NO162856B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive bisykliske aminosyrer. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive bisykliske aminosyrer. Download PDF

Info

Publication number
NO162856B
NO162856B NO830999A NO830999A NO162856B NO 162856 B NO162856 B NO 162856B NO 830999 A NO830999 A NO 830999A NO 830999 A NO830999 A NO 830999A NO 162856 B NO162856 B NO 162856B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
cis
alkyl
Prior art date
Application number
NO830999A
Other languages
English (en)
Other versions
NO162856C (no
NO830999L (no
Inventor
Hansjoerg Urbach
Rainer Henning
Volker Teetz
Hans Wissmann
Reinhard Becker
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Priority to NO83832754A priority Critical patent/NO162382B/no
Publication of NO830999L publication Critical patent/NO830999L/no
Publication of NO162856B publication Critical patent/NO162856B/no
Publication of NO162856C publication Critical patent/NO162856C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye derivater av bisykliske aminosyrer med formel I
hvor hydrogenatomet ved brohodet-C-atomet 3a og 7a er cis-konfigurerte til hverandre,
hvori
n betyr 0 eller 1,
R betyr hydrogen, (C^-Cg)-alkyl eller aralkyl med 7-9 C-atomer,
R 1 betyr hydrogen eller (C^-Cg)-alkyl som eventuelt kan være substituert med amino, (C^-C^)-acylamino, eller benzoylamino, eller betyr videre (C2-Cg)-alkenyl, (C^Cg) -cykloalkyl, (C,.-Cg)-cykloalkenyl, (C5-C?)-cykloalkyl, (Cj-C4)-alkyl, fenyl som hver gang kan være substituert med (C^-C^)-alkyl, (C^ eller C^)-alkoksy eller halogen, eller betyr videre fenyl, (C1~C4)-alkyl, eller fenoksy Cj-alkyl, som begge kan være substituert med fenylresten som definert ovenfor,
R 2 betyr hydrogen, (Cj-Cg)-alkyl, (C2~Cg)-alkenyl eller
fenyl (C1- C^)-alkyl,
Y betyr hydrogen eller hydroksy,
Z betyr hydrogen eller
Y og Z betyr sammen oksygen, og
X betyr fenyl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert
med (C1~C4)-alkyl, (C^-C4)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, (Cj -C4)-alkylamino, di-(Cj-C4)-alkylamino eller metylendioksy eller betyr 3-indolyl, samt deres fysiologisk tålbare
salter.
Som salter kommer det spesielt på tale alkali-
og jordalkalisalter, salter med fysiologisk tålbare aminer og salter med uorganiske eller organiske syrer, som f.eks.
HC1, HBr, r^SO^, maleinsyre, fumarsyre.
Med aralkyl er det her som i det følgende- fortrinnsvis å forstå eventuelt substituert fenyl eller naftyl substituert med alkyl. Alkyl kan være rettlinjet eller for-grenet. I den foretrukkede konfigurasjon av H-atomene ved C-3a og C-7a av bisyklusen kommer det i betraktning to mulige konfigurasjoner av karbpksygruppen, nemlig ekso-stilling (formelrest Ia) og endo-stillingen (formelrest Ib) av karboksygruppen.
Endo-stillingen av karboksygruppen ved C-2 er definert således at karboksygruppen er vendt i retning av seks-ringen av bisyklusen, dvs. den konkave side av bisyklusen (formelrest Ib) .
Tilsvarende er ekso-stillingen av karboksygruppen ved C-2 definert således at karboksygruppen er orientert i retning til angjeldende brohode-H-atomer (formelrest Ia).
Forbindelsene med formel I har chirale C-atomer
i stillingene C-2, C-3a, C-7a, samt med det stjernemarkerte C-atomet av sidekjeden. Såvel R- som også S-konfigurasjonen
av alle sentre omfattes av oppfinnelsen. Forbindelsene med formel I kan derfor foreligge som optiske isomere som diastereomere, som racemater eller som blandinger av disse. Fore-trukket er imidlertid forbindelsene med formel Ia hvori C-
atom 2 i det bisykliske ringsystem, samt de med en stjerne (#) markerte C-atomer av sidekjeden har S-konfigurasjon.
Spesielt foretrukkete forbindelser med formel I
er slike hvori
n betyr 1,
R betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer,
R<1> betyr hydrogen, - C3)-alkyl, (C2 eller C3)-alkenyl, bensyl, fenetyl, 4-amino-butyl eller bensoylmetyl,
R 2 betyr hydrogen, (Cj^ - C4)-alkyl eller bensyl, og X betyr fenyl, kan være mono- eller disubstituert med (C-^ eller C2)-alkyl, (C-l eller C2)-alkoksy, hydroksy, fluor, klor, brom, amino, (C^ - . C4)-alkylamino, di-rfC-^ - C4)-alkylamino,
nitro eller metylendioksy, eller være trisubstituert i til-felle av metoksy,
spesielt slike forbindelser med formel I, hvori n betyr 1,
R betyr hydrogen, R betyr metyl, X betyr fenyl, R 2 betyr hydrogen eller etyl, bisyklusen har cis-konfigurasjon, karboksyl-gruppen er ekso- eller endo-orientert og de chirale C-atomer som er karakterisert ved en stjerne ("f) og C-a tornet 2 har S-konfigurasjon.
EP-A-37231 beskriver oktahydroindol-2-karboksyl-syrederivater og deres anvendelse som angiotensin-omdannende enzym-inhibitorer.
En fremgangsmåtevariant for fremstilling av forbindelsene med formel I er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II
hvori n, R 1 , R 2, x,Y og z har den ovenfor nevnte betydning, omsettes etter kjente amiddannelsesmetoder fra peptidkjemien med en forbindelse med formel III
hvori
W betyr hydrogen eller én sur avspaltbar rest, spesielt en tert.-butylrest, og eventuelt deretter avspaltes ved syrebehandling resten W og eventuelt ved ekstra syre- eller basebehandling også resten R , idet det hver gang fåes den fri karboksyl-
syre.
Ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I, hvori Y og Z sammen betyr oksy-
gen, består i at en forbindelse med formel. IV,
1 Rx hvori R har den under formel I angitte betydning, og W har den for formel III angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel V hvori r<2> og X har betydningen som i formel I på kjent måte i en Michael-reaksjon (Organikum, 6 opplag, side 492, 1967) og eventuelt avspaltes resten W og/eller resten R o som nevnt ovenfor, eller at en forbindelse med overnevnte formel IV omsettes med en forbindelse med den generelle formel VI, hvori R har samme betydning som formel I, og med en forbindelse med den generelle formel VII hvori X har samme betydning som formel I på kjent måte i en Mannich-reaksjon (bull. Soc. Chim. France 1973, side 625) og deretter avspaltes eventuelt resten W og/eller resten R 2som omtalt ovenfor under dannelse av fri karboksygrupper. Videre kan forbindelse med formel I hvori Y. og Z hver betyr hydrogen også fremstilles således at en forbindelse av overnevnte formel IV ifølge J. Amer. Chem. Soc. 93, 2897 (1971) omtalte fremgangsmåter omsettes med en forbindelse med formel VIII
hvori R 2 og X har samme betydning som angitt for formel I,
de dannede Schiffske baser reduseres og deretter avspaltes eventuelt resten W og/eller resten R <2>som nevnt ovenfor under dannelse av de fri karboksygrupper. Reduksjonen av de Schiffske baser kan foregå elektrolytisk eller med reduksjonsmidler som eksempelvis natriumborhydrid eller natriumcyanborhydrid.
Forbindelse med formel I hvor Y betyr hydroksy og Z betyr hydrogen, kan eksempelvis også fåes ved reduksjon av en ifølge overnevnte fremgangsmåte dannet forbindelse I med Y og Z sammen = oksygen. Denne reduksjon kan foregå med et reduksjonsmiddel som natriumborhydrid og andre komplekse boranater eller eksempelvis boran-amin-komplekser.
