JP3476157B2 - 胆汁酸のテトラゾール誘導体、その製法およびそれを含有する血中脂血低下剤 - Google Patents
胆汁酸のテトラゾール誘導体、その製法およびそれを含有する血中脂血低下剤Info
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Description
【０００１】本発明は、式Ｉ
Ｇ１−Ｘ−Ｇ２ Ｉ
の胆汁酸誘導体、これらの化合物を製造する方法、これ
らの化合物を基にした医薬製剤および医薬としてのこれ
らの胆汁酸誘導体の使用に関するものである。
らの化合物を基にした医薬製剤および医薬としてのこれ
らの胆汁酸誘導体の使用に関するものである。
【０００２】本発明の化合物は、小腸の特有の胆汁酸輸
送系に対して高い親和力を有しそして濃度−依存的およ
び競合的方法で、胆汁酸吸収を阻害する。
送系に対して高い親和力を有しそして濃度−依存的およ
び競合的方法で、胆汁酸吸収を阻害する。
【０００３】胆汁酸は、例えば膵リパーゼの補助因子と
しておよび脂肪および脂溶性ビタミンを可溶化する天然
の洗浄剤として、脂肪分解において重要な生理学的機能
を有している。コレステロール代謝の最終生成物とし
て、胆汁酸は肝臓において合成され、胆のうに貯蔵され
そしてこれから収縮により小腸に分泌され、ここにおい
て胆汁酸はその生理学的作用を示す。分泌された胆汁酸
の殆ど大部分は、腸肝循環を経て回収される。胆汁酸
は、小腸の腸間膜静脈および門静脈系によって肝臓に戻
る。能動および受動輸送プロセスの両方が腸における再
吸収において役割を果たす。胆汁酸の大部分は、特異的
なＮａ+−依存性輸送系により小腸の末端における終末
回腸において吸収されそして門静脈を経て腸間膜静脈血
液とともに肝臓に逆通過し、再び肝臓細胞により胆汁に
分泌される。胆汁酸は、遊離酸としておよびグリシン抱
合体およびタウリン抱合体の形態で腸肝循環中に存在す
る。
しておよび脂肪および脂溶性ビタミンを可溶化する天然
の洗浄剤として、脂肪分解において重要な生理学的機能
を有している。コレステロール代謝の最終生成物とし
て、胆汁酸は肝臓において合成され、胆のうに貯蔵され
そしてこれから収縮により小腸に分泌され、ここにおい
て胆汁酸はその生理学的作用を示す。分泌された胆汁酸
の殆ど大部分は、腸肝循環を経て回収される。胆汁酸
は、小腸の腸間膜静脈および門静脈系によって肝臓に戻
る。能動および受動輸送プロセスの両方が腸における再
吸収において役割を果たす。胆汁酸の大部分は、特異的
なＮａ+−依存性輸送系により小腸の末端における終末
回腸において吸収されそして門静脈を経て腸間膜静脈血
液とともに肝臓に逆通過し、再び肝臓細胞により胆汁に
分泌される。胆汁酸は、遊離酸としておよびグリシン抱
合体およびタウリン抱合体の形態で腸肝循環中に存在す
る。
【０００４】非−吸収性、不溶性、塩基性の架橋重合体
が長い間胆汁酸を結合するために使用されそしてこれら
の性質を基にして治療的に使用されている。ＥＰ−Ａ−
０４８９ ４２３に記載されている胆汁酸誘導体は、腸
の胆汁酸輸送系に対して高い親和力を有しそしてそれ故
に、腸肝循環の特異的阻害を可能にする。腸特に小腸に
おける胆汁酸吸収の阻害が望ましいと思われる病気は治
療的目的とみなされる。例えば回腸切除後の胆汁産生性
下痢または増加された血中コレステロールレベルがこの
方法で治療される。増加された血中コレステロールレベ
ルの場合においては、このレベルの減少は、腸肝循環に
おける介入により達成することができる。腸肝循環にお
ける胆汁酸プールの減少は相当して、肝臓におけるコレ
ステロールからの胆汁酸の新しい合成を強制する。肝臓
におけるコレステロールの必要性をみたすために、それ
に血液循環中のＬＤＬコレステロールに依存し、相当し
て肝ＬＤＬ受容体が使用される。この方法で達成される
ＬＤＬ異化作用の促進は、血液中のアテローム発生のコ
レステロール含有を減少する作用を有している。
が長い間胆汁酸を結合するために使用されそしてこれら
の性質を基にして治療的に使用されている。ＥＰ−Ａ−
０４８９ ４２３に記載されている胆汁酸誘導体は、腸
の胆汁酸輸送系に対して高い親和力を有しそしてそれ故
に、腸肝循環の特異的阻害を可能にする。腸特に小腸に
おける胆汁酸吸収の阻害が望ましいと思われる病気は治
療的目的とみなされる。例えば回腸切除後の胆汁産生性
下痢または増加された血中コレステロールレベルがこの
方法で治療される。増加された血中コレステロールレベ
ルの場合においては、このレベルの減少は、腸肝循環に
おける介入により達成することができる。腸肝循環にお
ける胆汁酸プールの減少は相当して、肝臓におけるコレ
ステロールからの胆汁酸の新しい合成を強制する。肝臓
におけるコレステロールの必要性をみたすために、それ
に血液循環中のＬＤＬコレステロールに依存し、相当し
て肝ＬＤＬ受容体が使用される。この方法で達成される
ＬＤＬ異化作用の促進は、血液中のアテローム発生のコ
レステロール含有を減少する作用を有している。
【０００５】大部分の天然胆汁酸は、ステロイド構造の
