CN1305862C - 作为腺苷受体配体的7－氨基苯并噻唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，已发现该通式(I)化合物是腺苷受体配体。具体而言，本发明化合物对A2A-受体具有良好的亲合性，因此可用于治疗与该受体相关的疾病。

Description

作为腺苷受体配体的7-氨基苯并噻唑衍生物
本发明涉及通式I化合物及其可药用酸加成盐，
其中：
R1、R2彼此独立地为氢、低级烷基、C3-6-环烷基、四氢吡喃-2、3或4-基、任选被低级烷基取代的哌啶-4-基，-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-NR′R″、-C(O)-低级烷基、-(CH2)-C(O)-低级烷基、-(CH2)n-C(O)-C3-6-环烷基、-(CH2)n-C(O)-NR′R″、任选被低级烷基、低级烷氧基或NR′R″取代的-(CH2)n-苯基，或者是任选被低级烷基、低级烷氧基或NR′R″取代的-(CH2)n-吡啶基，或者是-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-四氢吡喃-2、3或4-基、任选被低级烷基取代的-(CH2)n-哌啶-1基或4-基，或者是-C(O)-C5，6-环烷基、-C(O)-四氢吡喃-2、3或4-基、-C(O)-吗啉基、-C(O)-哌啶-1-基或-C(O)-吡咯烷-1-基，或者
R1和R2与它们所连接的N原子一起形成环2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或任选被低级烷基或低级烷氧基取代的氮杂环丁基；
R3为低级烷氧基、任选被卤素、-(CH2)n-卤素或-(CH2)n-N(R′)-(CH2)n+1-O-低级烷基取代的苯基，或者是任选被低级烷基、卤素或吗啉基取代的吡啶基，或者是吗啉基、在4位被低级烷基和-(CH2)n-OH二取代的哌啶-1-基，或者是2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
n为1或2；
R′/R″彼此独立地为氢或低级烷基，或与N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基。
已令人惊讶地发现：通式I化合物是腺苷受体配体。具体而言，本发明化合物对A2A-受体具有良好的亲合性并且对A1-和A3受体具有高度的选择性。
腺苷通过与特异性细胞表面受体相互作用而调节众多生理机能。腺苷受体作为药物靶的潜能首次于1982年受到评论。腺苷在结构上和代谢上都涉及生物活性核苷酸腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和环状腺苷一磷酸(cAMP)；涉及生化甲基化剂S-腺苷基-L-甲硫氨酸(SAM)；并在结构上涉及辅酶NAD、FAD和辅酶A；并涉及RNA。腺苷和这些相关化合物在调节细胞代谢的许多方面和调节不同的中枢神经系统活性中均是重要的。
腺苷的受体已被划分成A1、A2A、A2B和A3受体，它们属于G蛋白偶联的受体家族。腺苷受体经腺苷活化可启动信号传导机制。这些机制取决于与受体相关联的G蛋白。各腺苷受体亚型经典的特征在于腺苷酸环化酶效应器系统，该系统利用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平降低，而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平升高。已知A1受体系统包括活化磷脂酶C和调节钾离子和钙离子通道。A3亚型除了与腺苷酸环化酶相关之外，还可刺激磷脂酶C并由此激活钙离子通道。
A1受体(326-328个氨基酸)自各种属(犬、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)克隆，哺乳动物种属中的序列同一性为90-95％。A2A受体(409-412个氨基酸)自犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆。A2B受体(332个氨基酸)由人和小鼠克隆，人A2B与人A1和A2A受体具有45％同源性。A3受体(317-320个氨基酸)自人、大鼠、狗、兔子和绵羊克隆。
A1和A2A受体亚型被认为在能量供应的腺苷调节中起补充性作用。腺苷是ATP的代谢产物，它从细胞中扩散并局部作用以活化腺苷受体，降低需氧量(A1)或增加供氧量(A2A)，由此恢复能量供应平衡：组织内的需要。这两种亚型的作用均是增加组织可获得氧的量并保护细胞免受由短期氧不平衡导致的损伤。内源性腺苷的重要功能之一是防止在创伤如缺氧、局部缺血、低血压和发作活动过程中的损伤。
此外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞的结合导致肌醇三磷酸和细胞内钙浓度增加，这加强了抗原诱导的炎症递质的分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其它过敏性反应中发挥一定的作用。
腺苷是神经调节剂，能够调节大脑生理机能的许多方面。内源性腺苷是能量代谢和神经元活动之间的中枢连接，其因行为状态和(病理)生理条件而异。在能量需求增加和能量获取降低的条件(如缺氧、低血糖症和/或神经元活动过度)下，腺苷可提供强大的保护性反馈机制。与腺苷受体相互作用代表了在许多神经系统和精神疾病如癫痫症、睡眠疾病、运动病症(帕金森氏病或亨廷顿舞蹈病)、阿尔茨海默氏病、抑郁、精神分裂症或成瘾中的有希望的治疗干预目标。在创伤如缺氧、局部缺血和发作之后，神经递质的释放增加。这些神经递质最终导致神经变性和神经死亡，这会导致脑损伤或个体死亡。模拟腺苷的中枢抑制效果的腺苷A1激动剂因此可用作神经保护剂。腺苷已经建议作为内源性抗惊厥药，抑制从兴奋神经元中释放谷氨酸并抑制神经元放电(firing)。腺苷激动剂因此可用作抗癫痫剂。腺苷拮抗剂刺激CNS的活性并已证实是有效的认知增强剂。选择性A2A拮抗剂在治疗各种形式的痴呆例如阿尔茨海默氏病以及神经变性疾病例如中风中具有治疗潜力。腺苷A2A受体拮抗剂调节纹状体GABA能神经元的活性并调节平稳且协调良好的运动，因此提供对帕金森病症的潜在治疗。腺苷还牵涉许多涉及镇静、催眠、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁和药物成瘾(苯丙胺、可卡因、阿片类物质、酒精、烟碱、大麻素成瘾)的生理过程。作用于腺苷受体的药物因此具有作为镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗焦虑药、镇痛剂、呼吸兴奋剂、抗抑郁剂的治疗潜力并用于治疗药物滥用。它们还可用于治疗ADHD(注意力缺陷多动症)。
腺苷在心血管系统中的重要作用是作为心脏保护剂。内源性腺苷的水平应答局部缺血和缺氧而增加，并在创伤期间和之后保护心脏组织(预处理)。通过作用于A1受体，腺苷A1激动剂可使得免受由心肌缺血和再灌注导致的损伤。A2A受体对肾上腺素能功能的调节影响可能牵涉各种病症如冠状动脉疾病和心力衰竭。A2A拮抗物可在需要增强抗肾上腺素能反应的情形中如在急性心肌缺血的情形中具有治疗益处。针对A2A受体的选择性拮抗剂也可增强腺苷在终止室上性心律失常中的效果。
腺苷可调节肾功能的许多方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾血流。拮抗腺苷对肾的影响的化合物具有作为肾保护剂的潜力。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可用于治疗哮喘和其它过敏性反应或/和治疗糖尿病和肥胖症。
许多文献都描述了关于腺苷受体的现有知识，例如下列出版物：
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641；
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719；
J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845；
J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201；
J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133；
J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721；
J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171；
Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)；
Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)，或
Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与腺苷A2受体相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明化合物的药物及其制备，以及式I化合物在控制或预防基于腺苷系统的调节的疾病中的用途，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸低下、抑郁、药物成瘾如苯丙胺、可卡因、阿片类物质、酒精、烟碱、大麻素成瘾，或哮喘、过敏性反应、缺氧、局部缺血、发作和精神活性物质滥用。此外，本发明化合物还可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于疾病如冠状动脉疾病和心力衰竭的心脏保护剂。本发明最优选的适应症是基于A2A受体拮抗活性的那些适应症，包括中枢神经系统的病症，例如治疗或预防阿尔茨海默氏病、某些抑郁性病症、药物成瘾、神经保护和帕金森氏病以及ADHD。
这里所使用的术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是含有1至4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上所定义且经由氧原子连接的基团。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
本发明的优选化合物是其中R1/R2之一为低级烷基且另一个为-(CH2)n-O-低级烷基，且R3为任选被卤素或-(CH2)n-卤素取代的苯基的式I化合物，例如下列化合物：
N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，或
4-氯甲基-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺。
进一步优选这样的化合物，其中R1/R2之一为低级烷基且另一个为-(CH2)n-O-低级烷基，或者R1和R2与N原子一起形成基团2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基，且R3为被吗啉取代的吡啶基，例如下列化合物：
N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-吗啉-4-基-异烟酰胺，或
N-[4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)}-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺。
一组进一步优选的化合物是这样的化合物，其中R1/R2之一为-C(O)-低级烷基且另一个为低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基或任选被低级烷基取代的苄基，且R3为苯基或吡啶基，所述环任选被卤素或低级烷基取代，例如下列化合物：
N-{7-[乙酰基-(4-甲基-苄基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，
N-[7-(乙酰基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
N-[7-(乙酰基-乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
N-[7-(乙酰基-苄基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
N-[7-(乙酰基-苄基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-溴-异烟酰胺，或
