JPS61502818A

JPS61502818A - シス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ−ル−２−カルボキシレ−トの新規製造方法

Info

Publication number: JPS61502818A
Application number: JP60503359A
Authority: JP
Inventors: ゴールド，イライジヤー・ハーマン; ニユースタツド，バーナード・レイ; スミス，エリザベス・メルヴア
Original assignee: シェリング・コ−ポレ−ション
Priority date: 1984-07-30
Filing date: 1985-07-26
Publication date: 1986-12-04
Also published as: EP0190224A1; ZA855659B; WO1986000896A1; CA1244041A; AU4671885A; AU581919B2; DK140886D0; DK140886A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】シス、エンドーオクタヒビロシクロベンタ（ｂ）ピロール−２−カルボキシレートの新規製造方法アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤は心臓血管系の疾患の治療に、特に抗高血圧薬として有用であシ、またうつ血性心不全および緑内障の治療に有用である。この種のＡＧＥ阻害剤は、例えば、すでに発行された欧州特許出願第５０８００号および同第７９０２２号に記載されている。

一般式（Ｉ）：で表わされる化合物およびその薬学的に受容される塩はＡＣＥ阻害剤として特に興味がもたれている。上記式中、ＲおよびＲ６は同一かまたは異なシ、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケノキシ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基（例えば、ジメチルアミノエトキシ基）、アシルアミノ低級アルコキシ基（例えばアセチルアミノエトキシ基）、アシルオキシ低級アルコキシ基（例えばピバロイルオキシエトキシ基）、アリールオキシ基（例えばフェノキシ基）、アリール低級アルコキシ基（例えばベンジルオキシ基）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミン基、ヒト１０キシアミノ基、アリール低級アルキルアミン基（例えばベンジルアミノ基）、または置換アリールオキシ基もしくは置換アリール低級アルコキシ基（ここで置換基はメチル基、ハロゲン原子またはメトキシ基である）であシ；Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基〔分岐鎖状、環状および不飽和（例えばアリル基）アルキル基を含む〕、または置換低級アルキル基〔ここで置換基はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、了り−ルオキシ基（例えばフェノキシ基）、置換アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、置換ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アリールアミノ基、置換子り−ルアミノ基、グアニジノ基、イミダゾリル基、イツト３リル基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基（例エバフェニルチオ基）、［換アリールチオ基、カルボキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基（例えば７エ二ル基またはす７チル基）、置換アリール基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アラルキルチオ基、または置換アラルキルチオ基（ここで前記の置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリたはへテロアリール部分はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミン基、アミノメチル基、カルボキシル基、シアノ基およびスルファモイル基から選択される１個の基によ多置換される）である〕であシ；そしてＲ３は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、アミノメチルフェニル低級アルキル基、ヒｒロキシフェニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アシルアミノ低級アルキル基（例えばベンゾイルアミノ低級アルキル基またはアセチルアミノ低級アルキル基）、アミン低級アルキル基、ジメチルアミノ低級アルキル基、グアニジノ低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基、インドリル低級アルキル基、または低級アルキルチオ低級アルキル基である。

本明細書で用いる゛アシル基”とは−ＣＲ１２（ここでＲ１２は低級アルキル基、低級アルケニル基またはアリール基である）を包含する。低級アルキル基または低級アルケニル基は、他に指定しない限り、炭素原子数１〜６の直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を含めた全ての変形体を表わし、例えばメチル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、イソジチル、ｔ−ブチル、はメチル、イソＲンチル、ヘキシル、ビニル、アリルおよびブテニル基などである。シクロアルキル基は架橋基および非架橋基を含む。前記の変形体の何れかＫよって表わされるアルキルチオル基アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基などを含む。ハロゲン原子はクロル、ブロム、ヨードまたはフルオルを意味する。

アリール基はいずれの基に存在しようと、他に指定しない限夛、フェニル基またはナフチル基を表わす。ヘテロ°アリール基は例えばピリジル基、チェニル基、フリル基、インドリル基、ベンゾチェニル基、イミダゾリル基およびチアゾリル基を含む。Ｒ１およびＲ３の置換低級アルキル基は次の基：ＨＯ−ＯＨ２−，Ｈ８−Ｃ：Ｒ２−、Ｈ２Ｎ−（ＣＩ（２）４−、０Ｈ３−８−（ＯＨ２）２−。

