WO2005030720A1

WO2005030720A1 - Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体

Info

Publication number: WO2005030720A1
Application number: PCT/JP2004/013775
Authority: WO
Inventors: Toshisada Yano; Toshiyuki Kanemasa; Shoichi Yamamoto
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 2003-09-25
Filing date: 2004-09-22
Publication date: 2005-04-07
Also published as: EP1666464A4; JP4737418B2; US20070082927A1; US7786140B2; EP1666464A1; JPWO2005030720A1

Description

NMDA受容体拮抗作用を有するピぺリジン誘導体

技術分野

[0001] 本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特に NMDA受容体の 1種である NR1ZNR2B受容体に対して特異的な拮抗作用を示し、好ましくは運動機能 (例：知覚異常)、精神症状 (例：精神分裂)などに対して副作用が少なく鎮痛剤等の医薬として有用なピぺリジン誘導体に関する。

背景技術

[0002] L グルタミン酸、 Lーァスパラギン酸などのアミノ酸は、中枢神経系における神経伝達物質として神経細胞活性ィ匕のために重要である。しかし、これら興奮性アミノ酸の細胞外での過剰な蓄積は、神経細胞の過度な刺激を誘引し、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、てんかんなどの種々の脳神経学的疾患、ならびに、酸素欠乏時、虚血症、低血糖状態時、頭部または脊髄損傷時などに見られるような精神および運動機能の欠失を引き起こすと考えられている (非特許文献 1、 2)。上記興奮性アミノ酸の中枢神経細胞に対する活性は、神経細胞上に存在するダルタミン酸受容体を介して作用することが知られている。したがって、このような受容体への上記興奮性アミノ酸の結合に拮抗する物質は、上記疾患および症状の治療薬剤、例えば、抗てんかん薬、虚血性脳傷害予防薬、抗パーキンソン病薬として有用であると考えられている。特に、脳梗塞などの脳虚血によってグルタミン酸が大量に放出されるので、グルタミン酸受容体への拮抗物質は脳梗塞急性期治療薬として、またアルツハイマー病などの慢性神経変性疾患の治療薬として有用であると考えられている。

上記グルタミン酸受容体は、イオンチャンネル型と代謝型に分類され、さらにイオンチャンネル型は、ァゴニストに対する選択性に基づいて 3種に分類される。これらは各々、 N—メチルー D—ァスパラギン酸（NMDA)受容体、 2 アミノー 3—（ 3—ヒドロキシ 5—メチルイソキサゾ一ルー 4 ィル）プロパン酸 (AMPA)受容体およびカイネート受容体と呼ばれる。このうち NMDA受容体は、グルタミン酸、 NMDA、イボテン酸などのァゴ-ストによつて選択的に活性ィ匕される。この NMDA受容体の強い刺激は、大量のカルシウムィオンの神経細胞への流入を引き起こし、これが神経変性細胞死の原因の一つと考えられている。近年、ラットおよびマウスの脳カゝらそれぞれ NMDA受容体の遺伝子がクローニングされ、 NMDA受容体は NR1および NR2の 2つのサブユニットから構成されることが明ら力となった（非特許文献 3、 4)。 NR2サブユニットにはさらに 4種 (NR2 A、 2B、 2C、 2D)のサブファミリーが存在する（非特許文献 5、 6)。 NR1ZNR2A受容体は専ら記憶形成や学習獲得に関与し、 NR1ZNR2B受容体は脳虚血時における神経変性細胞死や疼痛の伝達に関与するとヽわれて！/ヽる（非特許文献 7、 8)。この NMDA受容体の拮抗薬としては、従来から 1) NR1ZNR2受容体のサブファミリ一にグルタミン酸や NMDAなどのァゴ-ストと競合的に結合する薬物（以下、競合的 NMDA受容体拮抗薬と!/ヽぅ、例： D— 2—アミノー 5—ホスホノ吉草酸）や 2) NMD A受容体へグルタミン酸や NMDAなどのァゴニストとは関係なく非競合的に結合し、神経細胞内へのカルシウムイオン流入を抑制する薬物（以下、非競合的 NMDA受容体拮抗薬とヽぅ、例： MK— 801 (特許文献 2) )が知られて、る。

しカゝし競合的 NMDA受容体の拮抗薬は、一般的には、 NR1ZNR2B受容体ばかりでなく NR1ZNR2A受容体にも拮抗する可能性があるので、アルッノヽイマ一病などで長期間薬物を服用した場合等には、学習能力、記憶形成などの低下が懸念される。

また最近、癌疼痛治療にモルヒネが広く使用されている力モルヒネの効き難い疼痛や副作用の軽減の目的でその他の鎮痛薬ゃ鎮痛補助薬等が用いられて、る (非特許文献 9)。そのような鎮痛薬として例えばケタミンが知られているが、非競合的 N MDA受容体拮抗薬であるため副作用として精神依存や精神症状 (例：精神分裂)を発現することが知られて、る。

一方、脳循環改善薬であるィフェンプロジルは、 NR1ZNR2B受容体に高い親和性を示し、モルヒネ誘発鎮痛効果を増強する。競合的 NMDA受容体拮抗薬である C P— 101606は、 NR1ZNR2B受容体に選択的な拮抗作用を示し、パーキンソン病、脳卒中、疼痛、片頭痛、耳鳴及び頭部外傷に対して有効であるということが知られている（特許文献 1)。これらの NR1ZNR2B受容体に高い親和性を示す薬剤は、運動機能 (例：知覚異常)、精神症状 (例：精神分裂)などに対する副作用の少な、新規な鎮痛剤になる可能性が高い。

特許文献 3には本発明のピぺリジン誘導体と類似構造を有し、 NMDA拮抗作用を有する化合物が開示されているが、本発明化合物の R³に対応する置換基がヒドロキシである化合物は具体的には記載されて、な、。特許文献 4一 6には本発明のピペリジン誘導体と類似構造を有する化合物が開示されているが、 NMDA受容体拮抗作用につ、ては開示されて、な、。

