JPS58177968A - アザスピロ−カルボン酸誘導体 - Google Patents
アザスピロ−カルボン酸誘導体Info
- Publication number
- JPS58177968A JPS58177968A JP58049107A JP4910783A JPS58177968A JP S58177968 A JPS58177968 A JP S58177968A JP 58049107 A JP58049107 A JP 58049107A JP 4910783 A JP4910783 A JP 4910783A JP S58177968 A JPS58177968 A JP S58177968A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carbon atoms
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式！
〔＋りし式中、ｎは１．２．３ｆたは４を表わ１７、Ｒ
ｔｔ（Ｃ＋〜Ｃｓ） ”キル、（Ｃｍ−Ｃｓ ）−ア
ルケニル、（Ｃ６〜Ｃ０）−シクロアルキル、（Ｃ，〜
Ｃ工、）−丁リール（それは場合により（Ｃ。
ｔｔ（Ｃ＋〜Ｃｓ） ”キル、（Ｃｍ−Ｃｓ ）−ア
ルケニル、（Ｃ６〜Ｃ０）−シクロアルキル、（Ｃ，〜
Ｃ工、）−丁リール（それは場合により（Ｃ。
〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃユ〜Ｃａ ）−アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（０１〜Ｃ４
）−アルキルアミノ、ジー（Ｃｘ−”４ ）−アルキル
アミノまたはメチレンジオキシによ′リモノー、ジーま
たはトリ置換されている）、またはインドール−３−イ
ルを表わし、Ｒ１は場合により保験された、天然に存在
するアミノ酸ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨＩＩ）−Ｒ” の基
を表わし、Ｒ２は水素、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルまたは７〜９個の炭素原子を有し場合によりニト
ロで置換されたアラルキルを表わし、Ｒ３は水素、１〜
１０個゛の炭素原子を有するアルキル、３〜１０個の炭
素原子を有するシクロアルキル、または７〜９個の炭素
原子を有し、場合によりニトロで置換されたアラルキル
を表わし、そして又は２個の水素原子または１個の酸素
原子を表わす〕の化合物およびそれらの生理学的に耐容
しうる酸との塩、およびＲ１１およびＺｌたはＲｓが水
素を表わす場合にはそのような塩基との塩に関する。
ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（０１〜Ｃ４
）−アルキルアミノ、ジー（Ｃｘ−”４ ）−アルキル
アミノまたはメチレンジオキシによ′リモノー、ジーま
たはトリ置換されている）、またはインドール−３−イ
ルを表わし、Ｒ１は場合により保験された、天然に存在
するアミノ酸ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨＩＩ）−Ｒ” の基
を表わし、Ｒ２は水素、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルまたは７〜９個の炭素原子を有し場合によりニト
ロで置換されたアラルキルを表わし、Ｒ３は水素、１〜
１０個゛の炭素原子を有するアルキル、３〜１０個の炭
素原子を有するシクロアルキル、または７〜９個の炭素
原子を有し、場合によりニトロで置換されたアラルキル
を表わし、そして又は２個の水素原子または１個の酸素
原子を表わす〕の化合物およびそれらの生理学的に耐容
しうる酸との塩、およびＲ１１およびＺｌたはＲｓが水
素を表わす場合にはそのような塩基との塩に関する。
Ｒ１はたとえばＡＬｈ 、 Ｂａｒ 、 Ｔｈｒ 、
Ｖａｔ、 Ｌｅｕ 。
Ｖａｔ、 Ｌｅｕ 。
工Ｌｅ、ム８ｐ 、 Ａ８ｐ −ＮＨＩ 、 Ｇｔｕ
１ＩＧｌｕ−Ｎｕ、、Ｃ７Ｂ、Ｍｅｔ 、ムｒｇ 、
Ｌｙｓ 、 Ｈｙｔ 、 Ｏｒｎ ％Ｃ１ｔ 、 Ｔｙ
ｒ 、 ＰｈｅｌＴｒｐ 、 Ｈｌｓ、Ｐｒｏまたは１
ｌｌｙｐ の場合により保―された側鎖であることがで
きる。
１ＩＧｌｕ−Ｎｕ、、Ｃ７Ｂ、Ｍｅｔ 、ムｒｇ 、
Ｌｙｓ 、 Ｈｙｔ 、 Ｏｒｎ ％Ｃ１ｔ 、 Ｔｙ
ｒ 、 ＰｈｅｌＴｒｐ 、 Ｈｌｓ、Ｐｒｏまたは１
ｌｌｙｐ の場合により保―された側鎖であることがで
きる。
Ｒ” カ保１１されたアルファーアきノ酸たとえば保験
された８ｅｒ 、 Ｔｈｒ 、 Ａｓｐ 、ム８ｎ 、
ｅｚｕ 、 ０１−ｎ 。
された８ｅｒ 、 Ｔｈｒ 、 Ａｓｐ 、ム８ｎ 、
ｅｚｕ 、 ０１−ｎ 。
ムｒｇ 、 １１７ａ 、 Ｈ７ｔ、 Ｃｙｓ 、 Ｏ
ｒｎ 、 Ｃ１ｔ 、 Ｔｙｒ 、 Ｔｒｐ。
ｒｎ 、 Ｃ１ｔ 、 Ｔｙｒ 、 Ｔｒｐ。
Ｈｌｓ ｉ九はＩ（ｙｐの側鎖である場合には、ペプチ
ド化ｉにおいて一般的である基は保饅基として好ましい
（、Ｈｏｕｂｅｎ −Ｗｅｙ１氏著［Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ａｅｒＯｒｇ、Ｃｈｅｍ、 Ｊ第ＸＶ／１およびＸＶ
／（２）巻参照）。
ド化ｉにおいて一般的である基は保饅基として好ましい
（、Ｈｏｕｂｅｎ −Ｗｅｙ１氏著［Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ａｅｒＯｒｇ、Ｃｈｅｍ、 Ｊ第ＸＶ／１およびＸＶ
／（２）巻参照）。
Ｒ１が保護されたリジンの側鎖である場合には、アミノ
の既知の保嚢基特に（Ｃ１〜Ｃａ ）−アルカノイルが
好ましい。Ｔｙｒに対する好ましい０−ｉルキルである
保腰基はメチルまたはエチルである。
の既知の保嚢基特に（Ｃ１〜Ｃａ ）−アルカノイルが
好ましい。Ｔｙｒに対する好ましい０−ｉルキルである
保腰基はメチルまたはエチルである。
式ｌにおいてスピロ環の３位の炭素原子および側鎖にお
いて星印（町を付した炭素原子はＲおよび８配置の両方
を有する。しかしながらスピロ環の３位の炭素原子およ
び側鎖において星印を付した炭素原子がそれセれ８配置
を有する化合物が好ましい。
いて星印（町を付した炭素原子はＲおよび８配置の両方
を有する。しかしながらスピロ環の３位の炭素原子およ
び側鎖において星印を付した炭素原子がそれセれ８配置
を有する化合物が好ましい。
式■（ただし式中、ｎおよびｘ＃ｉ上記の意味を有し、
Ｒ１ハメチル、％に４−メトキシベンジルまたは４−エ
