JPH0710879B2 - ２‐アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン‐３‐カルボン酸の誘導体およびそれらの製法 - Google Patents

２‐アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン‐３‐カルボン酸の誘導体およびそれらの製法

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JPH0710879B2
JPH0710879B2 JP59138111A JP13811184A JPH0710879B2 JP H0710879 B2 JPH0710879 B2 JP H0710879B2 JP 59138111 A JP59138111 A JP 59138111A JP 13811184 A JP13811184 A JP 13811184A JP H0710879 B2 JPH0710879 B2 JP H0710879B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ） の2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐3-カルボン酸の
誘導体およびこれらの生理学的に許容し得る塩に関す
る。
上記式中、橋頭（bridgehead）炭素原子における水素原
子は相互に関してシス配置を有しそして３位の炭素原子
上のCOOR基は二環式系に対してエキソまたはエンドに配
向されており、二環式環系の３位の炭素原子および星印
を付した側鎖中の炭素原子はそれぞれＳ配置を有しそし
て Ｒは水素、（C1〜C6）アルキルまたはベンジルを示し、 R1は（C1〜C6）アルキルを示し、そして R2は水素または（C1〜C6）アルキルを示す。
特に好適な化合物は次の通りである。
N-（1-S-カルボエトキシ‐3-フエニルプロピル）‐S-ア
ラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐エ
ンド‐3-S-カルボン酸、 N-（1-S-カルボキシ‐3-フエニルプロピル）‐S-アラニ
ル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐エンド
‐3-S-カルボン酸、 N-（1-S-カルボエトキシ‐3-フエニルプロピル）‐S-ア
ラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐エ
キソ‐3-S-カルボン酸、 N-（1-S-カルボキシ‐3-フエニルプロピル）‐S-アラニ
ル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐エキソ
‐3-S-カルボン酸、 特に適当した塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金
属塩、生理学的に許容し得るアミンとの塩および例えば
HCl、HBr、H2SO4、マレイン酸、フマール酸または酒石
酸のような無機または有機酸との塩である。
本明細書中においてアルキルは長鎖状または有枝鎖状で
あることができる。
式（Ｉ）の化合物はキラル炭素原子を有している。本発
明はすべての不斉中心におけるＲおよびＳ配置の両者に
関するものである。すなわち式（Ｉ）の化合物は光学的
異性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体とし
てまたはこれらの混合物として存在する。
更に、本発明は式（Ｉ）の化合物の製法に関するもので
ある。この方法はペプチド化学において知られているア
ミド形成の方法によつて式（II）（式中、R2＝水素であ
る場合を除いてR1およびR2は前述した意義を有する）の
化合物を式（IIIa）または（IIIb）の化合物または鏡像
またはラセミ体（式中、Ｗは（C1〜C6）アルキルまたは
（C7〜C8）アラルキル好適には第３級ブチルまたはベン
ジルのようなカルボキシルをエステル化する基を示す）
と反応せしめそして次に水素添加または酸および（また
は）塩基による処理によつてＲ＝水素である型（Ｉ）の
化合物を遊離させることからなる。式（Ｉ）のジアステ
レオマーは例えば結晶化またはクロマトグラフイー処理
によつて相互に分離できる。
Ｒが水素を示す式（Ｉ）の化合物は、適当である場合
