ES2219066T3 - Derivados de 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2-ilamino)-propanol sustituidos, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion. - Google Patents

Derivados de 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2-ilamino)-propanol sustituidos, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion.

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ES2219066T3 ES99948791T ES99948791T ES2219066T3 ES 2219066 T3 ES2219066 T3 ES 2219066T3 ES 99948791 T ES99948791 T ES 99948791T ES 99948791 T ES99948791 T ES 99948791T ES 2219066 T3 ES2219066 T3 ES 2219066T3
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cycloalkyl
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phenyl
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Reinhard Kirsch
Alfons Enhsen
Heiner Glombik
Werner Kramer
Eugen Falk
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Aventis Pharma Deutschland GmbH
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Abstract

Compuestos de la fórmula I **(fórmula)** Z NH -NH-alquil(C1-C16)-(C=O)-; -(C=O)-alquil(C1-C16)-(C=O)-; -(C=O)-fenil-(C=O); independientemente entre sí, un radical aminoácido, un radical aminoácido sustituido una o varias veces con grupos protectores de aminoácidos; -SO2-R4, -CO-R4; fenilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF3, -NO2, CN, OCF3, -alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), S-alquilo(C1-C6), SO-alquilo(C1-C6), SO2-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), COOH, COO-alquilo(C1-C6), COO-cicloalquilo(C3-C6), CONH2, CONH-alquilo(C1-C6), CON[alquilo(C1-C6)]2, CONH-cicloalquilo(C3-C6), NH2, NH-CO-alquilo(C1-C6), NH-CO-fenilo; H, OH, CH2OH, OMe; H, F, metilo, OMe; -(alquilo-C5-C16), -(alquilen-C0- C16)-R5, -(C=O)-(alquilen-C0-C16)-R5, -(C=O)-(alquilen-C0-C16)NH-R5, -(alquenilen-C1-C8)-R5, -(alquinilo-C1-C8), -(alquilen-C1-C4)-S(O)0-2-R5, -(alquilen-C1-C4)O-R5, -(alquilen-C1-C4)-NH-R5; -COO-R6, -(C=O)-R6, -(alquilen-C1-C6)-R7, -(alquenilen-C1-C6)-R7, -cicloalquilo(C1-C7), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2, 4-diona-6-il, cromanilo, ftalimidoílo, tiazolilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), S-alquilo(C1-C6), SO-alquilo(C1-C6), SO2-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), COOH, COO-alquilo(C1-C6), COO-cicloalquilo (C3-C6), CONH2, CONH-alquilo(C1-C6), CON[alquilo(C1-C6)]2, CONH-cicloalquilo(C3-C6), NH2, NH-CO-alquilo(C1-C6), NH-CO-fenilo, piridilo; R6 H, -alquilo(C1-C6); R7 H, -cicloalquilo(C1-C7), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidro-pirimidin-2, 4-diona-6-il, cromanilo, ftalimidoílo, tiazolilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, -alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), S-alquilo(C1-C6), SO-alquilo(C1-C6), SO2-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), COOH, COO-alquilo (C1-C6), COO-cicloalquilo(C3-C6), CONH2, CONH-alquilo(C1-C6), CON[alquilo(C1-C6)]2, CONHcicloalquilo(C3-C6), NH2, NH-CO-alquilo(C1-C6), NH-CO-fenilo.

Description

Derivados de 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2-ilamino)-propanol sustituidos, procedimiento para su preparación, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilización.
El invento se refiere a derivados sustituidos de 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2-ilamino)-propanol y a sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales.
Se han descrito ya múltiples clases de principios activos para el tratamiento de la adiposis y de las perturbaciones del metabolismo de los lípidos:
-
adsorbentes polímeros tales como, por ejemplo, colestiramina
-
benzotiazepinas (documento WO 93/16055)
-
dímeros y conjugados de los ácidos biliares (documento EP 0 489 423)
-
amidas del ácido 4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico (documento (EP 0 557 879
El invento tenía por misión poner a disposición más compuestos que desplegaran un efecto hipolipidémico terapéuticamente aprovechable.
Por consiguiente, el invento se refiere a derivados de 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2-ilamino)-propanol de la fórmula I,
1
en la cual significan
Z
-NH-alquil(C_{1}-C_{16})-(C=O)-,
\hskip1,9cm
-(C=O)-alquil(C_{1}-C_{16})-(C=O)-, 
\hskip1,9cm
-(C=O)-fenil-(C=O);
A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4},
independientemente entre sí, un radical aminoácido, un radical aminoácido sustituido una o varias veces con grupos protectores de aminoácidos;
E
-SO_{2}-R^{4}, -CO-R^{4};
R^{1}
fenilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, OCF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo;
R^{2}
H, OH, CH_{2}OH, OMe;
R^{3}
H, F, metilo, OMe;
R^{4}
-(alquilo-C_{5}-C_{16}), -(alquilen-C_{0}- C_{16})-R^{5}, -(C=O)-(alquilen-C_{0}-C_{16})-R^{5}, -(C=O)-(alquilen-C_{0}-C_{16})-NH-R^{5}, -(alquenilen-C_{1}-C_{8})-R^{5}, -(alquinilo-C_{1}-C_{8}), -(alquilen-C_{1}-C_{4})-S(O)_{0-2}-R^{5}, -(alquilen-C_{1}-C_{4})-O-R^{5}, -(alquilen-C_{1}-C_{4})-NH-R^{5};
R^{5}
-COO-R^{6}, -(C=O)-R^{6}, -(alquilen-C_{1}- C_{6})-R^{7}, -(alquenilen-C_{1}-C_{6})-R^{7}, -cicloalquilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2,4-diona-6-il, cromanilo, ftalimidoílo, tiazolilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, piridilo;
R^{6}
H, -alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{7}
H, -cicloalquilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidro-pirimidin-2,4-diona-6-il, cromanilo, ftalimidoílo, tiazolilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo;
l, q, m, n, o, p,
independientemente entre sí, 0 ó 1, con l+q+m+n+o+p mayor o igual a 1;
así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
Preferidos son los compuestos de la fórmula I, en los cuales uno o varios radicales tienen el siguiente significado:
Z
-NH-alquil(C_{1}-C_{16})-(C=O)-,
\hskip1,9cm
-(C=O)-alquil(C_{1}-C_{16})-(C=O)-, 
\hskip1,9cm
-(C=O)-fenil-(C=O);
A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4},
independientemente entre sí, un radical amino-ácido, un radical aminoácido sustituido una o varias veces con grupos protectores de aminoácidos;
E
-SO_{2}-R^{4}, -CO-R^{4};
R^{1}
fenilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo;
R^{2}
H, OH, CH_{2}OH, OMe;
R^{3}
H, F, metilo, OMe;
R^{4}
-(alquilo-C_{5}-C_{16}), -(alquilen-C_{0}-C_{16})-R^{5}, -(C=O)-(alquilen-C_{0}-C_{16})-R^{5}, -(C=O)-(alquilen-C_{0}-C_{16})-NH-R^{5}, -(alquenilen-C_{1}-C_{8})-R^{5}, -(alquinilo-C_{1}-C_{8}), -(alquilen-C_{1}-C_{4})-S(O)_{0-2}-R^{5}, -(alquilen-C_{1}-C_{4})-O-R^{5}, -(alquilen-C_{1}-C_{4})-NH-R^{5};
R^{5}
