CZ299569B6 - Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty, léciva obsahující tyto deriváty, zpusob výroby techto léciv a použití techto derivátu - Google Patents

Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty, léciva obsahující tyto deriváty, zpusob výroby techto léciv a použití techto derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ299569B6
CZ299569B6 CZ20011152A CZ20011152A CZ299569B6 CZ 299569 B6 CZ299569 B6 CZ 299569B6 CZ 20011152 A CZ20011152 A CZ 20011152A CZ 20011152 A CZ20011152 A CZ 20011152A CZ 299569 B6 CZ299569 B6 CZ 299569B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
acid
cycloalkyl
substituted
conh
Prior art date
Application number
CZ20011152A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011152A3 (cs
Inventor
Kirsch@Reinhard
Enhsen@Alfons
Glombik@Heiner
Kramer@Werner
Falk@Eugen
Original Assignee
Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Publication of CZ20011152A3 publication Critical patent/CZ20011152A3/cs
Publication of CZ299569B6 publication Critical patent/CZ299569B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Abstract

Rešení se týká substituovaných 1,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)propanolových derivátu, jejich farmaceuticky prijatelných solí a jejichfyziologicky funkcních derivátu, léciv obsahujících tyto deriváty, zpusobu výroby techto léciv a použití uvedených derivátu pro výrobu léciv. Jedná se o deriváty obecného vzorce I, ve kterém obecné symboly mají specifické významy.

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká substituovaných l,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3(pyridin-2-ylamino)propanolových derivátů, jejich farmaceuticky přijatelných solí ajejích fyziologicky funkčních derivátů, léčiv obsahujících tyto deriváty, způsobu výroby těchto léčiv a použití uvedených derivátů pro výrobu léčiv. Jedná se o deriváty obecného vzorce I, ve kterém obecné symboly mají specifické významy.
R» í^4AVA3MA^4A%4Zjr~N NH OH (i)
Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty, léčiva obsahující tyto deriváty, způsob výroby těchto léčiv a použití těchto derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných l,3-diaryl-2-pyridin-2-ylamino)propanolových derivátů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich funkčních derivátů, léčiv obsahujících tyto deriváty, způsobu výroby těchto léčiv a použití těchto derivátů.
Dosavadní stav techniky
Jsou již popsané četné skupiny účinných látek pro léčení adiposi ty a poruch metabolismu lipidů, 15 mezi které patří:
- polymemí adsorpční činidla, jako například cholesterylamin,
- benzothiazepiny (WO 93/16055),
- dimery a konjugáty kyseliny žlučové (EP 0 489 423) a -4-amino-2-ureidopyrimidin-5-karboxamid (EP 0 557 879).
Cílem vynálezu je poskytnout další sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky využitelný hypolipidemický účinek.
Podstata vynálezu
Vynález se proto týká l,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3-pyridin-2-ylamino)propanolových derivátů obecného vzorce I
ve kterém
Z znamená
-NH-(C,-Ci6-alkyl)-<C=O)-,
-(C^HC.-C^-alkylHC^)-, -(C=O)-fenyl-(C=O)-,
A1, A2, A3, A4 znamenají nezávisle na sobě aminokyselinový zbytek, aminokyselinový zbytek jednou nebo vícekrát substituovaný ochrannými skupinami aminokyseliny,
-1 CZ 299569 B6
E znamená -SO2-R4 -CO-R4,
R1 znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, —(Ci—C6)—alkyl, O-ýCi-Ce}alkyl, S—(C,—Cg)—alkyl, SO—(Cj—C^)—alkyl, SO2—(Cj—C^)—alkyl, (fy—Cf,)—alkyl, (C3— C6)-cykloalkyl, COOH, COO-ýfy-C6)-alkyl, COO-(C3-C6)-cykloalkyl, CONH2, CONH-ÍCj-Ceý-alkyl, CON[ (C,-C6)alkyl]2, CONH-{C3-€6)-cykloalkyl, NH2, -NHCO-<Ci-C6)-alkyl, NH-CO-fenyl,
R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe,
R3 H, F, methyl, OMe,
R znamená —(C5—fyé)—alkyl, —(Co—Ci^)—alkylen—R3, —(C=O)—, (Co—C] 6)—alky len—R5,
-(C=O)-(C0-C,6)-alkylen-NH-R5, -ýC,-C8)-alkenylen-R5, -{fy-fyfyalkinyl, -(C|-C4)-alkylen-S(0)o-2-R5, -(C,-C4)-alkylen-O-R5, -(C,-C4)-alkylen-NH-R5,
R5 -COO-R6, -(C=O)-R6, -{fy-fyfyalkylen-R7, -<C,-C6)-alkenylen-R7, -(C,-C7)cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pyrimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované'substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
CN, OCF3, -(Cj-Cój-alkyl, 0-{fy-fy6)-alkyl, S-(C,-C6>-alkyl, SO-(C,-C6>-alkyl, SOr-(Ci-C6)-alkyl, (fy-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, COOH, COO4C,-C6)-alkyl, COO-(C3-C6)-cykloalkyl,. CONH2, CONH-(fy-C6)-alkyl, CON[ (C,-C6)alkyl]2, CONH-(C3-C6)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-Jfy-Csj-alkyl, NH-CO-fenyl a pyridyl,
R6 znamená H, -(Ci-C6)-alkyl,
R7 znamená H, -(fy-C7)-cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až tří krát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
CN, OCF3, -(C,-C6)-alkyl, O-(C,-C6)-alkyl, S-ffy-Qj-alkyl, SO-(fy-C6)-alkyl, SOH^-CeJ-alkyl, (C,-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloaIkyl, COOH, COO-(C,-C6)-alkyl, COO-(C3-C6)-cykloalkyl, CONH2, CONH-(C1-C6)-alkyl, CON[ (C,-C6>-alkyl]2, CONH-(C3-C6)-cykloalkyl, NH2, -NH-COJfy-fyj-alkyl, NH-CO-fenyl,
1, q, m, n, o, p znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1, přičemž součet 1+q+m+n+o+p je větší nebo rovný 1, jejich farmaceuticky přijatelných solí ajejich fyziologicky funkčních derivátů.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo více zbytků má, popřípadě mají následující významy:
Z znamená
-NH4fy-C16-alkyl)-(C=O)-, —(C=O)—(fy—fy6—alkyl)—(C=O)—,
-(C=O)-fenyl-(C=O)-,
-2CZ 299569 B6
A1, A2, A3, A4 znamenají nezávisle na sobě aminokyselinový zbytek, aminokyselinový zbytek
jednou nebo vícekrát substituovaný ochrannými skupinami aminokyseliny,
E 5 R1 znamená -SO2-R4, -CO-R4 znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými
10 z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -CC!-C6)-alkyl, CHCi-Cej-alkyl, S-ýC,-C6)-alkyl, SO-CC,-C6)-alkyl, SOHCi-Cgj-alkyl, (C,-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, COOH, COO-(C,-C6)-alkyl, COO-řCr-CftKykloalkyl, CONH2, CONH-CCi-Cej-alkyl, CON[ (Cl-C6)-alkyl]2, CONH-(C3-C6)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(Ci-C6>-alkyl, NH-CO-fenyl,
R2 15 R3 znamená H, OH, CH2OH, OMe, H, F, methyl, OMe,
R4 znamená -(C5-C]6)-alkyl, -(Co-C^j-alkylen-R5, -(C=0)-(Co-Ci6)-alkylen-R5,
20 -(C=0)-(Co-C,6)-alkylen-NH-R5, -(Q-Cgý-alkenylen-R5, -(C.-Cgj-alkinyl, -CC1-C4>-alkylen-S(0)o-2-R5,-(C|-C4balkylen-0-R5,-<C1-C4)-alkylen-NH-R5,
R5 -COO-R6, -(C=O)-R6, -<Ci-C6)-aIkylen-R7, 4C,-C6)-alkenylen-R7, -(C1-C7)cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pyrimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny
25 mohou být až třikrát substituované substituenty
30 zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C,-C6)-alkyl, O-(C1-C6)-alkyl, S-CC,-C6)-alkyl, SO-(C,-C6)-alkyl, SOHC,-C6>-alkyl, (C,-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, COOH, COO-C^-Céý-alkyl, COO-(C3-C6)-cykloalkyl, CONH2, CONH-^-Céj-alkyl, CON[ (C,-C6)alkyl]2, CONH-(C3-C6)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(C1-C6)-alkyl, NH-CO-fenyl apyridyl,
R6 znamená H, -(C]-C6)-alkyl,
R7 35 znamená H -(Ci-C7)-cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -CC,-C6)-alkyl, CHCi-C6)-alkyl, S-(C,-C6)-alkyl, SO-^-Qý-alkyl, SO2-(Ci-C6>-alkyl, (C,-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, COOH, COO-(C,-C6)-alkyl,
40 1 COO-(C3-C6)-cykloalkyl, CONH2, CONH-^-Qj-alkyl, CON[ (Ci-C6)-alkyl]2, NH-CO-fenyl, znamená 0 nebo 1,
45 m, n znamenají 0,
0 znamená 1,
P 50 q znamená 0 nebo 1, znamená 0 nebo 1,
jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty.
-3CZ 299569 B6
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo více zbytků má, popřípadě mají následující významy:
Z znamená
-NH-ÍCj-Cie-alkylHC^)-,
-(C=O)-(C,-C16-alkyl)-(C=O)-,
-<C=O)-fenyl-(C=O)-,
A1, A2, A3, A4 znamenají nezávisle na sobě aminokyselinový zbytek, aminokyselinový zbytek jednou nebo vícekrát substituovaný ochrannými skupinami aminokyseliny,
E znamená -SO2-R4, -CO-R4,
R1 znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované -(C i-C6)alkylem,
R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe,
R3 znamená H, F, methyl, OMe,
R4 znamená -(C5-Ci6)-alkyl, -(Co-Ciój-alkylen-R5, -(C=0)-(Co-Ci6)-alkylen-R5,
-(C=O)-(C0-Ci6)-alkylen-NH-R5, -(C,-C8)-alkenylen-R5, -(C,-C8)-alkinyl, -CC,-C4)-alkylen-NH-R5,
R5 znamená -COO-R6, -(C=O)-R6, -(Ci-C7)-cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(Ci-C6)alkyl, O-(C,-C6)-alkyl, COOH, COO-{C,-C6)-alkyl, CONH2, CONH-CCi-C6)-alkyl,
CON[ (C!-C6)-alkyl]2, CONH-CC3-C6)-cykloalkyl, NH2, NH-CO-(C,-C6)-alkyl,
NH-CO-fenyl, pyridyl,
R6 znamená H, (C]-C6)-alkyl,
1, m, n znamenají 0, o znamená 1, p znamená 0 nebo 1, q znamená 0 nebo 1, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pod pojmem alkyl se zde rozumí přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce.
