KR20010101976A - 소염성 인돌 유도체 - Google Patents

소염성 인돌 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20010101976A
KR20010101976A KR1020017009820A KR20017009820A KR20010101976A KR 20010101976 A KR20010101976 A KR 20010101976A KR 1020017009820 A KR1020017009820 A KR 1020017009820A KR 20017009820 A KR20017009820 A KR 20017009820A KR 20010101976 A KR20010101976 A KR 20010101976A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkyl
compound
optionally substituted
formula
Prior art date
Application number
KR1020017009820A
Other languages
English (en)
Inventor
파울알란웰링톤
케틀제이손
Original Assignee
다비드 에 질레스
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다비드 에 질레스, 아스트라제네카 아베 filed Critical 다비드 에 질레스
Publication of KR20010101976A publication Critical patent/KR20010101976A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내 가수분해가능한 에스테르 또는 아미드:
화학식
상기 식 중, X는 CH2또는 SO2이고; R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며; R4는 OR15기 또는 S(O)qR15기(여기서, q는 0, 1 또는 2이고, R15는 치환된 수소 함유 알킬 기임)이고; R2, R3, R5, R6및 R7는 특정 유기 기이다.
이들 화합물은 치료, 특히 염증성 질환의 치료에 유용하고, 또한, 이들 화합물 및 이들 화합물 함유 약학 조성물의 제조방법이 명세서 및 특허청구범위에 기술되어 있다.

Description

소염성 인돌 유도체{ANTI-INFLAMMATORY INDOLE DERIVATIVES}
MCP-1은 백혈구의 화학주성 및 활성을 매개하는 염증 전 싸이토카인의 케모카인계의 일원이다. MCP-1은 공지된, 가장 강력하고 가장 선택성이 있는 T세포 및 단핵세포의 화학주성 및 활성의 작용인자 중 하나인 C-C 케모카인이다. MCP-1은, 류마티스성 관절염, 사구체 신염, 폐 섬유증, 재발협착증(국제특허출원 WO 94/09128), 폐포염(Johns 등, 1992, J.Immunol., 149,2147) 및 천식을 비롯한 수많은 염증성 질환의 병태생리에 관련되어 있다. MCP-1이 병태생리에 일정한 역할을 한다고 생각되는 다른 질환 영역은 아테롬성경화증(예: Koch 등, 1992, Clin. Invest, 90, 772-779), 건선(Deleuran 등, 1996, J. Dermatological Science, 13, 228-236), 피부의 지연형 과민 반응, 염증성 장질환(Grimm 등, 1996, J. Leukocyte Biol., 59, 804-812), 다발성 경화증 및 뇌 외상(Berman 등, 1996, J. Immunol., 156, 3017-3023)이다. 또한, MCP-1은 발작, 재관류 손상, 허혈, 심근경색, 및 이식 거부반응의 치료에 유용할 수 있다.
MCP-1은 MCP-1 수용체(또한, CCR2 수용체로 공지됨)를 통해 작용한다. 또한,MCP-2 및 MCP-3도 적어도 부분적으로 MCP-1 수용체를 통해 작용할 수 있다. 그러므로, 본 명세서에서 "MCP-1의 억제 또는 길항작용" 또는 "MCP-1 매개 효과"를 언급하는 경우 이는, MCP-2 및/또는 MCP-3이 MCP-1 수용체를 통해 작용하는 경우 MCP-2 및/또는 MCP-3 매개 효과의 억제 또는 길항작용을 포함한다.
동시 계류 중인 국제특허출원 번호 PCT/GB98/02340 및 PCT/GB98/02341의 명세서 및 청구범위에는 MCP-1의 억제제이고 따라서 치료제로서의 용도를 가지는 인돌 고리 구조에 기초한 화합물 군이 기재되어 있다.
NMDA 억제제로서의 특정 인돌 유도체의 용도는 USP 5051442, WO 9312780 및 EP-483881에 기재되어 있다. 다른 인돌 유도체 및 그것의 류코트라이인 생합성 억제제로서의 용도는, 예를 들어 EP-A-275667, EP-A-419049 및 USP 5,190,968에 기재되어 있다.
보다 최근에, WO 99/33800에는 인자 XA 억제제로서의 각종 인돌 유도체가 기재되어 있다.
본 발명은 화합물, 화합물의 제조방법, 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 그것의 치료제, 특히 염증성 질환의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
본 출원인들은, MCP-1 억제제로서 치료에 사용되는 경우 유리한 결과를 산출하는, 인돌 고리 상의 4번 위치에서의 특정 치환을 밝혀냈다.
본 발명에 따라 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다:
상기 화학식 (Ⅰ)에서,
X는 CH2또는 SO2이고,
R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며,
R2는 카르복시, 시아노, -C(O)CH2OH, -CONHR8, -SO2NHR9, 테트라졸-5-일, SO3H 또는 하기 화학식 (Ⅵ)의 기이고,
R8은 수소, 알킬, 아릴, 시아노, 히드록시, -SO2R12(여기서 R12는 알킬, 아릴,헤테로아릴 또는 할로알킬임)로부터 선택되거나 R8은 (CHR13)r-COOH 기(여기서 r은 1 내지 3의 정수이고 R13기는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택됨)이고,R9는 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴(예: 임의로 치환된 페닐), 임의로 치환된 헤테로아릴(예: 5원 또는 6원의 헤테로아릴 기) 또는 COR14기(여기서 R14는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 할로알킬임)이고; R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬, 특히 C1-4알킬이고;
R3은 수소, 작용기, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알킬옥시, 임의로 치환된 시클로알킬이고;
R4는 OR15기 또는 S(O)qR15(여기서 q는 0, 1 또는 2이고, R15는 치환된 수소 함유 알킬 기임)이고;
R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 작용기, 임의로 치환된 히드로카르빌 기 또는 임의로 치환된 헤테로고리 기이다.
R4는 OR15[여기서 R15는 C1-4알킬 치환된 단일 비치환 페닐(예: 벤질옥시)임] 이외의 것이 적당하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 (Ⅰ)의 약학적으로 허용가능한 염, 생체내 가수분해가능한 에스테르 또는 아미드를 제공한다.
상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물들은 단핵세포 화학주성 단백질-1의 억제제이다. 또한, 이들 화합물은 RANTES 유도 화학주성을 억제하는 것으로 보인다. RANTES는 MCP-1과 같은 계통의 다른 케모카인인데, 유사한 생물학적 프로필을 가지나 CCR1 수용체를 통해 작용한다. 그 결과, 상기 화합물들은 이들 작용인자에 의해 매개된 질환, 특히 염증성 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 추가로 제공한다.
본 명세서에서, 용어 '알킬'은, 단독으로 또는 접미사로 사용되는 경우, 직쇄 또는 분지쇄 구조를 포함한다. 이들 기는 최대 10개, 바람직하게는 최대 6개, 보다 바람직하게는 최대 4개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 마찬가지로 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은, 예를 들어 2개 내지 10개, 바람직하게는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 구조를 의미한다. 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐과 같은 고리 기는 사실상 본질적으로 유사하지만, 3개 이상의 탄소 원자를 가진다. "알콕시"와 같은 용어는 당업계에서 이해되는 바와 같이 알킬 기를 포함한다.
알킬 기가 "수소 함유"한다고 일컫는 경우, 이는 하나 이상의 수소 원자가 존재하고, 따라서 예를 들어 퍼할로알킬을 배제한다는 것을 의미한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 아릴 기로는 페닐 및 나프틸 등의 방향족 카르보사이클 기가 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은, 예를 들어 4개 내지 20개, 적당하게는 5개 내지 8개의 고리 원자(이 중 하나 이상은 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로 원자임)를 함유하는 방향족 또는 비방향족 고리를 포함한다.그러한 기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴을 포함한다.
"헤테로아릴"은 방향족 특성을 가지는 상기 언급한 기를 의미한다. 용어 "아르알킬"은 아릴 치환된 알킬 기(예: 벤질)를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 다른 표현들은, 탄소 및 수소 원자를 포함하는 임의로 구조를 의미하는 "히드로카르빌" 기를 포함한다. 예를 들어, 이들은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐일 수 있다.
용어 "작용기"는 반응성 치환기들을 의미한다. 이들은 전자공여 기 또는 전자 수용 기를 포함할 수 있다. 이와 같은 기의 예는 할로, 시아노, 니트로, C(O)nR18, OR18, S(O)mR18, NR19R20, C(O)NR19R20, 0C(O)NR19R20, -NR19C(O)nR18, -NR18CONR19R20, -N=CR18R19, S(O)nNR19R20또는 -NR19S(O)mR18을 포함하는데, 여기서 R18, R19및 R20은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 히드로카르빌이거나, R19및 R20모두 상기 정의된 바와 같이 임의로 추가의 헤테로 원자[예: 황, S(O), SO2, 산소 및 질소]를 함유하는 임의로 치환된 헤테로고리형 고리를 형성하고, n은 1 또는 2의 정수이며, m은 1 내지 3의 정수이다.
히드로카르빌 기 R18, R19및 R20에 대한 적당한 임의로 치환기는 할로, 퍼할로알킬(예: 트리플루오로메틸), 메르캅토, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시알콕시, 아릴옥시(여기서 아릴 기는 할로, 니트로 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있음), 시아노, 니트로, 아미노, 모노알킬 또는 디알킬 아미노, 옥스이미노 또는 S(O)mR16(여기서 m은 1 또는 2이고, R16은 알킬임)을 포함한다.
R19및 R20이 헤테로고리 기를 형성하는 경우, 이는 히드로카르빌(예: 히드로카르빌 기에 대하여 상기 열거된 치환기 및 알킬)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
히드로카르빌 또는 헤테로고리 기 R5, R6및 R7에 대한 적당한 치환기는 R18, R19및 R20에 대한 상기 열거된 치환기를 포함한다.
R1은 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 나프틸, 푸릴 또는 티에닐 고리가 적당하고, 특히 치환된 페닐 또는 피리딜 고리가 적당하다.
화학식 (Ⅰ) 중 R1에 대한 적당한 임의로 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 퍼할로알킬(예: 트리플루오로메틸)을 비롯한 할로알킬, 메르캅토, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 히드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알칸오일, 알칸오일옥시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노알킬 또는 디알킬 아미노, 옥스이미노, 술폰아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일, 또는 S(O)mR21(여기서 m은 상기 정의된 바와 같고, R21은 히드로카르빌임)을 포함한다.
치환기 R5, R6및 R7의 구체예는 수소, 히드록시, 할로, 임의로 치환된 알킬(예: 아르알킬), 카르복시알킬 또는 이들의 아미드 유도체; 알콕시; 아르알킬옥시; 또는 알킬, 아릴 또는 아르알킬로 임의 치환된 아미노 기를 포함한다. R5, R6및/또는 R7에 적당한 구체적인 작용기는 하기 부(副) 화학식 (Ⅳ)의 기이다.
R5, R6및 R7기의 구체예는 수소, 히드록시, 할로 또는 알콕시이다. 특히, R6및 R7은 수소이다. R5는 수소일 수 있지만, 또한 히드록시, 할로 또는 메톡시와 같은 소(small) 치환기가 적당하다.
R1의 구체적인 치환기는 트리플루오로메틸, C1-4알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, 니트로, 카르바모일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬술파닐, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, 술폰아미도, 카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)2카르바모일C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시C1-4알킬을 포함한다.
추가로 또는 대안으로, 2개의 상기 치환기가 함께 R1상의 인접 탄소 원자에 부착되는 화학식 -O(CH2)1-4O-의 2가 라디칼을 형성할 수 있다.
R1의 바람직한 치환기는 1종 이상의 비극성 치환기(예: 할로)이다.
특히, R1은 1종 이상의 할로 기, 특히 염소에 의해 치환된다. R1기의 구체예는 3,4-디클로로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 2,3-디클로로피리드-5-일이다.
R2기의 예는 카르복시; 시아노; 테트라졸-5-일; SO3H; -CONHR8[여기서 R8은 시아노, 히드록시, -SOR12(여기서 R12는 C1-4알킬과 같은 알킬, 페닐과 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 트리플루오로메틸임)로부터 선택되거나 R8은 -(CHR13)rCOOH(여기서 r은 1 내지 3의 정수이고, R13기는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬과 같은 알킬로부터 선택됨)임]을 포함하거나; R2는 -SO2NHR9[R9는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 기 또는 COR14기(여기서 R14는 C1-4알킬과 같은 알킬, 페닐과 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 트리플루오로메틸임)임]이거나 또는 R2는하기 화학식 (Ⅵ)의 기[여기서 R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬, 특히 C1-4알킬로부터 선택됨)이다.
화학식 VI
바람직하게는, R2는 카르복시 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이나 에스테르이다.
적당한 R3기는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 시아노, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 알콕시알킬(예: C1-4알콕시메틸), 메톡시, 벤질옥시, 카르복시알콕시(예: 카르복시메톡시), 메틸술파닐, 메틸술피닐, 메틸술포닐 또는 카르복시C3-6시클로알킬, -(CHR22)rNR23R24[여기서, r은 0 내지 2의 정수이고, R22는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬, 특히 C1-4알킬이며, R23및 R24는 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되거나 또는 R23및 R24가 그들이 부착되는 질소와 함께 O, N, S, S(O) 또는 SO2로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자 1개를 임의로 함유하는 5원환 또는 6원환을 형성함]을 포함한다. 적당하게는, R23및 R24가 함께 모르폴리노 또는 피페라지닐과 같은 헤테로고리를 형성한다.
기타 R3기는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 기와 같은 임의로 치환된 아릴 기를 포함한다. 페닐 기 R3의 적당한 치환기는 염소, 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 포르밀, 페닐, 메톡시, 페녹시 또는 페닐로부터 선택되는 1종 이상의 기를 포함한다.
R3은 상기 열거된 일정 범위의 치환기, 특히 수소 또는 소치환기[예: C1-4알킬(특히, 메틸) 또는 트리플루오로메틸]을 포함할 수 있고, 바람직하게는 수소이다.
R15는 R4의 정의에서 사용된 바와 같이 C1-3알킬 기를 포함하는 것이 적당하다.
