CN1325397A - 2－哌嗪烷基氨基苯并吡咯衍生物∶多巴胺受体亚型特异配体 - Google Patents

2－哌嗪烷基氨基苯并吡咯衍生物∶多巴胺受体亚型特异配体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐,其中:A是(未)取代的亚烃基;R1和R2相同或不同,代表氢、卤素、烷基、烷氧基、烷基硫、羟基、(未)取代的氨基、氰基、硝基、磺酰胺、三氟甲基或三氟甲氧基;R3、R4、R5、R6和R8各自是氢或烷基;并且X是硫、氧或NR7,其中R8是本文所定义的;m是选自于0、1或2的整数;并且Ar是如本文进一步限定的芳基或杂芳基,该化合物可以用于治疗和/或预防神经心理疾病,包括,但不限于,神经分裂症、躁狂、痴呆、抑郁、焦虑、强迫性行为、物质滥用、类帕金森运动疾病和与使用精神抑制药有关的运动疾病。

Description

2-哌嗪烷基氨基苯并吡咯衍生物： 多巴胺受体亚型特异配体
发明背景
发明技术领域
本发明涉及2-哌嗪烷基氨基苯并吡咯衍生物并涉及含有该化合物的药物组合物。它也涉及这类化合物在治疗或预防精神疾病如精神分裂症和其他中枢神经系统疾病中的应用。
相关现有技术的描述
人们一般认为常用抗精神病药物，称为精神抑制药，是通过阻断多巴胺受体起治疗作用的。但是，精神抑制药经常产生不期望的锥体束外副作用(EPS)和延迟性运动障碍，这些是由于阻断了大脑纹状体区域的D2受体引起的。最近人们分辨出了多巴胺D受体亚型(自然，350:610(Van Tol等，1991)；自然，347:146(Sokoloff等，1990))。它在大脑缘区的特殊位置和它对各种精神抑制药的不同识别表明，D4受体在精神分裂症的病因中起着主要作用。人们认为选择性的D4拮抗剂是有效的抗精神病药并没有常用精神抑制药所出现的神经副作用。
US5,632,898公开了N-苯并噻唑-2-基-2-(4-苯基哌嗪基)乙酰胺。US5,229,398公开了氨基甲基哌啶衍生物。
发明概述
本发明提供了一种与多巴胺亚型反应的通式Ⅰ的新化合物。因此，广义上说，本发明涉及下列通式的化合物：其中：
A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的C1-C6亚烃基；
R1和R2相同或不同，并且为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺、或C1-C6烷基磺酰胺、全氟(C1-C6)烷基或全氟(C1-C6)烷氧基；
R3、R4、R5和R6是相同或不同的，是氢或C1-C6烷基；并且
X是硫、氧或NR7，其中R7是氢或C1-C6烷基；
R8是氢或C1-C6烷基；
m是0或选自1和2中的整数；并且
Ar是单或双环芳基或杂芳基，每种可以各自被最多5个选自下列的基团取代或不取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。
多巴胺D4受体集中在脑边缘系统(科学，265:1034(Taubes,1994))控制着认识和情感。所以，与这些受体相互作用的化合物可以用于治疗知觉上的疾病。这类疾病包括认识缺陷，这是精神障碍的阴性症状的主要组成(社交退缩和无应答)。其他知觉上的疾病包括记忆丧失或注意力缺损疾病。
本发明的化合物具有与D4受体亚型结合的高亲和力和选择性。所以这些化合物可以用于治疗各种神经心理疾病如精神障碍、精神抑郁和狂躁。其他多巴胺介导的的疾病如帕金森病和延迟性运动障碍也能够通过调节D4受体得到直接或间接治疗。
本发明的化合物也可以通过调节D4受体来用于治疗抑郁、记忆丧失或阿尔茨海默疾病，因为它们选择性存在于能知道控制情感和识别功能的区域。
因此，在另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防神经心理的或情感疾病，包括，如精神分裂症、狂躁、痴呆、抑郁、焦虑、强迫性行为、物质滥用、记忆丧失、知觉缺陷、类帕金森运动疾病如帕金森病和张力障碍和与使用精神抑制剂有关的运动疾病。另外，本发明化合物也用于治疗抑郁、记忆丧失或阿尔茨海默疾病。而且，本发明化合物还可用于治疗与多巴胺阻断相应的其他疾病如物质滥用和强迫性疾病。这些化合物也可以用于治疗与使用常用的精神抑制药有关的锥体束外副作用。
另外一方面，本发明提供了含有通式Ⅰ化合物的药物组合物。
又一方面，本发明提供了用于制备通式Ⅰ化合物的中间体。
发明的详细描述
如上所述，本发明涉及通式Ⅰ的化合物。优选的通式Ⅰ的化合物包括这些化合物，其中R3、R4、R5和R6各自是氢或甲基；和R8是氢。在更优选的通式Ⅰ化合物是m是0或1；而A是未取代的C1-C4，更优选未取代的C2、C3或C4亚烃基。在优选的通式Ⅰ的化合物中，当X是S时，Ar不是未取代的苯基，R1和R2都是氢，R2-R6都是氢，并且m是0。
在通式Ⅰ中优选的Ar基团是具有选自于上述基团中的至多3个非氢取代基的那些基团。在通式Ⅰ中更优选的Ar基团是具有不多于2个取代基的那些基团。特别优选的通式Ⅰ的化合物包括这样的化合物，其中Ar是选自
Figure A9981307400121
其中每个R9和R10各自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。
在另一个特别优选的通式Ⅰ的化合物中，R9和R10各自选自于氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯或氟或三氟甲基。在另外其他优选的通式Ⅰ的化合物中，Ar是
Figure A9981307400122
其中R9和R10各自选自于氢、4-C1-C3烷基、2-C1-C3烷氧基、4-卤素或3-三氟甲基，条件是R9和R10之一是氢。甚至更优选的是这样的化合物，其中R9和R10各自选自于氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氯或氟。
在另一组优选的通式Ⅰ化合物中，R1和R2各自是氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、烷基磺酰胺或磺酰胺。这类化合物中很优选的组包括这些化合物，其中R1和R2中至少一个是氢而其他是甲氧基、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基或甲基磺酰基。该组中特别优选的化合物包括这样的化合物，其中R1是氢而R2是在含氮环的4或6位。
在优选的通式Ⅰ化合物的另外一个组中，Ar是下列通式的萘基
Figure A9981307400123
其中R9和R10各自选自于氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。优选组的化合物是具有上述萘基的化合物，其中X是NH。
本发明优选的一组化合物用下列通式Ⅱ表示：其中：
A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的C2-C6亚烃基；
R1和R2如通式Ⅰ中所定义；
R3、R4、R5和R6各自是氢或C1-C3烷基；优选甲基；
R8是氢或C1-C2烷基；
m是选自0、1或2中的整数；并且
Ar是如通式Ⅰ中所定义的。
在更优选的通式Ⅱ化合物中，m是0或1；A是未取代的C1-C4，更优选未取代的C2、C3或C4亚烃基。
特别优选的通式Ⅱ的化合物包括这样的化合物，其中Ar是选自于其中每个R9和R10各自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。在很优选的这类化合物中，当Ar是苯基时，R9和R10不都是氢，R1-R6是氢，m是0,A是亚乙基。在另外很优选的通式Ⅱ的化合物中，Ar选自于下列通式的吡啶基和嘧啶基：
Figure A9981307400133
其中每个R9和R10各自选自于氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。
在其他特别优选的通式Ⅱ化合物中，R9和R10各自选自于氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯或氟或三氟甲基，条件是当Ar是苯基时，R9和R10不都是氢，R1-R6是氢，A是乙烯，m是0。在又一个很优选的通式Ⅱ的化合物中，Ar是其中每个R9和R10各自选自于氢、4-C1-C3烷基、2-C1-C3烷氧基、4-卤素或3-三氟甲基，条件是R9和R10只有一个是氢。甚至更优选的是这样的化合物，其中R9和R10各自选自于氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氯或氟，条件是当R1-R6是氢时，A是亚乙基，m是0,Ar是苯基，R9和R10不都是氢。
在另一组通式Ⅱ的优选化合物中，R1和R2各自是氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、烷基磺酰胺或磺酰胺。这类化合物中很优选的一组包括这些化合物，其中R1和R2至少一个是氢而其他的是甲氧基、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基或甲基磺酰基。这组中最优选的化合物包括这样的化合物，其中R1是氢而R2是在含氮环的4或6位。