Pod pojmem aminokyseliny, popřípadě aminokyselinové zbytky jsou zde míněny stereoizomemí formy, tzn. Formy D nebo L následujících sloučenin
alanin glycin prolin
cystein histidin glutamin
kyselina asparagová isoleucin arginin
kyselina glutamová lysin serin
fenylalanin leucin threonin
-4CZ 299569 B6
ΙΟ tryptofan tyrosin kyselina 2-aminoadipová kyselina 3-aminoadipová beta-alanin kyselina 2-aminomáselná kyselina kyselina 4-aminomáselná kyselina piperidinová kyselina 6-aminokapronová kyselina 2-aminoheptanová
2- (2-thienyl)glycin penicilamin N-ethylasparagin hydroxylysin allo-hydroxylysin
3- hydroxyprolin
4- hydroxyprolin isodesmosin allo-isoleucin methionin valin asparagin kyselina 2-aminoisomáselná kyselina 3-aminomáselná kyselina 2-aminopemelová kyselina 2,4-diaminomáselná desmosin kyselina 2,2-diaminopimelová kyselina 2,3-diaminopropionová N-ethylglycin
3-(2-thienyl)alanin N-methylglycin N-methylisoleucin 6-N-methylisoleucin N-methylvalin norvalin norleucin omithin kyselina 11-aminoundekanová.
Psaní kyselin ve formě zkratek je v souladu s obecně přijatým způsobem zkratkového záznamu aminokyselin (viz Schróder, Lubke, The Peptides, sv. 1, New York 1965, str. XXII-XXIII; Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. XV/1 a 2, Stuttgart 1974). Aminokyselina pGlu znamená pyroglutamyl, Nal znamená 3-(2-naftyl)alanin, Azagly-NH2 znamená sloučeninu obecného vzorce NH2-NH-CONH2 a D-Asp znamená formu D kyseliny asparagové. Peptidy jsou podle jejich chemické povahy amidy kyselin a rozkládají se při hydrolýze na aminokyseliny.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že probíhá podle následujících reakčních schémat (reakční schémata 1 až 6).
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují ze sloučenin obecného vzorce VI nebo VII za použití obecně známých metod chemie peptidů buď postupně reakcí na volné amino-skupině nebo kopulací segmentů (Houben-WeyI, Methoden der Organischen Chemie, sv. 15/1,2). Peptidové kopulace mohou být provedeny například za použití produktu TOTU (vi literaturi: G. Breipohl,
W. Konig EP 0460446; W.Kónig, G. Breipohl, P. Pokorný, M. Birkner, nakl. Giralt a D. Andreu, Peptides 1990,-Escom, Leiden, 1991, 143-145) metodou směsného anhydridu, přes aktivní ester nebo karbodiimidovou metodou, zejména za přidání látek urychlujících reakci a látek zabraňujících racemizaci, jakými jsou například 1-hydroxybenzotriazol, N-hydroxysukcinimid, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin, N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboximid, dále za použití aktivních derivátů 1-hydroxybenzotriazolu nebo anhydridů kyseliny fosforečné, kyseliny fosfonové a kyseliny fosfinové, při reakční teplotě mezi -10 a teplotou varu rozpouštědla, výhodně mezi -5 a 40 °C.
Vhodnými rozpouštědly pro tento účel jsou dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl45 pyrrolidin nebo dimethylsulfoxid. Pokud to umožňuje rozpustnost reakčních složek, mohou být použita také rozpouštědla, jakými jsou například methylenchlorid, chloroform, nebo tetrahydrofuran nebo směsi těchto rozpouštědel. Uvedené metody jsou popsané například v MeinhoferGross: „The Peptides“, Academie Press, sv. 1 (1979).
V případě, že jeto za účelem vedlejších reakcí nebo-pro syntézu specifických peptidů žádoucí, mohou být funkční skupiny v bočním řetězci aminokyseliny dodatečně chráněny vhodnými ochrannými skupinami (viz například: T. W. Ggreene, „Pritective Groups in Organic Synthesis“), přičemž lze především použít. Arg (BOC)2, Arg (Tos), Arg (Mts), Arg (Mtr), Arg (PMV), Asp (OBzl), Asp (OBut), Cys (4-MeBzl), Cys (Acm), Cys (SBut), Glu (OBzl), Glu (OBut),
-5CZ 299569 B6
His (Tos), His (Fmoc), His (Dnp), His (trt), Fys (Cl-Z), Fys (Boc), Met (O), Ser (Bzl), Ser (But), Thr (Bzl), Thr (But), Trp (Mts), Trp (CHO), Tyr (Br-Z), Tyr (Bzl) nebo Tyr (But).
Jakožto ochranné skupiny aminokyselin lze zejména uvést benzyloxykarbonylový zbytek (Z), 5 který je odštěpitelný katalytickou hydrogenací, 2-(3,5-dimethyloxyfenyl)propyl(2)-oxykarbonylový zbytek (Ddz) nebo tritylový zbytek (Trt), který je odštěpitelný působením slabých kyselin, a
9-fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek (Fmoc), který je odštěpitelný působením sekundárních aminů. Skupina SH cysteinu může být blokována celou řadou ochranných skupin. Výhodné jsou v tomto případě tritylový zbytek (Trt) a S-terc.butylový zbytek (StBu). Uvedený tritylový zbytek může být také odštěpen oxidací jodem za tvorby cystinových sloučen nebo redukujícím kyselým štěpením za vzniku cysteinových sloučenin (Liebigs Ann. Chem., 1979, 227-247).
S-terc-butylový zbytek lze nejlépe redukčně odštěpit působením tributylfosfinu (Aust. J. Chem. 19 (1966) 2 355-2 360). Funkce OH a COOH v bočních řetězcích se nejlépe chrání terc.butylo15 vým zbytkem (tBu), který je odštěpitelný v kyselém prostředí (viz také: Meienhoter-Gross: „The Peptides“, sv. 3).
Sloučeniny obecného vzorce VI, popřípadě VII se připraví následujícím způsobem:
Reakční schéma 1
V. Racemát 1
Sloučeniny typu IV se získají tak, že se o-, m- nebo p-substituované iminy typu II uvedou do 25 reakce s ketonem III. Tato reakce může být například provedena smíšením obou sloučenin bez
-6CZ 299569 B6 rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, jakým je například ethanol, tetrahydrofuran, toluen, diglym nebo tetradekan a následným zahřátím na teplotu 20 až 150 °C.
Keto-sloučeniny typu IV se redukují na hydroxy-sloučeny typu V ve vhodném rozpouštědle, 5 jakým je například methanol, tetrahydrofuran nebo směs tetrahydrofuranu a vody, za použití borohydridu sodného (NaBHt) nebo jiného vhodného redukčního činidla při teplotě mezi -30 a °C. Při této reakci se většinou jako hlavní produkty získají dvě izomerní směsi (racemáty). Tyto racemáty mohou být vzájemně odděleny frakční krystalizací nebo chromatografií na silikagelu. Nitro-skupina ve sloučeninách typu v může být redukována známými způsoby, například katalytickou hydrogenaci za použití katalyzátoru, tvořeného palladiem nebo palladiem na uhlí, a vodíku v methanolu.
Takto získané racemické sloučeniny typu VI mohou být dále děleny na jejich enantiomery. Štěpení racemátů VI na enantiomery typu VII může být provedeno chromatografií na sloupci chirál15 ního materiálu nebo způsobem popsaným v literatuře a spočívajícím v použití opticky aktivních pomocných látek (viz J. Org. Chem. 44, 1979, 4891).
Příprava sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu ze sloučenin typu VI nebo VII.
Způsob A
Reakční schéma 2
-7CZ 299569 B6
Sloučeniny obecného vzorce VI nebo VII se uvedou v reakci s deriváty aminoalkankarboxylových kyselin. Pracuje se za podmínek obvyklých pro peptidové kopulační reakce. Aminoalkankarboxylové kyseliny, například glycin, beta-alanin nebo kyselina omeqa-aminoundekanová kyselina jsou chráněny skupinami Fmoc; mohou být například také použity odpovídající notro5 nebo azidokarboxylové kyseliny. Po odštěpení ochranné skupiny ve druhém stupni nebo po redukci azido- nebo nitro-skupiny se získají sloučeniny obecného vzorce VIII. Sloučeniny obecného vzorce Vl, VII nebo VIII mohou být uvedeny v reakci s aminokyselinami s aminokyselinami chráněnými ochrannou, například ochrannou skupinou Fmoc, za, podmínek peptidové kopulační reakce. Boční řetězce mohou být nechráněné nebo chráněné vhodnými ortogonálními ochrannými skupinami. Po provedení kopulační reakce se ochranná skupina aminové funkce odštěpí, což se v případě použití ochranné skupiny Fmoc provede například piperidinem v dimethylformamidu. Takto získané sloučeniny mohou být v jedné až třech dalších reakčních, sekvencích kopulace aminokyseliny/odštěpení ochranné skupiny amino-funkce převedeny na sloučeniny obecného vzorce X. Ochranné skupiny bočních řetězců až čtyř aminokyselin A1 až A4 mohou být buď odštěpeny jednotlivě po každé reakční sekvenci nebo mohou být odštěpeny společně po proběhnutí všech kopulačních reakcí anebo mohou všechny tyto ochranné skupiny nebo alespoň některé z nich ve sloučeninách X podle vynálezu zůstat a tvořit tak trvalou součást jejich molekuly.
Způsob B
Reakční schéma 3
Volné amino-funkce sloučenin obecných vzorců VI, VII, VIII, IX nebo X se uvedou v reakci 25 s karboxylovými kyselinami rovněž za podmínek obvyklých pro tvorbu amidů. Funkční skupiny výchozích sloučenin, které by mohly vést k vedlejším reakcím, musí být chráněny ochrannými skupinami, které mohou být po reakci s karboxylovou kyselinou případně odštěpeny. Takto se získají sloučeniny podle vynálezu typu XI.
Způsob C
Reakční schéma 4
VI,VII,VIII nebo IX
-8CZ 299569 B6
Analogicky jako při způsobu B se sulfonamidové deriváty XII získají ze sloučenin vzorců VI až IX. Za tímto účelem se amino-funkce výchozích sloučenin uvedou v reakci například s chloridy sulfonových kyselin v přítomnosti pomocné báze a ve vhodném rozpouštědle.
