CZ289515B6 - Tetrazolové deriváty ľlučových kyselin a léčivo tyto deriváty obsahující - Google Patents
Tetrazolové deriváty ľlučových kyselin a léčivo tyto deriváty obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289515B6 CZ289515B6 CZ19941135A CZ113594A CZ289515B6 CZ 289515 B6 CZ289515 B6 CZ 289515B6 CZ 19941135 A CZ19941135 A CZ 19941135A CZ 113594 A CZ113594 A CZ 113594A CZ 289515 B6 CZ289515 B6 CZ 289515B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- derivatives
- tetrazole
- group
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title abstract description 27
- -1 bile acid tetrazole Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N azepane;3-nitrobenzoic acid Chemical compound C1CCCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 48
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 10
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHTRKEVKTKCXOH-BJLOMENOSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-BJLOMENOSA-N 0.000 description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N Tetracaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000031200 bile acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229950003595 mebezonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- CWPAAKNARYMZLM-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[4-[[4-(trimethylazaniumyl)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]azanium;diiodide Chemical compound [I-].[I-].C1CC([N+](C)(C)C)CCC1CC1CCC([N+](C)(C)C)CC1 CWPAAKNARYMZLM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Tetrazolov deriv ty lu ov²ch kyselin obecn ho vzorce G1-X-G2, ve kter m G1 znamen atom vod ku nebo skupinu obecn ho vzorce II, G2 znamen skupinu obecn ho vzorce IV a X znamen kovalentn vazbu nebo m stkovou skupinu. Tyto deriv ty maj vysokou afinitu k transportn mu syst mu lu ov²ch kyselin v tenk m st°evu a inhibuj koncentra n z visle a kompetitivn resorpci lu ov²ch kyselin a mohou b²t takto pou ity jako l iva.\
Description
Vynález se týká tetrazolových derivátů žlučových kyselin a léčiv, která tyto deriváty obsahují jako účinnou látku. Tyto deriváty mají vysokou afinitu k transportnímu systému žlučových kyselin v tenkém střevu a inhibují koncentračně závislé a kompetitivně resorpci žlučových kyselin.
Dosavadní stav techniky
Žlučové kyseliny mají důležitou fyziologickou funkci při trávení tuků, například jako kofaktory pankreatických lipáz a jako přírodní detergenty pro solubilizaci tuků a vitamínů rozpustných v tucích. Žlučové kyseliny jsou syntetizovány v játrech jako koncový produkt metabolismu cholestinu, ukládaný ve žlučníku a uvolňovaný ze žlučníku kontrakcí do tenkého střeva, ve kterém realizují svůj fyziologický účinek. Největší podíl uvolněných žlučníkových kyselin se zpětně získá přes enterohepatický oběh. Žlučové kyseliny takto znovu dospějí přes mesentriální žíly tenkého střeva a vstupní žilní systém jater do jater. Při opětovné resorpci ve střevě hrají úlohu jak aktivní, tak pasivní transportní procesy. Hlavní množství žlučových kyselin se na konci tenkého střeva, tj. vterminálním kyčelníku, zpětně resorbují specifickým, na Na+ závislým transportním systémem a dospějí tak prostřednictvím mesenteriálního žilního řečiště a žilního vchodu zpět do jater, aby odtud mohly být buňkami jater znovu vylučovány do žluče. V enterohepatickém oběhu vystupují žlučové kyseliny jako volné kyseliny, ale také ve formě glycinových a taurinových konjugátů.
Již delší dobu jsou k vázání žlučových kyselin používány neresorbovatelné, nerozpustné, bazické zesíťované polymery a tyto látky jsou na základě těchto vlastností terapeuticky využívány. Deriváty žlučových kyselin popsané v patentové přihlášce EP-A-0 489 423 mají vysokou afinitu k intestinálnímu transportnímu systému žlučových kyselin a umožňují proto specifickou inhibici enterohepatického oběhu. Za předmět takové terapie je třeba považovat všechna onemocnění, při kterých je žádoucí inhibice resorpce žlučových kyselin ve střevě, zejména v tenkém střevě. Tímto způsobem jsou například léčeny colagenní diarrhoea (průjem) po resekci kyčelníku nebo také zvýšená krevní hladina cholesterolu. V případě zvýšené hladiny cholesterolu v krvi může být dosaženo snížení této hladiny zásahem do enterohepatického oběhu. Snížením množství žlučových kyselin nacházejících se v enterohepatickém oběhu se stimuluje odpovídající nová syntéza žlučových kyselin z cholesterolu probíhající v játrech. Ke krytí spotřeby cholesterolu v játrech je třeba použít LDL-cholesterol nacházející se v krevním oběhu, přičemž se zapojuje zvýšené množství hepatických LDL-receptorů. Takto dosažené urychlení LDL-katabolismu se projevuje snížením atherogenního podílu cholesterolu v krvi.
Většina přírodních žlučových kyselin má v bočním řetězci na D-kruhu steroidního skeletu koncovou karboxylovou skupinu (C-atom 24). Tato karboxylová skupina se vyskytuje buď ve volné formě konjugátu s aminokyselinou.
Tetrazol-5-ylová skupina znamená isostemí skupinu ke karboxylové funkci, tzn. že tato skupina má stejné stérické, elektronové a kyselé vlastnosti jako samotná karboxylová funkce. Z lékařské chemie je známo, že při nahrazení karboxylové skupiny v určité účinné látce tetrazol-5-ylovým zbytkem se zachová nebo zvýší afinita k enzymům a proteinům, čímž může být dosaženo lepšího potenciálu účinku (Drugs of the Future, 1992,17(7) 575 až 593).
Vzhledem k výše uvedenému je stále nezbytné hledat nová léčiva, která by byla schopna snížit hladinu atherogenního cholesterolu, popřípadě ovlivnit enterohepatický oběh se zřetelem na zvýšené vylučování žlučových kyselin a následné snížení hladiny cholesterolu v krvi.
