JP4737418B2 - Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体 - Google Patents

Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特にＮＭＤＡ受容体の１種であるＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して特異的な拮抗作用を示し、好ましくは運動機能（例：知覚異常）、精神症状（例：精神分裂）などに対して副作用が少なく鎮痛剤等の医薬として有用なピペリジン誘導体に関する。
Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸などのアミノ酸は、中枢神経系における神経伝達物質として神経細胞活性化のために重要である。しかし、これら興奮性アミノ酸の細胞外での過剰な蓄積は、神経細胞の過度な刺激を誘引し、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、てんかんなどの種々の脳神経学的疾患、ならびに、酸素欠乏時、虚血症、低血糖状態時、頭部または脊髄損傷時などに見られるような精神および運動機能の欠失を引き起こすと考えられている（非特許文献１、２）。
上記興奮性アミノ酸の中枢神経細胞に対する活性は、神経細胞上に存在するグルタミン酸受容体を介して作用することが知られている。したがって、このような受容体への上記興奮性アミノ酸の結合に拮抗する物質は、上記疾患および症状の治療薬剤、例えば、抗てんかん薬、虚血性脳傷害予防薬、抗パーキンソン病薬として有用であると考えられている。特に、脳梗塞などの脳虚血によってグルタミン酸が大量に放出されるので、グルタミン酸受容体への拮抗物質は脳梗塞急性期治療薬として、またアルツハイマー病などの慢性神経変性疾患の治療薬として有用であると考えられている。
上記グルタミン酸受容体は、イオンチャンネル型と代謝型に分類され、さらにイオンチャンネル型は、アゴニストに対する選択性に基づいて３種に分類される。これらは各々、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−イル）プロパン酸（ＡＭＰＡ）受容体およびカイネート受容体と呼ばれる。
このうちＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸、ＮＭＤＡ、イボテン酸などのアゴニストによって選択的に活性化される。このＮＭＤＡ受容体の強い刺激は、大量のカルシウムイオンの神経細胞への流入を引き起こし、これが神経変性細胞死の原因の一つと考えられている。近年、ラットおよびマウスの脳からそれぞれＮＭＤＡ受容体の遺伝子がクローニングされ、ＮＭＤＡ受容体はＮＲ１およびＮＲ２の２つのサブユニットから構成されることが明らかとなった（非特許文献３、４）。ＮＲ２サブユニットにはさらに４種（ＮＲ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ）のサブファミリーが存在する（非特許文献５、６）。ＮＲ１／ＮＲ２Ａ受容体は専ら記憶形成や学習獲得に関与し、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体は脳虚血時における神経変性細胞死や疼痛の伝達に関与するといわれている（非特許文献７、８）。
このＮＭＤＡ受容体の拮抗薬としては、従来から１）ＮＲ１／ＮＲ２受容体のサブファミリーにグルタミン酸やＮＭＤＡなどのアゴニストと競合的に結合する薬物（以下、競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬という、例：Ｄ−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸）や２）ＮＭＤＡ受容体へグルタミン酸やＮＭＤＡなどのアゴニストとは関係なく非競合的に結合し、神経細胞内へのカルシウムイオン流入を抑制する薬物（以下、非競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬という、例：ＭＫ−８０１（特許文献２））が知られている。
しかし競合的ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬は、一般的には、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体ばかりでなくＮＲ１／ＮＲ２Ａ受容体にも拮抗する可能性があるので、アルツハイマー病などで長期間薬物を服用した場合等には、学習能力、記憶形成などの低下が懸念される。
また最近、癌疼痛治療にモルヒネが広く使用されているが、モルヒネの効き難い疼痛や副作用の軽減の目的でその他の鎮痛薬や鎮痛補助薬等が用いられている（非特許文献９）。そのような鎮痛薬として例えばケタミンが知られているが、非競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるため副作用として精神依存や精神症状（例：精神分裂）を発現することが知られている。
一方、脳循環改善薬であるイフェンプロジルは、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に高い親和性を示し、モルヒネ誘発鎮痛効果を増強する。競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるＣＰ−１０１６０６は、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に選択的な拮抗作用を示し、パーキンソン病、脳卒中、疼痛、片頭痛、耳鳴及び頭部外傷に対して有効であるということが知られている（特許文献１）。これらのＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に高い親和性を示す薬剤は、運動機能（例：知覚異常）、精神症状（例：精神分裂）などに対する副作用の少ない新規な鎮痛剤になる可能性が高い。
特許文献３には本発明のピペリジン誘導体と類似構造を有し、ＮＭＤＡ拮抗作用を有する化合物が開示されているが、本発明化合物のＲ３に対応する置換基がヒドロキシである化合物は具体的には記載されていない。 特許文献４〜６には本発明のピペリジン誘導体と類似構造を有する化合物が開示されているが、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用については開示されていない。
本発明のピペリジン誘導体と類似構造を有する化合物が特許文献７に記載されているが、ＮＭＤＡ受容体サブタイプに対する拮抗作用は、選択性に乏しいか低活性である。
米国特許第５３３８７５４号明細書 米国特許第４２３２１５８号明細書 国際公開第９６／０２２５０号パンフレット 特開昭６１−３６２６２号公報 国際公開第９１／０８２００号パンフレット 英国特許第８８１８９４号明細書 国際公開第０３／０３５６４１号パンフレット ＮＡＴＵＲＥ １９７６年、第２６３巻 Ｐ．５１７ ＮＡＴＵＲＥ １９９１年、第３４９巻 Ｐ．４１４ ＮＡＴＵＲＥ １９９２年、第３５７巻 Ｐ．７０ ＮＡＴＵＲＥ １９９２年、第３５８巻 Ｐ．３６４ ＳＣＩＥＮＣＥ １９９２年、第２５６巻 Ｐ．１２１７ ＦＥＢＳ ＬＥＴＴ １９９２年、第３００巻 Ｐ．３９ ＳＴＲＯＫＥ １９９７年、第２８巻 Ｐ．２２４４ ＴＲＥＮＤＳ ＰＨＡＲＭＡ ＳＣＩ ２００１年、第２２巻 Ｐ．６３６ 日本薬理雑誌 ２００１年、第１１７巻 Ｐ．１３
前述したように、ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬は、各種の中枢疾患や癌疼痛等に対する治療薬として期待されているが、受容体サブタイプに対する選択性が低い、非競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗作用であるために種々の副作用を発現する恐れがある、等の課題を有していた。
よって、強活性であり、より好ましくはサブタイプ、特にＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に高い親和性を示し、さらに好ましくは副作用発現の恐れがない、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬の開発が望まれている。特に臨床上有用な癌疼痛等に対する鎮痛薬が求められている。
そこで、本発明者らは鋭意検討した結果、ある種のピペリジン誘導体が強力なＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体拮抗作用および顕著な鎮痛効果を示し、また精神障害などの副作用が発現しないことを見出し、以下に示す発明を完成した。