N-{7-[乙酰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-4-氟-苯甲酰胺。
进一步优选这样的化合物，其中R1/R2之一为低级烷基且另一个为低级烷基或任选被低级烷氧基取代的苄基，且R3为苯基或吡啶基，所述环任选被吗啉基、卤素或低级烷基取代，例如下列化合物：
N-(7-二甲基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺，
N-[7-(苄基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
N-[7-(苄基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺，
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，
N-{4-甲氧基-7-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-甲基-异烟酰胺，
N-[7-(苄基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-溴-异烟酰胺，或
N-[7-(苄基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-吗啉-4-基-异烟酰胺。
进一步优选这样的化合物，其中R1/R2之一为低级烷基且另一个为-CH2-C(O)-N(CH3)2或四氢吡喃基，且R3为苯基或吡啶基，所述环任选被吗啉基、卤素或低级烷基取代，例如下列化合物：
N-[7-(二甲基氨基甲酰基甲基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
N-[7-(二甲基氨基甲酰基甲基-乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，或
N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-吗啉-4-基-异烟酰胺。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域的已知方法制备，例如通过下述方法制备，该方法包括：
a)使式(7)化合物，
Figure C0282500900121
与式(8)或(9)化合物反应，
得到式I化合物，
Figure C0282500900123
其中R1、R2和R3如上所定义，并且
如果需要，将所得化合物转化为可药用酸加成盐。
式I化合物可根据方法变型a)并按照下列方案1至4而制备。
式I化合物的制备
制备式I化合物的一种方法是由式(7)化合物制备，其制备示于下面的反应方案1中。
                         方案1
其中R1、R2和R3如上所定义。
HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲盐。
式(3)化合物的制备
式(1)的起始溴代芳烃化合物市售可得，例如得自Aldrich，或者可根据本领域的熟知方法制备。类似地，式(2)胺化合物市售可得，例如得自Fluka，或者可根据本领域的熟知方法制备。
根据Buchwald等人(J.Am.Chem.Soc.1998，120，9722)所述的程序，使式(1)的溴代芳烃化合物与过量的式(2)胺化合物或相应胺的盐酸盐或氢溴酸盐在有机溶剂、优选二氧杂环己烷中反应，所述有机溶剂含有钯催化剂、优选乙酸钯(II)，和催化量的膦配体、优选2-(二环己基膦基)联苯。该反应在碱如碳酸铯、磷酸钾、三乙胺或这些化合物的组合存在下进行。该反应在升高的温度、优选约80-100℃下进行约2至24小时、优选约16小时。式(3)产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
式(4)化合物的制备
式(4)化合物可通过在氢化催化剂、优选10％的披钯碳存在下氢化式(3)化合物而制备。这些反应可在各种有机溶剂如甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃、优选甲醇与二氯甲烷的混合物中、在室温和1个大气压或更大压力下、优选在1个大气压下进行2至24小时、优选约16小时。式(4)产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
式(5)化合物的制备
制备式(5)化合物的一种方法涉及用稍微过量的异硫氰酸苯甲酰酯在丙酮中于室温至回流的温度、优选在室温下处理式(4)化合物达30-60分钟、优选30分钟。式(5)产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
式(6)化合物的制备
将式(5)化合物用在相应醇溶剂中的低于化学计算量的碱金属醇化物、优选甲醇中的甲醇钠处理。该反应在室温下进行约0.5至2小时、优选约1小时。式(6)产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
式(7)化合物的制备
制备式(7)化合物的一种方法是通过用化学计算等当量的溴在卤代有机溶剂、优选氯仿中处理式(6)化合物。该反应在升高的温度、优选在溶剂的回流温度下进行约12至18小时、优选约16小时。式(7)产物通过常规手段分离，且优选通过色谱纯化或重结晶纯化。
式I化合物的制备
制备式I化合物的一种方法是通过用稍微过量的适当的式(8)酰氯处理式(7)化合物，该酰氯市售可得或可通过本领域的熟知方法制备。该反应在含有碱、优选N-乙基二异丙基胺或三乙胺的非质子有机溶剂、优选二氯甲烷与四氢呋喃的混合物中于室温下进行2至24小时、优选24小时。式I产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
式I化合物的备选制备法
制备式I化合物的备选方法涉及用化学计算等当量的肽偶联试剂、优选O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲盐(HATU)、在含有碱、优选N-乙基二异丙基胺的醚溶剂、优选四氢呋喃中于室温下处理适当的式(9)羧酸达30至90分钟、优选1小时。然后用式(7)化合物在室温下在溶剂混合物、优选四氢呋喃、二氧杂环己烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合物中将该混合物处理16至24小时、优选16小时。式I产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
式(3)化合物的备选制备法
制备式(3)化合物的备选方法是由式(14)中间体制备，其制备示于下面的反应方案2中。
                         方案2
其中R1和R2如上所定义，且X是Br或I。
式(12)化合物的制备
起始的式(10)芳基胺市售可得，例如得自Fluka，或者可根据本领域的熟知方法制备。类似地，起始的式(11)烷基碘或烷基溴化合物市售可得，例如得自Fluka，或者可根据本领域的熟知方法制备。
使式(10)的芳基胺化合物与化学计算等当量的式(11)烷基碘或烷基溴化合物在含有碱、优选碳酸钾或N，N-二异丙基乙基胺的有机溶剂、优选N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中反应。该反应在室温至该溶剂的回流温度下进行约1至48小时、优选约16小时。式(12)产物通过常规手段分离，优选通过色谱法或重结晶纯化。
式(14)化合物的制备
起始的式(13)烷基碘或烷基溴化合物市售可得，例如得自Fluka，或者可根据本领域的熟知方法制备。
使式(12)的芳基胺化合物与化学计算等当量的式(13)烷基碘或烷基溴化合物在含有碱、优选碳酸钾或N，N-二异丙基乙基胺的有机溶剂、优选N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中反应。该反应在室温至该溶剂的回流温度下进行约1至48小时、优选约16小时。式(14)产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
式(3)化合物的制备
使式(14)化合物与硝化剂如65％的硝酸或在98％硫酸中的硝酸钾在酸性溶剂如乙酸或98％硫酸中反应。该反应在20℃至80℃下进行约2至16小时。式(3)产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
式(7)化合物的备选制备法
制备式(7)化合物的备选方法是由式(20)中间体制备，其制备示于下面的反应方案3中。
                         方案3
其中R1和R2如上所定义。
式(16)化合物的制备
起始的式(15)的2-氨基-苯并噻唑化合物市售可得，例如得自Aldrich，或者可根据本领域的熟知方法制备。
使式(15)的2-氨基-苯并噻唑化合物与化学计算等当量的氯甲酸甲酯在含有碱、优选吡啶的有机溶剂、优选二氯甲烷中反应。该反应在0℃至室温下、优选0℃下进行约1至2小时、优选约1小时。式(16)产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
式(17)化合物的制备
使式(16)化合物与硝化剂、优选65％的硝酸在酸性溶剂、优选乙酸中反应。该反应在升高的温度下、优选约70℃下进行约2至16小时、优选4小时。式(17)产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
式(18)化合物的制备
式(18)化合物可通过在氢化催化剂、优选氧化铂(IV)存在下氢化式(17)化合物而制备。这些反应可在各种有机溶剂如甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃、优选甲醇与二氯甲烷的混合物中、于室温和1个大气压或更大压力下、优选在1个大气压下进行2至24小时、优选约16小时。式(18)产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
式(19)化合物的制备
制备式(19)化合物的一种方法是通过用过量的氢氧化钠或氢氧化钾在水性溶剂、优选含水乙二醇中处理式(18)化合物。该反应在升高的温度下、优选约100℃下进行约1至16小时、优选约6小时。式(19)产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
式(20)化合物的制备
起始的式(11)烷基碘市售可得，例如得自Fluka，或者可根据本领域的熟知方法制备。
使式(19)化合物与化学计算等当量的式(11)烷基碘化合物在含有碱、优选碳酸钾的有机溶剂、优选N，N-二甲基甲酰胺中反应。该反应在室温至该溶剂的回流温度下进行约1至48小时、优选约16小时。式(20)产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
式(7)化合物的制备
起始的式(13)烷基碘市售可得，例如得自Fluka，或者可根据本领域的熟知方法制备。
使式(20)化合物与化学计算等当量的式(13)烷基碘化合物在含有碱、优选碳酸钾的有机溶剂、优选N，N-二甲基甲酰胺中反应。该反应在室温至该溶剂的回流温度下进行约1至48小时、优选约16小时。式(7)产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
其中R2为-C(O)-低级烷基、-C(O)-C5，6-环烷基或-C(O)-四氢吡喃-2、3或4-基的式(7)化合物的备选制备法
在R2含有酰基，即R2为-C(O)-低级烷基、-C(O)-C5，6-环烷基或-C(O)-四氢吡喃-2、3或4-基的情况下，由式(20)中间体制备式(7)化合物的备选方法示于下面的反应方案4中。
                         方案4
Figure C0282500900201
其中R1如上所定义，且R2为-C(O)-低级烷基、-C(O)-C5，6-环烷基、-C(O)-四氢吡喃-2、3或4-基。
起始的式(21)酰氯市售可得，例如得自Fluka，或者可根据本领域的熟知方法制备。
使式(20)化合物与化学计算等当量的式(21)酰氯化合物在含有碱、优选吡啶的有机溶剂、优选二氯甲烷和四氢呋喃的混合物中反应。该反应在0℃至室温下、优选0℃下进行约1至16小时、优选约3小时。式(7)产物通过常规手段分离，且优选通过色谱法或重结晶纯化。
化合物的分离和纯化
这里所述的化合物和中间体的分离和纯化如果需要可通过任何合适的分离或纯化工序如例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备性低或高压液相色谱法或这些工序的组合进行。合适的分离和离析工序的具体举例可参考下面的制备法和实施例。然而，当然也可采用其它相当的分离或离析工序。
