン−ドパミン再取込み阻害薬、例えば、モダフィニル又はアルモダフィニル、
三又は四環系抗うつ薬、例えば、クロミプラミン、
精神刺激薬、例えば、メチルフェニデート、
ノルアドレナリン−セロトニン再取込み阻害薬、例えば、ベンラファキシン又はデュロキセチン、
選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、パロキセチン、及び
ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えば、レボキセチン又はアトモキセチン
からなる群から選択される1種の活性薬と少なくとも併用することができる。
BINAP (+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Boc 炭酸ジ(tert−ブチル)
BTC トリホスゲン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(ジイソプロピルエチルアミン)
DMAP 4−ジメチルアミンピリジン
EA 酢酸エチル
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析法
MeOH メタノール
min 分
NMR 核磁気共鳴分光測定法
prep−HPLC 分取高速液体クロマトグラフィー
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Rt 保持時間
rt 室温
t−BuOK カリウムtert−ブトキシド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
1H NMR機器:Bruker AVANCE III(500MHz)、Bruker AVANCE III(400MHz)
(a)tert−ブチル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート
ClCH2CH2Cl(500mL)中tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート化合物(37.2g、200mmol)の溶液にシクロブタノン(21g、300mmol)及びNaBH(OAc)3(84.8g、400mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、飽和Na2CO3水溶液(500mL)で失活させ、DCM(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物tert−ブチル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート(48g、100%)[LCMS:Rt=1.67分、m/z 241.2(M+H)+]を得た。
MeOH(100mL)中tert−ブチル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート(48g、200mmol)の混合物にMeOH(400mL)中2.0M HClを0℃で注意深く加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮して、所望の化合物1−シクロブチルピペラジン塩酸塩(35g、82%)[LCMS:Rt=0.94分、m/z 141.3(M+H)+]を得た。
DIPEA(30mL)中6−クロロピリダジン−3(2H)−オン(2.6g、20mmol)の溶液にピペリジン−4−オール(2.4g、20mmol)を加え、混合物を120℃で8h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、表題化合物(3.9g、100%)を黄色の固体として得た。[LCMS:Rt=0.77分、m/z 196.2(M+H)+]。
ピリジン(10mL)中6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(3.9g、20mmol)の溶液にDIPEA(3.87g、30.0mmol)及び4−ニトロフェニルカルボノクロリデート(6.03g、30mmol)を加え、得られた混合物を30℃で2h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=20:1)により精製して、表題化合物(3.3g、46%)を白色固体として得た。[LCMS:Rt=1.47分、m/z 361.1(M+H)+]。
DCM(20mL)中4−ニトロフェニル1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イルカーボネート(440mg、1.22mmol)の溶液にTEA(616mg、6.1mmol)及び1−シクロブチルピペラジン(388mg、1.83mmol)を加えた。得られた混合物を、30℃で2時間撹拌し、その後濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50/1〜5/1)の後に表題化合物を白色固体として得た(410mg、93%)。[1H NMR (400MHz, CDCl3)δ11.20 (s, 1H), 7.20 (d, J=10Hz, 1H), 6.87 (d, J=10Hz, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 6H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.29 (br, 4H), 1.72-2.07 (m, 10H);LCMS:Rt=1.36分、m/z 362.3(M+H)+]。
a)6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
CH3CN(40mL)中6−クロロピリダジン−3(2H)−オン(780mg、6mmol)の溶液にCs2CO3(3.9g、12mmol)及びCH3I(1mL、12mmol)を加え、反応混合物を70℃で一夜撹拌した。ろ過により固体を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EA=3/1)により精製して、表題化合物を橙色油(6.5g、75%)として得た。[LCMS:Rt=1.43分、m/z 145.1(M+H)+]。
DIPEA(20mL)中6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1g、6.94mmol)のスラリーにピペリジン−4−オール(0.84g、8.33mmol)を加え、反応混合物を120℃で一夜撹拌した。得られた混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出して、不純物を除去した。水相を濃縮乾固して、表題化合物を黄色固体(1.2g、83%)として得た。[LCMS:Rt=1.07分、m/z 210.1(M+H)+]。
DCM(20mL)中6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.46g、7mmol)の溶液にカルボノクロリジン酸4−ニトロフェニル(2.11g、10.5mmol)及びDIPEA(1.81g、14mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(3×15mL)で洗浄し、有機層を濃縮して、表題化合物を黄色固体(1.2g、46%)として得た。[LCMS:Rt=1.54分、m/z 375.1(M+H)+]。