Ｄ環上の側鎖に末端カルボキシル基（炭素原子２４）を
有している。このカルボキシル基は、遊離形態またはア
ミノ酸との抱合形態にある。
Ｄ環上の側鎖に末端カルボキシル基（炭素原子２４）を
有している。このカルボキシル基は、遊離形態またはア
ミノ酸との抱合形態にある。
【０００６】テトラゾール−５−イル基は、カルボキシ
ル官能に対して同配体の基である、すなわち、それは、
カルボキシル官能それ自体に対して同様な立体的、電子
的および酸の性質を有している。ある活性化合物のカル
ボキシル基がテトラゾール−５−イル基により置換され
ている場合、酵素および蛋白質に対する親和力が保持ま
たは増加されそして良好な作用ポテンシャルが達成し得
られるということが医薬化学から知られている〔Drugs
of the Future 1992, 17(7), 575-593〕。
ル官能に対して同配体の基である、すなわち、それは、
カルボキシル官能それ自体に対して同様な立体的、電子
的および酸の性質を有している。ある活性化合物のカル
ボキシル基がテトラゾール−５−イル基により置換され
ている場合、酵素および蛋白質に対する親和力が保持ま
たは増加されそして良好な作用ポテンシャルが達成し得
られるということが医薬化学から知られている〔Drugs
of the Future 1992, 17(7), 575-593〕。
【０００７】本発明の目的は、血液中のアテローム発生
のコレステロールを減少することができそして胆汁酸の
増加した分泌およびその結果としてのコレステロールレ
ベルの減少に関して腸肝循環に対して影響を与えること
のできる新規な医薬を発見せんとするものである。
のコレステロールを減少することができそして胆汁酸の
増加した分泌およびその結果としてのコレステロールレ
ベルの減少に関して腸肝循環に対して影響を与えること
のできる新規な医薬を発見せんとするものである。
【０００８】この目的は、本発明によるテトラゾール−
胆汁酸誘導体によって達成される。
胆汁酸誘導体によって達成される。
【０００９】それ故に、本発明は式Ｉ
Ｇ１−Ｘ−Ｇ２ Ｉ
〔式中、Ｇ１は、Ｈ、胆汁酸基またはヒドロキシル官能
および（または）カルボキシル基において変性された変
性胆汁酸基であり、Ｇ２は、側鎖にテトラゾリル基を有
している胆汁酸基またはヒドロキシル官能において誘導
された胆汁酸基であり、Ｘは、ブリッジ基または共有結
合でありそしてＧ１およびＧ２はＸを経て結合してい
る〕のテトラゾール−胆汁酸誘導体に関するものであ
る。
および（または）カルボキシル基において変性された変
性胆汁酸基であり、Ｇ２は、側鎖にテトラゾリル基を有
している胆汁酸基またはヒドロキシル官能において誘導
された胆汁酸基であり、Ｘは、ブリッジ基または共有結
合でありそしてＧ１およびＧ２はＸを経て結合してい
る〕のテトラゾール−胆汁酸誘導体に関するものであ
る。
【００１０】本発明の化合物は、小腸の特有の胆汁酸輸
送系に対して高い親和力を有しそして濃度−依存的およ
び競合的方法で、胆汁酸吸収を阻害する。
送系に対して高い親和力を有しそして濃度−依存的およ
び競合的方法で、胆汁酸吸収を阻害する。
【００１１】さらに、本発明の化合物は、それ自体吸収
されずそしてそれ故に血液循環に関与しない。この作用
原理の適用によって、胆汁酸の腸肝循環は非常に特異的
および有効に妨害される。
されずそしてそれ故に血液循環に関与しない。この作用
原理の適用によって、胆汁酸の腸肝循環は非常に特異的
および有効に妨害される。
【００１２】本発明の化合物を使用することによって、
腸肝循環中の胆汁酸の量を減少させ、結果として血清中
のコレステロールレベルの減少を行うことができる。他
の医薬の吸収に対する影響または腸内菌相に対する不利
な作用と同様に、ビタミン欠乏症は全く考えられない。
さらに、重合体により起こることが知られている副作用
（便秘、脂肪便症）は観察されない、すなわち、脂肪分
解は不利に影響されない。小腸の特有の胆汁酸輸送系に
対する高い親和力のために、低い１日当りの投与量で十
分であり、その結果、医師および患者によるこのような
医薬の許容は、非常に高い。
腸肝循環中の胆汁酸の量を減少させ、結果として血清中
のコレステロールレベルの減少を行うことができる。他
の医薬の吸収に対する影響または腸内菌相に対する不利
な作用と同様に、ビタミン欠乏症は全く考えられない。
さらに、重合体により起こることが知られている副作用
（便秘、脂肪便症）は観察されない、すなわち、脂肪分
解は不利に影響されない。小腸の特有の胆汁酸輸送系に
対する高い親和力のために、低い１日当りの投与量で十
分であり、その結果、医師および患者によるこのような
医薬の許容は、非常に高い。
【００１３】式Ｉの好ましい化合物は、Ｇ１およびＧ２
のステロイド構造間の結合が、それぞれの場合において
ステロイド構造の同じ環を経ていないそしてＸが共有結
合またはブリッジ基であり、Ｇ１が、Ｈ、胆汁酸基また
はヒドロキシル官能および（または）カルボキシル基に
おいて変性された胆汁酸基であり、そしてＧ２が側鎖に