Forbindelser med formel I hvori R betyr hydrogen kan eventuelt etter i og for seg kjente metoder overføres i deres estere med formel I hvori R betyr (C^ til C5)-alkyl eller (C7~Cg)-aralkyl.
Forbindelser med formel III
hvori H-atomene ved C-atomene 3a og 7a er i cis-konfigurasjon til hverandre, og gruppen -C02W C-atom 2 er i ekso- eller endo-plassert orientert til de bisykliske ringsystem, og hvori W betyr hydrogen eller en surt avspaltbar rest, anvendes som utgangsstoffer ved fremstilling av forbindelse med formel I, og kan fremstilles etter følgende fremgangsmåte: hvori R<2*> betyr (C^ til Cg)-alkyl eller (C? til Cg)-aralkyl, omsettes med asyleringsmiddel som overføres til gruppen -CO-R<3>, hvori resten. R<3> betyr ( C1 til Cg)-alkyl, (C5 til Cg)-sykloalkyl, (C2 ril Cg)-alkenyl, (C 1 til Cg)-alkoksy, aryl, aryloksy, aryl-fC-j^ til C4) -alkyl eller aryl-(C1 til C4)<->alkoksy, til forbindelse med formel X ;2 3 ;hvori R ' og R har overnevnte betydning, ;disse sykliseres til en blanding av stereomere forbindelser med formel XI ;21 3 hvori R og R har overnevnte betydning, og hydrogenatomet ved brohode-C-atomene er cis-konfigurert, denne stereoisomerblanding hvori alt etter som ble gått ut fra R-, S-konfigurerte eller racemiske forbindelser med formel IX foreligger diastereomerpar med formel XI b og d resp. Xla og c, resp. blandinger av formel XI a-d, ;hvori R 21 og R 3 hver gang har overnevnte betydning, forså°pes eventuelt etter foregående oppdeling i enantiomere, diastereomerpar eller racemater til forbindelse med formel III, hvori W betyr hydrogen, og ;disse forestres eventuelt til forbindelse med formel III, hvori W betyr en sur avspaltbar rest. ;Ved fremstillingen av forbindelsene med formel ;IX går man ut fra en allylglycinester med formel XII, ;;hvori R 2 1 betyr (C^ til Cg)-alkyl eller (C7 eller Cg)-aralkyl fortrinnsvis (C-^ til C^)-alkyl eller bensyl. Allylglycin-esteren kan anvendes som racemisk forbindelse eller som optisk ren R- eller S-form i syntesen. Syntesen av det racemiske allylglycin er omtalt i Monatshefte der Chemie 85, 1071 (1954) og S- og R-forbindelsene i J. Biol. Chem. 223, side 40 (1955). Forestringen foregår etter kjente metoder i organisk kjemi. Fremstillingen av etylesteren er omtalt i Monatshefte der Chemie-Artikkel. ;Forbindelse med formel XII omsettes med Croton-aldehyd i et organisk oppløsningsmiddel under vannutskillelse til Schiffsk base.med formel IX. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer i området fra -4 0° til + 8 0°C, fortrinnsvis ved 20°C. Det anvendes aprotiske oppløsningsmidler som f. eks. bensen, toluen, karbontetraklorid eller kloroform. Reaksjons-vannet fjernes med et vannbindende middel som f. eks. MgSO^, Na2S04,molekylarsikt eller et organisk hjelpestoff som f. eks. ortomaursyreester eller ved hjelp av azeotropvann-utskillelse fra reaksjonslikevekt. ;Den Schiffske base acyleres fortrinnsvis i et aprotisk oppløsningsmiddel som f. eks. metylenklorid, kloroform, toluen eller dimetylformamid i nærvær av en base som f. eks. trietylamin, collidin, pyridin eller andre aminer med et acyleringsmiddel som f. eks. et syreklorid til dienamidet med formel X. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer i området fra -8 til +40°C. Fortrinnsvis startes reaksjonen ved -8 0°C og føres til avslutning ved 2 0°C. ;I acyleringsmidlet som overfører gruppen -CO-R<3 >betyr R^ fortrinnsvis fenyl, tert.-butoksy, metyl, metoksy, eller etoksy. Forbindelsen med formel X oppvarmes fortrinnsvis i et høytkokende organisk oppløsningsmiddel, og sykliseres i en intramolekylær Diels-alder-reaksjon til de bisykliske aminosyrederivater XI a-d, som fremkommer som stereomerblanding. ;Som oppløsningsmiddel kan det komme til anvendelse slike som koker i et temperaturområde mellom 80 og 250°C, som f. eks. toluen, xylen, diklorbensen. Termolysen er også mulig i et laverekokende op<p>løsningsmiddel, i en trykkapparatur. Fortrinnsvis gjennomføres termolysen i temperaturområdet mellom 100 og 18 0°C ved normaltrykk. Til desaktivering av glassoverflaten av reaksjonskaret tilsettes eventuelt bistrimetylsilylacetamid eller vanlige desaktiverte forbindelser resp. syreoppfangere og en radikaloppfanger som f. eks. tert.-butylcatechol for undertrykkelse av radikalske bireaksjoner. ;Endo-cis-forbindelsene XI har Xlb og ekso-cis-forbindelsene XIc og Xld, det foreligger hver gang som racemater ved anvendelse av den racemiske allylglycinester XII. Ved anvendelse av den S-konfigurerte allylglycinester som ut-gangsforbindelser får man aminosyrederivater Xla med cis-endo-S-konfigurasjon og XI c med cis-ekso-konfigurasjonen idet S-konfigurasjonen refererer seg til C-atom 2. Ved anvendelse av R-konfigurerte allylglycinestere får man tilsvarende de ved karbonatomet 2 R-konfigurert aminosyrederivater XI b og XI d. Racematene XI a/ Xlb og Xlc/XId resp. de diastereomere Xla og XIc, resp. Xlb og Xld, lar seg eksempelvis ved fraksjonert krystallisering eller ved søylekromatografi på kiselgel oppdele etter vanlige metoder. I de videre reaksjoner kan det anvendes racematene eller de optiske rene diastereomere. ;Ved sur eller alkalisk forsåpning fåes aminosyrene med formel III, hvori W betyr hydrogen. Aminosyrene kan eventuelt forestres. Den foretrukkede tert.-butylester av aminosyrene med formel III (W = tert.-butyl) fåes etter de i peptidkjemien vanlige metoder som f. eks. ved reaksjon av syrene med isobutylen i et inert organisk oppløsningsmiddel (f. eks. dioksan) i nærvær av syrer (som f. eks. svovelsyre). Som spesielt fordelaktig har det vist seg følgende fremgangsmåter: Den tilsvarende aminosyre acyleres med en basisk avspaltbar gruppe som f. eks. metylsulfonyl - etoksykarbonyl-gruppe (= MSC) Tesser, Balvert-Geers, Int. J. Pept. Protein Res 7, 295 (1975) ved nitrogenatomet. ;Karboksylsyren omsettes i nøytralt til svakt basisk pH-område med tert.-butanol i et organisk oppløsningsmiddel som f. eks. pyridin i nærvær av propylfosfonsyreanhydrid til en tilsvarende tert.-butylester. Ved avspaltning av MSC-beskyttelsesgruppen i sterkt alkalisk pH-område med alkali i vandig oppløsningsmiddel fåes tert.-butylestere med formel III (W = tert.-butyl). ;De som utgangsstoffer til fremstilling av forbindelsen med formel I anvendte forbindelse med formel II med ;1 2 ;n = 1, Y, Z = hydrogen, R = metyl og R = metyl eller etyl og X = fenyl er kjent (europeisk søknad nr. 37 231). Forbindelsene med formel II lar seg fremstille etter forskjellige fremgangsmåter. En syntesevariant går ut fra keton med overnevnte formel VII som etter kjente fremgangsmåter i en Mannich-reaksjon omsettes med en forbindelse med overnevnte formel VI sammen med aminosyreesteren med formel XIII ;;hvori R har overnevnte betydning og W betyr en hydrogenolytisk eller surt avspaltbar rest, spesielt en bensyl- eller en tert.