は、それ自体既知の方法によつてＲが（C1〜C6）アルキ
ルまたは（C7〜C9）アラルキルを示す式（Ｉ）のエステ
ルに変換することができる。
式（Ｉ）の化合物を製造するための式（II）の化合物と
式（III）の化合物との反応はペピチド化学において知
られている縮合反応によつて実施される。添加される縮
合剤は例えばジシクロヘキシルカルボイミドおよび1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールである。次に基Ｗを酸で分
裂する場合、好適に使用される酸はトリフルオロ酢酸ま
たは塩化水素である。
式（II）の化合物は既に提案されている。R1がCH3であ
りそしてR2がCH3またはC2H5である化合物は既知（例え
ば欧州特許第0,037,231号明細書参照）でありそして種
々な方法によつて入手できる。ベンジルエステル（R2＝
ベンジル）は同様に製造することができる。
本発明はまた式（IIIa）および（IIIb）の化合物および
それらの鏡像（但し式中Ｗは水素またはカルボキシルを
エステル化する基好適には（C1〜C6）アルキルまたは
（C7〜C8）アラルキルを示す）および式（XI） （式中、Halはハロゲン好適には塩基または臭素を示
す）の化合物を塩基の存在下において転位せしめて適当
な場合はそれ自体既知の方法によつて式（IIIa）または
（IIIb）（Ｗ＝水素）の得られた化合物および（また
は）それらの鏡像を前述したエステルに変換することか
らなるその製法に関するものである。
一般式（XI）の化合物は、式（XII） の化合物「Bull.Soc.Chim.France」1969年第3981頁参
照〕をそのオキシムに変換し、後者を例えば「Helv.Chi
m.Acta」第46巻第1190頁（1963年）と同様にベツクマン
転位において反応せしめて式（VIII） の化合物を得、後者をハロゲン化せしめて式（XIV） （式中Halはハロゲン原子、好適には塩素または臭素を
示す）の化合物を得そして後者を接触的に還元せしめて
式（IX）の化合物を得ることによつて製造することがで
きる。
相当するオキシムへのケトン（XII）の変換は普通水‐
アルコール性媒質中において過剰のヒドロキシルアミン
塩酸塩を使用して実施される。遊離酸は炭酸ナトリウム
または酢酸ナトリウムで中和される。ヒドロキシルアミ
ンの代りにナトリウムヒドロキシルアミン‐N,N-ジスル
ホネート〔「Org.Synth.」第３巻第61頁（1923年）参
照〕またはヒドロキシルアミン‐N-モノスルホン酸のナ
トリウム塩〔「J.Amer.Chem.Soc.」第46巻第1290頁（19
24年）参照〕を使用することもできる。
濃有機酸好適には蟻酸中におけるケトン（XII）とヒド
ロキシルアミン‐O-スルホン酸との反応が特に有利であ
ることが判つた。オキシムは反応系中で形成されそして
単離することなしに化合物（XIII）に転位される。これ
は式（XIIIa） の異性体と共に生成される。
適当なハロゲン化剤の例はPCl5、SO2Cl2、POCl3、SOCl2
またはPBr3のような無機酸ハロゲン化物または臭素また
は塩素のようなハロゲンである。有機溶剤中でSO2Cl2と
合したPOCl3またはPCl5を使用することが有利である。
イミドハライドが初期に中間体として形成されそして前
述したハロゲン化剤と反応しそして次に更に塩基性条件
下における加水分解によつて好適には水性アルカリ金属
炭酸塩と反応して式（XIV）の化合物を与える。
式（XIV）の化合物は、次に例えばアルコール好適には
エタノールのような極性プロトン溶剤または例えば酢酸
のようなカルボン酸中において例えば酢酸ナトリウムま
たはトリエチルアミンのような酸受容体を添加して接触
的に還元せしめて式（XI）（Halは前述した意義を有す
る）の化合物を得る。適当な触媒の例はラネーニツケル
または獣炭上のパラジウムまたは白金である。式（XI）
の化合物はまた前述したハロゲン化剤の少量を使用した
式（XIII）の化合物のハロゲン化によつて直接にかまた
は式（XIV）の化合物との混合物として得ることができ
る。
式（XI）の化合物は、既知のフアボルスキー反応によつ
て塩基の存在下において反応せしめてＷが水素である式
（IIIa）または（IIIb）の化合物を得そして適当な場合
は後者をエステル化する。前述したフアボルスキー反応
は20〜140℃の範囲好適には60〜100℃の間の温度でメタ
