JPS59108748A - 置換テトラヒドロナフタレン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ドーパミン様の薬理学的活性を持つてアミンテトラヒド
ロナフタレン類は知られている。例えは、Ｗｏｏｄｒｕ
ｆｆはＣｏｍｐ、Ｇｅｎ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、
　２．４３９（１９７１）に２−アミン−６，７−ジヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを
記載し、このものにドーパミン様作用かあることを報告
している。また、Ｍ７（２−ジメチルアミノ−５，６−
シヒドロキシー１．２．３．４−テトラヒドロナフタレ
ン）もドーパミン様活性を持つと言われている［　Ｃａ
ｎｎｏｎら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　　１５　、　
３４８（１９７２）　　およびＬｏｎｇら、Ｊ　、Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｅｘｐｅｒ　。

Ｔｈｅｒａｐ、、　１９２．３３６（１９７５）参照〕
。その作用はアポモルフインの作用に匹敵している。

Ｌａｎｄｅｒ　ラｉコヨればその６．７−ジヒドロキン
異性体もまた前シナラプス性のドーパミン受容体アコニ
ストチするという（５ｃｉｅｎｃｅ、　２１０　、１１
４１（１９８０））。

５−ヒドロキシ−６−メチル−２−アミン−１゜２、３
．４−テトラヒドロナフタレン誘導体はＣａｎｎｏｎら
）こより公開されている（　Ｊ　、ｊ’１４ｅｄ　、Ｃ
ｈｅｍ、　、　２３　。

７５０（１９８０））。Ｃａｎｎｏｎ　らはアミ／’ｔ
ドロキシテトラヒドロナフタレン順の化学と薬理学的活
性１こ関し総説を述べている［　Ｊ　０Ｍｅｄ　、Ｃｈ
ｅｍ、　、　２４　。

］、　１　］、　、３　（１９８］、　）　］。

ベルキー特許第８６１，５１６号並び（こ西独特許第２
．８０３，５８２号には１−メシルアミド−２−ヒドロ
キシ−６−アミノ（またはジアルキルアミノ）−５，６
，７，８−テトラヒドロナフタレンおよび２−メシルア
ミド−３−ヒドロキシ−７−アミノ（またはジアルキル
アミノ）　−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン
が開示されており、これらは共にドーパミン様化合物で
あるといわれる。

本発明は、式（■）： Ｒ（Ｔ、　） （式中、ｋおよびに１は、そのいずれか一つがｒ−ｉ、
−Ｃ、イ也の一つはＣＱＮＨであり、Ｒ２およびに３は
それぞれ）中立してＩ−■、メチル、エチルまたはｎ−
プロビルである） で示される置換テトラヒドロナフタレン順、および薬学
的に許容し１尋るその酸付加塩に関する。

式（１）で示される上記の化合物類は５ｆａｊ式（、Ｉ
ＩＩ　）　： ４ 〔式中、ｋ　およびＲ３は前記の式（１）の場・合と同
意義であり、技４およびＲ５は、そのいずれか一つがト
■で、他の一つは式：０ ％式％（ Ｃアルキル）またはＣ−ＮＨ−ＮＨ２を表わす］て示さ
れる化合物において、Ｒ４および艮５　の−〇 １ つが［（で、他方がＣ−０−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で
ある場合は、好ましくはＣＩ　　Ｃ４アルカノールの存
在下にＮＨにより、またＲ４およびＲ５の−っがＨで、
他方がＩＩ Ｃ−Ｎ　Ｈ−Ｎ　Ｈである場合は有 機溶媒の存在下にｌ−Ｉ２およびラネーニッケルにより
アミド化するか、または （１））式（■）： Ｉ（ 〔式中、艮および１＜１は前記の式（Ｉ）の場合と同意
義である］ て示される化合物をヒドラジンとラネーニッケル、また
は１−１２と踵金属触媒により還元してＲ２および１（
３が共にＨである式（１）の化合物を得るか、または （ｃ）式（■）： （Ｖ） 〔式中、艮、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記の式（Ｉ）の場合
と同意義である〕 裂するか、または （ｄ）式（■）： 〔式中、ｋおよびＲ１は前記の式（Ｉ）の場合と同意義
である１ で示される化合物を還元剤の存在下（こＣ１Ｃ３アルキ
ルアルテヒドを用いるか、またはＣ１−０３アルキルハ
ライドによりアルキル化すること（こより製造するか、
または （ｅ）場合（こより、前記いずれかの方法１こより得ら
れた生成物を常法により塩とすることにより製造するこ
とができる。

ここにおいて、上記の種々の化学用語はそれらの一般的
な意味において用いられる。例えば”Ｃ１−Ｃ５アルキ
ル”トハメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロ
ピルを意味する。

−」−記の（ａ）項において、Ｎ１１３　　は液体でも
気体でも良く、反応時、所望により加圧してもよい。好
ましい温度は室温である。最も好適なＣ□−Ｃ４アルカ
ノールはメタノールである。ラネーニッケルを用いる場
合は還流温度が好ましく、有機溶媒は例えばＣ１，Ｃ４
アルカノール、ジオキサンおよびテトラヒドロフランが
使用される。

上記の（］〕）項には標準的なアジド化合物の還元が記
述されている。標準的な条件下でＲ２と責合１萬触媒（
例えはパラジウム、白金、ラネーニッケルなど）が使用
される。ここにおいて好ましい溶媒はＣｉ、　　Ｃ４ア
ルカ／−ル預であり、好ましい温度は室温である。

上記の（Ｃ）項に示されるペンソイルオキシ基の開裂反
応は標準的な水素添加反応条件下１こ行なわれる。好適
な試薬はＩ１゜と、（ｂ）項に用いたのと同様の針金１
萬触媒とである。ジオキサン、テトラヒドロフランおよ
びＣＩ　Ｃ４アルカノール類のような溶媒を用い、室温
で行なうことが好ましい。

上記の（ｄ）法に記載されたアルキル化反応は標準的な
条件下で実施される。還元的アルキル化反応はナトリウ
ムシアノボロヒドリドまたはナトリウムポロヒドリドの
ような還元剤（こより行なわれる。好ましい溶媒はＣＩ
　　Ｃ４アルカノーノペジオキサンまたはテトラヒドロ
フランである。Ｃ１−０３アルキルハライドはＣＩ　　
Ｃ３アルキルフ舶マイトまたは同クロライドが好ましい
。好ましい溶媒はＣ；Ｉ　Ｃ３アルカノール、アセトン
またはアセトニトリルである。温度は室温〜還流温度か
用いられる。

上記の各方法において、二つの反応１こ使用される試薬
が同一である場合は当該両反応を合併して行なうことか
できる。例えば、（ｂ）法および（ｃ）法（こおいて、
６−アンド基の還元と２−ペンンルオキシ基の開裂との
両反応を、■−１２およびパランラム−炭素触媒を用い
て１反応で兼ね合わせて行なうことかできる。

出発原料の製法に関して以下に述べるがこれは上記の（
ａ）法〜（ｄ）法（こ関して更に若干の説明を加えそこ
と］こもなる。

式（１）で示される化合物類はドーパミンアゴニス１へ
てあり、従ってプロラクチン分；必抑制作用、パーキン
ソン症候群の症状の緩和作用および血圧が−１−昇して
いるｌ布乳動物の血圧値の低下作用を有する。

従って、本発明は高血圧を有し治療の必要がある哺乳動
物に、式（Ｉ）で示される化合物または薬学的（こ許容
し叫るその塩の降圧作用量を投与すること（こより、該
吐乳動物の上昇血圧を低下させる方ｌ去、および プロラクチンの分）必過剰に伴なう病態を有し治療の必
要がある哺乳動物に、式（Ｉ）で示される化合物のプロ
ラクチン分泌低下作用量を投与することを特徴とする哺
乳動物のプロラクチン分泌抑制方法、および パーキンソン症候群側こ罹患し治療の必要がある人間ｌ
こ、パーキンソン症候群の若干の、またはすべての徴候
を軽減し得る有効量を投与することから成るパーキンソ
ン症候群の治療方法、 の三つの方法を提供するものである。

更にまた、式（１）で示される１−（または３−）カル
バモイル−２−ヒドロキシ−６−（置換）アミノ−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン誘導体または薬学
的（こ許容し碍るその塩を活性成分とし、１またはそれ
以上の薬学的賦形薬を含有してなる医薬製剤も本発明の
範囲（こ入る。

式（Ｉ）で示される化合物群は、式（１）１こお（、’
ｌ　テＰＬ　カルバモイル基である場合はｄｒ（または
士）−６−置換アミン−１−カルバモイル−２−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンと呼は
れ、一方、ｋｌかカルノ・′モイル基である場合はｄｌ
　（または士）−６＝置換アミン−３−カルバモイル−
２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レンと呼ばれる。ｄｌ”とは、アミン醒能基を持ってい
る炭素が不斉であるため２個の光学的異性体がラセミ混
合体を形成していることを示している。式（Ｉ）　　で
示されるドーパミンアゴニストは、ラセミ体であっても
、或いはｄ一体、若しくはｌ一体であっても、いずれも
本発明の範囲（こ包含される。

、１−記の化合物の製造に有用な式（■）：４ （式中、Ｒ４およびＲ５は、そのいずれか一つ１ またはＣ−Ｎｆ−１−Ｎｔｌ　２てあり、Ｒ６はＨまた
はベンジルてあり、技２およびに３　はそれぞれ独立し
て１−１、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである）
で示される中間体もまた本発明の範囲（こ入る。

式（ｆ）　　で示される化合物の薬学的（こ許容し得る
酸付加塩としては、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨー化水素酸、亜燐酸、およびそれに頌するような
無毒な無機酸類から誘導される塩、ζジー 置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸および同アルカ
ンジカルボン酸、芳香族カルボン酸、脂肪族および芳香
族スルホン酸などのような無毒な有機酸から誘導される
塩が挙けられる。例えばこのような薬学的（こ許容し得
る塩類には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩
、重亜硫酸塩、硝ハ 水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
デカノイル酸塩（デカ／エート）、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタ
ノイル酸塩（ヘプタノエート）、プロピオール酸塩、蓚
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシ
ン酸塩５フマール酸塩、マレイン酸塩、マンテル酸塩、
フチ７−１．４−ジカルボン酸塩（ブチン−１，４−ジ
オエート）、ヘキシン−１，６−ジカルボン酸塩（ヘキ
シン−１゜６〜ジオエート）、安息香酸塩、クロル安息
香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒド
ロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタール酸塩
、テレフタール酸塩、ペンセンスルポン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クロルベンセンスルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロ
キシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンコ酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルポン酸塩
、およびそれらに類する塩類が包含される。

テｌ−ラヒドロナフタレン環のテトラヒドロ部分番こ＋
ｇ−の１価の置換基（Ｎ３、Ｎ１−１２．　　Ｎ（アル
キル）２など１を持つ上記化合物は、その１価の置換基
が結合している部位、即ちＣ−６位に非対称の中心を有
する。このような化合物は、ラセミ体として存在する一
対の立体異性体として提供される。

ある種の構造では、不斉炭素がＣ−５位とＣ−６位の両
方に存在する。２個の非対称中心を有する化合物では２
＠のラセミ体対を生成する４個の立体異性体を生じる。

ここ１こ示した式は、２次元で表わしであるが、それぞ
れ一対の立体異性体からなる分子化合物（こより構成さ
れた光学的に中性のラセミ体と共に、３次元の個々の鏡
１象異性体をも表わしているものとする。

