JPH07285951A - ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びｌ−セリンまたは関連するｐ２位での類似体を編入する環状レニン阻害剤 - Google Patents

３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びｌ−セリンまたは関連するｐ２位での類似体を編入する環状レニン阻害剤

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JPH07285951A
JPH07285951A JP2419335A JP41933590A JPH07285951A JP H07285951 A JPH07285951 A JP H07285951A JP 2419335 A JP2419335 A JP 2419335A JP 41933590 A JP41933590 A JP 41933590A JP H07285951 A JPH07285951 A JP H07285951A
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イー．ウェバー アン
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式 〔式中、Ａは水素、Ｈｅｔなど、Ｂは−Ｎ（Ａ１）ＣＨ
〔（ＣＨ２）ｒＲ３〕ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）−など、Ｒ１
はアルキル、アリールなど、Ｒ１５はアルキル、アリー
ルなど、Ｒ１６は水素、アルキルなど、Ｙは−ＯＣＯ
−、−ＣＨ２ＣＯ−など、ＷはＯ又はＮＲ２３、Ｚは−
ＮＨ２、−ＯＨなど、Ｄは不存在、−ＣＨ２Ｏ−、又は
−ＣＨ２Ｓ−を示す〕で表される化合物。 【効果】上記化合物はヒトレニンに対して高いインビト
ロ効力を示し、経口的に活性である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、天然タンパク質分解酵素レニン
のアンギオテンシノーゲン開裂作用を阻害する新規化合
物Ｉ、活性成分として本発明の新規ペプチド類を含有す
る医薬組成物、レニン関連高血圧、高アルドステロン血
症及びうっ血性心不全の治療、予防又は管理方法、本発
明の新規化合物Ｉを用いる診断方法、並びにそのための
プロセスに関する。その範囲内にはＨＩＶ感染の治療方
法も含む。
【０００２】レニンは腎臓の傍糸球体細胞から産生かつ
分泌されるエンドペプチダーゼ（分子量約４０，００
０）であって、天然血漿糖タンパク質アンギオテンシノ
ーゲンを１０，１１−ペプチド結合において特異的に、
即ちスケッグスら，ジャーナル・オブ・エクスペリメン
タル・メディシン，１９５７年，第１０６巻、第４３９
頁（Ｓｋｅｇｇｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ，Ｅｘｐｅｒ．Ｍｅ
ｄ．，１９５７，１０６，４３９）で記載されるように
ウマ基質の場合Ｌｅｕ１０とＬｅｕ１１の間で又はテュ
ークスベリーら、サーキュレーション，第５９巻，第６
０巻，補巻第ＩＩ号，第１３２号，１９７９年１０月
（Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａ
ｔｉｏｎ，５９，６０，Ｓｕｐｐ．ＩＩ：１３２，Ｏｃ
ｔ．１９７９）で記載されるようにヒトレニン基質の場
合Ｌｅｕ１０とＶａｌ１１の間で開裂する。レニンはそ
のタンパク質基質のアンギオテンシノーゲンを開裂して
血行力学上不活性なデカペプチドのアンギオテンシンＩ
を生じ、しかる後これは肺臓、腎臓又は他の組織におい
てアンギオテンシン変換酵素により強力な昇圧性オクタ
ベプチドのアンギオテンシンＩＩに変換される。次いで
アンギオテンシンＩＩは細動脈の収縮を起こし、しかも
副腎からナトリウム貯留ホルモンアルドステロンの放出
を促進して結果的に細胞外液容量の上昇を起こすと考え
られる。このため、レニン−アンギオテンシン系は正常
な心血管ホメオスタシス及び一部の形の血圧上昇（高血
圧）に関して重要な役割を果たす。
【０００３】アンギオテンシンＩ変換酵素の阻害剤はレ
ニン−アンギオテンシン系の調節に役立つことがわかっ
ていた。その結果、アンギオテンシンＩＩ産生、即ち基
質に対するレニンの作用を究極的に調節する限定的酵素
ステップの特異的阻害剤も有効な研究手段並びに高血圧
及びうっ血性心不全の治療に関する治療剤として探求さ
れてきた。
【０００４】本発明の化合物もＨＩＶプロテアーゼに対
して阻害活性を示し、このためヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）による感染の予防及びエイズのような結果的
病的症状の治療に関して有用である。エイズの治療又は
ＨＩＶ感染の予防とは、格別限定されないがＨＩＶ感染
の様々な症状発現、即ちエイズ、徴候性及び無徴候性Ａ
ＲＣ（エイズ関連合併症）並びに単なるＨＩＶ接触の処
置を含めて定義される。例えば、本発明の化合物は例え
ば輸血、偶発的針刺による疑わしい過去の接触又は手術
時における患者血液との接触の後にＨＩＶ感染を防止す
る上で有用である。
【０００５】いくつかの環状レニン阻害剤のデザインが
文献で報告された。一般に、報告された研究の目的は、
基質及び阻害剤のコンホメーションをそれらがレニンと
結合するよう決定するのに役立てるため環状構造で強い
られるコンホメーション拘束を用いることであった。こ
れらの文献はいずれもこのタイプの阻害剤に関して可能
な利点を記載しておらず、あるいはそれらの非環状対照
物以上のこれら環状阻害剤の利点について主張又は確認
していない。
【０００６】初期の環状阻害剤デザインでは結合基質で
生じると思われるＰｒｏ−Ｐｈｅβ−ターンを含み込む
１８員又は２０員環を用いており、非環状アナログの場
合に匹敵する中程度の効力の阻害剤を開発した〔Ｃ．
Ｌ．ナカイエ，Ｍ．Ｃ．Ｆ．オリベイラ，Ｌ．ジュリア
ーノ，Ｊ．Ｌ．ペスキュエロ及びＡ．Ｃ．Ｍ．ペイバ，
“ペプチド、構造及び機能”，第８回米国ペプチドシン
ポジウムの議事録，Ｖ，Ｊ．ルビー及びＤ．Ｈ．リッチ
編集，ピアス・ケミカル社，ロックフォード，イリノイ
州，１９８３年，第５９５頁（Ｃ．Ｌ．Ｎａｋａｉｅ，
Ｍ．Ｃ．Ｆ．Ｏｌｉｖｅｉｒａ，Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ，
Ｊ．Ｌ．Ｐｅｓｑｕｅｒａ ａｎｄ Ａ．Ｃ．Ｍ．Ｐａ
ｉｖａ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ
ｏｆ ｔｈｅ Ｅｉｇｈｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｖ．Ｊ．Ｈｒｕｂｙ
ａｎｄ Ｄ．Ｈ．Ｒｉｃｈ，Ｅｄｓ．，Ｐｉｅｒｃｅ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，
１９８３，ｐ．５９５）；Ｃ．Ｒ．ナカイエ，Ｊ．Ｌ．
ペスキュエロ，Ｍ．Ｃ．Ｆ．オリベイラ，Ｌ．ジュリア
ーノ及びＡ．Ｃ．Ｍ．ペイバ，“ペプチド、構造及び機
能”、第９回米国ペプチドシンポジウムの議事録，Ｃ．
Ｍ．デバー（Ｃ．Ｍ．Ｄｅｖｅｒ），Ｖ．Ｊ．ルビー及
びＫ．Ｄ．コップル（Ｋ．Ｄ．Ｋｏｐｐｌｅ）編集，ピ
アス・ケミカル社，ロックフォード，イリノイ州，１９
８５年，第７５５頁〕
【０００７】システイン側鎖対（Ｐ２−Ｐ２′及びＰ４
−Ｐ２′対）は、Ｐ１−Ｐ１′Ｐｈｅ−Ｐｈｅ配列、ス
タチン又は還元ペプチド同配体に基づく高分子量環状阻
害剤構造中で結合されていた。基質の開裂しやすい結合
に代わってＰｈｅ−Ｐｈｅ配列を有する環状阻害剤のみ
が非環状アナログに匹敵する効力を示す〔Ｔ．Ｋ．ソー
ヤー（Ｔ．Ｋ．Ｓａｗｙｅｒ），Ｄ．Ｔ．パルス（Ｄ．
Ｔ．Ｐａｌｓ），Ｃ．Ｗ．スミス（Ｃ．Ｗ．Ｓｍｉｔ
ｈ），Ｈ．Ｓ．サネイ（Ｈ．Ｓ．Ｓａｎｅｉｉ），Ｄ．
Ｅ．エップス（Ｄ．Ｅ．Ｅｐｐｓ），Ｄ．Ｊ．ドゥチャ
ンプ（Ｄ．Ｊ．Ｄｕｃｈａｍｐ），Ｊ．Ｂ．ヘスター
（Ｊ．Ｂ．Ｈｅｓｔｅｒ），Ｒ．Ｅ．テンブリンク
（Ｒ．Ｅ．ＴｅｎＢｒｉｎｋ），Ｄ．Ｊ．ステイプルズ
（Ｄ．Ｊ．Ｓｔａｐｌｅｓ），Ａ．Ｅ．デボウクス
（Ａ．Ｅ．ｄｅＶａｕｘ），Ｊ．Ａ．アフホルター
（Ｊ．Ａ．Ａｆｆｈｏｌｔｅｒ），Ｇ．Ｆ．スカラ
（Ｇ．Ｆ．Ｓｋａｌａ），Ｗ．Ｍ．カチ（Ｗ．Ｍ．Ｋａ
ｔｉ），Ｊ．Ａ．ローソン（Ｊ．Ａ．Ｌａｗｓｏｎ），
Ｍ．Ｒ．シュエッテ（Ｍ．Ｒ．Ｓｃｈｕｅｔｔｅ），
Ｂ．Ｖ．カムダー（Ｂ．Ｖ．Ｋａｍｄａｒ）及びＤ．
Ｅ．エマート（Ｄ．Ｅ．Ｅｍｍｅｒｔ），“ペプチド，
構造及び機能”，第９回米国ペプチドシンポジウムの議
事録”，Ｃ．Ｍ．デバー，Ｖ，Ｊ．ルビー及びＫ．Ｄ．
コップル編集，ピアス・ケミカル社，ロックフォード，
イリノイ州，１９８５年，第７２９頁〕。
【０００８】ボガー（Ｂｏｇｅｒ）らにより研究された
２種の環状阻害剤デザインではＰ２からカルボキシ末端
に向けて組立てられたジスルフィドを取入れており、こ
れらは非環状アナログの場合に匹敵する効力を有してい
た。Ｐ５及びＰ２ホモシステイン側鎖を連結して得られ
るアミノ末端環状ジスルフィド阻害剤はＰｒｏ−Ｐｈｅ
β−ターンを包み込む。Ｐ５−Ｐ２サイクルに関して最
適の環サイズは１６員環阻害剤でみられ、Ｐ５又はＰ２
のいずれか（又は双方）におけるシステインでの他の３
種のジスルフィドサイクルは実質上低い効力であった
〔Ｊ．ボガー，アスパラギン酸プロテイナーゼ及びそれ
らの阻害剤，Ｖ．コストカ編集，ワルター・デ・グリタ
ー，ベルリン，１９８５年，第４０１頁（Ｊ．Ｂｏｇｅ
ｒ ｉｎＡｓｐａｒｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ
ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｖ．Ｋｏ
ｓｔｋａ，Ｅｄ．，Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅ
ｒ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９８５，ｐ．４０１）；Ｊ．Ｂｏ
ｇｅｒ，第３回ＳＣＩ−ＲＳＣ医薬化学シンポジウムの
議事録（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅＴｈｉ
ｒｄ ＳＣＩ−ＲＳＣ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ）；王立化学協会の特
別出版Ｎｏ．５５，Ｒ．Ｗ．ランバート編集，バーリン
トンハウス，ロンドンＷ１Ｖ ＯＢＮ，１９８６年，第
２７１頁（Ｓｐｅｃｉａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ
Ｎｏ．５５ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｗ．Ｌａｍｂｅｒ
ｔ，Ｅｄ．，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｏｕｓｅ，Ｌｏ
ｎｄｏｎ Ｗ１Ｖ ＯＢＮ，１９８６，ｐ．２７
１）〕。米国特許第４，４７７，４４０号及び第４，４
７７，４４１号明細書も参照せよ。
【０００９】“還元ペプチド”阻害剤のＰ１側鎖がＰ２
におけるアラニンのα−窒素原子と環化している一連の
レニン阻害剤が報告されたが〔Ｈ．シャム，Ｇ．ボリ
ス，Ｈ．Ｈ．ステイン，Ｓ．Ｗ．フェシク，Ｐ．Ａ．マ
ーコット，Ｊ．Ｊ．プラットナー，Ｃ．Ａ．レンペル及
びＪ．グリーア，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー，第３１巻，第２８４頁，１９８８年（Ｈ．
Ｓｈａｍ，Ｇ．Ｂｏｌｉｓ，Ｈ．Ｈ．Ｓｔｅｉｎ，Ｓ．
Ｗ．Ｆｅｓｉｋ，Ｐ．Ａ．Ｍａｒｃｏｔｔｅ，Ｊ．Ｊ．
Ｐｌａｔｔｎｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｒｅｍｐｅｌ ａｎｄ
Ｊ．Ｇｒｅｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２８
４（１９８８））〕、但しこれらは中程度の効力を有す
るだけである。
【００１０】前記ケースの一部において前記レニン阻害
剤の環状要素の環サイズは本明細書で開示された環状レ
ニン阻害剤の場合と同様であるが、本ケースの阻害剤は
構造的に異なり、他の環状レニン阻害剤と違って低分子
量であって、ヒトレニンに対して高いインビトロ効力を
示し、経口的に活性である。
【００１１】本発明によれば、下記式Ｉの新規化合物が
提供される：
【化３１】 上記式中：Ａは水素、 Ｈｅｔ 〔上記においてＨｅｔは少なくとも１で２以内の窒素原
子（場合により四級化又はＮ−オキシド形）を含む飽和
又は不飽和５−７員単環又は７−１０員二環である、上
記においてＨｅｔは場合によりベンゾ縮合されていても
よい、上記においてＨｅｔはＯ又はＳからなるリストの
中から選択される更に１つの環原子をスルフィド、スル
ホキシド又はスルホン形で場合により含んでいてもよ
い、上記においてＨｅｔは−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−
Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＮＨ
２、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、−ＣＯ
２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲ２ａ
Ｒ２ｂ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−、ア
リール〔アリールは非置換又は一、二もしくは三置換フ
ェニル又はナフチルであるが、ここでその置換基はＣ１
−Ｃ８アルキル、アミノ、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル、モノ又はジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ
１−Ｃ４アルキル、モノ又はジＣ１−Ｃ４アルキルアミ
ノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、グアニジル、グアニジル−Ｃ
１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−
ＣＯＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ
４アルキル、−ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ
Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＨ−、トリ（Ｃ１−
Ｃ４アルキル）Ｎ＋Ｘ−（Ｘ−はクロリド、ブロミド、
硝酸、過塩素酸、安息香酸、マレイン酸、ベンゼンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ヘミ酒石酸及び酢
酸イオンのような単一の負電荷イオンからなる群より選
択される対イオンである）からなる群より各々独立して
選択される〕及び一又は二置換Ｃ１−Ｃ４アルキル（置
換基は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ
１−Ｃ５アルキル−ＣＯＮＨ−、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−
ＳＯ−、ＳＯ２ＮＨＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−
Ｃ５アルキル−ＯＣＯＮＨ−及び前記と同義のアリール
からなる群より各々独立して選択される）からなる群よ
り各々独立して選択される１又は２のＨｅｔ置換基で場
合により置換されていてもよい、上記において一方又は
双方のＮがＨｅｔにおいて四級化されている場合、各窒
素原子は−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、アリール及
び一又は二置換Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択
される前記Ｈｅｔ置換基で四級化されていてもよく、そ
の際対応する対イオンは前記と同義のＸ−である、上記
においてＨｅｔは前記Ｈｅｔ置換基の代わりにＮ原子と
四級スピロ環を形成する−（ＣＨ２）ｑ（ｑは３〜６で
ある）及び−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−からなる群
より選択されるＨｅｔ置換基を有していてもよく、対イ
オンは前記と同義のＸ−である、上記においてＨｅｔは
前記の中から選択される１つのＨｅｔ置換基とＣ１−Ｃ
２アルキル置換基（例えば、Ａは３，３，５，５−テト
ラメチル−４−ベンジルピペリジン−４−イル）及びＨ
ｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｈｅｔは任意置換のない前
記と同義であり、アルキルはヒドロキシル、−ＣＯ
２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ３Ｈ及び
前記と同義のアリールからなる群より各々独立して選択
される１又は２の置換基で場合により置換されている）
からなる群より選択される４以内のＨｅｔ置換基との双
方で置換されていてもよい〕、アリール（アリールは前
記と同義である）、 Ｒ２ＣＯ− 〔上記においてＲ２は非置換又は一もしくは二置換Ｃ１
−Ｃ４アルキルであるが、ここでその置換基はＣ１−Ｃ
４アルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール又はアリール−ＣＯ
−（アリールは前記と同義である）、Ｈｅｔ又はＨｅｔ
−ＣＯ−（Ｈｅｔは前記と同義である）、Ｒ２ａＯ−、
Ｒ２ａＯＣＯ−、Ｒ２ａＲ２ｂＮ−、Ｒ２ａＲ２ｂＮＣ
Ｏ−、Ｒ２ａＲ２ｂＮＣＯＮＨ−、Ｒ２ａＲ２ｂＮＳＯ
２−、（Ｒ２ａＯ）（Ｒ２ｂＯ）ＰＯ−、Ｒ２ｃＳ−、
Ｒ２ｃＳＯ−、Ｒ２ｃＳＯ２−、Ｒ２ｃＣＯＮＨ−、Ｒ
２ｃＯＣＯＮＨ−及び−Ｎ（Ｒ１７Ｒ１８Ｒ１９）＋Ｘ
−からなる群より選択される（Ｒ２ａ及びＲ２ｂは各々
独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、前記と同義のアリ
ール又は前記と同義のＨｅｔであり、Ｒ２ｃはＣ１−Ｃ
４アルキル、前記と同義のアリール又は前記と同義のＨ
ｅｔであり、Ｒ１９はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ
１７及びＲ１８は各々独立して前記と同義のアリール、
前記と同義のＨｅｔ又は前記と同義のアリール、前記と
同義のＨｅｔ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４
アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ−
ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−ＣＯ−ＮＨ−
ＳＯ２−アリールからなる群より選択される置換基で場
合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｘ−は
前記と同義である）〕、Ｒ２−（Ｒ２は前記と同義であ
る）、Ｒ２ＯＣＯ−（Ｒ２は前記と同義である）、Ｒ２
ＳＯ２−（Ｒ２は前記と同義である）、アリール−ＣＯ
−（アリールは前記と同義である）、Ｈｅｔ−ＣＯ−
（Ｈｅｔは前記と同義である） Ｒ２ａＲ２ｂＮＣＯ−（Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記と同義
である）、Ｒ２ａＲ２ｂＮＳＯ２−（Ｒ２ａ及びＲ２ｂ
は前記と同義である）又はＣ１−Ｃ４アルキル−（ＯＣ
Ｈ２ＣＨ２）ｘＯＣＯ−（ｘは１〜３である）である；
Ｂは （上記においてｒは０〜２であり、Ａ１は水素又はＣ１
−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、前記と同義のアリー
ル、前記と同義のＨｅｔ又は４−（モルホリン−４−イ
ル）エトキシフェニルであり、Ｒ１１は水素又はＣ１−
Ｃ４アルキルである）である；一方、Ａ及びＢは一緒に
なって 〔上記においてｒ、Ｒ３、Ｒ１１及びＨｅｔは前記と同
義であり、Ｑは−ＣＯ−又は−ＳＯ２−である）、Ｒ
２ｄＣＯＮ（Ｒ１１）−、Ｒ２ｄＯＣＯＮ（Ｒ１１）
−、Ｒ２ｄＣＯＯ−、Ｒ２ｄＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）−（Ｒ
２ｄは前記と同義のＨｅｔ、前記と同義のアリール又は
各々前記と同義のＨｅｔ、Ｈｅｔ−Ｏ−、アリールもし
くはアリール−Ｏ−で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルも
しくはＣ２−Ｃ４アルケニルである）、
【化３２】 （上記式中ｖは１〜３であり、ｗは１又は２であり、Ｒ
２５はＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、モノもしくはジＣ
１−Ｃ４アルキルアミノ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキ
シ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ
ＯＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ
１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯ
−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４ア
ルキルであり、Ｒ３及びｒは前記と同義であり、Ｒ２４
は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＡ−Ｎ（Ｈ）−（Ａは
各々独立して前記と同義のＡの定義から選択される）で
ある〕である〕；ＧはＲ２０−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０〜
２であり、Ｒ２０はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、前記と
同義のアリール、前記と同義のＨｅｔ又はＣ１−Ｃ４ア
ルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４
アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２及び（Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル）ＣＯＯ−からなる群より選択される１もしくは２の
置換基で場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであ
る）、Ｒ１７Ｒ１８ＮＳＯ２−（Ｒ１７及びＲ１８前記
と同義である）、Ｒ２０ＣＯ−（Ｒ２０は前記と同義で
ある）、Ｒ２０ＯＣＯ−（Ｒ２０は前記と同義である）
又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｈｅｔ（Ｈｅｔは前記と同義
である）である；Ａ及びＢは一緒になって−Ｊ−ＣＨ
〔（ＣＨ２）ｒ−Ｒ３〕−Ｋ−であってもよくここでＫ
は ＪはＲ２６−ＣＯ−（ＣＨ２）ｄ（ｄは０〜４であり、
Ｒ２６は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ
１８Ｒ１８、Ｈｅｔである）、Ｒ２７−ＳＯ２（Ｒ２７
は−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、Ｈｅｔである）、
Ｒ２８（Ｒ２８はアリール、Ｈｅｔ又はアリール、Ｈｅ
ｔ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ
Ｏ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｈ
ｅｔで場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであ
る）、Ｒ２８−ＮＨ−ＣＯ−（Ｒ２８
は前記と同義である）である；Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキ
ル、前記と同義のアリール、非置換、二もしくは三置換
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル（置換基はＣ１−Ｃ４アル
キル、トリフルオロメチル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコ
キシ又はハロからなる群より選択される）又はＮ、Ｏも
しくはＳからなる群より選択される１もしくは２のヘテ
ロ環を含み場合によりもしくは２の置換基（置換基はＣ
１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−Ｎ
Ｈ２又は−ＯＨからなる群より選択される）で置換され
た５もしくは６頁環飽和ヘテロ環である；Ｒ１５はＣ１
−Ｃ４アルキル、前記と同義のアリール、イミダゾール
−４−イル、チアゾール−４−イル又はチアゾール−５
−イルである；ｔは１〜４である；Ｒ１６は水素又は場
合によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキ
ル、前記と同義のアリール、前記と同義のＨｅｔ、−Ｏ
Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アル
キル、−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＲ
１８、−Ｎ（Ｒ１７Ｒ１８Ｒ１９）＋Ｘ−（Ｘ−、Ｒ
１７、Ｒ１８及びＲ１９は前記と同義である）、−Ｓ
（Ｏ）ｍ−Ｒ２１（ｍは前記と同義であり、Ｒ２１はＨ
ｅｔ、アリール又はアリール、Ｈｅｔ、−ＮＨ２、−Ｏ
Ｈ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４
アルキル）２からなる群より選択される置換基で置換さ
れたＣ１−Ｃ４アルキルである）、−ＳＯ２ＮＨ２、−
ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７及びＲ１８は前記と同義
である）、−ＳＯ２ＮＨＲ１８（Ｒ１８は前記と同義で
ある）及び−ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−Ｏ−Ｃ１−
Ｃ４アルキル（ｘは前記と同義である）からなる群より
選択される置換基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであ
る；Ｙは−ＯＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−又は−ＣＨ２ＣＨ
（ＯＨ）−である（Ｙ置換基は左から右に時計回りで式
Ｉに挿入される）；ＷはＯ又はＮＲ２３（Ｒ２３は−Ｈ
又はＣ１−Ｃ４アルキルである）である；Ｚは−Ｎ
Ｈ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＣＯＲ２２、−Ｏ
ＣＯ−ＯＲ２２（Ｒ２２はＰｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２
Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アル
キル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−
Ｃ４アルキル）３ ＋Ｘ−（Ｘ−は前記と同義である）で
場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル又は５−イン
ダニルである）、−ＯＣＨＲ２２ａ−ＯＣＯＲ
２２ｂ（Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂはＣ１−Ｃ４アルキルで
ある）、
【化３３】 である；並びにＤは不存在、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２
Ｓ−である。
【００１２】窒素がヘテロ原子であるヘテロ環置換基が
好ましく、これらの中では単一の窒素原子を含むものが
好ましい。完全に飽和されたヘテロ環置換基も好まし
い。このためピペリジンが好ましいヘテロ環置換基であ
る。他の好ましいヘテロ環置換基はピリル、ピロリニ
ル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、ピロリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジ
ル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニ
ル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニ
ル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イ
ソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、フリル、チエニル及びベンゾチエニル
である。
【００１３】“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、
ブロモ及びヨードを意味する。
【００１４】Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、
Ｒ２３、Ｚ及びｒに関する置換基の中で好ましい基は下
記のように考えられる。好ましいＡ１は−Ｈ又は−ＣＨ
３である。好ましいＡは以下である：Ｂｏｃ−、ＥｔＯ
Ｃ−、ｉ−ＰｒＳＯ２−、ＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）３
ＯＣＯ−、
【化３４】
【００１５】好ましいＢは以下である：
【化３５】
【００１６】一緒になった好ましいＡ及びＢは以下であ
る：
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【００１７】好ましいＲ１５は−Ｈ、−ＣＨ３、ｉ−Ｐ
ｒ及びｎ−Ｐｒである。好ましいＲ１６は−Ｈ、ｎ−ブ
チル、イソブチル、イソプロピル、
【化４０】 である。
【００１８】好ましいＲ２３は水素又はメチルであり、
好ましいｒは１であり、好ましいＺは以下である：
【００１９】本発明の化合物に関して好ましい環系とし
ては以下がある：
【化４１】 上記式中Ａ、Ｂ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２３、Ｚ及びｒは
前記と同義である。
【００２０】本発明の好ましい化合物としては下記表Ｉ
〜Ｘの化合物がある：
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【００２１】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【００２２】
【表３８】
【表３９】
【００２３】
【表４０】
【表４１】
【００２４】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【００２５】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【００２６】
【表５２】
【００２７】
【表５３】
【００２８】
【表５４】
【表５５】
【００２９】
【表５６】
【００３０】
【表５７】
【表５８】
【表５９】
【００３１】
【表６０】
【表６１】
【表６２】
【００３２】本明細書で用いられる略号は下記意味を有
する： 略号 アミノ酸／残基 ノルＡＣＨＰＡ ３（Ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（Ｒ）−ヒド ロキシ酪酸 ホモＰｈｅ ２（Ｓ）−アミノ−４−フェニル酪酸 （ｐ−ＭｅＯ）Ｐｈｅ Ｌ−ｐ−メトキシフェニルアラニン Ｐｈｅ Ｌ−フェニルアラニン Ｓｅｒ Ｌ−セリン Ｔｈｒ Ｌ−トレオニン Ｎａｌ Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン Ｔｙｒ Ｌ−チロシン 保護基 ＢＯＣ（Ｂｏｃ） ｔ−ブチルオキシカルボニル ＣＢＺ（Ｃｂｚ） ベンジルオキシカルボニル（カルボベンゾキシ） ＤＮＰ ２，４−ジニトロフェニル ＩＰＯＣ イソプロポキシカルボニル Ｂｎ ベンジル ＭＯＭ メトキシメチル 活性基 ＨＢＴ（ＨＯＢｔ） １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＯＳｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド 縮合剤 ＤＣＣＩ（ＤＣＣ） ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド塩酸 試薬 （ＢＯＣ）２Ｏ ジ−ｔ−ブチルジカーボネート ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＴＥＡ トリエチルアミン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム ＬＤＡ ジイソプロピルアミドリチウム ＭＣＰＢＡ ３−クロロ過安息香酸 ＭＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＰＰＴＳ ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 ＤＣＨＡ ジシクロヘキシルアミン 溶媒 ＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ）酢酸 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＥｔＯＨ エタノール Ｅｔ２Ｏ エーテル ＭｅＯＨ メタノール ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｈｅｘ ヘキサン
【００３３】明らかなように、本発明の独特な面及び本
質的特徴はある環状要素の取入れであって、それにより
レニン阻害剤として高い経口吸収性を付与している。
【００３４】式Ｉの化合物は、酸又は塩基機能がある場
合、無機又は有機酸及び塩基から得られる塩の形で用い
ることができる。このような酸付加塩としては以下があ
る：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ
硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、Ｚ−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸
塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸
塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン
酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸
塩。塩基塩としてはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、
例えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属
塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基と
の塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミン並びにアルギニン、リジン等のようなア
ミノ酸との塩がある。更に、塩基性窒素含有基は低級ア
ルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル及び
ブチルクロリド、ブロミド及びヨージド；ジアルキル硫
酸、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル
硫酸；長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリス
チル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージド；
アラルキルハライド、例えばベンジル及びフェネチルブ
ロミドその他のような物質で四級化してもよい。それに
よって、水又は油溶性もしくは分散性生成物が得られ
る。
【００３５】本発明の新規化合物は天然タンパク質分解
酵素レニンのアンギオテンシノーゲン開裂作用を阻害
し、レニン関連高血圧、高アルドステロン血症、緑内障
及びうっ血性心不全を治療する上で優れた活性度を有し
ている。
【００３６】本発明の化合物は高血圧を治療する上で有
用である。それらは急性及び慢性うっ血性心不全の管理
にも有益である。これらの化合物は二次高アルドステロ
ン血症、一次及び二次肺性高アルドステロン血症、一次
及び二次肺性高血圧、腎不全、例えば糖尿症ネフロパシ
ー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患、
末期腎疾患、腎移植療法等のタンパク尿、腎血管高血
圧、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療、及び血管障
害、例えば片頭痛、レイノー病、管腔過形成の管理、並
びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するた
めにも有用であると期待される。これらの及び類似の疾
患に関する本発明の化合物の適用も当業者にとって明ら
かであろう。本発明の化合物は高眼内圧を治療しかつ網
膜血流を高める上でも有用である。
【００３７】これらの目的のため、本発明の化合物は慣
用的な無毒性の薬学上許容されるキャリア、アジュバン
ト及びビヒクルを含有した投薬単位処方として非経口、
吸入スプレー、経口又は経直腸投与することができる。
ここで用いられる非経口という用語には、注入技術の皮
下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射を含む。マウス、
ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に
加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。
【００３８】医薬組成物は例えば無菌注射用水性又は油
性懸濁液のような無菌注射製剤の形であってもよい。こ
の懸濁液は公知技術に従い適切な分散又は保湿剤及び懸
濁化剤を用いて処方される。無菌注射製剤も例えば、
１，３−ブタンジオール中の溶液のように無毒性の非経
口上許容される希釈液又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸
濁液であってよい。使用可能な許容されるビヒクル及び
溶媒としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶
液がある。加えて、無菌固定油も溶媒又は懸濁媒体とし
て常用される。この目的のためには、合成モノ又はジグ
リセリドを含めていかなる低刺激性の固定油であっても
使用可能である。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も
注射剤の製造に有用である。
【００３９】本発明の阻害剤は薬物の経直腸投与のため
坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は常温で固
体だが但し直腸温度で液体であってこのため直腸内で溶
融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混
合することにより製造できる。このような物質はカカオ
脂及びポリエチレングリコールである。
【００４０】２〜３５ｇ／日程度の投薬レベルが前記症
状の治療に有用である。例えば、レニン関連高血圧及び
高アルドステロン血症は本化合物３０ｍｇ〜０．５ｇ／
ｋｇ体重／日の投与で有効に治療される。
【００４１】キャリア物質と組合されて単一用量となる
活性成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与方式
に応じて変動する。
【００４２】しかしながら、いずれか特定の患者に関す
る具体的用量レベルは用いられる具体的化合物の活性、
年令、体重、一般的健康度、性別、食事、投与時間、投
与経路、排出速度、薬物併用及び治療をうける具体的疾
患の重篤度を含めた様々なファクターに依存している。
【００４３】このため本発明によれば、薬学的キャリア
及び治療上有効量の化合物Ｉを含んだレニン関連高血圧
及び高アルドステロン血症治療用医薬組成物が更に提供
される。
【００４４】本発明のレニン阻害化合物は、具体的患者
における高血圧又は高アルドステロン血症の原因又は関
与ファクターとしてレニンの重要性を確認する目的で診
断方法にも用いてよい。この目的のため、本発明の新規
阻害剤は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の単一用量で投与
される。
【００４５】インビボ及びインビトロの方法は双方とも
用いてよい。インビボ方法において、本発明の新規化合
物は患者に好ましくは静脈内注射で投与されるが、非経
口投与も降圧用量レベルでかつ単一用量として適し、血
圧の一過性低下がおきる。この血圧降下はもし生じるの
であれば正常以上の血漿レニンレベルを示す。
【００４６】使用可能なインビトロ方法では体液、好ま
しくは血漿を本発明の新規化合物と共にインキュベート
し、タンパク質除去後に腎摘出ペントリニウム処置ラッ
トで産生されるアンギオテンシンＩＩの量を測定する。
もう１つのインビトロ方法では血漿又は他の体液を本発
明の新規化合物と混合し、その混合物を試験動物に注射
する。添加及び非添加ペプチドの昇圧応答に関する差異
か血漿のレニン含量の測定値である。
【００４７】下記方法が式Ｉのレニン阻害剤のインビト
ロ評価に用いられた：式Ｉの阻害剤に関するヒト血漿レ
ニンＩＣ５０値は、Ｊ．ボガー，Ｌ．Ｓ．ペイン（Ｌ．
Ｓ．Ｐａｙｎｅ），Ｄ．Ｓ．パーロー（Ｄ．Ｓ．Ｐｅｒ
ｌｏｗ），Ｎ．Ｓ．ローア（Ｎ．Ｓ．Ｌｏｈｒ），Ｍ．
ポー（Ｍ．Ｐｏｅ），Ｅ．Ｈ．ブレイン（Ｅ．Ｈ．Ｂｌ
ａｉｎｅ），Ｅ．Ｈ．エルム（Ｅ．Ｈ．Ｅｌｍ），Ｔ．
Ｗ．ショーン（Ｔ．Ｗ．Ｓｃｈｏｒｎ），Ｂ．Ｉ．ラモ
ント（Ｂ．Ｉ．Ｌａｍｏｎｔ），Ｔ．Ｙ．リン（Ｔ．
Ｙ．Ｌｉｎ），Ｍ．カワイ，Ｄ．Ｈ．リッチ及びＤ．
Ｆ．ベバー，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー，第２８巻，第１７７９頁，１９８５年で記載さ
れた操作に従いｐＨ７．４で測定された。
【００４８】下記方法が式Ｉのレニン阻害剤のインビボ
評価に用いられた：有意識ナトリウム欠乏アカゲザルに
おけるレニン阻害剤の静脈内評価：体重２．６〜４．５
ｋｇの雄性及び雌性アカゲザルに平均動脈圧（ＭＡＰ
１）及び心拍数（ＨＲ）の直接モニタリングのため長期
動脈及び静脈カテーテル並びに血管アクセス口を外科的
に設けた。動物は低ナトリウム食（１．２ｍｍｏｌ Ｎ
ａ／日）＋果実で１週間維持され、実験前夜２．５ｍｇ
／ｋｇのＬＡＳＩＸ（フロセミド）で筋肉内投与され
た。動物は実験期間中水を自由に摂取させてイスに静か
に座るように訓練された。阻害剤はビヒクルとして水中
０．５％酢酸−５％デキストロース（０．４ｍｌ／ｋ
ｇ）を用いてボーラス注射により投与され、ＭＡＰ及び
ＨＲが測定された。血液サンプルは降圧応答の最下点か
ら開始して異なる時間間隔で採取した。ＰＲＡは前記の
ように測定された。実験中における動物の応答性は標準
阻害剤ＳＣＲＩＰ（Ｉｖａ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，ＩＣ５０＝
３．７ｎＭ）で確認された。最大応答の５０％まで血圧
を低下させるために必要な標準阻害剤のｉ．ｖ．用量が
調べられた（ＥＤ５０＝０．０３９μｍｏｌ／ｋｇ）。
阻害剤はそれらのＩＣ５０値をＳＣＲＩＰの場合と比較
して求められた用量で試験された。各阻害剤に関して予
定されるＥＤ５０用量は下記式を用いて計算された：Ｅ
Ｄ５０（試験阻害剤，μｍｏｌ／ｋｇ）＝ＥＤ５０（Ｓ
ＣＲＩＰ）×〔ＩＣ５０（試験阻害剤）／ＩＣ５０（Ｓ
ＣＲＩＰ）〕（ここで、ＩＣ５０値はヒト血漿レニンに
対して決定された）。ｉ．ｖ．投与後における内在サル
レニンの初期完全阻害を保証するため、予定ＥＤ５０用
量の数倍が各阻害剤に関して選択された。サルＰＲＡの
阻害率、ＭＡＰ及びＨＲの変化が計算され、時間に対し
てプロットされた。データポイントは２回以上のサル実
験の平均である。
【００４９】有意識ナトリウム欠乏アカゲザルのレニン
阻害剤経口投与に関するプロトコール：いずれかの性の
アカゲザルが前記のように化合物の経口投与のため外科
的に処置され、ナトリウム欠乏化された。動物に阻害剤
の経口投与用のため鼻胃給餌チューブを装着した。阻害
剤は０．１Ｍクエン酸中の溶液（２．５ｍｌ／ｋｇ）と
して経口投与され、ＭＡＰ及びＨＲが経時的に測定され
た。血漿サンプルが６時間以内の異なる時間間隔で採取
され、血漿レニン活性（ＰＲＡ）（ｎｇＡＩ／ｍｌ／ｈ
ｒ）がＲＩＡ法〔トラベノール・ゲネテック（Ｔｒａｖ
ｅｎｏｌ ｇｅｎｅｔｅｃｈ）〕のＲＩＡキットを用い
て測定された。動物ＰＲＡの阻害剤並びにＭＡＰ及びＨ
Ｒのピーク変化が計算された。すべてのデータポイント
は２〜５回サル実験の平均である。
【００５０】本発明の化合物は以下の反応式および実験
手順にしたがって調製される。実施例Ａ 中間体の作成 式Ｉの大環状インヒビターを調製するのに有用な以下の
カルボン酸類は次の参考文献に記載された方法によって
作成される：
【化４２】 飯塚ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１ ７０４（１９
８８）
【化４３】 Ｐ．Ｂｕｈｌｍａｙｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
３１，１８３９（１９８８）
【化４４】 Ｄ．Ｊ．Ｋｅｍｐｆら、「レニン阻害剤に組む込むため
の硬い複素環を有するフェニルアラニン代替物のデザイ
ンおよび合成」第１１回米国ペプチド合成シンポジウム
講演要旨、カリフォルニア大学 Ｓａｌｋ研究所 サン
ディエゴ １９８９年６月９−１４日 （ＥＳＣＯＭサ
イエンティフィック出版、ＢＶライデンオランダ）。
【化４５】 Ｂ．Ｄｅら、欧州特許出願Ｎｏ．ＥＰＯ０３６５９９２
公開１９９０年５月２日
【化４６】 Ｂ．Ｄｅら、欧州特許出願Ｎｏ．ＥＰＯ０３６５９９２
公開１９９０年５月２日
【化４７】 Ｓ．Ｔｈａｉｓｒｉｖｏｎｇｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３１ １３７１（１９８８）
【化４８】
【００５１】（４Ｓ、５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−４−シクロヘキシルメチル−２、２−ジメ
チル−５−ビニルオキサロリジン（２） ─────────────────────────
─────────── （３Ｓ、Ｒ、４Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−
ペンテン（１、Ｃ−３におけるＳ／Ｒ混合物（６：
１）、Ｓ．Ｈ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｊ．Ｐｌａｔ
ｔｎｅｒ，Ｊ．Ｒ．Ｌｕｌｙ欧州特許出願Ｎｏ．２３０
２６６（１９８７）の方法により調製）３４．６ｇ
（１２２ｍｍｏｌ，１．０当量）とｐ−トルエンスルホ
ン酸１．１６ｇ（６．１０ｍｍｏｌ，０．０５当量）を
５３０ｍｌのジクロロメタンに溶解した液を−７８℃に
冷却し、ジメトキシプロパン６３．５ｇ（７５．０ｍ
ｌ，６１．０ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。反応混液は
−２２℃で一晩撹拌し、トリエチルアミン１．２３ｇ
（１．７０ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ，０．１当量）を加
えて反応を停止させた。各２５０ｍｌの飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、１Ｎ重硫酸ナトリウム水溶液を用いて
反応液を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して４３
ｇの油状物質を得た。シリカゲルクロマトフラフィ（ウ
ォーターズ社、Ｐｒｅｐ５００，４％酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製して２５．９ｇの標題化合物がオイルとし
て得られた（収率６６％、３００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ
によるジアステレオマーとしての純度＞９７％）。 Ｃ１９Ｈ３３ＮＯ３の元素分析値 計算値 Ｃ，７０．５５；Ｈ，１０．２８；Ｎ，４．３
３ 実測値 Ｃ，７０．４５；Ｈ， ９．９９；Ｎ，４．２
９
【００５２】（４Ｓ、５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−４−シクロヘキシルメチル−２、２−ジメ
チルオキサロリジン−５−カルボン酸（ｎｏｒＡＣＨＰ
Ａ，３） ─────────────────────────
─────────── （４Ｓ、５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−シクロヘキシルメチル−２、２−ジメチル−５−ビ
ニルオキサロリジン（２）２５．９ｇ（８０ｍｍｏｌ，
１．０当量）を１５００ｍｌのアセトンに溶解し、過ヨ
ウ素酸ナトリウム１０２．８ｇ（４８０ｍｍｏｌ，６当
量）と５０％二酸化ルテニウム−カーボン１．０７ｇ
（４．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を１５００ｍｌの
水に溶解した液を４回に分けて室温で加えた。最後の分
を加えたのち反応の完了をＴＬＣで確認して、余剰の試
薬は１４ｍｌのイソプロピルアルコールを加えて除い
た。反応混液はセライトを通して濾過し、濃縮した。水
溶性の残渣は２Ｌの１：１ １Ｎ重硫酸ナトリウム水溶
液−１Ｎ二硫化ナトリウム水溶液で希釈した後、７５０
ｍｌのジクロロメタンで４回抽出した。有機層を合し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で脱色した。濃
縮して２５．９ｇのかすかに緑がかった固体が得られた
（収率９５％）。分析用のサンプルは酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶したものを用いた。 Ｒｆ０．０３（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）； Ｃ１８Ｈ３１ＮＯ５の元素分析値 計算値 Ｃ，６３．３２；Ｈ， ９．１５；Ｎ，４．１
０ 実測値 Ｃ，６３．３８；Ｈ， ９．２５；Ｎ，４．０
４
【００５３】Ｎ α −（キヌクリジン−３（ＲＳ）−イ
ル）−Ｐｈｅ−ｔ−ブチルエステル 塩酸 塩（４） ─────────────────────────
─────────── ３−キヌクリジン９．００ｇ（５６．２５ｍｍｏｌ）お