R15기의 적당한 임의로 치환기는 상기 정의된 바와 같은 작용기뿐만 아니라 아릴 또는 헤테로사이클릴 기(이 중 하나는 하나 이상의 작용기에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택되는 하나 이상의 기를 포함한다. 바람직하게는, R15가 페닐과 같은 아릴 기인 경우, 페닐 고리는 예를 들어 작용기에 의해 치환된다. 바람직하게는, R15가 헤테로아릴 치환기인 경우, R15는 하나 이상의 CH2기에 의해 인돌 고리로부터 떨어져 있고, 따라서 알킬 기 R15는 메틸 이외의 것이다. 가장 바람직하게는, R15가 헤테로고리 치환기인 경우, R15는 모르폴리노, 테트라히드로피라지닐[여기서, 제2 질소 원자는 H, 알킬 또는 히드록시 치환됨(특히, H 또는 알킬 치환됨)] 또는 하기 화학식의 기
(상기 식 중, t는 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 2임)와 같은 비방향족이다.
C1-3알킬 기 R15의 적당한 치환기는, 할로; 히드록시; 시아노; 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 기는 히드록시, 알콕시 또는 헤테로사이클릴에 의해 임의로 치환됨); C1-4알콕시; 카르복시; 술폰아미도; CONH2; 모르폴리노; 알킬 또는 히드록시알킬에 의해 임의로 N-치환되는 테트라히드로피라지닐; 카르복시, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르바모일, 아실 또는 히드록시알킬(여기서, 알킬 기는 2이상의 탄소 원자를 포함하는 것이 적합함)에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 히드록시 또는 히드록시알킬에 의해 임의로 치환된 테트라히드로피리딜로부터 선택되는 1종 이상의 기를 가진다.
바람직하게는, R15가 페닐에 의해 치환된 알킬인 경우, 알킬 부분이 상기된 바와 같이 추가의 치환기를 운반하거나 페닐 고리가 상기된 바와 같이 치환된다.
R4에 존재하는 R15치환기의 구체예는 할로(예: 클로로); 히드록시; 시아노; 아미노; 모노알킬아미노; 디알킬아미노; C1-4알콕시; 카르복시; 술폰아미도; CONH2; 모르폴리노; 알킬 또는 히드록시 알킬에 의해 임의로 N-치환된 테트라히드로피라지닐; 카르복시, 할로(예: 클로로), 히드록시, 알콕시(예: 메톡시), 카르바모일, 아실(예: 아세틸) 또는 히드록시에틸과 같은 히드록시알킬(여기서, 알킬 기는 2이상의 탄소 원자를 포함하는 것이 적당함)에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 히드록시 또는 히드록시알킬에 의해 임의로 N-치환된 테트라히드로피리딜로부터 선택되는 1종 이상의 기를 포함한다.
R15가 헤테로고리 기인 경우, R15는 작용기에 의하거나 알킬 기(예: 메틸 또는 에틸) 또는 알케닐이나 알키닐(이 중 하나 이상은, 예를 들어 히드록시로 치환될 수 있음)에 의하여 치환될 수 있다.
바람직한 R4기는 OR15인데, 여기서 R15는 하나 이상의 히드록시 기(예: 1 또는 2의 히드록시 기)를 운반하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 기이다. 다른 치환기는 상기된 바와 같이 알킬 쇄 상에 제공될 수 있다.
바람직하게는, R15는 화학식 -(CH2)a[(CHOH)(CH2)b]dCH2OH의 기인데, 여기서 a는 1 내지 4의 정수이고, b는 0 또는 1 내지 4의 정수이며, d는 0 또는 1이다.
상기 R15의 예는 CH2CHOHCH2OH 및 CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH를 포함한다.
X는 CH2또는 SO2이고, 바람직하게는 CH2이다.
화학식 (Ⅰ)의 약학적으로 허용가능한 염으로 적당한 것은 알칼리 금속 (예: 나트륨) 염, 알칼리 토금속 (예: 칼슘 또는 마그네슘) 염, 유기 아민 (예: 트리에틸 아민) 염, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로케인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민 또는 아미노산(예: 리신)과 같은 염기성 염을 포함한다. 다른 실시양태에 있어서, 화합물이 충분히 염기성인 경우, 적당한 염은 메탄술포네이트, 푸마레이트, 염산 염, 브롬화수소산 염, 시트르레이트, 말레에이트 및 인산과 황산으로 형성된 염과 같은 산 부가 염을 포함한다. 하전 작용의 수 및 양이온 또는 음이온의 원자가에 의존하는 1종 이상의 양이온 또는 음이온이 있을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염이 바람직하다.
카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모(母)산 및 모(母)알콜을 산출하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다.
카르복시의 적당한 약학적으로 허용가능한 에스테르는 C1-6알킬 에스테르(예: 메틸 또는 에틸 에스테르), C1-6알콕시메틸 에스테르(예: 메톡시메틸), C1-6알칸오일옥시메틸 에스테르(예: 피발오일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르), C3-8시클로알콕시-카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르(예: 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸); 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르(예: 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸); 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르(예: 1-메톡시카르보닐옥시에틸)을 포함하고, 본 발명의 화합물 중 카르복시 기에서 형성될 수 있다.
히드록시 기를 함유하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 무기 에스테르(예: 포스페이트 에스테르); α-아실옥시알킬 에테르; 및 에스테르의 생체내 가수분해가 파괴되어 모(母)히드록시 기를 부여하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시 기를 형성하는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 선택은 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸, 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공하는), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공하는), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다.
적당한 아미드는, 예를 들어 N-C1-6알킬 및 N,N-디-(C1-6알킬)아미드(예:N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸아미드)를 포함한다.
생체내 가수분해가 불가능한 에스테르는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조에 있어서 중간체로 유용하고, 따라서 이는 본 발명의 추가의 실시양태을 형성한다.
따라서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 예는 하기 화합물들을 포함한다.
[표 1]
국제특허출원 번호 PCT/GB98/02340 및 PCT/GB98/02341에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법과 같은 방법에 의해 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 적절히 제조한다.
특히, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물 또는 이의 전구체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Z-R15'
상기 화학식 중, R1, R3, R5, R6, R7및 X는 화학식 (Ⅰ)과 관련하여 정의된 바와 같고, R2'는 화학식 (Ⅰ)과 관련하여 정의된 바와 같은 R2기 또는 이의 보호형태이며, Y는 산소 또는 황이고, Z는 이탈기이고, R15'는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같은 R15기이고, 그 후 필요할 경우 하기 (ⅰ)∼(ⅳ) 단계 중 1 이상을 수행한다:
(ⅰ) 전구체 R15'기를 R15기로 전환시키는 단계;
(ⅱ) R15기를 또 다른 그러한 기로 전환시키는 단계;
(ⅲ) 티올 기 R4를 술피닐 또는 술포닐 기로 산화시키는 단계;
(ⅳ) R2'를 탈보호시키거나 존재하는 R2기를 상이한 R2기로 전환시키는 단계.
수소화물 또는 카르보네이트 염, 특히 수소화 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트와 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 유기 용매 중에서 화학식 (Ⅶ)의 화합물과 화학식 (Ⅷ)의 화합물 사이의 반응을 적절히 수행한다. 0℃ 내지 100 ℃ 범위내의 온도를 적당히 이용한다. 적당한 이탈기 Z의 예는 할로겐(예: 클로로 또는 브로모)을 포함한다.
일반적으로, 화학식 (Ⅶ)의 화합물은, R2'가 에스테르 기인 화합물을 포함한다. 후술하는 종래의 방법을 사용하는 임의로 단계 (ⅳ)에서의 탈에스테르화는, R2가 카르복실산 기인 상응하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 산출한다.
관련 전구체의 정확한 성질에 의존하는 종래의 방법을 사용하여 상기 임의로단계 (ⅰ)을 수행할 수 있다. 예를 들어, 디-치환 알킬 기 R15에 대한 전구체는 에폭시드일 수 있다. 에폭시드에의 아민 첨가는, 예를 들어 후술하는 바와 같이 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 생성을 야기하는데, 여기서 R15는 히드록시 및 아민 치환기를 운반한다. 이와 같은 많은 다른 가능한 방법들이 화학분야의 당업자에 명백할 것이다.
마찬가지로, 종래의 방법을 사용하여 임의로 단계 (ⅱ)를 수행할 수 있다. 예를 들어, 할로 치환기는 친핵성 치환 반응을 사용하여 다른 치환기로 대체할 수 있다. 또한, 상기 반응의 예가 후술되나, 많은 다른 반응예가 용이하게 명백할 것이다.
적절한 산화제를 사용하여 임의로 단계 (ⅲ)에서의 산화를 적당히 수행한다. 예를 들어, 티올과 과산화수소를 반응시켜 상응하는 화학식 (Ⅰ)의 술포닐 화합물을 생성시킬 수 있다.
Y 기의 성질에 의존하는 다양한 방법으로 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, Y가 산소인 경우, 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물과 반응시킨 후, 하기 보호기 R40을 제거함으로써 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 제조할 수 있는데,
R1-X-Z1
(Ⅹ)
상기 화학식 중, R3, R5, R6및 R7은 화학식 (Ⅰ)과 관련하여 정의된 바와 같고, R2'는 화학식 (Ⅶ)과 관련하여 정의된 바와 같으며, (예: 아세틸, 벤질)이고, R1및 X는 화학식 (Ⅰ)과 관련하여 정의된 바와 같고, Z1은 이탈기이다.
적당한 이탈기 Z1은 할라이드(예: 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드)뿐만 아니라 메실레이트 또는 토실레이트를 포함한다. 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 칼륨 카르보네이트와 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란 (THF) 또는 DCM과 같은 유기 용매 중에서 밤응을 적당히 수행한다. 적절한 상 전이 촉매의 존재하에 임의로 반응을 수행한다. 당업계에 이해되는 바와 같이 특정 용매는 일부 촉매와만 상용성이 있기 때문에 촉매와 용매의 선택은 어느 정도 상호 의존성이 있다. 예를 들어, 수소화 나트륨은 바람직하게 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 함께 사용할 수 있고, 수산화 나트륨은 바람직하게 디클로로메탄 및 상 전이 촉매와 함께 사용할 수 있다.
적당한 온도, 예를 들어 0 내지 50 ℃에서, 편리하게는 약 상온에서 반응을 수행할 수 있다.
바람직하게는, R2'는 화학식 (Ⅸ)의 화합물 중 에스테르 기이고, 이는 공정 후반부에 종래의 방법에 의해 연속적으로 산 또는 다른 에스테르 또는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, X가 SO2기이고, R2가 카르복시의 메틸 에스테르인 경우, 무수 피리딘 또는 DMF 중에서 요오도화 리튬과의 반응에 의해 상응하는 카르복실산으로 전환될 수 있다. R40을 제거하는 탈보호 단계에 사용되는 반응 조건은 보호 기 R40의 성질에 의존하는데, 이는 당업자에게 명백하다. 나트륨 메톡시드와 같은 강염기와의 반응에 의해 아세틸 기를 제거할 수 있는 반면에, 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화반응에 의해 벤질 기를 제거할 수 있다.
하기 화학식 (ⅩⅡ)의 화합물의 고리화반응에 의해 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화학식 중, R5, R6, R7및 R40은 상기 정의된 바와 같고, R42및 R43은 고리화되어 적당하게 치환된 피롤 고리를 형성할 수 있는 부분의 조합을 나타낸다. 예를 들어, R42는 화학식 -CH=C(R44)N3(여기서, R44는 상기 정의된 바와 같이 R2기임)의 기이거나 그 보호 형태일 수 있고, R43은 수소일 수 있다. 이어서, 예를 들어 유기 용매 중에서, 특히 크실렌 또는 톨루엔과 같은 비점이 높은 반양자성 용매 중에서 환류하에 가열함으로써 화학식 (ⅩⅡ)의 화합물을 형성시키는 고리화반응을 수행한다.
대안으로, R43은 니트로일 수 있고, R42는 화학식 -CH2C(O)R2'의 기인데, 여기서 R2'는 화학식 (Ⅶ)과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 수소의 존재하에 탄소 상에서 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 고리화반응한다. 적당한 온도, 예를 들어 0 내지 80 ℃에서, 편리하게는 약 상온에서 반응을 수행할 수 있다.
따라서, 화학식 (ⅩⅡ)의 화합물은 하기 화학식 (ⅩⅢ) 및 (ⅩⅣ)의 화합물을 포함하는데,
상기 화학식 중, R2', R3, R5, R6, R7및 R40은 상기 정의된 바와 같다.
예를 들어, 하기 화학식 (ⅩⅤ)의 화합물을 하기 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물(여기서, R3은 수소임)을 제조할 수 있는데,
N3CH2R2'
상기 화학식 중, R5, R6, R7및 R2'는 상기 정의된 바와 같다. -20 내지 0 ℃의 저온에서, 적당하게는 약 0 ℃에서, 에탄올과 같은 유기 용매 중에서 반응을 수행할 수 있다. 알콕시드, 특히 에톡시드(예: 칼륨 에톡시드)와 같은 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 적당하다.
필요하거나 소망하는 경우, 공정 후반부에 종래의 방법을 사용하여 R3기(수소 이외의 것임)를 첨가할 수 있다.
하기 화학식 (ⅩⅦ)의 화합물을 알칼리 금속 아지드 염, 특히 나트륨 아지드와 같은 아지드 염과 반응시킴으로써 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물을 제조하는 것이 적당한데,
R47CH2R2'
상기 식 중, R2'는 상기 정의된 바와 같고, R47은 할라이드, 특히 브로마이드와 같은 이탈기이다.
하기 화학식 (ⅩⅧ)의 화합물을 하기 화학식 (ⅩⅨ)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (ⅩⅣ)의 화합물을 제조할 수 있는데,
상기 화학식 중, R5, R6, R7, R3, R40및 R2'는 상기 정의된 바와 같고, R48은 알콕시와 같은 이탈기이다. 상기 화학식 (ⅩⅨ)의 화합물의 예는 디에틸옥살레이트와 같은 옥살레이트이다. THF와 같은 유기 용매 중에서 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 반응을 수행하는 것이 적당하다. 0 ℃ 내지 40 ℃의 적당한 온도, 편리하게는 상온에서 반응을 수행한다.
대안의 방법을 사용하여 화학식 (Ⅶ)의 화합물(여기서, Y는 황임)을 편리하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 (ⅩⅩ)의 화합물을 에틸렌 디아민과 같은 아민과 반응시킴으로써 상기 화합물을 제조할 수 있는데,
상기 화학식 중, R1, R3, R5, R6, R7및 R2'는 상기 정의된 바와 같고, R49는 에틸과 같은 알킬 기이다. 예를 들어, 0 ℃ 내지 50 ℃의 적당한 온도에서, 편리하게는 상온에서 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 반응을 수행하는 것이 적당하다.