（１）式（Ｉ）：
Figure 0004737418
（式中、ＸはＯＨまたは低級アルキルスルホニルオキシ；
Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
ｎは、１〜４の整数；
ｍは、０〜１の整数；
Ｒ１は水素；
Ｒ２はＯＨ、または、Ｒ１及びＲ２は一緒になって単結合を形成してもよい；
但し、１）ｎが２、ｍが０、Ｒ１及びＲ２が一緒になって単結合、且つＡｒが置換されていてもよいフェニルである場合、２）ｎが３、ｍが０、Ｒ１及びＲ２が一緒になって単結合、且つＡｒがフェニルである場合を除く）で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２）ｎが３または４である上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）ｍが１である上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（４）ｎが３、ｍが１、Ａｒが置換されていてもよいフェニルである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（５）ｎが３、ｍが１、Ｒ１が水素、Ｒ２がＯＨ、Ａｒが置換されていてもよいフェニルである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（６）ｎが３、ｍが１、Ｒ１及びＲ２が一緒になって単結合、Ａｒが置換されていてもよいフェニルである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（７）ｎが３、ｍが０、Ｒ１及びＲ２が一緒になって単結合、Ａｒが置換フェニルである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（８）Ａｒが置換されていてもよいヘテロアリールである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（９）ｎが３、ｍが０、Ｒ１及びＲ２が一緒になって単結合、Ａｒが置換されていてもよいヘテロアリールである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１０）上記１〜９のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
（１１）ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する、上記１０記載の医薬組成物。
（１２）ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体拮抗作用を有する、上記１１記載の医薬組成物。
（１３）鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは耳鳴りの治療剤である、上記１〜９のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
（１４）鎮痛剤である、上記１〜９のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
（１５）上記１〜９のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、痛みの軽減方法または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは耳鳴りの治療方法。
（１６）上記１〜９のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、痛みの軽減方法。
（１７）鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは耳鳴りの治療剤の製造のための、上記１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。（１８）鎮痛剤の製造のための、上記１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
（１９）
式（Ｉ）：
Figure 0004737418
（式中、ＸはＯＨまたは低級アルキルスルホニルオキシ；
Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
ｎは、１〜４の整数；
ｍは、０〜１の整数；
Ｒ１は水素；
Ｒ２はＯＨ、または、Ｒ１及びＲ２は一緒になって単結合を形成してもよい；
但し、１）ｎが１〜２、ｍが０、Ｒ１及びＲ２が一緒になって単結合、且つＡｒが置換されていてもよいフェニルである場合、２）ｎが３、ｍが０、Ｒ１及びＲ２が一緒になって単結合、且つＡｒがフェニルである場合を除く）で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
本化合物は、脳卒中及び脳外傷のような神経変性治療に用いられるばかりでなく、副作用の少ない鎮痛薬（例：癌疼痛鎮痛薬）等としても有用である。
化合物（Ｉ）における各基について以下に説明する。
Ｘは、ＯＨ、低級アルキルスルホニルオキシまたは低級アルコキシである。低級アルキルスルホニルオキシは、スルホニルオキシ基に低級アルキルが置換して形成される基である。ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−等が例示される。好ましくはＣＨ３ＳＯ３−である。低級アルキルは、炭素数が１から６までの直鎖状または分岐状のアルキルを包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示される。好ましくは炭素数１から３のアルキルであり、特に好ましくはメチルまたはエチルである。低級アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよく、ＣＦ３−、ＣＨＦ２−、ＣＨ２Ｆ−、ＣＣｌ３−等が例示される。ハロゲンとは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等が挙げられる。低級アルコキシの低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。アリールは、フェニル、ナフチル又は多環芳香族炭化水素基（フェナンスリル等）である。好ましくは、フェニルである。ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の芳香環基（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等）、それらの縮合環、又は上記「芳香環」と上記「アリール」との縮合環（例えば、ベンゾチオフェン、キノリン等）を意味する。好ましくは、チオフェンである。
置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールにおける置換基としては、ＯＨ、ハロゲン（例、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ等）、低級アルキル（例、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ｔｅｒｔ−Ｂｕ−等）、ハロゲン化低級アルキル（例、ＣＦ３−等）、低級アルコキシ（例、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ｉｓｏ−プロポキシ等）、ハロゲン化低級アルコキシ（例、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３ＣＦ２Ｏ−等）、低級アルキルスルホニルオキシ（例、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−等）、ハロゲン化低級アルキルスルホニルオキシ（例、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−等）、アリールスルホニルオキシ（例、ＰｈＳＯ３−等）、低級アルコキシアリールスルホニルオキシ（例、ＣＨ３Ｏ−ｐ−ＰｈＳＯ３−等）、低級アルキルアリールスルホニルオキシ（例、ＣＨ３−ｐ−ＰｈＳＯ３−等）、アシルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ等）、アロイルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、アシル（例、アセチル）、アロイル（例、ベンゾイル）、ホルミル、置換されても良いアミノ（例、アミノ、ジメチルアミノ等）、ニトロ、シアノ、低級アルキルカルボキシエステル（例、メトキシカルボニルエステル、エトキシカルボニルエステル等）、カルボキシ、カルバモイル、置換されてもよいアリールオキシ（例、フェノキシ、モノクロロフェノキシ、ジクロロフェノキシ、トリフルオロメチルフェノキシ等）である。これらの置換基で１〜５箇所、好ましくは１または２箇所が置換されていてもよい。
