JPH0471920B2 - - Google Patents
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Description
本発明は式（）
の二環式アミノ酸の新規な誘導体およびその生理
学的に許容し得る塩に関するものである。 上記式中、 ｎは１を示し、 Ｒは水素または（C1〜C4）−アルキルを示し、 R1は水素、（C1〜C3）−アルキルまたは４−ア
ミノブチルを示し、 R2は水素、（C1〜C4）−アルキルまたはベンジ
ルを示し、 ＹおよびＺは水素を示し、 Ｘはフエニルを示す。 特に適当した塩は、アルカリ金属およびアルカ
リ土類金属塩、生理学的に許容し得るアミンとの
塩および例えばHCl、HBr、H2SO4、マレイン酸
またはフマル酸のような無機または有機酸との塩
である。 本明細書中において、「アルキル」は直鎖状ま
たは有枝鎖状である。 カルボキシル基の２つの可能な配置は、二環の
Ｃ−3aおよびＣ−7a上のＨ原子の好適な配置す
なわちカルボキシル基のエキソ位置〔部分式（
ａ）」およびエンド位置〔部分式（ｂ）」の配置
に適合する。 Ｃ−２のカルボキシル基のエンド位置は、カル
ボキシル基が二環の６員環の方向すなわち二環の
凹側の方に向かつているものとして定義される
〔部分式（ｂ）参照〕。 従つて、Ｃ−２上のカルボキシル基のエキソ位
置は、カルボキシル基が関係する架橋Ｈ原子の方
向に配向されているものとして定義される〔部分
式（ａ）参照〕。 式（）の化合物は、Ｃ−２、Ｃ−3a、Ｃ−
7a位および星印をつけた側鎖のＣ原子において
キラル（chiral）Ｃ原子を有している。本発明は
すべての中心におけるＲ配置およびＳ配置の両方
に関するものである。このように、式（）の化
合物は光学的異性体、ラセミ体としてのジアステ
レオマー、またはこれらの混合物として存在する
ことができる。しかしながら、二環式環系のＣ原
子および星印をつけた側鎖のＣ原子がＳ−配置を
有する式（）の化合物が好適である。特にｎが
１を示し、Ｒが水素を示し、R1がメチルを示し、
Ｘがフエニルを示し、R2が水素またはエチルを
示し、二環がシス配置を有し、カルボキシル基が
エキソまたはエンドに配向されそして星印によつ
て確認されるキラルＣ原子およびＣ原子２がＳ配
置を有する式（）の化合物が特に好適である。 更に、本発明は式（）の化合物を製造する方
法に関するものである。一つの方法は、ペプチド
化学におけるアミド形成の既知方法によつて式
（） （式中、ｎ、R1、R2、Ｘ、ＹおよびＺは式
（）におけるような意義を有する）の化合物を
式（） （式中Ｗは水素または酸によつて分裂できる基
特に第３級ブチル基を示す）の化合物と反応せし
めそしてそれから場合によつては酸処理によつて
基Ｗを分裂しそして場合によつては更に酸または
塩基処理によつて基R2を分裂する（それぞれの
場合において遊離カルボン酸が得られる）ことか
らなる。 更に、ＹおよびＺが一緒になつて酸素を示す式
（）の化合物を製造する合成方法は、ミカエル
反応〔「Organikum」第６版第492頁（1967年）」
における既知方法において、式（） （式中、R1は式（）におけるような意義を
有しそしてＷは式（）におけるような意義を有
する）の化合物を式（） R2O2C−CH＝CH−CO−Ｘ （） （式中R2およびＸは式（）におけるような
意義を有する）の化合物と反応せしめそして場に
よつては前述したように基Ｗおよび（または）基
R2を分裂させるか、またはマンニツヒ反応
〔「Bull.Soc.Chim.France」第625頁（1973年）〕
における既知方法において、前述した式（）の
化合物を一般式（）（式中R2は式（）におけ
るような意義を有する）の化合物および一般式
（）（式中Ｘは式（）におけるような意義を有
する）の化合物と反応せしめそしてそれら場合に
よつては前述したように基Ｗおよび（または）基
R2を分裂して遊離カルボキシル基を形成させる
ことからなる。 OHC−CO2R2 Ｘ−CO−CH3 （） （） 更に、ＹおよびＺがそれぞれ水素である式
（）の化合物はまた、「J.Amer.Chem.Soc.」第
93巻第2897頁（1971年）に記載されている方法に
よつて前述した式（）の化合物を式（） （式中R2およびＸは式（）におけるような
意義を有する）の化合物と反応せしめ、得られた
シツフ塩基を還元しそしてそれから場合によつて
は基Ｗおよび（または）基R2を前述したように
分裂して遊離カルボキシル基を形成させるような
方法で製造することができる。シツフ塩基の還元
は、電気分解的にかまたは例えば硼水素化ナトリ
ウムまたはシアノ硼水素化ナトリウムのような還
元剤を使用して実施することができる。 ＹがヒドロキシルでありそしてＺが水素である
式（）の化合物はまた、例えば前述した方法に
よつて得られたＹおよびＺが一緒になつて酸素で
ある式（）の化合物の還元によつて得ることが
できる。この還元は、硼水素化ナトリウムおよび
その他の複合ボラネート例えばボラン−アミン複
合体のような還元剤を使用して実施することがで
きる。 Ｒが水素を示す式（）の化合物は、場合によ
つてはそれ自体既知の方法によつてＲが（C1〜
C6）−アルキルまたは（C7〜C9）−アラルキルを
示す式（）のエステルに変換することができ
る。 本発明はまた、式（） （Ｃ原子3aおよび7a上の水素原子は相互に関
してシス配置を有しそしてＣ原子２上の基−
CO2Wは二環式環系に対してエキソまたはエンド
に配向されており、そしてＷは水素または酸によ
つて分裂できる基を示す）の化合物に関するもの
である。 これらの化合物は、本発明によれば式（）の
化合物の合成に対する出発物質として役立ちそし
て本発明によれば次の方法によつて製造すること
ができる。 式（XI） （式中、R2′は（C1〜C6）−アルキルまたは
（C7〜C8）−アラルキルを示す）の化合物をアシ
ル化剤と反応させる。これは基−CO−R3（式中
R3は（C1〜C6）−アルキル、（C5〜C9）−シクロア
ルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C1〜C6）−ア
ルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール
−（C1〜C4）−アルキルまたはアリール−（C1〜
C4）−アルコキシを示す）を移動させて式（） （式中R2′およびR3は前述した意義を有する）
の化合物を与える。 後者の化合物を環化せしめて式（XI） （式中、R2′およびR3は前述した意義を有しそ
して架橋Ｃ原子上の水素原子はシス配置を有す
る） の立体異性化合物の混合物を与える。 ジアステレオマーの対が存在するこの立体異性
体の混合物すなわち式（）の出発物質がＲ配置
であるかまたはＳ配置であるかまたはセラミ体で
あるかによつてそれぞれ式（XIｂ）および（XI
ｄ）または（XIａ）および（XIｃ）の混合物また
は式（XIａ）〜（XIｄ）の混合物を、場合によつ
ては鏡像体（エナンチオマー）、ジアステレオマ
ーの対またはラセミ体に予め分離した後に加水分
解せしめてＷが水素を示す式（）の化合物を得
そして場合によつては後者の化合物をエステル化
せしめてＷが酸によつて分裂できる基を示す式
（）の化合物を得る。 式の（）の化合物の合成は、式（XII） （式中R2′は（C1〜C6）−アルキルまたは（C7
またはC8）−アラルキル好適には（C1〜C4）−ア
ルキルまたはベンジルである）のアリルグリシン
エステルから出発する。アリルグリシンエステル
はラセミ化合物としてかまたは光学的に純粋なＲ
またはＳ形態として合成に使用することができ
る。ラセミアリルグリシンの合成は
「Monatshefte der Chemie」第85巻第1071頁
（1954年）に記載されておりそしてＲおよびＳ化
合物の合成はTJ.Biol.Chem.」第223巻第40頁
（1955年）に記載されている。エステル化は有機
化学の既知方法によつて実施される。エチルエス
テルの製造は、「Monatshefte der Chemie」の
論文に記載されている。 水を分離除去しながら式（XII）の化合物を有機
溶剤中においてクロトンアルデヒドと反応せしめ
て式（）のシツフ塩基を与える。反応は−40℃
〜＋80℃の範囲の温度、好適には＋20℃で実施さ
れる。例えばベンゼン、トルエン、四塩化炭素ま
たはクロロホルムのような中性溶剤が使用され
る。反応水は水結合剤えばMgSO4、Na2SO4、分
子ふるいまたは有機助剤例えばオルトホルメート
によつてまたは水の共沸分離によつて反応平衡か
ら除去される。 シツフ塩基は、好適には例えばトリエチルアミ
ン、コリジン、ピリジンまたは他のアミンのよう
な塩基の存在下において例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、トルエンまたはジメチルホルムアミ
ドのような中性溶剤中において例えば酸塩化物の
ようなアシル化剤でアシル化して式（）のジエ
ンアミドを得る。反応は−80℃〜＋40℃の範囲の
温度で実施される。好適には反応は−80℃で開始
しそして20℃で完了する。 基−CO−R3を導入するアシル化剤において
は、R3は好適にはフエニル、第３級ブトキシ、
メチル、メトキシまたはエトキシを示す。式
（）の化合物は、好適には分子内デイールス−
アルダー反応において高沸点有機溶剤中で加熱お
よび環化せしめて二環式アミノ酸誘導体（XIａ）
〜（XIｄ）を得る。これらは立体異性体の混合物
として生成される。 例えばトルエン、キシレンまたはジクロロベン
ゼンのような80〜250℃の温度範囲で沸騰する溶
剤を使用することができる。熱分解はまた、加圧
装置中で低沸点溶剤を使用して実施することもで
きる。好適には、熱分解は常圧下に100〜180℃の
温度範囲で実施される。反応容器のガラス表面を
不活化するために、適当である場合はビストリメ
チルシリルアセトアミドまたは慣用の不活性化化
合物または酸トラツプおよびラジカルトラツプ例
えばラジカル副反応を抑制する第３級ブチルカテ
コールが添加される。 ラセミアリルグリシンエステル（XII）が使用さ
れる場合は、エンド−シス化合物（XIａ）および
（XIｂ）およびエキソ−シス化合物（XIｃ）およ
び（XIｄ）はそれぞれラセミ体として存在する。
出発化合物としてＳ配置を有するアリルグリシン
エステルを使用すると、シス−エンド−Ｓ配置を
有するアミノ酸誘導体（XIａ）およびＣ原子２に
関してＳ配置を有するシス−エキソ配置を有する
アミノ酸誘導体（XIｃ）が得られる。それに対応
してＲ配置を有するアリルグリシンエステルを使
用すると、炭素２においてＲ配置を有するアミノ
酸誘導体（XIｂ）および（XIｄ）が得られる。ラ
セミ体（XIａ）／（XIｂ）および（XIｃ）／（XI
ｄ）またはジアステレオマー（XIａ）および（XI
ｃ）または（XIｂ）および（XIｄ）は、例えば分
別結晶によつてかまたは従来方法によるシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイー処理によつて分
離することができる。ラセミ体または光学的に純
粋なジアステレオマーを更に反応させるのに使用
することができる。 Ｗが水素を示す式（）のアミノ酸は酸または
アルカリ性加水分解によつて得られる。アミノ酸
は場合によつてはエステル化することができる。
式（）のアミノ酸の好適な第３級ブチルエステ
ル（Ｗ＝第３級ブチル）は、ペプチド化学におい
て慣用の方法によつて例えば酸（例えば硫酸のよ
うな）の存在下において不活性有機溶剤（例えば
ジオキサン）中で酸をイソブチレンと反応させる
ことによつて得られる。次の方法は特に有利であ
ることが判つた。適当なアミノ酸を例えばメチル
スルホニルエトキシカルボニル基（＝MSC）の
ような塩基によつて分裂できる基で窒素に対して
アシル化する。「Int.J.Pept.Protein Res.」第７
巻第295頁（1975年）を参照されたい。プロピル
ホスホン酸無水物の存在下において例えばピリジ
ンのような有機溶剤中でカルボン酸を中性ないし
弱塩基性のPH範囲で第３級ブタノールと反応せし
めて相当する第３級ブチルエステルを得る。式
（）（Ｗ＝第３級ブチル）の第３級ブチルエステ
ルは水性溶剤中において強アルカリ性PH範囲でア
ルカリでMSC保護基を分裂することによつて得
られる。 式（）の化合物の製造に対する出発物質とし
て使用されるｎが１であり、ＹおよびＺが水素で
あり、R1がメチチルでありそしてR2がメチルま
たはエチルでありそしてＸがフエニルである式
（）の化合物は既知である（ヨーロツパ特許出
願第37231号参照）。式（）の化合物は種々な方
法によつて製造することができる。一つの合成方
法は前述した式（）のケトンから出発する。こ
の化合物をマンニツヒ反応における既知方法によ
つて式（） （式中、R1は前述した意義を有しそしてW′は
水素添加分解によつてまたは酸によつて分裂でき
る基特にベンジルまたは第３級ブチル基を示す）
のアミノ酸エステルと共に前述した式（）の化
合物と反応せしせて式（） （式中、R1、R2、ＸおよびW′は前述した意義
を有し、そしてW′が水素添加分解によつて分裂
できる基特にベンジルを示す場合はR2はW′の意
義を有していなくてもよい）の化合物を得る。も
し基W′が例えばパラジウムを使用する水素添加
分解によつて分裂される場合は、水素３モル当量
の吸収によつてＹおよびＺが水素である式（）
の化合物が得られる。もし水素の吸収を１モル当
量において中止する場合はｎが１でありそしてＹ
およびＺが一緒になつて酸素である式（）の化
合物が得られ、そしてこれらはまた式（）の
基W′を例えばジオキサンのような不活性有機溶
剤中で例えばトリフルオロ酢酸または塩酸のよう
な酸で分裂する場合に得られる。 式（）の化合物はまた、既知方法による前
述した式（）の化合物と前助した式（）の
化合物のミカエル付加によつて得ることができ
る。この方法は特にR1がメチルを示し、R2がエ
チルを示しそしてＸがアリールを示す式（）
の化合物の製造に対して適当している。 式（）の化合物はジアステレオマーの混合
物として生成される。式（）の好適なジアス
テレオマーはそれぞれ星印をつけたキラルーＣ原
子がＳ配置を有する化合物である。これらは例え
ば結晶化によつてかまたは例えばシリカゲル上の
クロマトグラフイー処理によつて分離することが
できる。基W′の次の分裂に対してモラールＣ原
子の配置は保持される。 式（）の化合物の製造に対する出発物質とし
て使用される前述した式（）の化合物は、既知
方法によつて、式（） （式中、Ｖは保護基でありそしてR1は前述し
た意義を有する）のＮ−保護された２−アミノカ
ルボン酸との反応によつて前述した式（）の化
合物から得られる。反応が完了した後再び分裂さ
れる適当な保護基Ｖの例は第３級ブトキシカルボ
ニルである。 式（）の化合物を製造する式（）の化合物
と式（）の化合物との反応は、例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールを縮合剤として加えるペプチド
化学において知られている縮合反応によつて実施
される。酸による基Ｗの引続いての分裂に対して
は、トリフルオロ酢酸または塩化水素が酸として
好適に使用される。 前述した式（），（）および（）の化合物
の製造のための反応においては、架橋Ｃ原子3a
および7aにおける中間体生成物の配置はそれぞ
れの場合において保持される。 前述した方法によつて得られる式（）の化合
物は混合物として生成されそして例えば再結晶ま
たはクロマトグラフイー処理によつて相互から分
離することができる。 式（）の化合物はラセミ混合物として生成さ
れそして前述した更に以後の合成にそのまま使用
することができる。しかしながら、これらの化合
物は例えば光学的に活性な塩基または酸との塩形
成による慣用方法を使用してラセミ体を光学的対
掌体に分割した後純粋な鏡像体として使用するこ
ともできる。純粋な鏡像体もまた得ることができ
る。 もし式（）の化合物がラセミ体として生成さ
れる場合は、これらはまた例えば光学的に活性な
塩基または酸との塩形成のような慣用方法によつ
て鏡像体に分割することができるしまたはクロマ
トグラフイー処理によつて分離することができ
る。 本発明による式（）の化合物はもしＲが水素
である場合は内部塩の形態にある。これらは両性
の化合物であるので、これらは酸または塩基と塩
を形成することができる。これらの塩は１当量の
酸または塩基との反応によつて慣用方法で製造さ
れる。 式（）の化合物およびその塩は持続性でしか
も強力な降圧活性を有する。これらの化合物はア
ンジオテンシン変換酵素の強力な阻止剤（ACE
阻止剤）である。これらの化合物は、種々な病因
の高血圧を抑制するために使用することができ
る。これらの化合物を降圧活性、血管拡張活性ま
たは利尿活性を有する他の化合物と混合すること
もできる。これらの種類の活性化合物の典型的な
代表例は、例えばエルハルド−ルシエヒ両氏の
「Arzneimittel」第２版（1972年）に記載されて
いる。これらの化合物は静脈内的に、皮下的にま
たは経口的に使用することができる。 経口投与に対する使用量は、普通の体重の成人
患者に対して単一の使用に対して１〜100mg好適
には１〜40mgである。これは0.013〜1.3mg／Kg／
日好適には0.013〜0.53mg／Kg／日に相当する。
毒性はこれまで観察されないので、これはまた重
症例において増大することができる。使用量の減
少もまた可能でありそして利尿剤を同時に投与す
る場合に特に適当している。 本発明の化合物は、適当な医薬処方で経口的に
または非経口的に投与することができる。経口使
用のための形態に対しては、活性化合物をベヒク
ル、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的
に対して慣用の添加剤と混合しそして慣用方法に
よつて錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、水性、ア
ルコール性または油性懸濁液または水性、アルコ