DCM(20mL)中1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−ニトロフェニルカーボネート(1.2g、3.2mmol)の溶液に1−イソプロピルピペラジン(0.6g、4.8mmol)及びTEA(5mL)を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで混合物を飽和Na2CO3(3×30mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)により精製して、表題化合物を白色固体(0.48g、41%)として得た。[1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.13-7.10 (d, J=10, 1H), 6.86-6.84 (d, J=10, 1H), 4.92-4.88(m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51-3.46 (br, 6H); 3.22-3.16 (m, 2H); 2.74-2.70 (m, 1H), 2.49 (br, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.04 (d, 6H);LCMS:Rt=1.40分、m/z 364.2(M+H)+]。
a)1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−イル−4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート
8mLのDCM中1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−ニトロフェニルカーボネート(101mg、0.27mmol)の溶液にDIEA(105mg、0.81mmol)及び1−シクロブチルピペラジン(56mg、0.40mmol)を加えた。混合物を、室温で一夜撹拌し、その後30mLの水で希釈し、DCM(3*25mL)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュ(Biotage、逆相カラムC−18、MeOH/H2O=5%〜95%、0.5%NH4OH)により精製して、20mgの所望の化合物を白色固体として得た。[1H NMR (CDCl3, 400MHz):δ7.12 (d, J=10, 1H), 6.85 (d, J=10, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 6H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.30 (b, 4H), 2.08-1.97 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 4H);LCMS:Rt=1.44分、m/z 376.3(M+H)+]。
a)tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
CH3OH(100mL)中tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(10g、50mmol)の溶液にNaBH4(5.7g、150mmol)を注意深く少しずつ加え、混合物を室温で3時間撹拌した。氷冷水(100mL)中に注意深く注加することにより反応を停止させ、有機溶媒を減圧下で除去した。水相を1N HClによりpH=7に中和し、DCM/MeOH(5×60mL、容量/容量=10/1)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(9.8g、97%)を白色固体として得た。[LCMS:Rt=1.36分、m/z 146.1(M−Bu+H)+]。
DCM(100mL)中tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(4.4g、21.9mmol)の溶液にDMAP(5.3g、43.8mmol)及びトリホスゲン(3.2g、10.95mmol)を注意深く少しずつ加えた。室温で2時間撹拌した後、1−イソプロピルピペラジン(3.3g、26mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。飽和NH4Cl(100mL)溶液で反応を停止させ、混合物をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl(2×100mL)及びブライン(50mL)で連続的に洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体(7.7g、99%)として得た。[LCMS:Rt=1.67分、m/z 356.3(M+H)+]。
DCM(30mL)中1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート(7.7g、21.7mmol)の溶液にTFA(10mL)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM/MeOH(100mL、容量/容量=10/1)に再溶解した。次いで粉末Na2CO3を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。過剰のNa2CO3をろ過により除去し、ケーキをDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色油(5.5g、100%)として得た。[LCMS:Rt=1.12分、m/z 256.2(M+H)+]。
TEA(10mL)中4−ブロモピリジン−2(1H)−オン(173mg、1.0mmol)の溶液にピペリジン−4−イル−4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート(255mg、1.0mmol)を加え、混合物を100℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM(50mL)に溶解し、混合物を飽和NaHCO3溶液(2×30mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物(348mg、100%)を得、これをさらに精製せずに次のステップに直接用いた。[LCMS:Rt=1.27分、m/z 349.2(M+H)+]。
THF(10mL)中1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート(348mg、1.0mmol)の溶液にNaH(鉱油中60%)(200mg、5.0mmol)を少しずつ加えた。室温で1時間撹拌した後、CH3I(213mg、1.5mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。水(30mL)により反応を停止させ、DCM(3×30mL)で抽出し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLCによりさらに精製して、表題化合物を白色固体(110mg、30%)として得た。[1H NMR (500MHz, CDCl3)δ7.07 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.90 (dd, J=8.0, 2.5Hz, 1H), 5.77 (d, J=2.5Hz, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 6H), 3.44 (s, 3H), 3.20-3.25 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.47 (br, 4H), 1.92-1.98 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.5Hz, 6H);LCMS:Rt=1.31分、m/z 363.3(M+H)+]。