-COO-R^{6}, -(C=O)-R^{6}, -(alquilen-C_{1}-C_{6})-R^{7}, -(alquenilen-C_{1}-C_{6})-R^{7}, -cicloalquilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2,4-diona-6-il, cromanilo, ftalimidoílo, tiazolilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, piridilo;
R^{6}
H, -alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{7}
H, cicloalquilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidro-pirimidin-2,4-diona-6-il, cromanilo, ftalimidoílo, tiazolilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo;
l
0 ó 1;
m, n,
0;
o
1;
p
0 ó 1;
q
0 ó 1;
así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
Particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula I, en los cuales uno o varios radicales tienen el siguiente significado:
Z
-NH-alquil(C_{1}-C_{12})-(C=O)-,
\hskip1,9cm
-(C=O)-alquil(C_{1}-C_{12})-(C=O)-, 
\hskip1,9cm
-(C=O)-fenil-(C=O);
A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4},
independientemente entre sí, un radical aminoácido, un radical aminoácido sustituido una o varias veces con grupos protectores de aminoácidos;
E
-SO_{2}-R^{4}, -CO-R^{4};
R^{1}
fenilo, tiazolilo, oxazolilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con -alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{2}
H, OH, CH_{2}OH, OMe;
R^{3}
H, F, metilo, OMe;
R^{4}
-(alquilo-C_{5}-C_{16}), -(alquilen-C_{0}-C_{16})-R^{5}, -(C=O)-(alquilen-C_{0}-C_{16})-R^{5}, -(C=O)-(alquilen-C_{0}-C_{16})-NH-R^{5}, -(alquenilen-C_{1}-C_{8})-R^{5}, -(alquinilo-C_{1}-C_{8}), -(alquilen-C_{1}-C_{4})-S(O)_{0-2}-R^{5}, -(alquilen-C_{1}-C_{4})-O-R^{5}, -(alquilen-C_{1}-C_{4})-NH-R^{5};
R^{5}
-COO-R^{6}, -(C=O)-R^{6}, -cicloalquilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2,4-diona-6-il, cromanilo, ftalimidoílo, tiazolilo, pudiendo estar susti-tuidos los anillos hasta 2 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, piridilo;
R^{6}
H, -alquilo(C_{1}-C_{6});
l, m, n
0;
o
1;
p
0 ó 1;
q
0 ó 1;
así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
Bajo la expresión alquilo se entienden cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas.
Con la expresión aminoácidos o, respectivamente, radicales aminoácido, se entienden, por ejemplo, las formas estereoisómeras, es decir las formas D o L de los siguientes compuestos:
\newpage
alanina glicina prolina
cisteína histidina glutamina
ácido aspártico isoleucina arginina
ácido glutámico lisina serina
fenilalanina leucina treonina
triptófano metionina valina
tirosina asparagina
ácido 2-aminoadípico ácido 2-aminoisobutírico
ácido 3-aminoadípico ácido 3-aminoisobutírico
beta-alanina ácido 2-aminopimélico
ácido 2-aminobutírico ácido 2,4-diaminobutírico
ácido 4-aminobutírico desmosina
ácido piperidínico ácido 2,2-diaminopimélico
ácido 6-aminocaproico ácido 2,3-diaminopropiónico
ácido 2-aminoheptanoico N-etilglicina
2-(2-tienil)-glicina 3-(2-tienil)-alanin
penicilamina sarcosina
N-etilasparagina N-metilisoleucina
hidroxilisina 6-N-metillisina
alo-hidroxilisina 6-N-metilvalina
3-hidroxiprolina norvalina
4-hidroxiprolina norleucina
isodesmosina ornitina
alo-isoleucina 3-(2-naftil)-alanina
azaglicina N-ciclohexilglicina
ácido 2,4-diaminobutírico
La forma abreviada de escribir los aminoácidos se efectuó según el modo de escritura generalmente habitual (véase Schröder, Lübke, The Peptides, tomo I, Nueva York 1965, páginas XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo XV/1 y 2, Stuttgart 1974). El aminoácido pGlu representa piroglutamilo, Nal representa 3-(2-naftil)-alanina, Azagly-NH_{2} representa un compuesto de la fórmula NH_{2}-NH-CONH_{2} y D-Asp representa la forma D del ácido aspártico. Según su naturaleza química los péptidos son amidas de ácido y, en caso de hidrólisis, se descomponen en aminoácidos.
El invento se refiere, además, a los procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I, los cuales se caracterizan por los siguientes esquemas de reacción (esquemas 1 a 6).
Los compuestos de la fórmula I conformes al invento se preparan por etapas partiendo de compuestos de las fórmulas VI o VII según los métodos generales de la química de los péptidos, a partir del grupo amino libre o por acoplamiento de segmentos (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo 15/1,2). Los acoplamientos de péptidos se pueden llevar a cabo, por ejemplo, con TOTU (véase bibliografía: G. Breipohl, W. König documento
EP 0460446; W. König, G. Breipohl, P. Pokorny, M. Birkner en E. Giralt and D. Andreu (compiladores) Peptides 1990, Escom, Leiden 1991, 143-145) según el método de los anhídridos mixtos, a través de ésteres activos, azidas o según el método de la carbodiimida, especialmente con adición de sustancias aceleradoras de la reacción e inhibidoras de la racemización tales como, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxisuccinimida, 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida y, además, utilizando derivados activos de 1-hidroxibenzotriazol o anhídridos de los ácidos fosfórico, fosfónico y fosfínico a una temperatura de reacción comprendida entre -10ºC y el punto de ebullición del disolvente, preferentemente entre -5ºC y 40ºC.
Disolventes adecuados para ello son dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido. Siempre que lo permita la solubilidad de los componentes se pueden emplear también disolventes tales como cloruro de metileno, cloroformo o tetrahidrofurano o mezclas de los citados disolventes. Los métodos citados se describen, por ejemplo, en Meinhofer-Gross: "The Peptides" Academic Press, vol. I, (1979).
En caso necesario para impedir las reacciones secundarias o para la síntesis de péptidos especiales, los grupos funcionales en las cadenas laterales de los aminoácidos se protegen adicionalmente con grupos protectores adecuados (véase, por ejemplo, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis"), empleándose en primera línea
Arg(BOC)_{2}, Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm),
Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) o Tyr(But).
Como grupos aminoprotectores se acude preferentemente al radical benciloxicarbonilo (Z) separable por hidrogenación catalítica, al radical 2-(3,5-dimetiloxifenil)propil(2)-oxi-carbonilo (Ddz) o al radical tritilo (Trt), separables por ácidos débiles, y al radical 9-fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc) separable por aminas secundarias. El grupo SH de la cisteína se puede bloquear con una serie de grupos protectores. En este caso se prefiere el radical tritilo (Trt) y el radical S-terc-butilo (StBu). El radical tritilo se puede separar por oxidación con yodo bajo la formación de los compuestos de cistina o por separación ácida, reductora, para dar los compuestos de cisteína (Liebigs Ann. Chem. 1979, 227-247).