テトラゾリル基を有している胆汁酸基またはヒドロキシ
ル官能において誘導された胆汁酸基である化合物であ
る。
のステロイド構造間の結合が、それぞれの場合において
ステロイド構造の同じ環を経ていないそしてＸが共有結
合またはブリッジ基であり、Ｇ１が、Ｈ、胆汁酸基また
はヒドロキシル官能および（または）カルボキシル基に
おいて変性された胆汁酸基であり、そしてＧ２が側鎖に
テトラゾリル基を有している胆汁酸基またはヒドロキシ
ル官能において誘導された胆汁酸基である化合物であ
る。
【００１４】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｇ１および
Ｇ２の結合がＧ１の環ＤおよびＧ２の環Ａを経ており、
そしてＧ１がＨまたは式II
Ｇ２の結合がＧ１の環ＤおよびＧ２の環Ａを経ており、
そしてＧ１がＨまたは式II
【化１１】
〔式中、Ｒ(１)は、Ｈ、分枝鎖状または非分枝鎖状の１
０個までの炭素原子を有するアルキル基またはアルケニ
ル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シにより置換されているベンジル基、置換されていない
かまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換され
ているジフェニルメチル基、置換されていないかまたは
１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換されているト
リフェニルメチル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシメチルまた
はテトラヒドロピラニル基、または基
０個までの炭素原子を有するアルキル基またはアルケニ
ル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シにより置換されているベンジル基、置換されていない
かまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換され
ているジフェニルメチル基、置換されていないかまたは
１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換されているト
リフェニルメチル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシメチルまた
はテトラヒドロピラニル基、または基
【００１５】
【化１２】
（式中、Ｌは、Ｈ、分枝鎖状または非分枝鎖状の１０個
までの炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、置換さ
れていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシに
より置換されているフェニル基または置換されていない
かまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換され
ているベンジル基である）であり、Ｒ(２)〜Ｒ(５)は、
個々にそしてそれぞれの場合において相互に独立して
Ｈ、−ＯＬ、−ＳＬまたは−ＮＨＬ、テトラヒドロピラ
ニルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシメトキシ（Ｌは
上述した意義を有す）でありそしてＲ(２)およびＲ(３)
またはＲ(４)およびＲ(５)が一緒になっている場合は、
それぞれがカルボニル基の酸素である〕の基であり、
までの炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、置換さ
れていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシに
より置換されているフェニル基または置換されていない
かまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換され
ているベンジル基である）であり、Ｒ(２)〜Ｒ(５)は、
個々にそしてそれぞれの場合において相互に独立して
Ｈ、−ＯＬ、−ＳＬまたは−ＮＨＬ、テトラヒドロピラ
ニルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシメトキシ（Ｌは
上述した意義を有す）でありそしてＲ(２)およびＲ(３)
またはＲ(４)およびＲ(５)が一緒になっている場合は、
それぞれがカルボニル基の酸素である〕の基であり、
【００１６】Ｘが単一結合または式III
【化１３】
〔式中、Ａは、分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキレン
鎖でありそして場合によっては該鎖は−Ｏ−、−Ｓ−ま
たはフェニレンにより中断されていてもよくそしてフェ
ニレン環に対する結合は、オルト−、メタ−またはパラ
−位でありそして該鎖は全体で２〜１２個、好ましくは
２〜６個の連鎖ｐからなり、Ｂは、分枝鎖状または非分
