JP4865559B2 - 鎮痛活性を有するインダゾール - Google Patents
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Description
本発明は、鎮痛活性を有するインダゾール（indazole）、その調製法、および、それを含む製薬組成物に関する。
慢性痛は極めて広範囲に広がっている。平均して、成人人口の約20%はこれに苦しんでおり、この慢性痛は、一般に、慢性的、および／または変性的病理障害で特徴付けられる臨床状態に伴って起こる。
慢性痛で特徴付けられる病理現象の典型的な例としては、関節リューマチ、変形性関節症、線維筋肉痛、ニューロパシーがある（Ashburn MA, Staats PS, Management of chronic pain, Lancet 1999:353 1865-69）。
慢性痛は、悪化することが多く、仕事能力の喪失や、生活レベル（クォリティオブライフ）の質的低下の原因となる。従って、慢性痛は、経済的、社会的に悪影響を及ぼす。
慢性痛治療のために現在使用されている鎮痛剤は、基本的に、二つのクラスに属する。すなわち、鎮痛活性と抗炎症活性を兼ねる非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）と、オピオイド鎮痛剤である。上記クラスは、世界保健機構によって推薦される、疼痛治療用の3段階「鎮痛スケール」の基礎を構成する（Textbook of Pain, 4th edition, PD Wall and R Melzack Eds. Churchill Livingstone, 1999）。
慢性痛は、現在利用可能な治療法に対し治癒の難しいことで有名である。このことから、新規鎮痛剤の開発は、従来から製薬業界にとって主要目標の一つであった。適当な鎮痛性化合物の特定に向けた広範な努力にも拘わらず、痛みの状態が十分に治療されないまま残されている患者が相当数いる（Scholz, J, Woolf CJ, “Can we conquer pain?” Nat Neusci. 2002; 5:1062-76）。
驚くべきことに、このような性質を、新規の1グループのインダゾールが持つことが明らかにされた。
第1の観点において、本発明は、下記の化学式のインダゾールであって、
上式において、
Xは、C(O)NHCH2, NHC(O), またはNHC(O)CH2であり、
Raは、H, 直鎖または分枝鎖C1-C3 アルキルであり、
Rbは、H, 直鎖または分枝鎖C1-C6 アルキルであり、
上記において
a)XがC(O)NHCH2である場合には、
Rcは、ヒドロキシ、アミノ、ニトロであり、
Rdは、Hであり、ただしRaおよびRdの両方がHで、Rbがイソプロピルの場合、Rcはヒドロキシではないものとし、
b)XがNHC(O)またはNHC(O)CH2である場合には、
同じであっても異なっていてもよいRcおよびRdは、H、ヒドロキシ、C1-C3アルコキシ、アミノ、ニトロであることを特徴とする上記インダゾール、および、
製薬学的に受容可能な有機および無機酸によるその酸添加塩に関する。
上式において、
Xは、C(O)NHCH2, NHC(O), またはNHC(O)CH2であり、
Raは、H, 直鎖または分枝鎖C1-C3 アルキルであり、
Rbは、H, 直鎖または分枝鎖C1-C6 アルキルであり、
上記において
a)XがC(O)NHCH2である場合には、
Rcは、ヒドロキシ、アミノ、ニトロであり、
Rdは、Hであり、ただしRaおよびRdの両方がHで、Rbがイソプロピルの場合、Rcはヒドロキシではないものとし、
b)XがNHC(O)またはNHC(O)CH2である場合には、
同じであっても異なっていてもよいRcおよびRdは、H、ヒドロキシ、C1-C3アルコキシ、アミノ、ニトロであることを特徴とする上記インダゾール、および、
製薬学的に受容可能な有機および無機酸によるその酸添加塩に関する。
製薬学的に受容可能な酸の典型的な例は、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルフォン酸、パラトルエンスルフォン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、塩酸、リン酸、硫酸である。
Raの好ましい意味はHおよびC1-C3アルキルである。
Rbの好ましい意味はHおよびC1-C3アルキルである。
Rcの好ましい意味はH、NO2、NH2、OH、およびC1-C3アルコキシである。
Rdの好ましい意味はHである。
Raの好ましい意味はHおよびC1-C3アルキルである。
Rbの好ましい意味はHおよびC1-C3アルキルである。
Rcの好ましい意味はH、NO2、NH2、OH、およびC1-C3アルコキシである。
Rdの好ましい意味はHである。
(I)の化合物の鎮痛活性は、ラットの二つの実験モデルを通じて見出された。すなわち、CFAによって誘発された機械的痛覚過敏および、糖尿病ニューロパシーにおけるストレプトゾシンによる機械的痛覚過敏である。
当業者には知られているように、前記の実験モデルは、ヒトにおける活性を予測させるものであると見なすことが可能である。
CFA誘発性痛覚過敏は、炎症反応の調節を担当し、痛覚の知覚を妨げる病態の出現と関連する回路の活性化をその特徴とする症候群である。事実、CFAの注入は、局所的な傷害、および、中枢では脊髄のレベルで、痛覚知覚の増幅を推進する生化学的変化を決定する特定の物質（炎症反応の仲介因子および痛覚発生因子）の放出を末梢的に誘発することが可能である。よく知られるように、このモデルは、ヒトにおける炎症性疼痛の治療、特に、痛覚過敏や異痛のような病態の鎮静に使用される薬剤を探求する際に有効な道具となる。
変性的炎症過程に伴うこのタイプの痛みをその特徴とするヒト病態の典型的な例は、関節リューマチと変形性関節症である。
ラットにおいてストレプトゾシンによって誘発される糖尿病ニューロパシーの場合は、同時に起こる運動・感覚神経の伝導速度の低下、および、痛覚知覚におけるいくつかの異常の出現をその特徴とするインスリン依存性症候群を表す。よく知られるように、この実験モデルは、ヒトのニューロパシー疼痛の治療に使用される薬剤の探求に有用な道具となる。特に、このモデルは、神経組織の一次的病巣または機能不全に続いて生じる、痛覚過敏や異痛のような現象をその特徴とするニューロパシー疼痛の全体範囲を代表する有効な例となる。このタイプの機能不全およびニューロパシー疼痛の存在をその特徴とするヒト病態の典型的な例は、糖尿病、ガン、免疫不全疾患、外傷、虚血、多発性硬化症、坐骨神経痛、三叉神経痛、および、ヘルペス後症候群である。
第2の観点においては、本発明は、(I)の化合物であって式中X=C(O)NHCH2である該化合物、および、製薬学的に受容可能な有機または無機酸によるその酸添加塩を調製する方法であって、下記の諸工程、
a)化学式(II)のアミンであって、
式中、RcおよびRdは前述と同じ意味を持ち、あるいは、RcまたはRdがアミノまたはアルコール基である場合には、RcおよびRdは、通常のタイプの保護基で保護されるアミノまたはアルコール基であってもよい、上記アミンと、
化学式(IIIa)のインダゾールカルボン酸であって、
式中、RaおよびRbは前述と同じ意味を持ち、
YはClまたはBr原子であるか、あるいは、ORまたはOC(O)R基であり、ここでRは1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである、上記インダゾールカルボン酸の誘導体と上記アミンとの反応、あるいは、
化学式(IIIb)のインダゾールカルボン酸であって、
式中、Raは前述と同じ意味を持つ、上記インダゾールカルボン酸と上記アミンとの反応、
b)前記アミノ基またはアルコール基における可能な保護基全ての開裂、および、
c)随意な、製薬学的に受容可能な有機または無機酸による化学式(I)のインダゾールアミドの酸添加塩の形成、
の緒工程を含むことを特徴とする方法に関する。
a)化学式(II)のアミンであって、
式中、RcおよびRdは前述と同じ意味を持ち、あるいは、RcまたはRdがアミノまたはアルコール基である場合には、RcおよびRdは、通常のタイプの保護基で保護されるアミノまたはアルコール基であってもよい、上記アミンと、
化学式(IIIa)のインダゾールカルボン酸であって、
式中、RaおよびRbは前述と同じ意味を持ち、
YはClまたはBr原子であるか、あるいは、ORまたはOC(O)R基であり、ここでRは1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである、上記インダゾールカルボン酸の誘導体と上記アミンとの反応、あるいは、
化学式(IIIb)のインダゾールカルボン酸であって、
式中、Raは前述と同じ意味を持つ、上記インダゾールカルボン酸と上記アミンとの反応、
b)前記アミノ基またはアルコール基における可能な保護基全ての開裂、および、
c)随意な、製薬学的に受容可能な有機または無機酸による化学式(I)のインダゾールアミドの酸添加塩の形成、
の緒工程を含むことを特徴とする方法に関する。
第3の観点においては、本発明は、化学式(I)の化合物でであって式中X=NH(CO)またはNH（CO）CH2である該化合物、および製薬学的に受容可能な有機または無機酸によるその酸添加塩を調製する方法であって、下記の諸段階、すなわち、
a’)化学式(IV)のアミンであって、
式中、RaおよびRbは前述と同じ意味を持つ上記アミンが、
化学式(V)のカルボン酸であって、
式中、RcおよびRdは前述と同じ意味を持ち、あるいは、RcまたはRdがアミノまたはアルコール基である場合には、RcおよびRdは、通常のタイプの保護基で保護されるアミノまたはアルコール基であってもよく、かつ、
