PT93045A - Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
d)
a protecção do átomo de azoto do grupo pirrolidin£]_0 ae composto de fórmula geral XII
seguida de alquilação, isomerização, redução e eliminação dos grupos de protecção nos intermediários obtidos.
Os compostos de fórmula I são áteis como fármacos. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de pirrolidina e dos seus sais farmacologicamente aceitáveis os quais exibem excelentes actividades farmacêuticas. /Técnica anterior7
Cerca de 20 % dos japoneses, isto é, cerca de 20 milhões ou mais, de japoneses, sofrem de hipertensão q.ue é um importante factor de risco de várias doenças cerebrais, doenças cardíacas, etc. Neste momento, os agentes hipotensivos, e diuré-
ticos, ^-bloqueadores, antagonista de Ca, inibidores de ACE, etc., são actualmente usados para fins clínicos na fármaco-terapia da hipertensão.
Contudo, existe uma larga variedade de origens e de estados patológicos na hipertensão sendo muito difícil controlar de forma significativa todos os tipos de hipertensões, com apenas uma droga. Além disso, relativamente à segurança, por exemplo, o β-bloqueador, exibe efeitos secundários, tais como a depressão cardíaca e a broncoconstrição, enquanto que o a-gente diurético, exibe efeitos secundários, tais como a hipe-ruricémia, distúrbio do sasarometabolismo e perturbação do metabolismo lípido.
Nestas circunstâncias, são ainda desejáveis melhores drogas hipotensivas, diferentes umas das outras, no mecanismo de acção.
Tendo em vista o que se referiu acima, a Requerente levou a cabo estudos extensos e intensivos durante vários anos, em particular no agonista da dopamina 1, com vista a desenvolver uma droga hipotensiva, em particular uma que tenha uma actividade de aumento do fluxo sanguíneo renal, e como resultado, descobriu-se que o derivado de pirrolidina, abaixo descrito, exibe uma excelente actividade.
Os derivados de pirrolidina com actividade hipotensiva são pouco conhecidos na técnica.
Embora a Patente Norte-Americana 12. 2 852 526 descreva um derivado de pirrolidina, este composto é diferente do composto da invenção na estrutura química e marcadamente diferente também no efeito farmacêutico, tal como é evidente pelo facto de que a patente Norte-Americana descreve apenas que o compos-|-to exibe actividade broncodilatadoras, antihistamínicas e anti-colinérgicas.
Embora o Fenoldopam (SKE-82526) tenha sido proposto como um composto com actividade de aumento do fluxo sanguíneo renal, este composto é um composto de benzazepina e diferente do composto da presente invenção na estrutura. /Sumário da invenção7 A presente invenção proporciona um composto de pirrolidina da fórmula seguinte e um seu sal farmacologicamente aceitável.
H
em que X é hidrogénio, um halogéneo, ou um radical alquilo inferior, Y é -(CH2)n-, em que n é zero, 1 ou 2, -S(0) em que p é zero, 1 ou 2, -0-, ou -M- e R ê fenilo, um grupo fenilo substituído, naftilo, um grupo naftilo, substituído, heteroarilo, ou um grupo heteroarilo substituído. 0 composto está de preferência, na forma trans. e n seja zero. S preferido que na fórmula, Y seja -(CH2) R pode ter, de preferência, a fórmula: 4
em que r\ R2 e R·^ são cada um hidrogénio, um radical alquilo inferior um radical alcoxi inferior, um halogéneo, hidroxi, trifluormetilo, ou -NR^R^, R^ e R^ são cada um hidrogénio ou um radical alquilo inferior.
1 O O R , R e RJ são cada um, de preferência, hidrogénio, um halogéneo, hidroxi ou um alquilo inferior. E preferido que R seja fenilo ou fenilo substituído, em que o substituinte é escolhido de alquilo inferior, trifluormetilo, um halogéneo e hidroxi. R para o heteroarilo é, de preferência, tienilo ou tienilo substituído tal como um tienilo tendo um alquilo inferior ou hidroxi.
Um composto preferido é o 3-(2-oloro-3-hidroxifenil)-4-(3,4--dihidroXifenil)-pirrolidina, em particular (+)-trans-3-(2-- cloro-3-hidroxifenil)-4-(3,4-dihidroxif enil)-pirrolidina e (-)-trans-3-(2-cloro-3-hidroxifenil)-4-(3,4-dihidroxifenil)--pirrolidina.
Outros compostos preferidos são os referidos abaixo. Estes são mais dteis na forma trans. 3-(3,4-dihidroxifenil)-4-(2-metilfenil)-pirrolidina 3-(2-clorofenil)-4-(3,4-dihidroxifenil)-pirrolidina 3-(2-cloro-3-hidroxifenil)-4-(3,4-dihidroxifenil)-pirrolidina
Bromidrato de 3-(3,4-dihidroxifenil)-4-(3-metiltienil)-pirro-lidina I · ff * (3,4-dihidroxifenil)-4~ (3-metiltienil)-pirrolidina 3- (7-henzotiofenil)-4- (3,4-dihidroxifenil)-pirrolidina 3-(3-cloro-β-hidroxifenil)-l-metil-4-(3,4-dihidroxifenil)--pirrolidina 3- (2,6-dihidroxifenil)-metil-4-(3,4-dihidroxifenil)-pirrolidina 3- (3-cloro-2,6-dihidroxifenil)-metil~4- (3,4-dihidroxif enil)--pirrolidina 3- (3,5-difluor-2-hidroxifenil)-metil-4- (3,4-dihidroxifenil)--pirrolidina 3- (3-f luor-2-hidroxif enil)-me til-4- (3,4-dihidroxifenil)-pirro· lidina. A presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efec-tiva de um composto ou sal tal como se definiu acima e um agente veicular farmacologicamente aceitável. A composição destina-se a ser usada no tratamento ou prevenção de uma doença contra a qual seja efectiva a actividade do agonista da dopamina 1, assim como para o tratamento ou prevenção da hipertensão e para o tratamento ou prevenção da falha cardíaca.
Adicionalmente, a presente invenção proporciona um agonista de dopamina 1 que compreende o composto ou o sal tal como se definiu acima. A presente invenção refere-se ainda a um método para o tratamento ou prevenção de uma doença contra a qual seja efectiva a actividade do agonista de dopamina 1, que compreende a administração a um paciente que sofre dessa doença, de uma quan tidade terapêutica ou preventivamente efectiva do composto ou sal, tal como se definiu acima, um método para o tratamento ou prevenção da hipertensão, que compreende a administração a um paciente que sofre de hipertensão de uma quantidade terapêutica ou preventivamente efectiva do composto ou do sal e a um método para o tratamento ou prevenção da falha cardíaca, que compreende a administração a um paciente que sofre de falha cardíaca, de uma quantidade terapêutica ou preventivamente efectiva do composto ou sal, tal como se definiu acima. 0 termo "grupo alquilo inferior" usado na definição acima de X para o composto (I), da presente invenção e na definição acima de R^, R2, R^, R^ e R^ do grupo representado pela fórmula (II) acima, pretende significar um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 6 átomos de carbono, sendo exemplos do mesmo o metilo, etilo n-propilo, n-butilo, iso-propilo, isobutilo, 1-metilpropilo, terc.-butilo, n-pentilo, 1-etilpropilo, isoamilo, e o n-hexilo. Exemplos do grupo alquilo inferior mais desejados incluem os grupos metilo e etilo. 0 termo "átomo de halogéneo" usado na definição acima, de X na fórmula (I) e na definição de R1, R2 e R^ da fórmula (II), pretende significar cloro, iodo, bromo ou flúor. 1 ?
0 termo "grupo alcoxi inferior" usado na definição de R , R •j e R pretende significar um grupo alcoxi inferior derivado do grupo alquilo inferior, acima descrito, sendo exemplos preferenciais do mesmo os grupos metoxi e etoxi. 0 termo "grupo naftilo substituído" usado na definição de R, destina-se a significar de preferência, um grupo naftilo, de preferência substituído por um grupo alquilo inferior representado por grupos metilo e etilo, um grupo alcoxi inferior representado por grupos metoxi e etoxi, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo trifluormetilo ou semelhante. 0 termo "grupo heteroarilo" uaado na definição de R, pretende Iâ ., */ >.Γί '
n significar um grupo heterocíclico substituído ou não substi-quído. 0 grupo heterocíclico pode conter um ou mais átomos de azoto, oxigénio ou enxofre. Exemplos específicos incluem os grupos imidazolilo, tais como grupos 1-imidazolilo e 2-imida-z dlilo, grupos piridilo, tais como grupos 3-piridilo e 4-piri-dilo, grupos pirrolilo, tais como grupos 1-pirrolilo e 3-pir-rolilo, grupo heteroarilo contendo um átomo de azoto, tais como grupos pirazolilo, indolilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo e fmidazopiridilo, grupos heteroarilo, contendo um átomo de oxigénio além do átomo de azoto, tais como grupos oxazolilo e isoxazolilo e grupos heteroarilo contendo um átomo de enxofre, derivados de tiofeno e benzotiofeno. Os exemplos mais desejáveis dos mesmos incluem o piridilo, imidazolilo tienilo, CP e benzo-tiofenilo. 0 grupo heteroarilo acima pode ser substituído por um grupo alquilo inferior, tal como um grupo metilo, ou etilo, um grupo alcoxi inferior, tal como um grupo metoxi ou etoxi, um átomo de halogéneo, ou semelhante.
Exemplos preferidos do composto (I) da presente invenção incluem os grupos em que R é um grupo representado pela fórmula (II), isto é, os grupos representados pela fórmula geral (III) seguinte
I I » //
ίο 12 λ em que X, R , R e R são tal como se definiu acima e Y é “(GH2^n” e n é zero.
Ia fórmula geral (III) aoima descrita, X é muito preferencial-mente um átomo de hidrogénio, e R , R e RJ são cada um, de preferência, hidrogénio, um grupo alcoxi inferior, um halo-génio, hidroxi e trifluormetilo. 0 composto acima é ainda, de preferência, um composto que tenha dois substituintes, isto é, um átomo de halogéneo e um grupo hidroxilo. leste caso, a substituição com um grupo hi-droxilo na posição m e com um átomo de halogéneo, tal como um átomo de cloro na posição o, é a mais desejável.
Exemplos adicionais preferidos do composto incluem aqueles em que R é um grupo heteroarilo.
Ia presente invenção, exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis incluem os sais de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, sulfato, bromidrato e fosfato e sais de ácidos orgânicos tais como formato, acetato, trifluoracetato, malea-to, fumarato, tartrato, metanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, e um seu sal de metal, tal como sal de sódio e de potássio.
Alguns compostos podem formar hidratos sendo desnecessário dizer que estes hidratos podem estar dentro do âmbito da presente invenção.
Como é evidente da estrutura química, o composto da presente invenção pode encontrar-se presente na forma de vários isóme-ros. Especificamente, pode encontrar-se presente como isóme-ros posicionais, tais como a forma eis e a forma trans, além dos isómeros opticamente activos d e 1. Desnecessário será dizer que estes isómeros se encontram dentro do âmbito da pre· sente invenção.
& I
ίϊ η !W
Na presente invenção a forma trans ê a preferida de entre os estereoisómeros. 0 composto da presente invenção exibe actividade hipotensiva e de aumento do fluxo sanguíneo renal significativas. Uma vez que o composto da presente invenção possui uma grande afinidade com o receptor de dopamina 1 e estimula o mesmo, ele possui actividade hipotensiva e de aumento do fluxo sanguíneo renal e actividade diurética com base na acção vasodilatado-ra, que são desejáveis como fármacos anti-hipertensivos e têm ainda uma excelente segurança. 0 composto da presente invenção tem actividades hipotensivas, de aumento do fluxo sanguíneo renal e diurética, com base na acção vasodilatadora, que são desejáveis como droga antihiper-tensiva e ainda uma elevada segrança o que torna o composto da presençe invenção favorável como fármaco hipotensivo ou um agente terapêutico para a falha cardíaca.
Oonsequentemente, o composto da presente invenção é útil como agente terapêutico e preventivo para várias hipertensões, tais como a hipertensão essencial e a hipertensão renal, e ainda como agente terapêutico e preventivo da falha cardíaca.
Quando os compostos da presente invenção são usados como fármacos acima, descritos, podem ser administrados quer por via oral quer por via parentérica. A dosagem variará muito dependendo do sintoma, da idade, do sexo, do peso, e da sensibilidade dos pacientes; do método de administração; do tempo e intervalos de administração e propriedades, formulação, e tipo de preparações farmacêuticas; do tipo de ingredientes acti-vos, etc., pelo que não existe nenhuma limitação em particular para a dosagem.
No caso da administração por via oral, a dosagem pode ser de 1 a 1000 mg, de preferência de cerca de 50 a 600 mg, ainda de Μ Ί ,Λ_
preferência de cerca de 150 a 400 mg e ainda de preferência de cerca de 300 a 400 mg por dia, por adulto, usualmente numa a quatro porções. No caso de injecção, a dosagem é usualmente de cerca de 0,3 a 100 yug/kg, de preferência de cerca de 1 a 10 jig/kg, de preferência de cerca de 1 a 10 yug/kg.
Ao preparar uma preparação sólida para a administração oral, o ingrediente activo é misturado com um agente veicular e se necessário um ligante, um agente desintegrante, um. agente lubrificante, um agente colorante, um agente de correcção, etc., preparando-se a partir daí comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, cápsulas,etc., por um método usual.
Exemplos de agentes veiculares.incluem a lactose, amido de milho, sacarose, glucose, sorbitol, celulose cristalina, e dióxido de silício. Exemplos de agentes ligantes incluem o álcool polivinílico, éter polivinílico, etilcelulose, metilce-lulose acácia, tragacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipro-pilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, citrato de cálcio, dextrina, e pectina. Exemplos de agentes lubrificantes incluem o estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, sílica, e óleo vegetal hidrogenado. Pode ser usado como agente colorante qualquer agente colorante que oficialmente possa ser adicionado a composições farmacêuticas. Exemplos de agentes de correcção incluem o pó de cacau, mentol, ácido aromático, óleo de menta, cânfora, e casca de canela em pó. Certamente que se pode aplicar a estes comprimidos e grânulos um revestimento de açúcar um revestimento de gelatina e, se necessário, outros revestimentos apropriados.
Na preparação das injecções, o ingrediente activo é misturado se necessário, com um modificador do pH, um tampão, um agente de suspensão, um agente solubilizante, um agente estabilizan-te, um agente de tonicidade, um agente preservante, etc., seguido da preparação de uma injecção intravenosa, sub-cutânea 13 e >y í y- ~ oa intramascalar, de acordo com om método comum. Neste caso, se necessário, é possível liofilizar estas preparações de a-cordo com qualquer método comum.
Os agentes de suspensão incluem a metilcelulose, polisorbato 80, hidroxietilcelulose, goma arábica, tragacanto em pó, só-dio-carboximetilcelulose, e monolaurato de polixietileno-sorti itano.
Exemlos de agente solubilizante incluem o óleo de rícino hi-drogenado de polioxietileno polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de polioxietilenocorbitano, Macrogol, e ésteres de etilo de ácidos gordos de óleo de rícino.