Způsob D
Reakční schéma 5
VI nebo VII
Sloučeniny typu XIII mohou být získány reakcí monoalkylesterů dikarboxylových kyselin se sloučeninami typu VI nebo VII, přičemž X podle požadavků znamená alkylový nebo fenylový zbytek. Tato reakce se provádí za podmínek obvyklých pro peptidovou kopulaci. Potom se zmýdelní alkylesterová funkce na funkci karboxylové kyseliny, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce XIV. Sloučeniny XIV mohou být také získány přímo z aminů typu VI nebo VII reakcí s anhydridy dikarboxylových kyselin, například s anhydridem kyseliny jantarové, v přítomnosti báze. V případě, že se funkce karboxylové kyseliny sloučenin XIV uvede v reakci s alkylestery aminokyseliny, které mohou v postranním řetězci nésti ochrannou skupinu, získají se sloučeniny obecného vzorce XV. Z těchto mohou být zase zmýdelněním alkylesterové funkce připraveny
-9CZ 299569 B6 sloučeniny obecného vzorce XVI. Způsoby A až D mohou být také účelně modifikovány tak, aby mohly být sloučeniny podle vynálezu připraveny reakcemi v pevné fázi. To je ilustrováno na všeobecném příkladu v rámci způsobu E.
Způsob E
Reakční schéma 6
Sloučenina obecného vzorce V se kopuluje na modifikované polystyrénové pryskyřici. Takto se karboxylová skupina produktu Carboxy-Tengatel (firmy Rapp, Ttibingen) uvede v reakci s funkci OH sloučeniny VI za podmínek esterifikační reakce (např. DCC, DMPA). Nitro-skupina takto získané sloučeniny XVII se převede vhodným způsobem, například redukcí za použití SnCI2, na amino-skupinu. Na derivátu XVIII vázaném na pevnou fázi se způsobem, který je analogicky sjiž popsanými postupy peptidové kopulace, vytvoří boční řetězec (E)7—(A4)p—(A3)o—(A2)n— (A’)m-(Z)e požadované délky. V posledním kroku se sloučeniny obecného vzorce I zmýdelněním esterové skupiny odštěpí za bazických podmínek od uvedené pevné fáze.
Zbytky uvedené při popsaných způsobech jako ochranné skupiny postranních řetězců aminokyselin mohou ve sloučeninách podle vynálezu zůstat nebo mohou být také odštěpeny známými způsoby (viz T. W. Green,“Protective Groups in Organic Synthesis“).
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I mohou být případně převedeny na jejich farmaceu25 ticky přijatelnou sůl nebo na jejich fyziologicky funkční derivát.
Prolékařské použití jsou obzvláště vhodné farmaceuticky přijatelné soli vzhledem ktomu, že mají ve srovnání s výchozími sloučeninami, popřípadě bázemi vyšší rozpustnost ve vodě. Tyto soli musí mít farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými adiěními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli anorganických kyselin, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina
-10CZ 299569 B6 metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, jakož i soli organických kyselin, jakými jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely se obzvláště výhodně používá sůl kyseliny chlorovodíkové. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bazickými solemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (například sodné soli a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (hořečnaté soli a vápenaté soli).
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem patří rovněž do rozsahu vynálezu jako potřebné meziprodukty pro přípravu nebo čistění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití při neterapeutických aplikacích například při aplikacích in-vitro.
Zde použitý výraz „fyziologicky funkční derivát“ označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, například ester, který je schopen při podáni savci, například člověkovi, vytvořit (přímo nebo nepřímo) sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její aktivní metabolit.
K fyziologicky funkčním derivátům se počítají také prekurzory sloučenin podle vynálezu. Takové prekurzory mohou být metabolizovány in-vivo na sloučeniny podle vynálezu. Tyto prekurzory mohou být samotné farmakologicky účinné, nebojsou farmakologicky neúčinné.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v rozličných polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny takové polymorfní formy sloučenin podle vynálezu spadají do-rámce vynálezu a jako takové představují další předmět vynálezu.
Dále použité odkazy na „sloučeninu nebo sloučeniny obecného vzorce I se vztahují jak-na výše popsané sloučeniny obecného vzorce I, tak i na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deri30 váty.
Požadované množství sloučeniny obecného vzorce I, které je nezbytné k dosažení žádoucího biologického účinku, je závislé na celé řadě faktorů, například na použité specifické sloučenině obecného vzorce I, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta.
Obecně leží denní dávka v rozmezí od 0,3 do 100 mg (typicky od 3 do 50 mg) na den a kilogram tělesné hmotnosti pacienta, například 3 až 10 mg/kg/den. Intravenózní dávka se může například pohybovat v rozmezí od 0,3 do 1,0 mg/kg, přičemž tato dávka může být vhodně podána jako infuze 10 až 100 ng za minutu na kilogram tělesné hmotnosti pacienta. Vhodné infuzní roztoky pro tyto účely mohou například obsahovat 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg účinné slou40 ceniny v jednom mililitru infúzního roztoku. Jednotlivé dávkové formy mohou například obsahovat 1 mg až 10 g účinné sloučeniny.
Takto mohou ampule pro.injekce obsahovat například 1 mg až 100 mg účinné sloučeniny, zatímco formulace jednotkových dávek pro perorální podání, jakými jsou například tablety nebo kapsle, mohou například obsahovat 1,0 až 1 000 mg, typicky 10 až 600 mg, účinné sloučeniny, v případě farmaceuticky přijatelných solí vztahují se výše uvedené hmotnostní údaje na hmotnost benzothiazepinového iontu odvozeného od uvedené soli.
Za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených stavů mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity samotné, avšak výhodně jsou formulovány společně s farmaceuticky přijatelným nosičem do formy farmaceutické kombinace. Použitý nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami kompozice a není škodlivý pro zdraví pacienta. Tento nosič může být pevná látka nebo kapalina anebo obojí a je výhodně formulován s účinnou sloučeninou do jednotkové dávkové formy, jakou je například tableta, která může obsahovat 0,05
-11 CZ 299569 B6 až 95 % hmotn. účinné sloučeniny. Ve farmaceutické kompozici mohou být přítomné také další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin obecného vzorce I.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být připraveny metodami známými ve farma5 ceutickém průmyslu, které v podstatě spočívají v tom, že se účinné sloučeny smísí s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutickými kompozicemi podle vynálezu jsou takové kompozice, které jsou vhodné pro orální, rektální, topické, perorální (například sublingvální) a parenterální (například subkutánní, ío intramuskulámí, intradermální nebo intravenózní) podání, i když ten nejvhodnější způsob podání bude v každém jednotlivém případě záviset na druhu a závažnosti stavu; který má být léčen, a na typu použité sloučeniny obecného vzorce I. Do rozsahu vynálezu patří také dražeované formulace a dražeované formulace s prolongovaným uvolňováním účinné látky. Výhodné jsou formulace, které jsou odolné vůči účinku kyselin a žaludečních šťáv. Vhodné materiály pro povlaky odolné proti účinku, žaludečních' šťáv zahrnují acetát-ftalát celulózy, polyvinylacetát-ftalát, hydroxypropylmethylcelulosoftalát a aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podání mohou být v separátních jednotkách, jakými jsou například, kapsle, oplatkové kapsle, cucavé tablety nebo tablety, které obsahují vždy určité množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo mohou být ve formě prášku, granulátu, roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině anebo ve formě emulze typu olej-ve-vodě nebo typu voda-v-oleji. Tyto kompozice mohou být, jak již bylo uvedeno, připraveny každou vhodnou farmaceutickou metodou, která obsahuje stupeň, ve kterém se účinná látka a nosič (který může být tvořen jednou nebo více dodatečnými složkami) uvedou do vzájemného styku. Obecně se uvedené kompozice připraví rovnoměrným a homogenním smíšením účinné látky s kapalným nebo/a jemně zrněným pevným nosičem, načež se získaný produkt případně formuje. Takto může být například tableta připravena tak, že se prášek nebo granulát sloučeniny obecného vzorce I slisuje nebo formuje,případně společně s jednou nebo více dodatečnými složkami. Lisované tab30 lety mohou být připraveny tabletováním ve vhodném tabletovacím stroji sloučeniny obecného vzorce 1 v tekoucí formě, jakou je například prášek nebo granulát, po případném smíšení s pojivém, maziven, inertním ředidlem nebo/a jedním nebo několika povrchově aktivními činidly nebo dispergačními činidly. Formované tablety mohou být připraveny formováním ve vhodném stroji práškové sloučeniny obecného vzorce I zvlhčené inertním kapalnými ředidlem.
Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro perorální (sublingvální) podání, zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I společně s chuťovou látkou, kterou je obvykle sacharóza a arabská guma nebo tragant, a pastilky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I v inertním základu, jakým je například želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.
Vhodné farmaceutické kompozice pro parenterální podání výhodně zahrnují sterilní vodné přípravky sloučeniny obecného vzorce I, které mají výhodně v krvi zamýšleného příjemce isotonický charakter. Tyto přípravky se výhodně podávají intravenózně, i když může být použito i sub45 kutánní podání, intramuskulámí podání nebo intradermální podání ve formě injekce. Tyto přípravky mohou být výhodně připraveny tak, že se sloučenina obecného vzorce I smísí s vodou a takto získaný roztok se sterilizuje a isotonizuje vzhledem ke krvi příjemce. Injikovatelné kompozice podle vynálezu obecně obsahují 0,1 až 5 % hmotn účinné sloučeniny.
Vhodné farmaceutické kompozice pro rektální podání jsou tvořeny čípky obsahujícími jednotkovou dávku. Tyto čípky mohou být připraveny tak, že se sloučenina obecného vzorce I smísí s jedním nebo několika obvyklými pevnými nosiči, například s kakaovým máslem a získaná směs se potom formuje do požadovaného tvaru.
-12CZ 299569 B6
Vhodnými farmaceutickými kompozicemi pro topické podání na pokožku jsou například mast, krém, lotion, pasta, sprej, aerosol nebo olej. Jako nosiče mohou být použity vazelína, lanolin, polyethylenglykol, alkoholy a kombinace dvou nebo několika těchto látek. Účinná sloučenina se v těchto kompozicích nachází v koncentraci od 0,1 do 15 hmotn. %, například v koncentraci od
0,5 do 2 % hmotn., vztaženo na hmotnost kompozice.
