JP2001510481A

JP2001510481A - インダン様化合物の製造方法

Info

Publication number: JP2001510481A
Application number: JP53467298A
Authority: JP
Inventors: ハフ，ブレット・イー; スタスザック，マイケル・エイ; ウォード，ジョン・エス
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-01-22
Filing date: 1998-01-21
Publication date: 2001-07-31
Also published as: EP0971885A1; EP0971885B1; AU5926698A; US6211364B1; EP0971885A4; ATE256104T1; DE69820425T2; CA2278424A1; WO1998031660A1; DE69820425D1; ES2212263T3

Abstract

(57)【要約】本発明はムスカリン性レセプターの調節に関連する症状の処置に有用であり得る新規インダン様化合物を提供する。本発明は該新規化合物の製造方法および中間体を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】インダン様化合物の製造方法本発明は新規インダン様化合物を製造する改良された方法および中間体に関する。本明細書中で特許請求している方法および中間体を用いて製造した新規インダン様化合物は有用なムスカリン性（様）レセプター活性を有する。したがって、本発明の方法および中間体を用いて製造した化合物はムスカリン性レセプターの調節に関連する症状の処置に有用であり得る。例えば、このような症状には精神病、アルツハイマー疾患、緑内障、痛み、膀胱機能不全、過敏性大腸症候群およびパーキンソン症候群があるが、これらに限定されない。このインダン様化合物の従来の製造方法は冗長であり、迅速な合成用の効率的な機構を提供するものではない。本明細書中で特許請求している発明は新規インダン様化合物のより効率的な製造方法の要求に取り組むものである。本発明は式Ｉ：［式中、Ｒ¹は水素、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2、−ＣＯＲ^4b'および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵からなる群から選択され；ｍ２は０〜２であり；Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁰は水素、カルボニル、ハロおよびＣ₁−Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；Ｒ¹²は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ¹²およびＲ¹³は、それらが結合している窒素といっしょになって、式ＩＩ：またはＩＩ'（ここに基ＩＩ'は不飽和の式ＩＩで示される基である）で示される基を形成し；あるいは、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それらが結合している窒素および炭素といっしょになって、３〜６員環を形成していてもよく；Ｒ¹⁴はＨ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｓ(Ｏ)_m3および−ＯＲ¹⁶からなる群から選択され；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；Ｒ¹⁶はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、−ＯＲ^4'、−ＳＲ^5'、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2'、−ＣＯＲ^4bおよび−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ^15'からなる群から独立して選択され；Ｒ^4bおよびＲ^4b'は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ^15'はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；ｍ２’は０〜２であり；Ｒ^4'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ^5'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；ｍ２は０〜２であり；ＸはＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、カルボニルおよび単結合からなる群から選択され；ｎ'は０〜２であり；ｍ'は０〜２であり；ｍ３は０〜２であり；ｎは０〜３である］で示される化合物または製薬的に許容されるその塩または溶媒和物の製造方法であって；式：［式中、Ｒ²¹およびＲ²²はＨおよびＯから選択され；Ｒ²⁰はアミン保護基から選択され；Ｒ^1'は−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、− ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2、−ＣＯＲ^4b'および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵からなる群から選択され；ｍ２は０〜２であり；Ｒ⁴およびＲ^4b'は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ⁵は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルから選択され；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールである］で示される化合物を式：で示される化合物とカップリングさせることを特徴とする方法を提供する。本発明のさらなる態様は、式：［式中、Ｒ²¹およびＲ²²は両方ともそれぞれＯである］で示される化合物を接触水素化して、Ｒ²¹およびＲ²²が両方ともそれぞれＨである化合物を形成する［Ｒ²¹およびＲ²²はＨおよびＯから選択され；Ｒ²⁰はアミン保護基から選択され；Ｒ^1'は−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、− ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2、−ＣＯＲ^4b'および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵からなる群から選択され；ｍ２は０〜２であり；Ｒ⁴およびＲ^4b'は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ⁵は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルから選択され；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールである］ことを含む方法である。さらに本発明は、式Ｉ'：［Ｒ¹は水素、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2、−ＣＯＲ^4b'および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵からなる群から選択され；ｍ２は０〜２であり；Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁵は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁰は水素、カルボニル、ハロおよびＣ₁−Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；Ｒ¹¹は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；Ｒ¹²は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルからなる群から独立して選択され；ならびに、Ｒ¹²およびＲ¹³は、それらが結合している窒素原子といっしょになって、式ＩＩ：で示される基を形成し；Ｒ¹⁴はＨ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｓ(Ｏ)_m3および−ＯＲ¹⁶からなる群から選択され；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；Ｒ¹⁶はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、−ＯＲ^4'、−ＳＲ^5'、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2'、−ＣＯＲ^4bおよび−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ^15'からなる群から独立して選択され；Ｒ^4bおよびＲ^4b'は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ^15'はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；ｍ２'は０〜２であり；Ｒ^4'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ^5'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；ｍ２は０〜２であり；ＸはＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、カルボニルおよび単結合からなる群から選択され；ｎ'は０〜２であり；ｍ'は０〜２であり；ｍ３は０〜２であり；ｎは０〜３である］で示される化合物の製造方法であって、ニートなアミン化合物を触媒的酸と接触させて、所望の式Ｉ'の化合物を得ることを特徴とする方法を提供する。本発明は、式ＩＩＩ'：［式中、Ｒ¹は水素、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2、−ＣＯＲ^4b'および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵からなる群から選択され；ｍ２は０〜２であり；Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁵は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁰は水素、カルボニル、ハロおよびＣ₁−Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；Ｒ¹¹は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；Ｒ¹²は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ¹²およびＲ¹³は、それらが結合している窒素といっしょになって、式ＩＩ：またはＩＩ'（ここに基ＩＩ'は不飽和の式ＩＩで示される基である）で示される基を形成し；あるいは、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれらが結合している窒素および炭素といっしょになって、３〜６員環を形成していてもよく；Ｒ¹⁴はＨ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｓ(Ｏ)_m3および−ＯＲ¹⁶からなる群から選択され；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、−ＯＲ^4'、−ＳＲ^5'、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2'、−ＣＯＲ^4bおよび−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ^15'からなる群から独立して選択され；Ｒ^4bおよびＲ^4b'は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ^15'はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；ｍ２'は０〜２であり；Ｒ^4'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ^5'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；ｍ２は０〜２であり；ＸはＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、カルボニルおよび単結合からなる群から選択され；ｎ'は０〜２であり；ｍ’は０〜２であり；ｍ３は０〜２であり；ｎは０〜３であり；Ｒ²⁰はアミン保護基から選択される］で示される化合物または製薬的に許容されるその塩または溶媒和物を提供する。