Exemplos de agente estabilizante incluem o sulfito de sódio, metanossulfito de sódio, e éter, e exemplos do agente preser-vante incluem o p-hldroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoa-to de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol, e clorocresol. 0 composto da presente invenção inclui as duas formas de realização, cada uma das quais é abaixo descrita. 0 composto da presente invenção é um derivado de pirrolidina e um seu sal farmacologicamente aceitável, representados pela fórmula geral (I) seguinte:
H
(I) 14 ή
/ em que X é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, ou um grupo alquilo inferior, e R é n grupo fenilo substituído ou não substituído, um grupo naftilo substituído ou não substituído ou um grupo heteroarilo.
Um processo representativo para a preparação dos compostos da presente invenção será descrito em seguida. “Processo de preparação 1”
Embora o composto da presente invenção possa estar presente nas formas cis e trans, tal como se descreveu acima, descrever- se- à em seguida, a preparação da forma trans. fase 1 (adição)
+ R-CH=CH-m 2 (V)
V
(VI)
©
tf* ο
15 fase 2 (redução) fase 3 (ciclização) fase 4 (isomerização)
(VII)
16
fase 6 \f
H
(I’) 7 em que X e R são cada um tal como se definiu acima, R I um 6 grupo alquilo inferior e R é um grupo de protecção para um grupo Mdroxilo. (Rase 1)
Nesta fase, faz-se reagir um derivado de um fenilacetato de alquilo inferior, representado pela fórmula geral (IY), com um ^-nitroarileteno representado pela fórmula geral (Y) para 17 Θ
0 9 ,=
W — se preparar um composto representado pela fórmula geral (Yi).
Esta reacção é levada a cabo por.meio de um método normal. Poi exemplo, a reacção é levada a cabo usando um dissolvente de éter, tal como éter dietílico, tetrabidrofurano ou diglime, um dissolvente de bidrocarboneto, tal como benzeno ou tolue-no, ou outros dissolventes, tais como D,N-dimetilformamida, ou dimetil-sulfóxido, na presença de uma base.
Um exemplo específico de métodos reaccionais preferidos compreende a produção de diisopropilamida de lítio a partir de n-butillítio e diisopropilamina a baixa temperatura em tetrabidrof urano, adicionando uma solução de um composto representado pela fórmula geral (IY) em tetrabidrofurano ao produto reaccional, e levando a cabo a reacção da mistura resultante com uma solução de um composto representado pela fórmula geraJ (Y) em tetrabidrofurano.
Da fórmula geral (IY), R° representa um grupo de protecção para o grupo bidroxilo. Pode ser qualquer grupo, desde que proteja o grupo bidroxilo. Exemplos representativos do mesmo,; incluem grupos alquilo inferior, tais como grupos metilo, eti-lo, propilo, e butilo, grupos aralquilo tais como benzilo e fenetilo, grupos acilo tais como acetilo, propionilo, buti-roilo, e pivaloilo e o grupo tetrabidropiranilo. Além disso, dois grupos R^ pode ser combinados juntamente para formar um grupo alquileno, tal como o grupo metileno.
De entre eles, o grupo alquilo inferior, tal como o grupo metilo ou o grupo etilo, ou um grupo metileno (que finalmente forma um grupo metilenodioxi) formado pela combinação de dois grupos R^ conjuntamente, é o mais preferido.
Da reacção da fase 1, um composto da fórmula geral (Yl) pode ser preparado levando a cabo a mesma reacção, tal como a que — se descreveu acima, usando o composto seguinte como substân- 0 18 cia de partita:
r-ch2-coor7 (xii)
reacção da adição 0Η2-ϊΤ02
(VI) em que R^, R^, X e R são tal como se definia acima. (Fase 2) lesta fase, reduz-se am composto nitro representado pela fÓ2> mala geral (VI) com metal e sal metálico, ou redaz-se catali-ticamente para preparar um composto amino representado pela fórmula geral (VII). São usados como metal e sal metálico o zinco, o ferro, o cloreto de estanho, etc., enquanto que o paládio/carbono, o óxido de platina, o níquel de Raney, etc., são usados como catalisador para a redução catalítica. 19 6/w
"yr 3) (Fase lesta fase, ciclisa-se um composto representado pela fórmula geral (VII) aquecendo-se ou amornando-se na ausência de qualquer dissolvente ou na presença de um dissolvente orgânico normalmente empregue para preparar uma lactame pentagonal representada pelo fórmula geral (VIII). Esta reacção é usualmente levada a cabo no seio de um dissolvente de álcool, tal como metanol, etanol ou butanol ou num dissolvente de baloge-neto de alquilo, tal como diclorometano, clorofórmio, dibro-moetano, ou dicloroetano, num dissolvente de bidrocarboneto tal como benzeno, tolueno ou xileno, um dissolvente de éter, tal como tetrahidrofurano ou diglime, ou outros dissolventes tais como a Ν,Ν-dimetilformamida, ou o dimetil-sulfóxido.
Quando a redução do grupo nitro, na fase 2, é levada a cabo a uma temperatura elevada, opcionalmente num autoclave, pode ser preparado um composto ciclisado (VIII), sem isolamento do composto (VII). (Fase 4)
Nesta fase, aquece-se uma mistura de uma lactame pentagonal na forma cis com uma lactame pentagonal na forma trans cada uma representada pela fórmula geral (VIII), na presença ou na ausência de uma base, no seio de um dissolvente orgânico para isomerizar a lactame cis, obtendo-se deste modo, apenas a lactame trans representada pela fórmula geral (IX). Um exemplo preferido dos métodos de reacção, é o método em que a reac ção é levada a cabo aquecendo a mistura ou em etanol ou numa mistura de dissolvente compreendendo etanol e xileno, na presença de terc.-butóxido de potássio, ou em xileno, na presença de trimetilsilanolato de potássio. 204ÍL·^· 5) (Pase
Nesta fase, reduz-se a lactame trans pentagonal representada pela fórmula geral (IX com diborano ou um composto complexo de hidrogénio-metal, para se preparar um derivado de pirroli-dina representado pela fórmula geral (X). Os compostos de complexo hidrogénio-metal preferidos incluem o alumínio-hidreto de lítio e o hidreto de sódio de his(2-metoxietoxi)alumínio e a redução é levada, a caho no seio de um dissolvente de éter, tal como éter, tetrahidrofurano, ou diglime, ou num dissolvente de hidrocarboneto aromático, tal como benzeno, tolueno ou xileno. (Pase 6)
Nesta fase, trata-se o composto representado pela fórmula geral (X) com trihrometo de "boro, tricloreto de boro, ácido bro-mídrico, ácido iodídrico ou qualquer outro agente que cause a clivagem de ligação do éter, para remover o grupo de protee-ção, preparando-se deste modo, um composto representado pela fórmula geral (I’) "Processo de preparação 2" A forma cis do composto da presente invenção pode ser preparada por exemplo, tratando-se o aducto representado pela fórmula geral (YI) e obtida na fase 1 do Processo 1, ou o éster de amino (VII) obtido na fase 2 do Processo 1, por cromato-grafia em coluna de gel de sílica, para se isolar o isómero desejado e depois levando a cabo o mesmo procedimento que o referido no Processo 1 (excepto para a fase 4).
"Processo Ae preparação 3” 0 composto representado pela fórmula geral (I) contém isóme-ros d e 1 opticamente activos além dos isçmeros posicionais das formas cis e trans. A resolução dos isómeros ópticos é levada a cato por meio de um método normal, e exemplos do mesmo incluem um método em que a mistura é passada através de uma coluna para a separação dos isómeros ópticos, tal como uma coluna de quiral, e o método em que os isómeros são separados na forma de um sal com um ácido opticamente activo, tal como o ácido (+)-tartárioo, ácido (+)-eanfórico, tartrato de (+)--dibenzoilo, ácido (+)-10-canforsulfónico, ou o ácido (+)-man-délico a partir de um dissolvente apropriado por cristalização fraccionada. Pode ser usada a sua forma (-). A substância opticamente aetiva representada pela fórmula geral (I) pode ser obtida submetendo o composto representado pela fórmula geral (X) ou um seu derivado reactivo a resolução óptica pelo mesmo método que o descrito acima e em seguida levando a cabo a reacção da fase 6. 0 composto da presente invenção é um derivado de pirrolidina e um um seu sal farmacologicamente aceitávèl representados pela fórmula geral (I) seguinte:
H HO
(I)
HO em que X é um átomo de Hidrogénio, um átomo de balogéneo, ou 22
L ϊ um grupo alquilo inferior, Y é um grupo representado pela fórmula -(CEkJjj- em que n ê um número inteiro 1 ou 2, um grupo da fórmula (0)
P -s- em que p é 0 ou um número inteiro de 1 ou 2, um grupo representado pela fórmula -0-, ou um grupo representado pela fórmula -MH-, e R é um grupo fenilo substituído ou não substituído, um grupo naftilo substituído ou não substituído, ou um grupo heteroarilo.
Um processo representativo para a preparação dos compostos da presente invenção será descrito em seguida. ^Processo de preparação 1”
Embora o composto da presente invenção possa estar presente, quer na forma trans quer na forma cis, tal como se descreveu acima, a preparação da forma trans será agora descrita. (IV) r-y-oh2coor6
fase 1 (adição)
V 23 fase 2 (redução) fase 3 (ciclização)
β 4 0//
\l .0H2M2
(VII) 1
Μ «
fase 4 (isomerização) v
H
(IX)
H
protecção (X) ./X* 25 § ϊ Λ <!.·.·
em que X, Υ e R são cada um tal como se definiu acima, R é n um grupo alquilo inferior, e R' é um grupo de protecção para o grupo lidroxilo. (Fase 1)
Resta fase, faz-se reagir um composto representado pela fórmula geral (IV) com um -nitroariletano representado pela fórmula geral (V) para se preparar um composto representado pela fórmula geral (VI).
Esta reacção é levada a calo por meio de um método normal.
Por exemplo, a reacção é levada a calo usando um dissolvente de éter, tal como éter dietílico, tetralidrofurano, ou digli-me, um dissolvente de Mdrocarloneto, tal como lenzeno ou to-lueno, ou outros dissolventes tais como R,R-dimetilformamida, ou dimetil-sulfóxido, na presença de uma lase.
Um exemplo específico de um método reaccional preferido, compreende a produção de diisopropilamida de lítio a partir de n-lutillítio e diisopropilamina a laixa temperatura em tetra-
hidrofurano, adicionando uma solução do composto representado pela fórmula geral (IV), em tetrahidrofurano ao produto reac-cional, e levando a cabo a reacção da mistura resultante com uma solução de um composto representado pela fórmula geral (Y) em tetrahidrofurano. * 7
Ma fórmula geral (Y), R' representa um grupo de protecção para o grupo hidroxilo. Pode ser qualquer grupo desde que possa proteger o grupo hidroxilo. Exemplos representativos do mesmo, incluem grupos alquilo inferior, tais como grupos metilo, etilo, propilo, e butilo, grupos aralquilo, tais como benzi-lo e fenetilo, grupos acilo, tais como acetilo, propinonilo, butiroilo, e pivaloilo e grupos tetrahidropiranilo. Além dis-so, podem combinar-se dois grupos R' conjuntamente para formar um grupo alquileno, tal como um grupo metileno.
De entre eles, o grupo alquilo inferior, tal como o grupo me-tilo ou o grupo etilo, ou o grupo metileno (que finalmente forma um grupo metilenodioxi) formado pela combinação dos η dois grupos R conjuntamente, é o mais desejável. (Ease 2
Mesta fase, reduz-se um composto nitro representado pela fórmula geral (VI) com metal e sal metálico ou reduz-se cataliti-· camente para preparar um composto amino representado pela fórmula geral (VII). São usados como metal e sal metálico o zinco, o ferro, o cloreto de estanho, etc., enquanto que o paládio, o carbono, o óxido de platina, o níquel de Raney, etc., são usados como catalisador para a redução catalítica. (Ease 3)
Mesta fase, ciclisa-se um composto representado pela fórmula geral (VII) aquecendo-se ou amornando-se na ausência de qual-
quer dissolvente, ou na presença de um dissolvente orgânico, normalmente empregue para preparar uma lactame pentagonal representada pela fórmula geral (VIII). Esta reacção é usualmente levada a cabo no seio de um dissolvente de álcool, tal como metanol, etanol ou butanol, de um dissolvente de haloge-neto de alquilo, tal como diclorometano, clorofórmio, dibro-etano ou dicloroetano, de um dissolvente de hidrocarboneto, tal como benzeno, tolueno ou xileno, de um dissolvente de éter, tal como tetrahidrofurano ou diglime ou outros dissolventes, tais como Ν,Ν-dimetilformamida ou dimetil-sulfóxido.
Quando a redução do grupo nitro na fase 2 é levada a cabo a uma temperatura elevada, opcionalmente num autoclave, pode ser preparado um composto ciclisado (VIII) sem qualquer isolamento do composto (VII). (Fase 4)
Nesta fase, aquece-se uma mistura de uma lactame pentagonal na forma cis com uma lactame pentagonal na forma trans, cada uma delas representada pela fórmula geral (VIII), na presença ou na ausência de uma base, no seio de um dissolvente orgânico para isomerizar a lactame cis, obtendo-se deste modo apenas a lactame trans, representada pela fórmula geral (IX).
Um exemplo preferido dos métodos de reacção é aquele em que a reacção é levada a cabo por aquecimento da mistura, quer em etanol ou numa mistura de dissolvente compreendendo etanol e xileno, na presença de terc.-butóxido de potássio ou em xile-no na presença de trimetilsilanolato de potássio. (Fase 5)
Nesta fase, reduz-se a lactame trans pentagonal representada pela fórmula geral (IX) com diborano ou um composto de um complexo de hidrogénio-metal, para preparar um derivado de pirro- 28 28 ο Má V // AS-X ^ pí- ίΛΛ* lidina, representado pela fórmula geral (X). Os compostos de complexos de hidrogénio-metal preferidos incluem o alumínio--hidreto de lítio e o hidreto de sódio de bis-(2-metoxieto-xi)alumínio e a redução é levada a cabo no seio de um dissolvente de éter, tal como éter, tetrahidrofurano ou diglime, ou um dissolvente de hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno. (Fase 6)
Uesta fase, trata-se o composto representado pela fórmula geral (X) com tribrometo de boro, tricloreto de boro, ácido bro-· mídrico, ácido iodídrico ou qualquer outro agente que cause a clivagem de ligação do éter, para remover o grupo de protec-ção, preparando-se deste modo, um composto representado pela fórmula geral (XI). "Processo de preparação 2” A forma cis do composto da presente invenção pode ser preparada, por exemplo, tratando o aducto representado pela fórmula geral (VI) e obtido na fase 1 do Processo 1, ou o amino--éster (VII) obtido na fase 2 do Processo 1 por cromatogra-fia em coluna de gel de sílica, para isolar um isómero desejado e em seguida levando a cabo o mesmo procedimento que o do Processo 1 (excepto para a fase 4). "Processo de preparação 3" 0 composto representado pela fórmula geral (I) contém os isó-meros d e 1 opticamente activos, além dòs isómeros posicionais das formas cis e trans. A resolução dos isómeros ópticos 29 29 e
â /.. y levada a cabo por meio de um processo normal, em que um exemplo inclui o método em que a mistura é passada através de uma coluna, para separar os isómeros ópticos, tal como uma coluna de quiral e o método em que os isómeros são separados na forma de um sal com um ácido opticamente aotivo, tal como ácido (+)-tartárico, ácido (+)-canfórico, tartrato de (+)-di-benzoilo, ácido (+)-10-canforsulfónico ou ácido (+)-mandélico^ a partir de um dissolvente apropriado, por recristalização fraccionada. 0 ácido pode ser usado na forma (-). A substância opticamente activa representada pela fórmula geral (I) pode ser obtida submetendo o composto representado pela fórmula geral (X) ou um seu derivado a resolução óptica, pelo mesmo método que o descrito acima e em seguida levando a cabo a reacção da fase 6. ^Processo de preparação 4"
Quando Y, na fórmula geral (I), é um grupo representado pela fórmula -OiI2- (isto é, quando n é 1), o composto da presente invenção podem também ser preparado pelo processo seguinte:
H
(XIII) (XIII)
G
(XIV) (isomerização)
'^CH2-R de protecção) (OT)
ch2-r (XVII) # á · é' ύ.κί~"
fase 12 (remoção do grupo de protecção)
H
(XVIII) em que I, e E são tal como se definiu acima e G· ê um grupo de protecção para o átomo de azoto-amida. (Fase 7)
Nesta fase, protege-se o átomo de azoto do composto representado pela fórmula geral (XII). Exemplos de grupos de protecção para a amida incluem o grupo benzilo substituído e não substituído, o grupo arilo substituído e não substituído e o grupo alcoxialquilo substituído e não substituído. De entre eles, os grupos benzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, e 3-metoxime-tilo são os mais preferidos.