ール性または油性溶液のような投与に対する適当
した形態に変換する。使用できる不活性ベヒクル
は、例えばアラビヤゴム、炭酸マグネシウム、燐
酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは殿粉
特に玉蜀黍殿粉である。これに関連して、処方は
乾燥顆粒または湿潤顆粒であり得る。適当な油性
ベヒクルまたは溶剤はヒマワリ油またはタラ肝油
のような植物油または動物油である。 皮下または静脈内投与に対しては、活性化合物
またはその生理学的に許容し得る塩を、もし必要
ならば溶解剤、乳化剤または他の補助剤のような
この目的に対して慣用の物質と共に溶液、懸濁液
または乳濁液に変換する。新規な活性化合物およ
び相当する生理学的に許容し得る塩に対する適当
な溶剤の例は水、生理学的食塩水またはアルコー
ル例えばエタノール、プロパンジオールまたはグ
リセロール、更にまたはグルコースまたはマンニ
トール溶液のような糖溶液、または前述した種々
な溶剤の混合物である。 式（）による化合物の非常に高い活性度は次
の表における薬効学的データによつて証明され
る。 麻酔したラツトに対する十二指腸内投与。投与
後30分におけるアンジオテンシンＩの310mgによ
り誘起される昇圧反応の50％阻止用量…＝ED50
学的に許容し得る塩に関するものである。 上記式中、 ｎは１を示し、 Ｒは水素または（C1〜C4）−アルキルを示し、 R1は水素、（C1〜C3）−アルキルまたは４−ア
ミノブチルを示し、 R2は水素、（C1〜C4）−アルキルまたはベンジ
ルを示し、 ＹおよびＺは水素を示し、 Ｘはフエニルを示す。 特に適当した塩は、アルカリ金属およびアルカ
リ土類金属塩、生理学的に許容し得るアミンとの
塩および例えばHCl、HBr、H2SO4、マレイン酸
またはフマル酸のような無機または有機酸との塩
である。 本明細書中において、「アルキル」は直鎖状ま
たは有枝鎖状である。 カルボキシル基の２つの可能な配置は、二環の
Ｃ−3aおよびＣ−7a上のＨ原子の好適な配置す
なわちカルボキシル基のエキソ位置〔部分式（
ａ）」およびエンド位置〔部分式（ｂ）」の配置
に適合する。 Ｃ−２のカルボキシル基のエンド位置は、カル
ボキシル基が二環の６員環の方向すなわち二環の
凹側の方に向かつているものとして定義される
〔部分式（ｂ）参照〕。 従つて、Ｃ−２上のカルボキシル基のエキソ位
置は、カルボキシル基が関係する架橋Ｈ原子の方
向に配向されているものとして定義される〔部分
式（ａ）参照〕。 式（）の化合物は、Ｃ−２、Ｃ−3a、Ｃ−
7a位および星印をつけた側鎖のＣ原子において
キラル（chiral）Ｃ原子を有している。本発明は
すべての中心におけるＲ配置およびＳ配置の両方
に関するものである。このように、式（）の化
合物は光学的異性体、ラセミ体としてのジアステ
レオマー、またはこれらの混合物として存在する
ことができる。しかしながら、二環式環系のＣ原
子および星印をつけた側鎖のＣ原子がＳ−配置を
有する式（）の化合物が好適である。特にｎが
１を示し、Ｒが水素を示し、R1がメチルを示し、
Ｘがフエニルを示し、R2が水素またはエチルを
示し、二環がシス配置を有し、カルボキシル基が
エキソまたはエンドに配向されそして星印によつ
て確認されるキラルＣ原子およびＣ原子２がＳ配
置を有する式（）の化合物が特に好適である。 更に、本発明は式（）の化合物を製造する方
法に関するものである。一つの方法は、ペプチド
化学におけるアミド形成の既知方法によつて式
（） （式中、ｎ、R1、R2、Ｘ、ＹおよびＺは式
（）におけるような意義を有する）の化合物を
式（） （式中Ｗは水素または酸によつて分裂できる基
特に第３級ブチル基を示す）の化合物と反応せし
めそしてそれから場合によつては酸処理によつて
基Ｗを分裂しそして場合によつては更に酸または
塩基処理によつて基R2を分裂する（それぞれの
場合において遊離カルボン酸が得られる）ことか
らなる。 更に、ＹおよびＺが一緒になつて酸素を示す式
（）の化合物を製造する合成方法は、ミカエル
反応〔「Organikum」第６版第492頁（1967年）」
における既知方法において、式（） （式中、R1は式（）におけるような意義を
有しそしてＷは式（）におけるような意義を有
する）の化合物を式（） R2O2C−CH＝CH−CO−Ｘ （） （式中R2およびＸは式（）におけるような
意義を有する）の化合物と反応せしめそして場に
よつては前述したように基Ｗおよび（または）基
R2を分裂させるか、またはマンニツヒ反応
〔「Bull.Soc.Chim.France」第625頁（1973年）〕
における既知方法において、前述した式（）の
化合物を一般式（）（式中R2は式（）におけ
るような意義を有する）の化合物および一般式
（）（式中Ｘは式（）におけるような意義を有
する）の化合物と反応せしめそしてそれら場合に
よつては前述したように基Ｗおよび（または）基
R2を分裂して遊離カルボキシル基を形成させる
ことからなる。 OHC−CO2R2 Ｘ−CO−CH3 （） （） 更に、ＹおよびＺがそれぞれ水素である式
（）の化合物はまた、「J.Amer.Chem.Soc.」第
93巻第2897頁（1971年）に記載されている方法に
よつて前述した式（）の化合物を式（） （式中R2およびＸは式（）におけるような
意義を有する）の化合物と反応せしめ、得られた
シツフ塩基を還元しそしてそれから場合によつて
は基Ｗおよび（または）基R2を前述したように
分裂して遊離カルボキシル基を形成させるような
方法で製造することができる。シツフ塩基の還元
は、電気分解的にかまたは例えば硼水素化ナトリ
ウムまたはシアノ硼水素化ナトリウムのような還
元剤を使用して実施することができる。 ＹがヒドロキシルでありそしてＺが水素である
式（）の化合物はまた、例えば前述した方法に
よつて得られたＹおよびＺが一緒になつて酸素で
ある式（）の化合物の還元によつて得ることが
できる。この還元は、硼水素化ナトリウムおよび
その他の複合ボラネート例えばボラン−アミン複
合体のような還元剤を使用して実施することがで
きる。 Ｒが水素を示す式（）の化合物は、場合によ
つてはそれ自体既知の方法によつてＲが（C1〜
C6）−アルキルまたは（C7〜C9）−アラルキルを
示す式（）のエステルに変換することができ
る。 本発明はまた、式（） （Ｃ原子3aおよび7a上の水素原子は相互に関
してシス配置を有しそしてＣ原子２上の基−
CO2Wは二環式環系に対してエキソまたはエンド
に配向されており、そしてＷは水素または酸によ
つて分裂できる基を示す）の化合物に関するもの
である。 これらの化合物は、本発明によれば式（）の
化合物の合成に対する出発物質として役立ちそし
て本発明によれば次の方法によつて製造すること
ができる。 式（XI） （式中、R2′は（C1〜C6）−アルキルまたは
（C7〜C8）−アラルキルを示す）の化合物をアシ
ル化剤と反応させる。これは基−CO−R3（式中
R3は（C1〜C6）−アルキル、（C5〜C9）−シクロア
ルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C1〜C6）−ア
ルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール
−（C1〜C4）−アルキルまたはアリール−（C1〜
C4）−アルコキシを示す）を移動させて式（） （式中R2′およびR3は前述した意義を有する）
の化合物を与える。 後者の化合物を環化せしめて式（XI） （式中、R2′およびR3は前述した意義を有しそ
して架橋Ｃ原子上の水素原子はシス配置を有す
る） の立体異性化合物の混合物を与える。 ジアステレオマーの対が存在するこの立体異性
体の混合物すなわち式（）の出発物質がＲ配置
であるかまたはＳ配置であるかまたはセラミ体で
あるかによつてそれぞれ式（XIｂ）および（XI
ｄ）または（XIａ）および（XIｃ）の混合物また
は式（XIａ）〜（XIｄ）の混合物を、場合によつ
ては鏡像体（エナンチオマー）、ジアステレオマ
ーの対またはラセミ体に予め分離した後に加水分
解せしめてＷが水素を示す式（）の化合物を得
そして場合によつては後者の化合物をエステル化
せしめてＷが酸によつて分裂できる基を示す式
（）の化合物を得る。 式の（）の化合物の合成は、式（XII） （式中R2′は（C1〜C6）−アルキルまたは（C7
またはC8）−アラルキル好適には（C1〜C4）−ア
ルキルまたはベンジルである）のアリルグリシン
エステルから出発する。アリルグリシンエステル
はラセミ化合物としてかまたは光学的に純粋なＲ
またはＳ形態として合成に使用することができ
る。ラセミアリルグリシンの合成は
「Monatshefte der Chemie」第85巻第1071頁
（1954年）に記載されておりそしてＲおよびＳ化
合物の合成はTJ.Biol.Chem.」第223巻第40頁
（1955年）に記載されている。エステル化は有機
化学の既知方法によつて実施される。エチルエス
テルの製造は、「Monatshefte der Chemie」の
論文に記載されている。 水を分離除去しながら式（XII）の化合物を有機
溶剤中においてクロトンアルデヒドと反応せしめ
て式（）のシツフ塩基を与える。反応は−40℃
〜＋80℃の範囲の温度、好適には＋20℃で実施さ
れる。例えばベンゼン、トルエン、四塩化炭素ま
たはクロロホルムのような中性溶剤が使用され
る。反応水は水結合剤えばMgSO4、Na2SO4、分
子ふるいまたは有機助剤例えばオルトホルメート
によつてまたは水の共沸分離によつて反応平衡か
ら除去される。 シツフ塩基は、好適には例えばトリエチルアミ
ン、コリジン、ピリジンまたは他のアミンのよう
な塩基の存在下において例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、トルエンまたはジメチルホルムアミ
ドのような中性溶剤中において例えば酸塩化物の
ようなアシル化剤でアシル化して式（）のジエ
ンアミドを得る。反応は−80℃〜＋40℃の範囲の
温度で実施される。好適には反応は−80℃で開始
しそして20℃で完了する。 基−CO−R3を導入するアシル化剤において
は、R3は好適にはフエニル、第３級ブトキシ、
メチル、メトキシまたはエトキシを示す。式
（）の化合物は、好適には分子内デイールス−
アルダー反応において高沸点有機溶剤中で加熱お
よび環化せしめて二環式アミノ酸誘導体（XIａ）
〜（XIｄ）を得る。これらは立体異性体の混合物
として生成される。 例えばトルエン、キシレンまたはジクロロベン
ゼンのような80〜250℃の温度範囲で沸騰する溶
剤を使用することができる。熱分解はまた、加圧
装置中で低沸点溶剤を使用して実施することもで
きる。好適には、熱分解は常圧下に100〜180℃の
温度範囲で実施される。反応容器のガラス表面を
不活化するために、適当である場合はビストリメ
チルシリルアセトアミドまたは慣用の不活性化化
合物または酸トラツプおよびラジカルトラツプ例
えばラジカル副反応を抑制する第３級ブチルカテ
コールが添加される。 ラセミアリルグリシンエステル（XII）が使用さ
れる場合は、エンド−シス化合物（XIａ）および
（XIｂ）およびエキソ−シス化合物（XIｃ）およ
び（XIｄ）はそれぞれラセミ体として存在する。
出発化合物としてＳ配置を有するアリルグリシン
エステルを使用すると、シス−エンド−Ｓ配置を
有するアミノ酸誘導体（XIａ）およびＣ原子２に
関してＳ配置を有するシス−エキソ配置を有する
アミノ酸誘導体（XIｃ）が得られる。それに対応
してＲ配置を有するアリルグリシンエステルを使
用すると、炭素２においてＲ配置を有するアミノ
酸誘導体（XIｂ）および（XIｄ）が得られる。ラ
セミ体（XIａ）／（XIｂ）および（XIｃ）／（XI
ｄ）またはジアステレオマー（XIａ）および（XI
ｃ）または（XIｂ）および（XIｄ）は、例えば分
別結晶によつてかまたは従来方法によるシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイー処理によつて分
離することができる。ラセミ体または光学的に純
粋なジアステレオマーを更に反応させるのに使用
することができる。 Ｗが水素を示す式（）のアミノ酸は酸または
アルカリ性加水分解によつて得られる。アミノ酸
は場合によつてはエステル化することができる。
式（）のアミノ酸の好適な第３級ブチルエステ
ル（Ｗ＝第３級ブチル）は、ペプチド化学におい
て慣用の方法によつて例えば酸（例えば硫酸のよ
うな）の存在下において不活性有機溶剤（例えば
ジオキサン）中で酸をイソブチレンと反応させる
ことによつて得られる。次の方法は特に有利であ
ることが判つた。適当なアミノ酸を例えばメチル
スルホニルエトキシカルボニル基（＝MSC）の
ような塩基によつて分裂できる基で窒素に対して
アシル化する。「Int.J.Pept.Protein Res.」第７
巻第295頁（1975年）を参照されたい。プロピル
ホスホン酸無水物の存在下において例えばピリジ
ンのような有機溶剤中でカルボン酸を中性ないし
弱塩基性のPH範囲で第３級ブタノールと反応せし
めて相当する第３級ブチルエステルを得る。式
（）（Ｗ＝第３級ブチル）の第３級ブチルエステ
ルは水性溶剤中において強アルカリ性PH範囲でア
ルカリでMSC保護基を分裂することによつて得
られる。 式（）の化合物の製造に対する出発物質とし
て使用されるｎが１であり、ＹおよびＺが水素で
あり、R1がメチチルでありそしてR2がメチルま
たはエチルでありそしてＸがフエニルである式
（）の化合物は既知である（ヨーロツパ特許出
願第37231号参照）。式（）の化合物は種々な方
法によつて製造することができる。一つの合成方
法は前述した式（）のケトンから出発する。こ
の化合物をマンニツヒ反応における既知方法によ
つて式（） （式中、R1は前述した意義を有しそしてW′は
水素添加分解によつてまたは酸によつて分裂でき
る基特にベンジルまたは第３級ブチル基を示す）
のアミノ酸エステルと共に前述した式（）の化
合物と反応せしせて式（） （式中、R1、R2、ＸおよびW′は前述した意義
を有し、そしてW′が水素添加分解によつて分裂
できる基特にベンジルを示す場合はR2はW′の意
義を有していなくてもよい）の化合物を得る。も
し基W′が例えばパラジウムを使用する水素添加
分解によつて分裂される場合は、水素３モル当量
の吸収によつてＹおよびＺが水素である式（）
の化合物が得られる。もし水素の吸収を１モル当
量において中止する場合はｎが１でありそしてＹ
およびＺが一緒になつて酸素である式（）の化
合物が得られ、そしてこれらはまた式（）の
基W′を例えばジオキサンのような不活性有機溶
剤中で例えばトリフルオロ酢酸または塩酸のよう
な酸で分裂する場合に得られる。 式（）の化合物はまた、既知方法による前
述した式（）の化合物と前助した式（）の
化合物のミカエル付加によつて得ることができ
る。この方法は特にR1がメチルを示し、R2がエ
チルを示しそしてＸがアリールを示す式（）
の化合物の製造に対して適当している。 式（）の化合物はジアステレオマーの混合
物として生成される。式（）の好適なジアス
テレオマーはそれぞれ星印をつけたキラルーＣ原
子がＳ配置を有する化合物である。これらは例え
ば結晶化によつてかまたは例えばシリカゲル上の
クロマトグラフイー処理によつて分離することが
できる。基W′の次の分裂に対してモラールＣ原
子の配置は保持される。 式（）の化合物の製造に対する出発物質とし
て使用される前述した式（）の化合物は、既知
方法によつて、式（） （式中、Ｖは保護基でありそしてR1は前述し
た意義を有する）のＮ−保護された２−アミノカ
ルボン酸との反応によつて前述した式（）の化
合物から得られる。反応が完了した後再び分裂さ
れる適当な保護基Ｖの例は第３級ブトキシカルボ
ニルである。 式（）の化合物を製造する式（）の化合物
と式（）の化合物との反応は、例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールを縮合剤として加えるペプチド
化学において知られている縮合反応によつて実施
される。酸による基Ｗの引続いての分裂に対して
は、トリフルオロ酢酸または塩化水素が酸として
好適に使用される。 前述した式（），（）および（）の化合物
の製造のための反応においては、架橋Ｃ原子3a
および7aにおける中間体生成物の配置はそれぞ
れの場合において保持される。 前述した方法によつて得られる式（）の化合
物は混合物として生成されそして例えば再結晶ま
たはクロマトグラフイー処理によつて相互から分
離することができる。 式（）の化合物はラセミ混合物として生成さ
れそして前述した更に以後の合成にそのまま使用
することができる。しかしながら、これらの化合
物は例えば光学的に活性な塩基または酸との塩形
成による慣用方法を使用してラセミ体を光学的対
掌体に分割した後純粋な鏡像体として使用するこ
ともできる。純粋な鏡像体もまた得ることができ
る。 もし式（）の化合物がラセミ体として生成さ
れる場合は、これらはまた例えば光学的に活性な
塩基または酸との塩形成のような慣用方法によつ
て鏡像体に分割することができるしまたはクロマ
トグラフイー処理によつて分離することができ
る。 本発明による式（）の化合物はもしＲが水素
である場合は内部塩の形態にある。これらは両性
の化合物であるので、これらは酸または塩基と塩
を形成することができる。これらの塩は１当量の
酸または塩基との反応によつて慣用方法で製造さ
れる。 式（）の化合物およびその塩は持続性でしか
も強力な降圧活性を有する。これらの化合物はア
ンジオテンシン変換酵素の強力な阻止剤（ACE
阻止剤）である。これらの化合物は、種々な病因
の高血圧を抑制するために使用することができ
る。これらの化合物を降圧活性、血管拡張活性ま
たは利尿活性を有する他の化合物と混合すること
もできる。これらの種類の活性化合物の典型的な
代表例は、例えばエルハルド−ルシエヒ両氏の
「Arzneimittel」第２版（1972年）に記載されて