式I化合物的盐
式I化合物可以是碱性的，例如当残基R含有碱性基团如脂肪族或芳香族胺部分时。在这种情况下，可将式I化合物转化为相应的酸加成盐。
该转化通过用至少化学计算量的适当的酸处理而实现，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。一般而言，将该游离碱溶解于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将酸加入类似的溶剂中。将温度保持为0℃至50℃。所得盐自发沉淀或者可用极性较弱的溶剂从溶液中带出。
通过用至少化学计算等当量的合适的碱如钠或钾的氢氧化物、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理，可将式I的碱性化合物的酸加成盐转化为相应的游离碱。
式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理学性能。具体而言，已经发现本发明化合物是腺苷受体配体，对腺苷A2A受体具有高亲合力，并且对A1和A3受体具有良好的选择性。
按照下文给出的试验法对这些化合物进行了研究。
人腺苷A2A受体
使用塞姆利基森林病毒(semliki forest virus)表达系统，在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A2A受体。收集细胞，离心洗涤两次，均化并再次离心洗涤。将最终洗涤的膜沉淀混悬于含有120mM NaCl、5mMKCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)缓冲液(pH 7.4)(缓冲液A)中。[3H]-SCH-58261(Dionisotti等人，1997，Br J Pharmacol 121，353；lnM)结合试验在96-孔板中、在终体积为200μl的缓冲液A中、在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶存在下进行。非特异性结合使用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)限定。在自10μM至0.3nM之间的10个浓度下对化合物进行实验。所有实验均一式两份进行并重复至少两次。将试验板在室温下培养1小时，之后离心，然后使用PackardTopcount闪烁计数器测定结合的配体。使用非线性曲线拟合程序计算IC50值，并使用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
优选化合物的pKi＞7.2。
  实施例序号   hA2(pKi)   实施例序号   hA2(pKi)
  1   7.28   20   7.21
  2   7.42   21   8.00
  3   7.43   24   7.97
  6   7.28   25   7.28
  10   7.94   26   7.75
  12   7.13   28   7.31
  14   7.41   30   7.58
  15   7.21   32   7.48
  16   7.81   35   7.96
  17   7.22   37   7.25
  19   7.88   38   7.33
式I化合物和式I化合物的可药用盐可例如以药物制剂形式用作药物。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂形式施用。然而，施用还可经直肠例如以栓剂形式进行、经肠胃外例如以注射溶液形式进行。
式I化合物可以用药学惰性的用于制备药物制剂的无机或有机载体加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可例如用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的这种载体。用于软明胶胶囊剂的合适载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，视活性物质的性质而定，在软明胶胶囊剂的情况下通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的合适载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，还有它们的制备方法，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐以及视需要而定的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑制剂施用形式。
根据本发明，式I化合物以及其可药用盐可用于控制或预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸低下、抑郁、哮喘、过敏性反应、缺氧，局部缺血、发作和精神活性物质滥用。此外，本发明化合物还可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂，并可用于生产相应的药物。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统病症的那些适应症，例如治疗或预防某些抑郁性病症、神经保护和帕金森氏病。
剂量可在宽范围内变化，当然在每种特定情况下必须要适应于个体需要。对于口服施用，成人剂量可为每日约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其可药用盐。日剂量可以以单剂量或分剂量施用，另外，当发现适合时，剂量还可超过上限。
                             片剂制剂(湿法制粒)
项   成分                                     mg/片
                             5mg        25mg        100mg        500mg
1    式I化合物               5          25          100          500
2    水乳糖DTG               125        105         30           150
3    Sta-Rx 1500             6          6           6            30
4    微晶纤维素              30         30          30           150
5    硬脂酸镁                1          1           1            1
     总计                    167        167         167          831
制备工序
1.将第1、2、3和4项混合并用纯化水制粒。
2.在50℃下将颗粒干燥。
3.将颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项，并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
                             胶囊剂制剂
项   成分                                       mg/片
                             5mg        25mg        100mg        500mg
1    式I化合物               5          25          100          500
2    水合乳糖                159        123         148          --
3    玉米淀粉                25         35          40           70
4    滑石                    10         15          10           25
5    硬脂酸镁                1          2           2            5
     总计                    200        200         300          600
制备工序
1.1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项，并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。
                           实施例1
N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
a)(2-甲氧基-乙基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺
向0℃、搅拌下的1.00g(7.29mmol)N-甲基-对茴香胺的15mL乙腈溶液中，滴加1.36mL(8.02mmol)N-乙基二异丙基胺和1.01g(7.29mmol)2-溴乙基甲基醚。将该混合物在80℃下加热2天，然后真空浓缩。闪蒸色谱分离(1/9乙酸乙酯/己烷)得到1.20g(84％)(2-甲氧基-乙基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺，为橙色油。ES-MS m/e(％)：196(M+H+，100)。
b)(2-甲氧基-乙基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-胺
向室温、搅拌下的600mg(3.07mmol)(2-甲氧基-乙基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺的1.3mL浓硫酸溶液中，加入222mg(3.69mmol)脲。在室温下搅拌1小时之后，滴加342mg(3.38mmol)硝酸钾的0.6mL浓硫酸溶液，并继续再搅拌16小时。然后将该混合物倾倒在水上，并用二氯甲烷萃取5次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。闪蒸色谱分离(1/9乙酸乙酯/己烷)得到260mg(35％)(2-甲氧基-乙基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-胺，为橙色油。241(M+H+，100)。
c)4-甲氧基-N1-(2-甲氧基-乙基)-N1-甲基-苯-1，3-二胺
向搅拌下的2.50g(10.4mmol)(2-甲氧基-乙基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-胺的100mL甲醇溶液中，加入一刮勺10％的披钯碳，然后在室温和氢气氛下将该混合物搅拌16小时。然后过滤该混合物并将滤液真空浓缩，得到1.90g(87％)4-甲氧基-N1-(2-甲氧基-乙基)-N1-甲基-苯-1，3-二胺，为灰白色结晶固体。ES-MS m/e(％)：211(M+H+，100)。
d)1-苯甲酰基-3-{2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲
向搅拌下的1.89g(8.99mmol)4-甲氧基-N1-(2-甲氧基-乙基)-N1-甲基-苯-1，3-二胺的60mL丙酮溶液中，滴加1.38mL(10.3mmol)异硫氰酸苯甲酰酯的30mL丙酮溶液，并在室温下继续搅拌30分钟。然后将该混合物真空浓缩。在醚中研磨，得到2.05g(61％)1-苯甲酰基-3-{2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲，为黄色固体。ES-MS m/e(％)：374(M+H+，100)。
e)N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
向搅拌下的430mg(1.15mmol)1-苯甲酰基-3-{2-甲氧基-5-((2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基)-苯基}-硫脲的8mL氯仿溶液中，滴加0.059mL(1.15mmol)溴，并将该反应混合物加热回流18小时。然后将该混合物冷却至室温，缓慢倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。闪蒸色谱分离(1/4乙酸乙酯/己烷)得到120mg(28％)N-{4-甲氧基-7-((2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基)-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，为黄色固体。ES-MS m/e(％)：394(M+Na+，14)，372(M+H+，100)。