a)2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピリジン
トルエン(50mL)中5−ブロモピリジン−2(1H)−オン(1.28g、7.36mmol)及びAg2CO3(3g、11.04mmol)の溶液に(ブロモメチル)ベンゼン(1.25g、7.36mmol)を1滴ずつ加え、反応混合物を100℃で一夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルの短いパッドによりろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮して、表題化合物を淡黄色油(1.8g、95%)として得た。
トルエン(30mL)中2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピリジン(1.5g、5.6mmol)、ピペリジン−4−イル4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート(2.15g、8.4mmol)の溶液にPd2(dba)3(1.57g、2.2mmol)、BINAP(2.79g、4.4mmol)及びt−BuOK(3.78g、33.8mmol)を加えた。反応物をマイクロ波照射下で120℃で20分間撹拌した。混合物をEA(100mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮乾固した。残留物を希HCl(pH=1、100mL)に加え、混合物をDCM(3×100mL)で抽出して、不純物を除去した。水相を固体Na2CO3で塩基性(pH=9〜10)にし、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EA/MeOH=50/1)により精製して、表題化合物を白色固体(500mg、20%)として得た。[LCMS:Rt=2.09分、m/z 439.3(M+H)+]。
MeOH(10mL)中1−(6−ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル)−ピペリジン−4−イル−4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート(200mg、0.46mmol)の懸濁液に10%Pd/C(200mg)を加え、混合物を室温で10分間水素化した(水素バルーン)。Celite(登録商標)によりろ過することにより触媒を除去し、ろ液を真空中で濃縮した。分取HPLC精製の後に所望の生成物を白色固体として得た(40mg、25%)。[1H NMR (400MHz, MeOD-d4)δ7.50 (dd, J=10Hz, J2=3.2Hz, 1H), 6.81 (d, J=3.2Hz,1H), 6.41 (d, J=10Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.45 (br, 4H), 3.00 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.59 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.4Hz, 6H);LCMS:Rt=1.37分、m/z 349.2(M+H)+]。
1.1 インビトロ試験
A)有効性の評価
本発明の化合物のH3受容体アンタゴニストとしての有効性は、ヒトH3受容体を発現するCHO細胞(GenBank:BC096840;Strausberg RLら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99巻(26号)、16899〜16903頁、2002年)においてLANCE Ultra cAMPキット(PE#TRF0263)を用いて(R)−アルファ−メチルヒスタミン媒介性cAMP産生の阻害を測定することにより評価することができる。
1.刺激緩衝液(30ml)の調製:29.4mlのHBSS(GIBCO#14025)、150μlの1M HEPES(GIBCO#15630)、30μlの500mM IBMX(CALBIOCHEM#410957)及び400μlの7.5%BSA(GIBCO#10438−026)
2.アッセイプレートの調製:各種濃度の本発明の化合物(0.01〜1000nM)、H3陽性対照及びcAMP校正標準;3mMフォルスコリン(CALBIOCHEM#344270);5μM(R)−アルファ−メチルヒスタミン(H3受容体アゴニスト);1%DMSO(SIGMA#D2650);総容量:95nl
3.細胞溶液の調製:刺激緩衝液により細胞を収集する、最終密度:100,000細胞/ml
4.反応:(a)10μlの細胞溶液をアッセイプレートに移し、(b)600rpmで3分間遠心分離し、室温で50分間インキュベートし、(c)5μLの4×Eu−cAMPトレーサー溶液(60μlのEu−cAMPトレーサー保存溶液+2.94mlのcAMP検出緩衝液)及び5μLの4×ULight(商標)−抗cAMP溶液(20μlのEu−cAMPトレーサー保存溶液+2.98mlのcAMP検出緩衝液)をアッセイプレートに加える。
5.EnVisionでプレートを読み取る:フラッシュエネルギー:100%;励起フィルター:111UV2 320;発光フィルター:203(Eu615)及び205(APC665);レーザーフラッシュの数:20;ウインドウ:100μs;レーザーミラーモジュール:445又は446;レーザーサイクル:16,600μs
6.GraphPad Prismによるデータ解析:log(化合物濃度)対反応;可変勾配
H3受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトH3受容体を含む膜(PerkinElmer、#ES−392−M400UA;GenBank:NM_007232.2;Hill SJら、International Union of Pharmacology XIII. Classification of histamine receptors、Pharmacol Rev、49巻(3号)、253〜278頁、1997年)への放射性配位子[3H]−N−α−メチルヒスタミン(PerkinElmer、#NET1027250UC)の結合の置換を測定することにより評価することができる。
1.結合アッセイ緩衝液(500ml)の調製:25mlの1M Tris−HCl pH7.5(インビトロgen、#15567−027)、2.5mlの1M MgCl2(Sigma、#M1028−100ML)、472.5mlのddH2O
2.化合物の連続希釈:希釈は、化合物希釈プレート上でBioTek Precisionにより行った。化合物濃度は5又は10μMから開始、3又は5倍連続希釈による10ポイント用量設定
3.2×膜溶液(25ml)の調製:1.25mlのヒトヒスタミンH3受容体保存溶液、23.7mlのアッセイ緩衝液
4.[3H]−N−α−メチルヒスタミンの2×溶液(25ml)の調製:4.27μlの[3H]−N−α−メチルヒスタミン保存溶液、25mlのアッセイ緩衝液
5.アセンブル結合反応:(a)1μlの化合物溶液、1μlの100%DMSO及び1μlの1M(R)(−)−α−メチルヒスタミン(Sigma、#H128)を室温で反応プレートに移し、(b)50μlの2×タンパク質溶液を反応プレートに移し、(c)49μlの2×放射性配位子溶液を反応プレート(Corning(登録商標)96ウエルEIA/RIAプレート;Sigma、#CLS3797)に移す。