出発原料 ｋがＨでＲ１がカルボキサミドである式（１）で示され
る化合物の好都合な製造法は、商業的に入手し得る３−
ヒドロキシ−２−ナフトエ酸から始めることである。ヒ
ドロキシ酸を対応するメチルエステルへ変換する方法は
、Ｊ、Ａ、Ｃ０Ｓ、、７６゜５７６１　（１，９５４）
に記載されている方法（こ従い、＠炭酸カリウムの存在
下）こツメチル硫酸を使用するメチル化法により行なわ
れる。熟練した当業者ならば容易に想到される他のエス
テル化法も当然使用してよく、また他の低級アルキルエ
ステルも製造でき、同様１こ有用である。パラジウム−
炭素触媒、または白金またはロジウム触媒のような他の
好適な討金嘱触媒によるメチルエステルの水素添加によ
り、例えば５．６．７．８−テトラヒドロナフトエ酸メ
チルエステルが収得される。このエステルは次いで古典
的なＷｉ　Ｉ　ｌ　ｉ　ａｍｓｏｎの合成法により、炭
酸カリウムの存在下（こベンジルクロライドにより２−
ベンジルエーテルへと変換される。

このようにして生成した５、　６．７．８−テトラヒド
ロ−２−ベンジルオキシ−３−ナフトエ酸メチルエステ
ルのクロム酸酸化により５．６．７．８−テトラヒドロ
−２−ベンジルオキシ−５−オキソ−３−ナフトエ酸メ
チルエステルが得られる。

」―記のようにして製造した５−カルボニル化合物を塩
酸ヒドロキシルアミンと反応させること］こより対応す
るオキシムか生成する。次（こ、該オキシムをベンゼン
スルホン酸クロライドまたはｐ−トシルクロライドのよ
うなアリールスルホン酸クロライド（こよりアシル化し
て、アリールスルホニルオキノ誘導体をｉ得る。本誘導
体はカリウムエチラートのような塩基で処理すること１
こより転位して、ｄｌ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−ペンツルオキシ−５−オキソ−６−アミン−３−
ナフトエ酸メチルエステルが得られ、その塩酸塩の形で
分ｊ７ｉ１ｉされる。アミ７ケトンをナトリウムボロヒ
ドリドで還元し５−水酸化誘導体を得る。この時点でア
ミ／基をアルキル化することができる。例えばＮ、Ｎ−
ソーロープロピル誘導体を作るためには、ナトリウムシ
アノボロヒドリドの存在下に少なくとも２モルのプロピ
オンアルデヒドをアミン］こ反応させる。Ｎ、Ｎ−ジメ
チル、またはＮ、Ｎ−ジエチル誘導体を作るためには、
プロピオンアルデヒドの代わり（こそれぞ゛れポルムア
ルデヒドおよびアセトアルテヒドを使用する。得られた
生成物、即ちに２およびＲ３がメチル、エチルまたはｎ
−プロピルであるｄｌ　−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−２−ベンジルオキシ−５−ヒドロキン−６−ジアル
キルアミノ−３−ナフトエ酸メチルエステルは再びパラ
ジウム−炭素または他の好適な責合興触媒を用いて水素
添加する。この水素添加（こよりベンジルオキシ基は開
裂して水酸基となり、５−ヒドロキシル基は完全に除去
される。本反応で得た生成物、ｄｐ−Ｎ、Ｎ−ジアルキ
ル−２−ヒドロキシ−６−アミノ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−３−ナフトエ酸メチルエステルは、７Ｊ［
］　圧下にメタノール中でアンモニアを用い、式（Ｔ、
　）　　で示される対応するアミド（こ変換される。

式（Ｉ）　　においてＲ２およびＲ３が■１て、Ｒ１か
カルボキサミドである化合物を所望ならば、例えば６−
アミノ−２−ベンジルオキシ−５−ヒドロキン−５，６
，７，８−テトラヒト匣−２３−ナフトエ酸メチルエス
テルを先の説明のように還元してペンシル基を’）４１
ｔ　１ｉｆｅさせ、この操作で水酸基を除去する。この
よう（こして得られたｄｌ　−２−ヒドロキシ−６−ア
ミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３＝ナフトエ酸
メヂルエステルは前記の方法１こよって、容易１こ３−
カルバモイルナフタレン誘導体に変換される。

別法として、ピリジニウムパープロミド臭化水素酸塩、
または分モ状の臭素を包含する他の好適なフロム化剤を
用いて、５．６．７．８−テトラヒドロ−２−ベンジル
オキシ−５−オキソ−３−ナフトエ酸メチルエステルの
カルボニル基のα−位をブロム化し、対応する５−オキ
ソ−６−ブロム誘導体を得ることもてきる。このブロム
誘導体とアジ化ナトリＱムとの反応によりｄｌ　−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ベンジルオキシ−５−
オキソ−６−アンド−３−ナフトエ酸メチルエステルが
得られる。ナ［・リウムホロヒドリドによる還元てオキ
ソ基を水酸基に還元し、この水酸基をトリフルオロ酢酸
（’ｒ　Ｆ　Ａ　）中、トリエチルシラン１こより処理
することによって除去する。次いて、得られた６−アン
ド誘導体をヒドラジンとラネーニッケルとて処理するこ
とにより、対応する６−アミ／誘導体（こ変換させる。

この時点でパラジウム触媒を用いて水素添加を行なうこ
とによりベンンル保護基を除去し、得られたｄｌ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−６−アミ
ン−３−ナフトエ酸メチルエステルをメタノール中、加
圧下でアンモニアで処理して、式（■）で示される化合
物、ｄＪ−３−カルバモイル−２−ヒドロキシ−６−ア
ミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンに１直
接変換することができる。史１こ別法としては、６−ア
ミン誘導体をホルムアルデヒド、アセトアルデヒドまた
はプロピオンアルデヒドとナトリウムシアノポロヒドリ
ドによりアルキル化して５−Ｎ、Ｎ−ジアルキル誘導体
を得、この誘導体を、パラジウム触媒を用い水素により
脱ベンジル化した後、そのエステルをアミドに変換させ
ることによりＮ、Ｎ−ジアルキル−２−ヒドロキシ−６
−アミン−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
３−カルボキサミドを生成させることもできる。

式０）ｉこおいてＲ１がＩ−１で、■（がカルボキサミ
ドである化合物も類似の方法で製造される。例えばｃｌ
ｆｆ−，２−ベンジルオキシ−５−オキソ−６−フロモ
ー５．６．７．８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチ
ルエステ／ｌ／　［Ｃｈｅｍ、ｌ’１１ａｒｍ、Ｂｕｌ
　１．　、２５　。

２９９９（１９７７）参照〕をアジ化ナトリウムと反応
させて、対応する６−アジド誘導体を生成させる。この
アジド化合物をナトリウムポロヒドリドで還元すること
によりｄｉ−２−ペンシルオキシ−５−ヒドロキシ−６
−アンド−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフト
エ酸メチルエステルが得られる。水酸基はトリエチルシ
ランとトリフルオロ酢酸で処理すること（こより容易に
除去され。

ｃＪｅ　−２−ヘ７ソル：ｉキシ−６−７シトー　５．
６，７゜８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエス
テルが生成する。次いで６−アジド基はヒドラジンとラ
ネーニッケルで処理することによりアミ７基に変換され
対応する６−アミノ誘導体となる。次いでこのアミン誘
導体はＣｉ　’Ｃ３アルキルアルデヒド（ホルムアルデ
ヒド、アセ１〜アルデヒド、またはプロピオンアルデヒ
ド）およびすトリウムシアノボロヒドリドで処理するこ
とによりアルキル化することができる。得られた化合物
、即ちｄＪ−２−ベンジルオキシ−６−ンアルキルアミ
ンー５、６．７．８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メ
チルエステルをパラジウム−炭素で水素添加分解すると
脱ベンジル化されて、対応する２−ヒドロキン化合物が
生成する。次いでエステル基をヒドラジンによりカルボ
キシヒドラジド誘導体１こ変換し、史（こラネーニッケ
ルで処理して分解して式（Ｉ）で示される１−１−カル
バモイル−２−ヒドロキシ−６−ジアルキルアミノ−５
，６，７，８−テトラヒドロナフタレンが得られる。ま
た別法として、２−ヒドロキシカルボン酸エステルを、
加圧下１こメタノール性アンモニアで処理し、直接、式
（Ｉ）で示されるカルボキサミド（こ変換させることも
てきる。Ｉ（およびＩ２−３か共に水素である化合物を
製２ 造したい場合は、ｄｌ２−２−ペンンルオキシー〇−ア
ミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸
メチルエステルをパラジウム−炭素と水素とにより直接
税ペンシル化し、得られた２−ヒドロキシ誘導体をメタ
ノール性アンモニアで直接的に、またはヒドラジンを経
由して間接的に、１−カルボキサミド（こ転換すること
ができる。

Ｃｈｅｍ、　Ｐｌ］ａｒｍ、　Ｂｕｔ　ｌ　、　（前掲
参照）で使用されたブロムケトン出発物質を得るための
製造方法は次の通りである：商業的（こ入手し得る２−
ヒドロキン−１−ナフトエ酸をＣｌ−Ｃ５アルカノール
てエステル化する。次いて、２−ヒドロキシ−１＝カル
ホン酸エステルをパラジウム−炭素て水系添加し、２−
ヒドロキシテトラヒドロナフトエ酸エステルをｉｌる。

次に、この化合物の水酸基をベンジル基または他の好適
な医護基で保護する。クロム酸酸化により対応する５−
オキソ誘導体を生成させ、次いでピリジニウムパープロ
ミド臭化水素酸塩を用いてブロム化することにより、先
に述べたブロムケトン出発原料を得る。

別法として、」−記の手順における出発原料として使用
された６−ブロム誘導体の前駆物質であるメチル・２−
ベンジルオキシ−５−オキソ誘導体を、５−ヒドロキシ
化合物に還元し、今度はこれを脱水すると２−ベンジル
オキシ−７，８−７ヒドロー１−ナフトエ酸メチルエス
テルを得ることかできる。同じ化合物はまた、５−オキ
ソ−６−フロム誘導体のカルボニル基を水酸基に還元し
、■］０１３ｒを除去すること（こよって５，６−不飽
和誘導体を得るという方法で製造することもできる。こ
の化合物をエタノールの存在下（こｍ−クロル過安息香
酸または他の好適な薬品で過酸化（パーオキシデーンヨ
ン）するど５−エトオキシ−６−ヒドロキシ誘導体が得
られ、該化合物を酸で処理することにより、ｄｌ−２−
ベンジルオキシ−６−オキソ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステルが生成する。次
いて、この６−オキソ誘導体を酢酸アンモニウムとナト
リウムシアツボ°ロヒドリドで６−アミン誘導体（こ変
換させる。

この６−アミン誘導体を、先に記載したよう（こ、Ｒ２
および艮３　か共にアルキルである式（Ｉ）で示される
化合物に変換する。

製法の順序を若干変更した別法として、ｄｌ−２−ペン
シルオキシ−６−アンド−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−ナフトエ酸メチルエステルをメタノール中で加
圧しつつアンモニアで処理し、対応スるｄｆｆ−１−カ
ルバモイル−２−ペンシルオキシ−６−アジド−５，６
，７，８−テトラヒドロナフタレンを製造してもよい。

ヒドラジンおよびラネーニッケル（こよりアジド基をア
ミノ基に変換してｄｌ−１−カルバモイル−２−ペンシ
ルオキシ−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフタレンを得る。この化合物をパラジウム触媒の存在
下（こ水素で直接処理すること１こよって、ペンシル基
を除去し、式（Ｉ）においてＲ２および１（３が共に水
素である化合物を得ることができる。これに代わる方法
として、ベンジルオキシ誘導体をＣニーＣ３アルキルア
ルデヒドおよびナトリウム参シアノポロヒドリドによっ
てアルキル化し、ｄ　１−１−カルバモイル−２−ペン
シルオキシ−６−ジアルキルアミノ−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレンを生成させ、該化合物をパラジ
ウム触媒の存在下に水素で処理すると、Ｒ２および■支
３　　かそれぞれ独立してメチル、エチルまたはｎ−プ
ロピルである式（１）で示される化合物を得ることがで
きる。