                           实施例2
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
a){2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲
向搅拌下的2.00g(5.36mmol)1-苯甲酰基-3-{2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲的13mL甲醇溶液中，滴加0.15mL(0.80mmol)5.4M甲醇钠溶液，并在室温下继续搅拌1小时。然后将该混合物倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。闪蒸色谱分离(乙酸乙酯)得到1.40g(97％){2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲，为琥珀色油。ES-MS m/e(％)：270(M+H+，100)。
b)4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺
向搅拌下的1.40g(5.20mmol){2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲的35mL氯仿溶液中，滴加0.27mL(5.27mol)溴，并将该反应混合物加热回流18小时。然后将该混合物冷却至室温，缓慢倾倒在碳酸氢钠溶液上并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。闪蒸色谱分离(乙酸乙酯)得到984mg(71％)4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺，为橙色结晶固体。ES-MS m/e(％)：268(M+H+，100)。
c)4-氟-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
向搅拌下的79mg(0.56mmol)4-氟-苯甲酸的10mL THF溶液中，加入235mg(0.62mmol)HATU和0.11mL(0.62mmol)N-乙基二异丙基胺，并在室温下继续搅拌1小时。然后加入150mg(0.56mmol)4-甲氧基-N7-(2-甲氧基乙基)-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺在5mL二氧杂环己烷和1mL DMF中的溶液，并在室温下继续搅拌16小时。然后将该反应混合物倾倒在100mL 1M盐酸中并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。闪蒸色谱分离(1/4至1/1乙酸乙酯/己烷)，随后在己烷中研磨，得到55mg(25％)4-氟-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，为灰白色结晶固体。ES-MS m/e(％)：390(M+H+，100)。
                           实施例3
4-氯甲基-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
向室温、搅拌下的300mg(1.12mmol)4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺和1.12mL(6.56mmol)N-乙基二异丙基胺的10mLTHF溶液中，滴加257mg(1.36mmol)4-(氯甲基)-苯甲酰氯的3mL二氯甲烷溶液，并在室温下继续搅拌16小时。然后将该反应混合物真空浓缩。闪蒸色谱分离(1/1乙酸乙酯/己烷)，随后在醚和己烷中研磨，得到200mg(42％)4-氯甲基-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，为淡黄色结晶固体。ES-MS m/e(％)：422(M{37Cl}+H+，32)，420(M{35Cl}+H+，100)。
类似于实施例2，得到如下化合物：
                           实施例4
N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-甲基-异烟酰胺
由THF中的2-甲基-异烟酸盐酸盐、HATU和N-二乙基异丙基胺、然后用二氧杂环己烷和DMF中的4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：387(M+H+，100)。
                           实施例5
2-溴-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-异烟酰胺
由THF中的2-溴-异烟酸、HATU和N-二乙基异丙基胺、然后用二氧杂环己烷和DMF中的4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：453(M{81Br}+H+，100)，451(M{79Br}+H+，71)。
                           实施例6
N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-吗啉-4-基-异烟酰胺
在装有聚四氟乙烯盖子的厚壁玻璃压力管中，将搅拌下的200mg(0.44mmol)2-溴-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-异烟酰胺、0.38mL(4.43mmol)吗啉和289mg(0.89mmol)碳酸铯在5mL N-甲基吡咯烷酮中的悬液于140℃下加热24小时。然后将该反应混合物冷却至室温并倾倒在水上。将该混合物用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。闪蒸色谱分离(乙酸乙酯)，随后在醚中研磨，得到100mg(49％)N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-吗啉-4-基-异烟酰胺，为淡黄色结晶固体。ES-MS m/e(％)：458(M+H+，100)。
                           实施例7
N-[4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)}-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺
a)(1S，4S)-5-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷
向搅拌下的7.34g(31.0mmol)4-溴-2-硝基-茴香醚的125mL二氧杂环己烷溶液中，加入5.25g(37.2mmol)(1S，4S)-(+)-2-氮杂-5-氧杂-双环[2，2，1]庚烷盐酸盐、1.109g(3.10mmol)2-(二环己基膦基)联苯、14.2g(43.4mmol)碳酸铯、696mg(3.10mmol)乙酸钯(II)和5.65mL(40.3mmol)三乙胺。将该混合物加热回流24小时，然后倾倒在水上，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。闪蒸色谱分离(1/99甲醇/二氯甲烷)得到5.10g(66％)(1S，4S)-5-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷，为橙色油。ES-MS m/e(％)：251(M+H+，100)。
b)2-甲氧基-5-[(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)]-苯基胺
向搅拌下的5.01g(20.0mmol)(1S，4S)-5-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷在375mL甲醇和62.5mL二氯甲烷中的溶液中，加入500mg 10％披钯碳，然后将该混合物在室温和氢气氛下搅拌3.5小时。然后过滤该混合物并真空浓缩滤出液，得到4.30g(98％)2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)}-苯基胺，为棕色结晶固体。ES-MS m/e(％)：221(M+H+，100)。
c)1-苯甲酰基-3-[2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2，2，1]庚-5-基)}-苯基]-硫脲
向搅拌下的4.20g(19.1mmol)2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)}-苯基胺的200mL丙酮溶液中，滴加2.88mL(21.0mmol)异硫氰酸苯甲酰酯，并在室温下继续搅拌1小时。然后将该混合物真空浓缩，得到7.30g(100％)1-苯甲酰基-3-[2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2，2.1]庚-5-基)}-苯基]-硫脲，为黄色固体。ES-MS m/e(％)：406(M+Na+，13)，384(M+H+，100)。
d)[2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)}-苯基]-硫脲
向搅拌下的7.25g(18.9mmol)1-苯甲酰基-3-[2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧杂-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)}-苯基]-硫脲的350mL甲醇悬液中，滴加7.02mL(37.8mmol)5.4M甲醇钠溶液，并在室温下继续搅拌1小时。过滤收集所得晶体，得到3.42g(65％)[2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)}-苯基]-硫脲，为米黄色固体。ES-MS m/e(％)：302(M+Na+，20)，281(M+H+，100)。
e)4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)}-苯并噻唑-2-基胺
向室温、搅拌下的279mg(1.00mmol)[2-甲氧基-5-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)}苯基]-硫脲的8mL氯仿溶液中，滴加0.051mL(1.00mmol)溴，并将该混合物加热回流24小时。然后将该混合物真空浓缩并将残余物悬浮于水中。加入碳酸氢钠溶液，直至pH为10，并过滤收集晶体。闪蒸色谱分离(5/95甲醇/二氯甲烷)得到91.5mg(33％)4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)}-苯并噻唑-2-基胺，为灰白色结晶固体。ES-MS m/e(％)：278(M+H+，100)。
f)N-[4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)}-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺
向室温、搅拌下的111mg(0.40mmol)4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)}-苯并噻唑-2-基胺和0.26mL(1.50mmol)N-乙基二异丙基胺的20mL THF溶液中，滴加127mg(0.66mmol)2-甲基-异烟酰氯盐酸盐的20mL二氯甲烷溶液，并在室温下继续搅拌24小时。然后将该反应混合物真空浓缩。闪蒸色谱分离(3/97甲醇/乙酸乙酯)，随后在醚中研磨，得到142mg(90％)N-[4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-苯并噻唑-2-基}-2-甲基-异烟酰胺，为黄色结晶固体。ES-MS m/e(％)：419(M+Na+，17)，397(M+H+，100)。
                           实施例8