よびＰｈｅ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ４．１５ｇ（１８．７５ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に、シアノボロヒ
ドリドナトリウム（２．９５ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）を
メタノール１３ｍｌに溶解した液を１２時間かけて加え
た。さらに８時間撹拌した後５．７８ｇ（５０．０ｍｍ
ｏｌ）のピリジン塩酸塩を加え１時間半撹拌した後濾過
して塩化ナトリウムを除いた。濾液を濃縮して得られる
泡状物質を１５ｍｌのメタノールと５０ｍｌの酢酸エチ
ルで処理しすると副産物の３−ヒドロキシキヌクリジン
塩酸塩のスラリーが得られる（７４％過剰）。これを濾
過して除き濾液を濃縮して得られる油状物質を１０ｍｌ
のメタノールを用いて５×２００ｃｍのＬＨ−２０のカ
ラムにかけ、メタノールで溶出した。生成物画分は６．
５４ｇのジアステレオマーの混合物として得られ、この
比が５５：４５であることがＨＰＬＣで確認された。
【００５４】Ｎ α −（キヌクリジン−３（Ｓ）−イル）
−Ｐｈｅ−ｔ−ブチルエステル 塩酸 塩（４Ｓ） ─────────────────────────
─────────── 異性体混合物（実施例１）７．０ｇを２５ｍｌの水に溶
解し、２．６２ｇの炭酸水素ナトリウムで処理してｐＨ
９．０とした。透明な溶液を凍結乾燥し、結晶状の残渣
を５０ｍｌのアセトニトリルで抽出した。溶媒を留去し
２５ｍｌのエーテルで処理して得られる結晶を濾過して
集めエーテルで洗って乾燥した。収量２．４９ｇ（６５
％）で得られた異性体は、Ｘ線結晶構造解析によりＳ、
Ｓ−ジアステレオマー塩酸塩であることが確認された。
【００５５】Ｎ α −（キヌクリジン−３（Ｓ）−イル）
−Ｐｈｅ・２ＨＣｌ（５Ｓ） ─────────────────────────
─────────── １．９１ｇの４Ｓを３ｍｌの濃塩酸に溶解し、３時間放
置し、ついで不定型固まりにまで濃縮した。過剰のＨＣ
ｌを除くために固まりを１０ｍｌの水に再溶解し、濃縮
して１．９８ｇの二塩酸塩を得た。
【００５６】〔Ｎ α −（Ｎ−メチルキヌクリジン−３
（Ｓ）−イル）−Ｐｈｅ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ〕 ＋ ・Ｉ − （６
Ｓ） ─────────────────────────
─────────── ２ｍｌのメタノールに４Ｓを溶解した液を３１０μｌの
ヨウ化メチル（５．０ｍｍｏｌ）と６８．３ｍｇのナト
リウムメチラート（１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。室
温で２時間置いた後、反応混液を濃縮し、４ｍｌのメタ
ノールを用いて２．５×２１０ｃｍのＬＨ２０のカラム
にかけ、メタノールで溶出した。生成物の画分は３６６
ｍｇの生成物を含み、ＮＭＲスペクトルは所定の構造に
一致した。
【００５７】Ｎ α −（Ｎ−メチルキヌクリジン−３
（Ｓ）−イル）−フェニルアラニン ＋ Ｃｌ − ・ＨＣｌ ─────────────────────────
─────────── １ｍｌの水と２ｍｌの濃塩酸に３６６ｍｇ（７７５μ
Ｍ）の６Ｓを溶解し、２時間熟成させた後、反応混液を
濃縮し、２ｍｌのメタノールを用いて２．５×２１０ｃ
ｍのＬＨ２０のカラムにかけ、メタノールで溶出した。
生成物の画分は２５４ｍｇの生成物を含み、ＮＭＲスペ
クトルおよびマススペクトルのデータは構造と一致し
た。
【００５８】Ｎ α −（キヌクリジン−３（ＲＳ）−イ
ル）ＮａＩ−ＯＣＨ３・ＨＣｌ（８） ─────────────────────────
─────────── ２．２０ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）の３−（１−ナフチ
ル）−Ａｌａ−ＯＣＨ３・ＨＣｌと４．０２ｇ（２５ｍ
ｍｏｌ）の３−キヌクリジノン塩酸塩を３０ｍｌのメタ
ノールに溶解し、１１時間かけて１．２０ｇ（２０．７
ｍｍｏｌ）のシアノボロヒドリドナトリウムを７．５ｍ
ｌのメタノールに溶解した液で処理した。添加終了後反
応混液を４日間撹拌しついで２．４２ｇ（２０．９ｍｍ
ｏｌ）のピリジン塩酸塩を加えてさらに３時間撹拌し
た。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧留去し、残
渣を１０ｍｌのメタノールとともに撹拌し不溶の塩化ナ
トリウムを濾過で除き、５ｍｌのメタノールで洗浄し
た。ロ液を６０ｍｌの酢酸エチルで処理し、溶液に３−
ＲＳ−キヌクリジノール塩酸塩を結晶核として加えて副
産物のアルコールを濾過して除去した。濾液を真空下で
濃縮して油状物質を得た。５０ｍｌの酢酸エチル、５０
ｍｌのアセトニトリルおよび２ｍｌのメタノールの混液
から結晶化させることによりふたたび副産物を除いた。
濾液は真空下で濃縮し、５．３６ｇの不定形型物質が得
られた。これを５ｍｌのメタノールに溶解し５×２００
ｃｍのＬＨ２０のカラムにかけ、メタノールで溶出し
た。生成物を含む画分を合して濃縮し、４．４ｇの生成
物を得た。
【００５９】Ｎ α −（キヌクリジン−３（Ｓ）−イル）
ＮａＩ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（８Ｓ） ─────────────────────────
─────────── アセトニトリルとエーテルの混液を結晶化に用いて、上
記の異性体混合物（８）から４４０ｍｇの３（Ｓ）ジア
ステレオマーが得られた。
【００６０】Ｎ α −（キヌクリジン−３（ＲＳ）−イ
ル）ＮａＩ−ＯＨ 二塩酸塩（９） ─────────────────────────
─────────── Ｎ−（キヌクリジン−３（ＲＳ）−イル）ＮａＩ−ＯＣ
Ｈ３・ＨＣｌ（８）（０．５ｇ）を６Ｎ １０ｍｌのＨ
Ｃｌに溶解し、４時間還流した後室温で一晩放置した。
混液を真空下で乾固し、残渣を真空デシケーター中Ｎａ
ＯＨとＰ２Ｏ５上で乾燥して、所望の標品を泡状物質と
して得た（０．５５ｇ）。
【００６１】Ｎ α −（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）−ＰＨｅ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（９） ─────────────────────────
─────────── １１．５ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）の２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−オン塩酸塩と４．４４ｇ
（２０ｍｍｏｌ）のＰｈｅ−Ｏ−ｔ−Ｂｕを４０ｍｌの
メタノールに溶解し、３．１９ｇ（５０．８ｍｍｏｌ）
のシアノボロヒドリドを６ｍｌのメタノールに溶解した
液を８時間かけて加えた。一晩撹拌した後、８．２１ｇ
（７１．０ｍｍｏｌ）のピリジン塩酸塩を２０ｍｌのメ
タノールに溶解した液を加え、撹拌を１時間半続けた。
塩化ナトリウムを濾過で除き、濾液を濃縮して油状物質
を得た。副産物の２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−３−オール（６９。５％過剰）は４０ｍｌの酢酸
エチルと４０ｍｌのアセトニトリルを加えることにより
結晶化させ濾過により除いた。瀘液は濃縮して不定形の
固まりを得、これを１０ｍｌのメタノールに溶解して５
×２００ｃｍのＬＨ２０のカラムにかけ、メタノールで
溶出した。生成物を含む画分を合して溶媒を留去し、１
０ｍｌのアセトニトリルから結晶化させて５．３４ｇ
（６１．５％）の生成物を得、指定の構造に合致するこ
とがＮＭＲとマススペクトルから確認された。
【００６２】Ｎ α −（１−エチルピペリジン−３（Ｒ
Ｓ）−イル）Ｐｈｅ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（１０） ─────────────────────────
─────────── ８．１８ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−ピ
ペリドンＨＣｌと５．１５ｇ（２０．０ｍＭ）のＰｈｅ
−Ｏ−ｔ−Ｂｕと１．６４ｇ（１９．３ｍＭ）の酢酸ナ
トリウムを２５０ｍｌのメタノールに溶解し、１．８８
ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のシアノボロヒドリドナトリウ
ムを１０ｍｌのメタノールに溶解した液で１４時間かけ
て処理した。一晩撹拌した後、３．４７ｇ（３０．０ｍ
ｍｏｌ）のピリジン塩酸塩を加え、撹拌を２時間続け
た。塩化ナトリウムを濾過で除き、濾液を濃縮して油状
物質を得た。これを１６ｍｌのメタノールに溶解して５
ｘ２００ｃｍのＬＨ２０のカラムにかけ、メタノールで
溶出した。生成物を含む画分は４．０１ｇ（６７．２
％）のジアステレオマー混合物を含み、指定の構造に合
致することがＮＭＲとマススペクトルから確認された。
【００６３】メチル ２−ヒドロキシ−３−フェニルプ
ロピオネート（１１） ─────────────────────────
─────────── フェニルアラニン（１６．５ｇ，０．１モル）の２Ｎ濃
硫酸溶液を０℃で撹拌しながら、３０分かけて亜硝酸ナ
トリウム（１０．５ｇ，１．５当量）を少しずつ加え、
さらに一晩撹拌した。水層をエーテル（２５０ｍｌ×
５）で抽出し、エーテル層を飽和の塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
得られたフェニル乳酸（１当量）をメタノール（１５当
量）に０℃で溶解し、混液を室温で一晩撹拌した。真空
下で揮発性物を除去し、油状物質をクロマトグラフィ
（ヘキサン中２０−２５％酢酸エチル）で精製すること
によりメチル２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネ
ート（１１）が得られた。
【００６４】メチル ２−メタンスルホニルオキシ−３
−フェニルプロピオネート（１２） ─────────────────────────
─────────── メチル ２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート
（１１）のジクロロメタン溶液をトリフェニルアミン
（１．１当量）およびメタンスルホニルクロリド（１．
１当量）により０℃で処理した。反応が終了した後、混
液をジクロロメタン／エーテルに溶解し、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％酢酸エ
チル）により精製してメチル２−メタンスルホニルオキ
シ−３−フェニル−プロピオネートを得た（１．６ｇ，
９３％）。
【００６５】３−アセチルチオキヌクリジン（１３） ─────────────────────────
─────────── トリフェニルホスフィン（４２ｇ，１６０ｍｍｏｌ，２
当量）のＴＨＦ溶液（３００ｍｌ）に０℃でジイソプロ
ピルアゾジカルボキシレート（３２ｍｌ，１６２ｍｍｏ
ｌ）を加え、淡黄色の固体を生成させた。黄色の反応混
液に、３−キヌクリジノール（１０．２ｇ，８０．２ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍｌ）を滴下し、一晩撹
拌した。真空下でＴＨＦを除去し、残渣をエーテル（５
００ｍｌ）に溶解し、１０％ＨＣｌで抽出した（１５０
ｍｌ×４）。水性酸性層はエーテル／酢酸エチル（７５
ｍｌ／２５ｍｌ）で逆抽出し、炭酸水素ナトリウムを少
しずつ注意深く加えてｐＨ７にまで中和した。水層は１
０ＮＮａＯＨを数滴加えてｐＨ９−１０にアルカリ化
し、ジクロロメタンで抽出（２００ｍｌ×５）し、抽出
物は無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。溶出液に
クロロホルム中５％メタノールを用いたフラッシュクロ
マトグラフィによる生成により、３−アセチルチオキヌ
クリジンが得られた（１０．５ｇ，７１％）。
【００６６】３−メルカプトキヌクリジン（１４） ─────────────────────────
─────────── アセチルチオキヌクリジンをメタノール中ナトリウムメ
トキシドで処理した。加水分解が完了した後溶媒を真空
下で除去して３−メルカプトキヌクリジンが得られ、こ
れをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００６７】２−（キヌクリジン−３−イル）チオ−３
−フェニルプロピオン酸（１５） ─────────────────────────
─────────── ３−メルカプトキヌクリジンのＤＭＦ溶液を撹拌しなが
ら０℃において水素化ナトリウム（１当量）を加え、混
液を３０分撹拌した。メチル−２−メタンスルホニルオ
キシ−３−フェニルプロピオネート（１当量）のＤＭＦ
またはＴＨＦ溶液を反応混液に０℃で加え撹拌した。反
応の完了後、メタノールを滴下して反応を停止させた。
揮発性物を真空下で除去し、残渣はフラッシュクロマト
グラフィで精製してメチルエステルを得、これをメタノ
ール中で水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液でケン化して２
−（キヌクリジン−３−イル）−チオ−３−フェニルプ
ロピオン酸を得た。
【００６８】２−（キヌクリジン−３−イル）オキシ−
３−フェニルプロピオン酸（１６） ─────────────────────────
─────────── 水素化カリウム（１当量）のＴＨＦ中スラリーに０℃で
３−キヌクリジノール（１当量）を加え、混液を１５分
撹拌した。メチル−２−メタンスルホニルオキシ−３−
フェニルプロピオネート（１当量）のＴＨＦ溶液を反応
混液に加え、反応が完了するまで撹拌した。反応はメタ
ノールを徐々に加えて反応を停止させ、混液を濃縮して
残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、メチルエ
ステルを得た。このメチルエステルを水酸化ナトリウム
水溶液（１Ｎ、ＮａＯＨ）で処理すると、２−（キヌク
リジン−３−イル）オキシ−３−フェニルプロピオン酸
が得られた。 メチル ２−ベンジルアクリレート（１７） ─────────────────────────
─────────── メチル ２−ベンジルアクリレートはＪ．Ｈａｒｌｅｙ
−Ｍａｓｏｎらの方法（テトラヘドロン、３６，１０６
３（１９８０）により調製される。
【００６９】メチル ２−（キヌクリジン−３−イル）
チオメチル−３−フェニルプロピオネート（１８） ─────────────────────────
─────────── ３−アセチルキヌクリジンはメタノール中ナトリウムメ
トキシドで処理することにより加水分解されて３−メル
カプトキヌクリジンを与える。メタノール中３−メルカ
プトキヌクリジンのナトリウム塩に０℃でメチルベンジ
ルアクリレートを加え、混液を数時間撹拌した。反応の
完了後メタノールを除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィにかけて標題化合物を得た。
【００７０】２−（キヌクリジン−３−イル）スルホニ
ルメチル−３−フェニルプロピオン酸（１９） ─────────────────────────
─────────── メチル ２−（キヌクリジン−３−イル）チオメチル−
３−フェニルプロピオネートをＣＨ２Ｃｌ２中２当量の
ｍ−クロロペルオキシベンゾイン酸を処理した。反応混
液は濾過してｍ−クロロベンゾイン酸を除き、濾液を濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し
て、６０℃で２４時間６ＮＨＣｌ−ＨＯＡｃ（１：１）
を作用させることにより標題化合物を得た。
【００７１】実施例Ｂ 式Ｉを有する大環状レニン阻害
剤の調製（式中 Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−Ｏ
ＣＯ−） ─────────────────────────
─────────── 反応式２、３、５および６は式Ｉを有する大環状レニン
阻害剤の調製（式中Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−
ＯＣＯ−）を図示するものである。ここではＢｏｃ−Ｎ
ｏｒ−ＡＣＨＰＡアセトニド（３）は、カルボキシル基
が保護された水酸基酸（任意に置換されていても良い）
とエステルを形成する。この水酸基酸はラクトンあるい
はエポキシド前駈体から調製されたものである（下記の
一般的エステル化法を参照）。次いでカルボキシル基保
護基は除去され、生じたカルボン酸はＣｂｚ−セリン
ｔ−ブチルエステル（あるいはＣｂｚ−アロスレオニン
ｔ−ブチルエステル）とエステル化される。Ｎｏｒ−Ａ
ＣＨＰＡから保護基のＢｏｃおよびアセトニド基を除い
た後、下記の一般的手法（方法Ａ、Ｂ、Ｃ）の一つを用
いて大環化が行なわれる。大環化の別のルートが反応式
４に示してある。そこにおいてはＢｏｃ−Ｎｏｒ−ＡＣ
ＨＰＡアセトニドと、カルボキシル基がベンジルエステ
ルとして保護された水酸基酸（任意に置換されていても
よい）とのカップリングは前述の様に行なわれるが、続
いてＢｏｃおよびアセトニド基がＮｏｒ−ＡＣＨＰＡか
ら除去され、生じたアミノ誘導体をＢｏｃ−セリンある
いはＯ−ベンジルＢｏｃ−セリンとカップリングさせる
ものである。ベンジルエステル（Ｏ−ベンジルＢｏｃ−
セリンを用いた場合はベンジルエーテル）の水素添加分
解による除去により大環化前駈体が得られ、これがＥＤ
ＣおよびＤＭＡＰを用いて環状化される。
【００７２】大環状化の後にＣｂｚあるいはＢｏｃ保護
基が大環から除去され、生じたアミノ誘導体がカルボン
酸によりアシル化され（下記方法Ｄ、Ｅ、およびＦ）、
あるいは酸塩化物あるいはスルホン酸塩化物により常法
にしたがってアシル化される。Ｎｏｒ−ＡＣＨＰＡアセ
トニドのエステル化に用いられる、保護基のついた水酸
基酸の（任意の）置換基中に官能基が存在する場合（式
ＩのＲ１６置換基）、続く合成工程において保護が必要
であることは当業者には明らかであろう。その場合、上
述の一般的合成経路に記述されたように他のアミン、カ
ルボキシル基の保護に用いられる保護基であるＢｏｃ，
Ｃｂｚ，ｔ−ブチルエステルと両立するような保護基が
選択される。アルコール類にはｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、アミンにはトリメチルシリルエチルオキシカルボ
ニル基、カルボン酸にはトリメチルシリルエチルエステ
ルがその例である。
【００７３】ＥＤＣ／ＤＭＡＰを用いるエステル化の一
般的手順 ─────────────────────────
─────────── 適切な酸およびアルコール（０．９５−１．２当量）の
ジクロロメタン溶液（０．１−０．３３Ｍ）を０℃まで
冷却して、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．０
５−０．１当量）および１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、１．５−
３当量）を加えた。反応の完了がＴＬＣで確認されるま
で混液を０℃で２−１６時間撹拌した。溶液は１Ｎ重硫
酸ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカアゲルクロマト
グラフィにより精製して所望のエステルを良い収率で得
た。
【００７４】大環状化の一般的手順、方法Ａ：大環状化
合物前駆体をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：
１）で室温で、反応の完了がＴＬＣ分析で判定されるま
で（４〜６時間）、脱保護した。溶液を濃縮し、そして
微量の酸をテトラヒドロフラン及びトルエンで共沸除去
した。オイル分を真空中Ｐ２Ｏ５／ＫＯＨで数時間乾燥
し、そしてテトラヒドロフランに溶かして０．００１Ｍ
液とした。溶液を０℃に冷却し、そしてＮ−メチルモル
フォリン（１．１当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢｔ、４．０当量）及び１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ｅ
ＤＣ、４．０当量）で処理した。混合物を室温まで温
め、合計５〜６日間撹拌した。溶媒を真空で除去した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ重硫酸ナトリウム、
水、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和食塩水の順で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。
シリカゲル及び／又はＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０ゲル
・クロマトグラフィーで精製して大環状化合物とした。
【００７５】大環状化の一般的手順、方法Ｂ：脱保護を
上記のように実施した。脱保護したものをジメチルフォ
ルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し０．００２Ｍ液とした。
溶液を０℃に冷却し、ジフェニルフォスフォリルアジド
（２．０当量）及びトリエチルアミン（２．２当量）で
処理した。反応混合物０℃で数時間、７．５℃で３日間
そして室温で１６時間撹拌し、ＤＭＦを真空で除去し
た。分離及び精製は大環状化方法Ａ記載に従って行なっ
た。
【００７６】大環状化の一般的手順、方法Ｃ：ジクロロ
メタン中ＴＦＡによる脱保護を上記のように実施した。
脱保護したもののＴＨＦ溶液（５ｍｌ中０．３８ｍｍｏ
ｌ、０．０７６Ｍ）をＥＤＣ（２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３当量）及びＤＭＡＰ
・ＨＣｌ（２当量）のクロロフォルム（２５ｍｌ）の沸
騰溶液中に添加した。添加後、反応液を５００ｍｌの酢
酸エチルに入れ、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。
フラッシュカラム・クロマトグラフィー又はシリカゲル
ＭＰＬＣで精製して大環状方法Ａ及びＢより高収率で大
環状化合物を得た。
【００７７】大環状化合物の脱保護及びアシル化の一般
的手順、方法Ｄ：大環状化合物の指定溶媒溶液を、脱保
護の完了がＴＬＣ分析で判定されるまで、水素１気圧下
数時間１０％Ｐｄ／Ｃと撹拌した。混合液をセライトを
通して濾過し、濃縮した。オイル分を別途指示がなけれ
ばジクロロメタン（０．０５〜０．２Ｍ）に溶解し、０
℃に冷却し、そして適当な酸（１．１〜３当量）、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２．０当量）及
び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２．０当量）で処理し
た。溶液を室温まで徐々に温めながら一晩撹拌しそして
酢酸エチルで希釈し、１Ｎ重硫酸ナトリウム、飽和重炭
酸ナトリウム及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして濃縮した。シリカゲル及び
／又はＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０ゲル・クロマトグ
ラフィーで精製してアシル化大環状化合物とした。
【００７８】大環状化合物の脱保護及びアシル化の一般
的手順、方法Ｅ：大環状化合物のトリフルオロ酢酸／硫
化メチル（４：１）溶液を室温で６〜８時間又は一晩撹
拌した。溶液を濃縮し、そして微量の酸をメタノール及
びトルエンで共沸除去した。オイル分を真空中Ｐ２Ｏ５
／ＫＯＨで数時間乾燥し、そしてジクロロメタンまたは
指定溶媒に懸濁した。トリエチルアミン（１．１当量）
を加えて、オイル分を溶解した。溶液を０℃に冷却し、
そして適当な酸、ＨＯＢｔ及びＥＤＣで処理した。分離
及び精製は脱保護及びアシル化方法Ａ記載に従って行な
った。
【００７９】大環状化合物の脱保護及びアシル化の一般
的手順、方法Ｆ：大環状化合物のトリフルオロ酢酸／ジ
クロロメタン（１：１）溶液を室温で０．５〜１時間撹
拌した。溶液を濃縮し、そして微量の酸をテトラヒドロ
フラン及びトルエンで共沸除去した。オイル分を真空中
Ｐ２Ｏ５／ＫＯＨで数時間乾燥した。ジクロロメタン
（０．０５〜０．２Ｍ）に溶解し、０℃に冷却し、適当
な酸、Ｎ−メチルモルフォリン、ＨＯＢｔ及びＥＤＣで
処理した。溶液を室温まで徐々に温めながら一晩撹拌し
そして酢酸エチルで希釈した。混合液を直接シリカ・ゲ
ルカラムに掛けるか又は水性処理を以下のように行なっ
た。溶液を酢酸エチルで希釈し、に溶解し、飽和重炭酸
ナトリウム及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥しそして濃縮した。シリカゲル及び／
又はＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０ゲル・クロマトグラ
フィーで精製してアシル化大環状化合物とした。
【００８０】
【化４９】
【００８１】５−ヒドロキシペンタン酸ナトリウム（２
１） ８００ｍｇ（８．０ｍｍｏｌ）のｄ−バレロラクトンを
８ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１Ｎ苛性ソー
ダ液に懸濁し、一晩６５℃に温めた。透明の溶液を冷却
し、そして濃縮した。トルエンを加え、生成した懸濁液
を濃縮して白色固体を得た。ＩＲ（ヌジョール法）１５
５０ｃｍ−１。
【００８２】５−ヒドロキシペンタン酸ベンジルエステ
ル（２２） ３ｍｌのアセトン中の５６９ｍｇ（４．０６ｍｍｏｌ）
の５−ヒドロキシペンタン酸ナトリウム（２１）懸濁液
に１．３９ｍｇ（０．９７ｍｌ、８．１１ｍｍｏｌ、
