CN1159292C - 用作选择性多巴胺d3配体的芳基取代的环胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

适用于治疗与多巴胺D3受体活性有关的中枢神经系统疾病的式I化合物或其可药用盐，其中X和Y位于5、6或7位，n是0，Y是OR9，X是(CH2)mCONR4R5、(CH2)mSO2NR4R5、(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mNHSO2R3、(CH2)mNHCOR3或C(O)R4，其中m是0或1，R1、R2、R3、R4、R5和R9如说明书所记载。

Description

用作选择性多巴胺D3配体的芳基取代的环胺类化合物
本发明涉及可选择性与多巴胺D3受体结合的芳基取代的环胺类化合物，该化合物可用于治疗中枢神经系统CNS疾病如精神分裂症、帕金森氏病、迟发性运动障碍、强迫观念与行为障碍、抑郁和焦虑。Sokoloff等最近克隆出了多巴胺D3受体(自然)(Nature)，347，146(1990))。据推测该受体亚型对于抗精神病药物的作用非常重要。令人感兴趣的是，该受体在与情感和认知功能有关的大脑区域相对较为丰富。
具有这些特性的化合物可用于治疗CNS疾病，例如精神分裂症、躁狂、抑郁、老年病、毒品滥用和成瘾、帕金森氏病、焦虑症、睡眠障碍、昼夜节律紊乱和痴呆。
PCT专利公开号WO90/07490记载了2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘类化合物和2-氨基-1，2-二氢化茚类化合物，这些化合物在芳基上带有与基团Br共轭的OCH3或OH。
PCT专利公开号WO95/04713记载了可与多巴胺D3受体结合的2-氨基-1，2-二氢化茚类化合物。
PCT专利申请号PCT/US96/00020记载了在苯环上有磺酰胺取代的2-氨基-1，2-二氢化茚类化合物，这类化合物可用于治疗精神分裂症。
US 4968679公开了在8-位有取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘类化合物，这类化合物是5-羟色胺激动剂/拮抗剂。
PJMurry，新的6-取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘类化合物，Bioorg. & Med.Chem.Lett.1996，403中记载了具有多巴胺D3受体选择性的化合物，这类化合物的苯环被5-甲氧基和6-芳基乙基取代，其它被6-CH2SO2(4-甲氧基苯基或4-I-苯基)取代。
J.Med.Chem.1987，30，494；和Eur.J.Med.Chem.Chim Ther.1984，19，451中公开了与“n”是2并且“X”是NH2的通式III化合物相似的环胺类化合物。
一方面，本发明涉及式I化合物及其可药用盐：
其中X和Y取代氢(即取代CH中的氢)位于5、6或7位，从而：
i)当n是1时，则X可以是(CH2)mCONR4R5(其中m是0或1)、(CH2)mSO2NR4R5、(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mNHSO2R3、(CH2)mNHCOR3、C(O)R4或(CH2)mSO2R3(其中，对于(CH2)mSO2R3，Y不是氢或卤素)；Y是R4、(CH2)pCONR4R5(其中p是0或1)、(CH2)pCN、(CH2)pSO2NR4R5、OR6、(CH2)pSO2R3、(CH2)pNHSO2R3、卤素或(CH2)pNHCOR3；或者
ii)当n是0或1时，则X和Y可以处于彼此的邻位并且合在一起形成：
N-R10取代的酰亚胺如-C(O)NR10C(O)-，
-C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)-(其中x是0或1)，
内酰胺如-CH2NR10C(O)-，
-(CH2)2NR10C(O)-，
-CH2C(O)NR10-，
-N(R3)-C(O)-N(R3)-，
-N(R3)-C(O)-O-，
-N＝C(R7)-N(R3)-，或
环胺如-CH2N(R8)CH2-；
iii)当n是0并且Y是OR9时，则X可以是
(CH2)mCONR4R5(其中m是0或1)、(CH2)mSO2NR4R5、
(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mNHSO2R3、
(CH2)mNHCOR3或C(O)R4；
R1和R2彼此独立地是H、包括其各种异构体形式的C1-C8烷基或C1-C8烷基芳基；
R3是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；
R4和R5彼此独立地是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；
R6是H、SO2CF3、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C6烷基芳基、SO2芳基、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；
R7是氢、CON(R4)2、SO2N(R4)2或SO2R4；
R8是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、CON(R4)2、COR4、SO2N(R4)2或SO2R4(条件是CON(R4)2、COR4、SO2N(R4)2或SO2R4中的R4不是氢)；
R9是C2-C8烷基(任选性地被1-3个卤素取代)、C1-C6烷基芳基、芳基；
R10是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基、芳基或(CH2)0-6SO2芳基。
另一方面，本发明涉及式II化合物及其可药用盐：
Figure C9719432600061
其中A、B、C或D之一是氮，其余的位置是CH，n是1或2；
R1和R2彼此独立地是H、C1-C8烷基及其各种异构体形式、C1-C8烷基芳基；
X和Y可以取代氢(即取代CH中的氢)位于A、B、C或D位，
其中：
i)X是(CH2)mCONR4R5、(CH2)mCN、(CH2)mSO2NR4R5、(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mNHSO2R3、(CH2)mNHCOR3或C(O)R4(其中m是0或1，但当m是0时，Y不是氢或卤素)；
Y是R4、(CH2)pCONR4R5、(CH2)pCN、(CH2)pSO2NR4R5、OR6、OSO2R3、(CH2)pSO2R3、(CH2)pNHSO2R3、卤素或(CH2)pNHCOR3(其中p是0或1)；或者
ii)当X和Y处于彼此的邻位时，合在一起是：
N-R4取代的酰亚胺如-C(O)NR4C(O)-，
内酰胺如-CH2NR4C(O)-或-CH2C(O)NR4-，
或环胺如-CH2NR4CH2-；
R3是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；
R4和R5彼此独立地是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；
R6是H、SO2CF3、SO2CH3、SO2芳基、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基。
另一方面，本发明还涉及式III化合物及其可药用盐：
Figure C9719432600071
其中E或F之一是N，另一个是S，n是1或2；
R1和R2彼此独立地是H、C1-C8烷基及其各种异构体形式或C1-C8烷基芳基；
其中X是(CH2)mCONR4R5、(CH2)mCN、(CH2)mSO2NR4R5、
CH2NR4CONHR5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mNHSO2R3、
CH2NHCOR3或C(O)R4；
R3是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；
R4和R5彼此独立地是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基；
其中m是0或1。
本发明的另一方面涉及上述式I、II或III的化合物及其可药用盐，包括外消旋混合物和两种对映体。
本发明的另一方面涉及治疗精神分裂症的方法，包括向患有精神分裂症的患者施用治疗有效量的式I、II或III的化合物。可将式I、II或III的化合物向患有精神分裂症、躁狂、抑郁、老年病、毒品滥用和成瘾、帕金森氏病、睡眠障碍、昼夜节律紊乱、焦虑症或痴呆的患者进行给药。可将化合物以约0.25mg-约100mg/人的量进行给药。
另一方面，本发明还涉及治疗所需患者与多巴胺D3受体活性有关的中枢神经系统疾病的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I、II或III的化合物以缓解该疾病。通常，式I、II或III的化合物以含有可药用载体或稀释剂的药物组合物的形式给药。
又一方面，本发明涉及用于治疗与多巴胺D3受体活性有关的中枢神经系统疾病的药物组合物，该组合物含有有效量的式I、II或III的化合物和可药用载体或稀释剂。
本发明涉及外消旋或纯对映体形式的上述式I、II或III的化合物或其可药用盐。
“烷基”为1-8或1-6个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其异构体形式。
“卤素”是氟、氯、溴或碘原子。
“芳基”包括苯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基、噁唑基、噁二唑、苯并三唑、苯并噁二唑、噻唑和异噁唑基。该芳基可被一个或多个氟、氯、溴、氨基、CN、甲酰氨基、乙酰氨基、甲基、硝基、磺酰基、磺酰氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、O-烷氧基、三氟甲磺酸基(triflate)或乙酰基取代。
可药用盐包括无机和有机酸的盐。优选的可药用盐包括如下酸的盐：甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸或马来酸。
式I、II或III的化合物口服或胃肠外给药是有效的。可将式I、II或III化合物以本领域技术人员已知的固体剂型如片剂或胶囊或液体剂型如酏剂、糖浆或混悬剂的形式进行口服给药。优选将式I、II或III化合物以片剂的固体剂型给药。
通常，可将式I、II或III化合物以约0.5mg-约250mg/人的量给药，每日1-3次。优选以分开的剂量每日给药约5-约50mg。
确切给药的剂量和频率取决于所用的式I、II或III化合物，所治疗的具体疾病，所治疗疾病的严重程度，患者的年龄、体重、一般身体状况，患者可能使用的其它药物，这些均是本领域技术人员熟知的，并可通过测量患者血液中活性化合物的浓度和/或患者对所治疗的具体疾病的反应来更精确地确定。
因此，根据所诊断的生理状况，将化合物与可药用载体、稀释剂或缓冲剂一起，以缓解中枢神经系统疾病的治疗或药理学有效量进行给药。可将化合物向人或其它脊椎动物通过静脉内、肌肉内、局部、经皮(例如通过皮肤贴剂)、颊或口服给药。
本发明的组合物可以是用于向人和其它脊椎动物给药的单位剂量形式，例如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、无菌的胃肠外给药用溶液或混悬液、口服溶液或混悬液、含有适量化合物的水包油和油包水乳液、栓剂和液体混悬液或溶液。
为了进行口服给药，可制备固体或液体单位剂型。为了制备固体组合物如片剂，可将化合物与常用成分如滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙、硅酸镁铝、硫酸钙、淀粉、乳糖、阿拉伯胶、甲基纤维素以及功能上相似的药物稀释剂或载体材料混合。可通过将化合物与惰性药物稀释剂混合并将混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊中来制备胶囊。通过机械包封化合物与可接受的植物油、轻液体石蜡或其它惰性油形成的浆液来制备软明胶胶囊。
可制备用于口服给药的液体单位剂型如糖浆、酏剂和混悬液。可将这些剂型与糖、芳香矫味剂和防腐剂一起溶于水性载体中形成糖浆。可用水性载体并借助于悬浮剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、甲基纤维素等来制备混悬液。
为了进行胃肠外给药，可用化合物和无菌载体制备液体单位剂型。在制备溶液剂时，可将化合物溶于注射用水并过滤灭菌，然后填充到适宜的小瓶或安瓿中并密封。可将添加剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于溶媒中。在填充到小瓶中后，可将组合物冷冻并真空下除去水。然后可将冷冻干燥的粉末密封在小瓶中并在临用前重新溶解。
实施例化合物的变体结合数据：
竞争结合实验采用式I试验化合物的11种稀释液，这些化合物分别与[3H]-5-(二丙基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-2(1H)-酮(R-对映体)(“86170”)(62 Ci/mmol，2nM)和[3H]-螺哌隆(“SPI”)(107Ci/mmol，0.5nM)竞争D2和D3结合位点。(Lathi，R.A.，Eur.J.Pharmacol.，202，289(1991))。在各实验中，使用在CHO-K1细胞中表达的克隆大鼠受体。(Chio，C.L.自然，343，266(1990)；和Huff.R.M.，Mol.Pharmacol.45，51-60(1993))。结果如表I所示。
表I
实施例号    受体           配体    Ki(nM)
2            D2-DOP-CLONE    86170    1436
             D3-DOP-CLONE    SPI      32
3            D2-DOP-CLONE    86170    206
             D3-DOP-CLONE    SPI      12
4            D2-DOP-CLONE    86170    772
             D3-DOP-CLONE    SPI      109
5            D2-DOP-CLONE    86170    786
             D3-DOP-CLONE    SPI      *
6            D2-DOP-CLONE    86170    1684
             D3-DOP-CLONE    SPI      1453
8            D2-DOP-CLONE    86170    177
             D3-DOP-CLONE    SPI      87
9            D2-DOP-CLONE    86170    *
             D3-DOP-CLONE    SPI      *
10           D2-DOP-CLONE    86170    324
             D3-DOP-CLONE    SPI      18
11           D2-DOP-CLONE    86170    ＞2235
             D3-DOP-CLONE    SPI      195
*表示化合物无活性。
实施例化合物的说明：式I化合物，其中n是1，R1和R2是正丙基，Y是H，在7位取代的X如下：