Por el contrario, el radical S-terc-butilo se separa mejor de forma reductora con tributilfosfina (Aust. J. Chem. 19 (1966) 2355-2360. Las funciones OH y COOH en las cadenas laterales se protegen mejor con el radical terc-butilo (tBu) separable con ácido (véase también: Meienhofer-Gross: "The Peptides", vol. 3).
Los compuestos de la fórmula VI o, respectivamente VII, se preparan como sigue:
Esquema 1
2
Los compuesto de tipo IV se obtienen haciendo reaccionar iminas o-, m- o p-sustituidas de tipo II con la cetona III. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, mezclando los dos compuestos en sustancia, sin disolventes, y subsiguiente calentamiento, o en un disolvente adecuado tal como etanol, tetrahidrofurano (THF), tolueno, diglimas o tetradecano, a temperaturas de 20ºC a 150ºC.
Los cetocompuestos de tipo IV se reducen con NaBH_{4} o con otros agentes reductores adecuados a hidroxicompuestos de tipo V en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, THF o THF/agua, a temperaturas comprendidas entre -30ºC y +40ºC. En la reducción resultan generalmente dos mezclas de isómeros (racematos) como productos principales. Los diferentes racematos se pueden separar entre sí por cristalización fraccionada o por cromatografía en gel de sílice. El grupo nitro en los compuestos de tipo V se puede reducir por métodos conocidos tales como, por ejemplo, hidrogenación catalítica con Pd o Pd sobre carbón y H_{2} en metanol.
Los compuestos racémicos de tipo VI, así obtenidos, se pueden seguir separando en sus enantiómeros. La separación de los racematos de VI en los enantiómeros de tipo VII se puede llevar a cabo por cromatografía en columna con material quiral o por procedimientos conocidos en la bibliografía con reactivos coadyuvantes ópticamente activos (véase J. Org. Chem. 44, 1979, 4891).
Preparación de los compuestos de la fórmula I conformes al invento partiendo de compuestos de tipo VI o VII.
Procedimiento A
Esquema 2
3
4 
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Los compuestos de la fórmula VI o VII se llevan a reacción con derivados de ácidos aminoalcanocarboxílicos. En este caso se emplean procedimientos de acoplamiento de péptidos. Los ácidos aminoalcanocarboxílicos, por ejemplo glicina, \beta-alanina o ácido \omega-aminoundecanoico se protegen con grupos Fmoc, se pueden utilizar también, por ejemplo, los correspondientes ácidos nitrocarboxílicos o azidocarboxílicos. Después de separar los grupos protectores en una segunda etapa o, respectivamente, después de la reducción del grupo azido o nitro, se obtienen compuestos de la fórmula VIII. Los compuestos de las fórmulas VI, VII o VIII se pueden hacer reaccionar con aminoácidos aminoprotegidos, por ejemplo protegidos con Fmoc, según procedimientos de acoplamiento de péptidos. Las cadenas laterales pueden estar protegidas con adecuados grupos protectores ortogonales o no estar protegidas. Después de la reacción de acoplamiento se separa el grupo protector de la función amino, en el caso de Fmoc, por ejemplo, con piperidina en DMF. Los compuestos de tipo IX obtenidos a partir de esto se pueden hacer reaccionar en una a tres secuencias de reacción ulteriores - acoplamiento de aminoácidos, separación del grupo aminoprotector - para dar compuestos de la fórmula X. Los grupos protectores de las cadenas laterales de los, hasta cuatro, aminoácidos A^{1} a A^{4} se pueden separar individualmente después de cada secuencia de reacción, conjuntamente después de todas las reacciones de acoplamiento o también pueden permanecer todos ellos, o en parte, en los compuestos X conformes al invento.
Procedimiento B
Esquema 3
5 
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Las funciones amino libres de compuestos de las fórmulas VI, VII, VIII, IX o X se hacen reaccionar con ácidos carboxílicos, igualmente según métodos habituales de formación de amidas. Los grupos funcionales de los compuestos de partida que puedan conducir a reacciones secundarias se tienen que presentar en forma protegida y, en caso necesario, se pueden separar después de la reacción con el ácido carboxílico. A partir de estos se obtienen los compuestos de tipo XI conformes al invento.
Procedimiento C
Esquema 4
6 
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Análogamente al procedimiento B, a partir de los compuestos de las fórmulas VI a IX se obtienen los derivados de sulfonamida XII. Para su preparación, las funciones amino de los compuestos de partida se pueden hacer reaccionar, por ejemplo, con cloruros de ácidos sulfónicos en presencia de una base auxiliar, en un disolvente adecuado.
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Procedimiento D
Esquema 5
7 
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Los compuestos de tipo XIII se pueden obtener por reacción de ésteres monoalquílicos de ácidos dicarboxílicos con compuestos de tipo VI o VII, representando X, de forma correspondiente a las exigencias, un radical alquilo o fenilo. La reacción se lleva a cabo con habituales procedimientos de acoplamiento de péptidos. A continuación, la función éster alquílico se saponifica a ácido carboxílico para obtener compuestos de la fórmula XIV. Los compuestos XIV se pueden obtener también directamente a partir de las aminas de tipo VI o VII por reacción con anhídridos de ácidos dicarboxílicos, por ejemplo anhídrido succínico, en presencia de una base. Si la función ácido carboxílico de los compuestos XIV se hace reaccionar con ésteres alquílicos de aminoácidos, los cuales pueden llevar en la cadena lateral un grupo protector, se obtienen compuestos de la fórmula XV. A partir de estos, nuevamente por saponificación de la función éster alquílico, se preparan los compuestos de la fórmula XVI. Conforme al sentido, los procedimientos A - D se pueden modificar también de modo que los compuestos conformes al invento se puedan preparar por reacciones en fase sólida. Esto se representa en el procedimiento E con un ejemplo general.
\newpage
Procedimiento E
Esquema 6
8 
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El compuesto de la fórmula V se acopla sobre una resina de poliestireno modificada. En este caso, se hace reaccionar el grupo carboxilo del Carboxi-Tentagel (razón social Rapp, Tübingen) con la función OH del compuesto VI según métodos de esterificación, por ejemplo DCC, DMAP. El grupo nitro del compuesto XVII, así obtenido, se transforma en la función amino con métodos adecuados, por ejemplo por procedimientos de reducción con SuCl_{2}. Al derivado XVIII unido a la fase sólida, se le construye ahora, hasta la longitud deseada, análogamente al procedimiento de acoplamiento de péptidos ya descrito, la cadena lateral (E)_{7}-(A^{4})_{p}-(A^{3})_{0}-(A^{2})_{n}-(A^{1})_{m}-(Z). En la última etapa, por saponificación del grupo éster bajo condiciones básicas, se separan de la fase sólida los compuestos de la fórmula I conformes al invento.
Los radicales designados en los procedimientos descritos como grupos protectores de las cadenas laterales de los aminoácidos pueden permanecer en los compuestos conformes al invento o se pueden separar según métodos conocidos (véase T.W. Green "Protective Groups in Organic Synthesis").