２．０当量）のベンジルブロマイドと６５ｍｇ（０．２
０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）のテトラブチルアンモニ
ウムブロマイドを加えた。混合液を２４時間４５℃に温
め、冷却し、濃縮した。残渣を２００ｍｌの酢酸エチル
に溶解し、５０ｍｌずつの１Ｎ重硫酸ナトリウム、飽和
重炭酸ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして濃縮した。１．４９ｇの淡
黄色油状物を得た。ＭＰＬＣ（Ｌｏｂａｒ Ｃ−ｃｏｌ
ｕｍｎ，４５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、６
４１ｍｇの標記化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．２
６（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．６４
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４１（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），
１．６４−１．５４（ｍ，３Ｈ）．
【００８３】ベンジルエステル ２３ ＢＯＣ−ＮｏｒＡＣＨＰＡアセトニド３（３０２ｍｇ、
０．８８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０８ｍｇ（０．
９９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の５−ヒドロキシペンタ
ン酸ベンジルエステル（２２）と、２５４ｍｇ（１．３
３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＥＤＣ及び１１ｍｇ（０．
０８８ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＡＰを使用して４
ｍｌのジクロロエタン中で４時間、ＥＤＣ／ＤＭＡＰエ
ステル化の一般的手順に従って、カップリングした。Ｍ
ＰＬＣ（Ｌｏｂａｒ Ｂ−ｃｏｌｕｍｎ，１５％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製して、４６７ｍｇ（９９％）の
標記化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．２６（ｍ，５
Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），
４．３−４．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ
ｍ，２Ｈ），２．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２
Ｈ），１．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１
Ｈ），１．８３−０．８５（ｍ，１６Ｈ），１．６１
（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，１．５Ｈ），１．５６
（ｓ，１．５Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）５３２（Ｍ＋１），４３２． 元素分析（Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ７として） 計算値 Ｃ：６７．７７； Ｈ：８．５３； Ｎ：２．
６３ 測定値 Ｃ：６７．７９； Ｈ：８．７８； Ｎ：２．
５９。
【００８４】アシルセリン誘導体 ２４ ３５１ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ）のベンジルエステル
２３の酢酸エチル溶液を１０％パラジウム・カーボンと
水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合液をセライトを通し
て濾過し、濃縮した。生成した白色結晶固体を５ｍｌの
ジクロロエタンに溶かし、０℃に冷却し、２１４ｍｇ
（０．７２６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＮ−カルボベン
ゾキシ−Ｌ−セリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１９
０ｍｇ（０．９９０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＥＤＣ及
び８．０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＭ
ＡＰで、ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステル化の一般的手順に従
って、処理した。ＭＰＬＣ（Ｌｏｂａｒ Ｂ−ｃｏｌｕ
ｍｎ，２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３６
９ｍｇ（７８％）の標記化合物を油状物として得た。Ｒ
ｆ０．３２（２５％酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．
２４（ｍ，５Ｈ），５．５６−５．５４（ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５３−
４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．２０（ｍ，３
Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．３６−
２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．３８（ｍ，１０
Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），
１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３
８−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．０７−０．８５（ｍ，
２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）７１９（Ｍ＋１），６１９，５
６３． 元素分析（Ｃ３８Ｈ５８Ｎ２Ｏ１１として） 計算値 Ｃ：６３．４９； Ｈ：８．１３； Ｎ：３．
９０ 測定値 Ｃ：６３．３２； Ｈ：８．３７； Ｎ：３．
９１。
【００８５】大環状化合物 ２５ ３４９ｍｇ（０．４８５ｍｍｏｌ）のアシルセリン誘導
体２４の大環状化を上記一般的手順（方法Ａ）に従って
行なった。フラッシュ・クロマトグラフィー（２０×１
５０ｍｍシリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製して、１１４ｍｇ（４６％）の標記化合物を得た。
Ｒｆ０．２４（５０％酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３６
（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１
Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．
４６−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２７
（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１
Ｈ），４．１３−４．０８（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ
ｄ′ｓ，２Ｈ），２．３８−２．３６（ｂｒ ｍ，２
Ｈ），１．８７−１．６０（ｍ，９Ｈ），１．４７（ｂ
ｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１−１．１３
（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，
２Ｈ），１．０３−０．８４（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）５０５（Ｍ＋１）． 元素分析（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ８として） 計算値 Ｃ：６１．８９； Ｈ：７．１９； Ｎ：５．
５５ 測定値 Ｃ：６１．７８； Ｈ：７．３０； Ｎ：５．
５３。
【００８６】大環状化合物 ２６ ５８．３ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）の化合物２５をメ
タノール／酢酸エチル（１：１）の溶液中で脱保護しそ
して６１．３ｍｇ（０．２３１ｍｍｏｌ、２．０当量）
のＢｏｃ−Ｐｈｅ、３５．４ｍｇ（０．２３１ｍｍｏ
ｌ、２．０当量）のＨＯＢｔ及び４４．３ｍｇ（０．２
３１ｍｍｏｌ、２．０当量）のＥＤＣで上記一般的手順
（方法Ａ）に従って処理した。フラッシュ・クロマトグ
ラフィー（２０×１５０ｍｍシリカゲル、７０％酢酸エ
チル／ヘキサン）で、ついでＭＰＬＣ（Ｓｅｐｈａｄｅ
ｘ ＬＨ−２０，ＭｅＯＨ）で精製し、３３．３ｍｇ
（４７％）の標記化合物を得た。Ｒｆ０．１６（７０％
酢酸エチル／ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３０−７．１８（ｍ，５Ｈ），
４．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．４５−４．２３（ｍ，５Ｈ），４．１５−４．０４
（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．８
Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１３．８
Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．
８８（ｍ，１７Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．０４
−０．８７（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ（ＦＡＢ）６１８（Ｍ
＋１），５６２，５１８． 元素分析（Ｃ３２Ｈ４７Ｎ３Ｏ９として） 計算値 Ｃ：６２．２２； Ｈ：７．６７； Ｎ：６．
８０ 測定値 Ｃ：６１．９３； Ｈ：７．４５； Ｎ：６．
７０。
【００８７】
【化５０】
【化５１】
【００８８】５−ヒドロキシ−６−（４′−モルフォリ
ノ）ヘキサン酸ベンジルエステル（２８） ２５０ｍｌのエーテル中の２８．４ｇ（１２９ｍｍｏ
ｌ）のエポキサイド２７及び２２．５ｇ（２２．５ｍ
ｌ、２５８ｍｍｏｌ、２．０当量）のモルフォリンの溶
液に２０ｇの中性アルミナ（ｎｅｕｔｒａｌ ａｌｕｍ
ｉｎａ）を加えた。生成した懸濁液を、ＴＬＣ分析でエ
ポキサイドが完全に消費されたと判定されるまで、室温
で６日間撹拌した。反応液を濾過し、瀘液を１ｌの酢酸
エチルで希釈し、５００ｍｌずつの水で３回洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。３
４．６ｇ（８７％）の色油状物を得た。Ｒｆ０．３２
（５％メタノール／ジクロロメタン）；１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．２６
（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．
６２（ｍ，５Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．６６−
２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．１９（ｍ，６
Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５−
１．３８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）３０８（Ｍ＋
１）．
【００８９】ベンジルエステル ２９ ＢＯＣ−ＮｏｒＡＣＨＰＡアセトニド３（２．７７ｇ、
８．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を２．２６ｇ（７．３
７ｍｍｏｌ、１．０当量）のアルコール２８と、２．１
２ｇ（１１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＥＤＣ及び４
５ｍｇ（０．３６９ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＤＭＡ
Ｐを使用して１４ｍｌのジクロロエタン中で３時間、Ｅ
ＤＣ／ＤＭＡＰエステル化の一般的手順に従って、ただ
し酸洗浄を省略して、カップリングした。ＭＰＬＣ（２
Ｌｏｂａｒ Ｂ−ｃｏｌｕｍｎｓ，３０％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製して、１．６６ｇ（３６％）の徐々に
溶離する異性体（Ｒｆ０．２１（２５％酢酸エチル／ヘ
キサン））と共に１．６５ｇ（３６％）の標記化合物を
油状物として得た。Ｒｆ０．２７（２５％酢酸エチル／
ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：δ７．４２−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．２０
−５．０６（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．
５−４．２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５０
（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．５７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），
２．５２−２．７１（ｍ，６Ｈ），１．９１（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１０．９，１Ｈ），１．８６−０．８５（ｍ，
１６Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９
Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）６３１（Ｍ＋１）． 元素分析（Ｃ３５Ｈ５４Ｎ２Ｏ８として） 計算値 Ｃ：６６．６４； Ｈ：８．６３； Ｎ：４．
４４ 測定値 Ｃ：６６．６４； Ｈ：８．７９； Ｎ：４．
３８。
【００９０】アシルセリン誘導体 ３０ １６５５ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）のベンジルエステル
２９のテトラヒドロフラン溶液を１０％パラジウム・カ
ーボンと水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合液をセライ
トを通して濾過し、濃縮した。生成した白色結晶固体を
２５ｍｌのジクロロエタンに溶かし、０℃に冷却し、７
８２ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ、１．０１当量）のＮ−カ
ルボベンゾキシ−Ｌ−セリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル、７５４ｍｇ（３．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＥ
ＤＣ及び１６．０ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ、０．０５
当量）のＤＭＡＰで、ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステル化の一
般的手順に従って、ただし酸洗浄を省略して、処理し
た。粗製品をＬＨ−２０（３０×２０００ｍｍ，メタノ
ール）を通して濾過し、更にＭＰＬＣ（２ＬｏｂａｒＢ
−ｃｏｌｕｍｎｓ，３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精
製して、１７８３ｍｇ（８３％）の標記化合物を油状物
として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：δ７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．５５
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．１２
（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．２８（ｍ，５Ｈ），３．
６４−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｂｒ ｍ，２
Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，６Ｈ），１．９１（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，６
Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８０−０．８５
（ｍ，１６Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）７１９（Ｍ＋１），６
１９，５６３． 元素分析（Ｃ４３Ｈ６７Ｎ１３Ｏ１２として） 計算値 Ｃ：６３．１４； Ｈ：８．２６； Ｎ：５．
１４ 測定値 Ｃ：６２．８２； Ｈ：８．０８； Ｎ：５．
０８。
【００９１】大環状化合物 ３１ ３９８ｍｇ（０．４８６ｍｍｏｌ）のアシルセリン誘導
体３０の大環状化を上記一般的手順（方法Ａ）に従っ
て、ただし酸洗浄を省略して、行なった。粗製品をＬＨ
−２０（３０×２０００ｍｍ，メタノール）を通して濾
過し、更にフラッシュ・クロマトグラフィー（２０×１
５０ｍｍシリカゲル、２．５％メタノール／ジクロロメ
タン）で精製して、１０４ｍｇ（３５％）の標記化合物
を得た。Ｒｆ０．３３（５％メタノール／ジクロロメタ
ン）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ
７．３５−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１８−５．１１
（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝２．５，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，
Ｊ＝４．６，９．４Ｈｚ、１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝
２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１１（ｍ，２
Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．２，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−
２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，５
Ｈ），１．８８−０８０（ｍ，１７Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）６０４（Ｍ＋１）． 元素分析（Ｃ３１Ｈ４５Ｎ３Ｏ９として） 計算値 Ｃ：６１．６８； Ｈ：７．５１； Ｎ：６．
９６ 測定値 Ｃ：６１．６３； Ｈ：７．４８； Ｎ：７．
０４。
【００９２】大環状化合物 ３２ ２３．３ｍｇ（０．０３８６ｍｍｏｌ）の化合物３１を
テトラヒドロフランの溶液中で脱保護しそして２０．５
ｍｇ（０．０７７２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＢｏｃ−
Ｐｈｅ、１１８ｍｇ（０．０７７２ｍｍｏｌ、２．０当
量）のＨＯＢｔ及び１４．８ｍｇ（０．０７７２ｍｍｏ
ｌ、２．０当量）のＥＤＣで上記一般的手順（方法Ｄ）
に従って、ただし水性処理を省略して、処理した。反応
液を直接フラッシュ・クロマトグラフィー（２０×１５
０ｍｍシリカゲル、１、２、３、４及び５％メタノール
／クロロフォルムの各４０ｍｌずつ）に掛け、２３．４
ｍｇ（８４％）の標記化合物を得た。Ｒｆ０．２９（５
％メタノール／ジクロロメタン）；１Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．２３（ｍ，
５Ｈ），６．９７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ
ｍ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．９５
（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），
４．４５−４．２０（ｂｒ ｍ，３Ｈ），４．２９
（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．７
Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１６
−３．００（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．７，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−
２．２４（ｍ，７Ｈ），２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），
１．４０（ｓ，９Ｈ），１．８６−０．８２（ｍ，１７
Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）７１７（Ｍ＋１）． 元素分析（Ｃ３７Ｈ５６Ｎ４Ｏ１０として） 計算値 Ｃ：６１．９９； Ｈ：７．８７； Ｎ：７．
８２ 測定値 Ｃ：６１．８１； Ｈ：８．００； Ｎ：７．
７０。
【００９３】大環状化合物 ３３ ２１２ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）の化合物３１をテト
ラヒドロフラン／メタノール（１：１）の溶液中で脱保
護しそして２００ｍｇ（０．７０２ｍｍｏｌ、２．０当
量）の（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルフォニル−
２−フェニルメチル−プロピオン酸（Ｐ．Ｂｕｈｌ−ｍ
ａｙｅｒ他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，１８３９
−４６（１９８８）により合成）、１０８ｍｇ（０．７
０２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＨＯＢｔ及び１３５ｍｇ
（０．７０２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＥＤＣで上記一
般的手順（方法Ｄ）に従って、ただし水性処理を省略し
て、処理した。反応液を直接フラッシュ・クロマトグラ
フィー（２０×１５０ｍｍシリカゲル、２．５及び５％
メタノール／ジクロロメタンの各１５０ｍｌずつ）に掛
け、更にＭＰＬＣ（Ｌｏｂａｒ Ｂ−ｃｏｌｕｍｎ，ク
ロロフォルム中２％メタノール／水酸化アンモニウム
（１０：１））で精製して、１８４ｍｇ（７１％）の標
記化合物を得た。Ｒｆ０．２６（５％メタノール／ジク
ロロメタン）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ／ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．１９（ｍ，５
Ｈ），５．１６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，
Ｊ＝４．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｔ，Ｊ
＝１．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，
４Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１３．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０
５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９
２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１３．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０
８−２．７２（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄｄ，２
Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４９−
２．３１（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．８
８−０．８８（ｍ，１７Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）７３６
（Ｍ＋１）． 元素分析（Ｃ３７Ｈ５７Ｎ３Ｏ１０Ｓとして） 計算値 Ｃ：６０．３９； Ｈ：７．８１； Ｎ：５．