6.反応プレートをTopSeal(商標)−Aフィルム(Perkin Elmer、#6005185)で覆い、28℃で120分間インキュベートする。Zeba Spin Desalting Plates(Thermo Scientific、#89808)を120分間にわたり室温に平衡化する。
7.ろ過プレートの底部からシール材料を除去する。プレートを洗浄プレート上にのせる。1000gで2分間遠心分離して、室温の保存緩衝液を除去する。
8.70μlの結合反応物を反応プレートからろ過プレートに移す。ろ過プレートを収集プレートの上部にのせる。プレートアセンブリを1000gで2分間遠心分離して、結合放射性配位子を含むタンパク質を収集する。200μlのMicroscint−40(PerkinElmer、#6013641−1L)を収集プレートの各ウエルに加える。プレートをTopSeal(商標)−Aフィルムで覆う。
9.Wallac Microbeta Trilux 2450でプレートを読み取る。機器の設定:計数モード:CPM、計数時間:2分
10.データ解析:GraphPad Prism:log(化合物濃度)対反応;可変勾配。Kiは、Chang及びPrusoff:Ki=IC50/{1+([放射性配位子]/Kd)}に基づいて計算する。
A)脳tele−メチルヒスタミンレベルに対する効果
本発明の化合物を20%2−ヒドロキシル−ベータ−シクロデキストラン(HBC)に溶解し、次いで、溶液中に懸濁物質がほとんど又は全く存在しなくなるまで、短時間音波処理した。動物(8週齢の雄Sprague−Dawleyラット)に、CO2を用いて屠殺する1時間前又は他のより前の時点で試験化合物を経口投与した。
・ 機器:Agilent 6410、3連四重極質量分析計
・ マトリックス:ラット血漿、前頭皮質ホモジネート及び脳脊髄液(CSF)
・ 分析物:H3化合物
・ 内部標準:デキサメタゾン
HPLC条件 移動相A:H2O−0.1%NH3・H2O
移動相B:MeOH−0.1%NH3・H2O
カラム:Ultimate XB−C18(2.1×50mm、5μm)
流量:0.45mL/分、温度:40℃
MS条件:
ESI:ポジティブイオン
MRM検出
デキサメタゾン:[M+H]+m/z 393.3→373.2;CE:4;フラグメンター:110
前頭皮質:脳試料を3倍容量(v/w)のホモジナイジング溶液(EtOH:PBS=85:15)を用いてホモジナイズし、次いで、12,000rpmで5分間遠心分離した。脳ホモジネート試料の30μLの上清を30μLの内部標準(デキサメタゾン、300ng/mL)とともに、続いてタンパク質の沈殿のための150μLのACNを加えた。混合物をボルテックスで2分間混合し、12000rpmで5分間遠心分離した。5μLの上清を分析のためにLC−MS/MSに注入した。
動物:雄Sprague−Dawlyラット(280〜320g)を22±0.5℃の周囲温度と60±2%の相対湿度及び自動制御12h明/12h暗周期(07:00時に点灯、照度≒100ルックス)のもとに個別収容した。動物に飼料及び水を自由に摂取させた。
本発明はまた、固体形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート、それらを含む医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
の化合物1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートは、上文に記載されている。
一実施形態において、固体形態の本発明は、例えば、結晶形態の遊離型の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートである。
結晶形態の遊離型の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート(遊離型の形態A)は、約100mg/mlの濃度の酢酸エチル中化合物の過飽和溶液の冷却結晶化により生成させることができる。透明点(化合物が溶解する温度)は、約35℃である。曇点(化合物が結晶化する温度)は、約4℃である。そのような方法(実施例II.1.1も参照)により調製した試料のXRPDパターンを図1Aに示す。測定は、約22℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λ(CuKαλ=1.5418Å)で実施した。
結晶形態の遊離型の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート(遊離型の形態B)は、実施例の項(実施例II.1.2参照)で述べた通りに見いだされた。関連XRPDパターンを図1Bに示す。
2.クエン酸塩:
一実施形態において、固体形態の本発明は、例えば、結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートのクエン酸塩である。
結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートのクエン酸塩(クエン酸塩の形態A)は、2つのクエン酸同等物を用いる場合、アセトン/ジエチルエーテルから生成させることができる。
結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートのクエン酸塩(クエン酸塩の形態B)は、1つのクエン酸同等物を用いる場合、アセトンから生成させることができる。
一実施形態において、固体形態の本発明は、例えば、結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートの塩酸塩である。
結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートの塩酸塩(塩酸塩の形態A)は、1つの塩酸同等物を用いる場合、アセトンから生成させることができる。
結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートの無水塩酸塩(塩酸塩の形態B)は、2つの塩酸同等物を用いる場合、アセトンから生成させることができる。
一実施形態において、固体形態の本発明は、例えば、結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートのフマル酸塩である。
結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートの無水フマル酸塩(フマル酸塩の形態A)は、1つのフマル酸同等物を用いる場合、実施例4.1で述べたようにメタノール/アセトンから生成させることができる。
結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートの無水フマル酸塩(フマル酸塩の形態B)は、2つのフマル酸同等物を用いる場合、実施例4.2で述べたようにメタノール/アセトンから生成させることができる。
結晶形態は、例えば、適切な溶媒からの結晶化又は再結晶化、昇華、融液成長、他の相からの固体状態転移、超臨界流体からの結晶化及びジェット噴射を含む、様々な方法により調製することができる。溶媒混合物からの結晶形態の結晶化又は再結晶化の技術は、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子及び/又は塩の過飽和溶媒混合物への結晶接種、溶媒混合物の凍結乾燥並びに溶媒混合物への逆溶媒(対抗溶媒)の添加を含む。多形を含む結晶形態を調製するために高処理結晶化技術を用いることができる。