Ａｒにおける置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３−またはＣＦ３Ｏ−等である。
ｎは、１〜６の整数である。好ましくは１〜４、特に好ましくは、３である。
ｍは、０〜１の整数である。特に好ましくは、１である。
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＣＮ、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいアルコキシである。置換されてもよいアミノにおける置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、アシル等である。置換されてもよいアルコキシにおける置換基としては、ＯＨ、ハロゲン（例、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ等）である。好ましくは、水素である。
Ｒ２は、Ｒ１と同様である。好ましくは、ＯＨである。
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって単結合になってもよい。
活性発現に必要とされる置換基は、ＸがＯＨまたは低級アルキルスルホニルオキシ（例、ＣＨ３ＳＯ３−等）である。好ましくは、ＯＨである。
本発明化合物はいずれもＮＭＤＡ拮抗作用、特にＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体拮抗作用を有するが、特に下記化合物が好ましい。
（ｉ）ｎが１、２または４である化合物
（ｉｉ）ｍが１である化合物
（ｉｉｉ）Ａｒがパラ置換されたフェニルである化合物
（ｉｖ）ｎが１であり、ｍが１である化合物、
（ｖ）ｎが２であり、ｍが１である化合物、
（ｖｉ）ｎが３であり、ｍが１である化合物、
（ｖｉｉ）ｎが４であり、ｍが１である化合物、
（ｖｉｉｉ）ｎが１であり、ｍが０である化合物、
（ｉｘ）ｎが２であり、ｍが０である化合物、
（ｘ）ｎが４であり、ｍが０である化合物、
（ｘｉ）ｎが１であり、ｍが１であり、Ａｒがパラ置換されたフェニルである化合物、
（ｘｉｉ）ｎが２であり、ｍが１であり、Ａｒがパラ置換されたフェニルである化合物、
（ｘｉｉｉ）ｎが３であり、ｍが１であり、Ａｒがパラ置換されたフェニルである化合物、
（ｘｉｖ）ｎが４であり、ｍが１であり、Ａｒがパラ置換されたフェニルである化合物、
（ｘｘ）ｎが１であり、ｍが０であり、Ａｒがパラ置換されたフェニルである化合物、
（ｘｖｉ）ｎが２であり、ｍが０であり、Ａｒがパラ置換されたフェニルである化合物、
（ｘｖｉｉ）ｎが３であり、ｍが０であり、Ａｒがパラ置換されたフェニルである化合物、
（ｘｖｉｉｉ）ｎが４であり、ｍが０であり、Ａｒがパラ置換されたフェニルである化合物、
化合物（Ｉ）の代表的な製法を以下に例示する。
Figure 0004737418
 化合物（Ｉ）は化合物（Ｉ′）を包含する。
式中、ＹはＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＳＯ３−、４−メトキシベンゼンスルホニルオキシ等である。Ｚは、脱離基（例、ハロゲン；Ｃｌ、Ｂｒ等、スルホネート；ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−等、アシルオキシ；ＣＨ３ＣＯ２−等）である。その他の記号は前記と同意義、Ｘ及びＹは同意義の場合がある（例；ＣＨ３ＳＯ３−）。
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを、所望により塩基存在下で反応させて化合物（Ｉ′）を得る。塩基としては、炭酸塩（Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等）やＮａＯＨ、３級アミン（例：Ｅｔ３Ｎ）等を使用できる。またＫＢｒ、ＮａＩ、ＫＩを併用してもよい。溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、メタノール、エタノール、ピリジン、ダイグライム等が使用できる。反応温度は通常、約１０〜２００℃、好ましくは室温〜約１４０℃であり、反応時間は数時間〜数十時間、好ましくは約１〜２０時間、より好ましくは約３〜１５時間である。化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は周知の反応により合成するか、または市販品を利用すればよい。ＹがＣＨ３Ｏ−の時、化合物（Ｉ′）は、ピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジン等の３級アミンの塩酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩等の塩と溶媒存在下又は非存在下加熱して、ＸがＯＨの化合物（Ｉ）を与える。ＹがＣＨ３ＳＯ３−、４−メトキシベンゼンスルホニルオキシの時、化合物（Ｉ′）は、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃａ（ＯＨ）２等の塩基とメタノール、エタノール、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ダイグライム等の溶媒存在下又は非存在下加熱して、ＸがＯＨの化合物（Ｉ）を与える。
なお、上記の反応前には所望により、当業者に周知の方法に従い官能基に対して適当な保護反応を行ない、また反応後は脱保護反応を行なってもよい。
本発明化合物の塩としては製薬的に許容される塩が使用可能であり、塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。
化合物（Ｉ）は、水やアセトニトリル等の溶媒和物であってもよい。又本発明化合物の水和物の水和数は通常、合成方法、精製方法又は結晶化条件等によって変化し得るが、例えば、化合物１分子当り１〜５分子の範囲である。
化合物（Ｉ）は、常法によりプロドラッグ化されていてもよい。
プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
本合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３−Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、医薬、特にＮＭＤＡ受容体、とりわけＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に起因する各種中枢の疾患（例：片頭痛、脳卒中、脳梗塞、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、慢性神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、細菌やウイルス感染に関連する神経変性等）に対する予防・治療薬、又は鎮痛薬（癌疼痛等）として、人を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。投与剤形としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等が例示される。製剤化に際しては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、コーティング剤を使用できる。投与量は、被験体の年齢、体重、症状や投与方法などにより異なり特に限定されないが、通常、成人１日当たり、経口投与の場合、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇであり、非経口投与の場合、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
Figure 0004737418
４−［４−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（４−ｍｅｔｈｙｌ−ｂｅｎｚｙｌ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｂｕｔａｎ−１−ｏｎｅ（３）の合成