ZはC(O)YまたはCH2C(O)Y基であり、ここで、YはClまたはBr原子であるか、あるいは、ORまたはOC(O)R基であり、ここでRは1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである、上記カルボン酸の誘導体と縮合される上記アミンの反応、
b’)前記アミノ基またはアルコール基における可能な保護基全ての開裂、および、
c’)随意な、製薬学的に受容可能な有機または無機酸による化学式(I)のインダゾールアミドの酸添加塩の形成、
の諸工程を含むことを特徴とする方法に関する。
a’)化学式(IV)のアミンであって、
式中、RaおよびRbは前述と同じ意味を持つ上記アミンが、
化学式(V)のカルボン酸であって、
式中、RcおよびRdは前述と同じ意味を持ち、あるいは、RcまたはRdがアミノまたはアルコール基である場合には、RcおよびRdは、通常のタイプの保護基で保護されるアミノまたはアルコール基であってもよく、かつ、
ZはC(O)YまたはCH2C(O)Y基であり、ここで、YはClまたはBr原子であるか、あるいは、ORまたはOC(O)R基であり、ここでRは1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである、上記カルボン酸の誘導体と縮合される上記アミンの反応、
b’)前記アミノ基またはアルコール基における可能な保護基全ての開裂、および、
c’)随意な、製薬学的に受容可能な有機または無機酸による化学式(I)のインダゾールアミドの酸添加塩の形成、
の諸工程を含むことを特徴とする方法に関する。
当業者であれば簡単に理解するであろうが、化学式(I)の化合物のあるものはまた、化学式(I)の別の化合物から従来技術によって調製が可能である。例えば、Rcおよび／またはRdがNO2基である場合、これを還元して、Rcおよび／またはRdがNH2である、化学式(I)の対応化合物を得ることも可能である。
化学式(II)のアミンは従来法に従って獲得してもよい。例えば、イソニペコタミドを適当なハロゲン化物によってアルキル化し、次に、このアミドを一次アミンに還元する（国際公開第9807728号）か、あるいは、アミノメチルピペリジンをベンズアルデヒド（Synthetic Communications 22(16), 2357-2360, 1992）によって保護し、次いで適当なハロゲン化物でアルキル化し、脱保護することによって獲得が可能である。
RcおよびRdが前述の意味を持つ化学式(II)の中間産物は、新規である。従って、この中間産物は、本発明のもう一つの局面である。
化学式(IIIa)および化学式(IIIb)の化合物も、従来法に従って獲得することが可能である。例えば、Yが塩素である化学式(IIIa)の化合物は、対応する酸から塩化チオニルによって獲得することが可能である（J. Med. Chem., 1976, Vol. 19(6), pp.778-783）。また一方、YがORまたはOC(O)Rである化学式(IIIa)の化合物は、既知のエステル化反応、または無水混合物の形成によって獲得することが可能である（R.C. Larok, Comprehensive Organic Transformations, VCH, pp. 965-966）。次に、化学式(IIIb)の化合物は、J.O.C. 1958, Vol. 23, p. 621によって獲得することが可能である。
次に、化学式(IV)の化合物は、文献、例えば、J. of Heterocyclic Chemistry 1979(16) 783-784、または、J.A.C.S., 1943(65) 1804-1806に記載される従来法によって獲得することが可能である。
化学式(V)の化合物も、従来法に従って獲得することが可能である。例えば、Yが塩素である化学式(V)の化合物は、対応するエステルをサポニン化し、次いで塩化チオニルで処理することによって獲得することが可能である。
工程(a)および(a’)は、
化学式(II)の化合物を、Yが塩素である化学式(IIIa)の化合物と、あるいは、
化学式(II)の化合物を、化学式(IIIb)の化合物と、あるいは、
化学式(IV)の化合物を、Yが塩素である化学式(V)の化合物と
適当な希釈剤の存在下に、0から140℃の温度で、0.5から20時間反応させることによって実行されることが好ましい。
化学式(II)の化合物を、Yが塩素である化学式(IIIa)の化合物と、あるいは、
化学式(II)の化合物を、化学式(IIIb)の化合物と、あるいは、
化学式(IV)の化合物を、Yが塩素である化学式(V)の化合物と
適当な希釈剤の存在下に、0から140℃の温度で、0.5から20時間反応させることによって実行されることが好ましい。
反応温度は、15から40℃であることが好ましく、反応時間は1から18時間が有利である。
希釈剤は、非プロトン性で、極性、または非極性であることが好ましい。非プロトン性で非極性であることがさらに好ましい。適当な非プロトン性で、非極性の希釈剤の例は、芳香族炭化水素、例えば、トルエンである。適当な非プロトン性極性希釈剤の例は、ジメチルフォルムアミドおよびジメチルスルフォキシドである。
化学式(II)の化合物を、Yが塩素である化学式(IIIa)の化合物と反応させる実施態様、あるいは、化学式(IV)の化合物を、Yが塩素である化学式(V)の化合物と反応させる実施態様では、前記工程(a)および(a’)は、それぞれ、有機または無機の酸アクセプターの存在下で実行されるのが好ましい。
適当な、酸の有機アクセプターの例は、ピリジン、トリエチルアミン等である。適当な、酸の無機アクセプターの例は、アルカリ炭酸塩および重炭酸塩である。
工程(b)および(b’)において、アミノ基またはアルコール基の保護基の開裂は、保護基化学において既知の技術によって実行されるのが好ましい。
次に、工程(c)および(c’)は、その前に、化学式(I)のインダゾールアミドの単離の段階が先行することが好ましい。
さらに別の観点において、本発明は、有効量の化学式(I)の化合物、または製薬学的に受容可能な酸によるその酸添加塩、および、少なくとも1種の製薬学的に受容可能な不活性成分とを含む製薬組成物に関する。
本発明による製薬組成物による治療によって効果を発揮する可能性のある病理的状態の典型的な例は、慢性痛である。典型的には、この慢性痛は、慢性的な病巣、または、変性的過程、例えば、関節リューマチ、変形性関節症、線維筋肉痛、ガン関連痛、ニューロパシー疼痛等によるものである。
本発明の製薬組成物は、適当な剤形として調製されるのが好ましい。
適当な剤形の例は、経口投与用の、錠剤、カプセル、被覆錠剤、顆粒剤、液剤、およびシロップ剤；局所投与用の、クリーム、軟膏、および薬品付着パッチ；直腸投与用坐剤；および、注入、エロゾル、または眼科投与用の滅菌液である。
上記剤形は、(I)の化合物、または製薬学的に受容可能な酸によるその塩を、時間について調節的な放出を実現可能とするようなやり方で処方すると有利である。実際、治療のタイプに応じて、放出に必要な時間は、極めて短くても、普通でも、または長引いてもよい。
剤形はまた、他の、通例の成分、例えば、保存剤、安定剤、界面活性剤、バッファー、浸透圧調節用塩、乳化剤、甘味料、着色剤、芳香剤等を含んでもよい。
さらに、特定の治療で必要とされる場合、本発明の製薬組成物は、それとの併用が治療的に有効である、他の薬理学的活性を持つ成分を含んでもよい。
本発明の製薬組成物における化学式(I)の化合物、または、製薬学的に受容可能な酸によるその塩の量は、既知の因子、例えば、治療される病気のタイプ、病気の重度、患者の体重、剤形、選択された投与ルート、1日当たりの投与回数、および、化学式(I)の選択された化合物の効力等の因子に応じて広範囲に変動することが可能である。しかしながら、最適量は、当業者にとっては簡単に、通例に従って確定することが可能である。
典型的には、本発明の製薬組成物における化学式(I)の化合物、または製薬学的に受容可能な酸によるその塩の量は、0.001から100 mg/kg/日の投与レベルを確保するように選ばれる。0.1から10 mg/kg/日を確保するように選ばれることがさらに好ましい。
本発明の製薬組成物の剤形は、製薬化学者にはよく知られており、混合、粒状化、圧縮、溶解、滅菌等を含む技術によって調製が可能である。
下記の実施例は本発明を具体的に説明するものであって、いかなる意味でも本発明を限定するものではない。
〔実施例〕
〔実施例〕
下記の実施例において、芳香環における置換基（RcおよびRd）は、太字の数字によって示される。
(N((1-(2-(4-ニトロフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸(AF3R298)
（I、Ra=Rb=Rd=H; Rc=4-NO2; X=C(O)NHCH2）
a) N-ヘキサヒドロ-4-ピリジニルメチル-N-フェニルメチリデン-アミン
ベンズアルデヒド（4.6 g; 0.044 mol）を、トルエン（20 ml）に溶解した4-アミノメチルピペリジン(5.0 g; 0.044 mol)の溶液に滴下した。このようにして得られた溶液を、室温で3時間攪拌した。次に、この溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンにて2度抽出して所期の産物を得た。これを、それ以上精製することなく使用した。
（I、Ra=Rb=Rd=H; Rc=4-NO2; X=C(O)NHCH2）
a) N-ヘキサヒドロ-4-ピリジニルメチル-N-フェニルメチリデン-アミン