(a)1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート及びクエン酸のアセトン中の溶液を調製するステップと(ここで、1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート:クエン酸の比は、約1:2である)、
(b)ステップ(a)の溶液に、アセトン:エーテル逆溶媒の容量比が1:1〜1:5、例えば、約1:3に達するまで、エーテル逆溶媒、例えば、ジエチルエーテルを加えるステップと、
(e)ろ過により固体を単離して、結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートのクエン酸塩を得るステップと
を含む方法である。
(a)1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートのアセトン中の溶液を調製するステップと、
(b)ステップ(a)の溶液に、1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート:塩酸の比が約1:1に達するまで塩酸を加えるステップと、
(e)ろ過により固体を単離して、結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートの塩酸塩を得るステップと
を含む方法である。
「固体形態の本発明」の固体形態は、その実施が当業者に周知である、様々な技術を用いて特徴付けることができる。
本発明はまた、医薬として用いる固体形態の本発明(例えば、結晶形態の遊離型の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートの形態A)に関する。
DSC 示差走査熱量測定
EGA 発生ガス分析
TGA 熱重量分析
XRPD X線粉末回折
遊離型の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートを、35℃のその透明点まで加熱しながら、100mg/mlの濃度で酢酸エチルに溶解した。4℃のその曇点までの冷却により、結晶性生成物を得た。生成物をXRPDにより分析した(図1A参照)。
磁気撹拌棒を装着したバイアル中で、下表に示した1当量の各塩基を3mlの水に溶解した。この溶液に、遊離型の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートの形態A 50mgを2mlのメタノールとともに加えた。透明溶液が得られるまで混合物を室温で撹拌した。次いで、撹拌棒を除去し、溶液を室温で蒸発させた。17〜24日後(下表参照)に、結晶性生成物が得られた。蒸発時間及び得られ生成物の量を以下に示す。
遊離型の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートの2gを室温において撹拌下でアセトン(5ml)に溶解し、2.04g(2当量)のクエン酸も同じ条件でアセトン(5ml)に溶解した。磁気撹拌棒及び冷却器を装着した100ml結晶器中で、2つの溶液を加え、撹拌した。半時間の後に、30mlのジエチルエーテルを結晶器中に加えた。スラリーをろ過し、淡黄色固体を真空中で40℃において24時間乾燥した(収率:82.28%)。生成物をXRPD(図2A参照)及びプロトンNMR(図2B参照)により分析した。プロトンNMRスペクトルの解析により、約1:1.5の塩基/酸比が示された。
25.58mgのクエン酸を3mlのアセトンに完全に溶解するまで撹拌下で溶解した。遊離型の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート50mgを溶液に加え、混合物を室温で24時間撹拌した。沈殿物を真空ろ過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で50℃において14時間乾燥し、XRPD(図2B参照)、TGA/EGA及びDSCにより分析した。
磁気撹拌棒及び冷却器を装着した100ml結晶器中で、遊離型の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート2gを撹拌下でアセトンに溶解した。室温で438μl(1当量)の塩酸を1滴ずつ加えた。淡黄色沈殿物が直ちに形成され、混合物を室温で3時間撹拌した。固体をろ過し、真空中で40℃において24時間乾燥し(収率:81.5%)、XRPD(図3A参照)により分析した。
遊離型の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート50mgを3mlのアセトンに溶解した。室温で22μlの37%塩酸を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。沈殿物を真空中で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で50℃において24時間乾燥し、XRPD(図3B参照)、TGA/EGA及びDSCにより分析した。
15.46mgのフマル酸を1mlのメタノールに完全に溶解するまで撹拌下で溶解した。遊離型の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート50mgを溶液に加え、混合物を完全に溶解するまで室温で撹拌した。溶媒を室温で48時間蒸発し、黄色油を得た。1mlのアセトンを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。黄色沈殿物を真空中で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で50℃において14時間乾燥し、XRPD(図4A参照)、TGA/EGA及びDSCにより分析した。
30.91mgのフマル酸を2mlのメタノールに完全に溶解するまで撹拌下で溶解した。遊離型の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート50mgを溶液に加え、混合物を完全に溶解するまで室温で撹拌した。溶媒を室温で3日間蒸発し、黄色油を得た。1mlのアセトンを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。黄色沈殿物を真空中で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で50℃において14時間乾燥し、XRPD(図4A参照)、TGA/EGA及びDSCにより分析した。
(a)1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート及びクエン酸のアセトン中の溶液を調製するステップと(ここで、1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート:クエン酸の比は、約1:2である)、
(b)ステップ(a)の溶液にエーテル逆溶媒、例えば、ジエチルエーテルを、アセトン:エーテル逆溶媒の容量比が1:1〜1:5に達するまで加えるステップと、
(e)ろ過により固体を単離して、結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートのクエン酸塩を得るステップと
を含む方法。
(a)1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートのアセトン中の溶液を調製するステップと、
(b)ステップ(a)の溶液に、1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート:塩酸の比が約1:1に達するまで塩酸を加えるステップと、
(e)ろ過により固体を単離して、結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートの塩酸塩を得るステップと
