CN1351591A - 抗炎吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物或其药学可接受的盐,其在体内可水解的酯,或酰胺,其中X是CH2或SO2;R1是任意取代的芳基或杂芳基环;R4是基团OR15或S(O)qR15,其中q是0、1或2以及R15是取代的含氢烷基;以及R2、R3、R5、R6和R7为指定的有机基团。这些化合物在治疗,尤其是治疗炎症有用,和这些化合物的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物也被描述和要求专利保护。

Description

抗炎吲哚衍生物
本发明涉及化学化合物，这些化合物的制备以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物在治疗尤其是在治疗炎症中的应用。
MCP-1是介导白细胞趋化性和活化的促长细胞因子趋化因子家族的一员。MCP-1是C-C趋化因子，该趋化因子是已知的最有效的和选择性的T-细胞和单核细胞化学引诱物和活化剂之一。MCP-1与包括类风湿关节炎、肾小球肾炎、肺纤维化、再狭窄(国际专利申请(International Patent Application)WO94/09128)、肺泡炎(Jonesetal.，1992，J.Immunol.，149，2147)及哮喘的许多炎症的病理生理学有关。被认为MCP-1在病理过程中起作用的其它疾病是动脉粥样硬化(例如Koch et al.，1992，J.Clin.Invest.，90，772-779)、牛皮癣(Deleuran et al.，1996，J.DermatologicalScience，13，228-236)、迟发型皮肤过敏反应、炎性肠疾病(Grimmetal.，1996，J.Leukocyte Biol.，59，804-812)、多发性硬化症和脑损伤(Bermanetal.，1996，J.Immunol.，156，3017-3023)。MCP-1抑制剂可能对治疗中风、再灌注损伤、局部缺血、心肌梗塞和移植排异也有用。
MCP-1通过MCP-1受体(又称CCR2受体)起作用。MCP-2和MCP-3至少也可部分通过MCP-1受体起作用。因此在本说明书中，当提到“MCP-1的抑制或拮抗作用”或“MCP-1调节作用”时，如果MCP-2和/或MCP-3通过MCP-1受体起作用，这包括MCP-2和/或MCP-3介导的抑制或拮抗作用。
共同未决的国际专利申请Nos.PCT/GB98/02340和PCT/GB98/02341描述并要求保护基于吲哚环结构的化合物基团，这些化合物是MCP-1抑制剂并因此用于治疗中。
USP5051442，WO9312780，EP-483881描述了某些吲哚衍生物作为NMDA拮抗剂的应用，其它吲哚及其作为白细胞三烯生物合成抑制剂的应用描述于，例如EP-A-275-667，EP-A-419049和USP 5,190,968中。
最近，WO99/33800描述了各种用作因子XA抑制剂的吲哚衍生物。
申请人发现，吲哚环4-位的某些取代，对于治疗上用作MCP-1抑制剂产生有利的效果。
本发明提供式(I)化合物
Figure A0080346900061
其中
X为CH2或SO2
R1为任意取代的芳基或杂芳基环：
R2为羧基、氰基、-C(O)CH2OH、-CONHR8、-SO2NHR9、四唑-5-基、SO3H，或式(VI)基团其中R8选自氢、烷基、芳基、氰基、羟基、-SO2R12其中R12为烷基，芳基，杂芳基，或卤代烷基、或R8为基团-(CHR13)r-COOH，其中r为1～3的整数并且每一基团R13独立选自氢或烷基；R9为氢、烷基、任意取代的芳基，如任意取代的苯基或任意取代的杂芳基，如5或6员杂芳基，或基团COR14，其中R14为烷基、芳基、杂芳基或卤代烷基；R10和R11独立选自氢或烷基，特别是C1-4烷基；
R3为氢、官能团、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的芳基、任意取代的杂环基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烷氧基、任意取代的环烷基；
R4为基团OR15或S(O)qR15，其中q为0、1或2以及R15为取代的含氢烷基；以及
R5、R6和R7独立选自氢、官能团或任意取代的烃基或任意取代的杂环基。
合适的R4不是其中R15为C1-4烷基取代的一个未取代的苯基的OR15，如苄基氧基。
此外，本发明提供式(I)化合物药学可接受的盐、其可在体内水解的酯或酰胺。
式(I)化合物是单核细胞化学引诱剂蛋白-1的抑制剂。此外，它们显示出抑制RANTES引起的趋化性。RANTES是与MCP-1有类似的生物性状(prafile)，但通过CCR1受体起作用的另一种来自于与MCP-1同一家族的趋化因子。因此，这些化合物可用于治疗这些因子介导的疾病，特别是炎症。所以，本发明还提供用于治疗炎症的式(I)化合物。
在本说明书中术语‘烷基’单独使用或作为后缀时包括直链、支链结构。这些基团可包含多达10个碳原子，优选多达6个并且更优选多达4个碳原子。同样，术语‘烯基’和‘炔基’指的是包含例如2～10个，优选2～6个碳原子的不饱和的直链或支链结构。环基部分，如环烷基、环烯基和环炔基结构类似但至少含有3个碳原子。象“烷氧基”之类的术语包含如同本领域中所理解的烷基。
当表明烷基是“含氢”时，这是指至少存在一个氢原子，因此排除了，例如全卤代烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。关于芳基包括芳香性碳环基，如苯基和萘基。术语“杂环基”包括芳香性或非芳香性环，例如包含4～20个碳原子，合适的是5～8个碳原子，至少其中一个是如氧、硫或氮原子的杂原子。这些基团的举例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
“杂芳基”指那些上面提到的具有芳香性的基团。术语“芳烷基”指芳基取代的烷基，如苄基。
本说明书中所用的其它的术语包括“烃基”指包含碳和氢原子的任何结构。例如，可以是烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、烷氧基、环烷基、环烯基或环炔基。
术语“官能团”是指反应性取代基，可包括给电子或拉电子基团。这样基团的举例包括卤素、氰基、硝基、
C(O)nR18，OR18，S(O)mR18，NR19R20，C(O)NR19R20，OC(O)NR19R20，-NR19C(O)nR18，-NR18CONR19R20，-N＝CR18R19，S(O)nNR19R20或-NR19S(O)mR18其中R18、R19和R20独立选自氢或任意取代的烃基，或R19和R20共同形成上述定义的任意取代的杂环，杂环中任意包含其它杂原子，如硫、S(O)、SO2、氧和氮，n是整数1或2，m是1到3的整数。
对于烃基基团R18、R19和R20的合适的任意取代基包括卤素、诸如三氟甲基的全卤代烷基，、巯基、羟基、羧基、烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基(其中的芳基可以是被卤素、硝基或羟基取代的)、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、肟基或S(O)m，R16，其中m’为1或2并且R16为烷基。
在R19和R20形成杂环基时，该杂环基可被烃基任意取代，如被烷基以及上述对烃基所列的取代基取代。
对烃基或杂环基基团R5、R6和R7的合适的取代基包括上述对R18、R19和R20所列出那些的基团。
合适的R1是任意取代的苯基、吡啶基、萘基、呋喃基或噻吩基环，并且特别是取代的苯基或吡啶基环。
对式(I)中R1合适的任意取代基包括烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基，包括诸如三氟甲基的全卤代烷基、巯基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、肟基、氨磺酰基、氨基甲酰基、单-或二烷基氨基甲酰基或S(O)mR21，其中m如上面定义以及R21是烃基。
取代基R5、R6和R7的具体例子包括氢、羟基、卤素、任意取代的烷基，如芳烷基、羧基烷基或其酰胺衍生物；烷氧基；芳基氧基；芳烷基氧基；或被烷基-、芳基或芳烷基任意取代的氨基。适合于R5、R6和/或R7的特殊官能团是下亚式(IV)的基团。
基团R5、R6和R7的具体例子是氢、羟基、卤素或烷氧基。特别是R6和R7为氢。R5可以是氢，但此外合适的是小取代基，如羟基、卤素或甲氧基。
对R1特别的取代基包括三氟甲基、C1-4烷基、卤素、三氟甲氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、硝基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基硫烷基(sulphanyl)、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、氨磺酰基、氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基-C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基。
附加的或二者选一的，两个这样的取代基一起可形成式-O(CH2)1-4O-的二价基连接到R1环的相邻碳原子上。
对R1优选的取代基是一个或多个非极性取代基，例如卤素。
特别是R1被一个或多个卤素，特别是氯取代。R1基团的具体例子是3，4-二氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基或2，3-二氯吡啶-5-基。
基团R2的举例包括羧基；氰基；四唑-5-基；-SO3H；-CONHR8，其中R8选自氰基、羟基、-SO2R12，其中R12是烷基如C1-4烷基、芳基如苯基、杂芳基或三氟甲基，或者R8为基团-(CHR13)r-COOH，其中r为1到3的整数并且每个R13独立选自氢或烷基如C1-4烷基；或者R2为基团-SO2NHR9，其中R9为任意取代的苯基或任意取代的5或6元杂芳基、或基团COR14其中R14为烷基如C1-4烷基、芳基如苯基、杂芳基或三氟甲基；或者R2为式(VI)的基团
Figure A0080346900101
其中R10和R11独立选自氢或烷基，特别是C1-4烷基。
优选R2为羧基或其药学可接受的盐或酯。
合适的基团R3包括氢、氟、氯、溴、碘、甲基、氰基、三氟甲基、羟甲基、烷氧基烷基，如C1-4烷氧基甲基、甲氧基、苄氧基、羧基烷基氧基，如羧基甲氧基、甲基硫烷基(sulphanyl)、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基或羧基C3-6环烷基、-(CHR22)rNR23R24(其中r为0-2，每一R22独立为氢或烷基，特别为C1-4烷基，R23和R24独立选自H和C1-4烷基或R23和R24与之相连的氮一起形成任选包含选自O、N、S、S(O)或SO2的另一个杂原子的5或6元环。合适的是R23和R24一起形成杂环，例如吗啉代或哌嗪基。
其它的这些基团R3包括任意取代的芳基，如任意取代的苯基或萘基。对苯基基团R3合适的取代基包括选自氯、氟、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、甲酰基、苯基、甲氧基、苯氧基或苯基的一到多个基团。
R3可包含上面列出的一系列基团，特别是氢或小的取代基，如C1-4烷基，特别是甲基，或三氟甲基，并且优选为氢。
合适的用于定义R4的R15包括C1-3烷基。
对基团R15合适的任选取代基包括一或多个选自于前述官能团的基团，以及芳基或杂环基，二者中任一个其本身都可被一或多个官能团取代。优选的，当R15为芳基如苯基时，苯环是被例如，一个官能团取代的。优选的，当R15有一个杂芳基取代基时，它是被多于一个CH2同吲哚环隔开的，并且这样的烷基基团R15不是甲基。最优选的是，当R15有一个杂环取代基时，这个取代基是非芳香性的，如吗啉代、四氢吡嗪基，其中的第二个氮原子是H、烷基或羟基烷基取代的，(并且特别是H或烷基取代的)或基团
Figure A0080346900111
其中t为0、1或2并且优选为2。
对C1-3烷基基团R15合适的取代基是带有一个或多个选自下列的基团的基团：卤素；羟基；氰基；氨基；单-或二烷基氨基，其中每个烷基是被羟基、烷氧基或杂环基任意取代的；C1-4烷氧基；羧基；氨磺酰基；CONH2；吗啉代；被烷基或羟基烷基任意N-取代的四氢吡嗪基；被羟基或羟基烷基任意取代四氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、被羧基、卤、羟基、烷氧基、氨基甲酰基、酰基或者羟基烷基，此处的烷基合适包含至少两个碳原子，任意取代的苯基。
优选的，当R15是被苯基取代的烷基时，或者烷基部分还带有一个上述取代基，或者苯环是如上述被取代的。