トキシベンジルを表わし、Ｒ１は水素、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル、ベンジルまたはニトロベンジル
を表わし、そしてＲ３は水素を表わす）を有するそれら
の化合物は特に好ましい。
Ｒ１ハメチル、％に４−メトキシベンジルまたは４−エ
トキシベンジルを表わし、Ｒ１は水素、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル、ベンジルまたはニトロベンジル
を表わし、そしてＲ３は水素を表わす）を有するそれら
の化合物は特に好ましい。
さらに本発明は式Ｉの化合物の製造法に関するものであ
り、それは式■ （ただし式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ”およびＸは上記の意味を
有する）の化合物を弐ｍ （九だし式中、Ｒ５は上記の意味を有するが、た１だし
水素管除外するものとし、セしてｎは１〜４までのすべ
ての数を表わす）の化合物と縮合させ、そしてつぎに場
合により加水素分解によるか、または酸または塩基を用
いて基Ｒ３および／またＢ Ｒ３を解裂し、そして場合
により得られた式■の化合物をそれらの生理学的に耐容
しうる塩に変換することから成る。
り、それは式■ （ただし式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ”およびＸは上記の意味を
有する）の化合物を弐ｍ （九だし式中、Ｒ５は上記の意味を有するが、た１だし
水素管除外するものとし、セしてｎは１〜４までのすべ
ての数を表わす）の化合物と縮合させ、そしてつぎに場
合により加水素分解によるか、または酸または塩基を用
いて基Ｒ３および／またＢ Ｒ３を解裂し、そして場合
により得られた式■の化合物をそれらの生理学的に耐容
しうる塩に変換することから成る。
式■の化合物の弐ｍのエステルとの縮合は好ましくはペ
プチド化学で知られている方法によシ行われる。ラセミ
化を適当に保霞する−よミうな方法たとえばＤＣＣ／Ｈ
ＯＢｔ法またはアルカンホスホン酸無水物法（ドイツ特
許出願公開第２．９０１，８４ Ｓ号公報に記載、され
ている）が特に好ましい。上記のエステルにおける適当
な基Ｒ１１の例は加水素分解によシ解裂することができ
る基〔たとえば［Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓｊ第■巻
第２７５Ｔｌ（１９５３年）参照〕、好ましくはベンジ
ルまたはニトロベンジル、または酸または塩基によシ解
裂することができる基〔たとえばＨｏｕｂｅｎ −Ｗｅ
ｙ１氏著［Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｍ、ｊ第８巻（１９５２年）参照〕好ましくけ第５級ブ
チルである。
プチド化学で知られている方法によシ行われる。ラセミ
化を適当に保霞する−よミうな方法たとえばＤＣＣ／Ｈ
ＯＢｔ法またはアルカンホスホン酸無水物法（ドイツ特
許出願公開第２．９０１，８４ Ｓ号公報に記載、され
ている）が特に好ましい。上記のエステルにおける適当
な基Ｒ１１の例は加水素分解によシ解裂することができ
る基〔たとえば［Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓｊ第■巻
第２７５Ｔｌ（１９５３年）参照〕、好ましくはベンジ
ルまたはニトロベンジル、または酸または塩基によシ解
裂することができる基〔たとえばＨｏｕｂｅｎ −Ｗｅ
ｙ１氏著［Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｍ、ｊ第８巻（１９５２年）参照〕好ましくけ第５級ブ
チルである。
式ｌ（ただし式中、基Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方
は水素である）の化合物は既知の方法によυ式Ｉ（ただ
し式中、ＨｌおよびＲ５は上記の意味を有するが、ただ
し水素を除外するものとする）のエステルに変換するこ
とができる。
は水素である）の化合物は既知の方法によυ式Ｉ（ただ
し式中、ＨｌおよびＲ５は上記の意味を有するが、ただ
し水素を除外するものとする）のエステルに変換するこ
とができる。
式…の化合物の製造法はすでに提唱されている。
さらに本発明は弐■（ただし式中、ｎは１．２．３およ
び４を表わし、そしてＲ５は水素、１〜１０Ｉｉｌｌの
炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキル、また
は７〜９個の炭素原子を有し場合によりニトロで置換さ
れたアラルキルを表わす）の化合物の製造法に関するも
のであり、それは式■ （ただし式中、ｎは上記の意味を有し、そしてＲ６は１
〜６個の炭素原子を有するアルキルを表わす）の化合物
を不活性溶媒中で有機金属試薬を用いて釜属化し、つぎ
に式Ｖ （ただし式中、ＵａＺは臭素または塩素を表わしＲ８は
１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは７〜９個の
炭素原子を有するアラルキルを表わし、そしてＩは酸に
よシ解裂することができる脂肪族または芳香族アシル基
を表わす）の化合物と反応させるか、または式■ （ただし式中、Ｒ５およびＹは上記の意味を有する）の
化合物と反応させて式■ （ただし式中、ｎ、Ｒ’およびＹは上記の意味を有する
）の化合物を得、後者の化合物を酸処理することにより
環化して式■ （ただし式中、ｎ＃ｉ上記の意味を有する）の化合物を
得、後者の化合物を還元して式ｍ（ただし式中、ｎは上
記の意味を有し、そしてＲ３は水素を表わす）の化合物
を得そしてつぎに後者の化合物をエステル化して弐■（
ただし式中、ｎは上記の意味を有し、そしてＵａ Ｆｉ
上記の意味を有するが、ただし水素を除外するものとす
る）の化合物を得ることから成る。
び４を表わし、そしてＲ５は水素、１〜１０Ｉｉｌｌの
炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキル、また
は７〜９個の炭素原子を有し場合によりニトロで置換さ
れたアラルキルを表わす）の化合物の製造法に関するも
のであり、それは式■ （ただし式中、ｎは上記の意味を有し、そしてＲ６は１
〜６個の炭素原子を有するアルキルを表わす）の化合物
を不活性溶媒中で有機金属試薬を用いて釜属化し、つぎ
に式Ｖ （ただし式中、ＵａＺは臭素または塩素を表わしＲ８は
１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは７〜９個の
