KR850000302B1 - 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

옥타히드로-1H-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(1)의 옥타히드로-1(W-메르캅토-알카노일)-1H-인돌-2-카복실산 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
본 발명은 또한 R이 수소이고 R3가 1 또는 2개의 질소원자를 가지는 헤테로아릴일경우 일반식 (1)화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 저급알킬 및 저급알콕시는 1-4개의 탄소원자를 함유하며 적쇄 또는 분지쇄를 가지는 그룹을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음 일반식의 옥타히드로-1-(W-메르캅토알카노일)-1H-인돌-2-카복실산 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물은 다음 일반식의 옥타히드로-1-(3-메르캅토프로파노일)-1H-인돌-2-카복실산 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염기성 염이다.
Figure kpo00004
[식중, R1은 수소 또는 메틸, R2는 수소 또는
Figure kpo00005
(R3는 메틸 또는 페닐]
본 발명의 바람직한 특정 화합물에는 다음과 같은 것들이있다.
옥타히드로-1-(3-메르캅토프로파노일)-1H-인돌--2-카복실산; 옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카복실산; 옥타히드로-1-[3-(아세틸티오)- 프로파노일]-1H-인돌-2-카복실산; 옥타히드로-1-[3-(아세틸티오)-2-메틸프로파노일]-1H-인돌-2-카복실산; 및 이것들의 제약학적으로 허용가능한 염기성 염.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 가지며 이들 탄소원자들은 일반식(1)에서 별표로서 표시되어 있다. 부가적인 비대칭 탄소원자가 저급알킬 그룹내에 존재할 수 있다. 따라서 화합물은 광학 이성체 및 디아스테레오머로서 존잿하거나 그의 혼합물 및 라세미체로서 존재한다.
본 발명에 있어서 출발물질로 사용하는 옥타히드로-1H-인돌-2-카복실산의 N-3-브로모벤조일유도체를 단일 결정 X-선 회절분석하여, 사이클로헥산과 피롤리딘 환 접합은 시스 배열을 이루고 있으며 피롤리딘 환의 카복실산 그룹은 사이클로헥산에 대해 시스로 배치되어 있다는 것을 알았다.
즉,
Figure kpo00006
더우기 옥타히드로-1H-인돌-2-카복실산은 그의 N-벤조일 유도체의
Figure kpo00007
-페닐에틸아민 염을 거쳐분할된다. 생물학적으로 활성인 화합물은 옥타히드로-1H-인돌-2-카복실산의 라세미 형태나 좌선성형태로부터 유도된다.
일반식(1)에서 별도로 표시된 중앙의 편광성에 의한 광학이성체와 디아스테레오머 및 그의 혼합물 및 라세미체가 본 발명의 범주에 속한다. 이러한 중앙에서, S배열인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 수화된 형태를 표함하는 용매화된 형태 뿐만아니라 무수형태로서의 존재할 수 있다. 일반적으로 수화된 형태 및 제약학적으로 허용가능한 용매를 가지는 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해서는, 무수 또는 비용매화된 형태와 동일하다.
다음 일반식으로 표시되는 본 발명의 화합물은 다음 일반식 (3)의 옥타히드로-1H-인돌-2-카복실산을 다음 일반식(4)의
Figure kpo00008
메르캅토알카논산 할라이드와 염기성 매체내에서 반응시킴으로서 생성된다.
Figure kpo00009
[식중, X는 할로겐원자, 바람직하기는 염소 또는 브롬원자이고, R,R1,R3및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
염기매체는 2몰당량의 옥타히드로-1H-인돌-2-카복실산 화합물을 사용함으로써 또는 더욱 바람직하기로는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 3차 유기아민, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 알칼리금속 중탄산염, 알칼리금속 탄산염 또는 반응동안 형성되는 할로겐화 수소를 중화시킬 수 있는 기타의 무기 염기를 과량사용함으로써 제공될 수 있다. 본 반응은 무수 또는 수성조건하의 약 0℃내지 45℃의 온도에서 수행된다. 반응에 적합한 유기용매의 예로서는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로포름, 피리딘 및 트리에텔아민을 들 수 있다. 반응은 아주 급속하게 진행되며 통상 1.5시간내지 4시간내에 완결된다.