上記の反応は、カルボキサミド自能基の導入を最終段階
としてよりも、むしろ工程の初期の段階（こ行ない、ま
た、カルボキサミド基に他の必要な反応を実施するなど
して同様に変更し得ることは明らかである。

また以」二の方法の代わりに、２−ヘンノルオキシ−５
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフト
エ酸エステル（こ塩酸ヒドロキシルアミンを作用させて
対応するオキシムとし、該オキシムをアリールスルホニ
ルクロリドでアシル化してもよい。アシルオキシムを塩
基１こより転位させること体 ｔこより５−オキソ−６−アミン誘導が得られる。

△ 次いで、この化合物を還元すると対応する５−ヒドロキ
シ化合物となる。次いでアミ７基は場合によりアルデヒ
ドとすトリウムンアノボロヒドリドでアルキル化しても
よい。最後に、パラジウム触媒の存４Ｆ下、水素により
ベンジル基と５−ヒドロキシル基を除去し、エステル官
能基をアンモノリシスすること（こより、艮２およびＲ
３がアルキルである式（Ｉ）で示される化合物が得られ
る。

す、上の他、保護されたオルト−ベンジルオキシ基を有
するアジドナフトエ酸エステルから、遊離酸、酸クロリ
ドおよびアミドを経て、アンド基をアミ７基に還元し、
最後に脱ペンシル化して遊離の２−０　■−１誘導体と
すること１こよりｄｌ〜］−力ルバモイル−２−ヒドロ
キシ−６−アミノ−５，６゜７．８−テトラヒドロナフ
タレンを製造する方法がある。

上に挙げた６−アミン基のアルキル化の例示は対称性の
ジアルキル誘導体の製造たけに限られている（　Ｒ２＝
＝　Ｒ３−メチル、エチルまたはｎ−プロピル）。もし
式（■）１こおいて、モノアルキル誘導体または非対称
性のジアルキル体の製造が所望の場合は、以下の一般的
な方法が採用される。まず最初（こ、６−アミン基は、
当モル量のアルデヒドとアミンおよび過剰量のす１．　
ＩＪウムシアノボロヒドリドを用いること（こより、モ
ノアルキル化される。このようにして製造された第２級
アミンは、脱ペンシル化およびアミド化を行なうこと（
こより、ｋおよびＲ１のいずれか一つが１（で、他がカ
ルボキサミドであり、Ｒ２およびに３のうちの一つがＦ
■で他がメチル、エチルまたはｎ−プロピルである式（
Ｔ、　）に相当する構造を有する化合物となる。ここ（
こおいて、所漬（こよりＲ２およびＲ３が同一てなく、
独立してメチル、エチルまたはｎ−プロビルである式（
Ｉ）に相当する化合物を製造するため（こは、もう一度
、当該第２級アミン化合物に異なるアルデヒドを用いて
アルテヒドーンアノホロヒドリド法を繰り返せばよい。

上（こ示した製法に関するすべての記載）こおいて、種
々の反応方法を例示するため特定の化合物が用いられて
いるが、その方法において適当である場合は、他の適切
な用語に置き換えることかできる。

例えば、もし用いられたエステルがメチルであれは、同
様の態様で機能し、究極的に式（Ｉ）で示される範囲に
入る化合物を生成する他のエステル類もこれ１こ包含さ
れる。その他、互換性のある用語類、等価性を有する反
応試桑類および諸条件（例えば、溶媒、温度など）など
の如きものも同様である。

以下、具体的な実施例を挙げて本発明を史に詳細に説明
する。

出発原料 製造例Ａ　塩酸ｄ　１−２−ヒドロキシ−６−シメチル
アミンー５．６．７．８−テトラヒドロ−１−ナフＩ・
工酸メチルエステルの製造 Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　２５　、２９
９９　（１９７７）に記載されている方法により製造さ
れた２−ベンジルオキシ−５−オキソ−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステル８．９
ｙ−をメタノールｌ　５０　ｍｅおよびテトラヒドロフ
ラン（ＴＩ−Ｉ”　）　］　５０ｙ＋＋ｅｌこ溶解した
溶液を調製した。ピリジニウムバーフロミド臭化水素酸
塩９．６ｙを加え、反応混合液を約３時間攪拌し、終了
後、水で希釈し、得られた水性混合液をクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を分離し、分取した層を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗滌した後、乾燥した。

蒸発させること１こより、残渣としてｄｌ−２−ベンジ
ルオキシ−５−オキソ−６−フロモー５．６．７゜８−
テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステルを得た。

この残渣を氷酢酸５　ｍｅを含有するジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ　）　２００ｍｅに溶解させた。この溶液
を約Ｏ′ｃに冷却した。次いで、水４０〃１ｅにアジド
ナトリウム（アジ化ナトリウム）１を含む溶液を加えた
。得られた反応混合液を約４時間、攪拌、冷却し、次い
で約Ｏ〜５°Ｃて一夜放置した。次いで水で希釈し、水
性混合液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離
し、分取層を塩化すｌ−ＩＪウム飽和水溶液で洗滌した
後、乾燥した。蒸発残渣として、上記反応で生成したｄ
ｆｆ−２−ベンジルオキシ−５−オキソ−６−アンド−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチル
エステルが得られた。

メタン・−ルから結晶化させた本化合物は６５−７°Ｃ
て溶融、分解した。

計痒分析（直：　Ｃ，６４，９５；ＩＩ、４．８８　：
”＋　１１．９６実測値　Ｃ，６４，６４；Ｉ−１，４
，９８；Ｎ、］、］２．０２６−アソド化合をメタノー
ル約２００　ｍｅに溶解し、メタノール溶液を約０　’
Ｃｌこ冷却した。攪拌しつつ、これにナトリウムポロヒ
ドリド９ｙを少量ずつ添加した。引続き反応混合液を約
４時間攪拌し、次いで水で希釈した。水性混合液を等量
のクロロホルムで数回抽出した。クロロホルム抽出液を
合わせ、合わせた抽出液を塩化す）　ＩＪウム飽和水溶
液で洗滌した後、乾燥した。クロロホルムを蒸発し、−
１−記反応で生成したｄ　ｆｆ−２−ペンンルオキンー
５−ヒドロキシ−６−アンド−５，６，７゜８−デトラ
ヒドロナフトエ酸メチルエステルか得られた。シリカ上
でＴＬＣ（エーテル）を行なった結果、該固形残渣は実
質的に目的とする製品であり、少量の出発物質が含まれ
ていることがｔｌ］つた。粘着性のあるｉ’Ｉｔｌ　１
１．　ｆｉｌが得られ、水晶は一夜放置することにより
結晶化した。このようにして製造したｄ　１−２−ベン
ジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−アジド−５，６，７
，８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステルは
エーテルから再結晶し、６５−６６°Ｃで溶融した。

計算分析値：　Ｃ：　、　６４．５８　；Ｉ−１，５，
４２；Ｎ、　１１．８９実測値：　Ｃ，６４，６０；Ｉ
−１，５，３３；Ｎ、１１．８５ｄｌ−２−ベンジルオ
キシ−５−ヒドロキシ−６−アジド−５，Ｇ、　７．８
−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステル５００
ｍｇをトリエチルシラン１０ｍｅと四塩化炭素１０ｎ＋
ｅ中１こ懸濁させた。トリフルオロ酢酸約５　ｍｅを加
えた。反応時間１０分後のＴ　Ｌ　Ｃｉこより、出発原
料は既（こ全く存在せず、反応混合液中には単一の主成
分たけかあることが判った。反応時間２５分後、反応混
合液を氷上］こ庄き、水溶液を１４Ｎ−水酸化アンモニ
ウム水溶液で塩基性とした。アルカリ層をクロロホルム
で抽出した。クロロホルム抽出層を分取し、塩化ナトリ
ウム飽和液で洗滌し、乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残
渣を０−２０％までの濃度勾配を持ったエーテルを含む
ヘキサンを溶離液として使用し、フロリシ／ｌ／　（Ｆ
ｌｏｒｉｓｉｌ）　　３０　Ｐ上テクロマトグラフイー
１こかげた。−ｒ’　ｒ−ｃで目的の化合物、ｄｉ−２
−ヘンノルオキシ−６−アジド−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステルを含イイして
いることか確認されたフラクションを採取した。集めた
フラクションから溶媒を蒸発させ、ヘキサンから再結晶
して、精製されたｄｌ−２−ペンシルオキシ−６−アジ
ド−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メ
チルエステルが得られた。水晶は８３−４°Ｃで溶融す
る；収量＝３６５１ｎ！７゜ 計算分析値：　Ｃ，６７，６４；Ｈ，５，６８；Ｎ、１
２．４６実測値：　Ｃ，６７，９３；Ｈ，５，７１；Ｎ
、１２．５６トリエチルシランートリフルオロ酢酸試薬
を使用して、５−ヒドロキシ基を除去する上記の反応を
、ｄｌ−２−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−ア
ジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフトエ酸メチル
エステルの検体４．４ｙについて再度繰り返した。本反
応から得られた６−アジド化合物はそれ以上精製せず次
の反応に使用した。抽出溶媒を蒸発させた残渣をＴＨＦ
　１００ｍｅとエタノール１００ｍｅに溶解した。ラネ
ーニッケル約３ｙを加えた。次に５反応混合液を攪拌し
ながらヒドランンヒドラート２ｒｎｅのエタノール１０
ｍｅ溶液を滴下して加えた。反応混合液を泥過し、揮発
性成分を蒸発により除去した。この残渣をメタノール２
００ｍｅに溶解した。ナトリウムボロシアノヒドリド１
ｙを添加し、更に３７％ホルムアルデヒド水溶液をこれ
（こ加えた。反応混合液を窒素気流中で室温にて一夜攪
拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈した
。アルカリ性の水性混合液をクロロホルムで抽出した。

クロロホルム抽出液を分離し、分取した抽出液を塩化ナ
トＩＪウム飽和水溶液で洗滌し、次いで乾燥した。溶媒
を蒸発して得られた残渣は、’ｒ　Ｌ　Ｃにより、少量
の出発物質を含む単一の主要生成物であることが判った
。残渣のクロロホルム溶液をＯ−４％の濃度勾配を持っ
たメタノールを含有するクロロホルムをｂ　Ｆ’碓液と
して使用しフロリシル１００ｙ上でクロマトクラフィー
にかけた。Ｔ　Ｌ　Ｃて目的とする生成物、ｄｅ−２−
ベンジルオキシ−６−シメチルアミノー５゜６、７．８
−テトラヒトＹコー１−ナフトエ酸メチルエステルを含
＊ｒ　していることが確Ｊ忍されたフラクションをエタ
ノール溶液として集め、この溶液を塩酸カスで飽和させ
た。塩酸塩の結晶を戸数し、エタノール／ニーデル混合
溶媒から再結晶した。１９０−２°Ｃて溶融する塩酸塩
１７ｙがｉ尋られた。

計’９％分析値：　Ｃ，６７，１０；ＩＩ、６．９７；
Ｎ、３．７３；Ｃｌノ、９４３ 実イ則（直　　Ｃ，６６，８５；ｆ’ｌ、７．］、２；
Ｎ、３．７４；Ｃ１，９３６ 塩ｅ　ｄｅ−２−ベンジルオキシ−６−ジメチルアミノ
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチ
ルエステル２．３８ｐをメタノール５０〃＋ｅｌこ溶解
し、−ＪＴ　”’　Ｆ　’Ｊ−Ｏｍｅ中、パラシラＬ　
−炭素１　！と共１こ、水素圧４２２に９／ｃＴＩで水
素添加した。理倫量の水素を吸収させた後、反応混合液
を水素添加器から取り出し、沖過した。溶媒を減圧下（
こ蒸発させ、」−記反応により生成した塩酸ｄＪ　−２
−ヒドロキシ−６−シメチルアミンー５．６．７．８−
テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステルが残溜物
として得られた。得られた固形物１．５ｙは約２２５°
Ｃて分解した。