炭素原子を有するアラルキルを表わし、そしてＩは酸に
よシ解裂することができる脂肪族または芳香族アシル基
を表わす）の化合物と反応させるか、または式■ （ただし式中、Ｒ５およびＹは上記の意味を有する）の
化合物と反応させて式■ （ただし式中、ｎ、Ｒ’およびＹは上記の意味を有する
）の化合物を得、後者の化合物を酸処理することにより
環化して式■ （ただし式中、ｎ＃ｉ上記の意味を有する）の化合物を
得、後者の化合物を還元して式ｍ（ただし式中、ｎは上
記の意味を有し、そしてＲ３は水素を表わす）の化合物
を得そしてつぎに後者の化合物をエステル化して弐■（
ただし式中、ｎは上記の意味を有し、そしてＵａ Ｆｉ
上記の意味を有するが、ただし水素を除外するものとす
る）の化合物を得ることから成る。
アルキルアミンＲ’−ＮＨ，たとえばブチルアミンおよ
び５〜８個の環炭素原子を有する適当なシクロアルカ／
アルデヒドとのシック塩基（式■）は不活性溶媒たとえ
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジメト
キシエタン中で有機金属化合物を用いてそれらのカルブ
アニオンに変換される。
び５〜８個の環炭素原子を有する適当なシクロアルカ／
アルデヒドとのシック塩基（式■）は不活性溶媒たとえ
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジメト
キシエタン中で有機金属化合物を用いてそれらのカルブ
アニオンに変換される。
式ＶのＮがアシル化されたハロゲノセリンエステルまた
は式■の対応するアクリレートに関しては、Ｙは酸によ
シ解裂することができるアシル基たとえはアセチルまた
は第３級ブチルオキシカルボニルであるのが好ましく、
そしてＲ１１はメチルを表わすのが好ましいが他のアル
キルまたはアラルキルを表わすこともできる。
は式■の対応するアクリレートに関しては、Ｙは酸によ
シ解裂することができるアシル基たとえはアセチルまた
は第３級ブチルオキシカルボニルであるのが好ましく、
そしてＲ１１はメチルを表わすのが好ましいが他のアル
キルまたはアラルキルを表わすこともできる。
式■の化合物はラセオ化合物として得られる。
それらは酸好ましくは水性の鉱酸たとえば２Ｎ塩酸中で
環化すると同時に脱アシル化し且つエステル解裂して式
■の化合物を与える。
環化すると同時に脱アシル化し且つエステル解裂して式
■の化合物を与える。
式■の化合物の還元は接触的水素添加（たとえば標準的
条件下で白金／炭素を用いて）Ｋよるか、または好まし
くは低級アルコール中で水素化硼素錯体またはボランー
アｉ７錯体を用いて行うことができる。
条件下で白金／炭素を用いて）Ｋよるか、または好まし
くは低級アルコール中で水素化硼素錯体またはボランー
アｉ７錯体を用いて行うことができる。
弐■のアきノ酸は本来既知の方法により対応するエステ
ルに変換される〔たとえばＨｏｕｂｅｎ −Ｗｅｙ１氏
著ｌ Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
Ｊ第８巻第３５９〜６８０ ｊｊ（１９５２年）参照
〕。
ルに変換される〔たとえばＨｏｕｂｅｎ −Ｗｅｙ１氏
著ｌ Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
Ｊ第８巻第３５９〜６８０ ｊｊ（１９５２年）参照
〕。
それらは鉱酸または他の強酸の塩たとえばトルエンスル
ホン酸塩として得られ、そして続いて行われるペプチド
カップリングにおいてそのまｔでかまたは遊離塩基の形
態で使用することができる。この方法では式■の化合物
のイミノ窒素を特に保腰する必要はない。
ホン酸塩として得られ、そして続いて行われるペプチド
カップリングにおいてそのまｔでかまたは遊離塩基の形
態で使用することができる。この方法では式■の化合物
のイミノ窒素を特に保腰する必要はない。
式■のジエステルは選ばれたエステルの組合わせに従っ
て酸、塩基および／または一加水素分解を使用する方法
（Ｘが酸素である場合にはたとえばりメチルホルムアミ
ド中でパラジウム／硫酸バリウムを使用する）により得
られ、そのジエステルから式Ｉによるモノエステルまた
はりカルボン酸を製造することができる。生成されたジ
アステレオマーの分離はクロマトグラフ法たとえばシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーによシ式■のジエス
テルを用いて、そしてまた式Ｉのモノエステルまたはり
カルボン酸を用いても行うことができる。特別の場合に
はそれらの化合物（大抵それらの鉱酸との塩たとえばそ
れらの塩酸塩の形態で）の分別結晶化が可能であシ純粋
なジアステレオマー生成物力；得られる。
て酸、塩基および／または一加水素分解を使用する方法
（Ｘが酸素である場合にはたとえばりメチルホルムアミ
ド中でパラジウム／硫酸バリウムを使用する）により得
られ、そのジエステルから式Ｉによるモノエステルまた
はりカルボン酸を製造することができる。生成されたジ
アステレオマーの分離はクロマトグラフ法たとえばシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーによシ式■のジエス
テルを用いて、そしてまた式Ｉのモノエステルまたはり
カルボン酸を用いても行うことができる。特別の場合に
はそれらの化合物（大抵それらの鉱酸との塩たとえばそ
れらの塩酸塩の形態で）の分別結晶化が可能であシ純粋
なジアステレオマー生成物力；得られる。
また本発明は式■
（ただし式中、ｎは上記の意味を有し、ｚｌおよびｚ８
はそれ七れ水素を表わす力１ｔだは一緒になって化学結
合を表わし、セしてＲ３は水素、１〜１０４１の炭祢原
子を有するアルキルまたはシクロアルキル好ましくはｎ
−ブチル、ｔたは７〜９個の炭素原子を有し場合により
ニトロで置換されたアラルキルを表わす）の化合物に関
する。
はそれ七れ水素を表わす力１ｔだは一緒になって化学結
合を表わし、セしてＲ３は水素、１〜１０４１の炭祢原
子を有するアルキルまたはシクロアルキル好ましくはｎ
−ブチル、ｔたは７〜９個の炭素原子を有し場合により
ニトロで置換されたアラルキルを表わす）の化合物に関
する。
一般式Ｉの新規な化合物は長時間持続する強力な血圧降
下作用を有する。それらは経口投与後に充分に吸収され
、種々の原因による高血圧を制御するために使用するこ
と力士でき、そして単独でかまたは血圧降下活性、血管
拡張活性または利尿活性を有する他の化合物と組合わせ
て使用することができる。静脈内にか、皮下にｄ−１ま
たは経口的に投与することができる力；、経口投与が好