Rovněž je možné transdermální podání. Vhodné farmaceutické kompozice pro transdermální podání mohou být ve formě jednotlivých náplastí, které jsou vhodné pro dlouhodobý těsný styk s pokožkou pacienta. Takové náplasti vhodně obsahují účinnou látku rozpuštěnou v případně ío pufrovaném vodném nebo/a dispergovanou v adhezivu nebo dispergovanou v polymeru. Vhodná koncentrace účinné látky činí asi 1 až 35 %, výhodně asi 3 až 15 %. Jednu ze zvláštních možností topického podání účinné látky představuje elektrotransport nebo iontoforéza účinné látky, ktefy je například popsán v publikaci Pharmaceutical Research, 2 (6) :316 (1986).
Předmětem vynálezu jsou dále jak izomemí směsi obecného vzorce I, tak i čisté enantiomery obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty představují ideální léčivo pro léčení poruch metabolismu lipidů, zejména pro léčení hyperlipidemie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž vhodné pro ovlivnění hladiny cholesterolu v krevním séru, jakož i pro prevenci a léčení arteriosklerotických stavů.
Následující testy dokládají farmakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu.
Studium biologických účinků sloučenin podle vynálezu bylo provedeno na základě stanovení inhibice absorpce [3H]-taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku králíků. Tento inhibiční test byl proveden následujícím způsobem.
1. Příprava membránových měchýřků řásněné vystýlky kyčelníku králíků
Příprava membránových měchýřků řásněné vystýlky ze střevních buněk tenkého střeva byla provedena tak zvanou Mg2-srážecí metodou. Králičí samečkové (Neuseeland, tělesná hmotnost 2 až 2,5 kg) byli usmrcení intravenózní injekcí 0,5 ml produktu T61, což je vodný roztok 2,5 mg tetrakain-HCl, 100 mg embutramidu a 25 mg mebezoniumjodidu. Zvířatům bylo vyjmuto tenké střevo, které bylo potom propláchnuto ledově chladným fyziologickým roztokem. K přípravě membránových měchýřků řásněné vystýlky bylo použito koncových, sedm desetin tenkého střeva (měřeno v orál-rektálním směru, tj. koncový kyčelník, který obsahuje aktivní na Na+ závislý transportní systém kyseliny žlučové). Střeva se potom v umělohmotných sáčcích zmrazí v kapalném dusíku při teplotě -80 °C. Za účelem přípravy membránových měchýřků byla zmražená střeva rozmražena na vodní lázni, s teplotou 30 °C. Sliznice střeva byla seškrábána a suspendována v 60 ml ledově chladného Tris/HCl-pufru (pH7,l): 300 nM mannitu, 5mM EGTA, 10 mg/1 fenylmethyl-sulfonylchloridu, 1 mg/1 trypsinového inhibitoru z fazolových bobů (32 U/mg), 0,5 mg/1 trypsinového inhibitoru z hovězích plic (193 U/mg), 5 mg/1 bacitracinu o zředění 300 ml ledově chladné destilované vody se směs homogenizuje za použití mixéru Ultra45 turrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, Spolková republika Německo) po dobu 3 minut při 75% výkonu mixéru a za chlazení ledem. Po přidání 3 ml ÍM roztoku chloridu hořečnatého (koncová koncentrace 10 mM) se směs ponechá stát přesně po dobu 1 minuty při, teplotě 0 °C. Po přidání iontů Mg+ agregují a srážejí se buněčné membrány s výjimkou membrán řásněné vystýlky. Po 15 minutovém odstředění při. 3000 x g (5 000 otáček za minutu, SS-34-rotor) byl sedi50 ment odstraněn a supematant, který obsahuje membrány řásněné vystýlky, byl odstřeďo ván po dobu 30 minut při 48 000 x g (20 000 otáček za minutu, SS-34-rotor). Supematant byl odveden a sediment byl opětovně suspendován v 60 ml 12 nM Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 60 mM mannitu, 5mM EGTA za použití Potter-Elvejhemova homogenizátoru (Braun, Melsungen, 900 otáček za minutu). Po přidání 0,1 ÍM roztoku chloridu hořečnatého a 15 minutové inkubační době při tep55 lotě 0 °C byla získaná směs opětovně odstřeďována po dobu 15 minut při 3 000 x g. Supematant
- 13CZ 299569 B6 byl potom znovu odstřeďován po dobu 30 minut při 48 000 x g (20 000 otáček za minutu, SS34-rotor). Sediment byl potom vyjmut 30 ml 10 mM Tris/Hepes-pufru (pH 7,4) :300 mM mannitu a získaná směs byla potom opětovně suspendována až k dosažení homogeního stavu v Potter-Elvejhemově homogenizátoru při 1 000 otáčkách za minutu. Po 30 minutách odstřeďování při 48 000 x g (20 000 otáček za minutu, SS-34-rotor) byl sediment vyjmut v 0,5 až 2 ml Tris-Hepes-pufru (pH 7,4) :280 nM mannitu (koncová koncentrace 20 mg/ml) a resuspendován pomocí tuberkulinové injekční stříkačky s kalibrem jehly 27. Měchýřky byly buď bezprostředně po ukončení přípravy použity pro transportní studii nebo byly přechovávány ve 4 mg podílech při teplotě -196 °C v kapalném dusíku.
2. Inhibice Na+-závislé absorpce [3H]-taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku
Absorpce substrátu do výše popsaných membránových měchýřků řásněné vystýlky byla stanove15 na pomocí tak zvané membránové filtrační techniky. lOmikrolitrů suspenze měchýřků (100 mikrogramů proteinu) bylo ve formě kapky odpipetováno na stěnu polystyrénové inkubační trubičky (11 x 70 mM), která obsahuje inkubační médium s odpovídajícími ligandy (90 mikrolitrů). Toto inkubační médium obsahuje 0,75 mikrolitrů = 0,75 pCi[3H(G)]-taurocholátu (specifická aktivita: 2,1 Ci/mMol), 0,5 mikrolitrů ÍOmM taurocholátu, 8,75 mikrolitrů sodík-transport20 ního pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM mannitu, 100 mM NaCl) (Na-T-P), popřípadě 8,75 mikrolitrů draslík-transportního pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM mannitu, 100 mM KC1) (K-T-P) a 80 mikrolitrů příslušného inhibitorového roztoku, který je podle typu experimentu rozpuštěn v Na-T-pufru, popřípadě v K-T-pufru. Inkubační médium bylo zfiltrováno skrze polyvinylidenfluoridový membránový filtr (SYHVLO 4NS, 0,45 mikrometru,
4 mM 0, Millipore, Eschbom, Spolková republika Německo). Smíšením měchýřků s inkubačním médiem bylo nastartováno měření transportu. Koncentrace taurocholátu v inkubační vsázce činila 50 μΜ. Po uplynutí požadované inkubační doby (obvykle 1 minuta) byl transport přerušen přidáním 1 ml ledově chladného ukončovacího roztoku (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 150 mM KC1). Vzniklá směs byla potom ihned odsáta při tlaku 2,5 až 3,5 kPa přes membránový filtr z nitrátu-celulózy (ME 25, 0,45 mikrometru, průměr 25 mM, Schleicher und Schuell, Spolková republika Německo). Filtr byl potom promyt 5 ml ledově chladného ukončovacího roztoku.
Za účelem měření radioaktivně značeného taurocholátu byl membránový filtr rozpuštěn za použití 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Deutschland) a radio35 aktivita roztoku byla změřena kapalinovým scintilačním měřením v zařízení TriCarb 2500 (Canberra Packard GMBH, Frankfurt, Spolková republika Německo. Naměřené hodnoty byly získané po kalibraci přístroje pomocí standardních vzorků a po korekci případně se vyskytující chemiluminiscence jako rpm (rozklady za minutu). Kontrolní hodnoty byly stanoveny v Na-T-P a v K-T-P. Rozdíl mezi absorpcí v Na-T-P a K-T-P představuje Na+ -závislý transportní podíl.
Jako IC50 byla označena ta koncentrace inhibitoru, při které byl inhibován Na+-závislý transportní podíl o 50 %, vztaženo na kontrolní stanovení.
Farmakologická data zahrnují testovou sérii, v rámci které byla zkoumána interakce sloučenin podle vynálezu s intestinálním transportním systémem kyseliny žlučové v koncové části tenkého střeva. Výsledky jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 1.
Tabulka 1 ukazuje naměřené hodnoty inhibice absorpce [3H]-taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku u králíků. Uvedeny jsou kvocienty z hodnot IC5(INa referenční látky, kterou je taurochenodesoxycholát (TCDC) (IC5oNa TCDC) a z příslušné testované látky (IC50Nalátka).
-14CZ 299569 B6
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu č. iC^-TCDC [pmol}
ICsoní- látka [pmol]
2c 1,06
3 0,88
6 0,77
7 0,87
14 0,21
f 15 i 0,94
16 0,16
17 1,26
18 0,69
19 1,05
20 0,30
21 0,17
22 0,82
31 1,13
33 0,52
34 0,81
35 0,36
36 0,36
38 0,38
41 0,61
44 1,05
45 1,03
47 1,00
49 0,86
50 0,67 ..................................... ...............
-15CZ 299569 B6
Tabulka 1 - pokračování
52 1,11
53 0,46
56 1,15 ' !
57 0,79 i ’ I
| 60 0,62 |
61 0,66 j
62 0,99 i
64 0,39 i 1 i
65 0,84
66 0.93 i
69 1,00
73 0,92
74 0,70
77 0,22
78 0,27
82 0,79
83 0,24
87 0,84
89 0,90 |
91 0,92 ]
93 1,10 ;
94 0,40 j
143 0,26
144 1,16
145 1,19
146 0,87
148 0,36
149 0,34
132 0,82
117 0,78
-16CZ 299569 B6
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a)
K 50 g (0,54 mol/) pikolinu v 770 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -55°C po kapkách přidá 366 ml 15% n-butyllithia v n-hexanu. Směs se potom ohřeje na teplotu místnosti a opětovně se ochladí na teplotu -55°C. Ke směsi se potom pozvolna po kapkách přidá 77 g N,N-dimethylbenzamidu (0,52 mol) v 570 ml tetrahydrofuranu, načež se reakční směs zahřeje na teplotu míst15 nosti a při této teplotě se míchá, po dobu 1 hodiny. Po přidání 550 ml IN kyseliny chlorovodíkové se směs extrahuje ethylacetátem (3x), načež se organické fáze vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Destilací zbytku po odpaření se získá 47,5 g (47 %) produktu.
Teplota varu: 134 až 136 °C/0,028 kPa.
b)
20,0 g (0,13 mol) σ-nitrobenzaldehydu, 12,5 g (0,13 mol) 2-amínopyridinu a 0,3 g kyseliny ptoluensulfonové se zahřívá ve 150 ml toluenu po dobu 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Získaný roztok se ochladí a vyloučená sraženina se odsaje a vysuší.