４−Ｃｈｌｏｒｏ−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｂｕｔａｎ−１−ｏｎｅ（１）１．６２ｇ、４−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−ｂｅｎｚｙｌ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｌ（２）１．２０ｇ、Ｋ２ＣＯ３ １．６２ｇとＫＩ ０．４９ｇのアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を窒素気流中１０５〜１１０℃で９時間攪拌還流した。溶媒を留去し、氷水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝２０／１〜１０／１）で精製し、ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ２Ｏより再結晶して（３）１．７３ｇ得た。
（３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）１．４５−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．９３６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２４−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．３２４（３Ｈ，ｓ）２．４２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６９２（２Ｈ，ｓ），２．９３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ）６．９２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０４−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．９４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
元素分析（％）：Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ・１／５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ＝７４．８５，Ｈ＝８．２２，Ｎ＝３．６４，
実験値：Ｃ＝７４．８４，Ｈ＝８．２３，Ｎ＝３．８５，
１−（４−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−４−［４−（４−ｍｅｔｈｙｌ−ｂｅｎｚｙｌ）−３，６−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］−ｂｕｔａｎ−１−ｏｎｅ（４）の合成
化合物（３）１．４０ｇ、ピリジン塩酸塩７．２９ｇを１８０〜１８５℃で６．５時間攪拌した。室温に冷却後、ＮａＨＣＯ３水溶液にてアルカリ性にした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝５０／１〜２０／１）で精製し、油状の（４）０．３４ｇ得た。このフリー体をシュウ酸塩として結晶化し、ＭｅＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ／Ｅｔ２Ｏより再結晶した。
（４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）１．９８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）１．９５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２９０（３Ｈ，ｓ），２．６１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１１４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２３８（２Ｈ，ｓ），５．４０７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９６−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．６４８（Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
元素分析（％）：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１／１０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ＝６８．０４，Ｈ＝６．６７，Ｎ＝３．１７，
実験値：Ｃ＝６７．９４，Ｈ＝６．６５，Ｎ＝３．４１，
実施例２
Figure 0004737418
４−［４−（４−Ｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｂｕｔａｎ−１−ｏｎｅ（６）の合成
４−Ｃｈｌｏｒｏ−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｂｕｔａｎ−１−ｏｎｅ（１）２．１１ｇ、４−（４−Ｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｌ（５）１．６０ｇ、Ｋ２ＣＯ３ １．９６ｇとＫＩ ０．４５ｇのアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を窒素気流中１００〜１１０℃で１９時間攪拌還流した。溶媒を留去し、氷水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝２０／１〜１０／１）で精製し、ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ２Ｏより再結晶して（６）１．５５ｇ得た。
元素分析（％）：Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮＯ３・１／３Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ＝６７．７２，Ｈ＝７．０８，Ｎ＝３．４３，
実験値：Ｃ＝６７．６７，Ｈ＝６．９１，Ｎ＝３．５１，
［４−（４−Ｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ）−３，６−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］−１−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｂｕｔａｎ−１−ｏｎｅ（７）の合成
化合物（６）１．２５ｇ、ピリジン塩酸塩４．３１ｇを１８０〜１８５℃で５時間攪拌した。室温に冷却後、ＮａＨＣＯ３水溶液にてアルカリ性にした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝５０／１〜２０／１）で精製し、油状の（７）０．５５ｇを得た。このフリー体（７）をシュウ酸塩として結晶化し、ＭｅＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨより再結晶した。
（７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）１．９８５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．５９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１００（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２３４（２Ｈ，ｂｒｓ）５．４１４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
元素分析（％）：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮＯ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４
計算値：Ｃ＝６２．６８，Ｈ＝５．７０，Ｃｌ＝７．７１，Ｎ＝３．０５，
実験値：Ｃ＝６３．０１，Ｈ＝５．７７，Ｃｌ＝７．５２，Ｎ＝３．４１，
上記と同様に（９）、（１０）、（１１）を合成した。