ましい。経口投与の場合の投与量は普通の体重を有する
成人に対して０．１〜１０１００Ｔ、好ましくは１〜５
０■特に１〜３０１ｖである。これは１日あたシゆあた
り１〜１，３００■、好ましく４１１日あたりゆあたり
１３〜７００■、特に１日あたり時あたり１３〜４００
■の投与量に相当する。
下作用を有する。それらは経口投与後に充分に吸収され
、種々の原因による高血圧を制御するために使用するこ
と力士でき、そして単独でかまたは血圧降下活性、血管
拡張活性または利尿活性を有する他の化合物と組合わせ
て使用することができる。静脈内にか、皮下にｄ−１ま
たは経口的に投与することができる力；、経口投与が好
ましい。経口投与の場合の投与量は普通の体重を有する
成人に対して０．１〜１０１００Ｔ、好ましくは１〜５
０■特に１〜３０１ｖである。これは１日あたシゆあた
り１〜１，３００■、好ましく４１１日あたりゆあたり
１３〜７００■、特に１日あたり時あたり１３〜４００
■の投与量に相当する。
現在まで毒性が認められなかったので電篤表場合には投
与量を増加することもできる。また投与量を減少させる
ことも可能であり、このことは利尿剤が同時に投与され
る場合に特に適当である。静脈内にか！たは皮下に投与
する場合には１回の投与量は０．０１〜２０１ｑである
べきである。
与量を増加することもできる。また投与量を減少させる
ことも可能であり、このことは利尿剤が同時に投与され
る場合に特に適当である。静脈内にか！たは皮下に投与
する場合には１回の投与量は０．０１〜２０１ｑである
べきである。
動物実験においてはたとえはつぎの作用め；得られた。
す彦わちアンギオテンシンｌ３１０ｎｆにより引き起こ
されたラットの血圧応答の抑ｆｌｌｌＪが認めら、れた
。
されたラットの血圧応答の抑ｆｌｌｌＪが認めら、れた
。
ｋ）静脈内投与（投与の５０分後）
化合物■
ｃ、Ｈ３ＣＨＩＳ Ｃ＄ｌＨ５ｉ Ｈ１ｉ ＝Ｈｍ
１００μｆ／ｋｌ／ ９５％Ｃ，Ｈゎ （ＪＩＢ
ＣＪゎＳ Ｈ２； ＝”ｓ １００μ９７四
９５僑Ｃ６Ｈ６ＣＨａ ｃ、ａ、 ＋ Ｈ２；−０１
００μｔ／ゆ ９５チＣ６）１． ＣＢ、 ）ｉ ；
Ｈ３； ＷＨ，１００μｆ／に９ ９５９６ｂ）十
二指腸内投与（投与の３０分後）Ｃ６ｋ ＣＲｓ Ｃａ
１ｉｅ ’ｋｉ １ｉ ＝Ｈｓ １ｍ９／に９ ８
５−９５１Ｃａｎ６ＣＨｓ Ｃ５Ｈｓ Ｈ２ｉ ＝Ｈａ
Ｏ，１＄１９ ６０７０４Ｒ３が水素である場合の
式Ｉの化合物は分子内塩の形態で存在する。両方のカル
ボキシル基が遊離である場合にはアルカリ金属およびカ
ルシウム、マグネシウムおよび亜鉛塩および生理学的に
許容しうるアミンとの塩を形成することもできる。さら
に遊離のアミノ基を鉱酸たとえば塩酸、臭化水素酸、燐
酸、硫酸または有機酸たとえばくえん酸、酒石酸、マレ
イン酸、７マール酸と反応させて塩を得ることができる
。
１００μｆ／ｋｌ／ ９５％Ｃ，Ｈゎ （ＪＩＢ
ＣＪゎＳ Ｈ２； ＝”ｓ １００μ９７四
９５僑Ｃ６Ｈ６ＣＨａ ｃ、ａ、 ＋ Ｈ２；−０１
００μｔ／ゆ ９５チＣ６）１． ＣＢ、 ）ｉ ；
Ｈ３； ＷＨ，１００μｆ／に９ ９５９６ｂ）十
二指腸内投与（投与の３０分後）Ｃ６ｋ ＣＲｓ Ｃａ
１ｉｅ ’ｋｉ １ｉ ＝Ｈｓ １ｍ９／に９ ８
５−９５１Ｃａｎ６ＣＨｓ Ｃ５Ｈｓ Ｈ２ｉ ＝Ｈａ
Ｏ，１＄１９ ６０７０４Ｒ３が水素である場合の
式Ｉの化合物は分子内塩の形態で存在する。両方のカル
ボキシル基が遊離である場合にはアルカリ金属およびカ
ルシウム、マグネシウムおよび亜鉛塩および生理学的に
許容しうるアミンとの塩を形成することもできる。さら
に遊離のアミノ基を鉱酸たとえば塩酸、臭化水素酸、燐
酸、硫酸または有機酸たとえばくえん酸、酒石酸、マレ
イン酸、７マール酸と反応させて塩を得ることができる
。
本発明をさらＫよく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらＫより限定されるも
のではない。実施例に記載されていない化合物を含めて
すべての化合物について充分満足できる分析（ＣＨＩの
元素分析および核磁気共鳴スペクトル）が得られた。
あげて説明するが、本発明はそれらＫより限定されるも
のではない。実施例に記載されていない化合物を含めて
すべての化合物について充分満足できる分析（ＣＨＩの
元素分析および核磁気共鳴スペクトル）が得られた。
実施例１２−アザスピロ（４，５）デカン−３−カルボ
ン酸 無水ジメトキシエタン３００ゴ中のブチルイミノメチル
シクロヘキサン１６．７ｆに保膜気体（アルゴン）下−
７６°Ｃでブチルリチウム６．４ｆ（ヘキサン溶液の形
態で）を加える。添加が兄了して１５分後に効果的に冷
却しながらジメトキシエタン１００ｄ中のＮ−アセチル
クロロ・セリンメチルエステル１８Ｆを滴加する。この
混合物を低温でさらに１時間攪拌し、放置して昇温せし
め、そして真空下で少ｆまで蒸発させる。この粗製の混
合物を２Ｎ塩酸２００１で酸性にし、そして４５分間加
熱還流する。その混合物を真空下で蒸発させ、残留物を
氷酢酸に溶解し、白金／炭素（白金１０％）１９を加え
、そして常圧下で水素添加を行う。この混合物をＶ過し
、蒸発源せ、そしてクロロホルム／メタノール／氷酢酸
／水（２５：１５：２：２ ）の系を用いてシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーを行う。蒸発させたのちに
適当な溶出液からアミノ酸が結晶化する［ ｍ、ｐ、２
０５°Ｃ（分解）〕。
ン酸 無水ジメトキシエタン３００ゴ中のブチルイミノメチル
シクロヘキサン１６．７ｆに保膜気体（アルゴン）下−
７６°Ｃでブチルリチウム６．４ｆ（ヘキサン溶液の形
態で）を加える。添加が兄了して１５分後に効果的に冷
却しながらジメトキシエタン１００ｄ中のＮ−アセチル
クロロ・セリンメチルエステル１８Ｆを滴加する。この
混合物を低温でさらに１時間攪拌し、放置して昇温せし
め、そして真空下で少ｆまで蒸発させる。この粗製の混
合物を２Ｎ塩酸２００１で酸性にし、そして４５分間加
熱還流する。その混合物を真空下で蒸発させ、残留物を
氷酢酸に溶解し、白金／炭素（白金１０％）１９を加え
、そして常圧下で水素添加を行う。この混合物をＶ過し
、蒸発源せ、そしてクロロホルム／メタノール／氷酢酸
／水（２５：１５：２：２ ）の系を用いてシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーを行う。蒸発させたのちに
適当な溶出液からアミノ酸が結晶化する［ ｍ、ｐ、２
０５°Ｃ（分解）〕。
Ｒｆｏ、ｓ１（シリカゲルプレート、カラムクロマトグ
ラフィーと同一の系）。
ラフィーと同一の系）。