Los compuestos de la fórmula I, así obtenidos, se pueden transformar eventualmente en su sal farmacéuticamente tolerable o derivado fisiológicamente funcional.
En virtud de su mayor solubilidad en agua, las sales farmacéuticamente tolerables son particularmente adecuadas para aplicaciones medicinales frente a los compuestos de partida o, respectivamente, de base. Estas sales tienen que presentar un anión o catión farmacéuticamente tolerable. Sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables de los compuestos conformes al invento son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenoaulfónico, tartárico y trifluoroacético. Para fines medicinales se utiliza de modo particularmente preferido la sal de cloro. Sales adecuadas con carácter básico farmacéuticamente tolerables son las sales de amonio, las sales de metales alcalinos (tales como las sales de sodio y potasio) y las sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio).
Las sales con un anión farmacéuticamente no tolerable pertenecen igualmente al marco del invento como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para la utilización en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.
Los compuestos conformes al invento se pueden presentar también en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimorfas de los compuestos conformes al invento pertenecen al marco del invento y son un aspecto más del invento.
En lo sucesivo, todas las alusiones a "compuesto o compuestos conforme(s) a la fórmula (I)" se refieren al compuesto o a los compuestos de la fórmula (I) como se han descrito anteriormente, así como a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales, como los aquí descritos.
La cantidad de una sustancia conforme a la fórmula (I), que es necesaria para alcanzar el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, de la utilización que se pretende, del tipo de administración y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria se encuentra en el intervalo de
0,3 mg hasta 100 mg (generalmente 3 mg a 50 mg) por día y kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa se puede situar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, la cual, adecuadamente, se puede administrar en forma de infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Soluciones para infusión adecuadas para estos fines pueden contener, por ejemplo, desde 0,1 ng a 10 mg, generalmente desde 1 ng hasta 10 mg por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, desde 1 mg hasta 10 g de principio activo. Por consiguiente, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, desde 1 mg hasta 100 mg, y las formulaciones de dosis individual administrables por vía oral tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, desde 1,0 a 1000 mg, generalmente desde 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente tolerables, los citados datos ponderales se refieren al peso del ion benzotiazepina derivado de la sal. Para la profilaxis o terapia de los estados anteriormente citados, los compuestos conformes a la fórmula (I) se pueden utilizar propiamente como compuesto pero, preferentemente, se presentan con un soporte adecuado en forma de una composición farmacéutica. El soporte tiene que ser naturalmente tolerable, en el sentido de que sea compatible con los demás componentes de la composición y no sea perjudicial para la salud del paciente. El soporte puede ser una sustancia sólida o un líquido o ambas cosas y se formula preferentemente con el compuesto como dosis individual, por ejemplo como comprimido, el cual puede contener desde 0,05% a 95% en peso de principio activo. Otras sustancias farmacéuticamente activas pueden estar igualmente presentes, inclusive otros compuestos conformes a la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas conformes al invento se pueden preparar según uno de los métodos farmacéuticos conocidos, los cuales consisten esencialmente en mezclar los componentes con soportes y/o coadyuvantes farmacológicamente tole-
rables.
Composiciones farmacéuticas conformes al invento son aquellas que son adecuadas para su administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradermal o intravenosa), aun cuando el modo de administración más adecuado depende en cada caso de la clase y gravedad del estado a tratar y de la clase de compuesto conforme a la fórmula (I) utilizado en cada caso. También las formulaciones en forma de grageas y las formulaciones retardadas en forma de grageas pertenecen al marco del invento. Preferidas son las formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, adecuados, abarcan el acetatoftalato de celulosa, acetatoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxi-propilmetilcelulosa y los polímeros aniónicos del ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.
Compuestos farmacéuticos adecuados para su administración por vía oral se pueden presentar en unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas de oblea, comprimidos para chupar o comprimidos, los cuales contienen en cada caso una determinada cantidad del compuesto conforme a la fórmula (I); como polvos o granulados; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite-en-agua o agua-en-aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que abarque una etapa en la cual se pongan en contacto el principio activo y el soporte (el cual puede consistir de uno o varios componentes adicionales). En general, las composiciones se preparan por mezcladura equilibrada y homogénea del principio activo con un soporte líquido y/o un soporte sólido finamente dividido, después de lo cual el producto, en caso necesario, se conforma. Así, por ejemplo, se puede preparar un comprimido prensando o conformando un polvo o granulado del compuesto, eventualmente con uno o varios componentes adicionales. Los comprimidos prensados se pueden preparar en una máquina adecuada formando comprimidos del compuesto que fluye de forma libre tal como, por ejemplo, un polvo o granulado, eventualmente mezclado con un aglutinante, agente de deslizamiento, diluyente inerte y/o uno (varios) agentes tensioactivos/dispersantes. Los comprimidos conformados se pueden preparar en una máquina adecuada por moldeo del compuesto pulverulento, humedecido con un diluyente inerte líquido.
Las composiciones adecuadas para una administración por vía peroral (sublingual) abarcan comprimidos para chupar que contienen un compuesto conforme a la fórmula (I) con una sustancia saborizante, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que abarcan el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración por vía parenteral abarcan preferentemente preparados acuosos estériles de un compuesto conforme a la fórmula (I), los cuales son preferentemente isotónicos con la sangre del receptor previsto. Estos preparados se administran preferentemente por vía intravenosa, aun cuando la administración se puede efectuar también por vía subcutánea, intramuscular o intradermal como inyección. Estos preparados se pueden preparar preferentemente mezclando el compuesto con agua, y la solución obtenida se esteriliza y se hace isotónica con la sangre. Composiciones inyectables conformes al invento contienen en general desde 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración por vía rectal se presentan preferentemente como supositorios de dosis individual. Estos se pueden preparar mezclando un compuesto conforme a la fórmula (I) con uno o varios soportes sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y conformando la mezcla que se origina.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración por vía tópica sobre la piel se presentan preferentemente como pomada, crema, loción, pasta, esprai, aerosol o aceite. Como soportes se pueden utilizar vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El principio activo se encuentra en general en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.
También es posible una administración por vía transdermal. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones transdermales se pueden presentar en forma de parches individuales adecuados para un estrecho contacto de larga duración con la epidermis del paciente. Tales parches contienen adecuadamente el principio activo en una solución acuosa eventualmente tamponada, disuelto y/o disperso en un agente adherente o disperso en un polímero. Una adecuada concentración de principio activo es aproximadamente de 1% hasta 35%, de preferencia aproximadamente de 3% hasta 15%. Como una posibilidad particular, el principio activo se puede liberar por electrotransporte o iontoforesis tal como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Objeto del invento son, además, tanto las mezclas de isómeros de la fórmula I, como también los enantiómeros puros de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales representan medicamentos ideales para el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los lípidos, especialmente de la hiperlipidemia. Los compuestos de la fórmula I se adecúan igualmente para influir sobre el nivel de colesterol en suero, así como para la prevención y el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas. Los siguientes resultados confirman la eficacia farmacológica de los compuestos conformes al invento.