R2가
Figure kpo00010
그룹이고 R이 수소인 본 발명의 화합물은 옥타히드로-1H-인돌-2-카복실산의 트리메틸실릴에스테르를
Figure kpo00011
메르캅토알카논산 할라이드와 반응시킨다음 중간체인 트리메틸실릴에스테르 화합물을 유리산으로 가수분해시킴으로써 또한 제조된다. 공정의 첫번째 단계는 보통 60℃-100℃의 상승된 온도에서 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름 또는 아세토니토릴과 같은 비양자성용 매내에서 행해진다. 반응종료후, 약 0.5내지 1시간후 중간체인 트리메틸실릴에스테르를 실온에서 물로 처리하여 소기의 목적물을 생성한다.
다음의 일반식과 같이 R과 R2가 모두 수소인 본 발명의 화합물은
Figure kpo00012
다음 일반식을 가지 는 본 발명의 화합물을
Figure kpo00013
가수분해함으로서 얻어질 수 있다.
(식중, R,R1,R3및 n은 상기한 바와같다)
가수분해는 상기의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물과 불활성 분위기하의 알콜수용액내에서 약20내지 약 80℃의 실온에서 5분 내지 24시간동안 반응시킴으로서 용에하게 행해진다. R 및 R2가 모두 수소인 생성물은 또한 다음 일반식의 화합물을 암모놀리시스 함으로써 얻어질 수 있다.
Figure kpo00014
(식중, R1,R3및 n은 상기한 바와같다)
암모놀리시스는 기체 암모니아로 포화된 알콜내에서 실온에서 용이하게 수행되며 반응 완결을 위해 보통 1-24시간이 필요하다.
상기에 기술된 합성에서는 출발물질로써 에난티오머중 하나를 사용하거나 라세미체를 사용할 수 있다.
합성공정에 라세미 출발물질이 사용되었을 경우, 생성물중에서 얻어지는 입체이성체는 통상의 크로마토그라피법이나 분별결정법에 의해 분리될 수 있다.
Figure kpo00015
인 본 발명의 화합물은 R2가 수소인 화합물을 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 염소화 탄화수소와 같은 중성용매(aprotic solvent)내에서 알칼리 탄산염 또는 3차 유기아민과 같은 염기 존재하에서 적당한 아실화제인
Figure kpo00016
와 같은 이탈기)으로 처리함으로써 또한 얻어질 수 있다. 이것들은 예컨대 디사이클로헥실아민이나 t-부틸아민과 같은 유기사민을 가진 염으로 분리되거나 유리산으로 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물은 여러가지 무기 및 유기염기로 염기성염을 형성하며 이것 또한 본 발명의 영역에 포함된다. 이러한 염에는 암모늄염, 나트륨염, 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 디사이클로헥실아민이나 벤자틴과 같은 유기염기와의 염, 알기닌, 리신과 같은 염기성 아미노산과의 염등이 포함된다. 제약학적으로 허용가능한 염이 바람직하며 디사이클로헥실아민염과 같은 기타의 염도 또한 유용하다. 즉 분리, 경제, 특징화된 생성물이 바람직하다.
염은 생성물의 유리산 형태를 용매 또는 매체내에서 바람직한 양이온을 제공하는 적당한 염기의 하나 또는 그 이상의 당량과 반응시키는 통상적인 방법으로 형성되는데, 여기서 염기는 물에 불용성이며 냉동건조시켜 물을 제거한다.
R3가 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 헤테로아릴인 경우의 일반식(1)의 화합물에 있어서 제약학적으로 허용가능한 산 부가염은 동일량의 유기 또는 무기산과의 통상적인 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를들어, 제약학적으로 허용가능한 산 염에는 염산, 황산, 아세트산, 푸말산, 말린산, 말레인산 및 시트르산의 염이 있다. 혈장의 슈도글로부린인 앤지오텐시노겐에 대한 레닌 효소의 작용으로 데카펩티드 앤지오텐신 Ⅰ 이 생성된다. 앤지오텐신 Ⅰ 은 앤지오텐신 전환효소(angiotensin converting enzyme : ACE)에 의해 옥타펩티드 앤지오텐신 Ⅱ로 전환된다. 옥타펩티드 앤진오텐신 Ⅱ는 각종의 포유동물(예컨대 쥐와 개)에 있어서 여러가지 형태의 고혈압을 유발시키는 작용을 하는 활성전구물질이다. 본 발명의 화합물은 앤지오텐신 Ⅰ 전환효소를 억제하고, 전구물질 앤지오텐신 Ⅱ의 생성을 감소 또는 제거시킴으로써 레닌 →앤지오텐신Ⅰ→앤지오텐신Ⅱ의 전환진행을 억제하는 작용이 있기 때문에 고혈압을 감소 또는 경감시키는데 유용한 것이다. 즉, 본 발명의 일반식(1)화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염 1종 또는 1종이상의 혼합물로 조성되는 조성물을 투여시키면 포유동물에 있어서의 고혈압을 감소시킬 수가 있다. 혈압을 감소시키는데에는 체중 1kg당 1일 약 0.1내지 100mg,바람직하기는 약 1내지 50mg을 1일 1회 투여, 바람직하기는 1일 2내지 4회 분할투여하는 것이 바람직하다. 또 경구투여 하는 것이바람직하다. 피하투여, 근육내투여, 정맥내투여, 또는 복강내투여와 같은 비경구 투여할 수도 있다.