実施例２ （ｓ、ｓ、ｓ ） −Ｎ −（１−カルボ
エトキシ−６−フェニルプロピル）アラニル−２−アザ
スピロ（４，４）ノナン−３−カルボン酸ベンジル（Ｄ
、Ｌ ） −２−アザスピロ［４，４）／ｆ７−３−カ
ルボキシレート塩酸塩１４．８ ｔ。
エトキシ−６−フェニルプロピル）アラニル−２−アザ
スピロ（４，４）ノナン−３−カルボン酸ベンジル（Ｄ
、Ｌ ） −２−アザスピロ［４，４）／ｆ７−３−カ
ルボキシレート塩酸塩１４．８ ｔ。
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６．７１および（８
，８）−Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フェニルプロ
ピル）アラニン１＆８ｆをジメチルホルムアミド２００
１に溶解し、そしてジシクロへキシルカルボジイミド１
０．２ｆを用いて一夜反応せしめる。第３級塩基たとえ
ばＮ−エチルモルホリン６．４１を加えても無意味な程
度にしか収量は増加しない。沈澱したジシクロヘキシル
尿素を戸去し、Ｆ液を真空下で蒸発させ、残館物を酢酸
エチルに溶解し、水性炭酸水素ナトリウム浴液とともに
振盪することにより抽出し、有機相を固体状硫酸ナトＩ
Ｊウム上で乾燥し、そして再び蒸発させる。酢酸エチル
／石油エーテル（２： １ ）の系を用いて残留物をシ
リカゲル１時（ポアサイズ６ｏｄ）のカラムクロマトグ
ラフィーにより分離する。（Ｓ、Ｓ、Ｓ ）異性体が最
初に溶出し、ついで（８，８，Ｒ）異性体が溶出する。
，８）−Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フェニルプロ
ピル）アラニン１＆８ｆをジメチルホルムアミド２００
１に溶解し、そしてジシクロへキシルカルボジイミド１
０．２ｆを用いて一夜反応せしめる。第３級塩基たとえ
ばＮ−エチルモルホリン６．４１を加えても無意味な程
度にしか収量は増加しない。沈澱したジシクロヘキシル
尿素を戸去し、Ｆ液を真空下で蒸発させ、残館物を酢酸
エチルに溶解し、水性炭酸水素ナトリウム浴液とともに
振盪することにより抽出し、有機相を固体状硫酸ナトＩ
Ｊウム上で乾燥し、そして再び蒸発させる。酢酸エチル
／石油エーテル（２： １ ）の系を用いて残留物をシ
リカゲル１時（ポアサイズ６ｏｄ）のカラムクロマトグ
ラフィーにより分離する。（Ｓ、Ｓ、Ｓ ）異性体が最
初に溶出し、ついで（８，８，Ｒ）異性体が溶出する。
上記の移動相中でのシリカゲルプレートを用いる薄層ク
ロマトグラフィーにおいてＲｆはそれぞれ０．７および
０．６である。適当な溶出液を蒸発させたのち上記の化
合物は粘稠な油状物として得られる。ＮＭＲスペクトル
（重クロロホルム中）により上記の構造が確認される。
ロマトグラフィーにおいてＲｆはそれぞれ０．７および
０．６である。適当な溶出液を蒸発させたのち上記の化
合物は粘稠な油状物として得られる。ＮＭＲスペクトル
（重クロロホルム中）により上記の構造が確認される。
実施例３ （Ｓ＋８＋” ）−および（８，８，Ｒ）
−Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−７エニルプロピル
）アラニル−２−アザスピロ（４，４］］ノナンー３−
カルボン 酸施例２で得られたジアステレオマーである上記のベン
ジルエステルをメタノール２０〇−に声解し、そしてパ
ラジウム／炭素（Ｐｄ１０％）１ｆを用いる加水素分解
によりベンジル基を除去する。水素の吸収が完了したの
ちその混合物を濾過し、そしてろ液を真空下で蒸発させ
る。
−Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−７エニルプロピル
）アラニル−２−アザスピロ（４，４］］ノナンー３−
カルボン 酸施例２で得られたジアステレオマーである上記のベン
ジルエステルをメタノール２０〇−に声解し、そしてパ
ラジウム／炭素（Ｐｄ１０％）１ｆを用いる加水素分解
によりベンジル基を除去する。水素の吸収が完了したの
ちその混合物を濾過し、そしてろ液を真空下で蒸発させ
る。
ペンタンを加えて真空下で蒸発させると両性イオン型の
ジペプチド誘導体が固体状の吸湿性泡状物として得られ
る。
ジペプチド誘導体が固体状の吸湿性泡状物として得られ
る。
ｓ、ｓ、ｓ−化合物：［α北０＝−７８．９（Ｃ＝１．
５、メタノール）８．８．Ｒ−化合物：［α）、 ＝＋
２８．４ （０−１、メタノール）対応する２−アザス
ピロ（４，５］−、［４，，６］−オヨヒ（４，７）ア
ルカン−３−カルボン酸誘導体は同様の方法で得られる
。（Ｓ、Ｓ、Ｓ ）−および（８，Ｓ、Ｒ） −Ｎ−（
１−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）アラニル
−２−アザスピロ［４，５］デカン−５−カルボン酸に
対する旋光度はたとえばつぎのとおりである。
５、メタノール）８．８．Ｒ−化合物：［α）、 ＝＋
２８．４ （０−１、メタノール）対応する２−アザス
ピロ（４，５］−、［４，，６］−オヨヒ（４，７）ア
ルカン−３−カルボン酸誘導体は同様の方法で得られる
。（Ｓ、Ｓ、Ｓ ）−および（８，Ｓ、Ｒ） −Ｎ−（
１−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）アラニル
−２−アザスピロ［４，５］デカン−５−カルボン酸に
対する旋光度はたとえばつぎのとおりである。
（８，Ｓ、８）−化合物：〔α〕も１−−３８．３ （
Ｑ＝ １、メタノールχ（８，Ｓ、Ｒ）−化合物：〔α
蛯１＝＋ １８．５ （Ｃ＝ １、メタノール）。
Ｑ＝ １、メタノールχ（８，Ｓ、Ｒ）−化合物：〔α
蛯１＝＋ １８．５ （Ｃ＝ １、メタノール）。
実施例４ Ｎ−（１−カルボエトキシ−５−オキソ−
３−フェニルプロピル）アラニル−２−アザスビロ［４
，５］］デカンー３−カルボン酸上の化合物＃ｉａ々の
経路により得ることができる。
３−フェニルプロピル）アラニル−２−アザスビロ［４
，５］］デカンー３−カルボン酸上の化合物＃ｉａ々の
経路により得ることができる。
＋Ｌ）５ｊＩ！施例２および６と同様にして行う。フェ
ニル環に対してα位のケト基の望ましくない還元を阻止
するために、ベンジルエステルの解裂はジメチルホルム
アミド中でパラジウム／硫酸バリウムを用いて有利に行
われる。迅速なベンジルエステルの解裂が完了したのち
水素の吸収は止む。
ニル環に対してα位のケト基の望ましくない還元を阻止
するために、ベンジルエステルの解裂はジメチルホルム
アミド中でパラジウム／硫酸バリウムを用いて有利に行
われる。迅速なベンジルエステルの解裂が完了したのち