El ensayo biológico de los compuestos conformes al invento tuvo lugar determinando la inhibición de la absorción de [^{3}H]-taurocolato en vesículas de la membrana con borde en cepillo del íleon del conejo. El ensayo de inhibición se llevó a cabo como sigue:
1. Preparación de vesículas de la membrana con borde en cepillo del íleon del conejo
La preparación de vesículas de la membrana con borde en cepillo a partir de las células intestinales del intestino delgado se efectuó con el denominado método de precipitación con Mg^{2+}. Conejos macho de Nueva Zelanda (peso corporal 2 a 2,5 kg) se sacrificaron por inyección intravenosa de 0,5 ml de T61®, una solución acuosa de 2,5 mg de tetracaína HCl, 100 mg de embutramida y 25 mg de yoduro de mebezonio. El intestino delgado se extrajo y se lavó con solución fisiológica salina enfriada con hielo. Las 7/10 partes terminales del intestino delgado (medido en sentido oral-rectal, es decir el íleon terminal, el cual contiene el sistema de transporte activo de los ácidos biliares dependiente de Na^{+}) se utilizaron para la preparación de las vesículas de la membrana con borde en cepillo. Los intestinos se congelaron en bolsas de plástico a -80ºC bajo nitrógeno. Para la preparación de las vesículas de la membrana, los intestinos congelados se descongelaron en un baño de agua a 30ºC. La mucosa se separó por raspado y se suspendió en 60 ml de tampón Tris/HCl 12 mM (pH 7,1)/manita 300 mM, EGTA 5 mM/10 mg/l de fluoruro de fenilmetilsulfonilo/1 mg/l de inhibidor de tripsina v. habas de soja (32 u/mg)/0,5 mg/l de inhibidor de tripsina v. pulmón de bovino
(193 u/mg)/5 mg/l de bacitracina, enfriado con hielo. Después de diluir a un volumen de 300 ml con agua destilada enfriada con hielo, se homogeneizó con un Ultraturrax (18 varillas, IKA Werk Staufen, Alemania) durante 3 minutos al 75% de potencia máxima, bajo refrigeración con hielo. Tras añadir 3 ml de solución de MgCl_{2} 1 M (concentración final 10 mM) se dejó reposar exactamente durante 1 minuto a 0ºC. Por adición de Mg^{2+} las membranas celulares se agregan y precipitan con excepción de las membranas con borde en cepillo. Tras 15 minutos de centrifugación a 
\hbox{3000 x
g}
(5.000 rpm, rotor SS-34) se desechó el precipitado y el sobrenadante, que contiene las membranas con borde en cepillo, se centrifugó durante 30 minutos a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor SS-34). El sobrenadante se desechó, el precipitado se volvió a homogeneizar en 60 ml de tampón Tris/HCl 12 mM (pH 7,1)/manita 60 mM, EGTA 5 mM con un homogeneizador Potter Elvejhem (Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 emboladas). Tras la adición de 0,1 ml de solución de MgCl_{2} 1M y 15 minutos de incubación a 0ºC, se centrifugó de nuevo durante 15 minutos a 3.000 x g. A continuación, el sobrenadante se centrifugó nuevamente durante 30 minutos a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor SS-34). El precipitado se recogió en 30 ml de tampón Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/manita 300 mM, y con 20 emboladas se volvió a suspender homogéneamente a 1.000 rpm en un homogeneizador Potter Elvejhem. Después de 30 minutos de centrifugación a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor SS-34) el precipitado se recogió en 0,5 a 2 ml de tampón Tris/Hepes (pH 7,4)/manita 280 mM (concentración final 20 mg/ml) y se volvió a suspender con ayuda de una jeringuilla de tuberculina con una aguja Gauge 27. Las vesículas o bien se utilizaron inmediatamente después de su preparación para ensayos de transporte o se almacenaron en porciones de 4 mg a -196ºC bajo nitrógeno líquido. 2. Inhibición de la absorción de [^{3}H]-taurocolato dependiente de Na^{+} en vesículas de la membrana con borde en cepillo del íleon
La absorción de sustratos en las vesículas de la membrana con borde en cepillo descritas anteriormente se determinó mediante la técnica denominada de filtración de membranas. 10 \mul de la suspensión de vesículas (100 \mug de proteína) se pipetearon en forma de gotas en la pared de un tubito para incubación de poliestireno (11 x 70 mm), el cual contenía el medio de incubación con los correspondientes ligandos (90 \mul). El medio de incubación contenía
0,75 \mul = 0,75 \muCi [^{3}H(G)]-taurocolato (actividad específica: 2,1 Ci/mmol)/0,5 \mul de taurocolato 10 mM/8,75 \mul de tampón de transporte de sodio (Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/manita 100 mM/NaCl 100 mM)(Na-T-P) o, respectivamente, 8,75 \mul de tampón de transporte de potasio (Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/manita 100 mM/KCl 100 mM)
(K-T-P) y 80 \mul de la respectiva solución inhibidora, disuelta según el experimento en tampón Na-T o, respectivamente, tampón K-T. El medio de incubación se filtró a través de un filtro de membrana de fluoruro de polivinilideno (SYHV LO 4NS, 0,45 \mum, 4 mm \diameter, Millipore, Eschborn, Alemania). Mezclando las vesículas con el medio de incubación se inició la medición del transporte. La concentración de taurocolato en la tanda de incubación era 50 \muM. Transcurrido el tiempo de incubación deseado (habitualmente 1 minuto) se detuvo el transporte por adición de 1 ml de solución de parada enfriada con hielo (Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4)/KCl 150 mM). La mezcla formada se filtró inmediatamente con succión bajo un vacío de 25 a 35 mbar a través de un filtro de membrana de nitrato de celulosa (ME 25, 0,45 \mum, 25 mm de diámetro, Schleicher & Schuell, Dassell, Alemania). El filtro se lavó ulteriormente con 5 ml de solución de parada enfriada con hielo.
Para la medición de la absorción del taurocolato marcado radiactivamente se disolvió el filtro de membrana con
4 ml de agente de centelleo Quickzint 361 (Zinsser Analytic GmbH, Frankfurt, Alemania) y se midió la radioactividad por medición del centelleo en líquidos en un aparato de medición TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Alemania). Los valores medidos se obtuvieron como dpm (descomposiciones por minuto), después del calibrado del aparato con ayuda de muestras estándar y después de la corrección de la quimioluminiscencia eventualmente existente.
Los valores de control se obtuvieron en cada caso en Na-T-P y K-T-P. La diferencie entre la absorción en 
\hbox{Na-T-P}
y K-T-P proporcionó la parte de transporte dependiente del Na^{+}. Como CI_{50} Na^{+} se designó la concentración de inhibidor, en la cual la parte de transporte dependiente del Na^{+} se había inhibido en un 50%, referido al control.
Los datos farmacológicos abarcan una serie de ensayo en la cual se examinó la interacción de los compuestos conformes al invento con el sistema de transporte de los ácidos biliares en el intestino delgado terminal. Los resultados se han recopilado en la Tabla 1.