在通式Ⅱ的另外一组优选化合物中，Ar是下列通式的萘基：
Figure A9981307400142
其中R9和R10各自选自于氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。优选组的化合物是具有上述萘基的化合物，其中X是NH。
本发明的另一个优选组的化合物可以用通式Ⅲ表示：
其中：
A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的C2-C6亚烃基；
R1和R2如通式Ⅰ中所定义；
R3、R4、R5和R6各自是氢或C1-C3烷基；优选甲基；
R8是氢或C1-C2烷基；
m是选自0、1或2中的整数；并且
Ar是如通式Ⅰ中所定义的。
在更优选的通式Ⅲ化合物中，m是0或1；A是未取代的C1-C4，更优选未取代的C2、C3或C4亚烃基。
特别优选的通式Ⅲ的化合物包括这样的化合物，其中Ar是选自于其中每个R9和R10各自选自于氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。
在另外一个特别优选的通式Ⅲ的化合物中，R9和R10各自选自于氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯或氟或三氟甲基。
在很优选的通式Ⅲ的化合物中，Ar选自于下列通式的吡啶基和嘧啶基：其中每个R9和R10各自选自于氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。
在其他特别优选的通式Ⅲ化合物中，Ar是其中每个R9和R10各自选自于氢、4-C1-C3烷基、2-C1-C3烷氧基、4-卤素或3-三氟甲基，条件是R9和R10中有一个是氢。甚至更优选的是这样的化合物，其中R9和R10各自选自于氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氯或氟。
在通式Ⅲ的另一组优选化合物中，R1和R2各自是氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。这类化合物的很优选组中包括这些化合物，其中R1和R2至少一个是氢而其他的是甲氧基、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基或甲基磺酰基。这组中最优选的化合物包括这样的化合物，其中R1是氢而R2是在含氮环的4或6位。
在通式Ⅲ的另外一组优选化合物中，Ar是下列通式的萘基：
Figure A9981307400161
其中R9和R10各自选自于氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。优选组的化合物是具有上述萘基的化合物，其中X是NH。
本发明化合物的又一个优选组可以用通式Ⅳ表示：其中：
A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的C2-C6亚烃基；
R1和R2如通式Ⅰ中所定义；
R3、R4、R5和R6各自是氢或C1-C3烷基；优选甲基；
R7是氢或C1-C3烷基；
R8是氢或C1-C2烷基；
m是选自0、1或2中的整数；并且
Ar是如通式Ⅰ中所定义的。
在更优选的通式Ⅲ化合物中，m是0或1；A是未取代的C1-C4，更优选未取代的C2、C3或C4亚烃基。
特别优选的通式Ⅲ的化合物包括这样的化合物，其中Ar是选自于其中每个R9和R10各自选自于氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。
在另外一个特别优选的通式Ⅲ的化合物中，R9和R10各自选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯或氟或三氟甲基。在又一个很优选的通式Ⅲ的化合物中，Ar是
Figure A9981307400172
其中每个R9和R10各自选自氢、4-C1-C3烷基、2-C1-C3烷氧基、4-卤素或3-三氟甲基，条件是R9和R10有一个不是氢。甚至更优选的是这样的化合物，其中R9和R10各自选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氯或氟。
在另一组通式Ⅲ的优选化合物中，R1和R2各自是氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。这类化合物的很优选的组中包括这些化合物，其中R1和R2至少一个是氢而其他的是甲氧基、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基或甲基磺酰基。这组中最优选的化合物包括这样的化合物，其中R1是氢而R2就是上面刚指定的非氢基团并且在含氮环的4或6位。
在另外一组通式Ⅲ的优选化合物中，Ar是下列通式的萘基：
Figure A9981307400173
其中R9和R10各自选自于氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。优选组的化合物是具有上述萘基的化合物，其中X是NH。
本发明还提供了用于制备通式Ⅰ化合物的中间体。这些中间体具有下列通式Ⅷ：
Figure A9981307400181
在通式Ⅷ中，R3、R4、R5、R6、A、m和Ar如上述通式Ⅰ所定义的。
在优选的通式Ⅷ化合物中，m是0或1；和A是未取代的C1-C4，更优选未取代的C2、C3或C4亚烃基。
特别优选的通式Ⅷ化合物包括这样的化合物，其中Ar选自于
Figure A9981307400182
其中R9和R10各自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。
在另外特别优选的通式Ⅷ化合物中，R9和R10各自选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯或氟或三氟甲基。在另外很优选的通式Ⅷ化合物中，Ar是其中每个R9和R10各自选自氢、4-C1-C3烷基、2-C1-C3烷氧基、4-卤素或3-三氟甲基，条件是R9和R10有一个不是氢。甚至更优选的是这样的化合物，其中R9和R10各自选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氯或氟。
在另外一组通式Ⅷ的优选化合物中，Ar是下列通式的萘基：
Figure A9981307400184
其中R9和R10各自选自于氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。
在某些情况中，通式Ⅰ化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，因此该化合物能够以不同立体异构形式存在。例如，这些化合物能够是外消旋体或旋光活性形式。在这些情况，单一对映体即旋光活性形式能够通过不对称合成或者外消旋物的拆分得到。例如，通过常规方法如拆解试剂存在下结晶法、或者使用例如HPLC手性柱的色谱法能够完成外消旋物的拆分。
通式Ⅰ所包含的本发明代表性化合物，包括，但不限于表1化合物及其药学上可接受的加成盐。另外，如果得到的本发明化合物是酸加成盐，通过碱化酸式盐的溶液能够得到游离的碱。反之，如果产物是游离碱，按照从碱化合物制备酸加成盐的常规步骤可以通过把该游离碱溶于适当的有机溶剂并用酸处理该溶液生成加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。
无毒的药用盐包括这些酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n是0-4等等。本领域普通技术人员将会认识到有很多种无毒的药学上可接受的加成盐。
本发明也包括了通式Ⅰ化合物的酰化药物前体。本领域普通技术人员将会想到各种合成方法来用于制备通式Ⅰ所包括的化合物的无毒的药学上可接受的加成盐和酰化药物前体。
当化合物存在各种互变异构形式时，本发明并不限于任何特定的互变异构体。本发明包括了化合物的所有互变异构体。
本发明中的术语“C1-C6烷基”或“低级烷基”指的是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。优选C1-C6烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基和环丙基甲基。
本发明中的术语“C1-C6烷氧基”或“低级烷氧基”指的是含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。本发明优选的烷氧基是C1-C4烷氧基。
本发明中的术语“卤素”指的是氟、溴、氯和碘。
当取代基是二(C1-C6)烷基氨基时，两个烷基是相同或不同的。代表性的二(C1-C6)烷基氨基包括二甲基氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基和乙基戊基氨基。
芳基指的是含有一个环(如苯基)或两个环(如联苯基)的芳香碳环。这类基团可以用选自于下组中的最多5个的基团取代或不取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基磺酰基、烷基磺酰胺或磺酰胺。