いる。これらの化合物は静脈内的に、皮下的にま
たは経口的に使用することができる。 経口投与に対する使用量は、普通の体重の成人
患者に対して単一の使用に対して１〜100mg好適
には１〜40mgである。これは0.013〜1.3mg／Kg／
日好適には0.013〜0.53mg／Kg／日に相当する。
毒性はこれまで観察されないので、これはまた重
症例において増大することができる。使用量の減
少もまた可能でありそして利尿剤を同時に投与す
る場合に特に適当している。 本発明の化合物は、適当な医薬処方で経口的に
または非経口的に投与することができる。経口使
用のための形態に対しては、活性化合物をベヒク
ル、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的
に対して慣用の添加剤と混合しそして慣用方法に
よつて錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、水性、ア
ルコール性または油性懸濁液または水性、アルコ
ール性または油性溶液のような投与に対する適当
した形態に変換する。使用できる不活性ベヒクル
は、例えばアラビヤゴム、炭酸マグネシウム、燐
酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは殿粉
特に玉蜀黍殿粉である。これに関連して、処方は
乾燥顆粒または湿潤顆粒であり得る。適当な油性
ベヒクルまたは溶剤はヒマワリ油またはタラ肝油
のような植物油または動物油である。 皮下または静脈内投与に対しては、活性化合物
またはその生理学的に許容し得る塩を、もし必要
ならば溶解剤、乳化剤または他の補助剤のような
この目的に対して慣用の物質と共に溶液、懸濁液
または乳濁液に変換する。新規な活性化合物およ
び相当する生理学的に許容し得る塩に対する適当
な溶剤の例は水、生理学的食塩水またはアルコー
ル例えばエタノール、プロパンジオールまたはグ
リセロール、更にまたはグルコースまたはマンニ
トール溶液のような糖溶液、または前述した種々
な溶剤の混合物である。 式（）による化合物の非常に高い活性度は次
の表における薬効学的データによつて証明され
る。 麻酔したラツトに対する十二指腸内投与。投与
後30分におけるアンジオテンシンＩの310mgによ
り誘起される昇圧反応の50％阻止用量…＝ED50
【表】
【表】
【表】
以下の例は本発明を説明するために示すもので
あるが、本発明は以下の例に限定されるものでは
ない。 以下の例に示した 1HNMRデータCDCl3中に
おける測定により見出しそしてδ（ppm）で示し
た。 例 １ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R，Ｓ−エンド−カルボン酸 (a) Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（１，３−ブタジエニ
ル）−Ｒ，Ｓ−アリル−グリシンのエチルエス
テル Ｒ，Ｓ−アリルグリシンエチルエステル28.6ｇ
をトルエン140mlに溶解しそしてクロトンアルデ
ヒド14.0ｇを加える。無水の硫酸マグネシウム30
ｇを加えた後、混合物を室温で３時間撹拌する。
それから硫酸マグネシウムを吸引去しそしてト
ルエンを真空除去する。残留物は44.4ｇの油状物
である。 塩化メチレン750mlを−70℃に冷却しそしてト
リエチルアミン44.4ｇおよび塩化ベンゾイル28.1
ｇを加える。これに、前述したようにして得られ
たシツフ塩基44.4ｇを加える。混合物を−75℃で
２時間撹拌する。それをそれから０℃に加温せし
める。溶剤を室温で回転蒸発器中で除去する。次
いで残留物をトルエンにとり、水で洗浄し、乾燥
しそしてトルエンを回転蒸発器中で除去する。残
留物をシリカゲル（500ml）の短カラムを通して
過する。塩化メチレンを使用して溶離する。塩
化メチレンを残発した後、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
（１，３−ブタジエニル）−Ｒ，Ｓ−アリルグリシ
ンのエチルエステル49ｇを得る。 1HNMRデータ：1.1〜1.4（ｔ，3H） 2.7〜3.1（ｍ，2H） 4.0〜4.5（ｍ，3H） 4.8〜6.8（ｍ，8H） 7.3〜7.6（ｓ，5H） (b) エチルＮ−ベンゾイル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R，Ｓ−エンド−カルボキシレート Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（１，３−ブタジエニル）
−Ｒ，Ｓ−アリルグリシンエチルエステル49ｇを
キシレン1000mlに溶解しそして第３級ブチルカテ
コール0.1ｇおよびビストリメチルシリルアセト
アミド５滴を加える。混合物を窒素下で６時間加
熱還流し、３時間後に更に第３級ブチルカテコー
ル0.1ｇおよびビストリメチルシリルアセトアミ
ド５滴を加える。キシレンを回転蒸発器中で除去
しそして油状残留物43ｇを得る。 トルエン／酢酸エチル（４：１）を使用して油
状物70ｇをシリカゲル上でクロマトグラフイー処
理する。エチルＮ−ベンゾイル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドー
ル−2R，Ｓ−エンド−カルボキシレート（Rf：
0.18）53ｇが油状物として得られそしてエチルＮ
−ベンゾイル−シス−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2R，Ｓ−エ
キソ−カルボキシレート（Rf：0.26、融点96〜98
℃）7.5ｇが得られる。両化合物はラセミ体の形
態にある。 (c) シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒ
ドロ〔1H〕インドール−2R，Ｓ−エンド−カ
ルボン酸 エチルＮ−ベンゾイル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−
２−エンド−Ｒ，Ｓ−カルボキシレート1.5ｇを
エタノール10mlに溶解する。水５mlに溶解した水
酸化カリウム0.35ｇをこれに加える。混合物を室
温で２ 1/2時間撹拌し、水でうすめそして酢酸エ
チルで油出する。水溶液を2N塩酸で酸性にしそ
して再び酢酸エチルで抽出する。回転蒸発器上で
乾燥および蒸発した後、融点153〜154℃のＮ−ベ
ンゾイル−シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘ
キサヒドロ〔1H〕インドール−２−エンド−カ
ルボン酸0.9ｇを得る。 Ｎ−ベンゾイルカルボン酸13.4ｇを2N塩酸200
mlおよびエタノール67mlの混合物に溶解しそして
110℃の浴温度で22時間窒素下で加熱する。アル
コールを真空除去しそして水性相を塩化メチレン
で抽出する。次いでPHを濃水酸化ナトリウム溶液
で7.0に調整しそして溶液を真空蒸発乾涸する。
残留物を塩化メチレン／メタノールにとり、塩を
過によつて除去し、液を蒸発しそしてエタノ
ール／エーテルから再結晶する。収量7.0ｇ。融
点220℃（分解）。 (d) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R，Ｓ−エンド−カルボン酸 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニン0.84ｇ、Ｎ−ヒドロキシサ
クシンイミド0.69ｇおよびジシクロヘキシルカル
ボジイミド0.66ｇを０℃の乾燥ジメチルホルムア
ミド８mlに溶解する。次いで溶液を室温で３時間
撹拌する。濃水酸化ナトリウム溶液0.27ｇの存在
下にジメチルホルムアミド10mlおよび水10ml中の
シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ
〔1H〕インドール−2R，Ｓ−エンド−カルボン
酸0.5ｇの溶液を加える。混合物を室温で12時間
撹拌し、生成したジシクロヘキシル尿素を吸引
去しそして液を2N塩酸で中和する。それを次
に真空蒸発乾涸し、酢酸エチルにとり、不溶性物
を去しそして酢酸エチル溶液を真空蒸発する。
残留物を溶離剤として塩化メチレン／メタノール
（９：１）を使用してシリカゲル上で精製する。
収量0.13ｇ（Rf：0.74）。 例 ２ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エンド−カルボン酸 この化合物は溶離剤として塩化メチレン／メタ
ノール（９：１）を使用して充分な量のシリカゲ
ル上で例１(d)からのジアステレオマーの混合物を
分離することによつて得られる。Rf：0.65 例 ３ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R−エンド−カルボン酸 この化合物は、溶離剤として塩化メチレン／メ
タノール（９：１）を使用して充分な量のシリカ
ゲル上で例１(d)からのジアステレオマーの混合物
を分離することによつて得られる。Rf：0.8 例 ４ 第３級ブチルシス−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2R，Ｓ−
エンド−カルボキシレート シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒド
ロ−〔1H〕インドール−2R，Ｓ−エンド−カル
ボン酸3.35ｇをジメチルホルムアミド50mlに溶解
しそしてメチルスルホニルエチルサクシンイミド
カーボネート5.3ｇおよびエチルモルホリン2.3ｇ
を加える。混合物を室温で12時間放置し、溶剤を
真空蒸発去しそして残留物を酢酸エチルに溶解す
る。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液
と共に振盪することによつて抽出し、これを2N
塩酸でPH3.5に調整しそして酢酸エチルで数回抽
出する。乾燥後、合した酢酸エチル溶液を蒸発す
る。得られた残留物はＮ−メチル−スルホニルエ
チルオキシカルボニル−シス−２，３，3a，４，
５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2R，
Ｓ−エンド−カルボン酸8.5ｇである。これをピ
リジン10mlに溶解する。これに０℃で第３級ブタ
ノール10mlおよび塩化メチレン中のプロピルホス
ホン酸無機物の50％強度溶液12mlを加える。混合
物を40℃で６時間撹拌し、酢酸エチル200mlを加
えそして酸性硫酸カリウム溶液を3.5のPHに達す
るまで加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥しそして真空蒸
発する。残留する油を溶離剤として酢酸エチルを
使用してシリカゲル上で精製する。第３級ブチル
エステルが油として得られる。 1HNMRデータ：1.4（ｓ，9H） 1.0〜2.8（ｍ，1H） 2.9（ｓ，3H） 3.1〜3.5（ｍ，2H） 3.7〜4.8（ｍ，4H） 5.6〜5.9（ｍ，2H） 第３級ブチルエステル1.35ｇをメタノール15ml
および水1.5mlに溶解する。PHを2N水酸化ナトリ
ウム溶液で13に調整しそして混合物を室温で２時
間撹拌する。次いでそれを2N塩酸で中和し、メ
タノールを真空蒸発し、水性相を酢酸エチルで抽
出しそして酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥し
そして蒸発する。油状残留物を溶離剤として酢酸
エチルを使用してシリカゲル上で精製する。 このようにして、第３級ブチルシス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドー
ル−2R，Ｓ−エンド−カルボキシレート0.3ｇが
油として得られる。 1HNMRデータ：1.4（ｓ，9H） 1.0〜2.7（ｍ，8H） 3.2〜4.9（ｍ，2H） 5.8（ｄ，2H） 例 ５ 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エンド−カルボキシレート Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル0.28ｇをジメチルホルムア
ミド４mlに溶解する。次いでヒドロキシベンゾト
リアゾール0.15ｇおよびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.22ｇを室温で加える。混合物を室温で
４時間撹拌する。それから例４からの第３級ブチ
ルエステルを0.24ｇを加えそして混合物を室温で
20時間撹拌する。それを酢酸エチルでうすめ、尿
素を吸引去しそして液を真空蒸発する。残留
物を酢酸エチルにとりそして酢酸エチル溶液を重
炭酸塩溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発する。油
状残留物（0.6ｇ）を溶離剤として酢酸エチル／
シクロヘキサン（２：１）を使用してシリカゲル
上でジアステレオマーに分割する。 2S−エンド配置を有する第３級ブチルエステ
ル0.24ｇが得られる（Rf：0.45、ｍ／ｅ：484）。 1HNMRデータ：1.4（ｓ，9H） 0.8〜3.8（ｍ，20H） 3.9〜4.6（ｍ，4H） 5.4〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 ６ 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2R−エンド−カルボキシレート このエステルは例５に記載したようなシリカゲ
ル上における例５からのジアステレオマーの混合
物のクロマトグラフイー処理によつて得られる。
酢酸エチル／シクロヘキサンを使用して溶離す
る。収量0.16（Rf：0.3、ｍ／ｅ：484）。 例 ７ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R−エンド−カルボン酸トリフルオロアセ
テート 例６で得られた第３級ブチルエステル0.16ｇを
０℃のトリフルオロ酢酸１mlに溶解しそして混合
物をこの温度で３時間撹拌する。トリフルオロ酢
酸を真空蒸発除去しそして残留物をジイソプロピ
ルエーテルから結晶化する。トリフルオロアセテ
ートの収量は0.08ｇである。融点120〜121℃。ト
リフルオロアセテートはメタノール／水（60：
40）中で塩基性イオン交換体（OH−形態）を使
用してアミノ酸に変換することができる。 例 ８ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R−エンド−カルボン酸トリフルオロアセ
テート 例５に記載した第３級ブチルエステル0.24ｇを
０℃のトリフルオロ酢酸1.5mlに溶解しそして混
合物をこの温度で５時間撹拌する。それから、ト
リフルオロ酢酸を真空除去しそして残留物をジイ
ソプロピルエーテル／石油エーテルから結晶化さ
せる。収量0.1ｇ。ｍ／ｅ（シリル化後）500。 例 ９ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エンド−カルボン酸塩酸塩 塩化メチレン５ml中の例５からの第３級ブチル
エステル0.6ｇの溶液を乾燥塩化水素ガスで飽和
しそして20〜25℃で16時間放置する。溶液を真空
蒸発する。残留物をジイソプロピルエーテルで飽
和しそして吸引去する。収量0.4ｇ。 1HNMRデータ：0.9〜3.0（ｍ，17H） 3.4〜4.9（ｍ，6H） 5.2〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 塩酸塩はまた、例８からのトリフルオロアセテ
ートを弱塩基性イオン交換体（アセテート形態）
でPH4.0に変換しそしてそれからエタノール性塩
酸で処理しそして蒸発しそしてジイソプロピルエ
ーテルと共にすりつぶすことによつても得ること
ができる。 例 10 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，４，
５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−
2R，Ｓ−エンド−カルボン酸 １当量の水酸化カリウムおよび4N水酸化カリ
ウム溶液の10％過剰を水10ml中のＮ−（1S−カル
ボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラ
ニル−シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサ
ヒドロ〔1H〕インドール−2R，Ｓ−エンドカル
ボン酸１ｇの溶液に加える。20〜25℃で８時間撹
拌した後、反応溶液を2N塩酸でPH４に調整しそ
して真空蒸発する。残留物を酢酸エチルにとりそ
して沈殿した塩を去する。酢酸エチル溶液を蒸
発しそして残留物をジイソプロピルエーテルと共
にすりつぶしそして吸引過する。収量0.5ｇ。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.5（ｄ，3H） 1.0〜3.2（ｍ，11H） 3.9〜4.7（ｍ，4H） 5.4〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｍ，5H） 例 11 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，４，
５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S
−エンド−カルボン酸 この化合物は例10に記載した方法と同様にして
例８からの化合物から製造される。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.5（ｄ，3H） 1.0〜3.2（ｍ，4H） 3.9〜4.7（ｍ，4H） 5.4〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 12 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R，Ｓ−エキソ−カルボン酸 (a) シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒ
ドロ〔1H〕インドール−Ｒ，Ｓ−エキソ−カ
ルボン酸 この化合物は例１(c)に記載した方法と同様にし
て例１(b)に記載したエチルＮ−ベンゾイル−シス
−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕
インドール−2R，Ｓ−エキソ−カルボキシレー
トから製造される。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.6〜2.5（ｍ，
3H） 4.4（ｓ，1H） 4.8（ｍ，1H） 5.4（ｍ，1H） 5.8（ｍ，1H） (b) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R，Ｓ−エキソ−カルボン酸 この化合物は例１(d)に記載した方法と同様にし
て例12(a)の化合物およびＮ−（1S−カルボエトキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニンから
製造される。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.0〜1.5（ｍ，
5H） 1.6〜3.4（ｍ，13H） 3.5〜4.8（ｍ，5H） 5.2〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 13 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エキソ−カルボン酸 この化合物は溶離剤として塩化メチレン／メタ
ノール（９：１）を使用してシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフイー処理によつて例12(b)からの
ジアステレオマーの混合物から得られる。Rf：
0.6。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.0〜1.5（ｄ，
t5H） 1.6〜3.5（ｍ，13H） 3.5〜4.8（ｍ，5H） 5.3〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 14 第３級ブチルシス−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2R，Ｓ−
エキソ−カルボキシレート この化合物は例４に記載した方法と同様にして
例12(a)からの化合物から製造される。 1HNMRデータ：1.1〜2.8（ｍ，8H） 1.4 （ｓ，9H） 3.3〜4.9（ｍ，2H） 5.8 （ｍ，2H） 例 15 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エキソ−カルボキシレート この化合物は例５に記載した方法と同様にして
例14からの化合物およびＮ−（1S−カルボエトキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニンから
製造される。ジアステレオマーの混合物は酢酸エ
チル／シクロヘキサン（２：１）を使用してシリ
カゲル上で分離される。 ２−Ｓ−エキソ−第３級ブチルエステル
（Rf：0.5） ２−Ｒ−エキソ−第３級ブチルエステル
（Rf：0.4） 例 16 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エキソ−カルボン酸塩酸塩 塩化メチレン５ml中の例15からの第３級ブチル
エステル0.8ｇの溶液を乾燥塩化水素ガスで飽和
しそして20〜25℃で16時間放置させる。溶液を真
空蒸発し、残留物をジイソプロピルエーテルと共
にすりつぶしそして吸引去する。収量600mg。 1HNMRデータ：0.8〜3.1（ｍ，17H） 3.5〜4.8（ｍ，6H） 5.3〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 17 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，４，
５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S
−エキソ−カルボン酸 この化合物は例10に記載した方法と同様にして
例16からの化合物から製造される。 1HNMRデータ：1.5（ｄ，3H） 0.9〜3.4（ｍ，11H） 3.9〜4.8（ｍ，4H） 5.2〜5.9（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 18 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，４，
５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−
2R，Ｓ−エキソ−カルボン酸 この化合物は例10に記載した方法と同様にして
例12からの化合物から製造される。 1HNMRデータ：1.5（ｄ，3H） 0.9〜3.4（ｍ，11H） 3.8〜4.8（ｍ，4H） 5.2〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 19 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エンド−カルボン酸 この化合物は例２に記載された化合物と同じで
ある。 (a) Ｓ−アリルグリシンのエチルエステル製造は
「Monatsheft der Chemie」第85巻第1071頁
（1954年）に記載したような方法で実施する。 (b) Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（１，３−ブタジエニ
ル）−Ｓ−アリルグリシンのエチルエステル この化合物は例１(a)に記載した方法と同様にし
て製造される。 1HNMRデータ：1.1〜1.4（tr，3H） 2.7〜3.1（ｍ，2H） 4.0〜4.5（ｍ，3H） 4.8〜6.8（ｍ，8H） 7.3〜7.6（ｓ，5H） (c) エチルＮ−ベンゾイル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エンド−カルボキシレートおよびエチ
ルＮ−ベンゾイル−シス−２，３，3a，４，
５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S
−エキソ−カルボキシレート 例１(b)に記載した方法と同様にして例19(b)から
の化合物からこのジアステレオマーの混合物を製
造する。混合物はトルエン／酢酸エチル（４：
１）を使用してシリカゲル上で分離される。エン
ド化合物のRf値：0.18。エキソ化合物のRf値：
0.26。 1HNMRデータ：0.5〜2.8（ｍ，10H） 3.8〜4.8（ｍ，4H） 5.5〜5.9（ブロードｓ，2H） 7.4（ｓ，5H） (d) シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒ
ドロ〔1H〕インドール−2S−エンド−カルボ
ン酸 この化合物は例１(c)に記載した方法と同様にし
て例19(c)からの化合物から製造される。 1HNMRデータ（D2O）：1.1〜2.9（ｍ，7H） 3.9〜4.4（ｍ，2H） 5.5〜6.4（ｍ，2H） (e) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エンド−カルボン酸 この化合物は例１(d)に記載した方法と同様にし
て例19(d)からの化合物およびＮ−（1S−カルボエ
トキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン
から製造される。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.0〜2.9（ｍ，
17H） 3.0〜4.6（ｍ，6H） 5.2〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 20 第３級ブチルシス−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S−エン
ド−カルボキシレート この化合物は例４に記載した方法と同様にして
例19(d)からの化合物から製造される。 1HNMRデータ：1.4（ｓ，9H） 1.0〜2.7（ｍ，8H） 3.2〜4.9（ｍ，2H） 5.8（ｄ，2H） 例 21 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エンド−カルボキシレート この化合物は例５に記載した方法と同様にして
例20からの化合物およびＮ−（1S−カルボエトキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニンから
製造される。 1HNMRデータ：1.4〜（ｓ，9H） 0.8〜3.8（ｍ，20H） 3.9〜4.6（ｍ，4H） 5.4〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 22 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エキソ−カルボン酸 (a) シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒ
ドロ〔1H〕インドール−2S−エキソ−カルボ
ン酸 この化合物は例１(c)に記載した方法と同様にし
て例19(c)からのエキソ化合物から製造される。 1HNMRデータ（D2O）：1.0〜2.8（ｍ，1H） 3.6〜4.4（ｍ，2H） 5.5〜6.4（ｍ，2H） (b) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エキソ−カルボン酸 この化合物は例１(d)に記載した方法と同様にし
て例22(a)からの化合物およびＮ−（1S−カルボエ
トキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン
から製造される。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.0〜2.9（ｍ，
17H） 3.0〜4.6（ｍ，6H） 5.2〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 23 第３級ブチルシス−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S−エキ
ソ−カルボキシレート この化合物は例４に記載した方法と同様にして
例22(a)からの化合物から製造される。 1HNMRデータ：1.4（ｓ，9H） 0.9〜2.8（ｍ，8H） 3.3〜4.9（ｍ，2H） 5.4〜5.8（ｍ，2H） 例 24 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エキソ−カルボキシレート この化合物は例５に記載した方法と同様にして
例23からの化合物およびＮ−（1S−カルボエトキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニンから
製造される。 1HNMRデータ：1.3（ｓ，9H） 0.9〜3.7（ｍ，20H） 3.8〜4.7（ｍ，4H） 5.4〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 25 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル−３−オキソプロピル）−Ｓ
−アラニル−シス−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S−エン
ド−カルボキシレート ジメチルホルムアミド20ml中の１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール1.2ｇ、第３級ブチルシス−
２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕
インドール−2S−エンド−カルボキシレート2.5
ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド２ｇと
共にＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニル−
３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニン2.5ｇを０℃
で１時間撹拌しそしてそれから20〜25℃で12時間
撹拌する。反応溶液を酢酸エチル25mlでうすめ
る。沈殿した尿素を吸引去する。真空蒸発後、
得られた残留物をエーテルにとり、エーテル溶液
を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、
乾燥しそして蒸発する。収量2.5ｇ。 1HNMRデータ：1.2（ｓ，9H） 0.9〜2.9（ｍ，15H） 3.4〜5.0（ｍ，6H） 5.2〜6.0（ｍ，2H） 7.2〜8.2（ｍ，5H） 例 26 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニル−３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサ
ヒドロ〔1H〕インドール−2S−エキソ−カル
ボキシレート この化合物は例25に記載した方法と同様にして
例23からの化合物およびＮ−（1S−カルボエトキ
シ−３−フエニル−３−オキソプロピル）−Ｓ−
アラニンから製造される。 1HNMRデータ：1.3（ｓ，9H） 1.0〜2.8（ｍ，15H） 3.3〜4.9（ｍ，6H） 5.3〜6.0（ｍ，2H） 7.2〜8.2（ｍ，5H） 例 27 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニル−３
−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エンド−カルボン酸トリフル
オロアセテート 例25からの化合物1.3ｇをトリフルオロ酢酸５
ml中で20〜25℃で２時間撹拌する。溶液を真空蒸
発しそして残留物をジイソプロピルエーテルと共
にすりぶしそして吸引去する。収量0.4ｇ。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.0〜3.6（ｍ，
15H） 3.9〜4.6（ｍ，6H） 5.2〜5.9（ｍ，2H） 7.3〜8.1（ｍ，5H） 例 28 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニル−３
−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エキソ−カルボン酸塩酸塩 例26からの化合物0.5ｇを塩化メチレン５mlに
溶解し、溶液を塩化水素ガスで飽和しそして20〜
25℃で16時間放置する。それを真空蒸発しそして
残留物をジイソプロピルエーテルと共にすりつぶ
しそして吸引過する。収量0.3ｇ。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：0.9〜3.5（ｍ，
15H） 3.9〜4.8（ｍ，6H） 5.3〜6.0（ｍ，2H） 7.1〜8.0（ｍ，5H） 例 29 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニル−３−オ
キソプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インド
ール−2S−エンド−カルボン酸 例10に記載した方法と同様にして例27からの化
合物0.5ｇを水酸化カリウム２当量と反応させる。
収量0.25ｇ。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.1〜3.6（ｍ，
12H） 3.7〜4.6（ｍ，4H） 5.2〜5.9（ｍ，2H） 7.1〜8.0（ｍ，5H） 例 30 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニル−３−オ
キソプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インド
ール−2S−エキソカルボン酸 例10に記載した方法と同様にして例28からの化
合物0.5ｇを２当量の水酸化カリウムと反応させ
る。収量0.3ｇ。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.0〜3.5（ｍ，
12H） 3.6〜4.8（ｍ，4H） 5.2〜5.9（ｍ，2H） 7.2〜8.0（ｍ，5H） 例 31 第３級ブチルＳ−アラニル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インド
ール−2S−エンド−カルボキシレート (a) 第３級ブチルＮ−メチルスルホニルエチルオ
キシカルボニル（MSC）−Ｓ−アラニル−シス
−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ
〔1H〕インドール−2S−エンド−カルボキシレ
ート １−ヒドロキシベンゾトリアゾール6.7ｇおよ
び第３級ブチルシス−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S−エンド
−カルボキシレート14.7ｇを、ジメチルホルムア
ミド50ml中のMSC−ala−OH10ｇの溶液に加え