实施 例号 X 实施例号 X
2  CH2NHSO2-4-CN-苯基 3  CH2NHSO2-4-Cl-苯基
4  CH2NHSO2-4-NO2-苯基 5  CH2NHSO2-3-CN-苯基
6  CH2NHSO2-4-甲基咪唑 8  CH2NHC(O)-4-Cl-苯基
9  CH2NHC(O)-4-CN-苯基 10  NHSO2-4-Cl-苯基
11  NHSO2-4-CN-苯基
与表I相似，竞争结合实验采用式II试验化合物的11种稀释液，这些化合物分别与[3H]-5-(二丙基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-2(1H)-酮(R-对映体)(“86170”)(62 Ci/mmol，2nM)和[3H]-7-OH-DPAT(“7-OH-DPAT”)(107 Ci/mmol，0.5nM)竞争D2和D3结合位点。(Lathi，R.A.，Eur.J.Pharmacol.，202，289(1991))。在各实验中，使用在CHO-K1细胞中表达的克隆大鼠受体。(Chio，C.L.Nature， 343，266(1990)；和Huff.R.M.，Mol.Pharmacol.45，51-60(1993))。用Chen-Prushoff等式计算Ki值。表II列出了流程图5中制备的化合物的结果。
表II
化合物号             受体      配体          Ki(nM)
52                D2-DOP-CLONE   86170          357
                  D3-DOP-CLONE   7-OH-DPAT      6
53                D2-DOP-CLONE   86170          184
                  D3-DOP-CLONE   7-OH-DPAT      3
化学合成：
流程图1和流程图2：(式I类似物)
将从D-天冬氨酸制备的N-甲氧羰基酸酐(1，流程图1)与溴苯进行氯化铝催化的Friedel-Crafts反应生成酮2。在四氯化钛催化下用三乙基甲硅烷将该酮的酮基还原得到3。将该羧酸转变成酰氯，然后将其进行氯化铝催化的Friedel-Crafts环化反应得到四氢萘酮4。将该酮在四氯化钛催化下用三乙基甲硅烷还原得到1，2，3，4-四氢化萘5。将氨基甲酸酯基团用氢氧化物皂化得到7-溴-2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘6，然后将其烷基化得到7。将该芳基溴化物依次用叔丁基锂和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(Tetrahed.Lett.1975，981)处理，然后水解得到甲酰胺8。将所述甲酰胺在THF中与硼烷一起回流使其还原成伯胺9。将所述胺(9)用各种磺酰氯处理得到磺酰胺10-15(方法9)。
通过用过氧化氢水解腈得到甲酰胺(Tetrahed.Lett.1989，949)，可以将磺酰胺11进一步转变成16(流程图2)。
用适宜的酰氯还可以将伯胺9转变成甲酰胺17和18(流程图2)。
将芳基溴化物7依次用叔丁基锂和二苯基磷酰基叠氮处理，然后用二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠处理(流程图2)得到胺19(Tetrahed.Lett.1984，429)。将所述胺用磺酰氯处理得到磺酰胺20和21。
流程图3：(式I类似物)
将氨基-1，2，3，4-四氢化萘22(J.Org.Chem.1995，4324)用BOC-基团保护，然后用叔丁基锂进行金属-卤素交换，随后用DMF终止反应得到醛。将所述醛用硼氢化钠还原得到苄醇。将其用亚硫酰氯处理得到苄基氯，然后用叠氮化钠将其转变成苄基叠氮化物。将所述叠氮化物用Pd/C催化氢化得到苄胺24。将所述胺与各种芳基磺酰氯缩合得到磺酰胺。将其用三氟乙酸处理除去BOC保护基得到化合物25-26(方法16)。将其用溴丙烷烷基化得到27所示的叔胺磺酰胺(方法17)。
还可将胺24与芳基酰氯缩合生成酰胺，然后将其用三氟乙酸脱保护得到酰胺28-29。将所述酰胺(28-29)与溴丙烷一起加热生成30所示的叔胺类似物(方法17)。
还可将胺24与异氰酸芳基酯缩合得到脲。将其用三氟乙酸脱保护得到脲31-33。
流程图4：(式I类似物)
将二炔酸34(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I.1215-1224(1986))在二苯基磷酰基叠氮化物催化下进行Curtius重排，用叔丁醇捕捉异氰酸酯中间体得到BOC保护的产物。用三氟乙酸裂解BOC基团得到伯胺，然后将其用三氟乙酸酐处理得到35。将该二炔(35)用Wilkinson’s催化剂和1，4-二乙酰氧基-2-丁炔处理得到36(Tetrahed.Lett.，34，23-26(1993))。将乙酸酯和三氟乙酰基用碱裂解并将产物用1-溴丙烷烷基化得到37。将该二醇用烯丙基胺处理得到5元胺环；随后在钯催化下除去烯丙基得到38。将胺38与各种芳基磺酰氯缩合得到磺酰胺39-46(方法9)。
流程图5：(式I类似物)
将吡啶酮47(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1990，195)用高氯酸水溶液于95℃水解(流程图5)得到酮48。将该酮用50磅/平方英寸(p.s.i)的氢气、乙酸和氧化铂在乙醇中与正丙基胺进行还原胺化反应。以良好的产率得到丙基取代的胺(49)。用二碳酸二叔丁酯在THF中处理得到BOC保护的化合物(50)。将其与4-氯苯磺酰氯在DMAP和三乙胺存在下缩合得到磺酰氧基取代的吡啶51。用三氟乙酸在25℃脱除BOC基团，处理后得到胺52。通过与1-溴丙烷一起在乙腈中、在碳酸钾存在下加热，可将其转变成二丙基胺类似物(53)。
流程图6：(式II类似物)
将二炔54(已描述过该化合物的制备)在钴催化剂的催化下用N-苄氧基-2-氨基乙腈处理(J，Chem.Soc.Chem.Comm.，133-134(1982))得到杂环55。用三氟乙酸脱除BOC保护基并将得到的胺用1-溴丙烷烷基化得到56。通过钯催化氢化除去CBZ基团得到胺57。将所述胺用芳基磺酰氯处理处理得到58-59所示的磺酰胺(方法9)。
还可将胺57用芳基酰氯处理得到60所示的胺(方法11)。
还可将胺57用异氰酸芳基酯处理得到61-62所示的脲(方法33)。
流程图7：(式III类似物)
将酮63(Helv.Chim.Acta 1994 1256)在乙酸和丙醛存在下与氰基硼氢化钠进行还原胺化反应得到64。将得到的胺用BOC基团保护并将该化合物用正丁基锂在低温下处理，随后用二甲基甲酰胺终止反应得到醛65。将该醛与盐酸羟胺缩合得到66。将肟66用Devarda’s合金(50％铜，45％铝，5％锌的合金)还原得到胺67。将所述胺用异氰酸4-氯苯基酯处理得到脲68。
流程图8：(式I类似物)
将羟基三氟甲基磺酸酯69(专利4714)用氢化钠在DMF中用各种烷基卤化物烷基化得到中间体70-73(方法38)。将这些三氟甲基磺酸酯中间体用乙酸钯和1，3-二(二苯基膦基丙烷)在一氧化碳气体氛围下通过羰基化反应转变成甲酯中间体74-77(方法39)。将这些甲酯中间体用甲酰胺和甲醇钠转变成甲酰伯胺产物78-81(方法40)，或用适宜取代的甲酰胺和甲醇钠转变成烷基甲酰胺产物82-84(方法41)。将甲酰伯胺81进一步与氢化钠和烷基卤化物反应生成烷基甲酰胺产物85(方法42)。
将羟基，酯86(专利4714)用甲醇钠和甲酰胺转变成甲酰胺87(方法43)，随后将其用碳酸钾和烷基卤化物烷基化得到88-90(方法44)。
流程图9：(式I类似物)
将二甲酯91(专利4714)用NaOH/MeOH水溶液水解(方法45)得到二羧酸92。然后将所述二酸与乙酸铵和HCl在乙酸中缩合和环化得到93(方法46)或与各种胺在乙酸中缩合得到95-124(方法49)。将产物93、95-124用锌/乙酸还原成相应的内酰胺衍生物94、125-133(方法47)。还可将中间体93和94用各种取代的卤化物烷基化得到95-124和125-133(方法48和50)。
流程图10：(式I类似物)
将二羧酸92与各种肼在乙酸中缩合得到134-135(方法51)。
如下流程图1中的方法1-9可用于制备本发明的实施例1-6的化合物(实施例5除外，该化合物在多巴胺筛选中无活性)。
方法1：(R)-4-溴-α-[(甲氧羰基)氨基]-γ-氧代苯丁酸2
将溴苯(373g)和(R)-2-甲氧羰基氨基琥珀酸酐(1)(90.51g)在二氯甲烷(260ml)中的混合物在冰中冷却，于1分钟内加入氯化铝(174.34g)(放热！)。将该深红色的混合物于0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌1小时。将该混合物倒入碎冰中，搅拌下缓慢加入浓盐酸。加入乙醚并搅拌该混合物直至所有红棕色的物质消失。分液，将水层用乙醚萃取两次。将合并的乙醚萃取液用水洗涤并用碳酸钠水溶液萃取。将合并的萃取液用乙醚萃取，用冰冷却，用浓盐酸酸化。将酸用乙醚萃取3次。将合并的萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到泡沫状标题化合物，149.6g。[α]D＝-41°(25℃，甲醇，c＝1.0352)。
方法2：(R)-4-溴-α-[(甲氧羰基)氨基]苯丁酸3
将(R)-4-溴-α-[(甲氧羰基)氨基]-γ-氧代苯丁酸(2)(74.35g)在二氯甲烷和三乙基甲硅烷(182ml)中的溶液冷却至0℃，然后在搅拌下于15分钟内滴加四氯化钛(99.0ml)。5.5小时后，加入三乙基甲硅烷(72ml)，将该混合物室温搅拌17小时，然后在蒸汽浴上回流3小时。将混合物冷却并倒入冰中。将混合物用乙醚萃取两次。将合并的乙醚萃取液用水洗涤，然后用10％碳酸钠溶液萃取3次，每次250ml。将合并的萃取液用乙醚洗涤，用冰冷却，用浓盐酸酸化。滤除沉淀，用水洗涤，真空干燥得到白色固体。用乙酸乙酯/己烷结晶得到白色结晶标题化合物(52.7g，74％，m.p.136-137℃)。[α]D＝-12°(25℃，甲醇，c＝0.8709)。
方法3：(R)-(7-溴-1，2，3，4-四氢-1-氧代-2-萘基)氨基甲酸甲酯4
将(R)-4-溴-α-[(甲氧羰基)氨基]苯丁酸(3)(97.0g)在二氯甲烷中的悬浮液用冰冷却，加入二甲基甲酰胺(1.2ml)和草酰氯(28.1ml)。将该混合物于0℃搅拌5分钟，然后室温搅拌1.5小时。将溶液冷却至-25℃，于12分钟内分批加入氯化铝(86.4g)。将混合物于-20℃搅拌40分钟，然后在搅拌下倒入冰、10％盐酸(300ml)和氯仿(100ml)的混合物中。将混合物用乙醚萃取两次，将萃取液用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，真空蒸除溶剂得到淡黄色固体(91.76g)。用甲醇结晶得到无色晶体，过滤，用己烷洗涤并真空干燥(69.9g，76％，m.p.116-117℃)。将滤液蒸发并将残余物用甲醇重结晶得到灰白色固体标题化合物(6.81g，m.p.111-112℃)。[α]D＝+43°(25℃，甲醇，c＝0.8143)。
方法4：(R)-(7-溴-1，2，3，4-四氢-2-萘基)氨基甲酸甲酯5
向装有机械搅拌器、125ml加液漏斗和氮气导入管的2升三颈烧瓶中加入(R)-(7-溴-1，2，3，4-四氢-1-氧代-2-萘基)氨基甲酸甲酯(4)(68.74g)的二氯甲烷溶液。加入三乙基甲硅烷(147ml)，将该混合物用冰冷却。通过滴液漏斗在10分钟内加入四氯化钛(76.2ml)，将混合物室温搅拌24小时。加入三乙基甲硅烷(18.5ml)，将混合物继续搅拌2小时。将混合物倒在冰上，分层，将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液用5％盐酸洗涤两次，用水洗涤一次，用5％氢氧化钠溶液洗涤一次。将溶液干燥(硫酸镁)，真空蒸除溶剂得到油，该油部分结晶(122.9g)。将该混合物用己烷稀释，用冰冷却，过滤得到白色固体(60.88g)。用乙酸乙酯/己烷结晶得到无色结晶标题化合物(52.69g，0.185mol，80.3％，m.p.99-100.5℃)。得到第二批产品(5.29g)。手性HPLC分析：(ChirakelOD柱，Daicel Chem.Ind.，LTD；10％异丙醇的己烷溶液，流速1ml/分钟；λ＝215；25cm×4.6mm内径柱)显示3.26分钟(1.5％)，8.57分钟(1.7％)，10.66分钟(96.9％)，13.97分钟(1.6％)。外消旋体显示3.27分钟(1.2％)，8.66分钟(0.3％)，10.75分钟(48.9％)，14.30分钟(49.4％)，25.79分钟(0.2％)。[α]D＝+74°(25℃，甲醇，c＝0.8884)。
方法5：(R)-7-溴-1，2，3，4-四氢-2-萘胺(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)6
将(R)-(7-溴-1，2，3，4-四氢-2-萘基)氨基甲酸甲酯(5)(51.62g)、氢氧化钾(61.2g)、水(150ml)和乙醇(350ml)加热回流2天。真空蒸除乙醇，将残余物在水和2∶1乙醚/四氢呋喃之间进行分配。将水层再次用相同的溶剂萃取，将合并的萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到油(37.9g)。将化合物的样品(15.28g)与马来酸(7.85g)混合，将混合物用甲醇/乙醚结晶得到无色结晶标题化合物(19.24g，m.p.184-184.5℃)。[α]D＝+40°(25℃，甲醇，c＝0.7756)。得到第二批产品(2.05g)。
方法6：(R)-7-溴-1，2，3，4-四氢-N，N-二丙基-2-萘胺4-甲基苯磺酸盐7
将(R)-2-氨基-3-溴-1，2，3，4-四氢萘(6)(22.62g)、1-溴丙烷(36.4ml)和碳酸钾(41.5g)在乙腈中的混合物搅拌回流16小时。加入1-溴丙烷(20ml)，进行回流8小时。将混合物在水和乙醚之间进行分配。将水层再次用乙醚萃取，将合并的乙醚萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到油(29.18g)。通过快速层析纯化(230-400目硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到油(26.4g，85％)。将部分样品(0.997g)与对甲苯磺酸水合物(0.62g)混合，用甲醇/乙醚结晶得到无色结晶状标题化合物(1.39g，m.p.182-183.5℃)。[α]D＝+48°(25℃，甲醇，c＝0.9834)。
方法7：(R)-7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酰胺8
将(R)-2-(二丙基氨基)-7-溴-1，2，3，4-四氢萘(7)(13.02g)的无水四氢呋喃溶液冷却至-78℃。通过注射器在6分钟内加入叔丁基锂(1.7M的己烷溶液，50.6ml)，将该混合物继续搅拌8分钟。一次性加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(13.4ml，85％纯，84.1mmol)，将该混合物于-78℃搅拌10分钟，然后室温搅拌1.5小时。用10％盐酸终止反应，搅拌30分钟后，将其用15％氢氧化钠碱化。将游离碱用乙醚和1∶1四氢呋喃/乙醚萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到油(15.25g)。用乙酸乙酯/己烷结晶得到灰白色晶体(6.30g)，m.p.132-132℃。[α]D＝+67°(25℃，甲醇，c＝0.8139)。