예컨대 니트로 기를 아미노 기로, 이어서 디아조늄 기로, 그리고 연속하여 크산틸 기로 전환시키는 등의 관련된 일련의 연속 반응에 의해 하기 화학식 (ⅩⅩⅠ)의 화합물로부터 화학식 (ⅩⅩ)의 화합물을 유도하는 것이 적당한데,
상기 화학식 중, R1, R3, R5, R6, R7및 R2'는 상기 정의된 바와 같다. 이들 단계에 적당한 반응 조건은 문헌으로부터 명백하고, 후술된다.
화합물 (Ⅹ)과 화합물 (Ⅸ)의 반응에 대하여 기술한 조건과 유사한 조건을 사용하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅹ)의 화합물과 하기 화학식 (ⅩⅩⅡ)의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 (ⅩⅩⅠ)의 화합물을 제조하는 것이 적당하다.
화학식 (Ⅹ), (ⅩⅤ), (ⅩⅥ), (ⅩⅦ), (ⅩⅧ), (ⅩⅨ) 및 (ⅩⅩⅡ)의 화합물은 공지된 화합물이거나 종래의 방법에 의해 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 본 발명은 인체 또는 동물의 치료방법에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이나 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제공한다. 특히,염증성 질환의 치료에 상기 화합물을 사용한다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 본 발명은, 상기 치료[온혈 동물(예: 인간)에 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이나 생체내 가수분해가능한 에스테르를 투여하는 것을 포함]를 필요로 하는 온혈 동물 내에서 MCP-1 매개 효과를 길항하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이나 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구투여용[예: 정제, 구중정(트로키제), 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁제, 유제, 분산성 산제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭실제로서], 국소투여용[예: 크림제, 연고제, 겔제 또는 수성이나 유성 용액제제나 현탁제로서], 흡입(inhalation)투여용[예: 미분화(微粉化) 분말 또는 액체 에어로솔제로서], 흡입(insufflation)투여용[예: 미분화 분말] 또는 주사투여용 [예: 정맥, 피하, 또는 근육 투여용 무균 수성 또는 유성 용액제제; 또는 직장 투여용 좌제로서] 제제에 적합한 형태일 수 있다.
당업계에 주지된 종래의 약학적 부형제를 사용하는 종래의 방법에 의해 본 발명의 조성물을 수득할 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도되는 조성물은 예를 들어 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제용으로 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)는, 예를 들어 락토오스, 나트륨 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 카르보네이트와 같은불활성 희석제 (diluents), 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 활택제; 에틸 p-히드록시벤조에이트 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 보존제 및 아스코르브산과 같은 항산화제를 포함한다. 정제를 코팅하거나 코팅하지 않음으로써 그 붕해 및 이에 연속한 장관내 활성 성분의 흡수를 조절하거나, 어느 경우이든 종래의 코팅제 및 당업계에 주지된 방법을 사용하여 안정성 및/또는 외관을 향상시킬 수 있다.
경구투여용 조성물은, 활성 성분이 고형 희석제(solid diluent), 예를 들어 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐의 형태로; 또는 활성 성분이 물 또는 오일[예: 땅콩유(peanut oil), 유동 파라핀 또는 올리브유]과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁제는 일반적으로, 1종 이상의 현탁화제[예: 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리딘, 트라가칸트 검, 아카시아 검]; 분산 또는 습윤제[예: 레시틴, 지방산(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)과 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 장쇄 지방족 알콜(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)과 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 지방산 및 헥시톨(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트)로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 장쇄 지방족 알콜(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)과 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 지방산 및 헥시톨(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트)로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌산화물의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물(예컨대, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물]과 함께 미세 분발 형태로 활성 성분을 함유한다. 또한, 수성 현탁제는 1종 이상의 보존제(예: 에틸 p-히드록시벤조에이트 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제(예: 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예: 수크로오스, 사카린 또는 아스파테임)을 함유할 수 있다.
식물유[예: 땅콩유(arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 야자 기름] 중에서 또는 광유[예: 유동 파라핀] 중에서 활성 성분을 현탁시킴으로써 유성 현탁제를 제제화할 수 있다. 또한, 유성 현탁제는 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 농조화제(濃稠化劑)를 함유할 수 있다. 전술된 바와 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 입에 맞는 경구용 제제(oral preparation)를 제공할 수 있다. 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 이들 조성물을 보존할 수 있다.
일반적으로, 물의 첨가에 의한 수성 현탁제 제조에 적합한 분산성 분말 또는 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁화제, 및 1종 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적당한 분산 또는 습윤제, 및 현탁화제는 전술한 바와 같다. 또한, 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 부가의 부형제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유형(oil-in-water) 유제의 형태로 있을 수 있다. 유상(oily phase)은 올리브유 또는 땅콩유(arachis oil)와 같은 식물유; 광유(예: 유동파라핀) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제의 예로는, 천연 검(예: 아카시아 검 또는 트라가칸트 검); 천연 포스파티드(예: 대두); 레시틴;에스테르 또는 지방산 및 헥시톨 무수물(예: 소르비탄 모노올레에이트)로부터 유도된 부분 에스테르; 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 에틸렌 산화물과의 상기 부분 에스테르의 축합 생성물을 들 수 있다. 또한, 유제는 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭실제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파테임 또는 수크로오스와 같은 감미제로 제제화할 수 있고, 또한, 점활제(demulcent), 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은, 상기 언급한 1종 이상의 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 공지의 방법에 따라 제제화될 수 있는 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁제의 형태일 수 있다. 또한, 무균 주사 제제는 비독성, 비경구용 (parenterally-acceptable) 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 용액제제 또는 현탁제, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
좌제는, 상온에서 고체이나 직장 온도에서 액체인 적당한 비자극성(non-irritating) 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제제화할 수 있고, 따라서 약제을 방출하는 직장에서 녹을 수 있다. 적당한 부형제는, 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
일반적으로, 국소 투여 제제(예: 크림제, 연고제, 겔제, 수성 또는 유성 용액제제 또는 현탁제)는, 당업계에 주지된 종래의 방법을 사용하여 종래의 국소 투여용 (topically acceptable) 부형제 또는 희석제와 함께 활성 성분을 제제화함으로써 수득할 수 있다.
흡입 투여용 조성물은, 평균 직경이 예를 들어 30 μ이하인 입자를 함유하는 미분화 분말의 형태일 수 있는데, 상기 분말은 활성 성분만을 함유하거나 또는 1종 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체(예: 락토오스)로 희석된 활성 성분을 함유한다. 이어서, 흡입제용 분말은, 공지의 나트륨 크로모글리케이트제의 흡입제용으로 사용되는 것과 같이 터어보-흡입기(turbo-inhaler) 장치와 함께 사용하기 위해, 예를 들어 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 함유하는 캡슐로 편리하게 보유된다.
흡입에 의한 경구용 조성물은 미분화된 고체 또는 액적을 함유하는 에어로솔로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 종래의 가압 에어로솔 형태일 수 있다. 종래의 에어로솔 분사제(예: 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 휘발성 탄화수소)를 사용할 수 있고, 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 에어로솔 장치를 편리하게 배열한다.
제제에 대한 추가 정보의 경우, 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry 제5판 25.2장(Corwin Hansch; 편집국장), Pergamon 출판사 1990]이 참조된다.
단일 제형을 생산하기 위해 1종 이상의 부형제와 결합하는 활성 성분의 양은 치료대상인 숙주와 특정 투여 경로에 따라 필연적으로 변한다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위해 의도된 제제는, 총 조성물의 약 5 중량% 내지 약 98 중량% 범위 내에서 변화가능한 적당하고 편리한 양의 부형제와 합성되는, 예컨대 0.5 ㎎ 내지 2 g의 활성 성분을 일반적으로 함유한다. 일반적으로 단위 제형은 약 1 ㎎ 내지 500 ㎎의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 투약 계획에 대한 추가 정보의 경우, 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry 제5판 25.3장(Corwin Hansch; 편집국장), Pergamon 출판사 1990]이 참조된다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량의 크기는 주지의 의학 원리에 따른, 증상의 성질과 심각성, 동물 또는 환자의 연령과 성별 및 투여 경로에 따라 당연히 달라질 것이다. 상기 언급한 바와 같이, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 쥐의 파네실화(farnesylation)의 영향에 전적으로 또는 부분적으로 기인하는 질환 또는 질병 상태의 치료에 유용하다.
치료 또는 예방 목적을 위해 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 사용할 때, 일반적으로 예를 들어 몸무게 ㎏당 0.5 ㎎ 내지 75 ㎎ 범위의 일일 약용량을 투여하고, 필요한 경우 분할 투여한다. 일반적으로, 비경구 경로를 이용하는 경우 저용량을 투여한다. 따라서, 예를 들어 정맥 투여의 경우, 예컨대 몸무게 ㎏당 0.5 ㎎ 내지 30 ㎎ 범위의 약용량을 일반적으로 사용한다. 마찬가지로, 흡입 투여의 경우, 예컨대 몸무게 ㎏당 0.5 ㎎ 내지 25 ㎎ 범위의 약용량이 사용된다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 추가의 실시양태는 염증성 질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이나 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함한다.
본 발명은 달리 언급하지 않는 한 하기 일반 공정이 사용되는 하기 실시예들에 의해 추가로 설명되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-니트로인돌-2-카르복실레이트
DMF(250 ㎖) 중에 에틸 4-니트로인돌-2-카르복실레이트(26 g)[S.M. Parmerter 등, J.Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 4621], 3,4-디클로로벤질 클로라이드(16 ㎖), 탄산칼륨(17 g) 및 요오드화 칼륨(2 g)을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공에서 반응물을 농축시키고 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 배합하고, 여기에 이소-헥산을 첨가함으로써 노란색 침상 결정 생성물(39 g, 89%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3) 1.30(t, 3H), 4.32(q. 2H), 5.93(s, 2H), 6.88(dd, 1H), 7.18(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.78(s, 1H), 8.17(m, 2H); M/z(+)395(MH+)393
제조예 2
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-아미노인돌-2-카르복실레이트
삼염화 티타늄(15% 수용액, 50 ㎖)의 존재하에 실온에서 하룻밤 동안 테트라히드로푸란(100 ㎖) 중의 에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-니트로인돌-2-카르복실레이트(2,41 g) 용액을 교반하였다. 40% 수산화 나트륨 용액으로 반응물을 처리하고, 트리클로로메탄 중에 5% 메탄올로 추출하였다. 합성 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 갈색 고체 생성물(1.98 g, 89%)를 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3) 1.3(t, 3H), 4.2(q. 2H), 5.7(s, 4H), 6.2(d, 1H), 6.6(d,1H), 7.0(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.5(d, 1H), 7.6(m, 1H); M/z(+)363.3(MH+)
제조예 3
N-(3,4-디클로로벤질)-2-에톡시카르보닐인돌-4-디아조늄 테트라플루오로보레이트
0 ℃에서 물(38 ㎖) 및 HCl(2M, 15 ㎖) 중에 에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-아미노인돌-2-카르복실레이트(1.98 g)을 교반하고, 10분간 아질산 나트륨(940 ㎎) 수용액을 적가하였다. 이어서, 여기에 진한 HCl(15 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 나트륨 테트라플루오로보레이트(12 ㎖) 포화 용액을 첨가하였다. 여과함으로써 생성 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 산화 인(Ⅴ) 상의 진공에서 건조시킴으로써 연한 갈색 고체 생성물(2.51 g, 100%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3) 1.3(t, 3H), 4.4(q. 2H), 6.0(s, 2H), 6.95(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.5(d, 1H), 7.8(t, 1H), 8.0(m, 1H), 8.7(m, 2H); M/z(+)348.6[M-N2.BF4 +]
제조예 4
에틸 S-[N-(3,4-디클로로벤질)-2-에톡시카르보닐인돌-4-일] 디티오카르바메이트
0 ℃에서 아르곤 대기하에 아세톤(60 ㎖) 중 칼륨 에틸 크산테이트(0.96 g)의 교반 용액에 N-(3,4-디클로로벤질)-2-에톡시카르보닐인돌-4-디아조늄 테트라플루오로보레이트(2.5 g)을 10분 이상 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로데우고, 50% 염수(brine)에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하여 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 용출액으로서 이소-헥산 5% : 에틸 아세테이트 15%를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 담황색 오일 생성물(1 g, 39%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 1.1(t, 3H) 1.3(t, 3H), 4.3(q. 2H), 5.9(s, 2H), 6.9(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.8(d, 1H); M/z(+)468.3(MH+)
제조예 5
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-메르캅토인돌-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란(25 ㎖) 중 에틸 S-[N-(3,4-디클로로벤질)-2-에톡시카르보닐인돌-4-일] 디티오카르바메이트(730 ㎎) 용액에 에틸 디아민(0.12 ㎖)를 첨가하고, 16 시간 동안 계속하여 교반하였다. 진공에서 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 배합하여 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시키고, 용출액으로서 이소-헥산 10% : 에틸 아세테이트 20%를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 담황색 오일 생성물 (400 ㎎, 67%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 1.25(t, 3H), 4.3(q. 2H), 5.8(s, 2H), 6.85(m, 1H), 7.25(s, 1H), 7.3(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.5(d, 1H), 7.6(d, 1H); M/z(+)379(MH-)
제조예 6
2-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드
아르곤 대기하에 DMF(120 ㎖) 중 3-메톡시살리실알데히드(10 g), 탄산칼륨(14.76 g) 및 요오드화 칼륨(0.12 g)의 교반 용액에 벤질 브로마이드(8.6 ㎖)를 첨가하였다. 70 ℃에서 16 시간 동안 반응물을 가열하였다. 물(200 ㎖)을 첨가하여 냉각시 결정화되는 갈색 오일의 침전을 야기시켰다. 상기 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중에 용해시키고 건조시켰다(MgSO4). 이소-헥산으로 연마 (trituration)시 결정화되는 오일을 얻기 위해 진공에서 용매를 제거함으로써, 회백색의(off white) 고체 생성물(12.85 g, 81%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 3.91(s, 3H), 5.15(s, 2H), 7.14-7.22(m, 2H), 7.29-7.42(m, 6H), 10.10(t, 1H); M/z(+)243(MH+)
제조예 7
메틸 아지도아세테이트
상온에서 DMF(500 ㎖) 중 나트륨 아지드(44 g) 현탁액에 메틸 브로모아세테이트(62 ㎖)를 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물 (1000 g)에 쏟아 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 추가의 정제없이 사용되는 무색의 오일 생성물(64.2 g, 82%)을 수득하였다.