る。PHをＮ−エチルモルホリンで8.0に調整する。
混合物を氷浴中で冷却しそしてジシクロヘキシル
カルボジイミド10.5ｇを加える。混合物を20〜25
℃で15時間撹拌する。沈殿した尿素を吸引去
し、液を真空蒸発しそして酢酸エチルに入れ
る。有機相を連続的に酸性硫酸カリウム、重炭酸
カリウムおよび塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥しそして蒸発する。残留物を酢酸エチル／シク
ロヘキサン（１：１）を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理する。収量10ｇ。 1HNMRデータ：1.4（ｓ，9H） 1.3（ｄ，3H） 1.1〜2.6（ｍ，7H） 3.0（ｓ，3H） 3.2〜3.5（ｍ，2H） 3.5〜4.9（ｍ，5H） 5.6〜5.9（ｍ，2H） (b) 第３級ブチルＳ−アラニル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インド
ール−2S−エンド−カルボキシレート 例31(a)の化合物2.0ｇをメタノール15mlおよび
水1.5mlに溶解する。PHを2N水酸化ナトリウム溶
液で13に調整しそして混合物を室温で２時間撹拌
する。次いでそれを2N塩酸で中和し、メタノー
ルを真空蒸発しそして水性相を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥しそして
蒸発する。残留物をシリカゲルを通して過し、
酢酸エチルで溶離する。収量0.8ｇ。 1HNMRデータ：1.4（ｓ，9H） 1.3（ｄ，3H） 1.0〜2.4（ｍ，7H） 3.5〜4.8（ｍ，3H） 5.5〜5.9（ｍ，2H） 例 32 第３級ブチルＳ−アラニル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インド
ール−2S−エキソ−カルボキシレート この化合物は例31に記載した方法と同様にして
例23の化合物から製造される。 1HNMRデータ：1.2（ｄ，3H） 1.4（ｓ，9H） 0.9〜2.3（ｍ，7H） 3.4〜4.7（ｍ，3H） 5.6〜5.9（ｍ，2H） 例 33 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサ
ヒドロ〔1H〕インドール−2R−エンド−カル
ボキシレート エチル３−ベンゾイルアクリレート５ミリモル
およびトリエチルアミン５滴と共に例31(b)からの
化合物５ミリモルを無水エタノール50mlに溶解し
そして混合物を20〜25℃で24時間撹拌する。それ
を蒸発乾涸しそして残留物を酢酸エチルに入れ
る。それから、それを水で洗浄し、乾燥しそして
蒸発する。 溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサンを使
用してジアステレオマーの混合物をシリカゲル上
でクロマトグラフイー処理する。 1HNMRデー
タは例25からの化合物のデータと一致する。 例 34 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサ
ヒドロ〔1H〕インドール−2S−エキソ−カル
ボキシレート この化合物は例33に記載した方法と同様にして
エチルベンゾイルアクリレートを使用して例32か
らの化合物から製造される。 例 35 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エンド−カルボキシレート 第３級ブチルＳ−アラニル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドー
ル−2S−エンド−カルボキシレート５ミリモル
を無水エタノール15mlに溶解する。溶液のPHをエ
タノール性水酸化カリウムで7.0に調整しそして
粉末状の分子ふるい（４Å）0.7ｇそしてそれか
らエチル２−ケト−４−フエニルブチレート５ミ
リモルを加える。無水エタノール６ml中のシアノ
硼水素化ナトリウム0.6ｇの溶液を徐々に滴加す
る。20〜25℃で20時間の反応時間の後に、溶液を
過しそして溶剤を留去する。残留物を酢酸エチ
ル／水に入れる。酢酸エチル相の蒸発後に残留物
を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４）を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフイー処理す
る。 1HNMRデータは、例21からの化合物のデー
タと一致する。 例 36 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エキソ−カルボキシレート この化合物は例35に記載した方法と同様にして
例32からの化合物およびエチル２−ケト−４−フ
エニルブチレートから製造される。 1HNMRデータは、例24からの化合物のデー
タと一致する。 例 37 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサ
ヒドロ〔1H〕インドール−2S−エンド−カル
ボキシレート 氷酢酸30ml中のアセトフエノン10ミリモル、エ
チルグリオキシレート10ミリモルおよび第３級ブ
チルＳ−アラニル−シス−２，３，3a，４，５，
7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S−エン
ド−カルボキシレート10ミリモルを、45℃で36時
間加熱する。真空蒸発後、残留物を重炭酸ナトリ
ウム溶液で中和しそして酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル相を蒸発しそして溶離剤として酢酸エ
チル／シクロヘキサン（１：１）を使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフイー処理する。 1HNMRデータは、例25からの化合物のデー
タと一致する。 例 38 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサ
ヒドロ〔1H〕インドール−2S−エキソ−カル
ボキシレート この化合物は例37に記載した方法と同様にして
例32からの化合物およびエチルグリオキシレート
およびアセトフエノンから製造される。 1HNMRデータは、例24からの化合物のデー
タと一致する。 例 39 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−3R，Ｓ−ヒドロキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−
シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒド
ロ〔1H〕インドール−2S−エンド−カルボン
酸 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−オキソ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イン
ドール−2S−エンド−カルボン酸0.5ｇを無水エ
タノール５mlに溶解しそして硼水素化ナトリウム
0.1ｇを加える。混合物を室温で14時間撹拌する。
次いで酢酸エチルを加えそして酢酸エチル溶液を
水で洗浄し、乾燥しそして蒸発する。粗製生成物
を溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９：
１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフイ
ー処理する。収量0.3ｇ。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.0〜3.5（ｍ，
15H） 3.8〜4.8（ｍ，7H） 5.3〜5.8（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 40 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−3R，Ｓ−ヒドロキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−
シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒド
ロ〔1H〕インドール−2S−エキソ−カルボン
酸 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−オキソフエニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドー
ル−2S−エキソ−カルボン酸0.5ｇを、例39に記
載した方法と同様にして硼水素化ナトリウム0.1
ｇと反応させる。収量0.2ｇ。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：0.9〜3.4（ｍ，
15H） 3.7〜4.9（ｍ，7H） 5.2〜5.9（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 41 〔Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−リシル〕シス，エンド−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−２−Ｓ−カルボン酸２塩酸塩 (1) Nα−（1S−カルボエトキシ−３−オキソ−
３−フエニルプロピル）−Nε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リシンベンジルエステル ４−フエニル−４−オキソブテン−２−カルボ
ン酸エチルエステル10ｇをエタノール100mlに溶
解し、この溶液にNε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リシンのベンジルエステル19.1ｇを加え
る。この溶液を室温で３時間撹拌した後、真空下
で溶媒を蒸発させる。油状の残留物（31ｇ）をイ
ソプロパノール／ジイソプロピルエーテルに溶か
し、冷却してNα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−オキソ−３−フエニル−プロピル）−Nε−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｓ−リシンのベンジルエ
ステルの結晶13ｇを得た。 α20 D＝3.5゜（ｃ＝１、CH3OH） 1HNMR（CDCl3）データ： 1.0〜1.4（ｔ，3H），1.0〜2.0（ｍ，9H） 2.0〜2.6（br，Ｓ，1H），2.9〜3.9（ｍ，2H） 3.9〜4.4（ｑ，2H），4.6〜4.9（br，Ｓ，1H） 5.0〜5.2（ｄ，ｓ，4H），7.1〜8.1（ｍ，16H） (2) Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Nε−tert.ブチルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リシン 上記(1)で得られたリシンベンジルエステル誘導
体4.0ｇを氷酢酸50mlに溶解し、この溶液にPd／
Ｃ（10％）0.6ｇおよび濃硫酸0.6ｇを加える。該
混合物を室温、常圧で６時間を要して水素化す
る。触媒を吸引ろ去し、ろ液に固形炭酸水素ナト
リウム1.4ｇを加えて撹拌する。溶媒をロータリ
ーエバポレーターで蒸発させ、残留物を水に溶解
させる。水相を酢酸エチルおよびメチレンクロラ
イドで抽出する。有機相を棄て、水相を真空で蒸
発乾固する。残留物を撹拌下メタノールで抽出す
る。メタノールを蒸発させると油状の残留物が得
られる。このものをジイソプロピルエーテルで処
理して固化するとNα−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニルプロピル−Ｓ−リシン2.0ｇが得
られる。 ｍ／ｅ：336 Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−リシン3.4ｇをメチレンクロライ
ド30mlと混合し、０℃に冷却し、これにトリエチ
ルアミン2.1ｇを加え、氷冷下に炭酸ジtert.ブチ
ル3.0ｇを加える。この混合物を０℃で１時間撹
拌し、次いで室温に温める。このメチレンクロラ
イド溶液を水、炭酸ナトリウム溶液および水で順
次振つて抽出する。乾燥後、溶媒を蒸発させ、油
状の残留物をメチレンクロライド／メタノールを
用いてシリカゲルクロマト処理し、Nα−（１−Ｓ
−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Nε
−tert.ブチルオキシカルボニル−Ｓ−リシン2.0
ｇを得た。 ｍ／ｅ：436 (3) 〔Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Nε−tert.ブチルオキシカルボ
ニル−Ｓ−リシル〕−シス，エンド−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インド
ール−２−Ｓ−カルボン酸tert.ブチルエステル ａ） 実施例４に従つて調製されたシス、エン
ド−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒド
ロ〔1H〕インドール−２−Ｒ，Ｓ−カルボ
ン酸tert.ブチル500mgを実施例５と同様にし
て上で得られNα−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニルプロピル）−Nε−tert.ブチル
オキシカルボニル−Ｓ−リシン940mgで処理
し、２つのジアステレオマー化合物の混合物
1.5ｇを得る。 このジアステレオマー混合物を、シクロヘ
キサン／酢酸エチル１：２を溶離液として用
いるシリカゲルカラムクロマト処理し、各々
の化合物に分離する。最初の溶離液から標記
化合物である（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−異性体0.6ｇが
油状物として得られる（ｍ／ｅ：64）。 ｂ） 後の溶離液から〔Nα−（１−Ｓ−カルボ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−Nε−
tert.ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−リシル〕
−シス，エンド−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−２−Ｒ
−カルボン酸tert.ブチル0.4ｇが得られる
（ｍ／ｅ：641）。 (4) 〔Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−リシル〕−シス，エンド−
２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕
インドール−２−Ｒ−カルボン酸２塩酸塩 上記(3)ａ）からの〔Nα−（１−Ｓ−カルボエト
キシ−３−フエニルプロピル）−Nε−tert.ブチル
オキシカルボニル）−Ｓ−リシル〕−シス，エンド
−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕
インドール−２−Ｓ−カルボン酸tert.ブチル500
mgを０℃でトリフルオロ酢酸２mlに溶かし、この
混合物を上記温度で３時間撹拌する。トリフルオ
ロ酢酸を真空下で蒸発させ、残留物をジイソプロ
ピルエーテルから再結晶する。得られるトリフル
オロ酢酸塩をメタノール／水中で塩基性イオン交
換剤（酢酸塩形またはOH−形）を用いて上記ア
ミノ酸に変換する。HCl／エタノールで処理し、
溶媒を真空下で蒸発させた後、残留物をジイソプ
ロピルエーテルで処理して固化し、所望の生成物
200mgを得た（ｍ／ｅ：485）。 例 42 〔Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−リシル〕−シス，エンド−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−２−Ｓ−カルボン酸塩酸塩 上記(4)からの〔Na−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｓ−リシル〕−シス，
エンド−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒド
ロ〔1H〕インドール−２−Ｓ−カルボン酸２塩
酸塩0.5ｇをジオキサン水溶液中室温で８時間水
酸化カリウム（4.2当量）で処理する。次いで塩
酸でPHを４に調整し、真空下で蒸発乾固する。残
留物を酢酸エチルにとり、ろ過する。酢酸エチル
溶液から溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピ
ルエーテルで処理して固化し、所望の生成物0.3
ｇを得た（ｍ／ｅ：457）。 以上の例で製造された化合物におけるｎ、Ｘ、
Ｙ、Ｚ、Ｒ、R1およびR2を第３表に示す。
あるが、本発明は以下の例に限定されるものでは
ない。 以下の例に示した 1HNMRデータCDCl3中に
おける測定により見出しそしてδ（ppm）で示し
た。 例 １ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R，Ｓ−エンド−カルボン酸 (a) Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（１，３−ブタジエニ
ル）−Ｒ，Ｓ−アリル−グリシンのエチルエス
テル Ｒ，Ｓ−アリルグリシンエチルエステル28.6ｇ
をトルエン140mlに溶解しそしてクロトンアルデ
ヒド14.0ｇを加える。無水の硫酸マグネシウム30