다음의 표는 일반식(5)화합물의 시험관내 앤지오텐신 전환효소에 대한 억제활성을 보여주며 이 시험은 D. Cushman과 H. Cheung 의한 Biochemical pharmacology 20, 1637-1648(1971)에 기록된 시험을 변경한 것이다.
시험관내 ACE분석시험 : 시험화합물의 존재 및 부재하에 있어서의 기니아 피그(pig)혈청 ACE를 분석하여 앤지오텐신전환효소(ACE)억제활성을 결정하였다. 기니아 피그 혈청으로부터의 ACE및 시험화합물을 기질 3H-히푸릴-글리실-글리신의 첨가전에 10분동안 먼저 배양하였다. 37℃에서 60분간 배양한후 0,1N HCI를 첨가하여 반응을 중지시켰다. ACE 는 히푸릴-글리실 결합을 분해하여 디펩티드 글리실-글리신과 3H-히푸린산을 형성한다. 다음에 3H-히푸린산을 에틸아세테이트로 추출한다음 시료의 ACE억제 활성을 3H-히푸린산 생성을 기준하여 산출하였다.
[표]
일반식(5)화합물의 활성
Figure kpo00017
Figure kpo00018
IC50은 앤지오텐신 Ⅰ로부터 앤지오텐신 Ⅱ로의 전환을 50%억제시키는 화합물의 물 농도이다.
본 발명의 화합물은 경구 투여용의 경제, 캡슐제, 엘릭시르제, 또는 비경구 투여용의 살균액제 또는 현탁제형으로하여 혈압을 감소시키는데 사용할 수가 있다.
일반식(1)의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염 1종 또는 1종이상의 혼합물 약 10내지 500mg은 제약학적으로 허용가능한 부형제, 결합제, 방부제, 안정제, 향미제등을 함유하는 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합된다. 이들 조성물 또는 제제물중의 활성성분의 함량은 상기 범위내에서 적당한 복용량이 얻어질 수 있는 양으로 한다.
정제, 캡슐에 혼합시킬수 있는 불활성 성분으로서는 트라가칸트검, 아카시아, 옥수수전분, 젤라틴등의 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수전분, 감자전분, 알긴산등의 팽화제; 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제; 슈크로오스, 락토오스, 삭카린등의 감미제 및 박하유, 등록유, 벚나무유등의 향미제등이 예시될수가 있다. 복용단위 형태가 캡슐제인 경우에는 상기 물질외에도 지방유와 같은 액상담체를 포함할 수 있으며, 또한 코우팅제를 포함할 수 있다. 예컨대 정제는 셀락, 설탕 또는 이들 두성분으로 코우팅될 수 있다. 시럽제 또는 엘릭시르제는 활성성분, 감미제로서 설탕, 방부제로서 메틸 및 프로필파리벤, 염료 및 벚향 또는 오렌지향과 같은 향미제를 함유할 수 있다.
주사용 살균 조성물은 활성성분을 주사용물 또는 참기름, 야자유, 낙화생유, 면실유등의 천연채소유 또는 올레인산에틸과 같은 합성지방부형제중에 용해시킴으로써 통상적인 제약공정에 의해 제제할 수가 있는데, 필요에 따라서 완충제, 방부제, 산화방지제등을 첨가 시킬 수가 있다.
[실시예 1]
에틸(2α, 3αβ, 7αβ)-옥타히드로-1-[3-(아세틸티오)-프로파노일]-1H-인돌-2-카복실레이트
40ml의 물 및 디클로로메탄 90ml내의 라세미산에틸(2α, 3αβ, 7αβ)-옥타히드로-1H-인돌-2-카복실레이트 4.0g (0.025몰)과 중탄산나트륨 4.0g의 교반된 혼합물에 5내지 10℃에서 냉각하면서 디클로로메탄 10ml내의 3-(아세틸티오)-프로파노일 클로라이드 4.2g (0.025몰)용액을 20분에 걸쳐서 첨가하였다.