水素の吸収は止む。
ｂ）ペプチド化学において知られている方法によシ第５
級ブチル２−アザスピロ（４，５：］］デカンー３−カ
ルボキシレーを使用してペプチドカップリングを行い、
そしてつぎに塩酸／ジオキサンまたは無水トリフルオロ
酢酸を用いて酸によるエステルの解裂を行う。
級ブチル２−アザスピロ（４，５：］］デカンー３−カ
ルボキシレーを使用してペプチドカップリングを行い、
そしてつぎに塩酸／ジオキサンまたは無水トリフルオロ
酢酸を用いて酸によるエステルの解裂を行う。
実施例５ Ｎ−（２−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）アラニル−２−アザスピロ（４，５］ノナン−５
−カルボン酸 実施例３から得られるエチルエステル１ｖをジオキサン
２５１に溶解し、そして当量の２Ｎ水酸化す） ＩＪウ
ム溶液を用いて加水分解する。
ピル）アラニル−２−アザスピロ（４，５］ノナン−５
−カルボン酸 実施例３から得られるエチルエステル１ｖをジオキサン
２５１に溶解し、そして当量の２Ｎ水酸化す） ＩＪウ
ム溶液を用いて加水分解する。
少量の塩酸を用いてｐＨを４に調節し、その溶液を蒸発
戦局し、飽和の塩化ナトリウム溶液を少量加え、そして
上記の表題化合物をｎ−ブタノールテ抽出する。収量７
００ｗＩｇａ ＲｆＯ，３１（シリカゲル、クロロホル
ム／メタノール／氷酢酸（５０：１０：２）］。
戦局し、飽和の塩化ナトリウム溶液を少量加え、そして
上記の表題化合物をｎ−ブタノールテ抽出する。収量７
００ｗＩｇａ ＲｆＯ，３１（シリカゲル、クロロホル
ム／メタノール／氷酢酸（５０：１０：２）］。
実施例６ スピロ−アミノ酸ベンジルエステル塩酸塩の
合成のための一般的方法 チオニルクロリド５０Ｆをベンジルアルコール３００ｍ
に一５°Ｃで滴加する。この混合物をさらに６０分間攪
拌し、つぎにアミノ酸塩酸塩０．２モルを加える。、室
温で６〜１０時間後にその反応は完結する。この反応溶
液を真空Ｆで蒸発させ、そしてジイソプロピルエーテル
を、用いて残留物を沈澱させる。この方法でたとえばベ
ンジル２−アザスピロ［４，５］］デカンー３−カルボ
キシレート塩酸塩 ｍ、ｐ、 １４５°Ｃ）が得られる
。ＲｆＯ，７１（シリカゲル、クロロホルム／メタノー
ル／酢酸（５０：１０：２））。
合成のための一般的方法 チオニルクロリド５０Ｆをベンジルアルコール３００ｍ
に一５°Ｃで滴加する。この混合物をさらに６０分間攪
拌し、つぎにアミノ酸塩酸塩０．２モルを加える。、室
温で６〜１０時間後にその反応は完結する。この反応溶
液を真空Ｆで蒸発させ、そしてジイソプロピルエーテル
を、用いて残留物を沈澱させる。この方法でたとえばベ
ンジル２−アザスピロ［４，５］］デカンー３−カルボ
キシレート塩酸塩 ｍ、ｐ、 １４５°Ｃ）が得られる
。ＲｆＯ，７１（シリカゲル、クロロホルム／メタノー
ル／酢酸（５０：１０：２））。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ 〔ただし式中、ｎは１．２．５’１ｆｔＦｉ４を表わし
、ＲＦｉ（Ｃ□〜Ｃｓ ） −フルキル、（Ｃ，〜Ｃ６
）−丁ルケニル、（０３〜Ｃ，）−シクロアルキル、（
Ｃ，〜Ｃ工鳳）−アリール（それは場合により（Ｃ□〜
Ｃ４）−アルキル、（ｃ１〜ｃ４ノーアルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、ニドｐ、アミン、（Ｃ１〜Ｃ４）
−７Ａ／キｋ ７ ｉ ／、ジー（Ｃ１〜Ｃ４） フ
ル＃ルアくノまたはメチレンジオキシにより七ノー、ジ
ーまたはトリ置換されている）、またはインドール−３
−イルを表わし、Ｒ１は場合により保縛され之天然に存
在するアミノ′ＮＩｊ、 Ｈｏｏｃ−ｃＨ（ａＨ，）−
Ｒ１の基を表わし、Ｒ２は水素、１〜６個の炭素原子を
有するアルキルまたは７〜９個の炭素原子を有し場合に
よりニトロで置換されたアラルキルを表わし、Ｒ３は水
素、１〜１０個の炭素原子を有するアルギル、３〜１０
個の炭素原子を有するシクロアルキル、または７〜９個
の炭素原子を有し場合によジニトロで置換されたアラル
キルを表わし、そしてＸは２個の水素原子または１個の
酸素原子を表わす〕の化合物およびその生理学的に耐容
しうる酸との塩およびＲ８および／またはＲ３が水素を
表わす場合にはそのような塩基との塩。 ２）スピロ環の３位の炭素原子および側鎖において星印
を付した炭素原子がそれぞれＳ配置を有する、特許請求
の範囲第１項記載の式■の化合物。 ３）Ｒ１がメチル、４−メトキシベンジルまたは４−エ
トキシベンジルを表わし、Ｒ２が水素、１〜４個の炭素
原子を有すＡアルキル、ベンジルまたはニトロベンジル
を表わし、そしてＲ′が水素を表わす、特許請求の範囲
第１項または２項記載の式Ｉの化合物。 ４）ｎが２を表し、Ｒ１が４−メトキシベンジルまたは
４−エトキシベンジルを麦わす、特許すへ 請求の範囲第１項記載の式■の化合物。 ５）式■ （ただし式中、８％Ｒ１、Ｒ３およびＸは特許請求の範
囲第１項に示され尼意味を有する）の化合物を弐■ （ただし式中、Ｒ３は特許請求の範囲第１項に示された
意味を有するがただし水素は除外するものとし、そして
ｎは１から４までのすべての数を表わす）の化合物と縮
合させ、つぎに＃Ａ合により加水素分解によるか、また
は酸オたは塩基を用い゛て某Ｒ３および／または♂を解
裂し、そして場合によシ得られた式夏の化合物をその生
理学的に耐容しうる塩に変換することから成る、式■の
化合物の製造法。 ６）式■ （ただし式中、ｎは上記の意味を有し、そしてＲ１は１
〜６個の炭素原子を有するアルキルを表わす）の化合物
を不活性溶媒中で有機金属試薬を用いて金属化し、つぎ
に式Ｖ （ただし式中、ａａＺは臭素または塩素を表わし、Ｒ１
′は１〜６個の炭素原子を有するアルキル着たけ７〜９
個の炭素原子を有するアラルキルを表わし、そしてＹは
酸により解裂することかで六る脂肪族また社芳香族アシ
ル基を表わす）の化合物と反応させるか、または式（た
だし式中、ＲｆｌおよびＹは上記の意味を有する）の化
合物と反応させて式■ （ただし式中、ｎ、Ｒ’およびＹは上記の意味を有する
）の化合物を得、後者の化合物を酸処理することにより
環化して大喝 （ただし式中、ｎは上記の意味を有する）の化合物を得
、後者の化合物を還元して弐■（ただし式中、ｎは上記
の意味を有し、そしてＲ′は水素を表わす）の化合物を
得、そしてつぎに後者の化合物をエステル化して弐■（
ただし式中、ｎは上記の意味を有し、そして♂は特許請
求の範囲第１項に記載された意味を有するが、ただし水
素を除外するものとする）の化合物を得ることから成る