Ｈ好適な式Ｉの化合物はＲがヒドロキシ基または低級アルコキシ基であシ、Ｒ１が低級アルキル基または置換低級アルキル基（ここで置換基はアリール基である）であ’ｙｓＲ３が低級アルキル基またはアミノ低級アルキル基であ）、そしてＲ６がヒドロキシ基であるものである。

先に定義した式Ｉの化合物は存在可能な立体異性体を全て包含する。好適な立体異性体はシス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピロール−２（５）− カルボン酸であ少、この場合上記式Ｉの２個の星印により示される炭素原子の絶対配置は、通常Ｓ−配置と指定される天然Ｌ−アミノ酸のそれに最も類似している。特に好適な化合物は、ｘ−［：Ｎ−（１（ａ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−（ｓ）−７ラニル〕−シス、エンド９−オクタヒト９０シクロはンタ（ｂ）ピロール−２（５）−カルボン酸、１−（Ｎ−（１（ｓ）−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）　−（８）−アラニルツーシス、エンド９−オクタヒドロシクロはンタ〔ｂ〕ピロール−２（ｓ）−カルボン酸、１−〔Ｎα−（１（θ）−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−（＋３）−リシルクーシス、エンｌ−”−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピロール−２（３）−カルｆ１ξン酸、１−〔Ｎニー（１（θ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−（Ｓ）−リシルクーシス、エンド−オクタヒトａ　ｏシクロはンタ（ｂ）ピロール −２（ｅ）−カルボン酸、１−（Ｎ−（１（ｓ）−カルボキシブチル）−（Ｂ） −アラニルツーシス、エンド−オクタヒト３０シクロにンタ〔ｂ〕ピロール−２（＋３）−カルボン酸、１−（：Ｎ−（１（θ）−カルボエトキシブチル）−（９）−アラニルツーシス、エンド９−オクタヒドロシクロＲンタ〔ｂ〕ピロール −２（日）−カルボン酸、１−〔Ｎニ−（１（日）−カルボエトキシブチル）− （Ｓ）−リシルクーシス、エンド−オクタヒドロシクロＲンタ（１））ピロール −２（Ｇ）−カルボン酸、および１−〔Ｎニ−（１（ｅ）−カルボキシブチル） −（８）−リシル〕−シ己　エンド−オクタヒドロシクロ−２ンタ（ｂ）ピロール−２（Ｂ）−カルボ／酸またはそれらの塩酸塩である。最適化合物は１−（Ｎ −（１（９）−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−（θ）−アラニルツーシス、エンビーオクタヒト′ロシクロにンタ（ｂ）ピロニール−２（ｅ）−カルボン酸およびその塩酸塩である。

これらの化合物は」二記の欧州％許出願第５０８００号および同第７９０２２号に記載される↓うな既知方法によって製造するこ式Ｉの化合物を製造する際の出発物質の１種は弐■：（式中Ｒ６は先に定義した通シである）で表わされるオクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸またはそのエステルである。

弐■の化合物は４種のラセミ対；２種のシスエピマー（ｌｌ［ａおよび１１１ｂ）、および２種のトランスエピマー（ｌｌ［ｃおよヒｌＩ［ｄ）から成る８種類の立体異性体を有する。

ＬＩＪ　Ｉ［Ｉａ　Ｃｊｅ　ｌ１ｌｂ　（：ＢＩｎｃ本明細書で用いる式１１ａ、　ｌ［ｂ、　ｌｌｃおよび［ｌｄは関連ある光学異性体の２セミ対から成ることを意味する。

弐■の化合物は先に述べた刊行物に記載されるような既知方法によって製造することができ、その後所望によシ、異性体のラセミ対を単離するか、または当分野でよく知られる分割方法に従ってそれらの個々の鏡像異性体成分を単離する。

本発明は一般式１１［ａの化合物の新規製造方法を提供する。この方法は式■：（式中Ｒ６は先に定義した通シである）の化合物を接触還元し、その後所望によシ、ラセミ混合物を分割して個々の鏡像異性体を得ることから成る。