-1 CZ 289515 B6
Tento úkol je řešen tetrazolovými deriváty žlučových kyselin podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou tetrazolové deriváty žlučových kyselin obecného vzorce I
G1-X-G2 (I) ve kterém
G1 znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
(Π),
R(l) znamená atom vodíku, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo tetrahydropranylovou skupinu,
R(2) a R(3), popřípadě R(4) a R(5) vždy společně znamenají atom kyslíku karbonylové skupiny nebo
R(2) až R(5) jednotlivě a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, hydroxy-skupinu, O-formylovou skupinu, O-acetylovou skupinu, O-benzyolovou skupinu, methoxymethoxylovou skupinu nebo tetrahydropyranyloxy-skupinu,
G2 znamená skupinu obecného vzorce IV
-2CZ 289515 B6
(IV),
V znamená skupinu -O- nebo -NH-,
W znamená atom vodíku,
Z znamená skupinu obecného vzorce
- (CH2)o- , ve kterém m znamená 1 až 3, n znamená 0 nebo 1 a
R(6) až R(9) mají výše uvedené významy pro R(2) až R(5)
X znamená kovalentní vazbu nebo některou z následujících můstkových skupin
-H-(CH2)2H
0
-MCHJj-N-11-- (CH;);—LN-(CH2)2- ,
Η Η η přičemž G1 a G2 jsou libovolně vázány přes X.
Předmětem vynálezu je dále léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše definovaný tetrazolový derivát obecného vzorce I.
-3CZ 289515 B6
Předmětem vynálezu je rovněž hypolipidemikum, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše definovaný tetrazolový derivát obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny tak, že se
a) v případě, že X znamená jednoduchou vazbu, uvedou v reakci vhodné reaktivní formy zbytků G1 a G2 způsobem, který je o sobě znám, nebo se
b) v případě, že X znamená můstkovou skupinu, uvedou v reakci bl) reaktivní formy Gl-X s G2, popřípadě b2) reaktivní formy G2-X d G1 způsobem, který je o sobě znám;
a) X znamená jednoduchou vazbu:
Žlučové kyseliny G1 se použijí buď ve volné nebo chráněné formě. Po spojení s G2, která se použije rovněž buď ve volné nebo chráněné formě, se případně provede odštěpení ochranných skupin. Jako ochranné skupiny pro alkoholové funkce se účelně hodí formylová skupina, acetylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina.
Tetrazolylová funkce je buď v G2 přítomna již před spojením, nebo se zavede po spojení s G1 přes karboxylovou skupinu zbytku G2. Tak se například uvede v reakci kyselina žlučová výhodně v poloze 3 ale také v poloze 7 s aktivovanými formami karboxylových kyselin, jakými jsou chloridy nebo smíšené anhydridy kyselin, za přidání bází, jakými jsou trialkylamin nebo pyridin ale také hydroxid sodný, ve vhodných rozpouštědlech, jakými jsou například tetrahydrofuran, methylenchlorid nebo ethylacetát ale také dimethylformamid (DMF) nebo dimethoxyethan (DME). Různé izomery mohou být například rozděleny chromatograficky. Použitím vhodných ochranných skupin je možné provést reakci selektivně.
Analogicky je možné převést odpovídající aminožlučové kyseliny na odpovídající amidy, také v tomto případě může být reakce provedena za použití žlučových kyselin ve volné nebo chráněné formě.
Analogicky mohou být připraveny známými standardními způsoby i další sloučeniny podle vynálezu.
b) X znamená můstkovou skupinu:
Za účelem spojení Gl-X s G2, popřípadě G1 s XG2 se také použijí způsoby uvedené v rámci a). Také zde se použije zbytek kyseliny žlučové buď v chráněné nebo nechráněné formě. Výhodný způsob přípravy spočívá vtom, že se uvedou v reakci reaktivní formy G1 s reaktivními formami X-G2. Po této reakci případně následuje odštěpení ochranných skupin a převedení na tetrazolový derivát.
Příprava prekurzorů tetrazolžlučových kyselin nebo tetrazolžlučových kyselin je ilustrována následujícími reakčními schématy.
-4CZ 289515 B6
Schéma 1
VI R - H, OCHO
v
R’ - THP, MOU
THP ss Tetrahydropyranyl, MOM = Methoxymethyl
Deriváty kyseliny C-22-tetrazolcholanové obecného vzorce X se připraví tak, že se nejdříve zkrátí boční řetězec kyseliny C-24-cholanové vzorce V o jeden uhlíkový atom za vzniku nitrilu vzorce VI (J. Lip. Res. 29, 1 387, 1988). Zmýdelněním za mírných podmínek se odštěpí ochranné skupiny, přičemž se získají sloučeniny vzorce VII. Tyto nitrily vzorce VII mohou být nyní uvedeny v reakci přímo s trialkylcínazidy ve vhodném rozpouštědle, jakým je například toluen, a 10 za zvýšené teploty za vzniku tetrazolových derivátů obecného vzorce X. Může být však výhodné chránit volné hydroxy-skupiny před vlastní tvorbou tetrazolu, například pomocí
-5CZ 289515 B6 tetrahydropyranylových nebo methoxymethylových ochranných skupin za vzniku sloučenin obecného vzorce VIII. Reakce vedoucí k chráněnému tetrazolovému derivátu obecného vzorce IX se provádí za výše uvedených reakčních podmínek. Odštěpení ochranných skupin vede zase ke sloučeninám obecného vzorce X.
Schéma 2
io Za účelem přípravy C-23-tetrazolylcholanových kyselin obecného vzorce XVI se například převedou sloučeniny jodu vzorce obecného XI nukleofilní substitucí s kyanidy alkalických kovů na nitrily vzorce obecného ΧΠ. Po odštěpení ochranných skupin mohou být nitrily vzorce obecného XIII buď přímo zreagovány na tetrazolové sloučeniny vzorce obecného XIV nebo může být použito možnosti přípravy přes chráněné deriváty obecných vzorců XIV a XV.