ベンズアルデヒド（4.6 g; 0.044 mol）を、トルエン（20 ml）に溶解した4-アミノメチルピペリジン(5.0 g; 0.044 mol)の溶液に滴下した。このようにして得られた溶液を、室温で3時間攪拌した。次に、この溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンにて2度抽出して所期の産物を得た。これを、それ以上精製することなく使用した。
b) 1-(2-(4-ニトロフェニル)エチル)-4-ピペリジニルメタン-アミン
実施例1a)の産物(8.8 g; 0.044 mol)を、絶対エタノール（50 ml）に溶解し、これを、2-(4-ニトロフェニル)エチルブロミド(10.0 g; 0.044 mol)を含む懸濁液、および、無水エタノール(100 ml)に溶解した無水炭酸カリウム(12.1 g; 0.088 mol)に加えた。このようにして得られた懸濁液を、環流下に16時間煮沸した。次に、この反応混合物を放置して室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧留去した。次に、このようにして得られた残渣を3N HCl (50 ml)に懸濁し、室温で3時間攪拌した。次に、この溶液を、分離漏斗に移し、酸性水層を、酢酸エチル（4 x 50 ml）で洗浄し、次に、この水層を、6N NaOHを加えることによってアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。この有機層をNaSO4上で乾燥し、溶媒を減圧留去したところ、所期の産物(9 g)が得られた。
1H-NMR (δ, CDCl3 + D2O); 1.43-1.50 (m, 3H); 1.76(d, J=12 Hz, 2H); 2.03 (t, J=12 Hz, 2H); 2.67-2.52 (m, 4H); 2.82-3.06 (m, 4H); 7.39 (d, J=9 Hz, 2H); 8.12 (d, J=9 Hz, 2H); 7.95 (5重線、J=1 Hz, 1H)
実施例1a)の産物(8.8 g; 0.044 mol)を、絶対エタノール（50 ml）に溶解し、これを、2-(4-ニトロフェニル)エチルブロミド(10.0 g; 0.044 mol)を含む懸濁液、および、無水エタノール(100 ml)に溶解した無水炭酸カリウム(12.1 g; 0.088 mol)に加えた。このようにして得られた懸濁液を、環流下に16時間煮沸した。次に、この反応混合物を放置して室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧留去した。次に、このようにして得られた残渣を3N HCl (50 ml)に懸濁し、室温で3時間攪拌した。次に、この溶液を、分離漏斗に移し、酸性水層を、酢酸エチル（4 x 50 ml）で洗浄し、次に、この水層を、6N NaOHを加えることによってアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。この有機層をNaSO4上で乾燥し、溶媒を減圧留去したところ、所期の産物(9 g)が得られた。
1H-NMR (δ, CDCl3 + D2O); 1.43-1.50 (m, 3H); 1.76(d, J=12 Hz, 2H); 2.03 (t, J=12 Hz, 2H); 2.67-2.52 (m, 4H); 2.82-3.06 (m, 4H); 7.39 (d, J=9 Hz, 2H); 8.12 (d, J=9 Hz, 2H); 7.95 (5重線、J=1 Hz, 1H)
c) N((1-(2-(4-ニトロフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩
トルエン(85 ml)に溶解した、実施例1b)の産物(8.4g; 0.032 mol)の溶液を、J.O.C., 1958, Vol. 23, p.621に記載する通りに調製した7H,14H-インダゾール(2’,3’:4,5)ピラジン(1,2-b)インダゾール-7,14,ジオン(4.6g; 0.016 mol)をトルエン(60 ml)において含む懸濁液に、滴下漏斗を用いて加えた。この反応混合物を室温で38時間攪拌し、次にろ過した。固体を分離し、攪拌される、NaHCO3 (200 ml)の飽和溶液に2時間に渡って加えた。この反応混合物をろ過し、このようにして得られた固体産物を、無水エタノールに溶解し、エタノールに溶解した塩化水素を添加し、エタノールから再結晶することによって、対応する塩酸塩に変換して所期の産物(4.2 g)を得た。
融点:251-252.5℃
トルエン(85 ml)に溶解した、実施例1b)の産物(8.4g; 0.032 mol)の溶液を、J.O.C., 1958, Vol. 23, p.621に記載する通りに調製した7H,14H-インダゾール(2’,3’:4,5)ピラジン(1,2-b)インダゾール-7,14,ジオン(4.6g; 0.016 mol)をトルエン(60 ml)において含む懸濁液に、滴下漏斗を用いて加えた。この反応混合物を室温で38時間攪拌し、次にろ過した。固体を分離し、攪拌される、NaHCO3 (200 ml)の飽和溶液に2時間に渡って加えた。この反応混合物をろ過し、このようにして得られた固体産物を、無水エタノールに溶解し、エタノールに溶解した塩化水素を添加し、エタノールから再結晶することによって、対応する塩酸塩に変換して所期の産物(4.2 g)を得た。
融点:251-252.5℃
C22H25N5O3.HClの元素分析
1H-NMR (δ, DMSO): 1.52-2.11 (m, 5H); 2.85-3.02 (m, 2H); 3.17-3.64 (m, 8H); 7.19-7.28 (m, 1H); 7.36-7.46 (m, 1H); 7.53-7.56 (m, 3H); 8.13-8.26 (m, 3H); 8.55 (t, J=6 Hz, 1H); 10.82 (s、平坦、1H); 13.7.0 (s, 1H)
1H-NMR (δ, DMSO): 1.52-2.11 (m, 5H); 2.85-3.02 (m, 2H); 3.17-3.64 (m, 8H); 7.19-7.28 (m, 1H); 7.36-7.46 (m, 1H); 7.53-7.56 (m, 3H); 8.13-8.26 (m, 3H); 8.55 (t, J=6 Hz, 1H); 10.82 (s、平坦、1H); 13.7.0 (s, 1H)
N((1-(2-(4-アミノフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド二塩酸塩(AF3R02)
(I、Ra=Rb=Rd=H、Rc=4-NH2、X=C(O)NHCH2)
95°エタノール(200 ml)に溶解した塩基(3 g; 0.007 mol)の形の実施例1c)の産物の溶液に、10%Pd-C(0.3 g)にて40psiで30時間水素添加した。次に、この混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。このようにして得られた産物を、酢酸エチルから再結晶し、酢酸エチル：エタノール=9:1の混合液に溶解し、エタノールに溶解した塩化水素を添加して対応する塩酸塩に変換して所期の産物(1.2 g)を得た。
融点：271-273℃（分解）
(I、Ra=Rb=Rd=H、Rc=4-NH2、X=C(O)NHCH2)
95°エタノール(200 ml)に溶解した塩基(3 g; 0.007 mol)の形の実施例1c)の産物の溶液に、10%Pd-C(0.3 g)にて40psiで30時間水素添加した。次に、この混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。このようにして得られた産物を、酢酸エチルから再結晶し、酢酸エチル：エタノール=9:1の混合液に溶解し、エタノールに溶解した塩化水素を添加して対応する塩酸塩に変換して所期の産物(1.2 g)を得た。
融点：271-273℃（分解）
C22H27N5O.2HCl1/2H2Oの元素分析
1H-NMR (δ, DMSO + D2O): 1.45-1.66 (m, 2H); 1.80-2.00 (m, 3H); 2.86-3.14 (m, 4H); 3.19-3.35 (m, 4H); 3.46-3.80 (m, 2H + HDO); 7.22-7.35 (m, 3H); 7.35-7.49 (m, 3H); 7.64(d, J=9 Hz; 1H); 8.17 (d, J=9Hz, 1H)
1H-NMR (δ, DMSO + D2O): 1.45-1.66 (m, 2H); 1.80-2.00 (m, 3H); 2.86-3.14 (m, 4H); 3.19-3.35 (m, 4H); 3.46-3.80 (m, 2H + HDO); 7.22-7.35 (m, 3H); 7.35-7.49 (m, 3H); 7.64(d, J=9 Hz; 1H); 8.17 (d, J=9Hz, 1H)
N((1-(2-(4-ニトロフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドシュウ酸塩（AF3R306）
(I、Ra=Rd=H、Rb=i-C3H7, Rc=4-NO2、X=C(O)NHCH2)
欧州特許第0975623号に記載される通りに調製された1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸クロリド(2.45 g; 0.011 mol)を、トルエン(50 ml)に溶解した産物1b)(3.0 g; 0.011 mol)およびトリエチルアミン(4.6 ml; 0.033 mol)の溶液に小分けして加えた。この混合物を室温にて18時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を1N NaOHとジクロロメタンで抽出した。この混合物を分離漏斗に移した。有機層を分離してNaSO4上で乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ所期の産物(5.5 g)が得られた。これを、酢酸エチルに溶解し、化学量論的量のシュウ酸を加え、酢酸エチル：エタノール=9:1から再結晶し、対応するシュウ酸塩に変換して所期の塩(3.5 g)が得られた。