Figure 0004737418
（９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）１．４６−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８０６（２Ｈ，ｔ−ｄ Ｊ１＝１３．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ），１．９７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３１８（２Ｈ，ｓ），２．３８−２．５２（２Ｈ．ｍ），２．５６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７００（２Ｈ，ｓ），２．７８−２．９０（２Ｈ，ｍ）２．８７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
元素分析（％）：Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ３・１／２Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１／４Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ＝６８．２１，Ｈ＝７．５９，Ｎ＝３．４６，
実験値：Ｃ＝６８．１４，Ｈ＝７．４１，Ｎ＝３．４０，
（１０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７３８（２Ｈ，ｔ−ｄ Ｊ１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．９Ｈｚ），１．９５７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４０−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．７６５（２Ｈ，ｓ），２．９５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１４ｚ），７．２５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
元素分析（％）：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４・１／４Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ＝６２．５１，Ｈ＝６．０４，Ｎ＝３．１７，Ｆ＝１２．９０，
実験値：Ｃ＝６２．３２，Ｈ＝６．０３，Ｎ＝３．２６，Ｆ＝１３．３２，
（１１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）１．６４−２．２６（６Ｈ，ｍ），２．８１１（２Ｈ，ｓ），３．００−３．４４（８Ｈ，ｍ），６．８６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９４−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．８６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
実施例３
Figure 0004737418
Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ４−｛３−［４−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］−ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ｝−ｐｈｅｎｙｌ ｅｓｔｅｒ（１４）の合成
Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ４−（４−ｃｈｌｏｒｏ−ｂｕｔｙｒｙｌ）−ｐｈｅｎｙｌ ｅｓｔｅｒ（１２）０．５４ｇ、（１３）０．４５ｇ、Ｋ２ＣＯ３ ０．４５ｇとＫＩ ０．１４ｇのアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を窒素気流中１０５〜１１０℃で９．５時間攪拌還流した。溶媒を留去し、氷水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１０／１）で精製し、油状の（１４）０．２１ｇを得た。このフリー体（１４）をシュウ酸塩として結晶化し、ＭｅＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ−Ｅｔ２Ｏより再結晶した。
（１４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）１．４２−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６３７（２Ｈ，ｔ−ｄ Ｊ１＝１３．８Ｈｚ，Ｊ２＝４．５Ｈｚ），１．９６７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３２０（２Ｈ，ｔ−ｄ Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），２．４４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６０〜２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７１９（２Ｈ，ｓ），２．９７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１９７（３Ｈ，ｓ），７．１３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
元素分析（％）：Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３ＮＯ６Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４
計算値：Ｃ＝５１．５７，Ｈ＝４．９９，Ｎ＝２．３１，Ｆ＝９．４１，Ｓ＝５．３０，
実験値：Ｃ＝５１．８８，Ｈ＝５．００，Ｎ＝２．５４，Ｆ＝９．４７，Ｓ＝５．６８，
上記と同様に（１５）、（１６）、（１７）を合成した。
Figure 0004737418
（１５）
元素分析（％）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ３・Ｃ２Ｈ２Ｏ４
計算値：Ｃ＝６３．１５，Ｈ＝６．３６，Ｆ＝４．００，Ｎ＝２．９５，
実験値：Ｃ＝６４．１６，Ｈ＝６．５２，Ｆ＝３．６４，Ｎ＝３．０９，
（１６）
元素分析（％）：Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮＯ３・１／３Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ＝６７．７２，Ｈ＝７．０８，Ｃｌ＝８．６９，Ｎ＝３．４３，
実験値：Ｃ＝６７．６７，Ｈ＝６．９１，Ｃｌ＝９．３８，Ｎ＝３．５１，
（１７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）１．４５−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．９３６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２４−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．３２４（３Ｈ，ｓ）２．４２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６９２（２Ｈ，ｓ），２．９３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８６５（３Ｈ，ｓ）６．９２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０４−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．９４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
元素分析（％）：Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ・１／５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ＝７４．８５，Ｈ＝８．２２，Ｎ＝３．６４，