方法8：(R)-7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘甲胺9
将(R)-7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘甲酰胺(8)(8.68g)在无水四氢呋喃中的溶液于室温下搅拌并缓慢加入硼烷二甲硫醚复合物(10.0M，11.1ml)。当最初的反应平息后，将混合物加热回流2天。将混合物用冰冷却，滴加水。当气体产生停止后，加入10％盐酸(75ml)，将混合物回流2小时。将混合物冷却并用氢氧化钠固体碱化。将混合物用乙醚萃取，然后用2∶1乙醚/四氢呋喃萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到黄色油状标题化合物(8.15g)，该产物不经进一步纯化直接使用。
实施例1：方法9：(R)-N-[[7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]甲基]甲磺酰胺10
将(R)-7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘甲胺(9)粗品(0.521g)和三乙胺(0.30ml)在四氢呋喃中的溶液冷却至0℃。搅拌下滴加甲磺酰氯(0.16ml)。将该混合物室温搅拌1.5小时，然后用10％碳酸钠溶液终止反应。将混合物用乙醚萃取两次，将合并的萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到油(0.63g)。将快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到无色油状标题化合物(0.47g)。[α]D＝+58°(25℃，甲醇，c＝0.5221)。
实施例2：(R)-4-氰基-N-[[7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]甲基]苯磺酰胺11
使用方法9，将(R)-7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘甲胺(9)粗品用4-氰基苯磺酰氯处理。经色谱纯化得到样品，将其用乙酸乙酯/己烷结晶得到无色结晶状11(m.p.94-95.5℃)。[α]D＝+46°(25℃，甲醇，c＝α.7967)。
实施例3：(R)-4-氯-N-[[7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]甲基]苯磺酰胺12
使用方法9，将(R)-7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘甲胺(9)用4-氯苯磺酰氯处理。经色谱纯化得到固体，将其用己烷结晶得到无色结晶状标题化合物(m.p.72℃)。[α]D＝+47°(25℃，甲醇，c＝0.6095)。
实施例4：(R)-4-硝基-N-[[7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]甲基]苯磺酰胺13
使用方法9，将(R)-7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘甲胺9和三乙胺在无水四氢呋喃中的溶液冷却至0℃，加入4-硝基苯磺酰氯。萃取后，通过快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到固体，将其用含有少量乙酸乙酯的己烷结晶得到黄色结晶13(m.p.105℃)。[α]D＝+49°(25℃，甲醇，c＝0.9425)。
实施例5：(R)-3-氰基-N-[[7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]甲基]苯磺酰胺14(在多巴胺筛选中无活性)
使用方法9，将(R)-7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘甲胺9和三乙胺在无水四氢呋喃中的溶液冷却至0℃，加入3-氰基苯磺酰氯。萃取后，通过快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到油状标题化合物。[α]D＝+41°(25℃，甲醇，c＝1.0394)。
实施例6：(R)-N-[[7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺15
使用方法9，将(R)-7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘甲胺9和三乙胺的无水四氢呋喃溶液冷却至15℃，加入1-甲基咪唑-4-磺酰氯。萃取后，通过快速层析纯化(四氢呋喃/乙酸乙酯)得到油状标题化合物。[α]D＝+46°(25℃，甲醇，c＝0.7458)。
实施例7：方法10：(R)-氨基甲酰-N-[[7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]甲基]苯磺酰胺16
将(R)-4-氰基-N-[[7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]甲基]苯磺酰胺(11)用过氧化氢和氢氧化钠在含水THF中处理。水解完全后将溶液用乙醚/水处理。将乙醚层用硫酸钠干燥并蒸除溶剂。将残余物用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化得到固体状的16。
实施例8：方法11：(R)-4-氯-N-[[7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]甲基]苯甲酰胺17
将(R)-7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘甲胺9(0.521g)和三乙胺(0.3ml)的四氢呋喃(6ml)溶液冷却至0℃，加入4-氯苯甲酰氯(0.254ml)。将混合物升温至室温并搅拌3小时。用10％碳酸钠溶液终止反应，将混合物搅拌30分钟。将混合物用1∶1四氢呋喃/乙醚萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到固体，将其用乙酸乙酯结晶得到无色结晶标题化合物(0.52g，m.p.209.5℃)。[α]D＝+42°(25℃，氯仿，c＝0.9118)。
实施例9：(R)-4-氰基-N-[[7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]甲基]苯甲酰胺18(本发明的对比例)
使用方法11，将(R)-7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘甲胺9和三乙胺的四氢呋喃溶液冷却至0℃，加4-氰基苯甲酰氯。经萃取等处理后，将固体用乙酸乙酯结晶得到灰白色结晶标题化合物(m.p.183℃)。[α]D＝+50°(25℃，甲醇，c＝0.9773)。
方法12：(R)-2-(二丙基氨基)-7-氨基-1，2，3，4-四氢萘19
将(R)-2-(二丙基氨基)-7-溴-1，2，3，4-四氢萘7(5.91g)在氮气氛下溶于无水四氢呋喃(50ml)并冷却至-78℃。于5分钟内加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，23.0ml)，然后将混合物在-78℃继续搅拌10分钟。将该溶液于10分钟内通过针式储液器加入到二苯基磷酰基叠氮化物(5.24g)的四氢呋喃(30ml)溶液中。将该混合物于-78℃搅拌2小时，然后于45分钟内升温至-20℃。将混合物再次冷却至-78℃，于5分钟内加入二(2-甲氧基乙氧基)氢化钠铝(3.4M的甲苯溶液，22.4ml)。-78℃下继续搅拌10分钟后，将混合物升温至0℃并搅拌45分钟，然后室温搅拌30分钟。小心地用水终止反应，将混合物用氯化钠饱和。将胺用乙醚萃取两次，将合并的萃取液干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到油(6.3g)。经快速层析纯化得到淡琥珀色油状的19(2.56g)。
实施例10：方法13：(R)-4-氯-N-[7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]苯磺酰胺20
将对氯苯磺酰氯(0.32g)加入到(R)-2-(二丙基氨基)-7-氨基-1，2，3，4-四氢萘19(0.370g)和三乙胺(0.30ml)的无水四氢呋喃(4ml)溶液中。将该混合物室温搅拌过夜。用10％碳酸钠溶液(5ml)终止反应，将混合物搅拌10分钟。将该混合物用乙醚萃取两次，将合并的萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到油(0.63g)。经快速层析纯化(乙酸乙酯的己烷溶液)得到琥珀色油状的20。[α]D＝+52°(25℃，甲醇，c＝1.0535)。
实施例11：(R)-4-氰基-N-[7-(二丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]苯磺酰胺21
使用方法13，将对氯苯磺酰氯加入到(R)-2-(二丙基氨基)-7-氨基-1，2，3，4-四氢萘19粗品和三乙胺的无水四氢呋喃溶液中。经萃取等处理后，经快速层析纯化(乙酸乙酯的己烷溶液)得到琥珀色油状的21，该产物可在甲醇/乙醚中以其富马酸盐的形式析出结晶(m.p.123℃，分解)。[α]D＝+48°(25℃，甲醇，c＝1.0133)。
方法14：(R)-(6-溴-1，2，3，4-四氢-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯23
将丙酰氯(18.5ml)加入到(R)-2-氨基-7-溴-1，2，3，4-四氢萘(22)(J.Org.Chem.1995，4324)(43g)、三乙胺(31ml)和二氯甲烷中。2小时后，真空浓缩；加入THF并再次真空浓缩。加入水，冰浴冷却，滤出固体。用水洗涤并真空干燥得到51g固体，m.p.169-171℃。将该酰胺(51g)与硼烷二甲硫醚复合物(27ml，10M)一起在THF中回流24小时。加入水，然后加入2N盐酸。将其回流1小时，然后用15％氢氧化钠水溶液碱化并用甲基叔丁基醚萃取。将醚层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂得到48g深色的油。将该胺和二碳酸二叔丁酯(44g)在THF中混合。60分钟后，加入水(150ml)和催化量的4-二甲氨基吡啶。15小时后，将其在水和甲基叔丁基醚之间进行分配。将醚层用2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂，用己烷结晶得到59g固体状的23，m.p.67-69℃。
方法15：(R)-(6-氨基甲基-1，2，3，4-四氢-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯24
将叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液)(64ml)于-78℃加入到(R)-(6-溴-1，2，3，4-四氢-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(23)(20g)的无水THF(125ml)溶液中。10分钟后，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(8ml)并移走冷却浴。90分钟后，将溶液在水和乙醚之间进行分配。将醚层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂得到17g固体，m.p.88-91℃。冰浴冷却下，向该醛(14g)的甲醇溶液中分批加入硼氢化钠(1.7g)。2小时后，加入水并将溶液真空浓缩。将残余物在水和乙醚之间进行分配。将醚层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂得到14g固体状苄醇，m.p.113-114℃。[α]D＝+53°(25℃，甲醇，c＝0.96)。0℃下，向该苄醇(13.6g)的THF溶液中缓慢加入亚硫酰氯(3.3ml)，然后移走冷却浴。1小时后，加入碳酸氢钠水溶液并将其用乙醚萃取。将醚层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂并将残余物用二氯甲烷/己烷进行硅胶层析得到9.6g固体状苄基氯，m.p.90-93℃。[α]D＝+50°(25℃，甲醇，c＝0.94)。将叠氮化钠(8.7g)和所述苄基氯(9.0g)在DMF中于45℃下加热18小时，然后在乙醚/THF和水之间进行分配。将醚层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂得到9.2g固体状叠氮化物，m.p.73.5-75.0g℃。[α]D＝+50°(25℃，甲醇，c＝1.00)。将所述叠氮化物(9.1g)和钯炭(0.5g)在THF中于45磅/平方英寸氢气下振摇3小时。将混合物用硅藻土过滤并真空蒸除溶剂得到7.9g固体状的24。用己烷结晶得到分析样品，m.p.88-89℃。[α]D＝+53°(25℃，甲醇，c＝1.00)。
实施例12：方法16：(R)-4-氯-N-[[5，6，7，8-四氢-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]苯磺酰胺25
将(R)-(6-氨基甲基-1，2，3，4-四氢-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(24)(0.50g)、三乙胺(0.44ml)、4-氯苯磺酰氯(0.36g)和THF的混合物搅拌3小时。将该混合物在碳酸氢钠水溶液和乙醚/THF之间进行分配。将醚层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂并将残余物进行硅胶层析(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷)得到0.77g固体，m.p.117-121℃。[α]D＝+32°(25℃，甲醇，c＝0.78)。为了脱除BOC保护基，将该固体与三氟乙酸(5ml)一起搅拌90分钟并真空蒸除溶剂。将该混合物在碳酸氢钠水溶液和乙醚/THF之间进行分配。将醚层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到0.53g结晶状的25，m.p.145-147℃。
实施例13：(R)-4-[3，5-二甲基-N-[[5，6，7，8-四氢-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]]异噁唑磺酰胺26
使用方法16，将(R)-(6-氨基甲基-1，2，3，4-四氢-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(24)用3，5-二甲基异噁唑磺酰氯处理，用三氟乙酸脱除BOC保护基后以三氟乙酸盐的形式得到结晶状的26。
实施例14：方法17：(R)-4-氯-N-[[5，6，7，8-四氢-6-(二丙基氨基)-2-萘基]甲基]苯磺酰胺27
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.20g)加入到(R)-4-氯-N-[[5，6，7，8-四氢-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]苯磺酰胺(25)(0.29g)、丙醛(0.07ml)、冰乙酸(0.05ml)和二氯甲烷中。3.5小时后，将混合物在碳酸氢钠水溶液和乙醚/THF之间进行分配。将醚层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂得到0.31g固体状27，m.p.101-103℃。[α]D＝+42°(25℃，甲醇，c＝0.93)。