融点：98℃（分解）
(I、Ra=Rd=H、Rb=i-C3H7, Rc=4-NO2、X=C(O)NHCH2)
欧州特許第0975623号に記載される通りに調製された1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸クロリド(2.45 g; 0.011 mol)を、トルエン(50 ml)に溶解した産物1b)(3.0 g; 0.011 mol)およびトリエチルアミン(4.6 ml; 0.033 mol)の溶液に小分けして加えた。この混合物を室温にて18時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を1N NaOHとジクロロメタンで抽出した。この混合物を分離漏斗に移した。有機層を分離してNaSO4上で乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ所期の産物(5.5 g)が得られた。これを、酢酸エチルに溶解し、化学量論的量のシュウ酸を加え、酢酸エチル：エタノール=9:1から再結晶し、対応するシュウ酸塩に変換して所期の塩(3.5 g)が得られた。
融点：98℃（分解）
C25H31N5O3.C2H2O4 1/2H2Oの元素分析
1H-NMR (δ, DMSO + D2O): 1.55 (d, J=7 Hz, 6H); 1.44-1.66 (m, 2H); 1.83-2.02 (m, 3H); 2.98 (t, J=12 Hz, 2H); 3.10-3.40 (m, 6H); 3.55 (d, J=12 Hz, 2H); 5.07 (7重線、J=7 Hz, 1H); 7.28 (t, J=8 Hz, 1H); 7.46 (t, J=7 Hz, 1H); 7.59 (d, J=9 Hz, 2H); 7.79 (d, J=8 Hz, 1H); 8.11-8.26 (m, 3H); 8.42 (t, J=6 Hz, 1H)
1H-NMR (δ, DMSO + D2O): 1.55 (d, J=7 Hz, 6H); 1.44-1.66 (m, 2H); 1.83-2.02 (m, 3H); 2.98 (t, J=12 Hz, 2H); 3.10-3.40 (m, 6H); 3.55 (d, J=12 Hz, 2H); 5.07 (7重線、J=7 Hz, 1H); 7.28 (t, J=8 Hz, 1H); 7.46 (t, J=7 Hz, 1H); 7.59 (d, J=9 Hz, 2H); 7.79 (d, J=8 Hz, 1H); 8.11-8.26 (m, 3H); 8.42 (t, J=6 Hz, 1H)
N((1-(2-(4-アミノフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド二塩酸塩(AF3R294)
(I、Ra=Rd=H、Rb=i-C3H7, Rc=4-NH2、X=C(O)NHCH2)
95°エタノール(30 ml)に溶解した塩基(2.7 g; 0.006 mol)の形の実施例3の産物の溶液に、10%Pd-C(0.27 g)にて40psiで5時間水素添加した。次に、この混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。このようにして得られた産物を、酢酸エチルに溶解し、エタノールに溶解した塩化水素を添加し、酢酸エチル：エタノール=8:2の混合液から再結晶して対応する塩酸塩に変換して所期の産物(1.4 g)を得た。
融点：278℃（分解）
(I、Ra=Rd=H、Rb=i-C3H7, Rc=4-NH2、X=C(O)NHCH2)
95°エタノール(30 ml)に溶解した塩基(2.7 g; 0.006 mol)の形の実施例3の産物の溶液に、10%Pd-C(0.27 g)にて40psiで5時間水素添加した。次に、この混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。このようにして得られた産物を、酢酸エチルに溶解し、エタノールに溶解した塩化水素を添加し、酢酸エチル：エタノール=8:2の混合液から再結晶して対応する塩酸塩に変換して所期の産物(1.4 g)を得た。
融点：278℃（分解）
C25H33N5O.2HCl H2Oの元素分析
1H-NMR (δ, DMSO): 1.55 (d, J=7 Hz, 6H); 1.45-2.13 (m, 5H); 2.80-3.64 (m, 10H); 5.08 (7重線、J=7 Hz, 1H); 7.20-7.49 (m, 6H); 7.79 (d, J=9 Hz, 1H); 8.18 (d, J=9 Hz; 1H); 8.39 (t, J=6Hz, 1H); 9.15-11.18 (m, 4H)
1H-NMR (δ, DMSO): 1.55 (d, J=7 Hz, 6H); 1.45-2.13 (m, 5H); 2.80-3.64 (m, 10H); 5.08 (7重線、J=7 Hz, 1H); 7.20-7.49 (m, 6H); 7.79 (d, J=9 Hz, 1H); 8.18 (d, J=9 Hz; 1H); 8.39 (t, J=6Hz, 1H); 9.15-11.18 (m, 4H)
N-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(AF3R334)
（I、Ra=Rc=Rd=H, Rb=CH3, X=NHC(O)）
a) 1-(2-フェニルエチル)-4-ピペリジン-カルボン酸塩酸塩
J. Med. Chem. 1996(39), 749-756に記載する通りに獲得した1-(2-フェニルエチル)-4-カルベトキシピペリジン(12.2 g, 0.047 mol)を1N NaOH (100 ml)に懸濁した懸濁液を還流下に4時間煮沸した。室温に冷却後、この溶液を、6N HClにてpH2の酸性とし、減圧蒸留して濃縮し、このようにして得られた固体をろ過し、減圧下にオーブンで乾燥したところ、所期の産物(12.1 g)が得られた。
1H-NMR (δ, DMSO + D2O): 1.79-2.19 (m, 4H); 2.43-3.74 (m, 9H); 7.18-7.41 (m, 5H)
（I、Ra=Rc=Rd=H, Rb=CH3, X=NHC(O)）
a) 1-(2-フェニルエチル)-4-ピペリジン-カルボン酸塩酸塩
J. Med. Chem. 1996(39), 749-756に記載する通りに獲得した1-(2-フェニルエチル)-4-カルベトキシピペリジン(12.2 g, 0.047 mol)を1N NaOH (100 ml)に懸濁した懸濁液を還流下に4時間煮沸した。室温に冷却後、この溶液を、6N HClにてpH2の酸性とし、減圧蒸留して濃縮し、このようにして得られた固体をろ過し、減圧下にオーブンで乾燥したところ、所期の産物(12.1 g)が得られた。
1H-NMR (δ, DMSO + D2O): 1.79-2.19 (m, 4H); 2.43-3.74 (m, 9H); 7.18-7.41 (m, 5H)
b) 1-(2-フェニルエチル)-4-ピペリジンカルボニルクロリド塩酸塩
トルエン(20 ml)に懸濁した実施例5a)の産物(2.0 g; 0.007 mol)および塩化チオニル(0.81 ml; 0.011 mol)の懸濁液を還流下に3時間加熱した。次に、溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン(2x20 ml)で抽出したところ、所期の産物(2.2 g)が得られた。これを、それ以上精製することなくそのまま用いた。
トルエン(20 ml)に懸濁した実施例5a)の産物(2.0 g; 0.007 mol)および塩化チオニル(0.81 ml; 0.011 mol)の懸濁液を還流下に3時間加熱した。次に、溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン(2x20 ml)で抽出したところ、所期の産物(2.2 g)が得られた。これを、それ以上精製することなくそのまま用いた。
c) N-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩
実施例5b)の産物(1.68 g; 0.006 mol)を、トルエン(20 ml)に溶解した、Journal of Heterocyclic Chemistry 1979(16), 783-784に記載される通りに調製した1-メチル-1H-3-インダゾールアミン(0.86 g; 0.006 mol)、および、トリエチルアミン(2.4 ml; 0.018 mol)の溶液に加えた。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、次に、溶媒を減圧留去した。このようにして得られた残渣を1N NaOHおよびジクロロメタンで抽出し、分離漏斗に移した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。このようにして得られた産物を、エタノールに溶解し、エタノールに溶解した塩化水素を添加し、エタノールから再結晶して対応する塩酸塩に変換したところ、所期の塩(1.6 g)が得られた。
融点：235-237℃