Esta fase é levada a cabo por meio de um método comum. Podem--se fazer reagir de preferência, um halogeneto do grupo benzilo ou acilo substituído ou não substituído acima descrito ou semelhante com um composto (XII), para preparar um composto (XIII). ~Ê preferido que a reaoção acima descrita seja levaj da a cabo na presença de uma base. Exemplos da base incluem o hidróxido de alquilamónio, tal como hidróxido de tetrahutila- β J w··'
mónio, amina terciária e Mdreto metálico, tal como Mdreto de sódio. Neste caso, são de preferência usados como dissolvente o tetraMdrofurano, éter, benzeno, tolueno, xileno, etc. (Fase 8)
Nesta fase, introduz-se um substituinte na posiçãoc* do grupo carbonilo de um composto representado pela fórmula geral (XIII).
Um método preferido de introdução do substituinte, compreende a adição de um composto representado pela fórmula geral R-CH^-· -Z em que Z é um grupo eliminável, tal como um halogéneo, um grupo toluenossulfoniloxi ou um grupo metanossulfoniloxi, ao composto representado pela fórmula geral (XIII) em tetraM-drofurano, na presença de diisopropilamida de lítio ou Mdreto de sódio e obrigando-os a reagir uns com os outros. (Fase 9) A reacção é levada a cabo de acordo com o método da fase 4 descrito em pormenor no Processo 1.
Especificamente, aquece-se uma mistura de uma lactame em anel pentagonal na forma cis, com uma lactame em anel pentagonal . na forma trans, representadas pela fórmula geral (XIV), na presença ou na ausência de uma base, para isomerizar a lactame cis, obtendo-se deste modo apenas a lactame trans, representada pela fórmula geral (XV). Um método preferido de levar a cabo esta fase, compreende o aquecimento da mistura acima descrita ou na presença de terc.-butóxido de potássio ou numa mistura de dissolvente compreendendo etanol e xileno ou na presença de trimetilsilanolato de potássio em xileno. I β
34 (Fase 10) A reacção é levada a cabo de acordo com o método da fase 5 descrito em pormenor no Processo 1.
Especificamente, a lactame em anel pentagonal representada pela fórmula geral (XV), é reduzida com diborano ou um composto de um complexo de hidrogénio-metal, para preparar um derivado de pirrolidina, representado pela fórmula geral (XVI). Exemplos preferidos de composto de complexo de hidrogénio-metal incluem o alumínio-hidreto de lítio e o hidreto de sódio de "bis(2-metoxietoxi)alumínio e a reacção é levada a cabo no seio de um dissolvente de éter, tal como éter, tetrahidrofu-rano ou diglime, ou num dissolvente de hidroearboneto aromático, tal como benzeno, tolueno ou xileno. (Fase 11)
Nesta fase, remove-se o grupo de protecção introduzido na fase 7. 0 método de levar a cabo esta fase varia, dependendo do reagente usado na fase 7. No entanto, quando é usado haloge-neto de benzilo na fase 7, a hidrogenação é levada a cabo na presença de um catalisador metálico, tal como paládio/carbo-no ou níquel de Raney. Nalguns casos, esta fase pode ser levada a cabo simultaneamente com a fase 12. (Fase 12) A reacção é levada a cabo de acordo com o método da fase 6 descrito em pormenor no Processo 1.
Especificamente, trata-se um composto representado pela fórmula geral (XVII) com tribrometo de boro, tricloreto de bono, ácido bromídrico ou qualquer outro agente que cause a clivagem de ligação do éter, para remover o grupo de protecção, preparando-se deste modo, um composto representado pela fór- í r %*#
mala geral (XVIII).
Os compostos e os seas sais da presente invenção são úteis no campo farmacêutico. Alguns foram testados do ponto de vista farmacológico. Os procedimentos e resultados estão abaixo descritos. 1. leste sobre a ligação específica dos receptores Dl e D2 estriato do rato. O estriato dos ratos foram extirpados, homogenizados com um tampão tris 0,05 M e depois centrifugados a 20 000 x g para recolher a sua fracção de sinaptosoma. lavou-se várias vezes o sedimento com um tampão Tris 0,25 Μ e suspendeu-se num tampão Tris 0,05 M contendo 120 mffi de NaCl, 5 mM de KOI, 2 mM de OaCls e 1 mM de MgOl^* A suspensão foi colocada, em porções, no estado congelado a 80 graus negativos. %-Sch23290 com uma concentração final de 0,3 mM no caso do Dl e H-Spiperona com uma concentração final de 0,2 ml no caso do D2 foram adicionadas às porções da suspensão, respectivamente, com um espe-cimen. As misturas foram incubadas a 37 graus centígrados durante 15 minutos. Depois de terem sido filtradas com um filtro de Whatman GF/B, foram examinadas com um contador de cin-tilição. A SKF-82526 e a Spiperona foram usadas, cada uma, para a determinação da ligação não específica. A OI^q significa uma concentração do material do ensaio que pode ser substituído por 50 fo da ligação de uma Sch.23390 ou Spiperona marcado com radioisótopo. Os resultados estão descritos na Tabela 1, Os compostos em ensaio A a D estão referidos abaixo.
Com^osto8_do_teste
Composto A: Bromidrato de trans-3-(3,4-dihidroxifenil)-4--fenil-pirrolidina Composto B: Bromidrato de trans-3-(3,4-dihidroxifenil)-4--(2-metilfenil)pirrolidina Composto C: Bromidrato de trans-3-(2-clorofenil)-4-(3,4--dihidroxifenil) pirrolidina Composto D: Bromidrato de trans-3-(2-cloro-3-hidroxifenil)· -4- (3,4-dihidroxif enil) pirrolidina Composto E: Bromidrato de trans-3-(3,4-dihidroxifenil)-4--(3-metiltienil)pirrolidina Composto F: Bromidrato de cis-3-(3,4-dihidroxifenil)-4--(3-metiltienil)pirrolidina Composto G: Bromidrato de trans-3-(7-Benzotiofenil)-4-(3,4· -dihidroxifenil)pirrolidina Composto H: trans-3- (3- cloro-6-hidroxif enil)-me til-4- (3,4--dihidroxifenil)pirrolidina Composto I: trans-3-(2,6-dihidroxifenil)metil-4-(3,4-dihidroxif enil) pirrolidina Composto J: trans-3-(3-cloro-2,6-dihidroxifenil)-metil-4--(3,4-dihidroxifenil)pirrolidina Composto K: trans-3-(3,5-difluor-2-hidroxifenil)-met il-4--(3,4-dihidroxifenil)pirrolidina
Composto 1: trans-3-(3-flúor-2-hidroxifenil)metil-4-(3,4--dihidroxifenil)pirrolidina 37 6
37 6 h A
ti j.
ff 1/ A 1' I a 1) e 1 a 1
Composto I050x(10'1 2 3 4 5M) Dl D2 A 4,80 88 B 0,60 10 C 0,60 7 D 0,38 5,3 E 0,17 90 F 9,00 50 G 0,40 6,0 H 0,3 0,3 I 0,2 0,07 J 0,13 1,0 K 0,13 2,0 L 0,2 5,0 Dopamina 5,50 2,0 1
Aoção cardio-heiaodinâmica em cães anestesiados 2
Anestesiaram-se cães cruzados com cerca de 10 kg com uma admi 3 nistração interavenosa de 20 mg/kg de sódio tiopental. Depois 4 trataram-se introduzindo gás de oxigénio, gás de óxido nítri 5 co e influrano em combinação através de um tubo endotraqueal A ί ?!
l·:
inserido na mesma para efectuar a respiração artificial e com um respirados artificial de Acoma ARE-750B (marca registada) e um aparelho de anestesia Acoma EM-A (marca registada) para manter a anestesia ainda efectiva. A pressão na aorta e a pressão interna do ventrículo esquerdo foram determinadas com ium transduto de pressão de um catéter de micro-ponta MPC-500, nome registado de liller, inserido nas artérias do femurais. Determinou-se a pressão sanguínea renal expondo, por laparotomia, a artéria renal a uma sonda medidor de fluxo sanguíneo electromagnético MFV-2100, nome registado da Kihon ICohden Corp. Os resultados foram obtidos com um sistema polígrafo RM-6000, nome registado da Nihon Kohden Gorp. 0 especimen foi dissolvido numa solução salina a 0,9 % e administrado na veia braquial através de um catéter inserido na mesma. Quando a administração foi efectuada no duodeno, o duedeno foi exposto pela incisão média a um catéter inserido na mesma. Os resultados são referidos em termos de um aumento percentual do fluxo sanguíneo renal e um decréscimo percentual da pressão sanguínea média quando foi administrado o composto do teste.
Composto quantidade aumento da pres decréscimo da do tes administrada são sanguiáea pressão sanguínea renal ($) renal ($) int raveno s ament e B 10 (micrograma 13 23 0 10 /kg) 19 21 D 3 20 15 E 10 20 15 H 3 20 15 I 3 25 29 J 1 33 22 β I Λ ^"11 E 1 15 17 L 3 26 21 no duodeno E 1,0 20 13 E 1,0 16 11 Λ 3. Efeito sobre a falha cardíaca aguda de cães anestesiados.
Trataram-se os cães da mesma maneira que a referida no Teste 2 e expõs-se o seu peito no quarto espaço intercostal da te-racotomia esquerda. Colocou-se uma sonda de fluxo electromgné--tica à volta da aorta de origem para determinar o caudal de saída cardíaco. Dissecou-se a artéria coronária descendente anterior esquerda (LAD) precisamente no ponto mais distante da primeira ramificação diagonal e colocou-se um fio à volta da mesma para a ligar. Preparou-se a falha cardíaca aguda da seguinte forma. Infundiram-se quinhentos ml de uma solução salina a 0,9 $, por via intravenosa, num espaço de cerca de 2 horas, em seguida infundiram-se rapidamente, num espaço de 30 minutos, 500 ml de uma injeeção de Dextran 70 a 6 $ da Midori Juji Co., Itd. contendo 10 mg de propanolol e 300 mg de creatinina, para aumentar a pressão diastólica da extremidade ventricular esquerda (LVEDP) para cerca de 20 mmH. Diminuiu-se a velocidade de infusão da mesma injecção de dextra-no para cerca de um terço, para manter a congestão. Depois do estado de congestão ficar estável, ligou-se a LAD para piorar a congestão. A LVEDP aumentou para mais de 25 mmH. Neste momento, iniciou-se a infusão interavenosa de 0,3 microgramas/ /kg/min. do sal de cloridrato do composto D. A LVEDP diminuiu cerca de 3 mmHg com esta infusão. 0 caudal de saída cardíaco e o fluxo sanguíneo renal diminuíram cerca de 20 $ e 10 $, respectivamente, pela ligação da LAD. ,4° A infusão do cloridrato do Composto D recuperou o caudal cardíaco em cerca de 10 $ e aumentou o fluxo sanguíneo renal acima do nível de preligação. Estes resultados sugerem que o composto da presente invenção I eficaz para a falha cardíaca. EXEMPLO 1
Bromidrato de (+) -trans-3-(2-cloro-3-hidroxifenil)-4-(3,4-i-dihidroxifenil)-pirrolidina i ! H . HBr
(i) Levaram-se a refluxo 84 g de 2-cloro-3-metoxibenzaldeído, 200 ml de nitrometano e 38 g de acetato de amónio em 50 ml de ácido acético, durante 1,5 horas. Vazou-se a mistura reaccio-nal para dentro de 1,5 1 de água, e separarm-se os cristais precipitados por filtração e recristalizaram-se de etanol preparando-se deste modo, 58 g de 2-cloro-3-metoxi-β-nitroesti-reno.
Ponto de fusão: 98 - 100°C (ii) DissolveraÊ-se 19,3 g (0,19- moles) de isopropilamina seca em 100 ml de tetrahidrofurano anidro. Arrefeceu-se a so- 41 I? 'ta**·'
lução para -60°C ou inferior, num banho de gelo/acetona e adicionou-se-lhe, gota a gota, 120 ml de uma solução de n-bu-tillítio 1,6 M em n-hexano, a esta temperatura, com agitação. Agitou-se a mistura dunante 15 minutos e adicionou-se-lhe, gota a gota, uma solução de 40,37 g (0,18 moles) de 3,4-dime-toxifenilacetato de etilo em 200 ml de tetrahidrofurano anidro, à mesma temperatura. Depois de se agitar durante mais 15 minutos, adicionou-se-lhe, gota a gota, uma solução de 38,45 g (0,18 moles) de 2-cloro-3-metoxi-P-nitroestireno, em 400 ml de tetrahidrofurano anidro, com agitação, a uma velocidade de gotejamento tal que a temperatura do sistema não excedesse -50°C. Depois de se agitar durante 30 minutos, adicionou-se--lhe uma pequena quantidade de água e o tetrahidrofurano foi destilado para a mesma quantidade, em vácuo. Adicionou-se ao resíduo, para acidificação, uma solução de ácido clorídrico δ I e extraiu-se o resíduo acidificado duas vezes, com diclo-rometano. lavou-se a fase orgânica resultante duas vezes com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluí-do com uma mistura de n-hexano/acetato de etilo, numa proporção de n-hexano para acetato de etilo de 2 : 1), para preparar 75,1 g de 3-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-(3,4-dimetoxifenil)--4-nitrobutirato de etilo sob a forma viscosa impura. (iii) Dissolveram-se 148,9 g (0,34 moles) do éster nitrado j acima descrito e 200 ml de ácido clorídrico concentrado em ! 1000 ml de etanol e agitou-se a solução sob refluxo. Adicio-| naram-se-lhe em porções, 112,4 g (1,72 moles) de zinco em pó. Depois de se agitar sob refluxo durante 2 horas, removeu-se a matéria sólida por filtração e concentrou-se o filtrado em vácuo. Adicionou-se diclorometano ao resíduo e alcalinizou-se a mistura com uma solução aquosa de hidroxilo de sódio a 10$. Em seguida, passou-se a mistura através de Celite, para remo-
ver a matéria precipitada sólido por filtração e lavou-se bem com diclorometano. Separou-se o filtrado em fase orgânica e fase aquosa. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano e comtinaram-se as fases orgânicas, uma com a outra, lavou-se a fase orgânica combinada duas vezes com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo, para preparar 135 g de 4- amino- 3- (2- c lor o- 3-me t oxif eni 1) -2-(3,4- dime t oxif eni 1) but i-rato de etilo impuro viscoso.