さらに本発明は式ＩＩＩ'で示される化合物および１つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤または担体を含む製剤を提供する。式ＩＩの置換分は３員〜８員環を形成することができる。式ＩＩ'の置換分は不飽和である。式ＩＩ'は芳香族であることもあるが、決して芳香族である必要はない。式ＩＩ'は１〜２個の二重結合を有するのが好ましい。用語「ムスカリン性レセプターとの相互作用」はムスカリン性レセプターアゴニスト、アンタゴニストまたは部分的アゴニストとして働く化合物を表す。最も好ましくは、本発明の化合物はムスカリン性レセプターのアゴニストとして働く。本発明の化合物は、ｍ４ムスカリン性レセプターサブタイプと選択的に相互作用するのが特に好ましい。さらに、本発明の化合物は、選択的ｍ４ムスカリン性レセプターアゴニストとして働くのが特に好ましい。本明細書中で用いる用語「Ｃ₁−Ｃ_mアルキル」（ここにｍ＝２−１０）は、１個〜特定数の炭素原子を有する分岐または直線状アルキル基を表す。例えば、代表的なＣ₁−Ｃ₆アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。用語「置換Ｃ₁−Ｃ_mアルキル」は、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ハロ、−ＣＦ₃−ＯＲ^4a、−ＳＲ^5a、−ＣＯ₂Ｒ^6a、ハロ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₄−Ｃ₈ シクロアルキルおよび−ＣＮ（ここに、４ａ、５ａおよび６ａは水素、Ｃ₁−Ｃ₃ アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される）からなる群から選択される１〜５個の置換分で置換されているアルキル基を表す。用語「カルボニル」は当業者が通常この用語に持たせている意味を有する。例えば、＝Ｏである。本明細書中で用いる用語「Ｃ₂−Ｃ_nアルケニル」(ここにｎ＝３−１０)は２〜１０個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する不飽和分岐または直線状オレフィン基を表す。この基は分岐鎖または直鎖であり得る。このような基の例には、１−プロペニル、２−プロペニル(−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂)、１−ブテニル(−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃)、１，３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ₂)、ヘキセニル、ペンテニルなどがある。用語「ハライド」、「ハロゲン」および「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素がある。好ましいハロゲンは塩素である。用語「Ｃ₃−Ｃ_nシクロアルキル」(ここにｎ＝４−８)はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを表す。用語「ヘテロ環」は４〜８員ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個の非炭素原子およびその組み合わせを有し、ヘテロアリール基がフェニル基と縮合していることもあるヘテロ環を表す。用語「置換ヘテロ環」は、ハロゲン(群)、−ＣＦ₃、ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ_1-15− アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5−アルキニル、−ＣＯＲ^6a、−ＯＲ^4a、− ＳＲ^5a、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニルおよびアリール（ここに４ａ、５ａおよび６ａは水素、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、アリールおよび−Ｃ₁−Ｃ₃ アルキル−アリールからそれぞれ独立して選択される）からなる群から選択される１〜３個の置換分で置換されていてもよいヘテロ環基を表す。用語「置換（Ｃ₅−Ｃ_n）シクロアルキル」は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル、ＮＯ₂、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂− Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁− Ｃ₃）アルキル、ＣＯＲ_5a、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、Ｃ₇−Ｃ₁₆アリールアルキル、ＣＯ₂Ｒ_5a、(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)_mアミノ、−ＳＲ_5aおよびＯＲ_5a（ここに５ａは水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルから選択され、ｍは１〜２である）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換分で置換されていてもよい上記シクロアルキル基を表す。用語「Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル」は、末端炭素がＣ₃− Ｃ₈シクロアルキル基で置換されている直線状アルキル基を表す。代表的なシクロアルキルアルキル基にはシクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、３− シクロペンチルプロピルなどがある。用語「Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル」は、５〜８個の炭素原子を有する不飽和オレフィン環を表し、例えばシクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタトリエニルなどである。シクロアルケニル基は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＯ₂、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)_mアミノ、ＣＯＲ₅、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、ＯＲ₅、ＣＯ₂Ｒ₅、−ＳＲ₅およびＣ₇−Ｃ₁₆ アリールアルキルからなる群から選択される１〜４個の置換分で置換されていてもよい。用語「Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル」は、末端の炭素の位置においてＣ₅−Ｃ₈アルケニル基で置換されている直線状Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基を表す。本明細書中で用いる用語「カルボキシ」は、当業者に理解されている通常の意味を有する置換分であって、その結合位置が基の炭素または酸素原子を介している置換分を表す。本明細書中で用いる用語「アリール」は、芳香族炭化水素から１個の原子を除去して誘導される有機の基を表す。例えば、この用語にはビフェニル、フェニルまたはナフチルが含まれるが、これらに限定されない。用語「アリール」は炭化水素アリール基を表す。最も好ましくは、アリールはアルキル置換分を含むアリール環系が６〜１０個の炭素原子を含むＣ₆−Ｃ₁₀アリールを表し、例えばフェニル、３，３−ジメチルフェニル、ナフチルなどである。アリール基は１個または２個の直線状または分岐状Ｃ₁−Ｃ₆アルキルによって置換されていてもよい。アリール基はヘテロアリールまたはヘテロ環と縮合していてもよい。「置換アリール」は、ハロゲン(群)、−ＣＦ₃、ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5−アルキニル、−ＣＯＲ^6a、−ＯＲ^4a、−ＳＲ^5a 、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニルおよびアリール（ここに４ａ、５ａおよび６ａは水素、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、アリールおよび−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−アリールからそれぞれ独立して選択される）からなる群から選択される１〜３個の置換分で置換されていてもよいアリール基を表す。これらの置換分は、環のいずれかの可能な場所に位置することができるが、アリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニルおよび置換Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニルからなる群からは１個の置換分しか選択できない。本明細書中で用いる用語「ヘテロアリール」は１〜３個のＮ、ＯまたはＳ原子（群）またはその組み合わせを含むアリール基を表し、ヘテロアリール基がフェニル基と縮合していることもある。この用語「ヘテロアリール」には、１個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール(例えばチオフェン、ピロール、フラン)；１、２位または１、３位に２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール(例えばオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン)；３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール(例えばトリアゾール、チアジアゾール)；３−ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール；１個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール(例えばピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントレン、５，６−シクロヘプテノピリジン)；２個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール(例えばピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン)；３個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール(例えば１，３，５−トリアジン)；および４個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましいのは、ベンゾチオフェン、ピリジンおよびフランである。