実験値：Ｃ＝７４．８４，Ｈ＝８．２３，Ｎ＝３．８５，
上記と同様に（１８）、（１９）、（２０）を合成した。
Figure 0004737418
（１８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）１．９８０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２０３（３Ｈ，ｓ），２．６０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０６７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２４７（２Ｈ，ｂｒｓ）５．１８０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５０−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１４（４Ｈ，ｍ）７．６４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
元素分析（％）：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ２・３／５Ｃ２Ｈ２Ｏ４
計算値：Ｃ＝７２．０４，Ｈ＝７．０４，Ｎ＝３．４７，
実験値：Ｃ＝７２．１２，Ｈ＝７．２５，Ｎ＝３．６７，
（１９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）１．９８９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１１３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２３７（２Ｈ，ｂｒｓ）５．４０６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８５−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．６６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
元素分析（％）：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮＯ２・１／２Ｃ２Ｈ２Ｏ４・４／３Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ＝６５．７０，Ｈ＝６．１５，Ｎ＝３．３３，Ｆ＝４．５２，
実験値：Ｃ＝６５．７２，Ｈ＝５．８４，Ｎ＝３．３８，Ｆ＝４．２５，
（２０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）１．８８−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．５０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ）２．９４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０３９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４００（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０８−７．２８（４Ｈ，ｍ）７．８５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
元素分析（％）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１／１０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ＝５８．７３，Ｈ＝５．１７，Ｆ＝１１．１５，Ｎ＝２．７４，
実験値：Ｃ＝５８．５０，Ｈ＝５．００，Ｆ＝１１．０２，Ｎ＝２．９４，
実施例４
Figure 0004737418
１−（４−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−４−［４−（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−３，６−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］−ｂｕｔａｎ−１−ｏｎｅの合成（２５）
４−Ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ４−（４−ｃｈｌｏｒｏ−ｂｕｔｙｒｙｌ）−ｐｈｅｎｙｌ ｅｓｔｅｒ（２１）２．５８ｇ、４−（４−Ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｏｌ（２２）１．３０ｇ、Ｋ２ＣＯ３ １．７４ｇとＫＩ ０．５２ｇのアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を窒素気流中１０５〜１１０℃で１０時間攪拌還流した。溶媒を留去し，氷水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝１０／１）で精製し、ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ２Ｏより再結晶して（２３）１．３４ｇ得た。
（２３）１．２０ｇに４Ｎ−ＮａＯＨ溶液１．９５ｍＬ、ＤＭＳＯ １５ｍＬを加えて５５℃にて２．５時間加温攪拌した。冷却後２Ｎ−ＨＣｌにて酸性にした後、ＮａＨＣＯ３にてアルカリ性にして酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフ（クロロホルム：メタノール＝５／１〜３／１）で精製し、結晶して（２４）０．５５ｇ得た。（２４）０．３５ｇのトリフルオロ酢酸１０ｍＬ溶液を４時間還流した。過剰の試薬を留去したのち、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液にてアルカリ性にした。
析出した粗製の結晶をシリカゲルクロマトグラフ（クロロホルム：メタノール＝２０／１〜１０／１）で精製し、結晶として（２５）０．２５ｇ得た。
（２５）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）１．８１３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３６−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．５９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０３８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４１（３Ｈ，ｓ），６．０１８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
元素分析（％）：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３・Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ＝７１．５２，Ｈ＝７．３７，Ｎ＝３．７９，
実験値：Ｃ＝７１．２３，Ｈ＝７．４０，Ｎ＝３．９７，
上記と同様に（２６）〜（３２）を合成した。
Figure 0004737418
（２６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）２．０６５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）３．０６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．１６２（３Ｈ，ｓ），３．８０６（３Ｈ，Ｓ），５．９４２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５−７．４０（４Ｈ，ｍ），８．０４６（Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