Parte do produto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluída numa proporção de clorofórmio para metanol de 98 : 2) e converteu-se num cloridrato com cloreto de hidrogénio em etanol.
Ponto de fusãoi 239 - 241°C (decomposto) análise dos elementos: para G21H2g01íro^.Iicl íLJL. 0 H N calculada {%): 56,76 6,12 3,15 encontrada (fo) 56,52 6,08 3,01 (iv) levaram-se a ter acima descrito /rafluxo 69,5 em 500 ml de g (0,17 moles) do amino-é xileno, durante 5 horas. : pois de se arrefecer a mistura reaccional, destilou-se o xi-leno em vácuo e adicionou-ae éter ao resíduo para solidificação, preparando-se deste modo, 60,5 g de 3-(2-cloro-3-me-toxifenil)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-pirrolidina (uma mistura de formas cis e trans). (v) Dissolveram-se 108 g (0,3 moles) do derivado de 2-pirro-lidina acima descrito compreendendo uma mistura de formas cis e trans, em 1600 ml de xileno e adicionaram-se-lhe em porções, sob refluxo com agitação, 5,2 g (0,04 moles) de tri-metilsilinolato de potássio. Depois de se agitar sob refluxo
I 43 I 43 J çr-x.
& :í í i 4y> durante 2 horas, destilou-se o xileno em vácuo e adicionou-se diclorometano ao resíduo, lavou-se a mistura duas vezes com ácido clorídrico diluído e .depois com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se 63,5 g de trans-3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(3,4-dime-toxifenil)-2-pirrolidina.
Ponto de fusão: 149 - 151°C HMN (400MHz em CD^OD) S i 3,45 (1H, dd, J=10Hz, 10Hz), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H,s), 3,86 (lH.dd,J=8Ilz), 10Hz), 3.89 (3H,s), 3,94(lH,d,JVlOHz), 4,32 (1H,ddd,J=8Hz,10HZ,10Hz), 6,78 (lH,dd, J=2Hz, 8Hz), 6,84 (lH,d,J=2Hz), 6,90(lH,d,J=2Hz), 6.90 (lH,d,J-8Hz), 7,01 (lH,dd,J=lHz,8Hz), 7,22 (1Ξ,dd,J=lHz, 8Hz), 7,34 (lH,dd,J=8Hz, 8Hz)
Observaram-se efeitos Nucleares de Overhauser (NOE) de 3 e 5 fo entre hidrogénio {§ : 4,32) na posição 4 do anel de 2pir-rolidina e hidrogénios (ô :6,78, 6,84) do anel de 3,4-dime-toxifenilo. (vi) Dissolveram-se 18,5 g (0,051 moles) do derivado de trans--2-pirrolidina acima descrito em 700 ml de tetrahidrofurano quente e adicionou-se a solução, gota a gota, a 180 ml de uma solução 1 N de borano/tetrahidrofurano, enquanto se passava uma corrente de azoto pela mesma, com arrefecimento, num banho de água gelada. Subsequentemeifce, agitou-se a mistura sob refluxo, durante 5 horas e depois deixou-se repousar para arrefecer. Adicionou-se à mistura reaccional 50 ml de uma solução de ácido clorídrico 6N, gradualmente e agitou-se a i i mistara sob refloxo durante 1 hora para decompor o complexo de amina-borano. Depois de se arrefecer a mistura, destilou--se o tetrahidrofurano em vácuo e adicionou-se ao resíduo, para alcalinização, uma solução de hidróxido de sódio a 10 $. Extraiu-se o resíduo alcalinizado três vezes com diclorometa-no. lavou-se a solução de diclorometano duas vezes com uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o diclorometano e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, a média pressão (eluído primeiro com uma mistura de clorofór-mio/metanol numa proporção de clorofórmio para metanol de 95 : 5 e depois com metanol apenas), para preparar 11 g de trans-3-(2-cloro-3-metoxifenil)-4-(3,4-dimetoxifenil)pirroli-dina viscosa. ! (vii) Dissolveram-se 2,6 g do derivado de trans-pirrolidina acima descrito em diclorometano seco e arrefeceu-se com água gelada e adicionaram-se-lhe, gota a gota, 33,7 ml de tribro-meto de boro 1M em diclorometano, enquanto se agitava numa corrente de azoto. Depois de se completar a adição, gota a gota, levou-se a temperatura da mistura novamente para a temperatura ambiente e depois agitou-se a mistura durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para -20°C e adicio-naram-se-lhe 10 ml de metanol. Destilou-se a solução em vácuo, e adicionou-se metanol ao resíduo. Destilou-se novamente a solução resultante em vácuo. Repetiu-se este procedimento três vezes e recristalizou-se o resíduo de etanol/ace-tonitrilo para preparar 1,36 g de bromidrato de trans-3-(2-! -cloro-3-hidroxifenil)-4-(3,4-dihidroxifenil)pirrolidina.
Ponto de fusão: 218 - 219°0
ΉΜ (4001Hz em D20) 6 } 3,45 (114,t, J=llHz), 3,56 J=UHz), 3,80 - 3,39 (lH,m), 4,00(114, cLd,J=llHz, 11Hz), 4,10 (lH,dd, J=llHz, 11Hz), 4,31 (114,ddd, J=11H, 11Hz, 8Hz), 6,85 (114,dd, J=8Hz, 2Hz), 6,91g (lH,d,J=8Hz), 6,96 (lH,d, J=2I4z), 7,04(lH,dd, J=8Hz,2Hz), 7,18 (lH,d, J=8Hz), 7,32 (lH,d, J=8Hz) Análise dos elementos: para Ο^Η^γΟΙΙΟ^ .HBr.0.3H20 C H I calculada (fo) 49,00 4,38 3,57 encontrada ($) 49,04 4,30 3,43 EXEMPLO 2
Bromidrato de (+)-trans-3-(3,4-diliidroxifenil)-4-(3-metil-tienil)-pirrolidina
(i) BissolTeram-se 6,31 g (0,05 moles) de 3-metiltienilearbo-
I
xaldeído em 40 ml de ácido acético e 13 ml de nitrometano e adicionaram-se-lhe 3,85 g de acetato de amónio. Agitou-se a mistura, soh refluxo, durante 2,5 horas. Depois de se arrefecer, concentrou-se a mistura reaccional em vácuo, e adicio-naram-se-lhe 70 ml de etanol a 70 ia. Recolhe-se o cristal formado por filtração, para preparar 3-metil-2-(2-nitrovinil)-· tiofeno.
Ponto de fusão: 65 - 67°C i I (ii) Dissolveram-se 2,44 ml de diisopropilamina em 15 ml de tetrahidrofurano anidro e arrefeceu-se a solução para -60°C ou inferior, num "banho de gel seco/acetona. Adiciona-se-lhe gota a gcta, 9,88 ml de uma solução de n-hutillítio 1,6 M em 1 n-hexeano com agitação. Depois de se completar a adição, gota | a gota, agitou-se a mistura durante 15 minutos, e adicionou--se-lhe, gota a gota, à mesma temperatura, uma solução de 3,54 g (0,0158 moles) de 3,4-dimetoxifenil-acetato de etilo em 7 ml de tetrahidrofurano anidro. Depois de se completar a adição, gota a gota, agitou-se a mistura durante mais 15 minutos e adicionou-se-lhe, gota a gota, uma solução de 2,86 g de (0,0158 moles) de 3-metil-2-(2-nitnovinileno)tiofeno em 16 ml de tetrahidrofurano anidro. Depois de se completar a adição, gota a gota, agitou-se a mistura durante 30 minutos e adicionou-se-lhe 0,5 ml de água. Em seguida, destilou-se o dissolvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de di-clorometano e lavou-se a solução com uma solução de ácido clo rídrico 3 N e depois com uma solução salina saturada. Secou-; -se a fase de diclorometano resultante, sohre sulfato de magnésio andiro. Destilou-se o dissolvente em vácuo, para preparar 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(3-metiltienil)-3“nitrohutira-to de etilo impuro. (iii) Dissolveram-se 3,68 g (9,35 mmoles) do éster nitrado acima descrito, em 17 ml de etanol e adicionaram-se-lhe 5,61 6
ml de ácido clorídrico concentrado e 0,61 g de zinco em pó. Aqueceu-se a mistura, sob refluxo, durante 24 horas. Depois de se arrefecer a mistura, removeu-se a matéria sólida por filtração, e concentrou-se o filtrado em vácuo. Adicionou-se ao resíduo, diclorometano e alcalinizou-se a: mistura com uma uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N. Em seguida, |passou-se a mistura através de Celite, para remover a maté-
I iria precipitada sólida, por filtração. Separou-se a fase or- i ) jgânica do filtrado. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano e combinaram-se as fases orgânicas, uma com a outra. Lavou-se a fase orgânica combinada, duas vezes com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, destilou-se o dissolvente em vácuo e 1 separou-se o resíduo e purificou-se por cromatografia em co-j luna de gel de sílica, sob média pressão (diclorometano:metanol = 95 : 5) para preparar 1,2 g de 3-(3,4*-dimetoxifenil)--4-(3-metiltienil)-2-pirrolidina e 1,6 g de 4-amino-2-(3,4--dimetoxifenil)-3-(3-nietiltienil)butirato de etilo. (iv) Dissolveu-se 1,1 g do derivado de 2-pirrolidona acima descrita em 20 ml de etanol. Adicionaram-se à solução 50 mg de terc.-butóxido de potássio e aqueceu-se a mistura, sob refluxo, durante 2 horas. Depois de se arrefecer a mistura, destilou-se o dissolvente e adicionaram-se ao resíduo, para dissolução, 50 ml de diclorometano. Lavou-se a solução com ácido èlorídrico 2E e depois com uma solução salina saturada. Secou--se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o diclorometano em vácuo e recristalizou-se o resíduo de etanol, para preparar 0,9 g de trans-3-(3,4-dimetoxifenil)·--4-(3-metilfenil)-2-pirrolidona.
Ponto de fusão: 138 - 140°0 (v) Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,81 g (5,7 mmoles) do derivado de trans-2-pirrolidona, acima descrito, 48 48
Λ
I em 100 ml de tetrahidrofurano, numa corrente de azoto. Agitou-se a mistura durante 15 minutos e aqueceu-se, sob refluxo, durante 10 horas. Depois de se arrefecer a mistura reac-cional, adicionaram-se-lhe 5 ml de ácido clorídrico 6 I e aque ceu-se a mistura a 60°C, durante 30 minutos. Depois de se arrefecer, concentrou-se a mistura reaccional em vácuo e adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 ÍT. Extraiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se o ex-tracto com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna dé gel de sílica, a média pressão (elui primeiro com uma mistu- t [ra de clorofórmio-metanol numa proporção de clorofórmio para i !metanol de 95 : 5 e depois com metanol apenas), para preparar 0,96 g de trans-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-(3-metiltienil)pirro-lidina oleaginosa. (vi) Dissolveram-se 1,32 g (4,35 mmoles) do derivado de trans-· -pirrolidina, acima descrito, em 5 ml de diclorometano e adicionaram-se à solução enquanto se arrefecia com gelo, 13,1 ml de uma solução de tribrometo de boro 1M em diclorometano. Depois de se completar a adição, gota a gota, agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3 horas e adicionaram--se-lhe 3 ml de metanol a -20SC. Concentrou-se a mistura reaccional em vácuo e adicionou-se novamente metanol. Concentrou--se a mistura e recristalizou-se o resíduo de etanol, para preparar 1,4 g de bromidrato de trans-3-(3,4-dihidroxifenil)--4-(3-metiltienil)-pirrolidina.