本発明のピぺリジン誘導体と類似構造を有する化合物が特許文献 ₇に記載されているが、 NMDA受容体サブタイプに対する拮抗作用は、選択性に乏しいか低活性である。

特許文献 1：米国特許第 5338754号明細書

特許文献 2：米国特許第 4232158号明細書

特許文献 3：国際公開第 96Z02250号パンフレット

特許文献 4:特開昭 61— 36262号公報

特許文献 5 :国際公開第 91Z08200号パンフレット

特許文献 6：英国特許第 881894号明細書

特許文献 7 :国際公開第 03Z035641号パンフレット

非特許文献 1 :NATURE 1976年、第 263卷 P. 517

非特許文献 2 :NATURE 1991年、第 349卷 P. 414

非特許文献 3 :NATURE 1992年、第 357卷 P. 70

非特許文献 4: NATURE 1992年、第 358卷 P. 364

非特許文献 5 : SCIENCE 1992年、第 256卷 P. 1217

非特許文献 6 :FEBS LETT 1992年、第 300卷 P. 39

非特許文献 7 : STROKE 1997年、第 28卷 P. 2244

非特許文献 8 :TRENDS PHARMA SCI 2001年、第 22卷 P. 636

非特許文献 9 :日本薬理雑誌 2001年、第 117卷 P. 13

発明の開示発明が解決しょうとする課題

[0003] 前述したように、 NMDA受容体の拮抗薬は、各種の中枢疾患や癌疼痛等に対する治療薬として期待されているが、受容体サブタイプに対する選択性が低い、非競合的 NMDA受容体拮抗作用であるために種々の副作用を発現する恐れがある、等の課題を有していた。

よって、強活性であり、より好ましくはサブタイプ、特に NR1ZNR2B受容体に高い親和性を示し、さらに好ましくは副作用発現の恐れがない、 NMDA受容体拮抗薬の開発が望まれている。特に臨床上有用な癌疼痛等に対する鎮痛薬が求められている課題を解決するための手段

[0004] そこで、本発明者らは鋭意検討した結果、ある種のピぺリジン誘導体が強力な NR1 ZNR2B受容体拮抗作用および顕著な鎮痛効果を示し、また精神障害などの副作用が発現しないことを見出し、以下に示す発明を完成した。

(1)式 (I) :

[化 1]

(式中、 Xは OHまたは低級アルキルスルホ -ルォキシ；

Arは、置換されて!、てもよ、ァリールまたは置換されて、てもよ、ヘテロァリール； nは、 1一 4の整数；

mは、 0— 1の整数；

R¹は水素；

R²は OH、または、 R¹及び R²は一緒になつて単結合を形成してもよい；

但し、 l) nが 2、 mが 0、 R¹及び R²が一緒になつて単結合、且つ Arが置換されていてもよいフエ-ルである場合、 2) nが 3、 mが 0、 R¹及び R²が一緒になつて単結合、且つ Arがフエ-ルである場合を除く）で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

(2) nが 3または 4である上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

(3) mが 1である上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

(4) nが 3、 mが 1、 Arが置換されていてもよいフエ-ルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

(5) nが 3、 mが 1、 R¹が水素、 R²が OH、 Arが置換されていてもよいフエ-ルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

(6) nが 3、 mが 1、 R¹及び R²が一緒になつて単結合、 Arが置換されていてもよいフエ -ルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

(7) ηが 3、 mが 0、 R¹及び R²が一緒になつて単結合、 Arが置換フエ-ルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

(8) Arが置換されていてもよいへテロアリールである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

(9) nが 3、 mが 0、 R¹及び R²が一緒になつて単結合、 Arが置換されていてもよいへテロアリールである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

( 10)上記 1一 9のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。

(11) NMDA受容体拮抗作用を有する、上記 10記載の医薬組成物。

(12) NR1ZNR2B受容体拮抗作用を有する、上記 11記載の医薬組成物。

(13)鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは耳鳴りの治療剤である、上記 1一 9のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。

(14)鎮痛剤である、上記 1一 9のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。

(15)上記 1一 9のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、痛みの軽減方法または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは耳鳴りの治療方法。

(16)上記 1一 9のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、痛みの軽減方法。

(17)鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは耳鳴りの治療剤の製造のための、上記 1一 9のいずれかに記載の化合物の使用。（18)鎮痛剤の製造のための、上記 1一 9のいずれかに記載の化合物の使用。 (19)

式 (I) :

[化 2]

(式中、 Xは OHまたは低級アルキルスルホ -ルォキシ；

mは、 0— 1の整数；

R¹は水素；

但し、 1) 11が1ー2、 mが 0、 R¹及び R²が一緒になつて単結合、且つ Arが置換されていてもよいフエ-ルである場合、 2) nが 3、 mが 0、 R¹及び R²が一緒になつて単結合、且つ Arがフエ-ルである場合を除く）で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

発明の効果

本ィ匕合物は、脳卒中及び脳外傷のような神経変性治療に用いられるば力りでなぐ副作用の少な!、鎮痛薬 (例：癌疼痛鎮痛薬)等としても有用である。発明を実施するための最良の形態

化合物 (I)における各基にっ、て以下に説明する。

Xは、 OH、低級アルキルスルホ-ルォキシまたは低級アルコキシである。低級アルキルスルホ-ルォキシは、スルホ-ルォキシ基に低級アルキルが置換して形成される基である。 CH SO CH CH SO一等が例示される。好ましくは CH SO一である

3 3 3 2 3 3 3

。低級アルキルは、炭素数が 1から 6までの直鎖状または分岐状のアルキルを包含し、メチノレ、ェチノレ、 n-プロピノレ、 iso-プロピノレ、 n-ブチノレ、 iso-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 sec—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 iso—ペンチノレ、 neo—ペンチノレ、 tert—ペンチノレ、 n—ペンチノレ、 iso-ペンチル、 neo-ペンチル、 tert-ペンチル、 n-へキシル等が例示される。好ましくは炭素数 1から 3のアルキルであり、特に好ましくはメチルまたはェチルである。低級アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよぐ CF CHF CH F CC1一等

3 2 2 3 が例示される。ハロゲンとは、 F、 Cl、 Br等が挙げられる。低級アルコキシの低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。

Arは、置換されて!、てもよ、ァリールまたは置換されて、てもよ、ヘテロァリールである。ァリールは、フエニル、ナフチル又は多環芳香族炭化水素基 (フエナンスリル等 )である。好ましくは、フエ-ルである。ヘテロァリールは、 N、 Oおよび S力もなる群から選択されるへテロ原子を 1一 4個含む 5— 6員の芳香環基 (例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ォキサゾール、チアゾーノレ、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾーノレ、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等）、それらの縮合環、又は上記「芳香環」と上記「ァリール」との縮合環 (例えば、ベンゾチオフン、キノリン等）を意味する。好ましくは、チォフェンである。

置換されて、てもよ、ァリール、置換されて!、てもよ、フエ-ルまたは置換されて！ヽてもよいへテロァリールにおける置換基としては、 OH、ハロゲン (例、 F、 Br、 CI等）、低級アルキル（例、 CH CH CH tert— Bu—等）、ハロゲン化低級アルキル（例