枝鎖状のアルキレン鎖でありそして場合によっては該鎖
は−Ｏ−、−Ｓ−またはフェニレンにより中断されてい
てもよくそしてフェニレン環に対する結合は、オルト
−、メタ−またはパラ−位にありそして該鎖は全体で２
〜１２個、好ましくは２〜６個の連鎖ｎからなり、Ｌ
(１)、Ｌ(２)およびＬ(３)は、同一または異なりそして
Ｌの意義を有し、ｑは０〜５であり、ｒは０または１で
あり、ｓは０または１でありそしてｔは０または１であ
る〕のブリッジ基であり、
鎖でありそして場合によっては該鎖は−Ｏ−、−Ｓ−ま
たはフェニレンにより中断されていてもよくそしてフェ
ニレン環に対する結合は、オルト−、メタ−またはパラ
−位でありそして該鎖は全体で２〜１２個、好ましくは
２〜６個の連鎖ｐからなり、Ｂは、分枝鎖状または非分
枝鎖状のアルキレン鎖でありそして場合によっては該鎖
は−Ｏ−、−Ｓ−またはフェニレンにより中断されてい
てもよくそしてフェニレン環に対する結合は、オルト
−、メタ−またはパラ−位にありそして該鎖は全体で２
〜１２個、好ましくは２〜６個の連鎖ｎからなり、Ｌ
(１)、Ｌ(２)およびＬ(３)は、同一または異なりそして
Ｌの意義を有し、ｑは０〜５であり、ｒは０または１で
あり、ｓは０または１でありそしてｔは０または１であ
る〕のブリッジ基であり、
【００１７】Ｇ２が式IV
【化１４】
【００１８】〔式中、Ｚは
【化１５】
（式中、ｍは０〜４であり、ｎは０または１でありそし
てｏは０〜４である）であり、
てｏは０〜４である）であり、
【００１９】Ｖは
【化１６】
であり、Ｗは、ＨまたはＶが−ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2である場合はまたＯＨであり、Ｒ(６)〜Ｒ(９)は、
Ｒ(２)〜Ｒ(５)において記載した意義を有す〕の基であ
る化合物である。
Ｈ2である場合はまたＯＨであり、Ｒ(６)〜Ｒ(９)は、
Ｒ(２)〜Ｒ(５)において記載した意義を有す〕の基であ
る化合物である。
【００２０】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｇ１がＨま
たは式II
たは式II
【化１７】
〔式中、Ｒ(１)は、Ｈ、ホルミル、アセチル、ベンゾイ
ル、メトキシメチルまたはテトラヒドロピラニルであ
り、Ｒ(２)〜Ｒ(５)は、個々にそして相互に独立して
Ｈ、ＯＨ、Ｏ−ホルミル、Ｏ−アセチル、Ｏ−ベンゾイ
ル、メトキシメトキシまたはテトラヒドロプラニルオキ
シでありそしてＲ(２)およびＲ(３)またはＲ(４)および
Ｒ(５)が一緒になっている場合はそれぞれカルボニル基
の酸素である〕の基であり、
ル、メトキシメチルまたはテトラヒドロピラニルであ
り、Ｒ(２)〜Ｒ(５)は、個々にそして相互に独立して
Ｈ、ＯＨ、Ｏ−ホルミル、Ｏ−アセチル、Ｏ−ベンゾイ
ル、メトキシメトキシまたはテトラヒドロプラニルオキ
シでありそしてＲ(２)およびＲ(３)またはＲ(４)および
Ｒ(５)が一緒になっている場合はそれぞれカルボニル基
の酸素である〕の基であり、
【００２１】Ｘが共有結合またはブリッジ基
【化１８】
の一つであり、
【００２２】Ｇ２が式IV
【化１９】
〔式中Ｖは−Ｏ−、−ＮＨ−であり、ＷはＨであり、
【００２３】Ｚは
【化２０】
（式中、ｍは１〜３であり、ｎは０または１でありそし
てｏは０、１または２である）であり、そしてＲ(６)〜
Ｒ(９)は、Ｒ(２)〜Ｒ(５)において示した意義を有す〕
の基である化合物である。
てｏは０、１または２である）であり、そしてＲ(６)〜
Ｒ(９)は、Ｒ(２)〜Ｒ(５)において示した意義を有す〕
の基である化合物である。
【００２４】さらに、本発明は、（ａ） Ｘ＝単一結合
である場合は、原則的に既知である方法により適当な反
応性形態のＧ１およびＧ２を相互に反応させ、または
（ｂ） Ｘ＝ブリッジ基である場合においては、原則的
に既知である方法により（α） 反応性形態のＧ１−Ｘ
をＧ２と反応させるか、または（β） 反応性形態のＧ
２−ＸをＧ１と反応させることからなる式Ｉの化合物の
製法に関するものである。
である場合は、原則的に既知である方法により適当な反
応性形態のＧ１およびＧ２を相互に反応させ、または
（ｂ） Ｘ＝ブリッジ基である場合においては、原則的
に既知である方法により（α） 反応性形態のＧ１−Ｘ
をＧ２と反応させるか、または（β） 反応性形態のＧ
２−ＸをＧ１と反応させることからなる式Ｉの化合物の
製法に関するものである。
【００２５】（ａ） Ｘ＝単一結合
胆汁酸Ｇ１は、遊離形態または保護された形態で使用さ
れる。同様に遊離形態または保護された形態にあるＧ２
と結合させた後、必要である場合は保護基を除去する。
アルコール基に対する適当な保護基は、有利にはホルミ
ル、アセチルまたはテトラヒドロピラニルである。テト
ラゾリル官能は、結合操作前にＧ２中に既に存在するか
またはＧ１との結合の後にＧ２のカルボキシル基を経て
導入される。例えば、有利には、テトラヒドロフラン、
