CZ285104B6 - Deriváty kyseliny žlučové, způsob jejich přípravy a použití těchto sloučenin jako léčiv - Google Patents
Deriváty kyseliny žlučové, způsob jejich přípravy a použití těchto sloučenin jako léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285104B6 CZ285104B6 CZ931134A CZ113493A CZ285104B6 CZ 285104 B6 CZ285104 B6 CZ 285104B6 CZ 931134 A CZ931134 A CZ 931134A CZ 113493 A CZ113493 A CZ 113493A CZ 285104 B6 CZ285104 B6 CZ 285104B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- nba
- radical
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 40
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 6
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- BHTRKEVKTKCXOH-BJLOMENOSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-BJLOMENOSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXSDVCETMKLRK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2-carboxyethoxy)-2-(2-carboxyethoxymethyl)-2-methylpropoxy]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCOCC(C)(COCCC(O)=O)COCCC(O)=O BAXSDVCETMKLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWOIVIJNZVIME-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(3-hydroxypropoxy)-2-(3-hydroxypropoxymethyl)-2-methylpropoxy]propan-1-ol Chemical compound OCCCOCC(C)(COCCCO)COCCCO USWOIVIJNZVIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMYUFMDOYGRKD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-carboxyethyl)-4-nitroheptanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(CCC(O)=O)(CCC(O)=O)[N+]([O-])=O JCMYUFMDOYGRKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCJOYCCJODSRC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclobutane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C(=O)O)C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1 JQCJOYCCJODSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002201 avitaminosis Nutrition 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229950003595 mebezonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- CWPAAKNARYMZLM-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[4-[[4-(trimethylazaniumyl)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]azanium;diiodide Chemical compound [I-].[I-].C1CC([N+](C)(C)C)CCC1CC1CCC([N+](C)(C)C)CC1 CWPAAKNARYMZLM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
- Motorcycle And Bicycle Frame (AREA)
Abstract
Vynález se týká derivátů kyseliny žlučové obecného vzorce Z(X-GS).sub.n .n., ve kterém GS znamená zbytek kyseliny žlučové nebo modifikovaný zbytek kyseliny žlučové, X znamená můstkovou skupinu nebo kovalentní vazbu, přičemž GS je přes X vázán libovolně, Z znamená centrální můstkovou skupinu a n znamená 3 nebo 4, a způsobu přípravy těchto sloučenin. Tyto sloučeniny jsou farmakologicky účinné a mohou být proto použity jako léčiva, zejména jako hypolipidemika.ŕ
Description
Deriváty kyseliny žlučové, léčivo tyto deriváty obsahující a tyto deriváty pro použití jako léčivo
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny žlučové, léčiv, které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku, a těchto derivátů pro použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Kyseliny žlučové jsou syntetizovány v játrech v několika enzymatických stupních. Takto syntetizované kyseliny žlučové se potom shromažďují ve žlučníku, odkud jsou vylučovány do tenkého střeva. Zde tyto kyseliny plní v průběhu trávicího procesu důležité fyziologické funkce, přičemž zde například vystupují jako kofaktory nebo pankreatické lipázy a jako přirozené detergenty při resorpci tuků a vitamínů rozpustných v tucích. Aktivními a pasivními transportními procesy dospěje největší část žlučových kyselin z tenkého střeva vrátnicí zpět do jater.
Polymery vázající žlučové kyseliny jsou jíž dlouhou dobu používány jako léčiva. Tyto polymery se používají při léčení nemocí, u kterých je žádoucí inhibice zpětné resorpce kyseliny žlučové. Tak může být při zvýšené hladině cholesterolu v krvi v důsledku redukce žlučových kyselin nacházejících se v enterohepatitickém krevním oběhu indukována v játrech zvýšená produkce žlučových kyselin z cholesterolu. To vede ke zvýšené spotřebě LDL-cholesterolu v krvi v játrech a k urychlení LDL-katabolismu. Docílený účinek spočívá ve snížení aterogenního cholesterolu v krvi.
Polymery, které se k tomuto účelu používají jako léčiva, například Cholestyramin nebo Colestipol, však musí být prodávány ve velkých denních dávkách, pohybujících se od 12 do 30 g. Přijatelnost těchto polymerů pro pacienta a lékaře kromě uvedeného vysokého dávkování zhoršují také chuť a nepříjemná vůně těchto polymerů.
Uvedené polymeiy mají vzhledem k jejich velmi malé selektivitě vedlejší účinky. Ve vysoké míře se slučují i s vitaminy a současně podávanými léčivy a navíc mění kvalitativní složení žlučových kyselin ve žluči. Tyto vlastnosti se potom projevují v různých gastrointestinálních poruchách (například zácpa, stearorrhoea), avitaminóza a zvýšeném riziku tvorby žlučových kamenů (choletitiáza).