本发明中所用的杂芳基(芳香杂环)指的是一个或多个含有至少1个和最多4个优选1或2个选自于氮、氧或硫中的杂原子的5-、6-或7节芳环，优选5-或6-节环。杂芳基Ar是与烷基哌嗪母核部分通过杂芳基中的碳原子，优选紧邻杂原子如氮的碳原子连接的。这类杂芳基包括如噻嗯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(异)噁唑基、吡啶基、嘧啶基、(异)喹啉基、1,5-二氮杂萘基、苯并咪唑基和苯并噁唑基。
“C1-C6烷基磺酰基”指得是下列通式的基团：术语“C1-C6烷基磺酰胺”和“烷基磺酰胺”指的是下列通式的基团：其中Ra和Rb各自是C1-C6烷基。
优选的C1-C6烷基磺酰胺是甲基磺酰胺、二甲基磺酰胺和二乙基磺酰胺。
术语“磺酰胺”指的是下列通式的基团：
在含氮环上标码取代基的规则如下：
Figure A9981307400204
表1中显示了本发明的典型化合物。
表1
Figure A9981307400211
化合物1化合物2
Figure A9981307400213
化合物3
Figure A9981307400214
化合物4
Figure A9981307400215
化合物5
Figure A9981307400216
化合物6化合物9化合物20
Figure A9981307400219
化合物37
本发明也涉及了通式Ⅰ化合物治疗神经心理疾病的用途。在实施例中显示了本发明化合物与多巴胺受体的相互作用。这种相互作用导致了这些化合物的产生药理活性。
通式Ⅰ的化合物可以含有药学上可接受的常用无毒载体、辅剂和赋形剂的单位剂量制剂口服、局部、肠道外、吸入或喷洒和直肠给药。本文所用的术语肠道外包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输液技术。另外，提供了一种含有通式Ⅰ化合物和药学上可接受的载体的药用制剂。一种或多种通式Ⅰ的化合物可以与一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅剂，如果必要的话，还可以与其他活性剂结合。含有通式Ⅰ化合物的该药物组合物可以是适于口服的形式，例如，片剂、锭剂、糖锭、含水或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。
口服的组合物可以按照本领域已知制备药物组合物的任何方法制得并且这类组合物可以含有一种或多种选自于下组的试剂：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，从而提供制药学上的精致和可口的制剂。片剂含有与适合于生产片剂的药学上可接受的无毒赋形剂混合的活性成分。例如这些赋形剂可以是惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸；黏合剂如淀粉、明胶或阿拉伯树胶，和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或者通过已知技术包衣以延缓片剂在胃肠道中崩解和吸收并由此提供长期持续作用。例如，可以使用迟缓物质如硬脂酸单甘油酯或硬脂酸双甘油酯。
口用制剂也可以硬明胶胶囊或软明胶胶囊的形式存在，其中硬明胶胶囊是活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，软明胶胶囊是活性成分与水或油性介质如花生油、液体凡士林或橄榄油混合。
含水悬浮液含有活性成分与适合于生产含水悬浮液的赋形剂混合。这类赋形剂是悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，或者是烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或者环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与来自脂肪酸与己糖醇酸酐的部分酯的缩合产物，如聚乙烯山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂，如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性悬浮液的制备是把活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或可可油，或者在矿物油如液体石蜡中。油性悬浮液含有增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入如前所述的甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。
向适合于制备含水悬浮液的分散粉剂和颗粒剂中加水得到混有分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的活性成分。适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂是以上述已经提到的那些为例子。也可以含有其他赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可以是水包油型乳剂。油相可以是植物油如橄榄油或花生油或者矿物油如液体石蜡或其混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的胶如阿拉伯树胶或黄耆胶、天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂以及来源于脂肪酸和己糖醇的酯或部分酯、酸酐如山梨聚糖单油酸酯和该部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。该乳剂也可以含有甜味剂和矫味剂。
糖浆和酏剂也可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这类制剂也可以含有润药剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。该药用组合物可以是无菌注射含水悬浮液或含油悬浮液。这类悬浮液可以使用上述提到的适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂按照本领域的公知技术配制成。无菌注射制剂也可以是无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或悬浮液如1,3-丁二醇溶液。在可用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏溶液和氯化钠等渗溶液。另外，常用无菌固体油作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可用任何温和的固定油如合成的单-或双二甘油酯。此外，在制备注射液中也可以使用脂肪酸如油酸。
通式Ⅰ的化合物也可以直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物的制备是把药物与适当的无刺激性赋形剂混合，其中无刺激性赋形剂在正常温度下是固体但在直肠温度是液体，这样将在直肠中熔化来释放药物。这类物质有可可脂和聚乙二醇。
通式Ⅰ的化合物可以在无菌介质中胃肠外给药。药物可根据所用载体和浓度能够悬浮或溶于该载体中。有益的是，该载体中能够溶有辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。
每天每千克体重大约0.1mg到大约140mg范围的剂量水平可用于治疗上述疾病(每天每名患者大约0.5mg到大约7mg)。与载体物质混合制备单一剂量型的活性成分的用量将随着所治患者和给药的特定方式的不同而变化。单位剂型剂量常含大约1mg到大约500mg之间的活性成分。
尽管如此，应当想到，对任何具体患者来说，具体剂量水平将按照各种因素的不同而变化，这些因素包括所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径和分泌速率、药物组合和治疗的具体疾病的严重程度。
反应流程图1中表示了本发明化合物的典型合成。本领域的技术人员会想到改变起始物质并增加所用步骤来生产本发明的化合物。
反应流程Ⅰ
Figure A9981307400251
Figure A9981307400261
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、X、m和Ar如上述通式Ⅰ所定义。L1、L2和L3表示下面讨论的离去基团。
正如流程图Ⅰ所示，在碱存在下把用适当离去基团L取代的N-烷基苯邻二甲酰亚胺Ⅵ与适当取代的哌嗪Ⅶ反应得到N-(哌嗪基烷基)苯邻二甲酰亚胺Ⅷ。在Ⅵ上的离去基团可以是卤素、三烷基氨基、磺酰酯等。任何适当的碱都可以使用；典型的碱包括无机碱如氢氧化钠、碳酸钾等，和有机碱如三乙胺、吡啶等。
苯邻二甲酰亚胺Ⅷ可以用肼等处理得到胺Ⅸ。然后把胺Ⅸ与适当取代的在2-位具有离去基团L2的通式Ⅹ的化合物反应得到通式Ⅰ的化合物。在烷基化的试剂Ⅹ上离去基团L2可以是卤化物、磺酸酯等。用适当的烷基卤化物R8L3处理Ⅰ可以实现把其中R8是氢的Ⅰ转化为R8是烷基的式Ⅰ化合物。