最も好ましくは、ヘテロアリール基は４〜８員環である。用語「置換ヘテロアリール」は炭素または窒素原子（群）の位置においてＣ_1- ₆ −アルキル、−ＣＦ₃、フェニル、ベンジル、置換アリールまたはチエニルで置換されているか、あるいはヘテロアリール基の炭素原子が酸素原子といっしょになってカルボニル基を形成しているヘテロアリール基を表す。このような置換ヘテロアリール基はフェニル基と縮合していることもあり得る。用語「アミン保護基」は、合成有機化学分野でよく用いられているように、アミン基を分子の他の官能基で起こっている反応に参加させないが、所望の場合にはアミンから除去できる基を表すものとして本明細書中で用いる。このような基は引用によりその全部が本明細書中に包含されるT．W．Greene，Protective Gro ups in Organic Synthesis，chapter 7，John Wiley and Sons，New York，1981 ，J．F．W．McOmieに議論されている。アミン保護基の例には、ベンジルおよび置換ベンジル、例えば３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジルおよびトリフェニルメチル；式：−ＣＯＯＲ（式中、Ｒにはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、イソブチル、ｔ−ウチル(t−uty1)、ｔ−アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジルおよび２，４− ジクロロベンジルのような基が含まれる）で示される基；アシル基および置換アシル基、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルおよびｐ−メトキシベンゾイル；および他の基、例えばメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ− ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロフェニルエチルおよびｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルが含まれる。好ましいアミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニルである。用語「Ｃ₇−Ｃ₁₆アリールアルキル」は、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピルまたはフェニル−ｔ−ブチルのように（これらに限定されない）アルキル基が直線状であるか；あるいは分岐状であるアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル置換分を表す。アリールアルキル部分はアルキル基を介して親核に結合している。用語「有機溶媒」には、炭素を含む溶媒、例えば水素化炭化水素、エーテル、トルエン、キシレン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランが含まれる。用語「アジテート(撹拌)」には、かき混ぜ、遠心、混合および他の類似の方法のような技術が含まれる。本明細書中で用いる略語は特に記載しない限り、その許容されている意味を有するものとする。許容されている意味とは、当業者または米国化学協会がその用語に持たせている意味である。用語「ＭｅＯ」および「ＥｔＯ」は、酸素を介して親分子に結合しているメトキシおよびエトキシ置換分を表す。本発明において化合物形成目的で用いるインダン骨格を製造する以前の方法は、以下の工程経路を含む。１．出発インダノン化合物を硝化してニトロインダノン化合物を得、次いでこれを少数成分の副産物から分離する。２．工程１の生成物を還元し、対応するアルコール化合物を得る。３．次いで工程２の生成物を酸が触媒する脱水に付し、対応するインデン化合物を得る。４．工程３の生成物の二重結合を酸化して、エポキシド化合物を得る。５．次いでエポキシド生成物４を水酸化アンモニウムと反応させ、アミノアルコール化合物を得る。６．工程５のアミノアルコール化合物を通常の保護基で保護する。前述のインダン骨格の製造方法を以下の反応式によってさらに説明する：インダン骨格形成以下に概説するポリマー結合反応式を用いて、これらのライブラリーのインダン化合物を形成する：Ａ）カルボン酸官能基を有するポリマーを以下の式：で示される保護インダン化合物とカップリングさせ；Ｂ）工程（Ａ）の反応物をカップリングさせ；Ｃ）工程（Ｂ）の生成物を脱保護し、樹脂支持体に結合したアミン官能基を有するインダン化合物を得；Ｄ）工程（Ｃ）の生成物をアシル化して第一の派生基であるＥ₁ ⁺を結合させ；Ｅ）工程（Ｄ）の生成物を還元して、対応するアニリン化合物を得；Ｆ）工程（Ｅ）の生成物を再びアシル化して、第二の派生基であるＥ₂ ⁺を結合させ；Ｇ）ポリマーから工程（Ｅ）の生成物を塩基で開裂させ、式：［式中、Ｅ₁ ⁺およびＥ₂ ⁺は任意の求電子試薬である］を特徴とする生成物を形成する。インダンライブラリーおよび化合物形成方法の説明以下の製造例の段落に完全に記載されている方法工程を以下の反応式ＩＡによって説明する：反応式ＩＡ固相インダン化学反応式ＩＡ（続き）その開示内容が引用により本明細書中に包含される米国特許第５，３２４，４８３号に記載のような複合同時合成用の種々の装置によって複合同時合成を行うことができる。以下の一般的技術を用いて本発明の化合物を製造することができる。当業者であれば本明細書中で特許請求している所望の化合物を得る別の方法があることを認識するであろう。反応式Ｉ反応式Ｉに示すように、アセチルクロライドを加えながら、市販されているか、あるいは当業者が既知の方法を用いて製造可能な化合物１をピリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよび不活性有機溶媒（ここに好ましい不活性有機溶媒にはＴＨＦまたはＣＨ₂Ｃｌ₂のような溶媒があるが、これらに限定されない）の混合物に溶解する。この混合物を冷却水で処理し、有機層を分離することができる。有機溶液を洗浄し、有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、化合物２を得る。ＴＨＦまたは他の適当な溶媒中の化合物２の溶液を乾燥ＨＣｌ流で処理する。最も好ましくはこの溶液を冷飽和重炭酸ナトリウムで処理し、有機層を洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させて、化合物３を得た。ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよびＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物中の化合物３の溶液をアリールスルホニルクロライドの溶液で処理し、反応物を撹拌する。最も好ましくはこの反応物を氷−水に注ぎ、有機層を分離し、連続洗浄する。１ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄するのが好ましい。有機物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、化合物１４を得た。化合物１４の溶液をＳｎＣｌ₂−２Ｈ₂Ｏで処理する。好ましくはこの反応混合物を氷−水に注ぎ、反応物を塩基性にし、混合物を抽出する。有機抽出物を洗浄し、溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させて化合物１５とする。別法として、ＥｔＯＡｃまたはＴＨＦ中の化合物１４の溶液を触媒の存在下、Ｈ₂（約６０ｐｓｉ）で処理する。好ましい触媒はＰｔＯ₂、ラネーニッケルおよびＰｄ−Ｃからなる群から選択されるが、これらに限定されない。触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、化合物１５を得る。化合物１５の溶液をクロロアルキレンジアルキルアンモニウムクロライドの溶液で処理する。当業者であれば、クロロアルキリデンジアルキルアンモニウムクロライドと類似の他の試薬を用いて所望の化合物を得ることができることを認識するであろう。好ましくは反応物を氷−水に注ぎ、有機層を分離し、連続洗浄する。飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄するのが好ましい。有機物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、化合物１８を得る。塩基中の化合物１８の溶液を撹拌する。好ましくは、この反応混合物を氷−水に注ぎ、抽出する。有機抽出物を洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、本発明の所望の化合物を得る。反応式ＩＩ反応式ＩＩに記載のように、ベンズアミド化合物の溶液をＮａＨで処理することによって、本発明の化合物を製造することができ、好ましくはガス放出が止まるまで、この反応混合物を攪拌する。１，２−エポキシ−６−ニトロインダンを加える。好ましくは１，２−エポキシ−６−ニトロインダンを約６０℃で加え、攪拌する。好ましくは、この反応物を氷−水に注ぎ、抽出する。有機抽出物を洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をクロマトグラフィーにかけ、化合物１７を得る。ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよび不活性溶媒、例えばＴＨＦまたはＣＨ₂Ｃｌ₂のような溶媒（これらに限定されない）の混合物中の化合物１７の溶液にアセチルクロライドを加える。好ましくは、この反応物を冷却水で処理し、有機層を分離する。有機溶液を洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、化合物１４を得る。反応式Ｉのように化合物１４を処理し、本発明の所望の化合物を得る。反応式ＩＩＩ反応式ＩＩＩに記載のように、６−ニトロインダン−１−オンおよび好ましくはＥｔＯＨ中のＰｔＯ₂、ラネーニッケルおよびＰｄ−Ｃ（これらに限定されない）から選択される触媒の混合物を水素で処理することによって、本発明の化合物を製造することができる。触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、化合物８を得る。ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよびＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物中の化合物８の溶液をクロロアルキリデンジアルキルアンモニウムクロライドの溶液で処理し、好ましくは反応混合物を攪拌する。当業者であれば、クロロアルキリデンジアルキルアンモニウムクロライドと類似の他の試薬によっても所望の化合物を得ることができることを認識するであろう。好ましくは反応物を氷−水に注ぎ、有機層を分離し、連続洗浄する。飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄するのが好ましい。有機物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、化合物１２を得る。低級アルコールおよびＮＨ₃の混合物中の化合物１２の溶液を、最も好ましくはＰｄ−Ｃ −硫化物か、またはＰｔ−Ｃ−硫化物かどちらか（これらに限定されない）である触媒の存在下、水素で処理する。触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、化合物１３を得る。ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよびＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物中の化合物１３の溶液をアリールスルホニルクロライドの溶液で処理する。好ましくはこの反応物を氷−水に注ぎ、有機層を分離し、連続洗浄する。飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄するのが好ましい。有機物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、本発明の所望の化合物を得る。工程１標準条件下、好ましくはカルバメート、例えばｔ−ブチルカルバメートとして化合物５の３−アミノ基を保護し(Greene and Wuts，Protecting Groups in Organ ic Chemistry)、化合物１（または上記の化合物６と称するもの）を得る。ｔ− ブチルカルバメートのかわりに他の類似の保護基を利用することができる。カルバメートは工程１に記載の合成に特に好ましい保護基である。工程２ＳｎＣｌ₂、ＮａＢＨ₄のような試薬を用い、より好ましくは金属触媒を用いる水素化によりニトロ基を還元することができる(Rylander，Hydrogenation)。最も好ましくは、５０ｐｓｉ、環境温度で、ＥｔＯＨ中、Ｐｄ／Ｃを用いた。工程３ Goldの試薬のような試薬を用いる種々の方法によって、アミンから化合物５７− ７６のアミジン官能基を調製する。最も好ましくは、標準条件下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いてジメチルアミジンを調製した(Pat el amidine series and Meyers and ref.4.)。工程４高沸騰アミン化合物、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはベンジルアミンの存在下に、アミジン化合物を交換して化合物６−５６および７７〜１０５を得る(Transamidination reaction references)。工程５冷トリフルオロ酢酸を用い、ｔ−ブチルカルバメート保護基を標準条件（参考文献１）下で除去した。工程６ −１０℃〜環境温度で溶媒、例えばメチレンクロライド中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、アミン化合物のトリフルオロ酢酸塩を種々の酸クロライドと反応させ、化合物ＶＩＩを得た。工程７トリエチルアミンのような塩基の存在下、化合物５−１０５のアルコール基を、無水酢酸のような試薬でアシル化またはアルキル化した。本発明の化合物は広く種々の無機および有機酸と酸付加塩を形成し得る。用いることができる代表的な酸には、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、次リン酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、リンゴ酸、琥珀酸、酒石酸、桂皮酸、安息香酸、アスコルビン酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸などがある。本発明の化合物の製薬的に許容される酸付加塩は特に好ましい。本発明の化合物はＭ−１レセプターを調節し、あるいはブロックするのに有用であり、セロトニンレセプターを調節し、あるいはブロックするのに有用であり得る。本発明のある化合物はそのような用途に好ましい。本発明の好ましい化合物および態様は以下の特徴を有するものである。以下の好ましい特徴を独立して組み合わせ、さらに好ましい本発明の態様とすることができる。Ａ）Ｒ³はアリールであり；Ｂ）Ｒ¹は水素であり；Ｃ）Ｒ¹は−ＯＨであり；Ｄ）Ｒ³は３，４−ジクロロ置換分を有する置換フェニルであり；Ｅ）Ｒ²は３，４−ジクロロまたはメタトリフルオロメチル置換分を有する置換フェニルであり；Ｆ）ｎは１であり；Ｇ）インダン環は飽和であり；Ｈ）Ｒ³はビシクロアリールであり；Ｉ）Ｒ³はメタＮＯ₂置換分を有する置換フェニルであり；Ｊ）Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｋ）Ｒ³はアルキル鎖の末端炭素がＣＯ₂Ｒ⁴（式中、Ｒ⁴は水素、メチルまたはエチルである）で置換されている置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｌ）Ｒ¹はＯＨであり、ｎは１であり、ＯＨ基は環の第２位に存在し；Ｍ）本発明の化合物が精神病の処置に用いられるものであり；Ｎ）式Ｉ：で示される化合物である。さらに本発明は、式Ｉの化合物のシスおよびトランス立体異性体を考慮する。トランス配置が好ましい。本発明は式Ｉの化合物のラ七ミ混合物および実質的に純粋な鏡像異性体を考慮する。本明細書中では、用語「鏡像異性体」を有機化学分野で一般に用いられているように、偏光面を回転させる化合物を表す用語として用いる。それゆえ、「 −鏡像異性体」は偏光面を左に回転させ、式Ｉの左旋性化合物を表す。＋および −鏡像異性体は古典的分割技術を用いて単離できる。上記方法が記載されている特に有用な参考文献はJACQUE Set．al．ENANTIOMERS，RACEMATES，AND RESOLUTI ONS(John Willey and Sons 1981)である。適当な分割方法には、直接結晶化、エントレインメントおよび光学活性溶媒による結晶化がある。Chrisey，L.A．Hete rocycles，267，30(1990)。好ましい分割方法は光学活性酸による結晶化あるいはA.I．Meyersの方法を用いる不斉合成による結晶化である。Loewe，M.F．et al .，Tetrahedron Letters，3291，26(1985)，Meyers，A.I．et al.，J．Am．Chem ．Soc．4778，110(1988)。好ましい光学活性酸にはカンフルスルホン酸および酒石酸誘導体がある。本発明の化合物は、水和物、および適当な溶媒と溶媒和物を形成することが知られている。溶媒和物形成に好ましい溶媒には水、アルコール、テトラヒドロフラン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯが含まれる。好ましいアルコールはメタノールおよびエタノールである。他の適当な溶媒は溶媒分子のサイズに基づいて選択され得る。対応する溶媒和物を形成させるには小さい溶媒分子が好ましい。溶媒和物または水和物は通常、再結晶または塩形成を介して形成される。溶媒和物に関する有用な参考文献はSykes，Peter，A Guidebook to Mechanism in Organic Chemis try，564，6th Ed(1986，John Wiley & Sons，New York)。本明細書中で用いる用語「溶媒和物」には水和物形態、例えば一水和物および二水和物が含まれる。カラムクロマトグラフィー手法は標準的フラッシュクロマトグラフィー技術を用いた。適当なフラッシュクロマトグラフィー技術を記載している周知の参考文献はStill，W.C．Kahn，and Mitra，J．Org．Chem．1978，43，2932である。生成物を含むフラクションを通常減圧下で蒸発させ、生成物を得た。旋光度はメタノール、ピリジンまたは他の適当な溶媒を用いて得たものである。遊離塩基をジエチルエーテル中に入れることにより特定の化合物の塩酸塩を調製した。このエーテル溶液を撹拌しながら、溶液が酸性になるまでジエチルエーテル中のＨＣｌの溶液を滴加した。別法として、エーテル溶液を乾燥ＨＣｌガスで処理した。遊離塩基を酢酸エチル中に入れ、マレイン酸で処理することにより特定の化合物のマレイン酸塩を調製した。形成した沈殿をろ過し、乾燥して、遊離塩基の対応するマレイン酸塩を得た。Ｉ．ムスカリン性活性本明細書中で用いる用語「ムスカリン性コリン作動性系の機能不全」は当業者に許容されている意味を有する。例えばこの用語は、緑内障、精神病、精神分裂病または精神分裂型症状、鬱病、睡眠障害、てんかんおよび胃腸系運動障害のような症状を意味するが、いかなる意味においてもこれらに限定されない。他のこのような症状にはアルツハイマー疾患および失禁が含まれる。 ³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ（³Ｈ−Ｏｘｏ）の特異的結合の阻害能を決定することによって、本発明の化合物の薬理学的性質を示すことができる。Birdsdal l N.J.M.，Hulme E.C.，and Burgen A.S.V．(1980)．"The Character of Muscar inic Receptors in Different Regions of the Rat Brain"．Proc．Roy．Soc．L ondon（Series B）207,1。ＣＮＳのムスカリン性レセプター（好ましくはこのレセプターのアゴニストドメイン）を³Ｈ−Ｏｘｏラベルする。３つの異なる部位を³Ｈ−Ｏｘｏでラベルする。これらの部位はそれぞれ１．８、２０および３０００ｎＭの親和性を有する。本実験条件を用いて、高親和性および中親和性部位のみを決定する。化合物の³Ｈ−ｏｘｏ結合に対する阻害作用は、ムスカリン性アセチルコリンレセプターに対する親和性を反映する。すべての調製は特に記載しない限り、Ｏ−４℃で行う。雄性Wistarラット（１５０−２５０ｇ）由来の新鮮な皮質（０．１〜１ｇ）を、２０ｎヘペスｐＨ：７．４１０ｍＬ中、５−１０秒間、Ultra-Turraxホモジナイザーでホモジナイズする。このホモジナイザーをバッファー１０ｍＬですすぎ、懸濁液をまとめ、４０，０００×ｇで１５分間遠心する。ペレットをバッファーで３回洗浄する。それぞれの工程でバッファー２×１０ｍＬ中、前記と同様にペレットをホモジナイズし、４０，０００×ｇで１０分間遠心する。最終ペレットを２０ｍＭヘペスｐＨ：７．０（１００ｍＬ／原組織ｇ）中でホモジナイズし、結合アッセイに用いる。０．５ｍＬ量に試験溶液２５μＬおよび³ Ｈ−オキソトレモリン（１．０ｎＭ、最終濃度）２５μＬを加え、混合し、２５℃で３０分間インキュベートする。試験物質としてアレコリン（１μｇ／ｍＬ、最終濃度）を用い、非特異的結合を３回決定する。インキュベート後、サンプルに氷冷バッファー５ｍＬを加え、吸引しながら直接Whatman GF/Cガラス繊維フィルターに注ぎ、直ちに氷冷バッファー５ｍＬで２回洗浄する。通常の液体シンチレーション計測によってフィルター上の放射能量を測定する。特異的結合は総結合−非特異的結合である。（必要ならば、蒸気浴で５分未満加熱して）試験物質を濃度２．２ｍｇ／ｍＬで水１０ｍＬに溶解する。ＩＣ₅₀を計算する前に特異的結合の２５−７５％阻害が達成されていなければならない。試験値はＩＣ₅₀（³Ｈ−ｏｘｏの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度(ｎＭ)）として示す。ＩＣ₅₀＝(適用した試験物質の濃度)×(Ｃ_x／Ｃ_o−Ｃ_x)ｎＭ (式中、Ｃ_oは対照標準アッセイでの特異的結合であり、Ｃ_xは試験アッセイでの特異的結合である)。(この計算では標準の質量−作用動力学を仮定している)。さらに、³ＨＰＲＺ（ピレンゼピン、[Ｎ−メチル−³Ｈ]）のラット大脳皮質膜に対する結合の阻害能を決定することによっても、本発明の化合物の薬理学的性質を示すことができる。ピレンゼピンはムスカリン性レセプターのサブタイプに選択的に結合する。歴史的にこのタイプはＭ₁−部位と称されるが、ピレンゼピン感受性部位がより適当である。Ｍ₁−部位に選択的であるが、ピレンゼピンはＭ₂−部位とも相互作用する。すべての調製は特に記載しない限り、０−４℃で行う。雄性Wisterラット（１５０−２００ｇ）由来の新鮮な皮質（０．１−１９）を２０ｍＭヘペスｐＨ：７．４１０ｍＬ中、５−１０秒間、Ultra-Turraxホモジナイザーでホモジナイズする。このホモジナイザーをバッファー２×１０ｍＬですすぎ、懸濁液をまとめ、４０，０００×ｇで１５分間遠心する。ペレットをバッファーで３回洗浄する。各工程において、ペレットをバッファー３×１０ｍＬ中で前記と同様にホモジナイズし、４０，０００×ｇで１０分間遠心する。最終ペレットを２０ｍＭヘペスｐＨ：７．４中でホモジナイズ（１００ｍＬ／原組織ｇ）し、結合アッセイに用いる。０．５ｍＬ量に試験溶液２０μＬおよび³ ＨＰＲＺ（１．０ｎＭ、最終濃度）２５μＬを加え、混合し、２０℃で６０分間インキュベートする。試験物質としてアトロピン（１．０μｇ／ｍＬ、最終濃度）を用い、非特異的結合を３回測定する。インキュベート後、サンプルに氷冷バッファー５ｍＬを加え、吸引しながらWhatman GF/Cガラス繊維フィルターに直接注ぎ、直ちに氷冷バッファー５ｍＬで２回洗浄する。通常の液体シンチレーション計測によりフィルター上の放射能量を決定する。特異的結合は総結合−非特異的結合である。試験化合物を０．２２ｍｇ／ｍＬの濃度で水１０ｍＬに溶解する。