JP2001518504A - ５ｈｔ４作動薬および拮抗薬 - Google Patents

５ｈｔ４作動薬および拮抗薬

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JP2001518504A JP2000514643A JP2000514643A JP2001518504A JP 2001518504 A JP2001518504 A JP 2001518504A JP 2000514643 A JP2000514643 A JP 2000514643A JP 2000514643 A JP2000514643 A JP 2000514643A JP 2001518504 A JP2001518504 A JP 2001518504A
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ジョン・メーナート・ショース
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、セロトニン受容体５−ＨＴ4に対する拮抗薬および部分的作動薬として使用する式Ｉ： 【化９】 の化合物を提供する。また、本発明は５−ＨＴ4受容体の機能不全によって生じ、または影響を受ける障害を処置するための治療学的方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は薬理学および医化学の分野に関連し、セロトニン５−ＨＴ4受容体の 拮抗薬である一連のインダゾール−３−カルボキサミドおよび２−オキソベンズ
アミダゾール−３−カルボキサミドを提供する。
【０００２】関連する技術の記載 神経伝達物質であるセロトニンが関与した脳および他の器官中でのプロセスは
、数十年間薬理学研究の主要な分野であった。セロトニンに依存する多数のプロ
セスが同定されており、そういったプロセスに影響を及ぼす多数の治療学的化合
物が広く用いられている。セロトニンが作用する一ダースを越える受容体が同定
されている。受容体の生理学的機構のいくつかが同定されており、その他はなお
広範な、そして活発な研究対象である。
【０００３】 より最近同定されたセロトニン受容体の１つは５−ＨＴ4として知られている 。Bockaert J., Fozard J., Dumuis A.らによる「The 5- HT4 Receptor: A Plac
e in the Sun」Trends Pharmacol. Sci., 13, 141, 1992。５−ＨＴ4受容体を用
いた治療学的方法は、５−ＨＴ4受容体に影響を及ぼすが、他の受容体上では実 質的に影響を及ぼさない化合物が存在しないことで阻止されてきた。本発明は５
−ＨＴ4受容体上で高い結合力を有する一連の新規な医薬剤を提供する。
【０００４】発明の概要 本発明は、式Ｉ
【化４】 ［式中、 Ａ−ＤはＣ＝ＮまたはＮ−Ｃ＝Ｏであり； ｎは１、２、３、４または５であり； Ｒは水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、モノもし くはジ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)カルボキサミドであり； Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは置換Ｃ3〜Ｃ6 シクロアルキルであり； Ｒ2およびＲ3は各々水素であるか、または一緒になって１〜４個のメチレン単
位の橋を形成し； ＸはＯＲ4またはＮＲ4Ｒ5であり； Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シク ロアルキル、フェニル、置換フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＯ、ベンゾイル、
置換ベンゾイル、トリシクロ[３.３.１.１3,7]デカン−１−オイルまたはＳ(Ｏ) 2 Ｒ6であり； Ｒ5は水素であるか、またはＲ4とＲ5はそれらが結合する窒素と一緒になって 、１−ピロリジニル環、１−ピペラジニル環、１,２,３,４−テトラヒドロ−２ −イソキノリニル環、２,３−ジヒドロ−１−インドリニル環、４−モルホリニ ル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサメチレンイミニル環、またはフタルイミ
ジル環を形成し； Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアル キル、フェニル、または置換フェニルである］ の化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。
【０００５】 本発明は更に、上記化合物および医薬的に許容し得る担体を含む医薬製剤を提
供し、また式Ｉの化合物の使用を含む医薬方法を提供する。
【０００６】 本発明の医薬方法は、５−ＨＴ4受容体に影響を及ぼす方法、特に該受容体上 で部分的な作動薬活性および拮抗薬活性を与える方法を提供する。従って、本発
明は５−ＨＴ4受容体の機能不全によって生じ、または影響を及ぼされる障害を 治療または予防するための方法を提供する。本発明の化合物を治療または予防に
用いる障害としては、中枢神経系の病状（例えば、不安、痛み、鬱病、精神分裂
病、記憶障害および痴呆）および胃腸管の病状（例えば、過敏性大腸症候群、吐
き気、胃食道逆流症、消化不良、胃腸運動性障害および便秘）；心臓血管障害（
例えば、心房細動、不整脈および頻脈）；および尿生殖器障害（例えば、尿閉、
尿失禁および排尿時の痛み）を含む。
【０００７】詳細な記載 本明細書中、溶媒の混合物を容量単位で表すことを除けば、特に指示しない限
り、濃度、パーセント、比率などの全ての表現を重量単位で表す。特に指示しな
い限り、全ての温度を摂氏℃で表す。
【０００８】 本明細書中の一般式において、一般的な化学用語はその通常の意味を有する。
例えば、用語「Ｃ1〜Ｃ3アルキル」とは、メチル、エチル、プロピルおよびイソ
プロピルなどを意味する。用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」とはＣ1〜Ｃ3アルキルが包
含するものに加えて、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルを含む。用語「
Ｃ1〜Ｃ6アルキル」とは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルが包含するものに加えて、ペンチル
、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、２−メチルブチル、２−メチルブタ−
２−イル、３−メチルブタ−２−イル、３−メチルブチル、２,２−ジメチルプ ロピル、ヘキシル、ヘキサ−２−イル、ヘキサ−３−イル、２−メチルペンチル
、２−メチルペンタ−２−イル、２−メチルペンタ−３−イル、４−メチルペン
タ−２−イル、４−メチルペンチル、２,３−ジメチルブチル、２,３−ジメチル
ブタ−２−イル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブタ−２−イルおよ
び３,３−ジメチルブチルを含む。用語「Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル」とはシクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。
【０００９】 用語「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを意味する。
【００１０】 用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ」とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオおよびｔ−ブチルチオを
意味する。
【００１１】 用語「置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル」、「置換フェニル」および「置換ベンゾ
イル」とは、それぞれ１〜３個の置換基（該置換基はハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、トリフロオ
ロメチル、カルボキサミドまたはモノもしくはジ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)カルボキサ
ミドからなる群から独立して選ばれる）で置換されたシクロアルキル基、フェニ
ル基またはベンゾイル基を意味する。
【００１２】 Ｒ4とＲ5がそれらが結合した窒素と一緒になってヘテロサイクリック基を形成
する場合、結果形成するヘテロサイクリック基は無置換であるか、または独立し
て１〜３個のＣ1〜Ｃ3アルキル基で置換されていてもよい。
【００１３】 用語「ハロ」および「ハライド」とはクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード
を意味する。
【００１４】 用語「カルボニル活性基」とは、カルボニル基上での求核付加反応を促進する
カルボニルの置換基を意味する。適当な活性化置換基はカルボニルで正味電子吸
引効果を有する置換基である。そういった基としてはアルコキシ、アリールオキ
シ、窒素含有芳香族ヘテロサイクル、またはアミノ基（例えば、オキシベンゾト
リアゾール、イミダゾリル、ニトロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシ、Ｎ−
オキシスクシンイミド、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルイソウレ−Ｏ−イル、Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メトキシアミノなど）；アセテート、ホルメート、スルホネート
（例えば、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネートま
たはｐ−トリルスルホネートなど）およびハライド（例えば、塩素、臭素または
ヨウ素）を含むが、これらに限定しない。
【００１５】 本明細書で用いる用語「アミノ保護基」とは、化合物上の他の官能基を反応さ
せている間、アミノ官能性をブロックまたは保護するのに一般的に使用するアミ
ノ基の置換基を意味する。そういったアミノ保護基の例としては、ホルミル基、
トリチル基、フタルイミド基、アセチル基、トリクロロアセチル基、クロロアセ
チル基、ブロモアセチル基およびヨードアセチル基、ウレタン型ブロック基（例
えば、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「Ｆ
ＭＯＣ」）など）；およびアミノ保護基などを含む。使用するアミノ保護基の種
類は、誘導化されるアミノ基が該分子の他の位置での続く反応条件に対して安定
であり、且つ適当な時点で除去することができ、分子の残り部分を分裂しない限
り、重要ではない。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの分野で用い
られる同様なアミノ保護基もまた上記の該用語に包含する。上記の用語が言及す
る更なる例については、J. S. Bartonによる「有機化学における保護基（Protec
tive Groups in Organic Chemistry」、J. G. W. McOmie編、Plenum Press、 ニ
ューヨーク、1973、２章およびT. W. Greeneによる「有機合成における保護基（
Protective Groups in Organic Synthesis）」John Wiley and Sons、ニューヨ ーク、1991、７章中に記載されており、以後それぞれ「Barton」および「Greene 」と示す。
【００１６】 用語「ヒドロキシ活性化置換基」とは、酸素に単結合しており、分子全体で置
換活性な式：Ｏ−(ヒドロキシ活性化置換基)を形成する置換基を意味する。典型
的なヒドロキシ活性化置換基としては、ｐ−トルエンスルホニル、フェニルスル
ホニル、トリフルオロメチルスルホニル、イソブトキシカルボニル、アセチルな
どを含むが、これらに限定されない。
【００１７】 用語「ヒドロキシ活性化試薬」とはヒドロキシ基を脱離基で置換可能な、また
はヒドロキシ基を塩基処理および／または求核置換に活性な脱離基に変換可能な
有機酸もしくは無機酸、酸ハライドおよび酸無水物を言う。典型的なヒドロキシ
活性化試薬としては、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化フェニルスルホニル、
塩化トリフルオロメチルスルホニル、クロロギ酸イソブチル、塩化アセチル、塩
化チオニル、三臭化リンなどを含むが、これらに限定されない。塩化チオニルま
たは臭化チオニルおよび塩化オキサリルもまたヒドロキシ活性化剤である。
【００１８】 Ｒ2およびＲ3が１〜４個のメチレン単位の橋を形成する場合、このように形成
される部分は、ある場合には、エンドまたはエキソ異性体に固定（lock)される 。両異性体およびそれらの混合物を本発明の範囲内に包含する。
【００１９】 用語「適当な塩基」とは、所望の脱プロトン化反応を引き起こすのに十分に反
応性であり、いずれの所望しない反応を有意に引き起こさないいずれかの塩基を
意味する。
【００２０】 用語「適当な溶媒」とは、進行中の反応に不活性であり、反応物を十分に溶解
して所望の反応を引き起こす溶媒を意味する。適当な溶媒の例としては、塩化メ
チレン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、アセトニ トリル、酢酸エチル、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、テトラヒドロ フラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキ
シド、それらの混合物などを含むが、これらに限定されない。
【００２１】 本明細書で用いる用語「医薬的に許容し得る塩」とは、投与用量で生体にとっ
て実質的に無毒である式Ｉの化合物の塩を意味する。典型的な医薬的に許容し得
る塩は、本発明の化合物と鉱酸または有機酸との反応によって製造する塩を含む
。そういった塩は酸付加塩として知られている。
【００２２】 そういった医薬的に許容し得る塩の例としては、式Ｉの化合物の硫酸塩、ピロ
硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素
塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カ
プロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハ
ク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１
,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチ
ル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェ
ニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪
酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スル
ホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
【００２３】 本発明の化合物の全てが５−ＨＴ4剤であるが、特定の化合物に特に関心が持 たれ、また好ましい。以下の項目で、いくつかの好ましい化合物群を示す。更な
る別の好ましい化合物群を作るために、各項目を他の項目と組み合わせ得ること
ができると理解できるであろう。 ａ） Ｒは水素である； ｂ） Ｒは水素、ハロ、アルキルまたはアルコキシである； ｃ） Ｒ1は水素である； ｄ） Ｒ1はＣ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである； ｅ） Ｒ1は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである； ｆ） Ｒ1は水素、イソプロピル、ｓ−ブチル、ペンタ−２−イル、ペンタ− ３−イル、３−メチルブタ−２−イル、ヘキサ−２−イル、ヘキサ−３−イル、
４−メチルペンタ−２−イルまたは４−メチルペンタ−３−イルである； ｇ） Ｒ2およびＲ3は共に水素である； ｈ） Ｒ2およびＲ3は合わさって、２個のメチレン単位の橋を形成する； ｉ） Ｒ2およびＲ3は合わさって、３個のメチレン単位の橋を形成する； ｊ） ＸはＯＲ4であり、Ｒ4は１〜３個のハロゲンで置換されたフェニルであ
る； ｋ） ＸはＮＲ4Ｒ5であって、Ｒ5は水素であり且つＲ4はベンゾイル、置換ベ
ンゾイル（このものは、１〜３個のハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アル
コキシで独立して置換される）であるか、またはＲ4はトリシクロ[３.３.１.１3 ,7 ]デカン−１−オイルである； ｌ） Ｒ4はＳ(Ｏ)2Ｒ6であって、Ｒ6はＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニルまたは置
換フェニル（このものは、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまた
はＣ1〜Ｃ4アルコキシで独立して置換される）である； ｍ） 該化合物は医薬的に許容し得る塩である。
【００２４】 下記の群は本発明の範囲内に包含する化合物の例示である： Ｎ−(１−(２−フェノキシエチル)ピペリジン−４−イル)−１−(２−フルオ ロシクロヘキシル)−４−フルオロインダゾール−３−カルボキサミド； Ｎ−(８−Ｎ'−(２−メチル−４−ヒドロキシベンゼン)スルホニル)アミノメ チル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−オキソ−３−メ
チル−５−イソプロピルベンズイミダゾール−１−カルボキサミド； Ｎ−(６−Ｎ'−ベンゾイル)アミノペンチル)−６−アザビシクロ[３.１.１]ヘ
プタン−３−イル)−１−(シクロペンチル)−６−ヒドロキシインダゾール−３ −カルボキサミド； Ｎ−(１−メトキシプロピル)ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−７−(Ｎ−
ブチルカルボキサミド)ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド； Ｎ−(１−(４−ピロリジン−１−イル)ブチル)ピペリジン−４−イル)−１− プロピル−６−エチルインダゾール−３−カルボキサミド； Ｎ−(１−ヒドロキシペンチル)ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−３−(２
,４,６−トリメトキシシクロブチル)−６−エトキシベンズイミダゾール−１− カルボキサミド； Ｎ−(９−(Ｏ−ベンゼンスルホニル)ヒドロキシエチル)−９−アザビシクロ[ ３.３.１]ノナン−３−イル)−１−(イソプロピル)−４−メチルチオインダゾー
ル−３−カルボキサミド； Ｎ−(１−Ｎ'−シクロヘキシル)アミノプロピル)ピペリジン−４−イル)−２ −オキソ−３−エチル−５−シアノベンズイミダゾール−１−カルボキサミド； Ｎ−(１−(３−(プロピルチオ)シクロブトキシ)ブチル)ピペリジン−４−イル
)−１−シクロプロピル−７−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド)インダゾール−
３−カルボキサミド； Ｎ−(１０−(Ｎ'−３,４−ジクロロフェニル)アミノプロピル)−１０−アザビ
シクロ[４.３.１]デカン−３−イル)−２−オキソ−３−ブチル−６−(Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルカルボキサミド)ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド； Ｎ−(８−Ｏ−メタンスルホニル)ヒドロキシプロピル)−８−アザビシクロ[３
.２.１]オクタン−３−イル)−１−(ｔ−ブチル)−４−トリフルオロメチルイン
ダゾール−３−カルボキサミド； Ｎ−(１−(Ｎ'−シクロヘキサンスルホニル)アミノプロピル)ピペリジン−４ −イル)−１−カルボキサミド−２−オキソ−３−プロピル−６−(カルボキサミ
ド)ベンズイミダゾール； Ｎ−(１−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ピペリジン−４−イル)１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミド； Ｎ−(１−(Ｏ−トリシクロ[３.３.１.１3,7]デカン−１−オイル)ヒドロキシ メチルピペリジン−４−イル)−２−オキソ−３−シクロヘキシル−５−クロロ ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；および Ｎ−(８−(Ｎ'−４−シアノシクロペンタンスルホニル)アミノエチル)−８− アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−１−ペンチル−４−メチルイン ダゾール−３−カルボキサミド。
【００２５】 本発明の化合物は適当に置換した１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸および
２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−カルボン酸またはそれらの活性化した酸
から製造する。ＸがＯＲ4である式Ｉの化合物は、反応式Ｉに記載したように式 ＩＩおよびＩＩＩ（式中、Ａ−Ｄ、ｎ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記に記
載の通りであり、またＲ7はカルボニル活性基である）の化合物から製造可能で ある。
【００２６】
【化５】 反応式Ｉの最初の反応は、式ＩＩの活性化したカルボン酸と式ＩＩＩのアミン
とのカップリング反応によるカルボキサミドの形成である。アミドの形成は、式
ＩＩＩの化合物を適当な溶媒中に溶解または懸濁し、式ＩＩの化合物を加えるこ
とによって容易に行なうことができる。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミドまたはそれらの混合物が通常簡便であり、好ましい溶媒である。式ＩＩの化
合物は典型的にモル過剰量で使用する。例えば、式ＩＩＩの化合物に対して１. ０１〜１.５モル過剰量を一般的に使用する。１.２５〜１.４モル過剰量が典型 的に好ましい。好ましいカルボニル活性基はハロ、具体的にはクロロまたはブロ
モである。該反応は典型的に約０℃〜約６０℃の温度で行ない、通常は周囲温度
が好ましい。
【００２７】 別法として、式ＩＩの活性化していない化合物（すなわち、Ｒ7がＯＨである 式ＩＩの化合物）を適当な溶媒中に溶解または懸濁し、活性化剤を加えることに
より、式ＩＩの化合物を活性化するか、またはイン シトゥーで反応させてもよ い。そういった活性化剤については、例えばThe Peptides, Gross およびMeienh
ofer編、Academic Press (1979)、２章を参照。適当な活性化剤は、試薬（例え ば、臭化チオニル、塩化チオニル、塩化オキサリルなど）、酸ハライド（例えば
、酢酸ハライド、ギ酸ハライド、スルホン酸ハライド、メタンスルホン酸ハライ
ド、エタンスルホン酸ハライド、ベンゼンスルホン酸ハライドまたはｐ−トルエ
ンスルホン酸ハライドなど）；およびジシクヘキシルカルボジイミド、カルボニ
ルジイミダゾールなどの化合物を含む。試薬（例えば、ベンゾトリアゾール、イ
ミダゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ニトロフェノールおよびペンタハ
ロフェノール）もまた活性化剤の定義に包含する。好ましいカルボニル活性化剤
は１,１'−カルボニルジイミダゾールであるが、いずれのカルボニル活性化剤も
有用であり得る。一旦活性化が完結（通常、およそ室温から約６０℃までの温度
で行なった場合に３０分間〜約３時間）したならば、式ＩＩＩの化合物を加えて
、式Ｉ(ａ）の化合物を形成させる。該活性化剤および式ＩＩＩの化合物は典型 的に等モル量またはわずかにモル過剰量で使用する。例えば、式ＩＩの化合物に
対して等モル量〜１.２モル過剰量を一般的に使用する。等モル量が典型的に好 ましい。
【００２８】 式Ｉの化合物（式中、ＸはＮＲ4Ｒ5であって、Ｒ4がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜
Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニルまたは置換フェニ ルであり且つＲ5が水素であるか、またはＲ4とＲ5はそれらが結合した窒素と合 わせてヘテロサイクルを形成する）は、反応式２に記載の式ＩＩおよびＩＶの化
合物から製造可能である（式中、Ｐｇはアミノ保護基であり、Ｒ8はＣ1〜Ｃ6ア ルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニルまた
は置換フェニルであり且つＲ9は水素であるか、またはＲ8とＲ9はそれらが結合 している窒素と合わせて、１−ピロリジニル環、１−ピペラジニル環、１,２,３
,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル環、２,３−ジヒドロ−１−インドリニ
ル環、４−モルホリニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサメチレンイミニル
環またはフタルイミジニル環を形成し、およびＡ−Ｄ、ｎ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 およびＲ7は上記に記載の通りである）。
【００２９】
【化６】 式ＩＩの活性化カルボン酸および式ＩＶのアミンからの式Ｖのカルボキサミド
化合物の形成は、式Ｉ(ａ）の化合物の形成に関する反応式Ｉに記載の通り、製 造可能である。
【００３０】 次いで、式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合物からアミノ保護基（Ｐｇ）を除去す
ることによって製造可能である。それらの除去に関する保護基と方法の選択につ
いては上記で引用した文献BartonおよびGreene中、および下記の製造例項中で示
されている。
【００３１】 式Ｉ(ｂ)の化合物は式ＶＩの化合物と、式ＶＩＩの化合物との反応によって製
造可能である。例えば、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中に溶解または懸濁し
た式ＶＩの化合物（このものは典型的に塩酸塩である）を式ＶＩＩの化合物と処
理してもよい。ジメチルホルムアミドが通常は簡便であり、好ましい溶媒である
。適当な塩基としては炭酸塩、炭酸水素塩および水酸化物（例えば、リチウム、
ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物）を含むが、こ
れらに限定されない。典型的には炭酸ナトリウムが好ましい塩基である。該塩基
は一般的に実質的にモル過剰量で使用する。例えば、式ＶＩの化合物に対して３
〜５モル過剰量を一般的に使用する。４モル過剰量が典型的に好ましい。式ＶＩ
Ｉの化合物は式ＶＩの化合物に対して等モル量で使用するのが典型的であり、ま
た好ましい。該反応は典型的におよそ室温で行ない、反応剤と組み合わせた場合
には約１００℃で約１８時間行なう。
【００３２】 式Ｉの化合物（式中、ＸはＮＲ4Ｒ5であり、ここでＲ4は水素、(Ｃ1〜Ｃ6アル
キル)ＣＯ、ベンゾイル、置換ベンゾイル、トリシクロ[３.３.１.１3,7]デカン −１−オイル、またはＳ(Ｏ)2Ｒ6であり、およびＲ5は水素である）を、式Ｉ(ｂ
)の化合物（式中、Ｒ8およびＲ9はそれらが結合している窒素原子と合わさって 、フタルイミジル環を形成する）から製造可能である。この工程を反応式３（式
中、Ｒ10はＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、置換フェニル、アダマンタ−１−イル
またはＳ(Ｏ)2Ｒ6であり、およびＡ−Ｄ、ｎ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＲ 7 は上記に記載の通りである）に示す。
【００３３】
【化７】 反応式２中に記載のように製造した式Ｉ(ｃ)の化合物を、本発明の他の化合物
に変換可能である。例えば、式Ｉの化合物（式中、ＸはＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4お よびＲ5は共に水素である）は、式Ｉ(ｃ)の化合物からフタルイミジルアミノ保 護基を除去することによって製造可能である。フタルイミジルアミノ保護基の除
去の方法については３５８でのGreene中、または下記の製造例項中に示されてい
る。
【００３４】 先の段落中に記載の通り製造した式Ｉ(ｄ)の化合物をまた、本発明の他の化合
物に変換可能である。例えば、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中に溶解または
懸濁した式Ｉ(ｄ)の化合物を、式ＶＩＩＩの化合物と処理して、式Ｉの化合物（
式中、ＸはＮＲ4Ｒ5であり、ここでＲ4はＳ(Ｏ)2Ｒ6であり、Ｒ5は水素である）
を得ることができる。テトラヒドロフランが通常は簡便であり、好ましい溶媒で
ある。適当な塩基としては、トリ−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)アミン、炭酸塩、炭酸水
素塩および水酸化物（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩、
炭酸水素塩または水酸化物）を含むが、これらに限定されない。典型的にはトリ
エチルアミンが好ましい塩基である。該塩基は典型的にわずかにモル過剰量で使