对存在于R4中的基团R15的取代基的具体例子包括一个或多个选自下列的基团：卤素，如氯、羟基、氰基、氨基、单-或二烷基氨基、C1-4烷氧基、羧基、氨磺酰基、CONH2、吗啉代、被烷基或羟基烷基任意N-取代的四氢吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、被羧基、卤素，如氯、羟基、烷氧基，如甲氧基、氨基甲酰基、酰基，如乙酰基、或者羟基烷基，此处烷基合适包含至少两个碳原子，如羟基乙基，任意取代的苯基。
当R15为杂环基时，这些基团可被官能团，或被烷基，如甲基或乙基，或者烯基或炔基取代的，这些取代基中任一个都可被取代，例如被羟基取代。
R4优选基团是基团OR15，其中R15是带有至少一个羟基，例如1或2个羟基的直链或支链烷基。如上所述的其它取代基可连接在烷基链上。
优选的R15是式-(CH2)a[(CHOH)(CH2)b]dCH2OH的基团，其中a是一个1到4的整数，b是0或一个1到4的整数，及d是0或1。
这样的R15的举例包括CH2CHOHCH2OH和CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH。
X为CH2或SO2并且优选为CH2。
式(I)化合物合适的药学可接受的盐包括碱盐，如碱金属盐，象钠盐、碱土金属盐，如钙盐或镁盐、有机胺盐，如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺，N，N-二苄基乙基胺或氨基酸，例如赖氨酸盐。另一方面，如果化合物为足够碱性的，合适的盐包括酸加成盐，如甲烷磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。根据带电的官能团的数量及阳离子或阴离子的价数的不同可以有多于一个的阳离子或阴离子。药学可接受的盐优选的是钠盐。
包含羧基或羟基的式(I)化合物在体内可水解的酯是，例如，在人或动物体内被水解产生原酸或醇的药学可接受的酯。
对羧基合适的药学可接受的酯包括C1-6烷基酯，如甲基酯或乙基酯、C1-6烷氧基甲基酯，如甲氧基甲基酯、C1-6烷酰基氧基甲基酯，如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，如1-环己基羰基氧基乙基酯、1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮甲酯(1，3-dioxolen-2-onylmethyl酯)，如1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮-5-甲酯(5-methyl-1，3-dioxoleh-2-onylmethyl酯)、以及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，如1-甲氧基羰基氧基乙基酯并且可在本发明化合物的任何羧基上形成。
包含羟基的式(I)化合物在体内可水解的酯包括无机酸酯，如磷酸酯和α-酰基氧基烷基醚及在体内酯水解断裂得到原羟基的相关化合物。α-酰基氧基烷基醚包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。就羟基而言，体内可水解酯形成基团从下列选择：烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基及苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基及羧基乙酰基。
合适的酰胺包括，例如，N-C1-6烷基和N，N-二(C1-6烷基)酰胺，如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
在体内不水解的酯在制备式(I)化合物中作为中间体有用，因此，这些酯构成本发明的另一个方面。
因此，式(I)化合物的举例包括下列化合物：表1
Figure A0080346900141
Figure A0080346900151
其中*表示基团的该点连结到吲哚环上。
式(I)化合物适合于用类似于国际专利申请No.PCT/GB98/02340和PCT/GB98/02341中描述的方法制备。
特别是式(I)化合物可通过式(VII)的化合物
Figure A0080346900152
其中R1、R3、R5、R6、R7和X如关于式(I)的定义，R2’是基团R2如关于式(I)的定义或其保护的形式以及Y为氧或硫与式(VIII)的化合物反应制得
                       Z-R15’
                       (VIII)其中Z为离去基团并且R15’是基团R15如关于式(I)的定义或其前体。并且此后若需要或必要经历下列一或多个步骤：
(i)将前体基团R15’转化成基团R15；
(ii)将基团R15转化成另一个这样的基团；
(iii)将硫羟基R4氧化成亚磺酰基或磺酰基；
(iv)将基团R2’脱保护或将存在的基团R2转化成不同的R2基团。
式(VII)和(VIII)之间的反应适合于在有机溶剂中，如二甲基甲酰胺(DMF)，在碱，如氢化物或碳酸盐存在下，特别是在氢化钠或碳酸钾存在下进行。反应温度适合于0°～100℃。合适的离去基团Z的举例包括卤素，如氯和溴。
一般的，式(VII)化合物包含R2’为酯基的化合物。用后面表明的常规方法在任意步骤(iv)去酯化将得到其中R2为羧酸的相应的式(I)化合物。
根据所涉及的前体的准确类型，上述任意步骤(i)可用常规方法进行。例如，二取代的烷基基团R15的前体可以是环氧化物，胺加成的环氧化物上，例如在后面说明的，将制得其中R15带有一个羟基和一个胺取代基的式(I)化合物。这一类型很多其它可能的反应对化学家是显而易见的。
同样，任意步骤(ii)可用常规方法进行。例如，卤素取代基可被其它取代基通过亲核取代反应代替。此外，这一反应的举例在后面给出，但其它的是显而易见的。
在任意步骤(iii)中的氧化适合于用适当的氧化剂进行，例如过氧化氢可与硫醇反应制备相应的磺酰基式(I)化合物。
根据基团Y类型可通过各种方法制备式(VII)化合物，例如，当Y是氧时，式(VII)化合物可通过式(IX)化合物其中R3、R5、R6和R7如同关于式(I)的定义，R2’如同关于式(VII)的定义及R40为保护基，如乙酰基或苄基；与式(X)化合物
                     R1-X-Z1
                       (X)其中R1和X如同关于式(I)的定义以及Z1为离去基团反应制备并在此后脱掉保护基R40。
合适的离去基团Z包括卤素，如氯、溴或碘，以及甲磺酰基或甲苯磺酰基。该反应适合于在有机溶剂中，如二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)或DCM，在碱，如氢化钠、氢氧化钠、碳酸钾存在下进行。任选的，该反应在一种合适的相转移催化剂存在下进行。碱和溶剂的选择在一定程度上是彼此相互依赖的，因为其中某些溶剂仅和一些碱是相容的，如在本领域所理解的。例如氢化钠可优选与二甲基甲酰胺或四氢呋喃一起使用，氢氧化钠优选与二氯甲烷和相转移催化剂一起使用。
该反应可在中等温度下，例如在0到50℃并方便的在约室温下进行。
优选的，R2’是式IX化合物中的酯基并且该基团可随后通过常规方法在该制备过程后面被转化成酸或另一种酯或盐。例如，当X是SO2及R2是羧基的甲基酯时，它可通过与碘化锂在干燥吡啶或DMF中反应被转化成相应的羧酸。
在除去R40的脱保护步骤中所用的反应条件取决于保护基R40的类型并且对专业人员是显而易见的。乙酰基可通过与强碱，如甲醇钠反应除去，而苄基可通过氢化，例如在钯催化剂存在下除去。
式(IX)化合物可通过式(XII)化合物的环化制备
Figure A0080346900171
其中R5、R6、R7和R40如上述定义以及R42和R43代表一个能环合形成合适取代的吡咯环的联合部分。例如，R42可以是式-CH＝C(R44)N3基团，其中R44为如上述的基团R2或其保护的形式以及R43可以是氢。环合生成式(XII)化合物可在加热，例如在有机溶剂回流下，特别是在高沸点非质子性溶剂，如二甲苯或甲苯中进行。
另外可选的，R43可以是硝基以及R42可以是式-CH2C(O)R2’，其中R2’如上述关于式(VII)的定义。这些化合物能在催化剂，如钯/炭和氢存在下环化。这一反应可以在中等温度下，例如0到80℃，方便在约室温下进行。
式(VII)化合物的举例包括式(XIII)和式(XIV)化合物
Figure A0080346900181
其中R2‘、R3、R5、R6、R7和R40如上述定义。
其中为R3氢的式(VIII)化合物可以通过，例如式(XV)化合物与式(XVI)化合物反应制备。
                       N3CH2R2’
                        (XVI)其中R5、R6、R7和R2’如前述定义。该反应可在有机溶剂，例如在乙醇中，在-20到0℃的低温，适合在约0℃下进行。该反应适合在碱，例如在醇盐，特别是乙醇盐，例如乙醇钾存在下进行。
若必要或需要，可用常规方法在该制备过程后期加进不是氢的基团R3。
式(XVI)化合物适合于通过式(XVII)化合物
                      R47CH2R2’
                       (XVII)其中R2’如上述定义并且R47为离去基团，例如卤素并且特别是溴与叠氮盐，如碱金属叠氮盐，特别是叠氮化钠反应制备。
式(XIV)化合物可通过式(XVIII)化合物
Figure A0080346900192
其中R5、R6、R7、R3和R40如前述定义与式(XIX)化合物反应制备。其中R2’如上述定义并且R48为离去基团，例如烷氧基。式(XIX)化合物的举例是草酸酯，例如草酸二乙酯。该反应适合于在碱，例如氢化钠存在下，在有机溶剂，例如THF中进行。用0°到40℃的中等温度并且方便在室温下反应。
其中Y为硫的式(VII)化合物可方便的用另一种方法制备。例如，可通过式(XX)化合物其中R1、R3、R5、R6、R7和R2’如上述定义并且R49是烷基，例如乙基与胺，例如乙二胺反应制备。该反应适合于在溶剂，例如四氢呋喃中，在中等温度，例如0°到50℃，方便在室温下进行。
式(XX)化合物适合于由式(XXI)化合物其中R1、R3、R5、R6、R7和R2’如上述定义通过一连串反应衍生得到。这些反应包括，例如，将硝基转化成氨基，然后转化成重氮化基团并随后转化成呫吨基。对于这些步骤的合适的反应条件在文献中是显而易见的并在此后说明。
式(XXI)化合物适合于通过式(XXII)化合物与上述的式(X)的化合物，在类似于描述的式(IX)化合物与式(X)化合物反应的条件下反应形成。
式(X)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)和(XXII)化合物或为已知化合物或可用已知化合物通过常规方法制备。
按本发明另一方面，本发明提供此处定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或其体内可水解的酯用于人类或动物体的一种治疗方法中。特别是这些化合物用于治疗炎症的方法中。
按本发明另一方面，本发明提供在需要治疗时拮抗温血动物，例如人类的MCP-1介导的效应的方法，该方法包括给所述动物服用有效量的式(I)化合物，或其药学可接受的盐或其体内可水解的酯。
本发明也提供包括在此定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或其体内可水解的酯与药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明组合物可以适于口服的形式存在(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉剂、粒剂、糖浆或酏剂)、适于局部使用(例如乳剂、软膏剂、凝胶、或水性或油性溶液或悬浮液)、适于吸入给药(例如微细粉末或液体气雾剂)适于吹入给药(如微细粉末)非肠胃给药(例如用于静脉、皮下、肌内或肌内给药的无菌水或油溶液或者用于直肠给药的栓剂)。
本发明组合物可通过本领域已知的常规方法用常规药物赋形剂得到。因此，要用于口服的组合物可包含，例如一或多种调色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂的合适的药学可接受的赋形剂包括，例如惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙、造粒和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙基或丙基酯，和抗氧剂，例如抗坏血酸。片剂可以是未包衣的或包衣的，包衣或是为了修饰崩解及此后活性成分在胃肠道内的吸收，或者提高其稳定性和/或外观，在任一种情况下，用本领域已知的常规包衣剂和方法。