塩化メチレンまたは酢酸エチル、そしてまたジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）またはジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）のような適当な溶剤中において室温で、トリアルキ
ルアミンまたはピリジン、そしてまたＮａＯＨのような
塩基を添加して、胆汁酸を、３位または７−位において
活性化形態のカルボン酸、例えば酸クロライドまたは混
合酸無水物と反応させる。種々な異性体は、例えばクロ
マトグラフィーにより分離することができる。
れる。同様に遊離形態または保護された形態にあるＧ２
と結合させた後、必要である場合は保護基を除去する。
アルコール基に対する適当な保護基は、有利にはホルミ
ル、アセチルまたはテトラヒドロピラニルである。テト
ラゾリル官能は、結合操作前にＧ２中に既に存在するか
またはＧ１との結合の後にＧ２のカルボキシル基を経て
導入される。例えば、有利には、テトラヒドロフラン、
塩化メチレンまたは酢酸エチル、そしてまたジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）またはジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）のような適当な溶剤中において室温で、トリアルキ
ルアミンまたはピリジン、そしてまたＮａＯＨのような
塩基を添加して、胆汁酸を、３位または７−位において
活性化形態のカルボン酸、例えば酸クロライドまたは混
合酸無水物と反応させる。種々な異性体は、例えばクロ
マトグラフィーにより分離することができる。
【００２６】反応は、適当な保護基を使用して選択的に
実施することができる。相当するアミノ−胆汁酸は、同
様にして、相当するアミドに変換することができる。ま
た、反応は、保護されたまたは遊離の胆汁酸を使用して
実施することができる。本発明の他の化合物は、同様
に、既知標準方法により結合させることができる。
実施することができる。相当するアミノ−胆汁酸は、同
様にして、相当するアミドに変換することができる。ま
た、反応は、保護されたまたは遊離の胆汁酸を使用して
実施することができる。本発明の他の化合物は、同様
に、既知標準方法により結合させることができる。
【００２７】（ｂ） Ｘ＝ブリッジ基
（ａ）に記載した方法は、また、Ｇ１−ＸとＧ２または
Ｇ１とＸ−Ｇ２との結合を実施するために使用すること
ができる。
Ｇ１とＸ−Ｇ２との結合を実施するために使用すること
ができる。
【００２８】また、胆汁酸部分は、便宜的に、保護され
たまたは保護されない形態で使用される。好ましい製造
方法は、反応性形態のＧ１を反応性形態のＸ−Ｇ２と反
応させることからなる。必要である場合は、結合操作後
に、保護基を除去しそしてテトラゾール誘導体に変換す
る。
たまたは保護されない形態で使用される。好ましい製造
方法は、反応性形態のＧ１を反応性形態のＸ−Ｇ２と反
応させることからなる。必要である場合は、結合操作後
に、保護基を除去しそしてテトラゾール誘導体に変換す
る。
【００２９】テトラゾリル−胆汁酸単位またはテトラゾ
リル−胆汁酸の製造は次の式に記載する通りである。
リル−胆汁酸の製造は次の式に記載する通りである。
【００３０】
【化２１】
【００３１】Ｃ−２２−テトラゾリル−コラン酸誘導体
Ｘは、はじめにＣ−２４−コラン酸Ｖの側鎖を１個の炭
素原子により短縮してニトリルVIを得ることによって得
られる（J. Lip. Res. 29, 1387, 1988）。保護基を、
おだやかな条件下で加水分解により分裂しそして型VII
の化合物を得る。それから、これらのニトリルVIIは、
上昇した温度で例えばトルエンのような適当な溶剤中で
直接トリアルキル−錫アジドと反応させてテトラゾール
誘導体Ｘを得ることができる。しかしながら、例えばＴ
ＨＰまたはＭＯＭ保護基で遊離ＯＨ基を保護して化合物
VIIIを得、それからテトラゾール形成を行うことが有利
である。保護されたテトラゾール誘導体IXを得る方法
は、上述した条件下で実施される。再び保護基を分裂し
て型Ｘの化合物を得る。
Ｘは、はじめにＣ−２４−コラン酸Ｖの側鎖を１個の炭
素原子により短縮してニトリルVIを得ることによって得
られる（J. Lip. Res. 29, 1387, 1988）。保護基を、
おだやかな条件下で加水分解により分裂しそして型VII
の化合物を得る。それから、これらのニトリルVIIは、
上昇した温度で例えばトルエンのような適当な溶剤中で
直接トリアルキル−錫アジドと反応させてテトラゾール
誘導体Ｘを得ることができる。しかしながら、例えばＴ
ＨＰまたはＭＯＭ保護基で遊離ＯＨ基を保護して化合物
VIIIを得、それからテトラゾール形成を行うことが有利
である。保護されたテトラゾール誘導体IXを得る方法
は、上述した条件下で実施される。再び保護基を分裂し
て型Ｘの化合物を得る。
【００３２】
【化２２】
【００３３】Ｃ−２３−テトラゾリルコラン酸XVを製造
するために、例えばXIの沃素化合物をアルカリ金属のシ