Výtěžek: 18,1 (60 %) produktu, teplota tání: 93 až 95 °C,
C,2H9N3O2 (227), hmotové spektrum (FAB) 228 M+H+.
c)
- 17CZ 299569 B6
12,0 g (61 mmol) ketonu z příkladu 1 a 15,0 g (66 mmol) iminu z příkladu lb zahřívá po dobu 45 minut na parní lázni. Reakční směs se rozpustí v ethanolu za zahřívání. Po ochlazení se vyloučená sraženina odsaje a překrystalizuje z ethanolu.
Výtěžek: 11,8 g (46 %) produktu,
C25H20N4O3 (424,2),
Hmotové spektrum (FAB) 425 M+H+. d)
8,0 g (18,8 mmol) keto-sloučeniny z příkladu lc) se rozpustí ve 300 ml směsi tetrahydrofuramu v objemovém poměru 10:1, načež se k získanému roztoku přidá 4,67 g borohydridu sodného a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se roztok odpaří, ke zbytku po odpaření se přidá 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá na parní lázni až, do okamžiku, kdy se rozpustí veškerý pevný podíl. Po ochlazení se roztok zalkalizuje 4N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem (2x). Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Jako produkt se získají dvě racemické sloučeniny.
1. frakce: 3,9 g (48 %) nepolárního racemátů (příklad ld/1),
C25H22N4O3 (426,2), hmotové spektrum (FAB) 427 M+H+;
2. frakce: 2,5 g (31 %) polárního racemátů (příklad ld/2),
C25H22N4O3 (426,2), hmotové spektrum (FAB), 427 M+H+.
e)
- 18CZ 299569 B6
2,5 g (5,86 mmol) nepolárního racemátu z příkladu ld/1 se rozpustí ve 300 ml methanolu, načež se k získanému roztoku přidá asi 20 mg 10% palladia na uhlí a získaná směs se hydrogenuje pod vodíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické sousta5 vy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:13.
Výtěžek: 1,9 g (82 %) produktu,
C25H24N4O (396,22), hmotové .spektrum (FAB) 397 M+H+.
ío f)
(+)-Enantiomer (příklad 1F/2)
100 mg racemické sloučeniny z příkladu le se rozdělí na enantiomery pomocí vysoce výkonné kapalinové preparativní chromatografie. Rozdělení se provede na sloupci produktu CSP15 Chiralpak (společnost Fa.Daicel, Diisseldorf) za použití chromatografické soustavy tvořené směsí n-hexanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1. Jako první frakce se získá podíl 40 mg (-)-enantiomeru (příklad lf/1), zatímco jako druhá frakce se získá podíl 40 mg (+)-enantiomeru (příklad lf/2).
4,0 g(l0,1 mmol) amino-sloučeniny z příkladu le (nepolární racemát), 4,85 g (10,3 mmol) NFmoc-D-Lys(BOC)OH, 4,0 g (12,2 mmol) produktu TOTU a 2,7 ml triethylaminu se rozpustí ve
3 00 ml dimethylformamidu a získaný roztok se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se, potom nalije do vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí ve směsi dimethylformamidu a piperidinu v objemovém poměru 2:1 za účelem odštěpení skupiny Fmoc a získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se nalije do vody a extrahuje ethylace30 tátem (3x). Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1, přičemž se získají 4,0 g (63,5 %) produktu.
- 19CZ 299569 B6
C36H44N6O4 (624,3), hmotové spektrum (FAB) 625 M+Ff. h)
Z 8,0 g sloučeniny z příkladu lg (12,8 mmol) a 6,4 g (13,7 mmol) N-Fmoc-D-Lys(BOC)OH se způsobem podle příkladu lg získá 4,74 g (43 %) produktu.
C47H64N8O7 (852,5), hmotové spektrum (FAB) 853,5 M+H+.
Příklad 2
a)
2,5 g (6,31 mmol) amino-sloučeniny z příkladu le (nepolární racemát), 2,2 g (6,52 mmol) Fmoc-L-prolinu (7,62 mmol) produktu TOTU a 1,7 ml triethylaminu se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a získaný roztok se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří na poloviční objem, načež se zbytku přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografícké soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 7:3, přičemž se získá 3,85 g (85 %) produktu.
Tento meziprodukt chráněný ochrannou skupinou Fmoc (3,6 g) se rozpustí ve 110 ml směsi piperidinu a dimethylformamidu v objemovém poměru 1:10a získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografícké soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 19:1 a potom v objemovém poměru 9:1.
Výtěžek: 1,8 g (72,5 %),
C30H31N5O2 (493,2), hmotové spektrum (FAB) 494 M+H+.
-20CZ 299569 B6
1,7 g (3,44 mmol) sloučeniny z příkladu 2 1,4 g (3,61 mmol) Fmoc-L-fenylalaninu, 1,9 g (5,80 mmol) produktu TOTU a 1,0 ml triethylaminu se míchá ve 150 ml dimethylformamidu po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se chroio matografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí ethylacetátu a nheptanu v objemovém poměru 4:1. Získají se dvě frakce:
1. frakce: 1,28 g (43 %) nepolárního diastereomerů (příklad 2b/l),
C54H50N6O5 (862,4), hmotové spektrum (FAB) 863,4 M+H+;
2. frakce: 0,82 g (28 %) polárního diastereomerů (příklad 2b/l),
C54H50N6O5 (862,4), hmotové spektrum (FAB) 863,4 M+H+. c)
0,8 g (0,93 mmol) sloučeniny z příkladu 2b/2 se rozpustí ve 33 ml směsi dimethylformamidu a piperidinu v objemovém poměru 10:1a získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření roztoku se zbytek po odpaření chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 19:1 a potom 9:1.
Výtěžek: 0,35 g.(59 %),
C39H40N6O3 (640,3), hmotové spektrum (FAB) 641,3 M+H+.
Analogicky jako v příkladech lg a 2 se ze sloučenin z příkladů le a lf získají v příkladech uve35 děných v tabulce 2 následující sloučeniny.
-21 CZ 299569 B6
Tabulka 2
Příklad Zbytek aminokyseliny A’ Sumární vzorec ' (molekulová hmotnost) SAS (FAB)
3 Gly 027 H27 N5 02 (453,5) 454,5 M+H*
4 L-Tyr(t-8ut) C38H41 N5 03 (615,7) 516,7 M+H*
5 L-Ser(t-But) C32 H37 N5 03..(539,6) 540,6 M+H*
6 L-Lys(BOC) C36 H44 N6 04..(624,7) 625,7 M+H*
7 L-Tyr C34 H33 N5 03..(559,6) 560,6 M+H*
8 L-Ser C28 H29 N5 03..(483,5) 484,6 M+H*
9 L-Lys C31 H36 N6 02..(524,7) 525,7 M+H’
10 L-Arg(BOC)2 C41 H52 N8 06..(752,9) 753,9 M+H*
11 L-Omithin(BOC) C35 H42 N6 04..(610,7) 611,7 M+H*
12 2,4-Diaminobutter- sšure(BOC) C34 H40 N6 04..(596,7) 597,7 M+H’
Analogicky jako v příkladech lh a 2c se ze sloučenin podle příkladů le a lf získají v příkladech uvedených v tabulce 3 následující sloučeniny.
-22CZ 299569 B6
Tabulka 3
Příklad Zbytek aminokyseliny A, Zbytek aminokyseliny Az Sumární vzorec (molekulová hmot) MS (FAB)
13 (polární) Gly Gly C29 H30 N6 03 (510,6) 511,6 M+H’
14 (nepolární L-Lys(BOC) ) L-Lys(BOC) C47 H64 N8 07 (853,1) 854,1 M+H’
15 (polární) L-lys(BOC) L-Lys(BOC) C47 H64 N8 07 (853,1) 854,1 M+H*
16 nepolární L-Lys(BOC) l L-Ser(BOC) C43 H57 N7 06 (760,0) 761,0 M+H’
17 L-Lys(BOC) L-Ser(BOC) C43 H57 N7 06 761,0 M+H'
polární) (760.0)
18 nepolární L-Lys(BOC) L-Arg C42 H56N10O5 (781,0) 782,0 M+H*
19 polární) L-Lys(BOC) L-Arg C42 H56 N10O5 (781,0) 782,0 M+H·
20 L-Phe L-Ser(BOC) C41 H46 N6 O (686,8) 687,8 M+H’
21 L-Phe L-Phe C43 H42 N6 03 (690,8) 691,8 M+H·
22 L-Phe L-Lys(BOC) C45 H53 N7 05 (772,0) 773,0 M+H*
-23CZ 299569 B6
Tabulka 4
-24CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
-25CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
-26CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
I +
co,
CO*
CM
Uf)
X
4· co, to“ co co
CM
CO co,
CM
UO c?
u?
ř*, o*
CM
CO rr
O
Mz
CM
C?
X irCO
O
OJ co
CM
O rr
Z co co
X rr co
O
w
CM
O z
co
CM
X
T— <n o
-27CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
X +
to to
N· to <o to řto
Ν’* s
CN
O
Ν’
Z
U_
O)
CN
X co
O
CN
Ν’ «O*.
tO řto to
O to
Z o>
X co co
O
CO n·
-28CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
X +
CO^ σΓ xr «η x
+ co
CO xř
CO
CO ao
Ί co rt
O
Xf
Z
IX 05 (N
X rt rt
O rt
O
Xf z
CN rt
X xr rt
O
Xf
T io xr
-29CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
-30CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
-31 CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
X
4* <o
CO
CO •<r
X +
<©
CO xr to
X +
co“
NtO
CO.
cm“
O •tr co
O o
co
X cn
CM
O
o
IO cm
C to co
O tr
Z
O co
X
V
CO o
IO ccm f'to •oO o·
Z
CM co
X tO co o
CM
IO
-32CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
-33 CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování +
p* σΓ S
CO.
co*
CM
UO
N-_
00* s
ω
CM
O
CO
Z
CM
X r»
CO
O
co uo to «»
CM
CM
UO •o·
O
O-
Z o
eo
X
T—
CO
O
IO
-34CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
X +
5>
xr co lo to o~
O) xř o
<£>
m
CM
O xr
Z o
co
X co
O
LO o·
O xcj* z
CM
CO
X xr co
O
lO
-35CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
-36CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
-37CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
-38CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
-39CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
-40CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
X
4* rσΓ υιό oo
U— io
X +
cq* io~ to m
CO* to to x
+ tq_ cm~
CJ tO tO*
CM co
(fi T
(fi co O
co O lX
o 'í z
Z CM
z u. O
M· u- CO
CO CM CM
X X X
T Τ“' ▼—
CO co co
o O O (fi
CM ř«co
UT u-41 CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování +
to »»»
O.