40분후에 2개의 상을 분리시키고, 물층을 디클로로메탄 50ml로 추출하였다. 유기 추출액을 합하여 먼저 묽은황산(0.01N)으로 세척한다음, 중탄산나트륨(0.01N)으로 세척한후, 마지막으로 물로 세척하였다. 유기층을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시킨다음, 용매를 진공제거하여 무색의 점성액체 5.8g을 얻었다. b.p. 24내지 247℃ (753mm). 적외선 스펙트럼(필름) : 1745(에스테르 C=0), 1690(S-아세틸 C=0),1643cm-1(아미드 C=0) TIC(2 : 1아세토니트릴-메탄올/SiO2) 단일검, Rf0.3.
이론치(C16H25NO4S)
C, 58.70; H, 7.70; N, 4.28
실험치
C, 58.17; H, 7.69; N, 4.00.
실시예 1에서 출발물질로 사용한 에틸(2α, 3αβ, 7αβ)-옥타히드로-1H-인돌-2-카복실레이트는 하기의 방법으로 제조하였다. 무수 에탄올 1000ml 및 농축황산 32ml내의 에틸 인돌-2-카복실레이트 100g(0.53몰)용액을 Paar수소첨가 장치를 사용하여 수소가스가 방출되지 않을 때까지 (22.3시간) 활성탄성 로듐(4.0g : 10%)상에서 수소첨가시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 증발시켰다. 시럽상의 잔사를 빙수중에 용해시킨다음, 용액을 먼저 탄산칼륨으로 중화시킨후, 중탄산칼륨으로 염기성으로 만들었다. 오일 침전물을 디에틸에테르 300ml로 추출하고, 물층을 또다른 디에틸에테르 300ml로 추출하였다. 에테르 추출액을 합하고, 이것을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다음 황산나트륨상에서 건조를 행한후 진공증발시켜 순도가 높은 무색 오일인 에틸(2α,3αβ, 7αβ)-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 78.5g)을 얻었다. 원래의 물층을 고체 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸아세테이트 150ml로 2회 추출하였다. 합한 추출액을 소량의 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조를 행한다음, 진공증발을 행하여 생성물 6.5g을 부가적으로 얻었다.
적외선 스펙트럼(필름) : 3450, 3300(NH), 1732cm-1(에스테르 C=0),
Figure kpo00019
=1.4767. 이 물질은 순도가 높았기 때문에 상기 실시예에 직접 사용하였다.
[실시예 2]
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토프로파노일)-1H-인돌-2-카르복실산
10% 수성 수산화나트륨 10ml내의 에틸(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(아세틸티오)프로파노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 2.0g의 현탁액을 질소 대기하의 실온에서 철야방치하였다. 결과 용액에 빙초산을 첨가하여 pH 6.0으로 산성화하였다. 결과의 고무상의 침전물을 디에틸에테르 100ml로 2회 추출하였다. 에테르 추출액을 합하고 포화염화나트륨용액으로 세척한다음 황산나트륨상에서 건조후 질소하에서 증발을 행하였다. 잔사를 따뜻한 아세토니트릴로 분쇄하고 냉각을 행하여 융점이 143내지 144℃인 생성물 1.6g을 얻었다. 이 물질을 아세토니트릴로 재결정하여 융점이 145내지 146℃인 고순도물질을 얻었다.
적외선스펙트럼(KBr) : 2615(SH); 1735(COOH); 1597cm-1(아미드 C=0).
C12H19NO3S에 대한 이론치 C, 56.02; H,7.44; N,5.44.
실험치 C,56.38; H,7.46; N,5.43.
[실시예 3]
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(아세틸티오)프로파노일]-1H-인돌-2-카르복실산
(a)물30ml내의(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산4.2g(0.025몰)과 중탄산칼륨 6.0g의 맹렬히 교반된 용액에 -5내지 0℃에서 3-(아세틸티오)프로파노일 클로라이드 4.2g(0.025몰)을 적가하였다. 결과 용액을 0℃에서 45분동안 교반한다음 2N황산을 첨가하여 pH 3.5로 하였다. 디에틸에테르 150ml내의 오일생성물을 용해시키고, 물층을 에테르 150ml로 또 추출하였다. 에테르 추출액을 합하고, 포화염화나트륨 용액으로 세척한다음, 황산나트륨상에서 건조시킨후 약 40ml로 농축한다음, 냉각하여 융점이 103내지 104℃인 백색결정의 고순도물질 2,4g을 얻었다. 여액을 농축한다음 따뜻한 이소프로필에테르로 희석하여 융점이 103내지 104℃인 생성물 2.9g을 부가적으로 얻었다. 에틸아세테이트로 결정화하여 융점이 131내지 133℃인 또다른 결정을 얻었다. 적외선스펙트럼(KBr) : 1742(CO2H); 1689(S-아세틸 C=0; 1648, 1592cm-1(아미드 C=0).