-butylrest til en forbindelse med formel XIV ;hvori R 1 , R 2, X og W har overnevnte betydning, med den be-grensning at når W betyr en hydrogenolytisk avspaltbar rest, spesielt bensyl, skal R^ ikke ha betydningen av W. Avspalter man resten W hydrogenolytisk ved hjelp av eksempelvis palla-dium, fåes ved et hydrogenopptak på 3 molekvivalenter forbindelse med formel II med Y, Z = hydrogen. Stopper man hydrogen- ;opptaket :ved 1 molekvivalent får man forbindelse med formel II med n = 1 og Y og Z sammen = oksygen som man like-ledes får når resten W har formel XIV, avspaltes med syrer som eksempelvis trikloreddiksyre eller saltsyre i et inert organisk oppløsningsmiddel som eksempelvis dioksan. ;Forbindelse med formel XIV er også tilgjengelig ved Michael-addisjoner av en forbindelse av overnevnte formel V med en forbindelse av overnevnte formel XIII etter kjent fremgangsmåte. Fortrinnsvis egner disse fremgangsmåter seg til fremstilling av slike forbindelser med formel XIV, hvori R = metyl, R = etyl,, og X = aryl. ;Forbindelsen med formel XIV fremkommer som dia-stereomerblandinger. Foretrukkede diastereomere med formel XIV er slike hvori de med en stjerne markerte chirale C-atomer hver gang har S-konfigurasjon. Disse kan eksempelvis adskilles ved krystallisering eller ved kromatografi f. eks. på kiselgel. Ved den etterfølgende avspaltning av resten W<1> bibeholdes konfigurasjonen av de chirale C-atomer. ;De som utgangsstoffer til fremstilling av forbindelsene med formel I anvendte forbindelser av overnevnte formel IV fåes fra forbindelsene med overnevnte formel III ved omsetning med en N-beskyttet 2-aminokarboksylsyre med formel XV ;;hvori V betyr en beskyttelsesgruppe og R-<*-> har overnevnte betydning etter kjente fremgangsmåter. Som beskyttelsegruppe V, som etter avsluttet reaksjon igjen avspaltes kommer det eksempelvis på tale tert.-butoksykarbonyl.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III til fremstilling av forbindelse med formel I foregår ifølge en i peptidkjemien kjent konden-sasjonsfraksjon, idet det som kondensasjonsmiddel eksempelvis tilsettes disykloheksylkarbodiimid og 1-hydroksy-bensotria-sol. Ved den etterfølgende sure avspaltning kan resten W anvendes som syrer, fortrinnsvis trifluoreddiksyre eller klor-hydrogen.
I de ovenfor omtalte reaksjoner til fremstilling av forbindelsene med formlene III, IV og I, bibeholdes hver gang oksydasjonen av mellomproduktet ved brohodene C-atomet 3a og 7a.
I henhold til overnevnte fremgangsmåte dannede forbindelser med formel III fremkommer som blandinger og kan eksempelvis skilles fra hverandre ved omkrystallisering eller ved kromatografi.
Forbindelsene med formel III fremkommer som racemiske blandinger og kan anvendes som sådanne i de videre ovenfor omtalte synteser. De kan imidlertid også etter oppdeling av racemater ved vanlige metoder eksempelvis over saltdanning med optisk aktive baser eller syrer i de optiske anti-poder, anvendes som rene enantiomere. De rene enantiomere kan også fåes.
Fremkommer forbindelsene med formel I som racemater kan også disse fylles etter vanlige metoder som eksempelvis over saltdanning med optisk aktive baser eller syrer, deres enantiomere eller skilles ved kromatografi.
Forbindelsene med formel I foreligger hvis R = hydrogen, som indre salter. Som amfotære forbindelser kan de danne salter med syrer eller baser. Disse salter fremstilles på vanlig måte ved omsetning med en ekvivalent syre resp. base.
Forbindelsene med formel I og deres salter har langvarig intens blodtrykkssenkende virkning. De er sterke hemmere av Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-hemmere). De kan anvendes til bekjempelse av høyt blodtrykk av forskjellig genese. Det er også mulig med deres kombinasjon med andre blodtrykkssenkende karutvidénde eller diuretisk virksomme forbindelser. Typiske representanter for denne virksomme klasse er f. eks. omtalt i Erhard-Ruschig, Arzneimittel, 2 opplag, Weinheim, 1972. Anvendelsen kan foregå intravenøst, subkutant eller peroralt.
Dosering ved oral inngivning ligger ved 1-100 mg, fortrinnsvis ved 1-4 0 mg pr. enkeltdose ved en normalvektig voksen pasient, dette tilsvarer en dose på 0,013-1,3 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,013-0,53 mg/kg/dag. De kan i vanskelige til-feller også økes da det hittil ikke er iakttatt toskiske egenskaper. Også en nedsettelse av dosene er mulig, og frem-for alt anbragt når det samtidig administreres diuretika.
Den overordentelige sterke virkning av forbindelsen med formel I, vises ved de farmakologiske data i følgende tabell:
Intraduodenal inngivning på narkotisert rotte, 50 % hemming av den ved hjelp av 310 ng Angiotensin I utløste pressreaksjoner 30 minutter etter applikasjon i dosis = ED5 0-
Oppfinnelsen skal i det følgende forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
De i følgende eksempler angitte H-NMR-data ble fastslått ved måling i CDCl^ og er angitt i 5 (ppm).
Eksempel 1
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro/ lH/indol-2-R,S-endo-karboksylsyre. a) N-bensoyl-N-butadien-1,3-yl)-R,S-allylglycinetylester.
Man oppløser 28,6 g R,S-allylglycinetylester i 140 ml toluen og tilsetter 14,0 g krotonaldehyd. Etter tilsetning av 30 g vannfri magnesiumsulfat omrøres 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter frasuges fra magnesiumsulfat, og toluen fjernes i vakuum. Residuet: 44,4 g olje.
Man avkjøler 750 ml metylenklorid i -70°C og tilsetter 44,4 g trietylamin, samt 28,1 g bensoylklorid. Dertil settes de ovenfor dannede 44,4 g av Schiffs base. Det om-røres 2 timer ved -75°C. Deretter lar man det oppvarme til 0°C. Oppløsningsmiddelet avroteres ved værelsestemperatur.
Nå opptar man residuet i toluen, vasker med vann, tørker og roterer av toluenet. Residuet filtreres over en kort søyle med kiselgel (500 ml). Elueringsmiddelet er metylenklorid. Etter metylenkloridets avdampning får man 49 g N-(bensoyl)-N-(butadien-1,3-yl)-R,S-allylglycinetylester.
<1>H-NMR-data:
1,1 - 1,4 (t, 3H), 2,7 - 3,1 (m, 2H), 4,0 - 4,5 (m, 3H), 4,8-6,8 (m, 8H), 7,3 - 7,6 (s, 5H). b) N-bensoyl-cis-2,3,3a,4,5,7-a-heksahydro / lH/indol-2-R,S-endo-karboksylsyreetylester. 49 g N-(bensoyl)-N-(butadien-1,3-yl)-R,S-allyl-glycinetyl-ester oppløses i 1000 ml xylen og blandes med 0,1 g tert.-butylcatechol samt 5 dråper bistrimetylsilylacetamid. Det oppvarmes 6 timer under nitrogen til tilbakeløp, idet etter 3 timer tilsettes ytterligere 0,1 g tert.-butyl-catechol samt 5 dråper bistrimetylsilylacetamid. Xylen avroteres idet det blir tilbake 43 g oljeaktig residium. 70 g olje kromatograferes på kiselgel med toluen/ eddikester 4:1. Det fåes 53 g N-bensoyl-cis-2,3, 3a,4,5,7a-heksahydro /~lH/indol-2-R,S-endo-karboksylsyreetylester (Rf: 0,18) som olje og 7,5 g N-bensoyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro i/~lH7indol-2-R>S-ekso-karboksylsyreetylester (Rf: 0,26, sm.p. 96-98°C).