アン化物による求核性置換によってニトリルXIIに変換
する。保護基を除去した後、ニトリルXIIIを直接反応さ
せてテトラゾール化合物XVIを得るかまたは保護された
誘導体XIVおよびXVを経た可能なルートを利用すること
もできる。
するために、例えばXIの沃素化合物をアルカリ金属のシ
アン化物による求核性置換によってニトリルXIIに変換
する。保護基を除去した後、ニトリルXIIIを直接反応さ
せてテトラゾール化合物XVIを得るかまたは保護された
誘導体XIVおよびXVを経た可能なルートを利用すること
もできる。
【００３４】
【化２３】
【００３５】
【化２４】
【００３６】Ｃ−２４−テトラゾール誘導体は、型XVII
の化合物に、ヒドロキシル基および酸官能上の保護基を
与えることによって得られる。型XVIIIの得られたエス
テル官能を還元して第１ヒドロキシル基（XIX）にす
る。このヒドロキシル基をメタン−またはトルエンスル
ホニル基（XX）により活性化しそしてアルカリ金属シア
ン化物による置換にうけしめる。この反応は、型XXIの
化合物を与える。ニトリルの反応によって、テトラゾリ
ル化合物（XXII）を得そして次に保護基の除去を上述し
た方法により実施する。導入された３−位または結合基
Ｘ中の遊離ヒドロキシル官能から、化合物を経て、既に
記載された方法（ＥＰ−Ａ−０ ４８９ ４２３）と同様
にして、式XXIVおよびXXVの化合物を経てアミノ官能を
製造することができそして型XXVIの化合物が得られる。
の化合物に、ヒドロキシル基および酸官能上の保護基を
与えることによって得られる。型XVIIIの得られたエス
テル官能を還元して第１ヒドロキシル基（XIX）にす
る。このヒドロキシル基をメタン−またはトルエンスル
ホニル基（XX）により活性化しそしてアルカリ金属シア
ン化物による置換にうけしめる。この反応は、型XXIの
化合物を与える。ニトリルの反応によって、テトラゾリ
ル化合物（XXII）を得そして次に保護基の除去を上述し
た方法により実施する。導入された３−位または結合基
Ｘ中の遊離ヒドロキシル官能から、化合物を経て、既に
記載された方法（ＥＰ−Ａ−０ ４８９ ４２３）と同様
にして、式XXIVおよびXXVの化合物を経てアミノ官能を
製造することができそして型XXVIの化合物が得られる。
【００３７】
【化２５】
【００３８】テトラゾール誘導体は、活性化後遊離カル
ボキシル基を５−アミノテトラゾールと反応させること
によって、天然胆汁酸または変性胆汁酸から製造するこ
とができる。普通のペプチドカップリング試薬を使用す
る場合は、この反応の収率は低い。それ故に、胆汁酸誘
導体XXVIIの遊離ヒドロキシル官能を例えばホルミルま
たはアセチル保護基で保護することが有利である。例え
ば、ＴＨＦ中で五塩化燐または塩化チオニルを使用して
保護された化合物XXVIIIから酸クロライドを製造する。
この酸クロライドと乾燥５−アミノテトラゾールとの反
応によって型XXIXの化合物を得、この化合物から保護基
の簡単な分裂によって、最終生成物XXXを得ることがで
きる。
ボキシル基を５−アミノテトラゾールと反応させること
によって、天然胆汁酸または変性胆汁酸から製造するこ
とができる。普通のペプチドカップリング試薬を使用す
る場合は、この反応の収率は低い。それ故に、胆汁酸誘
導体XXVIIの遊離ヒドロキシル官能を例えばホルミルま
たはアセチル保護基で保護することが有利である。例え
ば、ＴＨＦ中で五塩化燐または塩化チオニルを使用して
保護された化合物XXVIIIから酸クロライドを製造する。
この酸クロライドと乾燥５−アミノテトラゾールとの反
応によって型XXIXの化合物を得、この化合物から保護基
の簡単な分裂によって、最終生成物XXXを得ることがで
きる。
【００３９】本発明の化合物は、有用な薬理学的性質を
有しておりそしてそれ故に特に血中脂質低下剤（hypoli
pidemic agent）として適している。本発明は、また、
式(Ｉ)の化合物を基にした医薬および特にコレステロー
ルレベルを低下させるための医薬としての該化合物の使
用に関するものである。
有しておりそしてそれ故に特に血中脂質低下剤（hypoli
pidemic agent）として適している。本発明は、また、
式(Ｉ)の化合物を基にした医薬および特にコレステロー
ルレベルを低下させるための医薬としての該化合物の使
用に関するものである。
【００４０】本発明の化合物は、ウサギの回腸の刷子縁
膜小胞（brush border membrane vesicles）における〔
3Ｈ〕−タウロコレート取り込み（uptake）の阻害の測
定によって、生物学的に試験した。阻害試験は、次の通
り行った。
膜小胞（brush border membrane vesicles）における〔
3Ｈ〕−タウロコレート取り込み（uptake）の阻害の測
定によって、生物学的に試験した。阻害試験は、次の通
り行った。
【００４１】１．ウサギの回腸からの刷子縁膜小胞の製
造 刷子縁膜小胞は、いわゆるＭｇ2+沈澱法により小腸の腸