実施例5b)の産物(1.68 g; 0.006 mol)を、トルエン(20 ml)に溶解した、Journal of Heterocyclic Chemistry 1979(16), 783-784に記載される通りに調製した1-メチル-1H-3-インダゾールアミン(0.86 g; 0.006 mol)、および、トリエチルアミン(2.4 ml; 0.018 mol)の溶液に加えた。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、次に、溶媒を減圧留去した。このようにして得られた残渣を1N NaOHおよびジクロロメタンで抽出し、分離漏斗に移した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。このようにして得られた産物を、エタノールに溶解し、エタノールに溶解した塩化水素を添加し、エタノールから再結晶して対応する塩酸塩に変換したところ、所期の塩(1.6 g)が得られた。
融点：235-237℃
C22H26N4O.HCl 7/4H2Oの元素分析
1H-NMR (δ, DMSO + D2O): 1.91-2.27 (m, 4H); 2.70-3.42 (m, 7H); 3.63-3.75 (m, 2H); 3.96 (s, 3H); 7.10 (t, J=8 Hz, 1H); 7.22-7.46 (m, 6H); 7.56 (d, J=8 Hz, 1H); 7.74 (d, J=8 Hz, 1H); 10.51 (s, 1H)
1H-NMR (δ, DMSO + D2O): 1.91-2.27 (m, 4H); 2.70-3.42 (m, 7H); 3.63-3.75 (m, 2H); 3.96 (s, 3H); 7.10 (t, J=8 Hz, 1H); 7.22-7.46 (m, 6H); 7.56 (d, J=8 Hz, 1H); 7.74 (d, J=8 Hz, 1H); 10.51 (s, 1H)
N-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-1-(2-(4-メトキシフェニル)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸(AF3R328)
(I、Ra=Rd=H、Rb=CH3, Rc=4-OCH3、X=NHC(O))
a) 1-(2-(4-メトキシフェニル)エチル)-4-ピペリジン-カルボン酸塩酸塩
表記の産物(15.8 g)を、実施例5a)の記載と同様に操作して、ただし、1-(2-フェニルエチル)-4-カルベトキシピペリジンの代わりに、米国特許第6017931号に記載される通りに調製した1-(2-(4-メトキシフェニル)エチル)-4-カルベトキシピペリジン(16.5 g; 0.057 mol)を出発材料として得た。
1H-NMR (δ, DMSO): 1.80-2.17 (m, 4H); 2.41-3.74 (m, 7H); 3.73- (s, 3H); 6.89 (d, J=9 Hz, 2H); 7.19 (d, J=9 Hz, 2H); 11.00 (s、平坦、1H); 12.53 (s, 平坦、1H)
(I、Ra=Rd=H、Rb=CH3, Rc=4-OCH3、X=NHC(O))
a) 1-(2-(4-メトキシフェニル)エチル)-4-ピペリジン-カルボン酸塩酸塩
表記の産物(15.8 g)を、実施例5a)の記載と同様に操作して、ただし、1-(2-フェニルエチル)-4-カルベトキシピペリジンの代わりに、米国特許第6017931号に記載される通りに調製した1-(2-(4-メトキシフェニル)エチル)-4-カルベトキシピペリジン(16.5 g; 0.057 mol)を出発材料として得た。
1H-NMR (δ, DMSO): 1.80-2.17 (m, 4H); 2.41-3.74 (m, 7H); 3.73- (s, 3H); 6.89 (d, J=9 Hz, 2H); 7.19 (d, J=9 Hz, 2H); 11.00 (s、平坦、1H); 12.53 (s, 平坦、1H)
b) 1-(2-(4-メトキシフェニル)エチル)-4-ピペリジン-カルボニルクロリド塩酸塩
表記の産物(14.2 g)を、実施例6a)の産物(13.8 g; 0.048)を出発材料として、実施例5b)の記載と同様に操作して得た。このようにして得られた産物を、それ以上精製することなくそのまま用いた。
表記の産物(14.2 g)を、実施例6a)の産物(13.8 g; 0.048)を出発材料として、実施例5b)の記載と同様に操作して得た。このようにして得られた産物を、それ以上精製することなくそのまま用いた。
c) N-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩
表記の産物(9.2 g)を、実施例6b)の産物(14.2 g; 0.045 mol)および、1-メチル-1H-3-インダゾールアミン(6.6 g; 0.045 mol)を出発材料として、実施例5c)の記載と同様に操作して得た。酢酸エチル：エタノールの9:1混合液を、結晶化溶媒として用いた。
融点：137-139℃（分解）
表記の産物(9.2 g)を、実施例6b)の産物(14.2 g; 0.045 mol)および、1-メチル-1H-3-インダゾールアミン(6.6 g; 0.045 mol)を出発材料として、実施例5c)の記載と同様に操作して得た。酢酸エチル：エタノールの9:1混合液を、結晶化溶媒として用いた。
融点：137-139℃（分解）
C23H28N4O2.HCl H2Oの元素分析
1H-NMR (δ, DMSO): 1.95-2.25 (m, 4H); 2.69-3.48 (m, 7H); 3.57-3.70 (m, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 6.92 (d, J=9 Hz, 2H); 7.08 (t, J=9 Hz, 1H); 7.20 (d, J=9 Hz, 2H); 7.38 (t, J=8 Hz, 1H); 7.56 (d, J=9 Hz, 1H); 7.76 (d, J=8 Hz, 1H); 10.36-11.07 (m, 2H)
1H-NMR (δ, DMSO): 1.95-2.25 (m, 4H); 2.69-3.48 (m, 7H); 3.57-3.70 (m, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 6.92 (d, J=9 Hz, 2H); 7.08 (t, J=9 Hz, 1H); 7.20 (d, J=9 Hz, 2H); 7.38 (t, J=8 Hz, 1H); 7.56 (d, J=9 Hz, 1H); 7.76 (d, J=8 Hz, 1H); 10.36-11.07 (m, 2H)
N-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-1-2-4-ヒドロキシフェニル)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(AF3R330)
(I、Ra=Rd=H、Rb=CH3, Rc=4-OH、X=NHC(O))
ジクロロメタン(300 ml)に溶解した実施例6c)の溶液(6.7g;0.017 mol)を、ジクロロメタン(50 ml)に溶解したBBr3 (8.5 g; 0.034 mol)の溶液に滴下した。この反応混合物を室温で6時間攪拌した。次に、水を注意深く加え、混合液を、1N NaOHによってpH=9までアルカリ性にして、分離漏斗に移した。有機層を分離し、Na2SO4上にて乾燥し、溶媒を減圧留去した。このようにして得られた残渣（4.4 g）を、CHCl3:MeOH=9:1を溶出液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、これ3gを、エタノール溶解、エタノールに溶解した塩化水素を添加、溶媒の蒸発、および、酢酸エチル：エタノール9:1の混合液から再結晶して対応する塩酸塩に変換し、所期の産物(2.8 g)が得られた。
融点：249-252℃）
(I、Ra=Rd=H、Rb=CH3, Rc=4-OH、X=NHC(O))
ジクロロメタン(300 ml)に溶解した実施例6c)の溶液(6.7g;0.017 mol)を、ジクロロメタン(50 ml)に溶解したBBr3 (8.5 g; 0.034 mol)の溶液に滴下した。この反応混合物を室温で6時間攪拌した。次に、水を注意深く加え、混合液を、1N NaOHによってpH=9までアルカリ性にして、分離漏斗に移した。有機層を分離し、Na2SO4上にて乾燥し、溶媒を減圧留去した。このようにして得られた残渣（4.4 g）を、CHCl3:MeOH=9:1を溶出液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、これ3gを、エタノール溶解、エタノールに溶解した塩化水素を添加、溶媒の蒸発、および、酢酸エチル：エタノール9:1の混合液から再結晶して対応する塩酸塩に変換し、所期の産物(2.8 g)が得られた。
融点：249-252℃）
C22H26N4O2.HCl 2/3H2Oの元素分析
1H-NMR (δ, DMSO): 1.96-2.25 (m, 4H); 2.67-3.47 (m, 7H); 3.63 (d, J=12 Hz, 2H); 3.95 (s, 3H); 6.69-6.80 (m, 2H); 7.00-7.13(m, 3H); 7.38 (t, J=9 Hz, 1H); 7.56 (d, J=9 Hz, 1H); 7.76 (d, J=9 Hz, 1H); 9.37(s, 平坦、1H); 10.35-10.09 (m, 2H)