当通式Ⅵ、Ⅶ和Ⅹ的化合物不能在商业渠道获得时，它们可以通过类似与文献中所述的步骤制得。通式Ⅵ、Ⅶ和Ⅹ的化合物或者是公知的或者能够通过现有技术的已知方法制得。本领域技术人员会想到改变起始物质和增加所用的步骤来生产本发明化合物。所用的碱可以是无机碱如碳酸钾、氢氧化钠等；或者有机碱如三乙胺、吡啶等。
或者，在碱存在下，其中L2是NH2的通式Ⅹ的化合物可依次与氯乙酰氯和通式Ⅶ的化合物反应，还原后得到通式Ⅰ的化合物，其中A是亚乙基。
实施例1
1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(4-氨基丁基)哌嗪
在80℃把含有碳酸钾(8.2g)的4-溴-N-丁基苯邻二甲酰亚胺(8.37g)和1-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪(5.4g)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液搅拌12小时。冷却后，把混合物倒入水中并用乙醚萃取。把醚层在硫酸钠上干燥、过滤并浓缩得到黄色固体中间体。然后把所得到的苯邻二甲酰亚胺溶于单水合肼(100ml)并在氮下回流一夜。冷却后，把混合物倒入30％碳酸钾(500ml)溶液，并用二氮甲烷萃取、干燥和浓缩得到橘黄色的半固体(4.66g)。把该物质溶于10％甲醇/异丙醇混合物中(50ml)，用富马酸(4.27g,2当量)处理并且溶剂体积减少到20ml。通过过滤收集所得到的黄色晶体(6.5g)。
实施例2
1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-[6-苯并噻唑-2-基氨基]丁基)哌嗪富马酸氢盐
Figure A9981307400271
把含有碳酸钾(300mg)的2-氯苯并噻唑(920mg)和1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(4-氨基丁基)哌嗪(254mg)的乙腈溶液(10mL)在氮下回流10小时。冷却后，把混合物浓缩并把所得到的残余物分配在乙酸乙酯和水中。分离有机相并用10％柠檬酸萃取。用10NNaOH溶液碱化酸性水相并用氯仿萃取。然后把氯仿层在硫酸钠上干燥、过滤并浓缩得到白色固体(0.31g)的题目化合物。[也称为苯并噻唑-2-基{4-[4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪基]丁基}胺]。把该物质溶于10％甲醇/异丙醇中并用富马酸(190mg)处理。把溶剂体积减少一部分并通过过滤分离所得到的晶体(347mg,m.p.168-170℃)。
实施例3
1-(2-甲氢苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基氨基]乙基)哌嗪富马酸氢盐
Figure A9981307400272
在滴加氯乙酰氯(5ml)的氯仿(10ml)溶液的过程中，剧烈搅拌6-氟-2-氨基苯并噻唑(5g)和三乙胺(5ml)的氯仿(100ml)溶液。把反应混合物搅拌一夜、过滤并浓缩。用异丙醇研制残余物得到白色固体(3.82g)。
把一部分这种固体(150mg,0.61mmol)溶于乙腈(10ml)并相所得到的溶液中加入1-(2-甲氧苯基)哌嗪(118mg)和碳酸钾(150mg)。把该混合物回流一夜。冷却后，除去溶剂并把所得到的残余物分配到乙酸乙酯和水中。把有机相干燥并蒸发得到黄色油，将其用9％甲醇/氯仿洗脱的制备性薄层色谱层析法纯化。
把色谱层析后分离的产物溶于四氢呋喃(5ml)并把所得到的溶液与1M铝烷的四氢呋喃溶液混合。2小时后，用20ml的15％氢氧化钠溶液处理反应混合物、搅拌并用氯仿萃取。把有机相干燥和浓缩。把所得到的残余物用10％甲醇/氯仿洗脱的制备性薄层色谱层析法纯化。把所得到的油溶于异丙醇(5mL)并把该溶液用富马酸的甲醇饱和溶液滴加处理直到pH为3。2小时后，收集晶体即所要的1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基氨基]乙基)哌嗪的富马酸氢盐(180mg,m.p.169-170℃)，一种淡白色固体。化合物2，碱，1HNMR(CDCl3):7.45(m,1H),7.25(m,1H),6.8-7.05(m,5H),6.18(bs,1H),3.85(s,3H),3.55(m,2H),3.0-3.1(b,4H),2.7(b,6H)。
实施例4
下列化合物基本上是按照实施例1-3中所述步骤制备的。
(a)1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的富马酸氢盐(化合物7,m.p.161-163℃)
(b)1-(嘧啶-2-基)-4-(4-[苯并噻唑-2-基]氨基丁基)哌嗪的富马酸氢盐(化合物8)
(c)1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的富马酸氢盐(化合物9,m.p.174-175℃)。
(d)1-(5-甲基嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的富马酸氢盐(m.p.167-170℃)[又称之为苯并噻唑-2-基{2-[4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪基]乙基}胺](化合物10)。
(e)1-苯基-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的富马酸氢盐(m.p.131-132℃)[又称之为苯并噻唑-2-基[2-(4-苯基哌嗪基)乙基]胺(化合物11)。
(f)1-(吡啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的富马酸氢盐(m.p.159-160℃)[又称之为苯并噻唑-2-基[2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基)乙基]胺](化合物12)。
(g)1-(4-氯苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的二盐酸盐(m.p.230-232℃)[苯并噻唑-2-基{2-[4-(4-氯苯基)哌嗪基]乙基}胺](化合物13)。
(h)1-(4-氟苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的二盐酸盐(m.p.229-231℃)[苯并噻唑-2-基{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪基]乙基}胺](化合物14)。
(i)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的富马氢酸盐(m.p.101-103℃)[苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]乙基}胺](化合物15)。
(j)1-(2-甲氧基苯基)-4-(3-[苯并噻唑-2-基]氨基丙基)哌嗪的氢溴酸盐(m.p.195-197℃)[苯并噻唑-2-基{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]丙基}胺](化合物16)。
(k)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[4-甲氧基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物17,m.p.171-173℃)。
(l)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[4-甲基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物18,m.p.226-227℃)。
(m)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[4-氯苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物19,m.p.194-195℃)[(4-氯苯并噻唑-2-基){2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]乙基}胺]。
(n)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-乙氧基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物20,m.p.227-228℃)。
(o)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物21,m.p.190-196℃)[2-({2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]乙基}氨基)-6-(甲基磺酰基)苯并噻唑]