La Tabla 1 muestra los valores de medida de la inhibición de la absorción de [^{3}H]-taurocolato en vesículas de la membrana con borde en cepillo del íleon del conejo. Se indican los cocientes de los valores CI_{50Na} de la sustancia de referencia como desoxicolato de tauroqueno (TCDC) y de la respectiva sustancia de ensayo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
9
10
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar con más detalle el invento, sin limitarlo a los productos y las formas de realización descritos en los ejemplos.
Ejemplo 1
a.
11
A 50 g (0,54 mol) de picolina en 770 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota, a -55ºC, 366 ml de n-butil-litio al 15% en n-hexano. Se calentó hasta la temperatura ambiente y nuevamente se enfrió a -55ºC. Se añadieron lentamente gota a gota 77 g de N,N-dimetilbenzamida (0,52 mol) en 570 ml de tetrahidrofurano, a continuación se calentó hasta la temperatura ambiente y aún se agitó durante 1 h. Tras la adición de 550 ml de ácido clorhídrico 1 N se extrajo con acetato de etilo (3 veces), las fases orgánicas se secaron con MgSO_{4} y se concentraron por evaporación. Por destilación del residuo se obtuvieron 47,5 g (47%) de producto. Punto de ebullición 134-136ºC/0,28 mbar.
b.
12
20,0 g (0,13 mol) de \sigma-nitrobenzaldehído, 12,5 (0,13 mol) de 2-aminopiridina y 0,3 g de ácido p-toluenosulfónico se calentaron a reflujo en 150 ml de tolueno durante 2,5 h en el separador de agua. La solución se enfrió, el precipitado formado se filtró con succión y se secó.
Rendimiento: 18,1 g (60%) de producto
Punto de fusión: 93-95ºC
C_{12}H_{9}N_{3}O_{2} (227) EM (FAB) 228 \hskip1cm M+H^{+}
c.
13
12,0 g (61 mmol) de la cetona del Ejemplo 1a y 15,0 g (66 mmol) de la imina del Ejemplo 1b se calentaron durante 45 min en baño de vapor. La mezcla de reacción se disolvió en etanol bajo calentamiento. Después de enfriar, el precipitado se filtró con succión y se recristalizó en etanol.
\newpage
Rendimiento: 11,8 g (46%) de producto
C_{25}H_{20}N_{4}O_{3} (424,2) EM (FAB) 425 \hskip1cm M+H^{+}
d.
14
8,0 g (18,8 mmol) del cetocompuesto del Ejemplo 1c se disolvieron en 300 ml de tetrahidrofurano/agua 10:1, se mezclaron con 4,67 g de borohidruro de sodio y se agitaron durante 2 h a la temperatura ambiente. A continuación, la solución se concentró por evaporación, el residuo se mezcló con 100 ml de ácido clorhídrico 2 N y se calentó en baño de vapor hasta que todo se hubo disuelto. Después de enfriar, se basificó con solución de NaOH 4 N y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas se secaron con MgSO_{4} y se concentraron por evaporación. El residuo se cromatografió en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:1). Como producto se obtuvieron dos compuestos racémicos.
1ª fracción: 3,9 g (48%) del racemato no polar (Ejem. 1 d/1)
C_{25}H_{22}N_{4}O_{3} (426,2) \hskip0,5cm EM (FAB) 427 \hskip1cm M+H^{+}
2ª fracción: 2,5 g (31%) del racemato polar (Ejem. 1 d/2)
C_{25}H_{22}N_{4}O_{3} (426,2) \hskip0,5cm EM (FAB) 427 \hskip1cm M+H^{+}
e.
15
2,5 g (5,86 mmol) del racemato no polar del Ejemplo 1 d/1 se disolvieron en 300 ml de metanol, se mezclaron con aproximadamente 20 mg de Pd/C 10% y, bajo atmósfera de H_{2}, se hidrogenó a la temperatura ambiente. Se separó por filtración del catalizador y la solución se concentró por evaporación. El residuo se cromatografió en gel de sílice
(n-heptano/acetato de etilo 7:13).
Rendimiento: 1,9 g (82%) de producto
C_{25}H_{24}N_{4}O (396,22) MS (FAB) 397 \hskip0,8cm M+H^{+} 
\newpage
f.
16
100 mg del compuesto racémico del Ejemplo 1e se separó en los enantiómeros por HPLC preparativa. La separación se efectuó a través de una columna Chiral-Pak CSP (razón social Daicel, Düsseldorf) con n-hexano/etanol 4:1.
Como primera fracción se obtuvieron 40 mg del (-)-enantiómero (Ejem. 1f/1) y como 2ª fracción 40 mg del (+)-enantiómero (Ejem. 1f/2).
g.
17
4,0 g (10,1 mmol) del aminocompuesto del Ejemplo 1e (racemato no polar), 4,85 g (10,3 mmol) de N-Fmoc-D-Lys(BOC)OH, 4,0 g (12,2 mmol) de TOTU y 2,7 ml de trietilamina se disolvieron en 300 ml de dimetilformamida y se agitaron durante 2 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo (2 veces) con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron por evaporación. El residuo se disolvió en 150 ml de dimetilformamida/piperidina 2:1 para la separación del grupo Fmoc, y se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente. Se vertió sobre agua, se extrajo (3 veces) con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron por evaporación. La cromatografía en gel de sílice (dicloro-metano/metanol 9:1) proporcionó 4,0 g (63,5%) de producto.
C_{36}H_{44}N_{6}O_{4} (624,3) EM (FAB) 625 \hskip0,8cm M+H^{+} 
\newpage
h.
18
A partir de 8,0 g del compuesto del Ejemplo 1g (12,8 mmol) y 6,4 g (13,7 mmol) de N-Fmoc-D-Lys(BOC)OH se obtuvieron, según el procedimiento descrito en 1g, 4,74 g (43%) de producto.
C_{47}H_{64}N_{8}O_{7} (852,5) EM (FAB) 625 \hskip0,8cm M+H^{+}
Ejemplo 2
a.
19
2,5 g (6,31 mmol) del aminocompuesto del Ejemplo 1e (racemato no polar), 2,2 g (6,52 mmol) de F-moc-L-prolina, 2,5 g (7,62 mmol) de TOTU y 1,7 ml de trietilamina se disolvieron en 100 ml de dimetilformamida y se agitaron durante 3 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró por evaporación hasta la mitad de su volumen, se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron por evaporación. Tras la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 7:3) se obtuvieron 3,85 g (85%) de producto.
Este producto intermedio (3,6 g) protegido con F-moc se disolvió en 110 ml de piperidina/DMF 1:10 y se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró por evaporación y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 19:1, después 9:1).
Rendimiento: 1,8 g (72,5%)
C_{30}H_{31}N_{5}O_{2} (493,2) EM (FAB) 494 \hskip0,8cm M+H^{+} 
\newpage
b.
20
1,7 g (3,44 mmol) del compuesto del Ejemplo 2a se agitaron durante 4 h a la temperatura ambiente en 150 ml de DMF, con 1,4 g (3,61 mmol) de F-moc-L-fenilalanina, 1,9 g (5,80 mmol) de TOTU y 1,0 ml de trietilamina. La mezcla de reacción se concentró por evaporación y el residuo se cromatografió en gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 4:1). Se obtuvieron dos fracciones:
1ª fracción: 1,28 g (43%) del diastereoisómero no polar (Ejem. 2 b/1)
C_{54}H_{50}N_{6}O_{5} (862,4) \hskip0,5cm EM (FAB) 863,4 \hskip1cm M+H^{+}
2ª fracción: 0,82 g (28%) del diastereoisómero polar (Ejem. 2 b/1)
C_{54}H_{50}N_{6}O_{5} (862,4) \hskip0,5cm EM (FAB) 863,4 \hskip1cm M+H^{+}
c.