７１ 測定値 Ｃ：６０．４２； Ｈ：７．８１； Ｎ：５．
５６。
【００９４】阻害剤（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ３４ ３５０ｍｇ（０．５８０ｍｍｏｌ）の化合物３１をテト
ラヒドロフラン／メタノール（１：１）の溶液中で一般
的手順（方法Ｄ）に従って脱保護しそして０．１５ｍｌ
（１４１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２．４当量）のＮ−
メチルモルフォリン、２２２ｍｇ（０．６３８ｍｍｏ
ｌ、１．１当量）のＮ−（キヌクリジン−３−（Ｓ）−
イル）フェニルアラニン、９３．２ｍｇ（０．６０９ｍ
ｍｏｌ、１．０５当量）のＨＯＢｔ及び１８０ｍｇ
（０．０８７０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＣ（ＥＤ
Ｃではない）で処理した。溶液を徐々に室温まで温めな
がら一晩撹拌し、濃縮した。残渣をを直接フラッシュ・
クロマトグラフィー（２０×１５０ｍｍシリカゲル、ク
ロロフォルム対メタノール／水酸化アンモニウム（１
０：１）比１１７．５／７．５のもの１２５ｍｌ、１１
０／１５のもの１２５ｍｌ、１０２．５／２２．５のも
の２５０ｍｌ）に掛け、更にＭＰＬＣ（ＬｏｂａｒＢ−
ｃｏｌｕｍｎ，クロロフォルム対メタノール／水酸化ア
ンモニウム（１０：１）比１６０／７．５）で精製し
て、２５５ｍｇ（６０％）の標記化合物を得た。Ｒｆ
０．６３（クロロフォルム対メタノール／水酸化アンモ
ニウム（１０：１）比１０５／２０）；１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３３−７．２０
（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ
ｄｔ，Ｊ＝２，７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１
０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１
０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ２，４Ｈ），
３．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），
３．０６（ｄｄ Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），
２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，９．５，１３．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．８１−２．５２（ｍ，１０Ｈ），２．
４４−２．２６（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝
２．０，４．３，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−
０．８５（ｍ，２１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）７２６（Ｍ＋
１）．
【００９５】大環状化合物 ３４ａ ２６．３ｍｇ（０．０４３６ｍｍｏｌ）の阻害剤３１を
ＤＭＦ／メタノール（１：１）の溶液中で脱保護しそし
て１７．８ｍｇ（０．０５２３ｍｍｏｌ、１．２当量）
の（２Ｒ）−３−〔（モルフォリン−４−イル）カルボ
ニル〕−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸
（Ｋ．Ｉｉｚｕｋａ他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
１，７０４−７０６（１９８８）により合成）、１３．
３ｍｇ（０．０８７１ｍｍｏｌ、２．０当量）のＨＯＢ
ｔ及び１６．７ｍｇ（０．０８７１ｍｍｏｌ、２．０当
量）のＥＤＣで上記一般的手順（方法Ａ）に従って、た
だし水性処理を省略して、処理した。反応液を直接フラ
ッシュ・クロマトグラフィー（２０×１５０ｍｍシリカ
ゲル、１．２５％、２．５％、３．７５％及び５％メタ
ノール／ジクロロメタンの各１００ｍｌずつ）に掛け
て、精製し、１９．２ｍｇ（５７％）の標記化合物を得
た。Ｒｆ０．４３（５％メタノール／ジクロロメタ
ン）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ：δ
８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５
（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．３１
（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．５９
（ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５
（ｄｔ，Ｊ＝１．９，７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．
１９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，
１Ｈ），３．７１−３．１７（ｍ，１５Ｈ），２．８７
−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２
Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，６Ｈ），１．９１−
０．８８（ｍ，１７Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）７７８（Ｍ＋
１）．
【００９６】
【化５２】
【００９７】セリン エステル ３５ １０ｍｌの１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン中
７５０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の２９溶液を室温で１
時間撹拌した。溶液を濃縮し、酸の極微量をトルエンを
用いて共沸的に除去した。生成油をＰ２Ｏ５／ＫＯＨで
真空下１時間乾燥し、次にジクロロメタン１０ｍｌ中に
溶解した。溶液を０℃に冷却し、４８８ｍｇ（２．３７
８ｍｍｏｌ、２当量）のＢｏｃ−Ｓｅｒ（代わりに、Ｎ
−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｓｅｒをこの反応での高収率
を得るのに使用でき、続いてベンジルエーテルは次の工
程でベンジルエステルとして除去される。）、２４１ｍ
ｇ（０．３３ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ、２当量）のトリ
エチルアミン、３６４ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ、２当
量）のＨＯＢｔおよび４５６ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ、
２当量）ＥＤＣで処理した。溶液を室温に徐々に加温し
ながら一夜中撹拌し、次に２００ｍｌの酢酸エチルで希
釈し、続いて飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性
塩化ナトリウムの５０ｍｌ部で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュ クロマトグラ
フィー（２０×１５０ｍｍシリカゲル、２．５％メタノ
ール／ジクロロメタン）、続いてＭＰＬＣ（Ｌｏｂａｒ
Ｂ カラム、９７：３クロロホルム〜１０：１メタノ
ール／水酸化アンモニウム）より精製し、４９４ｍｇ
（６１％）の標記化合物を得た。Ｒｆ０．３２（５％メ
タノール／ジクロロメタン）。 Ｃ３５Ｈ５５Ｎ３Ｏ１０・１／２Ｈ２Ｏに関する分析計
算値： Ｃ，６１．２１；Ｈ，８．２２；Ｎ，６．１
２。 実測値： Ｃ，６１．５６；Ｈ，８．２０；Ｎ，６．０
７。
【００９８】大環状化合物 ３６ 酢酸エチル中２４７ｍｇ（０．３６５ｍｍｏｌ）のセリ
ンエステル３５の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素１気圧
下一夜中撹拌した。次に懸濁液を濾過し、濃縮した。生
成油を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２５ｍｌ
クロロホルム中１４０ｍｇ（０．７３０ｍｍｏｌ、２当
量）ＥＤＣ、４９．０ｍｇ（０．４０１ｍｍｏｌ、１．
１当量）ＤＭＡＰおよび１１６ｍｇ（０．７３０ｍｍｏ
ｌ、２．０当量）ＤＭＡＰヒドロクロリドの還流溶液に
１９時間に渡り滴下して加えた。添加終了後、溶液を冷
却し、酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、続いて飽和水性
重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムの５０
ｍｌ部で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。フラッシュ クロマトグラフィー（２０×１５０
ｍｍシリカゲル、２．５％メタノール／ジクロロメタ
ン）による精製で１５９ｍｇ（７６％）の標記化合物を
白色固体として得た。Ｒｆ０．３１（５％メタノール／
ジクロロメタン）。 Ｃ２８Ｈ４７Ｎ３Ｏ９・１／２Ｈ２Ｏに関する分析計算
値： Ｃ，５８．１１；Ｈ，８．３６；Ｎ，７．２６。 実測値： Ｃ，５８．２０；Ｈ，８．４５；Ｎ，７．１
６。
【００９９】大環状化合物 ３４ 阻害剤３６の４５１ｍｇ（０．７９１ｍｍｏｌ）試料を
脱保護し、一般的手順（方法Ｆ）に従って、０．３８ｍ
ｌ（３５２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、４．４当量）Ｎ−
メチルモルホリン、３０２ｍｇ（０．８７０ｍｍｏｌ、
１．１当量）Ｎ−キヌシリジン−３（Ｓ）−イル−フェ
ニルアラニン、１２７ｍｇ（０．８３１ｍｍｏｌ、１．
０５当量）ＨＯＢｔおよび２４５ｍｇ（１．１９ｍｍｏ
ｌ、１．５当量）ＤＣＣ（ＥＤＣでない）で処理した。
処理と精製を前述したように行い、３６７ｍｇ（６４
％）の標記化合物を得た。
【０１００】大環状化合物 ３７ 阻害剤３６の２８６ｍｇ（０．５０２ｍｍｏｌ）試料を
脱保護し、一般的手順（方法Ｆ）に従って、４０５ｍｇ
（１．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）Ｎ−〔（２−モルホ
リン−４−イル）エトキシカルボニル〕−フェニルアラ
ニン、１０２ｍｇ（０．１１ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ、
２．５当量）Ｎ−メチルモルホリン、２４１ｍｇ（１．
２５ｍｍｏｌ、２．５当量）ＥＤＣおよび１９２ｍｇ
（１．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）ＨＯＢｔで処理し
た。混合物をフラッシュ クロマトグラフィー（２０×
１５０ｍｍシリカゲル、クロロホルム中５％メタノール
／ジクロロメタン８０ｍｌ並びに１０％および２０％１
０：１メタノール／水酸化アンモニウム１００ｍｌ）に
直接かけた。更に、ＭＰＬＣ（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ
−２０、ＭｅＯＨおよび次にＬｏｂａｒ Ｂシリカゲル
カラム、クロロホルム中２％１０：１メタノール／水酸
化アンモニウム）による精製で、２７０ｍｇ（７０％）
の標記化合物を白色固体として得た。 Ｃ３９Ｈ５９Ｎ５Ｏ１１・１／２Ｈ２Ｏに関する分析計
算値： Ｃ，５９．８３；Ｈ，７．７２；Ｎ，８．９
４。 実測値； Ｃ，５９．７６；Ｈ，７．４６；Ｎ，８．９
０。
【０１０１】大環状化合物 ３８ 阻害剤３６の２３７ｍｇ（０．４１７ｍｍｏｌ）試料を
脱保護し、一般的手順（方法Ｆ）に従って、２２６ｍｇ
（０．６２５ｍｍｏｌ、１．５当量）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ、９２．７ｍｇ（０．１０１ｍｌ、０．９２
６ｍｍｏｌ、２．２当量）Ｎ−メチルモルホリン、１６
０ｍｇ（０．８３３ｍｍｏｌ、２．０当量）ＥＤＣおよ
び１２８ｍｇ（０．８３３ｍｍｏｌ、２．０当量）ＨＯ
Ｂｔで処理した。水性処理に続いて、化合物をフラッシ
ュ クロマトグラフィー（２０×１５０ｍｍシリカゲ
ル、１．２５％〜５％メタノール／ジクロロメタン）に
より精製し、２６１ｍｇ（７７％）の標記化合物を得
た。Ｒｆ０．２７（５％メタノール／ジクロロメタ
ン）。 Ｃ４２Ｈ６３Ｎ５Ｏ１１・１／５Ｈ２Ｏに関する分析計
算値： Ｃ，６１．７０；Ｈ，７．８２；Ｎ，８．５
７。 実測値； Ｃ，６１．５３；Ｈ，８．０４；Ｎ，８．３
５。
【０１０２】
【化５３】
【０１０３】ベンジル ４−ヒドロキシブチレート ３
９ ５．１０ｇ（５９．２ｍｍｏｌ）ガンマーブチロラクト
ンと５９ｍｌ水中２．３７ｇ（５９．２ｍｍｏｌ）水酸
化ナトリウムの混合物を７０℃で一夜中加熱した。次に
澄んだ溶液を冷却し、濃縮した。生成した白色固体をト
ルエンに懸濁し、濃縮し、水の極微量を除去した。この
固体を９５５ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ、０．０５当量）
テトラブチルアンモニウム ブロミドおよび１２．２ｇ
（８．４６ｍｌ、７１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）ベン
ジル ブロミドと一緒に６０ｍｌアセトンに懸濁し、還
流で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し
た。残渣を７５０ｍｌ酢酸エチルと２５０ｍｌ １Ｎ水
性重硫酸ナトリウム２５０ｍｌで分配した。有機相を飽
和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウム
の２５０ｍｌ部で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。ＭＰＬＣ（Ｌｏｄａｒ Ｃカラム、４０
％酢酸エチル／ヘキサン）による精製で８．９４ｇ（７
８％）の標記化合物を澄んだ油として得た。Ｒｆ０．２
１（４０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１０４】ベンジル エステル ４０ ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステル化に関する一般的手順に従っ
て、Ｂｏｃ−ＮｏｒＡＣＨＰＡアセトニド３（１３７０
ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を１６ｍｌジク
ロロメタン中１１５０ｍｇ（６．０２ｍｍｏｌ、１．５
当量）ＥＤＣ及び４９ｍｇ（０．４０１ｍｍｏｌ、０．
１当量）ＤＭＡＰを使用して９３５ｍｇ（４．８２ｍｍ
ｏｌ、１．２当量）ベンジル ５−ヒドロキシブチレー
トとカップリングした。ＭＰＬＣ（Ｌｏｂａｒ Ｃカラ
ム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製で１１０
０ｍｇ（９６％）の標記化合物を油として得た。 Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ７に関する分析計算値： Ｃ，６７．
２９；Ｈ，８．３７；Ｎ，２．７１。 実測値： Ｃ，６７．３４；Ｈ，８．５６；Ｎ，２．７
０。
【０１０５】アシル セリン 誘導体 ４１ 酢酸エチル中３０３ｍｇ（０．５８６ｍｍｏｌ）ベンジ
ルエステル４０を炭素上１０％パラジウムと一緒に水素
雰囲気下一夜中撹拌した。次混合物をシーライトにより
濾過し、濃縮した。生成した白色結晶固体を５ｍｌジク
ロロメタンに溶解し、０℃に冷却し、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ
エステル化に関する一般的手順に従って、１９０ｍｇ
（０．６４４ｍｍｏｌ、１．１当量）Ｎ−カルボベンジ
キシ−Ｌ−セリン ｔｅｒｔ−ブチル エステル、１６
８ｍｇ（０．８７９ｍｍｏｌ、１．５当量）ＥＤＣ及び
７．２ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ、０．１当量）ＤＭＡ
Ｐで処理した。ＭＰＬＣ（Ｌｏｂａｒ Ｂカラム、２０
％酢酸エチル／エキサン）による精製で４０４ｍｇ（９
８％）の標記化合物を油として得た。Ｒｆ０．２６（２
０％酢酸エチル／ヘキサン）。 Ｃ３７Ｈ５６Ｎ２Ｏ１１に関する分析計算値： Ｃ，６
３．０５；Ｈ，８．０１；Ｎ，３．９７。 実測値： Ｃ，６２．９４；Ｈ，８．２８；Ｎ，３．９
５。
【０１０６】大環状化合物 ４２ 上記の一般的手順（方法Ａ）に従って、３７６ｍｇ
（０．５３３ｍｍｏｌ）アシルセリン誘導体４１の大環
状化を行った。フラッシュ クロマトグラフィー（２０
×１５０ｍｍシリカゲル、６０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製し、１３８ｍｇ（５３％）の標記化合物
を得た。Ｒｆ０．２３（６０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）。 Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ８に関する分析計算値： Ｃ，６
１．２１；Ｈ，６．９９；Ｎ，５．７１。 実測値： Ｃ，６１．０５；Ｈ，６．９３；Ｎ，５．６
１。
【０１０７】大環状化合物 ４３ ４８．５ｍｇ（０．０９８８ｍｍｏｌ）の４２の溶液を
１：１メタノール／酢酸エチル中で脱保護し、上記の一
般的手順（方法Ａ）に従って、５２．５ｍｇ（０．１９
８ｍｍｏｌ、２．０当量）ＢｏｃＰｈｅ、３０．３ｍｇ
（０．１９８ｍｍｏｌ、２．０当量）ＨＯＢｔおよび３
７．９ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ、２．０当量）ＥＤＣ
で処理した。フラッシュ クロマトグラフィー（２０×
１５０ｍシリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘキサン）に
よる精製で、４３．４ｍｇ（７３％）の標記化合物を白
色固体として得た。Ｒｆ０．４８（７５％酢酸エチル／
ヘキサン）。 Ｃ３１Ｈ４５Ｎ３Ｏ９に関する分析計算値： Ｃ，６
１．６８；Ｈ，７．５１；Ｎ，６．９６。 実測値： Ｃ，６１．６７；Ｈ，７．６７；Ｎ，６．８
３。
【０１０８】
【化５４】
【０１０９】アシル アロースレオニン 誘導体 ４４ 酢酸エチル中３９５ｍｇ（０．７６２ｍｍｏｌ）ベンジ
ルエステル４０を炭素上１０％パラジウムと一緒に水素
雰囲気下２４時間撹拌した。次に混合物をシーライトに
より濾過し、濃縮した。生成した白色結晶固体を５ｍｌ
ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し、ＥＤＣ／ＤＭ
ＡＰエステル化に関する一般的手順に従って、２３５ｍ
ｇ（０．７６２ｍｍｏｌ、１．０当量）Ｎ−カルボベン
ゾキシ−Ｌ−アロ−スレオニン ｔｅｒｔ−ブチル エ
ステル、４３８ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）
ＥＤＣ及び４．７ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ、０．０５
当量）ＤＭＡＰで処理した。ＭＰＬＣ（２Ｌｏｂａｒ
Ｂカラム、１５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製で
４５４ｍｇ（８３％）の標記化合物を油として得た。Ｒ
ｆ０．３０（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。 Ｃ３８Ｈ５８Ｎ２Ｏ１１に関する分析計算値： Ｃ，６
３．４９；Ｈ，８．１３；Ｎ，３．９０。 実測値： Ｃ，６３．３１；Ｈ，８．１７；Ｎ，４．１
５。
【０１１０】大環状化合物 ４５ 上記の一般的手順（方法Ａ）に従って、４２８ｍｇ
（０．５９５ｍｍｏｌ）アシル アロースレオニン誘導
体４４の大環状化を行った。フラッシュ クロマトグラ
フィー（２０×１５０ｍｍシリカゲル、１．２５％およ
び２．５％メタノール／ジクロロメタン）、続いてＭＰ
ＬＣ（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、ＭｅＯＨ）によ
る精製で１０９ｍｇ（３６％）の標記化合物を得た。Ｒ
ｆ０．５０（５％メタノール／ジクロロメタン）。 Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ８に関する分析計算値： Ｃ，６
１．８９；Ｈ，７．１９；Ｎ，５．５５。 実測値： Ｃ，６２．０９；Ｈ，７．２１；Ｎ，５．５
９。
【０１１１】大環状化合物 ４６ ３１．０ｍｇ（０．０６１４ｍｍｏｌ）の４５の溶液を
１：１メタノール／テトラヒドロフラン中で脱保護し、
上記の一般的手順（方法Ａ）に従って、３２．６ｍｇ
（０．１２３ｍｍｏｌ、２．０当量）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、
１８．８ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ、２．０当量）ＨＯ
Ｂｔおよび２３．６ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ、２．０
当量）ＥＤＣで処理した。フラッシュ クロマトグラフ
ィー（２０×１５０ｍｍシリカゲル、２．５％メタノー
ル／ジクロロメタン）、続いてＭＰＬＣ（Ｓｅｐｈａｄ
ｅｘ ＬＨ−２０、ＭｅＯＨ）による精製で２６．７ｍ
ｇ（７０％）の標記化合物を白色固体として得た。Ｒｆ
０．１３（２．５％メタノール／ジクロロメタン）。 Ｃ３２Ｈ４７Ｎ３Ｏ９に関する分析計算値： Ｃ，６
２．２２；Ｈ，７．６７；Ｎ，６．８０。 実測値： Ｃ，６２．０２；Ｈ，７．７４；Ｎ，６．７
０。
【０１１２】実施例 Ｃ： 式Ｉ（式中Ｗ＝−ＮＨ−、
Ｚ＝−ＯＨ、及びＹ＝−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−）の大環
状レニン阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式７は式Ｉ（式中Ｗ＝−ＮＨ−、Ｚ＝−ＯＨ、及び
Ｙ＝−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−）の大環状レニン阻害剤の
製造を説明する。反応式に示されるように、大環状化の
後、Ｂｏｃ保護基をケタール含有大環状化合物より除去
してもよいし、また生成したアミノ誘導体をＢｏｃ−Ｐ
ｈｅ付与５６でアシル化してもよい。ケタールの加水分
解および生成したケトン５７の還元によりジオール５８
を得る。他のカルボン酸、酸塩化物またはスルホン酸塩
化物をこの反応式のＢｏｃ−Ｐｈｅに置き換えてジオー
ル含有阻害剤を製造してもよい。
【０１１３】
【化５５】
【化５６】
【０１１４】実施例 Ｄ： 式Ｉ（式中Ｗ＝−ＮＣＨ３
−、Ｚ＝−ＯＨ、及びＹ＝−ＯＣＯ−）の大環状レニン
阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式８は式Ｉ（式中Ｗ＝−ＮＣＨ３−、Ｚ＝−ＯＨ、
及びＹ＝−ＯＣＯ−）の大環状レニン阻害剤の製造を説
明する。反応式に示される大環状化の後、Ｂｏｃ保護基
を６３から除去してもよいし、また生成したアミノ誘導
体を上記方法Ｆに記載されているようにカルボン酸、酸
塩化物またはスルホン酸塩化物でアシル化してもよい。
【０１１５】
【化５７】
【化５８】
【０１１６】実施例 Ｅ： 式Ｉ（式中Ｗ＝−ＮＨ−、
Ｚ＝−ＯＣＯＲ２２及びＹ＝−ＯＣＯ−）の大環状レニ
ン阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式９および１０は式Ｉ（式中Ｗ＝−ＮＨ−、Ｚ＝−
ＯＣＯＲ２２、及びＹ＝−ＯＣＯ−）の大環状レニン阻
害剤の製造を説明する。反応式９に示されるように、大
環状化合物３１を無水酢酸およびＤＭＡＰで処理し、ア
セテート類似体７１を生成した。Ｃｂｚ保護基を大環状
化合物から除去し、生成したアミノ誘導体をＮα−（キ
ヌクリジン−３−イル）Ｐｈｅ（５ｓ）とカップリグ
し、大環状化合物７２を得た。上記方法ＤおよびＥに記
載されているように、７１から製造したアミノ誘導体を
カルボン酸、酸塩化物またはスルホン酸塩化物で同様に
アシル化してもよい。同様な方法で、ここで記載された
他の大環状化合物をカルボン酸無水物または酸塩化物で
アシル化し、同様なエステル類似体を得てもよい。官能
基がＲ２２成分に存在する場合は、アシル化工程中これ
らを保護基で保護する必要がある。保護基は Ｃｂｚ保
護基（上記参照）を除去する使用条件に安定であるよう
選択され、次に続くカップリング工程の後に除去され
る。大環状化合物のヒドロキシル基がアミノ酸のカルボ
ン酸部分でエステル化される場合は、反応式１０で説明
されるように下記方法Ｇが使用される。
【０１１７】
【化５９】
【０１１８】大環状化合物 ７１ ２ｍｌジクロロメタン中１４５ｍｇ（０．２４２ｍｍｏ
ｌ）阻害剤３１の０℃溶液に、２９．６ｍｇ（０．０２
７ｍｌ、０．２９０ｍｍｏｌ、１．２当量）無水酢酸お
よび３５．４ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ、１．２当量）
ジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を０．５
時間撹拌した後、フラッシュ クロマトグラフィー（２
０×１５０ｍｍシリカゲル、１、２、３、４および５％
メタノール／クロロホルム４０ｍｌ部）に直接かけ、６