口服组合物可以做成硬胶囊的形式，其中的活性组份与惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或做成软胶囊的形式，其中的活性组份与水或油，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液一般包含微细粉末末状的活性组份与一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物，例如十七环氧乙烷十六烷醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇的单油酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物，例如十七环氧乙烷十六烷醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇的单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇的单油酸酯。水悬浮液也可包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙基或丙基酯)，抗氧剂(例如抗坏血酸)，调色剂，调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油悬浮液可通过将活性组份悬浮于菜油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或悬浮于矿物油(如液体石蜡)中制得。油悬浮液也可包含增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。甜味剂如上所述，以及加入调味剂可得到可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧剂，例如抗坏血酸保存。
适合于通过加入水制备水悬浮液的可分散粉末和颗粒剂一般包含活性成分与分散或润湿剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂。合适的分散或润湿剂及悬浮剂为上述举例提到的那些。还可存在另外的赋形剂，如甜味剂、调味剂和调色剂。
本发明的药物组合物也可以水包油乳液形式存在。油相可以是菜油，如橄榄油或花生油，或者矿物油，如液体石蜡或这些油任何的混合物。合适的乳化剂可以是，例如天然树胶，如阿拉伯胶或西黄蓍胶、天然磷脂，如大豆，卵磷脂，由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯(如脱水山梨醇的单油酸酯)和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚环氧乙烷脱水山梨醇的单油酸酯。这种乳液还可包含甜味剂、甜味剂和防腐剂。
糖浆或酏剂可与甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖制成，并且还可包含粘滑剂、防腐剂、调味剂和/或调色剂。
药物组合物还可以制成无菌可注射的水或油悬浮液的形式，该悬浮液可按已知方法用上述提到的一种或多种合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂制成。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的非肠胃可接受的稀释剂或溶剂，例如1，3-丁二醇中的无菌可注射的溶液或悬浮液。
栓剂可通过活性组份与合适的无刺激性赋形剂混合制成，赋形剂在常温下可以是固体的但在直肠温度下是液体的，因此将在直肠中融化释放药物。合适的赋形剂包括，例如可可乳脂和聚乙二醇。
局部制剂，例如乳剂、软膏剂、凝胶、和水性或油性溶液或悬浮液一般可通过活性组份与常用的局部可接受的载体或稀释剂用本领域已知的常规方法制得。
通过吹入给药的组合物可以包含平均直径为，例如30μ或更小的颗粒的微细粉末的形式存在。粉末本身或只包含活性组份或者活性组份被一种或多种生理可接受的载体，如乳糖稀释。然后将用于吹入制剂的粉末方便的保持在胶囊中，其中包含，例如，1～50mg活性组份和涡轮吸入器，例如用于吹入已知制剂色甘酸钠(cromoglycate)的吸入器。
用于吸入给药的组合物可以常规压缩的气溶胶形式存在，其中将活性组份分散成含有微粉固体或微滴液滴的气溶胶。可应用常规气溶胶喷射剂如易挥发的氟代烃或烃并且用雾化器方便的设置定量分配活性成分。
有关制剂的进一步的信息可参见综合医用化学(ComprehensiveMedicinal Chemistry)(Corwin Hansch；Chairman of Editioral)第5卷，第25.2章，Pergamon Press，1990。
为制备单一剂量形式与一种或多种赋形剂混合所用的活性组份的量需要根据要治疗的主体和特定的给药途径变化。例如要用于人类的口服制剂一般包含，例如，0.5～2mg的活性组份与合适和方便量的可在组合物总量的约5％到约98％(重量)内变化的赋形剂。剂量单位一般包含约1mg到约500mg的活性组份。有关给药途径和剂量方案的进一步的信息参见综合医用化学(Comprehensive MedicinalChemistry)(Corwin Hansch；Chairman of Editioral)第5卷，第25.3章，Pergamon Press，1990。
用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小当然按医学众所周知的理论随疾病的种类和严重程度、动物或病人的年龄和性别及给药途径而变化。如上所述式I化合物对治疗只与或部分与大鼠的法呢基化(farnesylation)作用有关的疾病或病变有用。
在式I化合物用于治疗或预防目的时，如果需要分次服用，一般地，每日剂量在，例如0.5mg到75mg/kg体重的范围内。一般当经非胃肠道给药时给以较低的剂量。因此，例如在静脉注射时，一般应用的每kg体重的剂量范围为，例如，0.5mg到30mg。类似的，当通过吸入给药时应用的每kg体重的剂量范围为，例如，0.5mg到25mg。但口服是优选的。
本发明的另一方面包含上述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或其在体内可水解的酯在制备治疗炎症的药物上的应用。
用下列实施例进一步说明本发明，但本发明并非限定于这些实施例，如无另外说明实施例中应用了一般方法。制备例1N-(3，4-二氯苄基)-4-硝基吲哚-2-羧酸乙酯
将4-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(26g)[按S.M.Parmerter et al.，J.Amer.Chem.Soc.，1958，80，4621制备]、3，4-二氯苄基氯(16ml)、碳酸钾(17g)和碘化钾(2g)在DMF(250ml)中于60℃下搅拌2小时。在真空下浓缩反应物并将残余物在水和二氯甲烷中分配。向合并的有机萃取液中加入异己烷结晶出黄色针状产物(39g，89％)
                                NMR d(CD3SOCD3)1.30(t，3H)，4.32(q，2H)，5.93(s，2H)，6.88(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.52(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.78(s，1H)，8.17(m，2H)；M/z(+)395(MH+)，393.制备例2N-(3，4-二氯苄基)-4-氨基吲哚-2-羧酸乙酯
在三氯化钛(15％水溶液，50ml)存在且室温下过夜搅拌N-(3，4-二氯苄基)-4-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(2.41g)的四氢呋喃(100ml)溶液。用40％氢氧化钠溶液处理反应混合物并用5％甲醇的二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液经干燥(MgSO4)并在真空下浓缩得到棕色固体产物(1.98g，89％)。(1.98g，89％)；NMR d(CD3SOCD3)1.3(t，3H)，4.2(q，2H)，5.7(s，4H)，6.2(d，1H)，6.6(d，1H)，7.0(m，2H)，7.25(m，1H)，7.5(d，1H)，7.6(m，1H)：M/z(+)363.3(MH+).制备例3N-(3，4-二氯苄基)-2-乙氧基羰基吲哚-4-重氮四氟硼酸盐
在0℃下于水(38ml)和HCl(2M，15ml)中搅拌N-(3，4-二氯苄基)-4-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(1.98g)并在超过10分钟滴加亚硝酸钠(940mg)的水(20ml)溶液，然后加入浓HCl(15ml)。在0℃下搅拌反应1小时并加入饱和四氟硼酸钠溶液(12ml)。经过滤收集所得沉淀，用水洗涤并在真空下用五氧化二磷干燥得到浅棕色固体产物(2.51g，100％)；
                                        NMR d(CD3SOCD3)1.3(t，3H)，4.4(q，2H)，6.0(s，2H)，6.95(m，1H)，7.3(m，1H)，7.5(d，1H)，7.8(t，1H)，8.0(m，1H)，8.7(m，2H)；M/z(+)348.6[M-N2.BF4 +].制备例4S-[N-(3，4-二氯苄基)-2-乙氧基羰基吲哚-4-基]二硫代氨基甲酸乙酯
在0℃、氩气氛、搅拌下超过10分钟将N-(3，4-二氯苄基)-2-乙氧基羰基吲哚-4-重氮四氟硼酸盐分批加到黄原酸乙酯钾盐(0.96g)的丙酮(60ml)溶液中。将反应混合物温热至室温，倒入50％的盐水(200ml)中并用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液经干燥(MgSO4)，在真空下浓缩，残余物用柱色谱纯化，用异己烷∶5％乙酸乙酯到15％乙酸乙酯洗脱得到浅黄色油状产物(1g，39％)；
                                           NMR d(CD3SOCD3)1.1(t，3H)，1.3(t，3H)，4.3(q，2H)，4.55(q，2H)，5.9(s，2H)，6.9(m，1H)，7.4(m，4H)，7.5(m，1H)，7.8(d，1H)；M/z(+)468.3(MH+).制备例5N-(3，4-二氯苄基)-4-巯基吲哚-2-羧酸乙酯
将乙二胺(0.12ml)加到S-[N-(3，4-二氯苄基)-2-乙氧基羰基吲哚-4-基]二硫代氨基甲酸乙酯(730mg)的四氢呋喃(25ml)溶液中并继续搅拌16小时。在真空下浓缩反应混合物并将残余物在水和二氯甲烷中分配。合并的有机萃取液经干燥(MgSO4)，在真空下浓缩，残余物用柱色谱纯化，用异己烷∶10％乙酸乙酯到20％乙酸乙酯洗脱得到浅黄色油状产物(400mg，67％)；
             NMR d(CD3SOCD3)1.25(t，3H)，4.3(q，2H)，5.8(s，2H)，6.85(m，1H)，7.25(s，1H)，7.3(m，2H)，7.4(m，1H)，7.5(d，1H)，7.6(d，1H)；M/z(+)379(MH-).制备例62-苄基氧基-3-甲氧基苯甲醛
在氩气氛中、搅拌下，将苄基溴(8.6ml)加到3-甲氧基水杨醛(10g)、碳酸钾(14.76g)和碘化钾(0.12g)的DMF(120ml)溶液中。在70℃加热反应混合物16小时。加入水(200ml)沉出棕色油状物，冷却后该油状物结晶。过滤出固体，用水洗涤，溶于二氯甲烷中并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂得油状物，用异己烷研制结晶得到米色固体产物(12.85g，81％)；
                           NMR d(CD3SOCD3)3.91(s，3H)，5.15(s，2H)，7.14-7.22(m，2H)，7.29-7.42(m，6H)，10.10(t，1H)；M/z(+)243(MH+).制备例7叠氮基乙酸甲酯
在室温下，将溴乙酸甲酯(62ml)加到叠氮化钠(44g)的DMF(500ml)悬浮液中并搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倒入冰水(1000g)中并用醚萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到无色油状产物，该产物未经进一步纯化直接使用(64.2g，82％)；NMR d(CDCl3)3.80(3H，s)，3.90(2H，s)。制备例7a叠氮基乙酸甲酯(甲苯溶液)
在20-25℃、超过30分钟、搅拌下，向溴乙酸甲酯(50ml)和四正丁基硫酸氢铵(3.4g)的甲苯(200ml)溶液中滴加叠氮化钠(36g)和碳酸钠(2.0g)的水(150ml)溶液。继续搅拌混合物1小时，分离出有机层并干燥(MgSO4)得约2M的产物甲苯溶液(250ml)。该产物未经表征直接使用。制备例84-苄基氧基-5-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯
在氩气氛、-40℃、搅拌下，将2-苄基-3-甲氧基苯甲醛(6g)和叠氮基乙酸甲酯(4.27g)的甲醇溶液(45ml)滴加到甲醇钠(2.0g)的甲醇溶液中。然后搅拌反应混合物并在超过16小时温至室温。将反应混合物倒入冰水(100ml)中并用乙醚萃取。合并的有机相经水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下小心浓缩，将残余物溶于二甲苯(15ml)中并在搅拌下滴加到160℃有二甲苯的烧瓶中。搅拌反应混合物1小时，然后在真空下浓缩，残余物经柱色谱纯化，用35％乙醚∶异己烷洗脱得到黄色固体产物(1.39g，42％)；NMR d(CD3SOCD3)3.79(s，3H)，3.82(s，3H)，5.18(s，2H)，7.10(m，2H)，7.30-7.40(m，6H)，11.78(brs，1H)；M/z(+)312(MH+).制备例92-(2-苄基氧基苯基)-1-叠氮基丙烯酸甲酯
向市售的25％w/w甲醇钠的甲醇溶液(500ml)中加入甲醇(1升)并搅拌混合物冷却到-20℃。滴加2-苄基氧基苯甲醛(125g)和叠氮基乙酸甲酯(253g)的甲苯溶液(1升)使反应温度不超过0℃。继续在0℃下搅拌3小时并过滤出浅黄色结晶并依次用冷甲醇(500ml)和1N乙酸水溶液(500ml)洗涤得到产物(150g，82％)。
NMR d(CDCl3)3.88(s，3H)，5.15(s，2H)，6.92(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.3-7.4(m，6H)，7.50(s，1H)，8.20(dd，1H).制备例104-苄基氧基吲哚-2-羧酸甲酯
在搅拌下、30分钟，将2-(2-苄基氧基苯基)-1-叠氮基丙烯酸甲酯(50g)的邻二甲苯(500ml)溶液滴加到回流的邻二甲苯(200ml)中并有氮气放出。冷却浅黄色溶液并过滤得到的结晶，用甲苯(200ml)然后用己烷(200ml)洗涤得到白色针状产物(39g，86％)。
               NMR d(CD3SOCD3)3.83(s，3H)，5.22(s，2H)，6.61(d，1H)，7.03(d，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.3-7.5(m，5H)，11.9(brs，1H).制备例114-羟基-5-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯
在氢气氛下、在乙酸乙酯(30ml)中剧烈搅拌5％钯/炭(0.3g)和4-苄基氧基-5-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(2.0g)16小时。反应混合物经硅藻土(celite)过滤并在真空下浓缩得到膏状固体产物(1.29g，91％)；
                           NMR d(CD3SOCD3)3.74(s，3H)，3.82(s，3H)，6.80(d，1H)，7.00(d，1H)，7.16(s，1H)，9.10(s，1H)，11.58(brs，1H)；M/z(+)222(MH+).制备例124-乙酰氧基吲哚-2-羧酸甲酯
在1大气压、5％Pd-C存在下氢化4-苄基氧基吲哚-2-羧酸甲酯(48g)的乙酸乙酯(1升)溶液6小时，直到3.7升氢气被吸收。过滤出催化剂并用温的乙酸乙酯(100ml)洗涤。向合并的滤液中加入乙酸酐(40ml)和4-二甲基氨基吡啶(1.0g)并在25℃下搅拌该溶液1小时。加入乙醇(15ml)，通过在真空下蒸发使溶液体积减少到一半，然后加入己烷(1升)结晶出白色针状产物(37g，93％)。
NMR d(CD3SOCD3)2.34(s，3H)，3.85(s，3H)，6.80(d，1H)，7.06(s，1H)，7.23(t，1H)，7.29-7.35(m，1H)，12.1(bs，1H)；M/z(-)232(M-H+).制备例134-羟基吲哚-2-羧酸甲酯
在-78℃、氩气氛下，将三溴化硼(73.1ml，1.0M的DCM溶液)滴加到4-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(5g)的DCM溶液(200ml)中。将反应混合物温至室温并在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液中分配，合并的有机相经干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，残余物经柱色谱纯化，用异己烷-50％乙酸乙酯洗脱得到黄色固体最终产物(2.98g，64％)；
               NMR d(CD3SOCD3)3.82(s，3H)，6.36(d，1H)，6.85(d，1H)，7.02(t，1H)，7.17(d，1H)，9.66(s，1H)，11.72(bs，1H)；M/z(+)192(MH+).制备例144-乙酰氧基-5-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯
在80℃下加热4-羟基-5-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(0.51g)和DMAP(10mg)的乙酸酐溶液(5ml)4小时。在真空下浓缩反应混合物，并将残余物溶于二氯甲烷中，用盐酸(2.0M)、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。在真空下浓缩该溶液，残余物经柱色谱纯化，用50％乙醚-异己烷洗脱得到白色固体产物(0.58g，75％)；
                                               NMR d(CD3SOCD3)2.34(s，3H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，6.99(d，1H)，7.19(d，1H)，7.29(d，1H)，11.93(brs，1H)；M/z(+)264(MH+).制备例15
用合适的羟基吲哚重复制备例14中的步骤得到下列化合物。4-乙酰氧基吲哚-2-羧酸甲酯72％收率；NMR d(CD3SOCD3)2.34(s，3H)，3.85(s，3H)，6.80(d，1H)，7.06(s，1H)，7.23(t，1H)，7.29-7.35(m，1H)，12.1(bs，1H)；M/z(-)232(M-H+).制备例164-乙酰基氧基-N-(3，4-二氯苄基)-5-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯
在氩气氛、搅拌下，将3，4-二氯苄基溴(1.02g)加到4-乙酰氧基基-5-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(0.8g)和碳酸钾(0.97g)的乙腈(30ml)溶液中，在80℃下加热反应混合物16小时，然后在真空下浓缩，残余物在乙酸乙酯和水中分配。合并的有机萃取液用水、饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂得到膏状固体产物(1.05g，82％)；
           NMR d(CD3SOCD3)2.36(s，3H)，3.78(s，3H)，3.80(s，3H)，5.80(s，2H)，6.92(dd，1H)，7.21(s，1H)，7.27(d，1H)，7.36(d，1H)，7.48(d，1H)，7.52(d，1H).制备例17
用合适的吲哚和苄基卤重复制备例16中的步骤得到下列化合物。4-乙酰基氧基-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸甲酯81％收率；NMR d(CD3SOCD3)2.4(s，3H)，3.8(s，3H)，5.85(s，2H)，6.9(m，2H)，7.3(m，3H)，7.5(m，2H)；M/z(+)392.2(MH+).4-乙酰基氧基-N-(3，4-二氟苄基)吲哚-2-羧酸甲酯66％收率；NMR d(CD3SOCD3)2.49(s，3H)，3.96(s，3H)，5.93(s，2H)，6.93-7.00(m，1H)，7.03(d，1H)，7.23-7.33(m，1H)，7.37-7.49(m，3H)7.60(d，1H)；M/z(+)360(MH+).4-乙酰基氧基-N-苄基吲哚-2-羧酸甲酯78％收率；NMR d(CD3SOCD3)2.38(s，3H)，3.81(s，3H)，5.85(s，2H)，6.89(d，1H)，7.05(d，2H)，7.17-7.34(m，5H)，7.48(d，1H).4-乙酰基氧基-N-(3-氯苄基)吲哚-2-羧酸甲酯88％收率；NMR d(CD3SOCD3)2.28(s，3H)，3.74(s，3H)，5.77(s，2H)，6.80-6.90(m，2H)，7.07(s，1H)，7.16-7.27(m，4H)，7.38(d，1H)；M/z(+)358(MH+).4-乙酰基氧基-N-(4-氯苄基)吲哚-2-羧酸甲酯27％收率；NMR d(CD3SOCD3)2.37(s，3H)，3.81(s，3H)，5.82(s，2H)，6.90(d，1H)，7.08(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.49(d，1H)；M/z(+)358(MH+).制备例18N-(3，4-二氯苄基)-4-羟基-5-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯
在氩气氛、搅拌下，将甲醇钠(0.27g)加到4-乙酰基氧基-N-(3，4-二氯苄基)-5-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(1.05g)的甲醇(15ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后在真空下浓缩，残余物在乙酸乙酯和水中分配。合并的有机萃取液用水、饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，残余物经柱色谱纯化，用45％乙醚-异己烷洗脱得到白色固体产物(0.83g，94％)；
       NMR d(CD3SOCD3)3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，5.72(s，2H)，6.87-6.94(m，2H)，7.09(d，1H)，7.30(s，1H)，7.40(s，1H)，7.50(d，1H)，9.38(s，1H)；M/z(+)380(MH+).制备例19
用合适的乙酰氧基吲哚重复制备例18中的步骤得到下列化合物。N-(3，4-二氯苄基)-4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯97％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.8(s，3H)，5.65(s，2H)，6.5(d，1H)，6.9(m，2H)，7.1(t，1H)，7.3(m，1H)，7.45(s，1H)，7.5(d，1H)，9.9(s，1H)；M/z(+)350(MH+).N-(3，4-二氟苄基)-4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯收率77％；NMR d(CD3SOCD3)3.80(s，3H)，5.84(s，2H)，6.45(d，1H)，6.75-6.81(m，1H)，6.95(d，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.24-7.35(m，1H)，7.41(s，1H)，9.90(s，1H)；M/z(+)318(MH+).N-苄基-4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯90％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.80(s，3H)，5.77(s，2H)，6.43(d，1H)，6.90-7.28(m，7H)，7.40(s，1H)，9.88(s，1H)；M/z(+)282(MH+).N-(3-氯苄基)-4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯94％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.80(s，3H)，5.78(s，2H)，6.46(d，1H)，6.90-6.97(m，2H)，7.04-7.14(m，2H)，7.21-7.31(m，2H)，7.42(s，1H)，9.90(s，1H)；M/z(+)316(MH+).N-(4-氯苄基)-4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯77％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.80(s，3H)，5.75(s，2H)，6.45(d，1H)，6.94(d，1H)，7.00(d，2H)，7.10(t，1H)，7.30(d，2H)，7.40(s，1H)，9.89(s，1H)；M/z(+)316(MH+).