Figure kpo00020
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 출발물질은 실시예 1에 기술된 바와같이 제조한 에틸에스테르를 가수분해하여 제조할 수가 있다. 즉, 15%염산 25ml내의 에틸(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 2.0g(0.01몰)용액을 4시간동안 가열 환류시킨다음, 진공중에서 증발건조시켜 얻어지는 백색의 잔사를 아세토니트릴-에틸아세테이트(3 : 1)에서 재결정하면 융점 186내지 187℃(분해)인 염산염으로서의 순수한 물질 1.7g이 얻어진다. 다음에 여액을 농축하고 냉각하면 융점이 184내지 186℃인 생성물이 부가적으로 0.2g얻어진다.
유리산은 염산염 1.2g을 몰 10ml중에 용해시킨다음 pH 6.5로 될때까지 2N수산화나트륨을 첨가시킴으로써 얻어진다. 생성되는 용액을 35℃의 회전식 증발기상에서 감압증발 건조시켜 얻어지는 잔사를 아세토니트릴 50ml와 함께 환류시키고 가열을 행하면서 여과시킨다. 용액을 약 10ml로 농축하고 냉각을 행하면 융점이 239내지 240℃(분해)인 목적물 0.5g이 얻어진다. Tlc(MeOH-CH3CN/SiO2)에 의한 단일점 : Rf0.4. C9H15NO2에 대한 이론치 : C, 63.88 H, 8.94 N, 8.28.
실험치 : C, 64.13 H, 8.83 N, 8.17.
(b) (2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(아세틸티오)-프로파노일]-1H-인돌-2-카르복실산은 다음과 같이 또한 제조될 수 있다. 10ml의 아세토니트릴내의(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1H-인돌--2-카르복실산 3.0g(0.0177몰), 헥사메틸디실라잔(3.0g, 0.0186몰)및 한방울의 클로로트리메틸실란 혼합물을 3시간동안 가열 환류시켰다. 결과 용액을 빙욕내에서 냉각한 다음, 아세토니트릴 5ml내의 3-(아세틸티오)-프로파노일 클로라이프 2.9g(0.0177몰) 용액을 적가 한다. 아세토니트릴 및 휘발성물질 15ml을 대기압하에 증발시켜 버린다. 용액을 냉각시킨다음, 물 0.35ml를 첨가시킨다. 혼합물을 5시간동안 가열 환류시키고 용액을 냉각 및 여과한다음, 감압농축하여 잔존하는 용액을 제거하면 오일이 얻어진다. 이 오일은 방치하면 응고되는데, 잔사를 비등하는 에틸아세테이트 60ml내에 용해시키고, 용액을 여과 및 냉각하면 융점이 131내지 133℃인 목적물 3.0g이 얻어진다.
[실시예 4]
에틸(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3아세틸티오)-2-메틸프로파노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 실시예 1에 기술된 공정을 사용하여, 에틸(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 및 3-(아세틸티오)-2-메틸프로파노일 클로라이드로부터 에틸(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(아세틸티오)-2-메틸프로파노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트를 제조하였다. 이 생성물온 비점이 261.6℃(748mmHg)인 점성 오일이었다.
적외선스펙트럼(필름); 1742(에스테르 C=0), 1690 (S-아세틸 C=0), 1640cm-1(아미드 C=0) TIC(아세토니트릴/SiO2)단일점, Rf 0.6. C17H27NO4S에 대한
이론치 : C, 59.81 H, 7.97 N, 4.10.
실험치 : C, 59.55 H, 7.86 N, 4.04.
[실시예 5A]
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3(아세틸티오)-2-메틸프로파노일]-1H-인돌-2-카르복실산, 디아스테레오머 A.
무수피리딘 15ml내의 (2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 염산염 2.05g(.0.01몰) 용액을 0℃에서 교반하면서, 3-(아세틸티오)-2-메틸프로파노일클로라이드 1.81g(0.01몰)을 10분간에 걸쳐 적가하였다. 2시간동안 교반을 계속 행한다음, 이 용액에 15%황산을 서서히 첨가시켜 pH를 3.5로 조정하였다. 결과의 침전물은 디에틸에테르 100ml중에 용해시키고, 물층을 100ml에테르로 추출하였다. 에테르 추출액을 합하여 포화염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조를 행한다음, 15ml로 농축하였다. 철야방치한후 여과를 행하여 융점이 165내지 167℃인 백색결정 1.4g을 얻었다. 시클로헥산-에틸아세테이트(1 : 1)로 재결정하여 융점이 168.5내지 170℃인 고순도 디아스테레오머 0.9g을 얻었다.