Ponto de fusão: 271 - 272°C (decomposto) 49 rj ( y i* â M (400MHz em CD30D) § ; 1,89 (3H,s), 3,26 - 3,32 (III,m), 3,37 (lH,dd,J=7Hz;9Hz), 3,44 (lH,t,J=llHz), 3,79 (III,dd, J=71Iz, 11Hz), 3,83 - 3,92 (2H,m), 5,56 (1H,dd,J=2Hz,8Hz), 6,64 (lH,d, J=2IIz), 6,72 (lH,d,J=5Hz), 7,19 (lH,d,J=5Hz)
Análise dos elementos: para ^15^17^^2^ * IIBr 0 H I calculada ($): 50,57 5,09 3,93 encontrada($): 50,37 4,99 3,96 EXEMPLO 3
Cloridrato de (+)-trans-3-(3,4-dijbãdroxifenil)-4-(3-metoxife-nil)-pirrolidina
(D H . HBr
Preparou-se diisopropilamida de lítio a 702G em tetra- 0 Λ 50 0 Λ 50
7 3 i hidrofurano numa corrente de azoto, a partir de 5,2 ml (37 uimoles) de diisopropilamina e 23 ml (37 mmoles) de uma solução de n-hutil lítio Ι,β M em 23 ml (37 mmoles) de n-hexano e adicionou-se-lhe, a ~702C, uma solução de 6,8 g (35 mmoles) de o-metoxifenilacetato de etilo em 20 ml de tetrahidrofurano. iDepois de 15 minutos adicionaram-se-lhe, gota a gota, à mesma jtemperatura, 6,76 g (35 mmoles) de 3,4-metilenodioxi-p -nitro-estireno dissolvidos em 200 ml de tetrahidrofurano. Depois de se agitar durante 30 minutos, adicionou-se uma pequena quantidade de água à mistura e concentrou-se a mistura reaccional em vácuo. Em seguida, adicionou-se ao resíduo, para acidifi-cação, uma solução de ácido clorídrico 3 N e extraiu-se o resíduo acidificado com diclorometano. Lavou-se o extracto com uma solução salina saturada e secou-se sohre sulfato de magnésio anidro e destilou-se o diclorometano. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluiu com uma mistura de n-hexano/acetato de etilo, numa proporção de n-hexano para o acetato de etilo de 3 : 1), para preparar 12,13 g de 2-(2-metoxifenil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)-4--nitrohutirato de etilo. (ii) Dissolveram-se 8,36 g (21,6 mmoles) do derivado de éster nitrado acima descrito, em 45 ml de etanol. Adicionam-se à solução 12,6 ml de ácido clorídrico cocentrado e 4,2 g de zinco em pó e aqueceu-se a mistura, soh refluxo, durante 5,5 horas. Depois de se arrefecer a mistura, filtrou-se a matéria sólida e concentrou-se a água mãe em vácuo. Adicionou-se diclorometano ao resíduo e alcalinizou-se a solução resultante com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 fie passou--se através de Celite, para remover a matéria sólida precipitada. Separou-se a fase de diclorometano e lavou-se com uma solução salina saturada. Secou-se a fase de diclorometano lavada sohre sulfato de magnésio anidro e destilou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, a média pressão (eluiu com uma mistura de cio- 51 rofórmio/metanol numa proporção de clorofórmio para o metanol de 97 : 3), para preparar 2,9 g de 4-amino-2-(2-metoxifenil)--3-(3,4-metilenodioxifenil)hutirato de etilo oleaginoso. (iii) Aqueceram-se 2,79 g (7,8 mmoles) do amino-éster acima descrito, em 15 ml de xileno, durante a noite, sol refluxo. Depois de se arrefecer a mistura, destilou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em 30 ml de etanol. Adicionou-se à solução 0,1 g de terc.-hutóxido de potássio e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1,5 horas. Destilou-se o dissolvente em vácuo e adicionou-se uma pequena quantidade de etanol ao resíduo, para solidificação, preparando-se deste modo, 1,12 g de trans-3-(2-metoxifenil)-4-(3,4-metilenodioxifenil)-2--pirrolidona. (iv) Dissolveu-se 1,1 g (3,53 mmoles) do derivado de trans-2--pirrolidona acima descrito, em 70 ml de tetrahidrofurano. Arrefeceu-se a solução e depois adicionou-se, gota a gota, a 11 ml de uma solução de horano 1 I em tetrahidrofurano, numa corrente de azoto. Aqueceu-se a mistura durante a noite, soh refluxo. Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se-lhe gota a gota, 5 ml de uma solução de ácido clorídrico 6 I. A-queceu-se a mistura soh refluxo, durante 1,5 horas e destilou-se o tetrahidrofurano. Adicionou-se diclorometano ao resíduo e alcalinizou-se a mistura com uma solução aquosa de hidróáido de sódio a 10 $. Separou-se a fase orgânica resultante, lavou-se com uma solução salina saturada e secou-se sohre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica, soh pressão média (eluiu primeiro com uma mistura de clorofórmio/metanol numa proporção de clorofórmio para metanol de 96 : 4 e depois com metanol apenas), para preparar 360 mg de 3-(2-metoxifenil)-4-(3,4-metilenodio-xifenil)pirrolidina. 52 $ h Γ/f (v) Dissolveram-se 350 mg (1,18 mmoles) do derivado de pirro-lidina, acima descrito, em 15 ml de diclorometano e adicionaram-se, gota a gota, à solução, 4,7 ml de uma solução de tricloreto de boro 1 M em diclorometano, num estado frio, com agitação. Depois de se completar a adição, gota a gota, agi-cou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 2 horas e adicionou-se-lhe metanol a -205C. Destilou-se o dissolvente em vácuo. Adicionou-se novamente metanol ao resíduo e destilou-se em vácuo. Repetiu-se este procedimento várias vezes e critalizou-se o resíduo a partir de acetona, para preparar 250 mg de cloridrato de trans-3-(3,4-dihidroxifenil)-4-(3-me-toxifenil)-pirrolidina.
Ponto de fusão: 212 - 213°C HMN (400MHz em DgO) éi 3,52 (lH,t,J=llHz), 3,63 (1H,t,J=llHz), 3,83 - 4,04 (4H,m), 3,89 (3H,s), 6,83 (lH,dd,J=8Hz,2Hz), 6,92 (lH,d,J=8Hz), 6,93 (lH,d, J=2Hz), 7,09 (lH,t,J=8Hz), 7,16 (1H,d,J=8Hz), 7,39 (lH,d,J=8Hz), 7,43 (lH,t,J=8Hz)
Análise dos elementos calculada (fo): encontrada (¢):
para G C61,72 61,84 6,23 17h19mo3.hci Η N 6,41 4,23 4,14 53 π Λ;· - EIEMPDO 4
Bromidrato e cloridrato de (-)-trans-3-(2-cloro-3-hidroxife-xif enil)-4- (3.4-dihidroxifenil) nirrolidina (i) Dissolveram-se 27,6 g de trans-3-(2-cloro-3-metoxifenil)--4-(3,4-dimetoxifenil)pirrolidina, preparada na fase (vi) do Exemplo 1, em 210 ml de clorofórmio e adicionaram-se à solução 10 g de trietilamina. Em seguida, adicionou-se-lhe, gota a gota, uma solução de 8,8 g de cloreto de acetilo em 17 ml de clorofórmio. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura amBiente, lavou-se com uma solução de ácido clorídrico 2 ΪΤ e depois com uma solução aquosa de Bicarbonato de só-j dio, e secou-se soBre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se í o dissolvente em vácuo e purificou-se o resíduo resultante ! por cromatografia em coluna de gel de sílica a média pressão (clorofórmio:metanol = 99 : 1), para preparar 24,6 g de trans·--1-acet il-3- (2-cloro-3-metoxifenil)-4- (3,4-dimetoxif enil) pir-rolidina amorfa. 5) (ii) Carregou-se 4 g da acetilpirrolidina, acima descrita, numa coluna para a separação de isómeros ópticos (Chiralcel OD; um produto da Daicel Chemical Industries, Ltd.) e separou--se e purificou-se usando uma mistura de dissolvente compreendendo n-hexano, álcool isopropílico e dietilamina (5:2:0,00 como elemento. OBteve-se 1,38 g do isómero (-) com um valor /”c(_7p^ de -38,6° (C=l,0 em MeOH) a partir de uma fraGção anteriormente eluída e oBteve-se o isómero (+) com um valor de 36,7° (C = 1,1 em MeOH) a partir de uma fracção posteriormente eluída. (iii) Aqueceu-se 1,38 g do isómero (-), acima descrito, numa solução de ácido Bromídrico, a 47 %» durante 22 horas. Depois de se arrefecer a mistura, destilou-se o ácido Bromídrico em 54 -¾ I rl í/'^:
vácuo. Adicionou-se metanol ao resíduo e destilou-se em vácuo Repetiu-se este procedimento várias vezes e recristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo, para preparar 0,82 g de Iromirato de (-)-trans-3-(2-cloro-3-Mdroxifenil)-4-(3,4-di-Iiidroxif enil) pirrolidina.
Ponto de fusão: 217 - 219°C fVj*8 · “55,0° (C = 1,01 em MeOH) análise dos elementos: para 0160i701N°3 .IIBr C H H calculada ($): 49,69 4,44 3,62 encontrada ($): 49,74 4,43 3,49 (iv) Dissolveu-se o cloridrato acima descrito em água e passou-se a solução através de uma resina permutadora de iões, compreendendo DEAE Poyopearl 650S (um produto da losoh Corporation), para preparar um cloridrato.
Ponto de fusão: 262°C frjf : -62,8° (C = 1,00 em MeOH) mm (400MHz em D20) $ ; 3,39 (1H,t,J=llHz), 3,52 (1H,t,J=llHz), 3,80 (lH,ddd,J=llHz, 11Hz, 8Hz), 3,98 (lH,dd,J=llHz, 11Hz), 4,07 (lH,dd, J=ll
Hz, 11Hz), 4,26 (lH,ddd,J=llHz, 11Hz, 8
Hz), 6,79 (lH,dd,J=8Hz,2Hz), 6,86 (1H, d, J=8Hz), 6,95 - 6,98 (2H,m), 7,09 (1H, d, J=8Hz), 7,22 (lH,d, J=8Ilz) 55 ,Λι /' 1 I) ο //^ ΙίΑ^'ήί t/ 4 -
Análise dos elementos: para C ^H-^CiNO-S.HGl lo 1/ 3 C H N calculada {Ç): 56,15 5,02 4,09 encontrada {f) : 56,05 5,02 4,09 EXEMPLO 5
Tratou-se o isómero (+) preparado na fase (ii) do Exemplo 3, da mesma maneira que na fase (iii), para preparar o bromidra-to de (+)-trans-3-(2-cloro-3-Mdroxifenil)-4-(3,4-diliidroxi-fenil)pirrolidina.
Ponto de fusão: 218 - 220°C fVjj)6 : 50,0° = 0,96 em Me0H)
Os compostos preparados de acordo com os métodos descritos nos Exemplos 1 a 5 estão referidos respectivamente como Exemplos 6 a 40 nas Tabelas 2 a 4.
Tabela 2 (parte 1) 57 Ã JL·' 1—[λ ·> &5'M- H »--n ·>/--> MO * IS! ·τ)- tEj 0 •>^J· 00 <Tw—I ·* m { ii »wjij MO P>MO CM • Lf\rO •Ό0 ixj N E— - N • k c-m •co -I 00 CM II N CO II ^-sMQ II R ι-b K 00 h> kj i>-1-3 *v 1—! r* ry | V * C\ «Sa -P H MO nd CM C 'd CD « II ·> || - Wb -W hD -w Kl i—I 11—i "·*—v i—| R '—'-P θ'—'Hd Ν'—' O 00 - -Ό0 ~ίΠΓθo cj· κ M oo íí co σι *M—I ΛI—I Λ n Γθ------MO'— -P C~- ·> cr\ Ό N ro M /«-N pH ·> O H-p-v ,9
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d cd cd H H d d oa ω d H Ό O'h a Ή O. O dl v—'
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Tabela 2 (parte 1) - (con-tinuaoão)) N N ·> OHH a C\H Ή ·»n ii hm h> 'd- g *scd -p -p cr* ·» »03 N κ K ·> g H H 00 O 10-VO H O 'd-lACD «\ «S * ΌΟ 00 oo
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Tabela 2 (parte 1) - (continuação)) l/,/ 59 /' /3 Λ
Tabela 2 (parte 2)
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Tabela 4 (parte 1) - (continaaQão)
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Tabela 4 (parte 2) % tf -y / .λ 80'Ί.ο,. - . • . · I i i t i
Tabela 4 (parte 2) - (continuação)
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EXEMPLO
Bromidrato de trans-3-Benzil-4-f3.4-dihidroxifenil)-nirroli-dina
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(1) 2-Benzil-3- (3,4-dimetoxifenil)-4-nitro,butirato de etilo !Adicionaram-se, gota a gota, a -78^0, 10 g (56,1 mmoles) de d jfenilpropionato de etilo em 300 ml de THF a diisopropilamida de lítio preparada de 9,04 ml (64,5 mmoles) de diisopropila-mina e 38,6 ml (64,5 mmoles) de n-butillítio 1,6 M. Agitou-se a mistura à mesma temperatura, durante 15 minutos, e adicionou-se, gota a gota, à mistura, uma solução de 11,74 g (56,1 mmolea) de 2-(3,4-dimetoxifenil)nitroeteno em 200 ml de THP. Sm seguida, continuou-se a agitar durante 30 minutos. Adicionaram-se 20 ml de água à mistura reaccional para parar a reac ção e destilou-se ο ΪΗΡ em vácuo. Adicionaram-se ao resíduo 100 ml de uma solução de ácido clorídrico 3 I e extraiu-se a mistura duas vezes com 300 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução salina saturada e secou-se soBre sulfato de sódio anidro. Destilou--se o dissolvente em vácuo e submeteu-se o resíduo a cromato-grafia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento: acetato de etilo:n-hexano =1:2) para prepara 16,55 g do produto pretendido (rendimento: 80 $). Neste caso, o isó mero treo foi primeiro eluído e em seguida veio o isómero eri tro (treo:eritro =8 : 6). 0 isómero eritro era cristalino en quanto que o isómero treo era oleaginoso. 84 Í Â
isómero treo: RMI (90MHz, CDCl^) $ ; 1,02 (3H,t,J*7Hz), 2,48 ~ 3,08 (3H,m), 3,48 ~ 3,70 3,76 (3H,s), 3,78 j (3H,S), 3,95 (2H,q,J=7Hz), 4,52 ~ 4,72 j (2H,m), 6,60 ~ 6,76 (3H,m), 6,84 ~ 7,20 j! (5H,m) i|
I í isómero eritros RMM (90MHz, CDCl^ ; 0,96 (3H,d,J=7Hz), 2,76 ~ 3,20 (3H,m), 3,50 ~ 3,80 (lH,m), 3,82 (6H,s), 3,83 (2H,q,J=7Hz), 4,67 ~ 4,82 (2H,m), 6,57 ~ 6,72 (3H,m), 6,92 ~ 7,24 (5H,m)
Ponto de fusão: (°0) : 94 - 96 (2) ÍOreo-4-amino-2-benzil-3-(3.4-dimet oxifenil)butirato de etilo
Dissolveram-se 8,1 g (20,9 ramoles) de treo-2-benzil-3-(3,4~ -dimetoxifenil)-4-nitrobutirato de etlo em 38 ml de etanol e adicionaram-se à solução 12,5 ml de ácido clorídrico concentrado. Adieionaram~se à mistura, em porções, num "banho de água, 5,47 g de zinco èm pó (84 mmoles). Depois de se completar a adição, aqueceu-se a mistura sob refluxo, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e adicionou-se-lhe hidróxido de sódio aquoso a 10 para tornar o resíduo alcalino. Extraiu-se a solução resultante três vezes com cloreto de metileno. lavou-se a fase orgânica com uma solução salina
I
sai:arada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Destilou--se o dissolvente em vácuo para preparar o produto impuro desejado. 0 produto impuro foi usado na fase seguinte sem isolamento nem purificação. (3) trans-3-benzil-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-pirrolidona
Dissolveu-se o produto impuro de treo-4-amino-2-benzil-3-(3,4· -dimetoxifenil)butirato de etilo nesse estado, em 200 ml de xileno e aqueceu-se sob refluxo, durante 6 horas. Destilou-se o xileno em vácuo, para preparar o produto impuro desejado. Purificou-se o produto impuro de etanol, para preparar 2,55 g (rendimento 39 fi) do produto desejado.
Ponto de fusão: (°C) : 116 - 118 ΒΜΕΓ (90MHz, CDCl^)* ; 2,88 (lH,ddd,J=5Hz, 6Hz, 9Hz), 2,99 (1H, dd,J-5Hz, 14Hz), 3,07 (lH,dd,J=6Hz, 14Hz), 3,20 (lH,dt,J=8Hz, 9Hz), 3,23 (1H, t,J= =8Hz), 3,51 (1H,t,J=8Hz), 3,81 (3H, s), 3,86 (3H,s), 6,24 (lH,bs), 6,55 (1H, d, J=2Hz), 6,69 (lH,dd,J=2Hz, 8Hz), 6,79 (!H,d,J=8Hz), 7,13 ~ 7,24 (5H,m) (4) trans-3-benzil-4-(3.4-dimetoxifenil)-pirrolidina
Adicionaram-se 10 ml de um complexo de borano 1 M/1HP a 10 ml de uma solução de 0,81 g (2,6 mmoles) de trans-3-benzil--4-(3,4-dimetoxifenil)-2-pirrolidona em THF e aqueceu-se a mistura sob refluxo, durante 6 horas. Depois de se completar o arrefecimento, adicionaram-se, gota a gota, cuidadosamente, ' à temperatura ambiente, 10 ml de ama solução de ácido clorídrico δ H e agitou-se a mistura a 609C, durante 30 minutos. Destilou-se o fHF em vácuo e basificou-se o resíduo com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 $ e extraiu-se duas vezes com cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro e destilou-se o dissolvente em vácuo para preparar um produto impuro. 0 produto impuro foi adsorvido em gel de sílica para aluir as impurezas j (metileno:metanol = 95 : 5) e a eluição foi novamente levada ja cabo para preparar 0,37 g (rendimento: 48 f>) do produto de-
I j sejado.