式■の化合物は式■：（式中Ｒ６は先に定義した通シであＪ）、ＨａＡｉは／・ロゲン原子を意味スる）のハロピルビン酸エステルをベンジルイミノジクローンタンと反応させることによシ製造される。

この方法は次の反応式によシ例示される。

新規化合物ｎ（１−ベンジル−１，４，５，６−チトラヒドロシクロペンタン〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸ｔｆｃはそｆ）ｘステル）の製造方法は、好ましくはブロムピルビン酸の低級アルキルエステル（例えばＲ６がエトキシ、メトキシまたはｔ−ブトキシ基であるもの）を使用する。好ましくは、等モル量の反応剤を使用する。この反応はトリエチルアミンのような塩基の存在下にアルコール（例えばエタノール）、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で実施される。

この反応は０〜１００℃で２〜８時間実施されるが、好ましくは低温（例えば０〜５℃）で約２時間、次に還流温度（溶媒に応じて変化する）で２時間実施される。

化合物■の接触還元はアルコール（例えばエタノール）のような溶媒中水素ガスおよびＰａ（ＯＨ）２／炭素、Ｐａ／炭素またはその他の適当な触媒の存在下で行われ、それによシ環を飽和し且つベンジル基を除去する。得られる生成物は当分野でよく知られた方法、例えばＨＣｌのような酸で処理して塩を形成し、次にその塩を取シ出して（例えば水酸化ナトリウムで塩基性とする）式１１［ａの化合物を得ることによシ単離され、その後所望によ）個々の鏡像異性体を単離することができる。

上記反応において、水素原子以外の基Ｒ６ｃ特にアリール低級アルキル基）はある程度まで水添分解され得る。その結果、所望の化合物を得るために追加のエステル化工程が必要になるかも知れない。

上記方法は化合物１ｅａ（シス、エンド体）が直接に得られるので立体特異性である。これらの化合物は上記の式Ｉの好適化合物（これらもシス、エンド異性体である）を製造する際に有用である。弐■の化合物の既知製造方法が立体特異性でないために中間体（ＩＩ［）または最終生成物（１）の所望異性体を単離する追加の処理工程を実施しなげればならないことを考慮すると、本発明方法は非常に有利である。この方法によ）得られる化合物［［ａはラセミ混合物である。個々の鏡像異性体は当分野でよく知られた慣用の分割方法、例えば適当なジアステレオマー塩またはそのベンジルオキ′／カルボニルーＬ−フェニルアラニン塩の分別結晶）によシ得ることができる。

式ｍａの化合物（シス、エンド体）はシス、エキン体の対応化合物（Ｉ［ｌｂ）に転化できる。このような工♂化はこれらの化合物の遊離塩基エステル形に対して、追加の塩基触媒（例えばカリウムｔ−ブトキシドおよびトリエチルアミン）の存在下または不存在下で最も都合よ〈実施される。

次の実施例は本発明化合物の製造方法および使用方法について例示するものである。下記のようにして製造されるジアステレオマーはカラムクロマトグラフィーまたは分別結晶により単離することができる。

エタノール５０ｍ／中のベンジルイミノジクローンタン３．４６ＩＩおよびトリエチルアミン２０ｇを収容したフラスコに、エタノール５０ｄ中のブロムピルビン酸エチル３．９ｇを０℃において滴下し、２時間攪拌し、その後２時間還流下に加熱した。この反応混合物を濃縮し、Ｉ　Ｎ　ＨＧｌとエーテルとに分配した。エーテル抽出物を硫酸マグネシウムによシ乾燥し、ｒ過し、高真空下に濃縮して褐色油状物を得、これをクーゲルロール（ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ　）内１９０〜２１０°１０．１寵Ｈ９で蒸留して黄色油状の・ぐ−トＡの表題化合物を得た。

エタノール２００−中の本実施例のノξ−トＡで製造したピロール化合物２．３ｇおよび２０％Ｐｔｉ　（ＯＨ）２／Ｃ１，５ｇの混合物に水素ガスを導入し、この反応混合物を攪拌した。２４時間後ノξラジウム触媒０．８ｇを追加した。