用する。例えば、式Ｉ(ｄ)の化合物に対して１.０１〜１.２５モル過剰量を一般
的に使用する。１.０５モル過剰量が典型的に好ましい。式ＩＩＩの化合物は、 式Ｉ(ｄ)の化合物に対して等モル量を使用するのが典型的であり、また好ましい
。該反応は典型的におよそ室温で約１８時間行なう。
【００３５】 先の段落と同様の条件下で、別法として式Ｉ(ｄ)の化合物を式ＩＸの化合物と
処理して式Ｉの化合物（式中、ＸはＮＲ4Ｒ5であり、ここでＲ4は(Ｃ1〜Ｃ6アル
キル)ＣＯ、ベンゾイル、置換ベンゾイルまたはトリシクロ[３.３.１.１3,7]デ カン−１−オイルであって、およびＲ5は水素である］を得ることができる。
【００３６】 Ｒ1置換基（水素でない場合）を反応式１、２または３の反応中の簡便な時点 で導入可能である。例えば、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中に溶解または懸
濁した式Ｉ、Ｉ(ａ)〜(ｃ)、Ｉ(ｅ)、ＩＩまたはＶの化合物（式中、Ｒ1は水素 である）を、式：Ｒ1−ハロの化合物（式中、ハロは臭素またはヨウ素が好まし い）を用いて処理することが可能である。ジメチルホルムアミドが通常は簡便で
あり、好ましい溶媒である。Ｒ1を式ＩＩの活性化していない化合物（Ｒ７はヒ ドロキシである）中に導入する（install)場合、適当な塩基は水酸化リチウム、
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、水酸化カリウムが好ましい。Ｒ 1 を式Ｉ、Ｉ(ａ)〜(ｃ)、Ｉ(ｅ)、ＩＩまたはＶの化合物中に導入する場合、適 当な塩基としては金属アルキル（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチ
ウムおよびｔ−ブチルリチウムまたはエチルマグネシウムブロミド）、金属アミ
ド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）、金属アルコキシド（例えば、ｔ
−ブトキシカリウム）または金属水素化物（例えば、水素化リチウムまたは水素
化カリウム）が挙げられるが、好ましい塩基は水素化ナトリウムである。該水酸
化物の塩基は式ＩＩの活性化していない化合物に対してモル過剰量で使用するの
が一般的であり、好ましく、一方該水素化物塩基は式Ｉ(ａ)〜(ｃ)、(ｅ)、ＩＩ
またはＶの化合物に対して等モル量で使用するのが一般的であり、また好ましい
。該反応は典型的におよそ室温で、塩基を添加後に約９０分間、次いで式：Ｒ1 −ハロ化合物を添加後の２〜１８時間、典型的には約３時間行なう。
【００３７】 本発明の医薬的に許容し得る塩は典型的に式Ｉの化合物を、等モル量またはモ
ル過剰量の酸と反応させることによって形成させる。酸付加塩の場合、該反応剤
を一般的に多数の溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼンなど）中で組み合わせること
が可能である。該塩は通常、約１時間〜約１０日間以内に溶液から沈殿し、ろ過
または他の従来の方法によって単離することができる。更なる指示については、
Berge, S.M.、Bighley, L.D.およびMonkhouse, D.C.による J. Pharm. Sci.、６
６、１、1977を参照。
【００３８】 医薬的に許容し得る酸付加塩を形成するのに通常使用する酸としては、無機酸
（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）、および有機
酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、
酒石酸、安息香酸、酢酸など）を挙げられる。好ましい医薬的に許容し得る酸付
加塩は、鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸）と形成する塩、および有
機酸（例えば、マレイン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸）と形成する塩を挙
げられる。
【００３９】 本発明のいずれかの塩の部分を形成する特定の対イオンは塩全体が薬理学的に
許容し得る限り、および該対イオンが全体として塩に、望ましくない性質を与え
ない限り、重要な性質ではないと認識すべきである。
【００４０】 本発明の方法のための出発物質を、多数の経路によって得ることができる。例
えば、式ＩＩＩの化合物を反応式４（式中、Ｒ12はクロロ、ブロモまたは式がＯ
−(ヒドロキシ活性化置換基)の分子であり、ｎ、Ｐｇ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上 記に記載の通りである）に示す経路にしたがって製造可能である。
【００４１】
【化８】 当分野で公知の方法によって、式ＸＩの化合物を式Ｘの化合物から製造可能で
ある。カルボン酸をそれに対応するアルコールに還元する方法については、Laro
ckによる Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, INc.、 ニューヨーク、1989、ページ548〜552中に示されている。具体的には、適当な溶
媒中に溶解または懸濁した式Ｘの化合物を還元剤で処理してもよい。テトラヒド
ロフランが通常は簡便であり、好ましい溶媒である。ボランが典型的に簡便であ
り、好ましい還元剤である。該還元剤は典型的にモル過剰量で使用するが、過剰
量の大きさは使用する還元剤によって多岐にわたる。例えばボランが還元剤であ
る場合、式Ｘの化合物に対して１.１〜１.６モル過剰量を一般的に使用する。１
.３５モル過剰量が典型的に好ましい。該反応は約５℃で行なうことが典型的で あり、また好ましいが、還元剤を添加した場合には、周囲温度で約１８時間行な
う。
【００４２】 次いで、生成した式ＸＩの生成物のアルコール部分を脱離基に変換可能である
。例えば、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中に溶解または懸濁した式ＸＩの化
合物をヒドロキシ活性化剤を用いて処理することができる。適当な塩基としては
、トリ−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)アミン、炭酸塩、炭酸水素塩および水酸化物（例え
ば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物
）を含むが、これらに限定されない。ピリジンが通常は簡便であり、また好まし
い溶媒且つ塩基である。好ましいヒドロキシ活性化試薬は塩化ｐ−トルエンスル
ホニルである。該反応は一般的に約５０℃で約１〜１８時間行なう。
【００４３】 次いで、結果導入または形成された脱離基、すなわち式ＸＩＩの化合物中のＲ 12 は式ＸＩＩＩの化合物のアミノ基によって置換可能である。このことは、適当
な塩基の存在下、適当な溶媒中に式ＸＩＩＩの化合物を溶解または懸濁し、式Ｘ
ＩＩの化合物を添加することによって、達成可能である。ジメチルホルムアミド
が通常は簡便で、好ましい溶媒である。適当な塩基としては、トリ(Ｃ1〜Ｃ4)ア
ルキルアミン、炭酸塩、炭酸水素塩および水酸化物（例えば、リチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムの炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物）を含むが、これらに
限定されない。典型的には炭酸ナトリウムが好ましい塩基である。該塩基は典型
的にモル過剰量で使用する。例えば、式ＸＩＩＩの化合物に対して２〜６モル過
剰量を一般的に使用する。３モル過剰量が典型的に好ましい。式ＸＩＩの化合物
は式ＸＩＩＩの化合物に対して等モル量で使用するのが典型的であり、好ましい
。該反応は典型的に約１００℃で約１８時間行なう。
【００４４】 次いで、式ＸＩＶの化合物からアミノ保護基（Ｐｇ）を除去することによって
、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。それらの除去についての保護基および
方法の選択については、上記で引用した文献BartonおよびGreene、および下記の
製造例の項中に示されている。
【００４５】 式ＩＩの化合物（式中、Ａ−ＤはＣ＝Ｎである）は、製造例の項またはPiozzi
,F.、Umani-Ronchi, A.、Merlini, L.によるGazz. Chim. Ital. 95, 814 (1965)
およびBurnett,J.P.、Ainsworth,C.によるJ. Org. Chem. 23, 1382 (1958)中に 記載の通り、適当に置換された４,５,６,７−テトラヒドロインダゾール−３− カルボン酸エチルエステルから製造可能である。これらの４,５,６,７−テトラ ヒドロインダゾール−３−カルボン酸エチルエステルは、Snyder, H.R.; Brooks
, L.A.; Shapiro, S.H.によるOrganic Synthesis、Blatt, A.H.による編集、Joh
n Wiley & Sons, ニューヨーク、1943； Coll. ＩＩ巻、ｐ.531およびAinsworth
, C.によるJ. Am. Chem. Soc. 79, 5242, 1957中に記載の通り、商業的に入手可
能な出発物質から製造可能である。
【００４６】 式ＩＩの化合物（式中、Ａ−ＤはＮ−Ｃ＝Ｏである）は製造例項中に記載の通
り、適当に置換した２−オキソベンズイミダゾールから製造可能である。これら
の２−オキソベンズイミダゾールが商業的に入手可能でない場合、本質的にYosh
ida, T.、Kambe, N.、Murai. S.、Sonoda, NによるTet. Let., 3037, (1986)中 に記載の通り、商業的に入手可能な１,２−フェニレンジアミンから、または本 質的にMarburg, S.、Grieco, P.A.によるTet. Let., 1305, (1966)中に記載の商
業的に入手可能なフタル酸無水物から製造可能である。
【００４７】 式ＶＩＩ、ＶＩＩ〜Ｘ、およびＸＩＩＩの化合物は当該分野において公知であ
り、商業的に入手可能でない範囲のものについては、当該分野で一般に使用され
る標準製法によって容易に製造する。
【００４８】 反応式１〜４を行なうための最適時間は、従来のクロマトグラフィー技法を用
いて反応の進行を追跡することによって、決定することができる。その上、本発
明の反応は不活性雰囲気下（例えばアルゴン、または特に窒素）で行なうことが
好ましい。使用する溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、所望の反応をも
たらす反応剤を十分に溶解する限り、溶媒の選択は一般的に重要ではない。式Ｉ
(ｂ)〜Ｉ(ｄ)、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＶの化合物は
、続く反応に使用する前に、単離および精製することが好ましい。これらの化合
物は形成する間に、反応溶液から結晶化させ、次いでろ過によって集めるか、ま
たは反応溶液を抽出、蒸発、またはデカンテーションによって除去することが可
能である。望むならば、通常の技法（例えば、再結晶または、シリカゲルもしく
はアルミナなどの固体の支持体上でのクロマトグラフィー）によって、これらの
中間体および式Ｉの最終生成物を更に精製することができる。
【００４９】 下記の製造例および実施例は、本発明の実施をより良く説明する目的で提供す
るものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものではない。当該分
野の当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱せずに、様々な改良を行なうこと
ができると認識するであろう。本明細書中に述べた全ての刊行物は、本発明が属
する当該分野の当業者のレベルを示すものである。
【００５０】 製造例製造例１ Ｏ−(ｐ−トルエンスルホニル)−３−(４−フルオロフェノキシ)プロパノール 工程１： ３−(４−フルオロフェノキシ)プロパノールの製造 ３−(４−フルオロフェノキシ)プロパン酸（１６.６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を窒 素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で攪拌した。該溶液を５℃ま
で冷却し、ボラン（１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン１Ｍ中）
を反応温度が約５℃を保つような速度で滴下した。一旦添加が完結したならば、
溶液を室温で終夜攪拌させた。次いで、該反応液を１０℃以下で冷却し、テトラ
ヒドロフラン／水の混合物（１８ｍＬ）を加えた。テトラヒドロフランを減圧下
蒸発させることによって除去し、生成した濁った混合物をジエチルエーテルを用
いて３回抽出した。該抽出液を併せて、水、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で
２回、およびブラインで１回洗浄した。次いで、該抽出液を併せて硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過、濃縮して油状の生成物（１５.２４ｇ）を得た。収率：９９ ％。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ １７１。
【００５１】 工程２： Ｏ−(ｐ−トルエンスルホニル)−３−(４−フルオロフェノキシ)プロ
パノールの製造 ３−(４−フルオロフェノキシ)プロパノール（７.５５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を 窒素雰囲気下、５℃でピリジン（５０ｍＬ）中で攪拌した。塩化ｐ−トルエンス
ルホニル（９.２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１回で加え、生成した溶液を５℃で１時 間攪拌させ、次いで５℃に設定した冷蔵庫中に終夜置いた。次いで、反応液を氷
水（約３００ｍＬ）中に注いだ。この混合物をジエチルエーテルを用いて３回抽
出した。該抽出液を併せて、冷１Ｎ塩酸を用いて２回、および冷水を用いて１回
洗浄した。次いで、該抽出液を硫酸ナトリウム／炭酸カリウムで乾燥し、ろ過、
濃縮して固体の生成物（１３.２４ｇ）を得た。収率：９３％。
【００５２】製造例２ １−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−３−アミノ−８−アザビシクロ
[３.２.１]オクタン 工程１： Ｎ−(トロパン−４−イル)フタルイミドの製造 ４−アミノトロパン（１３.３ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、室温で炭酸水素ナトリ ウム（７.９８ｇ、９５ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）に加えた。次いで、Ｎ− カルボエトキシフタルイミド（２１.９ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１回で加え、生 成した混合物を室温で約９０分間攪拌させた。形成した沈殿物を集め、水洗した
