JPH07285951A - 3(s)−アミノ−4−シクロヘキシル−2(r)−ヒドロキシ−ブタン酸または4−シクロヘキシル−(2r,3s)−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びl−セリンまたは関連するp2位での類似体を編入する環状レニン阻害剤 - Google Patents
3(s)−アミノ−4−シクロヘキシル−2(r)−ヒドロキシ−ブタン酸または4−シクロヘキシル−(2r,3s)−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びl−セリンまたは関連するp2位での類似体を編入する環状レニン阻害剤Info
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- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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-
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-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】下記式
〔式中、Aは水素、Hetなど、Bは−N(A1)CH
〔(CH2)rR3〕CO−N(R11)−など、R1
はアルキル、アリールなど、R15はアルキル、アリー
ルなど、R16は水素、アルキルなど、Yは−OCO
−、−CH2CO−など、WはO又はNR23、Zは−
NH2、−OHなど、Dは不存在、−CH2O−、又は
−CH2S−を示す〕で表される化合物。 【効果】上記化合物はヒトレニンに対して高いインビト
ロ効力を示し、経口的に活性である。
〔(CH2)rR3〕CO−N(R11)−など、R1
はアルキル、アリールなど、R15はアルキル、アリー
ルなど、R16は水素、アルキルなど、Yは−OCO
−、−CH2CO−など、WはO又はNR23、Zは−
NH2、−OHなど、Dは不存在、−CH2O−、又は
−CH2S−を示す〕で表される化合物。 【効果】上記化合物はヒトレニンに対して高いインビト
ロ効力を示し、経口的に活性である。
Description
【0001】本発明は、天然タンパク質分解酵素レニン
のアンギオテンシノーゲン開裂作用を阻害する新規化合
物I、活性成分として本発明の新規ペプチド類を含有す
る医薬組成物、レニン関連高血圧、高アルドステロン血
症及びうっ血性心不全の治療、予防又は管理方法、本発
明の新規化合物Iを用いる診断方法、並びにそのための
プロセスに関する。その範囲内にはHIV感染の治療方
法も含む。
のアンギオテンシノーゲン開裂作用を阻害する新規化合
物I、活性成分として本発明の新規ペプチド類を含有す
る医薬組成物、レニン関連高血圧、高アルドステロン血
症及びうっ血性心不全の治療、予防又は管理方法、本発
明の新規化合物Iを用いる診断方法、並びにそのための
プロセスに関する。その範囲内にはHIV感染の治療方
法も含む。
【0002】レニンは腎臓の傍糸球体細胞から産生かつ
分泌されるエンドペプチダーゼ(分子量約40,00
0)であって、天然血漿糖タンパク質アンギオテンシノ
ーゲンを10,11−ペプチド結合において特異的に、
即ちスケッグスら,ジャーナル・オブ・エクスペリメン
タル・メディシン,1957年,第106巻、第439
頁(Skeggs et al,J,Exper.Me
d.,1957,106,439)で記載されるように
ウマ基質の場合Leu10とLeu11の間で又はテュ
ークスベリーら、サーキュレーション,第59巻,第6
0巻,補巻第II号,第132号,1979年10月
(Tewksbury et al.,Circula
tion,59,60,Supp.II:132,Oc
t.1979)で記載されるようにヒトレニン基質の場
合Leu10とVal11の間で開裂する。レニンはそ
のタンパク質基質のアンギオテンシノーゲンを開裂して
血行力学上不活性なデカペプチドのアンギオテンシンI
を生じ、しかる後これは肺臓、腎臓又は他の組織におい
てアンギオテンシン変換酵素により強力な昇圧性オクタ
ベプチドのアンギオテンシンIIに変換される。次いで
アンギオテンシンIIは細動脈の収縮を起こし、しかも
副腎からナトリウム貯留ホルモンアルドステロンの放出
を促進して結果的に細胞外液容量の上昇を起こすと考え
られる。このため、レニン−アンギオテンシン系は正常
な心血管ホメオスタシス及び一部の形の血圧上昇(高血
圧)に関して重要な役割を果たす。
分泌されるエンドペプチダーゼ(分子量約40,00
0)であって、天然血漿糖タンパク質アンギオテンシノ
ーゲンを10,11−ペプチド結合において特異的に、
即ちスケッグスら,ジャーナル・オブ・エクスペリメン
タル・メディシン,1957年,第106巻、第439
頁(Skeggs et al,J,Exper.Me
d.,1957,106,439)で記載されるように
ウマ基質の場合Leu10とLeu11の間で又はテュ
ークスベリーら、サーキュレーション,第59巻,第6
0巻,補巻第II号,第132号,1979年10月
(Tewksbury et al.,Circula
tion,59,60,Supp.II:132,Oc
t.1979)で記載されるようにヒトレニン基質の場
合Leu10とVal11の間で開裂する。レニンはそ
のタンパク質基質のアンギオテンシノーゲンを開裂して
血行力学上不活性なデカペプチドのアンギオテンシンI
を生じ、しかる後これは肺臓、腎臓又は他の組織におい
てアンギオテンシン変換酵素により強力な昇圧性オクタ
ベプチドのアンギオテンシンIIに変換される。次いで
アンギオテンシンIIは細動脈の収縮を起こし、しかも
副腎からナトリウム貯留ホルモンアルドステロンの放出
を促進して結果的に細胞外液容量の上昇を起こすと考え
られる。このため、レニン−アンギオテンシン系は正常
な心血管ホメオスタシス及び一部の形の血圧上昇(高血
圧)に関して重要な役割を果たす。
【0003】アンギオテンシンI変換酵素の阻害剤はレ
ニン−アンギオテンシン系の調節に役立つことがわかっ
ていた。その結果、アンギオテンシンII産生、即ち基
質に対するレニンの作用を究極的に調節する限定的酵素
ステップの特異的阻害剤も有効な研究手段並びに高血圧
及びうっ血性心不全の治療に関する治療剤として探求さ
れてきた。
ニン−アンギオテンシン系の調節に役立つことがわかっ
ていた。その結果、アンギオテンシンII産生、即ち基
質に対するレニンの作用を究極的に調節する限定的酵素
ステップの特異的阻害剤も有効な研究手段並びに高血圧
及びうっ血性心不全の治療に関する治療剤として探求さ
れてきた。
【0004】本発明の化合物もHIVプロテアーゼに対
して阻害活性を示し、このためヒト免疫不全ウイルス
(HIV)による感染の予防及びエイズのような結果的
病的症状の治療に関して有用である。エイズの治療又は
HIV感染の予防とは、格別限定されないがHIV感染
の様々な症状発現、即ちエイズ、徴候性及び無徴候性A
RC(エイズ関連合併症)並びに単なるHIV接触の処
置を含めて定義される。例えば、本発明の化合物は例え
ば輸血、偶発的針刺による疑わしい過去の接触又は手術
時における患者血液との接触の後にHIV感染を防止す
る上で有用である。
して阻害活性を示し、このためヒト免疫不全ウイルス
(HIV)による感染の予防及びエイズのような結果的
病的症状の治療に関して有用である。エイズの治療又は
HIV感染の予防とは、格別限定されないがHIV感染
の様々な症状発現、即ちエイズ、徴候性及び無徴候性A
RC(エイズ関連合併症)並びに単なるHIV接触の処
置を含めて定義される。例えば、本発明の化合物は例え
ば輸血、偶発的針刺による疑わしい過去の接触又は手術
時における患者血液との接触の後にHIV感染を防止す
る上で有用である。
【0005】いくつかの環状レニン阻害剤のデザインが
文献で報告された。一般に、報告された研究の目的は、
基質及び阻害剤のコンホメーションをそれらがレニンと
結合するよう決定するのに役立てるため環状構造で強い
られるコンホメーション拘束を用いることであった。こ
れらの文献はいずれもこのタイプの阻害剤に関して可能
な利点を記載しておらず、あるいはそれらの非環状対照
物以上のこれら環状阻害剤の利点について主張又は確認
していない。
文献で報告された。一般に、報告された研究の目的は、
基質及び阻害剤のコンホメーションをそれらがレニンと
結合するよう決定するのに役立てるため環状構造で強い
られるコンホメーション拘束を用いることであった。こ
れらの文献はいずれもこのタイプの阻害剤に関して可能
な利点を記載しておらず、あるいはそれらの非環状対照
物以上のこれら環状阻害剤の利点について主張又は確認
していない。
【0006】初期の環状阻害剤デザインでは結合基質で
生じると思われるPro−Pheβ−ターンを含み込む
18員又は20員環を用いており、非環状アナログの場
合に匹敵する中程度の効力の阻害剤を開発した〔C.
L.ナカイエ,M.C.F.オリベイラ,L.ジュリア
ーノ,J.L.ペスキュエロ及びA.C.M.ペイバ,
“ペプチド、構造及び機能”,第8回米国ペプチドシン
ポジウムの議事録,V,J.ルビー及びD.H.リッチ
編集,ピアス・ケミカル社,ロックフォード,イリノイ
州,1983年,第595頁(C.L.Nakaie,
M.C.F.Oliveira,L.Juliano,
J.L.Pesquera and A.C.M.Pa
iva in Peptides,Structure
andFunction,Proceedings
of the Eighth American Pe
ptide Symposium,V.J.Hruby
and D.H.Rich,Eds.,Pierce
Chemical Co.,Rockford,IL,
1983,p.595);C.R.ナカイエ,J.L.
ペスキュエロ,M.C.F.オリベイラ,L.ジュリア
ーノ及びA.C.M.ペイバ,“ペプチド、構造及び機
能”、第9回米国ペプチドシンポジウムの議事録,C.
M.デバー(C.M.Dever),V.J.ルビー及
びK.D.コップル(K.D.Kopple)編集,ピ
アス・ケミカル社,ロックフォード,イリノイ州,19
85年,第755頁〕
生じると思われるPro−Pheβ−ターンを含み込む
18員又は20員環を用いており、非環状アナログの場
合に匹敵する中程度の効力の阻害剤を開発した〔C.
L.ナカイエ,M.C.F.オリベイラ,L.ジュリア
ーノ,J.L.ペスキュエロ及びA.C.M.ペイバ,
“ペプチド、構造及び機能”,第8回米国ペプチドシン
ポジウムの議事録,V,J.ルビー及びD.H.リッチ
編集,ピアス・ケミカル社,ロックフォード,イリノイ
州,1983年,第595頁(C.L.Nakaie,
M.C.F.Oliveira,L.Juliano,
J.L.Pesquera and A.C.M.Pa
iva in Peptides,Structure
andFunction,Proceedings
of the Eighth American Pe
ptide Symposium,V.J.Hruby
and D.H.Rich,Eds.,Pierce
Chemical Co.,Rockford,IL,
1983,p.595);C.R.ナカイエ,J.L.
ペスキュエロ,M.C.F.オリベイラ,L.ジュリア
ーノ及びA.C.M.ペイバ,“ペプチド、構造及び機
能”、第9回米国ペプチドシンポジウムの議事録,C.
M.デバー(C.M.Dever),V.J.ルビー及
びK.D.コップル(K.D.Kopple)編集,ピ
アス・ケミカル社,ロックフォード,イリノイ州,19
85年,第755頁〕
【0007】システイン側鎖対(P2−P2′及びP4
−P2′対)は、P1−P1′Phe−Phe配列、ス
タチン又は還元ペプチド同配体に基づく高分子量環状阻
害剤構造中で結合されていた。基質の開裂しやすい結合
に代わってPhe−Phe配列を有する環状阻害剤のみ
が非環状アナログに匹敵する効力を示す〔T.K.ソー
ヤー(T.K.Sawyer),D.T.パルス(D.
T.Pals),C.W.スミス(C.W.Smit
h),H.S.サネイ(H.S.Saneii),D.
E.エップス(D.E.Epps),D.J.ドゥチャ
ンプ(D.J.Duchamp),J.B.ヘスター
(J.B.Hester),R.E.テンブリンク
(R.E.TenBrink),D.J.ステイプルズ
(D.J.Staples),A.E.デボウクス
(A.E.deVaux),J.A.アフホルター
(J.A.Affholter),G.F.スカラ
(G.F.Skala),W.M.カチ(W.M.Ka
ti),J.A.ローソン(J.A.Lawson),
M.R.シュエッテ(M.R.Schuette),
B.V.カムダー(B.V.Kamdar)及びD.
E.エマート(D.E.Emmert),“ペプチド,
構造及び機能”,第9回米国ペプチドシンポジウムの議
事録”,C.M.デバー,V,J.ルビー及びK.D.
コップル編集,ピアス・ケミカル社,ロックフォード,
イリノイ州,1985年,第729頁〕。
−P2′対)は、P1−P1′Phe−Phe配列、ス
タチン又は還元ペプチド同配体に基づく高分子量環状阻
害剤構造中で結合されていた。基質の開裂しやすい結合
に代わってPhe−Phe配列を有する環状阻害剤のみ
が非環状アナログに匹敵する効力を示す〔T.K.ソー
ヤー(T.K.Sawyer),D.T.パルス(D.
T.Pals),C.W.スミス(C.W.Smit
h),H.S.サネイ(H.S.Saneii),D.
E.エップス(D.E.Epps),D.J.ドゥチャ
ンプ(D.J.Duchamp),J.B.ヘスター
(J.B.Hester),R.E.テンブリンク
(R.E.TenBrink),D.J.ステイプルズ
(D.J.Staples),A.E.デボウクス
(A.E.deVaux),J.A.アフホルター
(J.A.Affholter),G.F.スカラ
(G.F.Skala),W.M.カチ(W.M.Ka
ti),J.A.ローソン(J.A.Lawson),
M.R.シュエッテ(M.R.Schuette),
B.V.カムダー(B.V.Kamdar)及びD.
E.エマート(D.E.Emmert),“ペプチド,
構造及び機能”,第9回米国ペプチドシンポジウムの議
事録”,C.M.デバー,V,J.ルビー及びK.D.
コップル編集,ピアス・ケミカル社,ロックフォード,
イリノイ州,1985年,第729頁〕。
【0008】ボガー(Boger)らにより研究された
2種の環状阻害剤デザインではP2からカルボキシ末端
に向けて組立てられたジスルフィドを取入れており、こ
れらは非環状アナログの場合に匹敵する効力を有してい
た。P5及びP2ホモシステイン側鎖を連結して得られ
るアミノ末端環状ジスルフィド阻害剤はPro−Phe
β−ターンを包み込む。P5−P2サイクルに関して最
適の環サイズは16員環阻害剤でみられ、P5又はP2
のいずれか(又は双方)におけるシステインでの他の3
種のジスルフィドサイクルは実質上低い効力であった
〔J.ボガー,アスパラギン酸プロテイナーゼ及びそれ
らの阻害剤,V.コストカ編集,ワルター・デ・グリタ
ー,ベルリン,1985年,第401頁(J.Boge
r inAspartic Proteinases
and Their Inhibitors,V.Ko
stka,Ed.,Walter de Gruyte
r,Berlin,1985,p.401);J.Bo
ger,第3回SCI−RSC医薬化学シンポジウムの
議事録(Proceedings of theThi
rd SCI−RSC Medicinal Chem
istry Symposium);王立化学協会の特
別出版No.55,R.W.ランバート編集,バーリン
トンハウス,ロンドンW1V OBN,1986年,第
271頁(Special Publication
No.55 of the Royal Societ
y of Chemistry,R.W.Lamber
t,Ed.,Burlington House,Lo
ndon W1V OBN,1986,p.27
1)〕。米国特許第4,477,440号及び第4,4
77,441号明細書も参照せよ。
2種の環状阻害剤デザインではP2からカルボキシ末端
に向けて組立てられたジスルフィドを取入れており、こ
れらは非環状アナログの場合に匹敵する効力を有してい
た。P5及びP2ホモシステイン側鎖を連結して得られ
るアミノ末端環状ジスルフィド阻害剤はPro−Phe
β−ターンを包み込む。P5−P2サイクルに関して最
適の環サイズは16員環阻害剤でみられ、P5又はP2
のいずれか(又は双方)におけるシステインでの他の3
種のジスルフィドサイクルは実質上低い効力であった
〔J.ボガー,アスパラギン酸プロテイナーゼ及びそれ
らの阻害剤,V.コストカ編集,ワルター・デ・グリタ
ー,ベルリン,1985年,第401頁(J.Boge
r inAspartic Proteinases
and Their Inhibitors,V.Ko
stka,Ed.,Walter de Gruyte
r,Berlin,1985,p.401);J.Bo
ger,第3回SCI−RSC医薬化学シンポジウムの
議事録(Proceedings of theThi
rd SCI−RSC Medicinal Chem
istry Symposium);王立化学協会の特
別出版No.55,R.W.ランバート編集,バーリン
トンハウス,ロンドンW1V OBN,1986年,第
271頁(Special Publication
No.55 of the Royal Societ
y of Chemistry,R.W.Lamber
t,Ed.,Burlington House,Lo
ndon W1V OBN,1986,p.27
1)〕。米国特許第4,477,440号及び第4,4
77,441号明細書も参照せよ。
【0009】“還元ペプチド”阻害剤のP1側鎖がP2
におけるアラニンのα−窒素原子と環化している一連の
レニン阻害剤が報告されたが〔H.シャム,G.ボリ
ス,H.H.ステイン,S.W.フェシク,P.A.マ
ーコット,J.J.プラットナー,C.A.レンペル及
びJ.グリーア,ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー,第31巻,第284頁,1988年(H.
Sham,G.Bolis,H.H.Stein,S.
W.Fesik,P.A.Marcotte,J.J.
Plattner,C.A.Rempel and
J.Greer,J.Med.Chem.,31,28
4(1988))〕、但しこれらは中程度の効力を有す
るだけである。
におけるアラニンのα−窒素原子と環化している一連の
レニン阻害剤が報告されたが〔H.シャム,G.ボリ
ス,H.H.ステイン,S.W.フェシク,P.A.マ
ーコット,J.J.プラットナー,C.A.レンペル及
びJ.グリーア,ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー,第31巻,第284頁,1988年(H.
Sham,G.Bolis,H.H.Stein,S.
W.Fesik,P.A.Marcotte,J.J.
Plattner,C.A.Rempel and
J.Greer,J.Med.Chem.,31,28
4(1988))〕、但しこれらは中程度の効力を有す
るだけである。
【0010】前記ケースの一部において前記レニン阻害
剤の環状要素の環サイズは本明細書で開示された環状レ
ニン阻害剤の場合と同様であるが、本ケースの阻害剤は
構造的に異なり、他の環状レニン阻害剤と違って低分子
量であって、ヒトレニンに対して高いインビトロ効力を
示し、経口的に活性である。
剤の環状要素の環サイズは本明細書で開示された環状レ
ニン阻害剤の場合と同様であるが、本ケースの阻害剤は
構造的に異なり、他の環状レニン阻害剤と違って低分子
量であって、ヒトレニンに対して高いインビトロ効力を
示し、経口的に活性である。
【0011】本発明によれば、下記式Iの新規化合物が
提供される:
提供される:
【化31】 上記式中:Aは水素、 Het 〔上記においてHetは少なくとも1で2以内の窒素原
子(場合により四級化又はN−オキシド形)を含む飽和
又は不飽和5−7員単環又は7−10員二環である、上
記においてHetは場合によりベンゾ縮合されていても
よい、上記においてHetはO又はSからなるリストの
中から選択される更に1つの環原子をスルフィド、スル
ホキシド又はスルホン形で場合により含んでいてもよ
い、上記においてHetは−OH、C1−C4アルキ
ル、−CF3、−CN、C1−C4アルコキシ、C1−
C4アルコキシ−C1−C4アルコキシ、ハロ、−NH
2、モノ又はジ(C1−C4アルキル)アミノ、−CO
2H、−CO2−C1−C4アルキル、−CONR2a
R2b、−SO3H、C1−C4アルキル−CO−、ア
リール〔アリールは非置換又は一、二もしくは三置換フ
ェニル又はナフチルであるが、ここでその置換基はC1
−C8アルキル、アミノ、フェニル−C1−C4アルキ
ル、モノ又はジC1−C4アルキルアミノ、アミノ−C
1−C4アルキル、モノ又はジC1−C4アルキルアミ
ノ−C1−C4アルキル、グアニジル、グアニジル−C
1−C4アルキル、−OH、C1−C4アルコキシ、−
CONR2aR2b、−CO2H、−CO2−C1−C
4アルキル、−CF3、ハロ、C1−C4アルキル−C
O−、C1−C4アルキル−CONH−、トリ(C1−
C4アルキル)N+X−(X−はクロリド、ブロミド、
硝酸、過塩素酸、安息香酸、マレイン酸、ベンゼンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ヘミ酒石酸及び酢
酸イオンのような単一の負電荷イオンからなる群より選
択される対イオンである)からなる群より各々独立して
選択される〕及び一又は二置換C1−C4アルキル(置
換基は−CO2H、−CO2−C1−C5アルキル、C
1−C5アルキル−CONH−、−OH、−SO3H、
C1−C4アルキル−SO2−、C1−C4アルキル−
SO−、SO2NHCO−C1−C4アルキル、C1−
C5アルキル−OCONH−及び前記と同義のアリール
からなる群より各々独立して選択される)からなる群よ
り各々独立して選択される1又は2のHet置換基で場
合により置換されていてもよい、上記において一方又は
双方のNがHetにおいて四級化されている場合、各窒
素原子は−C1−C4アルキル、−CF3、アリール及
び一又は二置換C1−C4アルキルからなる群より選択
される前記Het置換基で四級化されていてもよく、そ
の際対応する対イオンは前記と同義のX−である、上記
においてHetは前記Het置換基の代わりにN原子と
四級スピロ環を形成する−(CH2)q(qは3〜6で
ある)及び−(CH2)2O(CH2)2−からなる群
より選択されるHet置換基を有していてもよく、対イ
オンは前記と同義のX−である、上記においてHetは
前記の中から選択される1つのHet置換基とC1−C
2アルキル置換基(例えば、Aは3,3,5,5−テト
ラメチル−4−ベンジルピペリジン−4−イル)及びH
et−C1−C4アルキル(Hetは任意置換のない前
記と同義であり、アルキルはヒドロキシル、−CO
2H、−CO2−C1−C4アルキル、−SO3H及び
前記と同義のアリールからなる群より各々独立して選択
される1又は2の置換基で場合により置換されている)
からなる群より選択される4以内のHet置換基との双
方で置換されていてもよい〕、アリール(アリールは前
記と同義である)、 R2CO− 〔上記においてR2は非置換又は一もしくは二置換C1
−C4アルキルであるが、ここでその置換基はC1−C
4アルキル、−SO3H、アリール又はアリール−CO
−(アリールは前記と同義である)、Het又はHet
−CO−(Hetは前記と同義である)、R2aO−、
R2aOCO−、R2aR2bN−、R2aR2bNC
O−、R2aR2bNCONH−、R2aR2bNSO
2−、(R2aO)(R2bO)PO−、R2cS−、
R2cSO−、R2cSO2−、R2cCONH−、R
2cOCONH−及び−N(R17R18R19)+X
−からなる群より選択される(R2a及びR2bは各々
独立して水素、C1−C4アルキル、前記と同義のアリ
ール又は前記と同義のHetであり、R2cはC1−C
4アルキル、前記と同義のアリール又は前記と同義のH
etであり、R19はC1−C4アルキルであり、R
17及びR18は各々独立して前記と同義のアリール、
前記と同義のHet又は前記と同義のアリール、前記と
同義のHet、−OH、−NH2、−NH−C1−C4
アルキル、−N(C1−C4アルキル)2−CO2H、
−CO2−C1−C4アルキル、−SO3H、−CO−
NH−SO2−C1−C4アルキル及び−CO−NH−
SO2−アリールからなる群より選択される置換基で場
合により置換されたC1−C4アルキルであり、X−は
前記と同義である)〕、R2−(R2は前記と同義であ
る)、R2OCO−(R2は前記と同義である)、R2
SO2−(R2は前記と同義である)、アリール−CO
−(アリールは前記と同義である)、Het−CO−
(Hetは前記と同義である) R2aR2bNCO−(R2a及びR2bは前記と同義
である)、R2aR2bNSO2−(R2a及びR2b
は前記と同義である)又はC1−C4アルキル−(OC
H2CH2)xOCO−(xは1〜3である)である;
Bは (上記においてrは0〜2であり、A1は水素又はC1
−C4アルキルであり、R3は水素、C1−C4アルキ
ル、C3−C7シクロアルキル、前記と同義のアリー
ル、前記と同義のHet又は4−(モルホリン−4−イ
ル)エトキシフェニルであり、R11は水素又はC1−
C4アルキルである)である;一方、A及びBは一緒に
なって 〔上記においてr、R3、R11及びHetは前記と同
義であり、Qは−CO−又は−SO2−である)、R
2dCON(R11)−、R2dOCON(R11)
−、R2dCOO−、R2dSO2N(R11)−(R
2dは前記と同義のHet、前記と同義のアリール又は
各々前記と同義のHet、Het−O−、アリールもし
くはアリール−O−で置換されたC1−C4アルキルも
しくはC2−C4アルケニルである)、
子(場合により四級化又はN−オキシド形)を含む飽和
又は不飽和5−7員単環又は7−10員二環である、上
記においてHetは場合によりベンゾ縮合されていても
よい、上記においてHetはO又はSからなるリストの
中から選択される更に1つの環原子をスルフィド、スル
ホキシド又はスルホン形で場合により含んでいてもよ
い、上記においてHetは−OH、C1−C4アルキ
ル、−CF3、−CN、C1−C4アルコキシ、C1−
C4アルコキシ−C1−C4アルコキシ、ハロ、−NH
2、モノ又はジ(C1−C4アルキル)アミノ、−CO
2H、−CO2−C1−C4アルキル、−CONR2a
R2b、−SO3H、C1−C4アルキル−CO−、ア
リール〔アリールは非置換又は一、二もしくは三置換フ
ェニル又はナフチルであるが、ここでその置換基はC1
−C8アルキル、アミノ、フェニル−C1−C4アルキ
ル、モノ又はジC1−C4アルキルアミノ、アミノ−C
1−C4アルキル、モノ又はジC1−C4アルキルアミ
ノ−C1−C4アルキル、グアニジル、グアニジル−C
1−C4アルキル、−OH、C1−C4アルコキシ、−
CONR2aR2b、−CO2H、−CO2−C1−C
4アルキル、−CF3、ハロ、C1−C4アルキル−C
O−、C1−C4アルキル−CONH−、トリ(C1−
C4アルキル)N+X−(X−はクロリド、ブロミド、
硝酸、過塩素酸、安息香酸、マレイン酸、ベンゼンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ヘミ酒石酸及び酢
酸イオンのような単一の負電荷イオンからなる群より選
択される対イオンである)からなる群より各々独立して
選択される〕及び一又は二置換C1−C4アルキル(置
換基は−CO2H、−CO2−C1−C5アルキル、C
1−C5アルキル−CONH−、−OH、−SO3H、
C1−C4アルキル−SO2−、C1−C4アルキル−
SO−、SO2NHCO−C1−C4アルキル、C1−
C5アルキル−OCONH−及び前記と同義のアリール
からなる群より各々独立して選択される)からなる群よ
り各々独立して選択される1又は2のHet置換基で場
合により置換されていてもよい、上記において一方又は
双方のNがHetにおいて四級化されている場合、各窒
素原子は−C1−C4アルキル、−CF3、アリール及
び一又は二置換C1−C4アルキルからなる群より選択
される前記Het置換基で四級化されていてもよく、そ
の際対応する対イオンは前記と同義のX−である、上記
においてHetは前記Het置換基の代わりにN原子と
四級スピロ環を形成する−(CH2)q(qは3〜6で
ある)及び−(CH2)2O(CH2)2−からなる群
より選択されるHet置換基を有していてもよく、対イ
オンは前記と同義のX−である、上記においてHetは
前記の中から選択される1つのHet置換基とC1−C
2アルキル置換基(例えば、Aは3,3,5,5−テト
ラメチル−4−ベンジルピペリジン−4−イル)及びH
et−C1−C4アルキル(Hetは任意置換のない前
記と同義であり、アルキルはヒドロキシル、−CO
2H、−CO2−C1−C4アルキル、−SO3H及び
前記と同義のアリールからなる群より各々独立して選択
される1又は2の置換基で場合により置換されている)
からなる群より選択される4以内のHet置換基との双
方で置換されていてもよい〕、アリール(アリールは前
記と同義である)、 R2CO− 〔上記においてR2は非置換又は一もしくは二置換C1
−C4アルキルであるが、ここでその置換基はC1−C
4アルキル、−SO3H、アリール又はアリール−CO
−(アリールは前記と同義である)、Het又はHet
−CO−(Hetは前記と同義である)、R2aO−、
R2aOCO−、R2aR2bN−、R2aR2bNC
O−、R2aR2bNCONH−、R2aR2bNSO
2−、(R2aO)(R2bO)PO−、R2cS−、
R2cSO−、R2cSO2−、R2cCONH−、R
2cOCONH−及び−N(R17R18R19)+X
−からなる群より選択される(R2a及びR2bは各々
独立して水素、C1−C4アルキル、前記と同義のアリ
ール又は前記と同義のHetであり、R2cはC1−C
4アルキル、前記と同義のアリール又は前記と同義のH
etであり、R19はC1−C4アルキルであり、R
17及びR18は各々独立して前記と同義のアリール、
前記と同義のHet又は前記と同義のアリール、前記と
同義のHet、−OH、−NH2、−NH−C1−C4
アルキル、−N(C1−C4アルキル)2−CO2H、
−CO2−C1−C4アルキル、−SO3H、−CO−
NH−SO2−C1−C4アルキル及び−CO−NH−
SO2−アリールからなる群より選択される置換基で場
合により置換されたC1−C4アルキルであり、X−は
前記と同義である)〕、R2−(R2は前記と同義であ
る)、R2OCO−(R2は前記と同義である)、R2
SO2−(R2は前記と同義である)、アリール−CO
−(アリールは前記と同義である)、Het−CO−
(Hetは前記と同義である) R2aR2bNCO−(R2a及びR2bは前記と同義
である)、R2aR2bNSO2−(R2a及びR2b
は前記と同義である)又はC1−C4アルキル−(OC
H2CH2)xOCO−(xは1〜3である)である;
Bは (上記においてrは0〜2であり、A1は水素又はC1
−C4アルキルであり、R3は水素、C1−C4アルキ
ル、C3−C7シクロアルキル、前記と同義のアリー
ル、前記と同義のHet又は4−(モルホリン−4−イ
ル)エトキシフェニルであり、R11は水素又はC1−
C4アルキルである)である;一方、A及びBは一緒に
なって 〔上記においてr、R3、R11及びHetは前記と同
義であり、Qは−CO−又は−SO2−である)、R
2dCON(R11)−、R2dOCON(R11)
−、R2dCOO−、R2dSO2N(R11)−(R
2dは前記と同義のHet、前記と同義のアリール又は
各々前記と同義のHet、Het−O−、アリールもし
くはアリール−O−で置換されたC1−C4アルキルも
しくはC2−C4アルケニルである)、
【化32】 (上記式中vは1〜3であり、wは1又は2であり、R
25はC1−C4アルキル、アミノ、モノもしくはジC
1−C4アルキルアミノ、−OH、C1−C4アルコキ
シ、−CO2H、−CO2−C1−C4アルキル、−C
ONR2aR2b、−CF3、ハロ、−NHCOO−C
1−C4アルキル、−N(C1−C4アルキル)COO
−C1−C4アルキル、−NHCO−C1−C4アルキ
ル又は−N(C1−C4アルキル)CO−C1−C4ア
ルキルであり、R3及びrは前記と同義であり、R24
は水素、C1−C4アルキル又はA−N(H)−(Aは
各々独立して前記と同義のAの定義から選択される)で
ある〕である〕;GはR20−S(O)m−(mは0〜
2であり、R20はC3−C7シクロアルキル、前記と
同義のアリール、前記と同義のHet又はC1−C4ア
ルコキシ、−OH、−CO2H、−CO2−C1−C4
アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、
−N(C1−C4アルキル)2及び(C1−C4アルキ
ル)COO−からなる群より選択される1もしくは2の
置換基で場合により置換されたC1−C4アルキルであ
る)、R17R18NSO2−(R17及びR18前記
と同義である)、R20CO−(R20は前記と同義で
ある)、R20OCO−(R20は前記と同義である)
又は−CH(OH)CH2Het(Hetは前記と同義
である)である;A及びBは一緒になって−J−CH
〔(CH2)r−R3〕−K−であってもよくここでK
は JはR26−CO−(CH2)d(dは0〜4であり、
R26は−OH、−O−C1−C6アルキル、−NR
18R18、Hetである)、R27−SO2(R27
は−C1−C4アルキル、アリール、Hetである)、
R28(R28はアリール、Het又はアリール、He
t、−CO2H、−CO2−C1−C4アルキル、−S
O2−C1−C4アルキル、−SO2Ar、−SO2H
etで場合により置換されたC1−C4アルキルであ
る)、R28−NH−CO−(R28
は前記と同義である)である;R1はC1−C4アルキ
ル、前記と同義のアリール、非置換、二もしくは三置換
C3−C7−シクロアルキル(置換基はC1−C4アル
キル、トリフルオロメチル、−OH、C1−C4アルコ
キシ又はハロからなる群より選択される)又はN、Oも
しくはSからなる群より選択される1もしくは2のヘテ
ロ環を含み場合によりもしくは2の置換基(置換基はC
1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、−N
H2又は−OHからなる群より選択される)で置換され
た5もしくは6頁環飽和ヘテロ環である;R15はC1
−C4アルキル、前記と同義のアリール、イミダゾール
−4−イル、チアゾール−4−イル又はチアゾール−5
−イルである;tは1〜4である;R16は水素又は場
合によりC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキ
ル、前記と同義のアリール、前記と同義のHet、−O
H、−SO3H、−CO2H、CO2−C1−C4アル
キル、−CO−Het、−NR17R18、−NHR
18、−N(R17R18R19)+X−(X−、R
17、R18及びR19は前記と同義である)、−S
(O)m−R21(mは前記と同義であり、R21はH
et、アリール又はアリール、Het、−NH2、−O
H、−NH−C1−C4アルキル及び−N(C1−C4
アルキル)2からなる群より選択される置換基で置換さ
れたC1−C4アルキルである)、−SO2NH2、−
SO2NR17R18(R17及びR18は前記と同義
である)、−SO2NHR18(R18は前記と同義で
ある)及び−CH2(OCH2CH2)x−O−C1−
C4アルキル(xは前記と同義である)からなる群より
選択される置換基で置換されたC1−C4アルキルであ
る;Yは−OCO−、−CH2CO−又は−CH2CH
(OH)−である(Y置換基は左から右に時計回りで式
Iに挿入される);WはO又はNR23(R23は−H
又はC1−C4アルキルである)である;Zは−N
H2、−OH、−OPO3H2、−OCOR22、−O
CO−OR22(R22はPh、−SO3H、−CO2
H、−PO3H2、−NH2、−NH(C1−C4アル
キル)、−N(C1−C4アルキル)2、−N(C1−
C4アルキル)3 +X−(X−は前記と同義である)で
場合により置換されたC1−C6アルキル又は5−イン
ダニルである)、−OCHR22a−OCOR
22b(R22a及びR22bはC1−C4アルキルで
ある)、
25はC1−C4アルキル、アミノ、モノもしくはジC
1−C4アルキルアミノ、−OH、C1−C4アルコキ
シ、−CO2H、−CO2−C1−C4アルキル、−C
ONR2aR2b、−CF3、ハロ、−NHCOO−C
1−C4アルキル、−N(C1−C4アルキル)COO
−C1−C4アルキル、−NHCO−C1−C4アルキ
ル又は−N(C1−C4アルキル)CO−C1−C4ア
ルキルであり、R3及びrは前記と同義であり、R24
は水素、C1−C4アルキル又はA−N(H)−(Aは
各々独立して前記と同義のAの定義から選択される)で
ある〕である〕;GはR20−S(O)m−(mは0〜
2であり、R20はC3−C7シクロアルキル、前記と
同義のアリール、前記と同義のHet又はC1−C4ア
ルコキシ、−OH、−CO2H、−CO2−C1−C4
アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、
−N(C1−C4アルキル)2及び(C1−C4アルキ
ル)COO−からなる群より選択される1もしくは2の
置換基で場合により置換されたC1−C4アルキルであ
る)、R17R18NSO2−(R17及びR18前記
と同義である)、R20CO−(R20は前記と同義で
ある)、R20OCO−(R20は前記と同義である)
又は−CH(OH)CH2Het(Hetは前記と同義
である)である;A及びBは一緒になって−J−CH
〔(CH2)r−R3〕−K−であってもよくここでK
は JはR26−CO−(CH2)d(dは0〜4であり、
R26は−OH、−O−C1−C6アルキル、−NR
18R18、Hetである)、R27−SO2(R27
は−C1−C4アルキル、アリール、Hetである)、
R28(R28はアリール、Het又はアリール、He
t、−CO2H、−CO2−C1−C4アルキル、−S
O2−C1−C4アルキル、−SO2Ar、−SO2H
etで場合により置換されたC1−C4アルキルであ
る)、R28−NH−CO−(R28
は前記と同義である)である;R1はC1−C4アルキ
ル、前記と同義のアリール、非置換、二もしくは三置換
C3−C7−シクロアルキル(置換基はC1−C4アル
キル、トリフルオロメチル、−OH、C1−C4アルコ
キシ又はハロからなる群より選択される)又はN、Oも
しくはSからなる群より選択される1もしくは2のヘテ
ロ環を含み場合によりもしくは2の置換基(置換基はC
1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、−N
H2又は−OHからなる群より選択される)で置換され
た5もしくは6頁環飽和ヘテロ環である;R15はC1
−C4アルキル、前記と同義のアリール、イミダゾール
−4−イル、チアゾール−4−イル又はチアゾール−5
−イルである;tは1〜4である;R16は水素又は場
合によりC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキ
ル、前記と同義のアリール、前記と同義のHet、−O
H、−SO3H、−CO2H、CO2−C1−C4アル
キル、−CO−Het、−NR17R18、−NHR
18、−N(R17R18R19)+X−(X−、R
17、R18及びR19は前記と同義である)、−S
(O)m−R21(mは前記と同義であり、R21はH
et、アリール又はアリール、Het、−NH2、−O
H、−NH−C1−C4アルキル及び−N(C1−C4
アルキル)2からなる群より選択される置換基で置換さ
れたC1−C4アルキルである)、−SO2NH2、−
SO2NR17R18(R17及びR18は前記と同義
である)、−SO2NHR18(R18は前記と同義で
ある)及び−CH2(OCH2CH2)x−O−C1−
C4アルキル(xは前記と同義である)からなる群より
選択される置換基で置換されたC1−C4アルキルであ
る;Yは−OCO−、−CH2CO−又は−CH2CH
(OH)−である(Y置換基は左から右に時計回りで式
Iに挿入される);WはO又はNR23(R23は−H
又はC1−C4アルキルである)である;Zは−N
H2、−OH、−OPO3H2、−OCOR22、−O
CO−OR22(R22はPh、−SO3H、−CO2