ｇを加えた後、混合物を室温で３時間撹拌する。
それから硫酸マグネシウムを吸引去しそしてト
ルエンを真空除去する。残留物は44.4ｇの油状物
である。 塩化メチレン750mlを−70℃に冷却しそしてト
リエチルアミン44.4ｇおよび塩化ベンゾイル28.1
ｇを加える。これに、前述したようにして得られ
たシツフ塩基44.4ｇを加える。混合物を−75℃で
２時間撹拌する。それをそれから０℃に加温せし
める。溶剤を室温で回転蒸発器中で除去する。次
いで残留物をトルエンにとり、水で洗浄し、乾燥
しそしてトルエンを回転蒸発器中で除去する。残
留物をシリカゲル（500ml）の短カラムを通して
過する。塩化メチレンを使用して溶離する。塩
化メチレンを残発した後、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
（１，３−ブタジエニル）−Ｒ，Ｓ−アリルグリシ
ンのエチルエステル49ｇを得る。 1HNMRデータ：1.1〜1.4（ｔ，3H） 2.7〜3.1（ｍ，2H） 4.0〜4.5（ｍ，3H） 4.8〜6.8（ｍ，8H） 7.3〜7.6（ｓ，5H） (b) エチルＮ−ベンゾイル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R，Ｓ−エンド−カルボキシレート Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（１，３−ブタジエニル）
−Ｒ，Ｓ−アリルグリシンエチルエステル49ｇを
キシレン1000mlに溶解しそして第３級ブチルカテ
コール0.1ｇおよびビストリメチルシリルアセト
アミド５滴を加える。混合物を窒素下で６時間加
熱還流し、３時間後に更に第３級ブチルカテコー
ル0.1ｇおよびビストリメチルシリルアセトアミ
ド５滴を加える。キシレンを回転蒸発器中で除去
しそして油状残留物43ｇを得る。 トルエン／酢酸エチル（４：１）を使用して油
状物70ｇをシリカゲル上でクロマトグラフイー処
理する。エチルＮ−ベンゾイル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドー
ル−2R，Ｓ−エンド−カルボキシレート（Rf：
0.18）53ｇが油状物として得られそしてエチルＮ
−ベンゾイル−シス−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2R，Ｓ−エ
キソ−カルボキシレート（Rf：0.26、融点96〜98
℃）7.5ｇが得られる。両化合物はラセミ体の形
態にある。 (c) シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒ
ドロ〔1H〕インドール−2R，Ｓ−エンド−カ
ルボン酸 エチルＮ−ベンゾイル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−
２−エンド−Ｒ，Ｓ−カルボキシレート1.5ｇを
エタノール10mlに溶解する。水５mlに溶解した水
酸化カリウム0.35ｇをこれに加える。混合物を室
温で２ 1/2時間撹拌し、水でうすめそして酢酸エ
チルで油出する。水溶液を2N塩酸で酸性にしそ
して再び酢酸エチルで抽出する。回転蒸発器上で
乾燥および蒸発した後、融点153〜154℃のＮ−ベ
ンゾイル−シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘ
キサヒドロ〔1H〕インドール−２−エンド−カ
ルボン酸0.9ｇを得る。 Ｎ−ベンゾイルカルボン酸13.4ｇを2N塩酸200
mlおよびエタノール67mlの混合物に溶解しそして
110℃の浴温度で22時間窒素下で加熱する。アル
コールを真空除去しそして水性相を塩化メチレン
で抽出する。次いでPHを濃水酸化ナトリウム溶液
で7.0に調整しそして溶液を真空蒸発乾涸する。
残留物を塩化メチレン／メタノールにとり、塩を
過によつて除去し、液を蒸発しそしてエタノ
ール／エーテルから再結晶する。収量7.0ｇ。融
点220℃（分解）。 (d) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R，Ｓ−エンド−カルボン酸 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニン0.84ｇ、Ｎ−ヒドロキシサ
クシンイミド0.69ｇおよびジシクロヘキシルカル
ボジイミド0.66ｇを０℃の乾燥ジメチルホルムア
ミド８mlに溶解する。次いで溶液を室温で３時間
撹拌する。濃水酸化ナトリウム溶液0.27ｇの存在
下にジメチルホルムアミド10mlおよび水10ml中の
シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ
〔1H〕インドール−2R，Ｓ−エンド−カルボン
酸0.5ｇの溶液を加える。混合物を室温で12時間
撹拌し、生成したジシクロヘキシル尿素を吸引
去しそして液を2N塩酸で中和する。それを次
に真空蒸発乾涸し、酢酸エチルにとり、不溶性物
を去しそして酢酸エチル溶液を真空蒸発する。
残留物を溶離剤として塩化メチレン／メタノール
（９：１）を使用してシリカゲル上で精製する。
収量0.13ｇ（Rf：0.74）。 例 ２ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エンド−カルボン酸 この化合物は溶離剤として塩化メチレン／メタ
ノール（９：１）を使用して充分な量のシリカゲ
ル上で例１(d)からのジアステレオマーの混合物を
分離することによつて得られる。Rf：0.65 例 ３ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R−エンド−カルボン酸 この化合物は、溶離剤として塩化メチレン／メ
タノール（９：１）を使用して充分な量のシリカ
ゲル上で例１(d)からのジアステレオマーの混合物
を分離することによつて得られる。Rf：0.8 例 ４ 第３級ブチルシス−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2R，Ｓ−
エンド−カルボキシレート シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒド
ロ−〔1H〕インドール−2R，Ｓ−エンド−カル
ボン酸3.35ｇをジメチルホルムアミド50mlに溶解
しそしてメチルスルホニルエチルサクシンイミド
カーボネート5.3ｇおよびエチルモルホリン2.3ｇ
を加える。混合物を室温で12時間放置し、溶剤を
真空蒸発去しそして残留物を酢酸エチルに溶解す
る。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液
と共に振盪することによつて抽出し、これを2N
塩酸でPH3.5に調整しそして酢酸エチルで数回抽
出する。乾燥後、合した酢酸エチル溶液を蒸発す
る。得られた残留物はＮ−メチル−スルホニルエ
チルオキシカルボニル−シス−２，３，3a，４，
５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2R，
Ｓ−エンド−カルボン酸8.5ｇである。これをピ
リジン10mlに溶解する。これに０℃で第３級ブタ
ノール10mlおよび塩化メチレン中のプロピルホス
ホン酸無機物の50％強度溶液12mlを加える。混合
物を40℃で６時間撹拌し、酢酸エチル200mlを加
えそして酸性硫酸カリウム溶液を3.5のPHに達す
るまで加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥しそして真空蒸
発する。残留する油を溶離剤として酢酸エチルを
使用してシリカゲル上で精製する。第３級ブチル
エステルが油として得られる。 1HNMRデータ：1.4（ｓ，9H） 1.0〜2.8（ｍ，1H） 2.9（ｓ，3H） 3.1〜3.5（ｍ，2H） 3.7〜4.8（ｍ，4H） 5.6〜5.9（ｍ，2H） 第３級ブチルエステル1.35ｇをメタノール15ml
および水1.5mlに溶解する。PHを2N水酸化ナトリ
ウム溶液で13に調整しそして混合物を室温で２時
間撹拌する。次いでそれを2N塩酸で中和し、メ
タノールを真空蒸発し、水性相を酢酸エチルで抽
出しそして酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥し
そして蒸発する。油状残留物を溶離剤として酢酸
エチルを使用してシリカゲル上で精製する。 このようにして、第３級ブチルシス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドー
ル−2R，Ｓ−エンド−カルボキシレート0.3ｇが
油として得られる。 1HNMRデータ：1.4（ｓ，9H） 1.0〜2.7（ｍ，8H） 3.2〜4.9（ｍ，2H） 5.8（ｄ，2H） 例 ５ 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エンド−カルボキシレート Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル0.28ｇをジメチルホルムア
ミド４mlに溶解する。次いでヒドロキシベンゾト
リアゾール0.15ｇおよびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.22ｇを室温で加える。混合物を室温で
４時間撹拌する。それから例４からの第３級ブチ
ルエステルを0.24ｇを加えそして混合物を室温で
20時間撹拌する。それを酢酸エチルでうすめ、尿
素を吸引去しそして液を真空蒸発する。残留
物を酢酸エチルにとりそして酢酸エチル溶液を重
炭酸塩溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発する。油
状残留物（0.6ｇ）を溶離剤として酢酸エチル／
シクロヘキサン（２：１）を使用してシリカゲル
上でジアステレオマーに分割する。 2S−エンド配置を有する第３級ブチルエステ
ル0.24ｇが得られる（Rf：0.45、ｍ／ｅ：484）。 1HNMRデータ：1.4（ｓ，9H） 0.8〜3.8（ｍ，20H） 3.9〜4.6（ｍ，4H） 5.4〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 ６ 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2R−エンド−カルボキシレート このエステルは例５に記載したようなシリカゲ
ル上における例５からのジアステレオマーの混合
物のクロマトグラフイー処理によつて得られる。
酢酸エチル／シクロヘキサンを使用して溶離す
る。収量0.16（Rf：0.3、ｍ／ｅ：484）。 例 ７ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R−エンド−カルボン酸トリフルオロアセ
テート 例６で得られた第３級ブチルエステル0.16ｇを
０℃のトリフルオロ酢酸１mlに溶解しそして混合
物をこの温度で３時間撹拌する。トリフルオロ酢
酸を真空蒸発除去しそして残留物をジイソプロピ
ルエーテルから結晶化する。トリフルオロアセテ
ートの収量は0.08ｇである。融点120〜121℃。ト
リフルオロアセテートはメタノール／水（60：
40）中で塩基性イオン交換体（OH−形態）を使
用してアミノ酸に変換することができる。 例 ８ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R−エンド−カルボン酸トリフルオロアセ
テート 例５に記載した第３級ブチルエステル0.24ｇを
０℃のトリフルオロ酢酸1.5mlに溶解しそして混
合物をこの温度で５時間撹拌する。それから、ト
リフルオロ酢酸を真空除去しそして残留物をジイ
ソプロピルエーテル／石油エーテルから結晶化さ
せる。収量0.1ｇ。ｍ／ｅ（シリル化後）500。 例 ９ Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エンド−カルボン酸塩酸塩 塩化メチレン５ml中の例５からの第３級ブチル
エステル0.6ｇの溶液を乾燥塩化水素ガスで飽和
しそして20〜25℃で16時間放置する。溶液を真空
蒸発する。残留物をジイソプロピルエーテルで飽
和しそして吸引去する。収量0.4ｇ。 1HNMRデータ：0.9〜3.0（ｍ，17H） 3.4〜4.9（ｍ，6H） 5.2〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 塩酸塩はまた、例８からのトリフルオロアセテ
ートを弱塩基性イオン交換体（アセテート形態）
でPH4.0に変換しそしてそれからエタノール性塩
酸で処理しそして蒸発しそしてジイソプロピルエ
ーテルと共にすりつぶすことによつても得ること
ができる。 例 10 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，４，
５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−
2R，Ｓ−エンド−カルボン酸 １当量の水酸化カリウムおよび4N水酸化カリ
ウム溶液の10％過剰を水10ml中のＮ−（1S−カル
ボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラ
ニル−シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサ
ヒドロ〔1H〕インドール−2R，Ｓ−エンドカル
ボン酸１ｇの溶液に加える。20〜25℃で８時間撹
拌した後、反応溶液を2N塩酸でPH４に調整しそ
して真空蒸発する。残留物を酢酸エチルにとりそ
して沈殿した塩を去する。酢酸エチル溶液を蒸
発しそして残留物をジイソプロピルエーテルと共
にすりつぶしそして吸引過する。収量0.5ｇ。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.5（ｄ，3H） 1.0〜3.2（ｍ，11H） 3.9〜4.7（ｍ，4H） 5.4〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｍ，5H） 例 11 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，４，
５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S
−エンド−カルボン酸 この化合物は例10に記載した方法と同様にして
例８からの化合物から製造される。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.5（ｄ，3H） 1.0〜3.2（ｍ，4H） 3.9〜4.7（ｍ，4H） 5.4〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 12 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R，Ｓ−エキソ−カルボン酸 (a) シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒ
ドロ〔1H〕インドール−Ｒ，Ｓ−エキソ−カ
ルボン酸 この化合物は例１(c)に記載した方法と同様にし
て例１(b)に記載したエチルＮ−ベンゾイル−シス
−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕
インドール−2R，Ｓ−エキソ−カルボキシレー
トから製造される。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.6〜2.5（ｍ，
3H） 4.4（ｓ，1H） 4.8（ｍ，1H） 5.4（ｍ，1H） 5.8（ｍ，1H） (b) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2R，Ｓ−エキソ−カルボン酸 この化合物は例１(d)に記載した方法と同様にし
て例12(a)の化合物およびＮ−（1S−カルボエトキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニンから
製造される。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.0〜1.5（ｍ，
5H） 1.6〜3.4（ｍ，13H） 3.5〜4.8（ｍ，5H） 5.2〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 13 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エキソ−カルボン酸 この化合物は溶離剤として塩化メチレン／メタ
ノール（９：１）を使用してシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフイー処理によつて例12(b)からの
ジアステレオマーの混合物から得られる。Rf：
0.6。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.0〜1.5（ｄ，
t5H） 1.6〜3.5（ｍ，13H） 3.5〜4.8（ｍ，5H） 5.3〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 14 第３級ブチルシス−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2R，Ｓ−
エキソ−カルボキシレート この化合物は例４に記載した方法と同様にして
例12(a)からの化合物から製造される。 1HNMRデータ：1.1〜2.8（ｍ，8H） 1.4 （ｓ，9H） 3.3〜4.9（ｍ，2H） 5.8 （ｍ，2H） 例 15 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エキソ−カルボキシレート この化合物は例５に記載した方法と同様にして