ノール、エタノールまたは第３級ブタノールのようなア
ルコール性溶剤中または水中またはこれらの混合物中で
実施される。有利に使用される塩基は例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムのような
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、また
は例えばナトリウムメチレートまたはカリウム第３級ブ
タノレートのようなアルカリ金属アルコレートである。
前述した操作方法によつて得られる式（IIIa）および
（IIIb）の化合物またはそれらの鏡像は立体異性体の混
合物として得られそしてこれらは例えば再結晶化または
クロマトグラフイー処理によつて相互に分離することが
できる。適当な場合は、立体異性体を再結晶またはクロ
マトグラフイー処理によつて相互に分離するために適当
に誘導化することが混合物に対して必要である。
式（IIIa）および（IIIb）の化合物のラセミ混合物は、
そのまま更に前述した合成に使用することができる。し
かしながら、もし所望されるならば、これらまた更に反
応前に既知のラセミ体分割法（例えば「Quart.Rev.」第
25巻第323頁以下（1971年）参照）によつて対掌体に分
離することができる。
式（Ｉ）の化合物がラセミ体として得られる場合は、こ
れらはまたクロマトマトグラフイー処理によつてまたは
例えば光学的に活性な塩基または酸との塩作成になるよ
うな慣用方法によつて対掌体に分割または分離すること
ができる。
Ｒが水素である場合、本発明による式（Ｉ）の化合物は
内部塩として存在する。これらは両性化合物であるの
で、これらは酸または塩基と塩を形成することができ
る。これらの塩は１当量の酸または塩基と反応せしめる
ことによつて慣用方法で製造される。
第（Ｉ）の化合物およびこれらの塩は長く接続し且つ強
直な血圧降下作用を有している。これらの化合物はアン
ジオテンシン変換酵素の強力な防止剤（ACE防止剤）で
ありそして種々な病因の高血圧を抑制するために使用す
ることができる。またこれらの化合物を血圧降下、血管
拡張または利尿活性を有する化合物と合することができ
る。これらの種類の活性化合物の典型的な代表例は例え
ばErhardt-Ruschig氏編「Arzneimittel（Drugs）」第２
版（1972年）に記載されている。これらの化合物は静脈
内的に、皮下的にまたは経口的に投与することができ
る。経口投与に対する使用量は普通の体重の成人に対し
て単一の使用当り１〜100mg、好適には１〜50mg特に１
〜30mgである。これは約13〜1,300μg/kg/日、好適には
13〜650μg/kg/日特に13〜400μg/kg/日に相当する。毒
性はこれまで観察されていないので、使用量はまた重篤
な病状の場合は増大せしめることができる。また使用量
を減少せしめることもできそしてこれは特に利尿剤と同
時に投与する場合に適当している。
本発明の化合物は適当な薬学的処方で経口的または非経
口的に投与することができる。経口使用の形態に対して
は、活性化合物をベヒクル、安定剤または不活性希釈剤
のようなこの目的に対して慣用の添加剤と混合しそして
慣用方法によつて例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチン
カプセル、水性、アルコール性または油性懸濁液または
水性、アルコール性または油性溶液のような経口投与用
の適当な形態に変換する。使用し得る不活性ベヒクルの
例はアラビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、
ラクトーズ、グルコーズまたは澱粉特に玉蜀黍殿粉であ
る。この目的に対して、製剤は乾燥または湿潤顆粒とし
て実施することができる。適当な油性ベヒクルまたは容
剤の例は植物および動物油例えばヒマワリ油または魚肝
油である。
皮下的および静脈内投与に対しては、活性化合物または
その生理学的に許容し得る塩を、もし必要ならば溶解
剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的に対して
慣用の物質を使用して溶液、懸濁液またはエマルジヨン
に変換する。新規な活性化合物および相当する生理学的
に許容し得る塩に対する適当な溶剤の例は水、生理学的
食塩水またはアルコール例えばエタノール、プロパンジ
オールまたはグリセロール、グルコーズまたはマンニト