。ろ過したケーキをデシケーター中で乾燥し、シクロヘキサン再結晶させて生成
物（８.７４ｇ）を得た。収率：３４％。ｍ.ｐ. １４５℃〜１４７℃。元素分 析（Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ2として計算）（理論値）Ｃ、７１.０９；Ｈ、６.７１；Ｎ、
１０.３６。（実測値）Ｃ、７１.３０；Ｈ、６.８９；Ｎ、１０.５０。ＭＳ(Ｆ Ｄ) Ｍ＋ ２７０。
【００５３】 工程２： ３−(フタルイミダ−１−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ
ンの製造 Ｎ−(トロパン-４−イル)フタルイミド（８.７１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の１,２ −ジクロロエタン（１７０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、５℃で、１−クロロクロロ
ホルメート（７.０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を反応温度が０℃〜５℃の間を維持す るのに十分な速度で加えた。生成した溶液を室温まで昇温させ、次いで３時間加
熱還流した。溶媒を除去し、残渣をメタノール（１７０ｍＬ）中に溶かし、１時
間加熱還流した。溶液を濃縮し、残渣をメタノール（約２００ｍＬ）から再結晶
して、生成物（６.２１ｇ）を得た。収率：６６％。元素分析（Ｃ15Ｈ17Ｎ2Ｏ2 Ｃｌとして計算）（理論値）Ｃ、６１.５４；Ｈ、５.８５；Ｎ、９.５７。（実 測値）Ｃ、６１.５１；Ｈ、５.９６；Ｎ、９.６８。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ２５６ 。
【００５４】 工程３： ３−(フタルイミダ−１−イル)−８−(３−(４−フルオロフェノキシ
)プロピル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン・塩酸塩の製造 ３−(フタルイミダ-１−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（５.０
０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリ
ウム（７.２ｇ、６８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｏ−(ｐ−トルエンスルホニ
ル)−３−(４−フルオロフェノキシ)プロパノール（５.５３ｇ、１７ｍｍｏｌ）
のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を滴下し、生成した溶液を１００℃で約１
８時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、塩化メチレンを用いて３回
抽出した。該抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過
、減圧下で蒸発させて目的物（７.９９ｇ）を得た。生成物の塩酸塩を、１当量 の塩酸のエタノールを加えることによって製造した。形成した沈殿物をろ過する
ことによって集め、メタノール（約２００ｍＬ）から再結晶することによって生
成物（３.３９ｇ）を得た。収率：４５％。元素分析（Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ3ＣｌＦと して計算）（理論値）Ｃ、６４.７９；Ｈ、５.８９；Ｎ、６.３０。（実測値） Ｃ、６４.５８；Ｈ、５.８６；Ｎ、６.３２。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ４０８。
【００５５】 工程４： ３−アミノ−８−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−８−ア
ザビシクロ[３.２.１］オクタンの製造 ３−(フタルイミダ−１−イル)−８−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピ ル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン・塩酸塩（３ １８ｇ、７.８ｍｍｏ
ｌ）を、１Ｎ−水酸化ナトリウムを用いて塩化メチレン／水中で遊離の塩基に変
換した。相分離し、塩化メチレンを減圧下で蒸発させると油状物が残存し、この
ものは結晶化した。この遊離の塩基をエタノール（１６０ｍＬ）中で撹拌し、６
０℃まで加熱した。次いで、過剰量のヒドラジン水和物を加え、生成した溶液を
６０℃で約４時間加熱した。反応液を０℃まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下
で蒸発させて、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリ
ウム（５０ｍＬ）と共に攪拌した。相分離し、該エーテル相をブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で蒸発さえて油状物（１.９７ｇ）を得、この ものはゆっくりと結晶化した。収率：９１％。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ２７８。
【００５６】製造例３ １−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−４−アミノピペリジン 工程１： Ｎ−アセチル−１−ベンジル−４−アミノピペリジンの製造 １−ベンジル−４−アミノピペリジン（１９.０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテト ラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で、トリエチルアミ
ン（１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、続いて時々氷浴を用いて温度を約２５
℃に保ちながら、塩化アセチル（７.１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ フラン（８０ｍＬ）溶液を加えた。生成した溶液を約１８時間攪拌させた。形成
した沈殿物をろ過し、テトラヒドロフランを用い洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発さ
せて固体を得た。該固体を酢酸エチル（約２００ｍＬ）から再結晶させて、生成
物（１７.７ｇ）を得た。収率： ７６％。元素分析（Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏとして計算
）（理論値）Ｃ、７２.３８；Ｈ、８.６８；Ｎ、１２.０６。（実測値）Ｃ、７ ２.２２；Ｈ、８.６４；Ｎ、１２.２９。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ２３２。
【００５７】 工程２： Ｎ−アセチル−４−アミノピペリジンの製造 Ｎ−アセチル−１−ベンジル−４−アミノピペリジン（１７.４ｇ、７５ｍｍ ｏｌ）およびパラジウム触媒のエタノール溶液を、水素ガスを用いて処理した。
該エタノールを減圧下で蒸発させて固体を得、このものを酢酸エチル（約１２０
ｍＬ）から再結晶させて生成物（６.３２ｇ）を得た。収率：５９％。ＭＳ(ＦＤ
) Ｍ＋ １４２。
【００５８】 工程３： Ｎ−アセチル−１−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−４−
アミノピペリジンの製造 Ｎ−アセチル−４−アミノピペリジン(５.８０ｇ、４１ｍｍｍｏｌ）およびＯ
−ｐ−(トルエンスルホニル)−３−(４−フルオロフェノキシ)プロパノール（１
３。２４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、製造２、工程３の技法によって表題化合物に変
換して、粗生成物を得、このものを酢酸エチルから再結晶して表題化合物（７。
８２ｇ）を得た。収率：６５％。ｍ.ｐ. １３４℃〜１３６℃。元素分析（Ｃ16 Ｈ23Ｎ2Ｏ2Ｆとして計算）（理論値）Ｃ、６５.２８；Ｈ、７.８８；Ｎ、９.５ ２。（実測値）Ｃ、６５.４９；Ｈ、７.９１；Ｎ、９.５４。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ １ ２９５。
【００５９】 工程４： １−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−４−アミノピペリジ
ンの製造 Ｎ−アセチル−１−(３−(４−フルオロフェノキシ)−４−アミノピペリジン （７.７ｇ、２６ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリ ウム（５０ｍＬ）と共に混合した。生成した溶液を約７２時間加熱還流した。エ
タノールを除去し、残渣を水で希釈し塩化メチレンを用いて３回抽出した。該抽
出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、および減圧
下で蒸発させて油状物（５.５８ｇ）を得た。収率：８５％。ＭＳ(ＦＤ)Ｍ＋ ２５２。
【００６０】製造例４ ２−オキソベンズイミダゾール−１−カルボン酸クロリド 温度計、冷却器、および滴下漏斗を備えた３つ口の丸底フラスコに、２−ヒド
ロキシベンズイミダゾール（３６.９ｇ、２７５ｍｍｏｌ）、活性炭（２７５ｍ ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）を入れた。テトラヒドロフラ
ン（１００ｍＬ）中に溶解したビス(トリクロロメチル)カルボネート（３６.３ ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。滴下漏斗を、濃水酸化アンモニウム水
溶液トラップに浸した（dip)ガス噴出し菅で置き換えた。混合物を約１８時間加
熱還流した。形成した固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して白色固体（６１. ６４ｇ）を得、このものを更に精製することなく続く反応に使用した。収率：＞
１００％。
【００６１】製造例５ インダゾール−３−カルボン酸 ４,５,６,７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（ ２１.０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、５％パラジウム−炭素（７.０ｇの固体、Ｐｄの
３.２９ｍｍｏｌ）およびシメン（２１０ｍＬ）を３８時間加熱還流した。この 時点で、インダゾール−３−カルボン酸エチルエステルへの完全な変換を、ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、酢酸エチル：ヘプタン（３：１））により示した。反応溶液を
１２０℃まで冷却し、５％パラジウム−炭素をろ過して除去した。ろ液を１Ｎ水
酸化ナトリウム（２１６ｍＬ）および水酸化テトラブチルアンモニウム（１ｍＬ
、メタノール中１Ｍ）と合わせた。反応温度を９５℃で９０分間維持した。周囲
温度まで冷却後、相分離した。水相をヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで活
性炭（３.０ｇ）で３０分間処理し、ろ過した。６Ｎ塩酸を用いて中和の際に形 成した沈殿をろ過して集めた。ろ過したケーキを水（５０ｍＬ）用いて洗浄し、
次いで真空下で（５０℃、１０トル）乾燥して、白色固体の生成物（１７.５ｇ ）を得た。収率：９９％。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ １３
.８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２.９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８.０５（ｄ、１Ｈ）、７.５
９（ｄ、１Ｈ）、７.３８（ｔ、１Ｈ）、７.２３（ｔ、１Ｈ）。
【００６２】製造例６ Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−２−オキソ−３−イソプロピルベンズ
イミダゾール−１−カルボキサミド 工程１： Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−２−オキソベンズイミダゾ
ール−１−カルボキサミドの製造 ４−アミノ−１−メチルピペリジン（５００ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）のテトラ ヒドロフラン（約１２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、２−オキソベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸クロリド（１.２ｇ、６.１ｍｍｏｌ）を分けて加えた。温
度の上昇が観察され、濃厚な黄色油状物が形成した。反応溶液を室温で約７２時
間攪拌させた。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、残渣を１Ｎ塩酸に溶か
した。この溶液を酢酸エチルで２回洗浄し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウムを用い
て塩基性とした（ｐＨは約１０）。該塩基性溶液を塩化メチレンを用いて４回抽
出し、該抽出液を水で２回、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で蒸発させて黄色発泡体（４１０ｍｇ）を得た。該生成物を更に精製する
ことなく使用した。収率：３４％。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ２７４。
【００６３】 工程２： Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−２−オキソ−３−イソプロ
ピルベンズイミダゾール−１−カルボキサミドの製造 Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−２−オキソベンズアミダゾール−１
−カルボキサミドの乾燥ジメチルホルムアミド（約１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲
気下、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散したもの、６１ｍｇ、１.５ｍｍｏ ｌ）を加えた。水素ガスの発生が止った後（約２０分後）、２−ヨードプロパン