計算分析値：　Ｃ，５８，８４；Ｉ（，７，０５，Ｎ、
４．９０；Ｃｅ、１２．４１ 実測値　Ｃ，５９，０８；ｉ（、７，３４；Ｎ、　５．
００　；ｃｌ、１２．２６ 製造例Ｉ３　　塩酸ｄｌ−２−ヒドロキシ−６−ンーｎ
−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３
−ナフトエ酸エチルエステルの製造２−ヒドロキシ−３
−ナフトエ酸２００ｙ、ｆｊｆ炭酸カリウム１６０ｙ、
ジメチル硫酸１５４ｙおよびアセトン１５００ｍｌ’か
ら成る反応混合液を調製した。反応混合液を還流温度で
約３時間加温した後、水で希釈し、アルカリ性の水溶液
層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、分
取した層を水および塩化すｌ−ＩＪウム飽飽水水溶液洗
滌し、次いで乾燥した。溶媒を蒸発してｉ尋られた残渣
をメタノール中で粉砕すること（こよって固化させ、２
−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸メチルエステル２０５ｙ
が得られた。氷晶は７２−４°Ｃて溶剛１した。

」―記のエステル２２２ｙを、溶媒としてメタノール１
４５Ｉ中（こ加え、５％パラジウム−炭素触媒８０ｐを
用い、水素圧１０５．５　ｆ（！ｉ’／　ｃｌｒで水素
添加を行なった。水素添加は７０°Ｃで行なわれ、６１
１）間を要（、た。水素添加混合液を冷却し、触媒はｒ
１過により除去した。蒸発によって涙液から溶媒を除去
し、４１−２°Ｃて溶融する２−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−３−ナフトエ酸メチルエステル
の２つの結晶性分画を得た（総収Ｍ　＝］、　４４．、
５　ｙ）。

計算分析値：　Ｃ，６９，８１；１１，６．８４実測値
、　Ｃ，７０，１３；Ｉ］、６．９３」−配量のエステ
ルと、炭酸カリウム５０ｙ、ベンジルクロリド４６ｇお
よびジメチルアセトアミド（１）ＭＡ　）　４００ｍｅ
とから反応混合液を調製した。反応を完結させた後、反
応混合液をフロリシルをＪ山して１戸１両し、生成した
２−ベンジルオキシ−５，６，７，，８−テトラヒドロ
−３−ナフトエ酸メチルエステルの沈澱をエタノールか
ら結晶化させ、６０−３°Ｃで溶融する化合物１４２．
７ｙを碍た。

計−げ分析値　Ｃ、７７，００；Ｈ，６，８０実測値：
　Ｃ，７７，２６；Ｈ，６，９９氷酢酸２８０ｍｅおよ
びｌ−１２０４０ｍｅ　Ｉｃ溶解した第２溶液を第１溶
液に滴下して加えた。約３時間、攪拌冷却（０−５°ｃ
）して反応させた後、イソプロパツールを加えて過剰の
Ｃｒ　０３を分解させた。

反応混合液を水で希釈し、水性混合液を酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル抽出液を分取し、これを水、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液、水および１魚ｆヒナｌ−１）
ラム飽和水溶液で順次、洗滌した。酢酸エチル溶液を乾
燥した。溶液を？農縮することにより固形の２−ベンジ
ルオキシ−５−オキソ−５゜６、７．８−テトラヒドロ
−３−ナフトエ酸メチルエステルを得た。氷晶は１１１
−４°Ｃて溶融した：収＠−５８ｙ０クロマトクラフィ
ーを用いて不純物を除くことにより、２戸液から史に３
５ｙが得られた。

２−ペンシルオキシ−５−オキソ−５，６，フ、８−テ
トラヒドロ−；３−ナフトエ酸メチルエステル４３ｙを
メタノール］、ｆｌこ懸濁させ、これ（こ塩酸ヒドロキ
シルアミン１．４．９を加えた。次いで酢酸ナトリウム
１６ｙを加えた。反応混合液を窒素気流中に環境１．Ｗ
１度で１日間攪拌した後、水で希釈し、水層を酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を分取し、分離した層を水
および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し、次いて乾・
繰した。溶媒を蒸発させ、２−ペンツルオキシ−５−オ
キシイミノ−５，６，７゜８−テトラヒドロ−３−ナフ
トエ酸メチルエステル４］７を司た。本島はエーテルか
ら再結晶し、１４、８−１５０°Ｃて溶融した。

計算分析値”　＋　７０．１．４　；　”　＋　５−８
９　；　Ｎ＋　４−３１実測値　Ｃ，７０，３３；ＩＩ
、　５．８８　；Ｎ、　４．４９イ ２−ベンジルオキシ−５−オキシミノ−５，６，７゜△ ８−テトラヒドロ−３−ナフトエ酸メチルエステル４９
ｙをピリジノ３００　ｍ、ｅに溶解し、溶液を約０℃に
冷却した。ペンセンスルホン酸クロリド２３ｍｅを徐々
（こ添加した。添加完了後、反応混合液を約Ｑ　’Ｃて
、約１．７５時間攪拌した。反応混合液を一夜、０−５
°Ｃ（こ保ち、次いて水で希釈し、イ尋られた水性混合
液をクロロホルムで抽出した。有機層を分取し、分離し
た層を塙化ナトＩＪウム飽和水溶液で洗滌し、次いて乾
燥した。威圧で溶媒を蒸発して得られた残渣をクロロホ
ルムＩこ溶解し、クロロホルム溶液をフロリシル３００
ｙ＋こ通して沖過した。Ｔ　Ｌ　Ｃの結果は１個の主要
スポットか得られた。フロリンル炉液を蒸発して得た残
渣をエーテルから再結晶し、上記反応により生成した１
２５−８°Ｃて溶融する２−ペンジルオキシ−５−０−
ペンセンスルホキシイミノ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−３−ナフトエ酸メチルエステル５１ｙが得られた
。メタノールから再結晶し、融点］、　７１．−２°Ｃ
の結晶を得た。母液から史（こ２ｇの物質を回収した。

ｉ１算分析値：Ｃ２６４５０；Ｉ−■、４９８；Ｎ、３
．０１；Ｓ、６．８９ 実測値”　＋６４７４　；■１１５．０６．Ｎｙ２．９
５；Ｓ、６．７８ イ ベンゼンスルホキノミノ化合物を以下に示す万△ 法に従い、アルカリにより転位させた＝２−ペンイ ジルオキノ−５−ベンゼンスルホキシミノ−５，６゜△ ７．８−テトラヒドロ−３−ナフトエ酸メチルエステル
１５ｇをトルエン４０ｒｎｌに溶解した。本溶液に、カ
リウム０２ｇをエタノール２５ｍ！、に溶解して調製し
たカリウムエチラート溶液を滴下して加えた。添加完了
後、反応混合液の温度を０５℃の範囲に保ち、約１５時
間撹拌した。反応混合液を４８時間、冷凍室内に保存し
た後、これに酢酸エチルを加えて沼沢し、分離した酢酸
エチル層を水で洗滌した。酢酸エチル層を乾燥し、減圧
蒸発により酢酸エチルを除去した。ＴＬＣは１個の主要
スポットを示した。残渣をメタノールに溶解し、塩基の
メタノール溶液中に塩酸ガスを通じて塩酸塩を製造した
。塩酸塩をメタノール／エーテル混合溶媒から再結晶し
て、１９５−２００℃で溶融する塩酸ｄｌ！−２−ベン
ジルオキソ−６−アミノ−５−オキソ−５，６，フ、８
−テトラヒドロ−３−ナフトエ酸メチルエステル２９０
”９を得た。

計算分析値：　Ｃ，６３，０７：ＩＩ、５．５７　：Ｎ
、３．８７；Ｃｊ？、９．８０ 実測値：　Ｃ，６２，９５；ＩＩ、５．４９；Ｎ、４．
１０；ＣＪ、１０．０６ ナトリウムボロヒドリド２ｇをエタノール１００ｍ１に
懸濁させた。この懸濁液に、塩酸ｄｌ−２−ベノジルオ
キン−６−アミノー５−オキソ−５，６゜７．８−テト
ラヒドロ−３−ナフトエ酸メチル１ステル２．２ｇを少
量ずつ加えた。反応混合液を２時間撹拌した後、次いて
水で希釈し、水性混合液を等量ずつ数回にわたって抽出
した。クロロホルム抽出液を合わせ、この抽出液を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗滌し、次いで乾燥した。クロ
ロホルムを蒸発させ、上記の反応において生成した塩酸
ｄ　ｇ’　−２−ベンジルオキシ−６−アミノ−５−ヒ
ドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ナフト
１酸メチルエステルから成る化合物が得られた。

１６０−５°Ｃて溶融する塩酸塩が１４１ｇ得られた。

Ｊ−クノールから再結晶することにより、１７２−５°
Ｃて溶融する結晶を得た。

泪算分析値’　Ｃ，６２，７２：ＩＩ、６．０９：Ｎ、
３．８５；ＣＪ、９．７４ 実測値：　Ｃ，６２，９０：Ｈ，６，３３：Ｎ、３．７
７；Ｃ１，９，５４ 塩酸ｄｌ−２−ペンジルオキン−６−アミノー５−ヒド
ロキン−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ナフトエ
酸メチルエステル２１８ｇ、酢酸ナトリウム５００”ｉ
Ｆ、ナトリウムシアノポロヒドリド３８０ｍ＠、プロピ
オンアルデヒド４　ｍｌおよびメタノール１５０１ｎｌ
を反応容器に取り、窒素気流中で約１９時間、撹拌を行
なった。次いで反応混合液をＩＮ−塩酸水溶液で希釈し
た。酸性水溶液層をエーテルで洗滌して洗滌エーテルは
すて、次いで１４Ｎ−水酸化アンモニウムで塩基性とし
た。得られたアルカリ性の水層を等量のクロロボルムで
数回、抽出した。クロロホルム抽出液を合わせ、この抽
出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し、次イテ乾燥
した。クロロホルムを蒸発させて、ＴＬＣで１個の主要
スポットか得られｊこ残留物をイ啓た。残留物をクロロ
ホルムに溶解し、クロロホルム溶液を、溶離液として少
量のメタノールを含むクロロホルムを用い、７０１７１
１３５ｇ上でクロマトグラフィーにかけた。Ｔ　Ｌ　Ｃ
によりｄｌ−２−ベンジルオキノー６−ジーｎ−プロピ
ルアミノ−５−ヒドロキン−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−３−ナフトエ酸メチルエステルが確認されたフラ
クノヨンを合わせ、その溶媒を蒸発させた。得られた残
渣をエタノールに溶解させ、エタノール溶液に塩酸ガス
を吹き込むことにより、塩酸塩を生成させた。固形の塩
酸塩を再結晶することにより１９９−２００℃で溶融す
る塩酸ｄｌ−２−ベンジルオキソ−６−ジーｎ−プロピ
ルアミン−５−ヒドロキン−３−ナフトエ酸メチルエス
テル］５５ｇを得た。

計算分析値：　Ｇ、６７．０３：Ｉ−１，７，６５；Ｎ
、３．１３：Ｃ／？　、　７．９１ 実測値：　Ｃ，６６，９８：ＩＩ、７．７６；Ｎ、３．
０２；Ｃｆｆ、７．６１ 塩酸（Ｊ　ｌ　−２−ペンジルオキソ−６−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−３−ナフトエ酸メチルエステル１５ｇを水５
ｍｌおよびメタノール５０ｍ１．に溶解させた。