3 3 2

、 CF—等）、低級アルコキシ（例、 CH O CH CH O iso-プロポキシ等）、ハロ

3 3 3 2

ゲン化低級アルコキシ（例、 CF O CF CF O—等）、低級アルキルスルホ二ルォキ

3 3 2

シ（例、 CH SO CH CH SO一等）、ハロゲン化低級アルキルスルホ-ルォキシ

3 3 3 2 3

(例、 CF SO CH FSO CF CH SO一等）、ァリールスルホ-ルォキシ（例、 PhSO一等）、低級アルコキシァリールスルホ-ルォキシ（例、 CH O-p-PhSO一等

3 3 3

)、低級アルキルァリールスルホ-ルォキシ（例、 CH -p-PhSO一等）、ァシルォキシ

3 3

(例、ァセトキシ、プロパノィルォキシ等）、ァロイルォキシ (例、ベンゾィルォキシ等）、ァシル（例、ァセチル）、ァロイル（例、ベンゾィル）、ホルミル、置換されても良いアミノ

(例、アミ入ジメチルァミノ等）、ニトロ、シァ入低級アルキルカルボキシエステル (例、メトキシカルボニルエステル、エトキシカルボニルエステル等）、カルボキシ、力ルバモイル、置換されてもよいァリールォキシ（例、フエノキシ、モノクロロフエノキシ、ジクロロフエノキシ、トリフルォロメチルフエノキシ等）である。これらの置換基で 1一 5箇所、好ましくは 1または 2箇所が置換されて、てもよ、。

Arにおける置換基は、好ましくは、 F、 Cl、 CH O

3 —、 CH または CF O—等である

3 3 nは、 1一 6の整数である。好ましくは 1一 4、特に好ましくは、 3である。

mは、 0— 1の整数である。特に好ましくは、 1である。

R¹は、水素、 C1一 C3アルキル（好ましくはメチル）、ハロゲン（F、 Cl、 Br、 1)、 OH、 CN、置換されてもよいアミ入置換されてもよいアルコキシである。置換されてもよいァミノにおける置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、ァシル等である。置換されてもよいアルコキシにおける置換基としては、 OH、ハロゲン（例、 F、 Br、 CI等）である。好ましくは、水素である。

R²は、 R¹と同様である。好ましくは、 OHである。

R¹及び R²は、一緒になつて単結合になってもょ、。

活性発現に必要とされる置換基は、 Xが OHまたは低級アルキルスルホ -ルォキシ (例、 CH SO一等）である。好ましくは、 OHである。

3 3

本発明化合物はヽずれも NMDA拮抗作用、特に NR1ZNR2B受容体拮抗作用を有するが、特に下記化合物が好ましい。

(0 nが 1、 2または 4である化合物

(ii) mが 1である化合物

(iii) Arがパラ置換されたフエニルである化合物

(iv) nが 1であり、 mが 1である化合物、 (v) nが 2であり、 mが 1である化合物、

(vi) nが 3であり、 mが 1である化合物、

(vii) nが 4であり、 mが 1である化合物、

(viii) nが 1であり、 mが 0である化合物、

(ix) nが 2であり、 mが 0である化合物、

(X) nが 4であり、 mが 0である化合物、

(xi) nが 1であり、 mが 1であり、 Arがパラ置換されたフエ-ルである化合物、

(xii) nが 2であり、 mが 1であり、 Arがパラ置換されたフエ-ルである化合物、

(xiii) nが 3であり、 mが 1であり、 Arがパラ置換されたフエ-ルである化合物、

(xiv) nが 4であり、 mが 1であり、 Arがパラ置換されたフエ-ルである化合物、 (XX) nが 1であり、 mが 0であり、 Arがパラ置換されたフエ-ルである化合物、

(xvi) nが 2であり、 mが 0であり、 Arがパラ置換されたフエ-ルである化合物、

(xvii) nが 3であり、 mが 0であり、 Arがパラ置換されたフエ-ルである化合物、

(xviii) nが 4であり、 mが 0であり、 Arがパラ置換されたフエ-ルである化合物、化合物 (I)の代表的な製法を以下に例示する。

[化 3]

化合物 (I)は化合物^ )を包含する。式中、 Yは CH O CH SO 4ーメトキシベンゼンスルホ-ルォキシ等である。 Z

3 3 3

は、脱離基（例、ハロゲン； Cl、 Br等、スルホネート； CH SO CF SO—等、ァシ

3 3 3 3 ルォキシ; CH CO一等)である。その他の記号は前記と同意義、 X及び Yは同意義

3 2

の場合がある（例； CH SO一)。

3 3

化合物 (II)と化合物 (III)とを、所望により塩基存在下で反応させて化合物 (1' )を得る。塩基としては、炭酸塩 (K CO、 Na CO等）や NaOH、 3級ァミン（例： Et N)

2 3 2 3 3 等を使用できる。また KBr、 Nal、 KIを併用してもよい。溶媒としては、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド（DMSO)、テトラヒドロフラン (Τ HF)、ジォキサン、メタノール、エタノール、ピリジン、ダイグライム等が使用できる。反応温度は通常、約 10— 200°C、好ましくは室温一約 140°Cであり、反応時間は数時間一数十時間、好ましくは約 1一 20時間、より好ましくは約 3— 15時間である。化合物（Π)および (III)は周知の反応により合成するか、または市販品を利用すればよい。

Yが CH O—の時、化合物 )は、ピリジン、メチルピリジン、ジメチルビリジン等の 3

3

級ァミンの塩酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩等の塩と溶媒存在下又は非存在下加熱して

、 Xが OHの化合物（I)を与える。 Yが CH SO 4ーメトキシベンゼンスルホ-ルォキ

3 3

シの時、化合物（1' )は、 NaOH、 LiOH、 KOH、 K CO、 Ca (OH) 等の塩基とメタ

2 3 2

ノール、エタノール、ァセトニトリル、 DMSO、 DMF、ダイグライム等の溶媒存在下又は非存在下加熱して、 Xが OHの化合物 (I)を与える。

なお、上記の反応前には所望により、当業者に周知の方法に従い官能基に対して適当な保護反応を行ない、また反応後は脱保護反応を行なってもよい。

本発明化合物の塩としては製薬的に許容される塩が使用可能であり、塩基性付カロ塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモ-ゥム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリェチルァミン塩；ジシクロへキシルァミン塩、エタノールアミン塩、ジェタノールァミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族ァミン塩;例えば N, N ージベンジルエチレンジァミン等のァラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ァミン塩;例えばテトラメチルアンモ-ゥム塩、テトラエチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリメチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリェチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリブチルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルアンモ

-ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等の第 4級アンモ-ゥム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。

酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、くえん酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p トルェンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。

化合物（I)は、水ゃァセトニトリル等の溶媒和物であってもよい。又本発明化合物の水和物の水和数は通常、合成方法、精製方法又は結晶化条件等によって変化し得る力例えば、化合物 1分子当り 1一 5分子の範囲である。

化合物 (I)は、常法によりプロドラッグィ匕されて、てもよ、。

プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。

本ィ匕合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なァシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホ-ルアンノヽイドライド及びミックスドアンノヽイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるァシルォキシ誘導体やスルホニルォキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば CH COO—、 C H COO—、 t

3 2 5

BuCOO—、 C H COO—、 PhCOO—、（m— NaOOCPh) COO—、 NaOOCCH C

15 31 2

H COO—、 CH CH (NH ) COO—、 CH N (CH ) COO—、 CH SO―、 CH CH

2 3 2 2 3 2 3 3 3 2

SO―、 CF SO―、 CH FSO―、 CF CH SO―、 p— CH— O— PhSO―、 PhSO―、

3 3 3 2 3 3 2 3 3 3 3 p-CH PhSO一が挙げられる。

3 3

化合物（I)は、医薬、特に NMDA受容体、とりわけ NR1ZNR2B受容体に起因する各種中枢の疾患 (例：片頭痛、脳卒中、脳梗塞、頭部外傷、アルツハイマー病、パ一キンソン病、耳鳴り、慢性神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、細菌やウィルス感染に関連する神経変性等）に対する予防'治療薬、又は鎮痛薬 (癌疼痛等）として、人を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。投与剤形としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等が例示される。製剤ィ匕に際しては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、コーティング剤を使用できる。投与量は、被験体の年齢、体重、症状や投与方法などにより異なり特に限定されないが、通常、成人 1日当たり、経口投与の場合、約 lmg—約 5000mgであり、非経口投与の場合、約 O.lmg—約 lOOOmg である。

実施例

[0009] 以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

[0010] 実施例 1

[化 4]

(4)

4 - [4 - Hydroxy- 4 - (4 - methyト benzyl) - piperidm - 1 - yl] - 1 - (4 - methoxy- phenyl) - butan - l-one (3)の合成

4— Chloro—1— (4— methoxv— phenyl)— butan— 1— one (1) 1.62g、 4— (4— M ethyl— benzyl)— piperidin— 4— ol (2) 1.20g、 K2C03 1.62 gと KI 0.49gのァセトニトリル (30mL)溶液を窒素気流中 105— 110°Cで 9時間攪拌還流した。溶媒を留去し、氷水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS04で乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（クロ口ホルム：メタノール =20/1— 10/1)で精製し、 AcOEt/Et20より再結晶して（3) 1.73g得た。 (3)

NMR (CDC1 ) δ ppm (300 MHz) (Free)

3

1.45-1.75(4H, m), 1.936(2H, quint, J = 7.2Hz), 2.24—2 .76(4H, m), 2.324(3H, s) 2.427(2H, t, J = 6.9Hz), 2.692(2H, s), 2.935(2H, t, J = 7.2Hz ), 3.865(3H, s) 6.922(2H, d, J = 9.0Hz), 7.04-7.16(4H, m), 7.945(2H,d, J=9.0Hz)

元素分析（％)： C24H31NO - 1/5H20

計算値： C =74.85, H =8.22, N =3.64,

実験値： C =74.84, H =8.23, N =3.85,

1 - (4- Hydroxy- phenyl)- 4- [4- (4- methyト benzyl)- 3 , 6- dihydro- 2H- pyridin- 1 -yl] -butan-l-one (4)の合成

化合物（3) 1.40g、ピリジン塩酸塩 7.29gを 180— 185°Cで 6.5時間攪拌した。室温に冷却後、 NaHCO水溶液にてアルカリ性にした後に酢酸ェチルで抽出した。有機層

3

を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS04で乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（クロ口ホルム：メタノール =50/1— 20/1)で精製し、油状の（4) 0.34g得た。このフリー体をシユウ酸塩として結晶化し、 MeOH/i-PrOH /Et 0より再結晶した。

2

(4)

NMR (CDC1 ) δ ppm (300 MHz) (Free)

3

1.987(2H, quint, J=7.5Hz)1.95— 2.15 (2H, m), 2.290(3H, s), 2.612(2H ,t, J=7.8Hz), 2.68K2H, t, J = 6Hz ), 2.899(2H, t, J=7.2Hz ), 3.114(2H, brs), 3.238(2H, s), 5.407(1H, brs),6.560(2H, d, J=8.7Hz),6.96-7.10(4H, m),7.648(2H, d, J=8.7Hz) 元素分析（％)： C23H27N02 · C2H204- 1/10H2O

計算値： C =68.04, H =6.67, N =3.17, 実験値： C =67.94, H =6.65, N =3.41

実施例 2

[化 5]

(7)

4 - [4 - (4 - Chloro - benzyl) - 4 - hydroxy- piperidin - 1 - yl] - 1 - (4 - methoxy- phenyl) - butan - 1 -one (6)の合成

4- Chloro- 1- (4- methoxy- phenyl)- butan- 1- one ( 1ノ 2.1 lg、

4— (4— Chloro— benzyl)— piperidin— 4— ol (5) 1.60g、 K2C03 1.96 gと KI 0.45gのァセトニトリル（50mL)溶液を窒素気流中 100— 110°Cで 19時間攪拌還流した。溶媒を留去し、氷水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS04で乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ (クロ口ホルム：メタノール =20/1— 10/1)で精製し、 AcOEt/Et20より再結晶して（6) 1.55g得た。

元素分析（％)： C23H28C1N03 - 1/3H20

計算値： C =67.72, H =7.08, N =3.43,

実験値： C =67.67, H =6.91, N =3.51,

[4- (4-し hloro- benzyl)- 3 , 6- dihydro- 2Η- pyndin- 1 - yl]- 1 -(4- hydroxy- phenyl)- butan- 1- one (7)の合成

化合物（6) 1.25g、ピリジン塩酸塩 4.31gを 180— 185°Cで 5時間攪拌した。室温に冷却後、 NaHCO水溶液にてアルカリ性にした後に酢酸ェチルで抽出した。有機層を

3

水、飽和食塩水で順次洗浄し MgSOで乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状の残

4

渣をシリカゲルクロマトグラフィ（クロ口ホルム：メタノール =50/1— 20/1)で精製し、油状の (7) 0.55gを得た。このフリー体 (7)をシユウ酸塩として結晶化し、 MeOH/i-PrOH より再結晶した。