NMR d(CDCl3), 3.80(s, 3H), 3.90(s, 2H)
제조예 7a
메틸 아지도아세테이트(톨루엔 용액)
20-25 ℃에서 톨루엔(200 ㎖) 중 메틸 브로모아세테이트(50 ㎖) 및 테트라-n-부틸암모늄 황산 염(3.4 g)의 교반 용액에 물(150 ㎖) 중 나트륨 아지드(36 g) 및 탄산 나트륨(2.0 g)의 용액을 30분간 적가하였다. 추가로 1 시간 동안 상기 혼합물을 교반하고, 유기층을 분리하고, 건조시켜(MgSO4) 약 2M 톨루엔 용액(250 ㎖)으로서의 생성물을 수득하였다. 생성물은 추가의 특성화 (characteris- ation)없이 사용하였다.
제조 8
메틸 4-벤질옥시-5-메톡시인돌-2-카르복실레이트
-40 ℃에서 아르곤 대기하에 메탄올(60 ㎖) 중 나트륨 메톡시드(2.0 g)의 교반 용액에 메탄올(45 ㎖) 중 2-벤질-3-메톡시벤즈알데히드(6 g) 및 메틸 아지도 아세테이트(4.27 g)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응물을 교반하고, 16 시간 이상 실온으로 데웠다. 반응물을 얼음물(100 ㎖)에 쏟아 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 신중하게 농축시켰다. 잔류물을 크실렌(15 ㎖) 중에 용해시키고, 160 ℃에서 교반된 크실렌(25 ㎖)이 들어 있는 플라스크에 이를 액적형으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 용출액으로 35% 디에틸 에테르 : 이소-헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 노란색 고체생성물(1.39 g, 42%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 3.79(s, 3H), 3.82(s. 3H), 5.18(s, 2H), 7.10(m, 2H), 7.30-7.40(m, 6H), 11.78(brs, 1H); M/z(+)312(MH+)
제조예 9
메틸 2-(2-벤질옥시페닐)-1-아지도아크릴레이트
메탄올(500 ㎖) 중 25% w/w 나트륨 메톡시드의 시판(commercial) 용액에 메탄올(1 리터)를 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 -20 ℃로 냉각시켰다. 톨루엔(1 리터) 중 2-벤질옥시벤즈알데히드(125 g) 및 메틸 아지도아세테이트(253 g)의 용액을 액적형으로 첨가함으로써 반응물의 온도가 0 ℃를 초과하지 못하도록 하였다. 0 ℃에서 추가로 3 시간 동안 반응물을 교반하고, 담황색 결정을 여과하고, 냉 메탄올(500 ㎖) 및 1N 수성 아세트산(500 ㎖)로 연속 세척하여 생성물(150 g, 82%)을 수득하였다.
NMR d(CDCl3), 3.88(s, 3H), 5.15(s, 2H), 6.92(d, 1H), 7.00(dd, 1H), 7.3-7.4(m, 6H), 7.50(s, 1H), 8.20(dd, 1H)
제조예 10
메틸 4-벤질옥시인돌-2-카르복실레이트
환류한 o-크실렌(200 ㎖)에 o-크실렌(500 ㎖) 중 메틸 2-(2-벤질옥시페닐)-1-아지도아크릴레이트(50 g)의 용액을 교반하면서 적가하고, 30분 동안 질소를 방출시켰다. 담황색 용액을 냉각시키고, 그 결과로 생성된 결정을 여과하고, 톨루엔(200 ㎖)과 헥산(200 ㎖)으로 연이어 세척하여 백색 침상으로서의 생성물(39 g, 86%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 3.83(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.61(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.3-7.5(m, 5H), 11.9(brs, 1H)
제조예 11
메틸 4-히드록시-5-메톡시인돌-2-카르복실레이트
수소 대기하에서 16시간 동안 에틸 아세테이트(30 ㎖) 중 5% 팔라듐/탄소 (0.3 g) 및 메틸 4-벤질옥시-5-메톡시인돌-2-카르복실레이트(2.0 g)를 격렬히 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 크림 고체로서의 생성물(1.29 g, 91%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 3.74(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.80(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.16(s, 1H), 9.10(s, 1H), 11.58(brs, 1H); M/z(+)222(MH+)
제조예 12
메틸 4-아세톡시인돌-2-카르복실레이트
수소 3.7리터가 흡수될 때까지 1 대기압에서 6시간 동안 5% Pd-C 촉매(4.0 g) 상에 50-60 ℃에서 에틸 아세테이트(1 리터) 중 메틸 4-벤질옥시인돌-2-카르복실레이트(48 g)의 용액을 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 따뜻한 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 배합하고, 여기에 무수 아세트산(40 ㎖)과 4-디메틸아미노피리딘(1.0 g)을 첨가하고, 25 ℃에서 1시간 동안 용액을 교반하였다.에탄올(15 ㎖)를 첨가하고 진공에서 증발시킴으로써 용액의 부피를 반으로 감소시킨 후, 헥산(1 리터)를 첨가하여 백색 침상 생성물(37 g, 93%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 2.34(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.80(d, 1H), 7.06(s, 1H), 7.23(t, 1H), 7.29-7.35(m, 1H), 12.1(bs, 1H); M/z(-)232(MH+)
제조예 13
메틸 4-히드록시인돌-2-카르복실레이트
아르곤 대기하에 -78 ℃로 냉각된 DCM(200 ㎖) 중 메틸 4-메톡시인돌2-카르복실레이트(5 g)의 용액에 삼브롬화 붕소(73.1 ㎖, DCM 중 1.0 M 용액)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 데운 후, 디클로로메탄과 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 배합하여 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 용출액으로 이소헥산-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 노란색 고체로서의 최종 생성물(2.98 g, 64%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 3.82(s, 3H), 6.36(d, 1H), 6.85(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.17(d, 1H), 9.66(s, 1H), 11.72(bs, 1H); M/z(+)192(MH+)
제조예 14
메틸 4-아세톡시-5-메톡시인돌-2-카르복실레이트
무수 아세트산(5 ㎖) 중 메틸 4-히드록시-5-메톡시인돌-2-카르복실레이트(0.51 g) 및 DMAP(10 ㎎)의 교반 용액을 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 염산(2.0 M), 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물, 수성 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용액을 진공에서 농축시키고, 용출액으로 50% 디에틸 에테르 : 이소-헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서의 생성물(0.58 g, 75%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 2.34(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.99(d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.29(d, 1H), 11.93(brs, 1H); M/z(+)264(MH+)
제조예 15
적당한 히드록시인돌을 사용하여 상기 제조 14에 기술된 공정을 반복하였다. 따라서, 하기 기술된 화합물을 수득하였다.
메틸 4-아세톡시인돌-2-카르복실레이트
72%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 2.34(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.80(d, 1H), 7.06(s, 1H), 7.23(t, 1H), 7.29-7.35(m, 1H), 12.1(bs, 1H); M/z(-)232(MH+).
제조 16
메틸 4-아세톡시-N-(3,4-디클로로벤질)-5-메톡시인돌-2-카르복실레이트
아르곤 대기하에 아세토니트릴(30 ㎖) 중 메틸 4-아세톡시-5-메톡시인돌-2-카르복실레이트(0.8 g) 및 탄산칼륨(0.97 g)의 교반 용액에 3,4-디클로로벤질 브로마이드(1.02 g)을 첨가하였다. 80 ℃에서 16 시간 동안 반응물을 가열하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 배합하여 물, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공에서 용매를 제거하여 크림 고체로서의 생성물(1.05 g, 82%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 2.36(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.80(s, 2H), 6.92(dd, 1H), 7.21(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.52(d, 1H)
제조예 17
적당한 인돌 및 벤질 할라이드를 사용하여 상기 제조 16에 기술된 공정을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물을 수득하였다.
메틸 4-아세톡시-N-(3,4-디클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트
81%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 2.4(s, 3H), 3.8(s, 3H), 5.85(s, 2H), 6.9(m, 2H), 7.3(m, 3H), 7.5(m, 2H); M/z(+)392.2(MH+).
메틸 4-아세톡시-N-(3,4-디플루오로벤질)인돌-2-카르복실레이트
66%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 2.49(s, 3H), 3.96(s, 3H), 5.93(s, 2H), 6.93-7.00(m, 1H), 7.03(d, 1H), 7.23-7.33(m, 3H), 7.37-7.49(m, 3H), 7.60(d, 1H); M/z(+)360(MH+).
메틸 4-아세톡시-N-벤질인돌-2-카르복실레이트
78%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 2.38(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.85(s, 2H),6.89(d, 1H), 7.05(d, 2H), 7.17-7.34(m, 5H), 7.48(d, 1H).
메틸 4-아세톡시-N-(3,4-클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트
88%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 2.28(s, 3H), 3.74(s, 3H), 5.77(s, 2H), 6.80-6.90(m, 2H), 7.07(s, 1H), 7.16-7.27(m, 4H), 7.38(d, 1H); M/z(+)358(MH+).
메틸 4-아세톡시-N-(3,4-클로로벤질)인돌-2-카르복실레이트
27%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 2.37(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.82(s, 2H), 6.90(d, 1H), 7.08(d, 2H), 7.31(dd, 1H), 7.49(d, 1H); M/z(+)358(MH+).
제조예 18
메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-히드록시-5-메톡시인돌-2-카르복실레이트
아르곤 대기하에 메탄올(15 ㎖) 중 메틸 4-아세톡시-N-(3,4-디클로로벤질)-5-메톡시인돌-2-카르복실레이트(1.05 g)의 교반 용액에 나트륨 메톡시드(0.27 g)을 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 반응물을 가열한 후, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 배합하여 물, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공에서 용매를 제거하고, 용출액으로 45% 디에틸 에테르 : 이소-헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서의 생성물(0.83 g, 94%)을 수득하였다. NMR d(CD3SOCD3), 3.75(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.72(s, 2H), 6.87-6.94(m, 2H), 7.09(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.50(d, 1H), 9.38(s, 1H);M/z(+)380(MH+)
제조예 19
적당한 아세톡시인돌을 사용하여 상기 제조 18에 기술된 공정을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물을 수득하였다.
메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-히드록시인돌-2-카르복실레이트
97%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.8(s, 3H), 5.65(s, 2H), 6.5(d, 1H), 7.1(t, 1H), 7.3(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.5(d, 1H), 9.9(s, 1H); M/z(+)350(MH+).
메틸 N-(3,4-디플루오로벤질)-4-히드록시인돌-2-카르복실레이트
77%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.80(s, 3H), 5.84(s, 2H), 6.45(d, 1H), 6.75-6.81(m, 1H), 6.95(d, 1H), 7.05-7.16(m, 2H), 7.24-7.35(m, 1H), 7.41(s, 1H), 9.90(s, 1H); M/z(+)318(MH+).
메틸 N-벤질-4-히드록시인돌-2-카르복실레이트
90%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.80(s, 3H), 5.77(s, 2H), 6.43(d, 1H), 6.90-7.28(m, 7H), 7.40(s, 1H), 9.88(s, 1H); M/z(+)282(MH+).
메틸 N-(3-클로로벤질)-4-히드록시인돌-2-카르복실레이트
94%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.80(s, 3H), 5.78(s, 2H), 6.46(d, 1H), 6.90-6.97(m, 2H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.21-7.31(m, 2H), 7.42(s, 1H), 9.90(s.1H); M/z(+)358(MH+).
메틸 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시인돌-2-카르복실레이트
77%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.80(s, 3H), 5.75(s, 2H), 6.45(d, 1H), 6.94(d, 1H), 7.00(d, 2H), 7.10(t, 1H), 7.30(d, 2H), 7.40(s, 1H), 9.89(s, 1H); M/z(+)316(MH+).
실시예 1
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(3-히드록시프로필티오)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 19의 에틸 에스테르)
DMF(7.5 ㎖) 중 에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-메르캅토인돌-2-카르복실레이트(170 ㎎)의 교반 용액에 수소화 나트륨(20 ㎎)을 첨가하였다. 1 시간 후, 3-히드록시프로프-1-일 브로마이드(89 ㎎)을 첨가하고, 16 시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 추출물을 배합하여 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 용출액으로 디클로로메탄을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 노란색 검으로서의 생성물(30 ㎎, 14%); M/z(+)480.1(MH+)을 수득하였다.
실시예 2
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(3-히드록시프로필술포닐)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 20의 에틸 에스테르)
에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(3-히드록시프로필티오)인돌-2-카르복실레이트 (30 ㎎)을 아세트산(1 ㎖) 중에 현탁시키고, 과산화수소(30%, 0.25 ㎖) 존재하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하여 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 소망하는 무색 검으로서의 생성물(30 ㎎, 93%); M/z(+)512.4(MH+)을 수득하였다.
실시예 3
메틸 N-벤질-4-(2-히드록시에톡시)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 1의 메틸 에스테르)
DMF(15 ㎖) 중 메틸 N-벤질-4-히드록시인돌-2-카르복실레이트(0.2 g) 및 2-브로모에탄올(98 ㎎)의 교반 용액에 탄산칼륨(0.2 g)을 첨가하였다. 이어서, 아르곤 대기하에 80 ℃에서 16 시간 동안 반응물을 교반하였다. 진공에서 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 배합하여 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 용출액으로 70% 에틸 아세테이트 : 이소-헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 무색 결정성 고체로서의 생성물(64 ㎎, 27%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 3.74-3.82(m, 5H), 4.10(m, 2H), 4.88(m, 1H), 5.80(s, 2H), 6.58(m, 1H), 6.98(d, 2H), 7.09(m, 1H), 7.14-7.27(m, 4H), 7.38(m, 1H); M/z(+)326(MH+)
실시예 4
적당한 히드록시인돌 및 알킬 할라이드를 사용하여 상기 실시예 3에 기술된 공정을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물을 수득하였다.