を含む方法。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式Iの化合物又はその塩:
[式中、
R 1 は、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜6 シクロアルキル、C 5〜6 シクロアルケニル又はC 3〜6 シクロアルキル−C 1〜4 アルキルであり(ここで、前記C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル又はC 3〜6 シクロアルキル−C 1〜4 アルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく、前記C 3〜6 シクロアルキル又はC 5〜6 シクロアルケニルは、ハロゲン、C 1〜4 アルキル又はC 1〜4 ハロゲンアルキルにより1回以上置換されていてもよい)、
mは、1又は2であり、
nは、0、1、2、3又は4であり、
各R 2 は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロゲンアルキル、C 1〜6 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜6 アルキル、アミノ−C 1〜6 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜6 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)アミノ−C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロゲンアルコキシ、C 1〜6 アルキルアミノ、ジ(C 1〜6 アルキル)アミノ、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 ハロゲンアルケニル、C 2〜6 アルキニル若しくはC 2〜6 ハロゲンアルキニルであるか、又は
C 3〜6 シクロアルキルであるか(ここで、1個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよい)、又は
同じ炭素原子における2つのR 2 は、前記炭素原子と一緒になってC 3〜6 シクロアルキルを形成しており、
X 1 は、酸素又は−N(R 4 )−であり、
R 4 は、水素、C 1〜6 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル又はC 3〜6 シクロアルキル−C 1〜2 アルキルであり、
pは1であり且つqは1であるか、
pは0であり且つqは1であるか、又は
pは0であり且つqは0であり、
rは、0、1、2、3又は4であり、
各R 3 は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロゲンアルキル、C 1〜6 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜6 アルキル、アミノ−C 1〜6 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜6 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)アミノ−C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロゲンアルコキシ、C 1〜6 アルキルアミノ、ジ(C 1〜6 アルキル)アミノ、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 ハロゲンアルケニル、C 2〜6 アルキニル若しくはC 2〜6 ハロゲンアルキニルであるか、又は
C 3〜6 シクロアルキルであるか(ここで、1個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよい)、又は
同じ炭素原子における2つのR 3 は、前記炭素原子と一緒になってC 3〜6 シクロアルキルを形成しており、
Aは、
であり(式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している)、
R 5 は、水素、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜6 シクロアルキル、C 5〜6 シクロアルケニル又はC 3〜6 シクロアルキル−C 1〜4 アルキルであり(ここで、前記C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル又はC 3〜6 シクロアルキル−C 1〜4 アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル又はC 1〜6 アルコキシにより1回以上置換されていてもよく、前記C 3〜6 シクロアルキル又はC 5〜6 シクロアルケニルは、ハロゲン、C 1〜4 アルキル又はC 1〜4 ハロゲンアルキルにより1回以上置換されていてもよい)、
X 2 は、窒素又は炭素であり、
sは、0、1、2又は3であり、
各R 6 は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロゲンアルキル、C 1〜6 ヒドロキシアルキル、C 1〜4 アルコキシ−C 1〜6 アルキル、アミノ−C 1〜6 アルキル、C 1〜4 アルキル−アミノ−C 1〜6 アルキル、ジ(C 1〜4 アルキル)−アミノ−C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロゲンアルコキシ、C 1〜6 アルキルアミノ、ジ(C 1〜6 アルキル)アミノ、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 ハロゲンアルケニル、C 2〜6 アルキニル又はC 2〜6 ハロゲンアルキニルであるか、あるいは
C 3〜6 シクロアルキルである(ここで、1個の炭素原子が酸素原子により置換されていてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、直接的に又はC 1〜2 アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、C 3〜6 シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよい)]。
[2] X 1 が酸素である、[1]に記載の式Iの化合物又はその塩。
[3] pが1であり且つqが1である、[1]又は[2]のいずれかに記載の式Iの化合物又はその塩。
[4] R 1 がイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、mが1である、[1]から[3]のいずれかに記載の式Iの化合物又はその塩。
[5] AがA3及びA4
[式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している]
から選択される、[1]から[4]のいずれかに記載の式Iの化合物、又はその塩。
[6] R 1 が、イソプロピル又はシクロブチルであり、mが1であり、nが0、1又は2であり、各R 2 が、独立にハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ又はC 3〜4 シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における2つのR 2 が、前記炭素原子と一緒になってC 3〜4 シクロアルキルを形成しており、