实施例15：方法18：(R)-4-氯-N-[[5，6，7，8-四氢-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]苯甲酰胺28
将(R)-(6-氨基甲基-1，2，3，4-四氢-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(24)(0.50g)、三乙胺(0.44ml)、4-氯苯甲酰氯(0.21ml)和THF的混合物搅拌2.5小时。将混合物在碳酸氢钠水溶液和乙醚/THF之间进行分配。将醚层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂并将残余物经硅胶层析分离(二氯甲烷/乙酸乙酯)得到0.56g固体，m.p.154-155℃。[α]D＝+38°(25℃，甲醇，c＝0.86)。为了脱除BOC保护基，将该固体与三氟乙酸(5ml)一起搅拌60分钟，然后真空蒸除溶剂。将残余物在碳酸氢钠水溶液和乙醚/THF之间进行分配。将醚层用水洗涤然后用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂得到0.34g固体状的28，m.p.147-148℃。[α]D＝+49°(25℃，甲醇，c＝0.87)。
实施例16：(R)-2-乙酰基-N-[[5，6，7，8-四氢-6-(二丙基氨基)-2-萘基]甲基]苯甲酰胺29
使用方法18，将(R)-(6-氨基甲基-1，2，3，4-四氢-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(24)(0.3g)用适量的2-乙酰基苯甲酰氯处理得到白色固体，m.p.99℃。[α]D＝+35°(25℃，甲醇，c＝0.95)。将其与三氟乙酸(5ml)一起搅拌90分钟，然后真空蒸除溶剂。与无水乙醚一起研制，以三氟乙酸盐的形式得到0.28g结晶状的29，m.p.153-156℃。[α]D＝+45°(25℃，甲醇，c＝0.86)。
实施例17：(R)-4-氯-N-[[5，6，7，8-四氢-6-(二丙基氨基)-2-萘基]甲基]苯甲酰胺30
使用方法17，将(R)-4-氯-N-[[5，6，7，8-四氢-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]苯甲酰胺(28)转变成固体状的30，m.p.141-142℃。[α]D＝+43°(25℃，甲醇，c＝0.90)。
实施例18：方法19：(R)-N-(4-乙酰基苯基)-N’-[[5，6，7，8-四氢-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]脲31
将(R)-(6-氨基甲基-1，2，3，4-四氢-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(24)(0.30g)、异氰酸4-乙酰基苯酯(0.16g)和THF的混合物搅拌6小时。将其在碳酸氢钠水溶液和乙醚/THF之间进行分配。将醚层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂并将残余物经硅胶层析分离(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷)得到0.35g固体，m.p.77-78℃。[α]D＝+34°(25℃，甲醇，c＝0.83)。将其与三氟乙酸(5ml)一起搅拌90分钟，然后真空蒸除溶剂。与无水乙醚一起研制，以三氟乙酸盐的形式得到0.30g结晶状的31，m.p.200℃(分解)。
实施例19：(R)-N-(4-氯苯基)-N’-[[5，6，7，8-四氢-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]脲32
使用方法19，将(R)-(6-氨基甲基-1，2，3，4-四氢-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(24)(0.70g)依次用异氰酸4-氯苯酯(0.36g)和三氟乙酸处理，以三氟乙酸盐的形式得到0.59g结晶状的32，m.p.192℃(分解)。
实施例20：(R)-N-(4-硝基苯基)-N’-[[5，6，7，8-四氢-6-(丙氨基)-2-萘基]甲基]脲33
使用方法19，将(R)-(6-氨基甲基-1，2，3，4-四氢-N-丙基-2-萘氨基)甲酸叔丁酯(24)(0.30g)依次用异氰酸4-硝基苯酯(0.17g)和三氟乙酸处理，然后进行碱化和萃取得到固体状的33。
方法20：4-(三氟乙酰氨基)庚-1，6-二炔35
冷却下，将三乙胺(19.5g，0.193mol)加入到2-(丙炔-2-基)-4-戊炔酸(34，25.0g，0.184mol；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1215-1224(1986))的甲苯溶液中。加入二苯基磷酰基叠氮化物(50.3g，0.184mol)，将该混合物室温搅拌15分钟，然后在蒸汽浴上加热至不再有气体放出。加入无水叔丁醇(150ml)，然后将混合物在蒸汽浴上加热24小时。真空蒸除溶剂，将混合物用水稀释并用乙醚萃取两次。将合并的萃取液用10％碳酸钠溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤一次。将溶液干燥(硫酸镁)，真空蒸除溶剂得到固体。通过快速硅胶层析进行纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到白色固体，将其用己烷结晶得到无色结晶状4-(叔丁氧羰基氨基)庚-1，6-二炔(m.p.64-67℃)。
将4-(叔丁氧羰基氨基)庚-1，6-二炔(30.0g，0.145mol)用冰冷却并加入三氟乙酸(80ml)。有气体剧烈溢出。将该混合物室温搅拌30分钟，然后真空蒸除过量的三氟乙酸。将残余物在乙醚和水之间进行分配，将水层用10％盐酸萃取。将合并的含水萃取液用冰冷却并用氢氧化钠固体碱化，然后用氯化钠饱和。将游离碱用乙醚萃取三次。将合并的萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到淡粉红色油状4-氨基庚-1，6-二炔。
将4-氨基庚-1，6-二炔(14.63g，0.137mol)和三乙胺(20.8g，0.206mol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液用冰冷却，然后在搅拌下于30分钟内加入三氟乙酸酐(37.5g，0.178mol)。将混合物于0℃搅拌1小时，然后于-15℃下放置过夜。将混合物在冰浴中搅拌并滴加水(100ml)。分液，将水层用乙醚萃取。将合并的有机萃取液用10％盐酸、饱和碳酸氢钠溶液(2次)和盐水洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，真空蒸除溶剂得到固体。用己烷/乙酸乙酯结晶得到淡黄色结晶状的35(m.p.55-57℃)。
方法21：N-[5，6-二(乙酰氧基)甲基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺36
根据Mangus等的方法(Tetrahed.Lett.，34，23-26(1993))，将2-丁炔-1，4-二醇二乙酸酯(34.03g，0.200mol；Syn.Comm.，9，789-797(1979))和三(三苯基膦)氯化铑(2.78g，3.00mmol)在氩气脱气的无水乙醇(100ml)中的溶液加热至回流，然后通过注射器泵在2.5小时内加入4-(三氟乙酰氨基)庚-1，6-二炔(35，20.32g，0.100mol)在氩气脱气的无水乙醇(70ml)中的溶液。将混合物在氩气氛围下于75-80℃搅拌8小时，然后室温搅拌10小时，真空蒸除溶剂得到深色油。经快速硅胶层析纯化并用乙酸乙酯/己烷洗脱得到淡琥珀色固体。用乙酸乙酯/己烷结晶得到褐色结晶状的36(m.p.98-100℃)。
方法22：2-(二丙基氨基)-5，6-二(羟甲基)-1，2-二氢化茚37
将氢氧化钾(10.10g，0.180mol)的水溶液加入到N-[5，6-二(乙酰氧基)甲基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(36，20.1g，53.8mol)的甲醇(200ml)溶液中并加热回流2.5小时。真空蒸除溶剂得到半固体。加入1-溴丙烷(27.1g，0.220mol)、碳酸钾(22.32g，0.162mol)和乙腈(100ml)，将混合物在蒸汽浴上回流搅拌17小时。再次加入1-溴丙烷(6.8g，0.055mol)，然后继续回流4小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，然后将溶液干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到棕色油。经快速硅胶层析纯化并用四氢呋喃/乙酸乙酯洗脱得到固体。用乙酸乙酯/己烷结晶得到白色结晶状的37(m.p.111-113℃)。
方法23：1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺38
将亚硫酰氯(20ml)于搅拌下加入到2-(二丙基氨基)-5，6-二(羟甲基)-1，2-二氢化茚(37，5.55g，20.0mmol)中，然后将混合物在蒸汽浴上回流1.75小时。真空蒸除过量的亚硫酰氯。将残余物溶于氯仿，然后真空蒸除溶剂。重复该过程得到琥珀色固体。用甲醇/乙醚结晶得到灰白色结晶状2-(二丙基氨基)-5，6-二(氯甲基)-1，2-二氢化茚盐酸盐(m.p.208-210℃)。
搅拌下，将烯丙基胺(9.3g，0.16mol)加入到2-(二丙基氨基)-5，6-二(氯甲基)-1，2-二氢化茚(3.41g，10.9mmol)中。发生放热反应，用冷水浴控制反应。将混合物室温搅拌18小时，然后在蒸汽浴上回流4小时。真空蒸除过量的烯丙基胺，将残余物用10％碳酸钠溶液稀释并用乙醚萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到琥珀色油。经闪式硅胶色谱纯化并用四氢呋喃/乙酸乙酯洗脱得到琥珀色油状2-(丙烯-2-基)-1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺。
将2-(丙烯-2-基)-1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺(7.9g，26.5mmol)、N，N-二甲基巴比土酸(12.41g，79.5mmol)、乙酸钯(0.297g，1.32mmol)和三苯膦(0.695g，2.65mmol)混合物的二氯甲烷(75ml)溶液用氩气脱气，然后加热至40℃5小时。真空蒸除溶剂，将残余物用10％碳酸钠溶液稀释，然后用乙醚萃取两次。将合并的萃取液用10％碳酸钠溶液洗涤，然后用10％盐酸萃取两次。形成乳液，该乳液在用水稀释并用硅藻土过滤后变为澄清。将合并的萃取液用乙醚洗涤并用氢氧化钠固体碱化。将游离碱用乙醚萃取三次。将合并的萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。真空蒸除溶剂得到棕色固体状的38，该产物可与对甲苯磺酸水合物形成结晶，得到灰棕色盐(m.p.190-193℃)。
实施例21：2-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺39
使用方法9，将粗品1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺(38，0.42g，1.6mmol)用4-氯苯磺酰氯(0.343g，1.63mmol)处理。通过闪式硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱并随后用甲醇结晶得到白色结晶状的39(m.p.152-153℃)。
实施例22：2-[(2-氯苯基)磺酰基]-1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺40
使用方法9，将粗品1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺(38，0.40g，1.5mmol)用2-氯苯磺酰氯(0.36g，1.7mmol)处理。通过闪式硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱并随后用甲醇结晶得到褐色结晶状的40(m.p.89-91℃)。
实施例23：2-[(3-氯苯基)磺酰基]-1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺41
使用方法9，将粗品1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺(38，0.60g，2.3mmol)用3-氯苯磺酰氯(0.54g，2.6mmol)处理。通过闪式硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱并随后用甲醇结晶得到褐色结晶状的41(m.p.113-114℃)。
实施例24：2-[(3-氰基苯基)磺酰基]-1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺42
使用方法9，将粗品1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺(38，0.40g，1.5mmol)用3-氰基苯磺酰氯(0.35g，1.7mmol)处理。通过闪式硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱并随后用甲醇结晶得到褐色结晶状的42(m.p.134-135℃)。
实施例25：2-[(3，5-二甲基异噁唑基)-4-磺酰基]-1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺43
使用方法9，将粗品1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺(38)用3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯处理。用甲醇结晶得到灰色结晶状的43(m.p.113-114℃)。
实施例26：2-[(苯并呋喃)-4-磺酰基]-1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺44
使用方法9，将粗品1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺(38)用苯并呋喃-4-磺酰氯处理。用甲醇结晶得到灰棕色结晶状的44(m.p.115-118℃)。
实施例27：2-{[2-(苯甲酰氨基甲基)噻吩]-5-磺酰基}-1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺45
使用方法9，将粗品1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺(38)用2-(苯甲酰氨基甲基)噻吩-5-磺酰氯处理。用甲醇结晶得到褐色结晶状的45(m.p.160-161，186-187℃)。
实施例28：2-[(2，3-二氯噻吩)-5-磺酰基]-1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺46