(p)1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的富马氢酸盐(化合物22,m.p.179-180℃)[(6-氟苯并噻唑-2-基)[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪基)乙基]胺]
(q)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的富马氢酸盐(化合物23,m.p.169-170℃)。
(r)1-苄基-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的富马氢酸盐(化合物24,m.p.228-229℃)。
(s)1-(4-氯苄基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物25,m.p.238-240℃)。
(t)1-(2-乙氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物26,m.p.235-237℃)。
(u)1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物27,m.p.279-281℃)。
(v)1-(5-甲基嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物28,m.p.240-250℃)。
(w)1-(吡啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物29,m.p.259-260℃)。
(x)1-(3-三氟甲基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物30,m.p.259-261℃)。
(y)1-苯基-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物31,m.p.268-270℃)。
(z)1-(4-氟苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物32,m.p.270-271℃)。
(aa)1-(2-异丙氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物33,m.p.216-217℃)[又称之为(6-氟苯并噻唑-2-基)[2-(4-{[2-(甲基乙氧基)苯基]甲基}哌嗪基)乙基]胺]
(bb)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物34)。
(cc)1-(2-异丙氧基苄基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐[(6-氟苯并噻唑-2-基)[2-(4-{[2-(甲基乙氧基)苯基]甲基}哌嗪基)乙基]胺](化合物35)。
(dd)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噁唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的盐酸盐；[又称之为(6-氟苯并噁唑-2-基){2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]乙基}胺](化合物36)。
(ee)1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噁唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的盐酸盐(化合物37,m.p.197-202℃)[又称之为苯并噁唑-2-基[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪基)乙基]胺]。
(ff)1-(吡啶-2-基)-4-(2-[苯并噁唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的盐酸盐(m.p.255-265℃)[又称之为苯并噁唑-2-基[2-(4-(2-吡啶-2-基)哌嗪基)乙基]胺](化合物3)。
(gg)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物38,m.p.215-216℃)[苯并咪唑-2-基{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]乙基}胺]。
(hh)1-苯基-4-(2-[苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物39,m.p.241-247℃)
(ii)1-(吡啶-2-基)-4-(2-[苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物42,m.p.290-291℃)。
(jj)1-(吡啶-2-基)-4-(2-[1-乙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐；[1-乙基苯并咪唑-2-基[2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基)乙基}胺](化合物41)。
(kk)1-(吡啶-2-基)-4-(2-[1-异丙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物42)。
(ll)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[1-甲基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物43,m.p.273-274℃)。
(mm)1-(2-异丙氧基苯基)-4-(2-[1-甲基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物44,m.p.285℃，降低)。
(nn)1-(3-三氟甲基苯基)-4-(2-[1-甲基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物1,m.p.283℃，降低)[又称之为(1-甲基苯并咪唑-2-基)(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪基}乙基)胺]。
(oo)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[1-乙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物45,m.p.109-110℃)。
(pp)1-苯基-4-(2-[1-乙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物46,m.p.270℃，降低)。
(qq)1-苯基-4-(2-[1-异丙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪的氢溴酸盐(化合物47)。
(rr)苯并噻唑-2-基[2-(4-(2-萘基)哌嗪基)乙基]胺(化合物4)。
实施例5
下列盐主要按照实施例1-6所述的步骤制备，如果需要的话，参考文献中制备药学上可接受的盐的方法。
1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-[6-苯并噻唑-2-基氨基]丁基)哌嗪(化合物48)。
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基氨基]乙基)哌嗪(化合物49)。
(a)1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物50)。
(b)1-(嘧啶-2-基)-4-(4-[苯并噻唑-2-基]氨基丁基)哌嗪(化合物51)。
(c)1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物52)。
(d)1-(5-甲基嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物53)。
(e)1-苯基-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物54)。
(f)1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物55)。
(g)1-(4-氯苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物56)。
(h)1-(4-氟苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物57)。