1H-NMR (δ, DMSO): 1.96-2.25 (m, 4H); 2.67-3.47 (m, 7H); 3.63 (d, J=12 Hz, 2H); 3.95 (s, 3H); 6.69-6.80 (m, 2H); 7.00-7.13(m, 3H); 7.38 (t, J=9 Hz, 1H); 7.56 (d, J=9 Hz, 1H); 7.76 (d, J=9 Hz, 1H); 9.37(s, 平坦、1H); 10.35-10.09 (m, 2H)
N-((1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル-5-メチル-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩(AF3R296)
(I、Ra=CH3, Rb=i-CH3, Rc=4-OH、Rd=H, X=C(O)NHCH2)
a) 1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)-4-ピペリジニルメタン-アミン
表記の産物(9.3 g)を、実施例1b)の記載と同様に操作して、ただし、2-(4-ニトロフェニル)エチルブロミドの代わりに、実施例1a)の産物(7.5 g; 0.037 mol)、および、Acta Chemica Scandinavica (1947-1973) 1967, 21(1), 52-62に記載される通りに調製した2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルブロミド(7.5 g; 0.037 mol)を出発材料として得た。
1H-NMR (δ, CDCI3+ D2O): 1.15-1.41 (m, 3H); 1.74 (d, J=9 Hz, 2H); 1.90-2.07 (m, 2H); 2.45-2.61 (m, 4H); 2.65-2.75 (m, 2H); 3.01 (d, J=12 Hz, 2H); 6.75 (d, J=9 Hz, 2H); 7.00 (d, J=9 Hz, 2H)
(I、Ra=CH3, Rb=i-CH3, Rc=4-OH、Rd=H, X=C(O)NHCH2)
a) 1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)-4-ピペリジニルメタン-アミン
表記の産物(9.3 g)を、実施例1b)の記載と同様に操作して、ただし、2-(4-ニトロフェニル)エチルブロミドの代わりに、実施例1a)の産物(7.5 g; 0.037 mol)、および、Acta Chemica Scandinavica (1947-1973) 1967, 21(1), 52-62に記載される通りに調製した2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルブロミド(7.5 g; 0.037 mol)を出発材料として得た。
1H-NMR (δ, CDCI3+ D2O): 1.15-1.41 (m, 3H); 1.74 (d, J=9 Hz, 2H); 1.90-2.07 (m, 2H); 2.45-2.61 (m, 4H); 2.65-2.75 (m, 2H); 3.01 (d, J=12 Hz, 2H); 6.75 (d, J=9 Hz, 2H); 7.00 (d, J=9 Hz, 2H)
b) 1-(1-メチルエチル)-5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸のイソプロピルエステル
鉱物油(17.1 g; 0.43 mol)に溶解したヨウ化ナトリウムの60%懸濁液を、ジメチルフォルムアミド(450 ml)に懸濁した、J. Heterocyclic Chem. 1964, Vol. 1(5) 239-241に記載される通りに調製した5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(30 g; 0.17 mol)の懸濁液に加え、その反応混合物を70℃に加熱した。30分後、臭化イソプロピル(48 ml; 0.51 ml)を加えた。
鉱物油(17.1 g; 0.43 mol)に溶解したヨウ化ナトリウムの60%懸濁液を、ジメチルフォルムアミド(450 ml)に懸濁した、J. Heterocyclic Chem. 1964, Vol. 1(5) 239-241に記載される通りに調製した5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(30 g; 0.17 mol)の懸濁液に加え、その反応混合物を70℃に加熱した。30分後、臭化イソプロピル(48 ml; 0.51 ml)を加えた。
この反応混合物を70℃で6時間攪拌した。冷却後、水を加えた。この反応混合物を分離漏斗に移し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和水で洗浄し、最後に、溶媒を減圧留去した。
このようにして、20gの油分が得られ、これを、ヘキサン：酢酸エチル=7:3の混合液の溶出によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、12 gの所期の産物が得られた。
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.47 (d, J=6 Hz, 6H); 1.64 (d, J=7 Hz, 6H); 2.50 (d, J=1 Hz, 3H); 4.92 (7重線、J=7 Hz, 1H); 5.39 (7重線、J=6 Hz, 1H); 7.23 (dd, J=9.1 Hz, 1H); 7.40 (d, J=9 Hz, 1H); 7.95 (5重線、J=1 Hz, 1H)
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.47 (d, J=6 Hz, 6H); 1.64 (d, J=7 Hz, 6H); 2.50 (d, J=1 Hz, 3H); 4.92 (7重線、J=7 Hz, 1H); 5.39 (7重線、J=6 Hz, 1H); 7.23 (dd, J=9.1 Hz, 1H); 7.40 (d, J=9 Hz, 1H); 7.95 (5重線、J=1 Hz, 1H)
c) 1-(1-メチルエチル)-5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸
1M NaOH (42 ml)に懸濁した実施例8b)に従って調製された産物(8g; 0.03 mol)の懸濁液を、還流下3時間加熱した。次に、これを水に注ぎ、2M HClにて酸性とし、ジクロロメタンにて抽出した。溶媒を減圧蒸留した後、7gの所期の産物が得られた。
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.61 (d, J=7 Hz, 6H); 2.44 (s, 3H); 4.88 (7重線、J=7 Hz, 1H); 7.19 (d, J=9 Hz, 1H); 7.34 (d, J=9 Hz, 1H); 7.97 (s, 1H); 9.32 (s, 平坦、1H)
1M NaOH (42 ml)に懸濁した実施例8b)に従って調製された産物(8g; 0.03 mol)の懸濁液を、還流下3時間加熱した。次に、これを水に注ぎ、2M HClにて酸性とし、ジクロロメタンにて抽出した。溶媒を減圧蒸留した後、7gの所期の産物が得られた。
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.61 (d, J=7 Hz, 6H); 2.44 (s, 3H); 4.88 (7重線、J=7 Hz, 1H); 7.19 (d, J=9 Hz, 1H); 7.34 (d, J=9 Hz, 1H); 7.97 (s, 1H); 9.32 (s, 平坦、1H)
d) 1-(1-メチルエチル)-5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸の塩化物
塩化チオニル(6.78 g; 0.057 mol)を、トルエン(70 ml)に懸濁した、実施例8c)に従って調製された産物(4.01 g; 0.019 mol)の懸濁液に加え、この反応混合物を、環流下2時間加熱した。溶媒を減圧留去し、トルエン(50 ml x 2)で2度抽出して、所期の産物(4.3 g)を得た。これを、それ以上精製することなくそのまま用いた。
塩化チオニル(6.78 g; 0.057 mol)を、トルエン(70 ml)に懸濁した、実施例8c)に従って調製された産物(4.01 g; 0.019 mol)の懸濁液に加え、この反応混合物を、環流下2時間加熱した。溶媒を減圧留去し、トルエン(50 ml x 2)で2度抽出して、所期の産物(4.3 g)を得た。これを、それ以上精製することなくそのまま用いた。
e) N((1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-5-メチル-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩
実施例3に記載されたものと同様に操作して、ただし、実施例8a)の産物(4.0 g; 0.017 mol)および、実施例8d)に記載されるように調製された1-(1-メチルエチル)-5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(4.0 g; 0.017 mol)の塩化物とを用いて、4.5 gの所期の産物を獲得し、これを、無水エタノールへの溶解、エタノールに溶解した塩化水素を添加、およびエタノールからの再結晶によって対応する塩酸塩に変換して、所期の塩(3.2 g)を得た。