实施例1N-(3，4-二氯苄基)-4-(3-羟基丙基硫代)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物19的乙基酯)
在搅拌下，将氢化钠(20mg)加到N-(3，4-二氯苄基)-4-巯基吲哚-2-羧酸乙酯(170mg)的DMF(7.5ml)溶液中。1小时后加入3-羟基-1-丙基溴(89mg)并继续搅拌16小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯中分配，合并的有机相经干燥(MgSO4)，在真空下浓缩，残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱得到黄色胶状产物(30mg，14％)；M/z(+)480.1(MH+)。
实施例2N-(3，4-二氯苄基)-4-(3-羟基丙基磺酰基)吲哚-2-羧酸乙酯(化合物20的乙基酯)
将N-(3，4-二氯苄基)-4-(3-羟基丙基硫代)吲哚-2-羧酸乙酯(30mg)悬浮于乙酸(1ml)中并在过氧化氢(30％，0.25％)存在下搅拌16小时。用水(20ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经干燥(MgSO4)，在真空下浓缩得到无色胶状目的产物(30mg，93％)；M/z(+)512.4(MH+)。
实施例3N-苄基-4-(2-羟基乙氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物1的甲基酯)
搅拌下，将碳酸钾(0.2g)加到N-苄基-4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯(0.2g)和2-溴乙醇(98mg)的DMF(15ml)溶液中。然后在80℃、氩气氛下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物在真空下浓缩，残余物在乙酸乙酯和水中分配，合并的有机相经水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩，残余物经柱色谱纯化，用70％乙酸乙酯∶异己烷洗脱得到无色晶状固体产物(64mg，27％)；
                                                                     NMR d(CD3SOCD3)3.74-3.82(m，5H)，4.10(m，2H)，4.88(m，1H)，5.80(s，2H)，6.58(m，1H)，6.98(d，2H)，7.09(m，1H)，7.14-7.27(m，4H)，7.38(m，1H)；M/z(+)326(MH+).
实施例4
用合适的羟基吲哚和烷基卤重复上面实施例3中的步骤得到下列化合物。N-苄基-4-(甲氧基乙氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物2的甲基酯)55％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.35(s，3H)，3.74(m，2H)，3.79(s，3H)，4.21(m，2H)，5.80(s，2H)，6.60(d，1H)，6.99(d，2H)，7.12(d，1H)，7.15-7.28(m，4H)，7.30(s，1H)；M/z(+)340(MH+).N-(3，4-二氟苄基)-4-(甲氧基羰基甲氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物5的二甲基酯)NMR d(CD3SOCD3)3.72(s，3H)，3.82(s，3H)，4.94(s，2H)，5.80(s，2H)，6.54(d，1H)，6.79(m，1H)，7.10-7.36(m，5H)；M/z(+)390(MH+).N-(3-氯苄基)-4-(甲氧基羰基甲氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物6的二甲基酯)93％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.72(s，3H)，3.82(s，3H)，4.93(s，2H)，5.81(s，2H)，6.54(d，1H)，6.93(m，1H)，7.08(s，1H)，7.14-7.37(m，6H)；M/z(+)388(MH+).N-苄基-4-(1-甲氧基羰基-1-苯基甲氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物7的二甲基酯)42％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.66(s，3H)，3.80(s，3H)，5.81(s，2H)，6.13(s，1H)，6.56(dd，1H)，7.00(d，2H)，7.14-7.29(m，5H)，7.37-7.50(m，4H)，7.62(d，2H)；M/z(+)430(MH+).N-(4-氯苄基)-4-(甲氧基羰基甲氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物8的二甲基酯)93％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.71(s，3H)，3.80(s，3H)，4.92(s，2H)，5.80(s，2H)，6.52(d，1H)，7.01(d，2H)，7.12-7.23(m，2H)，7.31(m，3H)；M/z(+)388(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-4-(2-(甲氧基羰基)乙氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物12的甲基二酯)89％收率；NMR d(CD3SOCD3)1.59(d，3H)，3.68(s，3H)，3.80(s，3H)，5.08(q，1H)，5.79(s，2H)，6.47(d，1H)，6.89(dd，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)，7.51(d，1H)；M/z(+)436(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-4-[2-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基)乙氧基]吲哚-2-羧酸甲酯(化合物13的二甲基酯)64％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.80(s，3H)，3.86(s，3H)，3.91(s，3H)，5.26(s，2H)，5.80(s，2H)，6.68(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.25(t，1H)，7.33(d，1H)，7.40(s，1H)，7.50(d，1H)，7.54(d，1H)，7.59-7.69(m，2H)；M/z(+)528(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-4-(2-羟基乙氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物14的甲基酯)63％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.75-3.81(m，5H)，4.10(t，2H)，4.88(t，1H)，5.80(s，2H)，6.60(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.22(t，1H)，7.28(d，1H)，7.40(s，1H)，7.50(d，1H)；M/z(+)394(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-4-(3-羟基丙氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物15的甲基酯)75％收率；NMR d(CD3SOCD3)1.92(s，2H)，3.60(dd，2H)，4.17(t，2H)，4.53(t，1H)，5.79(s，2H)，6.61(d，1H)，6.87(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.24(t，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.51(d，1H)；M/z(+)408(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-4-(二甲基氨基乙基氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物18的甲基酯)NMR d(CD3SOCD3)2.26(s，6H)，2.71(t，2H)，3.80(s，3H)，4.18(t，2H)，5.79(s，2H)，6.61(d，1H)，6.87(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.21(d，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.50(d，1H)；M/z(+)421(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-5-甲氧基-4-(甲氧基羰基甲氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物9的二甲基酯)87％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.67(s，3H)，3.79(s，3H)，3.82(s，3H)，4.83(s，2H)，5.79(s，2H)，6.90(m，1H)，7.16-7.30(m，2H)，7.36(s，2H)，7.52(d，1H)；M/z(+)452(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-5-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物10的甲基酯)84％收率；NMR d(CD3SOCD3)1.86(m，2H)，2.24-2.44(m，6H)，3.50-3.60(m，4H)，3.78(s，3H)，3.80(s，3H)，4.16(t，2H)，5.78(s，2H)，6.90(d，1H)，7.16(d，1H)，7.23(d，1H)，7.34(m，2H)，7.51(d，1H)；M/z(+)507(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-5-甲氧基-4-氨基甲酰基甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(化合物11的甲基酯)74％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.80(s，3H)，3.81(s，3H)，4.52(s，2H)，5.77(s，2H)，6.89(dd，1H)，7.18-7.61(m，7H)；M/z(+)437(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-4-(2，3-环氧丙基氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物16，17，22，23，24，25，26，27和28的前体)60％收率；NMR d(CD3SOCD3)2.78(m，1H)，2.87(m，1H)，3.40(m，1H)，4.00(dd，1H)，4.46(dd，1H)，5.80(s，1H)，6.65(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.24(t，1H)，7.31(d，1H)，7.36(s，1H)，7.50(d，1H)；M/z(+)406(MH+).
实施例5N-苄基-4-(3-吗啉代丙氧基)吲哚-2-羧酸(化合物3)
在搅拌下，将N-3-氯丙基吗啉(128mg)加到N-(3，4-二氯苄基)-4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯(0.2g)和碳酸钾(0.2g)的DMF(3ml)溶液中。然后在80℃和氩气氛下搅拌反应混合物48小时。加入水(4ml)并用乙酸乙酯萃取产物。合并的有机相经水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩，残余物经柱色谱纯化，用10％甲醇∶二氯甲烷洗脱得到浅棕色胶状产物，该产物未经进一步纯化直接应用。
在搅拌下，将氢氧化钠水溶液(2.0M，4ml)加到该产物的甲醇(2ml)和THF(4ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物16小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶于水，加入柠檬酸水溶液(1.0M)沉淀出白色固体产物。过滤出固体并在真空下干燥(220mg，两步收率80％)；
                                          NMR d(CD3SOCD3)1.94(m，2H)，2.37(m，4H)，3.55(m，6H)，4.12(t，2H)，5.87(s，2H)，6.55(d，2H)，6.96-7.28(m，8H)；M/z(-)393(M-H+).
实施例6
用合适的烷基卤重复上面实施例5中的步骤得到下列化合物。N-苄基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)吲哚-2-羧酸(化合物4)72％收率(2步)；NMR d(CD3OD)2.34(m，2H)，2.92(s，3H)，3.50(t，2H)，3.62-3.84(d，8H)，4.41(t，2H)，5.80(s，2H)，6.50(d，1H)6.94-7.04(m，3H)，7.09-7.26(m，4H)，7.57(s，1H)；M/z(-)406(M-H+).实施例7N-(3，4-二氯苄基)-4-(2-羟基-3-二甲基氨基丙氧基)吲哚-2-羧酸(化合物16)
在氩气氛、搅拌下，将二甲胺的甲醇溶液(2.0M，2.14ml)加到N-(3，4-二氯苄基)-4-(2，3-环氧丙基氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(87mg)的DMF(5ml)溶液中。在80℃下加热反应混合物16小时。在真空下浓缩，残余物在乙酸乙酯和水中分配。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将残余物溶于THF(3ml)中并加入甲醇(1.5ml)和NaOH(2M，3ml)，并搅拌反应混合物16小时。然后在真空下浓缩反应混合物，将残余物溶于水，滴加乙酸酸化，过滤所得白色沉淀，用水洗涤并在真空下干燥得白色固体最终目的产物(50mg，两步收率54％)；
                  NMR d(CD3SOCD3)2.85(s，6H)，3.22-3.40(m，2H)，4.01-4.14(m，1H)，5.81(s，2H)，6.01(d，1H)，6.60(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.21(t，1H)，7.28(d，1H)，7.44(s，1H)，7.53(d，1H)；M/z(-)435(M-H+).