(i)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物58)。
(j)1-(2-甲氧基苯基)-4-(3-[苯并噻唑-2-基]氨基丙基)哌嗪(化合物59)。
(k)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[4-甲氧基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物60)。
(l)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[4-甲基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物61)。
(m)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[4-氯苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物62)。
(n)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-乙氧基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物63)。
(o)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物64)。
(p)1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物65)。
(q)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物66)。
(r)1-苄基-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物67)。
(s)1-(4-氟苄基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物68)。
(t)1-(2-乙氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物69)。
(u)1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物70)。
(v)1-(5-甲基嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物71)。
(w)1-(吡啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物72)。
(x)1-(3-三氟甲基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物73)。
(y)1-苯基-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物74)。
(z)1-(4-氟苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物75)。
(aa)1-(2-异丙氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物76)。
(bb)1-(2-甲氧基苄基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物77)。
(cc)1-(2-异丙氧基苄基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物78)。
(dd)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噁唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物79)。
(ee)1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噁唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物80)。
(ff)1-(吡啶-2-基)-4-(2-[苯并噁唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物81)。
(gg)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物82)。
(hh)1-苯基-4-(2-[苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物83)。
(ii)1-(吡啶-2-基)-4-(2-[苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物84)。
(jj)1-(吡啶-2-基)-4-(2-[1-乙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物85)。
(kk)1-(吡啶-2-基)-4-(2-[1-异丙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物86)。
(ll)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[1-甲基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物87)。
(mm)1-(2-异丙氧基苯基)-4-(2-[1-甲基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物88)。
(nn)1-(3-三氟甲基苯基)-4-(2-[1-甲基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物89)。
(oo)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[1-乙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物90)。
(pp)1-苯基-4-(2-[1-乙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物91)。
(qq)1-苯基-4-(2-[1-异丙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪(化合物92)。
实施例6
与D2、D3和D4受体结合活性的测定
该测定使用含有重组产生的人D2和D4受体的COS细胞粒。在4℃和pH7.4的100体积(w/vol)的0.05M Tris HCl缓冲液中把样本匀化。然后把样本以30,000×g离心并再悬浮和再离心。然后再以30,000×g离心并把最终组织样本冷冻直到使用。把该组织再悬浮于1∶20(wt/vol)的含有100mM NaCl的0.05M Tris HCl缓中液中。
在48℃进行孵育并在1.0ml总孵育液中含有0.4ml的组织样本、0.5nM3H-YM 09151-2(尼莫普利，顺-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基氨基)-N-(2-甲基-2-(苯基甲基)-3-吡咯烷基)苯甲酰胺)和本发明化合物。非特异性结合定义为有1mM螺哌隆存在下发现的那种结合；没有进一步注明的话，非特异结合少于总结合的20％。表2显示了本发明实施例与鼠纹状体匀浆中D2和D4受体亚型的结合特征。
                     表2
化合物号           D4K(nM)         D2K(nM)
1                     3             ＞10,000
2                     1             175
3                     11            ＞10,000
6                     6             1637
用nM表示的通式Ⅰ化合物与D受体的结合系数一般在大约0.1纳摩尔(nM)到大约75纳摩尔(nM)的范围。优选，这类化合物具有大约0.1到20nM的结合系数。这些化合物一般具有至少大约100nM的D2受体结合系数。因此，本发明化合物与D4受体比与D2受体结合一般多至少大约10倍选择性。优选的这些化合物与D4受体比与D2受体结合多至少是20，更优选至少25-50倍的选择性。最佳为通式Ⅰ化合物与D4受体比与D2受体结合多至少500倍的选择性。
现在这样已全部、清楚、简要和准确地描述了本发明的制备和使用的方式和方法从而能够使本领域普通技术人员进行相同的制备和使用。应当明白的是，前面描述的是本发明优选的实施方案，显然对此可以做一些符合本发明权利要求书中所述构思和范围的改变。权利要求总结和概括本申请的说明书，特别指出了并清楚地提出了本发明要求保护的主题。

Claims (30)