式Ｉの化合物の製造法。 ７）式■ （ただし式中、ｎおよびＲ′は特許請求の範囲ｆＢ１項
に記載された意味を有し２、そしてＺｌおよびＺ２はそ
れぞれ水素を表わすか、−！たけ一緒になって化学結合
を表わす）の化合Ｓ、。 ｓ） 、ｚｌおよびＺ２が水素を表わす、特許請求の範
囲第７項記載の式■の化合物、 ９）特許請求の範囲第１〜４項記載の化合物の医薬とし
ての使用。 １０）特許請求の範囲第１〜４項記載の化合物の利尿剤
との組合わせにおける医薬としての使用。 １１）特許請求の範囲第１〜４項記載の化合物を含有す
る薬剤。 １２、特許請求の範囲第１〜４項記載の化合物および利
尿酌を含有する薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3211397.8 | 1982-03-27 | ||
| DE19823211397 DE3211397A1 (de) | 1982-03-27 | 1982-03-27 | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58177968A true JPS58177968A (ja) | 1983-10-18 |
| JPH0342271B2 JPH0342271B2 (ja) | 1991-06-26 |
Family
ID=6159524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58049107A Granted JPS58177968A (ja) | 1982-03-27 | 1983-03-25 | アザスピロ−カルボン酸誘導体 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4558064A (ja) |
| EP (1) | EP0090341B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58177968A (ja) |
| KR (1) | KR900007242B1 (ja) |
| AT (1) | ATE28565T1 (ja) |
| AU (1) | AU565400B2 (ja) |
| CA (1) | CA1197857A (ja) |
| DE (2) | DE3211397A1 (ja) |
| DK (1) | DK164789C (ja) |
| ES (2) | ES520987A0 (ja) |
| FI (1) | FI80877C (ja) |
| GR (1) | GR78496B (ja) |
| HU (2) | HU190486B (ja) |
| IE (1) | IE54291B1 (ja) |
| MA (1) | MA19758A1 (ja) |
| NO (1) | NO162284C (ja) |
| NZ (1) | NZ203699A (ja) |
| PH (1) | PH19270A (ja) |
| PT (1) | PT76450B (ja) |
| ZA (1) | ZA832139B (ja) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| CA1341296C (en) * | 1981-12-29 | 2001-09-25 | Hansjorg Urbach | 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3410732A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Methode zur behandlung des glaukoms |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| US4876359A (en) * | 1986-10-07 | 1989-10-24 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel gamma-butyrolactone derivatives |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| DD284030A5 (de) | 1988-11-24 | 1990-10-31 | Hoechst Ag,De | Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| LT3872B (en) | 1993-12-06 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| SG43383A1 (en) * | 1995-07-13 | 1997-10-17 | Smithkline Beecham Corp | N n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decane-2- propanamine dimaleate |
| DE59706273D1 (de) | 1996-03-20 | 2002-03-21 | Hoechst Ag | Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| SE518184C2 (sv) | 2000-03-31 | 2002-09-03 | Perstorp Flooring Ab | Golvbeläggningsmaterial innefattande skivformiga golvelement vilka sammanfogas med hjälp av sammankopplingsorgan |
| BRPI0409428A (pt) * | 2003-04-15 | 2006-04-18 | Warner Lambert Co | derivados de prolina bicìclicos [c]-fundidos e a sua utilização para tratar estados artrìticos |
| EP1615885A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company LLC | B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3218540A1 (de) * | 1982-05-17 | 1983-11-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro-2-aza-alkan-3-carbonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1982