-6CZ 289515 B6
Schéma 3
XVIII
xxv i
R = H, OH; R' - Η, OTHP; R = Mesyl, Tosyl; η = O, 1, 2
C-24-Tetrazolové deriváty se získají tak, že se sloučeniny obecného vzorce XVII opatří na hydroxy-skupinách a na karboxylové funkci ochrannými skupinami. Získané esterové funkce sloučenin vzorce obecného XVIII se redukují (XIX) na primární hydroxy-skupiny. Hydroxyskupina se aktivuje (XX) methan- nebo toluensulfonylovým zbytkem a subtituuje kyanidem alkalického kovu. Tím se získají sloučeniny obecného vzorce XXI. Reakce nitrilových sloučenin na tetrazolylové sloučeniny vzorce obecného XXII a následné odštěpení ochranných skupin za 5 vzniku sloučeniny vzorce obecného ΧΧΙΠ se provádí za použiti výše uvedených způsobů.
Z volné hydroxy-funkce v poloze 3 nebo v zavedeném vazebném členu X může být postupem, který je analogický sjiž popsaným postupem (EP-A-0 489 423), získána přes sloučeniny obecných vzorců XXTV a XXV amino-funkce, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce XXVI.
Schéma 4
XXIX xxx
-8CZ 289515 B6
Z přírodních žlučových kyselin nebo také z modifikovaných žlučových kyselin, například z dimemích derivátů, mohou být tetrazolové deriváty získány tak, že se karboxylová skupina po aktivaci uvede v reakci s 5-aminotetrazolem. V případě, že se použijí obvyklá peptidová kopulační činidla, jsou výtěžky této reakce nízké. Proto je účelné chránit volné hydroxy-funkce derivátů žlučových kyselin vzorce obecného XXVII, například formylovou nebo acetylovou ochrannou skupinou. Z takto chráněných sloučenin obecného vzorce XXVIII se reakcí s chloridem fosforečným nebo thionylchloridem, například v tetrahydrofuranu, získá chlorid kyseliny. Reakcí tohoto chloridu kyseliny s bezvodým 5-aminotetrazolem se získají sloučeniny obecného vzorce XXIX, ze kterých se jednoduchým odštěpením ochranných skupin získají finální produkty obecného vzorce XXX.
Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti a hodí se zejména pro použití jako hypolipidemika.
Ověření biologických účinků sloučenin podle vynálezu se provádí stanovením inhibice absorpce /3H/-taurocholátu v buněčné membráně s kartáčkovým lemem králičího kyčelníku. Inhibiční test se provádí následujícím způsobem:
1. Příprava buněčné membrány s kartáčkovým lemem z králičího kyčelníku
Příprava buněčné membrány s kartáčkovým lemem z buněk tenkého střeva se provádí tzv. Mg2+precipitační metodou. Králičí samečkové (Neuseeland, tělesná hmotnost 2 až 2,5 kg) se usmrtí intravenózní injekcí 0,5 ml vodného roztoku 2,5 mg Tetracain-HCl, 100 T 61R a 25 mg Mebezoniumjodidu. Vyjme se tenké střevo, načež se promyje ledově chladným fyziologickým roztokem. K přípravě buněčné membrány s kartáčkovým lemem se použije koncovým sedm desetin tenkého střeva (měřeno v orálně-rektálním směru, tzn. koncový kyčelník, který obsahuje Na+-závislý transportní systém žlučových kyselin). Vyjmutá střeva se v sáčcích z umělé hmoty zmrazí pod atmosférou dusíku na teplotu -80 °C. Za účelem přípravy membránových vesikul se zmražená střeva nechají roztát ve vodní lázni o teplotě 30 °C. Seškrábe se sliznice a takto oddělená sliznice se suspenduje v 60 ml ledově chladného 12 mM Tris-HCl-pufru (pH 7,1), obsahujícího 300 mM manitu, 5 mM EGTA, 10mg/l fenylmethylsulfonylfluoridu, 1 mg/1 trypsinového inhibitoru ze sójových bobů (32 U/mg), 0,5 mg/1 trypsinového inhibitoru z hovězích plic (193 U/mg) a 5 mg/1 Bacitracinu. Po zředění ledově chladnou destilovanou vodou na objem 300 ml se směs homogenizuje za chlazení ledem v zařízení Ultraturrax (18-Stab, IKA Stuafen, SRN) po dobu 3 minut při 75 % z maximálního výkonu zařízení. Po přidání 3 ml 1M roztoku chloridu hořečnatého (finální koncentrace 10 mM) se homogenizovaná směs ponechá stát při teplotě 0 °C přesně po dobu jedné minuty. Přípravek iontů Mg2+ má za následek agregaci a precipitaci buněčných membrán s výjimkou buněčných membrán s kartáčkovým lemem. Po 15 minutovém odstřeďování při 3 000 x g (5 000 otáček za minutu, rotor SS-34) se usazené peleta zavede do odpadu a supematant, který obsahuje buněčné membrány s kartáčkovým lemem, se odstřeďuje po dobu 30 minut při 267 000 xg (15 000 otáček za minutu, rotor SS-34). Supematant se odstraní a usazená peleta se opětovně homogenizuje vPotter Elvejhemově homogenizátoru (Braun, Melsungen, 900 otáček za minutu, 10 zdvihů) v 60 ml 12 mM TrisHCl-pufru (pH 7,1) obsahujícího 60 mM manitu a 5 mM EGTA. Po přidání 0,1 ml 1M roztoku chloridu hořečnatého a 15 minutové inkubační době při teplotě 0 °C se směs znovu odstřeďuje při 3 000 x g. Supematant se potom ještě odstřeďuje po dobu 30 minut při 46 000 x g (15 000 otáček za minutu, rotor SS-34). Usazená peleta se vyjme 30 ml 10 mM Tris/Hepes-pufru (pH 7,4) obsahujícího 300 mM manitu a resuspenduje 20 zdvihy v Potter Elvajhemově homogenizátoru při 1 000 otáčkách za minutu. Po 30 minutovém odstřeďování při 48 000 x g (20 000 otáček za minutu, rotor SS-34) se usazená peleta vyjme 0,5 až 2 ml Tris/Hepes-pufru (pH 7,4) obsahujícího 280 mM manitu (finální koncentrace 20 mg/ml) a resuspenduje pomocí tuberkulínové stříkačky s jehlou kalibru 27. Získané vesikuly membrán s kartáčkovým lemem se buď bezprostředně po jejich získání použijí k inhibičnímu testu anebo se přechovávají při teplotě -196 °C pod kapalným dusíkem ve 4 mg porcích.