ＩＣ₅₀の計算前に特異的結合の２５−７５％阻害が達成されていなければならない。試験値はＩＣ₅₀（³ＨＰＲＺの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度(ｎＭ)）で示す。ＩＣ₅₀＝(適用した試験化合物の濃度)×(Ｃ_x／Ｃ_o−Ｃ_x)ｎＭ (式中、Ｃ_oは対照標準アッセイでの特異的結合であり、Ｃ_x、は試験アッセイでの特異的結合である)。(この計算では標準の質量−作用動力学を仮定している) 。本発明の化合物はムスカリン性レセプターアッセイを用いて特に望ましい活性を示した。ほとんどの化合物が１０μＭ（アトロピンなし）以下のＩＣ₅₀濃度で有効であった。アトロピンによって作用がブロックされるかどうかを決定することによりムスカリン様作用を確認した。Ｍ４ムスカリン性レセプター結合アッセイ：百日咳トキシン処理ＣＨＯｍ４細胞におけるサイクリックＡＭＰの蓄積ヒトｍ４レセプターをトランスフェクションしたＣＨＯＫ１細胞をＴ−１５０フラスコ中、１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用い、ほぼ一面に広がるまで培養した。０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭＥＤＴＡで細胞を分離し、１００ｎｇ／ｍＬの百日咳トキシンを含む培養液中に懸濁した。細胞を９６ウェルプレートにウェル当たり３０，０００細胞でプレートした。１８〜２０時間後、培養液を取り除き、血清を含まない培養液で細胞を洗浄した。１ｍＭ３−イソブチル−１−メチルキサンチンおよび１ｍＭフォルスコリン（forskolin）を含有し、または試験薬物を含むまたは含まない血清不含ＤＭＥＭ１００ｍＬを添加後、結合細胞を３７℃で１時間インキュベートした。ウェル当たり２００ｍＬの０．３％トリトン−Ｘ−１００を含む血清不含ＤＭＥＭでインキュベーションを終了させた。インキュベーション終了後、プレートを２０分間静置し、ｃＡＭＰを抽出し、次いでサンプルを２．５倍希釈し、Amersham（Arlington Heights，IL）のシンチレーション近接アッセイ（scint illation proximity assay）を用いてアッセイした。Ｍ４アッセイの代表的な結果は以下のものである：ＣＨＯ−ｍ₄細胞におけるサイクリックＡＭＰ産生の刺激精神病研究十分に確立された手法を用い、特許請求している化合物の抗精神病活性をモデルで示すことができる。例えば、本化合物がアポモルフィン誘導のマウスのよじ登り行動および低体温症をアンタゴナイズするかどうかを研究し、決定する(Moo re，N.A．et al．Psychopharmacology 94(2)，263-266(1988)，and 96，539(198 8))。すなわち、本化合物について、ドーパミンレセプター不活化物質であるＮ −エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ） (Meller et al．Central D1 dopamine receptors，Plenum Press，1988)による２４時間前の処理によって生じるよじ登り応答の崩壊の妨害能および／またはラットにおける条件化回避応答の阻害能を測定する(ＥＤ₅₀４−７ｍｇ／ｋｇ)。用いる衝突手法はGeller and Seifter，Psychopharmacologia 1:482-492，（1 960）の方法に基づくものである。３つの構成要素からなる多重計画でラットを訓練する。個々の構成要素は以下のものである。１）９分間、不変の間隔で３０秒間のスケジュールに基づいてレバープレス（レバー押し）を強化した(ＶＩ３０、報酬)。この期間はハウスライトの照明によってのみ信号を送る。２）続く３分間、レバープレスを記録するが、計画どおりの結果を示さなかった(時間切れ)。３）３分間、固定比１０秒間のえさ提示（ＦＲ１０）にしたがってレバープレスを強化する；しかしながら、各強化応答には５００ミリ秒間、グリッド床への電流（０．５ｍＡ）の適用を伴う(衝突)。この構成要素では、フロントパネルのハウスライトおよび３つのキューライトの照明によって信号を送る。この一連の３つの構成要素（報酬／時間切れ／衝突）を、１日３０分間、同じ順序で２回行う。被検動物は以下の基準が満たされるまでこの計画に基づいて広範に訓練される：１）各ＶＩ３０構成要素時の応答速度が１０％以上異なることがない；２）時聞切れおよび衝突時の応答速度がＶＩ構成要素時の速度の１０％より少ない；３）上記基準が５日間満たされる。訓練工程後、薬物試験を開始する。この間、試験６０分前、試験化合物か、またはビヒクルを無作為な順番で被検動物に経口投与する。試験期間中に少なくとも２日間の薬物を伴わない訓練日がある。この試験によって、本発明の化合物が、代表的な抗精神病剤には見られない不安緩解性質を有することが示される。Sp ealman et al.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，212;435-440，1980。さらに特許請求している化合物の薬理学的プロファイルは、ムスカリン性レセプターの仲介に関連する他の症状の処置における使用に望ましいものである。このような症状には、例えばアルツハイマー疾患、緑内障、過敏性大腸症候群、膀胱機能不全および失禁、痛みの処置、感覚脱失症、ハンチントン疾患、てんかん、パーキンソン疾患、不安およびＤＳＭ−ＩＶに記載の他の精神病症状が含まれる。本発明の化合物をいかなる製剤化もなしに直接投与することができるが、本化合物は、製薬的に許容される賦形剤および少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬製剤の形態で用いるのが好ましい。このような組成物は約０．１重量％〜約９０．０重量％の本発明化合物を含む。このように、本発明はまた、本発明の化合物および製薬的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を提供する。本発明の組成物を製造する際には、通常、活性成分を担体または希釈剤であり得る賦形剤と混合し、あるいは担体で希釈し、あるいはカプセル、サシエ、ペーパーまたは他の容器の形態であり得る担体中に包含させる。担体を希釈剤として用いる場合、これを活性成分用のビヒクル、賦形剤または媒体として働く固形、半固形または液状物質とすることができる。したがって、本発明の組成物は錠剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤、サシエ剤、カシェ剤、エリキシル剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、エアロゾル剤（固形物として、あるいは液状媒体中）およびゼラチン軟および硬カプセル剤の剤型とすることができる。所望ならば、本発明の化合物を経皮的にデリバリーすることができる。経皮浸透エンハンサーおよびパッチなどのデリバリー系は当業者に周知である。適当な担体、賦形剤および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水および鉱油が含まれる。また製剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料または香料を含ませることができる。当分野に周知の手法を用い、本発明の製剤が患者に投与された後、活性成分をすばやく、持続して、あるいは遅延して放出するように製剤化することができる。既知の経皮デリバリー系および賦形剤を用いて、本発明の化合物を経皮的にデリバリーすることができる。最も好ましくは、本発明の化合物を浸透エンハンサー、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウリン酸エステルおよびアザシクロアルカン−２−オンなど（これらに限定されない）と混合し、パッチまたは同様のデリバリー系に包含させる。望ましければ、経皮製剤にゲル化剤、乳化剤およびバッファーなどの賦形剤をさらに加えることができる。経口投与用には典型的に、本発明の化合物を担体および希釈剤と混合し、錠剤型に入れて成形するか、あるいはゼラチンカプセルに含ませることができる。本発明の組成物は、各投与量が約０．１〜約５００ｍｇ、より通常には約５〜約３００ｍｇの活性成分を含む単位投与剤型に製剤化するのが好ましい。用語「単位投与剤型」とは、ヒト患者および他の哺乳類に対する単一投与に適した物理的な個別単位であって、各単位が、所望の治療効果を得るために計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を適当な医薬的担体とともに含むものである。本発明の操作をより完全に説明するため、以下の製剤例を提供する。この製剤例は単に例示的であり、本発明の範囲を限定するためのものではない。この製剤例は、いずれかの本発明の化合物を活性化合物として用いることができる。製剤例１以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを製造する：上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに各４６０ｍｇ量を充填する。製剤例２以下のように薬物２０ｍｇを含む各カプセル剤を製造する：活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、ゼラチン硬カプセルに充填する。製剤例３以下のように薬物１００ｍｇを含む各カプセル剤を製造する：上記成分を十分に混合し、空のゼラチンカプセルに入れる。製剤例４以下のように活性成分１０ｍｇを含む各錠剤を製造する：活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれをＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このように製造した顆粒を５０ −６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふるいに通す。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをあらかじめＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通した後、顆粒に加え、これを混合後、打錠機で圧縮成形して、１００ｍｇ重量の錠剤を得る。製剤例５以下の成分を用いて錠剤を製造することができる：成分を混合し、圧縮成形して各６６５ｍｇ重量の錠剤とする。製剤例６５ｍＬ用量当たり薬物５ｍｇを含む懸濁剤は以下のようである：薬物をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながらペーストに加える。次いで十分な量の水を加え、必要量を製造する。製剤例７以下の成分を含むエアロゾル溶液を製造する：活性化合物をエタノールと混合し、プロペラント２２の一部に加え、−３０℃ にまで冷却し、充填装置に移す。次いで必要量をステンレス鋼の容器に移し、残りのプロペラントでさらに希釈する。次いでバルブユニットを容器に取り付ける。以下に実施例を挙げ、本発明の化合物およびその製造方法をさらに説明する。これらの実施例は単に例示的であり、本発明の範囲を限定するためのものではない。製造例１製造例１、実施例１および実施例２に記載の以下の１２工程で示される一連の処理工程、すなわち上記反応式ＩＡに記載の方法によって、固形ポリマー支持体上でインダン化合物を製造する。反応式ＩＡの合成工程１−４１．０℃の濃Ｈ₂ＳＯ₄（８４ｍＬ）中の１−インダノン（２５ｇ、０．１８９mol）の溶液に、内部温度を１５℃以下に維持しながら、Ｈ₂ＳＯ₄（４０ｍＬ）中のＫＮＯ₃（８．３３ｇ、０．０８２４mol）の溶液を加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を破砕氷に注ぎ、３０分間強く攪拌した。次いで、この懸濁液を溶かし、空気乾燥し、ＬＣ（５％酢酸エチル／トルエン）によって精製し、化合物１^a（１８．９０ｇ、５６％）を淡黄色固形物として得た。２．メタノール（３００ｍＬ）中の化合物１^a（１８．９０ｇ、０．１０７m ol）の溶液を０℃にまで冷却し、ＮａＢＨ₄（４．０４ｇ、０．１０７mol）を少しずつ数回加えた。次いでこの反応物を２５℃で一晩攪拌した。