（２７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）１．７６−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１３１（２Ｈ，ｔ−ｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝４．２Ｈｚ），２．３６−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．４６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６６−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１９０（３Ｈ ｓ），６８０９（１Ｈ，ｓ），７．３７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
（２８）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）１．５８−１．７２（２Ｈ，ｍ），１７９２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．００−２．７５（８Ｈ，ｍ），２．９０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．２５０（１Ｈ，ｓ），６．８３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０５２（１Ｈ，ｓ），７．８４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
（２９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（Ｆｒｅｅ）２．０１８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３６−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０８−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．１７９（３Ｈ，ｓ），５．９７３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８８（１Ｈ，ｓ），７．３６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
（３０）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．４１−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１７−６．１９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ｍｐ ２０６−２０８℃（ｄｅｃｏｍｐ）
（３１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ｐｐｍ ２．０３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），６．０２−６．０４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ｍｐ １２２−１２５℃（ｄｅｃｏｍｐ）
（３２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ ｐｐｍ １．８１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１７−６．１９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ｍｐ １９７−１９９℃（ｄｅｃｏｍｐ）
試験例１
ＮＭＤＡ受容体に対する結合実験
リガンドにＮＲ１／ＮＲ２Ｂサブタイプ受容体特異的な拮抗剤であるＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌを用いて被検化合物（１０、１８、１９）との受容体競合実験を実施した。
動物は雄性、Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒラットを用い、断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。大脳皮質を２０倍量の氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、４℃、２７，５００×ｇで１０分間遠心分離した。得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、再度遠心分離した。この操作を３回繰り返し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁後、−８０℃で保存した。実験直前に、室温で融解後４℃、２７，５００×ｇで１０分間遠心分離し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁した。さらに緩衝液で１０倍に希釈し、これを膜標品として実験に用いた。
結合実験は、４７０μｌの上記膜標品に１０μｌの異なる濃度の被検化合物、１０μｌの標識リガンド［３Ｈ］−Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌおよび１０μｌのＧＢＲ−１２９０９を加え、氷温で１２０分間インキュベーションした。標識リガンドの［３Ｈ］−Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌの濃度は最終５ｎＭとし、ＧＢＲ−１２９０９の濃度は最終３μＭとした。全結合量の測定には溶媒であるＤＭＳＯを用い、非特異的結合量の測定には１００μＭのＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌを使用した。なお、ＧＢＲ−１２９０９は、［３Ｈ］−Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌのｎｏｎ−ｐｏｌｙａｍｉｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｓｉｔｅに対する結合をブロックする為に添加した。インキュベーション後、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ社製）を用いて結合体とフリー体を分離し、２．５ｍｌの氷冷緩衝液で濾紙を４回洗浄した。濾紙をバイアル瓶中で液体シンチレーション（クリアゾルＩ、ナカライテスク社製）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射活性（ｄｐｍ）を測定した。測定値より結合阻害率（％）を下式によって求め、結合を５０％抑制する用量（ＩＣ５０）を算出した。被検物質のＩＣ５０値を表１に示す。なお、対照剤としてＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体の拮抗薬である（±）ＣＰ−１０１６０６を用いた。
ＧＢＲ−１２９０９（バノキセリン）及びＣＰ−１０１６０６の式を化１１に示す。
Figure 0004737418
 結合阻害率（％）＝１００−［（被検化合物存在下の結合量−非特異的結合量）／（全結合量 −非特異的結合量）］×１００
ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体結合実験における結果を表１に示す。
Figure 0004737418
 以上の結果から本発明化合物は、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂサブタイプ受容体に強い結合性を示すことが明らかとなった。
試験例２
ＰＣＰ受容体結合実験
ＭＫ−８０１は、ＰＣＰ受容体に結合し、精神障害を引き起こすといわれている。そこで、ＭＫ−８０１を用いて被検化合物（１０、１８、１９）、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体の拮抗薬であるＣＰ−１０１６０６との受容体競合実験を実施した。
動物は雄性、Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒラットを用い、断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。大脳皮質を２０倍量の氷冷５ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．８）でホモジナイズし、４℃、２７，５００×ｇで１０分間遠心分離した。得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、再度遠心分離した。この操作を３回繰り返し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁後、−８０℃で保存した。実験直前に、室温で融解後４℃、２７，５００×ｇで１０分間遠心分離し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁した。さらに緩衝液で２．５倍に希釈し、これを膜標品として実験に用いた。