(7)

NMR (CDC1 ) δ ppm (300 MHz) (Free)

3

1.985(2H, quint, J =7.2Hz), 2.00-2.16(2H, m), 2.598(2H, t, J=7.5Hz),

2.668(2H, t, J = 5.7 Hz ), 2.902(2H, t, J =7.2 Hz ), 3.100(2H, brs), 3.234(2H,brs)

5.414 (lH.brs), 6.563(2H, d, J= 8.7Hz ), 7.041(2H, d, J = 8.4Hz),

7.177(2H, d, J = 8.4Hz), 7. 665(2H, d, J = 8.7Hz),

元素分析（％)： C22H24C1N02 -C2H204

計算値： C =62.68, H =5.70, CI =7.71, N =3.05,

実験値： C =63.01, H =5.77, CI =7.52, N =3.41,

上記と同様に（9)、（10)、（11)を合成した。

[化 6]

(1 1 )

(9)

NMR (CDC1 ) δ ppm (300 MHz) (Free)

ε m βΐοο]

(^zHZ-8 = f 'P 'H2)898"Z '( Ή6·9

'( ζ_ΗΓ8 = f 'P 'H2)898"9 '(ω'Η8)„·ε— OO'S ^s'm)lWZ '(^ 'H9)9S — 9·ΐ

(say) (z 00S) d g ( \ Q ) 醒

(ID

'06 ΐ= ή Ίΐτ= Ν 'W9= Η 'IS 9=っ：軍翥

02H T-^0NSH92HS2D: (%)措峯^

(mVS=i Y H2)S98"Z

'(ΖΗΖ·8=ί" YHZ)1 Z'L ² VS=i YHZ)£fVL '(ΖΗΖ·8 = f 'P 'H2)8S8"9

'(zH6"9=f 'VH2)9S6"2 '(^s 'H2)S9Z"2 '(ω 'H2)98"2-0^"2 '(^ZH

6"9=f '^urn 'H2)ZS6"T '(zH6"S=2f ^<zH8"ST=Tf P-^ 'H2)8SZ"T '(ω 'H2)09"T-0S"T

(say) (z 00S) d g ( \ Q ) 醒

(OX)

'0 ·ε= N 'WL= H 'W89= D- M

'WZ= N '63· = H '12-89=つ：！^翥

OSH T-^OSHSDS /T-S0N62HS2D: (%)措峯^

(ΖΗΖ·8=ί" 'Ρ'Η ΐΖ9·

'Ρ'Η 0ΐΐ·

'(ΖΗΐ·8=ί" 'Ρ 'H2)0S0"Z '(ΖΗΖ·8 = f 'Ρ 'H SZS'9 '( Z'L = f '； 'H SZ8

(ω 'H2)06"2

-8Z"2 '(s 'H2)00Z"2'(zH2"Z=f '； 'H2)99S"2 '(ω·Ηζ)¾ ー 8S '(^S'H2)8TS"2 '(^ΖΗ

Z'L=[ u!nb 'uz)ZL6'l W£=Zi 'zHS'SI=If P— 'Η 908·ΐ '(ω 'Η ΐ9·ΐ—9Π

S..CT0/l700Zdf/X3d 91·

(14)

Methanesulfonic acid

4- {3- [4- hydroxy- 4- (4- trifluoromethoxy- benzyl)- piperidin- 1- yl]- propionyl}- phenyl ester (14)の合成

Methanesulfonic acid 4- (4- chloro- butyryl)- phenyl ester (12) 0.54g、 (13) 0.45g、 K2C03 0.45 gと KI 0.14gのァセトニトリル（20mL)溶液を窒素気流中 105— 110°Cで 9.5時間攪拌還流した。溶媒を留去し、氷水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し MgS04で乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（クロ口ホルム:メタノール = 10/1)で精製し、油状の (14 ) 0.21gを得た。このフリー体 (14)をシユウ酸塩として結晶化し、 MeOH/i-PrOH-Et20 より再結晶した。

(14)

NMR (CDC1 ) δ ppm (300 MHz) (Free)

3

1.42-1.56(2H, m), 1.637(2H, t— d Jl=13.8Hz,J2=4.5Hz), 1.967(2H, quint, J=7.2 Hz), 2.320(2H, t-d Jl=11.4Hz, J2=2.4Hz), 2.448(2H, t, J=7.2Hz),

2.60〜2.74(2H, m), 2.719(2H, s), 2.978(2H, t, J = 7.2Hz), 3.197(3H, s),

7.139(2H, d, J = 9.0Hz), 7.213(2H, d, J=8.7Hz), 7.368(2H, d, J=9.0Hz),

8.029(2H, d, J=8.7Hz)

元素分析（％)： C24H28F3N06S - C2H204

計算値： C =51.57, H =4.99, N =2.31, F =9.41, S =5.30,

実験値： C =51.88, H =5.00, N =2.54, F =9.47, S =5.68,

上記と同様に（15)、（16)、（17)を合成した。

[化 8] [6^ ]

。 ·Π （OS) (6I) (8I)^ ^^IT moo] ' 8τ= N 'SS'8= H 'W L= D- M

'WZ= N 'ZZ'S= H 'S8^ =つ：！^翥

OSHS/T-ONTSHra: (%)措峯^

(^ZH0"6=f 'P 'HZ)^WL '(ω 'HWL-WL '(ΖΗ0·6 = f 'P 'Η ^6·9

(s 'HS)S98"S '( Z'L = f ^ 'HZ) £6'Z '(^s 'H2)269"2 '(ΖΗ6·9 = f ^lWZ)LZYZ

(say) (ZH 00S) d 9 (\3Q3) N

ill)

Ί τ= N '8S'6= ID 'ΐ6·9= H 'Z9"Z9= D- M

'ε ·ε= N '69·8= ID '80 = H 'Z L^ 漏

02HS/T-S0NID82HS2D: (%)措峯^

(91)

'60·ε= Ν 'WZ= ή 'SS'9= Η '9Γ 9=

' 6'Ζ= Ν '00· = ή '9ε·9= Η '31X9=つ：！^翥

- SONSHIDSSHSSD： (%)措峯^

(SI) ill)

S..CT0/l700Zdf/X3d 81· (OS)