この溶液を０ ℃においてメタノールＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に再溶解し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、有機層を再濃縮して、粗製のアルコール化合物を茶色固形物として得た。３．トルエン（３００ｍＬ）中の粗製のアルコール化合物の溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、ディーン−スタークトラップ（Dean Stark t rap）を用いてこの反応物を１時間還流し、Ｈ₂Ｏを除去した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、生成物をメタノールから再結晶して、化合物３^a（１３．４１ｇ、２工程にわたって７８％）を黄褐色固形物として得た。４．０℃のジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の化合物３^a（１０．５３ｇ、０．０６５３mol）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２９ｇ、０．０９２４mol）を少量ずつ１時間にわたって加えた。２５℃で一晩攪拌した後、この混合物を飽和Ｎａ₂ ＳＯ₃（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×２００ｍＬ）で洗浄し、綿プラグを通してろ過し、減圧下で濃縮した。この生成物を化合物４^aと称する。実施例１反応式ＩＡの合成工程５５．濃ＮＨ₄ＯＨ（２５０ｍＬ）中の化合物４ａの懸濁液を４５℃の油状物浴中で一晩加熱した。翌町Ｈ₂Ｏを加え、塩基性の水層をＮａＣｌで飽和させた。ＴＬＣによって生成物が観察されなくなるまで、濁った反応混合物をＴＨＦで抽出した。有機層をまとめ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、酢酸エチルから再結晶し、化合物５^a（１１．５４ｇ、２工程にわたって９１％）をふわふわした黄褐色固形物として得た。ｍ．ｐ．１４８−１５０℃。実施例２反応式ＩＡの合成工程６ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物５^a（８．３４ｇ、０．０４２９mol）の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジ−tert−ブチルジカルボネート（１１．２５ｇ、０．０５１５mol）の溶液を加えた。２５℃で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固形物を酢酸エチルから再結晶して、化合物６^a（１１．３７ｇ、９０％）を白色固形物として得た。反応式ＩＡの合成工程７窒素雰囲気下、オーバーヘッドスターラーおよび添加ろうとを備えた３Ｌの三頸丸底フラスコにカルボキシル化ポリスチレン樹脂(７０ｇ、２．７７mmol ＣＯ₂ Ｈ／樹脂ｇ)、無水ジクロロメタン（１０００ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。次いで、オキサリルクロライド（５０．７５ｍＬ、０．５８２mo l）を添加ろうとからゆっくり滴加した。Ｎ₂下で一晩還流した後、ガス分散チューブを用い、溶媒を減圧下で除去した。次いで、この樹脂を無水ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で洗浄した。最後の洗浄が完了した後、樹脂を減圧下で２− ３時間乾燥した。この時点でこのポリマーを乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）に再懸濁した後、乾燥ピリジン(３１４ｍＬ、３．８８mol)、ＤＭＡＰ（１１．８５ｇ、０．０９７０mol）および化合物６（８５．６２ｇ、０．２９１mol）を加えた。この混合物を不活性雰囲気下で１０日間還流した。溶媒を減圧ろ過して除去し、樹脂をＴＨＦ(３×３００ｍＬ)、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥器で一晩乾燥して化合物７^a（１２２．１８ｇ）を黄掲色樹脂として得た。実施例３全合成反応式ＩＡの工程８−１２攪拌棒を備えた丸底フラスコに化合物７^a(２８ｍｇ、０．０２８２７mmol)、ジクロロメタン０．５００ｍＬおよびＴＦＡ（０．１０９ｍＬ、０．１４１３５ mmol）を入れた。この反応混合物を２５℃で一晩攪拌し、樹脂をろ過によって集め、１０％ＴＥＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂に再懸濁し、１５分間攪拌し、再びろ過し、最後にジクロロメタンで洗浄し、化合物８^aを得た。９．１０ｍｌ丸底フラスコに化合物７^a(０．０２８２７mmol)、次いでジクロロメタン中のピリジン（０．０３６５９ｍＬ、０．４５２４mmol）およびＤＭＡＰ（０．５１８ｍｇ、０．００４２４１ｍｍｏｌ）の溶液０．５ｍＬを入れた。次いで、ジクロロメタン中の１Ｍ求電子試薬溶液（０．１８３８ｍＬ、０．１８３８mmol）を加え、得られた混合物を２５℃で一晩攪拌した。この時点で、溶媒を減圧ろ過して除去し、樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂、ＤＭＦ、メタノール、ＤＭＦ、メタノールおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。この生成物を化合物９^aと称する。１０．ＤＭＦ（０．６２５ｍＬ）中の化合物９^a（０．０２８２７mmol）の溶液にＳｎＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ（１０２ｍｇ、０．４５２４mmol）を加えた。２５℃ で４８時間攪拌し、この樹脂をろ過して単離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＤＭＦ、メタノール、ＤＭＦ、メタノールおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、化合物１０^aを得た。１１．１０ｍＬ丸底フラスコに化合物１０^a(０．０２８２７mmol)、次いでジクロロメタン中のピリジン（０．０３６５９ｍＬ、０．４５２４mmol）およびＤＭＡＰ（０．５１８ｍｇ、０．００４２４１mmol）の溶液０．５ｍＬを入れた。次いでジクロロメタン中の１Ｍ求電子試薬溶液（０．１８３８ｍＬ、０．１８３８mmol）を加え、得られた混合物を２５℃で一晩攪拌した。この時点で、溶媒を減圧ろ過して除去し、樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂、ＤＭＦ、メタノール、ＤＭＦ、メタノールおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、化合物１１^aを得た。１２．化合物１１^a（０．０２８２７mmol）を含むフラスコに、メタノール中の１ＭＮａＯＨ溶液（０．３７５ｍＬ．０．３７５mmol）およびＴＨＦ（０．４００ｍＬ）を加えた。２５℃で一晩攪拌した後、メタノール中の４ＭＨＣｌ（０．１００ｍＬ、０．４００mmol）で反応物を中和し、樹脂をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物１２^aを得た。実施例４窒素パージ下、３ガロンのステンレス鋼製水素化反応容器に５％Ｐｄ／Ｃ２．７９ｇ（５重量％荷重）を入れた。次いでトルエン（２５ｍＬ）で触媒を湿らせた。この混合物に３Ａ−ＥｔＯＨ（６Ｌ）中の化合物１（５５．３９ｇ（０．１８８mol）の溶液を加えた。反応容器を窒素でパージした後、反応容器を水素で４５ｐｓｉまで加圧し、室温で４．５時間攪拌した。ＴＬＣ（Silica、９０／１０ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ₄ＯＨ）によって反応の完了が示された。この混合物をＨｉ−Ｆｌｏを通してろ過し、フィルターケーキをＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｌ）ですすいだ。ろ液を１２Ｌ Buchiiフラスコに移し、減圧下で濃縮し、化合物２（４７．７９ｇ、９６％）を白色固形物として得た。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物２（５．０ｇ、０．０８９mol）の溶液に、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（３．７７ｍＬ、０．０２８mol）を加えた。還流温度で１時間攪拌した後、二次量のジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（３．７７ｍＬ、０．０２８mol）を加え、還流をさらに１．５時間継続した。ＴＬＣ（Silica、９０／１０酢酸エチル／ヘキサン＋２％Ｅｔ₃ Ｎ）によって反応の完了が示された。この混合物を室温にまで冷却し、濃縮して濃い油状物とした。粗製の生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）に溶解し、Ｄ．Ｉ．Ｈ₂Ｏ１×２５ｍＬ、５％ＮａＨＣＯ₃ ２×５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮し、化合物３（６．１７ｇ、９６％）を明黄褐色泡沫として得た。ニートなピロリドン（１５ｍＬ）中の化合物３（１．６６ｇ、０．００４９mo l）の溶液を(ＮＨ₄)₂ＳＯ₄５ｍｇで処理し、油浴で８０℃にまで加熱した。８０ ℃で４時間置いた後、少量の反応混合物を取り出し、ストリッピングして乾燥し、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）で分析した。７．７８ｐｐｍの新規アミジン−Ｈシグナルが観察され、７．５２ｐｐｍのシグナルが残っていなかったことから、反応の完了が示された。この混合物を濃縮し、過剰のピロリドンを除去した。得られた粗製の油状物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ₂Ｏ１×２５ｍＬ、５％ＮａＨＣＯ₃ １×２５ｍＬおよびブライン１×２５ｍＬで洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮し、化合物４を黄褐色泡状物質（１．７０ｇ、９５％）として得た。実施例５化合物４（１．４９ｇ、０．００４１mol）を冷（−５℃）トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、−５℃〜−１０℃で１５分間攪拌した。ＴＬＣ（Silica 、９０／１０ＣＨ₂Cl₃／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ₄ＯＨ）によって、反応の完了が示された。この混合物を減圧下で濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。粗製の油状物を２Ｂ−ＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を滴加して処理した。得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥した。化合物５（１．７０ｇ、８７％）を白色固形物として回収した。実施例６−１０５実質的に以下に記載の手法にしたがい、対応する試薬を用いて、実施例６−１０５の所望の化合物を製造した：化合物５（１０６ｍｇ、０．０００２２４mol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３．３ｍＬ）に懸濁し、０℃にまで冷却し、Ｅｔ₃Ｎ(０．０９ｍＬ０．０００８９４mol)で処理した。得られた溶液をベンゾイルクロライド（３１ｍＬ、０．０００２６８mo l)で処理し、混合物を０．５時間攪した。ＴＬＣ（Silica、９０／１０ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ₄ＯＨ）により、反応の完了が示された時点で、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２．５ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（２．５ｍＬ）でクエンチした。有機層をＨ₂Ｏ１×５ｍＬ、５％ＮａＨＣＯ₃３×２．５ｍＬおよびブライン１×２．５ｍＬで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した後、減圧下で混合物を濃縮し、化合物６（７６ｍｇ、９７％）を白色泡沫として得た。実施例６−１０５実施例６−１０５を以下の表に示す。「化合物＃」は化合物番号および実施例番号の両方に対応する。りである。実施例１０６６−アミノ−１−インダノンｔ−ブチルカルバメート、１０６６−アミノ−１−インダノン（４．４１ｇ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）の混合物をジ−ｔ−ブチル−ジ−カルボネート（７．２ｇ）で処理し、反応物を２日間攪拌した。Ｋ₂ＣＯ₃（４ｇ）を加えた後、反応物を７０℃にまで一晩加熱した。この混合物を冷却し、冷Ｈ₂Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をクエン酸飽和水溶液およびブラインで洗浄した後、溶媒を乾燥し、蒸発させ、暗黒色粘性油状物を得、これを凝固させた。この物質をＨＰＬＣでさらに精製し、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させ、凝集黄褐色固形物（５．１ｇ）を得た。実施例１０７２−アミノ−６−ｔ−ブチルカルバミド−インダン、１０７化合物１０６(２．５ｇ)、ＴＨＦ(７５ｍＬ)、アンモニア（２５ｍＬ）およびＰｔ／Ｃ−Ｓ（０．９ｇ）の混合物を１４０℃で８時間、１０００ｐｓｉのＨ₂ で処理した。触媒をろ過して除き、溶媒を蒸発させ、泡沫を得、これをラジアルクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＨ−２％−ＮＨ₄ＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶出させ、白色固形物（０．９ｇ）を得た。実施例１０８２−ｍ−トリフルオロメチルベンズアミド−６−ｔ−ブチルカルバミド− インダン、１０８ピリジン（１０ｍＬ）中の化合物１０７（０．９ｇ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの溶液を氷水で冷却しながら、ｍ−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（０．９ｇ）を滴加した。冷却をやめ、反応物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を冷Ｈ₂Ｏで処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物をＨ₂Ｏ、０．２ＮＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、溶媒を乾燥し、次いで蒸発させ、白色固形物（１．４２ｇ）を得た。実施例１０９６−アミノ−２−ｍ−トリフルオロメチルベンズアミド−インダン、１０９ＥｔＯＡｃ中の化合物１０８（１．４ｇ）を氷水で冷却し、乾燥ＨＣｌ流で２分間処理した。さらに１０分後、溶媒を蒸発させ、残留物を冷却水に懸濁し、混合物を塩基性にした。この混合物をエーテルで抽出し、このエーテルをブラインで洗浄した後、溶媒を乾燥し、蒸発させ、白色固形物（１ｇ）を得た。実施例１１０６−ジメチルホルムアミジノ−２−ｍ−トリフルオロメチルベンズアミド（benamide）−インダン、１１０クロロメチレン−ジメチルアンモニウムクロライド（０．１ｇ）およびＣＨ₂ Ｃｌ₂（５ｍＬ）の混合物を化合物１０９（０．１６ｇ）で処理した。次いでこの反応物をトリエチルアミン（０．３ｍＬ）で処理し、５分後、溶媒を蒸発させた。残留物を氷−水で処理し、混合物を酸性にし、この混合物をエーテルで抽出した。水相を塩基性にし、混合物をエーテルで抽出し、抽出物を水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物を放射状クロマトグラフィーによって精製し、１０％ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶出させた。ＨＣｌ塩をＥｔＯＡｃ−アセトンから白色固形物（７０ｍｇ）として結晶化した。ｍ．ｐ．２３９℃、分解。実施例１１１６−ニトロ−１，２−ジヒドロナフタレン、１１１ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の７−ニトロテトラロン（２０ｇ、０．１０５mol ）の懸濁液を断続的に冷却しながらＮａＢＨ₄（４．１ｇ）で処理した。添加後、冷却をやめ、反応物を一晩攪拌した。この反応物を氷−水で冷却し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３５ｍＬ）の溶液でクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ₂Ｏに懸濁し、この混合物をＣＨＣｌ₃で抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、黄褐色固形物を得た。ディーン−スタークトラップ中に水を集めながら、この固形物、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４ｇ）およびトルエン（３００ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流した。この反応物を冷却し、Ｈ₂Ｏ、ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄した後、溶媒を乾燥し、蒸発させ、暗黒色液状物（１５．６ｇ）を得た。これは所望の物質と一致するＮＭＲを示した。実施例１１２ ( ±)−トランス−１−アミノ−２−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン、１１２ＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍＬ）中の化合物１１１（１５．６ｇ）の溶液を氷水で冷却し、ｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸（５０−５５％純度の物質４２ｇ）を少しずつ１時間かけて加えた。次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液で過剰のオキシダントを破壊した。この反応物をろ過し、有機層をＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄した後、溶媒を乾燥し、蒸発させ、黄色固形物（１６．９ｇ）を得た。この固形物を水酸化アンモニウム（５５０ｍＬ）中に懸濁し、混合物を５５ ℃で７２時間加熱した。この固形物をろ過して集め、ＭｅＯＨから再結晶し、凝集白色固形物（１２．３ｇ）を得た。ｍ．ｐ．２１６−２１８℃。実施例１１３ ( ±)−トランス−１−(３，４−ジクロロベンズアミド)−２−ヒドロキシ−７ −ニトロテトラリン、１１３温ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物１１２（２．１ｇ）の溶液をトリエチルアミン（５ｍＬ）で処理し、溶液を室温にした。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，４− ジクロロベンゾイルクロライド（２．３ｇ）の溶液を２０分間かけて滴加した。一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、固形物（３．９７ｇ）を得た。これは適切なＮＭＲスペクトルを示した。実施例１１４ ( ±)−トランス−１−(３，４−ジクロロベンズアミド)−２−アセトキシ−７ −ニトロテトラリン、１１４ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物１１３(１．９ｇ、０．００５mol)、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合物を無水酢酸（０．９ｍＬ）で処理した。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＨ₂Ｏで処理した。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１ＮＨ₂ＳＯ₄、ブライン、ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄した後、溶媒を乾燥し、蒸発させ、凝集白色固形物（１．９４ｇ）を得た。これは所望の物質に適切なＮＭＲを示した。実施例１１５ ( ±)−トランス−１−(３，４−ジクロロベンズアミド)−２−アセトキシ−７ −アミノテトラリン、１１５ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物１１４（１．９ｇ）の溶液をＳｎＣｌ₂−２Ｈ₂Ｏ（４ｇ）で処理した。４時間後、ＳｎＣｌ₂−２Ｈ₂Ｏ（１ｇ）を３日間にわたって３回加えた。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をＨ₂Ｏ−ＥｔＯＡｃに懸濁し、混合物を５ＮＮａＯＨで中和し、この混合物をろ過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、茶色泡沫（１．９ｇ）を得た。実施例１１６ ( ±)−トランス−１−(３，４−ジクロロベンズアミド)−２−アセトキシ−７ −(ピロリジノホルムアミド)テトラリン、１１６ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）中のピロリジノカルボキサミド（１．５ｍＬ）の溶液をＰＯＣｌ₃（０．２３ｍＬ）で処理した。１．５時間後、この溶液をトリエチルアミン（１ｍＬ）および化合物１１５（０．５ｇ）で処理した。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を氷−水で処理し、混合物を中和し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、溶媒を乾燥し、蒸発させ、暗黒色油状物を得た。この油状物を放射状クロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶出させ、黄褐色固形物を得、これをＥｔＯＡＣから再結晶し、白色固形物（０．１８ｇ）を得た。ｍ．ｐ．２２９℃、分解。実施例１１７ ( ±)−トランス−１−(３，４−ジクロロベンズアミド)−２−ヒドロキシ−７ −(ピロリジノホルムアミド)テトラリン、１１７ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１１６（０．２７ｇ）の溶液をＭｅＯＨ中の０．１３５Ｍナトリウムメトキシド（４．９ｍＬ）で処理した。４時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＨ₂Ｏに懸濁し、固形物をろ過して集めた。この固形物をＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化し、黄褐色粉末を得た。ｍ．ｐ．