（２７２ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を室温で２時間攪拌した 。溶媒を除去し、残渣を１Ｎ塩酸中に溶かした。この溶液を酢酸エチルで２回洗
浄した。該水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性とし（ｐＨは約１０
）、塩化メチレンを用いて２回抽出した。該抽出液を水で２回、ブラインで１回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で蒸発させた。租残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール：水酸化
アンモニウム（１００：５：１））を行なって遊離の塩基（１３０ｍｇ）を得、
このものを塩酸塩に変換した。該塩を酢酸エチル／メタノールから再結晶して、
帯灰白色（１００ｍｇ）を得た。収率：１９％。ｍ.ｐ.２０３.５℃〜２０５℃ 。元素分析（Ｃ17Ｈ25Ｎ4Ｏ2として計算）（理論値）Ｃ、５７.８７；Ｈ、７.１
４；Ｎ、１５.８８。（実測値）Ｃ、５７.５７；Ｈ、７.１４１；Ｎ、１５.６８
。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ３１６（遊離塩基）。
【００６４】製造例７ Ｎ−(ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサ
ミド・塩酸塩 工程１： １−イソプロピルインダゾール−３−カルボン酸の製造 粉末水酸化カリウムペレット（１０.５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のジメチルホル ムアミド（６０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で、インダゾール−３−カルボン
酸（４.８６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で４５分間撹 拌し、その後、反応温度をおよそ２５℃に保ちながら、２−ブロモプロパン（８
.１ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加えた。生成 した溶液を室温で２.５時間撹拌し、その後氷水（４００ｍＬ）中に注いだ。氷 酢酸（１０.０ｍＬ）を加え、生成した沈殿をろ過して集めた。ろ液を酢酸エチ ルを用いて３回抽出した。該抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、
および減圧下で蒸発させて租固体を得た。該租固体をプレパラティブＨＰＬＣ（
塩化メチレン、０〜１５％メタノール、１％酢酸の勾配）を用いて精製して、黄
色固体を得、このものを酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶を行ない、次い
でベンゼンから再結晶を行なって黄色結晶（１.０４ｇ）を得た。収率：１７％ 。ｍ.ｐ. １６０℃〜１６３℃。元素分析（Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ2として計算）（理論
値）Ｃ、６４.６９；Ｈ、５.９２；Ｎ、１３.７２。（実測値）Ｃ、６４.７９；
Ｈ、５.９５；Ｎ、１３.６３。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ２０４。
【００６５】 工程２： Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾ
ール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造 １−イソプロピルインダゾール−３−カルボン酸（１.０４ｇ、５ｍｍｏｌ） の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、１,１'−カルボ
ニルジイミダゾール（８２６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。生成した溶液
を室温で３時間攪拌し、その後１−メチル−４−アミノピペリジン（５８２ｍｇ
、５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加えた。生成した溶液を
室温で約１８時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、酢酸エチ
ル（５０ｍＬ）を加えた。この溶液を水、冷１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮して油状物を得た。遊離塩基
の油状物を温酢酸エチル中、シュウ酸塩に変換し、イソプロパノール（３０ｍＬ
）から再結晶を行なって、無色の結晶（９４０ｍｇ）を得た。収率：４８％。元
素分析（Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ5として計算）（理論値）Ｃ、５８.４５；Ｈ、６.７１；
Ｎ、１４.３５。（実測値）Ｃ、５８.２０；Ｈ、６.９１；Ｎ、１４.２３。ＭＳ
(ＦＤ) Ｍ＋ ３００（遊離塩基）。
【００６６】 工程３： Ｎ−(ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３−
カルボキサミド・塩酸塩の製造 Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３
−カルボキサミド（２.３０ｇ、７ｍｍｏｌ)を、製造例２の製法によって表題化
合物に変換した。収率：３３％。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ３１２。
【００６７】製造例８ Ｎ−(ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサ
ミド・塩酸塩の別合成法 工程１： Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インダゾール−３
−カルボキサミドの製造 １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（８.１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジメチ ルホルムアミド（１４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、１,１'−カルボニルジイ
ミダゾールを１回で加えた。生成した溶液を６０℃で２時間加温し、次いで室温
まで冷却し、その後４−アミノ−１−ベンジルピペリジンのジメチルホルムアミ
ド（２０ｍＬ）溶液を１回で加えた。生成した溶液を６０℃で２時間加熱した。
ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、残渣を塩化メチレン（約２５０ｍＬ
）中に溶解した。この溶液を水、１Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール
から２回再結晶させて、淡黄色結晶（１０.６３ｇ）を得た。収率：７６％。ｍ.
ｐ. １９８℃〜２００℃。元素分析（Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏとして計算）（理論値）Ｃ
、７１.８３；Ｈ、６.６３；Ｎ、１６.７５。（実測値）Ｃ、７１.９３；Ｈ、６
.７９；Ｎ、１６.７０。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ３３４。
【００６８】 工程２： Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダ
ゾール−３−カルボキサミド・塩酸塩の製造 Ｎ−(１−ベンジルピペラジン−４−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボ
キサミド（９.９４ｇ、２９.７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ
）溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１.２ｇ、３ ０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で３時間攪拌した。反応溶液を約２
０℃まで冷却し、２−ヨードプロパン（３.３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。 生成した溶液を室温で約１８時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸
発させ、残渣を酢酸エチル（約３００ｍＬ）を用いて希釈した。この溶液を１０
％炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸ナト
リウムを用いて乾燥、ろ過し、減圧下で蒸発させて油状物を得、このものは結晶
化した。該租生成物をプレパラティブＨＰＬＣ精製（シリカゲル、塩化メチレン
、０〜２％メタノール、０.５％水酸化アンモニウム）を行なって生成物（８.７
７ｇ）を得た。遊離塩基（７５３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をエタノール（約３００ｍ
Ｌ）中で撹拌し、塩酸のエタノール溶液（２ｍＭ）を加えた。該混合物を減圧下
で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（約４０ｍＬ）中２時間撹拌し、生成した
沈殿物をろ過して集めた。該ろ過したケーキを酢酸エチル／メタノールから再結
晶を行なって、生成物（４７８ｍｇ）を得た。収率：５８％。ｍ.ｐ. ２０９℃
〜２１２℃。元素分析（Ｃ23Ｈ29Ｎ4ＣｌＯとして計算）（理論値）Ｃ、６６.９
０；Ｈ、７.０８；Ｎ、１３.５７。（実測値）Ｃ、６６.６；Ｈ、７.１４；Ｎ、
１３.４６。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ３７６（遊離塩基）。
【００６９】 工程３： Ｎ−(ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３−
カルボキサミド・塩酸塩の製造 Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−
３−カルボキサミド・塩酸塩（３.７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、製造例２の工程 ２の製法に従って表題化合物に変換して、２.９２ｇを得た。収率：９１％。元 素分析（Ｃ16Ｈ23Ｎ4ＣｌＯとして計算）（理論値）Ｃ、５９.５３；Ｈ、７.１ ８；Ｎ、１７.３５。（実測値）Ｃ、５９.３０；Ｈ、７.１７；Ｎ、１７.２５。
ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ２８６（遊離塩基）。
【００７０】製造例９ Ｎ−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−１−イソプロピルイン
ダゾール−３−カルボキサミド 工程１： Ｎ−(トロパン−４−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ドの製造 １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（９.７３ｇ、６０ｍｍｏｌ）、１,１' −カルボニルジイミダゾール（９.７４ｇ、６０ｍｍｏｌ）および４−アミノト ロパン（８.４２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、製造例７の工程２の製法によって表題 化合物に変換し、３.０２ｇを得た。収率：１８％。ｍ.ｐ. ２２２℃〜２２４ ℃。元素分析（Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏとして計算）（理論値）Ｃ、６７.５８；Ｈ、７. ０９；Ｎ、１９.７０。（実測値）Ｃ、６７.６５；Ｈ、７.２５；Ｎ、１９.７５
。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ２８４。
【００７１】 工程２： Ｎ−(トロパン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３−カ
ルボキサミドの製造 Ｎ−(トロパン−４−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２. ９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）の溶液に、窒素雰
囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、４２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を
分けて加えた。生成した溶液を室温で約１時間撹拌し、その後２−ヨードプロパ
ン（１.２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した溶液を室温で約１８時 間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、残渣を１Ｎ塩酸（約１
００ｍＬ）中に溶解させた。該酸性溶液を酢酸エチルで洗浄し、次いで冷却し、
その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性とした。該塩基性混合物を塩
化メチレンを用いて３回抽出した。該抽出液をブラインを用いて洗浄し、硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥、ろ過し、減圧下で蒸発させて粘性の油状物を得た。該油
状物をプレパラティブＨＰＬＣ精製（塩化メチレン：メタノール（０〜２５％勾
配）、１％水酸化アンモニウム）を行なって、油状物（２.５２ｇ）を得た。収 率：７７％。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ３２６。
【００７２】 工程３： Ｎ−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−１−イソプ
ロピルインダゾール−３−カルボキサミドの製造 Ｎ−(トロパン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサ
ミド（２.３０ｇ、７ｍｍｏｌ）を、製造例２の工程２の製法によって表題化合 物に変換して、８００ｍｇを得た。収率：３７％。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ３１２（
遊離塩基）。
【００７３】 実施例実施例１ Ｎ−(８−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−８−アザビシクロ[３.２.