H、−PO3H2、−NH2、−NH(C1−C4アル
キル)、−N(C1−C4アルキル)2、−N(C1−
C4アルキル)3 +X−(X−は前記と同義である)で
場合により置換されたC1−C6アルキル又は5−イン
ダニルである)、−OCHR22a−OCOR
22b(R22a及びR22bはC1−C4アルキルで
ある)、
【化33】 である;並びにDは不存在、−CH2O−又は−CH2
S−である。
S−である。
【0012】窒素がヘテロ原子であるヘテロ環置換基が
好ましく、これらの中では単一の窒素原子を含むものが
好ましい。完全に飽和されたヘテロ環置換基も好まし
い。このためピペリジンが好ましいヘテロ環置換基であ
る。他の好ましいヘテロ環置換基はピリル、ピロリニ
ル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、ピロリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジ
ル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニ
ル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニ
ル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イ
ソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、フリル、チエニル及びベンゾチエニル
である。
好ましく、これらの中では単一の窒素原子を含むものが
好ましい。完全に飽和されたヘテロ環置換基も好まし
い。このためピペリジンが好ましいヘテロ環置換基であ
る。他の好ましいヘテロ環置換基はピリル、ピロリニ
ル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、ピロリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジ
ル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニ
ル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニ
ル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イ
ソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、フリル、チエニル及びベンゾチエニル
である。
【0013】“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、
ブロモ及びヨードを意味する。
ブロモ及びヨードを意味する。
【0014】A、B、R1、R11、R15、R16、
R23、Z及びrに関する置換基の中で好ましい基は下
記のように考えられる。好ましいA1は−H又は−CH
3である。好ましいAは以下である:Boc−、EtO
C−、i−PrSO2−、CH3(OCH2CH2)3
OCO−、
R23、Z及びrに関する置換基の中で好ましい基は下
記のように考えられる。好ましいA1は−H又は−CH
3である。好ましいAは以下である:Boc−、EtO
C−、i−PrSO2−、CH3(OCH2CH2)3
OCO−、
【化34】
【0015】好ましいBは以下である:
【化35】
【0016】一緒になった好ましいA及びBは以下であ
る:
る:
【化36】
【化37】
【化38】
【化39】
【0017】好ましいR15は−H、−CH3、i−P
r及びn−Prである。好ましいR16は−H、n−ブ
チル、イソブチル、イソプロピル、
r及びn−Prである。好ましいR16は−H、n−ブ
チル、イソブチル、イソプロピル、
【化40】 である。
【0018】好ましいR23は水素又はメチルであり、
好ましいrは1であり、好ましいZは以下である:
好ましいrは1であり、好ましいZは以下である:
【0019】本発明の化合物に関して好ましい環系とし
ては以下がある:
ては以下がある:
【化41】 上記式中A、B、R15、R16、R23、Z及びrは
前記と同義である。
前記と同義である。
【0020】本発明の好ましい化合物としては下記表I
〜Xの化合物がある:
〜Xの化合物がある:
【表28】
【表29】
【表30】
【表31】
【表32】
【表33】
【0021】
【表34】
【表35】
【表36】
【表37】
【0022】
【表38】
【表39】
【0023】
【表40】
【表41】
【0024】
【表42】
【表43】
【表44】
【表45】
【表46】
【表47】
【0025】
【表48】
【表49】
【表50】
【表51】
【0026】
【表52】
【0027】
【表53】
【0028】
【表54】
【表55】
【0029】
【表56】
【0030】
【表57】
【表58】
【表59】
【0031】
【表60】
【表61】
【表62】
【0032】本明細書で用いられる略号は下記意味を有
する: 略号 アミノ酸/残基 ノルACHPA 3(S)−アミノ−4−シクロヘキシル−2(R)−ヒド ロキシ酪酸 ホモPhe 2(S)−アミノ−4−フェニル酪酸 (p−MeO)Phe L−p−メトキシフェニルアラニン Phe L−フェニルアラニン Ser L−セリン Thr L−トレオニン Nal L−3−(1−ナフチル)アラニン Tyr L−チロシン 保護基 BOC(Boc) t−ブチルオキシカルボニル CBZ(Cbz) ベンジルオキシカルボニル(カルボベンゾキシ) DNP 2,4−ジニトロフェニル IPOC イソプロポキシカルボニル Bn ベンジル MOM メトキシメチル 活性基 HBT(HOBt) 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 HOSu N−ヒドロキシスクシンイミド 縮合剤 DCCI(DCC) ジシクロヘキシルカルボジイミド DPPA ジフェニルホスホリルアジド EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボ ジイミド塩酸 試薬 (BOC)2O ジ−t−ブチルジカーボネート DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム DIPEA ジイソプロピルエチルアミン DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン TEA トリエチルアミン TFA トリフルオロ酢酸 LAH 水素化リチウムアルミニウム LDA ジイソプロピルアミドリチウム MCPBA 3−クロロ過安息香酸 MMM N−メチルモルホリン PPTS p−トルエンスルホン酸ピリジニウム TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド TsOH p−トルエンスルホン酸 DCHA ジシクロヘキシルアミン 溶媒 HOAc(AcOH)酢酸 DMF ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド EtOAc 酢酸エチル EtOH エタノール Et2O エーテル MeOH メタノール THF テトラヒドロフラン Hex ヘキサン
する: 略号 アミノ酸/残基 ノルACHPA 3(S)−アミノ−4−シクロヘキシル−2(R)−ヒド ロキシ酪酸 ホモPhe 2(S)−アミノ−4−フェニル酪酸 (p−MeO)Phe L−p−メトキシフェニルアラニン Phe L−フェニルアラニン Ser L−セリン Thr L−トレオニン Nal L−3−(1−ナフチル)アラニン Tyr L−チロシン 保護基 BOC(Boc) t−ブチルオキシカルボニル CBZ(Cbz) ベンジルオキシカルボニル(カルボベンゾキシ) DNP 2,4−ジニトロフェニル IPOC イソプロポキシカルボニル Bn ベンジル MOM メトキシメチル 活性基 HBT(HOBt) 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 HOSu N−ヒドロキシスクシンイミド 縮合剤 DCCI(DCC) ジシクロヘキシルカルボジイミド DPPA ジフェニルホスホリルアジド EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボ ジイミド塩酸 試薬 (BOC)2O ジ−t−ブチルジカーボネート DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム DIPEA ジイソプロピルエチルアミン DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン TEA トリエチルアミン TFA トリフルオロ酢酸 LAH 水素化リチウムアルミニウム LDA ジイソプロピルアミドリチウム MCPBA 3−クロロ過安息香酸 MMM N−メチルモルホリン PPTS p−トルエンスルホン酸ピリジニウム TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド TsOH p−トルエンスルホン酸 DCHA ジシクロヘキシルアミン 溶媒 HOAc(AcOH)酢酸 DMF ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド EtOAc 酢酸エチル EtOH エタノール Et2O エーテル MeOH メタノール THF テトラヒドロフラン Hex ヘキサン
【0033】明らかなように、本発明の独特な面及び本
質的特徴はある環状要素の取入れであって、それにより
レニン阻害剤として高い経口吸収性を付与している。
質的特徴はある環状要素の取入れであって、それにより
レニン阻害剤として高い経口吸収性を付与している。
【0034】式Iの化合物は、酸又は塩基機能がある場
合、無機又は有機酸及び塩基から得られる塩の形で用い
ることができる。このような酸付加塩としては以下があ
る:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ
硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、Z−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸
塩、パルミチン酸塩(palmoate)、ペクチン酸
塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン
酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸
塩。塩基塩としてはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、
例えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属
塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基と
の塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−
D−グルカミン並びにアルギニン、リジン等のようなア
ミノ酸との塩がある。更に、塩基性窒素含有基は低級ア
ルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル及び
ブチルクロリド、ブロミド及びヨージド;ジアルキル硫
酸、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル
硫酸;長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリス
チル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージド;
アラルキルハライド、例えばベンジル及びフェネチルブ
ロミドその他のような物質で四級化してもよい。それに
よって、水又は油溶性もしくは分散性生成物が得られ
る。
合、無機又は有機酸及び塩基から得られる塩の形で用い
ることができる。このような酸付加塩としては以下があ
る:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ
硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、Z−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸
塩、パルミチン酸塩(palmoate)、ペクチン酸
塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン
酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸
塩。塩基塩としてはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、
例えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属
塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基と
の塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−
D−グルカミン並びにアルギニン、リジン等のようなア
ミノ酸との塩がある。更に、塩基性窒素含有基は低級ア
ルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル及び
ブチルクロリド、ブロミド及びヨージド;ジアルキル硫
酸、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル
硫酸;長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリス
チル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージド;
アラルキルハライド、例えばベンジル及びフェネチルブ
ロミドその他のような物質で四級化してもよい。それに
よって、水又は油溶性もしくは分散性生成物が得られ
る。
【0035】本発明の新規化合物は天然タンパク質分解
酵素レニンのアンギオテンシノーゲン開裂作用を阻害
し、レニン関連高血圧、高アルドステロン血症、緑内障
及びうっ血性心不全を治療する上で優れた活性度を有し
ている。
酵素レニンのアンギオテンシノーゲン開裂作用を阻害
し、レニン関連高血圧、高アルドステロン血症、緑内障
及びうっ血性心不全を治療する上で優れた活性度を有し
ている。
【0036】本発明の化合物は高血圧を治療する上で有
用である。それらは急性及び慢性うっ血性心不全の管理
にも有益である。これらの化合物は二次高アルドステロ
ン血症、一次及び二次肺性高アルドステロン血症、一次
及び二次肺性高血圧、腎不全、例えば糖尿症ネフロパシ
ー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患、
末期腎疾患、腎移植療法等のタンパク尿、腎血管高血
圧、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療、及び血管障
害、例えば片頭痛、レイノー病、管腔過形成の管理、並
びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するた
めにも有用であると期待される。これらの及び類似の疾
患に関する本発明の化合物の適用も当業者にとって明ら
かであろう。本発明の化合物は高眼内圧を治療しかつ網
膜血流を高める上でも有用である。
用である。それらは急性及び慢性うっ血性心不全の管理
にも有益である。これらの化合物は二次高アルドステロ
ン血症、一次及び二次肺性高アルドステロン血症、一次
及び二次肺性高血圧、腎不全、例えば糖尿症ネフロパシ
ー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患、
末期腎疾患、腎移植療法等のタンパク尿、腎血管高血
圧、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療、及び血管障
害、例えば片頭痛、レイノー病、管腔過形成の管理、並
びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するた
めにも有用であると期待される。これらの及び類似の疾
患に関する本発明の化合物の適用も当業者にとって明ら
かであろう。本発明の化合物は高眼内圧を治療しかつ網
膜血流を高める上でも有用である。
【0037】これらの目的のため、本発明の化合物は慣
用的な無毒性の薬学上許容されるキャリア、アジュバン
ト及びビヒクルを含有した投薬単位処方として非経口、
吸入スプレー、経口又は経直腸投与することができる。
ここで用いられる非経口という用語には、注入技術の皮
下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射を含む。マウス、
ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に
加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。
用的な無毒性の薬学上許容されるキャリア、アジュバン
ト及びビヒクルを含有した投薬単位処方として非経口、
吸入スプレー、経口又は経直腸投与することができる。
ここで用いられる非経口という用語には、注入技術の皮
下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射を含む。マウス、
ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に
加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。
【0038】医薬組成物は例えば無菌注射用水性又は油
性懸濁液のような無菌注射製剤の形であってもよい。こ
の懸濁液は公知技術に従い適切な分散又は保湿剤及び懸
濁化剤を用いて処方される。無菌注射製剤も例えば、
1,3−ブタンジオール中の溶液のように無毒性の非経
口上許容される希釈液又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸
濁液であってよい。使用可能な許容されるビヒクル及び
溶媒としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶
液がある。加えて、無菌固定油も溶媒又は懸濁媒体とし
て常用される。この目的のためには、合成モノ又はジグ
リセリドを含めていかなる低刺激性の固定油であっても
使用可能である。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も
注射剤の製造に有用である。
性懸濁液のような無菌注射製剤の形であってもよい。こ
の懸濁液は公知技術に従い適切な分散又は保湿剤及び懸
濁化剤を用いて処方される。無菌注射製剤も例えば、
1,3−ブタンジオール中の溶液のように無毒性の非経
口上許容される希釈液又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸
濁液であってよい。使用可能な許容されるビヒクル及び
溶媒としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶
液がある。加えて、無菌固定油も溶媒又は懸濁媒体とし
て常用される。この目的のためには、合成モノ又はジグ
リセリドを含めていかなる低刺激性の固定油であっても
使用可能である。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も
注射剤の製造に有用である。
【0039】本発明の阻害剤は薬物の経直腸投与のため
坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は常温で固
体だが但し直腸温度で液体であってこのため直腸内で溶
融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混
合することにより製造できる。このような物質はカカオ
脂及びポリエチレングリコールである。
坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は常温で固
体だが但し直腸温度で液体であってこのため直腸内で溶
融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混
合することにより製造できる。このような物質はカカオ
脂及びポリエチレングリコールである。
【0040】2〜35g/日程度の投薬レベルが前記症
状の治療に有用である。例えば、レニン関連高血圧及び
高アルドステロン血症は本化合物30mg〜0.5g/
kg体重/日の投与で有効に治療される。
状の治療に有用である。例えば、レニン関連高血圧及び
高アルドステロン血症は本化合物30mg〜0.5g/
kg体重/日の投与で有効に治療される。
【0041】キャリア物質と組合されて単一用量となる
活性成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与方式
に応じて変動する。
活性成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与方式
に応じて変動する。
【0042】しかしながら、いずれか特定の患者に関す
る具体的用量レベルは用いられる具体的化合物の活性、
年令、体重、一般的健康度、性別、食事、投与時間、投
与経路、排出速度、薬物併用及び治療をうける具体的疾
患の重篤度を含めた様々なファクターに依存している。
る具体的用量レベルは用いられる具体的化合物の活性、
年令、体重、一般的健康度、性別、食事、投与時間、投
与経路、排出速度、薬物併用及び治療をうける具体的疾
患の重篤度を含めた様々なファクターに依存している。
【0043】このため本発明によれば、薬学的キャリア
及び治療上有効量の化合物Iを含んだレニン関連高血圧
及び高アルドステロン血症治療用医薬組成物が更に提供
される。
及び治療上有効量の化合物Iを含んだレニン関連高血圧
及び高アルドステロン血症治療用医薬組成物が更に提供
される。
【0044】本発明のレニン阻害化合物は、具体的患者
における高血圧又は高アルドステロン血症の原因又は関
与ファクターとしてレニンの重要性を確認する目的で診
断方法にも用いてよい。この目的のため、本発明の新規
阻害剤は0.1〜10mg/kg体重の単一用量で投与
される。
における高血圧又は高アルドステロン血症の原因又は関
与ファクターとしてレニンの重要性を確認する目的で診
断方法にも用いてよい。この目的のため、本発明の新規
阻害剤は0.1〜10mg/kg体重の単一用量で投与
される。
【0045】インビボ及びインビトロの方法は双方とも
用いてよい。インビボ方法において、本発明の新規化合
物は患者に好ましくは静脈内注射で投与されるが、非経
口投与も降圧用量レベルでかつ単一用量として適し、血
圧の一過性低下がおきる。この血圧降下はもし生じるの
であれば正常以上の血漿レニンレベルを示す。
用いてよい。インビボ方法において、本発明の新規化合
物は患者に好ましくは静脈内注射で投与されるが、非経
口投与も降圧用量レベルでかつ単一用量として適し、血
圧の一過性低下がおきる。この血圧降下はもし生じるの
であれば正常以上の血漿レニンレベルを示す。
【0046】使用可能なインビトロ方法では体液、好ま
しくは血漿を本発明の新規化合物と共にインキュベート
し、タンパク質除去後に腎摘出ペントリニウム処置ラッ
トで産生されるアンギオテンシンIIの量を測定する。
もう1つのインビトロ方法では血漿又は他の体液を本発
明の新規化合物と混合し、その混合物を試験動物に注射
する。添加及び非添加ペプチドの昇圧応答に関する差異
か血漿のレニン含量の測定値である。
しくは血漿を本発明の新規化合物と共にインキュベート
し、タンパク質除去後に腎摘出ペントリニウム処置ラッ
トで産生されるアンギオテンシンIIの量を測定する。
もう1つのインビトロ方法では血漿又は他の体液を本発
明の新規化合物と混合し、その混合物を試験動物に注射
する。添加及び非添加ペプチドの昇圧応答に関する差異
か血漿のレニン含量の測定値である。
【0047】下記方法が式Iのレニン阻害剤のインビト
ロ評価に用いられた:式Iの阻害剤に関するヒト血漿レ
ニンIC50値は、J.ボガー,L.S.ペイン(L.
S.Payne),D.S.パーロー(D.S.Per
low),N.S.ローア(N.S.Lohr),M.
ポー(M.Poe),E.H.ブレイン(E.H.Bl
aine),E.H.エルム(E.H.Elm),T.
W.ショーン(T.W.Schorn),B.I.ラモ
ント(B.I.Lamont),T.Y.リン(T.
Y.Lin),M.カワイ,D.H.リッチ及びD.
F.ベバー,ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー,第28巻,第1779頁,1985年で記載さ
れた操作に従いpH7.4で測定された。
ロ評価に用いられた:式Iの阻害剤に関するヒト血漿レ
ニンIC50値は、J.ボガー,L.S.ペイン(L.
S.Payne),D.S.パーロー(D.S.Per
low),N.S.ローア(N.S.Lohr),M.
ポー(M.Poe),E.H.ブレイン(E.H.Bl
aine),E.H.エルム(E.H.Elm),T.
W.ショーン(T.W.Schorn),B.I.ラモ
ント(B.I.Lamont),T.Y.リン(T.
Y.Lin),M.カワイ,D.H.リッチ及びD.
F.ベバー,ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー,第28巻,第1779頁,1985年で記載さ
れた操作に従いpH7.4で測定された。
【0048】下記方法が式Iのレニン阻害剤のインビボ
評価に用いられた:有意識ナトリウム欠乏アカゲザルに
おけるレニン阻害剤の静脈内評価:体重2.6〜4.5
kgの雄性及び雌性アカゲザルに平均動脈圧(MAP
1)及び心拍数(HR)の直接モニタリングのため長期
動脈及び静脈カテーテル並びに血管アクセス口を外科的
に設けた。動物は低ナトリウム食(1.2mmol N
a/日)+果実で1週間維持され、実験前夜2.5mg
/kgのLASIX(フロセミド)で筋肉内投与され
た。動物は実験期間中水を自由に摂取させてイスに静か
に座るように訓練された。阻害剤はビヒクルとして水中
0.5%酢酸−5%デキストロース(0.4ml/k
g)を用いてボーラス注射により投与され、MAP及び
HRが測定された。血液サンプルは降圧応答の最下点か
ら開始して異なる時間間隔で採取した。PRAは前記の
ように測定された。実験中における動物の応答性は標準
阻害剤SCRIP(Iva−His−Pro−Phe−
His−Sta−Leu−Phe−NH2,IC50=
3.7nM)で確認された。最大応答の50%まで血圧
を低下させるために必要な標準阻害剤のi.v.用量が
調べられた(ED50=0.039μmol/kg)。
阻害剤はそれらのIC50値をSCRIPの場合と比較
して求められた用量で試験された。各阻害剤に関して予
定されるED50用量は下記式を用いて計算された:E
D50(試験阻害剤,μmol/kg)=ED50(S
CRIP)×〔IC50(試験阻害剤)/IC50(S
CRIP)〕(ここで、IC50値はヒト血漿レニンに
対して決定された)。i.v.投与後における内在サル
レニンの初期完全阻害を保証するため、予定ED50用
量の数倍が各阻害剤に関して選択された。サルPRAの
阻害率、MAP及びHRの変化が計算され、時間に対し
てプロットされた。データポイントは2回以上のサル実
験の平均である。
評価に用いられた:有意識ナトリウム欠乏アカゲザルに
おけるレニン阻害剤の静脈内評価:体重2.6〜4.5
kgの雄性及び雌性アカゲザルに平均動脈圧(MAP
1)及び心拍数(HR)の直接モニタリングのため長期
動脈及び静脈カテーテル並びに血管アクセス口を外科的
に設けた。動物は低ナトリウム食(1.2mmol N
a/日)+果実で1週間維持され、実験前夜2.5mg
/kgのLASIX(フロセミド)で筋肉内投与され
た。動物は実験期間中水を自由に摂取させてイスに静か
に座るように訓練された。阻害剤はビヒクルとして水中
0.5%酢酸−5%デキストロース(0.4ml/k
g)を用いてボーラス注射により投与され、MAP及び
HRが測定された。血液サンプルは降圧応答の最下点か
ら開始して異なる時間間隔で採取した。PRAは前記の
ように測定された。実験中における動物の応答性は標準
阻害剤SCRIP(Iva−His−Pro−Phe−
His−Sta−Leu−Phe−NH2,IC50=
3.7nM)で確認された。最大応答の50%まで血圧
を低下させるために必要な標準阻害剤のi.v.用量が
調べられた(ED50=0.039μmol/kg)。
阻害剤はそれらのIC50値をSCRIPの場合と比較
して求められた用量で試験された。各阻害剤に関して予
定されるED50用量は下記式を用いて計算された:E
D50(試験阻害剤,μmol/kg)=ED50(S
CRIP)×〔IC50(試験阻害剤)/IC50(S
CRIP)〕(ここで、IC50値はヒト血漿レニンに
対して決定された)。i.v.投与後における内在サル
レニンの初期完全阻害を保証するため、予定ED50用
量の数倍が各阻害剤に関して選択された。サルPRAの
阻害率、MAP及びHRの変化が計算され、時間に対し
てプロットされた。データポイントは2回以上のサル実
験の平均である。
【0049】有意識ナトリウム欠乏アカゲザルのレニン
阻害剤経口投与に関するプロトコール:いずれかの性の
アカゲザルが前記のように化合物の経口投与のため外科
的に処置され、ナトリウム欠乏化された。動物に阻害剤
の経口投与用のため鼻胃給餌チューブを装着した。阻害
剤は0.1Mクエン酸中の溶液(2.5ml/kg)と
して経口投与され、MAP及びHRが経時的に測定され
た。血漿サンプルが6時間以内の異なる時間間隔で採取
され、血漿レニン活性(PRA)(ngAI/ml/h
r)がRIA法〔トラベノール・ゲネテック(Trav
enol genetech)〕のRIAキットを用い
て測定された。動物PRAの阻害剤並びにMAP及びH
Rのピーク変化が計算された。すべてのデータポイント
は2〜5回サル実験の平均である。
阻害剤経口投与に関するプロトコール:いずれかの性の
アカゲザルが前記のように化合物の経口投与のため外科
的に処置され、ナトリウム欠乏化された。動物に阻害剤
の経口投与用のため鼻胃給餌チューブを装着した。阻害
剤は0.1Mクエン酸中の溶液(2.5ml/kg)と
して経口投与され、MAP及びHRが経時的に測定され
た。血漿サンプルが6時間以内の異なる時間間隔で採取
され、血漿レニン活性(PRA)(ngAI/ml/h
r)がRIA法〔トラベノール・ゲネテック(Trav
enol genetech)〕のRIAキットを用い
て測定された。動物PRAの阻害剤並びにMAP及びH
Rのピーク変化が計算された。すべてのデータポイント
は2〜5回サル実験の平均である。
【0050】本発明の化合物は以下の反応式および実験
手順にしたがって調製される。実施例A 中間体の作成 式Iの大環状インヒビターを調製するのに有用な以下の
カルボン酸類は次の参考文献に記載された方法によって
作成される:
手順にしたがって調製される。実施例A 中間体の作成 式Iの大環状インヒビターを調製するのに有用な以下の
カルボン酸類は次の参考文献に記載された方法によって
作成される:
【化42】 飯塚ら、J.Med.Chem.,31 704(19
88)
88)
【化43】 P.Buhlmayerら、J.Med.Chem.,
31,1839(1988)
31,1839(1988)
【化44】 D.J.Kempfら、「レニン阻害剤に組む込むため
の硬い複素環を有するフェニルアラニン代替物のデザイ
ンおよび合成」第11回米国ペプチド合成シンポジウム
講演要旨、カリフォルニア大学 Salk研究所 サン
ディエゴ 1989年6月9−14日 (ESCOMサ
イエンティフィック出版、BVライデンオランダ)。
の硬い複素環を有するフェニルアラニン代替物のデザイ
ンおよび合成」第11回米国ペプチド合成シンポジウム
講演要旨、カリフォルニア大学 Salk研究所 サン
ディエゴ 1989年6月9−14日 (ESCOMサ
イエンティフィック出版、BVライデンオランダ)。
【化45】 B.Deら、欧州特許出願No.EPO0365992
公開1990年5月2日
公開1990年5月2日
【化46】 B.Deら、欧州特許出願No.EPO0365992
公開1990年5月2日
公開1990年5月2日
【化47】 S.Thaisrivongsら、J.Med.Che
m.,31 1371(1988)
m.,31 1371(1988)
【化48】
【0051】(4S、5S)−3−tert−ブトキシ
カルボニル−4−シクロヘキシルメチル−2、2−ジメ
チル−5−ビニルオキサロリジン(2) ─────────────────────────
─────────── (3S、R、4S)−3−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−5−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−
ペンテン(1、C−3におけるS/R混合物(6:
1)、S.H.Rosenberg,J.J.Plat
tner,J.R.Luly欧州特許出願No.230
266(1987)の方法により調製)34.6g
(122mmol,1.0当量)とp−トルエンスルホ
ン酸1.16g(6.10mmol,0.05当量)を
530mlのジクロロメタンに溶解した液を−78℃に
冷却し、ジメトキシプロパン63.5g(75.0m
l,61.0mmol,5当量)を加えた。反応混液は
−22℃で一晩撹拌し、トリエチルアミン1.23g
(1.70ml,12.2mmol,0.1当量)を加
えて反応を停止させた。各250mlの飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、1N重硫酸ナトリウム水溶液を用いて
反応液を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して43
gの油状物質を得た。シリカゲルクロマトフラフィ(ウ
ォーターズ社、Prep500,4%酢酸エチル/ヘキ
サン)で精製して25.9gの標題化合物がオイルとし
て得られた(収率66%、300MHz 1H NMR
によるジアステレオマーとしての純度>97%)。 C19H33NO3の元素分析値 計算値 C,70.55;H,10.28;N,4.3
3 実測値 C,70.45;H, 9.99;N,4.2
9
カルボニル−4−シクロヘキシルメチル−2、2−ジメ
チル−5−ビニルオキサロリジン(2) ─────────────────────────
─────────── (3S、R、4S)−3−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−5−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−
ペンテン(1、C−3におけるS/R混合物(6:
1)、S.H.Rosenberg,J.J.Plat
tner,J.R.Luly欧州特許出願No.230
266(1987)の方法により調製)34.6g
(122mmol,1.0当量)とp−トルエンスルホ
ン酸1.16g(6.10mmol,0.05当量)を
530mlのジクロロメタンに溶解した液を−78℃に
冷却し、ジメトキシプロパン63.5g(75.0m
l,61.0mmol,5当量)を加えた。反応混液は
−22℃で一晩撹拌し、トリエチルアミン1.23g
(1.70ml,12.2mmol,0.1当量)を加
えて反応を停止させた。各250mlの飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、1N重硫酸ナトリウム水溶液を用いて
反応液を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して43
gの油状物質を得た。シリカゲルクロマトフラフィ(ウ
ォーターズ社、Prep500,4%酢酸エチル/ヘキ
サン)で精製して25.9gの標題化合物がオイルとし
て得られた(収率66%、300MHz 1H NMR
によるジアステレオマーとしての純度>97%)。 C19H33NO3の元素分析値 計算値 C,70.55;H,10.28;N,4.3
3 実測値 C,70.45;H, 9.99;N,4.2
9
【0052】(4S、5S)−3−tert−ブトキシ
カルボニル−4−シクロヘキシルメチル−2、2−ジメ
チルオキサロリジン−5−カルボン酸(norACHP
A,3) ─────────────────────────
─────────── (4S、5S)−3−tert−ブトキシカルボニル−
4−シクロヘキシルメチル−2、2−ジメチル−5−ビ
ニルオキサロリジン(2)25.9g(80mmol,
1.0当量)を1500mlのアセトンに溶解し、過ヨ
ウ素酸ナトリウム102.8g(480mmol,6当
量)と50%二酸化ルテニウム−カーボン1.07g
(4.01mmol,0.05当量)を1500mlの
水に溶解した液を4回に分けて室温で加えた。最後の分
を加えたのち反応の完了をTLCで確認して、余剰の試
薬は14mlのイソプロピルアルコールを加えて除い
た。反応混液はセライトを通して濾過し、濃縮した。水
溶性の残渣は2Lの1:1 1N重硫酸ナトリウム水溶
液−1N二硫化ナトリウム水溶液で希釈した後、750
mlのジクロロメタンで4回抽出した。有機層を合し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で脱色した。濃
縮して25.9gのかすかに緑がかった固体が得られた
(収率95%)。分析用のサンプルは酢酸エチル/ヘキ
サンから再結晶したものを用いた。 Rf0.03(10%MeOH/CH2Cl2); C18H31NO5の元素分析値 計算値 C,63.32;H, 9.15;N,4.1
0 実測値 C,63.38;H, 9.25;N,4.0
4
カルボニル−4−シクロヘキシルメチル−2、2−ジメ
チルオキサロリジン−5−カルボン酸(norACHP
A,3) ─────────────────────────
─────────── (4S、5S)−3−tert−ブトキシカルボニル−
4−シクロヘキシルメチル−2、2−ジメチル−5−ビ
ニルオキサロリジン(2)25.9g(80mmol,
1.0当量)を1500mlのアセトンに溶解し、過ヨ
ウ素酸ナトリウム102.8g(480mmol,6当
量)と50%二酸化ルテニウム−カーボン1.07g
(4.01mmol,0.05当量)を1500mlの
水に溶解した液を4回に分けて室温で加えた。最後の分
を加えたのち反応の完了をTLCで確認して、余剰の試
薬は14mlのイソプロピルアルコールを加えて除い
た。反応混液はセライトを通して濾過し、濃縮した。水
溶性の残渣は2Lの1:1 1N重硫酸ナトリウム水溶
液−1N二硫化ナトリウム水溶液で希釈した後、750
mlのジクロロメタンで4回抽出した。有機層を合し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で脱色した。濃
縮して25.9gのかすかに緑がかった固体が得られた
(収率95%)。分析用のサンプルは酢酸エチル/ヘキ
サンから再結晶したものを用いた。 Rf0.03(10%MeOH/CH2Cl2); C18H31NO5の元素分析値 計算値 C,63.32;H, 9.15;N,4.1
0 実測値 C,63.38;H, 9.25;N,4.0
4
【0053】N α −(キヌクリジン−3(RS)−イ
ル)−Phe−t−ブチルエステル 塩酸 塩(4) ─────────────────────────
─────────── 3−キヌクリジン9.00g(56.25mmol)お
よびPhe−O−t−Bu4.15g(18.75mm
ol)のメタノール溶液(50ml)に、シアノボロヒ
ドリドナトリウム(2.95g,46.9mmol)を
メタノール13mlに溶解した液を12時間かけて加え
た。さらに8時間撹拌した後5.78g(50.0mm
ol)のピリジン塩酸塩を加え1時間半撹拌した後濾過
して塩化ナトリウムを除いた。濾液を濃縮して得られる
泡状物質を15mlのメタノールと50mlの酢酸エチ
ルで処理しすると副産物の3−ヒドロキシキヌクリジン
塩酸塩のスラリーが得られる(74%過剰)。これを濾
過して除き濾液を濃縮して得られる油状物質を10ml
のメタノールを用いて5×200cmのLH−20のカ
ラムにかけ、メタノールで溶出した。生成物画分は6.