Nyní byly s překvapením nalezeny deriváty kyseliny žlučové, které nemají výše uvedené nedostatky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty kyseliny žlučové obecného vzorce Ia a Ib
- 1 CZ 285104 B6
-2CZ 285104 B6 ve kterých
E znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku nebo skupinu NH,
Y znamená skupinu -OL, skupinu -NHL, skupinu -NL2, aminokyselinu zvolenou z množiny, zahrnující alanin, glycin, prolin, cystein, hystidin, glutamin, kyselinu asparagovou, isoleucin, arginin, kyselinu glutamovou, lysin, serin, fenylalanin, leucin, threonin, tryptofan, methionin, valin, tyrosin, asparagin, nebo aminosulfonovou kyselinu zvolenou z množiny zahrnující
-NHCH2-CO2H, -NH-CH2CH2-SO3H, -N-CH2CH2-SO3H, -N-CH2-CO2H, ch3 ch3
-nh-chco2h
R6 a jejich alkylesteiy, ve kterých alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, -Oka, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, nebo také kvartémí amoniový ion, přičemž
L znamená atom vodíku, alkylový nebo alkylenový zbytek obsahující nejvýše 10 uhlíkových atomů, který je přímý nebo rozvětvený, cykloalkylový zbytek obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem bromu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylový zbytek, který je nesubstituován nebo jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a
R6 znamená methylovou skupinu, isopropylenovou skupinu, isobutylovou skupinu, 2butylovou skupinu, benzylovou skupinu, 4-hydroxybenzylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, skupinu H3CSCH2CH2-, skupinu HO2CCH2skupinu HOCCH2CH2- nebo
Y znamená skupinu obecného vzorce II
R2 až R5 nezávisle jeden na druhém znamenají
O OO
II IIII
Η, OT, -ST, -NHT, O-C-T, S-C-T, -NH-C-T,
O O OO
-O-P-OT, -O-S-OT, -S-OT, -P-OT, -T
I II IIII
OT 0 00 přičemž
T znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 10 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu, nebo
R2 a R3, popřípadě R4 a R' vždy společně znamenají atom kyslíku karbonylové skupiny,
X znamená jednoduchou vazbu nebo skupinu obecného vzorce III
-[-(N)s-A-N-C-(CH2)q-C-]r-N-(B)t(III),
L2
L3 ve kterém
A znamená alkylový řetězec obsahující 2 až 12, výhodně 2 až 6, uhlíkových atomů, přičemž tento řetězec je rozvětvený nebo nerozvětvený a může být případně přerušen skupinou -O-, skupinou -S- nebo fenylovou skupinou, kde připojení fenylové skupiny může být provedeno v následujících polohách
B znamená alkylový řetězec obsahující 2 až 18, výhodně 2 až 12 uhlíkových atomů, přičemž tento řetězec je rozvětvený nebo nerozvětvený a může být případně přerušen skupinou -O-, skupinou -S- nebo fenylovou skupinou, kde připojení fenylové skupiny může být provedeno v následujících polohách
-4CZ 285104 B6
L1, L2 a L3, které jsou stejné nebo odlišné, mají význam L, přičemž zejména znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo benzylovou skupinu, q znamená 0 až 5, r znamená 0 nebo1, s znamená 0 nebo1 a t znamená 0 nebo1, a
Z znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující nejvýše 20 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, přičemž uvedené skupiny obsahují 3 nebo 4 zbytky -C(=O)-NH-, přes které jsou uvedené skupiny vázány k X, přičemž konec -C(=O)- těchto zbytků je vázán k uvedeným skupinám a konec -NH- těchto zbytků je vázán k X, a uvedené skupiny mohou být substituovány například amino-skupinou, nitro-skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, výhodně methylovou nebo fenylovou skupinou.
Předmětem vynálezu je také léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje derivát kyseliny žlučové obecného vzorce la nebo Ib.
Předmětem vynálezu je také derivát kyseliny žlučové obecného vzorce la nebo Ib pro použití jako léčivo pro léčení hyperlipidemie.
Deriváty kyseliny žlučové obecného vzorce la nebo Ib mohou být připraveny tak, že uvede v reakci aktivovaný derivát karboxylové kyseliny s příslušným aminem za vzniku amidové vazby. Použité oligokarboxylové kyseliny jsou buď známé z odborné literatury, nebo se připraví adicí hydroxy-sloučenin na akrylonitril a následným zmýdelněním nitrilové funkce.
Oligokarboxylové kyseliny, vhodné jako centrální stavební kámen, se aktivují například převedením na anhydrid nebo chlorid kyseliny. Další příkladné možnosti spočívají v aktivizaci za použití směsi dicyklohexylkarbodiimidu a hydroxybenzotriazolu (DCC/HOBT), 2-ethoxy-lethoxykarbonyl-l,2-dihydroisochinolinu (EEDQ) nebo O-/(kyanethoxykarbonylmethylen)amino/-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumtetrafluorborátu (TOTU).
Reakce s částečně chráněným derivátem kyseliny aminožlučové se v závislosti na reaktivitě reakčních složek provádí v teplotním rozmezí od -15 do 75 °C v inertním rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, dichlormethan, dimethylformamid nebo ethylacetát.
Získané estery obecného vzorce I se potom obvyklým postupem bazicky (v případě benzylesterů hydrogenolyticky) zmýdelní a získané produkty mohou být potom převedeny na soli alkalických kovů.
Za účelem přípravy sloučenin s různými zbytky na centrální můstkové skupině může být uvedená reakční sekvence „aktivace“ a „kondenzace“ provedena několikrát s různými deriváty kyseliny aminožlučové, například tak, že se provede a) tvorba anhydridu nebo chloridu kyseliny, b) první kondenzace, c) aktivace zbylých volných karboxylových skupin za použití DCC/HOBT a d) druhá kondenzace.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají vysokou afinitu ke specifickému transportnímu systému žlučových kyselin v tenkém střevu a koncentračně-závisle a kompetitivně inhibují zpětnou resorpci žlučových kyselin.
Sloučeniny obecného vzorce I nejsou samy o sobě resorbovány a nepřicházejí tudíž do krevního oběhu. Reversibilní inhibicí může být do enterohepatického krevního oběhu zasaženo podstatně
-5 CZ 285104 B6 selektivněji. Nedochází kavitaminóze ani ke kvalitativní změně složení žlučových kyselin ve žluči. Pomocí sloučenin podle vynálezu může být dosaženo cíleného snížení hladiny cholesterolu v krevním séru, aniž by přitom docházelo ke známým vedlejším účinkům. Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále použity k léčení jater trpících cholostází, poněvadž se tak dosáhne omezení recirkulace žlučových kyselin, způsobené přerušením enterohepatického krevního oběhu, přičemž tato recirkulace, ke které při cholostázi dochází, je zodpovědná za hepatocelulámí poškození a nekrózu jater.
Vzhledem k vysoké afinitě sloučenin podle vynálezu k transportnímu systému žlučových kyselin je možné tyto sloučeniny podávat v mnohem menších denních dávkách, než jaké se používají v případě podání komerčně dostupných polymerů. To má za následek, že sloučeniny podle vynálezu jsou jak pro pacienta, tak i pro lékaře mnohem více akceptovatelné.
Uvedené sloučeniny podle vynálezu mají tedy cenné farmakologické vlastnosti a mohou být proto použity zejména jako hypolipidemika.
Vynález se proto také týká léčiva na bázi sloučenin obecného vzorce I, jakož i těchto sloučenin pro použití jako léčiv, zejména ke snížení hladiny cholesterolu.