２ｍｇ（４０％）の標記化合物を得た。Ｒｆ０．５０
（５％メタノール／ジクロロメタン）。 Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ１０・１／２Ｈ２Ｏに関する分析計
算値： Ｃ，６０．５４；Ｈ，７．３９；Ｎ，６．４
２。 実測値： Ｃ，６０．２４；Ｈ，７．４５；Ｎ，６．２
５。
【０１１９】大環状化合物 ７２ 一般的手順（方法Ａ）に従って、阻害剤７１の５６．７
ｍｇ（０．０８７８ｍｍｏｌ）試料を脱保護し、０．０
２３ｍｌ（２１．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、２．４
当量）Ｎ−メチルモルホリン、３６．６ｍｇ（０．１０
５ｍｍｏｌ、１．２当量）Ｎ−（３−キヌクリジニル）
−フェニルアラニン、１６．１ｍｇ（０．１０５ｍｍｏ
ｌ、１．２当量）ＨＯＢｔおよび２７．２ｍｇ（０．１
３２ｍｍｏｌ、１．５当量）ＤＣＣ（ＥＤＣでない）で
処理した。溶液を徐々に室温に加温しながら一夜中撹拌
した。反応混合物をフラッシュ クロマトグラフィー
（２０×１５０ｍｍシリカゲル、クロロホルム中５％、
１０％および１５％１０：１メタノール／水酸化アンモ
ニウム１００ｍｌ）に直接かけ、更にＭＰＬＣ（Ｌｏｂ
ａｒ Ａカラム、１４０／７．５クロロホルム〜１０：
１メタノール／水酸化アンモニウム）による精製で２
０．４ｍｇ（４０％）の標記化合物を得た。
【０１２０】
【化６０】
【化６１】
【０１２１】大環状化合物３３のエステル製造のための
一般的手順： 方法Ｇ ─────────────────────────
─────────── ３３の撹拌ジクロロメタン溶液に適当なアミノ酸のＮ−
Ｂｏｃ誘導体（Ｂｏｃ−ＡＡ）、ＥＤＣ（２当量）およ
びＤＭＡＰ（０．２５当量）を加え、混合物を一夜中撹
拌した。反応合物を酢酸エチル、ジクロロメタンおよび
エーテル（３：１：１）の混合物で希釈し、重炭酸ナト
リウムの飽和水性溶液と塩水で洗浄した。有機相を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濾過し、油に濃縮し
た。フラッシュ カラム クロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン中傾斜メタノール（２〜５％））による粗油の
精製でＢｏｃ−ＡＡエステル７３および７４を得た。次
にＢｏｃ誘導体をジクロロメタン中ＴＦＡで処理し、精
製後、それらのＴＦＡ塩として大環状化合物７５および
７６をえた。
【０１２２】
【０１２３】
【０１２４】
【０１２５】
【０１２６】実施例 Ｆ： 式Ｉ（式中Ｗ＝−ＮＨ−、
Ｚ＝−ＯＨ、Ｙ＝−ＯＣＯ−およびＡ−Ｂは置換ラクタ
ム）の大環状レニン阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式１１は式Ｉ（式中Ｗ＝−ＮＨ−、Ｚ＝−ＯＨ、Ｙ
＝−ＯＣＯ−およびＡ−Ｂは置換ラクタム部分）の大環
状レニン阻害剤の製造を説明する。大環状化合物３６か
らＢｏｃ保護基を除去して生成したアミノ類似体３６Ａ
をアルデヒド７８（アセタール７７の加水分解より製
造）で還元的にアルキル化し、７９を得た。次にＬｉＯ
ＯＨの処理および生成したアミノ酸中間体の環化ラクタ
ム生成物８０を得た。次に大環状化合物８１、８２およ
び８３の製造を示されるように行った。上記方法Ｄおよ
びＥに記載されているように、アミノ誘導体８１を他の
カルボン酸、酸塩化物またはスルホン酸塩化物で同様に
アシル化してもよい。
【０１２７】
【化６２】
【化６３】
【０１２８】実施例Ｇ 構造式Ｉ（式中、Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−Ｏ
ＣＯ−，及びＡ−Ｂは縮合したラクタムである。）の大
環状レニン阻害剤の製造。 ─────────────────────────
─────────── 反応式１２は、Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−ＯＣ
Ｏ−，及びＡ−Ｂが縮合したラクタムである構造式Ｉの
大環状レニン阻害剤の製造を説明している。インドール
８６は示す様に製造され大環状化合物３６Ａ（大環状化
合物３６をＴＦＡで処理することより製造される）の還
元的なアルキル化に用いられる。得られる大環状化合物
８７を反応式１２で示す処理により大環状化合物８８が
得られる。
【０１２９】
【化６４】
【０１３０】ベンジルエステル８５． インドール８４（８８８ｍｇ、５．５１ミリモル）、ベ
ンジルアルコール（６５５ｍｇ，０．６３ｍＬ，６．０
６ミリモル，１．１当量）、トシル酸（５２ｍｇ，０．
２７５ミリモル，０．０５当量），トルエン（１１ｍ
Ｌ）の溶液をディーン−スタークトラップで水分除去を
行いながら一晩加熱還流した。さらにベンジルアルコー
ル（６５５ｍｇ、０．６３ｍＬ，６．０６ミリモル，
１．１当量）を添加し、この溶液をさらに２４時間加熱
還流した。次に冷却、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（７５ｍＬ分割して）で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（４０×１５０ミリシリカゲル，１５
％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物８
８２ｍｇ（収率６４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９−７．０４（ｍ，１０
Ｈ），５．３７（Ｓ，２Ｈ）．
【０１３１】アルデヒド ８６． ベンジルエステル８５（１９８ｍｇ，０．７８７ミリモ
ル），Ｎ−メチルホルムアニリド（１６０ｍｇ，０．１
５ｍＬ，１．１８ミリモル，１．５当量）、オキシ塩化
リン（１８１ｍｇ，０．１１ｍＬ，１．１８ミリモル，
１．５当量）、オルトジクロロベンゼン（０．５ｍＬ）
の溶液を１００℃で６時間加熱した。次に冷却、酢酸エ
チル（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、分割
して）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５×
１５０ミリシリカゲル，１５％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製し標記化合物６２ｍｇ（収率２８％）を得た。１
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７５
（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．２０
（ｍ，８Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
２８０（Ｍ＋１）．
【０１３２】大環状化合物 ８７． 一般的手順（方法Ｆ）に従って、大環状化合物３６（４
６ｍｇ，０．０８１１ミリモル）を１：１のＴＦＡ／ジ
クロロメタン（２ｍＬ）で１時間処理することにより脱
保護し、得られた大環状化合物３６Ａを無水メタノール
（０．４ｍＬ）に溶解した。この溶液にインドール８６
（２３ｍｇ，０．０８１１ミリモル，１．０当量）及び
粉末の４Ａシーブスを添加した。シアン化水素化ホウ素
ナトリウム（５．１ｍｇ，０．０８１１ミリモル，１．
０当量）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を７時間にわたり
滴下した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。酢
酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液（５０−ｍＬ
分割して）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２
０×１５０ミリシリカゲル，１５０ｍＬの１．２５，
２．５，３．７５％メタノール／ジクロロメタン）で精
製して標記化合物３０ｍｇ（収率５１％）を得た。
【０１３３】大環状化合物 ８８． 大環状化合物８７（２６ｍｇ，０．０３５１ミリモル）
のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を水素雰囲気下３時間１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（５０ｍｇ）で処理した。混合物を▲ろ▼過し濃
縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、
０℃に冷却した。この溶液にＨＯＢｔ（１０．７ｍｇ，
０．７０１ミリモル，２．０当量）及びＥＤＣ（１３．
４ｍｇ，０．７０１ミリモル，２．０当量）を添加し
た。この溶液を室温まで徐々にあたためながら一晩撹拌
した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液（５
０ｍＬ分割して）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（２０×１５０ミリシリカゲル，１００ｍＬの１．２
５，２．５，３．７５，５％メタノール／ジクロロメタ
ン）により精製して標記化合物９．７ｍｇ（収率４４
％）を得た。
【０１３４】実施例Ｈ 構造式Ｉ（式中、Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−Ｏ
ＣＯ−，及びＲ１６が第四アンモニウム基を結合してい
る）の大環状レニン阻害剤の製造。 ─────────────────────────
─────────── 反応式１３は、Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−ＯＣ
Ｏ−，及びＲ１６置換基が第四アンモニウム基を結合し
ている構造式Ｉの大環状レニン阻害剤の製造を説明して
いる。Ｒ１６置換基における第三級アミノ基を含むこの
大環状化合物をヨウ化メチルの様なアルキルハライドで
処理する。イオン交換クロマトグラフィーを用いて得ら
れる生成物を塩化物の塩に変換する。ある場合には、四
級化工程の前に大環状化合物の水酸基をシリルエーテル
として保護することが有効でもある。そして四級化工程
の後にこの保護基を除去する。
【０１３５】
【化６５】
【０１３６】大環状の阻害剤 ８９． 大環状化合物３３をＤＭＦ中過剰のヨウドメタンで処理
する。ヨウ化物を塩化物イオンでイオン交換させて精製
後四級化された阻害剤８９を与える。
【０１３７】大環状化合物 ９０． ３３のジクロロメタン溶液にトリエチルアミン及びｔ−
ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
（ｔ−ＢｕＭｅ２−ＳｉＯＴｆ）を添加し、混合物を２
〜３時間撹拌する。シリル化終了後、この反応混合物を
酢酸エチル−ジクロロメタン−エーテル（３：１：１）
の混合液へ注ぎ込み、水そして飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄する。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製してシリル化された大環状化合物９０
を与える。
【０１３８】大環状化合物 ９１ 大環状のｔ−ブチルジメチルシリルエーテル８５をジク
ロロメタン中のトリメチルオキソニウム テトラフルオ
ロボレートで処理し、精製後、四級化されたテトラフル
オロボレート塩９１を与える。
【０１３９】大環状の阻害剤 ８９ 大環状化合物９１のｔ−ブチルジメチルシリル基をピリ
ジン中フッ化水素酸での処理により除去し、次に得られ
たテトラフルオロボレート塩を塩化物でイオン交換して
四級化した阻害剤８９を与える。
【０１４０】実施例Ｉ 構造式Ｉ（式中、Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−Ｏ
ＣＯ−，及びＲ１１＝メチルである）の大環状レニン阻
害剤の製造。 ─────────────────────────
─────────── 反応式１４は、Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−ＯＣ
Ｏ−，及びＲ１１＝メチルである構造式Ｉの大環状レニ
ン阻害剤の製造を説明している。反応式中で示す様に、
中間体２９をＮ−Ｍｅセリン誘導体と結合させて９２を
与える。脱保護そして環化により大環状化合物９３を与
える。９３のＢｏｃ保護基を除去し、得られるアミノ酸
誘導体をカルボン酸（方法Ｆにおいて述べた様に）、又
は標準的手順として用いられる酸クロリド又はスルホニ
ルクロリドでアシル化して９４の様な阻害剤を与える。
Ｒ１１がメチル以外のアルキル基を有する大環状化合物
の阻害剤は適切なＮ−アルキルセリン誘導体から入手で
きる。
【０１４１】
【化６６】
【０１４２】Ｎ−Ｍｅセリンエステル ９２． ベンジルエステル２９（１０６０ｍｇ，１．６８ミリモ
ル），１：１のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの溶
液を室温で５時間撹拌した。この溶液を濃縮し、微量の
酸をトルエンで共沸させて除去した。得られた油状物質
を真空下Ｐ２Ｏ５／ＫＯＨ上で一晩乾燥した。その間
に、Ｎ−Ｍｅ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルセリンシクロ
ヘキシルアミン塩を３００ｍＬのジクロロメタンに溶解
し、１規定重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。この化合物を脱保護
したエステルのジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に添
加した。この混合物を０℃に冷却した後、Ｎ−メチルモ
ルホリン（３７４ｍｇ，０．４１ｍＬ，３．７０ミリモ
ル，２．２当量），ＨＯＢｔ（５１５ｍｇ，３．３６ミ
リモル，２．０当量）及びＥＤＣ（６４５ｍｇ，３．３
６ミリモル，２．０当量）を添加した。この溶液を室温
まで徐々にあたためながら一晩撹拌した。次に酢酸エチ
ル（５００ｍＬ）で希釈し、連続して飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。ＭＰＬＣ（ロ
ーバーＢカラム，４０％酢酸エチル／ヘキサン）により
精製して標記化合物３３０ｍｇ（収率２５％）を得た。 Ｃ４３Ｈ６３Ｎ３Ｏ１０・１／４Ｈ２Ｏとしての元素分
析： 計算値： Ｃ，６５．６６；Ｈ，８．１４；Ｎ，５．３
４％ 実測値： Ｃ，６５．３５；Ｈ，８．１８；Ｎ，５．２
９％
【０１４３】大環状化合物 ９３． セリンエステル９２（３０１ｍｇ，０．３８５ミリモ
ル）の２：１のエタノール／シクロヘキセン（４ｍＬ）
溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ上還流温度で６時間撹
拌した。ＴＬＣはベンジルエーテルの残存を示したので
この混合物を冷却、▲ろ▼過、濃縮し、再反応を５時間
行った。この懸濁液を▲ろ▼過し、濃縮した。得られた
油状物質をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、
ＥＤＣ（１４８ｍｇ，０．７７０ミリモル，２．０当
量）、ＤＭＡＰ（４１．７ｍｇ，０．４２４ミリモル，
１．１当量）、ＤＭＡＰ塩酸塩（１２２ｍｇ，０．７７
０ミリモル，２．０当量）、クロロホルム（２５ｍＬ）
の還流溶液に１９時間にわたって滴下した。滴下終了
後、この溶液を冷却、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（１００ｍＬ分割して）で連続的に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（２０×１５０ミリシリカゲル，１．
２５，２．５及び３．７５％メタノール／ジクロロメタ
ン）続いてＭＰＬＣ（３０ミリ×２メーターＬＨ−２
０，メタノール）により精製して標記化合物１４５ｍｇ
（収率６５％）を白色固体として得た。 Ｃ２９Ｈ４９Ｎ３Ｏ９としての元素分析： 計算値： Ｃ，５９．６７；Ｈ，８．４６；Ｎ，７．２
０％ 実測値： Ｃ，５９．５０；Ｈ，８．５０；Ｎ，７．１
１％
【０１４４】大環状化合物 ９４． 大環状化合物９３の検体（２０．３ｍｇ，０．０３４８
ミリモル）を脱保護し、ＢｏｃＰｈｅ（２７．７ｍｇ，
０．１０４ミリモル，３当量）、Ｎ−メチルモルホリン
（７．７４ｍｇ，０．００８４ｍＬ，０．０７６５ミリ
モル，２．２当量）、ＥＤＣ（２０．０ｍｇ，０．１０
４ミリモル，３当量）、ＨＯＢｔ（１６．０ｍｇ，０．
１０４ミリモル，３当量）で一般的手順（方法Ｆ）に従
って処理した。水性処理後、この反応混合物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（２０×１５０ミリシリカゲル，
１００ｍＬの１．７５，２．５，３．７５％メタノール
／ジクロロメタン）により精製した。さらにフラッシュ
クロマトグラフィー（２０×１５０ミリシリカゲル，３
０ｍＬの酢酸エチルそしてメタノール）により精製して
標記化合物４．５ｍｇ（収率１８％）を白色固体として
得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２つ
のコンホマーの３：１混合物）
【０１４５】実施例Ｊ 構造式Ｉ（式中、Ｗ＝−Ｏ−，Ｚ＝−ＯＨ，及びＹ＝−
ＯＣＯ−）の大環状レニン阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式１５は、Ｗ＝−Ｏ−，Ｚ＝−ＯＨ，及びＹ＝−Ｏ
ＣＯ−である構造式Ｉの大環状レニン阻害剤の製造を説
明している。大環状化合物１０１からＢｏｃ保護基を除
去した後、得られるアミノ類似体をＢｏｃ−Ｐｈｅでア
シル化して大環状化合物１０２を与え、又スルホニルク
ロリドの他のカルボン酸でアシル化して同様な類似体を
与える。
【０１４６】
【化６７】
【化６８】
【０１４７】アシル オキサゾリジノン ９６ オキサゾリジノン９５のＴＨＦ１８０ｍｌ溶液に、−７
８℃でｎ−ブチル リチウム２０．１ｍｌ（５０．３ミ
リモル、ヘキサンの２．５Ｍ溶液）を添加した。５分間
後、塩化ベンゾイルオキシアセチル１０．２ｇ（９８．
８，７３ｍｌ，５５．３ミリモル）を添加した。この溶
液を−７８℃で１５分間、室温で１５分間撹拌した後、
水酸化アンモニウム飽和水溶液を加えてクエンチした。
揮発分を除去し、水性残留物をジクロロメタン２００ｍ
ｌで３回抽出した。水性抽出物を一緒にして、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質部
分をＭＰＬＣ〔直列２個のローバー（Ｌｏｂａｒ）βシ
リカゲルカラム、３５％酢酸エチル／ヘキサン使用〕で
精製して、油状物質３．０１ｇを得、これは結晶化し
た。油状物質の残分は、熱エタノールで再結晶し（２回
回収した）、表題の化合物をさらに１０．０４ｇ（全収
率８０％）を得た。 元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４の計算値： Ｃ，７０．
１４；Ｈ，５．８９；Ｎ，４．３０． 実測値： Ｃ，
７０．２５；Ｈ，６．０２；Ｎ４．２４。
【０１４８】アルドール アダクト ９７ アシルアミド９６２．２０ｇ（６．７８ミリモル）のジ
クロロメタン２０ｍｌの溶液に、−７８℃でジ−ｎ−ブ
チルボリルトリフラート２．０４ｇ（１．８７ｍｌ，
７．４５ミリモル，１．１当量）およびトリエチルアミ
ン０．８２ｇ（１．１３ｍｌ，８．１３ミリモル，１．
２当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時
間撹拌した後、シクロヘキシルアセトアルデヒド１．０
３ｇ（８．１３ミリモル、１．２当量）のジクロロメタ
ン５ｍｌ溶液をチューブを通して添加した。この溶液を
−７８℃で４時間撹拌した後、酢酸エチル５００ｍｌ中
に注加し、１Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液と飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮した。ＭＰＬＣ（直列２個のローバーＢシリ
カゲルカラム、３５％酢酸エチル／ヘキサン使用）によ
り精製し、白色固体の表題の化合写２．２１ｇ（７２
％）を得た。 元素分析：Ｃ２７Ｈ３３ＮＯ５・１／４Ｈ２Ｏの計算
値： Ｃ，７１．１１；Ｈ，７．４０；Ｎ，３．０７．
実測値； Ｃ，７１．２５；Ｈ，７．４３；Ｎ，２．
８５。
【０１４９】エステル ９８ アルドールアゾクト９７２．２１ｇ（４．８８ｍｌ）
と、Ｎ−ＢｏｃセリンＯ−ベンジルエーテル２．８９ｇ
（９．７７ミリモル，１当量）とをＥＤＣ／ＤＭＡＰエ
ステル化の通常の手順に従って結合させた。ＭＰＬＣ
（直列２個のローバーβシリカゲルカラム，２０％酢酸
エチル／ヘキサン）により精製して、白色発泡体の表題
の化合物３．４２ｇ（９６％）を得た。Ｒｆ０．６４ 元素分析：Ｃ４２Ｈ５２Ｎ２Ｏ９の計算値： Ｃ，６
９．２１；Ｈ，７．１９；Ｎ，３．８４． 実測値：
Ｃ，６９．０８；Ｈ，７．２７；Ｎ，３．５５．
【０１５０】酸 ９９ エステル９８３．４２ｇ（４．６９ミリモル）を、ＴＨ
Ｆ／水３：１の混合溶剤９４ｍｌの溶液に０℃で、３０
％過酸化水素１．８８ｍｌ（１８．８ミリモル，４当
量）、つづいて水酸化リチウム／水和物３９４ｍｇ
（９．３８ミリモル，２当量）を添加した。この反応混
合物を４０分間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム２．６０
ｇ（２０．６ミリモル，４．４当量）の水２０ｍｌの溶
液を加えクエンチした。この混合物を、酢酸エチル１ｌ
と、１Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液２５０ｍｌが入った
分液漏斗に注加した。液層を分離した。水性相を酢酸エ
チル５００ｍｌで洗浄した。有機層を一緒にして無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して透明な油状物質を
得た。ＭＰＬＣ〔０．０３×２ｍセファデックス（Ｓｅ
ｐｈａｄｅｘ）ＬＨ−２，メタノール使用〕により精製
して、白色発泡体の表題の化合物２．１３ｇ（８０％）
を得た。
【０１５１】ベンジルエステル １００ 酸９９１．９２ｇ（３．３７ミリモル）とベンジル−５
−ヒドロキシ−６−（４′−モルホリノ）ヘキサノアー
ト１．０４ｇ（３．３７ミリモル，１当量）とを、ＥＤ
Ｃ／ＤＭＡＰエステル化の通常の手順に従って結合させ
た。冷蔵庫中で一夜反応させ、精製のための酸洗浄は省
いた。フラッシュクロマトグラフィ（３０×１５０ｍｍ
シリカゲル，３５％酢酸エチル／ヘキサン使用）、つづ
いてＭＰＬＣ（ローバーβシリカゲルカラム，４０％酢
酸エチル／ヘキサン使用）により精製して、ジアステレ
オマー混合物である表題の化合物１．５９ｇ（５５％）
を得た。 元素分析：Ｃ４９Ｈ６６Ｎ２Ｏ６計算値： Ｃ，６８．
５１；Ｈ，７．７４；Ｎ，３．２６。 実測値： Ｃ，
６８．６４；Ｈ，７．７１；Ｎ，３．４２。
【０１５２】大環状化合物１０１ ベンジルエステル１００１．５７３ｍｇ（１．８３１ミ
リモル）と、炭素担持２０％水酸化パラジウム１．８８
ｇのエタノール／シクロヘキサン２：１の混合溶剤１８
ｍｌ液との懸濁液とを、還流下で１２時間加熱した。つ
いでこの懸濁液を▲ろ▼過し、濃縮した。得られた油状
物質をテトラビドロフラン１８ｍｌに溶解し、この溶液
を、ＥＤＣ７０２ｍｇ（３．６６ミリモル，２．０当
量），ＤＭＡＰ２４６ｍｇ（２．０１ミリモル，１．１
当量）およびＤＭＡＰ塩酸塩５８１ｍｇ（３．６６ｍ
ｇ，２．０当量）のクロロホルムを含有しないエタノー
ル１００ｍｌ溶液を還流させている中に２１時間かけて
滴下した。添加終了後、溶液を冷却し、酢酸エチル５０
０ｍｌで希釈し、飽和炭素水素ナトリウム溶液および飽
和塩化ナトリウム溶液をそれぞれ２５０ｍｌづつで順番
に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィ（３０×１５０ｍｍシ
リカゲル，２．５％メタノール／ジクロロメタン）、つ
いでＭＰＬＣ（ローバーβシリカゲルカラム、８０：２
０：５酢酸エチル／ヘキサン／イソプロパノール）によ
り精製して、溶離の速いジアステレオマー８０ｍｇ〔Ｒ
ｆ０．２９（７０％酢酸エチル／ヘキサン〕と表題の化
合物７３ｍｇ（７％）を得た。
【０１５３】大環状化合物１０２ 大環状化合物１０１２８ｍｇ（０．０４９２ミリモル）
のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１：１の混合溶剤
溶液を室温で０．５時間撹拌した。この溶液を濃縮し、
微量の酸を、テトラヒドロフランおよびトルエンを用い
て共沸蒸留で除去した。得られた油状物質を真空下Ｐ２
Ｏ５／ＫＯＨ上で数時間乾燥した。ついでこれをジクロ
ロメタン／ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン０．０
１１ｍｌ（１８ｍｇ，０．０９８５ミリモル，２当
量），ＢｏｃＰｈｅ２６ｍｇ（０．０９８５ミリモル，
２当量），ＨＯＢｔ１５ｍｇ（０．０９８５ミリモル，
２当量），およびＥＤＣ１９ｍｇ（０．０９８５ミリモ
ル，２当量）で処理した。この溶液を室温に漸次加温し
ながら一夜撹拌した。これを直接フラッシュクロマトグ
ラフィ（２０×１５０ｍｍシリカゲル，２．５％メタノ
ール／ジクロロメタン）にかけた。さらにＭＰＬＣ（ロ
ーバーＡシリカゲルカラム，クロロホルム９９とメタノ
ール／水酸化アンモニウム（１０：１）を１として使
用）により精製して、透明ガラス状の表題の化合物２２
ｍｇ（６２％）を得た。 元素分析： Ｃ３７Ｈ５５Ｎ３Ｏ１１・１／２Ｈ２Ｏの
計算値： Ｃ，６１．１４；Ｈ，７．７７；Ｎ，５．７
８． 実測値： Ｃ，６１，４９；Ｈ，７．８４；Ｎ，
５．５８。
【０１５４】実施例Ｋ Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−ＯＣＯ−で、Ａ−Ｂ