메틸 N-벤질-4-(메톡시에톡시)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 2의 메틸 에스테르)
55%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.35(s, 3H), 3.74(m, 2H), 3.79(s, 3H), 4.21(m, 2H), 5.80(s, 2H), 6.60(d, 1H), 6.99(d, 2H), 7.12(d, 1H), 7.15-7.28(m, 4H), 7.30(s, 1H); M/z(+)340(MH+).
메틸 N-(3,4-디플루오로벤질)-4-(메톡시카르보닐메톡시)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 5의 디메틸 에스테르)
NMR d(CD3SOCD3), 3.72(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.94(s, 2H), 5.80(s, 2H), 6.54(d, 1H), 6.79(m, 1H), 7.10-7.36(m, 5H); M/z(+)390(MH+).
메틸 N-(3-클로로벤질)-4-(메톡시카르보닐메톡시)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 6의 디메틸 에스테르)
93%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.72(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.93(s, 2H), 5.81(s, 2H), 6.54(d, 1H), 6.93(m, 1H), 7.08(s, 1H), 7.14-7.37(m, 6H); M/z(+)388(MH+).
메틸 N-벤질-4-(1-메톡시카르보닐-1-페닐메톡시)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 7의 디메틸 에스테르)
42%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.66(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.81(s, 2H), 6.13(s, 1H), 6.56(dd, 1H), 7.00(d, 2H), 7.14-7.29(m, 5H), 7.37-7.50(m, 4H), 7.62(d, 2H); M/z(+)430(MH+).
메틸 N-(4-클로로벤질)-4-(메톡시카르보닐메톡시)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 8의 디메틸 에스테르)
93%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.71(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.92(s, 2H), 5.80(s, 2H), 6.52(d, 1H), 7.01(d, 2H), 7.12-7.23(m, 2H), 7.31(m, 3H); M/z(+)388(MH+).
메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(2-(메톡시카르보닐)에톡시)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 12의 디메틸 에스테르)
89%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 1.59(d, 3H), 3.68(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.08(q, 1H), 5.79(s, 2H), 6.47(d, 1H), 6.89(dd, 1H), 7.14-7.24(m, 2H), 7.33-7.36(m, 2H), 7.51(d, 1H); M/z(+)436(MH+).
메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-[2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐페닐)에톡시]-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 13의 디메틸 에스테르)
64%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.80(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.91(s, 3H), 5.26(s, 2H), 5.80(s, 2H), 6.68(d, 1H), 6.88(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 7.25(t,1H), 7.33(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.59-7.69(m, 2H); M/z(+)528(MH+).
메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(2-히드록시에톡시)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 14의 메틸 에스테르)
63%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.75-3.81(m, 5H), 4.10(t, 2H), 4.88(t, 1H), 5.80(s, 2H), 6.60(d, 1H), 6.88(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 7.22(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.50(d, 1H); M/z(+)394(MH+).
메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(3-히드록시프로폭시)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 15의 메틸 에스테르)
75%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 1.92(s, 2H), 3.60(dd, 2H), 4.17(t, 2H), 4.53(t, 1H), 5.79(s, 2H), 6.61(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 7.24(t, 1H), 7.29-7.34(m, 2H), 7.51(d, 1H); M/z(+)408(MH+).
메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(디메틸아미노에틸옥시)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 18의 메틸 에스테르)
NMR d(CD3SOCD3), 2.26(s, 6H), 2.71(t, 2H), 3.80(s, 3H), 4.18(t, 2H), 5.79(s, 2H), 6.61(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.50(d, 1H); M/z(+)421(MH+).
메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-5-메톡시-4-(메톡시카르보닐메톡시)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 9의 디메틸 에스테르)
87%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.67(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.83(s, 2H), 5.79(s, 2H), 6.90(m, 1H), 7.16-7.30(m, 2H), 7.36(s, 2H), 7.52(d, 1H); M/z(+)452(MH+).
메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-5-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 10의 메틸 에스테르)
84%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 1.86(m, 2H), 2.24-2.44(m, 6H), 3.50-3.60(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.16(t, 2H), 5.78(s, 2H), 6.90(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.34(m, 2H), 7.51(d, 1H); M/z(+)507(MH+).
메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-5-메톡시-4-카르바모일메톡시인돌-2-카르복실레이트 (화합물 11의 메틸 에스테르)
74%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.80(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.52(s, 2H), 5.77(s, 2H), 6.89(dd, 1H), 7.18-7.61(m, 7H); M/z(+)437(MH+).
메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(2,3-에폭시프로필옥시)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 16, 17, 22, 23, 24, 25, 26, 27 및 28에 대한 전구체)
60%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 2.78(m, 1H), 2.87(m, 1H), 3.40(m, 1H), 4.00(dd, 1H), 4.46(dd, 1H), 5.80(s, 1H), 6.65(d, 1H), 6.88(dd, 1H), 7.16(d,1H), 7.24(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.50(d, 1H); M/z(+)406(MH+).
실시예 5
N-벤질-4-(3-모르폴리노프로폭시)인돌-2-카르복실산 (화합물 3)
DMF(3 ㎖) 중 메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-히드록시인돌-2-카르복실레이트 (0.2 g) 및 탄산칼륨(0.2 g)의 교반 용액에 N-3-클로로프로필모르폴린(128 ㎎)을 첨가하였다. 이어서, 아르곤 대기하에 80 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 합성 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 물(4 ㎖)을 첨가하고. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용출액으로 10% 메탄올 : 디클로로메탄을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 담갈색 검으로서의 생성물을 수득하였다. 추가의 정제없이 생성물을 사용하였다.
메탄올(2 ㎖)와 THF(4 ㎖) 중 생성물의 교반 용액에 수성 수산화나트륨 용액 (2.0 M, 4 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 반응물을 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 이 용액에 수성 시트르산(1,0 M)을 첨가하여 백색 고체로서의 생성물의 침전을 산출하였다. 이 고체를 여과하고, 진공에서 건조시켰다(220 ㎎, 80%, 2단계); NMR d(CD3SOCD3), 1.94(m, 2H), 2.37(m, 4H), 3.55(m, 6H), 4.12(t, 2H), 5.87(s, 2H), 6.55(d, 2H), 6.96-7.28(m, 8H); M/z(-)393(MH+).
실시예 6
적당한 알킬 할라이드를 사용하여 상기 실시예 5에 기술된 공정을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물을 수득하였다.
N-벤질-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)인돌-2-카르복실산 (화합물 4 )
72%의 수득률(2단계); NMR d(CD3SOCD3), 2.34(m, 2H), 2.92(s, 3H), 3.50(t, 2H), 3.62-3.84(d, 8H), 4.41(t, 2H), 5.80(s, 2H), 6.50(d, 1H), 6.94-7.04(m, 3H), 7.09-7.26(m, 4H), 7.57(s, 1H); M/z(-)406(MH+).
실시예 7
N-(3,4-디클로로벤질)-4-(2-히드록시-3-디메틸아미노프로폭시)인돌-2-카르복실산 (화합물 16)
아르곤 대기하에 DMF(5 ㎖) 중 메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(2,3-에폭시프로필옥시)인돌-2-카르복실레이트(87 ㎎)의 교반 용액에 메탄올 중 디메틸아민(2.0 M, 2.14 ㎖)을 첨가하였다. 80 ℃에서 16 시간 동안 반응물을 가열하였다. 진공에서 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 배합하여 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. THF(3 ㎖)와 메탄올(1.5 ㎖)에 잔류물을 용해시키고, NaOH (2M, 3 ㎖)를 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공에서 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 아세트산을 적가함으로써 용액을 산성화시키고, 여과하여 백색 고체의 침전을 수득하고, 이 고체를 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜서 백색 고체로서의 소망하는 최종 생성물(50 ㎎, 54%, 2단계)을수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 2.85(s, 6H), 3.22-3.40(m, 2H), 4.01-4.14(m, 1H), 5.81(s, 2H), 6.01(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.88(dd, 1H), 7.13(d, 1H), 7.21(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.53(d, 1H); M/z(-)435(MH+)
실시예 8
적당한 아민을 사용하여 실시예 7에 기술된 공정을 반복하였다. 따라서, 하기 화합물을 수득하였다.
N-(3,4-디클로로벤질)-4-(2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시)인돌-2-카르복실산 (화합물 17)
36%의 수득률(2단계); NMR d(CD3SOCD3), 2.83-3.41(M, 6H), 3.65-3.84(M, 4H), 4.31(M, 1H), 5.80(s, 2H), 6.60(d, 1H), 6.89(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 7.21(t, 1H), 7.29(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.52(d, 1H); M/z(+)479(MH+).
화합물 23
13% 수득률(2단계); M/z(-)505.4(MH+).
화합물 24
8% 수득률(2단계); M/z(-)520.3(MH+).
화합물 25
30% 수득률(2단계); M/z(-)491.3(MH+).
화합물 26
75% 수득률(2단계); M/z(-)523.4(MH+).
화합물 27
66% 수득률(2단계); M/z(-)505.4(MH+).
화합물 28
17% 수득률(2단계); M/z(-)465.2(MH+).
실시예 9
N-(3,4-디클로로벤질)-4-(2,3-디히드록시프로폭시)인돌-2-카르복실산 (화합물 21)
THF(3 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖)에 에틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(2,3-디히드록시프로폭시)인돌-2-카르복실레이트(85 ㎎)을 용해시키고, 수산화나트륨(2M, 3.0 ㎖)를 첨가하고, 16 시간 동안 반응물을 교반하였다. 이어서, 진공에서 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 아세트산을 적가함으로써 용액을 산성화시킨 후 이를 여과하여 백색 고체의 침전을 산출하고, 이 침전물을 물로 세척하고, 진공에서 건조시킴으로써 소망하는 최종 생성물(70 ㎎, 81%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 3.40-3.53(m, 3H), 3.98-4.10(m, 2H), 5.80(s, 2H), 6.59(d, 1H), 6.88(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.20(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.36(s, 1H),7.51(d, 1H);M/z(-)408(MH+)
실시예 10
메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)인돌-2-카르복실레이트 (화합물 22의 메틸 에스테르)
디클로로메탄(10 ㎖) 중 사브롬화탄소(0.47 g) 및 메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(히드록시에틸옥시)인돌-2-카르복실레이트(0.28 g)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(0.55 g)을 소량씩 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 반응물을 교반하고, 진공에서 농축시키고, 용출액으로 디클로로메탄을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서의 메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(브로모에틸옥시)인돌-2-카르복실레이트(0.29 g, 90%)를 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 3.80(s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.46(t, 2H), 5.80(s, 2H), 6.62(d, 1H), 6.88(dd, 1H), 7.17(d, 1H), 7.25(t, 1H), 7.30-7.36(m, 2H), 7.52(d, 1H); M/z(+)456, 458(MH+)
아세토니트릴(15 ㎖) 중 메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(브로모에틸옥시) 인돌-2-카르복실레이트(278 ㎎) 및 요오드화칼륨(10 ㎎)의 교반 용액에 1-(2-히드록시에틸)피페라진(175 ㎎)을 첨가하였다. 80 ℃에서 16 시간 동안 반응물을 가열하였다. 진공에서 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공에서 용매를 제거하여 무색 오일로서의 생성물(215 ㎎, 70%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 2.31-2.57(m, 10H), 2.78(t, 2H), 3.47(dd, 2H), 3.80(s, 3H), 4.20(t, 2H), 4.30(t, 1H), 5.79 (s, 2H), 6.61(d, 1H), 6.88(dd, 1H), 7.13(d, 1H), 7.22(t, 1H), 7.29-7.32(m, 2H), 7.51(d, 1H); M/z(+)506(MH+)
실시예 11
N-(3,4-디클로로벤질)-4-(3-히드록시프로폭시)인돌-2-카르복실산 (화합물 15 )
THF(140 ㎖) 및 메탄올(140 ㎖)에 메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-4-(3-히드록시프로필옥시)인돌-2-카르복실레이트(6.9 g)을 용해시키고, 수산화나트륨(3M, 110 ㎖)를 첨가하고, 16 시간 동안 반응물을 교반하였다. 이어서, 진공에서 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 아세트산을 적가함으로써 용액을 산성화시킨 후 이를 여과하여 백색 고체의 침전을 산출하고, 이 침전물을 물로 세척하고, 진공에서 건조시킴으로써 소망하는 최종 생성물(5.58 g, 84%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 1.92(m, 2H), 3.60(dd, 2H), 4.13(dd, 2H), 5.89(s, 2H), 6.52(s, 1H), 6.94-7.11(m, 4H), 7.32(d, 1H), 7.47(d, 1H); M/z(-)392(MH+)
실시예 12
적당한 출발물질을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 11에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
N-(3,4-디클로로벤질)-4-(3-히드록시프로필티오)인돌-2-카르복실산 (화합물 19)
70%의 수득률; M/z(-)408.3(MH+).
N-(3,4-디클로로벤질)-4-(3-히드록시프로필술포닐)인돌-2-카르복실산 (화합물 20)
41%의 수득률; M/z(-)440.3(MH+).
N-벤질-4-(2-히드록시에틸옥시)인돌-2-카르복실산 (화합물 1)
82%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.78(d, 2H), 4.08(t, 2H), 4.87(m, 1H), 5.82(s, 2H), 6.56(d, 1H), 6.98(d, 2H), 7.06(d, 1H), 7.14-7.27(m, 4H), 7.32(s, 1H); M/z(-)310(MH+).
N-벤질-4-(2-메톡시에톡시)인돌-2-카르복실산 (화합물 2)
91%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.35(s, 3H), 3.74(m, 2H), 4.20(m, 2H), 5.81(s, 2H), 6.57(d, 1H), 6.99(d, 2H), 7.08(d, 1H), 7.14-7.27(m, 5H), 12.84 (brs, 1H); M/z(-)324(MH+).
N-(3,4-디플루오로벤질)-4-(카르복시메톡시)인돌-2-카르복실산 (화합물 5)
86%의 수득률(2단계); NMR d(CD3SOCD3), 4.79(s, 2H), 5.80(s, 2H), 6.48(d, 1H), 6.78(m, 1H), 7.08-7.36(m, 5H), 12.98 (brs, 1H); M/z(-)360(MH+).
N-(3-클로로벤질)-4-(카르복시메톡시)인돌-2-카르복실산 (화합물 6)
89%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 4.79(s, 2H), 5.81(s, 2H), 6.45(d, 1H), 6.91(d, 1H), 7.05-7.31(m, 6H); M/z(-)358(MH+).