例14からの化合物およびＮ−（1S−カルボエトキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニンから
製造される。ジアステレオマーの混合物は酢酸エ
チル／シクロヘキサン（２：１）を使用してシリ
カゲル上で分離される。 ２−Ｓ−エキソ−第３級ブチルエステル
（Rf：0.5） ２−Ｒ−エキソ−第３級ブチルエステル
（Rf：0.4） 例 16 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エキソ−カルボン酸塩酸塩 塩化メチレン５ml中の例15からの第３級ブチル
エステル0.8ｇの溶液を乾燥塩化水素ガスで飽和
しそして20〜25℃で16時間放置させる。溶液を真
空蒸発し、残留物をジイソプロピルエーテルと共
にすりつぶしそして吸引去する。収量600mg。 1HNMRデータ：0.8〜3.1（ｍ，17H） 3.5〜4.8（ｍ，6H） 5.3〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 17 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，４，
５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S
−エキソ−カルボン酸 この化合物は例10に記載した方法と同様にして
例16からの化合物から製造される。 1HNMRデータ：1.5（ｄ，3H） 0.9〜3.4（ｍ，11H） 3.9〜4.8（ｍ，4H） 5.2〜5.9（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 18 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，４，
５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−
2R，Ｓ−エキソ−カルボン酸 この化合物は例10に記載した方法と同様にして
例12からの化合物から製造される。 1HNMRデータ：1.5（ｄ，3H） 0.9〜3.4（ｍ，11H） 3.8〜4.8（ｍ，4H） 5.2〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 19 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エンド−カルボン酸 この化合物は例２に記載された化合物と同じで
ある。 (a) Ｓ−アリルグリシンのエチルエステル製造は
「Monatsheft der Chemie」第85巻第1071頁
（1954年）に記載したような方法で実施する。 (b) Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（１，３−ブタジエニ
ル）−Ｓ−アリルグリシンのエチルエステル この化合物は例１(a)に記載した方法と同様にし
て製造される。 1HNMRデータ：1.1〜1.4（tr，3H） 2.7〜3.1（ｍ，2H） 4.0〜4.5（ｍ，3H） 4.8〜6.8（ｍ，8H） 7.3〜7.6（ｓ，5H） (c) エチルＮ−ベンゾイル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エンド−カルボキシレートおよびエチ
ルＮ−ベンゾイル−シス−２，３，3a，４，
５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S
−エキソ−カルボキシレート 例１(b)に記載した方法と同様にして例19(b)から
の化合物からこのジアステレオマーの混合物を製
造する。混合物はトルエン／酢酸エチル（４：
１）を使用してシリカゲル上で分離される。エン
ド化合物のRf値：0.18。エキソ化合物のRf値：
0.26。 1HNMRデータ：0.5〜2.8（ｍ，10H） 3.8〜4.8（ｍ，4H） 5.5〜5.9（ブロードｓ，2H） 7.4（ｓ，5H） (d) シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒ
ドロ〔1H〕インドール−2S−エンド−カルボ
ン酸 この化合物は例１(c)に記載した方法と同様にし
て例19(c)からの化合物から製造される。 1HNMRデータ（D2O）：1.1〜2.9（ｍ，7H） 3.9〜4.4（ｍ，2H） 5.5〜6.4（ｍ，2H） (e) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エンド−カルボン酸 この化合物は例１(d)に記載した方法と同様にし
て例19(d)からの化合物およびＮ−（1S−カルボエ
トキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン
から製造される。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.0〜2.9（ｍ，
17H） 3.0〜4.6（ｍ，6H） 5.2〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 20 第３級ブチルシス−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S−エン
ド−カルボキシレート この化合物は例４に記載した方法と同様にして
例19(d)からの化合物から製造される。 1HNMRデータ：1.4（ｓ，9H） 1.0〜2.7（ｍ，8H） 3.2〜4.9（ｍ，2H） 5.8（ｄ，2H） 例 21 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エンド−カルボキシレート この化合物は例５に記載した方法と同様にして
例20からの化合物およびＮ−（1S−カルボエトキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニンから
製造される。 1HNMRデータ：1.4〜（ｓ，9H） 0.8〜3.8（ｍ，20H） 3.9〜4.6（ｍ，4H） 5.4〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 22 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エキソ−カルボン酸 (a) シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒ
ドロ〔1H〕インドール−2S−エキソ−カルボ
ン酸 この化合物は例１(c)に記載した方法と同様にし
て例19(c)からのエキソ化合物から製造される。 1HNMRデータ（D2O）：1.0〜2.8（ｍ，1H） 3.6〜4.4（ｍ，2H） 5.5〜6.4（ｍ，2H） (b) Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，3a，
４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール
−2S−エキソ−カルボン酸 この化合物は例１(d)に記載した方法と同様にし
て例22(a)からの化合物およびＮ−（1S−カルボエ
トキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン
から製造される。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.0〜2.9（ｍ，
17H） 3.0〜4.6（ｍ，6H） 5.2〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 23 第３級ブチルシス−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S−エキ
ソ−カルボキシレート この化合物は例４に記載した方法と同様にして
例22(a)からの化合物から製造される。 1HNMRデータ：1.4（ｓ，9H） 0.9〜2.8（ｍ，8H） 3.3〜4.9（ｍ，2H） 5.4〜5.8（ｍ，2H） 例 24 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エキソ−カルボキシレート この化合物は例５に記載した方法と同様にして
例23からの化合物およびＮ−（1S−カルボエトキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニンから
製造される。 1HNMRデータ：1.3（ｓ，9H） 0.9〜3.7（ｍ，20H） 3.8〜4.7（ｍ，4H） 5.4〜6.0（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 25 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル−３−オキソプロピル）−Ｓ
−アラニル−シス−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S−エン
ド−カルボキシレート ジメチルホルムアミド20ml中の１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール1.2ｇ、第３級ブチルシス−
２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕
インドール−2S−エンド−カルボキシレート2.5
ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド２ｇと
共にＮ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニル−
３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニン2.5ｇを０℃
で１時間撹拌しそしてそれから20〜25℃で12時間
撹拌する。反応溶液を酢酸エチル25mlでうすめ
る。沈殿した尿素を吸引去する。真空蒸発後、
得られた残留物をエーテルにとり、エーテル溶液
を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、
乾燥しそして蒸発する。収量2.5ｇ。 1HNMRデータ：1.2（ｓ，9H） 0.9〜2.9（ｍ，15H） 3.4〜5.0（ｍ，6H） 5.2〜6.0（ｍ，2H） 7.2〜8.2（ｍ，5H） 例 26 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニル−３−オキソプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサ
ヒドロ〔1H〕インドール−2S−エキソ−カル
ボキシレート この化合物は例25に記載した方法と同様にして
例23からの化合物およびＮ−（1S−カルボエトキ
シ−３−フエニル−３−オキソプロピル）−Ｓ−
アラニンから製造される。 1HNMRデータ：1.3（ｓ，9H） 1.0〜2.8（ｍ，15H） 3.3〜4.9（ｍ，6H） 5.3〜6.0（ｍ，2H） 7.2〜8.2（ｍ，5H） 例 27 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニル−３
−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エンド−カルボン酸トリフル
オロアセテート 例25からの化合物1.3ｇをトリフルオロ酢酸５
ml中で20〜25℃で２時間撹拌する。溶液を真空蒸
発しそして残留物をジイソプロピルエーテルと共
にすりぶしそして吸引去する。収量0.4ｇ。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.0〜3.6（ｍ，
15H） 3.9〜4.6（ｍ，6H） 5.2〜5.9（ｍ，2H） 7.3〜8.1（ｍ，5H） 例 28 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−フエニル−３
−オキソプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エキソ−カルボン酸塩酸塩 例26からの化合物0.5ｇを塩化メチレン５mlに
溶解し、溶液を塩化水素ガスで飽和しそして20〜
25℃で16時間放置する。それを真空蒸発しそして
残留物をジイソプロピルエーテルと共にすりつぶ
しそして吸引過する。収量0.3ｇ。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：0.9〜3.5（ｍ，
15H） 3.9〜4.8（ｍ，6H） 5.3〜6.0（ｍ，2H） 7.1〜8.0（ｍ，5H） 例 29 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニル−３−オ
キソプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インド
ール−2S−エンド−カルボン酸 例10に記載した方法と同様にして例27からの化
合物0.5ｇを水酸化カリウム２当量と反応させる。
収量0.25ｇ。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.1〜3.6（ｍ，
12H） 3.7〜4.6（ｍ，4H） 5.2〜5.9（ｍ，2H） 7.1〜8.0（ｍ，5H） 例 30 Ｎ−（1S−カルボキシ−３−フエニル−３−オ
キソプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インド
ール−2S−エキソカルボン酸 例10に記載した方法と同様にして例28からの化
合物0.5ｇを２当量の水酸化カリウムと反応させ
る。収量0.3ｇ。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.0〜3.5（ｍ，
12H） 3.6〜4.8（ｍ，4H） 5.2〜5.9（ｍ，2H） 7.2〜8.0（ｍ，5H） 例 31 第３級ブチルＳ−アラニル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インド
ール−2S−エンド−カルボキシレート (a) 第３級ブチルＮ−メチルスルホニルエチルオ
キシカルボニル（MSC）−Ｓ−アラニル−シス
−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ
〔1H〕インドール−2S−エンド−カルボキシレ
ート １−ヒドロキシベンゾトリアゾール6.7ｇおよ
び第３級ブチルシス−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S−エンド
−カルボキシレート14.7ｇを、ジメチルホルムア
ミド50ml中のMSC−ala−OH10ｇの溶液に加え
る。PHをＮ−エチルモルホリンで8.0に調整する。
混合物を氷浴中で冷却しそしてジシクロヘキシル
カルボジイミド10.5ｇを加える。混合物を20〜25
℃で15時間撹拌する。沈殿した尿素を吸引去
し、液を真空蒸発しそして酢酸エチルに入れ
る。有機相を連続的に酸性硫酸カリウム、重炭酸
カリウムおよび塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥しそして蒸発する。残留物を酢酸エチル／シク
ロヘキサン（１：１）を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理する。収量10ｇ。 1HNMRデータ：1.4（ｓ，9H） 1.3（ｄ，3H） 1.1〜2.6（ｍ，7H） 3.0（ｓ，3H） 3.2〜3.5（ｍ，2H） 3.5〜4.9（ｍ，5H） 5.6〜5.9（ｍ，2H） (b) 第３級ブチルＳ−アラニル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インド
ール−2S−エンド−カルボキシレート 例31(a)の化合物2.0ｇをメタノール15mlおよび
水1.5mlに溶解する。PHを2N水酸化ナトリウム溶
液で13に調整しそして混合物を室温で２時間撹拌
する。次いでそれを2N塩酸で中和し、メタノー
ルを真空蒸発しそして水性相を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥しそして
蒸発する。残留物をシリカゲルを通して過し、
酢酸エチルで溶離する。収量0.8ｇ。 1HNMRデータ：1.4（ｓ，9H） 1.3（ｄ，3H） 1.0〜2.4（ｍ，7H） 3.5〜4.8（ｍ，3H） 5.5〜5.9（ｍ，2H） 例 32 第３級ブチルＳ−アラニル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インド
ール−2S−エキソ−カルボキシレート この化合物は例31に記載した方法と同様にして
例23の化合物から製造される。 1HNMRデータ：1.2（ｄ，3H） 1.4（ｓ，9H） 0.9〜2.3（ｍ，7H） 3.4〜4.7（ｍ，3H） 5.6〜5.9（ｍ，2H） 例 33 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサ
ヒドロ〔1H〕インドール−2R−エンド−カル
ボキシレート エチル３−ベンゾイルアクリレート５ミリモル
およびトリエチルアミン５滴と共に例31(b)からの
化合物５ミリモルを無水エタノール50mlに溶解し
そして混合物を20〜25℃で24時間撹拌する。それ
を蒸発乾涸しそして残留物を酢酸エチルに入れ
る。それから、それを水で洗浄し、乾燥しそして
蒸発する。 溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサンを使
用してジアステレオマーの混合物をシリカゲル上
でクロマトグラフイー処理する。 1HNMRデー