がヒドロオキシエチレンイソステアである式Ｉで表わさ
れる大環状レニン抑制剤の調製 反応式１６は、Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−ＯＣ
Ｏ−であってＡ−Ｂがヒドロキシエチレンイソステアで
ある式Ｉで表わされる大環状レニン抑制剤の調製法を説
明するものである。反応式に示されているように、Ｐｈ
ｅ−Ｓｅｒヒドロキシエチレンイソステア誘導体１０９
は、イミド１０７の不斉アルキル化とこれに引き続いて
加水分解することにより調製される。つぎにイミド１０
７は反応式に示すようにフェニルアラニナル１０３から
調製される。１０９をアルコール２８と結合し、脱保護
し、大員環化して大環状化合物１１１が得られる。この
化合物をついで酸で処理した後Ｂｏｃ２Ｏを用いてアシ
ル化するか標準手順を用いて酸塩化物または塩化スルホ
ニルにより１１２のような抑制剤が得られる。別法とし
て化合物１１１を酸で処理し、ついで標準手順を用い
て、アルデヒドまたは３−キヌクリジノンのようなケト
ンにより還元的アルキル化する。
【０１５５】
【化６９】
【化７０】
【０１５６】実施例Ｌ Ｗ＝−Ｏ−，Ｚ＝−ＯＰＯ３Ｈ２でＹ＝−ＯＣＯ−であ
る式Ｉで表わされる大環状レニン抑制剤の調製 Ｗ＝−Ｏ−，Ｚ＝−ＯＰＯ３Ｈ２およびＹ＝−ＯＣＯ−
である式Ｉで表わされる大環状レニン抑制剤は、例えば
大環状化合物１０２を出発原料とするリン酸エステル化
の標準方法で調製することができる。リン酸エステル化
の一法としては、大環状化合物をジベンジルホスホロク
ロリデートとジイソプロピルエチルアミン（またはピリ
ジン）で処理してジベンジルホスファートエステルを
得、ついで、Ｐｄ／ＣおよびＨ２で処理してベンジルエ
ステルを脱離する方法である。ある種の大環状化合物。
リン酸塩誘導体を調製するのに使用できる別法として
は、大環状物をテトラベンジルピロホスファートで処理
し、ついで水素化分解で脱保護するか、臭化トリメチル
シリルで処理する方法がある〔Ｐ．Ｍ．Ｃｈｏｕｉｎａ
ｒｄ等，Ｊ、Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，７５〜７８（１
９８６）〕。
【０１５７】実施例Ｍ Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−ＯＣＯ−で，Ａ−Ｂ
がＮ−カルボキシアルキル誘導体である式Ｉで表わされ
る大環状レニン抑制剤の調製 反応式１７は、Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−ＯＣ
Ｏ−で，Ａ−ＢがＮ−カルボキシアルキル誘導体である
式Ｉで表わされる大環状レニン抑制剤の調製法を説明す
るものである。反応式１７に示すように、大環状化合物
３６のＢｏｃ基が脱離され、得られたアミンを２−ケト
エステルで還元的アルキル化してエステル１１３のよう
な化合物を得る。ベンジルエステルを水素化分解し、つ
いで標準結合条件を使用してアミンと結合させて、大環
状物１１４のようなアミドを得る。
【０１５８】
【化７１】
【０１５９】実施例Ｎ Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−ＯＣＯ−で，Ａ−Ｂ
がカルボキシアルコキシ誘導体である式Ｉで表わされる
大環状レニン抑制剤の調製 反応式１８および１９は、Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，
Ｙ＝−ＯＣＯ−で，Ａ−Ｂがカルボキシアルコキシ誘導
体である式Ｉで表わされる大環状レニン抑制剤の調製法
を説明するものである。反応式１８に示すように化合物
２９を酸で処理して得たアミンを、酸アミド１１９（セ
リン誘導体１１５から反応式１８に示すようにして調製
した）と結合させて、環化先駆体１２０を得る。化合物
１２０からベンジル基を脱離させ、ついで環化させて大
環状物１２２を得る。別法として、反応式１９に示すよ
うに、化合物２９を酸で処理して得られたアミンと、酸
エステル１２３（臭化物１１６から反応式１９に示すよ
うにして調製した）と結合させ環化先駆体１２４を得
る。脱保護と環化により大環状物１２５を得る。大環状
物１２５のｔ−ブチル保護基を脱離して得られた酸を、
標準結合条件を用いてアミンまたはアルコールと結合さ
せて１２２のような大環状物を得る。
【０１６０】
【化７２】
【化７３】
【０１６１】化合物１１８ Ｌ−３−フェニル乳酸７５４ｍｇ（４．５３ミリモル）
のＤＭＦ／ジクロロメタン１：１の混合溶剤溶液を０℃
に冷却して、４−（メトキシメトキシ）ピペリジン６５
８ｍｇ（４．５３ミリモル）を加え、ついでＨＯＢｃ
１．８３ｇ（１３．５９ミリモル）と、ＥＤＣ１．２９
ｇ（６．８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１
８時間撹拌し、酢酸エチル２００ｍｌで希釈して飽和炭
素水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィ（３０×１５０ｍｍジリカゲル，ヘキサン／酢酸エ
チル１：１）により表題の化合物９１５ｇ（６７％）を
得た。
【０１６２】化合物１１６ Ｄ−Ｏ−ベンジルセリン２．０ｇ（１０ミリモル）の
２．５Ｎ Ｈ２ＳＯ４４０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、Ｋ
Ｂｒ４．２８ｇ（３６ミリモル）、ついでＮａＮＯ
２１．０３ｇ（１５ミリモル）をこの溶液に添加した。
得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、ついで室温で１時
間撹拌した。反応混合物をつぎに酢酸エチルで（等容量
で３回）抽出した。有機層を一緒にして硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮して表題の化合物１．９１ｇ（７４
％）を得た。粗生成物をベンゼンで共沸蒸留して、精製
することなく次の段階に使用した。
【０１６３】化合物１１９ 化合物１１８ ８０４ｍｇ（２．７４ミリモル）のＴＨ
Ｆ２ｍｌ溶液を、ＮａＨ１８１ｍｇ（６．０３ミリモ
ル）のＴＨＦ３ｍｌ懸濁液に０℃で添加した。この反応
混合物を室温で４５分間撹拌し、ついで化合物１１６
７７７ｍｇ（３．０ミリモル）のＴＨＦ３ｍｌ溶液を加
えた。得られた懸濁液を室温で２３時間撹拌した後、Ｈ
２Ｏでクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出して未
反応物１１８を除去した。ついで水性層を１Ｎ硫酸水素
ナトリウムで酸性化し、クロロホルムで（等容量で４
回）抽出した。有機層を一緒にして硫酸マグネシウム上
で乾燥し濃縮した。ＭＰＬＣ（ＬＨ２０カラム、メタノ
ール）で精製して表題の化合物３８６ｍｇ（３０％）を
得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４７２ Ｍ＋１．
【０１６４】化合物 １２０ 化合物２９ ３１５ｍｇ（０．５ミリモル）のトリフル
オロ酢酸／ジクロロメタンの１：１混合溶剤溶液を１時
間撹拌した。この溶液を濃縮してトルエンとテトラヒド
ロフランにおり共沸蒸留した。得られた残留分をジクロ
ロメタンに溶解し０℃に冷却した。化合物１１９ ２３
５ｍｇ（０．５ミリモル）のジクロロメタン溶液を加
え、ついでＨＯＢｔ１０１ｍｇ（０．７５ミリモル）と
ＮＭＭ０．０８２ｍｌ（０．７５ミリモル）を加え、最
後にＥＤＣ１４３ｍｇ（０．７５ミリモル）を加えた。
反応混合物を０℃で３時間撹拌し、ついで室温で１２時
間撹拌した。つぎにこの溶液を酢酸エチル５０ｍｌで希
釈し、飽和炭素水素ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗
浄した。有機層を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥
し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（３０×１５
０ｍｍシリカゲル，ヘキサン／アセトン２：１）により
表題の化合物２６９ｍｇ（５６％）を得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）９４４Ｍ＋１，８８２，８５４，６７
５。
【０１６５】化合物 １２２ 化合物１２０ ５７ｍｇ（０．０５７ミリモル）のテト
ラヒドロフラン溶液を、Ｈ２１気圧下 Ｐｂ（ＯＨ）２
上で４８時間撹拌した。ついでこの懸濁液を▲ろ▼過し
濃縮した。得られた油状物質をテトラヒドロフラン４ｍ
ｌに溶解し、この溶液を、ＥＤＣ２１ｍｇ（０．１０８
ミリモル）、ＤＭＡＰ２０ｍｇ（０．１６２ミリモル）
およびＤＭＡＰ塩酸塩１７ｍｇ（０．１０８ミリモル）
のクロロホルム１５ｍｌの還流させている溶液中に１８
時間かけて滴下した、反応混合物を冷却し、飽和炭酸水
素ナトリウム、ついで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィ（２０×１５０ｍｍシリカゲル，ヘキサン／
アセトン２．５：１）により表題の化合物１３．７ｍｇ
（３４％）を得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）７４６ Ｍ＋１，７３０，５７３。
【０１６６】
【化７４】
【化７５】
【０１６７】実施例Ｏ Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−ＯＣＯ−で，Ａ−Ｂ
＝ＲＣＯ２−である式Ｉで表わされる大環状レニン抑制
剤の調製 反応式２０は、Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，Ｙ＝−ＯＣ
Ｏ−およびＡ−ＢがＲＣＯ２−である式Ｉで表わされる
大環状レニン抑制剤の調製法を説明するものである。反
応式２０で示すように、化合物２９を酸で処理し、得ら
れたアミンと酸１２８（セリン誘導体１２６から図に示
すようにして調製した）とを結合させて環化先駆体１２
９を得る。化合物１２９からベンジル基を脱離し、つい
で環化して化合物１３０を得る。大環状物１３０のメト
キンメチル保護基を脱離し、得られたアルコールを標準
結合手順を用いてカルボン酸、酸塩化物または塩化スル
ホニルと結合させて、１３１のような大環状化合物を得
る。
【０１６８】
【化７６】
【化７７】
【０１６９】化合物１２７ Ｏ−ベンジルセリン５．３ｇ（２７ミリモル）のＨ２Ｏ
１５０ｍｌとＨ２ＳＯ４２．５ｍｌ溶液を０℃に冷却
し、亜硝酸ナトリウム２．３４ｇ（３４ミリモル）を３
回にわけて添加した。得られた溶液を０℃で１６時間撹
拌し、ついで酢酸エチルで（等容量で３回）抽出した。
有機層を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
して表題の化合物２．９ｇ（５２％）を得た。この化合
物ベンゼンで共沸蒸留して、精製することなく次の反応
に使用した。
【０１７０】化合物１２８ 化合物１２７ １．３４ｇ（６．８ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン２０ｍｌ溶液を、ＮａＨ４５０ｍｇ（１
５．０ミリモル）のテトラヒドロフラン懸濁液に０℃で
添加した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、つ
いで室温で２５分間撹拌した。ついでこの懸濁液を−７
８℃に冷却してＭＯＭＣｌ０．６０７ｍｌ（８．１ミリ
モル）を加えた。ＣＯ２浴を消失させて、反応混合物を
室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を５％炭酸カ
リウム水溶液でクエンチし、水性相を酢酸エチルで抽出
した。水性相を１ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（等
容量で３回）抽出した。有機層を一緒にして硫酸マグネ
シウム上で乾燥し濃縮した。ＭＰＬＣ（ＬＨ２０カラ
ム，メタノール）により精製して表題の化合物５７３ｍ
ｇ（３４％）を得た。
【０１７１】化合物 １２９ 化合物２９ ３９８ｍｇ（０．６３ミリモル）のトリフ
ルオロ酢酸／ジクロロメタンの１：１０混合溶剤溶液を
１時間撹拌した。この溶液を濃縮し、トルエンとテトラ
ヒドロフランにより共沸蒸留した。残留分をジクロロエ
タンに溶解し０℃に冷却した。化合物１２８ ２１１．
６ｍｇ（０．８８２ミリモル）のジクロロエタン溶液を
加え、ついでＨＯＢｔ１１９ｍｇ（０．８８２ミリモ
ル）とＮＭＭ０．０９７ｍｌ（０．８８２ミリモル）を
添加し、最後にＥＤＣ１６９ｍｇ（０．８８２ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、つい
で室温で１４時間撹拌した。つぎにこの溶液を酢酸エチ
ル５ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、つい
で食塩水で洗浄した。有機層を一緒にして硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
（３０×１５０ｍｍシリカゲル，ヘキサン／アセトン
２：１）により表題の化合物１８８ｍｇ（４２％）を得
た。 ＭＳ（ＦＡＢ）８０４ Ｍ＋１，２９０，１９８，１８
１。
【０１７２】化合物１３０ 化合物１２９ １７２ｍｇ（０．２４１ミリモル）のテ
トラヒドロフラン溶液をＨ２１気圧下でＰｄ（ＯＨ）２
上で１７時間撹拌した。この懸濁液を▲ろ▼過し濃縮し
た。得られた油状物質をテトラヒドロフラン５ｍｌの溶
解し、ＥＤＣ７３ｍｇ（０．３８１ミリモル）、ＤＭＡ
Ｐ７０ｍｇ（０．５７０ミリモル）およびＤＭＡＰ塩酸
塩６０ｍｇ（０．３８１ミリモル）のクロロホルム２５
ｍｌ溶液を還流させている中に１８時間かけて滴下し
た。反応混合物を冷却し、酢酸エチル１００ｍｌ中に注
加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィ（２０×１５０ｍｍシ
リカゲル，ヘキサン／アセトン２：１）により表題の化
合物４８．１ｍｇ（４９％）を得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）５１５ Ｍ＋１
【０１７３】化合物 １３１ 化合物１３０ ２８．８ｍｇ（０．０５４ミリモル）の
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの１：１混合溶剤溶
液を１時間撹拌した。この溶液を濃縮し、トルエンとテ
トラヒドロフランで共沸蒸留した。残留分を酢酸エチル
で希釈し、ついで０．１ＮＫＯＨを加えてｐＨを１２に
した。水性相を酢酸エチルで（等容量で３回）抽出し
た。有機層を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０×１５０ｍ
ｍシリカゲル，ヘキサン／アセトン１：１）により脱保
護した大環状物１９．８ｍｇ（７８％）を得た。脱保護
した大環状物１１．３ｍｇ（０．０２４ミリモル）と
（２Ｒ）−３−ｔ−ブチルスルホニル−２−フェニルメ
チルプロピオン酸７．１ｍｇ（０．０２５ミリモル）と
のジクロロメタン溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣ６．８
ｍｇ（０．０３６ミリモル）とＤＭＡＰ２．０ｍｇ
（０．０１５ミリモル）とを添加した。室温迄加温して
反応させた。１２時間後、この溶液を酢酸エチル５０ｍ
ｌ中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついで飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィ（１０×１５０ｍｍシリカゲル，ヘキサン／アセトン
２：１）により僅かに不純の生成物７．１ｍｇを得た。
第二のフラシュカラム（１０×１５０ｍｍシリカゲル，
ヘキサン／アセトン３：１）により、純粋の表題の化合
物３．７ｍｇ（２１％）を得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）７３７，５２５，４１６。
【０１７４】実施例Ｐ Ｄ＝−ＣＨ２Ｏ−，Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ−および
Ｙ＝−ＯＣＯ−である式Ｉで表わされる大環状レニン抑
制剤 反応式２１は、Ｄ＝−ＣＨ２Ｏ−，Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝
−ＯＨ−およびＹ＝−ＯＣＯ−である式Ｉで表わされる
大環状レニン抑制剤の調製法を説明するものである。反
応式２１に示すように、化合物１３４（ブロモ酢酸から
反応式に示すようにして調製された）を化合物３と結合
させて化合物１３５を得る。化合物１３５を酸で処理
し、得られたアミンをＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルセリン
と結合して環化先駆体１３６を得る。化合物１３６ベン
ジル基を脱離し、ついで環化して大環状物１３７を得る
Ｂｏｃ基を脱離し、得られたアミンを、標準結合手順を
用いてカルボン酸、酸塩化物または塩化スルホニルと結
合させて化合物１３８のような大環状物を得る。
【０１７５】
【化７８】
【化７９】
【０１７６】 化合物１３２ ─────── ＮａＨ（７．２ｇ，２４１モル）のテトラヒドロフラン
（２３０ｍｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、アリルアルコ
ール（７．２ｍｌ，０．１１５モル）を添加した。２０
分後にブロモ酢酸（１６．０ｇ，１１５モル）を５回に
分けて添加した。この反応混合物を８０℃に５時間加熱
し次に室温に冷却した。ｐＨを１規定ＨＣｌ水溶液で１
に調製し、水層を酢酸エチル（３×１量）で抽出した。
合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して粗
生成物１１．６ｇを得た。この粗生成物をジクロロメタ
ン（１００ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。ベンジルア
ルコール（１５．５ｇ，０．１５モル）続いてＥＤＣ
（２８．６５ｇ，０．１５モル）を添加した。この反応
混合物を室温で５時間撹拌し次に酢酸エチル（５００ｍ
Ｌ）へ注ぎ込んだ。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィ（シリカゲル，７０×１５０ミリ，ヘキサン／エーテ
ル２：１）により標記化合物１３２（１２．８ｇ，収率
６２％）を得た。
【０１７７】 化合物 １３３ ─────── 化合物１３２（５．５ｇ，２６ミリモル）の０℃ジクロ
ロメタン（８０ｍｌ）溶液にＭＣＰＢＡ（６．８８ｇ，
４０ミリモル）を添加した。氷浴の氷を溶かし、この反
応混合物を室温で一晩撹拌した。安息香酸を▲ろ▼別
し、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈
し、５規定ＮａＯＨ水溶液そして飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，
５０×１５０ミリ，ヘキサン／エーテル１：１）により
標記化合物（２．７ｇ，収率４７％）を得た。
【０１７８】 化合物 １３４ ─────── アルミナ（１１ｇ）を化合物１３３（２．５ｇ，１１．
３ミリモル）、モルホリン（１．２８ｍｌ，１３．５６
ミリモル）のエーテル（２０ｍｌ）溶液に添加した。こ
の反応混合物を室温で４８時間撹拌した。濃縮、続いて
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル３０×１５
０ミリ，ヘキサン／アセトン２：１）により標記化合物
１３４（２．０６ｇ，収率５９％）を得た。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）３１０（Ｍ＋１）．
【０１７９】 化合物 １３５ ─────── 化合物１３４（１．０５ｇ，３．４４ミリモル）のジク
ロロメタン溶液に化合物３（１．４７ｇ，４．３０ミリ
モル）及びＤＭＡＰ（０．１０５ｇ，０．８６ミリモ
ル）を添加した。この溶液を０℃に冷却しＥＤＣ（０．
９８５ｇ，５．１６ミリモル）を添加した。この反応混
合物を０℃で１．５時間撹拌した。この溶液を酢酸エチ
ルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液続いて食塩水
で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し濃縮した。１：１混合物のジアステレオマーをフラッ
シュクロマトグラフィー（５０×１５０ミリ シリカゲ
ル，ヘキサン／酢酸エチル３：１）により分離して高い
ＲＦ値の化合物、標記化合物（１．０８ｇ，収率＞５０
％）及び低いＲＦ値の化合物（１．１３ｇ，収率＞５０
％）を得た。
【０１８０】 化合物１３６ ─────── 化合物１３５（１．０６ｇ，１．６９ミリモル）の１：
１のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液を１時間撹
拌した。この溶液を濃縮しトルエン及びテトラヒドロフ
ランで共沸させた。残留物をジクロロメタンに溶解させ
０℃に冷却した。Ｎ−Ｂｏｃ−セリン−Ｏ−ベンジルエ
ーテル（７５０ｍｇ，２．５３ミリモル），ＨＯＢＴ
（３４１ｍｇ，２．５３ミリモル），ＮＭＭ（０．２７
８ｍｌ，２．５３ミリモル）そして最後にＥＤＣ（４８
３ｍｇ，２，５３ミリモル）を添加した。氷浴の氷を溶
かしこの反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この溶
液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
続いて食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（５０×１５０ミリ シリカゲル，ヘキサン／アセト
ン３：１）により標記化合物（９６３ｍｇ，収率７４
％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）７７０（Ｍ＋１）．
【０１８１】 化合物 １３７ ─────── 化合物１３６（９４０ｍｇ，１．２ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン溶液を１気圧のＨ２下Ｐｄ（ＯＨ）２上で
４８時間撹拌した。この懸濁液を▲ろ▼過し濃縮した。
得られた白色泡状物質（６８２ｍｇ）を８ｍＬのテトラ
ヒドロフランに溶解し、ＥＤＣ（４２０ｍｇ，２．２ミ
リモル）、ＤＭＡＰ（４０２ｍｇ，３．３ミリモル）、
ＤＭＡＰ塩酸塩（３４１ｍｇ，２．２ミリモル）、クロ
ロホルム（５０ｍＬ）の還流溶液に１８時間にわたり滴
下した。この反応混合物を冷却し重炭酸塩続いて食塩水
へ注ぎ込んだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（３０×１５０ミ
リ シリカゲル，ヘキサン／アセトン２：１）により標
記化合物（３７１ｍｇ，収率５９％）を得た。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）５７２（Ｍ＋１），５１６．
【０１８２】 化合物 １３８ ─────── 化合物１３７（３１８ｍｇ，０．５５７ミリモル）の
１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液を１時間
撹拌した。この溶液を濃縮しトルエン及びテトラヒドロ
フランで共沸させた。残留物をジクロロメタン（５．０
ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。Ｒ−３−ｔ−ブチルス
ルホニル−２−フェニルメチルプロピオン酸（２０５ｍ
ｇ，０．７２４ミリモル）、ＨＯＢＴ（１１３ｍｇ，
０．８３５ミリモル）、ＮＭＭ（０．０９２ｍｌ，０．
８３５ミリモル）そして最後にＥＤＣ（１６０ｍｇ，
０．８３５ミリモル）を添加した。この反応混合物を室
温まであたためた。１６時間後この溶液を酢酸エチルに
注ぎ込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化
ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（３０×１５０ミリシリカゲル，ヘキサン／アセト
ン３：１）により標記化合物（１６１．７ｍｇ，収率３
９％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）７３８（Ｍ＋１）。
【０１８３】実施例Ｑ 構造式Ｉ（式中、Ｗ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，及びＹ＝
−ＣＨＯＨ−である）の大環状レニン阻害剤の製造。 ─────────────────────────
─────────── 反応式２２はＷ＝−ＮＨ−，Ｚ＝−ＯＨ，及びＹ＝−Ｃ
ＨＯＨ−である構造式Ｉの大環状レニン阻害剤の製造を
説明している。反応式２２に示す様に、エポキシド１４
１をアミドのエノレート１４０（示す様にラクトン１３
９から製造した）で開環させ化合物１４２を与える。保
護基処理に続いて、アミドを還元して化合物１４４を与
える。このベンジルエーテルを示す様なベンジルエステ
ル１４５に変換する。化合物１４５を次に脱保護し、セ
リン誘導体と結合させ環化前駆物質１４６を与える。化
合物１４６からベンジル基を除去し続いて環化させ大環
状化合物１４７を与える。大環状化合物１４７のＢｏｃ
保護基を除去し、得られるアミンをカルボン酸、酸クロ
リド、又はスルホニルクロリドに標準結合手順を用いて
結合させ１４８の様な大環状化合物を与える。
【０１８４】
【化８０】