結合実験は上記の膜標品４８０μｌに、１０μｌの異なる濃度の被検化合物、１０μｌの標識リガンド［３Ｈ］ＭＫ−８０１を加え、２５℃で６０分間インキュベーションした。標識リガンド［３Ｈ］ＭＫ−８０１の濃度は最終２ｎＭとした。全結合量の測定には溶媒であるＤＭＳＯを用い、非特異的結合量の測定には１０μＭの（＋）ＭＫ−８０１を使用した。インキュベーション後、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ社製）を用いて結合体とフリー体を分離し、２．５ｍｌの氷冷緩衝液で濾紙を４回洗浄した。濾紙をバイアル瓶中で液体シンチレーション（クリアゾルＩ、ナカライテスク社製）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射活性（ｄｐｍ）を測定した。測定値から結合阻害率（％）を下式によって求め、結合を５０％抑制する用量（ＩＣ５０）を算出した。被検化合物のＩＣ５０の値を以下の表２に示す。
ＭＫ−８０１（ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）の式を以下に示す。
Figure 0004737418
 結合阻害率（％）＝１００−［（被検化合物存在下の結合量−非特異的結合量）／（全結合量 −非特異的結合量）］×１００
ＰＣＰ受容体結合実験における結果を表２に示す。
Figure 0004737418
 以上の結果から、ＰＣＰ受容体において被検化合物（１０、１８、１９）を適用した場合のＩＣ５０値はＣＰ−１０１６０６と同等であり、ＭＫ−８０１と競合しないことが明らかとなった。よって、本発明化合物は精神障害等の副作用が生じないと考えられる。
試験例３
ＮＭＤＡ受容体の発現および電気生理実験
マウスＮＭＤＡ受容体サブユニットの相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を鋳型としてメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に転写し、このｍＲＮＡをアフリカツメガエルの卵母細胞に注入した。注入２日後より、２電極膜電位固定装置を用いＮＭＤＡ惹起内向き電流を記録した。ｍＲＮＡの注入量は、卵母細胞１個あたりＮＲ１／ＮＲ２Ｂに相当で０．６／０．６ｎｇとし、サブユニットの共発現を行なった。この卵母細胞に異なる濃度の被験化合物（１８）溶液を加え、２電極電位固定装置を用い、ＮＭＤＡ惹起内向き電流を記録した。細胞外敗はＭｇ２＋ｆｒｅｅ ＮＤ ９６（ＮａＣｌ ９６ｍＭ、ＫＣｌ ２ｍＭ、ＣａＣｌ２ １．８ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ ５ｍＭ、ｐＨ＝７．５）とし、保持電位は−６０ｍＶとした。ＮＭＤＡ電流は、ＮＭＤＡ １００μＭ、ｇｌｙｃｉｎｅ １０μＭの適用により惹起させた。記録したＮＭＤＡ惹起内向き電流の値を以下の式に代入し、電気応答％を算出し、５０％抑制する用量（ＩＣ５０値）を算出した。また、同様にＮＲ１／ＮＲ２Ａ、Ｃ、Ｄ各受容体に対するＩＣ５０値を算出した。
電気応答％＝（被験化合物存在下のＮＭＤＡ惹起内向き電流の値／被験化合物非存在下のＮＭＤＡ惹起内向き電流の値）×１００
通常、被験化合物がＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を示すならば、神経細胞内へのＣａイオンの流入が低下し、電気応答％は低下する。
被験化合物（１８）のＮＲ１／ＮＲ２サブファミリーに対するＩＣ５０値の結果を表３に示す。
Figure 0004737418
 以上の結果から、被検化合物（１８）は、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に特異的に拮抗作用を示すことが明らかとなった。
試験例４
マウスホルマリンテストによる鎮痛作用
ホルマリンによる痛み行動は経時的に２相に分けられ、マウスはｌｉｃｋｉｎｇ及びｂｉｔｉｎｇ行動と呼ばれる痛み行動を示す。第１相ではホルマリン投与直後の５分間において急性痛を発現し、第２相では投与１０から３０分までの２０分間において炎症性疼痛を発現する。実験にはＩＣＲ系雄性マウス（５週齢）を使用した。ホルマリン（２％）はマウスの右後肢に皮下投与した。被検化合物（１８）はＤＭＳＯ：ＨＣＯ５０：ｓａｌｉｎｅ＝１．５：１：７．５の媒体に溶解し、ホルマリン投与の５分前に異なる濃度を静脈内投与した。ホルマリン投与後３０分間、痛み行動時間を測定した。被検化合物に鎮痛効果が認められた場合痛み行動時間が短縮する。測定時間を以下の式に代入し、鎮痛率（％）を算出し、５０％薬効用量（ＥＤ５０）を算出した。被検化合物の第１相、第２相におけるＥＤ５０を表４に示す。
鎮痛率（％）＝（被験化合物存在下の痛み行動時間／被験化合物非存在下の痛み行動時間）×１００
Figure 0004737418
 被検化合物（１８）による鎮痛効果が認められた。
上記結果は、本発明化合物が鎮痛剤として、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて良好な活性を有することを示す。
上記に示した化合物以外の本発明化合物も、上記同様、あるいはそれ以上のＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体拮抗作用を示した。
本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特にＮＭＤＡ受容体の１種であるＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して特異的な拮抗作用を示し、運動機能（知覚異常）、精神症状（精神分裂）などに副作用の少ない鎮痛剤、神経保護剤として有用である。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004737418
    （式中、
    ＸはＯＨ、低級アルキルスルホニルオキシ；
    Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
    ｎは、１〜４の整数；
    ｍは、１；
    Ｒ１は水素；
    Ｒ２はＯＨ、または、Ｒ１及びＲ２は一緒になって単結合を形成してもよい）で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  2. ｎが３または４である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  3. ｎが３、Ａｒが置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  4. ｎが３、Ｒ １ が水素、Ｒ２がＯＨ、Ａｒが置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  5. ｎが３、Ｒ １ 及びＲ２が一緒になって単結合、Ａｒが置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  6. Ａｒが置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  7. 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
  8. ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する、請求項７記載の医薬組成物。
  9. ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体拮抗作用を有する、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病の治療剤である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
  11. 鎮痛剤である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
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