1．一种具有下列通式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9981307400021
其中：
A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的C1-C6亚烃基；
R1和R2相同或不同，并且为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺、全氟C1-C6烷基或全氟C1-C6烷氧基；
R3、R4、R5和R6是相同或不同的，是氢或C1-C6烷基；并且
X是硫、氧或NR7，其中R7是氢或C1-C6烷基；
R8是氢或C1-C6烷基；
m是0、1或2；并且
Ar是单或双环芳基或杂芳基，每种可以各自被最多5个选自下列的基团取代或不取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。
2．按照权利要求1所述的化合物，其中A是没有被取代的C1-C6亚烃基。
3．按照权利要求1所述的化合物，其中A是C2、C3、或C4亚烃基。
4．按照权利要求3所述的化合物，其中Ar是选自：其中R9和R10各自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。
5．按照权利要求4所述的化合物，其中R9和R10各自选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯或氟或三氟甲基。
6．按照权利要求3所述的化合物，其中Ar选自
Figure A9981307400031
其中R9和R10各自选自于氢、4-C1-C3烷基、2-C1-C3烷氧基、4-卤素或3-三氟甲基，条件是R9和R10之一是氢。
7．按照权利要求6所述的化合物，其中R9和R10各自选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氯或氟。
8．按照权利要求3所述的化合物，其中R1和R2各自选自于氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。
9．按照权利要求8所述的化合物，其中R1和R2至少一个是氢而另一个是甲氧基、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基或甲基磺酰基。
10．按照权利要求9所述的化合物，其中R1是氢，R2是在含氮环的4或6位上。
11．按照权利要求1所述的化合物，它具有下列通式：
Figure A9981307400032
其中：
A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的C1-C6亚烃基；
R1和R2相同或不同，并且为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3、R4、R5和R6是相同或不同的，是氢或甲基；并且
R8是氢或C1-C6烷基；
m是0、1或2；并且
Ar是单或双环芳基或杂芳基，每种可以各自被最多5个选自于下列基团取代或不取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。
12．按照权利要求11所述的化合物，其中当R1-R6是氢时，Ar不是没有被取代的苯基，A是乙烯，R8是氢并且m是0。
13．按照权利要求3所述的化合物，其中Ar是其中R9和R10各自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或三氟甲基。
14．按照权利要求13所述的化合物，其中X是NH。
15．按照权利要求1所述的化合物，它具有下列通式：
Figure A9981307400042
其中：
A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的亚烃基；
R1和R2相同或不同，并且为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3、R4、R5和R6是相同或不同的，是氢或甲基；并且
R8是氢或C1-C6烷基；
m是0、1或2；并且
Ar是单或双环芳基或杂芳基，每种可以各自被最多5个选自于下列基团取代或不取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。
16．按照权利要求1所述的化合物，它具有下列通式：其中：
A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的亚烃基；
R1和R2相同或不同，并且为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3、R4、R5和R6是相同或不同的，是氢或甲基；并且
R7是氢或C1-C6烷基；并且
R8是氢或C1-C6烷基；
m是0、1或2；并且
Ar是单或双环芳基或杂芳基，每种可以各自被最多5个选自于下列基团取代或不取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。
17．按照权利要求1所述的化合物，它是
1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(嘧啶-2-基)-4-(4-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(4-[苯并噻唑-2-基]氨基丁基)哌嗪；
1-(5-甲基嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-苯基-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；或者
1-(吡啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪。
18．按照权利要求1所述的化合物，它是
1-(4-氯苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(2-甲氧苯基)-4-(3-[苯并噻唑-2-基]氨基丙基)哌嗪；
1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[4-甲氧基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[4-甲基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[4-氯苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[6-乙氧基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；或
1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪。
19．按照权利要求1所述的化合物，它是
1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-苄基-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(4-氧苄基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(2-乙氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(5-甲基嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；或
1-(吡啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪。
20．按照权利要求1所述的化合物，它是
1-(3-三氟甲基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-苯基-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(4-氟苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(2-异丙氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(2-甲氧基苄基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(2-异丙氧基苄基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(吡啶-2-基)-4-(2-[苯并噁唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；或者
1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噁唑-2-基]氨基乙基)哌嗪。
21．按照权利要求1所述的化合物，它是