Ol
CO
X +
tn •w.
co o
co
X +
CO_ co o
m
COco
Ol co tOtn~ o
co
COoT o
tn
w 03 ω
o- xř co
O Z O
co Ol
Z O z
co co O
Ol Ol CO
X X X
V- ©
co CO 04
a υ ω O
VÍK // o
ΰ—fí ý—ϋ
2=0 ° V-o
4, x
tn oco hΟ» ř*.
-42CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování •h to
CO
ΓΙΟ
X +
<O_ to xT tO to to to (O •te
CN
ΓΙΟ to_ iO~ xr to °~ ió“ co co
03 xr O co
N4 'j· Z 03
to u. xr
u. CQ Z
to C35 co
CN CN tn
X X X
CO CN
co CO xr
O co O CO O
u. u.
o \_
O—V— á r— r-
O to
-43 CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
- 44 CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
♦
X I X
+ + 4·
2 2 2
oo b- CO
CO to co
co cn b-
co IO to
co b- co
CN N CN
CO O b.
CO to tO
co
ω ω CO
to to co
o O O
N Ν'
z Z Z
o O O
co CO Ν'
X X zzz
tO co co
co co co
O o O
-45CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
♦ ♦
X X I
4 4 +
2 2 2
CO r- 00
σΓ o
o ® rt
co rt co
00 1^· ®
co to~ <35
o 00 CN
CO rt CO
to CO CO
•e rt rt
O O O
xr xr rt
Z Z Z
co o rt
rt rt rt
X X X
rt rt r-
rt rt rt
O O O
-46CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
4» <o o IO co (O fc
T (O
X ·+ b^ vao co o
to
CO
X +
ao_ b?
O <0
00_ co
O co
CO
O CO CO
IO CO co
2 O O
CO TT •v
U. 2 2
CO co co
CM CN co
X X X
CN CM co
«*3 CO CO
O CO O O
LU LU
o rt
X o
CM
-47CZ 299569 B6
Tabulka 4 - pokračování
-48CZ 299569 B6
Příklad 95 5
1,6 g aminu vzorce VI nebo VIII a 0,98 g kyseliny 12-nitrododekanové se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu. K získanému roztoku se přidá 1,6 g produktu TOTU [O-((ethoxykarbonyl)kyanomethylenamino)—Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylhyluroniumtetrafluorborat], 0,6 g ethyl-(hydroxyimino)kyanacetátu a 1,6 ml N-ethylmorfolinu a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při ío teplotě místnosti. Po ukončení reakce (což je detekováno chromatografií na tenké vrstvě) se reakční směs rozmíchá s 500 ml vody a 200 ml dichlormethanu, načež se oddělí organická fáze, která se vysuší a zahustí za vakua. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené n-heptanu v objemovém poměru 2:1 se ve formě hutného oleje. Sumární vzorec: C37H45N5O4 (623,4), hmotové spektrum (FAB) 624,4 M+H+.
Příklad 96
-49CZ 299569 B6
2,2 g uvedeného amidu se rozpustí ve 200 ml ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá katalytické množství Raneyova niklu (vodná suspenze) a získaná směs se hydrogenuje v třepačce za normálního tlaku a při normální teplotě. Čirý supernatant se odsaje a zahustí odpařením, přičemž zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci si 1 ikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 90:10:1, přičemž se získá požadovaný amin.
Sumární vzorec: C37H47N5O2 (593,8), hmotové spektrum (FAB) 595 M+H+.
Příklad 97
1,2 s sloučeniny z příkladu 96, 390 mg kyseliny chínové a 330 mg N-hydroxybenzotriazolu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku přidá 500 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se vyjme 500 ml ethylacetátu a postupně vytřepe do roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 2N kyseliny citrónové, roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody, vysuší a zahustí. Po filtraci přes sloupec silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 9:1 se získá sloučenina podle příkladu 3.
Teplota tání: 95 °C, sumární vzorec: C44H47N5O7 (768), hmotové spektrum (FAB) 768,4 M+H+.
-50CZ 299569 B6
593 mg sloučeniny z příkladu 96 a 265 mg výše uvedené karboxylové kyseliny se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu. K získanému roztoku se přidá 600 mg produktu TOTU, 300 mg ethylhydroxyiminokyanacetátu a 1 mlN-ethylmorfolinu a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Po ukončení reakce (což je detekováno chromatografií na tenké vrstvě) se směs zpracuje ethylacetátem a promyje dvakrát vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se organická fáze zahustí a zbytek po zahuštění se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použiti chromatografické soustavy tvořené směsí ethylacetátu a vody v objemovém ío poměru 9:1. Získá se amid podle příkladu 4.
Teplota tání: 105 sumární vzorec C52H56N8O3 (840,5),
Hmotové spektrum 842 (M+íT).
Analogicky jako v příkladu 4 se z aminu z příkladu 2 a odpovídající karboxylové kyseliny získají následující sloučeniny:
-51 CZ 299569 B6
Tabulka 5
Příklad j fC-COOH Sumární vzorec i (FAB) (mol.hmotnost)!
99 <7Í OH 1C40 H48 N6 03 660,4 661,5 (M+H*)
100 fY0H X 0 HN^O X C43 H57 N7 04 735,5 737 (M+H’)
101 o X C42 H55 NS 05 709,4 1711 (M+H’)
102 Λ°η 0 C39 H47 F2 N5 03 671,4 673 (M+H’)
103 OH Ěr -v 0 C46 H53 N5 05 755,4 7S7(M+H’)
104 ΟγΟΗ JyNH, C43 H51 N7 03 713,4 715 (M+H’)
105 O^-OH γ^ΝΗ, NHř C44 H53 N7 03 727,4 729 (M+H’)
106 OH C42 H51 N5 05 705,4 707 (M+H’)
107 i <?H J Χζ-γΝ'Ν ΛΝΗ. υ 1 Η C43 H56 N8 04 748,4 750 (M+H’)
-52CZ 299569 B6
Tabulka 5 - pokračování
108 ČC C45 H52 NS 04 740,4 741 (M+H J
109 OH 0 C43 HS5 N7 05 749,4 751 (M+H’)
110 9H \ .o o^so C40 H51 N5 05 S 713,4 715 (M+H’)
111 hov-<0H ' H0Y'V Nvj 0 N. « 2 C47 H56 N10 06 856,4 858 (M+H’)
112 CU,0H s C42 H50 N8 04 S 762,4 764 (M+H’)
113 OHO c=Ch_ C43 H53 N5 05 719,4 721 (M+H’)
114 CK.OH H C42H51N7O5 i 733,4 735 (M+H’)
-53CZ 299569 B6
Tabulka 5 - pokračování
115 ,s PK ΗΝ~γ 0 C43 H53 N7 04 5 763,4 765 (M+H’)
116 HO C48 H57 N7 04 795,5 797 (M+H’)
117 H° o VN Z H C43 H51 N7 03 713,4 715 (M+H’)
118 „oj-rv° C46 H55 N9 05 813,4 815 (M+H’)
119 O^OH Vnh N==/ C42 H51 N7 03 701,4 703 (M+H’)
120 \ 7+^oh 0 / C48 HS7 N5 06 799,4 801 (M+H’)
121 / i} o C43 H56 N6 04 720,4 722 (M+H’)
-54CZ 299569 B6
Tabulka 5 - pokračování
122 0 4—J 0 C42 HSO N6 04 S2 766,3 768 (M+H’)
123 kANH, C41 H52 N6 04 692,4 694 (M+H’)
124 °YOÍLh, C41 HSO N6 04 690,4 692 (M+H*)
125 HO o i >L '=Ssz^'OH C46 H53 N5 04 739,4 741 (M+H·)
-55 CZ 299569 B6
Tabulka 6
Příklad R’ Zbytek aninokyselinyA, Sumární vzorec) (mol. hmotnost) MS
133 I 3,5- Dimethyl- isoxazol-4-yl Ď-Lys(Boc) CbW, (643,8) 644,4 (FAB), M + H*
134 I 2,4- Dimethyl- thiazol-5-yl D-Lys(Boc) C^H^NAS (659,9) 660,4 (ESI), M + H*
135 2,5- Dimethyl- oxazol-4-yl D-Lys(Boc) G35H45N7O5 (643,8) 644,4 (FAB), M + H*
-56CZ 299569 B6
Tabulka 7
Příklac R' Zbytek aminokyseliny Zbytek aminokyseliny fit sumární vzorec [Mol.hmotn.) MS
143 (silně ne· polární) 3,5-Dimethyl- isoxazolyl-4-yl L-Prolin L- f enylalanin (659,8) 660,3 (ESI). M + H*
144 (silně nepolární). 3,5-Dtmethyl- tsoxazofyl-4-yl D-lys(Soc) D-Lys(Boc) (872,1) 772,4 (FAB). M + H*
145 (silná nepolární) 2.5-Dimethyl- oxazol-4-yl D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) (872,1) 772,5 (FAB), M + H*
146 (silně nepolární) 5-Methyl- isoxazoI-3-yl D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) CísHgjNjO* (858,1) 858,5 (FAB), M + H*
147 (silně nepolární 2,4-Dimethyi- thiazol-5-yl Ď-Lys(Boc) D-Lys(Boc) CígHgjNgOrS (888,2) 888,6 (ESI) M + H*
148 (nepolární 2,4-Dimethyl- taiazol-S-yi D-Lys(Boc) D-Lys(Boc) (888,2) 888,4 (FAB) M + H*
149 (straYiě polární) 2,4-Dimethyl- thiazoI-5-yl D-Lys(Boc) D-lys(Boc) c4»h„n,o,s (888,2) 888,6 (ESI) M + H*
150 S98349 9 (polární) 2,4-Dimethyl- thiazoI-5-yl D-Lys(Boc) D-lys(Boc) Ο,.ΗωΝ,Ο7δ (888,2) 888,4 (FAB) M + H*
151 (silně nepolární) 2,4-Dimethyl- thíazol-5-yl D-Lys(Boc) L- fenylalanin CmH^N.OsS (807,0) 807,5 (ESI) M + H*
32 (silně nepolární) 2.4-Dimethyl- thiazol-5-yi L-Prolin L- fanyialanin Cj»H,,N7O3S (675,9) 676,4 (FAB) M + H*