-9CZ 289515 B6
2. Inhibice na Na+-závislé absorpce /3H/-taurocholátu ve vesikulách membrány s kartáčkovým lemem kyčelníku
Absorpce substrátů ve výše popsaných vesikulách membrán s kartáčkovým lemem se stanoví tzv. membránofíltrační technikou. 10 μΐ vesikulámí suspenze (100 pg proteinu) se odpipetuje ve formě kapky na stěnu polystyrénové inkubační trubičky (11 x 70 mm), která obsahuje inkubační prostředí (90 μΐ) s odpovídajícími ligandy. Toto inkubační prostředí obsahuje 0,75 μΐ (=0,75 pCi /3H(G)/-taurocholátu (specifická aktivita 2,1 Ci/mMol), 0,5 μΐ 10 mM taurocholátu, 8,75 μΐ 10 Natrium-transport-pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM manitu, 100 mM NaCl) (Na-TP), popřípadě 8,75 μΐ Kalium-transport-pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM manitu, 100 mM KC1) (K-T-P) a 80 μ příslušného inhibičního roztoku, ve kterém je inhibitor rozpuštěn podle charakteru experimentu v Na-T-pufru, popřípadě K-T-pufru. Toto inkubační prostředí se zfiltruje přes polyvinylidenfluoridový membránový filtr (SYHV LO 4NS, 0,45 pm, 4 mm 0, 15 Millipore, Eschbom SRN). Smíšením vesikul s inhibičním prostředím je zahájeno měření transportu, koncentrace taurocholátu na počátku inkubace činí 50 μΜ. o uplynutí požadované inkubační doby (obvykle 1 minuta) se transport zastaví přidáním 1 ml ledově chladného přerušovacího roztoku (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 150 mM KC1). Vzniklá směs se rychle odsaje za vakua 2,5 až 3,5 kPa přes membránový filtr z nitrátu celulózy (ME 25,0,45 pm, 25 mm 20 průměr, Schleicher u. Schuell, Dassell, SRN). Filtr se potom promyje 5 ml ledově chladného přerušovacího roztoku.
Za účelem změření absorpce radioaktivně značeného taurochlátu se membránový filtr rozpustí ve 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, SRN), a radioaktivita se 25 změří kapalinově-scintilačním měřením v měřicím přístroji TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, SRN). Naměřené hodnoty se po kalibraci přístroje pomocí standardních vzorků a po korekci na případnou chemiluminiscenci získají jako rpm (rozpady za minutu).
Kontrolní hodnoty se stanoví jak v Na-T-P, tak i v K-T-P. Rozdíl mezi absorpcí v Na-T-P a K30 T-P odpovídá Na+-závislému podílu transportu. Jako hodnota IC50Na+ se označuje taková koncentrace inhibitoru, která má za následek snížení Na+-závislého transportního podílu o 50 %, vztaženo na kontrolní hodnoty.
Farmakologické údaje zahrnují sérii testů, ve kterých je zkoumána interakce sloučenin podle 35 vynálezu s intestinálním transportním systémem žlučových kyselin v terminální partii tenkého střeva. Získané výsledky jsou shrnuty v dále zařazené tabulce 1.
Vynález se dále týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiva. Za tímto účelem se sloučeniny obecného vzorce I rozpustí nebo suspendují ve farmakologicky přijatelných 40 rozpouštědlech, jakými jsou jedno- nebo vícesytné alkoholy, jako například ethanol nebo glycerol, vtriacetinu, olejích, jakými jsou například slunečnicový olej, rybí tuk, etherech, například v diethylenglykoldimethyletheru, nebo také v polyetherech, například v polyethylenglykolu, nebo také v přítomnosti dalších farmakologicky přijatelných polymemích nosičů, například polyvinylpyrrolidonu, nebo dalších farmaceuticky přijatelných přísad, jakými jsou 45 škroby, cyklodextrin nebo polysacharidy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s jinými léčivy.
Sloučeniny obecného vzorce I se podávají v různých dávkovačích formách, výhodně perorálně ve formě tablet, kapslí nebo kapalin. Denní dávka se v závislosti na tělesné hmotnosti a konstituci 50 pacienta pohybuje v rozmezí od 3 mg do 5 000 mg, výhodně však v rozmezí od 10 do 1 000 mg.
V následujících části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
-10CZ 289515 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5,0 g (10,9 mmol) triformylové sloučeniny uvedené na levé straně dále uvedeného reakčního schématu (J. Lip. Res. 29,1 387, 1988) se zbaví ochranných skupin ve 100 ml 1M roztoku methoxidu sodného v methanolu po dobu 2 hodin při okolní teplotě. Za účelem zpracování reakční směsi se přidá voda a odtáhne se methanol. Směs se potom třikrát extrahuje methylenchloridem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Získá se 3,9 g (96 %) nechráněného nitrilu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl) C33H37NO3 (375) 383 (M+Li+).
Příklad 2
3,8 g (10,1 mmol) trihydroxylové sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí ve 40 ml methylenchloridu, načež se k takto získanému roztoku přidá při teplotě 0 °C 20 ml dihydropyranu a 300 mg pyridinium(toulen-4-sulfonát)u a směs se míchá po dobu 2 dnů při okolní teplotě. Reakční směs se zahustí a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené cyklohexanem a ethylacetátem v objemovém poměru 2:1. Z odpovídajících frakcí eluátu se získá 5,7 g (90 %) produktu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl)
C33H53NO5(543) 550 (M+Lf )
-11CZ 289515 B6
Příklad 3
2,0 g (3,19 mmolu) nitrilu (příklad 2) a 2,1 g (6,34 mmolu) tributylcínazidu se zahřívá v toluenu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 dnů. Po třech dnech se přidá ještě 2,1 g tributylcínazidu. Reakční směs se zahustí. Po chromatografii zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem a methanolem v objemovém poměru 95:5 se z odpovídajících frakcí eluátu získá 1,7 g (79 %) tetrazolového derivátu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl) C38H62N4O6 (670) 677 (M+Li+).