{4-甲氧基-7-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-氨基甲酸甲酯
a)(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
向0℃下搅拌的23.6g(131mmol)2-氨基-4-甲氧基苯并噻唑和12.6mL(157mmol)吡啶的230mL二氯甲烷溶液中，滴加10.6mL(137mmol)氯甲酸甲酯，并继续搅拌1小时。然后将该混合物倾倒在1M盐酸上，将有机相分离、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到31.0g(99％)(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯，为白色固体。ES-MS m/e(％)：239(M+H+，100)。
b)(4-甲氧基-7-硝基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
向室温、搅拌下的13.6g(57.1mmol)(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯的300mL乙酸溶液中，加入200mL 65％硝酸，并将该混合物在70℃下加热4小时。然后将该混合物倾倒在搅拌的冰水上，并过滤所得浆液。将滤饼溶解于TMF中，加入5N氢氧化钠溶液，直至pH为8。然后将该混合物搅拌1小时，过滤，并将滤饼真空干燥，得到7.61g(47％)(4-甲氧基-7-硝基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯，为黄色结晶固体。同时，将滤液分离成水相和有机相，将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物悬浮于200mL THF和200mL甲醇中，并在70℃下加热过夜。然后，将该混合物冷却至室温，过滤收集所得晶体，用THF洗涤并真空干燥，得到另外1.50g(9％)产物，为黄色结晶固体。ES-MS m/e(％)：306(M+Na+，28)，284(M+H+，100)。
c)(7-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
向搅拌下的5.00g(17.7mmol)(4-甲氧基-7-硝基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在140mL甲醇和140mL二氯甲烷中的溶液中，加入1.5g氧化铂(IV)，然后将该混合物在室温和氢气氛下搅拌16小时。然后将该混合物过滤并真空浓缩滤液，得到4.03g(90％)(7-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯，为灰色结晶固体。ES-MS m/e(％)：276(M+Na+，28)，254(M+H+，100)。
d){4-甲氧基-7-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-氨基甲酸甲酯
向室温、搅拌下的40mg(0.16mmol)(7-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯的2mL DMF溶液中，加入66mg(0.47mmol)碳酸钾和40mg(0.16mmol)2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，并将该混合物在70℃下加热16小时。然后将该混合物真空浓缩。闪蒸色谱分离(2/1乙酸乙酯/己烷)得到20mg(37％){4-甲氧基-7-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-氨基甲酸甲酯，为黄色固体。ES-MS m/e(％)：367(M+Na+，54)，345(M+H+，100)。
                           实施例9
N-[4-甲氧基-7-(4-甲基-苄基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺
                            以及
                           实施例10
N-{7-[乙酰基-(4-甲基-苄基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
a)4-甲氧基-3-硝基-苯基胺
向0℃、搅拌下的30.0g(244mmol)对茴香胺的105mL浓硫酸溶液中，加入17.6g(292mmol)脲。搅拌1小时后，然后在1小时内滴加27.1g(268mmol)硝酸钾的47mL浓硫酸溶液，同时将该反应混合物保持为5至10℃。然后将该混合物倾倒在冰上，在搅拌下分批加入氢氧化钠丸粒，直至pH为14。然后加入乙酸乙酯并分离各相。将有机相先后用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到31.4g(77％)4-甲氧基-3-硝基-苯基胺，为橙色固体。EI-MS m/e(％)：169(M+，100)，153([M-CH3]+，10)，92(21)。
b)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-二-(4-甲基-苄基)-胺
向0℃、搅拌下的5.00g(29.7mmol)4-甲氧基-3-硝基-苯基胺的60mL乙腈溶液中，加入10.2mL(59.5mmol)N-乙基二异丙基胺和11.6g(62.4mmol)4-甲基苄基溴。在室温下继续搅拌16小时，然后将该混合物用乙酸乙酯稀释，并先后用0.5N盐酸和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到10.4g(93％)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-二-(4-甲基-苄基)-胺，为橙色油。ES-MSm/e(％)：399(M+Na+，18)，377(M+H+，100)。
c)4-甲氧基-N1，N1-二-(4-甲基-苄基)-苯-1，3-二胺
向室温、搅拌下的500mg(1.33mmol)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-二-(4-甲基-苄基)-胺的20mL乙醇溶液中，加入1.91g(29.2mmol)锌粉和147mg(1.33mmol)氯化钙，然后将该混合物在90℃下加热16小时。然后过滤该混合物并将滤液用乙酸乙酯稀释，并先后用0.5N氢氧化钠溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到420mg(91％)4-甲氧基-N1，N1-二(4-甲基-苄基)-苯-1，3-二胺，为深棕色油。ES-MS m/e(％)：347(M+H+，100)。
d)1-苯甲酰基-3-{5-[二-(4-甲基-苄基)-氨基]-2-甲氧基-苯基}-硫脲
向搅拌下的400mg(1.15mmol)4-甲氧基-N1，N1-二-(4-甲基-苄基)-苯-1，3-二胺的8mL丙酮溶液中，滴加0.18mL(1.34mmol)异硫氰酸苯甲酰酯的4mL丙酮溶液，并在室温下继续搅拌30分钟。然后将该混合物用乙酸乙酯稀释并先后用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。闪蒸色谱分离(1/9乙酸乙酯/己烷)得到320mg(80％)1-苯甲酰基-3-{5-[二-(4-甲基-苄基)-氨基]-2-甲氧基-苯基}-硫脲，为黄色油。ES-MS m/e(％)：510(M+H+100)。
e)N-{7-[二-(4-甲基-苄基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
向搅拌下的500mg(0.98mmol)1-苯甲酰基-3-{5-[二-(4-甲基-苄基)-氨基]-2-甲氧基-苯基}-硫脲的7mL氯仿溶液中，滴加0.050mL(0.98mmol)溴，并将该反应混合物加热回流18小时。然后将该混合物用乙酸乙酯稀释并先后用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。闪蒸色谱分离(乙酸乙酯/己烷)得到290mg(58％)N-{7-[二-(4-甲基-苄基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，为黄色固体。ES-MS m/e(％)：394(M+Na+，14)，508(M+H+，100)。
f)(2-苯甲酰基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-(4-甲基-苄基)-氨基甲酸2，2，2-三氟乙基酯
向搅拌下的300mg(0.59mmol)N-{7-[二-(4-甲基-苄基)-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺的10mL乙腈溶液中，滴加0.60mL(4.46mmol)氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，并将该反应混合物在80℃下加热72小时。然后将该混合物真空浓缩。闪蒸色谱分离(乙酸乙酯/己烷)得到138mg(40％)(2-苯甲酰基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-(4-甲基-苄基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙基酯，为黄色固体。ES-MS m/e(％)：584(M{37Cl，37Cl，37Cl}+H+，5)，582(M{37Cl，37Cl，35Cl}+H+，32)，580(M{37Cl，35Cl，35Cl}+H+，100)，578(M{35Cl，35Cl，35Cl}+H+，92)。
g)N-[4-甲氧基-7-(4-甲基-苄基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺和N-{7-[乙酰基-(4-甲基-苄基)-氨基]4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
向室温、搅拌下的100mg(0.17mmol)(2-苯甲酰基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-(4-甲基-苄基)-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙基酯的3mL乙酸溶液中，加入90mg(1.34mmol)活化锌粉，并将该混合物在80℃下加热16小时。然后过滤该混合物，并将滤液真空浓缩。闪蒸色谱分离(乙酸乙酯/己烷)得到15mg(21％)N-[4-甲氧基-7-(4-甲基-苄基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，为黄色结晶固体，ES-MS m/e(％)：426(M+Na+，27)，404(M+H+，100)，和10mg(13％)N-{7-[乙酰基-(4-甲基-苄基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，为黄色结晶固体，ES-MS m/e(％)：468(M+Na+，12)，446(M+H+，100)。
                           实施例11
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺二盐酸盐
将100mg(0.24mmol)4-氯甲基-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺和212mg(2.38mmol)N-(2-甲氧基乙基)甲基胺的混合物在室温下超声30分钟。然后将该反应混合物真空浓缩，并通过闪蒸色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物。将含产物的级分真空浓缩，并将残余物与HCl在醚和乙酸乙酯中搅拌。过滤收集所得晶体，并用醚洗涤，得到110mg(91％)4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺二盐酸盐，为白色结晶固体。ES-MS m/e(％)：473(M+H+，100)。
                           实施例12
N-(7-二甲基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
a)4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺
向4.28g(16.9mmol)(7-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯在100mL二氧杂环己烷和50mL乙二醇中的悬液中，加入100mL 5N NaOH，并将该混合物在100℃下加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，将残余物用300mL四氢呋喃稀释并搅拌10分钟。过滤该混合物并真空浓缩滤液。将残余物在醚中研磨，得到2.73g(83％)4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺，为棕色固体。ES-MS m/e(％)：196(M+H+，100)。
b)4-甲氧基-N7，N7-二甲基-苯并噻唑-2，7-二胺
向室温、搅拌下的2.00g(1.02mmol)4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺的30mL DMF溶液中，加入4.25g(3.07mmol)碳酸钾，并将该混合物加热至50℃。在3小时内，滴加0.64mL(1.02mmol)碘代甲烷的10mL DMF溶液，并在50℃下继续搅拌1小时。然后过滤该混合物并真空浓缩滤液。闪蒸色谱分离(20/1二氯甲烷/甲醇)得到600mg(26％)4-甲氧基-N7，N7-二甲基-苯并噻唑-2，7-二胺，为黄色固体，ES-MS m/e(％)：224(M+H+，100)；540mg(25％)4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺，为黄色固体，ES-MSm/e(％)：210(M+H+，100)，和340mg(17％)回收的原料。
c)N-(7-二甲基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
向搅拌下的41mg(0.29mmol)4-氟-苯甲酸的1mL THF溶液中，加入128mg(0.34mmol)HATU和0.10mL(0.56mmol)N-乙基二异丙基胺，并在室温下继续搅拌2.5小时。然后加入50mg(0.22mmol)4-甲氧基-N7，N7-二甲基-苯并噻唑-2，7-二胺，并在室温下继续搅拌16小时。然后将该反应混合物真空浓缩。闪蒸色谱分离(乙酸乙酯/己烷)得到64mg(83％)N-(7-二甲基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺，为白色结晶固体。ES-MSm/e(％)：346(M+H+，100)。
类似地得到如下化合物：
                           实施例13
N-(7-二乙基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
由DMF中的4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸钾和碘代乙烷、然后用THF中的4-氟-苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙基胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：374(M+H+，100)。
                           实施例14
N-[7-(苄基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸钾和苄基溴、然后用THF中的4-氟-苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙基胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：422(M+H+，100)。
                           实施例15
4-氟-N-[4-甲氧基-7-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺
由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐、然后用THF中的4-氟-苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙基胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：423(M+H+，100)。
                           实施例16
N-[7-(苄基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺
由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸钾和苄基溴、然后用THF中的2-甲基-异烟酸盐酸盐、HATU和N-乙基二异丙基胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：419(M+H+，100)。
                           实施例17
N-[7-(二甲基氨基甲酰基甲基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸钾和2-碘代-N，N-二甲基-乙酰胺、然后用THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙基胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：417(M+H+，100)。
                           实施例18
N-(7-二乙基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺
由DMF中的4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸钾和碘代乙烷、然后用THF中的2-甲基-异烟酸盐酸盐、HATU和N-乙基二异丙基胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：371(M+H+，100)。
                           实施例19
N-[7-(乙酰基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
a)N-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-N-甲基-乙酰胺
向0℃、搅拌下的120mg(0.57mmol)4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺在1mL二氯甲烷和1mL四氢呋喃中的溶液中，加入0.09mL(1.15mmol)吡啶。然后滴加0.04mL(0.57mmol)乙酰氯的1mL二氯甲烷溶液，并在0℃下继续搅拌3小时。然后将该混合物真空浓缩。闪蒸色谱分离(30/1二氯甲烷/甲醇)得到60mg(42％)N-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-N-甲基-乙酰胺，为浅棕色结晶固体，ES-MS m/e(％)：252(M+H+，100)。
b)N-[7-(乙酰基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
向搅拌下的31mg(0.22mmol)4-氟-苯甲酸的2mL THF溶液中，加入89mg(0.23mmol)HATU和0.07mL(0.44mmol)N-乙基二异丙基胺，并在室温下继续搅拌2小时。然后加入28mg(0.11mmol)N-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-N-甲基-乙酰胺，并在50℃下继续搅拌16小时。然后将该混合物真空浓缩。闪蒸色谱分离(二氯甲烷/甲醇50/1)，随后在醚中研磨，得到10mg(24％)N-[7-(乙酰基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，为白色结晶固体。ES-MS m/e(％)：374(M+H+，100)。
类似于实施例12，得到如下化合物：
                           实施例20
N-[7-(二甲基氨基甲酰基甲基-乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
由DMF中的N7-乙基-4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸钾和2-碘代-N，N-二甲基-乙酰胺、然后用THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙基胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：431(M+H+，100)。
类似于实施例19，得到如下化合物：
                           实施例21
N-[7-(乙酰基-乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
由二氯甲烷和THF中的N7-乙基-4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及吡啶和乙酰氯、然后用THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-甲基吗啉处理而获得。ES-MS m/e(％)：388(M+H+，100)。
                           实施例22
N-[7-(乙酰基-乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺
由二氯甲烷和THF中的N7-乙基-4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及吡啶和乙酰氯、然后用THF中的2-甲基-异烟酸盐酸盐、HATU和N-甲基吗啉处理而获得。ES-MS m/e(％)：385(M+H+，100)。
类似于实施例12，得到如下化合物：
                           实施例23
N-[7-(苄基-乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
由DMF中的N7-乙基-4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸钾和苄基溴、然后用THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙基胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：436(M+H+，100)。
类似于实施例19，得到下列混合物：
                           实施例24
N-[7-(乙酰基-苄基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
由二氯甲烷和THF中的N7-苄基-4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及吡啶和乙酰氯、然后用THF中的4-氟苯甲酸、HATS1和N-甲基吗啉处理而获得。ES-MS m/e(％)]：450(M+H+，100)。
                           实施例25
N-[7-(乙酰基-苄基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-溴-异烟酰胺
由二氯甲烷和THF中的N7-苄基-4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及吡啶和乙酰氯、然后用THF中的2-溴-异烟酸、HATU和N-甲基吗啉处理而获得。ES-MS m/e(％)：513(M{81Br}+H+，90)，511(M{79Br}+H+，100)。
                           实施例26
N-{7-[乙酰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
由二氯甲烷和THF中的4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-苯并噻唑-2，7-二胺以及吡啶和乙酰氯、然后用THF中的4-氟-苯甲酸、HATU和N-甲基吗啉处理而获得。ES-MS m/e(％)：418(M+H+，90)，100)。