21
0,8 g (0,93 mmol) del compuesto del Ejemplo 2b/2 se disolvieron en 33 ml de DMF/piperidina 10:1 y se agitaron durante 1 h a la temperatura ambiente. Después de concentrar por evaporación, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 19:1, después 9:1).
Rendimiento: 0.35 g (59%)
C_{39}H_{40}N_{6}O_{3} (640,3) EM (FAB) 641,3 \hskip0,8cm M+H^{+}
Partiendo de los Ejemplos 1e y 1f se obtuvieron los Ejemplos de la Tabla 2, análogamente a los Ejemplos 1g y 2a.
TABLA 2 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
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Ejemplo Radical de aminoácido A^{1} Fórmula empírica (masa molar) EM (FAB)
3 Gly C27 H27 N5 O2 (453,5) 454,5 M+H^{+}
4 L-Tyr(t-But) C38 H41 N5 O3 (615,7) 616,7 M+H^{+}
5 L-Ser(t-But) C32 H37 N5 O3..(539,6) 540,6 M+H^{+}
6 L-Lys(BOC) C36 H44 N6 O4..(624,7) 625,7 M+H^{+}
7 L-Tyr C34 H33 N5 O3..(559,6) 560,6 M+H^{+}
8 L-Ser C28 H29 N5 O3..(483,6).. 484,6 M+H^{+}
9 L-Lys C31 H36 N6 O2..(524,7) 525,7 M+H^{+}
10 L-Arg(BOC)_{2} C41 H52 N8 O6..(752,9) 753,9 M+H^{+}
11 L-Ornitina(BOC) C35 H42 N6 O4..(610,7) 611,7 M+H^{+}
12 ácido 2,4-diamino-butírico(BOC) C34 H40 N6 O4..(596,7) 597,7 M+H^{+}
Partiendo de los Ejemplos 1e y 1f se obtuvieron los Ejemplos de la Tabla 3, análogamente a los Ejemplos 1h y 2c.
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(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA 3 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Radical de Radical de Fórmula empírica EM(FAB)
aminoácido A^{1} aminoácido A^{2} (masa molar)
13 (polar) Gly Gly C29 H30 N6 O3 (510,6) 511,6 M+H^{+}
14 (no polar) L-Lys(BOC) L-Lys(BOC) C47 H64 N8 O7 (853,1) 854,1 M+H^{+}
15 (polar) L-Lys(BOC) L-Lys(BOC) C47 H64 N8 O7 (853,1) 854,1 M+H^{+}
16 (no polar) L-Lys(BOC) L-Ser(BOC) C43 H57 N7 O6 (760,0) 761,0 M+H^{+}
17 (polar) L-Lys(BOC) L-Ser(BOC) C43 H57 N7 O6 (760,0) 761,0 M+H^{+}
18 (no polar) L-Lys(BOC) L-Arg C42 H56 N10 O5 (781,0) 782,0 M+H^{+}
19 (polar) L-Lys(BOC) L-Arg C42 H56 N10 O5 (781,0) 782,0 M+H^{+}
20 L-Phe L-Ser(BOC) C41 H46 N6 O (686,8) 687,8 M+H^{+}
21 L-Phe L-Phe C43 H42 N6 O3 (690,8) 691,8 M+H^{+}
22 L-Phe L-Lys(BOC) C45 H53 N7 O5 (772,0) 773,0 M+H^{+} 
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(Tabla pasa a página siguiente)
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48
49
Ejemplo 95
1,6 g de la amina de la fórmula VI o VIII y 0,98 g de ácido 12-nitrododecanoico se disolvieron en 30 ml de dimetilformamida. A ello se añadieron 1,6 g de TETRAFLUOROBORATO de O-((ETOXI-CARBONIL)CIANOMETILENAMINO)-N,N,N',N'-TETRAMETILURONIO (TOTU), 0,6 g de etil-(hidroxiimino)-cianoacetato y 1,6 ml de N-etil-morfolina y se agitó durante aproximadamente 2 h a la temperatura ambiente. Finalizada la reacción (CD), la mezcla de reacción se extrajo por agitación con 500 ml de agua y 200 ml de diclorometano, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío. Tras la cromatografía en columna (SC; SiO_{2}, acetato de etilo/n-heptano = 2:1) se obtuvo la amida en forma de aceite viscoso. Fórmula empírica: C37H45N5O4; (623,4);
EM (FAB): 624,4 
\hskip0,8cm
M+H^{+} Ejemplo 96
50
2,2 g de la amida se disolvieron en 200 ml de etanol y tras la adición de una cantidad catalítica de níquel Raney (suspensión acuosa) se hidrogenó en una sacudidora a presión normal y temperatura ambiente. Se filtró con succión a través de una capa de clarificación, se concentró y tras la SC (cromatografía en columna) (SiO_{2}, diclorometano/metanol/amoníaco = 90:10:1) se obtuvo el Ejemplo 96. Fórmula empírica: C37H47N5O2; (593,8);
EM (FAB): 595 
\hskip0,8cm
M+H^{+} Ejemplo 97
51
1,2 g del Ejemplo 95, 390 mg de ácido quínico y 330 mg de N-hidroxi-benzotriazol se disolvieron en 100 ml de tetrahidrofurano y se mezclaron con 500 mg de diciclohexilcarbodiimida. Se agitó durante 17 h a la temperatura ambiente, se separó por filtración y se concentró. El residuo se recogió con aproximadamente 500 ml de acetato de etilo y se extrajo sucesivamente por agitación con solución de NaHCO_{3} ácido cítrico 2 N, solución de NaHCO_{3} y agua, se secó y se concentró. Tras la filtración en columna (acetato de etilo/metanol = 9:1) se obtuvo el Ejemplo 3, punto de fusión 95ºC. Fórmula empírica: C44H47N5O7 (768), EM (FAB): 768,4 M+H^{+}
Ejemplo 98
52
593 mg del Ejemplo 96 y 265 mg del ácido carboxílico anteriormente indicado se disolvieron en 20 ml de DMF. A ello se añade: 600 mg de TOTU, 300 mg de etil-hidroxi-imino-cianoacetato y 1 ml de N-etilmorfolina y se agitó aproximadamente durante 2 h a la temperatura ambiente. Finalizada la reacción (CD) se mezcló con acetato de etilo y se lavó respectivamente 2 veces con agua y solución de NaHCO_{3}, se concentra la fase orgánica y el residuo se purifica por SC (SiO_{2}, acetato de etilo/metanol = 9:1). Se obtiene la amida del Ejemplo 4 con punto de fusión 105ºC. Fórmula empírica: C52H56N8O3; (840,5); EM: 842 (M+H^{+}).