实施例8
用合适的胺重复上面实施例7中的步骤得到下列化合物。N-(3，4-二氯苄基)-4-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)吲哚-2-羧酸(化合物17)36％收率(2步)；NMR d(CD3SOCD3)2.83-3.41(M，6H)，3.65-3.84(M，4H)，4.07(d，2H)，4.31(M，1H)，5.80(s，2H)，6.60(d，1H)，6.89(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.21(t，1H)，7.29(d，1H)，7.41(s，1H)，7.52(d，1H)；M/z(+)479(MH+).化合物2313％收率(2步)；M/z(-)505.4(M-H+).化合物248％收率(2步)；M/z(-)520.3(M-H+).化合物2530％收率(2步)；M/z(-)491.3(M-H+).化合物2675％收率(2步)；M/z(-)523.4(M-H+).化合物2766％收率(2步)；M/z(-)505.4(M-H+).化合物2817％收率(2步)；M/z(-)465.2(M-H+).
实施例9N-(3，4-二氯苄基)-4-(2，3-二羟基丙氧基)吲哚-2-羧酸(化合物21)
将N-(3，4-二氯苄基)-4-(2，3-二羟基丙氧基)吲哚-2-羧酸乙酯(85mg)溶于THF(3ml)和甲醇(1ml)中，加入氢氧化钠(2M，3.0ml)并搅拌反应混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物并将残余物溶于水中。滴加乙酸酸化，过滤所得白色沉淀，用水洗涤并在真空下干燥得到最终目的产物(70mg，81％)；
                                NMR d(CD3SOCD3)3.40-3.53(m，3H)，3.98-4.10(m，2H)，5.80(s，2H)，6.59(d，1H)，6.88(d，1H)，7.09(d，1H)，7.20(t，1H)，7.30(d，1H)，7.36(s，1H)，7.51(d，1H)；M/z(-)408(M-H+).
实施例10N-(3，4-二氯苄基)-4-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(化合物22的甲基酯)
在搅拌下、超过2小时，将三苯基膦(0.55g)分成小批量加到四溴化碳(0.47g)和N-(3，4-二氯苄基)-4-(羟基乙氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(0.28g)的二氯甲烷(10ml)中。在室温下搅拌反应混合物3小时，在真空下浓缩反应混合物，将残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱得到白色固体N-(3，4-二氯苄基)-4-(溴乙氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(0.29g，90％)；
                                       NMR d(CD3SOCD3)3.80(s，3H)，3.89(t，2H)，4.46(t，2H)，5.80(s，2H)，6.62(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.25(t，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.52(d，1H)；M/z(+)456，458(MH+).
在搅拌下，将1-(2-羟基乙基)哌嗪(175mg)加到N-(3，4-二氯苄基)-4-(溴乙氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(278mg)和碘化钾(10mg)的乙腈(15ml)溶液中。在80℃下加热反应混合物16小时。在真空下浓缩，残余物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂得到无色油状产物(215mg，70％)；
                                  NMR d(CD3SOCD3)2.31-2.57(m，10H)，2.78(t，2H)，3.47(dd，2H)，3.80(s，3H)，4.20(t，2H)，4.30(t，1H)，5.79(s，2H)，6.61(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.22(t，1H)，7.29-7.32(m，2H)，7.51(d，1H)；M/z(+)506(MH+).
实施例11N-(3，4-二氯苄基)-4-(3-羟基丙氧基)吲哚-2-羧酸(化合物15)
将N-(3，4-二氯苄基)-4-(3-羟基丙氧基)吲哚-2-羧酸甲酯(6.9g)溶于THF(140ml)和甲醇(140ml)中并加入氢氧化钠(3M，110ml)，并搅拌反应混合物16小时。然后在真空下浓缩反应混合物，将残余物溶于水，滴加乙酸酸化，过滤所得白色沉淀用水洗涤并在真空下干燥，得到最终目的产物(5.58g，84％)；
                                   NMR d(CD3SOCD3)1.92(m，2H)，3.60(dd，2H)，4.13(dd，2H)，5.89(s，2H)，6.52(s，1H)，6.94-7.11(m，4H)，7.32(d，1H)，7.47(d，1H)：M/z(-)392(M-H+).实施例12
用合适的原料用与实施例11类似的步骤得到下列化合物。N-(3，4-二氯苄基)-4-(3-羟基丙基硫代)吲哚-2-羧酸(化合物19)70％收率；M/z(-)408.3(M-H+)N-(3，4-二氯苄基)-4-(3-羟基丙基磺酰基)吲哚-2-羧酸(化合物20)41％收率；M/z(-)440.3(M-H+)N-苄基-4-(2-羟基乙基氧基)吲哚-2-羧酸(化合物1)82％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.78(d，2H)，4.08(t，2H)，4.87(m，1H)，5.82(s，2H)，6.56(d，1H)，6.98(d，2H)，7.06(d，1H)，7.14-7.27(m，4H)，7.32(s，1H)；M/z(-)310(M-H+).N-苄基-4-(2-甲氧基乙氧基)吲哚-2-羧酸(化合物2)91％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.35(s，3H)，3.74(m，2H)，4.20(m，2H)，5.81(s，2H)，6.57(d，1H)，6.99(d，2H)，7.08(d，1H)，7.14-7.27(m，5H)，12.84(brs，1H)；M/z(-)324(M-H+).N-(3，4-二氟苄基)-4-(羧基甲氧基)吲哚-2-羧酸(化合物5)86％收率(2 steps)；NMR d(CD3SOCD3)4.79(s，2H)，5.80(s，2H)，6.48(d，1H)，6.78(m，1H)，7.08-7.36(m，5H)，12.98(brs，1H)；M/z(-)360(M-H+).N-(3-氯苄基)-4-(羧基甲氧基)吲哚-2-羧酸(化合物6)89％收率；NMR d(CD3SOCD3)4.79(s，2H)，5.81(s，2H)，6.45(d，1H)，6.91(d，1H)，7.05-7.31(m，6H)；M/z(-)358(M-H+).N-苄基-4-(1-羧基-1-苯基甲氧基)吲哚-2-羧酸(化合物7)80％收率；NMR d(CD3SOCD3)5.81(s，2H)，5.94(s，1H)，6.52(d，1H)，7.00(d，2H)，7.09-7.29(m，5H)，7.33-7.48(m，4H)，7.62(d，2H)；M/z(-)400(M-H+).N-(4-氯苄基)-4-(1-羧基甲氧基)吲哚-2-羧酸(化合物8)66％收率；NMR d(CD3SOCD3)4.79(s，2H)，5.81(s，2H)，6.48(d，1H)，7.00(d，2H)，7.06-7.20(m，2H)，7.26-7.34(m，3H)，12.95(brs，1H)；M/z(-)358(M-H+).N-(3，4-二氯苄基)-4-(羧基乙氧基)吲哚-2-羧酸(化合物12)90％收率；NMR d(CD3SOCD3)1.58(d，3H)，4.91(q，1H)，5.80(s，2H)，6.42(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.08-7.21(m，2H)，7.29(s，1H)，7.31(d，1H)，7.50(d，1H)；M/z(-)406(M-H+).N-(3，4-二氯苄基)-4-(2-(4-羧基-2-甲氧基苯基)乙氧基)吲哚-2-羧酸(化合物13)81％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.91(s，3H)，5.26(s，2H)，5.81(s，2H)，6.66(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.48-7.56(m，2H)，7.59-7.65(m，2H)，12.97(brs，1H)；M/z(-)498(M-H+).N-(3，4-二氯苄基)-4-(2-羟基乙氧基)吲哚-2-羧酸(化合物14)83％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.77(m，2H)，4.08(t，2H)，4.89(m，1H)，5.80(s，2H)，6.58(d，1H)，6.89(dd，1H)，7.08(d，1H)，7.19(t，1H)，7.29(d，1H)，7.34(s，1H)，7.50(d，1H)；M/z(-)378(M-H+).N-(3，4-二氯苄基)-4-(二甲基氨基乙氧基)吲哚-2-羧酸(化合物18)13％收率(2步)；NMR d(CD3SOCD3)2.89(s，6H)，3.59(t，2H)，4.45(t，2H)，5.81(s，2H)，6.64(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.22(d，1H)，7.28(m，1H)，7.48-7.54(m，2H)；M/z(-)405(M-H+).N-(3，4-二氯苄基)-4-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)吲哚-2-羧酸(化合物22)90％收率；NMR d(CD3SOCD3)2.40-2.67(m，10H)，2.81(t，2H)，3.49(dd，2H)，4.20(t，2H)，5.82(s，2H)，6.59(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.06(d，1H)，7.11-7.19(m，2H)，7.30(s，1H)，7.50(d，1H)；M/z(-)490(M-H+).N-(3，4-二氯苄基)-5-甲氧基-4-(羧基甲氧基)吲哚-2-羧酸(化合物9)91％收率；NMR d(CD3SOCD3)3.77(s，3H)，4.64(s，2H)，5.78(s，2H)，6.91(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H)，7.35(d，1H)，7.51(d，1H)；M/z(+)424(MH+).N-(3，4-二氯苄基)-5-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)吲哚-2-羧酸(化合物10)94％收率；NMR d(CD3SOCD3)2.17(m，2H)，3.10(m，2H)，3.34(m，4H)，3.79(t，2H)，3.80(s，3H)，3.97(m，2H)，4.20(t，2H)，5.79(s，2H)，6.93(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.25(d，1H)，7.31(s，1H)，7.34(d，1H)，7.52(d，1H)；M/z(+)493(MH+).
实施例13N-(3，4-二氯苄基)-5-甲氧基-4-(氨基甲酰基甲氧基)吲哚-2-羧酸(化合物11)
在氩气氛、搅拌下，将碘化锂(0.39g)加到N-(3，4-二氯苄基)-5-甲氧基-4-氨基甲酰基甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(0.12g)的吡啶(10ml)溶液中。然后在115℃下加热反应混合物16小时。在真空下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和盐酸(2.0M，10ml)中分配。合并的有机萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩得到奶色固体产物(35mg，30％)；
                              NMR d(CD3SOCD3)3.80(s，3H)，4.51(s，2H)，5.79(s，2H)，6.90(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.25(d，1H)，7.34(d，1H)，7.39(s，1H)，7.42(brs，1H)，7.51(d，1H)，7.57(brs，1H)，13.05(brs，1H)；M/z(-)421(M-H+).