54gのジアステレオマーの混合物として得られ、この
比が55:45であることがHPLCで確認された。
ル)−Phe−t−ブチルエステル 塩酸 塩(4) ─────────────────────────
─────────── 3−キヌクリジン9.00g(56.25mmol)お
よびPhe−O−t−Bu4.15g(18.75mm
ol)のメタノール溶液(50ml)に、シアノボロヒ
ドリドナトリウム(2.95g,46.9mmol)を
メタノール13mlに溶解した液を12時間かけて加え
た。さらに8時間撹拌した後5.78g(50.0mm
ol)のピリジン塩酸塩を加え1時間半撹拌した後濾過
して塩化ナトリウムを除いた。濾液を濃縮して得られる
泡状物質を15mlのメタノールと50mlの酢酸エチ
ルで処理しすると副産物の3−ヒドロキシキヌクリジン
塩酸塩のスラリーが得られる(74%過剰)。これを濾
過して除き濾液を濃縮して得られる油状物質を10ml
のメタノールを用いて5×200cmのLH−20のカ
ラムにかけ、メタノールで溶出した。生成物画分は6.
54gのジアステレオマーの混合物として得られ、この
比が55:45であることがHPLCで確認された。
【0054】N α −(キヌクリジン−3(S)−イル)
−Phe−t−ブチルエステル 塩酸 塩(4S) ─────────────────────────
─────────── 異性体混合物(実施例1)7.0gを25mlの水に溶
解し、2.62gの炭酸水素ナトリウムで処理してpH
9.0とした。透明な溶液を凍結乾燥し、結晶状の残渣
を50mlのアセトニトリルで抽出した。溶媒を留去し
25mlのエーテルで処理して得られる結晶を濾過して
集めエーテルで洗って乾燥した。収量2.49g(65
%)で得られた異性体は、X線結晶構造解析によりS、
S−ジアステレオマー塩酸塩であることが確認された。
−Phe−t−ブチルエステル 塩酸 塩(4S) ─────────────────────────
─────────── 異性体混合物(実施例1)7.0gを25mlの水に溶
解し、2.62gの炭酸水素ナトリウムで処理してpH
9.0とした。透明な溶液を凍結乾燥し、結晶状の残渣
を50mlのアセトニトリルで抽出した。溶媒を留去し
25mlのエーテルで処理して得られる結晶を濾過して
集めエーテルで洗って乾燥した。収量2.49g(65
%)で得られた異性体は、X線結晶構造解析によりS、
S−ジアステレオマー塩酸塩であることが確認された。
【0055】N α −(キヌクリジン−3(S)−イル)
−Phe・2HCl(5S) ─────────────────────────
─────────── 1.91gの4Sを3mlの濃塩酸に溶解し、3時間放
置し、ついで不定型固まりにまで濃縮した。過剰のHC
lを除くために固まりを10mlの水に再溶解し、濃縮
して1.98gの二塩酸塩を得た。
−Phe・2HCl(5S) ─────────────────────────
─────────── 1.91gの4Sを3mlの濃塩酸に溶解し、3時間放
置し、ついで不定型固まりにまで濃縮した。過剰のHC
lを除くために固まりを10mlの水に再溶解し、濃縮
して1.98gの二塩酸塩を得た。
【0056】〔N α −(N−メチルキヌクリジン−3
(S)−イル)−Phe−O−t−Bu〕 + ・I − (6
S) ─────────────────────────
─────────── 2mlのメタノールに4Sを溶解した液を310μlの
ヨウ化メチル(5.0mmol)と68.3mgのナト
リウムメチラート(1.26mmol)で処理した。室
温で2時間置いた後、反応混液を濃縮し、4mlのメタ
ノールを用いて2.5×210cmのLH20のカラム
にかけ、メタノールで溶出した。生成物の画分は366
mgの生成物を含み、NMRスペクトルは所定の構造に
一致した。
(S)−イル)−Phe−O−t−Bu〕 + ・I − (6
S) ─────────────────────────
─────────── 2mlのメタノールに4Sを溶解した液を310μlの
ヨウ化メチル(5.0mmol)と68.3mgのナト
リウムメチラート(1.26mmol)で処理した。室
温で2時間置いた後、反応混液を濃縮し、4mlのメタ
ノールを用いて2.5×210cmのLH20のカラム
にかけ、メタノールで溶出した。生成物の画分は366
mgの生成物を含み、NMRスペクトルは所定の構造に
一致した。
【0057】N α −(N−メチルキヌクリジン−3
(S)−イル)−フェニルアラニン + Cl − ・HCl ─────────────────────────
─────────── 1mlの水と2mlの濃塩酸に366mg(775μ
M)の6Sを溶解し、2時間熟成させた後、反応混液を
濃縮し、2mlのメタノールを用いて2.5×210c
mのLH20のカラムにかけ、メタノールで溶出した。
生成物の画分は254mgの生成物を含み、NMRスペ
クトルおよびマススペクトルのデータは構造と一致し
た。
(S)−イル)−フェニルアラニン + Cl − ・HCl ─────────────────────────
─────────── 1mlの水と2mlの濃塩酸に366mg(775μ
M)の6Sを溶解し、2時間熟成させた後、反応混液を
濃縮し、2mlのメタノールを用いて2.5×210c
mのLH20のカラムにかけ、メタノールで溶出した。
生成物の画分は254mgの生成物を含み、NMRスペ
クトルおよびマススペクトルのデータは構造と一致し
た。
【0058】N α −(キヌクリジン−3(RS)−イ
ル)NaI−OCH3・HCl(8) ─────────────────────────
─────────── 2.20g(8.28mmol)の3−(1−ナフチ
ル)−Ala−OCH3・HClと4.02g(25m
mol)の3−キヌクリジノン塩酸塩を30mlのメタ
ノールに溶解し、11時間かけて1.20g(20.7
mmol)のシアノボロヒドリドナトリウムを7.5m
lのメタノールに溶解した液で処理した。添加終了後反
応混液を4日間撹拌しついで2.42g(20.9mm
ol)のピリジン塩酸塩を加えてさらに3時間撹拌し
た。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧留去し、残
渣を10mlのメタノールとともに撹拌し不溶の塩化ナ
トリウムを濾過で除き、5mlのメタノールで洗浄し
た。ロ液を60mlの酢酸エチルで処理し、溶液に3−
RS−キヌクリジノール塩酸塩を結晶核として加えて副
産物のアルコールを濾過して除去した。濾液を真空下で
濃縮して油状物質を得た。50mlの酢酸エチル、50
mlのアセトニトリルおよび2mlのメタノールの混液
から結晶化させることによりふたたび副産物を除いた。
濾液は真空下で濃縮し、5.36gの不定形型物質が得
られた。これを5mlのメタノールに溶解し5×200
cmのLH20のカラムにかけ、メタノールで溶出し
た。生成物を含む画分を合して濃縮し、4.4gの生成
物を得た。
ル)NaI−OCH3・HCl(8) ─────────────────────────
─────────── 2.20g(8.28mmol)の3−(1−ナフチ
ル)−Ala−OCH3・HClと4.02g(25m
mol)の3−キヌクリジノン塩酸塩を30mlのメタ
ノールに溶解し、11時間かけて1.20g(20.7
mmol)のシアノボロヒドリドナトリウムを7.5m
lのメタノールに溶解した液で処理した。添加終了後反
応混液を4日間撹拌しついで2.42g(20.9mm
ol)のピリジン塩酸塩を加えてさらに3時間撹拌し
た。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧留去し、残
渣を10mlのメタノールとともに撹拌し不溶の塩化ナ
トリウムを濾過で除き、5mlのメタノールで洗浄し
た。ロ液を60mlの酢酸エチルで処理し、溶液に3−
RS−キヌクリジノール塩酸塩を結晶核として加えて副
産物のアルコールを濾過して除去した。濾液を真空下で
濃縮して油状物質を得た。50mlの酢酸エチル、50
mlのアセトニトリルおよび2mlのメタノールの混液
から結晶化させることによりふたたび副産物を除いた。
濾液は真空下で濃縮し、5.36gの不定形型物質が得
られた。これを5mlのメタノールに溶解し5×200
cmのLH20のカラムにかけ、メタノールで溶出し
た。生成物を含む画分を合して濃縮し、4.4gの生成
物を得た。
【0059】N α −(キヌクリジン−3(S)−イル)
NaI−OMe・HCl(8S) ─────────────────────────
─────────── アセトニトリルとエーテルの混液を結晶化に用いて、上
記の異性体混合物(8)から440mgの3(S)ジア
ステレオマーが得られた。
NaI−OMe・HCl(8S) ─────────────────────────
─────────── アセトニトリルとエーテルの混液を結晶化に用いて、上
記の異性体混合物(8)から440mgの3(S)ジア
ステレオマーが得られた。
【0060】N α −(キヌクリジン−3(RS)−イ
ル)NaI−OH 二塩酸塩(9) ─────────────────────────
─────────── N−(キヌクリジン−3(RS)−イル)NaI−OC
H3・HCl(8)(0.5g)を6N 10mlのH
Clに溶解し、4時間還流した後室温で一晩放置した。
混液を真空下で乾固し、残渣を真空デシケーター中Na
OHとP2O5上で乾燥して、所望の標品を泡状物質と
して得た(0.55g)。
ル)NaI−OH 二塩酸塩(9) ─────────────────────────
─────────── N−(キヌクリジン−3(RS)−イル)NaI−OC
H3・HCl(8)(0.5g)を6N 10mlのH
Clに溶解し、4時間還流した後室温で一晩放置した。
混液を真空下で乾固し、残渣を真空デシケーター中Na
OHとP2O5上で乾燥して、所望の標品を泡状物質と
して得た(0.55g)。
【0061】N α −(2,2,6,6−テトラメチルピ
ペリジン−4−イル)−PHe−O−t−Bu(9) ─────────────────────────
─────────── 11.5g(60.2mmol)の2,2,6,6−テ
トラメチルピペリジン−4−オン塩酸塩と4.44g
(20mmol)のPhe−O−t−Buを40mlの
メタノールに溶解し、3.19g(50.8mmol)
のシアノボロヒドリドを6mlのメタノールに溶解した
液を8時間かけて加えた。一晩撹拌した後、8.21g
(71.0mmol)のピリジン塩酸塩を20mlのメ
タノールに溶解した液を加え、撹拌を1時間半続けた。
塩化ナトリウムを濾過で除き、濾液を濃縮して油状物質
を得た。副産物の2,2,6,6−テトラメチルピペリ
ジン−3−オール(69。5%過剰)は40mlの酢酸
エチルと40mlのアセトニトリルを加えることにより
結晶化させ濾過により除いた。瀘液は濃縮して不定形の
固まりを得、これを10mlのメタノールに溶解して5
×200cmのLH20のカラムにかけ、メタノールで
溶出した。生成物を含む画分を合して溶媒を留去し、1
0mlのアセトニトリルから結晶化させて5.34g
(61.5%)の生成物を得、指定の構造に合致するこ
とがNMRとマススペクトルから確認された。
ペリジン−4−イル)−PHe−O−t−Bu(9) ─────────────────────────
─────────── 11.5g(60.2mmol)の2,2,6,6−テ
トラメチルピペリジン−4−オン塩酸塩と4.44g
(20mmol)のPhe−O−t−Buを40mlの
メタノールに溶解し、3.19g(50.8mmol)
のシアノボロヒドリドを6mlのメタノールに溶解した
液を8時間かけて加えた。一晩撹拌した後、8.21g
(71.0mmol)のピリジン塩酸塩を20mlのメ
タノールに溶解した液を加え、撹拌を1時間半続けた。
塩化ナトリウムを濾過で除き、濾液を濃縮して油状物質
を得た。副産物の2,2,6,6−テトラメチルピペリ
ジン−3−オール(69。5%過剰)は40mlの酢酸
エチルと40mlのアセトニトリルを加えることにより
結晶化させ濾過により除いた。瀘液は濃縮して不定形の
固まりを得、これを10mlのメタノールに溶解して5
×200cmのLH20のカラムにかけ、メタノールで
溶出した。生成物を含む画分を合して溶媒を留去し、1
0mlのアセトニトリルから結晶化させて5.34g
(61.5%)の生成物を得、指定の構造に合致するこ
とがNMRとマススペクトルから確認された。
【0062】N α −(1−エチルピペリジン−3(R
S)−イル)Phe−O−t−Bu(10) ─────────────────────────
─────────── 8.18g(50.0mmol)の1−エチル−3−ピ
ペリドンHClと5.15g(20.0mM)のPhe
−O−t−Buと1.64g(19.3mM)の酢酸ナ
トリウムを250mlのメタノールに溶解し、1.88
g(30.0mmol)のシアノボロヒドリドナトリウ
ムを10mlのメタノールに溶解した液で14時間かけ
て処理した。一晩撹拌した後、3.47g(30.0m
mol)のピリジン塩酸塩を加え、撹拌を2時間続け
た。塩化ナトリウムを濾過で除き、濾液を濃縮して油状
物質を得た。これを16mlのメタノールに溶解して5
x200cmのLH20のカラムにかけ、メタノールで
溶出した。生成物を含む画分は4.01g(67.2
%)のジアステレオマー混合物を含み、指定の構造に合
致することがNMRとマススペクトルから確認された。
S)−イル)Phe−O−t−Bu(10) ─────────────────────────
─────────── 8.18g(50.0mmol)の1−エチル−3−ピ
ペリドンHClと5.15g(20.0mM)のPhe
−O−t−Buと1.64g(19.3mM)の酢酸ナ
トリウムを250mlのメタノールに溶解し、1.88
g(30.0mmol)のシアノボロヒドリドナトリウ
ムを10mlのメタノールに溶解した液で14時間かけ
て処理した。一晩撹拌した後、3.47g(30.0m
mol)のピリジン塩酸塩を加え、撹拌を2時間続け
た。塩化ナトリウムを濾過で除き、濾液を濃縮して油状
物質を得た。これを16mlのメタノールに溶解して5
x200cmのLH20のカラムにかけ、メタノールで
溶出した。生成物を含む画分は4.01g(67.2
%)のジアステレオマー混合物を含み、指定の構造に合
致することがNMRとマススペクトルから確認された。
【0063】メチル 2−ヒドロキシ−3−フェニルプ
ロピオネート(11) ─────────────────────────
─────────── フェニルアラニン(16.5g,0.1モル)の2N濃
硫酸溶液を0℃で撹拌しながら、30分かけて亜硝酸ナ
トリウム(10.5g,1.5当量)を少しずつ加え、
さらに一晩撹拌した。水層をエーテル(250ml×
5)で抽出し、エーテル層を飽和の塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
得られたフェニル乳酸(1当量)をメタノール(15当
量)に0℃で溶解し、混液を室温で一晩撹拌した。真空
下で揮発性物を除去し、油状物質をクロマトグラフィ
(ヘキサン中20−25%酢酸エチル)で精製すること
によりメチル2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネ
ート(11)が得られた。
ロピオネート(11) ─────────────────────────
─────────── フェニルアラニン(16.5g,0.1モル)の2N濃
硫酸溶液を0℃で撹拌しながら、30分かけて亜硝酸ナ
トリウム(10.5g,1.5当量)を少しずつ加え、
さらに一晩撹拌した。水層をエーテル(250ml×
5)で抽出し、エーテル層を飽和の塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
得られたフェニル乳酸(1当量)をメタノール(15当
量)に0℃で溶解し、混液を室温で一晩撹拌した。真空
下で揮発性物を除去し、油状物質をクロマトグラフィ
(ヘキサン中20−25%酢酸エチル)で精製すること
によりメチル2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネ
ート(11)が得られた。
【0064】メチル 2−メタンスルホニルオキシ−3
−フェニルプロピオネート(12) ─────────────────────────
─────────── メチル 2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート
(11)のジクロロメタン溶液をトリフェニルアミン
(1.1当量)およびメタンスルホニルクロリド(1.
1当量)により0℃で処理した。反応が終了した後、混
液をジクロロメタン/エーテルに溶解し、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中40%酢酸エ
チル)により精製してメチル2−メタンスルホニルオキ
シ−3−フェニル−プロピオネートを得た(1.6g,
93%)。
−フェニルプロピオネート(12) ─────────────────────────
─────────── メチル 2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオネート
(11)のジクロロメタン溶液をトリフェニルアミン
(1.1当量)およびメタンスルホニルクロリド(1.
1当量)により0℃で処理した。反応が終了した後、混
液をジクロロメタン/エーテルに溶解し、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中40%酢酸エ
チル)により精製してメチル2−メタンスルホニルオキ
シ−3−フェニル−プロピオネートを得た(1.6g,
93%)。
【0065】3−アセチルチオキヌクリジン(13) ─────────────────────────
─────────── トリフェニルホスフィン(42g,160mmol,2
当量)のTHF溶液(300ml)に0℃でジイソプロ
ピルアゾジカルボキシレート(32ml,162mmo
l)を加え、淡黄色の固体を生成させた。黄色の反応混
液に、3−キヌクリジノール(10.2g,80.2m
mol)のTHF溶液(300ml)を滴下し、一晩撹
拌した。真空下でTHFを除去し、残渣をエーテル(5
00ml)に溶解し、10%HClで抽出した(150
ml×4)。水性酸性層はエーテル/酢酸エチル(75
ml/25ml)で逆抽出し、炭酸水素ナトリウムを少
しずつ注意深く加えてpH7にまで中和した。水層は1
0NNaOHを数滴加えてpH9−10にアルカリ化
し、ジクロロメタンで抽出(200ml×5)し、抽出
物は無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。溶出液に
クロロホルム中5%メタノールを用いたフラッシュクロ
マトグラフィによる生成により、3−アセチルチオキヌ
クリジンが得られた(10.5g,71%)。
─────────── トリフェニルホスフィン(42g,160mmol,2
当量)のTHF溶液(300ml)に0℃でジイソプロ
ピルアゾジカルボキシレート(32ml,162mmo
l)を加え、淡黄色の固体を生成させた。黄色の反応混
液に、3−キヌクリジノール(10.2g,80.2m
mol)のTHF溶液(300ml)を滴下し、一晩撹
拌した。真空下でTHFを除去し、残渣をエーテル(5
00ml)に溶解し、10%HClで抽出した(150
ml×4)。水性酸性層はエーテル/酢酸エチル(75
ml/25ml)で逆抽出し、炭酸水素ナトリウムを少
しずつ注意深く加えてpH7にまで中和した。水層は1
0NNaOHを数滴加えてpH9−10にアルカリ化
し、ジクロロメタンで抽出(200ml×5)し、抽出
物は無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。溶出液に
クロロホルム中5%メタノールを用いたフラッシュクロ
マトグラフィによる生成により、3−アセチルチオキヌ
クリジンが得られた(10.5g,71%)。
【0066】3−メルカプトキヌクリジン(14) ─────────────────────────
─────────── アセチルチオキヌクリジンをメタノール中ナトリウムメ
トキシドで処理した。加水分解が完了した後溶媒を真空
下で除去して3−メルカプトキヌクリジンが得られ、こ
れをさらに精製することなく次の工程に用いた。
─────────── アセチルチオキヌクリジンをメタノール中ナトリウムメ
トキシドで処理した。加水分解が完了した後溶媒を真空
下で除去して3−メルカプトキヌクリジンが得られ、こ
れをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【0067】2−(キヌクリジン−3−イル)チオ−3
−フェニルプロピオン酸(15) ─────────────────────────
─────────── 3−メルカプトキヌクリジンのDMF溶液を撹拌しなが
ら0℃において水素化ナトリウム(1当量)を加え、混
液を30分撹拌した。メチル−2−メタンスルホニルオ
キシ−3−フェニルプロピオネート(1当量)のDMF
またはTHF溶液を反応混液に0℃で加え撹拌した。反
応の完了後、メタノールを滴下して反応を停止させた。
揮発性物を真空下で除去し、残渣はフラッシュクロマト
グラフィで精製してメチルエステルを得、これをメタノ
ール中で水酸化ナトリウムの1N水溶液でケン化して2
−(キヌクリジン−3−イル)−チオ−3−フェニルプ
ロピオン酸を得た。
−フェニルプロピオン酸(15) ─────────────────────────
─────────── 3−メルカプトキヌクリジンのDMF溶液を撹拌しなが
ら0℃において水素化ナトリウム(1当量)を加え、混
液を30分撹拌した。メチル−2−メタンスルホニルオ
キシ−3−フェニルプロピオネート(1当量)のDMF
またはTHF溶液を反応混液に0℃で加え撹拌した。反
応の完了後、メタノールを滴下して反応を停止させた。
揮発性物を真空下で除去し、残渣はフラッシュクロマト
グラフィで精製してメチルエステルを得、これをメタノ
ール中で水酸化ナトリウムの1N水溶液でケン化して2
−(キヌクリジン−3−イル)−チオ−3−フェニルプ
ロピオン酸を得た。
【0068】2−(キヌクリジン−3−イル)オキシ−
3−フェニルプロピオン酸(16) ─────────────────────────
─────────── 水素化カリウム(1当量)のTHF中スラリーに0℃で
3−キヌクリジノール(1当量)を加え、混液を15分
撹拌した。メチル−2−メタンスルホニルオキシ−3−
フェニルプロピオネート(1当量)のTHF溶液を反応
混液に加え、反応が完了するまで撹拌した。反応はメタ
ノールを徐々に加えて反応を停止させ、混液を濃縮して
残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、メチルエ
ステルを得た。このメチルエステルを水酸化ナトリウム
水溶液(1N、NaOH)で処理すると、2−(キヌク
リジン−3−イル)オキシ−3−フェニルプロピオン酸
が得られた。 メチル 2−ベンジルアクリレート(17) ─────────────────────────
─────────── メチル 2−ベンジルアクリレートはJ.Harley
−Masonらの方法(テトラヘドロン、36,106
3(1980)により調製される。
3−フェニルプロピオン酸(16) ─────────────────────────
─────────── 水素化カリウム(1当量)のTHF中スラリーに0℃で
3−キヌクリジノール(1当量)を加え、混液を15分
撹拌した。メチル−2−メタンスルホニルオキシ−3−
フェニルプロピオネート(1当量)のTHF溶液を反応
混液に加え、反応が完了するまで撹拌した。反応はメタ
ノールを徐々に加えて反応を停止させ、混液を濃縮して
残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、メチルエ
ステルを得た。このメチルエステルを水酸化ナトリウム
水溶液(1N、NaOH)で処理すると、2−(キヌク
リジン−3−イル)オキシ−3−フェニルプロピオン酸
が得られた。 メチル 2−ベンジルアクリレート(17) ─────────────────────────
─────────── メチル 2−ベンジルアクリレートはJ.Harley
−Masonらの方法(テトラヘドロン、36,106
3(1980)により調製される。
【0069】メチル 2−(キヌクリジン−3−イル)
チオメチル−3−フェニルプロピオネート(18) ─────────────────────────
─────────── 3−アセチルキヌクリジンはメタノール中ナトリウムメ
トキシドで処理することにより加水分解されて3−メル
カプトキヌクリジンを与える。メタノール中3−メルカ
プトキヌクリジンのナトリウム塩に0℃でメチルベンジ
ルアクリレートを加え、混液を数時間撹拌した。反応の
完了後メタノールを除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィにかけて標題化合物を得た。
チオメチル−3−フェニルプロピオネート(18) ─────────────────────────
─────────── 3−アセチルキヌクリジンはメタノール中ナトリウムメ
トキシドで処理することにより加水分解されて3−メル
カプトキヌクリジンを与える。メタノール中3−メルカ
プトキヌクリジンのナトリウム塩に0℃でメチルベンジ
ルアクリレートを加え、混液を数時間撹拌した。反応の
完了後メタノールを除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィにかけて標題化合物を得た。
【0070】2−(キヌクリジン−3−イル)スルホニ
ルメチル−3−フェニルプロピオン酸(19) ─────────────────────────
─────────── メチル 2−(キヌクリジン−3−イル)チオメチル−
3−フェニルプロピオネートをCH2Cl2中2当量の
m−クロロペルオキシベンゾイン酸を処理した。反応混
液は濾過してm−クロロベンゾイン酸を除き、濾液を濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し
て、60℃で24時間6NHCl−HOAc(1:1)
を作用させることにより標題化合物を得た。
ルメチル−3−フェニルプロピオン酸(19) ─────────────────────────
─────────── メチル 2−(キヌクリジン−3−イル)チオメチル−
3−フェニルプロピオネートをCH2Cl2中2当量の
m−クロロペルオキシベンゾイン酸を処理した。反応混
液は濾過してm−クロロベンゾイン酸を除き、濾液を濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し
て、60℃で24時間6NHCl−HOAc(1:1)
を作用させることにより標題化合物を得た。
【0071】実施例B 式Iを有する大環状レニン阻害
剤の調製(式中 W=−NH−,Z=−OH,Y=−O
CO−) ─────────────────────────
─────────── 反応式2、3、5および6は式Iを有する大環状レニン
阻害剤の調製(式中W=−NH−,Z=−OH,Y=−
OCO−)を図示するものである。ここではBoc−N
or−ACHPAアセトニド(3)は、カルボキシル基
が保護された水酸基酸(任意に置換されていても良い)
とエステルを形成する。この水酸基酸はラクトンあるい
はエポキシド前駈体から調製されたものである(下記の
一般的エステル化法を参照)。次いでカルボキシル基保
護基は除去され、生じたカルボン酸はCbz−セリン
t−ブチルエステル(あるいはCbz−アロスレオニン
t−ブチルエステル)とエステル化される。Nor−A
CHPAから保護基のBocおよびアセトニド基を除い
た後、下記の一般的手法(方法A、B、C)の一つを用
いて大環化が行なわれる。大環化の別のルートが反応式
4に示してある。そこにおいてはBoc−Nor−AC
HPAアセトニドと、カルボキシル基がベンジルエステ
ルとして保護された水酸基酸(任意に置換されていても
よい)とのカップリングは前述の様に行なわれるが、続
いてBocおよびアセトニド基がNor−ACHPAか
ら除去され、生じたアミノ誘導体をBoc−セリンある
いはO−ベンジルBoc−セリンとカップリングさせる
ものである。ベンジルエステル(O−ベンジルBoc−
セリンを用いた場合はベンジルエーテル)の水素添加分
解による除去により大環化前駈体が得られ、これがED
CおよびDMAPを用いて環状化される。
剤の調製(式中 W=−NH−,Z=−OH,Y=−O
CO−) ─────────────────────────
─────────── 反応式2、3、5および6は式Iを有する大環状レニン
阻害剤の調製(式中W=−NH−,Z=−OH,Y=−
OCO−)を図示するものである。ここではBoc−N
or−ACHPAアセトニド(3)は、カルボキシル基
が保護された水酸基酸(任意に置換されていても良い)
とエステルを形成する。この水酸基酸はラクトンあるい
はエポキシド前駈体から調製されたものである(下記の
一般的エステル化法を参照)。次いでカルボキシル基保
護基は除去され、生じたカルボン酸はCbz−セリン
t−ブチルエステル(あるいはCbz−アロスレオニン
t−ブチルエステル)とエステル化される。Nor−A
CHPAから保護基のBocおよびアセトニド基を除い
た後、下記の一般的手法(方法A、B、C)の一つを用
いて大環化が行なわれる。大環化の別のルートが反応式
4に示してある。そこにおいてはBoc−Nor−AC
HPAアセトニドと、カルボキシル基がベンジルエステ
ルとして保護された水酸基酸(任意に置換されていても
よい)とのカップリングは前述の様に行なわれるが、続
いてBocおよびアセトニド基がNor−ACHPAか
ら除去され、生じたアミノ誘導体をBoc−セリンある
いはO−ベンジルBoc−セリンとカップリングさせる
ものである。ベンジルエステル(O−ベンジルBoc−
セリンを用いた場合はベンジルエーテル)の水素添加分
解による除去により大環化前駈体が得られ、これがED
CおよびDMAPを用いて環状化される。
【0072】大環状化の後にCbzあるいはBoc保護
基が大環から除去され、生じたアミノ誘導体がカルボン
酸によりアシル化され(下記方法D、E、およびF)、
あるいは酸塩化物あるいはスルホン酸塩化物により常法
にしたがってアシル化される。Nor−ACHPAアセ
トニドのエステル化に用いられる、保護基のついた水酸
基酸の(任意の)置換基中に官能基が存在する場合(式
IのR16置換基)、続く合成工程において保護が必要
であることは当業者には明らかであろう。その場合、上
述の一般的合成経路に記述されたように他のアミン、カ
ルボキシル基の保護に用いられる保護基であるBoc,
Cbz,t−ブチルエステルと両立するような保護基が
選択される。アルコール類にはt−ブチルジメチルシリ
ル基、アミンにはトリメチルシリルエチルオキシカルボ
ニル基、カルボン酸にはトリメチルシリルエチルエステ
ルがその例である。
基が大環から除去され、生じたアミノ誘導体がカルボン
酸によりアシル化され(下記方法D、E、およびF)、
あるいは酸塩化物あるいはスルホン酸塩化物により常法
にしたがってアシル化される。Nor−ACHPAアセ
トニドのエステル化に用いられる、保護基のついた水酸
基酸の(任意の)置換基中に官能基が存在する場合(式
IのR16置換基)、続く合成工程において保護が必要
であることは当業者には明らかであろう。その場合、上
述の一般的合成経路に記述されたように他のアミン、カ
ルボキシル基の保護に用いられる保護基であるBoc,
Cbz,t−ブチルエステルと両立するような保護基が
選択される。アルコール類にはt−ブチルジメチルシリ
ル基、アミンにはトリメチルシリルエチルオキシカルボ
ニル基、カルボン酸にはトリメチルシリルエチルエステ
ルがその例である。
【0073】EDC/DMAPを用いるエステル化の一
般的手順 ─────────────────────────
─────────── 適切な酸およびアルコール(0.95−1.2当量)の
ジクロロメタン溶液(0.1−0.33M)を0℃まで
冷却して、ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.0
5−0.1当量)および1−(3−ジメチルアミノプロ
ピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC、1.5−
3当量)を加えた。反応の完了がTLCで確認されるま
で混液を0℃で2−16時間撹拌した。溶液は1N重硫
酸ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカアゲルクロマト
グラフィにより精製して所望のエステルを良い収率で得
た。
般的手順 ─────────────────────────
─────────── 適切な酸およびアルコール(0.95−1.2当量)の
ジクロロメタン溶液(0.1−0.33M)を0℃まで
冷却して、ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.0
5−0.1当量)および1−(3−ジメチルアミノプロ
ピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC、1.5−
3当量)を加えた。反応の完了がTLCで確認されるま
で混液を0℃で2−16時間撹拌した。溶液は1N重硫
酸ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカアゲルクロマト
グラフィにより精製して所望のエステルを良い収率で得
た。
【0074】大環状化の一般的手順、方法A:大環状化
合物前駆体をジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1:
1)で室温で、反応の完了がTLC分析で判定されるま
で(4〜6時間)、脱保護した。溶液を濃縮し、そして
微量の酸をテトラヒドロフラン及びトルエンで共沸除去
した。オイル分を真空中P2O5/KOHで数時間乾燥
し、そしてテトラヒドロフランに溶かして0.001M
液とした。溶液を0℃に冷却し、そしてN−メチルモル
フォリン(1.1当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル(HOBt、4.0当量)及び1−(3−ジメチルア
ミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(E
DC、4.0当量)で処理した。混合物を室温まで温
め、合計5〜6日間撹拌した。溶媒を真空で除去した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、1N重硫酸ナトリウム、
水、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和食塩水の順で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。
シリカゲル及び/又はSephadexLH−20ゲル
・クロマトグラフィーで精製して大環状化合物とした。
合物前駆体をジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(1:
1)で室温で、反応の完了がTLC分析で判定されるま
で(4〜6時間)、脱保護した。溶液を濃縮し、そして
微量の酸をテトラヒドロフラン及びトルエンで共沸除去
した。オイル分を真空中P2O5/KOHで数時間乾燥
し、そしてテトラヒドロフランに溶かして0.001M
液とした。溶液を0℃に冷却し、そしてN−メチルモル
フォリン(1.1当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル(HOBt、4.0当量)及び1−(3−ジメチルア
ミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(E
DC、4.0当量)で処理した。混合物を室温まで温
め、合計5〜6日間撹拌した。溶媒を真空で除去した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、1N重硫酸ナトリウム、
水、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和食塩水の順で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。
シリカゲル及び/又はSephadexLH−20ゲル
・クロマトグラフィーで精製して大環状化合物とした。
【0075】大環状化の一般的手順、方法B:脱保護を
上記のように実施した。脱保護したものをジメチルフォ
ルムアミド(DMF)に溶解し0.002M液とした。
溶液を0℃に冷却し、ジフェニルフォスフォリルアジド
(2.0当量)及びトリエチルアミン(2.2当量)で
処理した。反応混合物0℃で数時間、7.5℃で3日間
そして室温で16時間撹拌し、DMFを真空で除去し
た。分離及び精製は大環状化方法A記載に従って行なっ
た。
上記のように実施した。脱保護したものをジメチルフォ
ルムアミド(DMF)に溶解し0.002M液とした。
溶液を0℃に冷却し、ジフェニルフォスフォリルアジド
(2.0当量)及びトリエチルアミン(2.2当量)で
処理した。反応混合物0℃で数時間、7.5℃で3日間
そして室温で16時間撹拌し、DMFを真空で除去し
た。分離及び精製は大環状化方法A記載に従って行なっ
た。
【0076】大環状化の一般的手順、方法C:ジクロロ
メタン中TFAによる脱保護を上記のように実施した。
脱保護したもののTHF溶液(5ml中0.38mmo
l、0.076M)をEDC(2当量)、N,N−ジメ
チルアミノピリジン(DMAP、3当量)及びDMAP
・HCl(2当量)のクロロフォルム(25ml)の沸
騰溶液中に添加した。添加後、反応液を500mlの酢
酸エチルに入れ、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。
フラッシュカラム・クロマトグラフィー又はシリカゲル
MPLCで精製して大環状方法A及びBより高収率で大
環状化合物を得た。
メタン中TFAによる脱保護を上記のように実施した。
脱保護したもののTHF溶液(5ml中0.38mmo
l、0.076M)をEDC(2当量)、N,N−ジメ
チルアミノピリジン(DMAP、3当量)及びDMAP
・HCl(2当量)のクロロフォルム(25ml)の沸
騰溶液中に添加した。添加後、反応液を500mlの酢
酸エチルに入れ、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。
フラッシュカラム・クロマトグラフィー又はシリカゲル
MPLCで精製して大環状方法A及びBより高収率で大
環状化合物を得た。
【0077】大環状化合物の脱保護及びアシル化の一般
的手順、方法D:大環状化合物の指定溶媒溶液を、脱保
護の完了がTLC分析で判定されるまで、水素1気圧下
数時間10%Pd/Cと撹拌した。混合液をセライトを
通して濾過し、濃縮した。オイル分を別途指示がなけれ
ばジクロロメタン(0.05〜0.2M)に溶解し、0
℃に冷却し、そして適当な酸(1.1〜3当量)、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール(HOBt、2.0当量)及
び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩(EDC、2.0当量)で処理し
た。溶液を室温まで徐々に温めながら一晩撹拌しそして
酢酸エチルで希釈し、1N重硫酸ナトリウム、飽和重炭
酸ナトリウム及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして濃縮した。シリカゲル及び
/又はSephadex LH−20ゲル・クロマトグ
ラフィーで精製してアシル化大環状化合物とした。
的手順、方法D:大環状化合物の指定溶媒溶液を、脱保
護の完了がTLC分析で判定されるまで、水素1気圧下
数時間10%Pd/Cと撹拌した。混合液をセライトを
通して濾過し、濃縮した。オイル分を別途指示がなけれ
ばジクロロメタン(0.05〜0.2M)に溶解し、0
℃に冷却し、そして適当な酸(1.1〜3当量)、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール(HOBt、2.0当量)及
び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩(EDC、2.0当量)で処理し
た。溶液を室温まで徐々に温めながら一晩撹拌しそして
酢酸エチルで希釈し、1N重硫酸ナトリウム、飽和重炭
酸ナトリウム及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして濃縮した。シリカゲル及び
/又はSephadex LH−20ゲル・クロマトグ
ラフィーで精製してアシル化大環状化合物とした。
【0078】大環状化合物の脱保護及びアシル化の一般
的手順、方法E:大環状化合物のトリフルオロ酢酸/硫
化メチル(4:1)溶液を室温で6〜8時間又は一晩撹
拌した。溶液を濃縮し、そして微量の酸をメタノール及
びトルエンで共沸除去した。オイル分を真空中P2O5
/KOHで数時間乾燥し、そしてジクロロメタンまたは
指定溶媒に懸濁した。トリエチルアミン(1.1当量)
を加えて、オイル分を溶解した。溶液を0℃に冷却し、
そして適当な酸、HOBt及びEDCで処理した。分離
及び精製は脱保護及びアシル化方法A記載に従って行な
った。
的手順、方法E:大環状化合物のトリフルオロ酢酸/硫
化メチル(4:1)溶液を室温で6〜8時間又は一晩撹
拌した。溶液を濃縮し、そして微量の酸をメタノール及
びトルエンで共沸除去した。オイル分を真空中P2O5
/KOHで数時間乾燥し、そしてジクロロメタンまたは
指定溶媒に懸濁した。トリエチルアミン(1.1当量)
を加えて、オイル分を溶解した。溶液を0℃に冷却し、
そして適当な酸、HOBt及びEDCで処理した。分離
及び精製は脱保護及びアシル化方法A記載に従って行な
った。
【0079】大環状化合物の脱保護及びアシル化の一般
的手順、方法F:大環状化合物のトリフルオロ酢酸/ジ
クロロメタン(1:1)溶液を室温で0.5〜1時間撹
拌した。溶液を濃縮し、そして微量の酸をテトラヒドロ
フラン及びトルエンで共沸除去した。オイル分を真空中
P2O5/KOHで数時間乾燥した。ジクロロメタン
(0.05〜0.2M)に溶解し、0℃に冷却し、適当
な酸、N−メチルモルフォリン、HOBt及びEDCで
処理した。溶液を室温まで徐々に温めながら一晩撹拌し
そして酢酸エチルで希釈した。混合液を直接シリカ・ゲ
ルカラムに掛けるか又は水性処理を以下のように行なっ
た。溶液を酢酸エチルで希釈し、に溶解し、飽和重炭酸
ナトリウム及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥しそして濃縮した。シリカゲル及び/
又はSephadex LH−20ゲル・クロマトグラ
フィーで精製してアシル化大環状化合物とした。
的手順、方法F:大環状化合物のトリフルオロ酢酸/ジ
クロロメタン(1:1)溶液を室温で0.5〜1時間撹
拌した。溶液を濃縮し、そして微量の酸をテトラヒドロ
フラン及びトルエンで共沸除去した。オイル分を真空中
P2O5/KOHで数時間乾燥した。ジクロロメタン
(0.05〜0.2M)に溶解し、0℃に冷却し、適当
な酸、N−メチルモルフォリン、HOBt及びEDCで
処理した。溶液を室温まで徐々に温めながら一晩撹拌し
そして酢酸エチルで希釈した。混合液を直接シリカ・ゲ
ルカラムに掛けるか又は水性処理を以下のように行なっ
た。溶液を酢酸エチルで希釈し、に溶解し、飽和重炭酸
ナトリウム及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥しそして濃縮した。シリカゲル及び/
又はSephadex LH−20ゲル・クロマトグラ
フィーで精製してアシル化大環状化合物とした。
【0080】
【化49】
【0081】5−ヒドロキシペンタン酸ナトリウム(2
1) 800mg(8.0mmol)のd−バレロラクトンを
8ml(8.0mmol、1.0当量)の1N苛性ソー
ダ液に懸濁し、一晩65℃に温めた。透明の溶液を冷却
し、そして濃縮した。トルエンを加え、生成した懸濁液
を濃縮して白色固体を得た。IR(ヌジョール法)15
50cm−1。
1) 800mg(8.0mmol)のd−バレロラクトンを
8ml(8.0mmol、1.0当量)の1N苛性ソー
ダ液に懸濁し、一晩65℃に温めた。透明の溶液を冷却
し、そして濃縮した。トルエンを加え、生成した懸濁液
を濃縮して白色固体を得た。IR(ヌジョール法)15
50cm−1。
【0082】5−ヒドロキシペンタン酸ベンジルエステ
ル(22) 3mlのアセトン中の569mg(4.06mmol)
の5−ヒドロキシペンタン酸ナトリウム(21)懸濁液
に1.39mg(0.97ml、8.11mmol、
2.0当量)のベンジルブロマイドと65mg(0.2
03mmol、0.05当量)のテトラブチルアンモニ
ウムブロマイドを加えた。混合液を24時間45℃に温
め、冷却し、濃縮した。残渣を200mlの酢酸エチル
に溶解し、50mlずつの1N重硫酸ナトリウム、飽和
重炭酸ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして濃縮した。1.49gの淡
黄色油状物を得た。MPLC(Lobar C−col
umn,45%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、6
41mgの標記化合物を油状物として得た。1H NM
R(300MHz,CDCl3):δ7.38−7.2
6(m,5H),5.12(s,2H),3.64
(t,2H,J=6.3Hz),2.41(t,2H,
J=7.2Hz),1.80−1.71(m,2H),
1.64−1.54(m,3H).
ル(22) 3mlのアセトン中の569mg(4.06mmol)
の5−ヒドロキシペンタン酸ナトリウム(21)懸濁液
に1.39mg(0.97ml、8.11mmol、
2.0当量)のベンジルブロマイドと65mg(0.2
03mmol、0.05当量)のテトラブチルアンモニ
ウムブロマイドを加えた。混合液を24時間45℃に温
め、冷却し、濃縮した。残渣を200mlの酢酸エチル
に溶解し、50mlずつの1N重硫酸ナトリウム、飽和
重炭酸ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして濃縮した。1.49gの淡
黄色油状物を得た。MPLC(Lobar C−col
umn,45%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、6
41mgの標記化合物を油状物として得た。1H NM
R(300MHz,CDCl3):δ7.38−7.2
6(m,5H),5.12(s,2H),3.64
(t,2H,J=6.3Hz),2.41(t,2H,
J=7.2Hz),1.80−1.71(m,2H),
1.64−1.54(m,3H).
【0083】ベンジルエステル 23 BOC−NorACHPAアセトニド3(302mg、
0.884mmol、1.0当量)を208mg(0.
998mmol、1.0当量)の5−ヒドロキシペンタ
ン酸ベンジルエステル(22)と、254mg(1.3
3mmol、1.5当量)のEDC及び11mg(0.
088mmol、0.1当量)のDMAPを使用して4
mlのジクロロエタン中で4時間、EDC/DMAPエ
ステル化の一般的手順に従って、カップリングした。M
PLC(Lobar B−column,15%酢酸エ
チル/ヘキサン)で精製して、467mg(99%)の
標記化合物を油状物として得た。1H NMR(300
MHz,CDCl3):δ7.37−7.26(m,5
H),5.11(s,2H),4.32(s,1H),
4.3−4.2(br s,1H),4.16(br
m,2H),2.40(br t,J=7.0Hz,2
H),1.90(br d,J=11.3Hz,1
H),1.83−0.85(m,16H),1.61
(s,3H),1.59(s,1.5H),1.56
(s,1.5H),1.47(s,9H);MS(FA
B)532(M+1),432. 元素分析(C30H45NO7として) 計算値 C:67.77; H:8.53; N:2.
63 測定値 C:67.79; H:8.78; N:2.
59。
0.884mmol、1.0当量)を208mg(0.
998mmol、1.0当量)の5−ヒドロキシペンタ
ン酸ベンジルエステル(22)と、254mg(1.3
3mmol、1.5当量)のEDC及び11mg(0.
088mmol、0.1当量)のDMAPを使用して4
mlのジクロロエタン中で4時間、EDC/DMAPエ
ステル化の一般的手順に従って、カップリングした。M
PLC(Lobar B−column,15%酢酸エ
チル/ヘキサン)で精製して、467mg(99%)の
標記化合物を油状物として得た。1H NMR(300
MHz,CDCl3):δ7.37−7.26(m,5
H),5.11(s,2H),4.32(s,1H),
4.3−4.2(br s,1H),4.16(br
m,2H),2.40(br t,J=7.0Hz,2
H),1.90(br d,J=11.3Hz,1
H),1.83−0.85(m,16H),1.61
(s,3H),1.59(s,1.5H),1.56
(s,1.5H),1.47(s,9H);MS(FA
B)532(M+1),432. 元素分析(C30H45NO7として) 計算値 C:67.77; H:8.53; N:2.
63 測定値 C:67.79; H:8.78; N:2.
59。
【0084】アシルセリン誘導体 24 351mg(0.660mmol)のベンジルエステル
23の酢酸エチル溶液を10%パラジウム・カーボンと
水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合液をセライトを通し
て濾過し、濃縮した。生成した白色結晶固体を5mlの
ジクロロエタンに溶かし、0℃に冷却し、214mg
(0.726mmol、1.1当量)のN−カルボベン
ゾキシ−L−セリン−tert−ブチルエステル、19
0mg(0.990mmol、1.5当量)のEDC及
び8.0mg(0.66mmol、0.1当量)のDM
APで、EDC/DMAPエステル化の一般的手順に従
って、処理した。MPLC(Lobar B−colu
mn,25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、36
9mg(78%)の標記化合物を油状物として得た。R
f0.32(25%酢酸エチル/ヘキサン);1H N
MR(300MHz,CDCl3):δ7.37−7.
24(m,5H),5.56−5.54(d,J=6.
8Hz,1H),5.12(s,2H),4.53−
4.44(m,2H),4.43−4.20(m,3
H),4.20−4.08(m,2H),2.36−
2.28(m,2H),1.88(br d,J=1
1.7Hz,1H),1.86−1.38(m,10
H),1.60(s,3H),1.59(s,3H),
1.47(s,9H),1.45(s,9H),1.3
8−1.12(m,4H),1.07−0.85(m,
2H);MS(FAB)719(M+1),619,5
63. 元素分析(C38H58N2O11として) 計算値 C:63.49; H:8.13; N:3.
90 測定値 C:63.32; H:8.37; N:3.
91。
23の酢酸エチル溶液を10%パラジウム・カーボンと
水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合液をセライトを通し
て濾過し、濃縮した。生成した白色結晶固体を5mlの
ジクロロエタンに溶かし、0℃に冷却し、214mg
(0.726mmol、1.1当量)のN−カルボベン
ゾキシ−L−セリン−tert−ブチルエステル、19
0mg(0.990mmol、1.5当量)のEDC及
び8.0mg(0.66mmol、0.1当量)のDM
APで、EDC/DMAPエステル化の一般的手順に従
って、処理した。MPLC(Lobar B−colu
mn,25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、36
9mg(78%)の標記化合物を油状物として得た。R
f0.32(25%酢酸エチル/ヘキサン);1H N
MR(300MHz,CDCl3):δ7.37−7.
24(m,5H),5.56−5.54(d,J=6.
8Hz,1H),5.12(s,2H),4.53−
4.44(m,2H),4.43−4.20(m,3
H),4.20−4.08(m,2H),2.36−
2.28(m,2H),1.88(br d,J=1
1.7Hz,1H),1.86−1.38(m,10
H),1.60(s,3H),1.59(s,3H),
1.47(s,9H),1.45(s,9H),1.3
8−1.12(m,4H),1.07−0.85(m,
2H);MS(FAB)719(M+1),619,5
63. 元素分析(C38H58N2O11として) 計算値 C:63.49; H:8.13; N:3.
90 測定値 C:63.32; H:8.37; N:3.
91。
【0085】大環状化合物 25 349mg(0.485mmol)のアシルセリン誘導
体24の大環状化を上記一般的手順(方法A)に従って
行なった。フラッシュ・クロマトグラフィー(20×1
50mmシリカゲル、50%酢酸エチル/ヘキサン)で
精製して、114mg(46%)の標記化合物を得た。
Rf0.24(50%酢酸エチル/ヘキサン);1H
NMR(300MHz,CD3OD):δ7.36
(m,5H),5.13(d,J=12.7Hz,1
H),5.08(d,J=12.7Hz,1H),4.
46−4.42(m,2H),4.35−4.27
(m,2H),4.23(d,J=2.5Hz,1
H),4.13−4.08(overlapping
d′s,2H),2.38−2.36(br m,2
H),1.87−1.60(m,9H),1.47(b
r t,J=7.0Hz,2H),1.41−1.13
(m,2H),1.20(br t,J=9.5Hz,
2H),1.03−0.84(m,2H); MS(F
AB)505(M+1). 元素分析(C26H36N2O8として) 計算値 C:61.89; H:7.19; N:5.
55 測定値 C:61.78; H:7.30; N:5.
53。
体24の大環状化を上記一般的手順(方法A)に従って
行なった。フラッシュ・クロマトグラフィー(20×1
50mmシリカゲル、50%酢酸エチル/ヘキサン)で
精製して、114mg(46%)の標記化合物を得た。
Rf0.24(50%酢酸エチル/ヘキサン);1H
NMR(300MHz,CD3OD):δ7.36
(m,5H),5.13(d,J=12.7Hz,1
H),5.08(d,J=12.7Hz,1H),4.
46−4.42(m,2H),4.35−4.27
(m,2H),4.23(d,J=2.5Hz,1
H),4.13−4.08(overlapping
d′s,2H),2.38−2.36(br m,2
H),1.87−1.60(m,9H),1.47(b
r t,J=7.0Hz,2H),1.41−1.13
(m,2H),1.20(br t,J=9.5Hz,
2H),1.03−0.84(m,2H); MS(F
AB)505(M+1). 元素分析(C26H36N2O8として) 計算値 C:61.89; H:7.19; N:5.
55 測定値 C:61.78; H:7.30; N:5.
53。
【0086】大環状化合物 26 58.3mg(0.116mmol)の化合物25をメ
タノール/酢酸エチル(1:1)の溶液中で脱保護しそ
して61.3mg(0.231mmol、2.0当量)
のBoc−Phe、35.4mg(0.231mmo
l、2.0当量)のHOBt及び44.3mg(0.2
31mmol、2.0当量)のEDCで上記一般的手順
(方法A)に従って処理した。フラッシュ・クロマトグ
ラフィー(20×150mmシリカゲル、70%酢酸エ
チル/ヘキサン)で、ついでMPLC(Sephade
x LH−20,MeOH)で精製し、33.3mg
(47%)の標記化合物を得た。Rf0.16(70%
酢酸エチル/ヘキサン);1HNMR(300MHz,
CD3OD):δ7.30−7.18(m,5H),
4.67(dd,J=3.9,7.4Hz,1H),
4.45−4.23(m,5H),4.15−4.04
(m,2H),3.12(dd,J=4.8,13.8
Hz,1H),2.81(dd,J=9.8,13.8
Hz,1H),2.46−2.32(m,2H),1.
88(m,17H),1.36(s,9H),1.04
−0.87(m,2H); MS(FAB)618(M
+1),562,518. 元素分析(C32H47N3O9として) 計算値 C:62.22; H:7.67; N:6.
80 測定値 C:61.93; H:7.45; N:6.
70。
タノール/酢酸エチル(1:1)の溶液中で脱保護しそ
して61.3mg(0.231mmol、2.0当量)
のBoc−Phe、35.4mg(0.231mmo
l、2.0当量)のHOBt及び44.3mg(0.2
31mmol、2.0当量)のEDCで上記一般的手順
(方法A)に従って処理した。フラッシュ・クロマトグ
ラフィー(20×150mmシリカゲル、70%酢酸エ
チル/ヘキサン)で、ついでMPLC(Sephade
x LH−20,MeOH)で精製し、33.3mg
(47%)の標記化合物を得た。Rf0.16(70%
酢酸エチル/ヘキサン);1HNMR(300MHz,
CD3OD):δ7.30−7.18(m,5H),
4.67(dd,J=3.9,7.4Hz,1H),
4.45−4.23(m,5H),4.15−4.04
(m,2H),3.12(dd,J=4.8,13.8
Hz,1H),2.81(dd,J=9.8,13.8
Hz,1H),2.46−2.32(m,2H),1.
88(m,17H),1.36(s,9H),1.04
−0.87(m,2H); MS(FAB)618(M
+1),562,518. 元素分析(C32H47N3O9として) 計算値 C:62.22; H:7.67; N:6.
80 測定値 C:61.93; H:7.45; N:6.
70。
【0087】
【化50】
【化51】
【0088】5−ヒドロキシ−6−(4′−モルフォリ
ノ)ヘキサン酸ベンジルエステル(28) 250mlのエーテル中の28.4g(129mmo
l)のエポキサイド27及び22.5g(22.5m
l、258mmol、2.0当量)のモルフォリンの溶
液に20gの中性アルミナ(neutral alum
ina)を加えた。生成した懸濁液を、TLC分析でエ
ポキサイドが完全に消費されたと判定されるまで、室温
で6日間撹拌した。反応液を濾過し、瀘液を1lの酢酸
エチルで希釈し、500mlずつの水で3回洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。3
4.6g(87%)の色油状物を得た。Rf0.32
(5%メタノール/ジクロロメタン);1H NMR
(300MHz,CDCl3):δ7.35−7.26
(m,5H),5.10(s,2H),3.75−3.
62(m,5H),3.41(s,1H),2.66−
2.58(m,2H),2.44−2.19(m,6
H),1.89−1.68(m,2H),1.45−
1.38(m,2H);MS(FAB)308(M+
1).
ノ)ヘキサン酸ベンジルエステル(28) 250mlのエーテル中の28.4g(129mmo
l)のエポキサイド27及び22.5g(22.5m
l、258mmol、2.0当量)のモルフォリンの溶
液に20gの中性アルミナ(neutral alum
ina)を加えた。生成した懸濁液を、TLC分析でエ
ポキサイドが完全に消費されたと判定されるまで、室温
で6日間撹拌した。反応液を濾過し、瀘液を1lの酢酸
エチルで希釈し、500mlずつの水で3回洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。3
4.6g(87%)の色油状物を得た。Rf0.32
(5%メタノール/ジクロロメタン);1H NMR
(300MHz,CDCl3):δ7.35−7.26
(m,5H),5.10(s,2H),3.75−3.
62(m,5H),3.41(s,1H),2.66−
2.58(m,2H),2.44−2.19(m,6
H),1.89−1.68(m,2H),1.45−
1.38(m,2H);MS(FAB)308(M+
1).
【0089】ベンジルエステル 29 BOC−NorACHPAアセトニド3(2.77g、
8.11mmol、1.1当量)を2.26g(7.3
7mmol、1.0当量)のアルコール28と、2.1
2g(11.1mmol、1.5当量)のEDC及び4
5mg(0.369mmol、0.05当量)のDMA
Pを使用して14mlのジクロロエタン中で3時間、E
DC/DMAPエステル化の一般的手順に従って、ただ
し酸洗浄を省略して、カップリングした。MPLC(2
Lobar B−columns,30%酢酸エチル/
ヘキサン)で精製して、1.66g(36%)の徐々に
溶離する異性体(Rf0.21(25%酢酸エチル/ヘ
キサン))と共に1.65g(36%)の標記化合物を
油状物として得た。Rf0.27(25%酢酸エチル/
ヘキサン);1H NMR(300MHz,CDC
l3):δ7.42−7.26(m,5H),5.20
−5.06(m,3H),4.37(s,1H),4.
5−4.2(br m,1H),3.65−3.50
(br m,4H),2.57(br m,2H),
2.52−2.71(m,6H),1.91(br
d,J=10.9,1H),1.86−0.85(m,
16H),1.69(s,6H),1.47(s,9
H);MS(FAB)631(M+1). 元素分析(C35H54N2O8として) 計算値 C:66.64; H:8.63; N:4.
44 測定値 C:66.64; H:8.79; N:4.
38。
8.11mmol、1.1当量)を2.26g(7.3
7mmol、1.0当量)のアルコール28と、2.1
2g(11.1mmol、1.5当量)のEDC及び4
5mg(0.369mmol、0.05当量)のDMA
Pを使用して14mlのジクロロエタン中で3時間、E
DC/DMAPエステル化の一般的手順に従って、ただ
し酸洗浄を省略して、カップリングした。MPLC(2
Lobar B−columns,30%酢酸エチル/
ヘキサン)で精製して、1.66g(36%)の徐々に
溶離する異性体(Rf0.21(25%酢酸エチル/ヘ
キサン))と共に1.65g(36%)の標記化合物を
油状物として得た。Rf0.27(25%酢酸エチル/
ヘキサン);1H NMR(300MHz,CDC
l3):δ7.42−7.26(m,5H),5.20
−5.06(m,3H),4.37(s,1H),4.
5−4.2(br m,1H),3.65−3.50
(br m,4H),2.57(br m,2H),
2.52−2.71(m,6H),1.91(br
d,J=10.9,1H),1.86−0.85(m,
16H),1.69(s,6H),1.47(s,9
H);MS(FAB)631(M+1). 元素分析(C35H54N2O8として) 計算値 C:66.64; H:8.63; N:4.
44 測定値 C:66.64; H:8.79; N:4.
38。
【0090】アシルセリン誘導体 30 1655mg(2.62mmol)のベンジルエステル
29のテトラヒドロフラン溶液を10%パラジウム・カ
ーボンと水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合液をセライ
トを通して濾過し、濃縮した。生成した白色結晶固体を
25mlのジクロロエタンに溶かし、0℃に冷却し、7
82mg(2.65mmol、1.01当量)のN−カ
ルボベンゾキシ−L−セリン−tert−ブチルエステ
ル、754mg(3.93mmol、1.5当量)のE
DC及び16.0mg(0.131mmol、0.05
当量)のDMAPで、EDC/DMAPエステル化の一
般的手順に従って、ただし酸洗浄を省略して、処理し
た。粗製品をLH−20(30×2000mm,メタノ
ール)を通して濾過し、更にMPLC(2LobarB
−columns,35%酢酸エチル/ヘキサン)で精
製して、1783mg(83%)の標記化合物を油状物
として得た。1H NMR(300MHz,CDC
l3):δ7.37−7.26(m,5H),5.55
(d,J=8.2Hz,1H),5.28−5.12
(m,3H),4.51−4.28(m,5H),3.
64−3.58(m,4H),2.57(br m,2
H),2.45−2.27(m,6H),1.91(b
r d,J=11.8Hz,1H),1.68(s,6
H),1.47(s,9H),1.80−0.85
(m,16H);MS(FAB)719(M+1),6
19,563. 元素分析(C43H67N13O12として) 計算値 C:63.14; H:8.26; N:5.
14 測定値 C:62.82; H:8.08; N:5.
08。
29のテトラヒドロフラン溶液を10%パラジウム・カ
ーボンと水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合液をセライ
トを通して濾過し、濃縮した。生成した白色結晶固体を
25mlのジクロロエタンに溶かし、0℃に冷却し、7
82mg(2.65mmol、1.01当量)のN−カ
ルボベンゾキシ−L−セリン−tert−ブチルエステ
ル、754mg(3.93mmol、1.5当量)のE
DC及び16.0mg(0.131mmol、0.05
当量)のDMAPで、EDC/DMAPエステル化の一
般的手順に従って、ただし酸洗浄を省略して、処理し
た。粗製品をLH−20(30×2000mm,メタノ
ール)を通して濾過し、更にMPLC(2LobarB
−columns,35%酢酸エチル/ヘキサン)で精
製して、1783mg(83%)の標記化合物を油状物
として得た。1H NMR(300MHz,CDC
l3):δ7.37−7.26(m,5H),5.55
(d,J=8.2Hz,1H),5.28−5.12
(m,3H),4.51−4.28(m,5H),3.
64−3.58(m,4H),2.57(br m,2
H),2.45−2.27(m,6H),1.91(b
r d,J=11.8Hz,1H),1.68(s,6
H),1.47(s,9H),1.80−0.85
(m,16H);MS(FAB)719(M+1),6
19,563. 元素分析(C43H67N13O12として) 計算値 C:63.14; H:8.26; N:5.
14 測定値 C:62.82; H:8.08; N:5.
08。
【0091】大環状化合物 31 398mg(0.486mmol)のアシルセリン誘導
体30の大環状化を上記一般的手順(方法A)に従っ
て、ただし酸洗浄を省略して、行なった。粗製品をLH
−20(30×2000mm,メタノール)を通して濾
過し、更にフラッシュ・クロマトグラフィー(20×1
50mmシリカゲル、2.5%メタノール/ジクロロメ
タン)で精製して、104mg(35%)の標記化合物
を得た。Rf0.33(5%メタノール/ジクロロメタ
ン);1H NMR(300MHz,CD3OD):δ
7.35−7.27(m,5H),5.18−5.11
(m,1H),5.11(s,2H),4.51(dd
d,J=2.5,10Hz,1H),4.42(dd,
J=4.6,9.4Hz、1H),4.23(d,J=
2.1Hz,1H),4.23−4.11(m,2
H),3.70−3.60(m,4H),2.73(d
d,J=9.2,13.1Hz,1H),2.60−
2.51(m,2H),2.44−2.33(m,5
H),1.88−080(m,17H);MS(FA
B)604(M+1). 元素分析(C31H45N3O9として) 計算値 C:61.68; H:7.51; N:6.
96 測定値 C:61.63; H:7.48; N:7.
04。
体30の大環状化を上記一般的手順(方法A)に従っ
て、ただし酸洗浄を省略して、行なった。粗製品をLH
−20(30×2000mm,メタノール)を通して濾
過し、更にフラッシュ・クロマトグラフィー(20×1
50mmシリカゲル、2.5%メタノール/ジクロロメ
タン)で精製して、104mg(35%)の標記化合物
を得た。Rf0.33(5%メタノール/ジクロロメタ
ン);1H NMR(300MHz,CD3OD):δ
7.35−7.27(m,5H),5.18−5.11
(m,1H),5.11(s,2H),4.51(dd
d,J=2.5,10Hz,1H),4.42(dd,
J=4.6,9.4Hz、1H),4.23(d,J=
2.1Hz,1H),4.23−4.11(m,2
H),3.70−3.60(m,4H),2.73(d
d,J=9.2,13.1Hz,1H),2.60−
2.51(m,2H),2.44−2.33(m,5
H),1.88−080(m,17H);MS(FA
B)604(M+1). 元素分析(C31H45N3O9として) 計算値 C:61.68; H:7.51; N:6.
96 測定値 C:61.63; H:7.48; N:7.
04。
【0092】大環状化合物 32 23.3mg(0.0386mmol)の化合物31を
テトラヒドロフランの溶液中で脱保護しそして20.5
mg(0.0772mmol、2.0当量)のBoc−
Phe、118mg(0.0772mmol、2.0当
量)のHOBt及び14.8mg(0.0772mmo
l、2.0当量)のEDCで上記一般的手順(方法D)
に従って、ただし水性処理を省略して、処理した。反応
液を直接フラッシュ・クロマトグラフィー(20×15
0mmシリカゲル、1、2、3、4及び5%メタノール
/クロロフォルムの各40mlずつ)に掛け、23.4
mg(84%)の標記化合物を得た。Rf0.29(5
%メタノール/ジクロロメタン);1H NMR(30
0MHz,CDCl3):δ7.35−7.23(m,
5H),6.97(br m,1H),6.79(br
m,1H),5.10(br m,1H),4.95
(br m,1H),4.68(br m,1H),
4.45−4.20(br m,3H),4.29
(s,1H),4.00(dd,J=6.8,10.7
Hz,1H),3.65(br s,4H),3.16
−3.00(br m,2H),2.68(br d
d,J=10.7,12.0Hz,1H),2.61−
2.24(m,7H),2.04(brs,1H),
1.40(s,9H),1.86−0.82(m,17
H);MS(FAB)717(M+1). 元素分析(C37H56N4O10として) 計算値 C:61.99; H:7.87; N:7.