- 1982-03-27 DE DE19823211397 patent/DE3211397A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-03-23 DE DE8383102868T patent/DE3372707D1/de not_active Expired
- 1983-03-23 AT AT83102868T patent/ATE28565T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-23 GR GR70883A patent/GR78496B/el unknown
- 1983-03-23 EP EP83102868A patent/EP0090341B1/de not_active Expired
- 1983-03-24 FI FI831009A patent/FI80877C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 PH PH28692A patent/PH19270A/en unknown
- 1983-03-25 CA CA000424488A patent/CA1197857A/en not_active Expired
- 1983-03-25 IE IE662/83A patent/IE54291B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 NZ NZ203699A patent/NZ203699A/en unknown
- 1983-03-25 PT PT76450A patent/PT76450B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 KR KR1019830001217A patent/KR900007242B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 NO NO831095A patent/NO162284C/no unknown
- 1983-03-25 HU HU831026A patent/HU190486B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 AU AU12871/83A patent/AU565400B2/en not_active Ceased
- 1983-03-25 MA MA19978A patent/MA19758A1/fr unknown
- 1983-03-25 HU HU832796A patent/HU190875B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 ES ES520987A patent/ES520987A0/es active Granted
- 1983-03-25 JP JP58049107A patent/JPS58177968A/ja active Granted
- 1983-03-25 ZA ZA832139A patent/ZA832139B/xx unknown
- 1983-03-25 US US06/478,780 patent/US4558064A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-25 DK DK138283A patent/DK164789C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-20 ES ES521655A patent/ES521655A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS58177968A (ja) | アザスピロ−カルボン酸誘導体 | |
| KR910000234B1 (ko) | 시스, 엔도-2-아자비사이클로[5.3.0]데칸-3-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US5061722A (en) | Cis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acids, a process for their preparation, agents containing these compounds and their use | |
| FR2575753A1 (fr) | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4620012A (en) | Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| JPH0587504B2 (ja) | ||
| JPH0471920B2 (ja) | ||
| GB2158440A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine derivatives | |
| JPH047741B2 (ja) | ||
| KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
| EP0500989B1 (en) | N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents | |
| US4143134A (en) | Halo-phosphonopeptides | |
| BG100716A (bg) | Подобряване на поносимостта на фармацевтично активни бета-аминокиселини | |
| US4472383A (en) | Peptide derivatives, their production and use | |
| JPS59130268A (ja) | 新規な２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン誘導体 | |
| JPH06256185A (ja) | ビタミンｅ誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 |