使用方法9，将粗品1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺(38)用2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯处理。用甲醇结晶得到褐色结晶状的46(m.p.150-151℃)。
方法30：[6，7-二氢-3-[[苄氧羰基]氨基甲基]-5H-环戊二烯并[c]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯55
向装有机械搅拌器的烧瓶内加入溶于水(50ml)和氯仿(20ml)的氨基乙腈盐酸盐(13.89g，0.150mol)和碳酸钠(21.2g，0.200mol)的混合物，然后室温下向该溶液中于10分钟内滴加氯甲酸苄酯(17.1g，0.100mol)的氯仿(50ml)溶液。将混合物搅拌2小时，用水稀释并用乙醚萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到油，用乙酸乙酯/己烷结晶得到无色结晶状N-苄氧羰基-2-氨基乙腈(m.p.61-62℃)。
使用Vollhardt的方法(J.Chem.Soc，.Chem.Comm.，133-134(1982))，将N-苄氧基-2-氨基乙腈(1.91g，10.0mmol)的对二甲苯(50ml)溶液在氩气氛围下于145℃加热。氩气氛围下，将4-(叔丁氧羰基氨基)庚-1，6-二炔(4.15g，20.0mmol)、N-苄氧基-2-氨基乙腈(3.81g，20.0mmol)和环戊二烯基二羰基钴(0.50ml，～2.8mmol)的对二甲苯(45ml)溶液通过注射器泵以1.5ml/小时的速度加入到加热的二甲苯溶液中。加料结束后，真空蒸除溶剂得到深色油。通过闪式硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到褐色固体。用乙酸乙酯/己烷结晶得到褐色结晶状的55(m.p.113-115℃)。
方法31：[[6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯56
室温下，将三氟乙酸(25ml)加入到[6，7-二氢-3-[[苄氧羰基]氨基甲基]-5H-环戊二烯并[c]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯(55，4.45g，11.2mmol)中，然后将该混合物搅拌20分钟。真空蒸除过量的三氟乙酸，将残余物在1∶1四氢呋喃/乙醚和5％氢氧化钠溶液之间进行分配。将该水溶液再用1∶1四氢呋喃/乙醚萃取两次，然后将合并的萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。真空蒸除溶剂得到琥珀色油状[[6-氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯。
将[[6-氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯(2.96g，10.4mmol)、1-溴丙烷(5.2g，4.2mmol)和碳酸钾(3.60g，26.0mmol)在乙腈(30ml)中的溶液回流搅拌17小时。将混合物用水稀释并用乙醚萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到深色油。通过闪式硅胶色谱纯化并用四氢呋喃/乙酸乙酯洗脱得到深色油。将该化合物用活性炭在乙酸乙酯中处理并用硅藻土过滤得到琥珀色油状的56。
方法32：3-氨甲基-6-(二丙基氨基)--6，7二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶57
将[[6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯(56，1.35g，3.54mmol)和10％钯炭在无水乙醇中的混合物于50磅/平方英寸氢气下氢化3小时。将混合物用硅藻土过滤，将滤液真空蒸发得到黄色油状的57。
实施例29：4-氯-N-[[6-(二丙基氨基)--6，7二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]苯磺酰胺58
使用方法9，将3-(氨甲基)-6-(二丙基氨基)--6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶(57，0.29g，1.2mmol)用4-氯苯磺酰氯(0.25g，1.2mmol)处理。经萃取等处理后，通过闪式硅胶色谱纯化并用四氢呋喃/乙酸乙酯洗脱得到灰白色固体。用乙酸乙酯/己烷结晶得到灰白色结晶状的58(m.p.125-126.5℃)。
实施例30：2-氰基-N-[[6-(二丙基氨基)--6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]苯磺酰胺59
使用方法9，将3-(氨甲基)-6-(二丙基氨基)--6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶(57，0.42g，1.7mmol)用2-氰基苯磺酰氯(0.35g，1.7mmol)处理。通过闪式硅胶色谱纯化并用四氢呋喃的乙酸乙酯溶液洗脱得到油。用乙酸乙酯/己烷结晶得到灰白色结晶状的59(m.p.112-113℃)。
实施例31：4-氯-N-[[6-(二丙基氨基)--6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]苯甲酰胺60
使用方法11，将3-(氨甲基)-6-(二丙基氨基)--6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶(57，0.43g，1.7mmol)用4-氯苯甲酰氯(0.32g，1.8mmol)处理。通过闪式硅胶色谱纯化并用四氢呋喃/乙酸乙酯洗脱得到褐色油。用乙酸乙酯/己烷结晶得到灰色结晶状的60(m.p.101.5-103℃)。
实施例32：方法33：N-(4-氯苯基)-N’-[[6-(二丙基氨基)--6，7二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]脲61
将3-(氨甲基)-6-(二丙基氨基)--6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶(57，0.42g，1.7mmol)加入到异氰酸4-氯苯酯(0.28g，1.8mmol)的甲苯(5ml)溶液中。将混合物室温搅拌18小时，真空蒸除溶剂得到油。将该化合物与5％盐酸一起搅拌10分钟，用10％碳酸钠溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除溶剂得到油。通过闪式硅胶色谱纯化并用四氢呋喃的乙酸乙酯溶液洗脱得到淡琥珀色固体。用乙酸乙酯/己烷结晶得到灰色结晶状的61(m.p.120-121℃)。
实施例33：N-(4-氰基苯基)-N’-[[6-(二丙基氨基)--6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基]甲基]脲62
使用方法33，将3-(氨甲基)-6-(二丙基氨基)--6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶(57，0.495g，2.00mmol)用异氰酸4-氰基苯酯(0.29g，2.0mmol)处理。通过闪式硅胶色谱纯化并用四氢呋喃/乙酸乙酯洗脱得到淡琥珀色油。用乙酸乙酯/己烷结晶得到褐色结晶状的62(m.p.135.5-136.5℃)。
方法34：6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑64
冰浴冷却下，将氰基硼氢化钠(25g)加入到4，5，6，7-四氢苯并噻唑-6-酮(63)(Helv.Chim.Acta 1994 1256)(14.5g)、丙胺(40ml)、冰乙酸(54ml)、甲醇(500ml)和THF(200ml)的混合物中。室温下3.5小时后，真空蒸除溶剂并将残余物在碳酸钠水溶液和乙醚/THF之间进行分配。将醚层依次用水和2N盐酸洗涤。将酸性层碱化并用乙醚/THF萃取。将醚层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂得到4.8g液体状的64。
方法35：(2-甲酰基-4，5，6，7-四氢-N-丙基-6-苯并噻唑胺)氨基甲酸叔丁酯65
将6-丙基氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(64)(4.8g)和二碳酸二叔丁酯(5.8g)在THF中于45℃下混合。4.5小时后，蒸除溶剂并将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷洗脱，蒸除溶剂后得到5.8g液体。-78℃下，向该氨基甲酸酯(3.0g)的无水THF(25ml)溶液中加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，7.4ml)。20分钟后，加入N，N-二甲基甲酰胺(2.4ml)并移走冷却浴。90分钟后，将溶液在水和乙醚之间进行分配。将醚层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂并将残余物进行硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)得到4.5g液体状的65。
方法36：(2-羟基亚氨基)甲基-4，5，6，7-四氢-N-丙基-6-苯并噻唑氨基)甲酸叔丁酯66
将盐酸羟胺(1.1g)加入到(2-甲酰基-4，5，6，7-四氢-N-丙基-6-苯并噻唑氨基)甲酸叔丁酯(65)(4.3g)、氢氧化钠(1.3g)和水中。5分钟后，向溶液中通入二氧化碳。将混合物在水和乙醚/THF之间进行分配。将醚层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂并将残余物进行硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷)得到3.9g液体状的66。
方法37：(2-氨甲基-4，5，6，7-四氢-N-丙基-6-苯并噻唑氨基)甲酸叔丁酯67
将Devard’s合金(50％铜，45％铝，5％锌的合金)(75g)加入到(2-羟基亚氨基)甲基-4，5，6，7-四氢-N-丙基-6-苯并噻唑氨基)甲酸叔丁酯(66)(4.0g)、氢氧化钠(2N水溶液，200ml)和甲醇(50ml)中，然后在42℃加热30分钟。将混合物用乙醚/THF萃取并将醚层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂得到2.9g液体状的67。
实施例34：N-(4-氯苯基)-N’-[[4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)-2-苯并噻唑基]甲基]脲68
使用方法19，将(R)-(2-氨甲基-4，5，6，7-四氢-N-丙基-6-苯并噻唑氨基)甲酸叔丁酯(67)(0.90g)用异氰酸4-氯苯酯(0.46g)处理；然后用三氟乙酸处理得到0.32g固体状的68；m.p.125-130℃。
方法38：2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-(苯基甲氧基)-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯70
将氢化钠(0.96g，24mmol)用己烷在氮气氛下洗涤，然后悬浮在DMF(10ml)中。0-5℃下于30分钟内滴加2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-羟基-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(69，7.6g，20mmol)的DMF(30ml)溶液，然后将混合物搅拌30分钟。加入苄基溴(5.13g，30mmol)的DMF(5ml)溶液并将得到的混合物搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到粗产物。经色谱纯化得到油状的纯净产物70，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇/己烷结晶得到白色固体(mp 162-163℃)。
6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯71
使用方法38，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-羟基-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(69，0.38g，1mmol)用溴丁烷(0.27g，2mmol)处理。经色谱纯化得到油状的纯净产物71，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/己烷结晶得到白色固体(mp 148-149℃)。
2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-丙氧基-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯72
使用方法38，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-羟基-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(69，1.9g，5mmol)用丙基溴(2.5g，20mmol)处理。经色谱纯化得到油状的纯净产物72，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/己烷结晶得到白色固体(mp 169-170℃)。
2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯73
使用方法38，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-羟基-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(69，1.9g，5mmol)用溴乙烷(2.2g，20mmol)处理。经色谱纯化得到油状的纯净产物73，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/己烷结晶得到白色固体(mp 181-182℃)。
方法39：2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-(苯基甲氧基)-1H-茚-5-甲酸甲酯74
将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-(苯基甲氧基)-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(70，2.6g，5.6mmol)、乙酸钯(0.13g，0.56mmol)、1，3-二(二苯基膦基丙烷)(0.3g，0.73mmol)、三乙胺(0.7ml，6.3mmol)、甲醇(6ml)和DMF(18ml)的混合物于60-70℃下加热并同时通入CO。24小时后，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。经色谱纯化得到油状的产物74，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇结晶得到白色固体(mp 181-182℃)。