A partir de la amina del Ejemplo 2 y del correspondiente ácido carboxílico se obtienen, análogamente al Ejemplo 4, las siguientes sustancias:
53
TABLA 5
54
55
56
57
58
TABLA 6
59
Ejemplo R^{1} Radical de aminoácido A' Fórmula empírica EM
(masa molar)
133 l 3,5-dimetil-isoxazol-4-il D-Lys(BOC) C_{35}H_{45}N_{7}O_{5} (643,8) 644,4(FAB), M+H^{+}
134 l 2,4-dimetil-tiazol-5-il D-Lys(BOC) C_{35}H_{45}N_{7}O_{4}S (659,9) 660,4(ESI), M+H^{+}
135 2,5-dimetil-oxazol-4-il D-Lys(BOC) C_{35}H_{45}N_{7}O_{5} (643,8) 644,4(FAB), M+H^{+}
TABLA 7
60
61

Claims (14)

1. Compuestos de la fórmula I,
62
Z
-NH-alquil(C_{1}-C_{16})-(C=O)-;
\hskip1,9cm
-(C=O)-alquil(C_{1}-C_{16})-(C=O)-;
\hskip1,9cm
-(C=O)-fenil-(C=O);
A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4},
independientemente entre sí, un radical aminoácido, un radical aminoácido sustituido una o varias veces con grupos protectores de aminoácidos;
E
-SO_{2}-R^{4}, -CO-R^{4};
R^{1}
fenilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, OCF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo;
R^{2}
H, OH, CH_{2}OH, OMe;
R^{3}
H, F, metilo, OMe;
R^{4}
-(alquilo-C_{5}-C_{16}), -(alquilen-C_{0}- C_{16})-R^{5}, -(C=O)-(alquilen-C_{0}-C_{16})-R^{5}, -(C=O)-(alquilen-C_{0}-C_{16})-NH-R^{5}, -(alquenilen-C_{1}-C_{8})-R^{5}, -(alquinilo-C_{1}-C_{8}), -(alquilen-C_{1}-C_{4})-S(O)_{0-2}-R^{5}, -(alquilen-C_{1}-C_{4})-O-R^{5}, -(alquilen-C_{1}-C_{4})-NH-R^{5};
R^{5}
-COO-R^{6}, -(C=O)-R^{6}, -(alquilen-C_{1}-C_{6})-R^{7}, -(alquenilen-C_{1}-C_{6})-R^{7}, -cicloalquilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2,4-diona-6-il, cromanilo, ftalimidoílo, tiazolilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, piridilo;
R^{6}
H, -alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{7}
H, -cicloalquilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidro-pirimidin-2,4-diona-6-il, cromanilo, ftalimidoílo, tiazolilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo;
l, q, m, n, o, p,
independientemente entre sí, 0 ó 1, con l+q+m+n+o+p mayor o igual a 1;
así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
2. Compuestos de la fórmula I, conforme a la reivindicación 1, caracterizados porque en ella significan
Z
-NH-alquil(C_{1}-C_{16})-(C=O)-,
\hskip1,9cm
-(C=O)-alquil(C_{1}-C_{16})-(C=O)-,
\hskip1,9cm
-(C=O)-fenil-(C=O);
A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4},
independientemente entre sí, un radical amino-ácido, un radical aminoácido sustituido una o varias veces con grupos protectores de aminoácidos;
E
-SO_{2}-R^{4}, -CO-R^{4};
R^{1}
fenilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo- (C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo;
R^{2}
H, OH, CH_{2}OH, OMe;
R^{3}
H, F, metilo, OMe;
R^{4}
-(alquilo-C_{5}-C_{16}), -(alquilen-C_{0}-C_{16})-R^{5}, -(C=O)-(alquilen-C_{0}-C_{16})-R^{5}, -(C=O)-(alquilen-C_{0}-C_{16})-NH-R^{5}, -(alquenilen-C_{1}-C_{8})-R^{5}, -(alquinilo-C_{1}-C_{8}), -(alquilen-C_{1}-C_{4})-S(O)_{0-2}-R^{5}, -(alquilen-C_{1}-C_{4})-O-R^{5}, -(alquilen-C_{1}-C_{4})-NH-R^{5};
R^{5}
-COO-R^{6}, -(C=O)-R^{6}, -(alquilen-C_{1}-C_{6})-R^{7}, -(alquenilen-C_{1}-C_{6})-R^{7}, -cicloalquilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2,4-diona-6-il, cromanilo, ftalimidoílo, tiazolilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, piridilo;
R^{6}
H, -alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{7}
H, cicloalquilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidro-pirimidin-2,4-diona-6-il, cromanilo, ftalimidoílo, tiazolilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo;
l
0 ó 1;
m, n,
0;
o
1;
p
0 ó 1;
q
0 ó 1;
así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
3. Compuestos de la fórmula I, conforme a la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque en ella significan
Z
-NH-alquil(C_{1}-C_{12})-(C=O)-,
\hskip1,9cm
-(C=O)-alquil(C_{1}-C_{12})-(C=O)-,
\hskip1,9cm
-(C=O)-fenil-(C=O);
A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4},
independientemente entre sí, un radical aminoácido, un radical aminoácido sustituido una o varias veces con grupos protectores de aminoácidos;
E
-SO_{2}-R^{4}, -CO-R^{4};
R^{1}
fenilo, tiazolilo, oxazolilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 3 veces con -alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{2}
H, OH, CH_{2}OH, OMe;
R^{3}
H, F, metilo, OMe;
R^{4}
-(alquilo-C_{5}-C_{16}), -(alquilen-C_{0}-C_{16})-R^{5}, -(C=O)-(alquilen-C_{0}-C_{16})-R^{5}, -(C=O)-(alquilen-C_{0}-C_{16})-NH-R^{5}, -(alquenilen-C_{1}-C_{8})-R^{5}, -(alquinilo-C_{1}-C_{8}), -(alquilen-C_{1}-C_{4})-S(O)_{0-2}-R^{5}, -(alquilen-C_{1}-C_{4})-O-R^{5}, -(alquilen-C_{1}-C_{4})-NH-R^{5};
R^{5}
-COO-R^{6}, -(C=O)-R^{6}, -cicloalquilo(C_{1}-C_{7}), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2,4-diona-6-il, cromanilo, ftalimidoílo, tiazolilo, pudiendo estar sustituidos los anillos hasta 2 veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, piridilo;
R^{6}
H, -alquilo(C_{1}-C_{6});
l, m, n
0;
o
1;
p
0 ó 1;
q
0 ó 1;
así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
4. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 
\hbox{1 a 3.}
5. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones
1 a 3, y uno o varios principios activos hipolipemiantes.
6. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los lípidos.
7. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para su aplicación como medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia.
8. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para su aplicación como medicamento para la profilaxis y el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas.
9. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos otro principio activo hipolipemiante para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los lípidos.
10. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos otro principio activo hipolipemiante como medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia.
11. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos otro principio activo hipolipemiante para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas.
12. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un soporte farmacéuticamente adecuado, y esta mezcla se lleva a una forma adecuada para su administración.
13. Utilización de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los lípidos.
14. Utilización de los compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia.
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