적외선스펙트럼(KBr) : 1742(COOH), 1689(S-아세틸 C=0), 1648, 1592cm-1(아미드 C=0).
C15H23NO4S에 대한
이론치 : C, 57.49 H, 7.40 N, 4.47.
실험치 : C, 57.33 H, 7.15 N, 4.36.
[실시예 5B]
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(아세틸티오)-2-메틸프로파노일]-1H-인돌-2-카르복실산, 디아스테레오머 B.
실시예 5에 기재한 바와같이 여과하여 디아스테레오머 A를 얻은다음, 처음의 여액에 이소프로필에테르 20ml를 첨가한다음 용액을 15ml로 농축하였다. 냉각을 행하여 융점이 135내지 137℃인 생성물을 부가적으로 얻었다. 헥산과 아틸아세테이트로 분별결정을 반복행하여 융점이 151.5내지 153.5℃인 백색 고체로서 순수한 디아스테레오머 B를 얻었다.
[실시예 6A]
(α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카르복실산, 디아스테레오머메 A.
탄올내의 5N암모니아에 (2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(아세틸티오)-2-메틸프로파노일]-1H-인돌-2-카르복실산(디아스테레오머 A) 1.0g을 질소대기하의 실온에서 용해시켰다. 이것을 2.5시간 교반한다음, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 10%중황산칼륨 용액으로 산성화한다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조를 행하고, 유기층을 농축하여 목적물인 디아스테레오머 A를 얻었다. 이것을 에틸아세테이트로 결정화함으로서 정제하여 융점이 155내지 156℃인 순수한 A이성체를 얻었다 .
[실시예 6B]
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카르복실산, 디아스테레오머 B.
실시예 5B에 기술된 공정에 의해 융점이 141내지 142℃인 백색 고체로서 (2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카복실산의 디아스테레오머 B를 얻었다.
염류 :
나트륨
물 2.5ml와 1당량의 수산화나트륨(1N)용액내의 (2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카르복실산 5mg을 용해시키고, 이 용액을 동결 건조하여 나트륨염을 얻었다.
마그네슘
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카르복실산 5mg, 산화마그네슘 49.5mg 및 물 100m를 용액이 완전히 얻어질때까지 서서히 가열을 행하면서 교반하였다. 동결건조하여 용매를 제거하였더니 마그네슘염이 얻어졌다.
칼 슘
수산화칼슘 91mg과 물 10ml와 혼합물중에 (2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카르복실산 5mg을 용해시키고, 이 용액을 동결건조하여 칼슘염을 얻었다.
칼 륨
중탄산칼륨 1당량과 물 10mg와의 혼합물중에 (2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카르복실산 5mg을 용해시키고, 동결건조하여 칼륨염을 얻었다.
[실시예 7]
(1)-(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(아세틸티오)-프로파노일]-1H-인돌-2-카르복실산
실시예 3에 기술된 또 다른 공정으로(1)-(3α, 3αβ,7αβ)-옥타히드로-1H-인돌-2-카복실산을 융점이 110내지 112℃이고
Figure kpo00021
=-51.0°(C=1, 메탄올)인 (1)-(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(아세틸티오)프로파노일]-1H-인돌-2-카복실산으로 전환시킨다. 아미노산을 분할하는 것에 대해서는 하기 실시예 15의 "옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산의 분할 "의 표제하에 서술하였다.
[실시예 8]
(1)-(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토프로파노일)-1H-인돌--2-카르복실산
실시예 6에 기술된 공정에 의하여 (1)-(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(아세틸티오)-프로파노일]-1H-인돌-2-카르복실산을 융점이 168.5 내지 170℃인 (1)-(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로 -1-(3-메르캅토프로파노일)-1H-인돌-2-카르복실산으로 전환시켰다.