Ověření biologických účinků sloučenin podle vynálezu se provádí stanovením inhibice absorpce /3H/-taurocholátu v buněčné membráně s kartáčkovým lemem králičího kyčelníku. Inhibiční test se provádí následujícím způsobem:
1. Příprava buněčné membrány s kartáčkovým lemem z králičího kyčelníku.
Příprava buněčné membrány s kartáčkovým lemem z buněk tenkého střeva se provádí tzv. Mg2+precipitační metodou. Králičí samečkové (Neuseeland, tělesná hmotnost 2 až 2,5 kg) se usmrtí intravenózní injekcí 0,5 ml vodného roztoku 2,5 mg Tetracain-HCl, 100 T 61R a 25 mg Mebezoniumjodidu. Vyjme se tenké střevo, načež se promyje ledově chladným fyziologickým roztokem. K přípravě buněčné membrány s kartáčkovým lemem se použije koncových sedm desetin tenkého střeva (měřeno v orálně-rektálním směru, tzn. koncový kyčelník, který obsahuje Na+-závislý transportní systém žlučových kyselin). Vyjmutá střeva se v sáčcích z umělé hmoty zmrazí pod atmosférou dusíku na teplotu -80 °C. Za účelem přípravy membránových vesikul se zmražená střeva nechají roztát ve vodní lázni o teplotě 30 °C. Seškrábe se sliznice a takto oddělená sliznice se suspenduje v 60 ml ledově chladného 12 mM Tris-HCl-pufru (pH 7,1), obsahujícího 300 mM manitu, 5 mM EGTA, 10 mgPl fenylmethylsulfonylfluoridu, 1 mg/1 trypsinového inhibitoru ze sójových bobů (32 U/mg), 0,5 mg/1 trypsinového inhibitoru z hovězích plic (193 U/mg) a 5 mg/1 Bacitracinu. Po zředění ledově chladnou destilovanou vodou na objem 300 ml se směs homogenizuje za chlazení ledem v zařízení Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Stuafen, SRN) po dobu 3 minut při 75 % z maximálního výkonu zařízení. Po přidání 3 ml 1M roztoku chloridu hořečnatého (finální koncentrace 10 mM) se homogenizovaná směs ponechá stát při teplotě 0 °C přesně po dobu jedné minuty. Přídavek iontů Mg2+ má za následek agregaci a precipitaci buněčných membrán, s výjimkou buněčných membrán s kartáčkovým lemem. Po 15 minutovém odstřeďování při 3000 x g (5000 otáček za minutu, rotor SS-34) se usazená peleta zavede do odpadu a supematant, který obsahuje buněčné membrány s kartáčkovým lemem, se odstřeďuje po dobu 30 minut při 267 000 x g (15 000 otáček za minutu, rotor SS-34). Supematant se odstraní a usazená peleta se opětovně homogenizuje v Potter Elvejhernově homogenizátoru (Braun, Melsungen, 900 otáček za minutu, 10 zdvihů) v 60 ml 12 mM Tris-HCl-pufru (pH 7,1) obsahujícího 60 mM manitu a 5 mM EGTA. Po přidání 0,1 ml 1M roztoku chloridu hořečnatého a 15 minutové inkubační době při teplotě 0 °C se směs znovu odstřeďuje při 3000 x g. Supematant se potom ještě odstřeďuje po dobu 30 minut při 46 000 x g (15 000 otáček za minutu, rotor SS-34). Usazená peleta se vyjme 30 ml 10 mM Tris/Hepes-pufru (pH 7,4) obsahujícího 300 mM manitu a resuspenduje 20 zdvihy v Potter Elvejhemově homogenizátoru při 1000 otáčkách za minutu. Po 30 minutovém odstře
-6CZ 285104 B6 ďování při 48 000 x g (20 000 otáček za minutu, rotor SS-34) se usazená peleta vyjme 0,5 až 2 ml Tris/Hepes-pufru (pH 7,4) obsahujícího 280 mM manitu (finální koncentrace 20 mg/ml) a resuspenduje pomocí tuberkulínové stříkačky s jehlou kalibru 27. Získané vesikuly membrán s kartáčkovým lemem se buď bezprostředně po jejich získání použijí k inhibičnímu testu, anebo se přechovávají při teplotě -196 °C pod kapalným dusíkem ve 4 mg porcích.
2. Inhibice na Na+-závislé absorpce /3H/-taurocholátu ve vesikulách membrány s kartáčkovým lemem kyčelníku
Absorpce substrátů ve výše popsaných vesikulách membrán s kartáčkovým lemem se stanoví tzv. membránofiltrační technikou. 10 μΐ vesikulámí suspenze (100 pg proteinu) se odpipetuje ve formě kapky na stěnu polystyrénové inkubační trubičky (11 x 70 mm), která obsahuje inkubační prostředí (90 μΐ) s odpovídajícími ligandy. Toto inkubační prostředí obsahuje 0,75 μΐ (= 0,75 pCi /3H(G)/-taurocholátu (specifická aktivita 2,1 Ci/mMol), 0,5 μΐ 10 mM taurocholátu, 8,75 μΐ Natrium-transport-pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM manitu, 100 mM NaCl) (Na-T-P), popřípadě 8,75 μ! Kalium-transport-pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM manitu, 100 mM KC1) (K-T-P) a 80 μ příslušného inhibičního roztoku, ve kterém je inhibitor rozpuštěn podle charakteru experimentu vNa-T-pufru, popřípadě K-T-pufru. Toto inkubační prostředí se zfiltruje přes polyvinylidefluoridový membránový filtr (SYHV LO 4NS, 0,45 pm, 4 mm 0, Millipore, Eschbom SRN). Smíšením vesikul s inkubačním prostředím je zahájeno měření transportu. Koncentrace taurocholátu na počátku inkubace činí 50 μΜ. Po uplynutí požadované inkubační doby (obvykle 1 minuta) se transport zastaví přidáním 1 ml ledově chladného přerušovacího roztoku (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 150 mM KC1). Vzniklá směs se rychle odsaje za vakua 2,5 až 3,5 kPa přes membránový filtr z nitrátu celulózy (ME 25, 0,45 pm, 25 mm průměr, Schleicher U. Schuell, Dassell, SRN). Filtr se potom promyje 5 ml ledově chladného přerušovacího roztoku.
Za účelem změření absorpce radioaktivně značeného taurocholátu se membránový filtr rozpustí ve 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, SRN) a radioaktivita se změří kapalinově-scintilační měření v měřícím přístroji TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, SRN). Naměřené hodnoty se po kalibraci přístroje pomocí standardních vzorků a po korekci na případnou chemiluminiscenci získají jako rpm (rozpady za minutu).
Kontrolní hodnoty se stanoví jak v Na-T-P, tak i v K-T-P. Rozdíl mezi absorpcí v Na-T-P a K-T-P odpovídá Na+-závislému podílu transportu. Jako hodnota IC50Na' se označuje taková koncentrace inhibitoru, která má za následek snížení Na+-závislého transportního podílu o 50 %, vztaženo na kontrolní hodnoty.
V následující tabulce jsou uvedeny naměřené hodnoty inhibice absorpce /3H/-taurocholátu ve vesikulách membrán s kartáčkovým lemem králičího kyčelníku. V tabulce jsou uvedeny podíly hodnota IC5o, popřípadě IC5oNa, získané pro taurochenodesoxycholát (TCDC), který zde byl použit jako standardní inhibitor, a pro jednotlivé testované sloučeniny podle vynálezu.