I i \ (5) Bromidrato de trans-3-benzil-4- (3,4-dihidroxifenil)-pir-rolidina jDissolveram-se 0,37 g (1,24 mmoles) de trans-3-benzil-4~(3,4-j-dimetoxifenil)pirrolidina em cloreto de metileno e adicionaram-se à solução resultante 10 ml de uma solução de tribrome-to de boro 1 M em cloreto de metileno. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional em vácuo. Depois adicionou-se cloreto de metileno ao concentrado e adicionaram-se-lhe 3 ml de metanol, gota a gota. Concentrou-se novamente a mistura em vácuo. Repetiu-se este procedimento várias vezes e recolheu-se um cristal precipitado por filtração, para preparar 70 mg de um bromidrato, como produto desejado (rendimento: 16 fo).
Ponto de fusão: (°C): 182 - 184°C. |
Análise dos elementos: para G^H^cjUOg.HBr 0 H N calculada (f) 58,30 5,76 4,00 encontrada {%) 58,56 5,86 3,79 87
BMH (D20)^ ; 2,76 ~ 2,83 (2H,m), 2,85 - 2,93 (lH,m), 3,17 ~ 3,28 (lH,m), 3,37 (ΙΗ,-t, J=12Hz), 3,66 (lH,dd,J=7Hz, 12Hz), 3,82 (lH,dd, J=8Hz, 12Hz), 6,90 (lH,dd,J=2Hz, 8Hz), 6,93 (lli,d, J=2Hz), 6,99 (lH,d,J=8Hz), 7,27 (2H,d,J=8Hz), 7,32 ~ 7,42 (3H,m) EXEMPLO 42 iBromidrato de cis-3~benzil-4-(3«4-dihidroxifenil)pirrolidina
H
.HBr (l) Eritro-4-aminQ--3-'benzil~3- (3,4-dimetoxlfenll)batirato de etilo
Preparou-se o produto pretendido da mesma forma que a da preparação do isómero treo, usando 6,01 g (15,51 mmoles) de eri-tro-2-"benzil-3- (3,4-dimetoxifenil)-4-nitrolmtirato de etilo, 4,06 g (62,1 mmoles) de zinco em pó, 28 ml de etanol e 9,3 ml de ácido clorídrico concentrado.
Ponto de fusão: (°C): 74 - 80
(2) Qis-3-benzil-4- (3,4-dimetoxifenil)-2-pirrolidona
Sintetisou-se o produto desejado a partir do produto impuro de eritro-4-amino-2-benzil-3~(3,4-dimetoxifenil)-butirato de etilo, da mesma maneira que o da preparação do isómero treo, com excepção de o tempo reaccional ser de 12 horas. 0 rendi-!mento foi de 3,18 g (66 fot em duas fases).
Ponto de fusão (°C): 137 - 139 ! mm (odci,) β $ i 2,30 (lH,dd,JsllHz, 14Hz), 3,11 (lH,ddd, J=4Hz, 8Hz,11Hz), 3,17 (lH,dd,J=4Hz, 14 | Hz), 3,42 (lH,d,J=10Hz), 3,51 (lH,dd, j J=7Hz, 8Hz), 3,73 (3H,s), 3,76 (lH,dd,
I J=7Hz, 10Hz), 3,88 (3H,s), 6,45 (lH,d, J=2Hz), 6,70 (lH,dd,J=2Hz, 8Hz), 6,79 (lH,d,J=8Hz), 6,91 (lH,d,J=9Hz), 7,12 ~ 7,22 (3H,m) (3) Gis-3--benzil-4- (3,4-dimet oxifenil) pirrolidina
Prepararam-se 0,45 g (rendimento 56 $) do produto desejado, a partir de 0,84 g (2,70 mmoles) de cis-3-benzil-4-(3,4-dime-j toxifenil)-2-pirrolidona, da mesma maneira que a da síntese do isómero trans, (4) Bromidrato de cis-3~benzil-4-(3,4“-dimetoxifenil)-pirroli-· dina
Prepararam-se 0,10 g (rendimento 22 $) do bromidrato, como produto desejado, a partir de 0,45 g (1,51 mmoles) de cis-3- -benzil-4-(3,4-dimetoxifenil)pirrolidina da mesma maneira que a da síntese do isómero trans.
Observou-se NOS (7,45 fé) entre CyH e 0^-C.
Ponto de fusão: (°C): 209 - 210°C (decomposto) Análise dos elementos: para C-^Hj^NOg.HBr.H^O
N
H calculada (fé) encontrada (fé) 55,45 5,02. 3,80 55,65 5,65 3,76 R1N (D20) cf 5 2,32 (lH,dd,J=llHz, 14Hz), 2,77 (lH,dd, J=6Hz, 14Hz), 3,00 ~ 3,07 (lH,m), 3,31 (lH,dd,J=7Hz, 12Hz), 3,49 (lH,dd,J=7Hz, 12Hz), 3,70 ~ 3,82 (2H,m), 3,88 (lH,dd,J=7Hz, 11Hz), 6,81 (lH,dd,J=2Hz, 8I-Iz), 6,85 (lH,d, J=2Iíz), 7,03 (lH,d,J*8Hz), 7,19 (2H,d,J=7Hz) ΞΙΕΜΡ10 43
Bromidrato de trans-3-(2-h.idroxi-3-clorofenilmetil)-4-(3,4~ -dihldroxifenil)pirrolidina
H
.HBr -. 3 -. 3 ,/j 0 i, 1 í‘/f ./ / ^ i! L·,-' ' ;
9Q (1) Brometo de 3-cloro-2-metoxibenzilo
Irradiou-se com luz ( ^ 300 um) a partir de uma lâmpada de mercúrio (400 W), durante 5 horas, usando um filtro Pirex, uma mistura de 20,36 g (0,13 moles) de m-cloro-o-metoxitolue-no com 23,2 g (0,13 moles) de I-bromossuccinimida, 0,6 g (2,47 mmoles) de peroxido de benailo e 200 ml de tetracloro-metano. Removeu-se as matérias insolúveis por filtração e concentrou-se o filtrado em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se com água. Secou-se a fase de cloreto de metileno resultante sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se o dissolvente em vácuo, para preparar 29,2 g do produto desejado sob a forma de uma matéria oleaginosa. (2) 2-(3-cloro-2-metoxibenzil)malonato de dietilo
Arrefeceram-se 100 ml de uma suspensão de 4,75 g (0,113 moles/ de hidreto de sódio em IHD, com gelo/gelo seco/metanol e adicionaram-se-lhe, em porções, com agitação, 50 ml de uma solução de 20,64 g (0,128 moles) de malonato de dietilo em ΪΗΡ. Adicionaram-se-lhe 50 ml de uma solução de 29,2 g (0,124 moles) do halogeneto preparado na fase (1) acima em THP e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3 horas. Destilou-se o dissolvente em vácuo e diluiu-se o resíduo com cloreto de metileno, lavou-se com água e depois com uma solução salina e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo e submeteu-se o resíduo, a destilação em vácuo, para preparar 18,8 g do produto desejado, tendo um ponto de ebulição de 144 a 155°C. (3) Ácido 3-(3-cloro-2-metoxifenil)propiónico
Aqueceu-se sob refluxo durante a noite, uma mistura de 18,8 g (59,7 mmoles) de um derivado do ácido malónico, obtido na fa- 91 ί Λ Ά # se (2) acima, com 142 ml de uma solução de ácido clorídrico 8 I. Arrefeceu-se a mistura reaccional, para recolher o cristal precipitado por filtração. Lavou-se 0 cristal com água e secou-se para preparar 11,14 g do produto desejado. (4) 3-Cloro-2-metoxifenil-propionato de etilo
Aqueceu-se sob refluxo, durante 2,5 horas, uma mistura de 11,14 g (51»9 mmoles) de um derivado do ácido propiónico, preparado na fase (3) acima, com 0,96 ml de ácido sulfúrieo concentrado e 40 ml de etanol. Destilou-se o dissolvente em vácuo e submeteu-se 0 resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica, a pressão média /hexano:acetato de etilo = 5 : 1 (v/v27> para preparar 7,37 g do produto desejado sob a forma de uma matéria oleaginosa. (5) 2-(3-oloro-2-metoxibenzil)-3--(3,4-dimetoxifenil)-4-ni-trobutirato de etilo
Adicionaram-se em porções, 11,1 ml (17,8 mmoles) de n-butil-lítio 1,6 M em hexano, a 20 ml de uma solução de 2,5 ml (17,8 mmoles) de diisopropilamina em ΪΗΕ, enquanto se agitava sob arrefecimento com gelo seco/acetona. 15 minutos depois ds se completar a adição, adicionaram-se em porções, a -50°G ou inferior,' 30 ml de uma solução de 4,13 g (17 mmoles) de éster preparado na fase (4) acima, em ΪΗΕ. Agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 10 minutos e adicionaram-se-lhe em porções, 100 ml de uma solução de 3,55 g (17 mmoles) de ni-troolefina em THE. Agitou-se a mistura durante 30 minutos e adicionou-se água à mistura reaccional. Acidificou-se a mistura resultante com uma solução de ácido clorídrico 2 I e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase de cloreto de metileno com uma solução salina e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se 0 dissolvente em vácuo e sub-
meteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica, sob média pressão /Sexano : acetato de etilo =3:1 (v/v/7 para preparar 3,8 g do produto desejado, sob a forma de uma matéria oleaginosa. (6) 4-amino-2-(3-oloro-2-metoxibenzil)-3-(3.4-dime t oxifenil)--butirato de etilo
Adicionaram-se em porções, 2,73 g (41,7 mmoles) de zinco a uma mistura de 3,73 g (8,25 mmoles) do éster nitrado preparado na fase (5) acima, com 5,2 ml de ácido clorídrico concentrado e 35 ml de etanol, sob agitação, enquanto se arrefecia com água gelada e aqueceu-se a mistura, sob refluxo, durante 3 horas. Removeu-se o zinco em excesso por filtração e concentrou-se o filtrado em vácuo. Adicionou-se cloreto de metileno ao resíduo e basificou-se a mistura com uma solução de hidróxido de sódio a 10 $. Passou-se a mistura basificada através de Oelite, para remover as matérias insolúveis precipitadas por filtração. Praccionou-se a fase de,cloreto de metileno, lavou-se com água e depois com uma solução salina e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo, para preparar 3 g do produto desejado sob a forma de uma matéria aleaginosa. (7) 3-(3-oloro-2-metoxibenzil)-4“(3.4-dimetoxifenil)-2-pirro-lidona
Aqueceu-se sob refluxo, durante 4 horas, 30 ml de uma solução jde 3 g (7,1 mmoles) do amino-éster preparado na fase (6) aci-Ima, em xileno. Destilou-se o dissolvente em vácuo e submeteu--se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica, sob média pressão /clorofórmio : metanol = 99 : 1 (v/v/7, para preparar 1,87 g do produto desejado sob a forma de uma matéria oleaginosa. (8) 93 ί > 'Λ grans-3- (3-cloro-2-metoxibenzil)-4- (3«4-dimetoxif enil)-2· -pirrolidona
Aqueceu-se sol) refluxo durante a noite, uma mistura de 1,85 g (4,92 mmoles) da lactame preparada na fase (7) acima, com 2,76 g (24,6 mmoles) de terc.-BuOK, 30 ml de etanol e 30 ml de xileno. Destilou-se o dissolvente em vácuo. Adicionou-se cloreto de metileno ao resíduo e acidifieou-se a mistura com uma solução de ácido clorídrico 2 U. Fraccionou-se a fase de cloreto de metileno, lavou-se com água e depois com uma solução salina e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Des-tilou-se o dissolvente em vácuo, e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica, sob média pressão /clorofórmio ; metanol « 99 : 1 (v/y27» para preparar 1,06 g do produto desejado sob a forma de uma matéria oleaginosa. (9) 3-(3-cloro-2-metoxibenzil)-4-(3,4-dimetoxifenil)pirroli- dina
Adicionaram-se numa corrente de azoto, 30 ml de uma solução de 1,06 g (2,82 mmoles) da pirrolidona trans preparada na fase (8) acima, em ÍDHF, a 10 ml de (10 mmoles) de uma solução de um complexo de 1 M/IHF, em THF enquanto se agitava sob arrefecimento com água gelada e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante a noite. Adicionou-se cuidadosamente à mistura reaccional, enquanto se agitava sob arrefecimento com água gelada até cessar o borbulhar, uma solução de ácido clorídrico 6 N, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Destilou-se o dissolvente em vácuo e adicionou-se cloreto de metileno ao resíduo. Basificou-se a mistura com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 fo. Fraccionou-se a fase de cloreto de metileno, lavou-se com uma solução salina e secou--se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna 94 ρ de gel de sílica, sob média pressão. Â eluição foi primeiro conduzida com uma mistura de clorofórmio com metanol, numa proporção de clorofórmio para metanol de 97 : 3 (v/v) e depoii-com metanol apenas. Obtiveram-se 510 mg do produto desejado sob a forma de uma matéria oleaginosa, da fracção eluída com 'metanol. j (lo) Bromidrato de trans-3-(2-Mdroxi~3-clorof enil)-4- (3,4--dihidroxifenil)pirrolidina |
Adicionaram-se em porções, 6,5 ml (6,5 mmoles) de uma solução de tribrometo de boro 1 M em cloreto de metileno, a 30 ml de uma solução de 510 mg (1,41 mmoles) da pirrolidina preparada
I I na fase (9) acima, em cloreto de metileno, numa corrente de azoto enquanto se agitava sob arrefecimento com água gelada. Subsequentemente, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4,5 boras. Destilou-se o dissolvente em vácuo e adicionou- se metanol em porções, ao resíduo, enquanto se agitava sob arrefecimento com água gelada. Destilou-se o metanol em vácuo e adicionou-se uma mistura de etanol/bexano ao resíduo. Deixou-se ficar a mistura à temperatura ambiente. Recris*· talizou-se o cristal precipitado de acetonitrilo/benzeno para preparar 250 mg da substância desejada.