Begge forbindelser foreligger som racemat.
c) cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-R,S-endo-karboksylsyre.
1,5 g N-bensoyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/ 1H/ indol-2-enso-R,S-karboksylsyreetylester oppløses i 10 ml etanol. Dertil setter man 0,35 g kaliumhydroksyd oppløst i 5 ml vann. Det omrøres 2h time ved værelsestemperatur, fortynnes med vann og ekstraheres med eddikester. Den vandige oppløs-ning surgjøres med 2n saltsyre og ekstraheres igjen med eddikester. Etter tørkning og innrotering får man 0,9 g N-bensoyl-cis-2 ,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-endo-karboksylsyre av sm.p. 153-154°C.
13,4 g av N-bensoyl-karboksylsyre oppløses i
en blanding av 200 ml 2n saltsyre og 67 ml etanol, og oppvarmes 22 timer ved en badtemperatur på 110°C under nitro-
gen. Alkoholen fjernes i vakuum og den vandige fase ekstraheres med metylenklorid. Deretter bringes med konsentrert natronlut til pH 7,0 og inndampes i vakuum til tørrhet. Residuet opptas i metylenklorid/metanol, frafiltreres salt, inndampes og omkrystalliseres fra etanol/eter. Utbytte 7,0 g, sm.p. 220°C (under spaltning). d) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^~lH7indol-2-R,S-endo-karboksylsyre.
0,84 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanin, 0,69 g N-hydroksysuccinimid samt 0,6 6 g disykloheksylkarbodiimid oppløses i 8 ml tørr dimetylformamid ved 0°C. Deretter omrøres i 3 timer ved værelsestemperatur. Nå tilsetter man en oppløsning av 0,5 g cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro /~lH/indol-2-R,S-endo-karboksylsyre i 10 ml dimetylformamid,
og 10 ml vann i nærvær av 0,27 g natronlut. Det omrøres 12 timer ved værelsestemperatur, frasuges fra dannet disyklo-heksylurinstoff, og innstilles nøytralt med 2-n saltsyre. Deretter inndampes i vakuum til tørrhet, det opptas i eddikester, frafiltreres fra uoppløst og eddikesteroppløsningen inndampes i vakuum. Residuet renses over kiselgel med metylenklorid/ metanol 9:1 som elueringsmiddel. Utbytte 0,13 g (Rf: 0,74).
Eksempel 2
N- (l-S-karbet.oksy-3-f enyl-propyl) -S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^~lH/indol-2-S-endo-karboksylsyre.
Man får forbindelsen idet man skiller diastereomerblandingen fra eksempel ld over tilstrekkelig kiselgel med metylenklorid/metanol 9:1 som elueringsmiddel. Rf: 0,65.
Eksempel 3
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3, 3a,4,5,7a-heksahydro(/<_>lH7indol-2-R-endo-karboksylsyre.
Man får forbindelsene idet man skiller diastereomerblandingen fra eksempel ld over tilstrekkelig kiselgel med metylenklorid/metanol 9:1 som elueringsmiddel. Rf: 0,8.
Eksempel 4
cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-R,S-endo-karboksylsyre-tert.-butylester.
Man oppløser 3,35 g cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro /~lH/indol-2-R,S-endo-karboksylsyre i 50 ml dimetylformamid og tilsetter 5,3 g metylsulfonyletylsuccinimidokarbonat og 2,3 g etylmorfolin. Man lar det stå ved værelsestemperatur 1 12 timer, avdamper oppløsningsmiddelet i vakuum og oppløser residuet i eddikester. Eddikesteroppløsningen utrystes med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og bringes med 2n klor-hydrogensyre på pH 3,5, og ekstraherer flere ganger med eddikester. De forenede eddikesteroppløsninger inndampes etter tørkning. Man får som residium 8,5 g N-metylsulfonyletyloksy-karbonyl-cis-2 , 3, 3a, 4 , 5, 7a-heksahydro1/ lH7indol-2-R, S-endo-karboksylsyre, som oppløses i 10 ml pyridin. Dertil settes ved 0°C 10 ml tert.-butanol og 12 ml av en 50 %-ig oppløsning propylfosfonsyreanhydrid i metylenklorid. Det omrøres 6 timer ved 40°C, 2 00 ml eddikester tilsettes blandet med kaliumhydrogensulfat-oppløsning inntil det er oppnådd en pH på
3,5. Det ekstraheres med eddikester, eddikesteroppløsningen vaskes med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Den gjenblivende olje renses over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Tert.-butylestere fåes som olje.
<1>H-NMR-data:
1,4 (s,9H),
1,0-2,8 (m, 1H),
2,9 (s, 3H),
3,1 - 3,5 (m, 2H),
3,7 - 4,8 (m, 4H),
5,6 - 5,9 (m, 2H).
1,35 g tert.-butylester oppløses i 15 ml metanol
og 1,5 ml vann. Det bringes med 2n natronlut på pH 13, og omrøres 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter nøytrali-seres med 2n saltsyre, metanol avdampes i vakuum,vandig fase ekstraheres med eddikester, eddikesteroppløsningen vaskes med
vann, tørkes og inndampes. Det oljéaktige residium renses over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel.
Man får således 0,3 g cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro / lH/indol-2-R,S-endo-karboksylsyre-tert.-butylester som olje.
1H-NMR-data:
1,4 (s,9H),
1,0 - 2,7 (m, 8H), 3,2 - 4,9 (m, 2H),
5,8 (d, 2H).
Eksempel 5
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro^~lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre-tert.-butylester.
0,28 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanin oppløses i 4 ml dimetylformamid. Det tilsettes ved værelsestemperatur 0,15 g hydroksybensotriazol, og 0,22 g disykloheksylkarbodiimid. Det omrøres 4 timer ved værelsestemperatur. Deretter tilsettes 0,24 g tert.-butylester fra eksempel 4, og omrøres 2 0 timer ved værelsestemperatur. Man fortynner med eddikester, frasuger urinstoffet og inndamper i vakuum. Residuet opptas i eddikester, eddikesteroppløsningen vaskes med bikarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Det oljéaktige residium (0,6 g ) skilles over kiselgel med eddikester/sykloheksan 2:1 som elueringsmiddel i diastereomerene.
Man får 0,24 g tert.-butylester med 2-S-endo-konfigurasjon. (Rf: 0,45, m/e: 484).
"""H-NMR-data:
1,4 (s, 9H),
0,8 - 3,8 (m, 20H),
3,9 - 4,6 (m, 4H),
5,4 - 6,0 (m, 2H),
7,2 (s, 5H).
Eksempel 6
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2, 3,3a,4,5,7a-heksahydro(/<->lH/indol-2-R-endo-karboksylsyre-tert.-butylester.
Denne ester fåes ved kromatografi av diastereomerblanding fra eksempel 5 på kiselgel som omtalt, i eksempel 5. Elueringsmiddel er eddikester/sykloheksan. Utbytte 0,16 g (Rf:0,3, m/e = 484).
Eksempel 7
N-n-S-karbetoksy-3-f enyl-propyl) -S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-R-endo-karboksylsyre-trifluoracetat.
0,16 g av tert.-butylesteren som ble dannet i
eksempel 6, oppløses i 1 ml trifluoreddiksyre ved 0°C, og om-røres i 3 timer ved denne temperatur. Trifluoreddiksyren er-stattes i vakuum og residuet krystalliseres fra diisopropyleter. Utbytte av trifluoracetat: 0,08 g av sm.p. 110-121°C. Trifluoracetatet kan med basiske ioneutvekslere (OH~-form)
i metanol/vann 60:40 overføres i aminosyren.
Eksempel 8
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-endo-karboksylsyretri-fluoracetat.