バラジクムー炭素１ｇを加え、得られた混合液を約５０
°Ｃの温度て４２２にグ／ｃＴＩの水素圧で水素添加し
た。水素添加が完結した後、水素添加混合液を沖過して
触媒を除去し、Ｐ液から溶媒を蒸発させた。このように
して得られた残渣を着炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁
させ、この懸濁液を等量のクロロボルムで数回、抽出し
た。クロロホルム抽出液を合わせ、合わせた抽出液を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し、次いて乾燥した。溶
媒を蒸発させてｄ　ｅ−２−ヒドロキン−６−ジ−ｎ−
プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−
ナフトエ酸メチルエステルが得られた。塩酸塩はエタノ
ール溶液中で製造されるが、分離された製品が塩酸ｄＪ
−２−ヒドロキン−６−ジーｎ−プロピルアミノ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−３−ナフトエ酸エチルエス
テルであったことから、この間においてエステル交換反
応が起こったことは明らかである。エタノール／エーテ
ル混合溶媒から再結晶して２０２−４℃で溶融する塩酸
塩４１０ｍｇが得られた。

質量スペクトル分析；分子イオン、　３１９゜計算分析
値：　Ｃ，６４，１２；Ｈ，８，５０；Ｎ、３．９４：
（：ｆｆ、９．９６ 実測値：　Ｃ；、６３．４７；Ｈ，８，１０：Ｎ、４．
３５；ＣＪ、１０．１５ 製造例Ｃ塩酸ｄＪ−２−ヒドロキン−６−ジーｎ−プロ
ピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフ
トエ酸エステルの製造 製造例Ｂの方法に従い、２−ベンジルオキソ−５−オキ
ソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メ
チルエステル５９ｇから出発して、１７８−１８０℃で
溶融する２−ベンジルオキシ−５−オキソイミノ−５，
６，フ、８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエス
テル４３９を得た。

次に、２−ベンジルオキシ−５−ベンゼンスルホニルオ
キノイミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフ
トエ酸メチルエステルを製造し、本市は１、３５−７℃
で溶融した。収量−オキシイミノ化合物４０ｇから４６
５ｇ。

２−ペンジルオキソ−５−ベンゼンスルホキンイミノ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチル
エステル５０９をトルエン溶液中でカリウムエチラート
で処理し、塩酸ｄＪ−２−ペンジルオキンイミノ−５−
オキソ−６−アミノ−５，６゜７．８−テトラヒドロ−
１−ナフトエ酸メチルエステル約２２ｇを得た。本市は
エタノールから再結晶して、約２２０℃で１′８融分解
した。

塩ｅｄｌ−２−ペンジルオキン−５−オキソ−６−アミ
ノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メ
チルエステル２２４ｇをエタノール中でナトリウムボロ
ヒドリドで還元して、対応する５−ヒドロキン化合物を
製造し、塩酸塩として分離した。本化合物はメタノール
溶液中でナトリウムンアノホロヒドリドの存在下にプロ
ピオンアルテヒドによってアルキル化され、ｄＪ−２−
ベンジルオキソ−５−ヒドロキ／−６−ジーｎ−プロピ
ルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフト
エ酸メチルエステルを塩酸塩として生成した。

（収量−８３ｇ）。本市は約２１５−６℃で溶融した。

計算分析値：　Ｃ，６７，０３：Ｉ（、７，６５；Ｎ、
　３．１３　；ＣＪ、７．９１ 実測値：　Ｃ：、６６．７５；Ｈ，７，４４；Ｎ、３．
２５；Ｃ４、７，７１ 本化合物をメタノール中でパラジウム−炭素と共に、水
素圧４．２２　ＫＳ’　／　ｃｒｉ　、温度５０℃で水
素添加することにより、塩酸１？−２−ヒドロキン−６
−ジーｎ−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフトエ酸メチルエステルか得られり（出発原料２
．１ｇから塩酸塩７１０ｍ？を得た）。エーテル／エタ
ノール混合溶媒から再結晶し、融点１９５−６°Ｃであ
った。

計算分析値：　Ｃ，６３，２４；Ｈ，８，２６；Ｎ、４
．１０：Ｃｊ？、１０．３７ 実る用値　二　Ｇ、６３，０４；Ｉ（，８，２７；Ｎ、
４．３３：ＣＪ、１０．５６ 製〕貨例１）ｃｌＪ−１−カルバモイル−２−ペンジル
オキシ−６−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレンの製造 ｄｌ−２−ペンジルオキソ−６−アジド−５，６７，８
−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステル（製造
例へによる）１．５ｇをエタノール２０ｍ１に溶解し、
これに５０％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウム水溶液２０ｍ
１を加えた。本混合液を約１００゜Ｃｌこ１８時間加温
した後、反応混合液を氷水中に注入した。反応混合液を
酸性にするため、十分量の１２Ｎ塩酸水溶液を加えた。

上記の反応で生成したｄＪ−２−ベンジルオキシ−６−
アジド−５＋６．７．８−テトラヒドロ−１−ナフトエ
酸は、酸性層に不溶性なので分離され、クロロホルム／
インプロパノール３：１の混合溶媒により数回抽出した
抽出液に溶解した。有機抽出液を合わせ、合わせた抽出
液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで乾燥し
た。溶媒を減圧で蒸発させ暗色の粘着性のある油を得た
。本市をクロロホルムに溶解し、クロロホルム溶液をノ
リ力ゲル上で０−５係の濃度勾配を有するメタノールを
含んだクロロホルムを溶離液として用いて、クロマトク
ラフィーにかけた。１”　Ｌ　Ｃにより所望のナフトエ
酸を含有していることが確認されたフラクンヨンを集め
、溶媒を除去した。このようにして得られた残留物の鮮
黄色の油をエーテルに溶解させて、結晶か析出し始める
点まで、このエーテル溶液にヘキサ／を加えた。ｄ　ｊ
？−２−ベンジルオキ／−６−アジド−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸から成るｍ　ｐ　７４
〜７５℃の黄色結晶性の物質が得られた。

計算分析値：　Ｃ，６６，８６：Ｉ−１，５，３０；Ｎ
、１３．００実湧１値：　Ｃ；、６６．６３；Ｈ，５，
３９：Ｎ、１２．７９質量スペクトル分析：分子イオン
、３２３゜上記の酸６５６ｇをチオニルクロリド１００
ｄ中で、−夜、還流温度で加温した。次いで反応混合液
を室温まで冷却し、減圧で揮発性成分を除去した。

ｄ　ｅ−２−ベンジルオキノー６−アジド−５，６゜７
．８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸クロリドから成る
残留物をクロロホルムで希釈した。次いで１、４　Ｎ−
水酸化アンモニウム水１８ａ約１００ｍ１を加えた。こ
の新しい反応混合液を環境温度で１時間撹拌し、次いて
水で希釈した。有機層を分離し、水層は等量のクロロホ
ルムで数回抽出を行なった。

クロロホルム層を合わせ、合わせたクロロホルム層を塩
化ナトｌ）ラム飽和水溶液で洗滌し、次いで乾燥した。

クロロホルムを蒸発させて、暗色の粘着性の油が得られ
た。油をＣｌＩＣ，ｅ３て破砕し、得られた固形物を戸
数し、ｐ物をクロロホルムに溶解さぜた。クロロホルム
溶液を、０−２％の濃度勾配を有するメタノールを含有
するクロロホルムを溶離液として使用し、フロリンル１
００ｇ」二でクロマトグラフィーにかけた。エーテルを
溶媒としたＩ″Ｌ　Ｃで単一のスポット（ＲＥ値＝０．
４６）を示す固形物質１．１１が得られた。このように
して得られたｄ　１−１−カルバモイル−２−ベンジル
オキノー６−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレンは１２８−１．３０℃で溶融した。

計算分析値：　Ｃ，６７，０７：Ｉ（，５，６３：Ｎ、
　１７．３８実徂］Ｉ（直　二　Ｇ、６６．８７　：Ｈ
，５，５２：Ｎ、１７．４８収率は３８６飴であった。

ｆｆｆｆ１例Ｅｄ　１−１−カルバモイル−２−ヒドロ
キ／−６−ジー１〕−プロピルアミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレンのＭＬ ｄｅ−１−カルバモイル−２−ペンジルオキソ−６−ア
ジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（製造
例［）による）３４ｇとインプロパツール１、００−か
ら成る溶液を調製した。溶液を冷却しナトリウムホロヒ
ドリド０．５９を少量ずつこれに加えた。添加か完了し
た後、反応混合液を窒素気流下に還流温度で約１８時間
、力旧儒した。次いで反応混合液を冷却し、冷却した混
合液を水で希釈した。水性混合液にＩＮ＝塩酸水溶液を
加えて酸性にした。酸性水層をエーテルで抽出し、エー
テル抽出液はすてた。酸性水層に１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて塩基性とした。アルカリ層をクロロホ
ルム／メタノール３：１の混合溶媒の’９’ｆ＋量で数
回抽出した。有機溶媒抽出液を合わせ、合わせた抽出液
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し、次いて乾燥した
。その溶媒を蒸発させ、ｄｅ−１−カルバモイル−２−
ペンジルオキシ−６−アミノ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタレンから成る残留物を得た。１”ＬＣでは
原線に単一のスポットを得た。固形物の赤外線吸収スペ
クルではアジド基に由来する吸収は全く認められなかっ
た。

残留物をクロロホルムに溶解させ、クロロホルム溶液を
塩酸ガスで飽和させた。溶媒を減圧で除去し、残渣をメ
タノールに溶解させた。沈澱し始めるまでエーテルを加
えた後、溶液を冷却して一夜放置した。２３５℃以上で
溶融する塩酸ｄｌ−１−カルバモイルー２−ペンジルオ
キン−６−アミノー５．６．７．８−テトラヒドロナフ
タレンの黄かつ色の結晶０．４８ｇを回収した、 清算分析値：　Ｃ，６４，９６；Ｉ−Ｔ、　６．３６　
；Ｎ、　８．４２実測値：　Ｃ，６４，７２；Ｉ（，６
，５４：Ｎ、８．３６質量スペクトル分析：分子イオン
、２９６゜ｉｌｌ　Ｆ　　塩酸ｄ　１３−１−カルバモ
イル−２−ベンジルオキノー６−ジーｎ−プロピルアミ
ノ−５、６，７，８−テトラヒドロナフタレンの製造ｄ
ｊ？−１−カルバモイル−２−ベンジルオキノー６−ア
ジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン０５ｇ
をＴ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　／エタノール１．１の混合溶媒に溶
解した。ラネーニッケル約１ｇを加え、混合液を約０℃
で撹拌しつつ、これにヒドラジンヒトラード５−を滴下
して加えた。添加完了後、反応混合液を環境温度で４時
間、撹拌し、その後濾過した。ｐ液から溶媒を除去し、
黄色の残渣を得た。

クロロホルム／メタノール／アセトノ／水酸化アンモニ
ウム６３ニア：２７：３の溶媒系を用いたＴ　Ｌ　Ｃて
■ζｆ値＝０６３の単一のスポットが得られた。ｄｊ？
−１−カルバモイル−２−ペンジルオキノー６−アミノ
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの収量は０
．４６ｇ（１００％うてあった。