6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯75
使用方法39，将6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(71，2.2g，5mmol)转变成6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯75并以盐酸盐的形式用乙酸乙酯/己烷结晶(mp140-141℃)。
2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-丙氧基-1H-茚-5-甲酸甲酯76
使用方法39，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-丙氧基-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(72，2.96g，7mmol)转变成2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-丙氧基-1H-茚-5-甲酸甲酯76并以盐酸盐的形式用乙酸乙酯/己烷结晶(mp175-176℃)。
2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯77
使用方法39，将2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(73，2.3g，5.7mmol)转变成2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯77并以盐酸盐的形式用乙酸乙酯/己烷结晶(mp168-169℃)。
实施例35：方法40：2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-(苯基甲氧基)-1H-茚-5-甲酰胺78
100℃下，向2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-(苯基甲氧基)-1H-茚-5-甲酸甲酯(74，0.95g，2.5mmol)和甲酰胺(1.1g，25mmol)的DMF(10ml)溶液中滴加25％甲醇钠的甲醇溶液(2.5mmol，0.57ml)。将混合物搅拌2小时。将反应液冷却至室温并用水(100ml)终止反应。将形成的沉淀搅拌0.5小时，然后过滤除去溶剂。将该固体用乙酸乙酯/甲醇结晶得白色固体，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇结晶得到白色固体状标题化合物78(m.p.247-248℃)。
实施例36：6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺79
使用方法40，将6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(75，1g，2.9mmol)转变成79并以盐酸盐的形式用乙酸乙酯/甲醇结晶(mp 215-216℃)。
实施例37：2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-丙氧基-1H-茚-5-甲酰胺80
使用方法40，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-丙氧基-1H-茚-5-甲酸甲酯(76，1.1g，3.5mmol)转变成80并以盐酸盐的形式用乙酸乙酯/乙醇结晶(mp 238-239℃)。
实施例38：2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺  81
使用方法40，将2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(77，1.1g，3.5mmol)转变成81并以盐酸盐的形式用乙酸乙酯/甲醇结晶(mp 236-237℃)。
实施例39：方法41：6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-N-甲基-1H-茚-5-甲酰胺82
100℃下，向6-丁氧基-2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(75，0.35g，1mmol)和N-甲基甲酰胺(0.59g，10mmol)的DMF(10ml)溶液中于10分钟内滴加25％甲醇钠的甲醇溶液(0.22ml，1mmol)。将得到的混合物冷却至室温并用水(100ml)终止反应。将形成的固体通过色谱纯化得到油，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇结晶得到白色固体状标题化合物82(m.p.129-130℃)。
实施例40：6-乙氧基-2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-N-甲基-1H-茚-5-甲酰胺83
使用方法41，将2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(77，0.32g，1mmol)用N-甲基甲酰胺(0.58g，10mmol)处理。经色谱纯化得到油状的纯净产物83，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇结晶得到白色固体(m.p.156-159℃)。
实施例41：2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2，3-二氢-N-(苯甲基)-1H-茚-5-甲酰胺84
使用方法41，将2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(77，0.32g，1mmol)用N-苄基甲酰胺(1.35g，10mmol)处理。经色谱纯化得到油状的纯净产物84，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯结晶得到白色固体(m.p.219-221℃)。
实施例42：方法42：2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-N-(2-氟乙基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺85
将氢化钠(0.05g，1.2mmol)用己烷在氮气氛下洗涤，然后悬浮在DMF(5ml)中。0-5℃下于30分钟内滴加2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺(81，0.15g，0.5mmol)的DMF(5ml)溶液，然后将混合物搅拌30分钟。加入1-溴-2-氟乙烷(0.26g，2mmol)的DMF(5ml)溶液并将得到的混合物搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到粗产物。经色谱纯化得到油状的纯净产物85，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/己烷/甲醇结晶得到白色固体(mp 158-159℃)。
方法43：2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-羟基-1H-茚-5-甲酰胺87
100℃下，向2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-羟基-1H-茚-5-甲酸甲酯(86，0.93g，2.9mmol)和甲酰胺(1.2ml，29mmol)的DMF(20ml)溶液中滴加25％甲醇钠的甲醇溶液(1.3ml，5.8mmol)。将混合物搅拌4小时。用饱和碳酸氢钠溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到粗产物。经色谱纯化得到油状的纯净产物，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇结晶得到白色固体状标题化合物87(mp 266-267℃)。
实施例43：方法44：2-(二丙基氨基)-6-(2-氟乙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺88
将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-羟基-1H-茚-5-甲酰胺(87，0.14g，0.5mmol)、碳酸钾(0.2g，1.5mmol)、1-溴-2-氟乙烷(0.19g，1.5mmol)在DMF(10ml)中的混合物室温搅拌5小时。用水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。经色谱纯化得到浅黄色固体，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇结晶得到灰白色固体状标题化合物88(mp 232-233℃)。
实施例44：2-(二丙基氨基)-6-(3-氟丙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺89
使用方法44，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-羟基-1H-茚-5-甲酰胺(87，0.19g，0.7mmol)用1-溴-3-氟丙烷(0.296g，2.1mmol)处理。经色谱纯化得到油状的纯净产物89，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇结晶得到白色固体(mp 219-220℃)。
实施例45：2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-N-乙基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺90
使用方法44，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-6-羟基-1H-茚-5-甲酰胺(87，0.36g，1.15mmol)用溴乙烷(0.38g，3.45mmol)处理。经色谱纯化得到油状的纯净产物90，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇结晶得到白色固体(mp 145-146℃)。
方法45：2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸92
将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸二甲酯(91，10.0g，30.0mmol)和氢氧化钠(2.4g，60.0mmol)的1∶3水/甲醇(100ml)溶液一起于70℃回流3小时。将反应液浓缩并冷冻干燥。将得到的固体在THF/MeOH(1∶1)中加热，然后冷却过夜。过滤并干燥得到固体92(m.p.＞300℃)。
实施例46：方法46：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮93
将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，3.00g，8.6mmol)、(NH4)OAc(6.63g，86.0mmol)和浓盐酸(1.7ml)的冰醋酸(200ml)溶液于119℃下回流20小时。将反应液冷却，浓缩，与甲苯共沸得到白色固体。将残余物用水稀释，用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＞9，然后用烧结玻璃漏斗过滤。将收集的固体用甲醇稀释并与甲苯共沸数次直至干燥。将该固体溶于热甲醇，用滤纸过滤并另外用热甲醇重结晶得到褐色固体状的93。将该固体转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体(m.p.290-291℃)。
实施例47：方法47：6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢环戊二烯并[f]异吲哚-1(2H)-酮94
(参见Brewster，J.H.；Fusco A.M.J.Org.Chem.，28，501-503(1963))将6-(二丙基氨基)-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮93(0.45g，1.6mmol)的冰醋酸(50ml)溶液用锌粉(1.05g，16.0mmol)处理，然后于113℃回流24小时。将反应液冷却至室温，用甲醇稀释并用硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，残余物用水稀释，用饱和碳酸钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将得到的固体用硅胶进行纯化，用2∶1庚烷/丙酮洗脱得到白色固体状的94(m.p.206-208℃)。
实施例48：方法48：6-(二丙基氨基)-2-乙基-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮95
0℃下，向6-(二丙基氨基)-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮93(0.15g，0.52mmol)的DMF(10ml)溶液中依次加入无水碳酸钾(0.14g，1.04mmol)和溴乙烷(0.06ml，0.79mmol)。将反应液于0℃搅拌2小时，然后升温至室温。继续搅拌过夜，然后用水终止反应。将溶液用二氯甲烷萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物进一步高真空浓缩以除去过量的DMF，然后将得到的绿色固体用硅胶进行纯化，用3∶1己烷/丙酮洗脱得到灰白色固体状的95。将该固体转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的95(m.p.225-230℃)。
实施例49：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-丙基环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮96
使用方法48，将6-(二丙基氨基)-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮(93，0.15g，0.52mmol)用1-溴丙烷(0.07ml，0.78mmol)处理。用硅胶进行纯化，用3∶1己烷/丙酮洗脱得到固体，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的96(m.p.217-218℃)。
实施例50：4-[[6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢-1，3-二氧代环戊二烯并[f]异吲哚-2(1H)-基]甲基]苄腈97
使用方法48，将6-(二丙基氨基)-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮(93，0.12g，0.4mmol)用α-溴-对甲苯基氰(0.08ml，0.4mmol)处理。用硅胶进行纯化，用3∶1己烷/丙酮洗脱得到固体，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的97(m.p.263-264℃)。