0,24 g av tert.-butylestere som er omtalt i eksempel 5, oppløses i 1,5 ml trifluoreddiksyre ved 0°C og omrøres ved denne temperatur i 5 timer. Deretter fjernes trifluoreddiksyren i vakuum og residuet krystalliseres fra diisopropyleter/petroleter. Utbytte 0,1 g m/e (etter silylering) 500.
Eksempel 9
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/ lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre-hydroklorid.
En oppløsning av 0,6 g tert.-butylester fra eksempel 5 i 5 ml metylenklorid mettes med tørr klorhydrogengass og hensettes 16 timer ved 20 - 25°C. Oppløsningen inndampes i vakuum. Residuet utdrives med diisopropyleter og frasuges.
Utbytte 0,4 g.
<1>H-NMR-data:
0,9 - 3,0 (m, 17H) ,
3.4 - 4,9 (m, 6H),
5,2 - 6,0 (m, 2H),
7,2 (s, 5H).
Hydrokloridet kan også fåes ved omsetning av trifluoracetater fra eksempel 8 med svakt basiske ioneutvekslere (acetatform) på pH 4,0 og etterfølgende behandling med etanolisk saltsyre og inndampning og utdrivning med diisopropyleter .
Eksempel 10
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro,/<->lH7indol-2-R,S-endo-karboksylsyre.
En oppløsning av 1 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl )-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-R,S-endo-karboksylsyre i 10 ml vann blandes med en ekvivalent kaliumhydroksyd og 10 %-ig overskudd 4n kaliumhydroksydopp-løsning. Etter 8 timers omrøring ved 20 til 25°C innstilles reaksjonsoppløsningen med 2n saltsyre på en pH-verdi på 4,
og inndampes i vakuum. Man opptar residuet i eddikester, og filtrerer fra det utskilte salt. Eddikesteroppløsningen inndampes, residuet utdrives med diisopropyleter og frasuges.
Utbytte: 0,5 g
<1>H-NMR-data:
(etter H/D-utveksling)
1.5 (d, 3H),
1,0 - 3,2 (m, 11H),
3,9 - 4,7 (m, 4H),
5,4 - 6,0 (m, 2H),
7,2 (s, 5H).
Eksempel 11
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2, 3, 3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelsen fra eksempel 8 analogt den i eksempel 10 omtalte fremgangsmåte.
<1>H-NMR-data:
1.5 (d, 3H),
1,0 - 3,2 (m, 4H),
3,9 - 4,7 (m, 4H),
5,4 - 6,0 (m, 2H),
7,2 (s, 5H).
Eksempel 12
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a-4,5,7a-heksahydro/<->lH/indol-2-R,S-ekso-karboksylsyre. a) cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH/indol-R,S-ekso-karboksylsyre.
Denne forbindelse fremstilles av N-bensoyl-cis-2,3, 3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-R,S-ekso-karboksylsyreetylester, som er omtalt i eksempel lb analogt den i eksempel lc omtalte fremgangsmåte.
■""H-NMR-data:
(etter H/D-utveksling)
1.6 - 2,5 (m, 3H),
4,4 (s, 1H),
4,8 (m, 1H),
5,4 (m, 1H),
5,8 (m, 1H). b) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a-4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-R,S-ekso-karboksylsyre.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelsen fra eksempel 12a og N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanin analogt den i eksempel ld omtalte fremgangsmåter.
<1>H-NMR-data:
(etter H/D-utveksling)
1,0-1,5 (m, 5H),
1,6 - 3,4 (m, 13H),
3.5 - 4,8 (m, 5H),
5,2 - 6,0 (m, 2H),
7.2 (s, 5H).
Eksempel 13
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3, 3a-4 , 5 , 7a-heksahydroj/~lH7indol-2-S-ekso-karboksylsyre.
Denne forbindelse får man ved søylekromatografi
av diastereomerblandingen, f. eks. 12b på kiselgel med metylenklorid/metanol 9:1 som elueringsmiddel (R^: 0,6).
"""H-NMR-data:
(etter H/D-utveksling)
1,0-1,5 (d, t 5H),
1.6 - 3,5 (m, 13H),
3,5 - 4,8 (m, 5H),
5.3 - 6,0 (m, 2H),
7.2 (s, 5H).
Eksempel 14
cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH/indol-2-R,S-ekso-karboksylsyre-tert.-butylester.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelsen fra eksempel 12a analogt den i eksempel 4 omtalte fremgangsmåte.
"""H-NMR-data:
1,1 - 2,8 (m, 8H),
1.4 (s, 9H),
3.3 - 4,9 (m, 2H),
5,8 (m, 2H).
Eksempel 15
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-ekso-karboksylsyre-tert.-butylester.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelsen fra eksempel 14 og N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanin analogt den i eksempel 5 omtalte fremgangsmåte. Diastereomerblandingen skilles over kiselgel med eddikester/sykloheksan 2:1.
2-S-ekso-tert.-butylester (Rf: 0,5)
2-R-ekso-tert.-butylester (Rf: 0,4).
Eksempel 15
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/ lH7indol-2-S-ekso-karboksylsyrehydro-klorid.
En oppløsning av 0,8 g tert.-butylester fra eksempel 15 i 5 ml metylenklorid mettes med tørr klorhydrogengass og hensettes 16 timer ved 20 - 25°C. Oppløsningen inndampes i vakuum, residuet utdrives med diisopropyleter og frasuges .
Utbytte: 60 0 mg.
<1>H-NMR-data:
0,8 - 3,1 (m, 17H),
3,5 - 4,8 (m, 6H),
5,3 - 6,0 (m, 2H),
7,2 (s, 5H).
Eksempel 17
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH/indol-2-S-ekso-karboksylsyre.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelse fra eksempel 16 analogt den i eksempel 10 omtalte fremgangsmåte.
<1>H-NMR-data:
1,5 (d, 3H),
0,9 - 3,4 (m, 11H),
3,9-4,8 (m, 4H),
5,2 - 5,9 (m, 2H),
7,2 (s, 5H).
Eksempel 18
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3, 3a,4,5,7a-heksahydro^~lH7indol-2-R,S-ekso-karboksylsyre.
Denne forbindelse fremstilles fra forbindelsen fra eksempel 12 analogt den i eksempel 10 omtalte fremgangsmåter.
"""H-NMR-data:
1,5 (d, 3H),
0,9 - 3,4 (m, 11H),
3,8 - 4,8 (m, 4H),
5,2 - 6,0 (m, 2H),
7.2 (s, 5H).
Eksempel 19
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2 , 3, 3a, 4 , 5, 7a-heksahydro</~lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre .
Denne forbindelse er identisk med den i eksempel
2 omtalte forbindelser.
a) S- allylglycinetylester.
Fremstillingen foregår slik det er omtalt i Monatshefte der Chemie 85, 1071 (1954). b) N-(bensoyl)-N-(butadien-1,3-yl)-S-allylglycinetylester .
Denne forbindelse fremstilles analogt den i eksempel la omtalte fremgangsmåte.
<1>H-NMR-data:
1,1 - 1,4 (tr, 3H), 2.7 - 3,1 (m, 2H), 4,0-4,5 (m, 3H), 4.8 - 6,8 (m, 8H), 7.3 - 7,6 (s, 5H). c) N-bensoyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH/indol-2-S-endo-karboksylsyreetylester og N-bensoyl-cis-2,3,3a,4,5,
7a-heksahydroi/-lH7indol-2-S-ekso-karboksylsyree tyle ster.
Denne diastereomerblanding fremstilles av forbindelsen fra eksempel 19 b analogt den i eksempel lb omtalte fremgangsmåte. Blandingen skilles over kiselgel med toluen/ eddikester 4:1. R^-verdien av endoforbindelsen: 0,18, R^-verdien av ekso-forbindelsen: 0,26.
<1>H-NMR-data:
0,8 - 2,8 (m, 10H),
3,8 - 4,8 (m, 4H),
5,5 - 5,9 (bred s, 2H),
7.4 (s, 5H). d) cis-2 , 3, 3a, 4 , 5, 7a-h.eksah.ydro/ lH/indol-2-S-endo-karboksylsyre.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelsen fra eksempel 19c analogt den i eksempel lc omtalte fremgangsmåte.