この０．４６ｇの検体を製法Ａの方法によりプロピオン
アルテヒドとナトリウムシアンボロヒドリドとでアルキ
ル化し、塩酸ｄｆ−１−カルバモイルー２−ベンジルオ
キシ−６−ジーｎ−フロビルアミノ−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレンを得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（クロロホルム／メタノール−９：１）ＲＥ
値−０，４０ ５７＋スペクトル分析二分子イオン、３８０゜ａ十算分
析（直　：　　Ｃ，６９，１３；ＩＬ７９８；Ｎ、６．
７２実６川値：　Ｃ，６９，００：ＩＬ８．］７；Ｎ、
６．５０製音例Ｇ　ｄｌ−２−ベンジルオキシ−６−ア
ミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸
メチルエステルの製造 その（１） ２−ベンジルオキシ−５−オキソ−５，６，フ、８−テ
トラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステル約１０ｇを
メタノール２５０ｍ１．に溶解し、この溶液に、冷却し
つつナトリウムボロヒドリド１０ｇを少量ずつ分割して
加えた。ボロヒドリドを加え終った後、混合液を約３時
間撹拌し、次いで水で希釈した。水層を等量ずつのクロ
ロホルムで数回抽出した。クロロボルム抽出液を合わせ
、合わせた抽出液を塩化ナト’Ｊウム飽和水溶液で洗滌
し、次いで乾燥した。溶媒を蒸発させてｄｆ−２−ベン
ジルオキシ−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステルである油７ｇを
得た。

この油状の残渣をトルエン４００ｒｎ！、に溶解し、こ
れに脱水剤として３ｇのアノパライト■（Ａｍ−ｂｃｒ
ｌｉｔｅ）　１５を添加した。この混合液を窒素気流中
で約１５分間蒸留濃縮した後、濾過し、Ｐ液を冷却した
。冷却したＰ液から蒸発により溶媒を除去した。

得られた残渣をエーテル／ヘキサ７混合溶媒から再結晶
し、９７−１００℃で溶融する２−ベンジルオキシ−７
，８−ジヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステル６５ｇ
を得た。

その（２） 上記の化合物は、また以下の反応順序に従い製造された
。

２−ベンジルオキシ−５−オキンー５，６，７．８−テ
トラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステルを氷酢酸中
で臭化ピリジニウムパープロミドでブロム化した。１２
０−４℃で溶融するｄｅ−２−ベ／ジルオキシ−５−オ
キソ−６−ブロモ−５，６，７゜８−テトラヒドロ−１
−ナフトエ酸メチルエステルが得られた。このブロモ・
ケトン体２６ｇをメタノール６０ｏＴｎｌ中に懸を蜀さ
せ、これにナトリウムボロヒドリド２０ｇを加えた。１
２０−２℃で溶融スるｄＪ−２−ベンジルオキシ−５−
ヒドロキシ−６−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−ナフトエ酸メチルエステル２４５ｇが得られた
。

このヒドロキシ−ブロモ化合物３１３ｇを亜鉛末１０９
および氷酢酸４００ｒｎｌと混合した。反応混合液を窒
素気流中で約３時間、還流温度に加熱し、次いて濾過し
た。Ｐ液を氷上に注入し、水性混合液を酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を分離し、分取した層を水、炭酸
水素ナトリウム水溶液、次いて再度水て洗滌し、最後に
塩化すｌ−ＩＪウム飽和水溶液で洗滌した。有機層を乾
燥し、その溶媒を減圧で蒸発させた。８８−９２℃で溶
融する２−ベンジルオキシ−７，８−ジヒドロ−１−ナ
フトエ酸メチルエステル１７．５９がこの経路により得
られた。

その（３） ２−ベンジルオキシ−７＋８−ジヒドロ−１−ナフトエ
酸メチルエステル〔前記、その（１）またはその（２）
のいずれかから製造した１６．５ｇ、８５％ｍ−クロロ
過安息香酸４．８．！２．クロロホルム２５０ｄおよび
無水エタノール２５．．７から成る反応混合液を調製し
た。反応混合液は一夜、環境温度で静置させた。揮発性
成分を減圧にて蒸発させ、残っり残渣をクロロホルムに
溶解させた。クロロホルム溶液をアルミナ（１級）１５
０ｇに通して濾過した。Ｐ液から溶媒を除去しエーテル
−へキサ／混合溶媒から再結晶することにより、１．３
３−７００で溶Ｍｌ　するｄｅ−２−ベンジルオキシ−
５−エトキシ−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステル２．３１が得
られた。

計算分析値：　Ｃ，７０，７７；Ｉ（、６，７９実測値
：　Ｃ，７０，７２：Ｈ，６，６６ｄＪ−２−ベンジル
オキシ−５−エトキシ−６−ヒドロキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−すフトエ酸メチルエステル９６
ｇを、４ｇのアンパライト■１５およびトルエン２５０
ｍ１．と混合した。

混合液を約１５分間、還流温度まで加熱し、次いて熱時
沖過し、びゴ液を冷却した。ン戸液を蒸発乾固させて得
た残漬を、酢酸アンモニウム２３ｇを加えたメタノール
３００ｄに溶解させた。これにナトリウムシアノボロヒ
ドリド１Ｍを少量スつ分割して加えた。反応混合液は窒
素気流中で、−夜環境温度で撹拌した。次いで、これを
ＩＮ−塩酸水溶液で希訳し、酸性層をエーテルで抽出し
た。

エーテル抽出物はすてた。水層を１４　Ｎ−水酸化アン
モニウムで塩基性とし、アルカリ層を等量ずつのクロロ
ホルムで数回抽出した。クロロホルム抽出液を合わせ、
合わせた抽出液を塩化すｌ−ＩＪウムの飽和水溶液で洗
滌し、次いて乾燥した。クロロホルムを減圧で蒸発させ
、ｄｇ−２−ベンジルオキシ−６−アミン−５，６，７
，８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステルで
ある残留物を得た。遊離塩基をエタノールに溶解し、１
２Ｎ−塩酸水溶液２ｒｒｌ！、を加えて塩酸塩とした。

塩酸塩としてｔ２ｓ！ｉ’が得られた。塩酸塩は標準的
な方法により遊離の塩基に変換された。このようにして
得られた遊離塩基０．４６！を沸とうエタノールに溶解
させ、これに蓚酸　２水和物２８０”！？を加えた。

１８１−３℃で溶融するｄ、ｅ−２−ベンジルオキソ−
６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフ
トエ酸メチルエステルの蓚酸塩６００”！Ｆを得た。

計算分析値：　Ｃ，６２，８４：Ｉ−１，５，７８：Ｎ
、３．４９実測値：　Ｃ，６２，６４：Ｈ，５，７９；
Ｎ、３．４４製造例１−１　　塩酸ｄＪ−２−ヒドロキ
シ−６−アミン−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−
ナフトエ酸メチルエステルの製造 ２−ベンジルオキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−３−ナフトエ酸メチルエステル２４８ｇを
ＴＩ］”　２００　ｍｌとメタノール２００ｍ１゜との
混合液中に溶解させた。ピリジニウムパープロミド臭化
水素酸塩２８ｇを加え、反応混合液を環境温度で２５時
間、撹拌した後、水で希釈し、得られた水性混合液をク
ロロホルムで抽出した。

ｄＪ−２−ベンジルオキシ−６−ブロモ−５−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ナフトエ酸メチル
エステルが含まれているクロロホルム抽出液を塩化すｌ
−ＩＪウム飽和水溶液で洗滌後、次いで乾燥した。溶媒
を蒸発によって除去した。得られた残渣は氷酢酸１０記
を含有するＩ）　Ｍ　Ｆ　５　Ｑ　□、１に溶解さぜた
。溶液は氷水浴中で約０℃に冷却した。アジドナトリウ
ム１２ｇの水１００　ｍｔ水溶液をこれに加えた。反応
混合液は２時間冷却し、次いて水で希釈した。水性混合
液は酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液は水およ
び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し、次いて乾燥した
。酢酸エチルを抽出させ、ｄＪ−２−ベンジルオキシ−
〇−アジドー５−オキソー５．６．７．８−テトラヒド
ロ−３−ナフトエ酸メチルエステルである残浴を得た。

残渣をＴ　Ｉ−Ｉ　Ｆに溶解させ、ＴＨＦｉ液をメタノ
ール４００ｍ／で希釈した。この溶液を約０℃に冷却し
、これにナトリウムボロヒドリド２０ｇを少量ずつ分割
して加えた。反応混合液は環境温度で約２時間撹拌し、
次いでこれを水で希釈し、得られた水性混合液をクロロ
ホルムで抽出した。

クロロホルム層を分離し、分取した層を水および塩化ナ
トＩＪウム飽和水溶液で洗滌し、次いて乾燥した。クロ
ロホルムを蒸発させることによりｄｐ−２−ベンジルオ
キシ−６−アジド−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−
テトラヒドロ−３−ナフトエ酸メチルエステルを得た。

この残渣を０−１００％までの濃度勾配を有するエーテ
ルを含むヘキサンを溶離液として使用するフロリシル４
００ｇ上でのクロマトグラフィーにかけた。Ｔ　ｒ−ｃ
により所望の物質を含んでいることか確認されたフラク
ションを集めてヒドロキシ−アジド体２０ｇが得られた
。

このようにして得られたｄｌ−２−ベンジルオキシ−６
−アジド−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−３−ナフトエ酸メチルエステル約２（ｌを四塩化
炭素１５０ｒｎ１ｉこ溶解し、これにトリエチルシラン
２５ｇおよびトリフルオロ酢酸３〇−を加えた。反応混
合液を室温で約２０分間撹拌し、次いでこれを氷上に注
入した。水性混合液を１４Ｎ−水酸化アンモニウムで塩
基性（こした。アルカリ層をクロロホルムで抽出した。

クロロホルム抽１１」甘皮を分離し、分取した抽出液を
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し、次いで乾燥した。

クロロホルムを蒸発させ、ｄｌ−２−ベンジルオキシ−
６−アジド−，５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ナ
フトエ酸メチルエステルが得られた。残漬をＴ’ＨＦ２
５０　ｍｌおよびメタノール２５０ｄに溶解させた。

この混合液にラネーニッケル１０ｇを加え、次いでメタ
ノール４０ｍ１に溶解した８５％ヒドラジンヒトラード
１０１ｎ！、の溶液をこれに滴下して加えた。

この反応混合液を約３０分間撹拌し、次いて沖過した。

い液を減圧で濃縮し、濃縮したＰ液を酢酸エチルで希釈
した。酢酸エチル層を１０％の塩酸水溶液で数回抽出し
た。次いて、水層および酸性抽出物を１４Ｎ−水酸化ア
ンモニウムで塩基性とし、塩基性層をクロロホルムで抽
出した。クロロホルム抽出液を分離し、分取した抽出液
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し、次いて乾燥した
。

溶媒を蒸発させ、ｄＪ−２−ベンジルオキシ−６−アミ
ノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ナフトエ酸メ
チルエステル１５５ｇを得り。

上記の遊離塩基の一部をとり塩酸塩に変換した。

この塩の８９ｇを水１ｍ１．を含むメタノールに溶解さ
せた。５係パラジウム−炭素２ｇをこれに加え、混合液
を４．、２２　Ｋ９／ｄの水素圧で水素添加した。

次いで、水素添加した混合液を濾過し、Ｐ液を減圧で蒸
発乾固した。Ｔ　Ｌ　Ｃにより単一のスポットを示す塩
酸ｄｐ−２−ヒドロキシ−６−アミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロ−３−ナフトエ酸メチルエステルの白色
固体を得た。

最終製品 実施例１　塩酸ｄｌ−１−カルバモイルー２−ヒドロキ
シ−６−シメチルアミンー５．６．７．８−テトラヒド
ロナフタレンの製造 製造例Ａにおいて得られた塩酸塩の固形産物を水に溶解
させ、水層が塩基性になるまで着炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えた。水層を等量のクロロホルム／インプロパ
ツール混合溶媒で数回抽出した。有機溶媒抽出液を合わ
せ、合わせた抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌
し、次いで乾燥した。溶媒を減圧で蒸発させ、ｄｌ−２
−ヒドロキシ−６−シメチルアミンー５．６．７．８−
テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステルの油１．
２０７を得た。この油をメタノール６０ｒｒ１１．に溶
解し、これに無水ヒドラジン１０ｍｘを加えた。反応温
合液を還流温度で約１日間加温し、次いで冷却した。