１]オクタン−８−イル)−２−オキソベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
・塩酸塩 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解した１−(３−(４−フルオロフェノ
キシ)プロピル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン（５５７ｍｇ、２ｍｍｏ
ｌ）に、窒素雰囲気下、２−オキソベンズイミダゾール−１−カルボン酸クロリ
ド（４９２ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で約１８時 間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル
（４０ｍＬ）でトリチュレートした。粗生成物をエタノール（約２５ｍＬ）から
再結晶させて、生成物（５６０ｍｇ）を得た。収率：５７％。元素分析（Ｃ24Ｈ 28 Ｎ4Ｏ3ＣｌＦとして計算）（理論値）Ｃ、６０.６９；Ｈ、５.９４；Ｎ、１１
.８０。（実測値）Ｃ、６０.４１；Ｈ、５.９９；Ｎ、１１.７５。ＭＳ(ＦＤ)
Ｍ＋ ４３９。
【００７４】実施例２ Ｎ−(８−３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−８−アザビシクロ[３.２. １]オクタン−８−イル)−２−オキソ−３−イソプロピルベンズイミダゾール−
１−カルボキサミド・塩酸塩 Ｎ−(８−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−８−アザビシクロ[３. ２.１]オクタン−８−イル)−２−オキソベンズイミダゾール−１−カルボキサ ミド・塩酸塩（３６３ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン／水中で撹拌 し、過剰量の２Ｎ水酸化ナトリウムを加えることによって、遊離の塩基に変換し
た。約２時間撹拌後、不溶性の固体が残存する。遊離の塩基をろ過し、ろ過した
ケーキを窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解した。水素化
ナトリウム（３３ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）を１回で加え、生成した溶液を室温 で９０分間撹拌した。２−ヨードプロパン（０.１ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）を滴下
し、生成した溶液を約１８時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発
させ、残渣を塩化メチレン中に溶かした。この溶液を１０％炭酸ナトリウム水溶
液、水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下
で蒸発させて油状物（４４２ｍｇ）を得、このものをフラッシュクロマトグラフ
ィー精製（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（１０
０：２：０.５）を行なって、油状物（２９０ｍｇ）を得た。該油状物をジエチ ルエーテル中に溶解し、塩酸／エタノールを用いて処理した。溶媒を除去し、残
渣を酢酸エチル／エタノールから再結晶させて、２０９ｍｇを得た。収率：４９
％。ｍ.ｐ. ２３５℃〜２３６℃。元素分析（Ｃ27Ｈ34Ｎ4Ｏ3ＣｌＦとして計算
）（理論値）Ｃ、６２.７２；Ｈ、６.６３；Ｎ、１０.８４。（実測値）Ｃ、６ ２.５２；Ｈ、６.６４；Ｎ、１０.８４。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ４８０（遊離塩基 ）。
【００７５】実施例３ Ｎ−(１−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)ピペリジン−４−イル)−２
−オキソベンズイミダゾール−１−カルボキサミド １−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−４−アミノピペリジン（１. ８４ｇ、７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下
、室温で、２−オキソベンズイミダゾール−１−カルボン酸クロリド（１.９０ ｇ、９.７ｍｍｏｌ）を分けて加えた。生成した混合物を約１８時間撹拌した。 テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、残存した固体をジエチルエーテルでト
リチュレートした。沈殿物をろ過し、次いで水および塩化メチレンの混合物中で
撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウムを加えると、遊離の塩基が生成し、次いで相分
離した。該水相を塩化メチレンで２回抽出した。有機物を合わせてブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で蒸発させて固体（２.８４ｇ） を得、このものをエタノール（約４０ｍＬ）から再結晶させて生成物（１.８３ ｇ）を得た。収率：６３％。ｍ.ｐ. １６９℃〜１７１℃。元素分析（Ｃ22Ｈ25 Ｎ4Ｏ3として計算）（理論値）Ｃ、６４.０６；Ｈ、６.１１；Ｎ、１３.５８。 （実測値）Ｃ、６３.８４；Ｈ、６.１１；Ｎ、１３.６９。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ４１３。
【００７６】実施例４ Ｎ−(１−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)ピペリジン−４−イル)−２
−オキソ−３−イソプロピルベンズイミダゾール−１−カルボキサミド・シュウ
酸塩 Ｎ−(１−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)ピペリジン−４−イル)−
２−オキソベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（８２４ｍｇ、２.０ｍｍ ｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナト
リウム（鉱油中６０％分散、４８ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶 液を室温で１時間撹拌し、その後氷浴を用いて短時間で冷却した。次いで、２−
ヨードプロパン（０.２４ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温
で約１８時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、残渣を１０
％炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン中に溶かした。相分離し、有機物を
水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で蒸発させ
て油状物（１.０１ｇ）を得た。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー精 製（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール（９５：５））を行なって、無色の
油状物（３９０ｍｇ）を得た。シュウ酸塩は温酢酸エチル中で調製し、エタノー
ル（２０ｍＬ）から再結晶を行なって、生成物（３４２ｍｇ）を得た。収率：３
１％。元素分析（Ｃ27Ｈ33Ｎ4Ｏ7Ｆとして計算）（理論値）Ｃ、５９.５５；Ｈ 、６.１１；Ｎ、１０.２９。（実測値）Ｃ、５９.６３；Ｈ、６.１３；Ｎ、１０
.２５。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ４５５（遊離塩基）。
【００７７】実施例５ Ｎ−(１−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)ピペリジン−４−イル)−２
−オキソ−３−イソプロピルベンズイミダゾール−１−カルボキシサミド・塩酸
塩 Ｎ−(１−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)ピペリジン−４−イル)−
２−オキソ−３−イソプロピルベンズイミダゾール−１−カルボキサミド・シュ
ウ酸塩（１８０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン／水の混合物に、５Ｎ 水酸化ナトリウムを加えた。相分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。残渣を酢
酸エチル中に溶かし、過剰量の塩酸／エタノール溶液を加えた。溶媒を除去し、
残渣を酢酸エチルを用いてトリチュレートして生成物（１２２ｍｇ）を得た。収
率：７５％。ｍ.ｐ. ２１０℃〜２１２℃。元素分析（Ｃ25Ｈ32Ｎ4Ｏ3ＣｌＦと
して計算）（理論値）Ｃ、６１.１５；Ｈ、６.５７；Ｎ、１１.４１。（実測値 ）Ｃ、６０.８９；Ｈ、６.５９；Ｎ、１１.４３。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ４５４（ 遊離塩基）。
【００７８】実施例６ Ｎ−(１−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)ピペリジン−４−イル)−３
−カルボキサミド−１Ｈ−インダゾール １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６４５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、１,１'−カルボニルジイミダゾ
ール（６４５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で２時間撹拌し
、その後１−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−４−アミノピペリジン
（１.００ｇ、４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加えた。生 成した溶液を室温で約１８時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発さ
せ、残渣を塩化メチレン（約４０ｍＬ）中に溶かした。溶液を水、１０％水酸化
アンモニウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下
で蒸発させて暗赤色ガムを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー精製
（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（１００：５：
０.５））を行なって、生成物（６８０ｍｇ）を得た。収率：４３％。ｍ.ｐ. １９６℃〜１９８℃。元素分析（Ｃ22Ｈ25Ｎ4Ｏ2Ｆとして計算）（理論値）Ｃ、
６６.６５；Ｈ、６.３６；Ｎ、１４.１３。（実測値）Ｃ、６６.４４；Ｈ、６. ４５；Ｎ、１４.０４。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ３９６。
【００７９】実施例７ Ｎ−(１−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)ピペリジン−４−イル)−１
−イソプロピル−３−カルボキサミド−１Ｈ−インダゾール・塩酸塩 Ｎ−(１−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)ピペリジン−４−イル)−
３−カルボキサミド−１Ｈ−インダゾール（５４０ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）の ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（
鉱油中６０％分散、５５ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を 室温で１時間撹拌し、その後短時間で冷却し、２−ヨードプロパン（０.１７ｍ Ｌ、１.６３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で約１８時間撹拌した。 ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させて、残渣を塩化メチレン中に溶かした
。該塩化メチレンを１０％炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で蒸発させて赤色油状物を得た。該油状
物をエタノール中に溶解し、１当量（０.１４４ｍＬ）の濃塩酸を加えた。溶液 を濃縮して残渣を得、このものをジエチルエーテル中撹拌すると、生成物が沈殿
した。生成物をろ過して集め、次いで酢酸エチル／メタノールから再結晶して４
０６ｍｇを得た。収率：６３％。ｍ.ｐ. １７４℃〜１７５℃。元素分析（Ｃ25 Ｈ32Ｎ4Ｏ2ＦＣｌとして計算）（理論値）Ｃ、６３.２１；Ｈ、６.７９；Ｎ、１
１.７９。（実測値）Ｃ、６３.５０；Ｈ、６.９０；Ｎ、１１.８２。ＭＳ(ＦＤ)
Ｍ＋ ４３８（遊離塩基）。
【００８０】実施例８ Ｎ−(８−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−８−アザビシクロ[３.２.
１]オクタン−８−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
・塩酸塩 Ｎ−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−１−イソプロピルイ
ンダゾール−３−カルボキサミド（８００ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ）のジメチルホ ルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（６７２ｍｇ、
６.３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＯ−(ｐ−トルエンスルホニル)−３−(４−フル
オロフェノキシ)プロパノール（８９０ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）のジメチルホルム
アミド（５ｍｌ）溶液を加えた。生成した混合物を１００℃で１８時間加熱した
。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させて、残渣を塩化メチレン中に溶かし
た。この溶液を水で２回、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
、ろ過し、減圧下で蒸発させて油状物を得た。該油状物をエタノール中に溶解し
、１当量（０.２２ｍｌ）の濃塩酸を加えた。生成した溶液を減圧下で蒸発させ て、固体を得、このものを酢酸エチル中で撹拌し、その後ろ過した。ろ過したケ
ーキをイソプロパノール（約２０ｍＬ）から再結晶を行なって、生成物（５７２
ｍｇ）を得た。収率：４４％。ｍ.ｐ. ２４５℃〜２４７℃。元素分析（Ｃ27Ｈ 34 Ｎ34ＦＮ4Ｏ2Ｃｌとして計算）（理論値）Ｃ、６４.７２；Ｈ、６.８４；Ｎ、
１１.１８。（実測値）Ｃ、６４.４８；Ｈ、６.８２；Ｎ、１１.０８。ＭＳ(Ｆ Ｄ) Ｍ＋ ４６４（遊離塩基）。
【００８１】実施例９ Ｎ−(１−(２−(フタルイミダ−１−イル)エチルピペリジン−４−イル)−１− イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩 Ｎ−(ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキ
サミド・塩酸塩（２.２４ｇ、６.９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３５ｍ
Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（２.９４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加 えた。次いで、Ｎ−(２−ブロモエチル)フタルイミド（１.７６ｇ、６.９ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加え、生成した溶液を１００℃
で約１８時間加熱した。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させて、残渣を得
、このものを酢酸エチル（約２５０ｍＬ）中に溶かした。該溶液を水およびブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で蒸発させて遊離の塩基
の生成物（３.０８ｇ）を得た。該遊離塩基をフラッシュクロマトグラフィー精 製（シリカゲル、酢酸エチル：エタノール（１００：５））を行なって、粘性の
油状物（２.１４ｇ）を得た。上記の油状物（１６６ｍｇ）を温酢酸エチル中で シュウ酸塩に変換し、このものをろ過して集め、酢酸エチル／メタノールから再
結晶を行なって、無色の結晶（１３０ｍｇ）を得た。収率：６６％。ｍ.ｐ. １
４８℃〜１５０℃。元素分析（Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ7として計算）（理論値）Ｃ、６１
.１９；Ｈ、５.６９；Ｎ、１２.７４。（実測値）Ｃ、６０.９３；Ｈ、５.８０ ；Ｎ、１２.５９。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ４５９（遊離塩基）。