N-벤질-4-(1-카르복시-1-페닐메톡시)인돌-2-카르복실산 (화합물 7)
80%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 5.81(s, 2H), 5.94(s, 1H), 6.52(d, 1H), 7.00(d, 2H), 7.09-7.29(m, 5H), 7.33-7.48(m, 4H), 7.62(d, 2H); M/z(-)400(MH+).
N-(4-클로로벤질)-4-(카르복시메톡시)인돌-2-카르복실산 (화합물 8)
66%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 4.79(s, 2H), 5.81(s, 2H), 6.48(d, 1H), 7.00(d, 2H), 7.06-7.20(m, 2H), 7.26-7.34(m, 3H), 12.95(brs, 1H); M/z(-) 358(MH+).
N-(3,4-디클로로벤질)-4-(1-카르복시에톡시)인돌-2-카르복실산 (화합물 12)
90%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 1.58(d, 3H), 4.91(q, 1H), 5.80(s, 2H), 6.42(d, 1H), 6.88(dd, 1H), 7.08-7.21(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.50(d, 1H); M/z(-)406(MH+).
N-(3,4-디클로로벤질)-4-(2-(4-카르복시-2-메톡시페닐)에톡시)인돌-2-카르복실산 (화합물 13)
81%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.91(s, 3H), 5.26(s, 2H), 5.81(s, 2H),6.66(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 7.10-7.25(m, 2H), 7.9(s, 1H), 7.32-7.36(m, 2H), 7.48-7.56(m, 2H), 7.59-7.65(m, 2H), 12.97(brs, 1H); M/z(-)498(MH+).
N-(3,4-디클로로벤질)-4-(2-히드록시에톡시)인돌-2-카르복실산 (화합물 14)
83%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.77(m, 2H), 4.08(t, 2H), 4.89(m, 1H), 5.80(s, 2H), 6.58(d, 1H), 6.89(dd, 1H), 7.08(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.29(d, 1H), 7.34(s, 1H), 7.50(d, 1H); M/z(-)378(MH+).
N-(3,4-디클로로벤질)-4-(디메틸아미노에틸옥시)인돌-2-카르복실산 (화합물 18)
13%의 수득률(2단계); NMR d(CD3SOCD3), 2.89(s, 6H), 3.59(t, 2H), 4.45(t, 2H), 4.45(t, 2H), 5.81(s, 2H), 6.64(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 7.18(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.28(m, 1H), 7.48-7.54(m, 2H); M/z(-)405(MH+).
N-(3,4-디클로로벤질)-4-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)인돌-2-카르복실산 (화합물 22)
90%의 수득률(2단계); NMR d(CD3SOCD3), 2.40-2.67(m, 10H), 2.81(t, 2H), 3.49(dd, 2H), 4.20(t, 2H), 5.82(s, 2H), 6.59(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 7.11-7.19(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.50(d, 1H); M/z(-)490(MH+).
N-(3,4-디클로로벤질)-5-메톡시-4-(카르복시메톡시)인돌-2-카르복실산 (화합물 9)
91%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 3.77(s, 3H), 4.64(s, 2H), 5.78(s, 2H), 6.91(dd, 1H), 7.13(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.51(d, 1H); M/z(+)424(MH+).
N-(3,4-디클로로벤질)-5-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)인돌-2-카르복실산 (화합물 10)
94%의 수득률; NMR d(CD3SOCD3), 2.17(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.34(m, 4H), 3.79(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.97(m, 2H), 4.20(t, 2H), 5.79(s, 2H), 6.93(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.34(d, 1H), 7.52(d, 1H); M/z(+)493(MH+).
실시예 13
N-(3,4-디클로로벤질)-5-메톡시-4-(카르바모일메톡시)인돌-2-카르복실산 (화합물 11)
아르곤 대기하에 피리딘(10 ㎖) 중 메틸 N-(3,4-디클로로벤질)-5-메톡시-4-카르바모일메톡시인돌-2-카르복실레이트(0.12 g)의 교반 용액에 요오드화리튬(0.39 g)을 첨가하였다. 이어서, 115 ℃에서 16 시간 동안 반응물을 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염산(2.0M, 10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 배합하여 물과 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 크림형 착색 고체로서의 생성물(35 ㎎, 30%)을 수득하였다.
NMR d(CD3SOCD3), 3.80(s, 3H), 4.51(s, 2H), 5.79(s, 2H), 6.90(dd, 1H), 7.18(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.39(s, 1H), 7.42(brs, 1H), 7.51(d, 1H), 7.57(brs, 1H), 13.05(brs, 1H); M/z(-)421(MH+)
실시예 14
생물학적 시험
하기 생물학적 시험의 방법, 데이터 및 실시예는 본 발명의 설명에 유용하다.
약어:
ATCC - 미국형 배양 수집(American Type Culture Colletion), Rockville, 미국
BCA - 비신크로닌산(단백질을 분석하기 위해 황산 구리와 함께 사용됨)
BSA - 소 혈청 알부민
DMEM - 둘베코 개량 이글 배지[Dulbecco's modified Eagle's medium]
EGTA - 에틸렌비스(옥시에틸렌니트릴로)테트라아세트산
FCS - 송아지 혈청(Foetal Calf Serum)
HEPES - (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄술폰산])
HBSS - 행크스 평형 염류 용액
hMCP-1 - 인간 단핵세포 화학주성 단백질-1
PBS - 인산염 완충 식염수
PCR - 중합효소 연쇄 반응
Perkin-Elmer Cetus에서 시판하는 AMPLITAQ을 내열성(thermostable) DNA 중합효소원으로 사용한다.
결합 완충제는 50 mM HEPES, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0.5% 송아지 혈청이고, 1M NaOH로써 pH 7.2로 조절한다.
비필수 아미노산(100 × 농축물)은 L-알라닌, 890 ㎎/ℓ; L-아스파라긴, 1320 ㎎/ℓ; L-아스파르트산, 1330 ㎎/ℓ; L-글루탐산, 1470 ㎎/ℓ; 글리신, 750 ㎎/ℓ; L-프롤린 ㎎/ℓ, 1150 ㎎/ℓ; L-세린, 1050 ㎎/ℓ이다.
히포크산틴 및 티미딘 보충제(supplement)(100 × 농축물)는 히포크산틴, 680 ㎎/ℓ; 및 티미딘 194 ㎎/ℓ이다.
페니실린-스트렙토마이신은 페니실린 G(나트륨 염), 5000 단위/㎖; 및 스트렙토마이신 황산염, 5000 ㎍/㎖이다.
인간 단핵세포계 THP-1 세포는 ATCC에서 시판되는 평가 번호(assesion number) ATCC TIB-202이다.
행크스 평형 염류 용액(HBSS)은 Gibco에서 구입한다. Proc.Soc.Exp.Biol. Med., 1949, 71, 196을 참조하라.
합성 세포 배양 배지, RPMI 1640은 Gibco에서 구입하는데; 이는 무기염[Ca(NO3)2·4H2O100 ㎎/ℓ; KCl 400 ㎎/ℓ; MgSO4·7H2O ㎎/ℓ; NaCl 6000 ㎎/ℓ; NaHCO32000 ㎎/ℓ; & Na2HPO4(무수물) 800 ㎎/ℓ], D-글루코오스 2000 ㎎/ℓ, 환원형 글루타티온 1 ㎎/ℓ, 아미노산 및 비타민을 함유한다.
FURA-2/AM은 1-[2(-5-카르복시옥사졸-2-일)-6-아미노벤조푸란-5-옥시]-2-(2'-아미노-5'-메틸페녹시)-에탄-N,N, N',N'-테트라아세트산 펜타아세톡시메틸 에스테르이고, Molecular Probes, Eugene(미국 오리건주 소재)에서 구입한다.
혈액 침강 완충제는 8.5 g/ℓ NaCl 및 10 g/ℓ히드록시에틸 셀룰로오스를 함유한다.
용균 완충제는 0.15 M NH4Cl, 10 mM KHCO3및 1mM EDTA이다.
전(全)세포 결합 완충제는 50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.5% BSA 및 0.01% NaN3이고, 1 M NaOH로써 pH 7.2로 조절된다.
세척 완충제는 50 mM HEPES, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0.5% 열 불활성화(heat inactivated) FCS, 0.5 M NaCl이고, 1M NaOH로써 pH 7.2로 조절된다.
일반적인 분자 생물 공정은 문헌["Molecular Cloning-A Laboratory Manual" 제2판, Sambrook, Fritsch and Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory, 1989)]에 기술된 어떠한 방법으로부터 수행가능하다.
ⅰ) hMCP-1 수용체의 클로닝 및 발현
간행물 [MCP-1 수용체 서열(Charo 등, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. 미국,91, 2752)]에 기초한 적당한 올리고뉴클레오티드 프라이머로부터 PCR에 의해 MCP-1 수용체 B(CCR2B) c-DNA를 클로닝하였다. 그 결과로 생성된 PCR 생성물을 벡터 PCR-Ⅱ(InVitron, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)에 클로닝하였다. 오류없는 CCR2B cDNA는, 진핵성 발현 벡터 pCDNA3(InVitron)에 Hind Ⅲ-Not Ⅰ 단편으로서 서브클로닝하여 pCDNA3/CC-CKR2A 및 pCDNA/CCR2B를 각각 산출하였다.
인산칼슘 침전물(Wigler 등, 1979, Cell, 16, 777)에 의해 CHO-K1에 선형 pCDNA3/CCR2B DNA를 이입하였다. 세포가 이입되어 24시간이 경과한 후 1 ㎎/㎖의 게네티신 황산염(G418, Gibco BRL)을 첨가함으로써 이입된 세포를 선택하였다. 전술한 바와 같이(Needham 등, 1995, Prot. Express. Purific., 6, 134) RNA 제조 및 노던 블로팅을 수행하였다. 최고의 MCP-1 수용체 B 발현기로서 CHO-K1(CHO-CCR2B)를 동정하였다.
ⅱ) 막 단편의 제조
10% 송아지 혈청, 2 mM 글루타민, 1×비필수 아미노산, 1×히포크산틴 및 티아민 보충제 및 페니실린-스트렙토마이신(50 ㎍ 스트렙토마이신으로, Gibco BRL)으로 보충된 DMEA 내에서 CHO-CCR2B 세포를 성장시켰다. 전술한 바와 같이(Siciliano 등, 1990, J. Biol. Chem., 265, 19658) 세포 용균/분획 원심분리법을 사용하여 막 단편을 제조하였다. 제조자의 지시에 따른 BCA 단백질 분석(Pierce, Rockford, 미국 일리노이주 소재)에 의해 단백질 농도를 측정하였다.
ⅲ) 분석
볼톤(Bolton) 및 훈터(Hunter) 접합(conjugation)[Bolton 등, 1973, Biochem. J., 133, 529; Amersham International plc]을 사용하여125I MCP-1을 제조하였다. 에른스트법[Ernst 등, 1994, J. Immunol., 152, 3541]을 사용하여 평형 결합 분석(equilibrium binding assays)을 수행하였다. 즉, 100 ㎕의 결합 완충제 중 7 ㎍의 정제된 CHO-CCR2B 세포막에 다양한 양의125I 표지된 MCP-1를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 항온처리 후, 결합 반응 혼합물을 여과하고, 얼음 냉각(ice cold) 결합 완충제를 사용하는 평판 세척기(Brandel MLR-96T Cell Harvester)를 통해 5회 세척하였다. 여과 매트(Brandel CF/B)는 사용하기 전에 0.3% 폴리에틸렌이민에 60분 동안 미리 침지시켰다. 여과 후, 각각의 여과물을 3.5 ㎖ 튜브(Sarstedt No. 55,484)에 분리시키고, 결합된125I 표지된 MCP-1를 측정하였다(LKB 1277 Gammamaster). 다양한 농도의 표지되지 아니한 MCP-1의 존재하에 100 pM의125I 표지된 MCP-1을 사용하여 상기와 같이 냉각 경쟁(cold competition) 시험을 수행하였다. 반응에 있어서, 200배 몰 과량의 표지되지 아니한 MCP- 1을 봉입시킴으로써 비특이성 결합을 측정하였다.
CHO-CCR2B 세포로부터 제조된 막 단편으로 행하여진 리간드 결합 연구는, CCR2B 수용체가 0.2 pmoles/㎎ 농도의 막 단백질과 결합된 MCP-1에 선택적으로 존재하고, 높은 친화성(IC50= 110 pM, Kd= 120 pM)을 가진다는 것을 나타내었다. 이들 막에 대한 결합은 완전히 가역적이었고, 실온에서 45 분 후에 평형에 도달하였으며, 100 pM 내지 500 pM의 농도에서 MCP-1을 사용하는 경우 MCP-1 결합과 CHO-CCR2B 세포막 농도 사이에 1차 관계식이 성립하였다.
8점 용량-반응 곡선을 사용하여 농도 범위(0.01-50 μM)이상 100 pM의 표지된 MCP-1과 DMSO(5 ㎕)에 용해된 시험대상 화합물을 비교 시험하고, IC50농도를 측정하였다.