X 1 が酸素であり、
pが1であり、qが1であり、rが0、1又は2であり、各R 3 が独立にハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ又はC 3〜4 シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における2つのR 3 が、前記炭素原子と一緒になってC 3〜4 シクロアルキルを形成しており、Aが、A3及びA4
[式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している]
から選択され、
R 5 が、水素又はメチルであり、
sが、0、1又は2であり、
各R 6 が、独立にハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロゲンアルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ハロゲンアルコキシ又はC 3〜4 シクロアルキルである、
[1]に記載の式Iの化合物、又はその塩。
[7] 前記化合物が、
1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;及び
1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート
からなる群から選択される、[1]に記載の式Iの化合物、又はこれら化合物の塩。
[8] 治療有効量の[1]から[7]のいずれかに記載の化合物及び1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[9] 治療有効量の[1]から[7]のいずれかに記載の化合物及び1種以上の治療上有効な薬剤を含む配合剤。
[10] 対象におけるH3受容体により媒介される障害又は疾患を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の[1]から[7]のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
[11] 医薬として使用するための、[1]から[7]のいずれかに記載の化合物。
[12] 対象におけるH3受容体により媒介される障害又は疾患の治療のための、[1]から[7]のいずれかに記載の化合物の使用。
[13] 対象におけるH3受容体の異常な活性によって特徴づけられる障害又は疾患の治療のための、[1]から[7]のいずれかに記載の化合物の使用。
[14] 式II−1
[式中、p、q、r、R 3 及びAは、式Iにおいて定義されている通りであり、R a は、脱離基である]
の化合物又はその塩。
[15] 固体形態の遊離型の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート、或いは固体形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートの塩(ここで、前記塩は、1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートのクエン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩又はセバシン酸塩である)。
[16] 有効成分としての[15]に記載の遊離型又は塩及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[17] 結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートのクエン酸塩を調製する方法であって、
(a)1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート及びクエン酸のアセトン中の溶液を調製するステップと(ここで、1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート:クエン酸の比は、約1:2である)、
(b)ステップ(a)の前記溶液に、エーテル逆溶媒(例えば、ジエチルエーテル)を、アセトン:エーテル逆溶媒の容量比が1:1〜1:5に達するまで加えるステップと、
(c)ろ過により固体を単離して、結晶形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートのクエン酸塩を得るステップと
を含む方法。
Claims (21)
- 式Iの化合物又はその塩:
[式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル又はC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルであり(ここで、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル又はC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよく、前記C3〜6シクロアルキル又はC5〜6シクロアルケニルは、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4ハロゲンアルキルにより1回以上置換されていてもよい)、
mは、1又は2であり、
nは、0、1、2、3又は4であり、
各R2は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜6アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロゲンアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C2〜6アルケニル、C2〜6ハロゲンアルケニル、C2〜6アルキニル若しくはC2〜6ハロゲンアルキニルであるか、又は
C3〜6シクロアルキルであるか(ここで、1個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよい)、又は
同じ炭素原子における2つのR2は、前記炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成しており、
X1は、酸素又は−N(R4)−であり、
R4は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル又はC3〜6シクロアルキル−C1〜2アルキルであり、
pは1であり且つqは1であるか、
pは0であり且つqは1であるか、又は
pは0であり且つqは0であり、
rは、0、1、2、3又は4であり、
各R3は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜6アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロゲンアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C2〜6アルケニル、C2〜6ハロゲンアルケニル、C2〜6アルキニル若しくはC2〜6ハロゲンアルキニルであるか、又は
C3〜6シクロアルキルであるか(ここで、1個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよい)、又は
同じ炭素原子における2つのR3は、前記炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成しており、
Aは、
であり(式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している)、