<1>H-NMR-data:
(D20) 1,1 - 2,9 (m, 7H), 3,9-4,4 (m, 2H), 5.5 - 6,4 (m, 2H). e) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH/indol-2-S-endo-karboksylsyre.
Denne forbindelse fremstilles fra forbindelsen fra eksempel 19d og N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanin analogt den i eksempel ld omtalte fremgangsmåte.
<1>H-NMR-Data:
(etter H/D-utveksling)
1,0 - 2,9 (m, 17H),
3,0 - 4,6 (m, 6H),
5,2 - 6,0 (m, 2H),
7,2 (s, 5H).
Eksempel 2 0
cis-2, 3 , 3a, 4 , 5, 7a-rheksahydro/ lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre-tert.-butylester.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelsen fra eksempel 19d analogt den i eksempel 4 omtalte fremgangsmåte.
"""H-NMR-data:
1,4 (s, 9H),
1,0 - 2,7 (m, 8H),
3,2 - 4,9 (m, 2H),
5,8 (d, 2H).
Eksempel 21
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre-tert.-butylester.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelsen fra eksempel 20 og N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanin analogt den i eksempel 5 omtalte fremgangsmåte.
<1>H-NMR-data:
1,4 (s, 9H),
0,8 - 3,8 (m, 20H),
3,9-4,6 (m, 4H),
5.4 - 6,0 (m, 2H),
7,2 (s, 5H).
Eksempel 22
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2, 3, 3a, 4 , 5, 7a-heksahydro(/~lH/indol-2-S-ekso-karboksylsyre. a) cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-ekso-karboksylsyre.
Denne forbindelse fremstilles av ekso-forbindelsen fra eksempel 19c analogt den i eksempel lc omtalte fremgangs-må te.
"""H-NMR-data:
(D20) 1,0 - 2,8 (m, 1H), 3,6 - 4,4 (m, 2H), 5.5 - 6,4 (m, 2H). b) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl-S-alanyl-cis-2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-ekso-karboksylsyre.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelsen fra eksempel 22a og N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanin analogt den i eksempel 1 d omtalte fremgangsmåter.
<1>H-NMR-data:
(etter H/D-utveksling)
1,0 - 2,9 (m, 17H),
3,0 - 4,6 (m, 6H),
5,2 - 6,0 (m, 2H),
7.2 (s, 5H).
Eksempel 23
cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-ekso-karboksylsyre-tert.-butylester.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelsen fra eksempel 22a analogt den i eksempel 4 omtalte fremgangsmåte.
<1>H-NMR-data:
1,4 (s, 9H),
0,9 - 2,8 (m, 8H),
3.3 - 4,9 (m, 2H),
5.4 - 5,8 (m, 2H).
Eksempel 24
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a-4,5,7a-heksahydro/ lH/indol-2-S-ekso-karboksylsyre-tert.-butylester.
Denne forbindelse fremstilles fra forbindelsen fra eksempel 23, og N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanin analogt den i eksempel 5 omtalte fremgangsmåte.
<1>H-NMR-data:
1.3 (s, 9H),
0,9 - 3,7 (m, 20H),
3,8 - 4,7 (m, 4H),
5.4 - 6,0 (m, 2H),
7,2 (s, 5H) .
Eksempel 25
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/ lH/indol-2-S-endo-karboksylsyre-tert.-butylester.
2.5 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanin omrøres sammen med 1,2 g 1-hydroksybenstriazol, 2,5 g cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre-tert.-butylester og 2 g disykloheksylkarbodiimid i 20 ml di-
metylformamid i 1 time ved 0°C, og deretter 12 timer ved 20 - 25°C. Reaksjonsoppløsningen fortynnes med 25 ml eddikester. Det utskilte urinstoff frasuges. Etter inndampning i vakuum opptas det dannede residium i eter, den eteriske oppløsning vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat med vann, tørkes og inndampes.
Utbytte: 2,5 g
"""H-NMR-data:
1,2 (s, 9H),
0,9 - 2,9 (m, 15H),
3,4 - 5,0 (m, 6H),
5.2 - 6,0 (m, 2H),
7.2- 8,2 (m, 5H).
Eksempel 26
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-ekso-karboksylsyre-tert.-butylester.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelsen fra eksempel 23 og N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanin analogt den i eksempel 25 omtalte fremgangsmåte.
<1>H-NMR-data:
1.3 (s, 9H),
1,0 - 2,8 (m, 15H),
3.3- 4,9 (m, 6H),
5,3 - 6,0 (m, 2H),
7.2 - 8,2 (m, 5H).
Eksempel 27
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre-trifluoracetat.
1.3 g av forbindelse fra eksempel 25 omrøres i
5 ml trifluoreddiksyre i 2 timer ved 20 - 25°C, Man inndamper oppløsningen i vakuum, utdriver residuet med isopropyleter og frasuger.
Ut bytte: 0,4 g.
<1>H-NMR-data:
(etter H/D-utveksling)
1.0 - 3,6 (m, 15H) ,
3,9-4,6 (m, 6H),
5.2 - 5,9 (m, 2H),
7.3 - 8,1 (m, 5H).
Eksempel 28
N-(l-S-karbetbksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-ekso-karboksylsyre-hydroklorid.
0,5 g av forbindelsen fra eksempel 2 6 oppløses i
5 ml metylenklorid, mettes med klorhydrogengass og hensettes
16 timer ved 20 - 25°C. Man inndamper i vakuum og utdriver residuet med diisopropyleter og frasuger.
Utbytte 0,3 g.
<1>H-NMR-data:
(etter H/D-utveksling)
0,9 - 3,5 (m, 15H),
3,9 - 4,8 (m, 6H),
5,3 - 6,0 (m, 2H),
7.1 - 8,0 (m, 5H).
Eksempel 2 9
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre.
0,5 g av forbindelsen fra eksempel 27 omsettes analogt den i eksempel 10 omtalte fremgangsmåte med 2 ekvi-valente kaliumhydroksyd.
Utbytte: 0,25 g.
<1>H-NMR-data:
(etter H/D-utyeksling)
1,1-3,6 (m, 12H),
3,7 - 4,6 (m, 4H),
5.2 - 5,9 (m, 2H),
7,1 - 8,0 (m, 5H).
Eksempel 3 0
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-3-okso-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro(/~lH7indol-2-S-ekso-karboksylsyre.
0,5 g av forbindelsen fra eksempel 28 omsettes analogt den i eksempel 10 omtalte fremgangsmåte med 2 ekvi-valente kaliumhydroksyd.
Utbytte: 0,3 g
<1>H-NMR-data:
(etter H/D-utveksling)
1,0 - 3,5 (m, 12H),
3,6 - 4,8 (m, 4H),
5,2 - 5,9 (m, 2H),
7,2 - 8,0 (m, 5H).
Eksempel 31
S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre-tert.-butylester. a) N-metylsulfonyletyloksykarbonyl(MSC)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre-tert.-butylester.
Til en oppløsning av 10 g MSC-Ala-OH i 50 ml di-metylf ormamid settes 6,7 g 1-hydroksy-benstriazol og 14,7 g cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre-tert.-butylester. pH-verdien innstilles med N-etylmorfolin på 8,0. Blandingen avkjøles i isbad og blandes med 10,5 g disykloheksylkarbodiimid. Man omrører 15 timer ved 20 - 25°C. Det utfelte urinstoff frasuges, filtratet inndampes i vakuum og opptas i eddikester. Den organiske fase vaskes i rekke-følge med kaliumhydrogensulfat-, kaliumhydrogenkarbonat-, og natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet kro-matograf eres på kiselgel med eddikester/sykloheksan 1:1. Utbytte: 10 g.