Příklad 4
1,6 g (2,39 mmol) THP-chráněné sloučeniny z příkladu 3, 200 mg pyridinium-p-toluensulfonátu a 1,6 ml kyseliny octové se zahřívá ve 30 ml methanolu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Po ochlazení se reakční směs zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Výtěžek: 720 mg (87 %).
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl) C23H3gN4O3 (418) 425 (M+Li+).
Příklad 5 g (36,6 mmol) jodované sloučeniny vzorce uvedeného na levé straně dále uvedeného reakčního schématu (Tetrahedron, 45 (17), 5 423, 1989) a 3,6 g kyanidu sodného se míchá ve 300 ml dimethylsulfoxidu po dobu 1,5 hodiny při teplotě 50 °C. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Po chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethyleacetátu se z odpovídajících frakcí eluátu získá 15 g (87 %) nitrilu.
-12CZ 289515 B6
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl) C27H39NO6 (473) 480 (M+Li+).
Příklad 6
Formylovými skupinami chráněná sloučenina z příkladu 5 se zbaví ochranných skupin postupem popsaným v příkladu 1.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl) C24H39NO3 (389) 396 (M+Li+).
Sloučeniny připravené v následujících příkladech 7, 8 a 9 se připraví postupy uvedenými v příkladech 2,3 resp. 4.
Příklad 7
Hmotové spektrum (ionizace lychlými atomy, 3-NBA/LiCl) C39H63NO6 (641) 648 (M+Li+).
-13CZ 289515 B6
Příklad 8
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCI) CjjřWWe (684,5) 691,6 (M+Li+).
Příklad 9
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/NiCl)
C24H40N4O3 (432) 439 (M+Li+).
Sloučenina z příkladu 9 může být také získána přímo ze sloučeniny z příkladu 6 a tributylcínazidu (viz příklad 3). Získaný surový produkt se čistí dvojnásobnou chromatografií, přičemž se v prvém případě použije eluční soustava tvořená ethylacetátem a methylalkoholem v objemovém poměru 9:1 a ve druhém případě se použije eluční soustava tvořená směsí methylenchloridu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 9:1:0,1.
Výtěžek činí 83 %.
Příklad 10
100 g (215 mmol) trihydroxylové sloučeniny vzorce uvedeného na levé straně dále uvedeného schématu (EP-A-0 489 423) se chrání tetrahydropyranylovými skupinami postupem popsaným v příkladu 2. Získaný surový produkt se použije bez dalšího čištění. Rozpustí se ve 250 ml etheru a získaný roztok se pomalu při teplotě 0 °C přikapává k suspenzi 15 g lithiumaluminiumhydridu v 500 ml etheru. Po dvou hodinách při teplotě 0 až 5 °C se opatrně přidá voda a směs se potom několikrát extrahuje etherem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Získá se 100 g (67 %) produktu.
-14CZ 289515 B6
Příklad 11 g (29,0 mmol) alkoholu z příkladu 10 se rozpustí ve 150 ml pyridinu. K získanému roztoku se při teplotě 0 °C pomalu přikape 2,45 ml (31,0 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové, načež se směs míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě. Za účelem zpracování reakční směsi se směs nalije do ledově chladné vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Surový produkt se rozpustí ve 200 ml dimethylsulfoxidu a k získanému roztoku se přidají 3,0 g kyanidu sodného, načež se získaná směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C. Po vysušení organické fáze se tato fáze zahustí a získaný zbytek se chromatografúje za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3). Z odpovídajících frakcí eluátu se potom získá 15 g (77 %) nitrilu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl) C42H69NO7 (699) 706 (M+Li+).
Příklad 12
Sloučenina podle tohoto příkladu se připraví postupem popsaným v příkladu 11.
Sloučeniny z příkladů 13 až 16 byly připraveny postupy popsanými v příkladech 3 a 4.
-15CZ 289515 B6
| Příklad | R | n | MS (FAB, 3-NBA/LiCl) |
| 13 | THP | 0 | C40H6ýN4O6 (698,5) 705,7 (M+Li+) |
| 14 | H | 0 | CzsH^Ch (446) 453 (M+Li+) |
| 15 | THP | 1 | C42H70N4O7 (742,5) 749,4 (M+Li+) |
| 16 | H | 1 | CztJM^Oí (490) 497 (M+Li+) |
MS = hmotové spektrum
FAB = ionizace rychlými atomy (Fast Atom Bombardment)
Příklad 17 g (30,6 mmol) alkoholu z příkladu 16 se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a k získanému roztoku se přidá 100 ml pyridinu, načež se směs uvede v reakci při teplotě -20 až -10 °C po dobu
2,5 hodiny s 5 ml chloridu kyseliny methansulfonové. Ještě chladná reakční směs se nalije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na krátkém sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 93:7. Z odpovídajících frakcí eluátu se získá 16 g (92 %) produktu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl)
C28H48N4O6S (568) 575 (M+Li+)
Příklad 18
2,3 g (84,05 mmol) mesylové sloučeniny z příkladu 17 a 290 mg azidu sodného se míchá v 30 ml dimethylformamidu po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C. Po ochlazení se reakční směs zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 85:15. Výtěžek činí 1,0 g (49 %).
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl) C27H45N7O3 (515) 522 (M+Li+).
-16CZ 289515 B6
Příklad 19
1,0 g (1,94 mmol) azidové sloučeniny vzorce uvedeného na levé straně dále uvedeného reakčního schématu se rozpustí ve směsi 30 ml methanolu a 1,5 ml vody a získaný roztok se hydrogenuje vodíkem v přítomnosti 50 mg paladiové černi. Po odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru se filtrát zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a Net3 v objemovém poměru 8:2:1. Z odpovídajících frakcí eluátu se získá 550 mg (58 %) aminu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl) C27H47N5O3 (489) 496 (M+Li+).