82 測定値 C:61.81; H:8.00; N:7.
70。
テトラヒドロフランの溶液中で脱保護しそして20.5
mg(0.0772mmol、2.0当量)のBoc−
Phe、118mg(0.0772mmol、2.0当
量)のHOBt及び14.8mg(0.0772mmo
l、2.0当量)のEDCで上記一般的手順(方法D)
に従って、ただし水性処理を省略して、処理した。反応
液を直接フラッシュ・クロマトグラフィー(20×15
0mmシリカゲル、1、2、3、4及び5%メタノール
/クロロフォルムの各40mlずつ)に掛け、23.4
mg(84%)の標記化合物を得た。Rf0.29(5
%メタノール/ジクロロメタン);1H NMR(30
0MHz,CDCl3):δ7.35−7.23(m,
5H),6.97(br m,1H),6.79(br
m,1H),5.10(br m,1H),4.95
(br m,1H),4.68(br m,1H),
4.45−4.20(br m,3H),4.29
(s,1H),4.00(dd,J=6.8,10.7
Hz,1H),3.65(br s,4H),3.16
−3.00(br m,2H),2.68(br d
d,J=10.7,12.0Hz,1H),2.61−
2.24(m,7H),2.04(brs,1H),
1.40(s,9H),1.86−0.82(m,17
H);MS(FAB)717(M+1). 元素分析(C37H56N4O10として) 計算値 C:61.99; H:7.87; N:7.
82 測定値 C:61.81; H:8.00; N:7.
70。
【0093】大環状化合物 33 212mg(0.351mmol)の化合物31をテト
ラヒドロフラン/メタノール(1:1)の溶液中で脱保
護しそして200mg(0.702mmol、2.0当
量)の(2R)−3−tert−ブチルスルフォニル−
2−フェニルメチル−プロピオン酸(P.Buhl−m
ayer他,J.Med.Chem.,31,1839
−46(1988)により合成)、108mg(0.7
02mmol、2.0当量)のHOBt及び135mg
(0.702mmol、2.0当量)のEDCで上記一
般的手順(方法D)に従って、ただし水性処理を省略し
て、処理した。反応液を直接フラッシュ・クロマトグラ
フィー(20×150mmシリカゲル、2.5及び5%
メタノール/ジクロロメタンの各150mlずつ)に掛
け、更にMPLC(Lobar B−column,ク
ロロフォルム中2%メタノール/水酸化アンモニウム
(10:1))で精製して、184mg(71%)の標
記化合物を得た。Rf0.26(5%メタノール/ジク
ロロメタン);1H NMR(300MHz,CD3O
D/CDCl3):δ7.31−7.19(m,5
H),5.16(br m,1H),4.59(dd,
J=4.2,9.7Hz,1H),4.45(dt,J
=1.7,6.2Hz,1H),3.66(br s,
4H),3.55(dd,J=10.2,13.3H
z,1H),3.31−3.21(m,1H),3.0
5(dd,J=6.8,13.7Hz,1H),2.9
2(dd,J=2.6,13.4Hz,4H),2.0
8−2.72(overlapping dd,2
H),2.59−2.53(m,2H),2.49−
2.31(m,5H),1.30(s,9H),1.8
8−0.88(m,17H);MS(FAB)736
(M+1). 元素分析(C37H57N3O10Sとして) 計算値 C:60.39; H:7.81; N:5.
71 測定値 C:60.42; H:7.81; N:5.
56。
ラヒドロフラン/メタノール(1:1)の溶液中で脱保
護しそして200mg(0.702mmol、2.0当
量)の(2R)−3−tert−ブチルスルフォニル−
2−フェニルメチル−プロピオン酸(P.Buhl−m
ayer他,J.Med.Chem.,31,1839
−46(1988)により合成)、108mg(0.7
02mmol、2.0当量)のHOBt及び135mg
(0.702mmol、2.0当量)のEDCで上記一
般的手順(方法D)に従って、ただし水性処理を省略し
て、処理した。反応液を直接フラッシュ・クロマトグラ
フィー(20×150mmシリカゲル、2.5及び5%
メタノール/ジクロロメタンの各150mlずつ)に掛
け、更にMPLC(Lobar B−column,ク
ロロフォルム中2%メタノール/水酸化アンモニウム
(10:1))で精製して、184mg(71%)の標
記化合物を得た。Rf0.26(5%メタノール/ジク
ロロメタン);1H NMR(300MHz,CD3O
D/CDCl3):δ7.31−7.19(m,5
H),5.16(br m,1H),4.59(dd,
J=4.2,9.7Hz,1H),4.45(dt,J
=1.7,6.2Hz,1H),3.66(br s,
4H),3.55(dd,J=10.2,13.3H
z,1H),3.31−3.21(m,1H),3.0
5(dd,J=6.8,13.7Hz,1H),2.9
2(dd,J=2.6,13.4Hz,4H),2.0
8−2.72(overlapping dd,2
H),2.59−2.53(m,2H),2.49−
2.31(m,5H),1.30(s,9H),1.8
8−0.88(m,17H);MS(FAB)736
(M+1). 元素分析(C37H57N3O10Sとして) 計算値 C:60.39; H:7.81; N:5.
71 測定値 C:60.42; H:7.81; N:5.
56。
【0094】阻害剤(Inhibitor) 34 350mg(0.580mmol)の化合物31をテト
ラヒドロフラン/メタノール(1:1)の溶液中で一般
的手順(方法D)に従って脱保護しそして0.15ml
(141mg、1.39mmol、2.4当量)のN−
メチルモルフォリン、222mg(0.638mmo
l、1.1当量)のN−(キヌクリジン−3−(S)−
イル)フェニルアラニン、93.2mg(0.609m
mol、1.05当量)のHOBt及び180mg
(0.0870mmol、1.5当量)のDCC(ED
Cではない)で処理した。溶液を徐々に室温まで温めな
がら一晩撹拌し、濃縮した。残渣をを直接フラッシュ・
クロマトグラフィー(20×150mmシリカゲル、ク
ロロフォルム対メタノール/水酸化アンモニウム(1
0:1)比117.5/7.5のもの125ml、11
0/15のもの125ml、102.5/22.5のも
の250ml)に掛け、更にMPLC(LobarB−
column,クロロフォルム対メタノール/水酸化ア
ンモニウム(10:1)比160/7.5)で精製し
て、255mg(60%)の標記化合物を得た。Rf
0.63(クロロフォルム対メタノール/水酸化アンモ
ニウム(10:1)比105/20);1H NMR
(300MHz,CD3OD):δ7.33−7.20
(m,5H),5.14(m,1H),4.64(d
d,J=4.2,8.7Hz,1H),4.49(m
dt,J=2,7Hz,1H),4.25(d,J=
2.0Hz,1H),4.20(dd,J=4.3,1
0.5Hz,1H),4.07(dd,J=8.8,1
0.5Hz,1H),3.66(br 2,4H),
3.34(dd,J=3.0,5.3Hz,1H),
3.06(dd J=5.1,1.3Hz,1H),
2.89(ddd,J=2.5,9.5,13.4H
z,1H),2.81−2.52(m,10H),2.
44−2.26(m,5H),2.14(ddd,J=
2.0,4.3,13.3Hz,1H),1.89−
0.85(m,21H);MS(FAB)726(M+
1).
ラヒドロフラン/メタノール(1:1)の溶液中で一般
的手順(方法D)に従って脱保護しそして0.15ml
(141mg、1.39mmol、2.4当量)のN−
メチルモルフォリン、222mg(0.638mmo
l、1.1当量)のN−(キヌクリジン−3−(S)−
イル)フェニルアラニン、93.2mg(0.609m
mol、1.05当量)のHOBt及び180mg
(0.0870mmol、1.5当量)のDCC(ED
Cではない)で処理した。溶液を徐々に室温まで温めな
がら一晩撹拌し、濃縮した。残渣をを直接フラッシュ・
クロマトグラフィー(20×150mmシリカゲル、ク
ロロフォルム対メタノール/水酸化アンモニウム(1
0:1)比117.5/7.5のもの125ml、11
0/15のもの125ml、102.5/22.5のも
の250ml)に掛け、更にMPLC(LobarB−
column,クロロフォルム対メタノール/水酸化ア
ンモニウム(10:1)比160/7.5)で精製し
て、255mg(60%)の標記化合物を得た。Rf
0.63(クロロフォルム対メタノール/水酸化アンモ
ニウム(10:1)比105/20);1H NMR
(300MHz,CD3OD):δ7.33−7.20
(m,5H),5.14(m,1H),4.64(d
d,J=4.2,8.7Hz,1H),4.49(m
dt,J=2,7Hz,1H),4.25(d,J=
2.0Hz,1H),4.20(dd,J=4.3,1
0.5Hz,1H),4.07(dd,J=8.8,1
0.5Hz,1H),3.66(br 2,4H),
3.34(dd,J=3.0,5.3Hz,1H),
3.06(dd J=5.1,1.3Hz,1H),
2.89(ddd,J=2.5,9.5,13.4H
z,1H),2.81−2.52(m,10H),2.
44−2.26(m,5H),2.14(ddd,J=
2.0,4.3,13.3Hz,1H),1.89−
0.85(m,21H);MS(FAB)726(M+
1).
【0095】大環状化合物 34a 26.3mg(0.0436mmol)の阻害剤31を
DMF/メタノール(1:1)の溶液中で脱保護しそし
て17.8mg(0.0523mmol、1.2当量)
の(2R)−3−〔(モルフォリン−4−イル)カルボ
ニル〕−2−(1−ナフチルメチル)プロピオン酸
(K.Iizuka他,J.Med.Chem.,3
1,704−706(1988)により合成)、13.
3mg(0.0871mmol、2.0当量)のHOB
t及び16.7mg(0.0871mmol、2.0当
量)のEDCで上記一般的手順(方法A)に従って、た
だし水性処理を省略して、処理した。反応液を直接フラ
ッシュ・クロマトグラフィー(20×150mmシリカ
ゲル、1.25%、2.5%、3.75%及び5%メタ
ノール/ジクロロメタンの各100mlずつ)に掛け
て、精製し、19.2mg(57%)の標記化合物を得
た。Rf0.43(5%メタノール/ジクロロメタ
ン);1H NMR(300MHz,CD3OD:δ
8.20(d,J=8.8Hz,1H),7.85
(d,J=7.4Hz,1H),7.57−7.31
(m,4H),5.16(br m,1H),4.59
(dd,J=4.3,9.8Hz,1H),4.45
(dt,J=1.9,7Hz,1H),4.24−4.
19(m,2H),4.10(t,J=10.1Hz,
1H),3.71−3.17(m,15H),2.87
−2.70(m,2H),2.59−2.52(m,2
H),2.45−2.32(m,6H),1.91−
0.88(m,17H);MS(FAB)778(M+
1).
DMF/メタノール(1:1)の溶液中で脱保護しそし
て17.8mg(0.0523mmol、1.2当量)
の(2R)−3−〔(モルフォリン−4−イル)カルボ
ニル〕−2−(1−ナフチルメチル)プロピオン酸
(K.Iizuka他,J.Med.Chem.,3
1,704−706(1988)により合成)、13.
3mg(0.0871mmol、2.0当量)のHOB
t及び16.7mg(0.0871mmol、2.0当
量)のEDCで上記一般的手順(方法A)に従って、た
だし水性処理を省略して、処理した。反応液を直接フラ
ッシュ・クロマトグラフィー(20×150mmシリカ
ゲル、1.25%、2.5%、3.75%及び5%メタ
ノール/ジクロロメタンの各100mlずつ)に掛け
て、精製し、19.2mg(57%)の標記化合物を得
た。Rf0.43(5%メタノール/ジクロロメタ
ン);1H NMR(300MHz,CD3OD:δ
8.20(d,J=8.8Hz,1H),7.85
(d,J=7.4Hz,1H),7.57−7.31
(m,4H),5.16(br m,1H),4.59
(dd,J=4.3,9.8Hz,1H),4.45
(dt,J=1.9,7Hz,1H),4.24−4.
19(m,2H),4.10(t,J=10.1Hz,
1H),3.71−3.17(m,15H),2.87
−2.70(m,2H),2.59−2.52(m,2
H),2.45−2.32(m,6H),1.91−
0.88(m,17H);MS(FAB)778(M+
1).
【0096】
【化52】
【0097】セリン エステル 35 10mlの1:1トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン中
750mg(1.19mmol)の29溶液を室温で1
時間撹拌した。溶液を濃縮し、酸の極微量をトルエンを
用いて共沸的に除去した。生成油をP2O5/KOHで
真空下1時間乾燥し、次にジクロロメタン10ml中に
溶解した。溶液を0℃に冷却し、488mg(2.37
8mmol、2当量)のBoc−Ser(代わりに、N
−Boc−O−ベンジル−Serをこの反応での高収率
を得るのに使用でき、続いてベンジルエーテルは次の工
程でベンジルエステルとして除去される。)、241m
g(0.33ml、2.38mmol、2当量)のトリ
エチルアミン、364mg(2.38mmol、2当
量)のHOBtおよび456mg(2.38mmol、
2当量)EDCで処理した。溶液を室温に徐々に加温し
ながら一夜中撹拌し、次に200mlの酢酸エチルで希
釈し、続いて飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性
塩化ナトリウムの50ml部で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュ クロマトグラ
フィー(20×150mmシリカゲル、2.5%メタノ
ール/ジクロロメタン)、続いてMPLC(Lobar
B カラム、97:3クロロホルム〜10:1メタノ
ール/水酸化アンモニウム)より精製し、494mg
(61%)の標記化合物を得た。Rf0.32(5%メ
タノール/ジクロロメタン)。 C35H55N3O10・1/2H2Oに関する分析計
算値: C,61.21;H,8.22;N,6.1
2。 実測値: C,61.56;H,8.20;N,6.0
7。
750mg(1.19mmol)の29溶液を室温で1
時間撹拌した。溶液を濃縮し、酸の極微量をトルエンを
用いて共沸的に除去した。生成油をP2O5/KOHで
真空下1時間乾燥し、次にジクロロメタン10ml中に
溶解した。溶液を0℃に冷却し、488mg(2.37
8mmol、2当量)のBoc−Ser(代わりに、N
−Boc−O−ベンジル−Serをこの反応での高収率
を得るのに使用でき、続いてベンジルエーテルは次の工
程でベンジルエステルとして除去される。)、241m
g(0.33ml、2.38mmol、2当量)のトリ
エチルアミン、364mg(2.38mmol、2当
量)のHOBtおよび456mg(2.38mmol、
2当量)EDCで処理した。溶液を室温に徐々に加温し
ながら一夜中撹拌し、次に200mlの酢酸エチルで希
釈し、続いて飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性
塩化ナトリウムの50ml部で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュ クロマトグラ
フィー(20×150mmシリカゲル、2.5%メタノ
ール/ジクロロメタン)、続いてMPLC(Lobar
B カラム、97:3クロロホルム〜10:1メタノ
ール/水酸化アンモニウム)より精製し、494mg
(61%)の標記化合物を得た。Rf0.32(5%メ
タノール/ジクロロメタン)。 C35H55N3O10・1/2H2Oに関する分析計
算値: C,61.21;H,8.22;N,6.1
2。 実測値: C,61.56;H,8.20;N,6.0
7。
【0098】大環状化合物 36 酢酸エチル中247mg(0.365mmol)のセリ
ンエステル35の溶液を10%Pd/C上で水素1気圧
下一夜中撹拌した。次に懸濁液を濾過し、濃縮した。生
成油を5mlのテトラヒドロフランに溶解し、25ml
クロロホルム中140mg(0.730mmol、2当
量)EDC、49.0mg(0.401mmol、1.
1当量)DMAPおよび116mg(0.730mmo
l、2.0当量)DMAPヒドロクロリドの還流溶液に
19時間に渡り滴下して加えた。添加終了後、溶液を冷
却し、酢酸エチル200mlで希釈し、続いて飽和水性
重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムの50
ml部で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。フラッシュ クロマトグラフィー(20×150
mmシリカゲル、2.5%メタノール/ジクロロメタ
ン)による精製で159mg(76%)の標記化合物を
白色固体として得た。Rf0.31(5%メタノール/
ジクロロメタン)。 C28H47N3O9・1/2H2Oに関する分析計算
値: C,58.11;H,8.36;N,7.26。 実測値: C,58.20;H,8.45;N,7.1
6。
ンエステル35の溶液を10%Pd/C上で水素1気圧
下一夜中撹拌した。次に懸濁液を濾過し、濃縮した。生
成油を5mlのテトラヒドロフランに溶解し、25ml
クロロホルム中140mg(0.730mmol、2当
量)EDC、49.0mg(0.401mmol、1.
1当量)DMAPおよび116mg(0.730mmo
l、2.0当量)DMAPヒドロクロリドの還流溶液に
19時間に渡り滴下して加えた。添加終了後、溶液を冷
却し、酢酸エチル200mlで希釈し、続いて飽和水性
重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムの50
ml部で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。フラッシュ クロマトグラフィー(20×150
mmシリカゲル、2.5%メタノール/ジクロロメタ
ン)による精製で159mg(76%)の標記化合物を
白色固体として得た。Rf0.31(5%メタノール/
ジクロロメタン)。 C28H47N3O9・1/2H2Oに関する分析計算
値: C,58.11;H,8.36;N,7.26。 実測値: C,58.20;H,8.45;N,7.1
6。
【0099】大環状化合物 34 阻害剤36の451mg(0.791mmol)試料を
脱保護し、一般的手順(方法F)に従って、0.38m
l(352mg、3.48mmol、4.4当量)N−
メチルモルホリン、302mg(0.870mmol、
1.1当量)N−キヌシリジン−3(S)−イル−フェ
ニルアラニン、127mg(0.831mmol、1.
05当量)HOBtおよび245mg(1.19mmo
l、1.5当量)DCC(EDCでない)で処理した。
処理と精製を前述したように行い、367mg(64
%)の標記化合物を得た。
脱保護し、一般的手順(方法F)に従って、0.38m
l(352mg、3.48mmol、4.4当量)N−
メチルモルホリン、302mg(0.870mmol、
1.1当量)N−キヌシリジン−3(S)−イル−フェ
ニルアラニン、127mg(0.831mmol、1.
05当量)HOBtおよび245mg(1.19mmo
l、1.5当量)DCC(EDCでない)で処理した。
処理と精製を前述したように行い、367mg(64
%)の標記化合物を得た。
【0100】大環状化合物 37 阻害剤36の286mg(0.502mmol)試料を
脱保護し、一般的手順(方法F)に従って、405mg
(1.25mmol、2.5当量)N−〔(2−モルホ
リン−4−イル)エトキシカルボニル〕−フェニルアラ
ニン、102mg(0.11ml、1.25mmol、
2.5当量)N−メチルモルホリン、241mg(1.
25mmol、2.5当量)EDCおよび192mg
(1.25mmol、2.5当量)HOBtで処理し
た。混合物をフラッシュ クロマトグラフィー(20×
150mmシリカゲル、クロロホルム中5%メタノール
/ジクロロメタン80ml並びに10%および20%1
0:1メタノール/水酸化アンモニウム100ml)に
直接かけた。更に、MPLC(Sephadex LH
−20、MeOHおよび次にLobar Bシリカゲル
カラム、クロロホルム中2%10:1メタノール/水酸
化アンモニウム)による精製で、270mg(70%)
の標記化合物を白色固体として得た。 C39H59N5O11・1/2H2Oに関する分析計
算値: C,59.83;H,7.72;N,8.9
4。 実測値; C,59.76;H,7.46;N,8.9
0。
脱保護し、一般的手順(方法F)に従って、405mg
(1.25mmol、2.5当量)N−〔(2−モルホ
リン−4−イル)エトキシカルボニル〕−フェニルアラ
ニン、102mg(0.11ml、1.25mmol、
2.5当量)N−メチルモルホリン、241mg(1.
25mmol、2.5当量)EDCおよび192mg
(1.25mmol、2.5当量)HOBtで処理し
た。混合物をフラッシュ クロマトグラフィー(20×
150mmシリカゲル、クロロホルム中5%メタノール
/ジクロロメタン80ml並びに10%および20%1
0:1メタノール/水酸化アンモニウム100ml)に
直接かけた。更に、MPLC(Sephadex LH
−20、MeOHおよび次にLobar Bシリカゲル
カラム、クロロホルム中2%10:1メタノール/水酸
化アンモニウム)による精製で、270mg(70%)
の標記化合物を白色固体として得た。 C39H59N5O11・1/2H2Oに関する分析計
算値: C,59.83;H,7.72;N,8.9
4。 実測値; C,59.76;H,7.46;N,8.9
0。
【0101】大環状化合物 38 阻害剤36の237mg(0.417mmol)試料を
脱保護し、一般的手順(方法F)に従って、226mg
(0.625mmol、1.5当量)Boc−D−Pr
o−Phe、92.7mg(0.101ml、0.92
6mmol、2.2当量)N−メチルモルホリン、16
0mg(0.833mmol、2.0当量)EDCおよ
び128mg(0.833mmol、2.0当量)HO
Btで処理した。水性処理に続いて、化合物をフラッシ
ュ クロマトグラフィー(20×150mmシリカゲ
ル、1.25%〜5%メタノール/ジクロロメタン)に
より精製し、261mg(77%)の標記化合物を得
た。Rf0.27(5%メタノール/ジクロロメタ
ン)。 C42H63N5O11・1/5H2Oに関する分析計
算値: C,61.70;H,7.82;N,8.5
7。 実測値; C,61.53;H,8.04;N,8.3
5。
脱保護し、一般的手順(方法F)に従って、226mg
(0.625mmol、1.5当量)Boc−D−Pr
o−Phe、92.7mg(0.101ml、0.92
6mmol、2.2当量)N−メチルモルホリン、16
0mg(0.833mmol、2.0当量)EDCおよ
び128mg(0.833mmol、2.0当量)HO
Btで処理した。水性処理に続いて、化合物をフラッシ
ュ クロマトグラフィー(20×150mmシリカゲ
ル、1.25%〜5%メタノール/ジクロロメタン)に
より精製し、261mg(77%)の標記化合物を得
た。Rf0.27(5%メタノール/ジクロロメタ
ン)。 C42H63N5O11・1/5H2Oに関する分析計
算値: C,61.70;H,7.82;N,8.5
7。 実測値; C,61.53;H,8.04;N,8.3
5。
【0102】
【化53】
【0103】ベンジル 4−ヒドロキシブチレート 3
9 5.10g(59.2mmol)ガンマーブチロラクト
ンと59ml水中2.37g(59.2mmol)水酸
化ナトリウムの混合物を70℃で一夜中加熱した。次に
澄んだ溶液を冷却し、濃縮した。生成した白色固体をト
ルエンに懸濁し、濃縮し、水の極微量を除去した。この
固体を955mg(2.96mmol、0.05当量)
テトラブチルアンモニウム ブロミドおよび12.2g
(8.46ml、71.1mmol、1.2当量)ベン
ジル ブロミドと一緒に60mlアセトンに懸濁し、還
流で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し
た。残渣を750ml酢酸エチルと250ml 1N水
性重硫酸ナトリウム250mlで分配した。有機相を飽
和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウム
の250ml部で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。MPLC(Lodar Cカラム、40
%酢酸エチル/ヘキサン)による精製で8.94g(7
8%)の標記化合物を澄んだ油として得た。Rf0.2
1(40%酢酸エチル/ヘキサン)。
9 5.10g(59.2mmol)ガンマーブチロラクト
ンと59ml水中2.37g(59.2mmol)水酸
化ナトリウムの混合物を70℃で一夜中加熱した。次に
澄んだ溶液を冷却し、濃縮した。生成した白色固体をト
ルエンに懸濁し、濃縮し、水の極微量を除去した。この
固体を955mg(2.96mmol、0.05当量)
テトラブチルアンモニウム ブロミドおよび12.2g
(8.46ml、71.1mmol、1.2当量)ベン
ジル ブロミドと一緒に60mlアセトンに懸濁し、還
流で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し
た。残渣を750ml酢酸エチルと250ml 1N水
性重硫酸ナトリウム250mlで分配した。有機相を飽
和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウム
の250ml部で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。MPLC(Lodar Cカラム、40
%酢酸エチル/ヘキサン)による精製で8.94g(7
8%)の標記化合物を澄んだ油として得た。Rf0.2
1(40%酢酸エチル/ヘキサン)。
【0104】ベンジル エステル 40 EDC/DMAPエステル化に関する一般的手順に従っ
て、Boc−NorACHPAアセトニド3(1370
mg、4.01mmol、1.0当量)を16mlジク
ロロメタン中1150mg(6.02mmol、1.5
当量)EDC及び49mg(0.401mmol、0.
1当量)DMAPを使用して935mg(4.82mm
ol、1.2当量)ベンジル 5−ヒドロキシブチレー
トとカップリングした。MPLC(Lobar Cカラ
ム、20%酢酸エチル/ヘキサン)による精製で110
0mg(96%)の標記化合物を油として得た。 C29H43NO7に関する分析計算値: C,67.
29;H,8.37;N,2.71。 実測値: C,67.34;H,8.56;N,2.7
0。
て、Boc−NorACHPAアセトニド3(1370
mg、4.01mmol、1.0当量)を16mlジク
ロロメタン中1150mg(6.02mmol、1.5
当量)EDC及び49mg(0.401mmol、0.
1当量)DMAPを使用して935mg(4.82mm
ol、1.2当量)ベンジル 5−ヒドロキシブチレー
トとカップリングした。MPLC(Lobar Cカラ
ム、20%酢酸エチル/ヘキサン)による精製で110
0mg(96%)の標記化合物を油として得た。 C29H43NO7に関する分析計算値: C,67.