1H-NMR-data:
1,4 (s, 9H),
1,3 (d, 3H),
1,1 - 2,6 (m, 7H),
3,0 (s, 3H),
3.2 - 3,5 (m, 2H),
3.5 - 4,9 (m, 5H),
5.6 - 5,9 (m, 2H). b) S-alanyl-cis-2 , 3, 3a, 4, 5 , 7a-heksahydro/~lIj7indol-2-S-endo-karboksylsyre-tert.-butylester.
2,0 g av forbindelsen fra eksempel 31 a oppløses i 15 ml metanol og 1,5 ml vann. Den bringes på 2-n natronlut på pH 13, og omrøres 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter nøytraliseres med 2-n saltsyre, metanolet avdampes i vakuum, den vandige fase ekstraheres med eddikester, eddik-esteroppløsningen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Residuet filtreres over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel .
Utbytte: 0,8 g.
"""H-NMR-data:
1.4 (s, 9H),
1.3 (d, 3H),
1,0 - 2,4 (m, 7H),
3.5 - 4,8 (m, 3H),
5.5 - 5,9 (m, 2H).
Eksempel 32
S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH/indol-2-S-ekso-karboksylsyre-tert.-butylester.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelsen fra eksempel 23 analogt den i eksempel 31 omtalte fremgangsmåte.
"""H-NMR-data:
1,2 (d, 3H),
1.4 (S, 9H),
0,9-2,3 (m, 7H),
3,4 - 4,7 (m, 3H),
5.6 - 5,9 (m, 2H).
Eksempel 33
N-(1-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2 ,3,3a,4,5,7a-heksahydro/ lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre-tert.- butylester .
5 m mol av forbindelsen fra eksempel 31 b oppløses sammen med 5 m mol 3-bensoyl-akrylsyreetylester og 5 dråper trietylamin i 50 ml vannfri etanol, blandingen omrøres 24 timer ved 20 - 25°C. Det inndampes til tørrhet og residuet opptas i eddikester. Nå vaskes med vann, tørkes og inndampes.
Diastereomerblandingen kromatograferes på kisel-
gel med eddikester/sykloheksan som elueringsmiddel. "'"H-NMR-data stemmer med data for forbindelsen fra eksempel 25.
Eksempel 34
N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2 ,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH/indol-2-S-ekso-karboksylsyre-tert.-butylester.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelsen fra eksempel 32 med bensoyl-akrylsyreetylester analogt den i eksempel 33 omtalte fremgangsmåte.
Eksempel 35
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a-4,5,7a-heksahydro/~lH/indol-2-S-endo-karboksylsyre-tert.-butylester. 5 mmol S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH/ indol-2-S-endo-karboksyIsyre-tert.-butylester oppløses i 5 ml vannfri etanol. Man innstiller oppløsningen med etanolisk kaliumhydroksyd på pH 7,0 og tilsetter 0,7 g pulverisert mole-kylarsikt (4 Å) og deretter 5 m mol 2-keto-4-fenyl-smørsyre-etylester. Det tildryppes langsomt en oppløsning av 0,6 g natriumcyanborhydrid i 6 ml vannfri etanol. Etter en reak-sjonstid på 20 timer ved 20 - 25°C, filtreres oppløsningen og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet opptas i eddikester /vann. Etter inndampning av eddikesterfasen kromatograferes residuet på kiselgel med eddikester/sykloheksan 1:4.
H-NMR-data stemmer overens med dataene for forbindelsen fra eksempel 21.
Eksempel 36
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH/indol-2-S-ekso-karboksylsyre-tert.-butylester.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelsen fra eksempel 32 og 2-keto-4-fenyl-smørsyreetylester analogt den i eksempel 35 omtalte fremgangsmåter.
"'"H-NMR-data stemmer overens med dataene for forbindelsen fra eksempel 24.
Eksempel 37
N-(l-S-karbetoksy-3-okso-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH/indol-2-S-endo-karboksylsyre-tert.-butylester. 10 mmol acetofenon, 10 mmol glyoksylsyreetylester og 10 mmol S-alanyl-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre-tert.-butylester oppvarmes i 30 ml iseddik i 36 timer ved 4 5°C. Etter inndampning i vakuum innstilles nøytralt med natriumbikarbonatoppløsning og ekstraheres med eddikester. Eeddikesterfasen inndampes og kromatograferes på kiselgel med eddikester/sykloheksan 1:1 som elueringsmiddel .
''"H-NMR-data stemmer overens med dataene for forbindelsene fra eksempel 25.
Eksempel 38
N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2 ,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH/indol-2-S-ekso-karboksylsyre-tert.-butylester.
Denne forbindelse fremstilles av forbindelsen fra eksempel 32 og glyoksylsyreetylester og acetofenon analogt den i eksempel 37 omtalte fremgangsmåte.
H-NMR-data stemmer overens med dataene for forbindelsen fra eksempel 24.
Eksempel 39
N-(1-S-karbetoksy-3-R,S-hydroksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre.
0,5 g N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH7indol-2-S-endo-karboksylsyre oppløses i 5 ml vandig etanol og tilsettes 0,1 g
natriumborhydrid. Det omrøres 14 timer ved værelsestemperatur. Deretter blandes med eddikester, eddikesteroppløsningen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Råproduktet filtreres over kiselgel med eddikester/metanol 9:1 som elueringsmiddel. Utbytte: 0,3 g.
<1>H-NMR-data:
(etter H/D-utveksling) s 1,0-3,5 (m, 15H),
3,8 - 4,8 (m, 7H),
5,3 - 5,8 (m, 2H),
7,2 (s, 5H).
Eksempel 4 0
N-(l-S-karbetoksy-3-R,S-hydroksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/~lH/indol-2-S-ekso-karboksylsyre.
0,5 g N-(l-S-karbetoksy-3-okso—fenylpropyl)—S— alanyl-cis-2, 3 , 3a, 4 , 5, 7a-heksahydro/-lH7indol-2-S-ekso-karboksylsyre omsettes med 0,1 g natriumborhydrid analogt den i eksempel 39 omtalte fremgangsmåter.
Utbytte: 0,2 g
"""H-NMR-dat:
(etter H/D-utveksling)
0,9-3,4 (m, 15H),
3,7 - 4,9 (m, 7H),
'5,2 - 5,9 (m, 2H),
7,2 (s, 5H).

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I hvor hydrogenatomet ved brohode-C-atomet 3a og 7a er cis-konfigurerte til hverandre, hvori n betyr 0 eller 1, R betyr hydrogen, (C1-Cg)-alkyl eller aralkyl med 7-9 C-atomer, R^ betyr hydrogen eller (C^-Cg)-alkyl som eventuelt kan være substituert med amino, (C^-C^)-acylamino, eller benzoylamino, eller betyr videre (C2~Cg)-alkenyl, (C5~Cg)-cykloalkyl, (C^-Cg)-cykloalkenyl, ( C^- C^)-cykloalkyl, (C1-C4)-alkyl, fenyl som hver gang kan være substituert med (Cj-C4)-alkyl, (C^ eller C2)-alkoksy eller halogen, eller betyr videre fenyl, (Cj~C4)-alkyl, eller fenoksy Cj-alkyl, som begge kan være substituert med fenylresten som definert ovenfor, R 2betyr hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl eller fenyl (C1-C4)-alkyl, Y betyr hydrogen eller hydroksy, Z betyr hydrogen eller Y og Z betyr sammen oksygen, og X betyr fenyl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (Cj-C4)-alkyl, (Cj-C4)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, (Cj-C4)-alkylamino, di-(Cj-C4)-alkylamino eller metylendioksy eller betyr 3-indolyl, samt deres fysiologisk tålbare salter karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II hvori n, R 1 , R 2 og X, Y og Z har den under formel I angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel III hvori W betyr hydrogen, eller en sur avspaltbar rest, og deretter avspaltes eventuelt W og/eller R 2 under dannelse av den frie karboksygruppe, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori Y og Z sammen betyr oksygen. b^) omsettes med en forbindelse med formel IV hvori R 1 har den under formel I angitte betydning, og W har den under formel III angitte betydning, med en forbindelse med formel V hvori R 2 og X har den under formel I angitte betydning, og deretter avspaltes eventuelt W og/eller R 2under dannelse av de frie karboksygrupper, eller b2) omsettes en forbindelse av den under b^) nevnte formel IV med en forbindelse med den generelle formel VI hvori R 2har den under formel I angitte betydning, og med en forbindelse med den generelle formel VII hvori X har den under formel I angitte betydning, og deretter avspaltes eventuelt W og/eller R 2 under dannelse av den frie karboksygruppe, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori Y og Z hver betyr hydrogen, omsettes med en forbindelse av den under b^) nevnte formel IV med en forbindelse med formel VIII hvori R 2og X har den under formel I angitte betydning, de dannede Schiffske baser reduseres og deretter avspaltes eventuelt W og/eller R 2 under dannelse av frie karboksygrupper, eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori Y betyr hydroksy, og Z betyr hydrogen, reduseres en forbindelse med formel I hvori Y og Z sammen betyr oksygen, med et komplekst boranat eller boranaminkompleks, og de etter a) - d) dannede forbindelser med formel I hvori R betyr (C1-Cg)-alkyl eller (C^-C^ q)-aralkyl, og forbindelser med formel I overføres eventuelt i deres fysiologisk tålbare salter.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/1H_/indol-2-S-endo-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substi-tuerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av N-(1-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro _/1H_/indol-2-S-endo-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substi-tuerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av N-(1-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro J_\H_/indol-2-S-ekso-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substi-tuerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av N-(1-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro _/1 H_/indol- 2-S-ekso-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substi-tuerte utgangsmaterialer.