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-苯基-4-(2-[苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(吡啶-2-基)-4-(2-[苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(吡啶-2-基)-4-(2-[1-乙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(吡啶-2-基)-4-(2-[1-异丙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[1-甲基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(2-异丙氧基苯基)-4-(2-[1-甲基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(3-三氟甲基苯基)-4-(2-[1-甲基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[1-乙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；
1-苯基-4-(2-[1-乙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪；或者
1-苯基-4-(2-[1-异丙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪。
22．一种具有下列通式的化合物：其中：
A是可以被一个或两个C1-C6烷基取代或不取代的亚烃基；
R3、R4、R5和R6是相同或不同的，是氢或C1-C6烷基；并且
m是0、1或2；并且
Ar是单或双环芳基或杂芳基，每种可以各自被最多5个选自于下列基团取代或不取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基硫、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基磺酰基、磺酰胺或烷基磺酰胺。
23．一种治疗和/或预防神经心理疾病的方法，它包括给需要这种治疗的宿主服用有效量的权利要求1所述的化合物。
24．按照权利要求23所述的方法，其中神经心理疾病选自于神经分裂症、躁狂、痴呆、抑郁、焦虑、强迫性行为、记忆丧失、知觉疾病、物质滥用、类帕金森运动疾病和与使用精神抑制药有关的运动疾病。
25．权利要求1所述的化合物在制备用于治疗神经心理疾病药物的用途。
26．按照权利要求1所述盐，它是
1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-[6-苯并噻唑-2-基氨基]丁基)哌嗪富马酸氢盐；
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基氨基]丁基)哌嗪富马酸氢盐；
1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪富马酸氢盐；
1-(嘧啶-2-基)-4-(4-[苯并噻唑-2-基]氨基丁基)哌嗪富马酸氢盐；
1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪富马酸氢盐；
1-(5-甲基嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪富马酸氢盐；
1-苯基-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪富马酸氢盐；
1-(吡啶-2-基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪富马酸氢盐；
1-(4-氯苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪二盐酸盐；或者
1-(4-氟苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪二盐酸盐。
27．按照权利要求1所述的盐，它是
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪富马酸氢盐；
1-(2-甲氧基苯基)-4-(3-[苯并噻唑-2-基]氨基丙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[4-甲氧基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[4-甲基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[4-氯苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-乙氧基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪富马酸氢盐；
1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪富马酸氢盐；
1-苄基-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪富马酸氢盐；或
1-(4-氯苄基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐。
28．按照权利要求1所述的盐，它是
1-(2-乙氧苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(5-甲基嘧啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(吡啶-2-基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(3-三氟甲基苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-苯基-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(4-氟苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(2-异丙氧苯基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(2-甲氧苄基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(2-异丙氧苄基)-4-(2-[6-氟苯并噻唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐。
29．按照权利要求1所述的盐，它是
1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[6-氟苯并噁唑-2-基]氨基乙基)哌嗪盐酸盐；
1-(嘧啶-2-基)-4-(2-[苯并噁唑-2-基]氨基乙基)哌嗪盐酸盐；
1-(吡啶-2-基)-4-(2-[苯并噁唑-2-基]氨基乙基)哌嗪盐酸盐；
1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-[苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-苯基-4-(2-[苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(吡啶-2-基)-4-(2-[苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(吡啶-2-基)-4-(2-[1-乙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(吡啶-2-基)-4-(2-[1-异丙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[1-甲基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；或
1-(2-异丙氧苯基)-4-(2-[1-甲基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐。
30．按照权利要求1所述的盐，它是
1-(3-三氟甲基苯基)-4-(2-[1-甲基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-(2-甲氧苯基)-4-(2-[1-乙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-苯基-4-(2-[1-乙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐；
1-苯基-4-(2-[1-异丙基苯并咪唑-2-基]氨基乙基)哌嗪氢溴酸盐。
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