实施例14生物学测试
下列生物学试验方法、数据和实施例用于说明本发明。
缩写：ATCC    美国典型培养物保藏中心，Rockville，USABCA    Bicinchroninic acid(与硫酸铜一起用来测定蛋白)BSA     牛血清白蛋白DMEM    Dalbecco’s改良Eagle’s培养基EGTA    亚乙基双(氧亚乙烯基腈(oxo ethylenenitrilo)四乙酸FCS     胎牛血清HEPES   (N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙烷磺酸])HBSS    Hank’s平衡盐溶液HMCP-1  人类单核化学引诱剂蛋白PBS     磷酸缓冲盐水PCR     聚合酶链反应
AMPLITAQTM，购自Perkin-Elmer Cetus，用作热稳定的DNA聚合酶来源。
结合缓冲液为50mM的HEPES，1mMCaCl2，5mMMgCl2，0.5％胎牛血清，用1M NaOH调至pH7.2。
非必需氨基酸(100X浓溶液)：L-丙氨酸，890mg/l；L-天冬酰胺，1320mg/l；L-天冬氨酸，1330mg/l；L-谷氨酸，1470mg/l；甘氨酸，750mg/l；L-脯氨酸，1150mg/l；及L-丝氨酸，1050mg/1。
次黄嘌呤和脱氧胸腺嘧啶苷补充剂(50x浓溶液)：次黄嘌呤，680mg/l；脱氧胸腺嘧啶苷，194mg/1。
青霉素-链霉素：青霉素G(钠盐)；5000单位/ml；链霉素硫酸盐，5000μg/ml。
人类单核细胞系THP-1细胞购自ATCC，保藏号：ATCC TIB-202。
Hank’s平衡盐溶液(HBSS)购自Gibco；参见Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1949，71，196.
合成细胞培养液，RPMI 1640购自Gibco；其中包含无机盐[Ca(NO3)2·4H2O 100mg/l；KCl 400mg/l；MgSO4·7H2O 100mg/l；NaCl6000mg/l；NaHCO3 2000mg/l & Na2HPO4(无水)800mg/l]，D-葡萄糖2000mg/l，还原谷胱甘肽1mg/l，氨基酸和维生素。
FURA-2/AM是1-[2-(5-羧基噁唑-2-基)-6-氨基苯并呋喃-5-氧基]-2-(2’-氨基-5’-甲基苯氧基)-乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸(五乙酰氧基甲基)酯并且购自Molecular Probes，Eugene，Oregon，USA。
血沉缓冲液包含8.5mg/l NaCl和10g/l羟乙基纤维素。
溶胞缓冲液为0.15M NH4Cl，10mM KHCO3，1mM EDTA。
全细胞结合缓冲液为50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％BSA，0.01％NaN3，用1M NaOH调至pH7.2。
洗涤缓冲液为50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％热灭活FCS，0.5M NaCl用1M NaOH调至pH7.2。
一般分子生物学方法可按照“Molecular Cloning-A LaboratoryManual”Second Edition，Sambrook，Fritsch and Maniatis(ColdSpring Harbor Laboratory，1989中描述的任何方法。i)hMCP-1受体的克隆和表达
用基于发表的MCP-1受体序列合适的寡核苷酸引物，将MCP-1受体B(CCR2B)cDNA通过PCR技术从THP-1细胞RNA(Charo et al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，2752)克隆。将所得PCR产品克隆到PCR-IITM(in Vitrogen，San Diego，CA.)载体。将无错的CCR2B cDNA作为Hind III-Not I片段亚克隆到真核表达载体pCDNA3(In Vitrogen)里分别产生pCDNA3/CC-CKR2A和pCDNA3/CCR2B。
通过磷酸钙沉淀将线性化的pCDNA3/CCR2B DNA转染到CHO-K1细胞中(Wigler et al.，1979，Cell，16，777)。在细胞转染24小时后通过加入1mg/ml的硫酸遗传霉素(G418，Gibco BRL)挑选转染细胞。RNA和Northern印迹的制备按前述方法进行(Needham etal.，1995，Prot.Express.Purific.，6，134)。CHO-K1克隆7(CHO-CCR2B)被认为是最高的MCP-1受体B表达体。ii)膜碎片的制备
在补充了10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1x非必须氨基酸、1x次黄嘌呤和脱氧胸腺嘧啶甘补充剂和青霉素-链霉素(50μg链霉素/ml，Gibco BRL)的DMEM中培养CHO-CCR2B细胞。膜碎片按如前述的细胞溶解/差速离心法制备(Siciliano et al.，1990，J.Biol.Chem.，265，19658)。蛋白浓度按制造商的说明用BCA蛋白测定法(Pierce，Rockford，Illinois)估算。iii)测定法
125I MCP-1用Bolton and Hunter结合法(Bolton et al.，1973，Biochem.J.，133，529；Amersham International plc)制备。平衡结合测定用Ernst et al.，1994，J.Immunol.，152，3541的方法进行。简而言之，将不同量的125I-标记的MCP-1加到7μg纯化的CHO-CCR2B细胞膜的100μl结合缓冲液中。在室温下温育1小时后过滤结合反应混合物并通过平板洗涤器(Brandel MLR-96T CellHarvester)用冰冷却的结合缓冲液洗5次。使用前将滤垫(BrandelGF/B)放入0.3％的聚乙烯亚胺中预先浸泡60分钟。过滤后将各自的滤液分别装入3.5ml的试管(Sarstedt No.55.484)中并测定结合的125I-标记的MCP-1(LKB 1277 Gammamaster)。冷竞争(coldcompetition)研究如上面用100pM的125I-标记的MCP-1在不同浓度的未标记MCP-1存在下进行。非特异性结合通过在反应中加入200倍摩尔过量的未标记MCP-1测定。
配体与由CHO-CCR2B细胞制备的膜碎片的结合研究表明CCR2B受体以0.2pmol/mg膜蛋白的浓度存在，选择性且高亲和性(IC50＝110pM，Kd＝120pM)结合MCP-1。与这些膜的结合是完全可逆的并且室温下在45分钟后达到平衡，而且当所用MCP-1的浓度为100pM～500pM时，MCP-1的结合与CHO-CCR2B细胞膜浓度呈线性关系。
将测试化合物溶于DMSO(5μl)中，在浓度范围(0.01-50μM)下测定与100pM标记的MCP-1的竞争，重复测定八个浓度的剂量-回应曲线并计算IC50浓度。
本发明测试的化合物在此处描述的hMCP-1受体结合分析法中的IC50值为50μM或更小，例如表1中化合物5的IC50值为2.3μM。b)MCP-1介导THP-1细胞中的钙流
在补加了10％胎牛血清、6mM谷氨酰胺和青霉素-链霉素(50μg链霉素/ml，Gibco BRL)的合成细胞培养基RPMI 1640中培养人类单核细胞系THP-1。在补加1mg/ml BSA的HBSS(缺Ca2+和Mg2+)中洗涤THP-1细胞并在同样的缓冲液中按密度为3×106细胞/ml重悬。然后在37℃下将1mM FURA-2/AM加载细胞负栽30分钟，用HBSS洗涤两次，并按1×106细胞/ml重悬。将THP-1细胞悬浮液(0.9ml)加到一个5ml一次性比色皿中，该比色皿中带有磁搅拌子和2.1ml预温(37℃)的包含1mg/ml BSA、1mM MgCl2和2mM CaCl2的HBSS。将比色皿置于荧光分光光度计(Perkin Elmer，Norwalk，CT)中并于37℃、搅拌下预温育4分钟。记录荧光超过70秒钟并在10秒钟后通过向比色皿中加入hMCP-1刺激细胞。通过交替在340nm和380nm下激发并随后在510nm处测量荧光发射光强度测定[Ca2+]i。计算并列出在340nm和380nm下激发测得的发射荧光强度比(R)，按下式给出和估算胞质[Ca2+]：
              [Ca2+]i＝Kd(R-Rmin)(Sf2/Sb2)
                        (Rmax-R)其中37℃下FURA-2 Ca2+络合物的Kd取224nm。Rmax为加入10mM离子霉素后测得的最大荧光比，Rmin为随后加入包含5mM EGTA的无Ca2+溶液测得的最小荧光比，以及Sf2/Sb2为在Rmin和Rmax时于380nm激发时分别测定的荧光强度比值。
用hMCP-1刺激THP-1细胞产生快速、瞬间的[Ca2+]i升高，这一升高是特异性和剂量依赖性的。剂量回应曲线表明EC50约为2nm。在配体加入前10秒钟通过将溶于DMSO(10μl)中的测试化合物加到细胞悬浮液中并测定[Ca2+]i瞬时升高的降低来测定测试化合物对钙离子释放的抑制。也通过替代hMCP-1加入测试化合物检查其缺乏激动活性。c)hMCP-1和RANTES介导的趋化性
体外趋化性分析法用人类单核细胞系THP-1进行。细胞经过聚碳酸酯膜迁移或者直接用Coulter计数或者通过比色存活分析法测定四唑鎓盐经线粒体呼吸链的裂解间接计数过膜细胞(Scudiero D.A.et al.，1988，Cancer Res.，48，4827-4833)。
按照制造商的说明，将化学引诱剂加入96-孔微量滴定板中，该滴定板构成装备不含PVP、孔大小为5μm的聚碳酸酯粘合支撑的滤膜(NeuroProbe MB系列，Cabin John，MD 20818，USA)的趋化室下孔。化学引诱剂按合适量稀释到合成细胞培养基，RPMI1640(Gibco)或补加2mM谷氨酰胺和0.5％BSA，或者补加含Ca2+和Mg2+不含酚红(Gibco)及0.1％BSA的HESS的合成细胞培养基中。每一稀释液在真空下脱气30分钟并加到(400μl)趋化室的下孔中，在每一上室孔中温育THP-1细胞(5×105于100μl RPMI 1640+0.5％BSA中)。为抑制趋化性将化学引诱剂保持恒定在预测定的次最大浓度(1nM MCP-1)并与溶于DMSO的不同浓度(在DMSO中的最终浓度＜0.05％v/v)的测试化合物一起加到下孔中。将趋化室在37℃、5％CO2下温育2小时。除去上孔中的培养基，然后用200μl的生理盐水洗涤，打开趋化室，将膜表面擦干并在600g下离心96-孔板5分钟以收集细胞。吸走上清液(150μl)并向孔中加入10μl增殖剂、WST-1、{4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-tetrazolio]-1，3-苯基二磺酸酯}及一种电子耦合剂(Boehringer Mannheim，Cat.No.1644807)。将多孔板在37℃下温育3小时并用多孔板读数器在450nm下读取可溶性甲产物的吸收。将数据填入扩展表格，对无化学引诱剂的任何随机迁移进行校正并计算平均吸收值、标准平均误差和统计学显著性测试。hMCP-1引起浓度依赖性细胞迁移，这种迁移具有特征的两相回应，最大为0.5～1.0nm。