水素ガス６００ゴが吸収された後この反応混合物をｆ過し、濃縮して液体と固体を得た。この液体をエーテルに溶解してｒ過した。ｆ液を２．８６ＮＨＣｌ／エーテルで処理して油状物を得、この油状物を固化させた。この固体をｒ取してベージュ色のパートＢの表題化合物の塩酸塩を得た。融点１６３〜１６７℃。ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンから再結晶すると、融点が１７１〜１７２℃に上昇した。

シス、エンド−オクタヒドロシクロにンタ（ｂ）ピロール−２−カルボン酸工ｔル塩醗塩（パー）Ｂよシ）１０．７．９およびＩＮ水酸化ナトリウム１７５ｍの混合物を室温で２０時間攪拌し、その後真空濃縮した。この残留物をシリカゲル（ｘｏｏｏ、ｐ、６０〜２００メツシユ）カラム上に置き、クロロホルム：イソプロパノールニア％水酸化アンモニウムのＩ：ｌ：１混合溶剤（有機層）で溶離して白色固体のシス、エンド−オクタヒ１０シクロ６ンタ［：ｂ）　ピロール− ２−カルボン酸を得た。融点２２０〜２２２℃；Ｔ　ＬＣ’、　％　０．１２　（０，２５ｒｃｍシリカ；ＣＨＣｌ３：インプロパノール＝７％ＮＨ４０Ｈ−１：　１　：　１−下相）　；　ＭＳ　：　１５６゜１５５（Ｍ＋）、　１２６（Ｍ−ＨＣＯ）、　ｔｏ（Ｍ−Ｃｏ２）、１１ｏ（Ｍ−Ｃｏ２Ｈ；１００％）、９３（Ｍ−Ｈ（ＯＨ２）３．：ｌ、８２（Ｍ−ＯＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ）。

８０（Ｍ−Ｈ２ＣＨ２＝ＣＨＣ０２Ｈ）、６８ＣＭ−Ｃｏ２Ｈ，（Ｃ：Ｈ２）３）。

６７　（Ｍ−ＨＣＯ２Ｈ，（ＯＨ２）３）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨ２−Ｄ２０　）　：δ４．３９（ＬＨ，２個の二重線Ｊ＝１１Ｈｚ、　８Ｈｚ）　：　４．２０　（ＩＨ，多重線）；３．００（ＩＨ，多重線）　；　２．６６　（ＩＨ。

多重線）：　２．０３−１．７８　（６Ｈ，多重線）；１．５７（ＩＨ，多重線）。

Ａ、酢酸エチル４００Ｉｌｌ中のシス、エンビーオクタヒドロシクロペンタ〔ｂ）ｌ−″ロールー２−カルボン酸エチル１０．ＯＮの溶１ＫＮ−ベンジルオキシカルボニル−（ｅ）−７２二ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド°エステル１７．　Ｏ、！ｉ’を加えた。この反応混合物を室温で２０時間攪拌し、真空濃縮した。残留物をシリカ’１ｋ（３０００ｇ、６０〜２００メツシユ）カラム上に置き、クロロホルム：酢酸エチルの１０：１混合溶剤で溶離して無色油状の１−ＣＮ−ベンジルオキシカルボニル−（θ）−アシエルク−シス。

エンド−オクタヒドロシクロ−３ンタ（ｂ）ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを得た。〔α）２６−３２．６°（Ｃ＝０．５．エタノール）。

Ｂ、メタノール１５０ｄ中の１−ｆ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（８）− アラニル〕−シ己　エンド−オクタヒドロシクロ４ンタ〔ｂ〕ヒロール−２−カルボン酸エチルエステル３．２２ｇの溶液に′；Ｌ５Ｎ水酸化ナトリウム２０ａｌを加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を窒素下に濃縮し、残留物を氷水で希釈し、その後濃塩酸で酸性化した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機相を濃縮し、それをシリカゲル（５０１，６０〜２００メツシユ）カラム上に置いた。クロロホルム：氷酢酸の９：１混合溶剤で溶離して無色油状の１−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−アラニルクーシス、エンド９−オクタヒドロシクロインタ（ｂ）ピロール−２（ｅ）−カルボン酸を単離した。〔α９品６−２６．４°（Ｃ＝０．５．エタノール）。