29;H,8.37;N,2.71。 実測値: C,67.34;H,8.56;N,2.7
0。
【0105】アシル セリン 誘導体 41 酢酸エチル中303mg(0.586mmol)ベンジ
ルエステル40を炭素上10%パラジウムと一緒に水素
雰囲気下一夜中撹拌した。次混合物をシーライトにより
濾過し、濃縮した。生成した白色結晶固体を5mlジク
ロロメタンに溶解し、0℃に冷却し、EDC/DMAP
エステル化に関する一般的手順に従って、190mg
(0.644mmol、1.1当量)N−カルボベンジ
キシ−L−セリン tert−ブチル エステル、16
8mg(0.879mmol、1.5当量)EDC及び
7.2mg(0.059mmol、0.1当量)DMA
Pで処理した。MPLC(Lobar Bカラム、20
%酢酸エチル/エキサン)による精製で404mg(9
8%)の標記化合物を油として得た。Rf0.26(2
0%酢酸エチル/ヘキサン)。 C37H56N2O11に関する分析計算値: C,6
3.05;H,8.01;N,3.97。 実測値: C,62.94;H,8.28;N,3.9
5。
ルエステル40を炭素上10%パラジウムと一緒に水素
雰囲気下一夜中撹拌した。次混合物をシーライトにより
濾過し、濃縮した。生成した白色結晶固体を5mlジク
ロロメタンに溶解し、0℃に冷却し、EDC/DMAP
エステル化に関する一般的手順に従って、190mg
(0.644mmol、1.1当量)N−カルボベンジ
キシ−L−セリン tert−ブチル エステル、16
8mg(0.879mmol、1.5当量)EDC及び
7.2mg(0.059mmol、0.1当量)DMA
Pで処理した。MPLC(Lobar Bカラム、20
%酢酸エチル/エキサン)による精製で404mg(9
8%)の標記化合物を油として得た。Rf0.26(2
0%酢酸エチル/ヘキサン)。 C37H56N2O11に関する分析計算値: C,6
3.05;H,8.01;N,3.97。 実測値: C,62.94;H,8.28;N,3.9
5。
【0106】大環状化合物 42 上記の一般的手順(方法A)に従って、376mg
(0.533mmol)アシルセリン誘導体41の大環
状化を行った。フラッシュ クロマトグラフィー(20
×150mmシリカゲル、60%酢酸エチル/ヘキサ
ン)により精製し、138mg(53%)の標記化合物
を得た。Rf0.23(60%酢酸エチル/ヘキサ
ン)。 C25H34N2O8に関する分析計算値: C,6
1.21;H,6.99;N,5.71。 実測値: C,61.05;H,6.93;N,5.6
1。
(0.533mmol)アシルセリン誘導体41の大環
状化を行った。フラッシュ クロマトグラフィー(20
×150mmシリカゲル、60%酢酸エチル/ヘキサ
ン)により精製し、138mg(53%)の標記化合物
を得た。Rf0.23(60%酢酸エチル/ヘキサ
ン)。 C25H34N2O8に関する分析計算値: C,6
1.21;H,6.99;N,5.71。 実測値: C,61.05;H,6.93;N,5.6
1。
【0107】大環状化合物 43 48.5mg(0.0988mmol)の42の溶液を
1:1メタノール/酢酸エチル中で脱保護し、上記の一
般的手順(方法A)に従って、52.5mg(0.19
8mmol、2.0当量)BocPhe、30.3mg
(0.198mmol、2.0当量)HOBtおよび3
7.9mg(0.198mmol、2.0当量)EDC
で処理した。フラッシュ クロマトグラフィー(20×
150mシリカゲル、70%酢酸エチル/ヘキサン)に
よる精製で、43.4mg(73%)の標記化合物を白
色固体として得た。Rf0.48(75%酢酸エチル/
ヘキサン)。 C31H45N3O9に関する分析計算値: C,6
1.68;H,7.51;N,6.96。 実測値: C,61.67;H,7.67;N,6.8
3。
1:1メタノール/酢酸エチル中で脱保護し、上記の一
般的手順(方法A)に従って、52.5mg(0.19
8mmol、2.0当量)BocPhe、30.3mg
(0.198mmol、2.0当量)HOBtおよび3
7.9mg(0.198mmol、2.0当量)EDC
で処理した。フラッシュ クロマトグラフィー(20×
150mシリカゲル、70%酢酸エチル/ヘキサン)に
よる精製で、43.4mg(73%)の標記化合物を白
色固体として得た。Rf0.48(75%酢酸エチル/
ヘキサン)。 C31H45N3O9に関する分析計算値: C,6
1.68;H,7.51;N,6.96。 実測値: C,61.67;H,7.67;N,6.8
3。
【0108】
【化54】
【0109】アシル アロースレオニン 誘導体 44 酢酸エチル中395mg(0.762mmol)ベンジ
ルエステル40を炭素上10%パラジウムと一緒に水素
雰囲気下24時間撹拌した。次に混合物をシーライトに
より濾過し、濃縮した。生成した白色結晶固体を5ml
ジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却し、EDC/DM
APエステル化に関する一般的手順に従って、235m
g(0.762mmol、1.0当量)N−カルボベン
ゾキシ−L−アロ−スレオニン tert−ブチル エ
ステル、438mg(2.29mmol、3.0当量)
EDC及び4.7mg(0.038mmol、0.05
当量)DMAPで処理した。MPLC(2Lobar
Bカラム、15%酢酸エチル/ヘキサン)による精製で
454mg(83%)の標記化合物を油として得た。R
f0.30(20%酢酸エチル/ヘキサン)。 C38H58N2O11に関する分析計算値: C,6
3.49;H,8.13;N,3.90。 実測値: C,63.31;H,8.17;N,4.1
5。
ルエステル40を炭素上10%パラジウムと一緒に水素
雰囲気下24時間撹拌した。次に混合物をシーライトに
より濾過し、濃縮した。生成した白色結晶固体を5ml
ジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却し、EDC/DM
APエステル化に関する一般的手順に従って、235m
g(0.762mmol、1.0当量)N−カルボベン
ゾキシ−L−アロ−スレオニン tert−ブチル エ
ステル、438mg(2.29mmol、3.0当量)
EDC及び4.7mg(0.038mmol、0.05
当量)DMAPで処理した。MPLC(2Lobar
Bカラム、15%酢酸エチル/ヘキサン)による精製で
454mg(83%)の標記化合物を油として得た。R
f0.30(20%酢酸エチル/ヘキサン)。 C38H58N2O11に関する分析計算値: C,6
3.49;H,8.13;N,3.90。 実測値: C,63.31;H,8.17;N,4.1
5。
【0110】大環状化合物 45 上記の一般的手順(方法A)に従って、428mg
(0.595mmol)アシル アロースレオニン誘導
体44の大環状化を行った。フラッシュ クロマトグラ
フィー(20×150mmシリカゲル、1.25%およ
び2.5%メタノール/ジクロロメタン)、続いてMP
LC(Sephadex LH−20、MeOH)によ
る精製で109mg(36%)の標記化合物を得た。R
f0.50(5%メタノール/ジクロロメタン)。 C26H36N2O8に関する分析計算値: C,6
1.89;H,7.19;N,5.55。 実測値: C,62.09;H,7.21;N,5.5
9。
(0.595mmol)アシル アロースレオニン誘導
体44の大環状化を行った。フラッシュ クロマトグラ
フィー(20×150mmシリカゲル、1.25%およ
び2.5%メタノール/ジクロロメタン)、続いてMP
LC(Sephadex LH−20、MeOH)によ
る精製で109mg(36%)の標記化合物を得た。R
f0.50(5%メタノール/ジクロロメタン)。 C26H36N2O8に関する分析計算値: C,6
1.89;H,7.19;N,5.55。 実測値: C,62.09;H,7.21;N,5.5
9。
【0111】大環状化合物 46 31.0mg(0.0614mmol)の45の溶液を
1:1メタノール/テトラヒドロフラン中で脱保護し、
上記の一般的手順(方法A)に従って、32.6mg
(0.123mmol、2.0当量)Boc−Phe、
18.8mg(0.123mmol、2.0当量)HO
Btおよび23.6mg(0.123mmol、2.0
当量)EDCで処理した。フラッシュ クロマトグラフ
ィー(20×150mmシリカゲル、2.5%メタノー
ル/ジクロロメタン)、続いてMPLC(Sephad
ex LH−20、MeOH)による精製で26.7m
g(70%)の標記化合物を白色固体として得た。Rf
0.13(2.5%メタノール/ジクロロメタン)。 C32H47N3O9に関する分析計算値: C,6
2.22;H,7.67;N,6.80。 実測値: C,62.02;H,7.74;N,6.7
0。
1:1メタノール/テトラヒドロフラン中で脱保護し、
上記の一般的手順(方法A)に従って、32.6mg
(0.123mmol、2.0当量)Boc−Phe、
18.8mg(0.123mmol、2.0当量)HO
Btおよび23.6mg(0.123mmol、2.0
当量)EDCで処理した。フラッシュ クロマトグラフ
ィー(20×150mmシリカゲル、2.5%メタノー
ル/ジクロロメタン)、続いてMPLC(Sephad
ex LH−20、MeOH)による精製で26.7m
g(70%)の標記化合物を白色固体として得た。Rf
0.13(2.5%メタノール/ジクロロメタン)。 C32H47N3O9に関する分析計算値: C,6
2.22;H,7.67;N,6.80。 実測値: C,62.02;H,7.74;N,6.7
0。
【0112】実施例 C: 式I(式中W=−NH−、
Z=−OH、及びY=−CH2CH(OH)−)の大環
状レニン阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式7は式I(式中W=−NH−、Z=−OH、及び
Y=−CH2CH(OH)−)の大環状レニン阻害剤の
製造を説明する。反応式に示されるように、大環状化の
後、Boc保護基をケタール含有大環状化合物より除去
してもよいし、また生成したアミノ誘導体をBoc−P
he付与56でアシル化してもよい。ケタールの加水分
解および生成したケトン57の還元によりジオール58
を得る。他のカルボン酸、酸塩化物またはスルホン酸塩
化物をこの反応式のBoc−Pheに置き換えてジオー
ル含有阻害剤を製造してもよい。
Z=−OH、及びY=−CH2CH(OH)−)の大環
状レニン阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式7は式I(式中W=−NH−、Z=−OH、及び
Y=−CH2CH(OH)−)の大環状レニン阻害剤の
製造を説明する。反応式に示されるように、大環状化の
後、Boc保護基をケタール含有大環状化合物より除去
してもよいし、また生成したアミノ誘導体をBoc−P
he付与56でアシル化してもよい。ケタールの加水分
解および生成したケトン57の還元によりジオール58
を得る。他のカルボン酸、酸塩化物またはスルホン酸塩
化物をこの反応式のBoc−Pheに置き換えてジオー
ル含有阻害剤を製造してもよい。
【0113】
【化55】
【化56】
【0114】実施例 D: 式I(式中W=−NCH3
−、Z=−OH、及びY=−OCO−)の大環状レニン
阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式8は式I(式中W=−NCH3−、Z=−OH、
及びY=−OCO−)の大環状レニン阻害剤の製造を説
明する。反応式に示される大環状化の後、Boc保護基
を63から除去してもよいし、また生成したアミノ誘導
体を上記方法Fに記載されているようにカルボン酸、酸
塩化物またはスルホン酸塩化物でアシル化してもよい。
−、Z=−OH、及びY=−OCO−)の大環状レニン
阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式8は式I(式中W=−NCH3−、Z=−OH、
及びY=−OCO−)の大環状レニン阻害剤の製造を説
明する。反応式に示される大環状化の後、Boc保護基
を63から除去してもよいし、また生成したアミノ誘導
体を上記方法Fに記載されているようにカルボン酸、酸
塩化物またはスルホン酸塩化物でアシル化してもよい。
【0115】
【化57】
【化58】
【0116】実施例 E: 式I(式中W=−NH−、
Z=−OCOR22及びY=−OCO−)の大環状レニ
ン阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式9および10は式I(式中W=−NH−、Z=−
OCOR22、及びY=−OCO−)の大環状レニン阻
害剤の製造を説明する。反応式9に示されるように、大
環状化合物31を無水酢酸およびDMAPで処理し、ア
セテート類似体71を生成した。Cbz保護基を大環状
化合物から除去し、生成したアミノ誘導体をNα−(キ
ヌクリジン−3−イル)Phe(5s)とカップリグ
し、大環状化合物72を得た。上記方法DおよびEに記
載されているように、71から製造したアミノ誘導体を
カルボン酸、酸塩化物またはスルホン酸塩化物で同様に
アシル化してもよい。同様な方法で、ここで記載された
他の大環状化合物をカルボン酸無水物または酸塩化物で
アシル化し、同様なエステル類似体を得てもよい。官能
基がR22成分に存在する場合は、アシル化工程中これ
らを保護基で保護する必要がある。保護基は Cbz保
護基(上記参照)を除去する使用条件に安定であるよう
選択され、次に続くカップリング工程の後に除去され
る。大環状化合物のヒドロキシル基がアミノ酸のカルボ
ン酸部分でエステル化される場合は、反応式10で説明
されるように下記方法Gが使用される。
Z=−OCOR22及びY=−OCO−)の大環状レニ
ン阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式9および10は式I(式中W=−NH−、Z=−
OCOR22、及びY=−OCO−)の大環状レニン阻
害剤の製造を説明する。反応式9に示されるように、大
環状化合物31を無水酢酸およびDMAPで処理し、ア
セテート類似体71を生成した。Cbz保護基を大環状
化合物から除去し、生成したアミノ誘導体をNα−(キ
ヌクリジン−3−イル)Phe(5s)とカップリグ
し、大環状化合物72を得た。上記方法DおよびEに記
載されているように、71から製造したアミノ誘導体を
カルボン酸、酸塩化物またはスルホン酸塩化物で同様に
アシル化してもよい。同様な方法で、ここで記載された
他の大環状化合物をカルボン酸無水物または酸塩化物で
アシル化し、同様なエステル類似体を得てもよい。官能
基がR22成分に存在する場合は、アシル化工程中これ
らを保護基で保護する必要がある。保護基は Cbz保
護基(上記参照)を除去する使用条件に安定であるよう
選択され、次に続くカップリング工程の後に除去され
る。大環状化合物のヒドロキシル基がアミノ酸のカルボ
ン酸部分でエステル化される場合は、反応式10で説明
されるように下記方法Gが使用される。
【0117】
【化59】
【0118】大環状化合物 71 2mlジクロロメタン中145mg(0.242mmo
l)阻害剤31の0℃溶液に、29.6mg(0.02
7ml、0.290mmol、1.2当量)無水酢酸お
よび35.4mg(0.290mmol、1.2当量)
ジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を0.5
時間撹拌した後、フラッシュ クロマトグラフィー(2
0×150mmシリカゲル、1、2、3、4および5%
メタノール/クロロホルム40ml部)に直接かけ、6
2mg(40%)の標記化合物を得た。Rf0.50
(5%メタノール/ジクロロメタン)。 C33H47N3O10・1/2H2Oに関する分析計
算値: C,60.54;H,7.39;N,6.4
2。 実測値: C,60.24;H,7.45;N,6.2
5。
l)阻害剤31の0℃溶液に、29.6mg(0.02
7ml、0.290mmol、1.2当量)無水酢酸お
よび35.4mg(0.290mmol、1.2当量)
ジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を0.5
時間撹拌した後、フラッシュ クロマトグラフィー(2
0×150mmシリカゲル、1、2、3、4および5%
メタノール/クロロホルム40ml部)に直接かけ、6
2mg(40%)の標記化合物を得た。Rf0.50
(5%メタノール/ジクロロメタン)。 C33H47N3O10・1/2H2Oに関する分析計
算値: C,60.54;H,7.39;N,6.4
2。 実測値: C,60.24;H,7.45;N,6.2
5。
【0119】大環状化合物 72 一般的手順(方法A)に従って、阻害剤71の56.7
mg(0.0878mmol)試料を脱保護し、0.0
23ml(21.3mg、0.211mmol、2.4
当量)N−メチルモルホリン、36.6mg(0.10
5mmol、1.2当量)N−(3−キヌクリジニル)
−フェニルアラニン、16.1mg(0.105mmo
l、1.2当量)HOBtおよび27.2mg(0.1
32mmol、1.5当量)DCC(EDCでない)で
処理した。溶液を徐々に室温に加温しながら一夜中撹拌
した。反応混合物をフラッシュ クロマトグラフィー
(20×150mmシリカゲル、クロロホルム中5%、
10%および15%10:1メタノール/水酸化アンモ
ニウム100ml)に直接かけ、更にMPLC(Lob
ar Aカラム、140/7.5クロロホルム〜10:
1メタノール/水酸化アンモニウム)による精製で2
0.4mg(40%)の標記化合物を得た。
mg(0.0878mmol)試料を脱保護し、0.0
23ml(21.3mg、0.211mmol、2.4
当量)N−メチルモルホリン、36.6mg(0.10
5mmol、1.2当量)N−(3−キヌクリジニル)
−フェニルアラニン、16.1mg(0.105mmo
l、1.2当量)HOBtおよび27.2mg(0.1
32mmol、1.5当量)DCC(EDCでない)で
処理した。溶液を徐々に室温に加温しながら一夜中撹拌
した。反応混合物をフラッシュ クロマトグラフィー
(20×150mmシリカゲル、クロロホルム中5%、
10%および15%10:1メタノール/水酸化アンモ
ニウム100ml)に直接かけ、更にMPLC(Lob
ar Aカラム、140/7.5クロロホルム〜10:
1メタノール/水酸化アンモニウム)による精製で2
0.4mg(40%)の標記化合物を得た。
【0120】
【化60】
【化61】
【0121】大環状化合物33のエステル製造のための
一般的手順: 方法G ─────────────────────────
─────────── 33の撹拌ジクロロメタン溶液に適当なアミノ酸のN−
Boc誘導体(Boc−AA)、EDC(2当量)およ
びDMAP(0.25当量)を加え、混合物を一夜中撹
拌した。反応合物を酢酸エチル、ジクロロメタンおよび
エーテル(3:1:1)の混合物で希釈し、重炭酸ナト
リウムの飽和水性溶液と塩水で洗浄した。有機相を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濾過し、油に濃縮し
た。フラッシュ カラム クロマトグラフィー(ジクロ
ロメタン中傾斜メタノール(2〜5%))による粗油の
精製でBoc−AAエステル73および74を得た。次
にBoc誘導体をジクロロメタン中TFAで処理し、精
製後、それらのTFA塩として大環状化合物75および
76をえた。
一般的手順: 方法G ─────────────────────────
─────────── 33の撹拌ジクロロメタン溶液に適当なアミノ酸のN−
Boc誘導体(Boc−AA)、EDC(2当量)およ
びDMAP(0.25当量)を加え、混合物を一夜中撹
拌した。反応合物を酢酸エチル、ジクロロメタンおよび
エーテル(3:1:1)の混合物で希釈し、重炭酸ナト
リウムの飽和水性溶液と塩水で洗浄した。有機相を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濾過し、油に濃縮し
た。フラッシュ カラム クロマトグラフィー(ジクロ
ロメタン中傾斜メタノール(2〜5%))による粗油の
精製でBoc−AAエステル73および74を得た。次
にBoc誘導体をジクロロメタン中TFAで処理し、精
製後、それらのTFA塩として大環状化合物75および
76をえた。
【0122】
【0123】
【0124】
【0125】
【0126】実施例 F: 式I(式中W=−NH−、
Z=−OH、Y=−OCO−およびA−Bは置換ラクタ
ム)の大環状レニン阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式11は式I(式中W=−NH−、Z=−OH、Y
=−OCO−およびA−Bは置換ラクタム部分)の大環
状レニン阻害剤の製造を説明する。大環状化合物36か
らBoc保護基を除去して生成したアミノ類似体36A
をアルデヒド78(アセタール77の加水分解より製
造)で還元的にアルキル化し、79を得た。次にLiO
OHの処理および生成したアミノ酸中間体の環化ラクタ
ム生成物80を得た。次に大環状化合物81、82およ
び83の製造を示されるように行った。上記方法Dおよ
びEに記載されているように、アミノ誘導体81を他の
カルボン酸、酸塩化物またはスルホン酸塩化物で同様に
アシル化してもよい。
Z=−OH、Y=−OCO−およびA−Bは置換ラクタ
ム)の大環状レニン阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式11は式I(式中W=−NH−、Z=−OH、Y
=−OCO−およびA−Bは置換ラクタム部分)の大環
状レニン阻害剤の製造を説明する。大環状化合物36か
らBoc保護基を除去して生成したアミノ類似体36A
をアルデヒド78(アセタール77の加水分解より製
造)で還元的にアルキル化し、79を得た。次にLiO
OHの処理および生成したアミノ酸中間体の環化ラクタ
ム生成物80を得た。次に大環状化合物81、82およ
び83の製造を示されるように行った。上記方法Dおよ
びEに記載されているように、アミノ誘導体81を他の
カルボン酸、酸塩化物またはスルホン酸塩化物で同様に
アシル化してもよい。
【0127】
【化62】
【化63】
【0128】実施例G 構造式I(式中、W=−NH−,Z=−OH,Y=−O
CO−,及びA−Bは縮合したラクタムである。)の大
環状レニン阻害剤の製造。 ─────────────────────────
─────────── 反応式12は、W=−NH−,Z=−OH,Y=−OC
O−,及びA−Bが縮合したラクタムである構造式Iの
大環状レニン阻害剤の製造を説明している。インドール
86は示す様に製造され大環状化合物36A(大環状化
合物36をTFAで処理することより製造される)の還
元的なアルキル化に用いられる。得られる大環状化合物
87を反応式12で示す処理により大環状化合物88が
得られる。
CO−,及びA−Bは縮合したラクタムである。)の大
環状レニン阻害剤の製造。 ─────────────────────────
─────────── 反応式12は、W=−NH−,Z=−OH,Y=−OC
O−,及びA−Bが縮合したラクタムである構造式Iの
大環状レニン阻害剤の製造を説明している。インドール
86は示す様に製造され大環状化合物36A(大環状化
合物36をTFAで処理することより製造される)の還
元的なアルキル化に用いられる。得られる大環状化合物
87を反応式12で示す処理により大環状化合物88が
得られる。
【0129】
【化64】
【0130】ベンジルエステル85. インドール84(888mg、5.51ミリモル)、ベ
ンジルアルコール(655mg,0.63mL,6.0
6ミリモル,1.1当量)、トシル酸(52mg,0.
275ミリモル,0.05当量),トルエン(11m
L)の溶液をディーン−スタークトラップで水分除去を
行いながら一晩加熱還流した。さらにベンジルアルコー
ル(655mg、0.63mL,6.06ミリモル,
1.1当量)を添加し、この溶液をさらに24時間加熱
還流した。次に冷却、酢酸エチル(300mL)で希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリ
ウム水溶液(75mL分割して)で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー(40×150ミリシリカゲル,15
%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して標記化合物8
82mg(収率64%)を得た。1H−NMR(300
MHz,CD3OD)δ7.79−7.04(m,10
H),5.37(S,2H).
ンジルアルコール(655mg,0.63mL,6.0
6ミリモル,1.1当量)、トシル酸(52mg,0.
275ミリモル,0.05当量),トルエン(11m
L)の溶液をディーン−スタークトラップで水分除去を
行いながら一晩加熱還流した。さらにベンジルアルコー
ル(655mg、0.63mL,6.06ミリモル,
1.1当量)を添加し、この溶液をさらに24時間加熱
還流した。次に冷却、酢酸エチル(300mL)で希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリ
ウム水溶液(75mL分割して)で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー(40×150ミリシリカゲル,15
%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して標記化合物8
82mg(収率64%)を得た。1H−NMR(300
MHz,CD3OD)δ7.79−7.04(m,10
H),5.37(S,2H).
【0131】アルデヒド 86. ベンジルエステル85(198mg,0.787ミリモ
ル),N−メチルホルムアニリド(160mg,0.1
5mL,1.18ミリモル,1.5当量)、オキシ塩化
リン(181mg,0.11mL,1.18ミリモル,
1.5当量)、オルトジクロロベンゼン(0.5mL)
の溶液を100℃で6時間加熱した。次に冷却、酢酸エ
チル(250mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL、分割
して)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(35×
150ミリシリカゲル,15%酢酸エチル/ヘキサン)
で精製し標記化合物62mg(収率28%)を得た。1
H−NMR(300MHz,CDCl3)δ10.75
(s,1H),9.41(br s,1H),8.47
(d,J=7.8Hz,1H),7.53−7.20
(m,8H),5.48(s,2H);MS(FAB)
280(M+1).
ル),N−メチルホルムアニリド(160mg,0.1
5mL,1.18ミリモル,1.5当量)、オキシ塩化
リン(181mg,0.11mL,1.18ミリモル,
1.5当量)、オルトジクロロベンゼン(0.5mL)
の溶液を100℃で6時間加熱した。次に冷却、酢酸エ
チル(250mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL、分割
して)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(35×
150ミリシリカゲル,15%酢酸エチル/ヘキサン)
で精製し標記化合物62mg(収率28%)を得た。1
H−NMR(300MHz,CDCl3)δ10.75
(s,1H),9.41(br s,1H),8.47
(d,J=7.8Hz,1H),7.53−7.20
(m,8H),5.48(s,2H);MS(FAB)
280(M+1).
【0132】大環状化合物 87. 一般的手順(方法F)に従って、大環状化合物36(4
6mg,0.0811ミリモル)を1:1のTFA/ジ
クロロメタン(2mL)で1時間処理することにより脱
保護し、得られた大環状化合物36Aを無水メタノール
(0.4mL)に溶解した。この溶液にインドール86
(23mg,0.0811ミリモル,1.0当量)及び
粉末の4Aシーブスを添加した。シアン化水素化ホウ素
ナトリウム(5.1mg,0.0811ミリモル,1.
0当量)のTHF(0.2mL)溶液を7時間にわたり
滴下した。得られた混合物を室温で2日間撹拌した。酢
酸エチル(200mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液(50−mL
分割して)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2
0×150ミリシリカゲル,150mLの1.25,
2.5,3.75%メタノール/ジクロロメタン)で精
製して標記化合物30mg(収率51%)を得た。
6mg,0.0811ミリモル)を1:1のTFA/ジ
クロロメタン(2mL)で1時間処理することにより脱
保護し、得られた大環状化合物36Aを無水メタノール
(0.4mL)に溶解した。この溶液にインドール86
(23mg,0.0811ミリモル,1.0当量)及び
粉末の4Aシーブスを添加した。シアン化水素化ホウ素
ナトリウム(5.1mg,0.0811ミリモル,1.
0当量)のTHF(0.2mL)溶液を7時間にわたり
滴下した。得られた混合物を室温で2日間撹拌した。酢
酸エチル(200mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液(50−mL
分割して)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2
0×150ミリシリカゲル,150mLの1.25,
2.5,3.75%メタノール/ジクロロメタン)で精
製して標記化合物30mg(収率51%)を得た。
【0133】大環状化合物 88. 大環状化合物87(26mg,0.0351ミリモル)
のTHF(1mL)溶液を水素雰囲気下3時間10%P
d/C(50mg)で処理した。混合物を▲ろ▼過し濃
縮した。残留物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、
0℃に冷却した。この溶液にHOBt(10.7mg,
0.701ミリモル,2.0当量)及びEDC(13.
4mg,0.701ミリモル,2.0当量)を添加し
た。この溶液を室温まで徐々にあたためながら一晩撹拌
した。酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液(5
0mL分割して)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(20×150ミリシリカゲル,100mLの1.2
5,2.5,3.75,5%メタノール/ジクロロメタ
ン)により精製して標記化合物9.7mg(収率44
%)を得た。
のTHF(1mL)溶液を水素雰囲気下3時間10%P
d/C(50mg)で処理した。混合物を▲ろ▼過し濃
縮した。残留物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、
0℃に冷却した。この溶液にHOBt(10.7mg,
0.701ミリモル,2.0当量)及びEDC(13.
4mg,0.701ミリモル,2.0当量)を添加し
た。この溶液を室温まで徐々にあたためながら一晩撹拌
した。酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液(5
0mL分割して)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(20×150ミリシリカゲル,100mLの1.2
5,2.5,3.75,5%メタノール/ジクロロメタ
ン)により精製して標記化合物9.7mg(収率44
%)を得た。
【0134】実施例H 構造式I(式中、W=−NH−,Z=−OH,Y=−O
CO−,及びR16が第四アンモニウム基を結合してい
る)の大環状レニン阻害剤の製造。 ─────────────────────────
─────────── 反応式13は、W=−NH−,Z=−OH,Y=−OC
O−,及びR16置換基が第四アンモニウム基を結合し
ている構造式Iの大環状レニン阻害剤の製造を説明して
いる。R16置換基における第三級アミノ基を含むこの
大環状化合物をヨウ化メチルの様なアルキルハライドで
処理する。イオン交換クロマトグラフィーを用いて得ら
れる生成物を塩化物の塩に変換する。ある場合には、四
級化工程の前に大環状化合物の水酸基をシリルエーテル
として保護することが有効でもある。そして四級化工程
の後にこの保護基を除去する。
CO−,及びR16が第四アンモニウム基を結合してい
る)の大環状レニン阻害剤の製造。 ─────────────────────────
─────────── 反応式13は、W=−NH−,Z=−OH,Y=−OC
O−,及びR16置換基が第四アンモニウム基を結合し
ている構造式Iの大環状レニン阻害剤の製造を説明して
いる。R16置換基における第三級アミノ基を含むこの
大環状化合物をヨウ化メチルの様なアルキルハライドで
処理する。イオン交換クロマトグラフィーを用いて得ら
れる生成物を塩化物の塩に変換する。ある場合には、四
級化工程の前に大環状化合物の水酸基をシリルエーテル
として保護することが有効でもある。そして四級化工程
の後にこの保護基を除去する。
【0135】
【化65】
【0136】大環状の阻害剤 89. 大環状化合物33をDMF中過剰のヨウドメタンで処理
する。ヨウ化物を塩化物イオンでイオン交換させて精製
後四級化された阻害剤89を与える。
する。ヨウ化物を塩化物イオンでイオン交換させて精製
後四級化された阻害剤89を与える。
【0137】大環状化合物 90. 33のジクロロメタン溶液にトリエチルアミン及びt−
ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
(t−BuMe2−SiOTf)を添加し、混合物を2
〜3時間撹拌する。シリル化終了後、この反応混合物を
酢酸エチル−ジクロロメタン−エーテル(3:1:1)
の混合液へ注ぎ込み、水そして飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄する。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製してシリル化された大環状化合物90
を与える。
ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
(t−BuMe2−SiOTf)を添加し、混合物を2
〜3時間撹拌する。シリル化終了後、この反応混合物を
酢酸エチル−ジクロロメタン−エーテル(3:1:1)
の混合液へ注ぎ込み、水そして飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄する。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製してシリル化された大環状化合物90
を与える。
【0138】大環状化合物 91 大環状のt−ブチルジメチルシリルエーテル85をジク
ロロメタン中のトリメチルオキソニウム テトラフルオ
ロボレートで処理し、精製後、四級化されたテトラフル
オロボレート塩91を与える。
ロロメタン中のトリメチルオキソニウム テトラフルオ
ロボレートで処理し、精製後、四級化されたテトラフル
オロボレート塩91を与える。
【0139】大環状の阻害剤 89 大環状化合物91のt−ブチルジメチルシリル基をピリ
ジン中フッ化水素酸での処理により除去し、次に得られ
たテトラフルオロボレート塩を塩化物でイオン交換して
四級化した阻害剤89を与える。
ジン中フッ化水素酸での処理により除去し、次に得られ
たテトラフルオロボレート塩を塩化物でイオン交換して
四級化した阻害剤89を与える。
【0140】実施例I 構造式I(式中、W=−NH−,Z=−OH,Y=−O
CO−,及びR11=メチルである)の大環状レニン阻
害剤の製造。 ─────────────────────────
─────────── 反応式14は、W=−NH−,Z=−OH,Y=−OC
O−,及びR11=メチルである構造式Iの大環状レニ
ン阻害剤の製造を説明している。反応式中で示す様に、
中間体29をN−Meセリン誘導体と結合させて92を
与える。脱保護そして環化により大環状化合物93を与
える。93のBoc保護基を除去し、得られるアミノ酸
誘導体をカルボン酸(方法Fにおいて述べた様に)、又
は標準的手順として用いられる酸クロリド又はスルホニ
ルクロリドでアシル化して94の様な阻害剤を与える。
R11がメチル以外のアルキル基を有する大環状化合物
の阻害剤は適切なN−アルキルセリン誘導体から入手で
きる。
CO−,及びR11=メチルである)の大環状レニン阻
害剤の製造。 ─────────────────────────
─────────── 反応式14は、W=−NH−,Z=−OH,Y=−OC
O−,及びR11=メチルである構造式Iの大環状レニ
ン阻害剤の製造を説明している。反応式中で示す様に、
中間体29をN−Meセリン誘導体と結合させて92を
与える。脱保護そして環化により大環状化合物93を与
える。93のBoc保護基を除去し、得られるアミノ酸
誘導体をカルボン酸(方法Fにおいて述べた様に)、又
は標準的手順として用いられる酸クロリド又はスルホニ
ルクロリドでアシル化して94の様な阻害剤を与える。
R11がメチル以外のアルキル基を有する大環状化合物
の阻害剤は適切なN−アルキルセリン誘導体から入手で
きる。
【0141】
【化66】
【0142】N−Meセリンエステル 92. ベンジルエステル29(1060mg,1.68ミリモ
ル),1:1のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタンの溶
液を室温で5時間撹拌した。この溶液を濃縮し、微量の
酸をトルエンで共沸させて除去した。得られた油状物質
を真空下P2O5/KOH上で一晩乾燥した。その間
に、N−Me−N−Boc−O−ベンジルセリンシクロ
ヘキシルアミン塩を300mLのジクロロメタンに溶解
し、1規定重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。この化合物を脱保護
したエステルのジクロロメタン(10mL)の溶液に添
加した。この混合物を0℃に冷却した後、N−メチルモ
ルホリン(374mg,0.41mL,3.70ミリモ
ル,2.2当量),HOBt(515mg,3.36ミ
リモル,2.0当量)及びEDC(645mg,3.3
6ミリモル,2.0当量)を添加した。この溶液を室温
まで徐々にあたためながら一晩撹拌した。次に酢酸エチ
ル(500mL)で希釈し、連続して飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。MPLC(ロ
ーバーBカラム,40%酢酸エチル/ヘキサン)により
精製して標記化合物330mg(収率25%)を得た。 C43H63N3O10・1/4H2Oとしての元素分
析: 計算値: C,65.66;H,8.14;N,5.3
4% 実測値: C,65.35;H,8.18;N,5.2
9%
ル),1:1のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタンの溶
液を室温で5時間撹拌した。この溶液を濃縮し、微量の
酸をトルエンで共沸させて除去した。得られた油状物質
を真空下P2O5/KOH上で一晩乾燥した。その間
に、N−Me−N−Boc−O−ベンジルセリンシクロ
ヘキシルアミン塩を300mLのジクロロメタンに溶解
し、1規定重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。この化合物を脱保護
したエステルのジクロロメタン(10mL)の溶液に添
加した。この混合物を0℃に冷却した後、N−メチルモ
ルホリン(374mg,0.41mL,3.70ミリモ
ル,2.2当量),HOBt(515mg,3.36ミ
リモル,2.0当量)及びEDC(645mg,3.3
6ミリモル,2.0当量)を添加した。この溶液を室温
まで徐々にあたためながら一晩撹拌した。次に酢酸エチ
ル(500mL)で希釈し、連続して飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。MPLC(ロ
ーバーBカラム,40%酢酸エチル/ヘキサン)により
精製して標記化合物330mg(収率25%)を得た。 C43H63N3O10・1/4H2Oとしての元素分
析: 計算値: C,65.66;H,8.14;N,5.3
4% 実測値: C,65.35;H,8.18;N,5.2
9%
【0143】大環状化合物 93. セリンエステル92(301mg,0.385ミリモ
ル)の2:1のエタノール/シクロヘキセン(4mL)
溶液を20%Pd(OH)2/C上還流温度で6時間撹
拌した。TLCはベンジルエーテルの残存を示したので
この混合物を冷却、▲ろ▼過、濃縮し、再反応を5時間
行った。この懸濁液を▲ろ▼過し、濃縮した。得られた
油状物質をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、
EDC(148mg,0.770ミリモル,2.0当
量)、DMAP(41.7mg,0.424ミリモル,
1.1当量)、DMAP塩酸塩(122mg,0.77
0ミリモル,2.0当量)、クロロホルム(25mL)
の還流溶液に19時間にわたって滴下した。滴下終了
後、この溶液を冷却、酢酸エチル(300mL)で希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリ
ウム水溶液(100mL分割して)で連続的に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー(20×150ミリシリカゲル,1.
25,2.5及び3.75%メタノール/ジクロロメタ
ン)続いてMPLC(30ミリ×2メーターLH−2
0,メタノール)により精製して標記化合物145mg
(収率65%)を白色固体として得た。 C29H49N3O9としての元素分析: 計算値: C,59.67;H,8.46;N,7.2
0% 実測値: C,59.50;H,8.50;N,7.1
1%
ル)の2:1のエタノール/シクロヘキセン(4mL)
溶液を20%Pd(OH)2/C上還流温度で6時間撹
拌した。TLCはベンジルエーテルの残存を示したので
この混合物を冷却、▲ろ▼過、濃縮し、再反応を5時間
行った。この懸濁液を▲ろ▼過し、濃縮した。得られた
油状物質をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、
EDC(148mg,0.770ミリモル,2.0当
量)、DMAP(41.7mg,0.424ミリモル,
1.1当量)、DMAP塩酸塩(122mg,0.77
0ミリモル,2.0当量)、クロロホルム(25mL)
の還流溶液に19時間にわたって滴下した。滴下終了
後、この溶液を冷却、酢酸エチル(300mL)で希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリ
ウム水溶液(100mL分割して)で連続的に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー(20×150ミリシリカゲル,1.
25,2.5及び3.75%メタノール/ジクロロメタ
ン)続いてMPLC(30ミリ×2メーターLH−2
0,メタノール)により精製して標記化合物145mg
(収率65%)を白色固体として得た。 C29H49N3O9としての元素分析: 計算値: C,59.67;H,8.46;N,7.2
0% 実測値: C,59.50;H,8.50;N,7.1
1%
【0144】大環状化合物 94. 大環状化合物93の検体(20.3mg,0.0348
ミリモル)を脱保護し、BocPhe(27.7mg,
0.104ミリモル,3当量)、N−メチルモルホリン
(7.74mg,0.0084mL,0.0765ミリ
モル,2.2当量)、EDC(20.0mg,0.10
4ミリモル,3当量)、HOBt(16.0mg,0.
104ミリモル,3当量)で一般的手順(方法F)に従
って処理した。水性処理後、この反応混合物をフラッシ
ュクロマトグラフィー(20×150ミリシリカゲル,
100mLの1.75,2.5,3.75%メタノール
/ジクロロメタン)により精製した。さらにフラッシュ
クロマトグラフィー(20×150ミリシリカゲル,3
0mLの酢酸エチルそしてメタノール)により精製して
標記化合物4.5mg(収率18%)を白色固体として
得た。1H−NMR(300MHz,CD3OD,2つ
のコンホマーの3:1混合物)
ミリモル)を脱保護し、BocPhe(27.7mg,
0.104ミリモル,3当量)、N−メチルモルホリン
(7.74mg,0.0084mL,0.0765ミリ
モル,2.2当量)、EDC(20.0mg,0.10
4ミリモル,3当量)、HOBt(16.0mg,0.
104ミリモル,3当量)で一般的手順(方法F)に従
って処理した。水性処理後、この反応混合物をフラッシ
ュクロマトグラフィー(20×150ミリシリカゲル,
100mLの1.75,2.5,3.75%メタノール
/ジクロロメタン)により精製した。さらにフラッシュ
クロマトグラフィー(20×150ミリシリカゲル,3
0mLの酢酸エチルそしてメタノール)により精製して
標記化合物4.5mg(収率18%)を白色固体として
得た。1H−NMR(300MHz,CD3OD,2つ
のコンホマーの3:1混合物)
【0145】実施例J 構造式I(式中、W=−O−,Z=−OH,及びY=−
OCO−)の大環状レニン阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式15は、W=−O−,Z=−OH,及びY=−O
CO−である構造式Iの大環状レニン阻害剤の製造を説
明している。大環状化合物101からBoc保護基を除
去した後、得られるアミノ類似体をBoc−Pheでア
シル化して大環状化合物102を与え、又スルホニルク
ロリドの他のカルボン酸でアシル化して同様な類似体を
与える。
OCO−)の大環状レニン阻害剤の製造 ─────────────────────────
─────────── 反応式15は、W=−O−,Z=−OH,及びY=−O
CO−である構造式Iの大環状レニン阻害剤の製造を説
明している。大環状化合物101からBoc保護基を除
去した後、得られるアミノ類似体をBoc−Pheでア
シル化して大環状化合物102を与え、又スルホニルク
ロリドの他のカルボン酸でアシル化して同様な類似体を
与える。
【0146】
【化67】
【化68】
【0147】アシル オキサゾリジノン 96 オキサゾリジノン95のTHF180ml溶液に、−7
8℃でn−ブチル リチウム20.1ml(50.3ミ
リモル、ヘキサンの2.5M溶液)を添加した。5分間
後、塩化ベンゾイルオキシアセチル10.2g(98.