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty obecného vzorce I ío ve kterém
    Z znamená
    -NH-CC^je-alkylHC^}-,
    -<C=O)-(C,C16-alkyl)-(C=O)-,
    15 -(C=O)-fenyl-(C=O)-,
    A1, A2, A3, A4 znamenají nezávisle na sobě aminokyselinový zbytek, zvolený z množiny zahrnující zbytky stereoizomemích forem následujících aminokyselin:
    20 alanin glycin prolin cystein histidin glutamin kyselina asparagová isoleucin arginin kyselina glutamová lysin serin fenylalanin leucin threonin 25 tryptofan methionin valin tyrosin asparagin
    kyselina 2-aminoadipová kyselina 3-aminoadipová beta-alanin
    30 kyselina 2-aminomáselná kyselina kyselina 4-aminomáselná kyselina piperidinová kyselina 6-aminokapronová kyselina 2-aminoheptanová
    35 2-(2-thienyl)glycin penicilamin N-ethylasparagin hydroxylysin allo-hydroxylysin
    40 3-hydroxyprolin 4-hydroxyprolin kyselina 2-aminoisomáselná kyselina 3-aminomáselná kyselina 2-aminopimelová kyselina 2,4-diaminomáselná desmosin kyselina 2,2-diaminopimelová kyselina 2,3-diaminopropionová N-ethylglycin
    3-(2-thienyl)alanin
    N-methylglycin
    N-methylisoleucin
    6-N-methyllysin
    N-methylvalin norvalin norleucin
    -58CZ 299569 B6 isodesmosin omithin allo-isoleucin kyselina 11-aminoundekanová, nebo tento aminokyselinový zbytek jednou nebo vícekrát substituovaný ochrannými skupinami
    5 aminokyseliny,
    E znamená -SO2-R4, -CO-R4,
    R1 znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, přiio čemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
    CN, OCF3, -(C,-C6)-alkyl, O-CC,-C6)-alkyl, S-(Ci-C6)-alkyl, SO-(Ci-C6)-alkyl, SO2-(Ci-C6)-alkyl, (C,-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, COOH, COO-(Cl-C6)-alkyl, COO-(C3-C6)-cykloalkyl, CONH2, CONH-(C,-C6)-alkyl, CON[(C,-C6)-alkyl]2,
    15 CONH-(C3-C6)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(C,-C6)-alkyl, NH-CO-fenyl,
    R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe,
    R3 H, F, methyl, OMe,
    R4 znamená -(C5-C16)-alkyl, -(C0-C16)-alkylen-R5, -(C=0)-(Co-Ci6)-alkylen-R5,
    -(C-0)-(Co-Ci6)-alkylen-NH-R5, -[C|-C8)-alkenylen-R5, -(Ci-C8)-alkinyl, -CC1-C4)-alkylen-S(0)o<-R5,-(C1-C4)-alkylen-0-R5,-(C1-C4>-alkylen-NH-R5,
    25 R5 -COO-R6, -ýC=O)-R6, -(C,-C6)-alkylen-R7, -(C,-C6)-alkenylen-R7, -(C,-C7)cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pyrimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substítuované'substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
    30 CN, OCF3, -CC,-C6)-alkyl, O-^-Qý-alkyl, S-ýCj-Cej-alkyl, SO-(C,-C6>-alkyl,
    SOHCrCgj-alkyl, (C,-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, COOH, COO-(Ci-C6)-alkyl, COO-(C3-C6)-cykloalkyl, CONH2, CONH-CCj-Qj-alkyl, CON[(C,-C6)alkyl]2, CONH-(C3-C6)-cykloaIkyl, NH2, -NH-CO-(C,-C6)-alkyl, NH-CO-fenyl a pyridyl,
    35 R6 znamená H, -(Q-Qj-alkyl, η f
    R znamená H, -(Ci-C7)-cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až tří krát substituované substituenty
    40 zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
    CN, OCF3, -(Ci-C6>-alkyl, O-^-Qj-alkyl, S-(Ci-C6)-alkyl, SO-(C,-C6)-alkyl, SO2-(C,-C6)-alkyl, (C,-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, COOH, COO-TQ-Céj-alkyl, COO-(C3-C5)-cykloalkyl, CONH2, CONH-CC,-C6)-alkyl, CON[(C,-C5)-alkyl]2, CONH-{C3-C6)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(C1-C6)-alkyl, NH-CO-fenyl,
    1, q, m, n, o, p znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1, přičemž součet 1+q+m+n+o+p je větší nebo rovný 1, jejich farmaceuticky přijatelné soli ajejich fyziologicky funkční deriváty.
  2. 2. Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve
    50 kterém
    Z znamená
    -NH-Cq-Cu-alkylHCO}-,
    -(C=O)-(Ci-Ci6-alkyl)-(C=O)-,
    -59CZ 299569 B6
    -(C=O)-fenyl-(C=O)-,
    A1 ,A2 ,A3, A4 znamenají nezávisle na sobě aminokyselinový zbytek, zvolený z množiny zahrnující zbytky stereoizomemích forem následujících aminokyselin:
    alanin glycin prolin cystein histidin glutamin kyselina asparagová isoleucin arginin kyselina glutamová lysin serin fenylalanin leucin threonin tryptofan methionin valin tyrosin asparagin
    kyselina 2-aminoadipová kyselina 3-aminoadipová beta-alanin kyselina 2-aminomáselná kyselina kyselina 4-aminomáselná kyselina piperidinová kyselina 6-aminokapronová kyselina 2-aminoheptanová
    2- (2-thienyl)glycin penicilamin
    N-ethylasparagin hydroxylysin allo-hydroxylysin
  3. 3- hydroxyprolin
  4. 4- hydroxyprolin isodesmosin allo-isoleucin kyselina 2-aminoisomáselná kyselina 3-aminomáselná kyselina 2-aminopimelová kyselina 2,4-diaminomáselná desmosin kyselina 2,2-diaminopimelová kyselina 2,3-diaminopropionová N-ethylglycin
    3-(2-thienyl)alanin
    N-methylglycin
    N-methylisoleucin
    6-N-methyllysin
    N-methylvalin norvalin norleucin omithin kyselina 11-aminoundekanová, nebo tento aminokyselinový zbytek jednou nebo vícekrát substituovaný ochrannými skupinami aminokyseliny,
    E znamená -SO2-R4, -CO-R4,
    R’ znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
    CN, OCF3, -CC,-C6)-alkyl, O-(C,-C6)-alkyl, S-(C,-C6)-alkyl, SO-CC,-C6)-alkyl, 40 SO2-(C1-C6)-alkyl, (C,-C6)-alkyl, (C3A:6)-cykloalkyl, COOH, COO-(C,-C6)-alkyl,
    COO-(C3-C6)-cykloalkyl, CONH2, CONH-CQ-Qj-alkyl, CON[(C,-C6)-alkyl]2, CONH-CC3-C6)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(C,-C6)-alkyl, NH-CO-fenyl,
    R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe,
    R3 H, F, methyl, OMe,
    R4 znamená -<C5-C16)-alkyl, -CC0-C,6)-alkylen-R5, -(C=0)-(Co-Ci6)-alkylen-R5,
    -(C=0)-(Co-Ci6)-alkylen-NH-R5, -fC|-C8)-alkenylen-R5, -(C j-C8)-alkiny 1,
    50 -(C,-C4)-alkylen-S(0)o 2-R5, -<C,-C4)-alkylen-O-R5, -(C,-C4)-alkylen-NH-R5,
    R5 -COO-R6, -(C=O)-R6, ACi-CfiUalkylen-R7, -(C,-C6)-alkenylen-R7, -(^-0,)cykloalkyl, fenyl, nafityl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pyrimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, fitalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny
    55 mohou být až třikrát substituované substituenty
    -60CZ 299569 B6 zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
    CN, OCF3, -(C,-C6)-alkyl, O-ÍQ-Cej-alkyl, S-(C,-C6)-alkyl, SO-(C1-C6)-aIkyl, SOr-(Ci-C6)-alkyl, (Q-Qj-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, COOH, COO-(C,C6)-alkyl, COO-(C3-C6)-cykloalkyl, CONH2, CONH-(Ci-C6)-alkyl, CON[(C1-C6)alkyl]2,
  5. 5 CONH-(C3-C6)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(Ci-C6)-alkyl, NH-CO-fenyl a pyridyl,
    R6 znamená H, -(Ci-Cój-alkyl,
    R7 znamená H, -(Ci-C7)-cykloalkyl, fenyl, naftyl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, piri10 midyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl, thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
    CN, OCF3, -CC,-C6)-alkyl, O-fQ-Qj-alkyl, S-(C,-C6)-alkyl, SO-(Ci-C6)-alkyl, SOHCrCeý-alkyl, (Cj-C6)-alkyl, (C3-C6}-cykIoalkyl, COOH, COO-CCi-C6)-alkyl,
    15 COO-(C3-C6)-cykloalkyl, CONH2, CONH-(Ci-C6)-alkyl, CON[(C,-C6)-alkyl]2,
    CONH-CC3-C6)-cykloalkyl, NH2, -NH-CO-(Ci-C6)-alkyl, NH-CO-fenyl,
    1 znamená 0 nebo 1,
    20 m, n znamenají 0, o znamená 1, p znamená 0 nebo 1, q znamená 0 nebo 1, jejich farmaceuticky přijatelné soli ajejich fyziologicky funkční deriváty.