２０６−２０８℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 27/06 27/06 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｃ 209/36 Ｃ０７Ｃ 209/36 211/60 211/60 215/70 215/70 219/32 219/32 257/14 257/14 271/24 271/24 317/24 317/24 317/28 317/28 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ウォード，ジョン・エスアメリカ合衆国46227インディアナ州インディアナポリス、イースト・ブランズウィック・アベニュー241番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒ¹は水素、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2、−ＣＯＲ^4b'および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵からなる群から選択され；ｍ２は０〜２であり；Ｒ²⁰はアミン保護基から選択され；Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁵は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁰は水素、カルボニル、ハロおよびＣ₁−Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；Ｒ¹¹は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；Ｒ¹²は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ¹²およびＲ¹³は、それらが結合している窒素といっしょになって、式ＩＩ：またはＩＩ'（ここに基ＩＩ'は不飽和の式ＩＩで示される基である）で示される基を形成し；あるいは、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それらが結合している窒素および炭素といっしょになって、３〜６員環を形成していてもよく；Ｒ¹⁴はＨ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｓ(Ｏ)_m3および−ＯＲ¹⁶からなる群から選択され；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；Ｒ¹⁶はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、−ＯＲ^4'、−ＳＲ^5'、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2、−ＣＯＲ^4bおよび−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ^15'からなる群から独立して選択され；Ｒ^4bおよびＲ^4b'は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ^15'はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；ｍ２’は０〜２であり；Ｒ^4'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ^5'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；ｍ２は０〜２であり；ＸはＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、カルボニルおよび単結合からなる群から選択され；ｎ'は０〜２であり；ｍ'は０〜２であり；ｍ３は０〜２であり；ｎは０〜３である］で示される化合物または製薬的に許容されるその塩または溶媒和物の製造方法であって；式：［式中、Ｒ²¹およびＲ²²はＨおよびＯから選択され；Ｒ²⁰はアミン保護基から選択され；Ｒ^1'は−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、− ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2、−ＣＯＲ^4b'および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵からなる群から選択され；ｍ２は０〜２であり；Ｒ⁴およびＲ^4b'は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ⁵は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルから選択され；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールである］で示される化合物を式：で示される化合物とカップリングさせることを特徴とする方法。２．式：［式中、Ｒ²¹およびＲ²²は両方ともそれぞれＯである］で示される化合物を接触水素化して、Ｒ²¹およびＲ²²が両方ともそれぞれＨである化合物を形成する［Ｒ²¹およびＲ²²はＨおよびＯから選択され；Ｒ²⁰はアミン保護基から選択され；Ｒ^1'は−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、− ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2、−ＣＯＲ^4b'および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵からなる群から選択され；ｍ２は０〜２であり；Ｒ⁴およびＲ^4b'は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ⁵は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルから選択され；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールである］ことを含む方法。３．式Ｉ'：［式中、Ｒ¹は水素、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2、−ＣＯＲ^4b'および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵からなる群から選択され；ｍ２は０〜２であり；Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され；Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁵は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁰は水素、カルボニル、ハロおよびＣ₁−Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；Ｒ¹¹は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；Ｒ¹²は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルからなる群から独立して選択され；ならびに、Ｒ¹²およびＲ¹³は、それらが結合している窒素原子といっしょになって、式ＩＩ：で示される基を形成し；Ｒ¹⁴はＨ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｓ(Ｏ)_m3および−ＯＲ¹⁶からなる群から選択され；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；Ｒ¹⁶はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、−ＯＲ^4'、−ＳＲ^5'、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2'、−ＣＯＲ^4bおよび−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ^15'からなる群から独立して選択され；Ｒ^4bおよびＲ^4b'は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ^15'はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；ｍ２'は０〜２であり；Ｒ^4'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ^5'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；ｍ２は０〜２であり；ＸはＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、カルボニルおよび単結合からなる群から選択され；ｎ'は０〜２であり；ｍ'は０〜２であり；ｍ３は０〜２であり；ｎは０〜３である］で示される化合物の製造方法であって、ニートなアミン化合物を触媒的酸と接触させて、所望の式Ｉ'の化合物を得ることを特徴とする方法。４．式ＩＩＩ'：［式中、Ｒ¹は水素、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2、−ＣＯＲ^4b'および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵からなる群から選択され；ｍ２は０〜２であり；Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁰は水素、カルボニル、ハロおよびＣ₁−Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；Ｒ¹¹は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからなる群から選択され；Ｒ¹²は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ¹²およびＲ¹³は、それらが結合している窒素といっしょになって、式ＩＩ：またはＩＩ'（ここに基ＩＩ'は不飽和の式ＩＩで示される基である）で示される基を形成し；あるいは、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれらが結合している窒素および炭素といっしょになって、３〜６員環を形成していてもよく；Ｒ¹⁴はＨ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｓ(Ｏ)_m3および−ＯＲ¹⁶からなる群から選択され；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり； R¹⁶はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、−ＯＲ^4'、−ＳＲ^5'、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_m2'、−ＣＯＲ^4bおよび−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ^15'からなる群から独立して選択され；Ｒ^4bおよびＲ^4b'は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ^15'はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；ｍ２'は０〜２であり；Ｒ^4'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ^5'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；ｍ２は０〜２であり；ＸはＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、カルボニルおよび単結合からなる群から選択され；ｎ'は０〜２であり；ｍ'は０〜２であり；ｍ３は０〜２であり；ｎは０〜３であり；Ｒ²⁰はアミン保護基から選択される］で示される化合物または製薬的に許容されるその塩または溶媒和物。５．活性成分として請求項４に記載の化合物を含み、１つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤または担体を含む医薬製剤。６．Ｒ²⁰がカルバメートである請求項５に記載の化合物。７．Ｒ²⁰がＢＯＣである請求項６に記載の化合物。８．Ｒ¹がＯＨである請求項５に記載の化合物。９．いずれかの実施例に関して実質的に本明細書中に記載されている式ＩＩＩ 'で示される化合物。１０．いずれかの実施例に関して実質的に本明細書中に記載されている式Ｉで示される化合物の製造方法。