实施例51：2-(1H-苯并三唑-1-基甲基)-6-(二丙基氨基)-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮98
使用方法48，将6-(二丙基氨基)-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮(93，0.14g，0.5mmol)用1-(氯甲基)-1H-苯并三唑(0.08g，0.5mmol)处理。用硅胶进行纯化，用3∶1己烷/丙酮洗脱得到固体，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的98(m.p.254-256℃)。
实施例52：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-[(2-甲基-5-噻唑基)甲基]环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮99
使用方法48，将6-(二丙基氨基)-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮(93，0.14g，0.5mmol)用4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐(0.18g，1.0mmol)处理。用硅胶进行纯化，用4∶1己烷/丙酮+0.1％甲醇洗脱得到固体，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的99(m.p.235-236℃)。
实施例53：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-(1，2，4-噁二唑-3-基甲基)环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮100
使用方法48，将6-(二丙基氨基)-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮(93，0.14g，0.5mmol)用3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑(0.09g，0.75mmol)处理。用硅胶进行纯化，用7∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到固体，将其转变成盐酸盐并用二氯甲烷/乙醚重结晶得到白色固体状的100(m.p.190-191℃)。
实施例54：方法49：6-(二丙基氨基)-2-[(4-氟苯基)甲基]-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮101
(O’Reilly，N.J.，Derwin，W.S.，Fertel，L.B.，Lin，H.C.，Synlett.，(1990)609-610)将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)和4-氟苄胺(0.15ml，1.3mmol)的冰乙酸(30ml)溶液于113℃下回流。4小时后，将反应液冷却至室温，浓缩，然后与甲苯一起共沸。将残余物用水稀释并用饱和碳酸钠溶液(或饱和碳酸氢钠溶液)碱化至pH＞12。将溶液用二氯甲烷萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物用硅胶进行纯化，用4∶1二氯甲烷/丙酮+0.1％甲醇洗脱得到淡黄色油状的101，将其转变成盐酸盐并用甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体(m.p.251-253℃)。
实施例55：2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(二丙基氨基)-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮102
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用4-氯苄胺(0.17ml，1.4mmol)处理。用硅胶进行纯化，用5∶1己烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的102(m.p.260-261℃)。
实施例56：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-[(2-甲氧基苯基)甲基]环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮103
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用邻-甲氧基苄胺(0.18ml，1.4mmol)处理。用硅胶进行纯化，用5∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的103(m.p.205℃)。
实施例57：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-[(3-甲氧基苯基)甲基]环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮104
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用间-甲氧基苄胺(0.17ml，1.3mmol)处理。用硅胶进行纯化，用3∶1己烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的104(m.p.247-248℃)。
实施例58：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮105
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.10g，0.28mmol)用对-甲氧基苄胺(0.05ml，0.4mmol)处理。用硅胶进行纯化，用5∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的105(m.p.255-256℃)。
实施例59：2-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-6-(二丙基氨基)-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮106
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用藜芦基胺(0.20ml，1.3mmol)处理。用硅胶进行纯化，用3∶1己烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的106(m.p.233-235℃)。
实施例60：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮107
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用4-三氟甲氧基苄胺(0.25ml，1.3mmol)处理。用硅胶进行纯化，用3∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的107(m.p.233-235℃)。
实施例61：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮108
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用4-三氟甲基苄胺(0.2ml，1.4mmol)处理。用硅胶进行纯化，用4∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的108(m.p.229-230℃)。
实施例62：4-[[6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢-1，3-二氧代环戊二烯并[f]异吲哚-2(1H)-基]甲基]苯磺酰胺109
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用对-氨基甲基苯磺酰胺(0.31g，1.4mmol)处理。用硅胶进行纯化，用4∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到固体，将其用二氯甲烷/乙醚/己烷重结晶得到白色固体状的109(m.p.190-194℃)。
实施例63：4-[[6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢-1，3-二氧代环戊二烯并[f]异吲哚-2(1H)-基]甲基]苯甲酸甲酯110
将4-(氨甲基)苯甲酸用甲醇/硫酸酯化将其转变成4-(氨甲基)苯甲酸甲酯。将该酯转变成盐酸盐并用乙酸乙酯重结晶(m.p.238-240℃)。
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用4-(氨甲基)苯甲酸甲酯(0.28g，1.4mmol)处理。用硅胶进行纯化，用4∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的110(m.p.244-246℃)。
实施例64：4-[[6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢-1，3-二氧代环戊二烯并[f]异吲哚-2(1H)-基]甲基]苯甲酰胺111
按照Cliffton，J.E.，等的方法(J.Med.Chem.，1982，25，670-679)，将4-(氨甲基)苯甲酸甲酯与NH4OH反应将其转变成4-(氨甲基)苯甲酰胺。将该酰胺转变成盐酸盐并用甲醇/乙酸乙酯重结晶(m.p.244-249℃)。
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用4-(氨甲基)苯甲酰胺(0.26g，1.4mmol)处理。用硅胶进行纯化，用19∶1二氯甲烷/甲醇洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇重结晶得到白色固体状的111(m.p.294℃)。
实施例65：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-(2-苯基乙基)环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮112
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用苯乙胺(0.16ml，1.3mmol)处理。用硅胶进行纯化，用3∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的112(m.p.235-240℃)。
实施例66：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮113
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用4-甲氧基苯乙胺(0.19ml，1.3mmol)处理。用硅胶进行纯化，用3∶1己烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的113(m.p.211-215℃)。
实施例67：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-(3-苯基丙基)环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮114
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用3-苯基丙胺(0.19ml，1.4mmol)处理。用硅胶进行纯化，用9∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的114(m.p.222-223℃)。
实施例68：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-(2-吡啶基甲基)环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮115
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用2-氨甲基吡啶(0.4ml，4.0mmol)处理。用硅胶进行纯化，用2∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的115(m.p.130-135℃)。
实施例69：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-(3-吡啶基甲基)环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮116
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用3-氨甲基吡啶(0.14ml，1.4mmol)处理。用硅胶进行纯化，用19∶1二氯甲烷/甲醇(用NH3饱和)洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的116(m.p.141-146℃)。
实施例70：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-(4-吡啶基甲基)环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮117
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用4-氨甲基吡啶(0.14ml，1.4mmol)处理。用硅胶进行纯化，用3∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的117(m.p.283-284℃)。
实施例71：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮118
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用组胺(0.16ml，1.4mmol)处理。用硅胶进行纯化，用9∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到固体，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的118(m.p.190-191℃)。
实施例72：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-(2-噻吩基甲基)环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮119
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.35g，1.0mmol)用2-噻吩-甲胺(0.13ml，1.3mmol)处理。用硅胶进行纯化，用3∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用热的甲醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体状的119(m.p.220-225℃)。