전술한 hMCP-1 수용체 결합 분석에 있어서, 본 발명의 시험된 화합물의 IC50값은 50 μM 이하이었다. 예를 들어, 표 1의 화합물 5의 IC50값은 2.3 μM이었다.
b) THP-1 세포 내의 MCP-1 매개 칼슘 유량(flux)
10% 송아지 혈청, 6 mM 글루타민 및 페니실린-스트렙토마이신(50 ㎍ 스트렙토마이신/㎖로, Gibco BRL)로 보충된 합성 세포 배양 배지 RPMI 1640에서 인간 단핵세포계 THP-1을 성장시켰다. HBSS(Ca2+및 Mg2+부족) + 1 ㎎/㎖ BSA 내에서 THP-1 세포를 세척하고, 3 ×106세포/㎖ 밀도의 동일한 완충제 내에서 재현탁시켰다. 이어서, 세포는, 37 ℃에서 30 분 동안 1 mM FURA-2/AM으로 적재하고, HBSS로 2회 세척하고, 1 ×106세포/㎖에서 재현탁시켰다. 자기 교반기 바아; 및 1 ㎎/㎖ BSA, 1 mM MgCl2및 2 mM CaCl2를 함유하는 2.1 ㎖의 미리 데워진(37 ℃) HBSS를 포함하는 5 ㎖ 일회용 큐베트(disposable cuvette)에 THP-1 세포 현탁액(0.9 ㎖)을 첨가하였다. 상기 큐베트를 형광 분광 광도계(Perkin Elmer, Norwalk, 미국 코넥티컷주)에 배치시키고, 교반하면서 37 ℃에서 4 분 동안 미리 항온처리하였다. 70 초 이상 형광을 기록하고, 10 초 후에 큐베트에 hMCP-1을 첨가함으로써 세포를 자극하였다.340 nm와 380 nm에서 교대로 여기시킴으로써 [Ca2+]i를 측정하고, 연이어 510 nm에서 형광 방사의 강도를 측정하였다. 340 nm와 380 nm에서 여기시킴에 따라 방사된 형광 강도의 비 (R)을 측정하고, 하기 식에 따른 세포질의 [Ca2+]를 표시해 제공하고 평가하였는데,
[Ca2+]i = Kd (R-R 최소 )(Sf2/Sb2)
(R최대-R)
상기 식에서, 37 ℃에서 FURA-2 Ca2+착체(complex)에 대한 Kd는 224 nm가 되도록 하였다. R최대는 10 mM 이오노마이신의 첨가 후에 측정한 최대 형광 비이고, R최소는 5 mM EGTA를 함유하는 Ca2+유리 용액(free solution)의 연속 첨가 후에 측정한 최소 형광 비이며, Sf2/Sb2는 R최소와 R최대에서 각각 측정한 380 nm에서의 형광 값의 비이다.
hMCP-1으로 THP-1 세포를 자극하여, 특이적이고 용량 의존적인 방식으로 [Ca2+]i에 있어서의 신속하고 일시적인 증가를 유도하였다. 용량 반응 곡선은 2 nm의 대략적인 EC50을 나타낸다. DMSO(10 ㎕)에 용해된 시험대상 화합물은, 리간드 첨가 및 [Ca2+]i에 있어서의 일시적인 증가의 감소를 측정하기 이전에 10 초 동안 세포 현탁액에 상기 화합물을 첨가함으로써 칼슘 방출의 억제에 대한 분석을 하였다. 또한, 시험대상 화합물은, hMCP-1 대신에 상기 화합물을 첨가함으로써 작동약 (agonist) 활성의 부족에 대해 검사하였다.
c) hMCP-1 및 RANTES 매개 화학주성
인간 단핵세포계 THP-1을 사용하여 생체내 화학주성 분석을 수행하였다. 코울터 계수에 의해 직접적으로 또는 미토콘드리아 호흡 연쇄(Scudiero D.A. 등, 1988, Cancer Res, 48, 4827-4833)에 의한 테트라졸륨 염의 절단을 측정하는 비색 생존도 분석(colourimetric viability assay)의 이용에 의해 간접적으로 통과하는 세포 수를 측정함으로써 폴리카르보네이트 막을 통한 세포 이동을 측정하였다.
제조자의 지시에 따라 PVP가 없는 5 ㎛ 공극 크기의 폴리카르보네이트 부착 구조의 여과기 막(NeuroProbe MB series, Cabin John, Md 20818, 미국)에 적합한 화학주성 챔버의 하부 웰을 형성시키는 96-웰 미량희석 평판에 화학주성을 도입시켰다. 화학주성은 합성 세포 배양 배지, RPMI 1640(Gibco) 내에서 적당히 희석하거나; 또는 2 mM의 글루타민과 0.5% BSA 또는 대안으로 페놀 레드(Gibco) + 0.1% BSA없이 Ca2+와 Mg2+함유 HBSS로 보충한다. 진공하에 30 분 동안 각 희석액에서 가스를 제거하고, 챔버의 하부 웰 내에 배치시키고(400 ㎕), 상부 챔버의 각 웰 내에 THP-1 세포(100 ㎕의 RPMI 1640 + 0.5% BSA 중에 5 ×105)를 항온처리하였다. 화학주성 억제의 경우, 미리 측정된 일정한 최대하 농도(1 nM MCP-1)에서 화학주성을 유지하고, 다양한 농도에서 DMSO(최종 DMSO 농도 < 0.05% v/v)에 용해된 시험대상 화합물과 함께 하부 웰에 첨가하였다. 5% CO2하에 37 ℃에서 2 시간 동안 챔버를 항온처리하였다. 상부 웰로부터 배지를 제거한 후, 챔버를 개방하기 전에 상부 웰을 200 ㎕ 생리적 염수로 세척하고, 무수 막 표면을 닦고 5분 당 600 g으로 96-웰 평판을 원심분리하여 세포를 수집하였다. 상청액(150 ㎕)을 흡인하고, 10 ㎕의 세포 증식 시약, WST-1, {4-[3-(4-요오도페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오] -1,3-페닐 디술포네이트} 및 전자 커플링 시약(Boehringer Mannheim, Cat. No. 1644 807)을 웰에 첨가하였다. 37 ℃에서 3 시간 동안 평판을 항온처리하고, 450 nm로 미량희석 평판 판독기 상에서 가용성 포르마잔 생성물의 흡광도를 기록하였다. 데이터를 스프레드시이트에 입력시키고, 화학주성의 부재하에 임의로 불규칙 이동을 보정하고, 평균 흡광도 값, 평균의 표준 오류, 기타 중요 시험을 측정하였다. hMCP-1은 특징적인 2상성 반응으로 농도 의존성 세포 이동, 최대 0.5-1.0 nm을 유도한다.
상기 분석의 대안 형태에 있어서, 종점 탐지를 촉진하기 위해서 형광을 띠도록 표지된 세포를 사용할 수 있다. 이 경우, 사용되는 THP-1 세포는 3 mM의 Calcein AM(글리신, N,N'-[[3',6'-비스(아세틸옥시)-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),9'[9H]크산텐]-2',7'-디일]비스(메틸렌)]비스[N-[2-(아세틸옥시)메톡시]-2-옥소에틸]]-비스[(아세틸옥시)메틸] 에스테르; 분자 탐식자의 존재하에 암소에서 45 분 동안 항온처리함으로써 형광을 띠도록 표지한다. 원심분리에 의해 세포를 수집하고, Ca2+, Mg2+및 0.1% BSA 함유 HBSS(페놀 레드는 비함유) 내에서 재현탁시켰다. 각 웰 상의 여과기 상에 50 ㎕(2 ×105세포)의 세포 현탁액을 배치시키고, 5%CO2하에 37 ℃에서 2 시간 동안 유닛을 항온처리하였다. 항온처리 말미에, 인산염 완충 염수로 여과기의 상부 면에서 세포를 세척하고, 평판으로부터 여과기를 제거하고, 485 nm의 여기 상태, 538 nm의 방사 파장(f최대, 분자 장치)에서 여과기의 하면 또는 하부 웰에 유인된 세포의 수를 측정하였다. 데이터를 스프레드시이트에 입력하고, 화학주성의 부재하에 임의로 불규칙 이동에 대한 보정을 하고, 평균 형광 값, 평균의 표준 오류, 억제 백분율, 시험 중인 화합물의 IC50, 및 기타 중요 시험을 측정할 수 있다. RANTES(2 nM) 유도 화학주성의 억제를 측정하기 위해 MCP-1 유도 화학주성뿐만 아니라, 대안의 상기 분석 형태도 사용하였다.
d) 인간 말초혈 단핵세포(PBMCs)에의 결합
ⅰ) 인간 PBMCs의 제조
자발적인 헌혈 제공자로부터 금방 채취한 인간 혈액(200 ㎖)을 수득하고, 시트르산 나트륨 항응고제에 수집하여 0.38%의 최종 농도를 제공하였다. 침강 완충제로 혈액을 혼합하고, 37 ℃에서 20 분 동안 항온처리하였다. 상청액을 수집하고, 1700 rpm으로 5 분 동안 원심분리하였다(Sorvall RT 6000D). 20 ㎖ RPMI/BSA(1 ㎎/㎖) 내에서 수득한 펠렛을 재현탁시키고, 15 ㎖ 원심분리 튜브 내에 4 ×5 mls 이상의 Lymphoprepa (Nycomed) 상에 4 ×5 mls의 세포를 신중히 층상으로 쌓아 올렸다. 1700 rpm으로 30 분 동안(Sorvall RT 6000D) 튜브를 회전시키고, 그 결과 생성된 세포 층을 제거하고 50 ㎖ 팔콘(Falcon) 튜브에 옮겼다. 용균 완충제 내에서 세포를 2회 세척하여 임의로 잔여 적혈구 세포를 제거한 후, RPMI/BSA 내에서 2회 세척하였다. 5 ㎖의 결합 완충제 내에서 세포를 재현탁시켰다. 코울터 계수기 상에서 세포 수를 측정하고, 추가의 결합 완충제를 첨가하여 1.25 ×107PBMCs/㎖의 최종 농도를 제공하였다.
ⅱ) 분석
Bolton 및 Hunter 접합(Bolton 등, 1973, Biochem. J., 133, 529; Amersham International plc]을 사용하여 [125I]MCP-1을 제조하였다. 에른스트법(Ernst 등, 1994, J. Immunol., 152, 3541)을 사용하여 평형 결합 분석을 수행하였다. 즉, 96 웰 평판 중 40 ㎕(5 ×105세포)의 세포 현탁액에 50 ㎕의125I 표지된 MCP-1(최종 농도 100 pM)을 첨가하였다. DMSO 중 10 mM의 원액으로부터 전체 세포 결합 완충제 내에서 희석된 화합물을 5 ㎕의 최종 부피가 되도록 첨가하여 5% 분석에서 일정한 DMSO 농도를 유지시켰다. 화합물의 부재하에 총 결합을 측정하였다. 5 ㎕의 냉 MCP-1의 첨가에 의해 비특성 결합을 제한하여 100 nM의 최종 분석 농도를 제공하였다. 전체 세포 결합 완충제로 100 ㎕의 최종 부피가 되도록 분석 웰을 구성하고, 평판을 밀봉하였다. 37 ℃에서 60 분 동안 항온처리한 후, 결합 반응 혼합물을 여고하고, 평판 세척기(Brandel MLR-96T 세포 수집기)를 사용하는 얼음 냉각 세척 완충제를 사용하여 10 초 동안 세척하였다. 여과기 매트(Brandel GF/B)는 사용하기 이전에 0.3% 폴리에틸렌이민 + 0.2% BSA 내에 60 분 동안 미리 침지시켰다. 여과 후, 개별 여과기를 3.5 ㎖ 튜브(Sarstedt No. 55,484)에 분리시키고, 결합된125I 표지된 MCP-1을 측정하였다(LKB 1277 Gammamaster).
6점 용량-반응 곡선을 사용하는 이중 분석(assay in duplicate)에 의해 시험대상 화합물의 역가(potency)를 측정하였다.
예를 들어, 상기 방법을 사용하여, 표 1의 화합물 9는 hMCP-1 화학주성 분석에서 12.75 μM의 IC50을 나타내었고, 표 1의 화합물 15는 RANTES 화학주성 분석에서 3.64 μM의 IC50을 나타내었다.
본 발명의 시험된 화합물의 경우, 유효량에서 생리적으로 허용불가능한 독성은 발견되지 않았다.
실시예 15
약학 조성물
하기 실시예는 인간에 있어서 치료 또는 예방 목적을 위해 본 명세서에서 정의된 바와 같이(활성 성분은 "화합물 X"라 칭함) 본 발명의 약학적 제형을 설명하나 이에 한정되는 것은 아니다.
(a)
정제 Ⅰ ㎎/정제
화합물 X 100
락토오스 Ph.Eur 182.75
크로스카르멜로오스 나트륨 12.0
옥수수(Maize) 전분 호상제(5% w/v 호상제) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b)
정제 Ⅱ ㎎/정제
화합물 X 50
락토오스 Ph.Eur 223.75
크로스카르멜로오스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 호상제) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c)
정제 Ⅲ ㎎/정제
화합물 X 1.0
락토오스 Ph.Eur 93.25
크로스카르멜로오스 나트륨 4.0
옥수수(Maize) 전분 호상제(5% w/v 호상제) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d)
캡슐제 ㎎/캡슐
화합물 X 10
락토오스 Ph.Eur 488.5
마그네슘 1.5
(e)
주사제 Ⅰ (50 ㎎/㎖)
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1 M 염산 pH 7.6으로 pH를 조절
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수 이상 총 100%
(f)
주사제 Ⅱ (10 ㎎/㎖)
화합물 X 1.0%
인산 나트륨 BP 3.6%
0.1 M 수산화나트륨 용액 15.0%
주사용수 이상 총 100%
(g)
주사제 Ⅲ (1 ㎎/㎖, pH 6으로 완충됨)
화합물 X 0.1% w/v
인산 나트륨 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용수 이상 총 100%
(h)
에어로솔제 Ⅰ ㎎/㎖
화합물 X 10.0
소르비탄 트리올레에이트 13.5
트리클로로플루오로메탄 910.0
디클로로디플루오로메탄 490.0
(i)
에어로솔제 Ⅱ ㎎/㎖
화합물 X 0.2
소르비탄 트리올레에이트 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로디플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로에탄 1094.0
(j)
에어로솔제 Ⅲ ㎎/㎖
화합물 X 2.5
소르비탄 트리올레에이트 3.38
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(k)
에어로솔제 Ⅳ ㎎/㎖
화합물 X 2.5
콩(soya) 레시틴 2.7
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(l)
연고제 ㎖
화합물 X 40 ㎎
에탄올 300 ㎕
물 300 ㎕
1-도데실아자시클로헵탄-2-온 50 ㎕
프로필렌 글리콜 이상 총 1 ㎖
주(註)
상기 제제에 있어서 화합물 X는 본 명세서의 실시예에 기술된 화합물을 포함할 수 있다. 약학 업계에 주지된 종래의 방법에 의해 상기 제제를 수득할 수 있다. 예를 들어, 종래의 수단에 의해 정제 (a)-(c)를 장용 코팅하여 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공할 수 있다. 에어로솔제 (h)-(k)는 표준 계량 용량 에어로솔 분배기와 함께 사용가능하고, 소르비탄 트리올레에이트 및 콩 레시틴과 같은 현탁화제는 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레에이트 또는 올레산과 같은 대안의 현탁화체로 대체가능하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생체내 가수분해가능한 에스테르 또는 아미드:
    화학식 I
    상기 화학식 (Ⅰ) 중,
    X는 CH2또는 SO2이고,
    R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며,
    R2는 카르복시, 시아노, -C(O)CH2OH, -CONHR8, -SO2NHR9, 테트라졸-5-일, SO3H 또는 하기 화학식 (Ⅵ)의 기이고,
    화학식 VI
    R8은 수소, 알킬, 아릴, 시아노, 히드록시, -SO2R12(여기서 R12는 알킬, 아릴,헤테로아릴 또는 할로알킬임)로부터 선택되거나 R8은 -(CHR13)r-COOH 기(여기서 r은 1 내지 3의 정수이고, R13기는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택됨)이고, R9는 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 COR14기(여기서 R14는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 할로알킬임)이고; R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되며;
    R3은 수소, 작용기, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알킬옥시 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
    R4는 OR15기 또는 S(O)qR15(여기서 q는 0, 1 또는 2이고, R15는 치환된 수소 함유 알킬 기임)이고;
    R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 작용기, 임의로 치환된 히드로카르빌 기 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 기이다.