Figure kpo00022
=-68.5°(C=1,메탄올)
[실시예 9]
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(2,2-디메틸프로파노일티오)-2-메틸프로파노일]-1H-인돌-2-카르복실산
2,2-디메틸프로파노산, 1,1'-카르보닐디이미다졸 2,44g과 무수디메틸포름아미드 50ml 혼합물을 제조하고 가스가 방출되지 않을때까지 실온에서 1시간동안 교반하였다. 그런다음 20ml 디메틸포름아미드내의 라세미(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카복실산(디아스테레오머 A)와 트리에틸아민 2.05g을 첨가하고, 25℃에서 18시간동안 교반을 행하였다. 감압하여 용매를 제거하고, 잔사를 물로 처리한다음, 묽은염산으로 산성화한후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조를 행한다음, 농축건조하여 목적물을 얻었다. 이것을 에틸아세테이트로 재결정함으로써 정제하여 융점이 134내지 136℃인 물질을 얻었다.
[실시예 10]
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(벤조일티오)-2-메틸프로파노일]-1H-인돌-2-카복실산(디아스테레오머 A) t-부틸아민염
실시예 9에 있어서 2,2-디메틸프로파노산 대신에 안식향산을 사용한것을 제외하고는 동일한 공정에 의해 라세미(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(벤조일티오)-2-메틸프로파노일]-1H-인돌-2-카복실산(디아스테레오머 A)을 오일로서 얻었다. 이것을 아세토니트릴로 재결정하고 t-부틸아민과의 염을 제조한 다음 정제하였다. 융점 164 내지 166℃(분해).
[실시예 11]
(1)-(2α,3αβ,7αβ)옥타히드로-1-[3-(벤조일티오)-2-메틸프로파노일]-1H-인돌-2-카복실산(디아스테레오머 A)
테트라하이드로푸란 20ml 내의 (1)-(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 1.8g 및 피리딘 2.5g 용액을 0내지 5℃로 냉각하고, 여기에 (1)-3-(벤조일티오)-2-메틸프로피오닐 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 0내지 5℃에서 2시간동안 교반한다음, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물로 처리하고, 6N 황산으로 산성화한다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조를 행한다음, 농축 건조시켰다. 부분적으로 결정화하는 잔사를 에틸아세테이트와 함께 분쇄하고, 여과하여 목적물을 분리시켰다. 에틸아세테이트로 재결정하여 정제하였다. 융점 184.5 내지 185.5℃,
Figure kpo00023
=-135.6°(C=1, 메탄올).
[실시예 12]
(1)-(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-2-카복실산(디아스테레오머 A) 디사이클로헥실아민 염.
실시예 6에 있어서(2α,3αβ,7αβ)-옥티히드로-1-[3-(아세틸티오)-2-메틸프로파노일]-1H-인돌-2-카복실산대신에 (1)-(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(벤조일티오)-2-메틸프로파노일]-1H-2-카복실산(디아스테레오머 A)를 사용한 것을 제외하고는 동일한 공정을 사용하여 (1)-(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-2-카르복실산을 얻었다. 이 물질을 디사이클로헥실아민 염으로써 정제하였다. 융점 145내지 148℃,
Figure kpo00024
=-53.5℃(C=1,메탄올).
[실시예 13]
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(프로파노일티오)-2-메틸프로파노일]-1H-인돌-2-카르복실산, (디아스테레오머 A).
실시예 9에 있어서 2,2-디메틸프로파논산 대신에 프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 공정에 의해, (2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-[3-(프로파노일티오)-2-메틸프로파노일]-1H-인돌-2-카복실산(디아스테레오머 A)를 얻었다. 아세토니트릴에서 재결정하였다. 융점 170내지 172℃
옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산의 분할
물 200ml 내의 라세미(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 20.0g 용액을 빙욕중에서 냉각하고, 염화벤조일 14.4ml와 2N 수산화나트륨용액 120ml를, 1.5 시간동안 pH 6내지 8로 유지하면서 적가 처리하였다. 이 용액을 30분간 교반한다음 1N 염산을 첨가하여 pH를 1.8로 조정하였다. 라세미 N-벤조일-(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 침전물을 여과하여 모으고 수성 에탄올로 재결정하여 순수한 생성물을 얻었따. 융점 191내지 193℃
메탄올 700ml 내의 (1)-α-페닐에틸아민 38.9g 용액에 상기 화합물 87.75g을 첨가시켜 용액을 생성시켰다. 다음에 이 용액에 에틸아세테이트 1250ml를 첨가하여 희석시키고 분할된 염의 결정으로 접종시켰다. 그결과 목적으로하는 염으로 혼합물이 침전되기 시작하였다. 5℃에서 18시간 방치한 후 생성되는 염을 여과하여 모았다. 융점 212내지 215℃(분해)
Figure kpo00025
=-49.4°(C=1, 메탄올).