融点：257.5-259.5℃）
実施例3に記載されたものと同様に操作して、ただし、実施例8a)の産物(4.0 g; 0.017 mol)および、実施例8d)に記載されるように調製された1-(1-メチルエチル)-5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(4.0 g; 0.017 mol)の塩化物とを用いて、4.5 gの所期の産物を獲得し、これを、無水エタノールへの溶解、エタノールに溶解した塩化水素を添加、およびエタノールからの再結晶によって対応する塩酸塩に変換して、所期の塩(3.2 g)を得た。
融点：257.5-259.5℃）
C26H34N4O2.HClの元素分析
1H-NMR (δ, DMSO): 1.53 (d, J=7 Hz, 6H); 1.44-1.76 (m, 3H); 1.87 (d, J=12 Hz, 2H); 2.42 (s, 3H); 2.79-3.45 (m, 8H); 3.54 (d, J=12 Hz, 2H); 5.03 (7重線、J=7 Hz, 1H); 6.73 (d, J=9 Hz, 2H); 7.05 (d, J=9 Hz, 2H); 7.26 (d,d J=9.2 Hz, 1H); 7.67 (d, J=9 Hz, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.30 (t, J=6 Hz, 1H); 9.35 (s, 1H); 10.35 (s, 平坦、1H)
1H-NMR (δ, DMSO): 1.53 (d, J=7 Hz, 6H); 1.44-1.76 (m, 3H); 1.87 (d, J=12 Hz, 2H); 2.42 (s, 3H); 2.79-3.45 (m, 8H); 3.54 (d, J=12 Hz, 2H); 5.03 (7重線、J=7 Hz, 1H); 6.73 (d, J=9 Hz, 2H); 7.05 (d, J=9 Hz, 2H); 7.26 (d,d J=9.2 Hz, 1H); 7.67 (d, J=9 Hz, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.30 (t, J=6 Hz, 1H); 9.35 (s, 1H); 10.35 (s, 平坦、1H)
試験
1. ラットにおいてCFAによって誘発される機械的痛覚過敏
体重150-200 gの雄性CDラットを到着後直ちに用いた。痛覚メータを用いて、150から180 gの機械的侵害刺激に対して反応閾値を示すラットを選択した。ラットの左後ろ足の背部において圧を徐々に上げることによって、装置から、動物が足を引っ込める瞬間に対応する、グラム数で表した侵害防御反応を記録することが可能である(Randall, LO and Semite, JJ. 「炎症組織における痛覚活性の測定法」”A method for the measurement of analgesic activity on inflamed tissue.” Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1957; 111:409-419)。
1. ラットにおいてCFAによって誘発される機械的痛覚過敏
体重150-200 gの雄性CDラットを到着後直ちに用いた。痛覚メータを用いて、150から180 gの機械的侵害刺激に対して反応閾値を示すラットを選択した。ラットの左後ろ足の背部において圧を徐々に上げることによって、装置から、動物が足を引っ込める瞬間に対応する、グラム数で表した侵害防御反応を記録することが可能である(Randall, LO and Semite, JJ. 「炎症組織における痛覚活性の測定法」”A method for the measurement of analgesic activity on inflamed tissue.” Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1957; 111:409-419)。
痛覚過敏は、動物の左後ろ足の足底面に150 μlのフロイントの完全アジュバント(CFA)を注入することによって誘発した(Andrew D, Greenspan JD, 「ラットにおける末梢炎症後の皮膚侵害受容器の機械的および熱的感覚の過敏」”Mechanical and heat sensitization of cutaneous nociceptors after peripheral inflammation in the rat,” J. Neurophysiol., 1999; 82(5): 2649-2656; Hargreaves K, Dubner R, Brown R, Flores C, Joris J. 「皮膚痛覚過敏における熱侵害に対する受容感覚の新規の、感度の高い測定法」”A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia.” Pain 1988; 32: 77-88)。
試験化合物（用量10-5 mol/kg）について、CFA注入の23時間後、テストを行って調べた。
投薬の1時間後、対照動物で測定した痛覚閾値を、試験製剤を投与した動物において測定したものと比較した。対照動物には、試験製剤を投与する際に用いられたものと同じベヒクル（水）を投与した。結果を表1に示す。
投薬の1時間後、対照動物で測定した痛覚閾値を、試験製剤を投与した動物において測定したものと比較した。対照動物には、試験製剤を投与する際に用いられたものと同じベヒクル（水）を投与した。結果を表1に示す。
体重／年齢の等しい正常動物の痛覚閾値=155±2.1 g
2. ストレプトゾトシンによって誘発される糖尿病ラットにおける機械的痛覚過敏
体重240-300 gの雄性CDラットを到着後直ちに用いた。
糖尿病症候群は、滅菌生食液に溶解したストレプトゾトシンの80 mg/kgの腹腔内(i.p.)単発注入によって誘発した(Courteix C, Eschalier A, Lavarenne J. 「ストレプトゾトシン誘発性糖尿病ラット:慢性痛モデルの行動学的証拠」”Streptozotocin-induced diabetic rats: behavioural evidence for a model of chronic pain,” Pain, 1993; 53: 81-88; Bannon AW, Decker MW, Decker MW, Kim Dj, Campbell JE, Arneric SP. 「新規コリン性チャンネル修飾因子であるABT-594は、神経連結、およびニューロパシー痛の糖尿病ニューロパシーモデルにおいて効果的である」”ABT-594, a novel cholinergic channel modulator, is efficacious in nerve ligation and diabetic neuropathy models of neuropathic pain.” Brain Res. 1998; 801: 158-63)。
体重240-300 gの雄性CDラットを到着後直ちに用いた。
糖尿病症候群は、滅菌生食液に溶解したストレプトゾトシンの80 mg/kgの腹腔内(i.p.)単発注入によって誘発した(Courteix C, Eschalier A, Lavarenne J. 「ストレプトゾトシン誘発性糖尿病ラット:慢性痛モデルの行動学的証拠」”Streptozotocin-induced diabetic rats: behavioural evidence for a model of chronic pain,” Pain, 1993; 53: 81-88; Bannon AW, Decker MW, Decker MW, Kim Dj, Campbell JE, Arneric SP. 「新規コリン性チャンネル修飾因子であるABT-594は、神経連結、およびニューロパシー痛の糖尿病ニューロパシーモデルにおいて効果的である」”ABT-594, a novel cholinergic channel modulator, is efficacious in nerve ligation and diabetic neuropathy models of neuropathic pain.” Brain Res. 1998; 801: 158-63)。
ストレプトゾトシン注入の少なくとも3週間後、血糖レベル≧300 mg/dl、および、機械的侵害刺激に対する反応閾値≦120 gを示すラットを選択した。この血糖レベルは、反射メータを用い、グルコースオキシダーゼを染み込ませた反応性ストリップによって測定した。痛覚閾値は、痛覚メータを用いて測定した。ラットの左後ろ足の背部において圧を徐々に上げることによって、装置から、動物が足を引っ込める瞬間に対応する、グラム数で表した侵害防御反応を記録することが可能である。
投薬の2時間後、対照動物で測定した痛覚閾値を、試験製剤（用量10-5 mol/kg）を投与した動物において測定したものと比較した。
対照動物には、試験製剤を投与する際に用いられたものと同じベヒクル（水）を投与した。結果を表2に示す。
体重／年齢の等しい正常動物の痛覚閾値=240±8.7 g
Claims (32)
- 下式の化学式の化合物であって、
Xは、C(O)NHCH2, NHC(O), またはNHC(O)CH2であり、
Raは、H, 直鎖または分枝鎖C1-C3 アルキルであり、
Rbは、H, 直鎖または分枝鎖C1-C6 アルキルであり、
上記において
a)XがC(O)NHCH2である場合には、
Rcは、ヒドロキシ、アミノ、ニトロであり、