Ｃ，メタノール１００ｄ中に５−ＣＮ−＜ンジルオキシカルボニル−（８）アラニルクーシス、エンド−オクタヒドロシクロインタＣｂ）ピロール−２（日）− カルボン酸１．７０ｇを溶解した。１０チパラジウム／炭素０．４（ｌを加え、この混合物を大気圧下で水素添加した。この混合物を濾過し、真空濃縮して１− 　（（Ｅｌ）−アラニルクーシス、エンビーオクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２（ｅ）−カルボン酸を得た。

Ｄ、無水メタノール１００ｄ中に１−　（（９）−アラニルクーシス。

エンド・−オクタヒドロシクロにンタ〔ｂ〕ピロール−２（θ）−カルボン酸を溶解した。２−オキソ−４−フェニル酪酸エチルエステルＪ、、　１．０９および３オングストロームの分子ふるいにレット２０屑Ｊを加え、得られる混合物を室温で】８時間攪拌した。

この反応混合物を濾過し、Ｐ液は水素化シアン硼素ナトリウム０６８ｇを用いて室温で２時間処理した。この混合物を窒素下に濃縮し、油状物を希塩酸で希釈し、室温で１時間攪拌した。

この水溶液をＸＡＤ−２（ローム＆）・−ス社製樹脂）２００瓜ｔに吸着させた。この樹脂を水２０００ｍ／、次にメタノール２０００ｍＪで溶離した。メタノール溶液を濃縮し、残留物をシリカゲル（４００，９，６０〜２００メツシユ）カラム上ニ置キ、クロロホルム：イソプロパツール：７チ水酸化アンモニウムの１：１：１混合溶剤（有機層）で溶離して無色油状の１−（Ｎ−（１（Ｒ，Ｓ） −カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−（θ）−７シエル〕−シス、エンド−オクタヒドロシクロインタ（ｂ）ピロール−２（ｌｌ］）−カルボン酸を得た。〔α）２６−５．８°（Ｃ＝１０．６．エタンロール−２−カルボン酸５ｇに２０％ＨＣＩ／ジオキサン溶液１００肩）を加えた。この混合物を室温で３０分攪拌し、その後真空濃縮した。白色残留物を無水エーテルで洗い、真空乾燥して白色固体のノζ−トＡの表題化合物を得た。融点２０９〜２１１℃。

方法■　シス、エンド−オクタヒドロシクロインタ〔ｂ〕ビロール−２−カルボン酸エチル（実施例１からの遊離塩基または塩酸塩）０．２ｇを６Ｎ塩酸２０１に溶解して一晩還流した。

この反応混合物を冷却し、高真空下で渾発物を除去してパートへの表題生成物を得た。

Ｂ、パートＡの生成物５．Ｏｙに、（ンジルアルコール５０ｖｔｌおよび塩化チオニル５０ｄを加えて室温で攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロロホルム／インプロパツールから再結晶してシス、エンド−オクタヒドロシクロインタピロール−２−カルボン酸ベンジル塩酸塩を得た。融点１７５℃。

ｃ．バー）Ｂの生成物５．５ｇにジメチルホルムアミ）ｌ”８０ｄ中の１−ヒト９０キシベンゾトリアゾール２−６ｇ、Ｎ（１（ｓ）−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−（ｅ）−アラニン５．４ｇおよびジシクロへキシルカルボジイミド”４．０ｇを加えた。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、ｒ液に酢酸エチルを加えた。この酢酸エチル溶液を５チ炭酸水素ナトリウム水溶液３　Ｘ　２００ｄで抽出した。乾燥（Ｍｙｓｏ４）した酢酸エチル溶液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（４０（１．６０〜２００メツシユ）Ｋよるクロマトグラフにかげ、酢酸エチル／石油エーテル（３０〜６０°）の２＝１混合溶剤で溶離した。最初の溶離物質として１　−　（Ｎ− （　１　（ｓ）−力ルポエトキシー３−フェニルプロピル）　−（Ｂ）−アラニルクーシス。