NO830999A 1982-03-23 1983-03-22 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive bisykliske aminosyrer. NO162856C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO83832754A NO162382B (no) 1982-03-23 1983-07-28 Nye bicykliske aminosyrer.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823210496 DE3210496A1 (de) 1982-03-23 1982-03-23 Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO830999L NO830999L (no) 1983-09-26
NO162856B true NO162856B (no) 1989-11-20
NO162856C NO162856C (no) 1990-02-28

Family

ID=6158979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830999A NO162856C (no) 1982-03-23 1983-03-22 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive bisykliske aminosyrer.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4562202A (no)
EP (1) EP0089637B1 (no)
JP (2) JPS58172367A (no)
KR (1) KR900007241B1 (no)
AR (1) AR247199A1 (no)
AT (1) ATE22883T1 (no)
AU (2) AU560805B2 (no)
CA (1) CA1223868A (no)
DE (2) DE3210496A1 (no)
DK (1) DK171256B1 (no)
ES (2) ES8607281A1 (no)
FI (1) FI76559C (no)
GR (1) GR78519B (no)
HU (2) HU188439B (no)
IE (1) IE55091B1 (no)
IL (1) IL68199A (no)
MA (1) MA19753A1 (no)
MX (1) MX6452A (no)
NO (1) NO162856C (no)
NZ (1) NZ203638A (no)
PH (2) PH19645A (no)
PT (1) PT76424B (no)
ZA (1) ZA831989B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
FI841052A (fi) * 1983-03-16 1984-09-17 Usv Pharma Corp Foereningar foer behandling av blodtryckssjukdomar.
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3410732A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Methode zur behandlung des glaukoms
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
DE3518514A1 (de) * 1985-05-23 1986-11-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4678802A (en) * 1985-07-09 1987-07-07 Pfizer Inc. 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
US5128346A (en) * 1987-09-21 1992-07-07 Abbott Laboratories Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
DD284030A5 (de) 1988-11-24 1990-10-31 Hoechst Ag,De Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung
LT3872B (en) 1993-12-06 1996-04-25 Hoechst Ag Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them
EP0796855B1 (de) 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
MXPA05011168A (es) * 2003-04-15 2005-12-14 Warner Lambert Co Derivados de prolina biciclicos [b]-condensados y sus usos para tratar afecciones artriticas.
EP1615886A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Warner-Lambert Company LLC [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application

Also Published As

Publication number Publication date
NO162856C (no) 1990-02-28
HUT35643A (en) 1985-07-29
US4668797A (en) 1987-05-26
GR78519B (no) 1984-09-27
MX6452A (es) 1993-09-01
ES520802A0 (es) 1986-05-16
ES8402270A1 (es) 1984-01-16
DE3366919D1 (en) 1986-11-20
IE55091B1 (en) 1990-05-23
KR900007241B1 (ko) 1990-10-06
DK130683A (da) 1983-09-24
IL68199A (en) 1988-04-29
JPH0559104B2 (no) 1993-08-30
MA19753A1 (fr) 1983-10-01
ES521656A0 (es) 1984-01-16
ATE22883T1 (de) 1986-11-15
PT76424A (de) 1983-04-01
AU610060B2 (en) 1991-05-16
FI76559C (fi) 1988-11-10
JPH0471920B2 (no) 1992-11-16
US4562202A (en) 1985-12-31
JPH02275852A (ja) 1990-11-09
EP0089637A2 (de) 1983-09-28
AU560805B2 (en) 1987-04-16
IE830621L (en) 1983-09-23
FI76559B (fi) 1988-07-29
PH19645A (en) 1986-06-04
CA1223868A (en) 1987-07-07
AU6859687A (en) 1987-05-07
HU188439B (en) 1986-04-28
NO830999L (no) 1983-09-26
DK171256B1 (da) 1996-08-12
AU1270483A (en) 1983-09-29
EP0089637B1 (de) 1986-10-15
JPS58172367A (ja) 1983-10-11
PT76424B (de) 1986-01-27
DE3210496A1 (de) 1983-10-06
PH22323A (en) 1988-07-29
KR840004071A (ko) 1984-10-15
EP0089637A3 (en) 1984-07-18
FI830938L (fi) 1983-09-24
DK130683D0 (da) 1983-03-22
NZ203638A (en) 1987-05-29
AR247199A1 (es) 1994-11-30
ES8607281A1 (es) 1986-05-16
ZA831989B (en) 1983-11-30
FI830938A0 (fi) 1983-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO162856B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive bisykliske aminosyrer.
DK170444B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af bicycliske aminosyrederivater og deres fysiologisk uskadelige salte
US5061722A (en) Cis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acids, a process for their preparation, agents containing these compounds and their use
NO831168L (no) Nye derivater av cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling, midler inneholdende disse og deres anvendelse samt nye cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer som mellomtrinn og fremgangsmaate til deres fremst
NO165148B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av tricykliske aminosyrer.
NO164536B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av cis, endo-2-azabicyklo-(5,3,0)-decan-3-karboksylsyre, samt mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling derav.
NZ229281A (en) Diol-containing renin inhibitors
NO162284B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive spiro(4. (3+n))-2-aza-alkan-3-karboksylsyre-derivater.
DK166586C (da) Spirocycliske aminosyrederivater samt deres fysiologisk acceptable salte, fremgangsmaade til deres fremstilling, deres anvendelse som laegemiddel samt laegemidler indeholdende dem
NO832648L (no) Nye derivater av 2-aza-bicyclo(2.2.2)oktan-3-karbonsyre, fremgangsmaate til deres fremstilling, middel inneholdende dette og deres anvendelse samt 2-aza-bicyclo(2.2.2)oktan-3-karbonsyre som mellomstoff og fremg. til deres fremst
JPH0559105B2 (no)
JPH0247480B2 (no)
US4920144A (en) Derivatives of bicyclic amino acids, agents containing them and their use as hypotensives
EP0086660B1 (en) Renally active tetrapeptides
CA1310972C (en) Derivatives of bicyclic amino acids, a process for their preparation, agents containing them and their use
NO162382B (no) Nye bicykliske aminosyrer.
JPH0478634B2 (no)
JPH0461878B2 (no)
JPH07285951A (ja) ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びｌ−セリンまたは関連するｐ２位での類似体を編入する環状レニン阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN MARCH 2003