8,73ml,55.3ミリモル)を添加した。この溶
液を−78℃で15分間、室温で15分間撹拌した後、
水酸化アンモニウム飽和水溶液を加えてクエンチした。
揮発分を除去し、水性残留物をジクロロメタン200m
lで3回抽出した。水性抽出物を一緒にして、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質部
分をMPLC〔直列2個のローバー(Lobar)βシ
リカゲルカラム、35%酢酸エチル/ヘキサン使用〕で
精製して、油状物質3.01gを得、これは結晶化し
た。油状物質の残分は、熱エタノールで再結晶し(2回
回収した)、表題の化合物をさらに10.04g(全収
率80%)を得た。 元素分析:C19H19NO4の計算値: C,70.
14;H,5.89;N,4.30. 実測値: C,
70.25;H,6.02;N4.24。
8℃でn−ブチル リチウム20.1ml(50.3ミ
リモル、ヘキサンの2.5M溶液)を添加した。5分間
後、塩化ベンゾイルオキシアセチル10.2g(98.
8,73ml,55.3ミリモル)を添加した。この溶
液を−78℃で15分間、室温で15分間撹拌した後、
水酸化アンモニウム飽和水溶液を加えてクエンチした。
揮発分を除去し、水性残留物をジクロロメタン200m
lで3回抽出した。水性抽出物を一緒にして、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質部
分をMPLC〔直列2個のローバー(Lobar)βシ
リカゲルカラム、35%酢酸エチル/ヘキサン使用〕で
精製して、油状物質3.01gを得、これは結晶化し
た。油状物質の残分は、熱エタノールで再結晶し(2回
回収した)、表題の化合物をさらに10.04g(全収
率80%)を得た。 元素分析:C19H19NO4の計算値: C,70.
14;H,5.89;N,4.30. 実測値: C,
70.25;H,6.02;N4.24。
【0148】アルドール アダクト 97 アシルアミド962.20g(6.78ミリモル)のジ
クロロメタン20mlの溶液に、−78℃でジ−n−ブ
チルボリルトリフラート2.04g(1.87ml,
7.45ミリモル,1.1当量)およびトリエチルアミ
ン0.82g(1.13ml,8.13ミリモル,1.
2当量)を添加した。反応混合物を−78℃で1.5時
間撹拌した後、シクロヘキシルアセトアルデヒド1.0
3g(8.13ミリモル、1.2当量)のジクロロメタ
ン5ml溶液をチューブを通して添加した。この溶液を
−78℃で4時間撹拌した後、酢酸エチル500ml中
に注加し、1N硫酸水素ナトリウム水溶液と飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮した。MPLC(直列2個のローバーBシリ
カゲルカラム、35%酢酸エチル/ヘキサン使用)によ
り精製し、白色固体の表題の化合写2.21g(72
%)を得た。 元素分析:C27H33NO5・1/4H2Oの計算
値: C,71.11;H,7.40;N,3.07.
実測値; C,71.25;H,7.43;N,2.
85。
クロロメタン20mlの溶液に、−78℃でジ−n−ブ
チルボリルトリフラート2.04g(1.87ml,
7.45ミリモル,1.1当量)およびトリエチルアミ
ン0.82g(1.13ml,8.13ミリモル,1.
2当量)を添加した。反応混合物を−78℃で1.5時
間撹拌した後、シクロヘキシルアセトアルデヒド1.0
3g(8.13ミリモル、1.2当量)のジクロロメタ
ン5ml溶液をチューブを通して添加した。この溶液を
−78℃で4時間撹拌した後、酢酸エチル500ml中
に注加し、1N硫酸水素ナトリウム水溶液と飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮した。MPLC(直列2個のローバーBシリ
カゲルカラム、35%酢酸エチル/ヘキサン使用)によ
り精製し、白色固体の表題の化合写2.21g(72
%)を得た。 元素分析:C27H33NO5・1/4H2Oの計算
値: C,71.11;H,7.40;N,3.07.
実測値; C,71.25;H,7.43;N,2.
85。
【0149】エステル 98 アルドールアゾクト972.21g(4.88ml)
と、N−BocセリンO−ベンジルエーテル2.89g
(9.77ミリモル,1当量)とをEDC/DMAPエ
ステル化の通常の手順に従って結合させた。MPLC
(直列2個のローバーβシリカゲルカラム,20%酢酸
エチル/ヘキサン)により精製して、白色発泡体の表題
の化合物3.42g(96%)を得た。Rf0.64 元素分析:C42H52N2O9の計算値: C,6
9.21;H,7.19;N,3.84. 実測値:
C,69.08;H,7.27;N,3.55.
と、N−BocセリンO−ベンジルエーテル2.89g
(9.77ミリモル,1当量)とをEDC/DMAPエ
ステル化の通常の手順に従って結合させた。MPLC
(直列2個のローバーβシリカゲルカラム,20%酢酸
エチル/ヘキサン)により精製して、白色発泡体の表題
の化合物3.42g(96%)を得た。Rf0.64 元素分析:C42H52N2O9の計算値: C,6
9.21;H,7.19;N,3.84. 実測値:
C,69.08;H,7.27;N,3.55.
【0150】酸 99 エステル983.42g(4.69ミリモル)を、TH
F/水3:1の混合溶剤94mlの溶液に0℃で、30
%過酸化水素1.88ml(18.8ミリモル,4当
量)、つづいて水酸化リチウム/水和物394mg
(9.38ミリモル,2当量)を添加した。この反応混
合物を40分間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム2.60
g(20.6ミリモル,4.4当量)の水20mlの溶
液を加えクエンチした。この混合物を、酢酸エチル1l
と、1N硫酸水素ナトリウム水溶液250mlが入った
分液漏斗に注加した。液層を分離した。水性相を酢酸エ
チル500mlで洗浄した。有機層を一緒にして無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して透明な油状物質を
得た。MPLC〔0.03×2mセファデックス(Se
phadex)LH−2,メタノール使用〕により精製
して、白色発泡体の表題の化合物2.13g(80%)
を得た。
F/水3:1の混合溶剤94mlの溶液に0℃で、30
%過酸化水素1.88ml(18.8ミリモル,4当
量)、つづいて水酸化リチウム/水和物394mg
(9.38ミリモル,2当量)を添加した。この反応混
合物を40分間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム2.60
g(20.6ミリモル,4.4当量)の水20mlの溶
液を加えクエンチした。この混合物を、酢酸エチル1l
と、1N硫酸水素ナトリウム水溶液250mlが入った
分液漏斗に注加した。液層を分離した。水性相を酢酸エ
チル500mlで洗浄した。有機層を一緒にして無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して透明な油状物質を
得た。MPLC〔0.03×2mセファデックス(Se
phadex)LH−2,メタノール使用〕により精製
して、白色発泡体の表題の化合物2.13g(80%)
を得た。
【0151】ベンジルエステル 100 酸991.92g(3.37ミリモル)とベンジル−5
−ヒドロキシ−6−(4′−モルホリノ)ヘキサノアー
ト1.04g(3.37ミリモル,1当量)とを、ED
C/DMAPエステル化の通常の手順に従って結合させ
た。冷蔵庫中で一夜反応させ、精製のための酸洗浄は省
いた。フラッシュクロマトグラフィ(30×150mm
シリカゲル,35%酢酸エチル/ヘキサン使用)、つづ
いてMPLC(ローバーβシリカゲルカラム,40%酢
酸エチル/ヘキサン使用)により精製して、ジアステレ
オマー混合物である表題の化合物1.59g(55%)
を得た。 元素分析:C49H66N2O6計算値: C,68.
51;H,7.74;N,3.26。 実測値: C,
68.64;H,7.71;N,3.42。
−ヒドロキシ−6−(4′−モルホリノ)ヘキサノアー
ト1.04g(3.37ミリモル,1当量)とを、ED
C/DMAPエステル化の通常の手順に従って結合させ
た。冷蔵庫中で一夜反応させ、精製のための酸洗浄は省
いた。フラッシュクロマトグラフィ(30×150mm
シリカゲル,35%酢酸エチル/ヘキサン使用)、つづ
いてMPLC(ローバーβシリカゲルカラム,40%酢
酸エチル/ヘキサン使用)により精製して、ジアステレ
オマー混合物である表題の化合物1.59g(55%)
を得た。 元素分析:C49H66N2O6計算値: C,68.
51;H,7.74;N,3.26。 実測値: C,
68.64;H,7.71;N,3.42。
【0152】大環状化合物101 ベンジルエステル1001.573mg(1.831ミ
リモル)と、炭素担持20%水酸化パラジウム1.88
gのエタノール/シクロヘキサン2:1の混合溶剤18
ml液との懸濁液とを、還流下で12時間加熱した。つ
いでこの懸濁液を▲ろ▼過し、濃縮した。得られた油状
物質をテトラビドロフラン18mlに溶解し、この溶液
を、EDC702mg(3.66ミリモル,2.0当
量),DMAP246mg(2.01ミリモル,1.1
当量)およびDMAP塩酸塩581mg(3.66m
g,2.0当量)のクロロホルムを含有しないエタノー
ル100ml溶液を還流させている中に21時間かけて
滴下した。添加終了後、溶液を冷却し、酢酸エチル50
0mlで希釈し、飽和炭素水素ナトリウム溶液および飽
和塩化ナトリウム溶液をそれぞれ250mlづつで順番
に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィ(30×150mmシ
リカゲル,2.5%メタノール/ジクロロメタン)、つ
いでMPLC(ローバーβシリカゲルカラム、80:2
0:5酢酸エチル/ヘキサン/イソプロパノール)によ
り精製して、溶離の速いジアステレオマー80mg〔R
f0.29(70%酢酸エチル/ヘキサン〕と表題の化
合物73mg(7%)を得た。
リモル)と、炭素担持20%水酸化パラジウム1.88
gのエタノール/シクロヘキサン2:1の混合溶剤18
ml液との懸濁液とを、還流下で12時間加熱した。つ
いでこの懸濁液を▲ろ▼過し、濃縮した。得られた油状
物質をテトラビドロフラン18mlに溶解し、この溶液
を、EDC702mg(3.66ミリモル,2.0当
量),DMAP246mg(2.01ミリモル,1.1
当量)およびDMAP塩酸塩581mg(3.66m
g,2.0当量)のクロロホルムを含有しないエタノー
ル100ml溶液を還流させている中に21時間かけて
滴下した。添加終了後、溶液を冷却し、酢酸エチル50
0mlで希釈し、飽和炭素水素ナトリウム溶液および飽
和塩化ナトリウム溶液をそれぞれ250mlづつで順番
に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィ(30×150mmシ
リカゲル,2.5%メタノール/ジクロロメタン)、つ
いでMPLC(ローバーβシリカゲルカラム、80:2
0:5酢酸エチル/ヘキサン/イソプロパノール)によ
り精製して、溶離の速いジアステレオマー80mg〔R
f0.29(70%酢酸エチル/ヘキサン〕と表題の化
合物73mg(7%)を得た。
【0153】大環状化合物102 大環状化合物10128mg(0.0492ミリモル)
のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン1:1の混合溶剤
溶液を室温で0.5時間撹拌した。この溶液を濃縮し、
微量の酸を、テトラヒドロフランおよびトルエンを用い
て共沸蒸留で除去した。得られた油状物質を真空下P2
O5/KOH上で数時間乾燥した。ついでこれをジクロ
ロメタン/mlに溶解し、N−メチルモルホリン0.0
11ml(18mg,0.0985ミリモル,2当
量),BocPhe26mg(0.0985ミリモル,
2当量),HOBt15mg(0.0985ミリモル,
2当量),およびEDC19mg(0.0985ミリモ
ル,2当量)で処理した。この溶液を室温に漸次加温し
ながら一夜撹拌した。これを直接フラッシュクロマトグ
ラフィ(20×150mmシリカゲル,2.5%メタノ
ール/ジクロロメタン)にかけた。さらにMPLC(ロ
ーバーAシリカゲルカラム,クロロホルム99とメタノ
ール/水酸化アンモニウム(10:1)を1として使
用)により精製して、透明ガラス状の表題の化合物22
mg(62%)を得た。 元素分析: C37H55N3O11・1/2H2Oの
計算値: C,61.14;H,7.77;N,5.7
8. 実測値: C,61,49;H,7.84;N,
5.58。
のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン1:1の混合溶剤
溶液を室温で0.5時間撹拌した。この溶液を濃縮し、
微量の酸を、テトラヒドロフランおよびトルエンを用い
て共沸蒸留で除去した。得られた油状物質を真空下P2
O5/KOH上で数時間乾燥した。ついでこれをジクロ
ロメタン/mlに溶解し、N−メチルモルホリン0.0
11ml(18mg,0.0985ミリモル,2当
量),BocPhe26mg(0.0985ミリモル,
2当量),HOBt15mg(0.0985ミリモル,
2当量),およびEDC19mg(0.0985ミリモ
ル,2当量)で処理した。この溶液を室温に漸次加温し
ながら一夜撹拌した。これを直接フラッシュクロマトグ
ラフィ(20×150mmシリカゲル,2.5%メタノ
ール/ジクロロメタン)にかけた。さらにMPLC(ロ
ーバーAシリカゲルカラム,クロロホルム99とメタノ
ール/水酸化アンモニウム(10:1)を1として使
用)により精製して、透明ガラス状の表題の化合物22
mg(62%)を得た。 元素分析: C37H55N3O11・1/2H2Oの
計算値: C,61.14;H,7.77;N,5.7
8. 実測値: C,61,49;H,7.84;N,
5.58。
【0154】実施例K W=−NH−,Z=−OH,Y=−OCO−で、A−B
がヒドロオキシエチレンイソステアである式Iで表わさ
れる大環状レニン抑制剤の調製 反応式16は、W=−NH−,Z=−OH,Y=−OC
O−であってA−Bがヒドロキシエチレンイソステアで
ある式Iで表わされる大環状レニン抑制剤の調製法を説
明するものである。反応式に示されているように、Ph
e−Serヒドロキシエチレンイソステア誘導体109
は、イミド107の不斉アルキル化とこれに引き続いて
加水分解することにより調製される。つぎにイミド10
7は反応式に示すようにフェニルアラニナル103から
調製される。109をアルコール28と結合し、脱保護
し、大員環化して大環状化合物111が得られる。この
化合物をついで酸で処理した後Boc2Oを用いてアシ
ル化するか標準手順を用いて酸塩化物または塩化スルホ
ニルにより112のような抑制剤が得られる。別法とし
て化合物111を酸で処理し、ついで標準手順を用い
て、アルデヒドまたは3−キヌクリジノンのようなケト
ンにより還元的アルキル化する。
がヒドロオキシエチレンイソステアである式Iで表わさ
れる大環状レニン抑制剤の調製 反応式16は、W=−NH−,Z=−OH,Y=−OC
O−であってA−Bがヒドロキシエチレンイソステアで
ある式Iで表わされる大環状レニン抑制剤の調製法を説
明するものである。反応式に示されているように、Ph
e−Serヒドロキシエチレンイソステア誘導体109
は、イミド107の不斉アルキル化とこれに引き続いて
加水分解することにより調製される。つぎにイミド10
7は反応式に示すようにフェニルアラニナル103から
調製される。109をアルコール28と結合し、脱保護
し、大員環化して大環状化合物111が得られる。この
化合物をついで酸で処理した後Boc2Oを用いてアシ
ル化するか標準手順を用いて酸塩化物または塩化スルホ
ニルにより112のような抑制剤が得られる。別法とし
て化合物111を酸で処理し、ついで標準手順を用い
て、アルデヒドまたは3−キヌクリジノンのようなケト
ンにより還元的アルキル化する。
【0155】
【化69】
【化70】
【0156】実施例L W=−O−,Z=−OPO3H2でY=−OCO−であ
る式Iで表わされる大環状レニン抑制剤の調製 W=−O−,Z=−OPO3H2およびY=−OCO−
である式Iで表わされる大環状レニン抑制剤は、例えば
大環状化合物102を出発原料とするリン酸エステル化
の標準方法で調製することができる。リン酸エステル化
の一法としては、大環状化合物をジベンジルホスホロク
ロリデートとジイソプロピルエチルアミン(またはピリ
ジン)で処理してジベンジルホスファートエステルを
得、ついで、Pd/CおよびH2で処理してベンジルエ
ステルを脱離する方法である。ある種の大環状化合物。
リン酸塩誘導体を調製するのに使用できる別法として
は、大環状物をテトラベンジルピロホスファートで処理
し、ついで水素化分解で脱保護するか、臭化トリメチル
シリルで処理する方法がある〔P.M.Chouina
rd等,J、Org.Chem.51,75〜78(1
986)〕。
る式Iで表わされる大環状レニン抑制剤の調製 W=−O−,Z=−OPO3H2およびY=−OCO−
である式Iで表わされる大環状レニン抑制剤は、例えば
大環状化合物102を出発原料とするリン酸エステル化
の標準方法で調製することができる。リン酸エステル化
の一法としては、大環状化合物をジベンジルホスホロク
ロリデートとジイソプロピルエチルアミン(またはピリ
ジン)で処理してジベンジルホスファートエステルを
得、ついで、Pd/CおよびH2で処理してベンジルエ
ステルを脱離する方法である。ある種の大環状化合物。
リン酸塩誘導体を調製するのに使用できる別法として
は、大環状物をテトラベンジルピロホスファートで処理
し、ついで水素化分解で脱保護するか、臭化トリメチル
シリルで処理する方法がある〔P.M.Chouina
rd等,J、Org.Chem.51,75〜78(1
986)〕。
【0157】実施例M W=−NH−,Z=−OH,Y=−OCO−で,A−B
がN−カルボキシアルキル誘導体である式Iで表わされ
る大環状レニン抑制剤の調製 反応式17は、W=−NH−,Z=−OH,Y=−OC
O−で,A−BがN−カルボキシアルキル誘導体である
式Iで表わされる大環状レニン抑制剤の調製法を説明す
るものである。反応式17に示すように、大環状化合物
36のBoc基が脱離され、得られたアミンを2−ケト
エステルで還元的アルキル化してエステル113のよう
な化合物を得る。ベンジルエステルを水素化分解し、つ
いで標準結合条件を使用してアミンと結合させて、大環
状物114のようなアミドを得る。
がN−カルボキシアルキル誘導体である式Iで表わされ
る大環状レニン抑制剤の調製 反応式17は、W=−NH−,Z=−OH,Y=−OC
O−で,A−BがN−カルボキシアルキル誘導体である
式Iで表わされる大環状レニン抑制剤の調製法を説明す
るものである。反応式17に示すように、大環状化合物
36のBoc基が脱離され、得られたアミンを2−ケト
エステルで還元的アルキル化してエステル113のよう
な化合物を得る。ベンジルエステルを水素化分解し、つ
いで標準結合条件を使用してアミンと結合させて、大環
状物114のようなアミドを得る。
【0158】
【化71】
【0159】実施例N W=−NH−,Z=−OH,Y=−OCO−で,A−B
がカルボキシアルコキシ誘導体である式Iで表わされる
大環状レニン抑制剤の調製 反応式18および19は、W=−NH−,Z=−OH,
Y=−OCO−で,A−Bがカルボキシアルコキシ誘導
体である式Iで表わされる大環状レニン抑制剤の調製法
を説明するものである。反応式18に示すように化合物
29を酸で処理して得たアミンを、酸アミド119(セ
リン誘導体115から反応式18に示すようにして調製
した)と結合させて、環化先駆体120を得る。化合物
120からベンジル基を脱離させ、ついで環化させて大
環状物122を得る。別法として、反応式19に示すよ
うに、化合物29を酸で処理して得られたアミンと、酸
エステル123(臭化物116から反応式19に示すよ
うにして調製した)と結合させ環化先駆体124を得
る。脱保護と環化により大環状物125を得る。大環状
物125のt−ブチル保護基を脱離して得られた酸を、
標準結合条件を用いてアミンまたはアルコールと結合さ
せて122のような大環状物を得る。
がカルボキシアルコキシ誘導体である式Iで表わされる
大環状レニン抑制剤の調製 反応式18および19は、W=−NH−,Z=−OH,
Y=−OCO−で,A−Bがカルボキシアルコキシ誘導
体である式Iで表わされる大環状レニン抑制剤の調製法
を説明するものである。反応式18に示すように化合物
29を酸で処理して得たアミンを、酸アミド119(セ
リン誘導体115から反応式18に示すようにして調製
した)と結合させて、環化先駆体120を得る。化合物
120からベンジル基を脱離させ、ついで環化させて大
環状物122を得る。別法として、反応式19に示すよ
うに、化合物29を酸で処理して得られたアミンと、酸
エステル123(臭化物116から反応式19に示すよ
うにして調製した)と結合させ環化先駆体124を得
る。脱保護と環化により大環状物125を得る。大環状
物125のt−ブチル保護基を脱離して得られた酸を、
標準結合条件を用いてアミンまたはアルコールと結合さ
せて122のような大環状物を得る。
【0160】
【化72】
【化73】
【0161】化合物118 L−3−フェニル乳酸754mg(4.53ミリモル)
のDMF/ジクロロメタン1:1の混合溶剤溶液を0℃
に冷却して、4−(メトキシメトキシ)ピペリジン65
8mg(4.53ミリモル)を加え、ついでHOBc
1.83g(13.59ミリモル)と、EDC1.29
g(6.8ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1
8時間撹拌し、酢酸エチル200mlで希釈して飽和炭
素水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィ(30×150mmジリカゲル,ヘキサン/酢酸エ
チル1:1)により表題の化合物915g(67%)を
得た。
のDMF/ジクロロメタン1:1の混合溶剤溶液を0℃
に冷却して、4−(メトキシメトキシ)ピペリジン65
8mg(4.53ミリモル)を加え、ついでHOBc
1.83g(13.59ミリモル)と、EDC1.29
g(6.8ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1
8時間撹拌し、酢酸エチル200mlで希釈して飽和炭
素水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィ(30×150mmジリカゲル,ヘキサン/酢酸エ
チル1:1)により表題の化合物915g(67%)を
得た。
【0162】化合物116 D−O−ベンジルセリン2.0g(10ミリモル)の
2.5N H2SO440ml溶液を0℃に冷却し、K
Br4.28g(36ミリモル)、ついでNaNO
21.03g(15ミリモル)をこの溶液に添加した。
得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、ついで室温で1時
間撹拌した。反応混合物をつぎに酢酸エチルで(等容量
で3回)抽出した。有機層を一緒にして硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮して表題の化合物1.91g(74
%)を得た。粗生成物をベンゼンで共沸蒸留して、精製
することなく次の段階に使用した。
2.5N H2SO440ml溶液を0℃に冷却し、K
Br4.28g(36ミリモル)、ついでNaNO
21.03g(15ミリモル)をこの溶液に添加した。
得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、ついで室温で1時
間撹拌した。反応混合物をつぎに酢酸エチルで(等容量
で3回)抽出した。有機層を一緒にして硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮して表題の化合物1.91g(74
%)を得た。粗生成物をベンゼンで共沸蒸留して、精製
することなく次の段階に使用した。
【0163】化合物119 化合物118 804mg(2.74ミリモル)のTH
F2ml溶液を、NaH181mg(6.03ミリモ
ル)のTHF3ml懸濁液に0℃で添加した。この反応
混合物を室温で45分間撹拌し、ついで化合物116
777mg(3.0ミリモル)のTHF3ml溶液を加
えた。得られた懸濁液を室温で23時間撹拌した後、H
2Oでクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出して未
反応物118を除去した。ついで水性層を1N硫酸水素
ナトリウムで酸性化し、クロロホルムで(等容量で4
回)抽出した。有機層を一緒にして硫酸マグネシウム上
で乾燥し濃縮した。MPLC(LH20カラム、メタノ
ール)で精製して表題の化合物386mg(30%)を
得た。 MS(FAB)472 M+1.
F2ml溶液を、NaH181mg(6.03ミリモ
ル)のTHF3ml懸濁液に0℃で添加した。この反応
混合物を室温で45分間撹拌し、ついで化合物116
777mg(3.0ミリモル)のTHF3ml溶液を加
えた。得られた懸濁液を室温で23時間撹拌した後、H
2Oでクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出して未
反応物118を除去した。ついで水性層を1N硫酸水素
ナトリウムで酸性化し、クロロホルムで(等容量で4
回)抽出した。有機層を一緒にして硫酸マグネシウム上
で乾燥し濃縮した。MPLC(LH20カラム、メタノ
ール)で精製して表題の化合物386mg(30%)を
得た。 MS(FAB)472 M+1.
【0164】化合物 120 化合物29 315mg(0.5ミリモル)のトリフル
オロ酢酸/ジクロロメタンの1:1混合溶剤溶液を1時
間撹拌した。この溶液を濃縮してトルエンとテトラヒド
ロフランにおり共沸蒸留した。得られた残留分をジクロ
ロメタンに溶解し0℃に冷却した。化合物119 23
5mg(0.5ミリモル)のジクロロメタン溶液を加
え、ついでHOBt101mg(0.75ミリモル)と
NMM0.082ml(0.75ミリモル)を加え、最
後にEDC143mg(0.75ミリモル)を加えた。
反応混合物を0℃で3時間撹拌し、ついで室温で12時
間撹拌した。つぎにこの溶液を酢酸エチル50mlで希
釈し、飽和炭素水素ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗
浄した。有機層を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥
し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(30×15
0mmシリカゲル,ヘキサン/アセトン2:1)により
表題の化合物269mg(56%)を得た。 MS(FAB)944M+1,882,854,67
5。
オロ酢酸/ジクロロメタンの1:1混合溶剤溶液を1時
間撹拌した。この溶液を濃縮してトルエンとテトラヒド
ロフランにおり共沸蒸留した。得られた残留分をジクロ
ロメタンに溶解し0℃に冷却した。化合物119 23
5mg(0.5ミリモル)のジクロロメタン溶液を加
え、ついでHOBt101mg(0.75ミリモル)と
NMM0.082ml(0.75ミリモル)を加え、最
後にEDC143mg(0.75ミリモル)を加えた。
反応混合物を0℃で3時間撹拌し、ついで室温で12時
間撹拌した。つぎにこの溶液を酢酸エチル50mlで希
釈し、飽和炭素水素ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗
浄した。有機層を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥
し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(30×15
0mmシリカゲル,ヘキサン/アセトン2:1)により
表題の化合物269mg(56%)を得た。 MS(FAB)944M+1,882,854,67
5。
【0165】化合物 122 化合物120 57mg(0.057ミリモル)のテト
ラヒドロフラン溶液を、H21気圧下 Pb(OH)2
上で48時間撹拌した。ついでこの懸濁液を▲ろ▼過し
濃縮した。得られた油状物質をテトラヒドロフラン4m
lに溶解し、この溶液を、EDC21mg(0.108
ミリモル)、DMAP20mg(0.162ミリモル)
およびDMAP塩酸塩17mg(0.108ミリモル)
のクロロホルム15mlの還流させている溶液中に18
時間かけて滴下した、反応混合物を冷却し、飽和炭酸水
素ナトリウム、ついで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィ(20×150mmシリカゲル,ヘキサン/
アセトン2.5:1)により表題の化合物13.7mg
(34%)を得た。 MS(FAB)746 M+1,730,573。
ラヒドロフラン溶液を、H21気圧下 Pb(OH)2
上で48時間撹拌した。ついでこの懸濁液を▲ろ▼過し
濃縮した。得られた油状物質をテトラヒドロフラン4m
lに溶解し、この溶液を、EDC21mg(0.108
ミリモル)、DMAP20mg(0.162ミリモル)
およびDMAP塩酸塩17mg(0.108ミリモル)
のクロロホルム15mlの還流させている溶液中に18
時間かけて滴下した、反応混合物を冷却し、飽和炭酸水
素ナトリウム、ついで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィ(20×150mmシリカゲル,ヘキサン/
アセトン2.5:1)により表題の化合物13.7mg
(34%)を得た。 MS(FAB)746 M+1,730,573。
【0166】
【化74】
【化75】
【0167】実施例O W=−NH−,Z=−OH,Y=−OCO−で,A−B
=RCO2−である式Iで表わされる大環状レニン抑制
剤の調製 反応式20は、W=−NH−,Z=−OH,Y=−OC
O−およびA−BがRCO2−である式Iで表わされる
大環状レニン抑制剤の調製法を説明するものである。反
応式20で示すように、化合物29を酸で処理し、得ら
れたアミンと酸128(セリン誘導体126から図に示
すようにして調製した)とを結合させて環化先駆体12
9を得る。化合物129からベンジル基を脱離し、つい
で環化して化合物130を得る。大環状物130のメト
キンメチル保護基を脱離し、得られたアルコールを標準
結合手順を用いてカルボン酸、酸塩化物または塩化スル
ホニルと結合させて、131のような大環状化合物を得
る。
=RCO2−である式Iで表わされる大環状レニン抑制
剤の調製 反応式20は、W=−NH−,Z=−OH,Y=−OC
O−およびA−BがRCO2−である式Iで表わされる
大環状レニン抑制剤の調製法を説明するものである。反
応式20で示すように、化合物29を酸で処理し、得ら
れたアミンと酸128(セリン誘導体126から図に示
すようにして調製した)とを結合させて環化先駆体12
9を得る。化合物129からベンジル基を脱離し、つい
で環化して化合物130を得る。大環状物130のメト
キンメチル保護基を脱離し、得られたアルコールを標準
結合手順を用いてカルボン酸、酸塩化物または塩化スル
ホニルと結合させて、131のような大環状化合物を得
る。
【0168】
【化76】
【化77】
【0169】化合物127 O−ベンジルセリン5.3g(27ミリモル)のH2O
150mlとH2SO42.5ml溶液を0℃に冷却
し、亜硝酸ナトリウム2.34g(34ミリモル)を3
回にわけて添加した。得られた溶液を0℃で16時間撹
拌し、ついで酢酸エチルで(等容量で3回)抽出した。
有機層を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
して表題の化合物2.9g(52%)を得た。この化合
物ベンゼンで共沸蒸留して、精製することなく次の反応
に使用した。
150mlとH2SO42.5ml溶液を0℃に冷却
し、亜硝酸ナトリウム2.34g(34ミリモル)を3
回にわけて添加した。得られた溶液を0℃で16時間撹
拌し、ついで酢酸エチルで(等容量で3回)抽出した。
有機層を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
して表題の化合物2.9g(52%)を得た。この化合
物ベンゼンで共沸蒸留して、精製することなく次の反応
に使用した。
【0170】化合物128 化合物127 1.34g(6.8ミリモル)のテトラ
ヒドロフラン20ml溶液を、NaH450mg(1
5.0ミリモル)のテトラヒドロフラン懸濁液に0℃で
添加した。この反応混合物を0℃で10分間撹拌し、つ
いで室温で25分間撹拌した。ついでこの懸濁液を−7
8℃に冷却してMOMCl0.607ml(8.1ミリ
モル)を加えた。CO2浴を消失させて、反応混合物を
室温で12時間撹拌した。この反応混合物を5%炭酸カ
リウム水溶液でクエンチし、水性相を酢酸エチルで抽出
した。水性相を1NHClで酸性化し、酢酸エチル(等
容量で3回)抽出した。有機層を一緒にして硫酸マグネ
シウム上で乾燥し濃縮した。MPLC(LH20カラ
ム,メタノール)により精製して表題の化合物573m
g(34%)を得た。
ヒドロフラン20ml溶液を、NaH450mg(1
5.0ミリモル)のテトラヒドロフラン懸濁液に0℃で
添加した。この反応混合物を0℃で10分間撹拌し、つ
いで室温で25分間撹拌した。ついでこの懸濁液を−7
8℃に冷却してMOMCl0.607ml(8.1ミリ
モル)を加えた。CO2浴を消失させて、反応混合物を
室温で12時間撹拌した。この反応混合物を5%炭酸カ
リウム水溶液でクエンチし、水性相を酢酸エチルで抽出
した。水性相を1NHClで酸性化し、酢酸エチル(等
容量で3回)抽出した。有機層を一緒にして硫酸マグネ
シウム上で乾燥し濃縮した。MPLC(LH20カラ
ム,メタノール)により精製して表題の化合物573m
g(34%)を得た。
【0171】化合物 129 化合物29 398mg(0.63ミリモル)のトリフ
ルオロ酢酸/ジクロロメタンの1:10混合溶剤溶液を
1時間撹拌した。この溶液を濃縮し、トルエンとテトラ
ヒドロフランにより共沸蒸留した。残留分をジクロロエ
タンに溶解し0℃に冷却した。化合物128 211.
6mg(0.882ミリモル)のジクロロエタン溶液を
加え、ついでHOBt119mg(0.882ミリモ
ル)とNMM0.097ml(0.882ミリモル)を
添加し、最後にEDC169mg(0.882ミリモ
ル)を加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、つい
で室温で14時間撹拌した。つぎにこの溶液を酢酸エチ
ル5mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、つい
で食塩水で洗浄した。有機層を一緒にして硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
(30×150mmシリカゲル,ヘキサン/アセトン
2:1)により表題の化合物188mg(42%)を得
た。 MS(FAB)804 M+1,290,198,18
1。
ルオロ酢酸/ジクロロメタンの1:10混合溶剤溶液を
1時間撹拌した。この溶液を濃縮し、トルエンとテトラ
ヒドロフランにより共沸蒸留した。残留分をジクロロエ
タンに溶解し0℃に冷却した。化合物128 211.