Ponto de fusão: (°0): 207 - 209
I
Análise dos elementos: para O^H^gNO^Cl.PIBr C H if 4,79 3,49 4,70 3,32 calculada (fo) 50,75 j encontrada (f) 51,02 RM (D20)<5 ; 2,77 ~ 2,83 (lH,m) 3,13 ~ 3,31 (3H,m) 2,94 ~ 3,03 (2H,m), 3,74 - 3,82 (2H,m),
6,72 ~ 6,76 (2H,m), 6,83 ~ 6,87 (2H,m), 7,09 (lH,d,J=8Hz), 7,23 (lH,dd,J=2Hz, 8Hz). EXEMPLO 44
Bromidrato de (+)-trans-3- (3,5-diflúor-2-hidroxrbenzil)-4~ - (3,4-dihidroxifenil)pirrolidina
H
HO HO
• HBr .1. (1) 3,5-dif lúor-2-Mdroxi-I.I-dimetirbenzilamina
Dissolveram-se 51,72 g (0,40 moles) de 2,4-difluorfenol em 45 ml de etanol e adicionaram-se à solução 91 ml de uma solução aquosa de dimetilamina, a 50 fc, e 40 ml de uma solução de for-malina, a 37 Aqueceu-se a mistura soD refluxo, durante 3 horas. Depois de se arrefecer a mistura reaccional levou-se a eaho a extracção com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e depois com uma solução salina saturada e secou-se sohre sulfato de sódio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo, para preparar 76 g (quantitativo) do produto desejado.
Ponto de fusão: (°C): 63 - 64°0 (EtOH) í)líâ.. {! ·'/ '•C-V''
G Λ /,·/;/ / / -.1 96 í/ (t -,s· <:·'·— *-......> /; u M (90Iffiz, CDC13) <J ; 2,27 (6H,s), 3,55 (2H,s), 6,23 - 6,78 (2H,m), 10,79 (15,s). (2) Iodeto de 3,5-diflúor-2-hidroxi-I,H,lf-trimetirbenzila-I mónio
Dissolveram-se 74 g (0,40 moles) de 3,5-difláor-2-hidroxi-I,N--dimetilbenzilamina em 300 ml de clorofórmio e adicionaram-se--lhe 200 ml de iodeto de metilo. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 iioras, para depositar um precipitado amarelo. Recuperou-se o precipitado por filtração, para preparar 114 g i (rendimento 87 f>) do produto desejado.
Ponto de fusão: (°0): 170 - 173°C (3) 3.5-diflúor-2~hidroxibenzaldeído
Dissolveram-se 114 g (0,35 moles) de iodeto de 3,5-diflúor-2--hidroxi-N,]ff,H-trimetlamónio em 714 ml de uma solução de ácido acético, a 50 f,, e adicionaram-se-lhe, gota a gota, 214 g (1,53 moles) de hexametilenotetramina. Depois de se completar a adição, aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo, durante 3 horas. Adicionou-selhe uma solução de ácido clorídrico 3 I e aqueceu-se a mistura durante 5 minutos. Extraiu-se a mistura com éter e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e destilou-se o dissolvente em vácuo para preparar um produto impuro. Parte do protudo impuro foi suficientemente seca en-I quanto que o restante foi usado nessa forma para a reacção subsequente.
Ponto de fusão: (°C): 89 - 90°C 6
f) BMN (90MHz, ODCl^Ú ; 7,07 (lH,s), 7,15 (lH,s), 9,87 (lII,d,J= = 1,8Hz), 10,70 (lH,bs) (4) 3.5-diflúor-2-metoxibenzaldeído
Dissolveu-se 3,5-difluor-2-hidroxibenzaldeído, na forma de produto impuro (correspondente a 0,35 moles), em 800 ml de acetonitrilo. Adicionaram-se-lhe 110 g (0,8 moles) de carbonato de potássio e 61 ml (0,96 moles) de iodeto de metilo e aqueceu-se a mistura sob refluxo, durante 5 horas. Depois de se arrefecer a mistura, removeram-se as matérias insolúveis | por filtração e concentrou-se a água mãe. Adicionou-se ao con-· | centrado 1,3 1 de éter e lavou-se a mistura duas vezes com 500 ml de água. Em seguida, lavou-se a mistura com uma solução salina saturada e secou-se a camada de éter sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo, para preparar 39,6 g (rendimento 66 fo), do produto desejado (em duas fases).
Donto de fusão: (°C): 37 - 39°0 mm (90MHz, cdci3) s ; 4,02 (3H,d,J=2Hs), 6,78 ~ 7,29 (3H,m), 10,23 (lE,4Hz) (5) Álcool 3,5-diflúor-2-metoxibenzílico i
Dissolveram-se 39,6 g (0,23 moles) de 3,5-diflúor-2-metoxi-benzaldeído em 80 ml de etanol e adicionaram-se-lhe, gota a gota, a 0°C, durante um período de 5 minutos, 35 ml de uma solução de 4,35 g (0,115 moles) de borohidreto de sódio em etanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1
ϋ hora e adicionaram-se-lhe 115 ml de água, para parar a reac-ção. Extraiu-se a mistura reaccional quatro vezes com 115 ml de éter. lavou-se o extracto com uma solução salina e secou--se sohre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o éter em vácuo e destilou-se o produto impuro assim obtido, para pre-;parar 21,2 g (rendimento 53 f) do produto desejado. i
Ponto de fusão: 108 - 110°0/2 mmHg RMN (90MHz, CDCl^) S 5 2,60 (lH,hr), 3,88 (3H,d,J=2Ez), 3,β3 (2H,s), 6,57 ~ 6,92 (2H,m) (6) Cloreto de 3.5-difldor-2-metoxibenzilo
Dissolveram-se 10 g (57,4 mmoles) de álcool 3,5-difláor-5-me-toxibenzílieo em 100 ml de cloreto de metileno. Adicionaram--se-lhe 25 ml de (287 mmoles) de cloreto de tionilo e 7 gotas de dimetilformamida e aqueceu-se a mistura soh refluxo, durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional, concentrou·· -se e submeteu-se a destilação azeotrópica duas vezes, com benzeno. Dissolveu-se o resíduo em éter, lavou-se duas vezes com água e depois com uma solução salina e secou-se sohre sul·· fato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo e destilou-se a matéria oleaginosa assim obtida, para preparar 9,72 g (rendimento 88 f) do produto desejado (97 - 98°C/ /24 - 25 mml-Ig). MH (90MHz, CDCl^cí ; 3,95 (3H,d,J=2Hz), 4,58 (2H,s), 6,60 ~ 6,90 (2H,m) m/Z ; 192 9// 99 ο / ι // $/? t ff /Áií-Í* (7) 2- (3,4-dimetoxibenzilideno)malonato de di-etilo
Aqueceram-se 200 g (1,2 moles) de veratraldeído e 220 ml (1,4 moles) de malonato de dietilo sob refluxo, em 400 ml de ben-zino, na presença de 12 ml de pirrolidina e 6,6 g de ácido verátrico, durante 6 horas. Depois de se arrefecer a mistura reaccional, adicionaram-se-lhe 700 ml de acetato de etilo e lavou-se a mistura com água. Lavou-se ainda a fase orgânica com ácido clorídrico diluído, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução salina, sequencialmente e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou--se o dissolvente em vácuo e destilou-se o resíduo, para preparar 360,0 g (rendimento 97 $) do produto desejado (ponto de • ebulição : 193 - 200°C/0,5 - 2,0 mmHg (8) 3-olano-3-(3f4—dimetoxifenil)propionato de etilo
Adicionou-se uma solução de 40,4 g (0,51 moles) de cianeto de de potássio em 72 ml de água, a 1,44 1 de uma solução de 180,0 g (o,58 moles) do diéster (7) em etanol e agitou-se a mistura a 702G durante 10 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se. Adicionaram-se-lhe 0,5 1 de água e 1,5 1 de acetato de etilo e separou-se a fase orgânica resultante da mistura. Lavou-se a fase orgânica com água e depois com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo para preparar 201 g (0,76 moles) (rendimento 66 fo) do produto desejado. (9) 4-(3,4-dimetoxifenil)-2-pirrolidona
Hidrogenizaram-se 100,5 g de ester de ciano (8) a 10020, du-rante 24 horas, numa atmosfera de hidrogénio de 50 Mg/cm , na presença de cobalto de Raney numa quantidade de cerca de 50 ml por 1 de etanol. Depois de se remover o catalisador, des- 100
100 -'--O V / ύ tilou-se o disselvente em vácuo, e recristalizou-se o resíduo de etanol, para preparar 53,5 g (rendimento 64 %) do produto desejado. (10) l-(3.4-dimetoxrbenzil)-4-(3.4~dlmetoxifenil)-2-pirroli-dina
Trataram-se 30 g (0,136 M) da pirrolidona (9) com Triton B . (60 ml de uma solução de metanol, a 40 ¢, em 400 ml de benze-no). Destilou-se 0 benzeno em vácuo e adicionaram-se novamente ao resíduo 400 ml de benzeno. Repetiu-se 0 procedimento três vezes e adicionaram-se-lhe 25,31 g de cloreto de 3,4-<31-metoxibenzilo, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura a 60^0, durante 6 horas e adicionou-se água à mistura reaccio-nal. Separou-se a fase orgânica resultante e lavou-se duas vezes com água e uma vez com uma solução salina saturada. Se-cou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e desti-lou-se 0 dissolvente em vácuo. Recristalizou-se o resíduo de etanol para preparar 41,54 g (rendimento 82 fo) do produto desejado.
Ponto de fusão: (°C): 117 - 118 mm (90MHz, cdgi3)j í 2,40 ~ 2,80 (2H,m), 2,80 ~ 3,60(3H,m), 3,74 ~ 3,82 (12H,m), 4,40 (2H,s), 6,54 ~ 6,76 (6H,m) i ' (11) 3-(3.5-difluor-2-metoxibenzil)-H-(3,4-dimetoxibenzil)- -(3.4-dimetoxifenil)-2-pirrolidona
Dissolveram-se 2,1 ml (15 ramoles) de diisopropilamina em 30 ml de THF, numa atmosbera de azoto. Adicionaram-se-lhe, gota
a gota, a -7820, 9,4 ml (15 mmoles) de n-butillítio 1,6 M e deixoa-se ficar a mistura à mesma temperatura durante 10 minutos. Adicionou-se, gota a gota, a esta solução a -7820, 100 ml de uma solução de 3,71 g (100 mmoles) de I-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-pirrolidona em ΪΗΙ’. Agitou-se a mistura durante 30 minutos e adicionaram-se-lhe 10 ml de lágua, para parar a reacção. Goncentrou-se a mistura reaccio-nal e adicionou-se cloreto de metileno ao resíduo. Lavou-se a mistura com água e depois com uma solução salina e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo e o produto impuro assim obtido, foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica (dissolvente de desenvolvimento; acetato de etilo:n-hexano =3:1) i para se preparar 4,65 g (rendimento 88 fo) do produto desejado.
Ponto de fusão: (°C): 94 - 96 (12) 3- (3,5-dif luor- 2-metoxibenzil)-B- (3,4-dimet oxibenzil)- -4-(3.4-dimetoxifenil) pirrolidina
Adicionaram-se, gota a gota, a 02C, numa atmosfera de azoto, 200 ml de uma solução de 17,78 g (33,8 mmoles) de 3-(3,5-di-fluor-2-iiietoxibenzil)-I- (3,4-dimetoxibenzil)-4~ (3,4-dimetoxifenil )pirrolidona em THP, a 150 ml de uma. solução 1 M de um complexo de borano/lKF emOHF. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas, arrefeceu-se e adicionaram-se à solução 50 ml de uma solução de ácido clorídrico 6 N. Àqueceu-se a mistura para 60e0. Depois de se agitar durante 2 horas, con centrou-se o THF em vácuo e extraiu-se duas vezes com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica obtida com uma solução salina e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e destilou-se o dissolvente em vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo : n-
.·/ -hexano = 4 : 1) para se preparar 12,46 g (rendimento 72 f) dc produto desejado. (13) 3- (3, 5-difluor-2-metoxibenzil)-4- (3,4-dimetoxifenil) pir- rolidina
Dissolveram-se 2,5 g (5,9 mmoles) de 3-(3,5-difluor-2-metoxi-benzil)-!- (3,4-dimetoxibenzil)-4- (3,4-dimetoxif enil) pirroli-dina em etanol e aqueceu-se sob refluxo, durante 10 horas, na presença de 0,4 g de paládio a 10 f> carbono. Submeteu-se o produto impuro assim preparado a cromatografia em coluna de gel de sílica (eluiu primeiro com uma mistura de metanol com cloreto de metileno numa proporção de metanol para cloreto de Imetileno de 5 : 95 e depois com metanol apenas), para preparar 1,07 g (rendimento 63 f>) do produto desejado. (14) Bromidrato de (+)-trans-3-(3,5-difluor-2-hidroxibenzil)--4-(3,4-dihiaroxifenil)pirrolidina
Adicionou-se ácido bromídrico concentrado a 1,06 g de 3-(3,5--difluor-2-metoxi)-4-(3,4-dimetoxifenil)-pirrolidina e agitou-se a mistura a 100°C durante 12 horas num banho de óleo. Destilou-se o dissolvente em vácuo e adicionou-se benzeno ao resíduo para levar a cabo a destilação azeotrópica das vezes. Adicionou-se acetonitrilo ao resíduo, para se efectuar a cristalização. Recolheu-se o cristal assim formado por filtração para preparar 0,76 g (rendimento 63 f) do produto desejado.
Ponto de fusão (°0): 217 - 219 BM (D20)^ ; 2,79 (llijddd,J=5Hs, 10Hz, 10Hz), 2,95-~ 3,02 (2H,m), 3,16 ~ 3,23 (III,m), 3,29
3,83 (2H, (2H,dd,J=12Hz, 23Hz), 3,77 m), 6,71 ~ 6,89 (5H,m)
Análise dos elementos: para 017H17F2I03 .HBr G H N calculada ($) 50,76 4,51 3,48 encontrada ($) 50,57 4,45 3,36 m/Z (EI): 321 EXEMPLO 45
Bromidrato de (-)-trans-3-(3,5-difluor-2-hidroxihenzil)-4·-- (3,4-dihidrofenil) pirrolidina (1) trans-H-acetil-3- (3.5-dif luor-2-metoxihenzil)-4- (3,4-di-metoxifenil)pirrolidina
Dissolveram-se 2,17 g (6,17 mmoles) de trans-3-(3,5-difluor--2-metoxibenzil)-4-(3,4-dimetoxifenil)pirrolidina, preparada na fase (13) do Exemplo 4, em 30 ml de clorofórmio e adicionaram-se- lhe 0,75 g (7,4 mmoles) de trietilamina. Adicionaram- se- lhe, gota a gota, soh arrefecimento com gelo, 10 ml de uma solução de 0,5 ml (7,0 mmoles) de cloreto de acetilo em clorofórmio e agitou-se a mistura à temperatura amhiente, durante 3 horas. Adicionou-se-lhe 1 ml de água para parar a reacção. Lavou-se a mistura reaccional com água, uma solução de ácido clorídrico 2M e uma solução aquosa saturada de hi-drogenocarhonato de sódio, sequencialmente e secou-se sohre sulfato de sódio anidro. Destilou-se o dissolvente em vácuo e suLmeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica (cloreto de metileno:metanol =97 : 3), para preparar 2,5 g (quantitativo) do produto desejado.