Příklad 20
3,0 g (3,76 mmol) nechráněné sloučeniny vzorce uvedeného v horní části dále uvedeného reakčního schématu (EP-A-0 489423) se rozpustí ve 30 ml kyseliny mravenčí, načež se k získanému roztoku přidá 0,2 ml kyseliny chloristé a směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 50 °C. Potom se ke směsi přikape při okolní teplotě 30 ml acetanhydridu a směs se míchá ještě po dobu 30 minut. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zahustí a zbytek se chromatografuje. Z odpovídajících frakcí eluátu se získá 1,93 g (55 %) formylovými skupinami chráněné sloučeniny.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA) C53H79NO13 (938) 939 (M+H).
-17CZ 289515 B6
Příklad 21
0,5 g (0,53 mmol) sloučeniny z příkladu 20 se rozpustí ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu a k získanému roztoku se přidá 130 mg (0,62 mmol) chloridu fosforečného, načež se směs míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě. Kreakčnímu roztoku se potom přidá roztok 200 mg (2,35 mmol)bezvodého 5-aminotetrazolu v 10 ml dimethylformamidu. Po 3 hodinách při okolní io teplotě se směs zahustí a zbytek se chromartografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Zodpovídajících frakcí eluátu se získá 400 mg (75 %) tetrazolové sloučeniny.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl) 15 CS4HgoN6Oi2 (1 005) 1 012 (M+Li+).
-18CZ 289515 B6
Příklad 22
Za účelem odštěpení formylových skupin se 370 mg (0,37 mmol) sloučeniny z příkladu 21 rozpustí ve 20 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidají 2 ml IN roztoku hydroxidu sodného, načež se získaná směs míchá po dobu 6 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom zahustí, přidá se kní voda a pH se nastaví na hodnotu 2 použitím IN kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odsaje, rozpustí v methanolu, zfiltruje a znovu zahustí. Získá se 170 mg (53 %) produktu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl) C49Hg0N6O7 (865) 872 (M+Li+).
Sloučeniny z příkladů 23 a 24 se připraví z kyseliny triformylchlorové postupy popsanými v příkladech 21 a 22.
| Příklad | R | MS (FAB), 3-NBA/LiCl) |
| 23 | -CHO | C2gH4iN5O7 (559) 566 (M+Li+) |
| 24 | H | C25H41N5O4 (475) 482 (M+Li+) |
Příklad 25
150 mg (0,31 mmol) amino-sloučeniny z příkladu 19, 130 mg (0,32 mmol) kyseliny cholové, 80 mg (0,64 mmol) hydroxybenzotriazolu a 65 mg (0,32 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu se míchá ve 20 ml tetrahydrofuranu při okolní teplotě. Reakční směs se potom zahustí a zbytek se chromatogragfuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a Net3 v objemovém poměru 8:2:1. Zodpovídajících frakcí eluátu se získá 250 mg (88 %) produktu.
-19CZ 289515 B6
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl) C5IH85N5O7 (880) 887 (M+Li+).
Sloučeniny z příkladů 26 a 27 se získají postupem popsaným v příkladu 25.
| Příklad | R | MS (FAB, 3-NBA/LiCl) |
| 26 | a-OH | CsíHgjNíOe (864) 865 (M+H+) |
| 27 | β-ΟΗ | C51H85N5O6 (864) 865 (M+Hf) |
Příklad 28
2,0 g (4,9 mmol) kyseliny cholové a 5 ml (36 mmol) triethylaminu se rozpustí ve 150 ml 15 tetrahydrofuranu, načež se při teplotě 0 °C přidá 1,5 ml (16 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 15 minutách se přidá 1,5 g (16 mmol) aminoacetonitrilhydrochloridu. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě okolí. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí. Po chromatografii surového produktu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a
-20CZ 289515 B6 methanolu v objemovém poměru 17:3 se zodpovídajících frakcí eluátu získá 1,8 g (85%) produktu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA/LiCl) C26H42N2O4 (446) 453 (M+Li+).
Příklad 29
1,5 g (3,36 mmol) nitrilu a 3,5 g (10,5 mmol) tributylcínazidu se zahřívá ve 100 ml toluenu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po ukončení reakce se reakční směs zahustí za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 7:3. Zodpovídajících frakcí eluátu se získá 830 mg (56 %) produktu.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy, 3-NBA) C26H43N5O4 (489) 490 (M+H+).
Sloučeniny z příkladů 30 a 31 se připraví postupy popsanými v příkladech 28 a 29.
-21CZ 289515 B6
| Příklad | R | MS (FAB, 3-NBA/LiCl) |
| 30 | N^CN H | C50H8iN3°7 (835,6) 842,6 (M + Li+ ) |
| 31 | N' H W / H N—NH | c50H82n6°7 (878,6) 891,7 (M + 2LiH+) |
V následující tabulce 1 jsou uvedeny naměřené hodnoty inhibice absorpce /3H/-taurocholátu ve vesikulách membrán s kartáčkovým lemem králičího kyčelníku. V tabulce jsou uvedeny podíly hodnot IC50, popřípadě ICsona získané pro taurochenodesoxycholát (TCDC), který zde byl použit jako standardní inhibitor, pro jednotlivé testované sloučeniny podle vynálezu a pro sloučeninu č. 532podleEPO489423.
Tabulka 1
| Sloučenina z příkladu | IC50-TCDC [pmol] | ICsonaTCDC [pmol] |
| IC5o-sloučenina [pmol] | ICíONA-sloučenina [pmol] | |
| 4 | 0,28 | 0,38 |
| 14 | 1,20 | 1,35 |
| 16 | 0,26 | 0,25 |
| 22 | 1,66 | 1,35 |
| 24 | 0,97 | 1,27 |
| 27 | 0,26 | 0,25 |
| 29 | 0,46 | 0,48 |
| 31 | 1,39 | 1,24 |
| Sloučenina 532 z EP 0 489 423 | 0,08 |
Ze srovnání stanovené inhibiční aktivity sloučeniny 532 z EP-0-489 423 s inhibičními aktivitami specifických sloučenin podle vynálezu vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou při uvedeném testu 3- až 17-krát účinnější než sloučenina 532 z EP 0 489 423.