' Z'f= ή '8ε·ε= N '^8"S= H 'ZL' 9= D- M

'Z 'f= ή 'εε·ε= N 'er9= H 'ors9=つ：！^翥

ΟΖΗζ/f · OSHSつ S/ΐ · SON^SHSSD： (%)措峯 (zW8=f 'P 'H2)^99" '(ra 'H^)2r -S8"9 '( W8 = f 'P 'HS)69S'9 '( q 'HT)90^"S (s-iq'H2) S2-S'(sjq 'HZWZ'^HZ' L=[ '； 'Η ΐ06 '(^ζΗ0·9=ί" ' 'Η 089 '(zHS"Z=f '； 'H2)909"2 '(ω 'HS)SI'S— 00 ^ΗΖΊ=ί '^m 'Ηζ)686·ΐ

(say) (ΖΗ 00S) d g ( 3Q0) N

(61)

Ί9τ= N ' Z'L= H '2Γ2 =つ：翻'第 'LVZ= Ν 'Μ)·Ζ= H 'WT =っ：軍翥 fOZHZD /Z - ZOHLZmZD - (%)措峯

(ΖΗ0·6 = f 'P 'HZWL

(ω'Η ) ΐΉΟ· ' (ω'Ηΐ)06·9— OS'9 '( W8 = f 'P 'H2)ZSS"9 Ή'Ηζ)08ΐ·3 (sjq'HS)ZWS '(sjq 'HS)厦 S '( ZH 6·9= f 'H2)068"2 '( Z'S = f 'H2)S0Z"2 ' (zHS"Z=f '； 'H S09 '(^s'HS)S0S '(ω 'H 0S ー 00 '(ΖΗ6·9 = f '^m 'Ηζ)086·ΐ

(say) (ZH 00S) d g ( 3Q0) N

(81)

SLL£l0/ 00ZdT/13d 6V NMR (CDC1 ) δ ppm (300 MHz) (Free)

3

1.88-2.16(4H, m), 2.505(2H, t, J=6.0Hz), 2.55-2.70(2H,m)

2.945(2 H, t, J = 6.6 Hz ), 3.039(2H, brs), 5.400 (lH'brs),

6.84K2H, d, J= 7.2Hz), 7.08-7.28(4H, m) 7.851(2H, d, J = 7.2Hz)

元素分析（％)： C23H24F3N03 · C2H204- 1/10H2O

計算値： C =58.73, H =5.17, F =11.15, N =2.74,

実験値： C =58.50, H =5.00, F =11.02, N =2.94,

実施例 4

[化 10]

1 - (4 - Hydroxy- phenyl) - 4 - [4 - (4 - methoxy- phenyl) - 3 , 6 - dihy dro - 2 H - pyridin - 1 -yl] - bu tan- 1- oneの合成 (25)

4-Methoxy-benzenesulfonic acid 4- (4- chloro- butyryl)- phenyl ester (21) 2.58g、 4— (4— Methoxy— phenyl)— piperidin— 4— ol (22) 1.30gゝ K2C03 1.74 gと KI 0.52gのァセトニトリル（50mL)溶液を窒素気流中 105— 110°Cで 10時間攪拌還流した。溶媒を留去し，氷水を注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し MgS04で乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ (酢酸ェチル:メタノール = 10/1)で精製し、 AcOEt/Et20より再結晶して（23) 1.34g 得た。

(23)1.20gに 4N- NaOH溶液 1.95mL、 DMSO 15mLをカ卩ぇて55°Cにて2.5時間加温攪拌した。冷却後 2N-HC1にて酸性にした後、 NaHC03にてアルカリ性にして酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し MgS04で乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフ（クロ口ホルム:メタノール = 5/1— 3/1)で精製し、結晶して（24) 0.55g得た。 (24) 0.35gのトリフルォロ酢酸 10mL溶液を 4時間還流した。過剰の試薬を留去したのち、残渣を Na2C03水溶液にてアルカリ性にした。

析出した粗製の結晶をシリカゲルクロマトグラフ（クロ口ホルム:メタノール =20/1—

10/1)で精製し、結晶として（25) 0.25g得た。

(25)

NMR (DMSO- d6) δ ppm (300 MHz) (Free)

1.813(2H, quint, J= 7.5Hz), 2.36— 2.48(4H, m), 2.592(2H, t, J= 5.7Hz),

2.94K2H, t, J = 7.2 Hz), 3.038(2H, brs), 3.741(3H, s), 6.018 (1H, brs),

6.833(2H, d, J= 8.7Hz), 6.882(2H, d, J= 8.7Hz), 7.344(2H, d, J = 8.7Hz),

7.844(2H , d, J= 8.7Hz)

元素分析（％)： C22H25N03 -H20

計算値： C =71.52, H =7.37, N =3.79,

実験値： C =71.23, H =7.40, N =3.97,

上記と同様に（26)—（32)を合成した。

[化 11] '(ΖΗ6·9 =f H2)69^"2 'H OS 一 9S '(zH2^=2f 'ζ_Η2·_εΐ= 'ρ— 'uz VZ

'(ΖΗ6·9 =f '； u!nb 'Ηζ)986·ΐ'(ω 'H2)88"T-9Z"T (say) (ZH OOS) d 9 (\3Q3) N

Z)

(ZHZ'8=f 'P 'ΗΖ) 9Μ)·8'(ω ' )W L-^Z' L '(ΖΗΖ·8 = f 'P 'H2)½8"9 '(sjq 'Ηΐ) 6'S

'(s Ήε)908·ε '(^s Ήε)29Γε '(^ Ήζ) ζτ- ΐτ '(^zH6"9=f ' Ήζ)β9οτ

' 'H2)S9Z"2'(zHS"Z=f '； 'H W)9 ' 'Η 09 — OS '(zH6"9=f '^m 'H S90

(say) (z 00S) d g ( 3Q0) 醒

(92)

SLL£l0/P00Zd£/13d ZZ 0Z.0C0/S00Z OAV 'ΖΗ8·8 = f 'Ρ) ε- '{ΗΖ '^ΖΗ8·8 = f 'Ρ) S8"9 '(Ηΐ 'ω) 6Γ9-ΖΓ9 '(Ηΐ Ί80· '{ΗΖ

'ΖΗΟ· = f 'ρ) LYZ ΗΖ ζο·ε- εο·ε HZ ^l z~i = f wz wz ^l z~i = f

09 '(Η2 'ω) WZ-WZ HZ ^ΗΖ' L = f '^m ) \^\ uidd 9 (S L/Iつ dつ）醒

(Z£)

(dmooap) _oQzi-ZZl •(H2 'ΖΗ8·8 = f 'Ρ) εθ·8

'(Η2 'ΖΗ8·8 = f 'Ρ) SS"Z Hf 'ω)ら ' L-IZ' L '(Ηΐ 'ω) 0·9— S0'9 '(HS 's) FS '(Η2

'ω) sre-nx '(HS '^ζΗ8·9 = f εο·ε '(HS 'ΖΗΟ·9 = f 69 '(HS 'ZHS'9 = f HZ 'ω) eVZ-WZ HZ '^ΖΗ8·9 = f '^m ) go"2 d g (S L/Iつ αつ）醒