R5は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル又はC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルであり(ここで、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル又はC3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル又はC1〜6アルコキシにより1回以上置換されていてもよく、前記C3〜6シクロアルキル又はC5〜6シクロアルケニルは、ハロゲン、C1〜4アルキル又はC1〜4ハロゲンアルキルにより1回以上置換されていてもよい)、
X2は、窒素又は炭素であり、
sは、0、1、2又は3であり、
各R6は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜6アルキル、アミノ−C1〜6アルキル、C1〜4アルキル−アミノ−C1〜6アルキル、ジ(C1〜4アルキル)−アミノ−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロゲンアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C2〜6アルケニル、C2〜6ハロゲンアルケニル、C2〜6アルキニル又はC2〜6ハロゲンアルキニルであるか、あるいは
C3〜6シクロアルキルである(ここで、1個の炭素原子が酸素原子により置換されていてもよく、C3〜6シクロアルキルは、直接的に又はC1〜2アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、C3〜6シクロアルキルは、ハロゲンにより1回以上置換されていてもよい)]。 - X1が酸素である、請求項1に記載の式Iの化合物又はその塩。
- pが1であり且つqが1である、請求項1又は2のいずれかに記載の式Iの化合物又はその塩。
- R1がイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、mが1である、請求項1から3のいずれかに記載の式Iの化合物又はその塩。
- AがA3及びA4
[式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している]
から選択される、請求項1から4のいずれかに記載の式Iの化合物、又はその塩。 - R1が、イソプロピル又はシクロブチルであり、mが1であり、nが0、1又は2であり、各R2が、独立にハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ又はC3〜4シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における2つのR2が、前記炭素原子と一緒になってC3〜4シクロアルキルを形成しており、
X1が酸素であり、
pが1であり、qが1であり、rが0、1又は2であり、各R3が独立にハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ又はC3〜4シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における2つのR3が、前記炭素原子と一緒になってC3〜4シクロアルキルを形成しており、Aが、A3及びA4
[式中、星印を付けた結合は、窒素原子に結合している]
から選択され、
R5が、水素又はメチルであり、
sが、0、1又は2であり、
各R6が、独立にハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロゲンアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロゲンアルコキシ又はC3〜4シクロアルキルである、
請求項1に記載の式Iの化合物、又はその塩。 - 前記化合物が、
1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート;
1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート;及び
1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート
からなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、又はこれら化合物の塩。 - 前記化合物が、下記式を有する1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートである、請求項1に記載の式Iの化合物又はその塩。
- 前記化合物が、下記式を有する1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレートである、請求項1に記載の式Iの化合物又はその塩。
- 前記化合物が、下記式を有する1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレートである、請求項1に記載の式Iの化合物又はその塩。
- 前記化合物が、下記式を有する1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートである、請求項1に記載の式Iの化合物又はその塩。
- 前記化合物が、固体形態の遊離型の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート、或いは固体形態の1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートの塩(ここで、前記塩は、1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル 4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートのクエン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩又はセバシン酸塩である)である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 治療有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその塩及び1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 対象におけるH3受容体により媒介される障害又は疾患の治療のための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記障害又は疾患が、肥満、てんかん、睡眠障害及び昼間の過度の眠気を伴う覚醒、疲労亢進又は過度傾眠を伴う障害、あるいは認知障害を伴う障害から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記障害が、睡眠発作である請求項15に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその塩及び1種以上の治療上有効な薬剤を含む組合せ物。
- H3受容体により媒介される障害の治療のための、請求項18に記載の組合せ物。
- 前記障害が、肥満、てんかん、睡眠障害及び昼間の過度の眠気を伴う覚醒、疲労亢進又は過度傾眠を伴う障害、あるいは認知障害を伴う障害から選択される、請求項19に記載の組合せ物。
- 前記障害が、睡眠発作である請求項19に記載の組合せ物。
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