在上述分析法的替换形式中可以应用荧光标记细胞以帮助终点检测。在这一情况下，于暗处将所用THP-1细胞通过在5mM CalceinAM(甘氨酸，N，N’-[[3’，6’-双(乙酰基氧基)-3-氧代螺[异苯并呋喃-1(3H)，9’-[9H]呫吨]-2’，7’-二基]双(亚甲基)]双[N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧代乙基]]-双[(乙酰氧基)甲基]酯；MolecularProbes)存在下温育45分钟进行荧光标记。离心收集细胞并重悬于含有Ca2+，Mg2+和0.1％BSA的HESS(不含酚红)中。将50μl(2×105细胞)细胞悬浮液加到每孔上方的滤膜上并按上述在37℃、5％CO2下温育2小时。在温育最后用磷酸盐缓冲液将细胞从滤膜上面洗下，将滤膜从多孔板上移走，吸引到滤膜下表面或下孔中的细胞数量通过读取485nm下激发，538nm下发射的荧光(fmax，MolecularDevises)估算。将数据填入扩展表格，对无化学引诱剂的任何随机迁移进行校正并计算平均吸收值、标准平均误差、测试化合物的抑制百分率和IC50以及统计学显著性测试。除MCP-1引起趋化性外，该分析法的替换形式也用于测定RANTES(2nM)引起的趋化性抑制。d)与人类周围血液单核细胞(PBMCs)的结合i)人类PBMCs的制备
将采自志愿捐献者的新鲜人血(200ml)收集到柠檬酸钠抗凝剂中得到最终浓度为0.38％。将血液与沉降缓冲液混合并在37℃下温育20分钟。收集上清液并在1700rpm下离心5分钟(Sorvall RT6000D)。将所得沉淀重悬于20ml RPMI/BSA(1 mg/ml)中并将4×5ml细胞小心的加到15ml离心管中4×5ml淋巴细胞分离剂(Lymphoprep)(Nycomed)上。将离心管在1700rpm下离心30分钟(Sorvall RT 6000D)并将所得细胞层移走并转入50ml福尔肯(Falcon)管中。用溶细胞缓冲液洗涤细胞两次以除去任何残留的血红细胞，然后在RPMI/BSA中洗两次。将细胞重悬到5ml结合缓冲液中。用Coulter计数器测定细胞数并再加入结合缓冲液得到最终浓度为1.25×107PBMCs/ml。ii)分析法
125I MCP-1用Bolton and Hunter结合法(Bolton et al.，1973，Biochem.J.，133，529；Amersham International plc)制备。平衡结合分析用Ernst et al.，1994，J.Immunol.，152，3541的方法进行。简言之，将50μl 125I-标记的MCP-1(最终浓度为100pM)加到96孔板中的40μl(5×105个细胞)细胞悬浮液中。按最终体积5μl加入用全细胞结合缓冲液稀释10mM的DMSO原溶液所得的化合物溶液以维持测试中DMSO浓度恒定为5％。总结合在无化合物存在下测定。非特异性结合通过加入5μl无放射性MCP-1得到最终测试浓度为100nM时测定。测试孔用全细胞结合缓冲液补足的100μl并密封多孔板。然后在37℃下温育60分钟，然后过滤结合反应混合物并通过平皿洗涤器(Brandel MLR-96T Cell Harvester)用冰冷却的洗涤缓冲液洗10秒钟。使用前将滤垫(Brandel GF/B)放入含0.2％BSA的0.3％的聚乙烯亚胺中预浸泡60分钟。过滤后将各自的滤液分别装入3.5ml的试管(Sarstedt No.55.484)中并测定结合的125I-标记的MCP-1(LKB 1277 Gammamaster)。
测试化合物的活性通过重复测定六个浓度的剂量-回应曲线并计算IC50浓度测定。
例如，用该方法表1中No.9化合物在hMCP-1趋化性测试中的IC50为12.75μM，表1中No.15化合物在RANTES趋化性测试中的IC50为3.64μM。
本发明测试的化合物在有效剂量下未观察到不能接受的生理毒性。
实施例15药物组合物
下列实施例用于说明本发明规定的用于人类治疗或预防的药物剂型，但并不限定于这些实施例(活性成分标为“化合物X”)。(a)
片剂I  mg/片
化合物X  100
乳糖Ph.Eur  182.75
Croscarmellose Sodium  12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)  2.25
硬脂酸镁  3.0
(b)
片剂II  mg/片
化合物X  50
乳糖Ph.Eur  223.75
Croscarmellose Sodium  6.0
玉米淀粉  15.0
聚乙烯基吡咯烷酮(5％w/v糊)  2.25
硬脂酸镁  3.0
(c)
片剂III  mg/片
化合物X  1.0
乳糖Ph.Eur  93.25
Croscarmellose Sodium  4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)  0.75
硬脂酸镁  1.0
(d)
胶囊  mg/胶囊
化合物X  10
乳糖Ph.Eur  488.5
硬脂酸镁  1.5
(e)
注射剂I  (50mg/ml)
化合物X  5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液  15.0％v/v
0.1M盐酸  调pH至7.6
聚乙二醇400  4.5％w/v
注射用水  加到100％
(f)
注射剂II  (10mg/ml)
化合物X  1.0％w/v
磷酸钠BP  3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液  15.0％v/v
注射用水  加到100％
(g)
注射剂III  (1mg/ml，缓冲到pH6)
化合物X  0.1％w/v
磷酸钠BP  2.26％w/v
柠檬酸  0.38％w/v
聚乙二醇400  3.5％w/v
注射用水  加到100％
(h)
气雾剂I  mg/ml
化合物X  10.0
脱水山梨醇三油酸酯  13.5
三氯氟甲烷  910.0
二氯二氟甲烷  490.0
(i)
气雾剂II  mg/ml
化合物X  0.2
脱水山梨醇三油酸酯  0.27
三氯氟甲烷  70.0
二氯二氟甲烷  280.0
二氯四氟乙烷  1094.0
(j)
气雾剂III  mg/ml
化合物X  2.5
脱水山梨醇三油酸酯  3.38
三氯氟甲烷  67.5
二氯二氟甲烷  1086.0
二氯四氟乙烷  191.6
(k)
气雾剂IV  mg/ml
化合物X  2.5
大豆卵磷脂  2.7
三氯氟甲烷  67.5
二氯二氟甲烷  1086.0
二氯四氟乙烷  191.6
(l)
软膏  ml
化合物X  40mg
乙醇  300μl
水  300μl
1-十二烷基氮杂环庚-2-酮  50μl
丙二醇  加到1ml
注：
上述制剂中化合物X包含说明书中实施例举出的化合物。上述制剂可通过药学领域已知的常规方法制得。片剂(a)-(c)可以是通过常规方法包有肠溶衣的，例如纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯包衣。气雾剂(h)-(k)可用标准的、定量的气雾分散剂，并且悬浮剂脱水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂可被替换悬浮剂，例如脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇一倍半油酸酯、聚山梨酸酯80、聚甘油油酸酯或油酸代替。

Claims (10)

1、式(I)化合物
Figure A0080346900021
或其药学上可接受的盐、在体内可水解的酯或酰胺，其中
X为CH2或SO2
R1为任意取代的芳基或杂芳基环：
R2为羧基、氰基、-C(O)CH2OH、-CONHR8、-SO2NHR9、四唑-5-基、SO3H，或式(VI)基团其中R8选自氢、烷基、芳基、氰基、羟基、-SO2R12其中R12为烷基，芳基，杂芳基，或卤代烷基、或R8为基团-(CHR13)r-COOH，其中r为1～3的整数并且每一基团R13独立选自氢或烷基；R9为氢、烷基、任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，或基团COR14，其中R14为烷基、芳基、杂芳基或卤代烷基；R10和R11独立选自氢或烷基；
R3为氢、官能团、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的芳基、任意取代的杂环基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳烷氧基、任意取代的环烷基；
R4为基团OR15或S(O)qR15，其中q为0、1或2以及R15为取代的含氢烷基；以及
R5、R6和R7独立选自氢、官能团或任意取代的烃基或任意取代的杂环基。
2、按照权利要求1的化合物，其中R15是被一个或多个官能团、被官能团任意取代的芳基或被官能团任意取代的杂环基取代的C1-3烷基。
3、按照权利要求1或2的化合物，其中R15是被一个或多个选自下列的基团取代的C1-3烷基：卤素；羟基；氰基；氨基；单-或二烷基氨基，其中每个烷基是被羟基、烷氧基或杂环基任意取代的；C1-4烷氧基；羧基；氨磺酰基；CONH2；吗啉代；被烷基或羟基烷基任意N-取代的四氢吡嗪基；被羟基或羟基烷基任意取代四氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、被羧基、卤素、羟基、烷氧基、氨基甲酰基、酰基或者羟基烷基任意取代的苯基，此处的烷基合适包含至少两个碳原子。
4、按照前述任一权利要求的化合物，其中R4为基团OR15，此处R15为至少带有一个羟基的直链或支链烷基。
5、按照前述任一权利要求的化合物，其中R15为式-(CH2)a[(CHOH)(CH2)b]dCH2OH基团，此处a为1～4的整数，b为0或1～4的整数，及d为0或1。
6、按照前述任一权利要求的化合物，其中R1为3，4-二氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基或2，3-二氯吡啶-5-基。
7、按照前述任一权利要求的化合物，其中X为CH2。
8、包含前述任一权利要求的化合物与药学可接受的载体的药物组合物。
9、按照权利要求1～7之任一的化合物在制备治疗炎症的药剂中的应用。
10、制备权利要求1中式(I)化合物的方法，该方法包括将式(VII)的化合物
Figure A0080346900041
其中R1，R3，R5，R6，R7和X如式(I)中定义，R2’为R2如式(I)中定义或其保护的形式以及Y为氧或硫，与式(VIII)化合物反应
                      Z-R15’
                     (VIII)其中Z为离去基团以及R15’为如权利要求1中定义的R15基团或其前体，并且此后若需要或必要进行下列一或多个步骤：
(i)将前体基团R15’转化成基团R15；
(ii)将基团R15转化成另一个这样的基团；
(iii)将硫羟基R4氧化成亚磺酰基或磺酰基；
(iv)将基团R2’脱保护或将存在的基团R2转化成不同的R2基团。
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