Rdは、Hであり、ただしRaおよびRdの両方がHで、Rbがイソプロピルの場合、Rcはヒドロキシではないものとし、
b)XがNHC(O)またはNHC(O)CH2である場合には、
同じであっても異なっていてもよいRcおよびRdは、H、ヒドロキシ、C1-C3アルコキシ、アミノ、ニトロであることを特徴とする上記化合物、および、
製薬学的に受容可能な有機および無機酸によるその酸添加塩。 - RaがHまたはC1-C3アルキルであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
- RbがHまたはC1-C3アルキルであることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。
- RcがH、NO2、NH2、OH、またはC1-C3アルコキシであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
- RdがHであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
- 前記酸が、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルフォン酸、パラトルエンスルフォン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、塩酸、リン酸、および硫酸から成る群から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれか１項記載の化合物の酸添加塩。
- (N((1-(2-(4-ニトロフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドおよびその製薬学的に受容可能な酸添加塩。
- (N((1-(2-(4-ニトロフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩。
- N((1-(2-(4-アミノフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドおよびその製薬学的に受容可能な酸添加塩。
- N((1-(2-(4-アミノフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド二塩酸塩。
- N((1-(2-(4-ニトロフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドおよびその製薬学的に受容可能な酸添加塩。
- N((1-(2-(4-ニトロフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドシュウ酸塩。
- N((1-(2-(4-アミノフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドおよびその製薬学的に受容可能な酸添加塩。
- N((1-(2-(4-アミノフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド二塩酸塩。
- N-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-カルボキサミドおよびその製薬学的に受容可能な酸添加塩。
- N-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩。
- N-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-1-(2-(4-メトキシフェニル)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミドおよび、その製薬学的に受容可能な酸添加塩。
- N-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-1-(2-(4-メトキシフェニル)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩。
- N-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミドおよびその製薬学的に受容可能な酸添加塩。
- N-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩。
- N-((1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-5-メチル-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドおよびその製薬学的に受容可能な酸添加塩。
- N-((1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)-4-ピペリジニル)メチル)-5-メチル-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩。
- 下式の化学式(I)の化合物であって
Xは、C(O)NHCH2であり、
Raは、H, 直鎖または分枝鎖C1-C3 アルキルであり、
Rbは、H, 直鎖または分枝鎖C1-C6 アルキルであり、
Rcは、ヒドロキシ、アミノ、ニトロであり、
Rdは、Hであり、ただしRaおよびRdの両方がHで、Rbがイソプロピルの場合、Rcはヒドロキシではないものとすることを特徴とする上記化合物の調製法において、下記の諸工程、
a)化学式(II)のアミンであって、
化学式(IIIa)のインダゾールカルボン酸であって、
YはClまたはBr原子であるか、あるいは、ORまたはOC(O)R基であり、ここでRは1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである、上記インダゾールカルボン酸の誘導体と上記アミンとの反応、あるいは、
化学式(IIIb)のインダゾールカルボン酸であって、
b)前記アミノ基またはアルコール基における可能な保護基全ての開裂、および、
c)随意な、製薬学的に受容可能な有機または無機酸による化学式(I)のインダゾールアミドの酸添加塩の形成、
の諸工程を含むことを特徴とする方法。 - 下式の化学式(I)の化合物、および製薬学的に受容可能な有機および無機酸によるその酸添加塩を調製する方法であって、
Xは、NHC(O)またはNHC(O)CH2であり、
Raは、H, 直鎖または分枝鎖C1-C3 アルキルであり、
Rbは、H, 直鎖または分枝鎖C1-C6 アルキルであり、
同じであっても異なっていてもよいRcおよびRdは、H、ヒドロキシ、C1-C3アルコキシ、アミノ、ニトロであることを特徴とする上記化合物の調製法において、下記の諸工程、
a’)化学式(IV)のアミンであって、
化学式(V)のカルボン酸であって、
ZはC(O)YまたはCH2C(O)Y基であり、ここで、YはClまたはBr原子であるか、あるいは、ORまたはOC(O)R基であり、ここでRは、1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである、上記カルボン酸の誘導体と縮合される上記アミンの反応、
b’)前記アミノ基またはアルコール基における可能な保護基全ての開裂、および、
c’)随意な、製薬学的に受容可能な有機または無機酸による化学式(I)のインダゾールアミドの酸添加塩の形成
の諸工程を含むことを特徴とする方法。 - 工程(a)は、化学式(II)の化合物を、Yが塩素である化学式(IIIa)の化合物、または、化学式(IIIb)の化合物と、適当な希釈剤の存在下に0から140℃の温度で0.5から20時間反応させることによって実行されることを特徴とする、請求項２３記載の方法。
- 工程(a’)は、(IV)の化合物を、Yが塩素である(V)の化合物と、適当な希釈剤の存在下に0から140℃の温度で0.5から20時間反応させることによって実行されることを特徴とする、請求項２４記載の方法。
- 反応温度が15から40℃であることを特徴とする、請求項２５または２６記載の方法。
- 反応時間が1から18時間であることを特徴とする、請求項２５または２６記載の方法。
- 希釈剤は、トルエン、ジメチルフォルムアミド、およびジメチルスルフォキシドから成る群から選ばれる非プロトン性希釈剤であることを特徴とする、請求項２５から２８のいずれか１項記載の方法。
- 下記の化学式(II)で表される化合物であって、
Rcは、アミノ、ニトロであり、
Rdは、H、ヒドロキシ、アミノ、ニトロである、化合物。 - 製薬組成物であって、
下記化学式(I)の化合物、
Xは、C(O)NHCH2, NHC(O), またはNHC(O)CH2であり、
Raは、H, 直鎖または分枝鎖C1-C3 アルキルであり、
Rbは、H, 直鎖または分枝鎖C1-C6 アルキルであり、
上記において
a)XがC(O)NHCH2である場合には、
Rcは、ヒドロキシ、アミノ、ニトロであり、
Rdは、Hであり、ただしRaおよびRdの両方がHで、Rbがイソプロピルの場合、Rcはヒドロキシではないものとし、
b)XがNHC(O)またはNHC(O)CH2である場合には、
同じであっても異なっていてもよいRcおよびRdは、H、ヒドロキシ、C1-C3アルコキシ、アミノ、ニトロであることを特徴とする上記化合物、あるいは、製薬学的に受容可能な有機および無機酸によるその酸添加塩の有効量、および、
少なくとも1種の製薬学的に受容可能な不活性成分を含むことを特徴とする上記製薬組成物。 - 先行請求項の２から２２のいずれか１項記載の化合物を含むことを特徴とする、請求項３１記載の製薬組成物。
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