(ιε)

(d腦 sp)つ _o80S- 90S din

\HZ '^ΖΗ ·8 = f 'P) 88"Z HZ '^ΖΗ ·8 = f 'P) ZY L HZ '^ΖΗ ·8 = f 'P) LZ' L '{HZ 'W8 = f 'P) S8"9 '(Ηΐ 'ω) 6Γ9-ΖΓ9 '(Ηΐ Ί LO'f '{HZ ^<s) S8T '(H2

WS— 9ΐ·ε '(Η2 'ZH9'S = f SZ '(Η2 'ω) WZ-WZ d g (9P- OSWa) 醒

(οε)

(ZHZ"8 =f 'P

'HS)SWT8 '(ΖΗΖ·8=1" 'P 'H2)^9S" ' (s 'Ηΐ)889·9 '(^ 'HT)SZ6"S '(s Ήε)6ΖΓε '(ω Ηζ)9ΐ·ε— 80·ε '(zH2" =f '； 'H2)SS0"S '(zHZ'S=f '； ΉΖ)£ 9'Ζ '(zH6"9=f ' ΉΖ)££ τ

'(ω 'H2)9^"2-9S"2 '(zH2" =f '^m 'Η 8ΐΟ

(s y) (z OOS) d g ( 3Q0) 醒

(62)

'(zHZ"8=f 'P 'H2)8^8"Z '(s 'HT)2S0"Z'(zHZ"8=f 'P 'H2)8S8"9 '(^s 'Hl)0 Z'

'(ΖΗ6·9

=f '； 'HS)S06 ' 'H8)SZ ー 00 '(ΖΗ9·9 =f '^m 'Η2)26 ΐ'(ω 'H2)2Z"T-8S"T

(99¾) (ZH OOS) ^dd 9 (9P -OS O) H N

(82)

(ΖΗΖ·8 =f 'P 'HS)9WT8'(^zHZ'8=f 'P 'H2)SZS"Z'(s 'Ηΐ)6089 '(^s Ηε)06ΐ·ε'(^ζΗ 6·9= f ' 'H S66 '(ω 'HS)08 — 99

S..CT0/l700Zdf/X3d 83 0Z.0C0/S00Z OAV 2H), 7.43 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8Hz, 2H).

mp 197- 199°C(decomp)

試験例 1

NMDA受容体に対する結合実験

リガンドに NR1ZNR2Bサブタイプ受容体特異的な拮抗剤である Ifenprodilを用いて被検化合物 (10、 18、 19)との受容体競合実験を実施した。

動物は雄性、 S1 Wistarラットを用い、断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。大脳皮質を 20倍量の氷冷 50mM Tris 'HCl緩衝液 (pH 7.4)でホモジナイズし、 4°C、 27,500 X gで 10分間遠心分離した。得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、再度遠心分離した。この操作を 3回繰り返し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁後、 80°Cで保存した。実験直前に、室温で融解後 4°C、 27,500 X gで 10分間遠心分離し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁した。さらに緩衝液で 10倍に希釈し、これを膜標品として実験に用いた。

結合実験は、 470 μ 1の上記膜標品に 10 μ 1の異なる濃度の被検化合物、 10 μ 1の標識リガンド [³H]-Ifenprodilおよび 10 μ 1の GBR-12909を加え、氷温で 120分間インキュベーシヨンした。標識リガンドの [³H]-Ifenprodilの濃度は最終 5ηΜとし、 GBR-12909の濃度は最終 3 Μとした。全結合量の測定には溶媒である DMSOを用い、非特異的結合量の測定には 100 /ζ Μの Ifenprodilを使用した。なお、 GBR-12909は、 [ ] —Ifenprodilの non—polyamine— sensitive siteに;^する結合をフロックする為に添カロした。インキュベーション後、 Whatman GF/C濾紙 (Whatman社製）を用いて結合体とフリ一体を分離し、 2.5mlの氷冷緩衝液で濾紙を 4回洗浄した。濾紙をバイアル瓶中で液体シンチレーシヨン (クリアゾル I、ナカライテスタ社製）に浸し、液体シンチレーシヨンカウンターで放射活性 (dpm)を測定した。測定値より結合阻害率 (%)を下式によって求め、結合を 50%抑制する用量 (IC )を算出した。被検物質の IC 値を表 1に示す。

50 50

なお、対照剤として NR1ZNR2B受容体の拮抗薬である (士) CP-101606を用いた。

GBR-12909 (バノキセリン）及び CP-101606の式を化 11に示す。

[化 12]

結合阻害率 (%) = 100 - [(被検化合物存在下の結合量 -非特異的結合量) I (全結

A鼋

非特異的結合量)] X 100

NR1ZNR2B受容体結合実験における結果を表 1に示す。

[表 1] 化合物 No. IC₅₀ M)

10 0. 016

18 0. 004

19 0. 002

32 0. 003

CP - 101606 0. 016 以上の結果から本発明化合物は、 NR1ZNR2Bサブタイプ受容体に強い結合性を示すことが明らかとなった。

試験例 2

PCP受容体結合実験

MK-801は、 PCP受容体に結合し、精神障害を引き起こすといわれている。そこで、 MK-801を用いて被検化合物（10、 18、 19)、 NR1ZNR2B受容体の拮抗薬である CP-101606との受容体競合実験を実施した。

動物は雄性、 S1 Wistarラットを用い、断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。大脳皮質を 20倍量の氷冷 5mM Tris'HCl緩衝液 (pH 7.8)でホモジナイズし、 4°C、 27,500 X gで 10分間遠心分離した。得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、再度遠心分離した。この操作を 3回繰り返し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁後、 80°Cで保存した。実験直前に、室温で融解後 4°C、 27,500 X gで 10分間遠心分離し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁した。さらに緩衝液で 2.5倍に希釈し、これを膜標品として実験に用いた。結合実験は上記の膜標品 480 μ 1に、 10 μ 1の異なる濃度の被検化合物、 10 μ 1の標識リガンド [³Η]ΜΚ- 801をカ卩え、 25°Cで 60分間インキュベーションした。標識リガンド [³ H]MK-801の濃度は最終 2nMとした。全結合量の測定には溶媒である DMSOを用い、非特異的結合量の測定には 10 /z Mの (+)MK-801を使用した。インキュベーション後、 Whatman GF/C濾紙 (Whatman社製）を用いて結合体とフリー体を分離し、 2.5mlの氷冷緩衝液で濾紙を 4回洗浄した。濾紙をバイアル瓶中で液体シンチレーシヨン (クリアゾル I、ナカライテスタ社製）に浸し、液体シンチレーシヨンカウンターで放射活性 (dpm)を測定した。測定値力も結合阻害率 (%)を下式によって求め、結合を 50%抑制する用量 (IC )を算出した。被検化合物の IC の値を以下の表 2に示す。