【化８１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＥＤ 31/54 Ｃ０７Ｄ 323/00 413/06 ３１７ 413/12 ２１１ 453/02 487/04 １３７ 7019−4Ｃ (72)発明者 アン イー．ウェバー アメリカ合衆国，07076 ニュージャーシ ィ，スコッチ プレインズ，ダンカン ド ライブ 1974 (72)発明者 アーサー エー．パチェット アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウェストフィールド，ミニスィンク ウェイ 1090 (54)【発明の名称】 ３（Ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘ キシル−（２Ｒ，３Ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロ キシケトン類似体を含む、及びＬ−セリンまたは関連するＰ２位での類似体を編入する環状レニ ン阻害剤

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ｛上記式中：Ａは水素、 Ｈｅｔ 〔上記においてＨｅｔは少なくとも１で２以内の窒素原
    子（場合により四級化又はＮ−オキシド形）を含む飽和
    又は不飽和５−７員単環又は７−１０員二環である、 上記においてＨｅｔは場合によりベンゾ縮合されていて
    もよい、 上記においてＨｅｔはＯまたはＳからなるリストの中か
    ら選択される更に１つの環原子をスルフィド、スルホキ
    シド又はスルホン形で場合により含んでいてもよい、 上記においてＨｅｔは−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−
    ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１− Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４ア
    ルコキシ、ハロ、−ＮＨ２、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ４ア
    ルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４ア
    ルキル、−ＣＯＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−Ｃ
    ４アルキル−ＣＯ−、アリール〔アリールは非置換又は
    一、二もしくは三置換フェニル又はナフチルであるが、
    ここでその置換基はＣ１−Ｃ８アルキル、アミノ、フェ
    ニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノ又はジＣ１−Ｃ４アル
    キルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノ又はジ
    Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、グア
    ニジル、グアニジル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、Ｃ
    １−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＣＯ２
    Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、ハロ、
    Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ
    ＯＮＨ−、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ＋Ｘ−（Ｘ−
    はクロリド、ブロミド、硝酸、過塩素酸、安息香酸、マ
    レイン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、酒
    石酸、ヘミ酒石酸及び酢酸イオンのような単一の負電荷
    イオンからなる群より選択される対イオンである）から
    なる群より各々独立して選択される〕及び一又は二置換
    Ｃ１−Ｃ４アルキル（置換基は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−
    Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル−ＣＯＮＨ
    −、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２
    −、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ−、−ＳＯ２ＮＨＣＯ−
    Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル−ＯＣＯＮＨ
    −及び前記と同義のアリールからなる群より各々独立し
    て選択される）からなる群より各々独立して選択される
    １又は２のＨｅｔ置換基で場合により置換されていても
    よい、 上記において一方又は双方のＮがＨｅｔにおいて四級化
    されている場合、各窒素原子は−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
    −ＣＦ３、アリール及び一又は二置換Ｃ１−Ｃ４アルキ
    ルからなる群より選択される前記Ｈｅｔ置換基で四級化
    されていてもよく、その際対応する対イオンは前記と同
    義のＸ−である、 上記においてＨｅｔは前記Ｈｅｔ置換基の代りに、Ｎ原
    子と四級スピロ環を形成する−（ＣＨ２）ｑ−（ｑは３
    〜６である）及び−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−から
    なる群より選択されるＨｅｔ置換基を有していてもよ
    く、対イオンは前記と同義のＸ−である、 上記においてＨｅｔは、前記の中から選択される１つの
    Ｈｅｔ置換基と、Ｃ１−Ｃ２アルキル置換基及びＨｅｔ
    −Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｈｅｔは任意置換のない前記と
    同義であり、アルキルはヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、−
    ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ３Ｈ及び前記と同
    義のアリールからなる群より各々独立して選択される１
    又は２の置換基で場合により置換されている）からなる
    群より選択される４以内のＨｅｔ置換基との双方で置換
    されていてもよい〕、 アリール（アリールは前記と同義である）、 Ｒ２ＣＯ− 〔上記においてＲ２は非置換又は一もしくは二置換Ｃ１
    −Ｃ４アルキルであるが、ここでその置換基はＣ１−Ｃ
    ４アルキル、−ＳＯ３Ｈ、アリール又はアリール−ＣＯ
    −（アリールは前記と同義である）、Ｈｅｔ又はＨｅｔ
    −ＣＯ−（Ｈｅｔは前記と同義である）、Ｒ２ａＯ−、
    Ｒ２ａＯＣＯ−、Ｒ２ａＲ２ｂＮ−、Ｒ２ａＲ２ｂＮＣ
    Ｏ−、Ｒ２ａＲ２ｂＮＣＯＮＨ−、Ｒ２ａＲ２ｂＮＳＯ
    ２−、（Ｒ２ａＯ）（Ｒ２ｂＯ）ＰＯ−、Ｒ２ｃＳ−、
    Ｒ２ｃＳＯ−、Ｒ２ｃＳＯ２−、Ｒ２ｃＣＯＮＨ−、Ｒ
    ２ｃＯＣＯＮＨ−及び−Ｎ（Ｒ１７Ｒ１８Ｒ１９）＋Ｘ
    −からなる群より選択される（Ｒ２ａ及びＲ２ｂは各々
    独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、前記と同義のアリ
    ール又は前記と同義のＨｅｔであり、Ｒ２ｃはＣ１−Ｃ
    ４アルキル、前記と同義のアリール又は前記と同義のＨ
    ｅｔであり、Ｒ１９はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ
    １７及びＲ１８は各々独立して前記と同義のアリール、
    前記と同義のＨｅｔ又は、前記と同義のアリール、前記
    と同義のＨｅｔ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ
    ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２。−ＣＯ２
    Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ
    Ｏ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−ＣＯ−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ２−アリールからなる群より選択される置換基
    で場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｘ
    −は前記と同義である）〕、 Ｒ２−（Ｒ２は前記と同義である）、 Ｒ２ＯＣＯ−（Ｒ２は前記と同義である）、 Ｒ２ＳＯ２−（Ｒ２は前記と同義である）、 アリール−ＣＯ−（アリールは前記と同義である）、 Ｈｅｔ−ＣＯ−（Ｈｅｔは前記と同義である） Ｒ２ａＲ２ｂＮＣＯ−（Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記と同義
    である）、 Ｒ２ａＲ２ｂＮＳＯ２−（Ｒ２ａ及びＲ２ｂは前記と同
    義である）又はＣ１−Ｃ４アルキル−（ＯＣＨ２Ｃ
    Ｈ２）ｘＯＣＯ−（ｘは１〜３である）である；Ｂは （上記においてはｒは０〜２であり、 Ａ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、 Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロア
    ルキル、前記と同義のアリール、前記と同義のＨｅｔ又
    は４−（モルホリン−４−イル）エトキシフェニルであ
    り、 Ｒ１１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）である；
    一方、Ａ及びＢは一緒になって 〔上記においてｒ、Ｒ３、Ｒ１１及びＨｅｔは前記と同
    義であり、Ｑは−ＣＯ−又は−ＳＯ２−である）、Ｒ
    ２ｄＣＯＮ（Ｒ１１）−、Ｒ２ｄＯＣＯＮ（Ｒ１１）
    −、Ｒ２ｄＣＯＯ−、Ｒ２ｄＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）−（Ｒ
    ２ｄは前記と同義のＨｅｔ、前記と同義のアリール又は
    各々前記と同義のＨｅｔ、Ｈｅｔ−Ｏ−、アリールもし
    くはアリール−Ｏ−で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルも
    しくはＣ２−Ｃ４アルケニルである）、 【化２】 （上記式中ｖは１〜３であり、ｗは１又は２であり、Ｒ
    ２５はＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、モノもしくはジＣ
    １−Ｃ４アルキルアミノ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキ
    シ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ
    ＯＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ
    １−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯ
    −Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキ
    ル又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４ア
    ルキルであり、Ｒ３及びｒは前記と同義であり、Ｒ２４
    は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＡ−Ｎ（Ｈ）−（Ａは
    各々独立して前記と同義のＡの定義から選択される）で
    ある〕である〕；ＧはＲ２０−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０〜
    ２であり、Ｒ２０はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、前記と
    同義のアリール、前記と同義のＨｅｔ又はＣ１−Ｃ４ア
    ルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４
    アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
    −Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２及び（Ｃ１−Ｃ４アルキ
    ル）ＣＯＯ−からなる群より選択される１もしくは２の
    置換基で場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであ
    る）、Ｒ１７Ｒ１８ＮＳＯ２−（Ｒ１７及びＲ１８は前
    記と同義である）、Ｒ２０ＣＯ−（Ｒ２０は前記と同義
    である）、Ｒ２０ＯＣＯ−（Ｒ２０は前記と同義であ
    る）又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｈｅｔ（Ｈｅｔは前記と
    同義である）である；Ａ及びＢは一緒になって−Ｊ−Ｃ
    Ｈ〔（ＣＨ２）ｒ−Ｒ３〕−Ｋ−であってもよく、ここ
    でＫは であり、ＪはＲ２６−ＣＯ−（ＣＨ２）ｄ（ｄは０〜４
    であり、Ｒ２６は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    −ＮＲ１８Ｒ１８、Ｈｅｔである）、Ｒ２７−ＳＯ
    ２（Ｒ２７は−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、Ｈｅｔ
    である）、Ｒ２８（Ｒ２８はアリール、Ｈｅｔ又はアリ
    ール、Ｈｅｔ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アル
    キル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２Ａｒ、
    −ＳＯ２Ｈｅｔで場合により置換されたＣ１−Ｃ４アル
    キルである）、Ｒ２８−ＮＨ−ＣＯ−（Ｒ２８は前記と
    同義である）である；Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、前記
    と同義のアリール、非置換、二もしくは三置換Ｃ３−Ｃ
    ７−シクロアルキル（置換基はＣ１−Ｃ４アルキル、ト
    リフルオロメチル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又は
    ハロからなる群より選択される）又はＮ、ＯもしくはＳ
    からなる群より選択される１もしくは２のヘテロ環を含
    み場合により１もしくは２の置換基（置換基はＣ１−Ｃ
    ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＮＨ２又
    は−ＯＨからなる群より選択される）で置換された５も
    しくは６員環飽和ヘテロ環である；Ｒ１５はＣ１−Ｃ４
    アルキル、前記と同義のアリール、イミダゾール−４−
    イル、チアゾール−４−イル又はチアゾール−５−イル
    である；ｔは１〜４である；Ｒ１６は水素又は場合によ
    りＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、前
    記と同義のアリール、前記と同義のＨｅｔ、−ＯＨ、−
    ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
    −ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＲ１８、−
    Ｎ（Ｒ１７Ｒ１８Ｒ１９）＋Ｘ−（Ｘ−、Ｒ１７、Ｒ
    １８及びＲ１９は前記と同義である）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−
    Ｒ２１（ｍは前記と同義であり、Ｒ２１はＨｅｔ、アリ
    ール又は場合によりアリール、Ｈｅｔ、−ＮＨ２、−Ｏ
    Ｈ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４
    アルキル）２からなる群より選択される置換基で置換さ
    れたＣ１−Ｃ４アルキルである）、−ＳＯ２ＮＨ２、−
    ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７及びＲ１８は前記と同義
    である）、−ＳＯ２ＮＨＲ１８（Ｒ１８は前記と同義で
    ある）及び−ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−Ｏ−Ｃ１−
    Ｃ４アルキル（ｘは前記と同義である）からなる群より
    選択される置換基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであ
    る；Ｙは−ＯＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−又は−ＣＨ２ＣＨ
    （ＯＨ）−である（Ｙ置換基は左から右に時計回りで式
    Ｉに挿入される）；ＷはＯ又はＮＲ２３（Ｒ２３は−Ｈ
    又はＣ１−Ｃ４アルキルである）である；Ｚは−Ｎ
    Ｈ２、−ＯＨ、ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＣＯＲ２２−ＯＣＯ
    −ＯＲ２２（Ｒ２２は、Ｐｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ
    ２Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４ア
    ルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１
    −Ｃ４アルキル）３ ＋Ｘ−（Ｘ−前記と同義である）で
    場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル又は５−イン
    ダニルである）、−ＯＣＨＲ２２ａ−ＯＣＯＲ
    ２２ｂ（Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂはＣ１−Ｃ４アルキルで
    ある）、 【化３】 である；並びにＤは不存在、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２
    Ｓ−である。｝の化合物。
  2. 【請求項２】 Ｈｅｔがピペリジン、ピリル、ピロリニ
    ル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、ピロリジニ
    ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ビラゾリジニル、イミ
    ダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジ
    ル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミ
    ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニ
    ル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホ
    リニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリ
    ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イ
    ソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル及びベンゾ
    チエニルからなる群から選択される請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａ１が−Ｈまたは−ＣＨ３からなる群か
    ら選択される請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】 ＡがＢｏｃ−、ＥｔＯＣ−、ｉ−ＰｒＳ
    Ｏ２−、ＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）３ＯＣＯ−、 【化４】 からなる群から選択される請求項１の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｂが 【化５】 からなる群から選択される請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】 共に選ばれるＡ及びＢが 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 からなる群から選択される請求項１の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１５が−Ｈ、−ＣＨ３、ｉ−Ｐｒ及び
    ｎ−Ｐｒからなる群から選択される請求項１の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１６が−Ｈ、ｎ−ブチル、イソブチ
    ル、イソプロピル、 【化１０】 からなる群から選択される請求項１の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ２３が水素またはメチルからなる群か
    ら選択される請求項１の化合物。
  10. 【請求項１０】 ｒが１である請求項１の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｚが−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ
    Ｏ２Ｈ、−ＯＣＯＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、
    −ＯＣＯ−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ
    Ｈ２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＨ２、
    −ＯＣＯＣＨ（ｎ−Ｂｕ）ＮＨ２、−ＯＣＯＣＨ（ｉ−
    Ｐｒ）ＮＨ２、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３Ｃ
    Ｈ３、−ＯＰＯ３Ｈ２、及び−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＰＯ
    ３Ｈ２からなる群から選択される請求項１の化合物。
  12. 【請求項１２】 式Ｉが 【化１１】 からなる群から選択される請求項１の化合物。
  13. 【請求項１３】 式 【化１２】 ｛式中、Ａ−Ｂ、Ｒ１５、及びＲ１６は 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 【表６】 からなる群から選択される。｝の化合物。
  14. 【請求項１４】 式 【化１３】 ｛式中、Ａ−Ｂ、Ｒ１５、及びＲ１６は 【表７】 【表８】 【表９】 【表１０】 からなる群から選択される。｝の化合物。
  15. 【請求項１５】 式 【化１４】 ｛式中、Ａ−Ｂは 【化１５】 【化１６】 からなる群から選択される。｝の化合物。
  16. 【請求項１６】 式 【化１７】 ｛式中、Ａ−Ｂは 【化１８】 【化１９】 からなる群から選択される。｝の化合物。
  17. 【請求項１７】 式 【化２０】 ｛式中、Ａ−Ｂ及びＲ１６は 【表１１】 【表１２】 【表１３】 【表１４】 【表１５】 【表１６】 からなる群から選択される。｝の化合物。
  18. 【請求項１８】 式 【化２１】 ｛式中、Ａ−Ｂ及びＲ１６は 【表１７】 【表１８】 【表１９】 からなる群から選択される。｝の化合物。
  19. 【請求項１９】 式 【化２２】 ｛式中、Ｚは 【化２３】 から選択される。｝の化合物。
  20. 【請求項２０】 式 【化２４】 ｛式中、Ｚは 【化２５】 から選択される。｝の化合物。
  21. 【請求項２１】 式 【化２６】 ｛式中、Ａ−Ｂ及びＺは 【表２０】 【表２１】 から選択される。｝の化合物。
  22. 【請求項２２】 式 【化２７】 ｛式中、Ｚは 【化２８】 から選択される。｝の化合物。
  23. 【請求項２３】 式 【化２９】 ｛式中、Ａ−Ｂ及びＲ１６は 【表２２】 【表２３】 【表２４】 からなる群から選択される。｝の化合物。
  24. 【請求項２４】 式 【化３０】 ｛式中、Ａ−Ｂ及びＲ１６は 【表２５】 【表２６】 【表２７】 からなる群から選択される。｝の化合物。
JP2419335A 1989-12-08 1990-12-10 ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びｌ−セリンまたは関連するｐ２位での類似体を編入する環状レニン阻害剤 Withdrawn JPH07285951A (ja)

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