ール溶液のような糖溶液または前述した種々な溶剤の混
合物である。
以下の例は、本発明を記載した物質に限定することなし
に、本発明による操作方法を説明するために示すもので
ある、1H NMRデータはδ値である。
例 １ N-（1-S-カルボエトキシ‐3-フエニルプロピル）‐S-ア
ラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐3-
カルボン酸塩酸塩 （１） シス‐2-アザビシクロ〔4.1.0〕‐3-オキソヘ
プタン シス‐ビシクロ〔3.1.0〕‐2-オキソヘキサン1gを97％
強度の蟻酸10mlに溶解する。氷中で冷却しながら、97％
強度の蟻酸5ml中のヒドロキシルアミン‐O-スルホン酸
1.8gを加えそしてそれから混合物を45分還流温度にす
る。冷後、混合物を氷上に注加し、固体のNaHCO3で中和
しそして酢酸エチルで抽出する。乾燥および蒸発後、油
1gの残留物を得る。
（２） シス‐2-アザビシクロ〔4.1.0〕‐3-オキソ‐4
-ジシクロロヘプタン 例１の（１）により得られた粗製生成物11gをジクロロ
エタン250mlに溶解する。氷中で冷却しながら五塩化燐2
0.8gを導入する。混合物を室温で30分撹拌する。次に氷
中で冷却しながら、塩化スルフリル17mlを滴加しそして
混合物を窒素下に室温で１時間そして60℃（俗温度）で
５時間撹拌する。冷後、氷200gを加えそして混合物を固
体の炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロエタン相を分離
しそして水性相を塩化メチレンで抽出する。有機相を乾
燥し、蒸発しそして残留物（20g）を溶離剤として塩化
メチレン／酢酸エチル（19:1）を使用してシリカゲル上
でクロマトグラフイー処理する。収量4.2g。融点174〜1
75℃。
（３） シス‐2-アザビシクロ〔4.1.0〕‐3-オキソ‐4
-クロロヘプタン 例１の（２）の生成物3.0gをエタノールに溶解し、トリ
エチルアミン2.8mlおよびラネーニツケル2.5gを加えそ
して混合物を20分水素添加する。触媒を吸引過によつ
て除去し、液を蒸発しそして残留物を溶離剤として塩
化メチレンおよび酢酸エチル（19:1）を使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフイー処理する。収量1.8g。C8H8
NOClに対する元素分析結果は次の通りである。
Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値： 49.5 5.5 9.6 24.3 実験値： 49.8 5.2 9.3 23.9 （4a） シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐3-
カルボン酸 例１の（３）の生成物1.6gを水55mlに懸濁し、そしてBa
（OH）２・8H2O4.0gを加える。１時間還流した後、pHを
2N硫酸で2.5に調整し、沈殿を吸引取しそして水溶液
をpH6に調整し、蒸発乾固し、エタノールおよび塩化メ
チレンを加えそして沈殿を吸引取し、溶液を濃縮しそ
して酢酸エチルを残留物に加える。無色の固体生成物の
収量1.5g。1 H NMR/60 MHz、D2O: 0.4〜1.2（m,2H） 1.5〜2.9（m,3H） 3.1〜4.4（m,2H） （4b） シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐エ
ンド／エキソ‐3-カルボン酸 例１の（4a）で得られた生成物はシス‐エンドおよびシ
ス‐エキソの混合物からなる。ベンジルエステルを与え
るために誘導化し次いでベンジルクロロホルメートでN-
アシル化した後、この生成物をシリカゲルクロマトグラ
フイー処理によつてシス‐エンドおよびシス‐エキソ誘
導体に分離することができる。次に触媒としてPd/C（10
％）を使用して水素添加することによつてラセミ体状シ
ス‐エンドおよびシス‐エキソアミノ酸を得ることがで
きる。
シス‐エキソ‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐3-
カルボン酸の1H NMR（270 MHz、D2O）は次のとおりであ
る。