揮発性成分を減圧で蒸発させ、残渣として得られた上記
反応により生成したｄＪ−２−ヒドロキシ−６−シメチ
ルアミンー５．６．７．８−テトラヒドロ−１−ナフタ
レンカルボッ酸ヒドラジドをエタノール１２５　ｍｌに
溶解し、これにラネーニッケル約２ｇを加えた。この反
応混合液を還流温度で約１日間加温した後、冷却し、濾
過した。ＨＣＪガスを溶液中に吹き込んだ。揮発性成分
を減圧で蒸発させ、残液をエタノールから再結晶した。

２４９−２５１℃で溶融分解する塩酸１’−１−カルバ
モイル−２−ヒドロキシ−６−シメチルアミンー５１６
１７１８−テ）　ラヒトＯｔ）りＬ／：／４７０ｍ！ｉ
’が得られノこ。

計算分析値：　Ｃ，５７，６７：Ｈ，７，０７：Ｎ、１
０．３５：Ｃ，ｅ、１３．０９ 実測値：　Ｃ，５８，００：Ｈ，７，２７：Ｎ、１０．
６２；ＣＪ、１２．９２ 実Ｔｍ例２　　ｄｌ−１−カルバモイル−２−ヒドロキ
シ−６−ジーｎ−プロピルアミノ−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレ／の製造 製造例Ａに示した方法に従い、ｄＪ−２−ベンジルオキ
シ−５−ヒドロキシ−６−アジド−５，６７，８−テト
ラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステル４．Ｏｇを四
塩化炭素溶液中にて、トリエチルシランおよびトリフル
オロ酢酸で処理して、ｄｇ−２−ベンジルオキシ−６−
アジトーー　５．６，７．８−テトラヒドロ−１−ナフ
トエ酸メチルエステルを得た。本化合物をＴ　Ｉ−Ｉ　
Ｆおよびエタノール中でヒドラジンヒトラードとラネー
ニッケルとを反応させ、ｄｌ−２−ベンジルオキシ−６
−アミノ−５＋６＋７＋８−テトラヒドロ−１−ナフト
エ酸メチルエステルを得た。該６−アミノ化合物をメタ
ノール２０〇−に溶入し、ナトリウムシアノボロヒドリ
ド１ｇを加え、次いてプロピオンアルデヒド１ｏ、ｎｌ
を加えた。反応混合液を窒素気流下に室温で一夜撹拌し
、次いて炭酸水素ナトＩＪウム飽和水溶液で希釈した。

アルカリ層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽
出液を分離し、分取した抽出液を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗滌し、次いで乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発さ
せて得た残渣をクロロホルムに溶解し、クロロホルム溶
液ヲ、０−２％の濃度勾配を有するメタノールを含有し
たクロロホルムを溶離液として使用し、フロリシル１０
０ｇ上でクロマトグラフィーにかけた。ｌ”−２−ベン
ジルオキシ−６−ジーｎ−プロピルアミノ−５、６，７
，８−テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステルを
含んでいるフラクションを合わせ、合ワセタフラクソヨ
ンから溶媒を蒸発させた。得られた残留物を塩酸塩に変
換させた。本市はエタノール／エーテル混合溶媒から再
結晶し１７０−１°Ｃで溶融した。収量−３，４１ｇ０ 計算分析値：　Ｃ，６９，５１：Ｈ，７，９３；Ｎ、３
．２４；Ｃｆ、８．２１ 実測匝：　Ｃ，６９，２７；Ｉ−１，７，６６；Ｎ、３
．４２：Ｃｊ？　’＋　７．９４ 該製品はパラジウム触媒の存在下に水素添加することに
より脱ベンジル化反応を行ない、得られた脱べ／ジル化
合物を実施例１の方法によりアミドに変換させた。

実施例３　　ｄ、　ｌ　−３−カルバモイル−２−ヒド
ロキシ−６−ジーｎ−プロピルアミン−５＋６＋７＋８
−テトラヒドロナフタレンの製造 塩酸ｄｇ−２−ヒドロキシ−６−ジーｎ−プロピルアミ
ン−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ナフトエ酸エ
チルエステル３６０ｍ９をメタノール１００ｄに溶解し
、このメタノール溶液を約０℃に冷却した。次いで冷却
した溶液をアンモニアガスで飽和させた。アミド化反応
溶液を、完全な無水状態下に室温で約５日間放置した。

この間、３−カルバモイル化合物と推定できるより極性
の高い物質の増加と、それに伴なう出発原料の量の減少
を示すＴＬＣによって反応の進行経過を追跡した。反応
混合物の溶媒を減圧で蒸発させ、エタノールから再結晶
して２７２−４°Ｃで溶融分解する固形物ヲ４４；　だ
。ｄ　ｆｆ−３−カルバモイル−２−ヒドロキシ−６−
ジー１１−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレンの収量＝２８０ｍｇ。

割算分析値：　Ｃ，６２，７４：ＩＩ、８．３３：Ｎ、
８５７；ＣＪ、１０．８５ 実測値：　Ｃ，６２，２６；Ｈ，８，２６：Ｎ、８．５
０：ＣＪ、１０．６９ 実施例４　　ｄｊ？−３−カルバモイル−２−ヒドロキ
シ−６−シメチルアミンー５．６．７．８−テトラヒド
ロナフタレンの製造 ”Ｍａ　例Ｂの方法に準じ、プロピオンアルデヒドの代
わりにフォルムアルデヒドを用いて、塩酸２−ベンジル
オキソ−６−アミノー５．６．７．８−テトラヒドロ−
３−ナフトエ酸メチルエステルのアルキル化反応を行な
った。このようにして製造した塩酸ｄｅ−２−ベンジル
オキシ−６−ジメチルアミン−５−ヒドロキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロ−３−ナフトエ酸メチルエステ
ルは、エタノールから再結晶し１．９２−３℃で溶融し
た。

計算分析値：　Ｃ，６４，３６：１−１．６．６９：Ｎ
、３．５７：Ｃ２，９，０５ 実測値：　Ｃ，６４，６１；Ｉｌ、６．７６；Ｎ、３．
６８；Ｃｆ　、　８．８１ 本化合物は実施例３の方法により、ｄＪ−３−カルバモ
イル−２−ヒドロキシ−６−シメチルアミ／　−５１６
１７１８−テトラヒドロナフタレンへ変換された。

実施例５　　塩酸ｄＪ−１−カルバモイルー２−ヒドロ
キシ−６−ジーｎ−フロビルアミノ−５，６゜７．８−
テトラヒドロナフタレンの製造塩酸ｄｌ−２−ヒドロキ
ン−６−ジーｎ−プロピルアミ／　　５＋６＋７＋８−
テトラヒドロ−１−ナフトエ酸メチルエステルは実施例
３に示した方法により、容易に対応する１−カルバモイ
ル化合物に変換された。生成した製品は実施例２および
７て得られた製品と全く同一であった。

実施例６　　ｄ、ｆｆ−１−カルバモイル−２−ヒドロ
キシ−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレンの製造 ｄｌ−１−カルバモイル−２−ベンジルオキシ−６−ア
ジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン０．７
ｇをエタノール５０Ｉ、ｌＺに溶解した溶液を調製した
。溶液を低圧水素添加装置に入れ、パラジウム−炭素触
媒上で約４．２２　Ｋ９　／　ｃｌの圧で水素添加した
。理論■の水素を吸収させた後、水素化混合液を装置か
ら移し、角虫媒を許過により戸別した。

泥液から溶媒を蒸発させ、ｄｇ−１−カルバモイル−２
−ヒドロキシ−６−アミ／　−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタレンが得られた。残渣をメタノールに溶解
し、塩化水素ガスをメタノール溶液中に吹き込むことに
より、塩酸塩が生成された。沈澱が生成し始めるまでエ
ーテルを加え、溶液を冷却した。このようにして得られ
た塩酸ｄＪ−１−カルバモイルー２−ヒドロキシ−６−
アミノ−５゜６、７．８−テトラヒドロナフタレンの結
晶は２４５℃で溶融した；収量−０３ｇ。

割算分析値：　Ｃ，５４，４４：Ｈ，６，２３；Ｎ、１
１．５４実測値：　Ｃ，５４，５７；Ｉ（，６，０５；
Ｎ、１１．３６質量スペクトル分析二分子イオン、２９
６゜実施例７塩酸ｄ　ｌ　−１−カルバモイル−２−ヒ
ドロキシ−６−ジーｎ−プロピルアミノ−５，６Ｉ７．
８−テトラヒドロナフタレンの製造塩酸ｄｌ−２−ベン
ジルオキシ−１−カルバモイル−６−ジーｎ−プロピル
アミン−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンのベ
ンジル基は、製造例Ａの方法に従い、パラジウム−炭素
触媒上で水素添加することにより除去され、実施例５で
得られた製品と同一である塩酸ｄＪ−１−カルバモイル
ー２−ヒドロキシ−６−ジーｎ−プロピルアミン−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン約０．４ｇを得た
。

塩酸塩は標準的な方法により再度、遊離塩基に変換され
、遊離塩基をクロマトクラフィーにかけた。ｌ’−１−
カルバモイル−２−ヒドロキシ−６−ジーｎ−プロピル
アミン−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを含
有しているフラクションを集め、溶媒を蒸発により除去
した。固形物はエタノール中で塩化水素ガスにより再ひ
塩酸塩に変換した。結晶が析出し始めるまでエーテルを
エタノール中液中に加え、溶液を約−１５℃まで冷却し
た。このようにして精製した塩酸ｄｌ−１−カルバモイ
ルー２−ヒドロキシ−６−ジーｎ−プロピルアミン−５
，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの結晶は１６８
−１７０℃で溶融した；収量２９４ｍ７゜ 質量スペクトル分析二分子イオン、２９００計算分析値
二Ｇ＋、６２．４７；Ｈ，８，３３：Ｎ、８．５７：（
１：ｆｆ、１０．８５ 実測値：　Ｃ，６２，２７：Ｈ，８０４；Ｎ、８５８：
Ｃｇ　、　１１．．０６ 実施例８ 製造例Ｇて製造した第１級アミンは、実施例１．３およ
び５に開示した方法により、パラジウム−炭素触媒で水
素添加することにより脱ベンジル化され、生成した化合
物をカルボキサミドに変換できる。得られた製品は実施
例６に示された製品と一致する。

別法として、製造例Ｇにより得られたアミンを前記の各
実施例と同様に、ナトリウムシアノポロヒドリドの存在
“で、ホルムアルデヒド、アセドア△ ルデヒドまたはプロピオンアルデヒドによりアルキル化
し、生成したジアルキルアミ７体を脱ベンジル化し、得
られた遊離のヒドロキシ化合物をカルボキサミドに変換
することにより、それぞれ実施例１，２．３および４と
同一である製品を得ることができる。

実Ｍｕ’ｌＪ９　　塩酸ｄＪ−３−カルバモイルー２−
ヒドロキン−６−アミｙ　−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレンの製造 塩酸ｄｇ−２−ヒドロキシ−６−アミノ−５，６゜７．
８−テトラヒドロ−３−ナフトエ酸メチルエステル（製
造例トＩによる〕をメタ／−ルに溶解し、このメタノー
ル溶液を約ｏ℃に冷却した。冷却した溶液をアンモニア
ガスで飽和させ、得られた混合液を環境温度で約１７日
間、静置させた。この時期において、Ｔ’　！、、、　
Ｃの結果がらアミド化は実質的に完結していることが判
った。反応混合液を炭素で脱色し、許過し、泥液を減圧
で濃縮することにより、約３００℃で溶融する塩酸ｄ、
ｇ−３−カルハモイルー２−ヒドロキン−６−アミン”
−５，６゜７．８−テトラヒドロナフタレン約３５ｇが
得られた。