【００８２】実施例１０ Ｎ−(１−(２−アミノエチル)ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダ
ゾール−３−カルボキサミド エタノール（８０ｍＬ）中に溶解したＮ−(１−(２−(フタルイミダ−１−イ ル)エチル)ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３−カル ボキサミド（１.８６ｇ、４.０ｍｍｏｌ）に、６０℃で、過剰量のヒドラジン水
和物を加え、生成した溶液を６０℃で約４時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却
し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発して残渣を得、このものに１Ｎ水酸化ナトリ
ウムを加えた。この混合物をジエチルエーテルを用いて４回抽出した。該抽出液
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発して無色の油状物
（１.２１ｇ）を得、このものを更に精製することなく実施例１２〜１４中で用 いた。 収率：９２％。
【００８３】実施例１１ Ｎ−(１−(２−Ｎ'−メタンスルホニル)アミノエチル)ピペリジン−４−イル)−
１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド・マレイン酸塩 テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解したＮ−(１−(２−アミノエチル)ピ ペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド（ ２６４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、約１５℃で、トリエチルアミ ン（０.１２ｍＬ、０.８４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０.０６ｍ Ｌ、０.８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を重量ろ過し、ろ液を減圧下で 蒸発させて濁った油状物を得た。マレイン酸塩を温酢酸エチル中で調製し、この
ものをエタノール（約１０ｍＬ）から再結晶を行なって、無色の結晶（２５０ｍ
ｇ）を得た。収率：６０％。元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ7Ｓとして計算）（理論値
）Ｃ、５２.７６；Ｈ、６.３５；Ｎ、１３.３８。（実測値）Ｃ、５２.７５；Ｈ
、６.１８；Ｎ、１３.１７。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ４０７（遊離塩基）。
【００８４】実施例１２ Ｎ−(１−(２−Ｎ'−ベンゾイル)アミノエチル)ピペリジン−４−イル)−１−イ
ソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩 Ｎ−(１−(２−アミノエチル)ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルイン
ダゾール−３−カルボキサミド（２６４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）、トリエチルア ミン（０.１２ｍＬ、０.８４ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０.０９３ｍＬ 、０.８ｍｍｏｌ）をマレイン酸塩の代わりにシュウ酸塩を調製することを除い ては実施例１１の製法によって、表題化合物に変換して、１９０ｍｇを得た。収
率：４５％。元素分析（Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ6として計算）（理論値）Ｃ、６１.９４ ；Ｈ、６.３５；Ｎ、１３.３８。（実測値）Ｃ、６１.８９；Ｈ、６.３６；Ｎ、
１３.１１。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ４３３（遊離塩基）。
【００８５】実施例１３ Ｎ−(１−(２−Ｎ'−トリシクロ[３.３.１.１3,7]デカン−１−オイル)アミノエ
チル)ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサ
ミド・シュウ酸塩 Ｎ−(１−(２−アミノエチル)ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルイン
ダゾール−３−カルボキサミド（２６４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）、トリエチルア ミン（０.１２ｍＬ、０.８４ｍｍｏｌ）およびアダマンタン−１−カルボン酸ク
ロリド（１６７ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を、実施例１１に記載の製法によって表 題化合物に変換し、２８９ｍｇを得た。収率：６２％。元素分析（Ｃ31Ｈ43Ｎ5 Ｏ6として計算）（理論値）Ｃ、６４.０１；Ｈ、７.４５；Ｎ、１２.０４。（実
測値）Ｃ、６４.１８；Ｈ、７.６１；Ｎ、１２.１９。ＭＳ(ＦＤ) Ｍ＋ ４９ １（遊離塩基）。
【００８６】 本発明の代表的な化合物を、５−ＨＴ4受容体との相互作用を実証する目的で 生物学的な試験を行なった。その試験は、体重が各々２５０〜３００ｇの雄性ウ
イスター系ラットから取り出したばかりの、食道の平滑筋について行なった。そ
のラットを頚部を脱臼させて殺し（uethanized)、食道を取り除き、結合組織の ないように切り離した。その食道を縦の標本として使用し、各動物から２個の標
本を得た。その組織を各末端で糸でつなぎ、下方の末端は固定のガラスロッドに
つなぎ、上方の末端は力変換器につないだ。
【００８７】 組織を１０ｍＬの改良したクレブス溶液（構成成分のミリモルは、ＮａＣｌ、
１１８.２；ＫＣｌ、４.６；ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、１.６；ＫＨ2ＰＯ4、１.２；
ＭｇＳＯ4、１.２；デキストロース、１０.０；およびＮａＨＣＯ3、２４.８） を含む臓器浴に取り付けた。組織浴溶液は３７℃に維持し、９５％Ｏ2−５％Ｃ Ｏ2を用いてエアレーションを行なった。組織を最適の静止力（resting force、
１ｇ)下に置き、１時間平衡にさせ、その後薬物に曝露した。等尺性収縮を、Sen
sotec (Columbus, Ohio)モデルのＭＢＬ５５１４−０２（登録商標）変換器を備
えたthe Modular Instruments Inc. (Malvern, Pa)モデルのＭ４０００（登録商
標）データ獲得システムで、力の変化としてグラム単位で記録した。
【００８８】 部分作動薬またはを拮抗薬についての研究のためには、組織をビヒクルまたは
拮抗薬と共に４５分間前インキュベーションした。全ての薬物を脱イオン水で毎
日調製し、実験期間中氷上に保った。組織を１０-7〜１０-5Ｍのカルバミルコリ
ンを用いてインキュベーションすることによって収縮させ、また１０-8〜１０-1 0 Ｍのセロトニンを加えることで弛緩させた。その処置はその組織を弛緩させ、 またカルバミルコリンによって生じる収縮を軽減した。本発明の代表的な化合物
を添加することにより、セロトニン応答は拮抗され、組織の観察される弛緩は減
少した。様々な濃度で各化合物の試験を繰り返して行ない、本発明の化合物は１
０μｍｏｌまたはそれより少ない濃度で、観察される弛緩を減少させた。この減
少は、本発明の化合物が５−ＨＴ4受容体に対して高い結合力を有することを実 証した。
【００８９】 更に、本発明の化合物が、他の受容体での他の活性よりも、いくつかの化合物
の場合、５−ＨＴ4受容体上での親和性が著しく強力であることは注目すべきで ある；その選択性は、同一の結合効能に達するための２桁以上に達する濃度の差
によって示される。
【００９０】 従って、本発明の方法は５−ＨＴ4受容体に影響を及ぼす場合に、特にそれら 受容体上での拮抗薬としての効果を供する場合に非常に強力である。本発明の方
法は、５−ＨＴ4受容体上でのそういった効果を必要とする被験者に、または５ −ＨＴ4受容体の機能障害または障害を治療または予防を必要とする被験者に 、有効用量の上記に記載の化合物を投与することによって行なう。本発明の意図
するところでは、有効用量とは所望の効果を得るのに十分な、またはそういった
障害のための処置を供するために十分な化合物の量のことである。該化合物は一
般的に非常に低い用量で有効であり、また実質的な用量範囲にわたって有効であ
る。有効用量は通常、約０.００１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲にある。 医薬処置で使用する場合、１日用量を担当医の判断で単一のボーラス、または分
割した用量で投与することができる。より好ましい用量の範囲は約０.１〜約３.
０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある被験者に対する用量は担当の医師の判断によって
常に決定されるものであり、またその用量は被験者の大きさ、被験者がやせてい
るかもしくは太っているかといった性質、選択した個々の化合物の特性、被験者
の症状または関与している疾患の強さ、およびおそらくは被験者の生理学上の応
答に影響を及ぼし得る心理学上の要因に基づいて改変するものであると、読者は
理解するであろう。
【００９１】 本発明は５−ＨＴ4受容体を有する哺乳動物において有効であり、好ましい被 験者はヒトである。
【００９２】 上記で簡単に述べた通り、様々な生理学上の機能が５−ＨＴ4受容体によって 影響を受けていることが分かっている。従って、本発明の方法には中枢神経系の
病状（例えば、不安、痛み、鬱病、精神分裂病、記憶障害および痴呆）；胃腸菅
の病状（例えば、過敏性大腸症候群、吐き気、胃食道逆流症、消化不良、胃腸運
動性障害および便秘）；心臓血管障害（例えば、心房細動、不整脈および頻脈）
；および尿生殖器障害（例えば、尿閉、尿失禁および排尿時の痛み）の治療また
は予防方法を含む。治療または予防はその受容体上での活性によって得られるも
のなので、前述の障害の処置についての用量割合は５−ＨＴ4受容体をブロック するのに有効であるとこれまで述べてきた割合である。
【００９３】 用量のコントロール、および出荷や貯蔵での生成物の安定性を得る目的で、投
与のための医薬を製剤化することは通例であり、また製剤化の通常の方法を式Ｉ
の化合物に完全に適用可能である。少なくとも１個の医薬的に許容し得る担体を
含有するそういった組成物は、そのなかに式Ｉの化合物が存在する理由で、価値
がありまた新規である。製剤化学者は医薬を製剤化するのに、どの技法が本発明
に適用可能であるか、多数の有効な方法を十分に承知しているが、読者の簡便の
ために、被験者に関する記述をここで示す。
【００９４】 医薬化学において使用する製剤化の通常の方法および通常の種類の組成物を使
用可能であり、例えば錠剤、そしゃく錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、鼻腔
内スプレー剤または散剤、トローチ剤、坐剤、経皮パッチおよび懸濁剤を含む。
一般に、組成物は、所望のおよび使用する組成物のタイプに応じて、総計で約０
.５％〜約５０％の本発明の化合物を含む。しかしながら、化合物の量は、有効 量、すなわちそういった処置を必要とする患者に所望の量を供する各化合物の量
で定義するのが最もよい。該化合物の活性は組成物の性質に依存せず、従って組
成物を単に簡便さおよび経済性の理由で選択し、また製剤化する。いずれの化合
物もいずれかの所望の形態の組成物として製剤化することができる。いろいろな
組成物に関する議論、つづいていくつかの典型的な製剤を以下に記載する。
【００９５】 カプセル剤は、該化合物を適当な希釈剤と共に混合し、適量のその混合物をカ
プセル中に充填することによって、製造する。通常の希釈剤は不活性な粉末物質
（例えば、多数の異なる種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶性セルロー
スおよび微結晶性セルロース、糖（例えば、フルクトース、マンニトールおよび
スクロース）、精白小麦粉および同様な食用散剤を含む。
【００９６】 錠剤は直接打錠法、湿性顆粒化法、または乾燥顆粒化法によって製造する。こ
れらの製剤は通常、希釈剤、結合剤、湿潤剤および崩壊剤、並びに化合物を包含
する。典型的な希釈剤としては、例えば様々な種類のデンプン、ラクトース、マ
ンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩（例え
ば、塩化ナトリウム）および粉末糖を含む。粉末セルロース誘導体もまた有用で
ある。典型的な錠剤結合剤は例えば、デンプン、ゼラチンおよび糖（例えば、ラ
クトース、フルクトース、グルコースなど）などの物質である。天然ガムおよび
合成ガムもまた簡便であり、例えばアカシア、アルギネート、メチルセルロース
、ポリビニルピロリジンなどを含む。ポリエチレングリコール、エチルセルロー
スおよびワックスもまた結合剤として機能する。
【００９７】 錠剤を製剤化する場合、錠剤およびパンチが鋳型に固着するのを防止する目的
で、潤滑剤が必要である。潤滑剤を、滑りやすい固体（例えば、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および水素添加植
物油）から選択する。
【００９８】 錠剤崩壊剤は湿った場合に膨潤して錠剤を崩壊し、化合物を放出する物質であ
る。それらとしては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム質を含む。
特に、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、メチルセルロース、寒天、
ベントナイト、木質セルロース、粉末の天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン
酸およびグアールガム、カンキツパルプおよびカルボキシメチルセルロースを含
むが、例えばラウリル硫酸ナトリウムも使用可能である。
【００９９】 活性成分を胃の強力な酸性内容物から保護する目的で、腸溶製剤を使用しても
よい。それら製剤は、固体の用量形態を酸性条件下では不溶であり、塩基性条件
下では可溶であるポリマーの薄膜を用いてコーティングすることによって製造す
る。例示的な薄膜は、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタ
ル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースである。
【０１００】 芳香剤および封水剤としての糖を用いて、または錠剤の溶解性質を改良する目
的で薄膜形成保護剤を用いて、錠剤をコーティングすることもある。該化合物を
また、よく確立された方法である、大量の味見のよい物質（例えば、マンニトー
ル）を製剤中に使用することによって、該化合物を噛むことのできる錠剤として
も製剤化することができる。直ちに溶解する錠剤様の製剤も、患者が用量形態を
消費するのを保証する目的で、およびある患者を悩ます固体物を飲み込むのが困
難であるのを避ける目的で、今では使用されることも多い。
【０１０１】 坐剤として組み合わせを投与するのが望ましい場合、通常の基剤を使用可能で
ある。ココア脂油は伝統的な坐剤基剤であり、このものをわずかに融点を上昇さ
せるためにワックスを加えることによって改良することができる。特に、様々な
分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤基剤も広範囲にも使用で
きる。
【０１０２】 最近、経皮パッチは一般的となった。典型的には、それらは樹脂の組成物を含
み、その組成物中で薬物が溶解または部分的に溶解し、組成物を保護する薄膜に
よって皮膚との接触を保つ。最近、多数の特許が該分野においてみられる。その
他のより一層複雑なパッチ組成物、特に非常に多くの孔が貫通した膜を有し、そ
の孔を通して薬物が浸透圧の作用によってくみ上げられるパッチ組成物もまた使
用されている。
【０１０３】 下記の典型的な製剤化は製剤科学者の関心と情報のために示す。
【０１０４】実施例１４ 硬カプセル剤を、下記の成分を用いて製造した： 量 (ｍｇ／カプセル剤） 実施例２の化合物 ２０ ｍｇ 乾燥したデンプン ２００ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ ｍｇ 総計 ２３０ ｍｇ
【０１０５】実施例１５ 錠剤を下記の成分を用いて製造した： 量 (ｍｇ／カプセル剤） 実施例５の化合物 １０ ｍｇ 微結晶セルロース ４００ ｍｇ フュームした二酸化ケイ素 １０ ｍｇ ステアリン酸 ５ ｍｇ 総計 ４２５ ｍｇ 構成成分を混和し、圧縮して重量が４２５ｍｇの各錠剤を得る。
【０１０６】実施例１６ 各々１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、下記の通り調剤する： 量 (ｍｇ／カプセル剤） 実施例７の化合物 １０ ｍｇ デンプン ４５ ｍｇ 微結晶セルロース ３５ ｍｇ ポリビニルピロリドン ４ ｍｇ （１０％水溶液として） デンプングリコール酸ナトリウム ４.５ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.５ ｍｇ タルク １ ｍｇ 総計 １００ ｍｇ
【０１０７】 活性成分、デンプンおよびセルロースを４５番目のメッシュのＵ.Ｓ.シーブを
通してふるいにかけ、徹底的に混合した。ポリビニルピロリドンを含有する水溶