0.8〜0.93（m,2H） 1.8〜1.92（m,1H） 2.1〜2.24（m,1H） 2.45〜2.55（qu,1H） 3.29〜3.37（m,1H） 3.78〜3.88（dd,1H） シス‐エンド‐２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐3
-カルボン酸の1H NMR（270 MHz、D2O）は次のとおりで
ある。
0.56〜0.66（m,1H） 1.87〜0.99（分熱qu,1H） 1.79〜1.9（m,1H） 2.32〜2.41（m,1H） 2.48〜2.62（m,1H） 3.30〜3.39（m,1H） 4.26〜4.35（分裂d,1H） ジアステレオマー的に純粋な生成物または混合物を次の
反応に使用することができる。
（5a） ベンジルシス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
サン‐エンド／エキソ‐3-カルボキシレート 塩化チオニル1.22mlを−15℃でベンジルアルコール30ml
に滴加する。次に−10℃で例１の（4a）で製造したシス
‐エンド／エキソ‐アミノ酸混合物1.5gを導入する。室
温で24時間の反応時間後に、混合物をエーテルでうすめ
そして氷中で冷却しながら水と共に撹拌することによつ
て抽出する。水溶液をNaHCO3で中和しそしてエーテル／
塩化メチレンで抽出し、乾燥後に蒸発する。残留する油
状物の収量2.2g。Rf＝0.65〔シリカゲル、塩化メチレン
／メタノール／氷酢酸／水（20:10:2:2、ニンヒドリン
着色〕。
（5b） ベンジルシス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
サン‐エキソ‐3-カルボキシレート この化合物は、例１の（5a）に示した方法によつて例１
の（4b）で製造したシス‐エキソ‐アミノ酸をベンジル
アルコールおよび塩化チオニルと反応せしめることによ
つて得られる。Rf＝0.62〔シリカゲル、塩化メチレン／
メタノール／氷酢酸／水（20:10:2:2）、ニンヒドリン
着色〕。
（5c） ベンジルシス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
サン‐エンド‐3-カルボキシレート この化合物は例１の（5a）に示した方法によつて例１の
（4b）で製造したシス‐エンド‐アミノ酸をベンジルア
ルコールおよび塩化チオニルと反応せしめることによつ
て得られる。Rf＝0.69〔シリカゲル、塩化メチレン／メ
タノール／氷酢酸／水（20:10:2:2）、ニンヒドリン着
色〕。
（６） ベンジルN-（1-S-カルボエトキシ‐3-フエニル
プロピル）‐S-アラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.
0〕ヘキサン‐エキソ／エンド‐3-カルボキシレート 例１の（5a）によつて製造したベンジルエステル2.0gを
ジメチルホルムアミド28ml中でヒドロキシベンゾトリア
ゾール（HOBt）1.4g、ジシクロヘキシルカルボジイミド
1.76gおよびN-（1-S-カルボエトキシ‐3-フエニルプロ
ピル）‐S-アラニン2.2gと反応させる。室温で10時間撹
拌した後に、沈殿したジシクロヘキシル尿素を吸引取
し、液を濃縮し、残留物を塩化メチレンにとりそして
この溶液を飽和NaHCO3溶液で抽出（２×）する。有機相
を乾燥し、濃縮しそしてシス‐エキソおよびシス‐エン
ドジアステレオマーの混合物5.4gを得る。
（７） ベンジルN-（1-S-カルボエトキシ‐3-フエニル
プロピル）‐S-アラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.
0〕ヘキサン‐エンド‐3-S-カルボキシレート（異性体
１） 例１の（６）で得られた粗製生成物を1.5:1の比のシク
ロヘキサン／酢酸エチル使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフイー処理する。はじめに溶離する異性体は、S,
S,S-シス‐エンド化合物である。Rf＝0.24〔シリカゲ
ル、シクロヘキサン／酢酸エチル（1:1）〕。1 H NMR（CDCl3）： 0.6〜3.0（m,13H） 3.2〜3.9（m,4H） 3.95〜4.4（q,4H） 4.8〜5.0（二重線の二重線,1H） 5.15（s,2H） 7.25（s,5H） 7.35（s,5H） （８） ベンジルN-（1-S-カルボエトキシ‐3-フエニル
プロピル）‐S-アラニル‐シス‐アザビシクロ〔3.1.