タは例25からの化合物のデータと一致する。 例 34 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサ
ヒドロ〔1H〕インドール−2S−エキソ−カル
ボキシレート この化合物は例33に記載した方法と同様にして
エチルベンゾイルアクリレートを使用して例32か
らの化合物から製造される。 例 35 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エンド−カルボキシレート 第３級ブチルＳ−アラニル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドー
ル−2S−エンド−カルボキシレート５ミリモル
を無水エタノール15mlに溶解する。溶液のPHをエ
タノール性水酸化カリウムで7.0に調整しそして
粉末状の分子ふるい（４Å）0.7ｇそしてそれか
らエチル２−ケト−４−フエニルブチレート５ミ
リモルを加える。無水エタノール６ml中のシアノ
硼水素化ナトリウム0.6ｇの溶液を徐々に滴加す
る。20〜25℃で20時間の反応時間の後に、溶液を
過しそして溶剤を留去する。残留物を酢酸エチ
ル／水に入れる。酢酸エチル相の蒸発後に残留物
を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４）を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフイー処理す
る。 1HNMRデータは、例21からの化合物のデー
タと一致する。 例 36 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−2S−エキソ−カルボキシレート この化合物は例35に記載した方法と同様にして
例32からの化合物およびエチル２−ケト−４−フ
エニルブチレートから製造される。 1HNMRデータは、例24からの化合物のデー
タと一致する。 例 37 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサ
ヒドロ〔1H〕インドール−2S−エンド−カル
ボキシレート 氷酢酸30ml中のアセトフエノン10ミリモル、エ
チルグリオキシレート10ミリモルおよび第３級ブ
チルＳ−アラニル−シス−２，３，3a，４，５，
7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−2S−エン
ド−カルボキシレート10ミリモルを、45℃で36時
間加熱する。真空蒸発後、残留物を重炭酸ナトリ
ウム溶液で中和しそして酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル相を蒸発しそして溶離剤として酢酸エ
チル／シクロヘキサン（１：１）を使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフイー処理する。 1HNMRデータは、例25からの化合物のデー
タと一致する。 例 38 第３級ブチルＮ−（1S−カルボエトキシ−３−
オキソ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサ
ヒドロ〔1H〕インドール−2S−エキソ−カル
ボキシレート この化合物は例37に記載した方法と同様にして
例32からの化合物およびエチルグリオキシレート
およびアセトフエノンから製造される。 1HNMRデータは、例24からの化合物のデー
タと一致する。 例 39 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−3R，Ｓ−ヒドロキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−
シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒド
ロ〔1H〕インドール−2S−エンド−カルボン
酸 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−オキソ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イン
ドール−2S−エンド−カルボン酸0.5ｇを無水エ
タノール５mlに溶解しそして硼水素化ナトリウム
0.1ｇを加える。混合物を室温で14時間撹拌する。
次いで酢酸エチルを加えそして酢酸エチル溶液を
水で洗浄し、乾燥しそして蒸発する。粗製生成物
を溶離剤として酢酸エチル／メタノール（９：
１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフイ
ー処理する。収量0.3ｇ。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：1.0〜3.5（ｍ，
15H） 3.8〜4.8（ｍ，7H） 5.3〜5.8（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 40 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−3R，Ｓ−ヒドロキ
シ−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニル−
シス−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒド
ロ〔1H〕インドール−2S−エキソ−カルボン
酸 Ｎ−（1S−カルボエトキシ−３−オキソフエニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インドー
ル−2S−エキソ−カルボン酸0.5ｇを、例39に記
載した方法と同様にして硼水素化ナトリウム0.1
ｇと反応させる。収量0.2ｇ。 1HNMRデータ（Ｈ／Ｄ交換後）：0.9〜3.4（ｍ，
15H） 3.7〜4.9（ｍ，7H） 5.2〜5.9（ｍ，2H） 7.2（ｓ，5H） 例 41 〔Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｓ−リシル〕シス，エンド−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−２−Ｓ−カルボン酸２塩酸塩 (1) Nα−（1S−カルボエトキシ−３−オキソ−
３−フエニルプロピル）−Nε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リシンベンジルエステル ４−フエニル−４−オキソブテン−２−カルボ
ン酸エチルエステル10ｇをエタノール100mlに溶
解し、この溶液にNε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リシンのベンジルエステル19.1ｇを加え
る。この溶液を室温で３時間撹拌した後、真空下
で溶媒を蒸発させる。油状の残留物（31ｇ）をイ
ソプロパノール／ジイソプロピルエーテルに溶か
し、冷却してNα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−オキソ−３−フエニル−プロピル）−Nε−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｓ−リシンのベンジルエ
ステルの結晶13ｇを得た。 α20 D＝3.5゜（ｃ＝１、CH3OH） 1HNMR（CDCl3）データ： 1.0〜1.4（ｔ，3H），1.0〜2.0（ｍ，9H） 2.0〜2.6（br，Ｓ，1H），2.9〜3.9（ｍ，2H） 3.9〜4.4（ｑ，2H），4.6〜4.9（br，Ｓ，1H） 5.0〜5.2（ｄ，ｓ，4H），7.1〜8.1（ｍ，16H） (2) Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Nε−tert.ブチルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リシン 上記(1)で得られたリシンベンジルエステル誘導
体4.0ｇを氷酢酸50mlに溶解し、この溶液にPd／
Ｃ（10％）0.6ｇおよび濃硫酸0.6ｇを加える。該
混合物を室温、常圧で６時間を要して水素化す
る。触媒を吸引ろ去し、ろ液に固形炭酸水素ナト
リウム1.4ｇを加えて撹拌する。溶媒をロータリ
ーエバポレーターで蒸発させ、残留物を水に溶解
させる。水相を酢酸エチルおよびメチレンクロラ
イドで抽出する。有機相を棄て、水相を真空で蒸
発乾固する。残留物を撹拌下メタノールで抽出す
る。メタノールを蒸発させると油状の残留物が得
られる。このものをジイソプロピルエーテルで処
理して固化するとNα−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニルプロピル−Ｓ−リシン2.0ｇが得
られる。 ｍ／ｅ：336 Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｓ−リシン3.4ｇをメチレンクロライ
ド30mlと混合し、０℃に冷却し、これにトリエチ
ルアミン2.1ｇを加え、氷冷下に炭酸ジtert.ブチ
ル3.0ｇを加える。この混合物を０℃で１時間撹
拌し、次いで室温に温める。このメチレンクロラ
イド溶液を水、炭酸ナトリウム溶液および水で順
次振つて抽出する。乾燥後、溶媒を蒸発させ、油
状の残留物をメチレンクロライド／メタノールを
用いてシリカゲルクロマト処理し、Nα−（１−Ｓ
−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Nε
−tert.ブチルオキシカルボニル−Ｓ−リシン2.0
ｇを得た。 ｍ／ｅ：436 (3) 〔Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Nε−tert.ブチルオキシカルボ
ニル−Ｓ−リシル〕−シス，エンド−２，３，
3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕インド
ール−２−Ｓ−カルボン酸tert.ブチルエステル ａ） 実施例４に従つて調製されたシス、エン
ド−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒド
ロ〔1H〕インドール−２−Ｒ，Ｓ−カルボ
ン酸tert.ブチル500mgを実施例５と同様にし
て上で得られNα−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニルプロピル）−Nε−tert.ブチル
オキシカルボニル−Ｓ−リシン940mgで処理
し、２つのジアステレオマー化合物の混合物
1.5ｇを得る。 このジアステレオマー混合物を、シクロヘ
キサン／酢酸エチル１：２を溶離液として用
いるシリカゲルカラムクロマト処理し、各々
の化合物に分離する。最初の溶離液から標記
化合物である（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−異性体0.6ｇが
油状物として得られる（ｍ／ｅ：64）。 ｂ） 後の溶離液から〔Nα−（１−Ｓ−カルボ
エトキシ−３−フエニルプロピル）−Nε−
tert.ブチルオキシカルボニル）−Ｓ−リシル〕
−シス，エンド−２，３，3a，４，５，7a
−ヘキサヒドロ〔1H〕インドール−２−Ｒ
−カルボン酸tert.ブチル0.4ｇが得られる
（ｍ／ｅ：641）。 (4) 〔Nα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｓ−リシル〕−シス，エンド−
２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕
インドール−２−Ｒ−カルボン酸２塩酸塩 上記(3)ａ）からの〔Nα−（１−Ｓ−カルボエト
キシ−３−フエニルプロピル）−Nε−tert.ブチル
オキシカルボニル）−Ｓ−リシル〕−シス，エンド
−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕
インドール−２−Ｓ−カルボン酸tert.ブチル500
mgを０℃でトリフルオロ酢酸２mlに溶かし、この
混合物を上記温度で３時間撹拌する。トリフルオ
ロ酢酸を真空下で蒸発させ、残留物をジイソプロ
ピルエーテルから再結晶する。得られるトリフル
オロ酢酸塩をメタノール／水中で塩基性イオン交
換剤（酢酸塩形またはOH−形）を用いて上記ア
ミノ酸に変換する。HCl／エタノールで処理し、
溶媒を真空下で蒸発させた後、残留物をジイソプ
ロピルエーテルで処理して固化し、所望の生成物
200mgを得た（ｍ／ｅ：485）。 例 42 〔Nα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｓ−リシル〕−シス，エンド−２，
３，3a，４，５，7a−ヘキサヒドロ〔1H〕イ
ンドール−２−Ｓ−カルボン酸塩酸塩 上記(4)からの〔Na−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｓ−リシル〕−シス，
エンド−２，３，3a，４，５，7a−ヘキサヒド
ロ〔1H〕インドール−２−Ｓ−カルボン酸２塩
酸塩0.5ｇをジオキサン水溶液中室温で８時間水
酸化カリウム（4.2当量）で処理する。次いで塩
酸でPHを４に調整し、真空下で蒸発乾固する。残
留物を酢酸エチルにとり、ろ過する。酢酸エチル
溶液から溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピ
ルエーテルで処理して固化し、所望の生成物0.3
ｇを得た（ｍ／ｅ：457）。 以上の例で製造された化合物におけるｎ、Ｘ、
Ｙ、Ｚ、Ｒ、R1およびR2を第３表に示す。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、 ｎは１を示し、 Ｒは水素または（C1〜C4）−アルキルを示し、 R1は水素、（C1〜C3）−アルキルまたは４−ア
ミノブチルを示し、 R2は水素、（C1〜C4）−アルキルまたはベンジ
ルを示し、 ＹおよびＺは水素を示し、 Ｘはフエニルを示す） の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。 ２ 架橋Ｃ原子3aおよび7a上の水素原子が相互
に関してシス配置を有する前記特許請求の範囲第
１項記載の式（）の化合物。 ３ ヘキサヒドロインドール系の２−位のＣ原子
および星印をつけた側鎖中のＣ原子がそれぞれＳ
配置を有する前記特許請求の範囲第１項または第
２項記載の式（）の化合物。 ４ Ｒが水素を示し、R1がメチルを示しそして
Ｘがフエニルを示す前記特許請求の範囲第１項〜
第３項記載のいずれか一つによる式（）の化合
物。 ５ Ｒが水素を示し、R1がメチルを示し、Ｘが
フエニルを示しそしてR2が水素またはエチルを
示す前記特許請求の範囲第１項〜第４項記載のい
ずれか一つによる式（）の化合物。 ６ ヘキサヒドロインドール系の２−位のＣ原子
上のカルボキシル基が二環に対してエンドに配向
されておりそして前述したＣ原子および星印をつ
けた側鎖中のＣ原子がＳ配置を有しそしてｎが１
を示し、Ｒが水素を示し、R1がメチルを示し、
R2がエチルを示し、ＹおよびＺがそれぞれ水素
を示しそしてＸがフエニルを示す前記特許請求の
範囲第２項記載の式（）の化合物。 ７ 式（） （式中、 ｎは１を示し、 Ｒは水素または（C1〜C4）−アルキルを示し、 R1は水素、（C1〜C3）−アルキルまたは４−ア
ミノブチルを示し、 R2は水素、（C1〜C4）−アルキルまたはベンジ
ルを示し、 ＹおよびＺは水素を示し、 Ｘはフエニルを示す） の化合物およびその生理学的に許容し得る塩を製
造するにあたり、式（） （式中ｎ、R1、R2、Ｘ、ＹおよびＺは式（）
におけるような意義を有す）の化合物を式（） （式中Ｗは水素または酸によつて分裂できる基
を示す）の化合物と反応せしめそして次いで場合
によつてはＷおよび（または）R2を分裂して遊
離カルボキシル基を形成させることを特徴とする
方法。 ８ 式（） （式中、 ｎは１を示し、 Ｒは水素または（C1〜C4）−アルキルを示し、 R1は水素、（C1〜C3）−アルキルまたは４−ア
ミノブチルを示し、 R2は水素、（C1〜C4）−アルキルまたはベンジ
ルを示し、 ＹおよびＺは水素を示し、 Ｘはフエニルを示す） の化合物およびその生理学的に許容し得る塩を製
造するにあたり、式（） （式中R1は式（）におけるような意義を有
しそしてＷは式（）におけるような意義を有す
る）の化合物を式（） （式中R2およびＸは式（）におけるような
意義を有する）の化合物と反応せしめ、得られた
シツフ塩基を環元しそして次いで場合によつては
Ｗおよび（または）R2を分裂して遊離カルボキ
シル基を形成させることを特徴とする方法。 ９ 式（） （式中、 ｎは１を示し、 Ｒは水素または（C1〜C4）−アルキルを示し、 R1は水素、（C1〜C3）−アルキルまたは４−ア
ミノブチルを示し、 R2は水素、（C1〜C4）−アルキルまたはベンジ
ルを示し、 ＹおよびＺは水素を示し、 Ｘはフエニルを示す） の化合物およびその生理学的に許容し得る塩を含
有する高血圧症治療のための医薬組成物。 １０ 利尿剤をさらに含有する前記特許請求の範
囲第９項記載の医薬組成物。
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| US5128346A (en) * | 1987-09-21 | 1992-07-07 | Abbott Laboratories | Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid |
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| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
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