-7CZ 285104 B6
| Sloučenina z příkladu | IC50 (TCDC) | ICsoNa (TCDC) |
| IC5o (sloučenina) | ICíONa (sloučenina) | |
| 7 | 0,29 | 0,34 |
| 10 | 0,24 | 0,26 |
| 11 | 0,29 | 0,36 |
| 16 | 0,37 | 0,31 |
| 18 | 0,85 | 0,76 |
| 20 | 0,43 | 0,86 |
| 21 | 0,29 | 0,59 |
| 31 | 1,26 | 0,93 |
| 33 | 0,77 | 1,04 |
| 45 | 0,32 | 0,23 |
| 47 | 0,24 | 0,23 |
Vynález se dále týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiva. Za tímto účelem se sloučeniny obecného vzorce I rozpustí nebo suspendují ve farmakologicky přijatelných rozpouštědlech, jakými jsou jedno- nebo vícesytné alkoholy, jako například ethanol nebo glycerol, vtriacetinu, olejích, jakými jsou například slunečnicový olej, rybí tuk, etherech, například v diethylenglykoldimethyletheru, nebo také v polyetherech, například v polyethylenglykolu, nebo také v přítomnosti dalších farmakologicky přijatelných polymemích nosičů, například polyvinylpyrrolidonu, nebo dalších farmaceuticky přijatelných přísad, jakými jsou škroby, cyklodextrin nebo polysacharidy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s jinými léčivy.
Sloučeniny obecného vzorce I se podávají v různých dávkovačích formách, výhodně perorálně ve formě tablet, kapslí nebo kapalin. Denní dávka se v závislosti na tělesné hmotnosti a konstituci pacienta pohybuje v rozmezí od 3 mg do 5000 mg, výhodně však v rozmezí od 10 do 1000 mg.
Příklady provedení vynálezu
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn na konkrétních příkladech jeho provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklad 1
H3C-C(-CH2-O-(CH2)3-OH)3 H3C-C(-CH2-O-(CH2)2-CN)3
K suspenzi 8,0 g (27,2 mmolů) l,l,l-tris-(3-hydroxypropoxymethyl)ethanu ve 40 ml dioxinu a 0,4 g 40% vodného roztoku hydroxidu draselného se při okolní teplotě pomalu po kapkách přidá 14,5 ml (220 mmolů) akrylonitrilu. Po jedné hodině při teplotě 40 °C se přidá ještě 1,0 g 40% vodného roztoku KOH a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 70 °C. Po ukončení reakce se přidá 5 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, nerozpuštěný podíl se odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, vysuší nad síranem hořečnatým a znovu zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:2. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaná sloučenina.
-8CZ 285104 B6
Výtěžek: 7,4 g (60 %, 16,3 mmolu),
C23H39N3O6 (453), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl):460(M+Li+).
H3C-C-(-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-CN)3 H3C-C(-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-COOCH3)3
5,2 g (11,5 mmolu) sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí v 60 ml methanolového roztoku chlorovodíku a získaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se potom zahřívá v 50 ml toluenu na teplotu varu pod zpětným chladičem s odlučovačem vody po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom zahustí za vakua, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 4,0 g (63 %, 7,2 mmolu),
C26H480i2 (552), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3.NBA/L1C1): 559 (M+Li+).
Příklad 3
H3C-C(-CH2-0-(CH2)3-O-(CH2)2-C00CH3)3 H3C-C(-CH2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-C00H)3
4,0 g (7,2 mmolu) sloučeniny z příkladu 2 se zmýdelní ve 40 ml 2M vodného roztoku NaOH při okolní teplotě. Reakční směs se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje kyselinou octovou. Po vysušení a zahuštění organické fáze se získaný zbytek chromatografuje na krátkém sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 4:1. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 3,0 g (5,9 mmolu, 82 %),
C23H42O,2 (510), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): 517 (M+Li+).
Příklad 4
C-(CH2-OH)4 C(-CH2-O-(CH2)2-CN)4
218 g (1,56 molu) pentaerythritu a 5,3 g (0,13 molu) hydroxidu sodného se rozpustí ve 250 ml vody. K získanému roztoku se pomalu po kapkách přidá 525 ml (8 molu) akrylonitrilu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 50 °C po dobu 12 hodin. Směs se potom neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou a chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem.
Výtěžek: 345 g (0,99 molu, 63 %).
CI7H24N4O4 (348), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): 355 (M+Li+).
Příklad 5
C(-CH2-O-(CH2)2-CN)4 -+ C(-CH2-O-(CH2)2-COOH)4
100 g (287 mmolu) sloučeniny z příkladu 4 se zahřívá v 500 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu jedné hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po chlazení se
-9CZ 285104 B6 reakční směs nasytí chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem. Po vysušení a zahuštění organické fáze se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem.
Výtěžek: 83,5 g (197 mmolu, 69 %),
C17H28O12 (424), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): 431 (M+Li+).
Příklad 6
Ke 200 mg (0,72 mmolu) tris-(2-karboxyethyl)nitromethanu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C nejdříve přidá 0,59 ml (4,3 mmolu) triethylaminu a potom 0,2 ml (2,1 mmolu) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 30 minutách při teplotě 0 °C se přidá 1,16 g (2,1 mmolu) benzylesteru kyseliny 3beta-(2-aminoethyoxy)-7alfa,12alfa-dihydroxycholanové. Po dalších 3 hodinách při teplotě 0 °C a 2 hodinách při okolní teplotě se reakční směs zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1.
Výtěžek: 780 mg (0,42 mmolu, 59 %).
C,09H162N4O20 (1847), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): 1854 (M+Li+).
-10CZ 285104 B6
Příklad 7
200 mg (0,108 mmolu) sloučeniny z příkladu 6 v 15 ml methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku v přítomnosti 10 mg paladia na uhlí. Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se zahustí, přičemž se získá 150 mg (0,095 mmolu, 88 %) požadovaného produktu.
C88H144N4O22 (1577), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): 1584(M+Li+).
Příklad 8
Ke 300 mg (0,59 mmolu) l,l,l-tris-(2-karboxyethoxymethyl)ethanu ve 30 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C se přidá 0,56 ml (4,0 mmoly) triethylaminu a 0,26 ml (2,72 mmolu) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 15 minutách při teplotě 0 °C se při teplotě -10 °C přidá 1,8 g (3,52 mmolu) methylesteru kyseliny 3beta-amino-7alfa,12alfa-dihydroxycholanové v 10 ml tetrahydrofuranu a takto získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -10 °C a po dobu 30 minut při okolní teplotě. Po zahuštění reakční směsi se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v objemovém poměru 5:1:1.