工７ト９−オクタビビロシクロにンタ〔リピロール−２（３）−カルボン酸インジルエステルを単離した。

Ｄ、１０％Ｐａ／Ｃｏ、ｓ、ｙを含有するエタノール４０ｍ１中で１−（Ｎ−（１（８）−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−（８）−アラニルクーシス、エンド９−オクタヒト１０シクロペンタ〔ｂ〕ヒｏ−ルー２（Ｂ）−カルボン酸ベンジルエステル３．ａｌｌを水Ｘ添加した。触媒をｒｉＡによシ除き、Ｐ液を真空濃縮した。無水エーテルを加えて１−　（Ｎ−（１（ｓ）−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−（８）−アラニルクーシス、エンド−オクタヒドロシクロＲンタ（ｂＪ　ピロール−２（θ）−カルボン峻ヲ結晶化した。融点１１０〜１１２℃（分解）。

Ｅ、、ｔ’−トＤの生成物にエーテル中の１３Ｍ塩戚溶液を攪拌しながら滴下して、この混合物をｐＨ２とした。エーテル１００コを加えて３０分攪拌し、その後濾過してｚ−（Ｎ−１（ｓ）−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）　− （８）−アラニルクーシス、エンド−オクタヒドロシクロはンタ〔ｂ〕ピロール −２（５）−カルボン散塩酸塩を得た。

方法■ Ａ、　、：）メチルホルムアミ）”３０ｄ中のＮ−（１（θ）−カルボエト−？シー３−７ににプロピル）−（８）−アラ＝／４．５６，７．　Ｎ−ヒト９０キシ−スクシン・ｆミド２−２０＆および１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド９塩酸塩３．８１の溶液を室温で１８時間攪拌した。

この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、この酢酸エチル層を飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗つた。乾燥（ＭＦＳ○４）シた酢酸エチル溶液を濃縮してＮ−〔１（８）−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−（θ）−アラニンＮ−ヒト９０キシスクシンイミド９エステルヲ得り。

Ｂ、：）メチルホルムアミ）”３０＋ａ／中のパートＡの生成物３．７６．９オヨヒシス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸１．５５．９の混合物にトリエチルアミン１．５　ｄを加え、得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと水（ｐＨ４に調整）とに分配した。酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。

乾燥（１＃５Ｏ４）　ｔ、た酢酸エチル溶液を真空濃縮し、残留物をシリカゲル（１ｏｏｏｙ）カラムでクロマトグラフにかけ、ＣＨＣｌ３／インプロハ／　／ ’　／　７　％　ＮＨ４０Ｈ（有機相）　’）　１　：　１　：　１混合溶剤で溶離した。１−（Ｎ−（１（ｓ）−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）　 −（８）−アラニルクーシス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−Ｚ（Ｓ）−カルボン酸ヲ気泡体として単離した。

実施例　４゜シス、エキソ−オクタヒドロシクロＲンタ〔わ〕〕ビロールー２−カルボン酸エチルス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ（１））ピロール−２−カルボン酸エチル（実施例１で製造したもの）Ｑ、４Ｊｉｌをエタノール４０ｍ／およびトリエチルアミン７ｄに溶解した。これを窒素下で５日間還流した。揮発物を真空除去し、生成物を単離した。本実施例の生成物の塩酸塩を得るために、遊離塩基をエーテル性ＨＣＪで処理した。

実施例　５゜１−（Ｎ−（１（８）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−（ｇ）Ａ、メタノール１００ｍ／中の実施例３からの１−（Ｎ−（１（ａ）−カルボエトキシ− ３−フェニルプロピル）−（ｓ）−７ｊニル〕−シス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２（日）−カルボンｉｏ、５ｏ１１の溶液ＫＯ〜５ ℃で２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．、ＯＮＩ！を加え、室温で２４時間攪拌した。この溶液を真空濃縮し、残留物をＡＧ５０Ｗ−Ｘ２パイオーラッド樹脂（１００〜２００メツシユ、水素型）３５０＋ｔ／に吸着させた。このカラムを溶出液が中性になるまで水で洗い、生成物をピリジン／Ｈ２０の１：２４混合溶剤で溶離した。溶出液を真空濃縮し、ローバー　（Ｌｏｂａｒ）　ＲＰ　−８，サイズＢカラム（Ｌメルク）でクロマトグラフにかけた。アセトニトリル／水の２：３混合溶剤で溶離して本実施例の表題化合物を遊離アミノ酸として得た。