    30 3. Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém
    Z znamená
    -NH-(Ci-C,6-alkyl)-(C=O)-,
    35 _(c=O)-(Ci-C16-alkyl)-(C=O>-,
    -(C=O)-fenyl-(C=O>-,
    A1 ,A2 ,A3, A4 znamenají nezávisle na sobě aminokyselinový zbytek, zvolený z množiny zahrnující zbytky stereoizomemích forem následujících aminokyselin:
    alanin glycin prolin cystein histidin glutamin kyselina asparagová isoleucin arginin kyselina glutamová lysin serin fenylalanin leucin threonin tryptofan methionin valin tyrosin asparagin
    kyselina 2-aminoadipová kyselina 3-aminoadipová beta-alanin kyselina 2-aminomáselná kyselina 4-aminomáselná kyselina piperidinová kyselina 6-aminokapronová kyselina 2-aminoisomáselná kyselina 3-aminomáselná kyselina 2-aminopimelová kyselina 2,4-diaminomáselná desmosin kyselina 2,2-diaminopimelová kyselina 2,3-diaminopropionová
    -61 CZ 299569 B6 kyselina 2-aminoheptanová
    2- (2-thienyl)glycin penicilamin N-ethylasparagin
    5 hydroxylysin allo-hydroxylysin
    3- hydroxyprolin
    4- hydroxyprolin isodesmosin
    10 allo-isoleucin
    N-ethylglycin
    3-(2-thienyl)alanin
    N-methylglycin
    N-methylisoleucin
  6. 6-N-methyllysin
    N-methylvalin norvalin norleucin omithin kyselina 11-aminoundekanová, nebo tento aminokyselinový zbytek jednou nebo vícekrát substituovaný ochrannými skupinami aminokyseliny,
    15 E znamená-SO2-R4,-CO-R4,
    R1 znamená fenyl, thiazolyl, oxazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až třikrát substituované -(Ci-C6)-alkylem,
    20 R2 znamená H, OH, CH2OH, OMe,
    R3 znamená H, F, methyl, OMe,
    R znamená —(C5—Ci^)—alkyl, —(Co-Ck,)—alkylen—R\ —(C=O)—(Co-Ci^)—alkylen—R\
    25 4C=OHCo-C16)-alkylen-NH-R5, -(C,-C8)-alkenylen-R5, -(C,-C8)-alkinyl,
    -(C,-C4)-alkylen-NH-R5,
    R5 znamená -COO-R6, -(C=O)-R6, -(Ci-Cvj-cykloalkyl, fenyl, nafityl, thienyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, pirimidyl, dihydropyrimidin-2,4-dion-6-yl, chromanyl, ftalimidoyl,
    30 thiazolyl, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být až dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -(C,-C6)-alkyl, O-(C,-C6)-alkyl, COOH, COO-(Ci-C6)-alkyl, CONH2, CONH(C,-C6)-alkyl, CON[(C,-C6)-alkyl]2, CONH-(C3-C6)-cykloalkyl, NH2, NH-CO(CpCfij-alkyl, NH-CO-fenyl, pyridyl,
    R6 znamená H, (Ci-C6)-alkyl,
    1, m, n znamenají 0,
    40 o znamená 1, p znamená 0 nebo 1, q znamená 0 nebo 1, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    4. Féčivo, vyznačené tím, že obsahuje jeden nebo více substituovaných diaryldipyridinpropanolových derivátů podle jednoho nebo více nároků 1 až 3.
    5. Féčivo, vyznačené tím, že obsahuje jeden nebo více substituovaných diaryldipyridinpropanolových derivátů podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 a jednu nebo více účinných látek snižujících hladinu lipidů.
    -62CZ 299569 B6
    6. Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení poruch metabolismu lipidů.
  7. 7. Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty podle jednoho nebo více nároků 1 až 3
    5 pro použití jako léčivo pro léčení hyperlipidemie.
  8. 8. Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení arteriosklerotických stavů.
    ío
  9. 9. Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující hladinu lipidů pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení poruch metabolismu lipidů.
  10. 10. Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty podle jednoho nebo více nároků 1 až 3
    15 v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující hladinu lipidů jako léčivo pro léčení hyperlipidemie.
  11. 11. Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující hladinu lipidů pro použití jako léčivo
    20 pro profylaxi nebo léčení arteriosklerotických stavů.
  12. 12. Způsob výroby léčiva obsahujícího jeden nebo více substituovaných diaryldipyridinpropanolových derivátů podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, vyznačený tím, že se účinná látka smísí s farmaceuticky vhodným nosičem, načež se tato směs převede do formy vhodné pro
    25 podání.
  13. 13. Použití substituovaných diaryldipyridinpropanolových derivátů podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro profylaxi nebo léčení poruch metabolismu lipidů.
    30 14. Použití substituovaných diaryldipyridinpropanolových derivátů podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení hyperlipidemie.
CZ20011152A 1998-10-02 1999-09-18 Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty, léciva obsahující tyto deriváty, zpusob výroby techto léciv a použití techto derivátu CZ299569B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19845406A DE19845406C2 (de) 1998-10-02 1998-10-02 Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011152A3 CZ20011152A3 (cs) 2001-07-11
CZ299569B6 true CZ299569B6 (cs) 2008-09-03

Family

ID=7883187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011152A CZ299569B6 (cs) 1998-10-02 1999-09-18 Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty, léciva obsahující tyto deriváty, zpusob výroby techto léciv a použití techto derivátu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6596728B1 (cs)
EP (1) EP1117642B1 (cs)
JP (1) JP4544746B2 (cs)
KR (1) KR100609255B1 (cs)
CN (1) CN1173951C (cs)
AR (1) AR021845A1 (cs)
AT (1) ATE267809T1 (cs)
AU (1) AU757689B2 (cs)
BR (1) BR9915027B1 (cs)
CA (1) CA2345985C (cs)
CZ (1) CZ299569B6 (cs)
DE (2) DE19845406C2 (cs)
DK (1) DK1117642T3 (cs)
ES (1) ES2219066T3 (cs)
HK (1) HK1051533A1 (cs)
HU (1) HU226688B1 (cs)
ID (1) ID29249A (cs)
PL (1) PL205034B1 (cs)
PT (1) PT1117642E (cs)
RU (1) RU2224748C2 (cs)
TR (1) TR200100896T2 (cs)
WO (1) WO2000020393A1 (cs)
ZA (1) ZA200102587B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20031733A3 (cs) 2000-12-21 2003-09-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
NZ531292A (en) * 2001-08-22 2005-08-26 Aventis Pharma Gmbh Combination products of aryl-subsituted propanolamine derivatives with other active ingredients and the use thereof
DE10219987A1 (de) * 2002-05-03 2004-04-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Optisch aktive β-Aminoketone, optisch aktive 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu deren Herstellung
US7161008B2 (en) * 2002-05-03 2007-01-09 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Optically active β-aminoketones, optically active 1,3-amino alcohols and processes for preparing them
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
JP4800216B2 (ja) * 2003-10-24 2011-10-26 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｐ７０Ｓ６キナーゼモジュレーターおよび使用方法
EP2575821B1 (en) 2010-05-26 2015-08-12 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
CN107375932B (zh) 2011-10-28 2021-12-21 夏尔人类遗传性治疗公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
EA029581B1 (ru) 2011-10-28 2018-04-30 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Применение ингибиторов рециркуляции желчных кислот для лечения холестатического заболевания печени или прурита
CA2907230A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
EP2968262A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
JP6361168B2 (ja) * 2013-06-17 2018-07-25 Jsr株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜、液晶表示素子、液晶表示素子の製造方法、重合体及び化合物
MX2021009622A (es) 2019-02-12 2021-11-04 Mirum Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar la colestasis.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK0869121T3 (da) 1997-04-04 2004-09-20 Aventis Pharma Gmbh Hypolipidæmiske propanolaminderivater
DE19845402B4 (de) * 1998-10-02 2005-04-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Heterocyclen substituierte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE19845405C2 (de) * 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Y H ET AL: "Hypolipidemic effects of alpha, beta, and gamma-alkylaminophenone analogs in rodents" EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY.CHIMICA THERAPEUTICA,FR,EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, Bd. 31, Nr. 4, Seite 281-290 *

Also Published As

Publication number Publication date
DK1117642T3 (da) 2004-08-09
US6596728B1 (en) 2003-07-22
BR9915027B1 (pt) 2010-09-08
CA2345985A1 (en) 2000-04-13
BR9915027A (pt) 2001-07-17
CN1173951C (zh) 2004-11-03
EP1117642B1 (de) 2004-05-26
PL347096A1 (en) 2002-03-25
HUP0103533A3 (en) 2003-01-28
JP4544746B2 (ja) 2010-09-15
PL205034B1 (pl) 2010-03-31
HUP0103533A2 (hu) 2002-02-28
JP2002526530A (ja) 2002-08-20
CZ20011152A3 (cs) 2001-07-11
KR20010075496A (ko) 2001-08-09
DE59909606D1 (de) 2004-07-01
PT1117642E (pt) 2004-09-30
ID29249A (id) 2001-08-16
CN1391558A (zh) 2003-01-15
AU6192699A (en) 2000-04-26
ATE267809T1 (de) 2004-06-15
DE19845406A1 (de) 2000-04-13
AU757689B2 (en) 2003-03-06
ZA200102587B (en) 2001-11-05
DE19845406C2 (de) 2001-10-18
CA2345985C (en) 2010-06-29
EP1117642A1 (de) 2001-07-25
WO2000020393A1 (de) 2000-04-13
AR021845A1 (es) 2002-08-07
RU2224748C2 (ru) 2004-02-27
TR200100896T2 (tr) 2001-09-21
KR100609255B1 (ko) 2006-08-04
HU226688B1 (hu) 2009-06-29
HK1051533A1 (en) 2003-08-08
ES2219066T3 (es) 2004-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU772024B2 (en) Inhibitors of urokinase and blood vessel formation
JPH0678355B2 (ja) アミノ酸誘導体およびその製法
SI9620037A (sl) Novi trombinski inhibitorji
CZ251792A3 (en) 1-pyrimidinylacetamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
JP2002047264A (ja) アミノアルキルベンゼン化合物
JPS6256458A (ja) 新規なアミノ酸誘導体
CZ299569B6 (cs) Substituované diaryldipyridinpropanolové deriváty, léciva obsahující tyto deriváty, zpusob výroby techto léciv a použití techto derivátu
JPS62298591A (ja) 抗高血圧剤として有用な新規化合物とその製法
JPH0820597A (ja) トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物
JPS6210519B2 (cs)
AU722421B2 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
JPH07118217A (ja) 抗ウイルス活性を持つ新規擬ペプチド
WO1996024580A1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
JPH07508748A (ja) ヒト白血球エラスターゼに対する阻害剤としてのフッ素含有ジペプチド
JP4598953B2 (ja) 脂質代謝障害を治療するための胆汁酸と結合したプロパノールアミン誘導体
JP2005500253A (ja) トロンビン受容体アンタゴニストとしてのアミノメチルピロロキナゾリン化合物
JPH0656807A (ja) ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びｌ−セリンまたは関連する類似体をｐ２位に有する環状レニン阻害剤
JP2003504369A (ja) アミドスピロピペリジン類による成長ホルモン放出の促進
JPH0813835B2 (ja) ピログルタミン酸残基を有するトリペプチド誘導体
MXPA01003145A (en) Propanolamine derivatives substituted with heterocyclic compounds, methods for their production, pharmaceutical compositions containing said compounds and the use thereof
CZ20011151A3 (cs) Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů
JPH029863A (ja) トリ置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
JPH07285951A (ja) ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びｌ−セリンまたは関連するｐ２位での類似体を編入する環状レニン阻害剤
JP2002338469A (ja) Ｖｄａｃ機能阻害剤
JPH11503450A (ja) Ｃ−末端アミネルジックな側鎖アミノ酸残基を含む血小板凝集抑制物質

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150918