液を得られた粉末と混合し、次いで該混合物を１４番目のメッシュのＵ.Ｓ.シー
ブを通してふるいにかけた。そうして生成した顆粒を５０℃で乾燥し、１８番目
のメッシュのＵ.Ｓ.シーブを通してふるいにかけた。次いで、予め６０番目のメ
ッシュのＵ.Ｓ.シーブを通してふるいにかけたデンプングリコール酸ナトリウム
、ステアリン酸マゲネシウムおよびタルクを該顆粒に加え、そのものを混合後、
錠剤機を用いて圧縮して重量が１００ｍｇの各錠剤を得た。
【０１０８】実施例１７ ３０ｍｇの活性成分を含有する各カプセル剤を、下記の通り調剤する： 量 (ｍｇ／カプセル剤） 実施例８の化合物 ３０ ｍｇ デンプン ５９ ｍｇ 微結晶セルロース ５９ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ ｍｇ 総計 １５０ ｍｇ
【０１０９】 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、
４５番目のメッシュのＵ.Ｓ.シーブを通してふるいにかけ、１５０ｍｇの量で硬
カプセル剤中に充填した。
【０１１０】実施例１８ ５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を下記の通り調剤する： 量 (ｍｇ／カプセル剤） 実施例１０の化合物 ５ ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ ｍｇ 総計 １００ ｍｇ
【０１１１】 活性成分を６０番目のメッシュのＵ.Ｓ.シーブを通してふるいにかけ、予め最
小量の熱で融解させた飽和脂肪酸グリセリド中で懸濁した。次いで、該混合物を
名目上容量が２ｇの坐剤の型中に注ぎ、冷却した。
【０１１２】実施例１９ １０ｍｇの活性成分を含有する各５ｍＬ量の懸濁剤を下記の通り調剤する： 量 (ｍｇ／カプセル剤） 実施例１１の化合物 １０ ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ ｍｇ シロップ剤 １.２５ ｍＬ 安息香酸溶液 ０.１０ ｍＬ 芳香剤 適宜 着色剤 適宜 精製水を加えて総量 ５ｍＬ
【０１１３】 活性成分を４５番目のメッシュのＵ.Ｓ.シーブを通してふるいにかけ、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップ剤と共に混合して滑らかなパス
タ剤を形成させる。安息香酸溶液、芳香剤および着色剤を一部の水で希釈し、添
加して撹拌した。次いで、必要量を得るために十分な量の水を加えた。
【０１１４】実施例２０ 静脈製剤を下記の通り製造可能である： 量 (ｍｇ／カプセル剤） 実施例１２の化合物 １０ ｍｇ 等張性生理食塩水 １０００ ｍＬ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 1/10 1/10 1/14 1/14 9/06 9/06 13/02 13/02 25/04 25/04 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 451/04 451/04 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ， ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・メーナート・ショース アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、レイントゥリー・ドライブ 135番 (72)発明者 デニス・チャールズ・トンプソン アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、フレンドシップ・ドライ ブ1722番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC26 DD10 DD34 EE01 4C064 AA02 CC01 DD03 EE06 FF05 GG03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 CB15 GA07 MA04 NA14 ZA02 ZA36 ZA66 ZA81 ZC42

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ａ−ＤはＣ＝ＮまたはＮ−Ｃ＝Ｏであり； ｎは１、２、３、４または５であり； Ｒは水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、モノもし くはジ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)カルボキサミドであり； Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは置換Ｃ3〜Ｃ6 シクロアルキルであり； Ｒ2およびＲ3は各々水素であるか、または一緒になって１〜４個のメチレン単
    位の橋を形成し； ＸはＯＲ4またはＮＲ4Ｒ5であり； Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シク ロアルキル、フェニル、置換フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＯ、ベンゾイル、
    置換ベンゾイル、トリシクロ[３.３.１.１3,7]デカン−１−オイルまたはＳ(Ｏ) 2 Ｒ6であり； Ｒ5は水素であるか、またはＲ4とＲ5はそれらが結合する窒素と一緒になって 、１−ピロリジニル環、１−ピペラジニル環、１,２,３,４−テトラヒドロ−２ −イソキノリニル環、２,３−ジヒドロ−１−インドリニル環、４−モルホリニ ル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサメチレンイミニル環、またはフタルイミ
    ジル環を形成し； Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアル キル、フェニルまたは置換フェニルである］ の化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 ｎは２または３であり、Ｒは水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
    、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチルであり、およびＲ1は Ｃ1〜Ｃ4アルキルである請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し
    得る塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ2およびＲ3は共に水素であるか、またはＲ2およびＲ3は一
    緒になって２個のメチレン単位の橋を形成している請求項２に記載の化合物また
    はそれらの医薬的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 ＸはＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4はＳＯ2Ｒ6であり、Ｒ5は水素であ
    り、およびＲ6はＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルまたは置換フェニルである請求項 ３に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  5. 【請求項５】 ＸはＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4はベンゾイル、置換ベンゾイルま たはトリシクロ[３.３.１.１3,7］デカン−１−オイルであり、およびＲ5は水素
    である請求項３に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  6. 【請求項６】 ＸはＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4およびＲ5はそれらが結合する窒素
    と共に、１−ピロリジニル環、１−ピペラジニル環、４−モルホリニル環、１−
    ピペリジニル環またはフタルイミジル環を形成する請求項３に記載の化合物また
    はそれらの医薬的に許容し得る塩。
  7. 【請求項７】 ＸはＯＲ4であり、Ｒ4はフェニルまたは置換フェニルである
    請求項３に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  8. 【請求項８】 Ｎ−(８−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−８− アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−２−オキソ−３−イソプロピル ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；Ｎ−(１−(３−(４−フルオロフェ ノキシ)プロピル)ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−３−イソプロピルベン ズイミダゾール−１−カルボキサミド；Ｎ−(１−(３−(４−フルオロフェノキ シ)プロピル)ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピル−３−カルボキサミド −１Ｈ−インダゾール；Ｎ−(１−(２−(フタルイミダ−１−イル)エチル)ピペ リジン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド；Ｎ −(１−(２−Ｎ'−メタンスルホニル)アミノエチル)ピペリジン−４−イル)−１
    −イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−(１−(２−Ｎ'−ベン ゾイル)アミノエチル)ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール −３−カルボキサミド；Ｎ−(１−(２−Ｎ'−トリシクロ[３.３.１.１3,7]デカ ン−１−オイル)アミノエチル)ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルイン ダゾール−３−カルボキサミドである請求項３に記載の化合物またはそれらの医
    薬的に許容し得る塩。
  9. 【請求項９】 医薬的に許容し得る担体および請求項１に記載の化合物を含
    む医薬製剤。
  10. 【請求項１０】 ５−ＨＴ4受容体に影響を及ぼす方法であって、そのよう な処置を必要とする被験者に、有効量の式Ｉ： 【化２】 ［式中、 Ａ−ＤはＣ＝ＮまたはＮ−Ｃ＝Ｏであり； ｎは１、２、３、４または５であり； Ｒは水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、モノもし くはジ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)カルボキサミドであり； Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは置換Ｃ3〜Ｃ6 シクロアルキルであり； Ｒ2およびＲ3は各々水素であるか、または一緒になって１〜４個のメチレン単
    位の橋を形成し； ＸはＯＲ4またはＮＲ4Ｒ5であり； Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シク ロアルキル、フェニル、置換フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＯ、ベンゾイル、
    置換ベンゾイル、トリシクロ[３.３.１.１3,7]デカン−１−オイルまたはＳ(Ｏ) 2 Ｒ6であり； Ｒ5は水素であるか、またはＲ4とＲ5はそれらが結合する窒素と一緒になって 、１−ピロリジニル環、１−ピペラジニル環、１,２,３,４−テトラヒドロ−２ −イソキノリニル環、２,３−ジヒドロ−１−インドリニル環、４−モルホリニ ル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサメチレンイミニル環、またはフタルイミ
    ジル環を形成し； Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアル キル、フェニル、または置換フェニルである］ の化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法。
  11. 【請求項１１】 不安、痛み、鬱病、精神分裂病、記憶障害、痴呆、過敏性
    大腸症候群、吐き気、胃食道逆流症、消化不良、胃腸運動性障害、便秘、心房細
    動、不整脈、頻脈、尿閉、尿失禁または排尿時の痛みに対する治療または予防を
    行なうための方法であって、そのような治療または予防を必要とする被験者に、
    有効量の式Ｉ： 【化３】 ［式中、 Ａ−ＤはＣ＝ＮまたはＮ−Ｃ＝Ｏであり； ｎは１、２、３、４または５であり； Ｒは水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、モノもし くはジ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)カルボキサミドであり； Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは置換Ｃ3〜Ｃ6 シクロアルキルであり； Ｒ2およびＲ3は各々水素であるか、または一緒になって１〜４個のメチレン単
    位の橋を形成し； ＸはＯＲ4またはＮＲ4Ｒ5であり； Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シク ロアルキル、フェニル、置換フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＯ、ベンゾイル、
    置換ベンゾイル、トリシクロ[３.３.１.１3,7]デカン−１−オイルまたはＳ(Ｏ) 2 Ｒ6であり； Ｒ5は水素であるか、またはＲ4とＲ5はそれらが結合する窒素と一緒になって 、１−ピロリジニル環、１−ピペラジニル環、１,２,３,４−テトラヒドロ−２ −イソキノリニル環、２,３−ジヒドロ−１−インドリニル環、４−モルホリニ ル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサメチレンイミニル環、またはフタルイミ
    ジル環を形成し； Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアル キル、フェニル、または置換フェニルである］ の化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法。
  12. 【請求項１２】 式Ｉの化合物は、ｎが２または３であり、Ｒが水素、ハロ
    、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチルで
    あり、およびＲ1がＣ1〜Ｃ4アルキルである化合物またはそれらの医薬的に許容 し得る塩である、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 式Ｉの化合物は、Ｒ2およびＲ3は共に水素であるか、また
    はＲ2およびＲ3は一緒になって２個のメチレン単位の橋を形成する化合物または
    それらの医薬的に許容し得る塩である請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 式Ｉの化合物は、Ｎ−(８−(３−(４−フルオロフェノキ シ)プロピル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−２−オキソ −３−イソプロピルベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；Ｎ−(１−(３−
    (４−フルオロフェノキシ)プロピル)ピペリジン−４−イル)−２−オキソ−３−
    イソプロピルベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；Ｎ−(１−(３−(４− フルオロフェノキシ)プロピル)ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピル−３ −カルボキサミド−１Ｈ−インダゾール；Ｎ−(１−(２−(フタルイミダ−１− イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３−カ ルボキサミド；Ｎ−(１−(２−Ｎ'−メタンスルホニル)アミノエチル)ピペリジ ン−４−イル)−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−(１
    −(２−Ｎ'−ベンゾイル)アミノエチル)ピペリジン−４−イル)−１−イソプロ ピルインダゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−(１−(２−Ｎ'−トリシクロ[３. ３.１.１3,7]デカン−１−オイル)アミノエチル)ピペリジン−４−イル)−１− イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミドである化合物またはそれらの医
    薬的に許容し得る塩である、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】いずれかの実施例に実質的に本明細書中に記載の式Ｉの化合
    物。
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