Claims (3)
1. Tetrazolové deriváty žlučových kyselin obecného vzorce I
G1-X-G2 (I), ve kterém
G1 znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
-22CZ 289515 B6 (Η), ve kterém
R( 1) znamená atom vodíku, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu,
R(2) a R(3), popřípadě R(4) a R(5) vždy společně znamenají atom kyslíku karbonylové skupiny nebo
R(2) až R(5) jednotlivě a nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, hydroxy-skupinu, O-formylovou skupinu, O-acetylovou skupinu, O-benzoylovou skupinu, methoxymethoxylovou skupinu nebo tetrahydropyranyloxy-skupinu,
G2 znamená skupinu obecného vzorce IV (IV),
V znamená skupinu -O- nebo -NH-,
W znamená atom vodíku,
Z znamená skupinu obecného vzorce
- ř|-(CH2)0-
-23CZ 289515 B6 ve kterém m znamená 1 až 3, n znamená 0 nebo 1 a
R(6) až R(9) mají výše uvedené významy pro R(2) až R(5) a
X znamená kovalentní vazbu nebo některou z následujících můstkových skupin
-H-(CHj),- . -«-(CH,),- . -H-(CHj),- , -«-(CHjIj-O-ÍCHjÍj- .
0 0
-N-(CH2)j-N-L (CH2)2 —U- ,
Η Η H přičemž G1 a G2 jsou libovolně vázány přes X.
2. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje tetrazolový derivát žlučové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1.
3. Hypolipidemikum, vyznačené tím, že obsahuje tetrazolový derivát žlučové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4315368 | 1993-05-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ113594A3 CZ113594A3 (en) | 1994-12-15 |
| CZ289515B6 true CZ289515B6 (cs) | 2002-02-13 |
Family
ID=6487579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19941135A CZ289515B6 (cs) | 1993-05-08 | 1994-05-06 | Tetrazolové deriváty ľlučových kyselin a léčivo tyto deriváty obsahující |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5466815A (cs) |
| EP (1) | EP0624596B1 (cs) |
| JP (1) | JP3476157B2 (cs) |
| KR (1) | KR100333149B1 (cs) |
| AT (1) | ATE163938T1 (cs) |
| AU (1) | AU666440B2 (cs) |
| CA (1) | CA2123048C (cs) |
| CY (1) | CY2119B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289515B6 (cs) |
| DE (1) | DE59405410D1 (cs) |
| DK (1) | DK0624596T3 (cs) |
| ES (1) | ES2115096T3 (cs) |
| FI (1) | FI942075L (cs) |
| GR (1) | GR3026496T3 (cs) |
| HU (1) | HU217439B (cs) |
| IL (1) | IL109581A (cs) |
| NO (1) | NO304795B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ260469A (cs) |
| TW (1) | TW289757B (cs) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW289020B (cs) * | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
| EP0624593A3 (de) * | 1993-05-08 | 1995-06-07 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. |
| US7012069B2 (en) * | 2001-05-03 | 2006-03-14 | Arch Development Corporation | Liver X receptor agonists |
| US6323190B1 (en) | 1998-07-31 | 2001-11-27 | The Univeristy Of Georgia Research Foundation, Inc. | Estrogen mimetics lacking reproductive tract effects |
| NZ515810A (en) | 1999-04-30 | 2004-05-28 | Arch Dev Corp | Steroid derivatives |
| US7086134B2 (en) * | 2000-08-07 | 2006-08-08 | Shipley Company, L.L.C. | Alignment apparatus and method for aligning stacked devices |
| CA2438221A1 (en) * | 2001-02-08 | 2002-08-15 | The University Of Chicago | Steroidal derivatives |
| US7078396B2 (en) * | 2001-05-03 | 2006-07-18 | Arch Development Corporation | Method of treating disorder related to high cholesterol concentration |
| US20070197484A1 (en) * | 2001-05-03 | 2007-08-23 | Ching Song | Method of treating disorder related to high cholesterol concentration |
| US6816317B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-11-09 | Lightel Technologies Inc. | Collimator for ready fitting to an optical device with precise optical alignment without need for adjusting positions or angles to compensate for offsets or deviations during optical device assembly and method of making same |
| CA2482195A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | The University Of Chicago | Farnesoid x-activated receptor agonists |
| WO2006005667A2 (en) | 2004-07-08 | 2006-01-19 | Novo Nordisk A/S | Polypeptide protracting tags comprising a tetrazole moiety |
| US20070032464A1 (en) * | 2004-10-08 | 2007-02-08 | Shutsung Liao | Methods of treating cancers |
| US7960439B1 (en) | 2006-06-12 | 2011-06-14 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Environmentally sensitive foldable oligomers |
| US8829213B2 (en) * | 2009-07-29 | 2014-09-09 | The University Of Chicago | Liver X receptor agonists |
| AU2011326871B2 (en) | 2010-11-04 | 2015-02-12 | Albireo Ab | IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases |
| DK2637646T3 (en) | 2010-11-08 | 2016-08-29 | Albireo Ab | PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING AN IBAT inhibitor and a bile acid binder |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| KR102560954B1 (ko) | 2014-06-25 | 2023-07-31 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| HK1243930A1 (zh) | 2014-11-06 | 2018-07-27 | 英安塔制药有限公司 | 作爲fxr/tgr5激动剂的胆汁酸类似物和其使用方法 |
| US10208081B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-02-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
| US10519191B2 (en) * | 2014-11-26 | 2019-12-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
| AU2016219266A1 (en) | 2015-02-11 | 2017-08-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
| DK3277286T3 (da) | 2015-03-31 | 2021-07-05 | Enanta Pharm Inc | Galdesydererivater som fxr/tgr5-agonister og anvendelsesmetoder deraf |
| EP3290429A1 (en) * | 2015-04-28 | 2018-03-07 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Cholic acid derivative, and preparation method and medical use thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| CA3011619C (en) | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| RU2750944C2 (ru) | 2016-02-09 | 2021-07-06 | Альбирео Аб | Пероральный состав холестирамина и его применение |
| US10323060B2 (en) | 2016-02-23 | 2019-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzoic acid derivatives of bile acid as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
| WO2017147174A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl containing bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
| US10584145B2 (en) | 2016-11-29 | 2020-03-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparation of sulfonylurea bile acid derivatives |