清算分析値：　Ｃ，５４，４４：Ｈ，６，２３：Ｎ、１
１．５４：Ｃ：Ｊ、１４．６１ 実測値：　Ｃ，５４，１７：Ｈ，６，０７：Ｎ、１１．
３０：Ｃ１、］、　４．４５ 先に述べたように、式（Ｉ）で示される化合物はドーパ
ミン活性薬（アゴニスト）である。多くのドーパミン活
性薬が共有する特性の一つとして、麻酔した自然発症高
血圧ラット（Ｓ　）−Ｉ　Ｒ）の血圧を低下させる活性
がある。次に示す第１表は、式（Ｉ）で示される試験化
合物のＩＴＱ／に９またはそれ以下の投与量で、麻酔し
たＳ　ｉ（Ｒの血圧を低下させる試験結果を示したもの
である。表において１列目は試験に用いられたカルパモ
イルヒドロキシアミノナフクレン類を実施例の番号で示
しており、次の４列には個々の化合物の４段階の投与量
における血圧低下率（％士標準誤差）が示されている。

第　　１　　表 ドーパミノ作動性、或いはドーパミン活性化作用を有す
る化合物は、また６−ヒトロキシドーパミノによる障害
ラットを用いた試験方法における回転行動（ｔｕｒｎｉ
ｎｇ　ｂｅｈａｖｉｏ＋つに影響を与える。

この試験にはＵｎｇｅｒｓｔｅｄｔおよびＡｒｔ＞ｕｔ
ｂｎｏｔｔの方法［：Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、　２４　
、４８５（１９７０）］によって調製された点質−新線
状体−障害ラットを使用する。ドーパミン活性化作用を
有する化合物を注射することにより、ラットに障害側と
反対側方向の内回転が起こる。化合物により異なる潜伏
期間を置いてから、１５分間に生じた回転回数を数える
。投乃すべき薬物は水に溶解し、得られた水溶液は１ｍ
Ｗ／に９の投与量で腹腔内投与でラットに注入される。

次の第２表にそれらの試験結果を示す。第２表において
、１列目は使用した化合物を実施例番号で示し、２列目
は回転行動を示したラットのパーセントを、３列目は回
転の平均回数を示している。

第　２　表　回転行動 化合物　　　回転行動を示した　　　　回転回数＠例＆
吻　　　ラットの百分率シ）（回〕４　　　　　　　　
５０　　　　　　　　　２０３　　　　　　　　　　　
　７５　　　　　　　　　　　　　　７１式（１）で示
される化合物は、またプロラクチン分泌抑制剤として有
用である。そのような活性を有するドーパミン作動性薬
物は、分娩後の乳汁分泌および乳汁分泌過多症のような
不適当な乳汁分泌の治療番こ使用することができる。式
（りで示される化ａ物類は以下の方法に従いプロラクチ
ン分泌抑制を示した。

体重約２００ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ　ｃｙ　　
株の成熟雄ラットを、照明を一定に調節した（点燈時間
午ｉ＋ｉＪ　６時−午後８時〕空調室で、実験用飼料を
与えて飼育した。水は自由に与えた。各ラットは試験化
合物投与の１８時間前にレセルピン２−０住ｍ？の水性
懸濁液を腹腔内注射で投与した。レセルピン投与の目的
はプロラクチン濃度の上昇を一律（５維持するためであ
る。試験化合物は水に溶解し、１ｍ７／に９の投与量で
腹腔内注入した。各化合物は１群１０匹ずつのラットに
投与され、また１０匹の無処置雄ラットから成る対照群
は等容量の溶媒だけを投与した。処置後１時間後に、す
べてのラットは断頭して層殺し、１５０μｅずつの血清
標本をプロラクチン測定に供した。

このプロラクチン分泌抑制試験の結果を下記の第３表に
示す。表中で、１列目は化合物を実施例番号で示し、２
列目は、プロラクチノ分泌抑制パーセントである。投与
量は１ｍ’ｉ／に９であった。

囮Ｊ望　プロラクチンへ泌抑制活性 化合物　　　　プロラクチン分泌抑制率□□□）（実施
例酢号）　　　　およびその信頼度３　　　　　　　　
８８　（ｐ＜ｏ、ｏ　１　）４　　　　　　　　３６　
（ｐ＜０．０５　）６　　　　　　　　　　１３（Ｎ、
Ｓ、）９　　　　　　　　１８（Ｎ、Ｓ、） ２．７　　　　　　　１２　、（Ｎ、　Ｓ　、　）式（
Ｉ）で示されるドーパミン作動性化合物を、プロラクチ
ン分泌抑制、またはパーキンソン症候群の治療のために
、または降圧剤として、或いはその他のドーパミン作動
性薬理作用を目的として使用する場合は、式（りにより
得られた化合物またはその塩をパーキンソン症候群の患
者、または、高血圧の患者、またはプロラクチン濃度を
低下させる必要性のある男性または女性の対象に対し、
パーキンソン症候群の幾つかの症状を軽減し、または血
圧を低下させ、または上昇したプロラクチン量を低下さ
せるに足る有効量を投与する。経口投与が望ましい。も
し非経口投与を行なう場合は、相当する薬学的製剤を使
用し、皮下投与による役馬が望ましい。腹腔内、筋肉内
または静脈内投与のような他の非経口投与の方法も同様
に有効である。特に、静脈内または筋肉内投与では水に
可溶性の薬学的に許容し得る塩が使用される。経口投与
のためには、式（すで示される化合物は遊離塩基として
またはその塩の形のいずれても、標準的な薬学的賦形薬
と混和し、その混合物を空のはめこみ式ゼラチンカプセ
ルに充填するか、または錠剤に打錠する。経口投与量は
哺乳動物の体重当たりｏ　Ｏ１−１ｏｍｙ７に９の範囲
内に、また非経口投与の場合は０．００２５−２．５ｍ
！／に９０Ｊ：）範囲内にするべきである。

特ｐ％　出！！Ｊ人　イーライ・リリー・アンド・カン
パニー代岬人　　　弁用１士　冑　山　　葆　　　外２
名エルド アメリカ合衆国インディアナ４６ ２５０インデイアナポリス・イー スト・セブンティーシフスス・ コート５１５９番 ０発　明　者　ロバート・ダニエル・タイタスアメリカ
合衆国インディアナ４６ ２０３インデイアナポリス・スパ ン・アベニュー３８１８番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（■）゛ （式中、ｋおよびＲ１は、そのいずれか−一つがｉ−ｉ
   て、他の一つはＣＯＮ　ｉ−Ｉ　　であり、Ｒ２および
   Ｒ３はそれぞれ独立してＩＩ、メチル、エチルまたはｎ
   −プロピルである。） て示される化合物、および薬学的に許容し得るその酸付
   加塩。 ２、　　Ｒが■１で、Ｒ１がＣＯＮＨ２である第１項に
   記載の化合物。 ３、　　ＲがＣＯＮ■１２で、Ｒ１がＨである第１項（
   こ記載の化合物。 ４．１（およびに３　がとも（こメチルである第１項、
   第２項または第３項（こ記載の化合物。 ５、　　［２およびＲ３がともにｎ−プロピルである第
   １項、第２項または第３項に記載の化合物。 ６、塩酸塩の形の第１項〜第５項のいずれかに記載の化
   合物。 ７．６１−３−カルバモイル−２−ヒドロキシ−６−’
   ；−ｎ−プロピルアミノー５．６．７．８−テトラヒド
   ロナフタレン、 ｄｌ−３−カルバモイル−２−ヒドロキン−６＝ジメチ
   ルアミ１５，６，７．８−テトラヒドロナフタレ△ ン、 ｄｌ−３−カルバモイル−２−ヒドロキン−６−アミノ
   −５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン、ｄｆｆ−
   １−カルバモイル−２−ヒドロキン−６−シメチルアミ
   ／−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン、 （］］ｆ？−１−カルバモイルー２−ヒドロキシ６−ジ
   ーｎ−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ
   ナフタレン、 １−１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−６−アミノ−
   ５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンから選ばれる
   第１項に記載の化合物。 ８、第１項〜第７項のいずれ力目こ記載の式（１）で示
   される１−（または３−）カルバモイル−２−ヒドロキ
   シ−６−置換アミン−５，６，７，８−テトラヒドロナ
   フタレン誘導体または薬学的に許容し得るその塩を活性
   成分とし、１個またはそれ以上の薬学的賦形薬を含有し
   てなる医薬製剤。 ９、第１項〜第７項のいずれか１こ記載の式（Ｉ）そ示
   される化合物または薬学的（こ許容し得るその塩の降圧
   作用量を哺乳動物に投与することを特徴とする、高血圧
   を有し治療の必要がある該哺乳動物の高められた［［１
   １圧を低下させる方法。 １０、プロラクチンの分泌過剰（こ随伴する病態を有し
   治療の必要がある哺乳動物（こ、第１項〜第７項のいず
   れかに記載の式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に
   許容し得るその塩のプロラクチン分泌低下作用量を投与
   することを特徴とする浦乳動物のプロラクチン分泌抑制
   方法。 】１　パーキンソン症候群に罹患し治療を必要とする人
   間１こ、第１項〜第７項のいずれか１こ記載の式（Ｉ）
   で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の、
   パーキンソン症候群のうちの若干の、またはすべての徴
   候を軽減し得る有効量を投与することを特徴とするパー
   キンソン症候群の治療方法。 １２、（ａ）式（■）。 〔式中、Ｒ２およびＲ３は第１項の場合と同意義であり
   、Ｒ４およびＲ５は、そのいずれか一つがＨで、他の一
   つは式゛０ １ １ Ｃ−ＮＨ−Ｎｌ（２を表わす〕 で示される化合物において、艮　およびＲ５の−つがＨ
   で、他方が１１ Ｃ−０−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で ある場合は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルカノールの存在
   下にＮトＩ３　　により、またＲ４およびＲ５の−〇 １］ っかＩＩて、他方が（、−Ｎ）−Ｉ−Ｎｌ−１２である
   場合は有機溶媒の存在下に■−Ｉ２およびラネーニッケ
   ルによりアミド化するか、または （ｂ）式（ＩＶ）： 艮 （式中、１（およびに１は第１項の場合と同意義である
   ） で示される化合物をヒドラジンとラネーニッケル、また
   は１１２と阻金興触媒により還元してに２およびＲ３が
   とも１こＨである式（Ｉ）の化合物を得るか、または （Ｃ）式（■）： （式中、技、Ｒ１，Ｒ２，Ｐ−３は第１項の場合と同意
   義である） で示される化合物を■」２および貴金男触媒（こより開
   裂するか、または （ｄ）式（■）： （式中、艮およびＲ１は第１項の場合と同意義である） で示される化合物を還元剤の存在下にＣニーＣ３アルキ
   ルアルデヒドを用いて、またはＣ１−０３アルキルハラ
   イドＩこよりつ′ルキル化するか、または（ｅ）　　場
   合（こより、前記いずれかの方法により得られた生成物
   を常法により塩とするこ・とを特徴とする第１項〜第７
   項のいずれかに記載の式ＣＩ）で示される１−（または
   ３−）カルバモイル−２−ヒドロキシ−６−置換アミノ
   −５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン誘導体また
   はその塩の製の方法。 １３、式（■）゛ 〔式中、■（４およびＲ５は、その−っが■−■てあ１ す、他の一つは式：　ｃ−ｏ−（ｃ、−ｃ３　アルキル
   ）１ またはＣ−Ｎ１（−ＮＨ２てあり、Ｒ６はト■またはベ
   ンジルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して■］
   、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである）で示さ□
   れる化合物。