(2) Carregaram-se 2,5 g do derivado de acetil-pirrolidina, acima descrito, numa coluna, para separar os isómeros ópticos (chiralcel OD; um produto da Daicel Chemical Industries, Ltd) separou-se e purificou-se usando uma mistura de dissolvente, compreendendo n-hexano, álcool isopropílico e dietilamina (5:2: 0,005) como eluente, preparando-se deste modo 1,06 |g do isómero (+) \· +20,2° (C = 1,05 em leOH) ( e 1,09 |g do isómero (-) { /jjJJ p8 : -20,1° (C = 1,05 em MeOH)J. (3) Aqueceu-se 1,09 g do isómero (-), acima descrito, sob refluxo, numa solução de ácido bromídrico a 47 durante 20 horas. Destilou-se o ácido bromídrico em vácuo e adicionou-se benzeno ao resíduo, para levar a cabo duas vezes a destilação azeotrópica. Dissolveu-se o resíduo em etanol, tratou-se com carbono activado e recuperou-se por filtração. Destilou--se o dissolvente em vácuo do filtrado, para preparar 1,05 g de bromidrato de (-)-trans-3-(3,5-difluor-2-hidroxibenzil)-4--(3,4-dihidroxifenil)pirrolidina. fvJv8 5 -18*5° (° = !ι°5 em Me OH)
Tratou-se o isómero (+) preparado na fase (2) do Exemplo 5 acima descrita, da mesma maneira que a da fase (3), para preparar bromidrato de (+)-trans-3-(3,5-difluor-2-hidroxibenzil)-· -4-(3,4-dihidroxifenil)-pirrolidina. Z~°Op8 : +16 »6° (C * 1,01 em Me OH) EXEMPLOS 46 a 70
Os derivados de pirrolidina referidos na Tabela 2 seguinte foram preparados de acordo com os métodos acima descritos.
Tabela 3 (parte 1)
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ga~bela 3 (parte 8)
Tabela 3 (parte 6) - Goirt.
Tabela 3 (parte 8) - Cont
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gabela 3 (parte 9)
ΞΙΞΜΡΡΟ 71
Preparou-se brometo de hidrogénio de trans-(3,4-diMdroxife~ nil)-4-( 2-iiidroxi-3-metilfenil)metil- pirrolidina, tendo- se descoberto que era amorfo e tinha 0-jy^^TO^.HBr, Os dados de RKF são: RI® de λΕ (400 MHZ; D20)<5 ; 2,20 (H,S), 2,79 (2H, dd, J=SHz, 7Hz), 2,86- -2,97 (1H, m), 3,11-3,19 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J=10Hz, 10Hz), 3,28 (1H, dd, J=10Hz, 10Ez), 3,67 (1H, dd, J=8Hz, 12Hz), 3,78 (1H, dd, J=8Hz, 12Hz), 6,77-6,79 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J=8Hz, 12Hz), 6,77-6,79 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J-8Hz, 8Hz), 6,90 (1H, dd, J«2Hz, 7Hz), 6,99 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7,04 (1H, d, 7IIz)
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EXEMPLO 72
Prepararam-se os cinco compostos seguintes: 3-(3-clorofenil)-4-(3,4-dihidroxifenil)pirrolidina (1), 3-(3-bromofenil)-4-(3,4-dihidroxifenil)pirrolidina (2), 3-(4-clorofenil)-4-(3,4-dihidroxifenil)pirrolidina (3), ,^129 iu-· ’ 3- (4-Τ3Γθΐηοίθηϋ)-4“ (3,4-dihidroxifenil)-pirrolidina 3-(3,4-dihidroxif en.il)-4- (4-raet ilf enil)-pirroliâiaa (4) , (5) ,
Os últimos três compostos foram obtidos na forma do seu sal de brometo de hidrogénio. Os dados analíticos dos mesmos são os seguintes: (3) p.f. 184 - 185°0 MASSA: 290 (M+) RIM (D20)£ : 3,23 - 3,47 (4H, m) 3,72 (1H, dd, J=ll, 11Hz) 3,74 (IH, dd, J=ll, 6,53 (1H, dd-, J=2, 6,63 (1H, d, J=2Hz) 7,0 ( :2H, d, J =8Hz) 7,19 (2H, d, J=8Hz) (4) p.f. 197- 199° C MASSA: 334 (M+) ROT (DgO) é : 3,26 (1H, dd, J=ll, 3,30 (1H, dd, J=ll, 3,37 (1H, dd, J=ll, 3,43 (1H, dd, J=ll, 3,71 (1H, dd, J=ll, 3,75 (1H, dd, J=ll, 6,53 (1H, dd, J=2, 6,63 (IH, d, J=2Hz) 6,65 (1H, d, J=8Hz) 11Hz) 8Hz) 6,65 (1H, d, J=8Hz) 11Hz) 11Hz) 11Hz) 11Hz) 11Hz) 11Hz) 8Hz)
Claims (1)
- // 132 β 9ím £ΊίCAPÕES HEIVIHDI 15, «. Processo para a preparação de um composto de pirrolidi-na ou de um seu sal farmacologicamente aceitável de fórmula (X)H HO HO na qual I é um átomo de Hidrogénio ou de Halogéneo ou um radical alquilo inferior, Y é -(CHg)^» em Q.ae 11 ® zero, 1 ou 2, -S(0)p-, em que p é zero, 1 ou 2, -0- ou -NH- e R é fenilo, um grupo fenilo substituído, naftilo, um grupo nafti-lo substituído, um grupo heteroarilo ou um grupo heteroarilo substituído, caracterizado pelo facto de a) sucessivamente se realizarem as seguintes operações: 1. a reacção de adição de um composto de fórmula geral (IV) (IV) E-I-CHgCOOE6 com um/3-nitroaril-eteno representado pela fórmula geral (V) 133ί.no seio de um dissolvente apropriado, de maneira a obter-se um composto nitrado de fórmula geral VI2. a redução do referido composto de fórmula geral (VI) com um metal ou um sal metálico ou em presença de catalisador para se preparar a amina de fórmula geral (VII)ch2nh2 CH-COOR6 Y-R (VII) 3. a ciclização do composto de fórmula geral (VII) mediante aquecimento intenso ou moderada em ausência ou em presença de um dissolvente adequado de forma a obter-se a lactama de fórmula geral (YXII)4. a isomerização do composto de fórmula geral (YIII) de modo a transformar o seu isómero cis no isómero trans de fórmula geral (IX) H(ix) mediante aquecimento na presença ou na ausência de uma base, 5. a redução do composto de fórmula geral (IX) com di-borano ou um composto complexo de metal-hidrogénio, no seio de um dissolvente orgânico, de modo a obter-se um derivado de pirrolidina de fórmula geral (X) He/i f 6. a eliminação dos grupos de protecção R^ no composto de fórmula geral X, mediante reacção com um reagente que provoca a sua clivagem, nas quais X, I e R são como se definiu aoima, 6 7 R representa um grupo alquilo inferior e R representa um grupo de protecção do grupo hidroxilo; ou b) no processo a), se tratar o aducto representado pela fórmula geral (TI), obtida na referida fase 1) ou o éster de ami* na de fórmula geral (YII) obtido na mencionada fase 2) por cromaiognafia em coluna contendo gel de sílica para isolar o isómero pretendido, e c) se o composto representado pela fórmula geral I for formado por uma mistura de isómeros opticamente activos d e 1), se realizar a resolução dos isómeros ópticos, ou d) quando, na fórmula geral I, Y for um grupo representado pela fórmula'-OHg-i se efectuarem sucessivamente as operações que consistem em 1. protecção do átomo de azoto do grupo pirrolidinilo dum composto de fórmula geral (XII) H Έpreferivelmente na presença duma base e no seio dum dissolven- t ' .7 '/ 136 y te com um halogeneto de benzilo, arilo e alcoxialquilo de ma» neira a obter-se um composto de fórmula (XIII) &2. alquilação do composto de fórmula (XIII) na posição em relação ao grupo carbonilo deste composto mediante reacção com um composto de fórmula r-ch2-z em que Z é um grupo eliminável no seio de um dissolvente e em presença de um catalisador para se obter um composto de fórmula (ZIV)3. isomerização da lactama de fórmula (XIY) para obtenção apenas do isómero trans mediante aquecimento na presença de /0 .· ' 137 de uma base ou em ausência de base; 4. redução do isómero trans por reacção com diborano ou com um composto complexo de hidrogénio-metal no seio de um dissolvente para se obter um derivado de pirrolidina de fórmula geral (XVI)(XVI) 5. remoção do grupo de protecção do átomo de azoto do grupo pirrolidinilo introduzido na operação 1 de modo a obter-se um composto de fórmula (XVII)~ 7 6. remoção dos grupos de protecção R de maneira a obter-se um composto de fórmula (XVIII)η nas quais X, R' e R são como se definiu anteriormente e G é um grupo de protecção de um átomo de azoto de amida. caracterizado em que Y é 2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, pelo facto de se obter um composto de fórmula I 3§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que Y é -CH0) - e n é zero. c Xi 4-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que Y é -(CHg)^- e n é 1 ou 2. 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que R tem a fórmula/) "/) 139 /) "/) 139 // .η ί /Λ Ί// ^ r/.Of) ' /.'6· ί "" 12 3 em que R , R e R são cada um hidrogénio, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, trifluormetilo ou -NR^R^, em que R^ e R^ são cada um hidrogénio ou um radical alquilo inferior. 6a. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que Y é -(OH2)'n- e n é zero. 7-. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que Y é -CH2)n- e n é 1 ou 2. 8â. _ Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que R^, R e R são cada um, hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi ou alquilo inferior. gs. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que R1, R e RJ são cada um, hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi ou alquilo inferior, Y é -(GH2)n- e n é zero. 10â, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter o composto 3--(2-cloro-3-hidroxifenil)-4-(3,4-dihidroxifenil)-pirrolidina. lis. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter o composto(±)~^rans"· 3-(2-cloro-3-hidroxifenil)-4-(3,4-di-hidroxif enil)--pirrolidina. 12£. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de, como produto final, se obter o composto (- )-trans-3- (2- cloro-3-Mdroxif enil)-4- ( 3,4-di-hidroxifenil)--pirrolidina. 13-. - Processovde acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de, como produto final, se obter um composto seleccionado do grupo que consiste em 3-.(3,4-di-hidroxifenil)-4- (2-metilf enil)-pirrolidina, 3-(2-clorofenil)-4-(3,4-di-hidroxifenil)-pirrolidina, 3-(2-cloro-3-hidroxifenil)-4-(3,4-di-hidroxifenil)-pirrolidina, bromidrato de 3- (3,4-di-hidroxifenil)-4-(3-metiltienil)-pirro·-lidina, (3,4-di-hidroxifenil)-4-(3-metiltienil)-pirrolidina, 3-(7-benzotiofenil)-4-(3,4-di-hidroxifenil)-pirrolidina, 3-(3-cloro-6-hidroxifenil)-l-metil-4-(3,4-di-hidroxifenil) --pirrolidina, 3-(2,6-di-hidroxifenil-metil-4-(3,4-di-hidroxif enil)-pirroli-dina, 3-(3-clor-2,6-di-hidroxifenil)-metil-4-(3,4-di-hidroxifenil)-pirrolidina, 3-(3,5-difluor-2-hidroxifenil)-metil-4-(3,4-di-hidroxifenil)--pirrolidina e 3-(3-fluor-2-hidroxifenil)-met il-4-(3,4-di-hidroxifenil)-pir-rolidina. 14a. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado pelo facto de o composto se encontrar sob a forma trans, 15s. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que R é fenilo ou um grupo fenilo substituído. 16s. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracteri-zado pelo facto de o grupo fenilo substituído ter um aubsti-tuinte escolhido de entre um radical alquilo inferior, tri-fluormetilo, um átomo de halogéneo e hidroxi. 17-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que R é um grupo heteroarilo ou heteroarilo substituído. 18®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, earacteriza-do pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que R ê um grupo tienilo ou tienilo substituído. 19â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeteriza-do pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que R e um grupo tienilo substituído por alquilo inferior ou hidroxi. 20^. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal de acordo com a reivindicação 1, com um agen te veicular farmacologicamente aceitável. 21^. - Processo para a preparação de composições farmaceêuti- Â f0142 cas para o tratamento ou a prevenção de doenças contra as quais é eficaz a actividade agonista da dopamina 1, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composto de fórmula geral I ou um seu sal com um agente veicular farmacologicamente aceitável. 22^. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento ou a prevenção da hipertensão, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composto de fórmula geral I ou um seu sal com um agente veicular farmacologicamente aceitável. 23-. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento ou a prevenção de deficiência cardíaca, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composto de fórmula geral I ou um seu sal com um agente veicular farmacologicamente aceitável. 24-. - Processo para o tratamento ou a prevenção de uma doença contra a qual a actividade agonista da dopamina 1 e eficaz, caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente que sofre da referida doença, uma quantidade terapêutica ou preventivamente eficaz de um composto de fórmula I ou de um seu sal, de acordo com a reivindicação 1, numa dosagem diária compreendida de preferência entre cerca de 1 e 1000 mg, preferivelmente entre cerca de 50 e 600 mg, e, mais preferivelmente entre cerca de 150 e 400 mg dá ingrediente activo de ·-> fórmula I de acordo com a reivindicação 1, numa ou quatro doses individuais por dia, no caso da administração por via oral e entre cerca de 0,3 a 100 jag de ingrediente activo/kg de peso corporal e mais preferivelmente.entre cerca de 1 a 10 yUg de ingrediente activo/kg de peso corporal, no caso de administração por via parentérica.25- são . - Processo para o tratamento ou a prevenção da hiperten-, caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente que sofre de hipertensão, uma quantidade terapêutica ou preventivamente eficaz de um composto de fórmula I ou de um seu sal, de acordo com a reivindicação 1, numa dosagem diária com-f preendida entre cerca de 1 e 1000 mg, preferivelmente entre cerca de 50 e 600 mg e, mais preferivelmente entre cerca de 150 e 400 mg de ingrediente activo de fórmula I de acordo com a neLvindicação 1, numa ou quatro dosea individuais por dia, no caso da administração por via oral e entre cerca de 0,3 a 100 yug de ingrediente activo/kg de peso corporal e mais preferivelmente entre cerca de 1 a 10 ^ug de ingrediente activo/ /kg de peso corporal, no caso da administração por via paren-terica. 26^. - Processo para o tratamento ou a prevenção da eficiên-I cia cardíaca, caracterizado pelo facto de se administrar a um ípaciente, que sofre de deficiência cardíaca, uma quantidade terapêutica ou preventivamente eficaz de um composto de fórmula I ou de um seu sal de acordo com a reivindicação 1, numa dosagem diária compreendida de preferência entre cerca de 1 e 1000 mgr preferivelmente entre cerca de 50 e 600 mg e, mais preferivelmente entre cerca de 150 e 400 mg de ingrediente activo de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, numa ou quatro doses individuais por dia, no caso da administração por via oral e entre cerca de 0,3 a 100 yUg de ingrediente activo/kg de peso corporal e mais preferivelmente entre cerca de 1 a 10 ^ug de ingrediente activo/kg de peso corporal, no caso da administração por via parentérica. Lisboa, 2 de Pevereiro de 1990 0 ágente Oficial da Propriedade Industrial A U (*<- tmêúzQ èa íSn GsnraSw Agente Oficiei d-3 Prcpi-teárda Industrial R. Castilho, 201-3. E.-1G00 U300A Telefs. 651339-654613
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