Výtěžek: 900 mg (5,23 mmolu, 89 %).
C89H147N3OI8 (1546), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): 1553(M+Li+).
- 11 CZ 285104 B6
Příklad 9
500 mg (0,29 mmolu) sloučeniny z příkladu 8 se zmýdelní 2 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného v 10 ml ethanolu. Přidá se voda a ethanol se oddestiluje, zbytek se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Po vysušení a zahuštění rozpouštědla se získaný zbytek chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu nejdříve v poměru 4:1 a potom v poměru 1:1).
Výtěžek: 260 mg (0,15 mmolu, 53 %),
CeóHuiNjOig (1504), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCI): 1511 (M+Li+).
Příklad 10
Požadovaný produkt byl získán z l,l,l-tris-2-karboxyethoxymethyl)ethanu a methylesteru kyseliny 3beta-(2-aminoethoxy)-7alfa,12alfa-dihydroxycholanové postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladech 8 a 9.
C92H153O21 (1636), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): 1643 (M+Li+).
- 12CZ 285104 B6
Příklad 11
Požadovaný produkt se získá ze sloučeniny z příkladu 3 a kyseliny 3beta-amino-3a,7adihydroxycholanové postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladech 8 a 9.
C95H159N3O21(1678), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): (M+Li+).
Příklad 12
Požadovaný produkt se získá ze sloučeniny z příkladu 3 a methylesteru kyseliny 3beta-(2aminoethyoxy)-7alfa,12ala-dihydroxycholanové postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladech 8 a 9.
C101Hl71N3O24 (1810), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): 1817 (M+Li+).
-13 CZ 285104 B6
Příklad 13
K roztoku 0,5 g (1,12 mmolů) sloučeniny z příkladu 5 a 3,0 g (6,45 mmolů) methylesteru kyseliny 3beta-(2-aminoethoxy)-7alfa,12alfa-cholanové ve 20 ml bezvodého ethylacetátu se přidá 1,36 g (5,50 mmolů) 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu a získaná směs se zahřívá po dobu 20 minut pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 10:1. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá 1,40 g (0,63 mmolů, 54 %) požadovaného produktu.
C125H208N4O28(2213), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): 2220 (M+Li+).
Příklad 14
Sloučenina z příkladu 13 se zmýdelní postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 9. Přečištění produktu se provádí chromatografií na silikagelu RP-8 za použití elučního činidla tvořeného směsí methanolu a vody v objemovém poměru 85:5.
C121H20N4O28 (2157), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCI): 2164 (M+Li+).
- 14CZ 285104 B6
Příklad 15
(<)
K roztoku 2,58 g (0,01 molu) Kempový trikyseliny (a), 16,5 g (0,03 molu) aminu (b) a 4,46 g (0,033 molu) hydroxybenzotriazolu (HOBT) ve 300 ml tetrahyrofuranu se při teplotě 0 °C přidá
6.8 g (0,033 molu) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Získaný roztok se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a potom 20 hodin při okolní teplotě. Za účelem ukončení reakce se k reakční směsi přidá 1,12 g HOBT a 1,7 g DCC, načež se reakční směs znovu míchá po dobu 20 hodin. Vyloučená sraženina se potom odfiltruje, filtrát se zahustí, zbytek se vyjme ethylacetátem a získaný roztok se potom postupně promyje 2N kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou. Zbytek získaný po vysušení a zahuštění se přečistí chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 10:1. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá
16.8 g (95 %) požadovaného produktu (c).
C105H]77N3O18 (1768), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl): 1775 (M+Li+).
-15 CZ 285104 B6
Příklad 16
16,8 g sloučeniny z příkladu 15 se rozpustí ve 200 ml dioxanu, načež se k získanému roztoku při teplotě 0 °C přidá 100 ml polokoncentrovaného louhu sodného. Po 2 hodinovém míchání při okolní teplotě se k reakční směsi přidá 300 ml vody a získaná směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Po ukončení reakce se reakční směs zředí dalšími 500 ml vody, okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a míchá na ledu po dobu jedné hodiny. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou, rekrystalizuje ze směsi ethanolu a vody a vysuší za vakua, přičemž se získá 15,1 g (92 %) požadované sloučeniny v mikrokiystalické formě.
C102Hl7lN3O18 (1727), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, AcOH, NBA): 1728 (M+H+), teplota tání: 168°C.
Příklad 17
- 16CZ 285104 B6
345 mg (0,2 mmolu) sloučeniny z příkladu 16 se rozpustí v 5 ml bezvodého methanolu a k takto získanému roztoku se přidá 1 ml 0,2 N methanolického louhu sodného. Sodná sůl se potom vysráží přidáním 50 ml bezvodého etheru a 1 hodinovým mícháním při teplotě 0 °C, odsaje, promyje studeným etherem a vysuší za vakua, přičemž se získá 310 mg požadovaného produktu (87 %).
C102H168N3O18 (1792), hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, NBA): 1728 (M-3Na+ +4Η+), teplota tání: 201 až 203 °C.
Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladech 15 a 16, se zodpovídajících karboxylových kyselin a aminů připraví sloučeniny uvedené v následujících příkladech. Symbol FAB v těchto příkladech znamená ionizaci rychlými atomy (Fast Atom Bombardment).