에틸아세테이트와 메탄올과의 2 : 1 혼합물에서 재결정하여 융점과 회전도가 동일한 생성물을 얻었따.
물 884ml 및 메탄올 353ml의 혼합물에 좌선성염 48.2g을 현탁시키고, 묽은염산으로 pH2로 조정하였다.
15분후에 처음의 고체를 용해시키고, 새로운 고체를 분리시켰다. 물 430ml를 첨가하여. (1)-N벤조일(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1H-인돌-2-카복실산을 여과하여 모았다. 융점 169내지 171℃.
Figure kpo00026
=-51.4°(C=1,메탄올).
6N 염산 200ml 내의 (1)-벤조에이트 현탁액을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 생성용액을 물 100ml로 희석시킨다음 냉각시켰다. 침전된 안식향산을 여과하고, 여액을 클로로포름으로 추출하였다. 물층의 pH를 묽은 수산화나트륨 용액에 의해 6.5로 조정하였다. 농축 건조하여 얻어지는 고체를 분쇄한다음 무수에탄올 로추출하였다. 에탄올 추출액을 농축하여 (1)-(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1H-인돌-2-카복실산을 얻언다음, 산형태의 이온교환수지를 통과시켜 정제를 행하고, 2N 수산화암모늄으로 응리시켰다. 고체를 분리시키고, 무수에탄올로 재결정하였다. 순수한(1)-아미노산의 융점은 265내지 266℃(분해)이었다.
Figure kpo00027
=-48.5°(C=1,메탄올).
[실시예 14]
각각 (2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카복실산 100mg을 함유하는 정제 1000정을 다음의 성분으로 제제하였다.
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카르복실산 100g
옥수수전분 50g
젤라틴 7.5g
Avicel(미세결정성 셀룰로오스) 25g
스테아린산마그네슘 2.5g
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카르복실산 및 옥수수전분을 젤라틴 수용액과 혼합하였다. 이 혼합물의 건조하고 미세분말로 분해하였다. Avicel과 스테아린산마그네슘을 혼합하고, 정제압착기로 압착하여 1정당 활성성분을 100mg씩 함유하는 정제 1000정을 제제하였다.
[실시예 15]
다음 성분으로부터 1정당(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카복실산 200mg을 함유하는 정제 1000정을 제제하였다.
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일-1H-인돌-2-카르복실산 200g
락토오스 100g
Avicel 150g
옥수수전분 50g
스테아린산마그네슘 5g
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카복실산, 락토오스 및 Avicel을 혼합한다음, 옥수수전분과 혼합시켰다. 스테아린산 마그네슘을 가하였다. 건조 혼합물을 정제 압착기로 압착하여 1 정당 각각 활성성분을 200mg씩 함유하는 정제 505mg을 1000정 제제하였다. 이들 정제를 레이크 완료로서 황색 No.5를 함유하는 Methocel E 15(메틸셀룰로오스) 용액으로 코팅하였다.
[실시예 16]
1캡슐당(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카르복실산을 250mg씩 함유하는 2조각 No.1 젤라틴 캡슐을 다음 성분의 혼합물로 충진시켰다.
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카르복실산 250mg
스테아린산마그네슘 7mg
usp 락토오스 193mg
[실시예 17]
하기와 같이 주사용 용액을 제제하였다.
(2α,3αβ,7αβ)-옥타히드로-1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-2-카르복실산
나트륨염 500g
메틸파라벤 5g
프로필파라벤 1g
염화나트륨 25g
주사용물(적량) 5g
주사용물 3ℓ중에 활성성분, 방부제 및 염화나트륨을 용해시킨다음, 부피를 5ℓ로 하였다. 이 용액을 살균여과기를 통해 여과한다음 사전에 살균처리한 바이알내에 주입시키고, 사전에 살균처리한 고무로 밀봉하였다. 각 바이알의 용량은 주사용 용액 1ml당 활성성분 100mg의 농도를 갖는 용액 5ml로 하였다.

Claims (1)

  1. 옥타히드로-1H-인돌-2-카복실산의 에틸 또는 트리메틸실릴에스테르, 또는 3차 아민이나 알칼리금속의 산염을 다음 일반식(4)의 산 할로겐화물로 아실화시킨다음 염기로 가수분해시킴을 특징으로하는 다음 일반식(1)의 치환 옥타히드로-1-(W-메르캅토알카노일)-1H-인돌-2-카복실산의 제조방법.
    Figure kpo00028
KR1019810001100A 1980-04-02 1981-04-01 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법 KR850000302B1 (ko)

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