                           实施例27
N-{7-[乙酰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-2-溴-异烟酰胺
由二氯甲烷和THF中的4-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-苯并噻唑-2，7-二胺以及吡啶和乙酰氯、然后用THF中的2-溴-异烟酸、HATU和N-甲基吗啉处理而获得。ES-MS m/e(％)：481(M[81Br]+H+，100)，479(M{79Br}+H+，99)。
                           实施例28
4-氟-N-{4-甲氧基-7-{(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基}-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸钾和4-甲氧基苄基氯、然后用THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙基胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：452(M+H+，100)。
                           实施例29
2-溴-N-{4-甲氧基-7-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-异烟酰胺
由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸钾和4-甲氧基苄基氯、然后用THF中的2-溴-异烟酸、HATU和N-乙基二异丙基胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：515(M{81Br}+H+，100)，513(M{79Br}+H+，81)。
                           实施例30
N-{4-甲氧基-7-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-甲基-异烟酰胺
由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸钾和4-甲氧基苄基氯、然后用THF中的2-甲基-异烟酸盐酸盐、HATU和N-乙基二异丙基胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：449(M+H+，100)。
                           实施例31
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
由DMF中的4-甲氧基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸钾和2-碘代-1-吗啉-4-基-乙酮、然后用DMF中的碳酸钾和碘甲烷处理，之后再用THF中的4-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙基胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：457(M+H+，100)。
                           实施例32
N-(7-(苄基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-溴-异烟酰胺
由DMF中的4-甲氧基-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺以及碳酸钾和苄基溴、然后用THF中的2-溴-异烟酸、HATU和N-乙基二异丙基胺处理而获得。ES-MS m/e(％)：485(M{81Br}+H+，98)，483(M{79Br}+H+，100)。
                           实施例33
2-溴-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-异烟酰胺
a)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺
向搅拌下的4.70g(20.0mmol)4-溴-2-硝基-茴香醚的100mL二氧杂环己烷溶液中，加入4.03g(24.3mmol)甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺盐酸盐(1∶1)、0.710g(20.0mmol)2-(二环己基膦基)联苯、16.5g(50.65mmol)碳酸铯和227mg(1.0mmol)乙酸钯(II)。将该混合物加热回流24小时，然后倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。闪蒸色谱分离(1/1己烷/乙酸乙酯)得到3.5g(62％)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺，为红色油。ES-MS m/e(％)：281(M+H+，100)。
b)4-甲氧基-N1-甲基-N1-(四氢吡喃-4-基甲基)-苯-1，3-二胺
向搅拌下的3.5g(12.5mmol)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺的230mL甲醇溶液中，加入70mg 10％披钯碳，然后将该混合物在室温和氢气氛下搅拌18小时。然后过滤混合物并真空浓缩，得到2.20g(70％)4-甲氧基-N1-甲基-N1-(四氢吡喃-4-基甲基)-苯-1，3-二胺，为深棕色油。ES-MS m/e(％)：251(M+H+，100)。
c)1-苯甲酰基-3-{2-甲氧基-5-[甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯基}-硫脲
向搅拌下的1.70g(6.8mmol)4-甲氧基-N1-甲基-N1-(四氢吡喃-4-基甲基)-苯-1，3-二胺的30mL丙酮溶液中，滴加1.0mL(7.50mmol)异硫氰酸苯甲酰酯，并在室温下继续搅拌1小时。然后将该混合物真空浓缩并对残余物进行柱色谱分离(1/1己烷/乙酸乙酯)，得到2.0g(71％)1-苯甲酰基-3-{2-甲氧基-5-[甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯基}-硫脲，为黄色油。ES-MSm/e(％)：436(M+Na+，13)，414(M+H+，100)。
d){2-甲氧基-5-[甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯基}-硫脲
向搅拌下的2.0g(4.8mmol)1-苯甲酰基-3-{2-甲氧基-5-[甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯基}-硫脲的15mL甲醇悬液中，滴加0.4mL(7.25mmol)5.4M甲醇钠溶液，并在室温下继续搅拌18小时。然后将该混合物真空浓缩并对残余物进行柱色谱分离(1/1己烷/乙酸乙酯)，得到1.5g(100％){2-甲氧基-5-[甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯基}-硫脲，为米黄色油。ES-MS m/e(％)：310(M+H+，100)。
e)4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氢吡喃-4-基甲基)-苯并噻唑-2，7-二胺
将1.5g(0.53mmol){2-甲氧基-5-[甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯基}-硫脲溶解于15mL氯仿中，并在室温下缓慢加入0.025mL(0.5mmol)Br2。回流24小时后，将该混合物真空浓缩并将残余物悬浮于水中。加入碳酸氢钠溶液，直至pH为10，并过滤收集晶体。对这些晶体进行柱色谱分离(1/1己烷/乙酸乙酯)，得到0.16g(10％)4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氢吡喃-4-基甲基)-苯并噻唑-2，7-二胺，为棕色固体。ES-MSm/e(％)：308(M+H+，100)。
f)2-溴-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-异烟酰胺
向搅拌下的99mg(0.49mmol)2-溴-异烟酸的3mL THF溶液中，加入195mg(0.51mmol)HATU和0.11mL(0.98mmol)N-甲基吗啉，并在30℃下继续搅拌5小时。然后加入75mg(0.24mmol)4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氢吡喃-4-基甲基)-苯并噻唑-2，7-二胺，并在40℃下搅拌16小时。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并顺序用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。闪蒸色谱分离(甲醇/二氯甲烷)和随后在醚/己烷中研磨，得到17mg(14％)2-溴-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-异烟酰胺，为白色结晶固体。ES-MSm/e(％)：493(M{81Br}+H+，100)，491(M{79Br}+H+，95)。
按照类似的方法，获得如下化合物：
                           实施例34
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
由THF中的4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氢吡喃-4-基甲基)-苯并噻唑-2，7-二胺以及4-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙基胺获得。ES-MSm/e(％)：430(M+H+，100)。
类似于实施例6，得到下列化合物：
                       实施例35
N-[7-(苄基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-吗啉-4-基-异烟酰胺
由N-[7-(苄基-甲基-氨基)14-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-溴-异烟酰胺以及吗啉和碳酸铯获得。ES-MS m/e(％)：490(M+H+，100)。
                       实施例36
2-溴-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-异烟酰胺
a)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-(四氢吡喃-4-基)-胺
向搅拌下的7.50g(32.0mmol)4-溴-2-硝基-茴香醚的200mL二氧杂环己烷溶液中，加入6.86g(45.0mmol)甲基-(四氢吡喃-4-基)-胺盐酸盐(1∶1)、1.13g(3.0mmol)2-(二环己基膦基)联苯、14.75g(45.0mmol)碳酸铯和360mg(2.0mmol)乙酸钯(II)。将该混合物加热回流72小时，然后倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。闪蒸色谱分离(1/2己烷/乙酸乙酯)得到1.59g(18.5％)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-(四氢吡喃-4-基)-胺，为红色固体。ES-MS m/e(％)：267(M+H+，100)。
b)4-甲氧基-N1-甲基-N1-(四氢吡喃-4-基)-苯-1，3-二胺
向搅拌下的0.73g(2.74mmol)(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲基-(四氢吡喃-4-基)-胺的50mL甲醇溶液中，加入15mg 10％披钯碳，然后将该混合物在室温和氢气氛下搅拌18小时。然后过滤混合物并真空浓缩滤液，得到0.3520g(54％)4-甲氧基-N1-甲基-N1-(四氢吡喃-4-基甲基)-苯-1，3-二胺，为灰白色固体。Mp.：97-99℃。
