KR910007884B1 - 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 유도체의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 다리목(bridgehead) 탄소원자에 있어서의 수소원자들은 서로 시스 배열이고, 탄소원자 3의 COOR기는 이환식 고리계에 대해 엑소(exo)배향 또는 엔도(dndo)배향이며, n은 0 또는 1이고, R은 수소, (C1내지 C6)-알킬, (C2내지 C6)-알케닐 또는 (C6내지 C12)-아릴-(C1내지 C4)-알킬이고, R1은 수소; 아미노(C1내지 C6)-아실아미노 또는 벤조일아미노에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1내지 C6)-알킬; (C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C2)-알콕시 또는 할로겐에 의해 각각 치환될 수 있는 (C2내지 C6)-알케닐, (C5내지 C9)-시클로알킬, (C5내지 C9)-시클로알케닐 (C5내지 C7)-시클로알킬-(C1내지 C4)-알킬, (C6내지 C12)-아릴 또는 부분적으로 수소화된 (C6내지 C12)-아릴; 상기 정의한 바와 같이 아릴 라티칼 잔기에 치환될 수 있는 (C6내지 C12)-아릴-(C1내지 C4)-알킬 또는 (C7내지 C12)-아로일-(C1내지 C2)-알킬; 각각 5 내지 7 또는 8 내지 10개의 고리원자(이중 1 또는 2개의 고리원자는 황 또는 산소원자이고/이거나 1 내지 4개의 고리원자는 질소원자이다.)를 가지는 일환식 또는 이환식 헤테로사 이크릴 라디칼; 또는 천연 α-아미노산 R1-(CH(NH2)-COOH의 임의 보호된 측쇄이고, R2는 수소, (C1내지 C6)-알킬, (C2내지 C6)-알케닐 또는 (C6내지 C12)-아릴-(C1내지 C4)-알킬이고, Y는 수소 또는 히드록실이고, Z는 수소이거나, Y와 Z는 함께 산소이며, X는 (C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C4)-알콕시, 히드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아실아미노, (C1내지 C4)-알킬아미노, 디-(C1내지 C4)-알킬아미노 및/또는 메틸렌 디옥시에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환 될 수 있는 (C1내지 C6)-알킬, (C2내지 C6)-알케닐, (C5내지 C9)-시클로알킬, (C6내지 C12)-아릴, 바람직하게는 페닐; 또는 3-인돌일이다.
기의 정의가 하기와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다 : n은 1이고 R1은 수소, 알릴, 비닐 또는 천연 α-아미노산의 임의 보호된 측쇄이며, R, R2, Y, Z 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
특히, 기의 정의가 하기와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다 : n은 1이고, R은 수소이고, R1은 메틸, 리신의 임의 아실화된 측쇄 또는 티로신의 O-(C1내지 C6)-알킬화된 측쇄이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는 3급-부틸이고, X는 페닐, 또는 불소 및/또는 염소에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐이고, Y는 수소 또는 히드록실이고, Z는 수소이거나, Y와 Z는 함께 산소이다.
특히, 바람직한 화합물은 하기와 같다 : N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필 )-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산, N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로-[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산, N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-리실-시스-2-아자비시클로-[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산,N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-리실-시스-2-아자비시클로-[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산,N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로-[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산, N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-O-메틸-S-티로실-시스-2-아자비시클로-[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산, N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산, N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엑소-3-S-카복실산, N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-리실-시스-2-아자비시클로-[3.1.0]헥산-엑소-3-S-카복실산, N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-리실-시스-2-아자비시클로-[3.1.0]헥산-엑소-3-S-카복실산, N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필 )-O-에틸-S-티로실-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엑소-3-S-카복실산 및 N-(1-S-카보에톡시- 3-페닐프로필)-O-메틸-S-티로실-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엑소-3-S-카복실산.
특히 적당한 염으로는 알칼리 금속 및 알칼리토금속염, 생리학적으로 허용되는 아민과의 염, 및 HCl, HBr, H2SO4, 말레산, 푸마르산 또는 타르타르산과 같은 무기 또는 유기산과의 염이 있다.
하기에 있어서, 아릴은 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐일, 특히 페닐이다. 알킬은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 아실아미노는 특히 (C1내지 C6)-알카노일아미노, Boc-아미노 또는 벤조일아미노이다.
각각 5 내지 7 또는 8 내지 10개의 고리원자를 가지는 일환식 또는 이환식 헤테로사이클릭 라디칼(이중 고리원자 1 또는 2개는 황 또는 산소원자이고/이거나 고리원자 1 내지 4개는 질소원자이다.)의 예로는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 피라닐, 벤조푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다조일, 이소인돌일, 인돌일, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살린일, 퀴나졸일, 신놀린일, 프테리디닐, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일 또는 이소티아졸일이 있다. 또한, 이들 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다.
천연 α-아미노산은 하기문헌에 기술되어 있다[참조: Houben-Weyl, Volumes XV/1 및 XV/2].
R1이 보호된 Ser, Thr, Asn, GLu, Gln, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His 또는 Hyp 같은 보호된 천연 α-아미노산 측쇄라면, 바람직한 보호기는 펩티드화학 분야에서 통상적인 것이다[참조 : Houben-Weyl, Volumes XV/1 및 XV/2].
R1이 리신의 보호된 측쇄인 경우에는, 공지의 아미노 보호기, 특히 (C1내지 C6)-알카노일이 바람직하다. R1이 티로신의 보호된 측쇄인 경우에는, 산소상의 에테르 보호기, 특히 (C1내지 C6)-알킬이 바람직하다; 특히 바람직한 보호기는 메틸 및 에틸이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 키랄(chiral) 탄소원자를 가진다. 본 발명은 모든 중심 비대칭에서의 R 및 S 배열에 과한 것이다. 그러므로 일반식(Ⅰ)의 화합물은 광학적 이성체, 부분입체 이성체, 라세미체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하지만, 이환식 고리계의 탄소원자 3뿐만 아니라 별표(*)로 표시한 측쇄의 탄소원자가 S배열을 가진 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.(단, (NH-CHR1CO)=Cys인 경우에는 이중심의 R 배열이 바람직하다.)
또한, 본 발명에 따른 화합물은, 펩티드 화학에서 공지된 아미드 생성방법에 따라, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물 또는 이의 거울상 이성체 또는 라세미체와 반응시킨 다음, 생성된 화합물을 수소화시키거나 산 및/또는 염기로 처리하여 R=수소인 화합물(Ⅰ)을 유리시켜 제조한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기 식에서, n, R1, R2, X, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같되, 단 R2는 수소가 아니고 W는 (C1내지 C6)-알킬 또는 (C7내지 C8)-아르알킬, 바람직하게는 3급-부틸 또는 벤질과 같은, 카복실을 에스테르화 시키는 것이다.
일반식(Ⅰ)의 부분입체 이성체들은 결정화 또는 크로마토그라피에 의해 서로 분리시킬 수 있다.
또한, Y와 Z가 함께 산소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 미카엘(Michael)반응[참조 : Orgarikum 6th Edition, page 492, 1967]으로 공지된 방법에 따라, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면, 상기 정의한 바와 같은 라티칼 W 및/또는 라티칼 R2를 분리시키거나; 또는 만니히(Mannich)반응[참조 : Bull. Soc. Chim. France 1973, page625]으로 공지된 방법에 따라 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅵ) 및 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면, 유리 카복실기를 생성시키면서 상기 정의한 바와 같은 라티칼 W 및/또는 라티칼 R2를 분리시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기 식에서, R1, R2및 X는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, W는 일반식(Ⅲa) 및 (Ⅲb)에서 정의한 바와 같다.
또한, Y 및 Z가 각각 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기문헌에 기술된 방법에 따라, 상기의 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 생성된 쉬프(schiff's)염기를 환원시키고, 필요하다면, 유리 카복실기를 생성시키면서 상기 정의한 바와 같은 라디칼 W 및/또는 라디칼 R2를 분리시켜 제조할 수도 있다[참조 : J. Amer. Chem. Soc. 93 2897 (1971)]. 쉬프염기의 환원은 전기 분해 또는 환원제(예를 들면, 수소화붕소나트륨 또는 수소화시아노 봉소나트륨)를 사용하여 수행할 수 있다.
Figure kpo00009
상기 식에서, R2및 X는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
또한, Y가 히드록실이고, Z가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 상기 방법으로 수득한, Y와 Z가 함께 산소인 화합물(Ⅰ)을 환원시켜 제조할 수 있다. 이 환원은 수소화붕소나트륨 및 다른 보로네이트 착화합물(예를 들면, 보란-아민 착화합물)과 같은 환원제로 수행할 수 있다.
R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 경우에 따라, 공지의 방법에 의해 R이 (C1내지 C6)-알킬 또는 (C1내지 C9)-아르알킬인 일반식(Ⅰ)의 에스테르로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 일빈식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응은 팹티드 화학에서 공지된 축합 반응에 따라서 수행하며, 첨가된 축합제의 예로는 디시클로헥실카보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸이 있다. 연이어 라디칼 W를 산을 사용하여 분리시킬 경우, 바람직한 산으로는 트리플루오로아세트산 또는 염화수소가 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 이미 공지되어 있다. X는 페닐, Y는 수소, Z는 수소, R1은 CH3및 R2가 CH3또는 C2H5인 이들 화합물이 유럽 특허 제0,037,231호에 공지되어 있고 여러 경로를 통해 쉽게 수집할 수 있다. 벤질 에스테르(R2=벤질)도 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
X가 상기의 임의로 치환된 아릴인 일반식(Ⅸa)의 아세토페논과 글리옥실 에스테르 및 α-아미노산 에스테르와의 만니히 반응으로, n이 1이고 Y와 Z가 함께 산소인 일반식(Ⅱ)의 화합물[일반식(Ⅸ)]을 제조한다.
Figure kpo00010
상기식(Ⅸ)에서, W'는 가수소분해로 분리시키거나, 염기 또는 산으로 분리시킬 수 있는 라디칼, 바람직하게는 벤질 또는 3급-부틸이고, X는 경우에 따라서, 상기 정의한 바와 같다.
하지만, 벤질 에스테르(W′=벤질)의 경우에는 R2가 벤질이 될 수 없다. 이들 화합물을 Pd로 가수소분해 시키면 Y와 Z가 수소인 일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조된다.
또한, Y와 Z가 함께 산소인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 적당한 아실아크릴산 에스테르 및 α-아미노산 에스테르의 미카엘 첨가반응에 의해 높은 수율로 수득할 수 있다. 에스테르를 분리 반응시키면 만니히 반응에서와 같은 생성물이 수득된다.
Figure kpo00011
L-아미노산의 에스테르 사용시 생성된 바람직한 S, S 배열을 가진 부분입체 이성체가 우세하며, 이들은 결정화 또는 실리카겔 상에서의 에스테르의 크로마토그라피 분리에 의해 수득할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해 출발 물질로서 사용한 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물은 상기 일반식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb) 또는 이의 거울상 이성체를 공지된 방법으로, 일반식(X)의 N-보호된 2-아미노-카복실산과 반응시켜 수득한다.
Figure kpo00012
상기 식에서, V는 보호기이고, R1은 상기 정의한 바와 같다. 반응이 완료된 후 다시 분리시키는, 적당한 보호기 V의 예로는 3급-부톡시카보닐이 있다.
또한, 본 발명은 W가 수소 또는 카복실기를 에스테르화시키는 그룹, 바람직하게는 (C1내지 C6)-알킬 또는 (C7또는 C8)-아르알킬인 일반식(Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 화합물 및 이의 거울상 이성체도 제공하는데, 이는 일반식(XI)의 화합물을 염기의 존재하에서 전위반응시키고, 경우에 따라서, 생성된 일반식(Ⅲa) 및 (Ⅲb) (W=수소)의 화합물 및/또는 그의 거울상 이성체를 상기 에스테르로 공지된 방법에 의해 전환시켜 제조한다.
Figure kpo00013
상기 식에서, Hal은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
일반식(XI)의 화합물은, 구조식(XI)의 화합물[참조 : Limasset et al., Bull. Soc. Chim. France 1969, 3981)을 그의 옥심으로 전환시키고, 그 옥심을 벡크만 전위반응[참조 : Helv. Chim. Acta 46, 1190(1963)]시켜 구조식(XIII)의 화합물을 수득하고, 구조식(XIII)의 화합물을 할로겐화 시켜 일반식(XIV)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(XIV)의 화합물을 촉매 존재하에 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
상기 식에서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소, 브롬이다.
케톤(XI)의 상응하는 옥심으로의 전환반응은 보통 과량의 히드록실아민 염산염을 사용하여 수성 알코올 매질 중에서 수행하며, 유리산은 탄산나트륨 또는 아세트산나트륨으로 중화시킨다. 히드록실아민 대신에, 히드록실아민-N, N-디술폰산나트륨[참조 : Org. Synth. 3(1923)61] 또는 히드록실아민-N-모노-술폰산의 나트륨염[참조 : J. Amer. Chem. Soc 46 (1924)1290]을 사용할 수 있다.
농축 유기산, 바람직하게는 포름산중에서 케톤(XII)을 히드록실아민-O-술폰산과 반응시키는 것이 특히 유리하고, 이 반응에서 그 옥심은 동일 반응계 내에서 형성되며, 이는 분리됨이 없이 화합물(XII)로 전위되는데, 이 화합물은 구조식(XIIIa)의 이성체와 함께 생성된다.
Figure kpo00017
적당한 할로겐화제의 예로는 PCl5, SO2CCl2, POCl3, POC l3, SOCl2또는 PBr3와 같은 무기산 할라이드, 브롬 또는 염소와 같은 할로겐이 있다. 유기용매중의 SO2Cl2와 결합된 PCl5또는 POCl3를 사용하는 것이 바람직하다. 이미드 할라이드를 처음에 중간물질로서 형성시키고 상기 할로겐화제와 반응시킨 다음 염기성 조건하에서, 바람직하게는 수성알칼리 금속 카보네이트로 가수분해하여, 일반식(XIV)의 화합물을 수득한다.
연이어, 일반식(XIV)의 화합물을 구성 양성자성용매[예를 들면, 알코올(바람직하게는 에탄올) 또는 카복실산(바람직하게는 아세트산)]중에서 산수용체(예를 들면, 아세트산나트륨 또는 트리에틸아민)의 첨가하에 촉매적 환원시켜, Hal이 상기 정의한 바와 같은 일반식(XI)의 화합물을 수득한다. 적당한 촉매의 예로는 라니니켈, 또는 동물성 탄상의 팔라듐 또는 플라티늄이 있다. 또한, 일반식(XI)의 화합물은 소량의 상술한 할로겐화제를 사용하여, 구조식(XIII)의 화합물을 할로겐화시킴으로써 직접 또는 일반식(XIV)의 화합물과의 혼합물로서 제조할 수 있다.
일반식(XI)의 화합물을 염기의 존재하에서 공지된 파보르스키(Faborskii)반응에 따라 반응시켜, W가 수소인 일반식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물을 수득하고, 경우에 따라서는, 이 화합물을 에스테르화 시킨다. 상술한 파보르스키 반응은 20°내지 140℃, 바람직하게는 60°내지 100℃의 온도로, 메탄올, 에탄올 또는 3급-부탄올과 같은 알코올 용매 또는 물 또는 이의 혼합물 내에서 수행한다. 바람직한 염기로는 나트륨, 칼륨 및 바륨 히드록사이드와 같은 알칼리금속 및 알칼리토금속 히드록사이더 또는 나트륨 메틸레이트 및 칼륨 3급-부탄올레이트와 같은 알칼리금속 알코올레이트가 있다.
상술한 방법에 따라서 수득한 일반식(Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 화합물 또는 이의 거울상 이성체는 입체이성체의 혼합물로서 생성되며, 재결정화 또는 크로마토그라피에 의해 서로 분리시킬 수 있다. 경우에 따라서, 혼합물을 원상태로 적당히 유도한 다음 입체이성체를 재결정화 또는 크로마토그라피에 의해 서로 분리시킬 수 있다.
일반식(Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 화합물의 라세미체 혼합물은 그대로 후속의 합성반응에 사용할 수 있다. 그러나, 필요하다면, 다음반응에 사용하기 전에 공지된 라세미체 분할방법[참조 : Quart. Rev. 25(1971) 323 ff.)으로 더 반응시키기 전에 이 혼합물을 에난티오머로 분리시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 라세미체로서 생성된다면, 이들을 그의 에난티오머로 분할시키거나, 임의로 활성 염기 또는 산과 염을 형성시키는 통상적인 방법에 의해 크로마토그라피로 분리시킬 수 있다.
R이 수소인 경우, 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 분자내 염으로서 존재한다. 이들은 양쪽성 화합물이므로, 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 통상적인 방법으로 1당량의 산 또는 염과 반응시켜 제조한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 지속적이고, 강력한 혈압강하 효과를 나타낸다. 이들은 효소를 전환시키는 앤지오텐신의 강력한 억제제(ACE 억제제)이고, 여러 가지 원인의 고협압을 억제하는데 사용할 수 있다. 또한, 이들을 혈압 강하, 혈관확장 또는 이뇨 활성을 가지는 다른 화합물과 조합할 수 있다. 이들 활성화합물의 대표적인 화합물이 하기문헌에 기술되어 있다 : [참조 : Erhardt-Rusching, Arzneimittel (Drugs), 2nd Edition, Weimheim, 1972.]이들을 정맥내투여, 피하투여 또는 경구투여할 수 있다. 경구투여 용량은 정상적인 체중의 어른에 대한 단일 용량으로 1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 50mg, 특히 바람직하게는 1 내지 30mg이다. 즉, 약 13 내지 1,300㎍/㎏/일, 바람직하게는 13 내지 650㎍/㎏/일, 특히 바람직하게는 13 내지 400㎍/㎏/일이다. 지금까지 독성이 발견되지 않았기 때문에, 그 용량은 심한 중상인 경우 증가될 수 있다. 그 용량을 감소시킬 수도 있으며, 특히 이뇨제를 동시에 투여할 경우가 이에 해당한다.
본 발명에 따르는 화합물은 적당한 약학적 제제로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 경구용 형태로 만들기 위해, 활성 화합물을 경구용을 위한 부형제, 안정화제또는 불활성 희석제와 같은 첨가제와 혼합하고, 통상적인 방법에 의해 정제, 제피정, 경질 젤라틴 캡슐; 수성, 알코올 또는 오일상 현탁제; 또는 수성, 알코올 또는 오일상 용액제와 같은 적당한 투여 형태로 전환시킨다. 사용할 수 있는 불활성 부형제의 예로는 아리비아고무, 탄산마그네슘, 인산 칼륨, 락토스, 글루코스 또는 녹말, 특히 옥수수전분이 있다. 이러한 목적을 위한 제조는 건조 또는 습윤 과립으로서 수행할 수 있다. 적당한 오일상 부형제또는 용액제의 예로는 해바라기 오일 또는 어간유 같은 식물성 및 동물성의 기름이 있다.
피하 또는 정맥내 투여를 위해서는, 활성 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 필요하다면, 피하 또는 정맥내 투여용을 위한 가용화제, 유화제또는 다른 보조제와 같은 물질과 함께 용액제로 전환시킨다. 본 발명에 따른 신규 활성 화합물 및 상응하는 생리학적으로 허용되는 염을 위한 적당한 용매의 예로는 물, 생리식염수 또는 알코올(예를 들면, 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤); 글루코스 또는 만니톨 용액과 같은 당액; 또는 상술한 여러 용매의 혼합물이 있다.
하기의 실시 예는, 본 발명을 본 실시 예에서 대표적으로 열거한 물질에 제한함이 없이, 본 발명에 따르는 제조방법을 설명한다.
1H NMR 데이터는 δ값이다.
[실시예 Ⅰ]
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 하이드로클로라이드
(1) 시스-2-아자비시클로[4.1.0]-3-옥소헵탄
시스-비시클로[3.1.0]-2-옥소헥산 1g을 97% 포름산 20ml에 용해시킨다. 얼음 중에서 냉각시키면서, 97% 포름산 5ml중의 히드록실아민-O-술폰산 1.8g을 첨가하고, 그 혼합물을 45분 동안 환류 온도로 가열한다. 냉각 후, 혼합물은 얼음에 붓고, 고체상 NaHCO3로 중화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조 및 증발시키면, 오일상 잔류물 1g이 남는다.
(2) 시스-2-아자비시클로[4.1.0]-3-옥소-4-디클로로헵탄
실시예 Ⅰ(1)에 따라 수득한 조(租) 생성물 11g을 티클로로에탄 250ml에 용해시킨다. 얼음 중에서 냉각시키면서, 오염화인 20.8g을 첨가한다. 그 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시킨다. 다음, 얼음 중에서 냉각시키면서, 염화 설퍼릴을 적가하고, 그 혼합물을 1시간동안 질소하 실온에서 교반시킨 다음 5시간 동안 60℃(욕조 온도)에서 교반시킨다. 냉각 후, 얼음 200g을 가하고, 그 혼합물을 고체상 탄산칼슘으로 중화시켜, 디클로로에탄상을 분리시킨 다음, 수상을 염화 메틸렌으로 추출한다. 유기상을 건조, 증발시키고, 용출제로서 염화 메틸렌/에틸 아세테이트를 19 : 1비로 사용하여, 잔류물(20g)을 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 수율 : 4.2g 융점 : 174 내지 175℃
(3) 시스-2-아자비시클로[4.1.0]-3-옥소-클로로헵탄
실시예 Ⅰ(2)의 생성물 3.0g을 에탄올에 용해시키고, 트리에틸아민 2.8ml 및 라니니켈 2.5g을 첨가한 후 그 혼합물을 20분 동안 수소화 시킨다. 흡인 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 증발시킨 다음 용출제로서 염화메틸렌과 에틸 아세테이트 19 : 1을 사용하여, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다.
수율 : 1.8g
원소분석 : C8H8NOCl
계산치 : C; 49.5, H; 5.5, N; 9.6, Cl : 24.3
실측치 : C; 49.8, H; 5.2, N; 9.3, Cl : 23.9
(4a) 시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실산
실시예 Ⅰ(3)의 생성물 1.6g을 물 55ml에 현탁시키고, Ba(OH)2·8H2O 4.0g을 첨가한다. 1시간 동안 환류시킨 후, pH를 2N 황산으로 2.5에 맞추고, 침전물을 흡인여과 시킨 다음, 수용액을 pH 6에 맞추고, 증발 건조시켜, 에탄올 및 염화메틸렌을 첨가하고, 침전물을 흡인 여과한 후, 그 용액을 농축시키고 잔류물에 에틸아세테이트를 첨가한다. 무색 고체상 생성물 1.5g을 수득한다.
1H NMR/60MHZ, D2O : 0.4 내지 1.2(m,2H); 1.5 내지 2.9(m,3H); 3.1 내지 4.4(m, 2H).
(4b) 시스-2-아자비시클로-[3.1.0]헥산-엔도/엑소-3-카복실산
실시예 Ⅰ(4a)에서 수득한 생성물은 시스-엔도 및 시스-엑소의 혼합물을 함유한다. 유도체화시켜 벤질 에스테르를 얻고 이를 벤질 클로로포르메이트로써 N-아실화한 후, 이 생성물을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 시스-엔도 및 시스-엑소 유도체로 분리시킬 수 있다. 촉매로서 Pd/C(10%)를 사용한 연이은 수소화반응에 의해, 라세미 시스-엔도 및 시스-엑소 아미노산을 수득한다. 시스-엑소-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실산의1H NMR.
(270,MHZ,D2O) : 0.8 내지 0.93(m,2H); 1.8 내지 1.92(m,1H); 2.1 내지 2.24(m,1H); 2.45 내지 2.55(qu,1H); 3.29 내지 3.37(m,1H); 3.78 내지 3.88(dd,1H). 시스-엑소-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실산의1H NMR
(270MHZ,D2O) : 0.56 내지 0.66(m,1H); 1.87 내지 0.99(Split qu,1H); 1.79 내지 1.9(m,1H); 2.32 내지 2.41(m,1H); 2.48 내지 2.62(m,1H); 3.30 내지 3.39(m,1H), 4.26 내지 3.35(Split d,1H).
부분입체 이성체의 순수한 생성물 또는 혼합물을 연이은 반응에서 사용할 수 있다.
(5a) 벤질 시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도/엑소-3-카복실레이트
염화티오닐 1.22ml를 -15℃에서 벤질 알코올 30ml에 적가한다. 다음, 실시예 Ⅰ(4a)에서 제조한 시스-엔도/엑소-아미노산 혼합물 1.5g을 -10℃에서 첨가한다. 실온에서 24시간의 반응시간 경과 후, 그 혼합물을 에테르로 희석하고 얼음으로 냉각시키면서, 물로 교반하여 추출한다. 수용액을 NaHCO3로 중화시키고, 에테르/염화메틸렌으로 추출하여, 건조시킨 후 증발시킨다. 오일상의 잔류물 2.2g을 수득한다.
Rf: 0.65(실리카겔,염화메틸렌,메탄올,빙초산,물 20 : 10 : 2 : 2, 닌히드린 착색제)
(5b) 벤질 시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엑소-3-카복실레이트
본 화합물은 실시예 Ⅰ(4b)에서 제조한 시스-엔도-아미노산을 실시예 Ⅰ(5a)에서 기술한 방법에 따라 벤질 알코올 및 염화티오닐과 반응시켜 수득한다.
Rf: 0.62(실리카겔,염화메틸렌,메탄올,빙초산,물 20 : 10 : 2 : 2, 닌히드린 착색제)
(5c) 벤질 시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엑소-3-카복실레이트
본 화합물은 실시예 Ⅰ(4b)에서 제조한 시스-엔도-아미노산을 실시예 Ⅰ (5a)에서 기술한 방법에 따라 벤질 알코올 및 염화티오닐과 반응시켜 수득한다.
Rf: 0.69(실리카겔,염화메틸렌,메탄올,빙초산,물 20 : 10 : 2 : 2, 닌히드린 착색제)
(6) 벤질
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엑소 센도-3-카복실산 하이드로클로라이드
실시예 Ⅰ(5a)에 따라 제조한 벤질 에스테르 2.0g을 디메틸포름아미드 28ml중의 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 1.4g, 디시클로헥실 카보디이미드 1.76g 및 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌 2.2g과 반응시킨다. 10시간동안 실온에서 교반시킨 후, 침전된 디시클로헥실 우레아를 흡인 여과시키고, 여과액을 농축시켜, 잔류물을 염화메틸렌에 녹인 다음, 이 용액을 포화된 NaHCO3용액으로 2회 추출한다. 유기상을 건조 및 농축시켜 시스-엑소 및 시스-엔도 부분입체 이성체의 혼합물 5.4g을 수득한다.
(7) 벤질 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3- S-카복실레이트(이성체 1)
시클로헥산/에틸 아세테이트를 1.5 : 1비로 사용하여, 실시예 Ⅰ(6)에서 수득한 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 맨 먼저 용출되는 이성체는 S, S, S-시스-엔도 화합물이다.
Rf: 0.24(실리카겔,시클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1)
1H NMR(CDC13) : 0.6 내지 3.0(m,13H); 3.2 내지 3.9(m,4H); 3.95 내지 4.4(q,4H); 4.8내지 5.0(doublet of doublet,1H); 5.15(s,2H); 7.25(s,5H); 7.35(s,5H).
(8) 벤질
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-R-카복실레이드 (이설체 2)
시클로헥산/에틸아세테이트를 1.5 : 1비로 사용하여, 실시예 Ⅰ(6)에서 수득한 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 네번째로 용출되는 이성체가 시스-엔도-S, S, R 화합물이다.
Rf: 0.09(실리카겔,시클로헥산/에틸아세테이트 1 : 1)
(9) 벤질 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엑소-3 - S-카복실레이트(이성체 3)
시클로헥산/에틸 아세테이트를 1.5 : 1로 사용하여, 실리예 Ⅰ(6)에서 수득한 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 두번째로 용출되는 이성체가 시스-엑소-S, S, S 화합물이다.
Rf: 0.20(실리카겔,시클로헥산/에틸아세테이트 1 : 1)
(10) 벤질
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엑소-3-R-카복실레이드 (이성체 4)
시클로헥산/에틸 아세테이트를 1.5 : 1비로 사용하여, 실시예 Ⅰ(6)에서 수득한 조생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다.
세 번째로 용출되는 이성체가 시스-헥소-S, S, R 화합물이다.
Rf: 0.14(실리카겔, 시클로헥산/에틸아세테이트 1 : 1)
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실산
(11) 염산염
실시예 Ⅰ(6)에서 제조한 벤질에스테르 1.0g을 부분입체이성체의 혼합물로서 에탄올 50ml에 용해시킨다. 목탄상의 파라듐(10%) 100mg을 여기에 첨가하고 대기압하 실온에서 수소화반응을 수행한다. 촉매를 흡인 여과시킨 후, 에탄올성 용액을 증발시키고, 에탄올성 염산을 잔류오일에 첨가한 다음 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세트와 함께 잘 교반시켜, 무색고체인 부분입체 이성질성의 엑소/엔도 카복실산(염산염)혼합물을 수득한다.
수율 : 0.7g.
[실시예 Ⅱ]
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엑소-3-R-카복실산
염산염(이성체 1)
실시예 Ⅰ(11)과 유사하게, 실시예 Ⅰ(7)에서 제조한 벤질 에스테르 0.2g의 벤질기를 촉매적으로 제거하고, 그 생성물을 그의 염산염으로 전환시킨다.
수율 : 0.125g
1H NMR(DMSO-d6) : 0.6 내지 5.0(m, 21H); 7.3(s, 5H); 9.7(very broad S)
[실시예 Ⅲ]
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엑소-3-S-카복실산
하이드로클로라이드(이성체 2)
실시예 Ⅰ(11)과 유사하게, 실시예 Ⅰ(8)에서 제조한 벤질 에스테르 0.22g의 벤질기를 촉매적으로 제기하고, 그 생성물을 그의 염산염으로 전환시킨다.
수율 : 0.13g
1H NMR(DMSO-d6) : 0.5 내지 5.1(m, 21H); 7.2(m, 5H); 10.1(very broad S)
[실시예 Ⅳ]
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엑소-3-S-카복실산
염산염(이성체 3)
실싱예 Ⅰ(11)과 유사하게, 실시예 Ⅰ(9)에서 제조한 벤질 에스테르 0.27g의 벤질기를 촉매적으로 제거하고, 그 생성물을 그의 염산염으로 전환시킨다.
수율 : 0.23g
1H NMR(DMSO-d6) : 0.5 내지 4.7(m, 21H); 7.3(m, 5H); 10.0(very broad S)
[실시예 Ⅴ]
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엑소-3-R-카복실산
염산염(이성체 4)
실시예 Ⅰ(11)과 유사하게, 실시예 Ⅰ(10)에서 제조한 벤질 에스테르 0.3g의 벤질기를 촉매적으로 제거하고, 그 생성물을 그의 염산염으로 전환시킨다.
수율 : 0.26g
1H NMR(DMSO-d6) : 0.4 내지 4.8(m, 21H); 7.3(s, 5H); 9.8(very broad S)
[실시예 Ⅵ]
N-(1-S-카보시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산 이성체
실시예 Ⅱ로부터 제조한 에틸에스테르 0.2g을 물 5ml에 용해시킨다. 그 용액을 4N 수산화칼륨 수용액으로 염기성 화시킨다. 이를 0℃에서 밤새 방치한다. 반응이 끝난 후, 농축염산으로 pH를 5에 맞춘다. 그 용액을 물로 전개시키며 2%의 히드린을 함유하는 물로 용출시키는 강산 이온교환기(IR 120, H+형) 20ml에 가한다. 상기 화합물을 함유하는 분획을 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 처리하고 톨루엔을 감압하에서 제거한다. 에테르를 그 잔류물에 첨가한다.
수율 : 0.13g
1H NMR(D2O) : 0.6 내지 5.1(m, 15H); 7.3(s, 5H)
[실시예 Ⅶ]
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엑소-3-S-카복실산 이성체
실시예 Ⅳ로부터 제조한 에틸 에스테르 0.2g을 가수분해하고 실시예 Ⅵ과 유사하게 끝처리한다.
수율 : 0.12g
1H NMR(D2O) : 0.4 내지 4.8(m, 16H); 7.2(s, 5H)

Claims (21)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 혼합물과 반응시킨 다음, 그 생성물을 수소화시키거나 산 또는 염기로 처리함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기 식에서, 다리목(bridgehead) 탄소 원자에 있어서의 수소원자들은 서로 시스 배열이고, 탄소원자 3의 COOR 그룹은 이환식 고리계에 대해 엑소 배향 또는 엔도 배향이며, n은 0 또는 1이고, R은 수소, (C1-C6)-알킬, 또는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬이고, R1은 수소; 아미노, (C1-C6)-아실아미노 또는 벤조일 아미노에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬; 또는 임의로 보호된 천연 α-아미노산 R1-CH(NH2)-COOH의 측쇄이고, R2는 수소, (C1-C6)-알킬, 또는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬이고, 단, 일반식(Ⅱ)에서 R2는 수소는 아니며, Y는 수소 또는 히드록실이고, Z는 수소이거나, Y는 Z는 함께 산소이며, X는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노 또는 메틸렌디옥시에 의해 각각 일치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬 또는 (C6-C12)-아릴; 또는 3-인돌일이고, W는 카복실은 에스테르화시키는 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필 )-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필 )-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산을 제조하는 방법
  4. 제1항에 있어서, N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필 )-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필 )-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필 )-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 제조하는 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필 )-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산을 방법.
  8. 제1항에 있어서, 제조하는 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필 )-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산을 방법
  9. 제1항에 있어서, 제조하는 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필 )-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산을 방법.
  10. 제1항에 있어서, 제조하는 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필 )-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산을 방법.
  11. 제1항에 있어서, 제조하는 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필 )-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산을 방법.
  12. 제1항에 있어서, 제조하는 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필 )-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산을 방법.
  13. 제1항에 있어서, 제조하는 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필 )-S-알라닐-시스-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-엔도-3-S-카복실산을 방법.
  14. 일반식(XI)의 화합물을 염기의 존재 하에서 전위 반응시키고, 경우에 따라서 생성된 W가 수소인 일반식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물을 에스테르화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물 및 이의 입체이성체 혼합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    상기 식에서, W는 수소 또는 카복실을 에스테르화시키는 그룹이고, Hal은 할로겐이다.
  15. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 Y와 Z가 함께 산소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    R2O2C-CH=CH-CO-X (Ⅴ)
    상기 식에서, n, R, R1, R2, W 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고, Y와 Z는 함께 산소이다.
  16. 제15항에 있어서, W 및/또는 R2를 분리시킴으로써 유리 카복실기를 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
  17. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물 및 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, Y와 Z가 함께 산소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    Figure kpo00023
    OHC-CO2R2(Ⅵ)
    X-CO-CH3(Ⅶ)
    상기 식에서, n, R, R1, R2, W 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고, Y와 Z는 함께 산소이다.
  18. 제17항에 있어서, W 및/또는 R2를 분리시킴으로써 유리 카복실기를 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
  19. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시키고, 생성된 쉬프(Schiff's) 염기를 환원시킴을 특징으로 하여, Y 및 Z가 각각 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    상기 식에서, n, R, R1, R2, W 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고, Y 및 Z는 각각 수소이다.
  20. 제19항에 있어서, W 및/또는 R2를 분리시킴으로써 유리 카복실기를 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
  21. Y와 Z가 함께 산소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 보로네이트 착화합물 또는 보란-아민 착화합물로써 환원시킴을 특징으로 하여, Y는 히드록실이고 Z가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기 식에서, n, R, R1, R2, W 및 ,X는 제1항에서 정의된 바와 같다.
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