| WO2018152171A1 (en) | 2017-02-14 | 2018-08-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
| EP3606533B1 (en) | 2017-04-07 | 2023-11-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparation of sulfonyl carbamate bile acid derivatives |
| CA3071285A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| JP7328207B2 (ja) | 2017-08-09 | 2023-08-16 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミンペレット、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3100113A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| UA128761C2 (uk) | 2018-06-20 | 2024-10-16 | Альбірео Аб | Кристалічні модифікації одевіксибату |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| WO2020150210A1 (en) * | 2019-01-14 | 2020-07-23 | Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. | Tetrazolone substituted steroids and use thereof |
| TWI865487B (zh) | 2019-02-06 | 2024-12-11 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻二氮呯化合物及其用作膽酸調節物之用途 |
| WO2020161216A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP3941627B1 (en) * | 2019-03-19 | 2024-04-24 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Compositions, devices, and methods of mitigating lipoprotein interference in in vitro diagnostic assays for hydrophobic analytes |
| AR120676A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120682A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| WO2021110883A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP7696898B2 (ja) | 2019-12-04 | 2025-06-23 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| CN114761080B (zh) | 2019-12-04 | 2024-07-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| WO2021110887A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| MX2022006731A (es) | 2019-12-04 | 2022-06-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del acido biliar. |
| ES3029063T3 (en) | 2019-12-04 | 2025-06-23 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| JP2023549226A (ja) | 2020-11-12 | 2023-11-22 | アルビレオ エービー | 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット |
| CN116583504A (zh) | 2020-12-04 | 2023-08-11 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| EP4511038A1 (en) | 2022-04-22 | 2025-02-26 | Albireo AB | Subcutaneous administration of an asbt inhibitor |
| CN119256000A (zh) * | 2022-06-09 | 2025-01-03 | 山东绿叶制药有限公司 | 19-去甲c3,3-二取代的c21-氮杂环取代类固醇及其使用方法 |
| WO2023237728A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| EP4551562A1 (en) | 2022-07-05 | 2025-05-14 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2024121434A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Albireo Ab | Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases |
| WO2025119319A1 (zh) * | 2023-12-08 | 2025-06-12 | 山东绿叶制药有限公司 | 一种gabaa受体调节剂的晶型及其制备方法和应用 |
| WO2025146507A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2025146508A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
| EP0489423B1 (de) * | 1990-12-06 | 1996-11-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindung als Arzneimittel |
-
1993
- 1993-11-23 TW TW082109825A patent/TW289757B/zh active
-
1994
- 1994-05-02 DE DE59405410T patent/DE59405410D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 ES ES94106848T patent/ES2115096T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 AT AT94106848T patent/ATE163938T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-02 DK DK94106848T patent/DK0624596T3/da active
- 1994-05-02 EP EP94106848A patent/EP0624596B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-05 US US08/238,741 patent/US5466815A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-05 FI FI942075A patent/FI942075L/fi unknown
- 1994-05-06 CZ CZ19941135A patent/CZ289515B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 AU AU61947/94A patent/AU666440B2/en not_active Ceased
- 1994-05-06 CA CA002123048A patent/CA2123048C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-06 NZ NZ260469A patent/NZ260469A/en unknown
- 1994-05-06 HU HU9401443A patent/HU217439B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 NO NO934800A patent/NO304795B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 IL IL109581A patent/IL109581A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 JP JP09442494A patent/JP3476157B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-07 KR KR1019940009971A patent/KR100333149B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-03 GR GR980400679T patent/GR3026496T3/el unknown
- 1998-09-29 CY CY9800037A patent/CY2119B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW289757B (cs) | 1996-11-01 |
| AU666440B2 (en) | 1996-02-08 |
| DE59405410D1 (de) | 1998-04-16 |
| KR100333149B1 (ko) | 2002-09-19 |
| NZ260469A (en) | 1995-03-28 |
| IL109581A (en) | 1998-03-10 |
| HU217439B (hu) | 2000-01-28 |
| JP3476157B2 (ja) | 2003-12-10 |
| HU9401443D0 (en) | 1994-08-29 |
| EP0624596A2 (de) | 1994-11-17 |
| FI942075A0 (fi) | 1994-05-05 |
| GR3026496T3 (en) | 1998-07-31 |
| CZ113594A3 (en) | 1994-12-15 |
| CA2123048A1 (en) | 1994-11-09 |
| ATE163938T1 (de) | 1998-03-15 |
| ES2115096T3 (es) | 1998-06-16 |
| NO304795B1 (no) | 1999-02-15 |
| DK0624596T3 (da) | 1998-10-07 |
| CA2123048C (en) | 2005-11-29 |
| HUT67390A (en) | 1995-04-28 |
| JPH06329695A (ja) | 1994-11-29 |
| EP0624596A3 (de) | 1995-06-07 |
| NO941677L (no) | 1994-11-09 |
| NO941677D0 (no) | 1994-05-06 |
| CY2119B1 (en) | 2002-04-26 |
| IL109581A0 (en) | 1994-08-26 |
| FI942075A7 (fi) | 1994-11-09 |
| AU6194794A (en) | 1994-11-10 |
| EP0624596B1 (de) | 1998-03-11 |
| US5466815A (en) | 1995-11-14 |
| FI942075L (fi) | 1994-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289515B6 (cs) | Tetrazolové deriváty ľlučových kyselin a léčivo tyto deriváty obsahující | |
| US5512558A (en) | Nor-bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments | |
| AU673419B2 (en) | Monomeric bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments | |
| US5428182A (en) | Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals | |
| JP3237882B2 (ja) | 胆汁酸誘導体、その製法および医薬としてのこれらの化合物の使用 | |
| JP2568306B2 (ja) | 胆汁酸誘導体 | |
| AU667009B2 (en) | Bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments | |
| WO1996038464A1 (en) | Antimicrobial sterol conjugates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030506 |