c)1-苯甲酰基-3-{2-甲氧基-5-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯基-硫脲
向搅拌下的0.330g(1.4mmol)4-甲氧基-N1-甲基-N1-(四氢吡喃-4-基甲基)-苯-1，3-二胺的5mL丙酮溶液中，滴加0.2mL(1.50mmol)异硫氰酸苯甲酰酯，并在室温下继续搅拌16小时。然后将该混合物真空浓缩并对残余物进行柱色谱分离(1/1己烷/乙酸乙酯)，得到0.31g(56％)1-苯甲酰基-3-[2-甲氧基-5-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯基]-硫脲，为黄色固体。ES-MSm/e(％)：422(M+Na+，13)，400(M+H+，100)。
d)[2-甲氧基-5-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯基]-硫脲
向搅拌下的1.7g(4.2mmol)1-苯甲酰基-3-{2-甲氧基-5-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯基}-硫脲的13mL甲醇悬液中，滴加0.78mL(6.35mmol)5.4M甲醇钠溶液，并在室温下继续搅拌18小时。然后将该混合物真空浓缩并对残余物进行柱色谱分离(1/1己烷/乙酸乙酯)，得到0.6g(51％){2-甲氧基-5-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯基}-硫脲，为黄色固体。ES-MS m/e(％)：296(M+H+，100)。
e}4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噻唑-2，7-二胺
将0.28g(0.95mmol){2-甲氧基-5-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯基}-硫脲溶解于15mL氯仿，并在室温下缓慢加入0.05mL(1.0mmol)Br2。回流24小时后，将该混合物真空浓缩并将残余物悬浮于水中。加入碳酸氢钠溶液，直至pH为10，并过滤收集晶体。对这些晶体进行柱色谱分离(乙酸乙酯)，得到0.11g(41％)4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噻唑-2，7-二胺，为灰白色固体。ES-MS m/e(％)：294(M+H+，100)。
f)2-溴-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-异烟酰胺
向搅拌下的103mg(0.51mmol)2-溴-异烟酸的3mL THF溶液中，加入204mg(0.53mmol)HATU和0.11mL(1.02mmol)N-甲基吗啉，并在30℃下继续搅拌7小时。然后加入75mg(0.26mmol)4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噻唑-2，7-二胺，并在40℃下搅拌16小时。然后将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并顺序用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。闪蒸色谱分离(甲醇/二氯甲烷)，随后在醚/戊烷中研磨，得到77mg(63％)2-溴-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-异烟酰胺，为白色结晶固体。ES-MS m/e(％)：479(M{81Br}+H+，100)，477(M{79Br}+H+，95)。
按照类似的方法，得到如下化合物：
                        实施例37
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
由THF中的4-甲氧基-N7-甲基-N7-(四氢吡喃-4-基甲基)-苯并噻唑-2，7-二胺以及4-氟苯甲酸、HATU和N-乙基二异丙基胺获得。ES-MSm/e(％)：416(M+H+，100)。
类似于实施例6，得到下列化合物：
                       实施例38
N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-吗啉-4-基-异烟酰胺
由2-溴-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-异烟酰胺以及吗啉和碳酸铯获得。ES-MS m/e(％)：484(M+H+，100)。

Claims (15)

1.通式(I)化合物及其可药用酸加成盐：
Figure C028250090002C1
其中：
R1、R2彼此独立地为氢、C1-6烷基、C3-6-环烷基、四氢吡喃-2、3或4-基、任选被C1-6烷基取代的哌啶-4-基，-(CH2)n-O-C1-6烷基、-(CH2)n-NR′R″、-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)n-C(O)-C1-6烷基、-(CH2)n-C(O)-C3-6-环烷基、-(CH2)n-C(O)-NR′R″、任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或NR′R″取代的-(CH2)n-苯基，或者是任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或NR′R″取代的-(CH2)n-吡啶基，或者是-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-四氢吡喃-2、3或4-基、任选被C1-6烷基取代的-(CH2)n-哌啶-1基或4-基，或者是-C(O)-C5，6-环烷基、-C(O)-四氢吡喃-2、3或4-基、-C(O)-吗啉基、-C(O)-哌啶-1-基或-C(O)-吡咯烷-1-基，或者
R1和R2与它们所连接的N原子一起形成环2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或任选被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的氮杂环丁基；
R3为C1-6烷氧基、任选被卤素、-(CH2)n-卤素或-(CH2)n-N(R′)-(CH2)n+1-O-C1-6烷基取代的苯基，或者是任选被C1-6烷基、卤素或吗啉基取代的吡啶基，或者是吗啉基、在4位被C1-6烷基和-(CH2)n-OH二取代的哌啶-1-基，或者是2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
n为1或2；
R′/R″彼此独立地为氢或C1-6烷基，或与N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1/R2之一为C1-6烷基且另一个为-(CH2)n-O-C1-6烷基，并且R3为任选被卤素或-(CH2)n-卤素取代的苯基。
3.根据权利要求2的式I化合物，其中所述化合物为：
N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，或
4-氯甲基-N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1/R2之一为C1-6烷基且另一个为-(CH2)n-O-C1-6烷基，或者R1和R2与N原子一起形成基团2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基，且R3为任选被吗啉取代的吡啶基。
5.根据权利要求4的化合物，其中所述化合物为：
N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-吗啉-4-基-异烟酰胺，或
N-[4-甲氧基-7-{(1S，4S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)}-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1/R2之一为-C(O)-C1-6烷基且另一个为C1-6烷基、-(CH2)n-O-C1-6烷基或任选被C1-6烷基取代的苄基，且R3为苯基或吡啶基，所述环任选被卤素或C1-6烷基取代。
7.根据权利要求6的化合物，其所述该化合物为：
N-{7-[乙酰基-(4-甲基-苄基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，
N-[7-(乙酰基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
N-[7-(乙酰基-乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
N-[7-(乙酰基-苄基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
N-[7-(乙酰基-苄基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-溴-异烟酰胺，或
N-{7-[乙酰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-4-氟-苯甲酰胺。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1/R2之一为C1-6烷基且另一个为C1-6烷基或任选被C1-6烷氧基取代的苄基，且R3为苯基或吡啶基，所述环任选被吗啉基、卤素或C1-6烷基取代。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述化合物为：
N-(7-二甲基氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺，
N-[7-(苄基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
N-[7-(苄基-甲基-氨基)-4甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺，
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，
N-{4-甲氧基-7-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-甲基-异烟酰胺，
N-[7-(苄基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-溴-异烟酰胺，或
N-[7-(苄基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-2-吗啉-4-基-异烟酰胺。
10.根据权利要求1的化合物，其中R1/R2之一为C1-6烷基且另一个为-CH2-C(O)-N(CH3)2或四氢吡喃基，且R3为苯基或吡啶基，所述环任选被吗啉基、卤素或C1-6烷基取代。
11.根据权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
N-[7-(二甲基氨基甲酰基甲基-甲基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
N-[7-(二甲基氨基甲酰基甲基-乙基-氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，或
N-{4-甲氧基-7-[甲基-(四氢吡喃-4-基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-2-吗啉-4-基-异烟酰胺。
12.一种制备如权利要求1至11中任一项所定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)使式(7)化合物，
与式(8)或(9)化合物反应，
得到式(I)化合物，
其中R1、R2和R3如相应的权利要求中所定义，并且
如果需要，将所得化合物转化为可药用酸加成盐。
13.一种药物，其含有一种或多种如权利要求1-11中任一项所要求的化合物以及可药用赋形剂。
14.根据权利要求13的药物，用于治疗与腺苷受体相关的疾病。
15.权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于治疗与腺苷A2A受体相关的疾病的相应药物中的用途。
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