6mg(0.882ミリモル)のジクロロエタン溶液を
加え、ついでHOBt119mg(0.882ミリモ
ル)とNMM0.097ml(0.882ミリモル)を
添加し、最後にEDC169mg(0.882ミリモ
ル)を加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、つい
で室温で14時間撹拌した。つぎにこの溶液を酢酸エチ
ル5mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、つい
で食塩水で洗浄した。有機層を一緒にして硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
(30×150mmシリカゲル,ヘキサン/アセトン
2:1)により表題の化合物188mg(42%)を得
た。 MS(FAB)804 M+1,290,198,18
1。
【0172】化合物130 化合物129 172mg(0.241ミリモル)のテ
トラヒドロフラン溶液をH21気圧下でPd(OH)2
上で17時間撹拌した。この懸濁液を▲ろ▼過し濃縮し
た。得られた油状物質をテトラヒドロフラン5mlの溶
解し、EDC73mg(0.381ミリモル)、DMA
P70mg(0.570ミリモル)およびDMAP塩酸
塩60mg(0.381ミリモル)のクロロホルム25
ml溶液を還流させている中に18時間かけて滴下し
た。反応混合物を冷却し、酢酸エチル100ml中に注
加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィ(20×150mmシ
リカゲル,ヘキサン/アセトン2:1)により表題の化
合物48.1mg(49%)を得た。 MS(FAB)515 M+1
トラヒドロフラン溶液をH21気圧下でPd(OH)2
上で17時間撹拌した。この懸濁液を▲ろ▼過し濃縮し
た。得られた油状物質をテトラヒドロフラン5mlの溶
解し、EDC73mg(0.381ミリモル)、DMA
P70mg(0.570ミリモル)およびDMAP塩酸
塩60mg(0.381ミリモル)のクロロホルム25
ml溶液を還流させている中に18時間かけて滴下し
た。反応混合物を冷却し、酢酸エチル100ml中に注
加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィ(20×150mmシ
リカゲル,ヘキサン/アセトン2:1)により表題の化
合物48.1mg(49%)を得た。 MS(FAB)515 M+1
【0173】化合物 131 化合物130 28.8mg(0.054ミリモル)の
トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンの1:1混合溶剤溶
液を1時間撹拌した。この溶液を濃縮し、トルエンとテ
トラヒドロフランで共沸蒸留した。残留分を酢酸エチル
で希釈し、ついで0.1NKOHを加えてpHを12に
した。水性相を酢酸エチルで(等容量で3回)抽出し
た。有機層を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィ(10×150m
mシリカゲル,ヘキサン/アセトン1:1)により脱保
護した大環状物19.8mg(78%)を得た。脱保護
した大環状物11.3mg(0.024ミリモル)と
(2R)−3−t−ブチルスルホニル−2−フェニルメ
チルプロピオン酸7.1mg(0.025ミリモル)と
のジクロロメタン溶液を0℃に冷却した。EDC6.8
mg(0.036ミリモル)とDMAP2.0mg
(0.015ミリモル)とを添加した。室温迄加温して
反応させた。12時間後、この溶液を酢酸エチル50m
l中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついで飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィ(10×150mmシリカゲル,ヘキサン/アセトン
2:1)により僅かに不純の生成物7.1mgを得た。
第二のフラシュカラム(10×150mmシリカゲル,
ヘキサン/アセトン3:1)により、純粋の表題の化合
物3.7mg(21%)を得た。 MS(FAB)737,525,416。
トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンの1:1混合溶剤溶
液を1時間撹拌した。この溶液を濃縮し、トルエンとテ
トラヒドロフランで共沸蒸留した。残留分を酢酸エチル
で希釈し、ついで0.1NKOHを加えてpHを12に
した。水性相を酢酸エチルで(等容量で3回)抽出し
た。有機層を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィ(10×150m
mシリカゲル,ヘキサン/アセトン1:1)により脱保
護した大環状物19.8mg(78%)を得た。脱保護
した大環状物11.3mg(0.024ミリモル)と
(2R)−3−t−ブチルスルホニル−2−フェニルメ
チルプロピオン酸7.1mg(0.025ミリモル)と
のジクロロメタン溶液を0℃に冷却した。EDC6.8
mg(0.036ミリモル)とDMAP2.0mg
(0.015ミリモル)とを添加した。室温迄加温して
反応させた。12時間後、この溶液を酢酸エチル50m
l中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついで飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィ(10×150mmシリカゲル,ヘキサン/アセトン
2:1)により僅かに不純の生成物7.1mgを得た。
第二のフラシュカラム(10×150mmシリカゲル,
ヘキサン/アセトン3:1)により、純粋の表題の化合
物3.7mg(21%)を得た。 MS(FAB)737,525,416。
【0174】実施例P D=−CH2O−,W=−NH−,Z=−OH−および
Y=−OCO−である式Iで表わされる大環状レニン抑
制剤 反応式21は、D=−CH2O−,W=−NH−,Z=
−OH−およびY=−OCO−である式Iで表わされる
大環状レニン抑制剤の調製法を説明するものである。反
応式21に示すように、化合物134(ブロモ酢酸から
反応式に示すようにして調製された)を化合物3と結合
させて化合物135を得る。化合物135を酸で処理
し、得られたアミンをN−Boc−O−ベンジルセリン
と結合して環化先駆体136を得る。化合物136ベン
ジル基を脱離し、ついで環化して大環状物137を得る
Boc基を脱離し、得られたアミンを、標準結合手順を
用いてカルボン酸、酸塩化物または塩化スルホニルと結
合させて化合物138のような大環状物を得る。
Y=−OCO−である式Iで表わされる大環状レニン抑
制剤 反応式21は、D=−CH2O−,W=−NH−,Z=
−OH−およびY=−OCO−である式Iで表わされる
大環状レニン抑制剤の調製法を説明するものである。反
応式21に示すように、化合物134(ブロモ酢酸から
反応式に示すようにして調製された)を化合物3と結合
させて化合物135を得る。化合物135を酸で処理
し、得られたアミンをN−Boc−O−ベンジルセリン
と結合して環化先駆体136を得る。化合物136ベン
ジル基を脱離し、ついで環化して大環状物137を得る
Boc基を脱離し、得られたアミンを、標準結合手順を
用いてカルボン酸、酸塩化物または塩化スルホニルと結
合させて化合物138のような大環状物を得る。
【0175】
【化78】
【化79】
【0176】 化合物132 ─────── NaH(7.2g,241モル)のテトラヒドロフラン
(230ml)の懸濁液を0℃に冷却し、アリルアルコ
ール(7.2ml,0.115モル)を添加した。20
分後にブロモ酢酸(16.0g,115モル)を5回に
分けて添加した。この反応混合物を80℃に5時間加熱
し次に室温に冷却した。pHを1規定HCl水溶液で1
に調製し、水層を酢酸エチル(3×1量)で抽出した。
合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して粗
生成物11.6gを得た。この粗生成物をジクロロメタ
ン(100mL)に溶解し0℃に冷却した。ベンジルア
ルコール(15.5g,0.15モル)続いてEDC
(28.65g,0.15モル)を添加した。この反応
混合物を室温で5時間撹拌し次に酢酸エチル(500m
L)へ注ぎ込んだ。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィ(シリカゲル,70×150ミリ,ヘキサン/エーテ
ル2:1)により標記化合物132(12.8g,収率
62%)を得た。
(230ml)の懸濁液を0℃に冷却し、アリルアルコ
ール(7.2ml,0.115モル)を添加した。20
分後にブロモ酢酸(16.0g,115モル)を5回に
分けて添加した。この反応混合物を80℃に5時間加熱
し次に室温に冷却した。pHを1規定HCl水溶液で1
に調製し、水層を酢酸エチル(3×1量)で抽出した。
合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して粗
生成物11.6gを得た。この粗生成物をジクロロメタ
ン(100mL)に溶解し0℃に冷却した。ベンジルア
ルコール(15.5g,0.15モル)続いてEDC
(28.65g,0.15モル)を添加した。この反応
混合物を室温で5時間撹拌し次に酢酸エチル(500m
L)へ注ぎ込んだ。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィ(シリカゲル,70×150ミリ,ヘキサン/エーテ
ル2:1)により標記化合物132(12.8g,収率
62%)を得た。
【0177】 化合物 133 ─────── 化合物132(5.5g,26ミリモル)の0℃ジクロ
ロメタン(80ml)溶液にMCPBA(6.88g,
40ミリモル)を添加した。氷浴の氷を溶かし、この反
応混合物を室温で一晩撹拌した。安息香酸を▲ろ▼別
し、反応混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈
し、5規定NaOH水溶液そして飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,
50×150ミリ,ヘキサン/エーテル1:1)により
標記化合物(2.7g,収率47%)を得た。
ロメタン(80ml)溶液にMCPBA(6.88g,
40ミリモル)を添加した。氷浴の氷を溶かし、この反
応混合物を室温で一晩撹拌した。安息香酸を▲ろ▼別
し、反応混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈
し、5規定NaOH水溶液そして飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,
50×150ミリ,ヘキサン/エーテル1:1)により
標記化合物(2.7g,収率47%)を得た。
【0178】 化合物 134 ─────── アルミナ(11g)を化合物133(2.5g,11.
3ミリモル)、モルホリン(1.28ml,13.56
ミリモル)のエーテル(20ml)溶液に添加した。こ
の反応混合物を室温で48時間撹拌した。濃縮、続いて
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル30×15
0ミリ,ヘキサン/アセトン2:1)により標記化合物
134(2.06g,収率59%)を得た。MS(FA
B)310(M+1).
3ミリモル)、モルホリン(1.28ml,13.56
ミリモル)のエーテル(20ml)溶液に添加した。こ
の反応混合物を室温で48時間撹拌した。濃縮、続いて
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル30×15
0ミリ,ヘキサン/アセトン2:1)により標記化合物
134(2.06g,収率59%)を得た。MS(FA
B)310(M+1).
【0179】 化合物 135 ─────── 化合物134(1.05g,3.44ミリモル)のジク
ロロメタン溶液に化合物3(1.47g,4.30ミリ
モル)及びDMAP(0.105g,0.86ミリモ
ル)を添加した。この溶液を0℃に冷却しEDC(0.
985g,5.16ミリモル)を添加した。この反応混
合物を0℃で1.5時間撹拌した。この溶液を酢酸エチ
ルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液続いて食塩水
で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し濃縮した。1:1混合物のジアステレオマーをフラッ
シュクロマトグラフィー(50×150ミリ シリカゲ
ル,ヘキサン/酢酸エチル3:1)により分離して高い
RF値の化合物、標記化合物(1.08g,収率>50
%)及び低いRF値の化合物(1.13g,収率>50
%)を得た。
ロロメタン溶液に化合物3(1.47g,4.30ミリ
モル)及びDMAP(0.105g,0.86ミリモ
ル)を添加した。この溶液を0℃に冷却しEDC(0.
985g,5.16ミリモル)を添加した。この反応混
合物を0℃で1.5時間撹拌した。この溶液を酢酸エチ
ルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液続いて食塩水
で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し濃縮した。1:1混合物のジアステレオマーをフラッ
シュクロマトグラフィー(50×150ミリ シリカゲ
ル,ヘキサン/酢酸エチル3:1)により分離して高い
RF値の化合物、標記化合物(1.08g,収率>50
%)及び低いRF値の化合物(1.13g,収率>50
%)を得た。
【0180】 化合物136 ─────── 化合物135(1.06g,1.69ミリモル)の1:
1のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液を1時間撹
拌した。この溶液を濃縮しトルエン及びテトラヒドロフ
ランで共沸させた。残留物をジクロロメタンに溶解させ
0℃に冷却した。N−Boc−セリン−O−ベンジルエ
ーテル(750mg,2.53ミリモル),HOBT
(341mg,2.53ミリモル),NMM(0.27
8ml,2.53ミリモル)そして最後にEDC(48
3mg,2,53ミリモル)を添加した。氷浴の氷を溶
かしこの反応混合物を室温で15時間撹拌した。この溶
液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
続いて食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(50×150ミリ シリカゲル,ヘキサン/アセト
ン3:1)により標記化合物(963mg,収率74
%)を得た。MS(FAB)770(M+1).
1のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液を1時間撹
拌した。この溶液を濃縮しトルエン及びテトラヒドロフ
ランで共沸させた。残留物をジクロロメタンに溶解させ
0℃に冷却した。N−Boc−セリン−O−ベンジルエ
ーテル(750mg,2.53ミリモル),HOBT
(341mg,2.53ミリモル),NMM(0.27
8ml,2.53ミリモル)そして最後にEDC(48
3mg,2,53ミリモル)を添加した。氷浴の氷を溶
かしこの反応混合物を室温で15時間撹拌した。この溶
液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
続いて食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(50×150ミリ シリカゲル,ヘキサン/アセト
ン3:1)により標記化合物(963mg,収率74
%)を得た。MS(FAB)770(M+1).
【0181】 化合物 137 ─────── 化合物136(940mg,1.2ミリモル)のテトラ
ヒドロフラン溶液を1気圧のH2下Pd(OH)2上で
48時間撹拌した。この懸濁液を▲ろ▼過し濃縮した。
得られた白色泡状物質(682mg)を8mLのテトラ
ヒドロフランに溶解し、EDC(420mg,2.2ミ
リモル)、DMAP(402mg,3.3ミリモル)、
DMAP塩酸塩(341mg,2.2ミリモル)、クロ
ロホルム(50mL)の還流溶液に18時間にわたり滴
下した。この反応混合物を冷却し重炭酸塩続いて食塩水
へ注ぎ込んだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー(30×150ミ
リ シリカゲル,ヘキサン/アセトン2:1)により標
記化合物(371mg,収率59%)を得た。MS(F
AB)572(M+1),516.
ヒドロフラン溶液を1気圧のH2下Pd(OH)2上で
48時間撹拌した。この懸濁液を▲ろ▼過し濃縮した。
得られた白色泡状物質(682mg)を8mLのテトラ
ヒドロフランに溶解し、EDC(420mg,2.2ミ
リモル)、DMAP(402mg,3.3ミリモル)、
DMAP塩酸塩(341mg,2.2ミリモル)、クロ
ロホルム(50mL)の還流溶液に18時間にわたり滴
下した。この反応混合物を冷却し重炭酸塩続いて食塩水
へ注ぎ込んだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー(30×150ミ
リ シリカゲル,ヘキサン/アセトン2:1)により標
記化合物(371mg,収率59%)を得た。MS(F
AB)572(M+1),516.
【0182】 化合物 138 ─────── 化合物137(318mg,0.557ミリモル)の
1:1トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液を1時間
撹拌した。この溶液を濃縮しトルエン及びテトラヒドロ
フランで共沸させた。残留物をジクロロメタン(5.0
ml)に溶解し0℃に冷却した。R−3−t−ブチルス
ルホニル−2−フェニルメチルプロピオン酸(205m
g,0.724ミリモル)、HOBT(113mg,
0.835ミリモル)、NMM(0.092ml,0.
835ミリモル)そして最後にEDC(160mg,
0.835ミリモル)を添加した。この反応混合物を室
温まであたためた。16時間後この溶液を酢酸エチルに
注ぎ込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化
ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー(30×150ミリシリカゲル,ヘキサン/アセト
ン3:1)により標記化合物(161.7mg,収率3
9%)を得た。MS(FAB)738(M+1)。
1:1トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液を1時間
撹拌した。この溶液を濃縮しトルエン及びテトラヒドロ
フランで共沸させた。残留物をジクロロメタン(5.0
ml)に溶解し0℃に冷却した。R−3−t−ブチルス
ルホニル−2−フェニルメチルプロピオン酸(205m
g,0.724ミリモル)、HOBT(113mg,
0.835ミリモル)、NMM(0.092ml,0.
835ミリモル)そして最後にEDC(160mg,
0.835ミリモル)を添加した。この反応混合物を室
温まであたためた。16時間後この溶液を酢酸エチルに
注ぎ込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化
ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー(30×150ミリシリカゲル,ヘキサン/アセト
ン3:1)により標記化合物(161.7mg,収率3
9%)を得た。MS(FAB)738(M+1)。
【0183】実施例Q 構造式I(式中、W=−NH−,Z=−OH,及びY=
−CHOH−である)の大環状レニン阻害剤の製造。 ─────────────────────────
─────────── 反応式22はW=−NH−,Z=−OH,及びY=−C
HOH−である構造式Iの大環状レニン阻害剤の製造を
説明している。反応式22に示す様に、エポキシド14
1をアミドのエノレート140(示す様にラクトン13
9から製造した)で開環させ化合物142を与える。保
護基処理に続いて、アミドを還元して化合物144を与
える。このベンジルエーテルを示す様なベンジルエステ
ル145に変換する。化合物145を次に脱保護し、セ
リン誘導体と結合させ環化前駆物質146を与える。化
合物146からベンジル基を除去し続いて環化させ大環
状化合物147を与える。大環状化合物147のBoc
保護基を除去し、得られるアミンをカルボン酸、酸クロ
リド、又はスルホニルクロリドに標準結合手順を用いて
結合させ148の様な大環状化合物を与える。
−CHOH−である)の大環状レニン阻害剤の製造。 ─────────────────────────
─────────── 反応式22はW=−NH−,Z=−OH,及びY=−C
HOH−である構造式Iの大環状レニン阻害剤の製造を
説明している。反応式22に示す様に、エポキシド14
1をアミドのエノレート140(示す様にラクトン13
9から製造した)で開環させ化合物142を与える。保
護基処理に続いて、アミドを還元して化合物144を与
える。このベンジルエーテルを示す様なベンジルエステ
ル145に変換する。化合物145を次に脱保護し、セ
リン誘導体と結合させ環化前駆物質146を与える。化
合物146からベンジル基を除去し続いて環化させ大環
状化合物147を与える。大環状化合物147のBoc
保護基を除去し、得られるアミンをカルボン酸、酸クロ
リド、又はスルホニルクロリドに標準結合手順を用いて
結合させ148の様な大環状化合物を与える。
【0184】
【化80】
【化81】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/535 AED 31/54 C07D 323/00 413/06 317 413/12 211 453/02 487/04 137 7019−4C (72)発明者 アン イー.ウェバー アメリカ合衆国,07076 ニュージャーシ ィ,スコッチ プレインズ,ダンカン ド ライブ 1974 (72)発明者 アーサー エー.パチェット アメリカ合衆国,07090 ニュージャーシ ィ,ウェストフィールド,ミニスィンク ウェイ 1090 (54)【発明の名称】 3(S)−アミノ−4−シクロヘキシル−2(R)−ヒドロキシ−ブタン酸または4−シクロヘ キシル−(2R,3S)−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロ キシケトン類似体を含む、及びL−セリンまたは関連するP2位での類似体を編入する環状レニ ン阻害剤
Claims (24)
- 【請求項1】 式 【化1】 {上記式中:Aは水素、 Het 〔上記においてHetは少なくとも1で2以内の窒素原
子(場合により四級化又はN−オキシド形)を含む飽和
又は不飽和5−7員単環又は7−10員二環である、 上記においてHetは場合によりベンゾ縮合されていて
もよい、 上記においてHetはOまたはSからなるリストの中か
ら選択される更に1つの環原子をスルフィド、スルホキ
シド又はスルホン形で場合により含んでいてもよい、 上記においてHetは−OH、C1−C4アルキル、−
CF3、−CN、C1− C4アルコキシ、C1−C4アルコキシ−C1−C4ア
ルコキシ、ハロ、−NH2、モノ又はジ(C1−C4ア
ルキル)アミノ、−CO2H、−CO2−C1−C4ア
ルキル、−CONR2aR2b、−SO3H、C1−C
4アルキル−CO−、アリール〔アリールは非置換又は
一、二もしくは三置換フェニル又はナフチルであるが、
ここでその置換基はC1−C8アルキル、アミノ、フェ
ニル−C1−C4アルキル、モノ又はジC1−C4アル
キルアミノ、アミノ−C1−C4アルキル、モノ又はジ
C1−C4アルキルアミノ−C1−C4アルキル、グア
ニジル、グアニジル−C1−C4アルキル、−OH、C
1−C4アルコキシ、−CONR2aR2b、−CO2
H、−CO2−C1−C4アルキル、−CF3、ハロ、
C1−C4アルキル−CO−、C1−C4アルキル−C
ONH−、トリ(C1−C4アルキル)N+X−(X−
はクロリド、ブロミド、硝酸、過塩素酸、安息香酸、マ
レイン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、酒
石酸、ヘミ酒石酸及び酢酸イオンのような単一の負電荷
イオンからなる群より選択される対イオンである)から
なる群より各々独立して選択される〕及び一又は二置換
C1−C4アルキル(置換基は−CO2H、−CO2−
C1−C5アルキル、C1−C5アルキル−CONH
−、−OH、−SO3H、C1−C4アルキル−SO2
−、C1−C4アルキル−SO−、−SO2NHCO−
C1−C4アルキル、C1−C5アルキル−OCONH
−及び前記と同義のアリールからなる群より各々独立し
て選択される)からなる群より各々独立して選択される
1又は2のHet置換基で場合により置換されていても
よい、 上記において一方又は双方のNがHetにおいて四級化
されている場合、各窒素原子は−C1−C4アルキル、
−CF3、アリール及び一又は二置換C1−C4アルキ
ルからなる群より選択される前記Het置換基で四級化
されていてもよく、その際対応する対イオンは前記と同
義のX−である、 上記においてHetは前記Het置換基の代りに、N原
子と四級スピロ環を形成する−(CH2)q−(qは3
〜6である)及び−(CH2)2O(CH2)2−から
なる群より選択されるHet置換基を有していてもよ
く、対イオンは前記と同義のX−である、 上記においてHetは、前記の中から選択される1つの
Het置換基と、C1−C2アルキル置換基及びHet
−C1−C4アルキル(Hetは任意置換のない前記と
同義であり、アルキルはヒドロキシル、−CO2H、−
CO2−C1−C4アルキル、−SO3H及び前記と同
義のアリールからなる群より各々独立して選択される1
又は2の置換基で場合により置換されている)からなる
群より選択される4以内のHet置換基との双方で置換
されていてもよい〕、 アリール(アリールは前記と同義である)、 R2CO− 〔上記においてR2は非置換又は一もしくは二置換C1
−C4アルキルであるが、ここでその置換基はC1−C
4アルキル、−SO3H、アリール又はアリール−CO
−(アリールは前記と同義である)、Het又はHet
−CO−(Hetは前記と同義である)、R2aO−、
R2aOCO−、R2aR2bN−、R2aR2bNC
O−、R2aR2bNCONH−、R2aR2bNSO
2−、(R2aO)(R2bO)PO−、R2cS−、
R2cSO−、R2cSO2−、R2cCONH−、R
2cOCONH−及び−N(R17R18R19)+X
−からなる群より選択される(R2a及びR2bは各々
独立して水素、C1−C4アルキル、前記と同義のアリ
ール又は前記と同義のHetであり、R2cはC1−C
4アルキル、前記と同義のアリール又は前記と同義のH
etであり、R19はC1−C4アルキルであり、R
17及びR18は各々独立して前記と同義のアリール、
前記と同義のHet又は、前記と同義のアリール、前記
と同義のHet、−OH、−NH2、−NH−C1−C
4アルキル、−N(C1−C4アルキル)2。−CO2
H、−CO2−C1−C4アルキル、−SO3H、−C
O−NH−SO2−C1−C4アルキル及び−CO−N
H−SO2−アリールからなる群より選択される置換基
で場合により置換されたC1−C4アルキルであり、X
−は前記と同義である)〕、 R2−(R2は前記と同義である)、 R2OCO−(R2は前記と同義である)、 R2SO2−(R2は前記と同義である)、 アリール−CO−(アリールは前記と同義である)、 Het−CO−(Hetは前記と同義である) R2aR2bNCO−(R2a及びR2bは前記と同義
である)、 R2aR2bNSO2−(R2a及びR2bは前記と同
義である)又はC1−C4アルキル−(OCH2C
H2)xOCO−(xは1〜3である)である;Bは (上記においてはrは0〜2であり、 A1は水素又はC1−C4アルキルであり、 R3は水素、C1−C4アルキル、C3−C7シクロア
ルキル、前記と同義のアリール、前記と同義のHet又
は4−(モルホリン−4−イル)エトキシフェニルであ
り、 R11は水素又はC1−C4アルキルである)である;
一方、A及びBは一緒になって 〔上記においてr、R3、R11及びHetは前記と同
義であり、Qは−CO−又は−SO2−である)、R
2dCON(R11)−、R2dOCON(R11)
−、R2dCOO−、R2dSO2N(R11)−(R
2dは前記と同義のHet、前記と同義のアリール又は
各々前記と同義のHet、Het−O−、アリールもし
くはアリール−O−で置換されたC1−C4アルキルも
しくはC2−C4アルケニルである)、 【化2】 (上記式中vは1〜3であり、wは1又は2であり、R
25はC1−C4アルキル、アミノ、モノもしくはジC
1−C4アルキルアミノ、−OH、C1−C4アルコキ
シ、−CO2H、−CO2−C1−C4アルキル、−C
ONR2aR2b、−CF3、ハロ、−NHCOO−C
1−C4アルキル、−N(C1−C4アルキル)COO
−C1−C4アルキル、−NHCO−C1−C4アルキ
ル又は−N(C1−C4アルキル)CO−C1−C4ア
ルキルであり、R3及びrは前記と同義であり、R24
は水素、C1−C4アルキル又はA−N(H)−(Aは
各々独立して前記と同義のAの定義から選択される)で
ある〕である〕;GはR20−S(O)m−(mは0〜
2であり、R20はC3−C7シクロアルキル、前記と
同義のアリール、前記と同義のHet又はC1−C4ア
ルコキシ、−OH、−CO2H、−CO2−C1−C4
アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、
−N(C1−C4アルキル)2及び(C1−C4アルキ
ル)COO−からなる群より選択される1もしくは2の
置換基で場合により置換されたC1−C4アルキルであ
る)、R17R18NSO2−(R17及びR18は前
記と同義である)、R20CO−(R20は前記と同義
である)、R20OCO−(R20は前記と同義であ
る)又は−CH(OH)CH2Het(Hetは前記と
同義である)である;A及びBは一緒になって−J−C
H〔(CH2)r−R3〕−K−であってもよく、ここ
でKは であり、JはR26−CO−(CH2)d(dは0〜4
であり、R26は−OH、−O−C1−C6アルキル、
−NR18R18、Hetである)、R27−SO
2(R27は−C1−C4アルキル、アリール、Het
である)、R28(R28はアリール、Het又はアリ
ール、Het、−CO2H、−CO2−C1−C4アル
キル、−SO2−C1−C4アルキル、−SO2Ar、
−SO2Hetで場合により置換されたC1−C4アル
キルである)、R28−NH−CO−(R28は前記と
同義である)である;R1はC1−C4アルキル、前記
と同義のアリール、非置換、二もしくは三置換C3−C
7−シクロアルキル(置換基はC1−C4アルキル、ト
リフルオロメチル、−OH、C1−C4アルコキシ又は
ハロからなる群より選択される)又はN、OもしくはS
からなる群より選択される1もしくは2のヘテロ環を含
み場合により1もしくは2の置換基(置換基はC1−C
4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、−NH2又
は−OHからなる群より選択される)で置換された5も
しくは6員環飽和ヘテロ環である;R15はC1−C4
アルキル、前記と同義のアリール、イミダゾール−4−
イル、チアゾール−4−イル又はチアゾール−5−イル
である;tは1〜4である;R16は水素又は場合によ
りC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、前
記と同義のアリール、前記と同義のHet、−OH、−
SO3H、−CO2H、CO2−C1−C4アルキル、
−CO−Het、−NR17R18、−NHR18、−
N(R17R18R19)+X−(X−、R17、R
18及びR19は前記と同義である)、−S(O)m−
R21(mは前記と同義であり、R21はHet、アリ
ール又は場合によりアリール、Het、−NH2、−O
H、−NH−C1−C4アルキル及び−N(C1−C4
アルキル)2からなる群より選択される置換基で置換さ
れたC1−C4アルキルである)、−SO2NH2、−
SO2NR17R18(R17及びR18は前記と同義
である)、−SO2NHR18(R18は前記と同義で
ある)及び−CH2(OCH2CH2)x−O−C1−
C4アルキル(xは前記と同義である)からなる群より
選択される置換基で置換されたC1−C4アルキルであ
る;Yは−OCO−、−CH2CO−又は−CH2CH
(OH)−である(Y置換基は左から右に時計回りで式
Iに挿入される);WはO又はNR23(R23は−H
又はC1−C4アルキルである)である;Zは−N
H2、−OH、OPO3H2、−OCOR22−OCO
−OR22(R22は、Ph、−SO3H、−CO
2H、−PO3H2、−NH2、−NH(C1−C4ア
ルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−N(C1
−C4アルキル)3 +X−(X−前記と同義である)で
場合により置換されたC1−C6アルキル又は5−イン
ダニルである)、−OCHR22a−OCOR
22b(R22a及びR22bはC1−C4アルキルで
ある)、 【化3】 である;並びにDは不存在、−CH2O−又は−CH2
S−である。}の化合物。 - 【請求項2】 Hetがピペリジン、ピリル、ピロリニ
ル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、ピロリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ビラゾリジニル、イミ
ダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジ
ル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニ
ル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホ
リニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリ
ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル及びベンゾ
チエニルからなる群から選択される請求項1の化合物。 - 【請求項3】 A1が−Hまたは−CH3からなる群か
ら選択される請求項1の化合物。 - 【請求項4】 AがBoc−、EtOC−、i−PrS
O2−、CH3(OCH2CH2)3OCO−、 【化4】 からなる群から選択される請求項1の化合物。 - 【請求項5】 Bが 【化5】 からなる群から選択される請求項1の化合物。
- 【請求項6】 共に選ばれるA及びBが 【化6】 【化7】 【化8】 【化9】 からなる群から選択される請求項1の化合物。
- 【請求項7】 R15が−H、−CH3、i−Pr及び
n−Prからなる群から選択される請求項1の化合物。 - 【請求項8】 R16が−H、n−ブチル、イソブチ
ル、イソプロピル、 【化10】 からなる群から選択される請求項1の化合物。 - 【請求項9】 R23が水素またはメチルからなる群か
ら選択される請求項1の化合物。 - 【請求項10】 rが1である請求項1の化合物。
- 【請求項11】 Zが−OH、−OCOCH2CH2C
O2H、−OCOCH2N(C1−C4アルキル)2、
−OCO−CH2NH2、−OCOCH2CH2N
H2、−OCO(C1−C4−アルキル)、−NH2、
−OCOCH(n−Bu)NH2、−OCOCH(i−
Pr)NH2、−OCOO(CH2CH2O)3C
H3、−OPO3H2、及び−OCOCH2CH2PO
3H2からなる群から選択される請求項1の化合物。 - 【請求項12】 式Iが 【化11】 からなる群から選択される請求項1の化合物。
- 【請求項13】 式 【化12】 {式中、A−B、R15、及びR16は 【表1】 【表2】 【表3】 【表4】 【表5】 【表6】 からなる群から選択される。}の化合物。
- 【請求項14】 式 【化13】 {式中、A−B、R15、及びR16は 【表7】 【表8】 【表9】 【表10】 からなる群から選択される。}の化合物。
- 【請求項15】 式 【化14】 {式中、A−Bは 【化15】 【化16】 からなる群から選択される。}の化合物。
- 【請求項16】 式 【化17】 {式中、A−Bは 【化18】 【化19】 からなる群から選択される。}の化合物。
- 【請求項17】 式 【化20】 {式中、A−B及びR16は 【表11】 【表12】 【表13】 【表14】 【表15】 【表16】 からなる群から選択される。}の化合物。
- 【請求項18】 式 【化21】 {式中、A−B及びR16は 【表17】 【表18】 【表19】 からなる群から選択される。}の化合物。
- 【請求項19】 式 【化22】 {式中、Zは 【化23】 から選択される。}の化合物。
- 【請求項20】 式 【化24】 {式中、Zは 【化25】 から選択される。}の化合物。
- 【請求項21】 式 【化26】 {式中、A−B及びZは 【表20】 【表21】 から選択される。}の化合物。
- 【請求項22】 式 【化27】 {式中、Zは 【化28】 から選択される。}の化合物。
- 【請求項23】 式 【化29】 {式中、A−B及びR16は 【表22】 【表23】 【表24】 からなる群から選択される。}の化合物。
- 【請求項24】 式 【化30】 {式中、A−B及びR16は 【表25】 【表26】 【表27】 からなる群から選択される。}の化合物。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US559487 | 1983-12-08 | ||
US44803089A | 1989-12-08 | 1989-12-08 | |
US55948790A | 1990-07-27 | 1990-07-27 | |
US61860190A | 1990-11-30 | 1990-11-30 | |
US618601 | 1990-11-30 | ||
US448030 | 1999-11-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07285951A true JPH07285951A (ja) | 1995-10-31 |
Family
ID=27412347
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2419335A Withdrawn JPH07285951A (ja) | 1989-12-08 | 1990-12-10 | 3(s)−アミノ−4−シクロヘキシル−2(r)−ヒドロキシ−ブタン酸または4−シクロヘキシル−(2r,3s)−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びl−セリンまたは関連するp2位での類似体を編入する環状レニン阻害剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0431972A3 (ja) |
JP (1) | JPH07285951A (ja) |
CA (1) | CA2031755A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2070978A1 (en) * | 1991-06-11 | 1992-12-12 | William J. Greenlee | Cyclic renin inhibitors |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0156318A3 (en) * | 1984-03-27 | 1988-07-06 | Merck & Co. Inc. | C-terminal amide cyclic renin inhibitors containing peptide isosteres |
-
1990
- 1990-12-07 CA CA002031755A patent/CA2031755A1/en not_active Abandoned
- 1990-12-07 EP EP19900313346 patent/EP0431972A3/en not_active Withdrawn
- 1990-12-10 JP JP2419335A patent/JPH07285951A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0431972A2 (en) | 1991-06-12 |
EP0431972A3 (en) | 1992-04-01 |
CA2031755A1 (en) | 1991-06-09 |
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