  2. 제1항에 있어서, R15는 1종 이상의 작용기, 작용기에 의해 임의로 치환된 아릴 기 또는 작용기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 기로 치환된 C1-3알킬 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R15는 할로; 히드록시; 시아노; 아미노; 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 기는 히드록시, 알콕시 또는 헤테로시클릴 기에 의해 임의로 치환됨); C1-4알콕시; 카르복시; 술폰아미도; CONH2; 모르폴리노; 알킬 또는 히드록시알킬에 의해 임의로 N-치환된 테트라히드로피라지닐; 카르복시, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르바모일, 아실 또는 히드록시알킬(여기서, 알킬 기는 2이상의 탄소 원자를 포함하는 것이 적합함)에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 히드록시 또는 히드록시알킬에 의해 임의로 치환된 테트라히드로피리딜로부터 선택되는 1종 이상의 기로 치환되는 C1-3알킬 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4기는 OR15기이고, 여기서, R15는 하나 이상의 히드록시 기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R15는 화학식 -(CH2)a[(CHOH)(CH2)b]dCH2OH의 기이고, 여기서 a는 1 내지 4의 정수이고, b는 0 또는 1 내지 4의 정수이며, d는 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 3,4-디클로로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 2,3-디클로로피리드-5-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염증성 질환의 치료에 사용되는 약제 제조용에 사용하기 위한 것인 화합물.
  10. 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물 또는 이의 전구체와 반응시키는 것을 포함하며, 그 후 필요할 경우 하기 (ⅰ) 내지 (ⅳ) 단계 중 1이상을 수행하는 것을 포함하는 제1항에 정의된 화합물의 제조방법:
    (ⅰ) 전구체 R15'기를 R15기로 전환시키는 단계;
    (ⅱ) R15기를 또 다른 그러한 기로 전환시키는 단계;
    (ⅲ) 티올 기 R4를 술피닐 또는 술포닐 기로 산화시키는 단계;
    (ⅳ) R2'기를 탈보호시키거나 또는 존재하는 R2기를 다른 R2기로 전환시키는 단계.
    화학식 VII
    화학식 VIII
    Z-R15'
    상기 화학식 중, R1, R3, R5, R6, R7및 X는 화학식 (Ⅰ)과 관련하여 정의된 바와 같고, R2'는 화학식 (Ⅰ)과 관련하여 정의된 바와 같은 R2기 또는 이의 보호 형태이며, Y는 산소 또는 황이고, Z는 이탈기이고, R15'는 제1항에서 정의된 바와 같은 R15기이다.
KR1020017009820A 1999-02-05 2000-01-31 소염성 인돌 유도체 KR20010101976A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9902452.3 1999-02-05
GBGB9902452.3A GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-02-05 Chemical compounds
PCT/GB2000/000275 WO2000046198A1 (en) 1999-02-05 2000-01-31 Anti-inflammatory indole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010101976A true KR20010101976A (ko) 2001-11-15

Family

ID=10847075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017009820A KR20010101976A (ko) 1999-02-05 2000-01-31 소염성 인돌 유도체

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6569888B1 (ko)
EP (1) EP1150954B1 (ko)
JP (1) JP2002536361A (ko)
KR (1) KR20010101976A (ko)
CN (1) CN1351591A (ko)
AT (1) ATE279391T1 (ko)
AU (1) AU2304500A (ko)
BR (1) BR0007987A (ko)
CA (1) CA2357013A1 (ko)
DE (1) DE60014851T2 (ko)
GB (1) GB9902452D0 (ko)
NO (1) NO20013808L (ko)
WO (1) WO2000046198A1 (ko)
ZA (1) ZA200105020B (ko)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
MXPA03003174A (es) 2000-10-10 2003-07-14 Smithkline Beecham Corp Indoles substituidos, composiciones farmaceuticas que contienen dichos indoles y su uso como agentes de enlace ppar-y..
TW593278B (en) * 2001-01-23 2004-06-21 Wyeth Corp 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7271180B2 (en) 2001-01-23 2007-09-18 Wyeth 1-Aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US6962926B2 (en) 2001-01-31 2005-11-08 Telik, Inc. Antagonist of MCP-1 function, and compositions and methods of use thereof
US6670364B2 (en) * 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
TWI236474B (en) 2001-04-03 2005-07-21 Telik Inc Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
US20050124620A1 (en) * 2002-04-09 2005-06-09 Martyn Frederickson Pharmaceutical compounds
WO2003087087A2 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
AU2003236500B9 (en) 2002-06-12 2009-07-02 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as CCR1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
PL377464A1 (pl) 2002-12-03 2006-02-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoalkoksyindole jako ligandy receptora 5-HT6 do leczenia zaburzeń OUN
BRPI0408332A (pt) 2003-03-14 2006-03-21 Ono Pharmaceutical Co derivados heterocìclicos contendo nitrogênio e medicamentos contendo os mesmos como ingrediente ativo
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
EP1646624A1 (en) * 2003-07-09 2006-04-19 Biolipox AB Indoles useful in the treatment of inflammation
SE0302035D0 (sv) * 2003-07-09 2003-07-09 Biolipox Ab New compound
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
WO2005123675A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
BRPI0512253A (pt) * 2004-06-18 2008-02-19 Biolipox Ab composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, método de tratamento de uma doença, produto combinado, e, processo para a preparação de um composto
CA2570363A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
CN101775013A (zh) 2004-09-13 2010-07-14 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物及含有其作为活性成分的药物
JP2008527030A (ja) * 2005-01-19 2008-07-24 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なインドール類
JP2008527027A (ja) * 2005-01-19 2008-07-24 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なインドール類
US20090069384A1 (en) * 2005-01-19 2009-03-12 Biolipox Ab Thienopyrroles useful in the treatment of inflammation
WO2006077401A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Biolipox Ab Pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammation
US8097623B2 (en) 2005-01-19 2012-01-17 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
WO2006077365A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
WO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2006-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
PL1942108T3 (pl) 2005-10-28 2014-03-31 Ono Pharmaceutical Co Związek zawierający grupę zasadową i jego zastosowanie
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
WO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
EP2055705A4 (en) 2006-07-31 2014-08-20 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH A CYCLIC GROUP BOUND BY A SPIRO BINDING THEREOF AND APPLY THEREOF
US20080076120A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
WO2008065141A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
ZA200905537B (en) 2007-03-01 2010-10-27 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
CN101711235A (zh) * 2007-04-16 2010-05-19 雅培制药有限公司 7-未取代的吲哚mcl-1抑制剂
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
MX2012010470A (es) 2010-03-10 2012-10-09 Probiodrug Ag Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5).
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2018106959A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
WO2018112264A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2020106757A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
US11707610B2 (en) 2019-12-13 2023-07-25 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US3776923A (en) 1970-01-06 1973-12-04 American Cyanamid Co 2-nitro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindole
US3997557A (en) 1974-04-23 1976-12-14 American Hoechst Corporation Substituted N-aminoalkylpyrroles
US4496742A (en) 1981-10-13 1985-01-29 The Upjohn Company Analogs of 5,6-dihydro PGI2
FR2537974A1 (fr) 1982-12-16 1984-06-22 Adir Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4529724A (en) 1983-10-11 1985-07-16 Mcneilab, Inc. 6H-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and 12-oxo derivatives useful as antihypertensives
FR2565981B1 (fr) 1984-06-15 1986-09-19 Adir Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPS61502818A (ja) 1984-07-30 1986-12-04 シェリング・コ−ポレ−ション シス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ−ル−２−カルボキシレ−トの新規製造方法
US4675332A (en) 1984-12-10 1987-06-23 Warner-Lambert Company Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
ATE41002T1 (de) 1984-12-12 1989-03-15 Merck & Co Inc Substituierte aromatische sulfonamide, ihre herstellung und diese enthaltende ophthalmische zubereitungen.
US4721725A (en) 1986-01-27 1988-01-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl-cycloalkyl[b]pyrrole derivatives
NZ222878A (en) 1986-12-17 1991-02-26 Merck Frosst Canada Inc 3-hetero-substituted-n-benzyl-indole derivatives, and pharmaceutical compositions
JPS63284177A (ja) 1987-05-14 1988-11-21 Sumitomo Chem Co Ltd ホルミルピロロピロ−ル類およびその製造方法
US4751231A (en) 1987-09-16 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents
DE3907388A1 (de) 1989-03-08 1990-09-13 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung von indolcarbonsaeurederivaten
US5272145A (en) 1989-08-22 1993-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
NZ234883A (en) 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
DD298913A5 (de) 1989-11-17 1992-03-19 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De Verfahren zur herstellung von n-substituierten 3-aminopyrrolen
DE3943225A1 (de) 1989-12-23 1991-06-27 Schering Ag Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
US5081145A (en) 1990-02-01 1992-01-14 Merck Frosst Canada, Inc. Indole-2-alkanoic acids compositions of and anti allergic use thereof
AU8405691A (en) 1990-09-04 1992-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tetrahydrobenzazole derivative
US5260322A (en) 1990-10-08 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia
JPH04273857A (ja) 1991-02-26 1992-09-30 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｎ−置換フェニルスルホニルインドール誘導体
US5290798A (en) 1991-09-30 1994-03-01 Merck Frosst Canada, Inc. (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5190968A (en) 1991-09-30 1993-03-02 Merck Frosst Canada, Inc. (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2079374C (en) 1991-09-30 2003-08-05 Merck Frosst Canada Incorporated (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5273980A (en) 1991-09-30 1993-12-28 Merck Frosst Canada Inc. Bicyclic-azaarylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5308850A (en) 1991-09-30 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5389650A (en) 1991-09-30 1995-02-14 Merck Frosst Canada, Inc. (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5318985A (en) * 1991-12-20 1994-06-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Potentiation of NMDA antagonists
CA2129429A1 (en) 1992-02-13 1993-08-14 Richard Frenette (azaaromaticalkoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
DK0633886T3 (da) 1992-04-03 2000-12-18 Upjohn Co Farmaceutisk aktive bicyclisk-heterocycliske aminer
US5334719A (en) 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
US5288743A (en) 1992-11-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
ZA939516B (en) 1992-12-22 1994-06-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
US5852046A (en) 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
US5401287A (en) 1993-08-19 1995-03-28 Ppg Industries, Inc. Reduction of nickel sulfide stones in a glass melting operation
US5399699A (en) 1994-01-24 1995-03-21 Abbott Laboratories Indole iminooxy derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
CA2196046A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 Nigel Birdsall Heterocyclic compounds, useful as allosteric effectors at muscarinic receptors
US5482960A (en) 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
US5684032A (en) 1994-12-13 1997-11-04 Smithkline Beecham Corporation Compounds
EE9700251A (et) 1995-04-04 1998-04-15 Texas Biotechnology Corporation Tienüül-, furüül-, pürrolüül- ja bifenüülsulfoonamiidid ning nende derivaadid, mis moduleerivad endoteliini aktiivsust
IT1282797B1 (it) 1995-04-21 1998-03-31 Colla Paolo Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
DK0954305T3 (da) 1996-02-26 2003-08-25 Advanced Res & Tech Inst Anvendelse af carbonanhydraseinhibitorer til behandling af maculaødem
JP2000507556A (ja) 1996-03-28 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ケモカインのカルボン酸インドール阻害剤
EP0822185A1 (en) 1996-07-31 1998-02-04 Pfizer Inc. B-3-adrenergic agonists as antidiabetic and antiobesity agents
JP2000516611A (ja) 1996-08-14 2000-12-12 ワーナー―ランバート・コンパニー Ｍｃｐ―１アンタゴニストとしての２―フェニルベンズイミダゾール誘導体
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9716656D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL136954A0 (en) 1997-12-24 2001-06-14 Aventis Pharma Gmbh Indole derivatives as inhibitors of factor xa

Also Published As

Publication number Publication date
AU2304500A (en) 2000-08-25
US6569888B1 (en) 2003-05-27
DE60014851T2 (de) 2006-02-02
WO2000046198A8 (en) 2001-04-19
ATE279391T1 (de) 2004-10-15
EP1150954B1 (en) 2004-10-13
ZA200105020B (en) 2002-09-30
NO20013808L (no) 2001-10-02
EP1150954A1 (en) 2001-11-07
GB9902452D0 (en) 1999-03-24
JP2002536361A (ja) 2002-10-29
NO20013808D0 (no) 2001-08-03
DE60014851D1 (de) 2004-11-18
BR0007987A (pt) 2001-10-30
CA2357013A1 (en) 2000-08-10
CN1351591A (zh) 2002-05-29
WO2000046198A1 (en) 2000-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010101976A (ko) 소염성 인돌 유도체
US6833387B1 (en) Chemical compounds
EP1159269B1 (en) Anti-imflammatory indole derivatives
EP1150952B1 (en) Indole derivatives and their use as mcp-1 receptor antagonists
US6613760B1 (en) Indole derivatives and their use as MCP-1 receptor antagonists
KR20010040996A (ko) 화학적 화합물
EP1001935A1 (en) Indole derivatives as mcp-1 receptor antagonists
US20030144339A1 (en) Indole derivatives as mcp-1 receptor antagonists
US6984657B1 (en) Indole derivatives as MCP-1 receptor antagonists
MXPA01007903A (en) Anti-inflammatory indole derivatives
MXPA01007704A (en) Indole derivatives and their use as mcp-1 antagonists
MXPA00007733A (es) Compuestos quimicos

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid