KR900007242B1 - 2-아자스피로[4.(3+n)]-3-카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

2-아자스피로[4.(3+n)]-3-카복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산과의 염 및, R2및/또는 R3가 수소를 나타내는 경우, 염기와의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 n은 1,2,3 또는 4이고, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 5 내지 9의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노, 디-탄소수 1 내지 4의 알킬 아미노 또는 메틸렌디옥시에 의해 임의로 일, 이 또는 삼치환된 페닐, 또는 인돌-3-일을 나타내며, R1은 임의로 보호된, 천연적으로 발생되는 아미노산, HOOC-CH(CH2)-R1의 기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 임의로 니트로-치환된, 탄소수 7 내지 9의 아르알킬을 나타내며, R3는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬 또는 임의로 니트로-치환된 탄소수 7 내지 9의 아르알킬을 나타내고, X는 2개의 수소원자 또는 1개의 산소원자를 나타낸다.
R1의 예로는 임의로 보호된 측쇄 Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Asp, Asp-NH2, Glu, Glu-NH2, Cys, Met, Arg, Lys, Hyl,Orn, Cit, Tyr, Phe, Trp, His, Pro 또는 Hyp를 들 수 있다.
R1이 보호된 측쇄 알파-아미노산, 예를 들면 보호된 Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orm, Cit, Tyr, Trp, His 또는 Hyp인 경우, 펩타이드 화학분야에서 통상적인 그룹이 보호그룹으로서 바람직하다[참고예 : Houben-Weyl, Vo1. XV/1 and XV(2)]. R1이 보호된 리신 측쇄인 경우, 공지된 아미노 보호그룹, 특히는 탄소수 1 내지 6의 알카노일이 바람직하다. Tyr에 대한 바람직한 0-알킬보호그룹은 메틸 또는 에틸이다.
일반식(Ⅰ)에서. 스피로환 3위치에는 탄소원자 및 쇄중에 별표(*)로 표시한 탄소 원자 둘다는 R 및 S 배열을 가질 수 있다. 그리나, 스피로환 3위치에 있는 탄소원자 및 쇄중에 별표로 표시한 탄소원자가 각각 S 배열을 갖는 화합물이 바람직하다.
n 및 X가 상기에서 정의한 바와 같고, R1이 메틸, 특히는 4-메톡시벤질 또는 4-에톡시벤질을 나타내며, R2가 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 벤질 또는 니트로벤질을 나타내고, R3가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 축합시킨 다음, 임의로 가수소분해하여, 또는 산 또는 염기를 사용하여, R2및/또는 R3의 기를 제거시키거나, 임의로 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, R,R1,R2및 X는 상기에서 정의한 바와 같고, R3는 수소를 제외하고는, 상기에서 정의한 바와 같으며, n은 1 내지 4의 정수이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 에스테르와의 축합은 펩타이드 화학분야에서 공지된 방법으로 바람직하게 수행된다. 이들 방법은 독일연방공화국 특허공개공보 제2,901,843호에 기술된 DCC/HOBt법 또는 알칸포스폰산 무수물 방법과 같은 라세미화로부터 적절한 보호를 제공하는데 특히 바람직한 방법이다. 상술한 에스테르중의 적합한 R3기의 예로는 가수소본해에 의해 제거할 수 있는 그룹 [참고예 : Org. Reactions I (1953) 273], 바람직하게는 벤질 또는 니트로벤질, 또는 산 또는 염기로 제거할 수 있는 그룹[참고예 : Houben -Weyl, Vo1. 8(1952) ], 바람직하게는 3급-부틸이다.
R2및 R3기중의 적어도 하나가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 방법에 따라 R2및 R3가 수소를 제외하고는 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 에스테르로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅱ) 화합물을 제조하는 방법은 이미 제안되었다.
본 발명은 또한 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 불활성 용매중에서 유기금속 시약으로 금속화 한 다음, 일반식(V)의 화합물과 반응시키거나, 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 생성시키고, 이화합물을 산처리하여, 일반식(Ⅷ)의 화합물로 폐환시킨 후, 이 화합물을 환원시켜 n이 상기에서 정의한 바와 같고 R3가 수소를 나타내는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득한 다음, 이를 에스테르화 하여 n이 상기에서 정의한 바와 같고 R3가 수소를 제외하고는 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득함을 특징으로하여, n이 1,2,3 및 4를 나타내고, R3가 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 시클로알킬, 또는 임의로 니토로-치환된, 탄소수 7 내지 9의 아로알킬을 나타내는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기식에서, n은 상기에서 정의한 바와 같으며, Hal은 브롬 또는 염소를 나타내고, R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬을 나타내며, R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 7 내지 9의 아르알킬을 나타내고, Y는 산에 의해 제거될 수 있는 지방족 또는 방향족 아실기를 나타낸다.
부틸아민과 같은 알킬아민, R4-NH2의 쉬프염기(일반식 Ⅳ) 및 탄소수 5 내지 8의 적합한 시클로알칸알데히드는 디에틸 에테르, THF 또는 디메톡시에탄과 같은 불활성 용매중에서 유기금속 화합물을 사용하여 그들의 카반이온으로 전환시킨다.
일반식(V)의 N-아실화된 할로게노 세린 에스테르 또는 일반식(Ⅵ)의 상응하는 아크릴레이트에 관하여, Y는 산에 의해 제거될 수 있는 아실기, 예를 들면 아세틸 또는 3급-부틸옥시카보닐이고, R5는 바람직하게는 메틸 및, 알킬 또는 아르알킬을 나타낸다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 라세메이트로서 수득된다. 이 화합물을 산중에서, 바람직하게는 수성 무기산, 예를 들면 2N 염산 중에서 탈아실화 에스테르 분해와 동시에 폐환시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 수득한다.
일반식(Ⅷ)의 화합물의 환원은 촉매적 수소화(예를 들면, 표준조건하에서 pt/C 위에서)에 의해서, 또는 보로하이드라이드 착화합물 또는 보란-아민 착화합물을 사용하여, 바람직하게는 저급 알콜중에서 수행될수 있다.
일반식(Ⅲ)의 아미노산은 당해분야에 공지된 방법에 의해 상응하는 에스테르로 전환시킨다[참고예 : Houben-Weyl, Vol. 8(1952) P 359-680.
이들 화합물은 무기산 또는 다른 강산의 염(예를 들면, 톨루엔설포네이트)으로서 수득하여, 후속한 펩타이드 커플링에서 염 자체로 또는 유기 염기 형태로 사용할 수 있다. 이 공정에서는 일반식(Ⅱ) 화합물 내의 이미노 질소를 특별히 보호할 필요가 없다.
일반식(Ⅰ)의 디에스테르는 에스테르의 선택적인 혼합에 따라 산성, 염기성 및/또는 가수분해적 방법[X가 산소인 경우, 예를 들연 DMF중의 Pd/BaSO4상에서]에 의해 제조될 수 있는 일반식(Ⅰ)에 따른 모노에스테르 또는 디카복실산으로부터 수득된다.
생성된 부분입체이성체의 분리는 예를 들면, 실리카 겔위에서, 컬럼 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피 방법에 의해 일반식(Ⅰ)의 디에스테르 및 또한 일반식(Ⅰ)의 모노에스테르 또는 디카복실산 둘다를 사용하여 수행할 수 있다. 특별한 경우에, 대부분의 무기산과의 염(예를 들면, 그들의 하이드로클로라이드) 형태의 화합물은 분별결정화에 의해 순수한 부분입체이성체로 수득할 수 있다.
본 발명은 또한 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00004
상기식에서, Z1및 Z2는 각각 수소를 나타내거나, 함께는 화학결합을 나타내고, R3는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 N-부틸 또는 임의로 니트로-치환된 탄소수 7 내지 9의 아르알킬을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 신규인 화합물은 지속적이고 강력한 저혈압 효능을 갖는다. 이들 화합물은 경구투여후에 흡수가 양호하고 각종 병원인 고혈압을 조절하는데 사용할 수 있으며, 단독으로 또는 혈압강하, 혈관 확장 또는 이뇨작용을 갖는 다른 화합물과 혼합하여 사용할 수 있다. 투여는 정맥내, 피하 또는 경구 투여가 가능하며, 이중에서 경구투여가 바람직하다. 경구투여시의 투여량은 정상체중을 가진 성인의 경우, 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 50mg, 특히 1 내지 30mg이다. 이양은 1 내지 1,300mg/kg/일, 바람직하게는 13 내지 700mg/kg/일, 특히 바람직하게는 13 내지 400mg/kg/일의 용량에 상응한다.
이들 화합물의 독성은 아직까지 관찰되지 않았으므로, 증상이 심한 경우에는 이 용량을 증가시킬 수도 있다. 또한 이 용량을 감소시키는 것도 가능하며, 이뇨제를 동시에 투여하는 경우에 특히 적합하다. 정맥내 투여 또는 피하 투여시, 단일 용량은 0.01 내지 20mg 이어야 한다.
동물 실험에서, 예를 들면 다음과 같은 결과가 수득되었다 : 안지오텐신(Ⅰ) 310mg에 의해 유도된 쥐의 승압 반응에 대한 억제를 측정한다.
a) 정맥내 투여(투여 30분 후)
화합물 I
Figure kpo00005
b) 십이지장내 투여(투여 30분 후)
Figure kpo00006
R3가 수소인 일반식(Ⅰ) 화합물은 내부 염의 형태로 존재한다. 카복실 그룹 둘다가 유리상태인 경우, 알카리금속 및 칼슘, 마그네슘 및 아연 염 및 생리학적으로 허용되는 아민과의 염도 형성할 수 있다. 더욱이, 유리 아미노그룹은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산 또는 시트로산, 타타르산, 말레산, 푸마르산과 같은 유기산과 반응하여 염을 형성할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명에 따른 공정을 설명하기 위한 것이며, 여기에서 대표적인 물질로서 언급된 화합물로 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다. 실시예에서 언급하지 않은 화합물을 위시하여 모든 화합물에서 만족할만한 분석차[CHN 분석, NMR 스펙트럼]가 수득되었다.
[실시예 1]
2-아자스피로 [4, 5]-데칸-3-카복실산
6.4g의 부틸리튬(헥산용액 형태)을 보호가스(아로곤)하에 -76℃에서 300ml의 무수 디메톡시에탄중의 16.7g의 부틸이미노메틸시클로헥산에 가한다. 첨가종료 15분후에, DME 100ml 중의 18g의 N-아세틸클로로세린 메틸에스테르를 충분하게 냉각시키면서 적가한다. 혼합물을 저온에서 1시간 더 교반하고, 가온한 후 진공중에서 작은 용적이 될 때까지 증빌시킨다. 조 혼합물을 200ml의 2N 염산을 사용하여 산성화시키고 45분동안 환류로 가열한다. 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 잔사를 빙초산중에 용해시킨 후, 1g의 pt/c(10% pt)를 가하고 정상압하에서 수소화한다. 혼합물을 여과하고, 증발시킨 다음 클로로포름/메탄올/빙초산/물 25 : 15 : 2 : 2의 용매계를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 증발시킨 후 적절한 용출제로 아미노산을 결정화 한다.
융점 : 205℃(분해). Rf : 0.51(실리카 겔 플레이트, 컬럼 크로마토그레피에서와 동일한 시스템).
[실시예 2]
(S,S,S)-N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)알라닐-2-아자스피로[4,4]노난-3-카복실산
14.8g의 벤질(D,L)-2-아자스피로[4,4]노난-3-카복실레이트 하이드로클로라이드, 6.7g의 1-하이드록시벤조트리아졸 및 13.8g의 (S, S) -N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)알라닌을 200ml의 DMF에 용해시키고 10.2g의 디사이클로헥실 카보디이미드와 하루밤 반응시킨다. 3급 염기, 예를 들면 6.4m1의 N-에틸모르폴린의 첨가는 수율의 증가면에서 그다지 중대하지 않다. 침전된 DC-우레아는 여과하여 제거한 후, 여액을 진공중에서 증발시키고 잔사는 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨 용액으로 진탕하여 추출하고, 유기층은 고체 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 다시 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 2 : 1 시스템을 사용하여 1kg 실리카 겔(기공의 크기 60A)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시킨다. (S,S,S)이성체가 먼저 용출되고, 이어서 (S.S,R)이성체가 용출된다. 상기 이동상중에 실리카 겔 플레이트상에서의 크로마토그래피 결과 Rf치는 각기 0.7 및 0.6이다. 적합한 용출물을 증발시킨후, 화합물을 점성오일로서 수득한다. NMR 스펙트럼(CDC13중에서)으로 구조물을 확인한다.
[실시예 3]
(S,S,S)-및-(S,S,R)-N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)알라닐-2-아자스피로[4,4] 노난-3-카복실산
실시예 2에서 수득한 부분입체이성체성 벤질에스테르를 200m1의 메탄올중에 용해시키고 벤질 그룹을 1g의 Pd/C(10% Pd)를 사용하여 가수소분해에 의해 제거한다. 수소발생이 정지된 후에, 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에서 증발시킨다. 펜탄을 첨가시킴으로써, 양성이온 디펩타이드 유도체의 고형 흡습성 포옴이 진공중에서 증발시에 수득될 수 있다.
S,S,S-화합물 : [
Figure kpo00007
]20 D=-78.9(C=1.5, 메탄올)
S,S,R-화합물 : [
Figure kpo00008
]20 D=+28.4(C=1, 메탄올)
상응하는 2-아자스피로[4,5]-[4,7]-및 [4,7]알칸-3-카복실산 유도체를 유사한 방법으로 수득한다. (S,S,S)- 및 (S,S,R)-N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)-알라닐-2-아자스피로[4,5]데칸-3-카복실산의 선광도는 다음과 같다:
S,S,S-화합물 : [
Figure kpo00009
]21 D=-38.3(C=1, 메탄올)
S,S,R-화합물 : [
Figure kpo00010
]21 D=+18.5(C=1, 메탄올)
[실시예 4]
N-(1-카보에톡시-3-옥소-3-페닐프로필)알라닐-2-아자스피로[4,5]-데칸-3-카복실산
이 화합물은 여러 경로에 의해 수득할 수 있다 : a) 실시예 2 및 3과 유사하게, 페닐 환상의 케토그룹 α의 바람직하지 못한 환원을 방지시키기 위해서, 벤질 에스테르의 분리는 DMF중의 Pd/황산바륨으로 수행하는 것이 유리하다. 수소화는 급속한 벤질 에스테르 분리가 종결된 후에 정지된다. b) 펩타이드 커플링용으로 사용되는 3급-부틸 2-아자스피로[4,5]데칸-3-카복실레이트를 사용하고 계속해서 펩타이드 화학분야에서 공지된 방법에 따라, 염산/디옥산 또는 무수 트리플루오로아세트산으로 산성 에스테르 분리를 수행한다.
[실시예 5]
N-(2-카복시-3- 페닐프로필 )알라닐-2- 아자스피로 [4,5]노난 -3-카복실산
실시예 3에서 수득한 1g의 에틸 에스테르를 25m1의 디옥산중에 용해시키고, 동량의 2N 수산화나트륨 용액으로 가수분해시킨다. 소량의 염산을 사용하여 pH 4로 조정한 후, 용액을 증발건조시키고, 소량의 포화 염화나트륨 용액을 가한 다음, 표제 화합물을 n-부탄올로 추출한다. 수율 : 700mg. Rf : 0.31(실리카 겔, 용매계 : CHCl3/메탄올/빙초산 50 : 10 : 2)
[실시예 6]
스피로-아미노산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드의 합성에 관한 일반적인 공정
50g의 티오닐 클로라이드를 -5℃에서 300ml의 벤질알콜에 적가한다. 혼합물을 30분간 더 교반하고, 0.2몰의 아미노산 하이드로클로라이드를 가한다. 실온에서 6 내지 10시간 후에 반응을 종결시킨다. 반응용액을 진공중에서 증발시키고 잔사를 디이소프로필 에테르로 침전시킨다. 이 방법으로, 벤질 2-아자스피로[4,5]데칸-3-카복실레이트 하이드로클로라이드를 수득한다.
융점 : 145℃, Rf=0.71(실리카 켈, 용매계 : CHC13/CH3OH/CH3COOH 50 : 10 : 2)

Claims (3)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 축합반응 시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산과의 염 및 R2, R3, 또는 R2및 R3가 수소인 경우, 염기와의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    상기식에서, n은 1,2,3 또는 4를 나타내고 ; R은 페닐을 나타내며 ; R1은 메틸, 4-메톡시벤질 또는 4-에톡시벤질을 나타내며 ; R2는 수소, (C1-C4)알킬, 벤질, 또는 니트로벤질을 나타내고 ; R3는 일반식(Ⅰ)에서는 수소를 나타내고 ; 일반식(Ⅲ)에서는 (C1-C4)알킬 또는 벤질을 나타내며 ; X는 2개의 수소원자 또는 1개의 산소원자를 나타낸다.
  2. 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 불활성 용매중에서 유기금속 시약으로 금속화한 후, 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 일반식(VⅦ)의 화합물을 수득한 다음 이를 선처리하여 폐환시켜 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물을 수득한 다음, 이를 환원시켜 R3가 수소를 나타내는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득한 후, 수득된 화합물을 에스테르화하여 R3가 하기에서 정의되는 바와 같은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서, n은 1,2,3 또는 4를 나타내고 ; R3는 (C1-C4)알킬 또는 벤질을 나타내며 ; R4는 탄소수 1내지 6의 알킬을 나타내고 ; R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 7 내지 9의 아르알킬을 나타내고 ; Y는 산에 의해 제거될 수 있는 지방족 또는 방향족 아실기를 나타내고 ; Ha1은 브롬 또는 염소를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, R2,R3, 또는 R2및 R3의 기를 가수소분해에 의해, 또는 산 또는 염기를 사용하여 제거시키는 단계를 포함하는 방법.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
CA1341296C (en) * 1981-12-29 2001-09-25 Hansjorg Urbach 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3410732A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Methode zur behandlung des glaukoms
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
US4876359A (en) * 1986-10-07 1989-10-24 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Novel gamma-butyrolactone derivatives
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
DD284030A5 (de) 1988-11-24 1990-10-31 Hoechst Ag,De Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung
LT3872B (en) 1993-12-06 1996-04-25 Hoechst Ag Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them
SG43383A1 (en) * 1995-07-13 1997-10-17 Smithkline Beecham Corp N n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decane-2- propanamine dimaleate
DE59706273D1 (de) 1996-03-20 2002-03-21 Hoechst Ag Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
SE518184C2 (sv) 2000-03-31 2002-09-03 Perstorp Flooring Ab Golvbeläggningsmaterial innefattande skivformiga golvelement vilka sammanfogas med hjälp av sammankopplingsorgan
BRPI0409428A (pt) * 2003-04-15 2006-04-18 Warner Lambert Co derivados de prolina bicìclicos [c]-fundidos e a sua utilização para tratar estados artrìticos
EP1615885A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Warner-Lambert Company LLC B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3218540A1 (de) * 1982-05-17 1983-11-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro-2-aza-alkan-3-carbonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK138283D0 (da) 1983-03-25
EP0090341B1 (de) 1987-07-29
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