0〕ヘキサン‐エンド‐3-R-カルボキシレート（異性体
２） 例１の（６）で得られた粗製生成物を1.5:1の比のシク
ロヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルのカラム
上でクロマトグラフイー処理する。４番目に溶離する異
性体はシス‐エンド‐S,S,R化合物である。Rf＝0.09
〔シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル（1:
1）〕。
（９）ベンジルN-（1-S-カルボエトキシ‐3-フエニルプ
ロピル）‐S-アラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.
0〕ヘキサン‐エキソ‐3-S-カルボキシレート（異性体
３） 例１の（６）で得られた粗製生成物をシクロヘキサン／
酢酸エチル（1.5:1）を使用してシリカゲルカラム上で
クロマトグラフイー処理する。２番目に溶離する異性体
はシス‐エキソ‐S,S,S-化合物である。Rf＝0.20〔シリ
カゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル（1:1）〕。
（10）ベンジルN-（1-S-カルボエトキシ‐3-フエニルプ
ロピル）‐S-アラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.
0〕ヘキサン‐エキソ‐3-R-カルボキシレート（異性体
４） 例１の（６）で得られた粗製生成物を1.5:1の比のシク
ロヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム上
でクロマトグラフイー処理する。３番目に溶離する異性
体は、シス‐エキソ‐S,S,R化合物である。Rf＝0.14
〔シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル（1:
1）〕。
（11）N-（1-S-カルボエトキシ‐3-フエニルプロピル）
‐S-アラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサ
ン‐3-カルボン酸塩酸塩 例１の（６）で製造されたベンジルエステル1.0gをエタ
ノール50ml中のジアステレオマーの混合物として溶解す
る。パラジウム付木炭（10％）100mgをこれに加えそし
て水素添加を大気圧下で室温で実施する。触媒を吸引
取した後、エタノール溶液を蒸発し、エタノール性塩酸
を残留油状物に加えそして溶剤を蒸発除去する。残留物
を酢酸エチルと共にはげしく撹拌し、それによつてジア
ステレオマー性エキソ／エンドカルボン酸（塩酸塩）の
無色の固体混合物を得る。収量0.7g。
例 ２ N-（1-S-カルボエトキシ‐3-フエニルプロピル）‐S-ア
ラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐エ
ンド‐3-s-カルボン酸塩酸塩（異性体１） 例１の（７）で製造したベンジルエステル0.2gを例１の
（11）と同様にしてベンジル基の接触除去にうけしめそ
して生成物を塩酸塩に変換する。収量0.125g。1 H NMR（DMSO-d6）： 0.6〜5.0（m,21H） 7.3（s,5H） 9.7（非常に広いｓ） 例 ３ N-（1-S-カルボエトキシ‐3-フエニルプロピル）‐S-ア
ラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐エ
ンド‐3-R-カルボン酸塩酸塩（異性体２） 例１の（８）で製造したベンジルエステル0.22gを例１
の（11）と同様にしてベンジル基の接触除去にうけしめ
そして生成物を塩酸塩に変換する。収量0.13g。1 H NMR（DMSO-d6）： 0.5〜5.1（m,21H） 7.2（s,5H） 10.1（非常に広いｓ） 例 ４ N-（1-S-カルボエトキシ‐3-フエニルプロピル）‐S-ア
ラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐エ
キソ‐3-S-カルボン酸塩酸塩（異性体３） 例１の（９）で製造したベンジルエステル0.27gを例１
の（11）と同様にしてベンジル基の接触除去に付しそし
て生成物を塩酸塩に変換する。収量0.23g。1 H NMR（DMSO-d6）： 0.5〜4.7（m,21H） 7.3（s,5H） 10.0（非常に広いｓ） 例 ５ N-（1-S-カルボエトキシ‐3-フエニルプロピル）‐S-ア
ラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐エ
キソ‐3-R-カルボン酸塩酸塩（異性体４） 例１の（10）で製造したベンジルエステル0.3gを例１の
（11）と同様にしてベンジル基の接触除去に付しそして
生成物を塩酸塩に変換する。収量0.26g。1 H NMR（DMSO-d6）： 0.4〜4.8（m,21H） 7.3（s,5H） 9.8（非常に広いｓ） 例 ６ N-（1-S-カルボキシ‐3-フエニルプロピル）‐S-アラニ