Příklad 18
C87H135N3O15 (1462, MS (FAB, 3-NBA): 1463 (M + H+)
Příklad 19
C87H135N3O,8 (1510), MS (FAB, 3-NBA): 1511 (M+H+)
-17CZ 285104 B6
Příklad 20
C96Hi53N3O18 (1636), MS (FAB, 3-NBA): 1637 (M + H+)
Příklad 21
C99HI59N3Oi8 (1678), MS (FAB, 3-NBA): 1679 (M+íT)
Příklad 22
Ci65H264N6O24 (2714), MS (FAB, 3-NBA, AcOH): 2737 (M +Na')
- 18Příklad 23 cz 285104 B6
r)
C,H,.,N,O„(146S),MS(FAB , 3-NBA): 1469 (M +
Příklad 24
^,^0,,05.3)^5^,3-^):.5.7^)
Přiklad 25
^Ο,.Ο^ΜβσΑΒ^ΝΒΑΡ^ίΜ^)
-19CZ 285104 B6
Příklad 26
R R I I o - c c = o /V 0 = R C - 0
I I
R R
C112HIg2N402o (1903), MS (FAB, 3-NBA): 1904 (M + Ff)
Příklad 27
Ci28H214N4O24 (2192), MS (FAB, 3-NBA): 2193 (M + H+)
-20CZ 285104 B6
Příklad 29
C9oHu7N3015(1510),MS(FAB,3-NBA): 1511 (M + FF)
Příklad 30
C90H147N3Oi8 (1558), MS (FAB, 3-NBA): 1559 (Μ + H+)
Příklad 31
R
n - 4
C99H165N3O18 (1684), MS (FAB, 3-NBA): 1685 (M + FF)
-21 CZ 285104 B6
Příklad 32
R
C9oH147N3Oi5 (1510), MS (FAB, 3-NBA): 1511 (M + FT)
Příklad 33
C84H135N3O15 (1426), MS (FAB, 3-NBA): 1427 (M + FT)
-22CZ 285104 B6
Příklad 34 io
C96H159N3O2i (1690), MS (FAB, 3-NBA): 1713 (M + Na+)
Přiklad 35
R c - o \ R
Ci02Hi7iN3O24(1822), MS (FAB, 3-NBA): 1823 (M + H+)
-23 CZ 285104 B6
Příklad 36
C102H168N6O18 (1765), MS (FAB, 3-NBA): 1766 (M + FT)
Příklad 37
Cio2Hi7iN30]8 (1726), MS (FAB, 3-NBA): 1727 (M + H+)
-24CZ 285104 B6
Příklad 38
-(ch2 ),
K 5,18 g (0,02 molu) derivátu kyseliny (a) v 350 ml bezvodého dichlormethanu s obsahem 6 ml triethylaminu se za chlazení ledem přidá 21 g (0,04 molu) aminu (b) (rozpouštěného ve 150 ml dichlormethanu), načež se směs po ukončení tohoto přídavku míchá po dobu 6 hodin při okolní teplotě. Vytvořená sůl se odfiltruje, několikrát vytřepe do 2N kyseliny citrónové a vody a zbytek 10 po vysušení a zahuštění se přečistí chromatografií na silikagelu. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 15,9 g (63 %) požadovaného produktu.
C74H124N2O14 (1265), hmotové spektrum (FAB, 3-NBA): 1266 (Μ + 1T).
-25 CZ 285104 B6
Příklad 39
RNHOC RNHOC
CONHR CONHR
(CH2)
633 mg (0,5 mmolu) sloučeniny z příkladu 38 se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a aktivuje mg (0,52 mmolu) hydroxybenzotriazolu a 110 mg (0,53 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. K. získané směsi se potom přidá 243 mg (0,52 mmolu) aminu (a) a směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom zpracuje stejně jako v příkladu 15. Po chromatografickém přečištění se získá 582 mg (68 %) produktu (b).
C10iH169N3O18 (1712), hmotové spektrum (FAB, 3-NBA), 1713 (M + H’).
Příklad 40
-26CZ 285104 B6
Požadovaný produkt se připraví alkalickým zmýdelněním sloučeniny z příkladu 39 postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 16.
C98H163N3O18(1670), hmotové spektrum (FAB, 3-NBA): 1671 (Μ + FT).
Příklad 41
R = jako v příkladu 40
Požadovaný produkt se připraví postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 40 za použití dimemího aminu s odpovídajícím R1.
C132H222N4O22 (2216), hmotové spektrum (FAB, 3-NBA): 2217 (Μ + H ).
Produkty uvedené v následujících dvou příkladech se připraví postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladech 15 a 16 za použití odpovídajících oligokarboxylových kyselin a aminů.
Příklad 42
Cii2Hi8oN4024 (1965), MS (FAB, 3-NBA): 1966 (Μ + H*)
-27CZ 285104 B6
Příklad 43
n 5
C128H212N4O24 (2190), MS (FAB, 3-NBA): 2191 (Μ + H*)
Příklad 44
V případě, že se při konverzi kyseliny ε-truxilové na kyselinu trans,trans,trans-cyklobutan1,2,3,4-tetrakarboxylovou (Chem. Ber. 83, 2521 (1960)) včas přeruší ozonolýza, potom se po zpracování reakční směsi získá směsný produkt, který může být chromatograficky rozdělen na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené chloroformem a methanolem v objemovém poměru 6:1. Jako první frakce se získá nová kyselina 4-fenylcyklobutan-l,2,3-trikarboxylová (a) s hmotovým spektrem (FAB, 3-NBA) pro C13H|2O6 (264): 265 (M + Li+) a jako druhá frakce se získá kyselina cyklobutan-l,2,3,4-tetrakarboxylová (b).
Sloučeniny uvedené v následujících příkladech se připraví z odpovídajících oligokarboxylových kyselin a aminů postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladech 15 a 16.
-28CZ 285104 B6
Příklad 45
C91H141N3O18 (1564), MS (FAB, 3-NBA): 1565 (Μ + 1Γ)
Příklad 46
Ci03H165N3Oi8 (1732), MS (FAB, 3-NBA), 1733 (M + H')
Příklad 47
R R
I I
HO
CH2Hlg0N4O24 (1965), MS (FAB, 3-NBA): 1966 (M + H‘)
-29CZ 285104 B6
Příklad 48
Ci28H2I2N4O24 (2190), MS (FAB, 3-NBA): 2191 (Μ + Η*)
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY (la) t-30CZ 285104 B6 ve kterýchE znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku nebo skupinu NH,Y znamená skupinu -OL, skupinu -NHL, skupinu -NL2, aminokyselinu zvolenou z množiny, zahrnující alanin, glycin, prolin, cystein, histidin, glutamin, kyselinu asparagovou, isoleucin, arginin, kyselinu glutamovou, lysin, serin, fenylalanin, leucin, threonin, tryptofan, methionin, valin, tyrosin, asparagin, nebo aminosulfonovou kyselinu zvolenou z množiny zahrnující-NHCH2-CO2H, -NH-CH2CH2-SO3H, -N-CH2CH2-SO3H, -N-CH2-CO2H, ch3 ch3-nh-chco2hIR6 a jejich alkylestery, ve kterých alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, -OKa, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, nebo také kvartémí amoniový ion, přičemžL znamená atom vodíku, alkylový nebo alkylenový zbytek obsahující nejvýše 10 uhlíkových atomů, který je přímý nebo rozvětvený, cykloalkylový zbytek obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, fenylový zbytek obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem bromu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až-31 CZ 285104 B64 uhlíkové atomy, benzylový zbytek, který je nesubstituován nebo jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aR6 znamená methylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, 2-butylovou skupinu, benzylovou skupinu, 4-hydroxybenzylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, skupinu H3CSCH2CH2-, skupinu HO2CCH2-, skupinu HOCCH2CH2-, neboY znamená skupinu obecného vzorce II (II) ,R2 až R5 nezávisle jeden na druhém znamenajíOOOΗ, OT, -ST, -NHT, O-C-T, -S-C-T, -NH-C-T,O OOO-O-P-OT, -O-S-OT, -S-OT, -P-OT-TI II II IIOT 000 přičemžT znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující nejvýše 10 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu, neboR2 a R3, popřípadě R4 a R5 vždy společně znamenají atom