50 50

MK-801 (dizocilpine maleate)の式を以下に示す。

[化 13]

K-801 結合阻害率 (%) = 100 - [(被検化合物存在下の結合量 -非特異的結合量) I (全結合量 -非特異的結合量)] X 100

PCP受容体結合実験における結果を表 2に示す。

[表 2] 化合物 No. IC₅₀ ι. ^Μ)

10 20

18 3

19 10

CP-101606 13 以上の結果から、 PCP受容体において被検化合物（10、 18、 19)を適用した場合の値は CP-101606と同等であり、 MK-801と競合しないことが明らかとなった。よつ

50

て、本発明化合物は精神障害等の副作用が生じないと考えられる。

試験例 3

NMDA受容体の発現および電気生理実験マウス NMDA受容体サブユニットの相補的 DNA (cDNA)を铸型としてメッセンジャ一 RNA(mRNA)に転写し、この mRNAをアフリカッメガエルの卵母細胞に注入した。注入 2日後より、 2電極膜電位固定装置を用い NMDA惹起内向き電流を記録した。 mRNAの注入量は、卵母細胞 1個あたり NR1ZNR2Bに相当で 0.6/0.6 ngとし、サブユニットの共発現を行なった。この卵母細胞に異なる濃度の被験化合物（18)溶液を加え、 2電極電位固定装置を用い、 NMDA惹起内向き電流を記録した。細胞外液は Mg²⁺free ND 96 (NaCl 96mM、 KC1 2mM、 CaCl 1.8mM、 Hepes 5mM、 pH=7.5)

2

とし、保持電位は— 60mVとした。 NMDA電流は、 NMDA 100 μ M、 glycine 10 μ Μの適用により惹起させた。記録した NMDA惹起内向き電流の値を以下の式に代入し、電気応答％を算出し、 50%抑制する用量 (IC 値)を算出した。また、同様に NR1ZN

50

R2A、 C、 D各受容体に対する IC 値を算出した。

50

電気応答％ = (被験化合物存在下の NMDA惹起内向き電流の値 Z被験化合物非存

在下の NMDA惹起内向き電流の値） X 100

通常、被験化合物が NMDA受容体の拮抗作用を示すならば、神経細胞内への Ca イオンの流入が低下し、電気応答％は低下する。

被験化合物（18)の NR1ZNR2サブファミリーに対する IC 値の結果を表 3に示す。

50

[表 3]

IC₅₀( M)

化合物 No. NR1/NR2A NR1/NR2B NR1/NR2C NR1/NR2D

18 >30 4.6 >30 >30

以上の結果から、被検化合物（18)は、 NR1ZNR2B受容体に特異的に拮抗作用を示すことが明らかとなった。

試験例 4

マウスホルマリンテストによる鎮痛作用

ホルマリンによる痛み行動は経時的に 2相に分けられ、マウスは licking及び biting行動と呼ばれる痛み行動を示す。第目ではホルマリン投与直後の 5分間において急性痛を発現し、第 2相では投与 10力 30分までの 20分間にお、て炎症性疼痛を発現する。実験には ICR系雄性マウス (5週齢)を使用した。ホルマリン (2%)はマウスの右後肢に皮下投与した。被検化合物（18)は DMSO： HCO50： saline = 1.5： 1： 7.5の媒体に溶解し、ホルマリン投与の 5分前に異なる濃度を静脈内投与した。ホルマリン投与後 30分間、痛み行動時間を測定した。被検化合物に鎮痛効果が認められた場合痛み行動時間が短縮する。測定時間を以下の式に代入し、鎮痛率(％)を算出し、 50% 薬効用量 (ED )を算出した。被検化合物の第 1相、第 2相における ED を表 4に示す

50 50 鎮痛率(％)= (被験化合物存在下の痛み行動時間 Z被験化合物非存在下の痛み行動時間）

X 100

[表 4]

(ED₅₀、 mg/kg)

化合物 No. 第 1相第 2相

18 1.1 0.7 被検化合物（18)による鎮痛効果が認められた。

[0021] 上記結果は、本発明化合物が鎮痛剤として、 in vivoにお、て良好な活性を有することを示す。

上記に示した化合物以外の本発明化合物も、上記同様、あるいはそれ以上の NR1 ZNR2B受容体拮抗作用を示した。

産業上の利用可能性

[0022] 本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特に NMDA受容体の 1種である NR1ZNR2B受容体に対して特異的な拮抗作用を示し、運動機能 (知覚異常)、精神症状 (精神分裂)などに副作用の少な!ヽ鎮痛剤、神経保護剤として有用である。

Claims

請求の範囲式 (I)

[化 1]

(I)

(式中、 Xは OH、低級アルキルスルホ -ルォキシ；

mは、 0— 1の整数；

R¹は水素；

[2] nが 3または 4である請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[3] mが 1である請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[4] nが 3、 mが 1、 Arが置換されていてもよいフエ-ルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[5] nが 3、 mが 1、 R¹が水素、 R²が OH、 Arが置換されていてもよいフエ-ルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[6] nが 3、 mが 1、 R¹及び R²が一緒になつて単結合、 Arが置換されていてもよいフエ- ルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[7] nが 3、 mが 0、 R¹及び R²が一緒になつて単結合、 Arが置換フエ-ルである、請求項 1 記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[8] Arが置換されていてもよいへテロアリールである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[9] nが 3、 mが 0、 R¹及び R²が一緒になつて単結合、 Arが置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリールである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

[10] 請求項 1一 9のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。

[11] NMDA受容体拮抗作用を有する、請求項 10記載の医薬組成物。

[12] NR1ZNR2B受容体拮抗作用を有する、請求項 11記載の医薬組成物。

[13] 鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは耳鳴りの治療剤である、請求項 1一 9のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。

[14] 鎮痛剤である、請求項 1一 9のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。

[15] 請求項 1一 9のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、痛みの軽減方法または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは耳鳴りの治療方法。

[16] 請求項 1一 9のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、痛みの軽減方法。

[17] 鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは耳鳴りの治療剤の製造のための、請求項 1一 9のいずれかに記載の化合物の使用

[18] 鎮痛剤の製造のための、請求項 1一 9のいずれかに記載の化合物の使用。