实施例73：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-甲基环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮120
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.3g，1.0mmol)用甲胺盐酸盐(1.35g，20.0mmol)处理。用硅胶进行纯化，用2∶1己烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/2-丙醇重结晶得到白色固体状的120(m.p.245-246℃)。
实施例74：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-苯基环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮121
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.3g，1.0mmol)用苯胺(0.11g，1.2mmol)处理。用硅胶进行纯化，用2∶1己烷/丙酮洗脱得到固体，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/2-丙醇重结晶得到白色固体状的121(m.p.241-242℃)。
实施例75：4-[6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢-1，3-二氧代环戊二烯并[f]异吲哚-2(1H)-基]苯甲酰胺122
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.3g，1.0mmol)用4-氨基苯甲酰胺(1.4g，10.0mmol)处理。用硅胶进行纯化，用9∶1二氯甲烷/甲醇(用NH3饱和)洗脱得到固体，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到白色固体状的122(m.p.275-276℃)。
实施例76：4-[6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢-1，3-二氧代环戊二烯并[f]异吲哚-2(1H)-基]苄腈123
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.3g，1.0mmol)用4-氨基苄腈(0.47g，4.0mmol)处理。用硅胶进行纯化，用3∶1己烷/丙酮洗脱得到固体，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/乙醇重结晶得到白色固体状的123(m.p.250-251℃)。
实施例77：6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-(苯甲基)环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮124
使用方法49，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.3g，1.0mmol)用苄胺(0.44ml，4.0mmol)处理。用硅胶进行纯化，用3∶1己烷/丙酮洗脱得到固体，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/2-丙醇重结晶得到白色固体状的124(m.p.247-248℃)。
实施例78：6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢-2-(苯甲基)环戊二烯并[f]异吲哚-1(2H)-酮125
使用方法47，将6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-(苯甲基)环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮(124，0.41g，1.0mmol)用锌粉(0.65g，10.0mmol)在冰乙酸(20ml)中还原。用硅胶进行纯化，用3∶1己烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到白色固体状的125(m.p.235-236℃)。
实施例79：6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢-2-甲基环戊二烯并[f]异吲哚-1(2H)-酮126
使用方法47，将6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-甲基环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮(120，0.13g，1.0mmol)用锌粉(0.26g，4.0mmol)在冰乙酸(10ml)中还原。用乙酸乙酯/甲醇重结晶进行纯化得到灰白色固体，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到白色固体状的126(m.p.242-243℃)。
实施例80：6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢-2-苯基环戊二烯并[f]异吲哚-1(2H)-酮127
使用方法47，将6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-苯基环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮(121，0.09g，0.23mmol)用锌粉(0.15g，2.3mmol)在冰乙酸(5ml)中还原。用硅胶进行纯化，用3∶1己烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到白色固体状的127(m.p.248-249℃)。
实施例81：6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]环戊二烯并[f]异吲哚-1(2H)-酮128
使用方法47，将6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮(107，0.17g，0.37mmol)用锌粉(0.24g，3.7mmol)在冰乙酸(10ml)中还原。将得到的固体转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到白色固体状的128(m.p.210-211℃)。
实施例82：2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢环戊二烯并[f]异吲哚-1(2H)-酮129
使用方法47，将2-[(4-氯苯基)甲基]-6-(二丙基氨基)-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮(102，0.59g，1.43mmol)用锌粉(0.94g，14.3mmol)在冰乙酸(100ml)中还原。用硅胶进行纯化，用4∶1己烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到白色固体状的129(m.p.233-234℃)。
实施例83：6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊二烯并[f]异吲哚-1(2H)-酮130
使用方法47，将6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮(105，0.27g，0.67mmol)用锌粉(0.44g，6.7mmol)在冰乙酸(20ml)中还原。用硅胶进行纯化，用8∶1二氯甲烷/丙酮洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到白色固体状的130(m.p.227-228℃)。
实施例84：6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]环戊二烯并[f]异吲哚-1(2H)-酮131
使用方法47，将6-(二丙基氨基)-6，7-二氢-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮(108，0.44g，1mmol)用锌粉(1.2g，18.4mmol)在冰乙酸(20ml)中还原。用硅胶进行纯化，用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用二氯甲烷/丙酮重结晶得到白色固体状的131(m.p.190-192℃)。
实施例85：6-(二丙基氨基)-2-[(4-氟苯基)甲基]-3，5，6，7-四氢环戊二烯并[f]异吲哚-1(2H)-酮132
使用方法47，将6-(二丙基氨基)-2-[(4-氟苯基)甲基]-6，7-二氢环戊二烯并[f]异吲哚-1，3(2H，5H)-二酮(101，0.56g，1.43mmol)用锌粉(0.94g，14.3mmol)在冰乙酸(20ml)中还原。用硅胶进行纯化，用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到白色固体状的132(m.p.227-228℃)。
实施例86：方法50：4-[[6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢-1-氧代环戊二烯并[f]异吲哚-2(1H)-基]甲基]苄腈133
向洗涤过的氢化钠(0.05g，1.32mmol)的DMF(5ml)浆液中加入6-(二丙基氨基)-3，5，6，7-四氢环戊二烯并[f]异吲哚-1(2H)-酮(94，0.30g，1.10mmol)的DMF(10ml)溶液。将该浆液加热至84℃，40分钟后，将其用α-溴-对甲苯基氰(0.43g，2.20mmol)的DMF(10ml)溶液处理。24小时后，用水终止反应并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并高真空浓缩。将残余物用硅胶纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱得到油，将其转变成盐酸盐并重结晶得到白色固体状的133(m.p.141-145℃)。
实施例87：方法51：7-(二丙基氨基)-2，3，7，8-四氢-1H-环戊二烯并[g]2，3-二氮杂萘-1，4(6H)-二酮134
将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.17g，0.5mmol)、盐酸肼(0.05g，0.7mmol)和冰醋酸(10ml)的混合物于125℃下回流4小时。将反应液冷却，浓缩，然后转变成盐酸盐。将得到的固体用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到白色固体。将该白色固体进一步通过反相色谱进行纯化，用水/甲醇(95∶5)洗脱。将得到的产物转变成盐酸盐并用热的甲醇重结晶得到白色固体状的134(m.p.＞300℃)。
实施例88：7-(二丙基氨基)-2，3，7，8-四氢-2-(苯甲基)-1H-环戊二烯并[g]2，3-二氮杂萘-1，4(6H)-二酮135
使用方法51，将2-(二丙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二甲酸(92，0.349g，1mmol)用苄基肼二盐酸盐(0.27g，1.4mmol)在醋酸(20ml)中处理。用硅胶进行纯化，用19∶1二氯甲烷/甲醇洗脱得到固体，将其转变成盐酸盐并用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到白色固体状的135(m.p.219-220℃)。
以下是上述的流程图1-3的化合物。在流程图1中，本发明的化合物用如下结构式表示：
R                   化合物号
CH3                 10
4-CN-Ph              11
4-Cl-Ph              12
3-NO2Ph             13
3-CN-Ph              14
4-(1-甲基-1H-咪唑    15
Figure C9719432600521
在流程图2中，本发明的化合物用如下结构式表示：
R′                 化合物号
4-Cl-Ph              17
4-CN-Ph              18
Figure C9719432600522
和
R′                 化合物号
4-Cl-Ph              20
4-CN-Ph              21
Figure C9719432600523
流程图1
Figure C9719432600531
流程图2
Figure C9719432600541
流程图3
Figure C9719432600551
流程图4
Figure C9719432600561
流程图5
流程图6
流程图7
流程图8
Figure C9719432600601
流程图9
Figure C9719432600611
流程图10

Claims (5)

1.式I化合物或其可药用盐：
其中X和Y位于5、6或7位，
n是0，Y是OR9，X是(CH2)mCONR4R5、(CH2)mSO2NR4R5、(CH2)mNR4CONHR5、(CH2)mSO2R3、(CH2)mNHSO2R3、(CH2)mNHCOR3或C(O)R4，
其中m是0或1，
R1和R2彼此独立地是H、C1-C8烷基或C1-C8烷基芳基，
R3是C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基，
R4和R5彼此独立地是H、C1-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基，
R9是任选性地被1到3个卤素取代的C2-C8烷基、C1-C6烷基芳基或芳基，
其中所述的芳基包括苯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基、噁唑基、噁二唑、苯并三唑、苯并噁二唑、噻唑和异噁唑基，并且该芳基可被一个或多个氟、氯、溴、氨基、CN、甲酰氨基、乙酰氨基、甲基、硝基、磺酰基、磺酰氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、O-烷氧基、三氟甲磺酸基或乙酰基取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2彼此独立地是H或C1-C6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1和R2均是丙基。
4.权利要求1的化合物，其中R9是任选性地被13个卤素取代的C2-C8烷基，和
X是(CH2)mCONR4R5，其中R4和R5彼此独立地是H、甲基或乙基。
5.权利要求4的化合物，该化合物是2-(二丙基氨基)-6-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺。
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