kyslíku karbonylové skupiny,X znamená jednoduchou vazbu nebo skupinu obecného vzorce IIIO OII II _[_(N)s-A-N-C-(CH2)q-C-]r-N-(B>- (ΙΠ),-32CZ 285104 B6 ve kterémA znamená alkylenový řetězec obsahující 2 až 12, výhodně 2 až 6, uhlíkových atomů, přičemž tento řetězec je rozvětvený nebo nerozvětvený a může být případně přerušen skupinou -O-, skupinou -S- nebo fenylenovou skupinou, kde připojení fenylénové skupiny může být provedeno v následujících poloháchB znamená alkylenový řetězec obsahující 2 až 18, výhodně 2 až 12 uhlíkových atomů, přičemž tento řetězec je rozvětvený nebo nerozvětvený a může být případně přerušen skupinou -O-, skupinou -S- nebo fenylenovou skupinou, kde připojení fenylénové skupiny může být provedeno v následujících poloháchL1, L2 a L3, které jsou stejné nebo odlišné, mají význam L, přičemž zejména znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo benzylovou skupinu, q znamená 0 až 5, r znamená 0 nebo 1, s znamená 0 nebo 1 a t znamená 0 nebo 1, aZ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující nejvýše 20 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, přičemž uvedené skupiny obsahují 3 nebo 4 zbytky -C(=O)-NH-, přes které jsou uvedené skupiny vázány k X, přičemž konec -C(=O)- těchto zbytků je vázán k uvedeným skupinám a konec -NH- těchto zbytků je vázán k X, a uvedené skupiny mohou být substituovány například amino-skupinou, nitro-skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, výhodně methylovou nebo fenylovou skupinou.
- 2. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje derivát kyseliny žlučové obecného vzorce Ia nebo Ib podle nároku 1.
- 3. Derivát kyseliny žlučové obecného vzorce Ia nebo Ib podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčení hyperlipidemie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4219274 | 1992-06-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ113493A3 CZ113493A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ285104B6 true CZ285104B6 (cs) | 1999-05-12 |
Family
ID=6460884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931134A CZ285104B6 (cs) | 1992-06-12 | 1993-06-10 | Deriváty kyseliny žlučové, způsob jejich přípravy a použití těchto sloučenin jako léčiv |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5428182A (cs) |
| EP (1) | EP0573848B1 (cs) |
| JP (1) | JP3403218B2 (cs) |
| KR (1) | KR100319562B1 (cs) |
| AT (1) | ATE160783T1 (cs) |
| AU (1) | AU663592B2 (cs) |
| CA (1) | CA2098256C (cs) |
| CY (1) | CY2117B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285104B6 (cs) |
| DE (1) | DE59307759D1 (cs) |
| DK (1) | DK0573848T3 (cs) |
| ES (1) | ES2111092T3 (cs) |
| FI (1) | FI106801B (cs) |
| GR (1) | GR3025799T3 (cs) |
| HU (1) | HU216636B (cs) |
| IL (1) | IL105980A (cs) |
| NO (1) | NO304653B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ247827A (cs) |
| SK (1) | SK280819B6 (cs) |
| TW (1) | TW228004B (cs) |
| ZA (1) | ZA934150B (cs) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0624593A3 (de) * | 1993-05-08 | 1995-06-07 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. |
| DE4432708A1 (de) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5840879A (en) * | 1996-12-06 | 1998-11-24 | Wang; Edge R. | Reagents and solid supports for improved synthesis and labeling of polynucleotides |
| GB2355009A (en) | 1999-07-30 | 2001-04-11 | Univ Glasgow | Peptides conjugated to bile acids/salts |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| US7674778B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-03-09 | Alnylam Pharmaceuticals | Oligonucleotides comprising a conjugate group linked through a C5-modified pyrimidine |
| ES2318922B1 (es) * | 2005-05-30 | 2010-02-12 | Universidade De Santiago De Compostela | Nuevos dimeros derivados de acidos biliares funcionalizados en la posicion 3 del anillo a. metodo para la sintesis y aplicaciones. |
| KR100800312B1 (ko) * | 2006-01-25 | 2008-02-04 | (주)테크윙 | 테스트핸들러 및 테스트핸들러의 로딩방법 |
| CN101078006B (zh) | 2006-05-26 | 2012-06-06 | 上海凯信生物科技有限公司 | 一株高产四甲基吡嗪的短小芽孢杆菌 |
| EP2995317A1 (en) | 2010-05-26 | 2016-03-16 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| KR101890959B1 (ko) | 2010-11-04 | 2018-08-22 | 알비레오 에이비 | 간질환 치료를 위한 ｉｂａｔ 억제제 |
| CN103228270B (zh) | 2010-11-08 | 2016-02-10 | 阿尔比里奥公司 | 含ibat抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合 |
| MX369466B (es) | 2011-10-28 | 2019-11-08 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. |
| KR20190135545A (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-06 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| JP2016514684A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
| AU2014229050A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-22 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Bile acid recycling inhibitors for treatment of Barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| KR102560954B1 (ko) | 2014-06-25 | 2023-07-31 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| JP6954926B2 (ja) | 2016-02-09 | 2021-10-27 | アルビレオ・アクチボラグ | 経口コレスチラミン製剤及びその使用 |
| CA3011619C (en) | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| CA3071182A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| WO2019032026A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202015699A (zh) | 2018-06-05 | 2020-05-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途 |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| JP7504032B2 (ja) | 2018-06-20 | 2024-06-21 | アルビレオ・アクチボラグ | オデビキシバットの結晶変態 |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| SG11202108566VA (en) | 2019-02-06 | 2021-09-29 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3127408A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP7562546B2 (ja) | 2019-02-12 | 2024-10-07 | ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胆汁うっ滞性肝疾患を有する小児対象の成長を増加させる方法 |
| TWI871392B (zh) | 2019-12-04 | 2025-02-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| WO2021110883A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2021110884A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
| WO2021110885A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| BR112022010505A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-09-06 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seu uso como moduladores do ácido biliar |