ル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐エンド
‐3-S-カルボン酸（異性体１） 例11からのエチルエステル0.2gを水5mlに溶解する。溶
液を水酸化カリウムの4N水溶液で塩基性となす。それを
０℃で一夜放置する。反応が終つた後、pHを濃塩酸で５
に調整する。溶液を強酸性イオン交換体（IR120、H+形
態）に適用し、これを水で展開しそしてヒドリン２％を
含有する水で溶離する。前記化合物を含有するフラクシ
ヨンを蒸発する。残留物をトルエンで処理（２×）しそ
してトルエンを減圧下で除去する。エーテルを残留物に
加える。収量0.13g。1 H NMR（D2O）： 0.6〜5.1（m,15H） 7.3（s,5H） 例 ７ N-（1-S-カルボキシ‐3-フエニルプロピル）‐S-アラニ
ル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン‐エキソ
‐3-S-カルボン酸（異性体３） 例４からのエチルエステル0.2gを例６と同様にして加水
分解しそして処理する。収量0.12g.1 H NMR（D2O）： 0.4〜4.8（m,16H） 7.2（s,5H）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラインハルト・ベツカー ドイツ連邦共和国デー‐6200ヴイースバー デン．アーデルハイトシユトラーセ101 (56)参考文献 特開 昭57−112359（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−103364（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（１） 〔上記式中、橋頭炭素原子における水素原子は相互に関
    してシス配置を有しそして３位の炭素原子上のCOOR基は
    二環式環系に対してエキソまたはエンドに配向されてお
    り、二環式環系の３位の炭素原子および星印を付した側
    鎖中の炭素原子はそれぞれＳ配置を有しそしてＲは水
    素、（C1〜C6）アルキルまたはベンジルであり、R1は
    （C1〜C6）アルキルであり、そしてR2は水素または（C1
    〜C6）アルキルである〕の化合物およびその生理学的に
    許容しうる塩。
  2. 【請求項２】N-（1-S-カルボエトキシ‐3-フェニルプロ
    ピル）‐S-アラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕
    ヘキサン‐エンド‐3-S-カルボン酸である前記特許請求
    の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】N-（1-S-カルボキシ‐3-フェニルプロピ
    ル）‐S-アラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘ
    キサン‐エンド‐3-S-カルボン酸である前記特許請求の
    範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】N-（1-S-カルボエトキシ‐3-フェニルプロ
    ピル）‐S-アラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕
    ヘキサン‐エキソ‐3-S-カルボン酸である前記特許請求
    の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】N-（1-S-カルボキシ‐3-フェニルプロピ
    ル）‐S-アラニル‐シス‐2-アザビシクロ〔3.1.0〕ヘ
    キサン‐エキソ‐3-S-カルボン酸である前記特許請求の
    範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】式（Ｉ） 〔上記式中、橋頭炭素原子における水素原子は相互に関
    してシス配置を有しそして３位の炭素原子上のCOOR基は
    二環式系に対してエキソまたはエンドに配向されてお
    り、二環式環系の３位の炭素原子および星印を付した側
    鎖中の炭素原子はそれぞれＳ配置を有しそしてＲは水
    素、（C1〜C6）アルキルまたはベンジルであり、R1は
    （C1〜C6）アルキルであり、そしてR2は水素または（C1
    〜C6）アルキルである〕の化合物を製造する方法であっ
    て、式（II） 〔式中、R2は水素であり、そしてR1およびR2は前記式
    （Ｉ）で定義した意義を有する〕の化合物を式（IIIa）
    または（IIIb）の化合物または立体異性体の混合物 （式中、Ｗは（C1〜C6）アルキルまたは（C7〜C8）アラ
    ルキルを示す）と反応せしめそしてそれから生成物を水
    素添加するかまたはそれを酸または塩基で処理せしめる
    ことからなる、前記式（Ｉ）の化合物の製法。
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