Ｂ、パートへの生成物のエタノール溶液をエタノール性塩化水素のＩＮ溶液１当量で処理した。溶媒を室温で真空除去して本実施例の表題化合物の塩酸塩を得た。

国際調査報告１’１１”＋＋１＠Ａ＋ｌＡ＠＠１ｋｌｌｌ＠ＡｋｌｌＰＣＴ／ＵＳ８５１０１４０６ｆｉＭＮＥＸ　Ｔｏ　：：’Ｅ　１ＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　Ｓ＝Ａ： ’、ＣＨＲＥ？ＯＲＴ　Ｏｌ、１

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中Ｒ６は下記定義通りである）の化合物を接触還元し、その後所望によりラセミ混合物を分割して個々の鏡像異性体を得ることから成る、ラセミ対または個々の鏡像異性体の形をした一段式ＩＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩａ）〔式中Ｒ６はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケノキシ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、アシルアミノ低級アルコキシ基、アシルオキシ低級アルコキン基、アリールオキシ基、アリール低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシアミノ基、アリール低級アルキルアミノ基、または置換アリールオキシ基もしくは置換アリール低級アルコキシ基（ここで置換基はメチル基、ハロゲン原子またはメトキシ基である）である〕の化合物の製造方法。
（２）式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（式中Ｒ６は先に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する）のハロピルビン酸エステルをベンジルイミノシクロペンタンと反応させて式ＩＩの化合物を製造することをさらに含む、請求の範囲第１項記載の方法。
（３）水素ガスおよびＰｄ（ＯＨ）２／炭素またはＰｄ／炭素を使用し、溶媒中で還元を実施することから成る、請求の範囲第１または２項記載の方法。
（４）アルコール中で還元工程を実施することから成る、請求の範囲第３項記載の方法。
（５）ハロピルビン酸エステルとベンジルイミノシクロペンタンとの反応を不活性溶媒中塩基の存在下に０〜１００℃で約２〜８時間実施することから成る、請求の範囲第２〜４項のいずれか１項に記載の方法。
（６）ブロムピルビン酸エステル（Ｖ）を使用することから成る、請求の範囲第２〜５項のいずれか１項に記載の方法。
（７）化合物ＩＩＩａを遊離の形またはそのエチルもしくはベンジルエステルの形で単離することから成る、請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の方法。
（８）一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中Ｒ６は先に定義した通りであり、ＲはＲ６と同じに定義され；Ｒ１は水素原子、分枝鎖状、現状および不飽和アルキル基を含めた炭素原子数１〜１０のアルキル基、または置換低級アルキル基〔ここで置換基はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、置換ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アリールアミノ基、置換アリールアミノ基、グアニジノ基、イミダゾリル基、インドリル基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、カルボキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アラルキルチオ基、または置換アラルキルチオ基（ここで前記の置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリール、アラルキルオキシ、またはアラルキルチオ基のアリールまたはヘテロアリール部分はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、アミノメチル基、カルボキシル基、シアノ基およびスルフアモイル基から選択される１個の基により置換される）である〕であり；Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、フエニル低級アルキル基、アミノメチルフエニル低級アルキル基、ヒドロキシフエニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アシルアミノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ジメチルアミノ低級アルキル基、グアニジノ低級アルキル基、イミダゾリル低縁アルキル基、インドリル低級アルキル基、または低級アルキルチオ低級アルキル基であり；この場合、好ましくは上記式Ｉの１つの星印によつて示される炭素原子の絶対配置がＳ−配置であり、２つの星印によつて示される炭素原子の絶対配置が天然Ｌ −アミノ酸のそれに最も類似している、で表わされるシス，エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロールーカルボン酸誘導体の製造に対する請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に従つて得られる化合物（ＩＩＩａ）の使用。
（９）１−〔Ｎ−（１（Ｓ）−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル〕−シス，エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２（Ｓ）−カルボン酸の製造に対する請求の範囲第８項記載の、好ましくはＳ，Ｓ，Ｓ体の、化合物（ＩＩＩａ）の使用。
（１０）式ＩＩの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中Ｒ６は先に定義したとおりである）発明の詳細な説明