| CN114761080B (zh) | 2019-12-04 | 2024-07-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| JP7665620B2 (ja) | 2019-12-04 | 2025-04-21 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| CN114786772B (zh) | 2019-12-04 | 2024-04-09 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3186857A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2023549226A (ja) | 2020-11-12 | 2023-11-22 | アルビレオ エービー | 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット |
| BR112023010799A2 (pt) | 2020-12-04 | 2023-10-03 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| AU2023304672A1 (en) | 2022-07-05 | 2025-01-02 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| KR20250110930A (ko) | 2022-12-09 | 2025-07-21 | 알비레오 에이비 | 신장 질병 치료용 asbt 억제제 |
| WO2025146508A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2025146507A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2931817A (en) * | 1956-05-31 | 1960-04-05 | Monsanto Chemicals | Steroid sulfite ester polymers |
| DE1768345B2 (de) * | 1968-05-03 | 1976-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Dimere steroid-21-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3916002A (en) * | 1973-12-17 | 1975-10-28 | Taubert Hans Dieter | Oligomeric steroid esters, process for their production, and therapeutic compositions containing the same |
| NL7415669A (nl) * | 1974-12-02 | 1976-06-04 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een nieuwe ester van 19-nor-testosteron. |
| EP0489423B1 (de) * | 1990-12-06 | 1996-11-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindung als Arzneimittel |
| EP0548793A3 (en) * | 1991-12-20 | 1995-11-02 | Hoechst Ag | Ethylenic-unsaturated bile acid derivatives, process for their production and preliminary processes therefor |
| TW289021B (cs) * | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag |
-
1993
- 1993-05-27 EP EP93108559A patent/EP0573848B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-27 AT AT93108559T patent/ATE160783T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-27 DE DE59307759T patent/DE59307759D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-27 DK DK93108559T patent/DK0573848T3/da active
- 1993-05-27 ES ES93108559T patent/ES2111092T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-05 TW TW082104487A patent/TW228004B/zh active
- 1993-06-09 NZ NZ247827A patent/NZ247827A/en unknown
- 1993-06-10 US US08/074,753 patent/US5428182A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 IL IL105980A patent/IL105980A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-10 CZ CZ931134A patent/CZ285104B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-10 SK SK585-93A patent/SK280819B6/sk unknown
- 1993-06-10 FI FI932659A patent/FI106801B/fi active
- 1993-06-11 ZA ZA934150A patent/ZA934150B/xx unknown
- 1993-06-11 KR KR1019930010579A patent/KR100319562B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-11 HU HU9301716A patent/HU216636B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-11 AU AU40180/93A patent/AU663592B2/en not_active Ceased
- 1993-06-11 NO NO931379A patent/NO304653B1/no unknown
- 1993-06-11 JP JP14037593A patent/JP3403218B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-11 CA CA002098256A patent/CA2098256C/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-30 GR GR970403445T patent/GR3025799T3/el unknown
-
1998
- 1998-09-29 CY CY9800035A patent/CY2117B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU663592B2 (en) | 1995-10-12 |
| FI932659L (fi) | 1993-12-13 |
| HUT64772A (en) | 1994-02-28 |
| FI932659A0 (fi) | 1993-06-10 |
| DE59307759D1 (de) | 1998-01-15 |
| CA2098256A1 (en) | 1993-12-13 |
| KR100319562B1 (ko) | 2002-05-13 |
| JP3403218B2 (ja) | 2003-05-06 |
| EP0573848B1 (de) | 1997-12-03 |
| CZ113493A3 (en) | 1994-01-19 |
| IL105980A0 (en) | 1993-10-20 |
| CY2117B1 (en) | 2002-04-26 |
| SK280819B6 (sk) | 2000-08-14 |
| EP0573848A3 (de) | 1995-06-07 |
| FI106801B (fi) | 2001-04-12 |
| HU9301716D0 (en) | 1993-09-28 |
| GR3025799T3 (en) | 1998-03-31 |
| JPH0687884A (ja) | 1994-03-29 |
| NO304653B1 (no) | 1999-01-25 |
| SK58593A3 (en) | 1994-03-09 |
| DK0573848T3 (da) | 1998-08-10 |
| ZA934150B (en) | 1994-01-13 |
| CA2098256C (en) | 2004-08-24 |
| HU216636B (hu) | 1999-07-28 |
| ATE160783T1 (de) | 1997-12-15 |
| ES2111092T3 (es) | 1998-03-01 |
| NO932159L (no) | 1993-12-13 |
| IL105980A (en) | 1997-11-20 |
| US5428182A (en) | 1995-06-27 |
| AU4018093A (en) | 1993-12-16 |
| EP0573848A2 (de) | 1993-12-15 |
| NZ247827A (en) | 1995-08-28 |
| NO932159D0 (no) | 1993-06-11 |
| TW228004B (cs) | 1994-08-11 |
| KR940005652A (ko) | 1994-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285104B6 (cs) | Deriváty kyseliny žlučové, způsob jejich přípravy a použití těchto sloučenin jako léčiv | |
| CZ289209B6 (cs) | Monomerní deriváty ľlučových kyselin a léčivo tyto deriváty obsahující | |
| CZ289515B6 (cs) | Tetrazolové deriváty ľlučových kyselin a léčivo tyto deriváty obsahující | |
| CZ113494A3 (en) | Derivatives of nor-bile acids, process of their preparation and use of said compounds as medicaments | |
| HU211900A9 (en) | Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals | |
| WO1996038464A1 (en) | Antimicrobial sterol conjugates | |
| US6596728B1 (en) | Substituted 1,3-diaryl-2-pyrid-2-yl-3-(pyrid-2-ylamino)propanol derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds and their use | |
| AU757366B2 (en) | Propanolamine derivatives linked with bile acid used for treating disorders of the lipid metabolism | |
| CN118791546A (zh) | 五环三萜衍生物及其制备方法和用途 | |
| EP0044451B1 (en) | Novel pentapeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said pentapeptides and their use | |
| CN101143885A (zh) | 糖皮质激素衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN100513415C (zh) | 胆汁酸衍生物及其医药用途 | |
| EP0073834B1 (en) | Water-soluble cholesterol derivatives | |
| Li et al. | Synthesis, anticancer activities, antimicrobial activities and bioavailability of berberine-bile acid analogues | |
| CA2061993A1 (en) | Fucose-bearing cytostatics | |
| US4666887A (en) | Intravenous or intraperitoneal administration of a tripeptide compound for treating cancer | |
| CN120435486A (zh) | 用于肾脏疾病靶向治疗的肽-药物偶联物 | |
| KR20250111134A (ko) | 폴리펩티드 억제제, 이의 제조 방법 및 응용 | |
| CZ20011151A3 (cs) | Deriváty propanolaminu vázané s kyselinou žlučovou pro léčení poruch metabolismu lipidů | |
| JPH03240796A (ja) | ペプタイド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030610 |