細胞から製造した。雄のニュージランドウサギ（体重２
〜２.５kg）を、テトラカインＨＣｌ、１００Ｔ６１R
２.５mgおよびメベンゾニウムアイオダイド２５mgの水
溶液０.５mlの静脈内注射により犠牲にした。小腸を氷
冷生理的食塩水溶液ですすいだ。小腸の末端部分７／１
０（活性なＮａ+−依存性胆汁酸輸送系を含有する口−
直腸方向、すなわち終末回腸において測定した）を、刷
子縁膜小胞の製造に対して使用した。腸は、窒素下−８
０℃でプラスチック袋中で凍結した。膜小胞の製造に際
しては、凍結した腸を水浴中で３０℃で解凍した。粘膜
をばらばらにしそして氷冷１２mMトリス／ＨＣｌ緩衝液
（pH７.１）／３００mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ／
１０mg／リットルのフェニルメチルスルホニルフルオラ
イド／１mg／リットルの大豆からのトリプシン阻害剤
（３２Ｕ／mg）／０.５mg／リットルの牛の肺からのト
リプシン阻害剤（１９３Ｕ／mg）／５mg／リットルのバ
シトラシンの６０mlに懸濁した。氷冷蒸溜水で３００ml
にうすめた後、氷で冷却しながら、混合物をUltraturra
x（18-rod, IKA Werk Staufen, FRG）を使用して最高動
力の７５％で３分均質化した。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液３ml
の添加（最終濃度１０mM）後、混合物を０℃で正確に１
分放置した。Ｍｇ2+の添加によって、刷子縁膜以外の細
胞膜が凝集しそして沈澱する。３０００×ｇ（１分当り
５０００回転、ＳＳ−３４ローター）で１５分遠心分離
した後、沈澱を捨てそして刷子縁膜を含有する上澄液
を、２６７０００×ｇ（１分当り１５０００回転、ＳＳ
−３４ローター）で３０分遠心分離した。上澄液を捨て
そして沈澱を、Potter Elvejhem ホモゲナイザ（Braun,
Melsungen, １分当り９００回転、１０−ストローク）
を使用して１２mMトリス／ＨＣｌ緩衝液（pH７.１）／
６０mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡの６０ml中で再均
質化した。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液０.１mlの添加および０
℃で１５分のインキュベーション時間後に、混合物を再
び３０００×ｇで１５分遠心分離した。それから、上澄
液を、再び４６０００×ｇ（１分当り１５０００回転、
ＳＳ−３４ローター）で３０分遠心分離した。沈澱を１
０mMトリス／ヘペス緩衝液（pH７.４）／３００mMマン
ニトールの３０mlにとりそして１分当り１０００回転の
Potter Elvejhem ホモゲナイザー中で２０−ストローク
により均質に再懸濁した。４８０００×ｇ（１分当り２
００００回転、ＳＳ−３４ローター）で３０分遠心分離
した後、沈澱をトリス／ヘペス緩衝液（pH７.４）／２
８０mMマンニトールの０.５〜２mlにとり（最終濃度２
０mg／ml）そして２７ゲージ針（２７gaugeneedle）を
有するツベルクリン注射器の助けにより再懸濁した。小
胞は、製造後直ぐに輸送研究に使用するかまたは液体窒
素中で４mgずつ−１９６℃で貯蔵した。
造 刷子縁膜小胞は、いわゆるＭｇ2+沈澱法により小腸の腸
細胞から製造した。雄のニュージランドウサギ（体重２
〜２.５kg）を、テトラカインＨＣｌ、１００Ｔ６１R
２.５mgおよびメベンゾニウムアイオダイド２５mgの水
溶液０.５mlの静脈内注射により犠牲にした。小腸を氷
冷生理的食塩水溶液ですすいだ。小腸の末端部分７／１
０（活性なＮａ+−依存性胆汁酸輸送系を含有する口−
直腸方向、すなわち終末回腸において測定した）を、刷
子縁膜小胞の製造に対して使用した。腸は、窒素下−８
０℃でプラスチック袋中で凍結した。膜小胞の製造に際
しては、凍結した腸を水浴中で３０℃で解凍した。粘膜
をばらばらにしそして氷冷１２mMトリス／ＨＣｌ緩衝液
（pH７.１）／３００mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ／
１０mg／リットルのフェニルメチルスルホニルフルオラ
イド／１mg／リットルの大豆からのトリプシン阻害剤
（３２Ｕ／mg）／０.５mg／リットルの牛の肺からのト
リプシン阻害剤（１９３Ｕ／mg）／５mg／リットルのバ
シトラシンの６０mlに懸濁した。氷冷蒸溜水で３００ml
にうすめた後、氷で冷却しながら、混合物をUltraturra
x（18-rod, IKA Werk Staufen, FRG）を使用して最高動
力の７５％で３分均質化した。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液３ml
の添加（最終濃度１０mM）後、混合物を０℃で正確に１
分放置した。Ｍｇ2+の添加によって、刷子縁膜以外の細
胞膜が凝集しそして沈澱する。３０００×ｇ（１分当り
５０００回転、ＳＳ−３４ローター）で１５分遠心分離
した後、沈澱を捨てそして刷子縁膜を含有する上澄液
を、２６７０００×ｇ（１分当り１５０００回転、ＳＳ
−３４ローター）で３０分遠心分離した。上澄液を捨て
そして沈澱を、Potter Elvejhem ホモゲナイザ（Braun,
Melsungen, １分当り９００回転、１０−ストローク）
を使用して１２mMトリス／ＨＣｌ緩衝液（pH７.１）／
６０mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡの６０ml中で再均
質化した。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液０.１mlの添加および０
℃で１５分のインキュベーション時間後に、混合物を再
び３０００×ｇで１５分遠心分離した。それから、上澄
液を、再び４６０００×ｇ（１分当り１５０００回転、
ＳＳ−３４ローター）で３０分遠心分離した。沈澱を１
０mMトリス／ヘペス緩衝液（pH７.４）／３００mMマン
ニトールの３０mlにとりそして１分当り１０００回転の
Potter Elvejhem ホモゲナイザー中で２０−ストローク
により均質に再懸濁した。４８０００×ｇ（１分当り２
００００回転、ＳＳ−３４ローター）で３０分遠心分離
した後、沈澱をトリス／ヘペス緩衝液（pH７.４）／２
８０mMマンニトールの０.５〜２mlにとり（最終濃度２
０mg／ml）そして２７ゲージ針（２７gaugeneedle）を
有するツベルクリン注射器の助けにより再懸濁した。小
胞は、製造後直ぐに輸送研究に使用するかまたは液体窒
素中で４mgずつ−１９６℃で貯蔵した。
【００４２】２．回腸の刷子縁膜小胞におけるＮａ+−
依存性〔3Ｈ〕−タウロコレート取り込みの阻害 上述した刷子縁膜小胞への基質の取り込みは、いわゆる
膜濾過技術により測定した。小胞懸濁液１０μl（蛋白
質１００μｇ）を、相当リガンドを有する培養培地（９
０μl）を含有するポリスチレン培養管（１１×７０m
m）の壁上に滴としてピペットで導入した。培養培地
は、０.７５μl＝０.７５μCiの〔3Ｈ(Ｇ)〕−タウロコ
レート（比活性度：２.１Ci／ミリモル）／０.５μlの
１０mMタウロコレート／８.７５μlのナトリウム輸送緩
衝液（１０mMトリス／ヘペス（pH７.４）／１００mMマ
ンニトール／１００mM ＮａＣｌ）（Ｎａ−Ｔ−Ｂ）ま
たは８.７５μlのカリウム輸送緩衝液（１０mMトリス／
ヘペス（pH７.４）／１００mMマンニトール／１００mM
ＫＣｌ）（Ｋ−Ｔ−Ｂ）および実験によってＮａ−Ｔ緩
衝液またはＫ−Ｔ緩衝液に溶解した８０μlの問題の阻
害剤溶液を含有している。この培養培地は、ポリビニリ
デンフルオライド膜フィルター（ＳＹＨＶ ＬＯ４Ｎ
Ｓ、０.４５μｍ、４mmφ、Millipore, Eschborn, FR
G）を通して濾過した。輸送測定は、小胞を培養培地と
混合することにより開始した。培養バッチ中のタウロコ
レートの濃度は、５０μＭであった。所望の培養時間
（通常１分）の後に、輸送を、氷冷中止溶液（１０mMト
リス／ヘペス（pH７.４）／１５０mM ＫＣｌ）１mlの添
加により中止した。得られた混合物を、２５〜３５ミリ
バールの真空下で硝酸セルローズの膜フィルター（ＭＥ
２５、０.４５μｍ、直径２５mm、Schleicher & Schuel
l, Dassel, FRG）上で吸引濾過した。このフィルター
を、氷冷中止５mlですすいだ。
依存性〔3Ｈ〕−タウロコレート取り込みの阻害 上述した刷子縁膜小胞への基質の取り込みは、いわゆる
膜濾過技術により測定した。小胞懸濁液１０μl（蛋白
質１００μｇ）を、相当リガンドを有する培養培地（９
０μl）を含有するポリスチレン培養管（１１×７０m
m）の壁上に滴としてピペットで導入した。培養培地
は、０.７５μl＝０.７５μCiの〔3Ｈ(Ｇ)〕−タウロコ
レート（比活性度：２.１Ci／ミリモル）／０.５μlの
１０mMタウロコレート／８.７５μlのナトリウム輸送緩
衝液（１０mMトリス／ヘペス（pH７.４）／１００mMマ
ンニトール／１００mM ＮａＣｌ）（Ｎａ−Ｔ−Ｂ）ま
たは８.７５μlのカリウム輸送緩衝液（１０mMトリス／
ヘペス（pH７.４）／１００mMマンニトール／１００mM
ＫＣｌ）（Ｋ−Ｔ−Ｂ）および実験によってＮａ−Ｔ緩
衝液またはＫ−Ｔ緩衝液に溶解した８０μlの問題の阻
害剤溶液を含有している。この培養培地は、ポリビニリ
デンフルオライド膜フィルター（ＳＹＨＶ ＬＯ４Ｎ
Ｓ、０.４５μｍ、４mmφ、Millipore, Eschborn, FR
G）を通して濾過した。輸送測定は、小胞を培養培地と
混合することにより開始した。培養バッチ中のタウロコ
レートの濃度は、５０μＭであった。所望の培養時間
（通常１分）の後に、輸送を、氷冷中止溶液（１０mMト
リス／ヘペス（pH７.４）／１５０mM ＫＣｌ）１mlの添
加により中止した。得られた混合物を、２５〜３５ミリ
バールの真空下で硝酸セルローズの膜フィルター（ＭＥ
２５、０.４５μｍ、直径２５mm、Schleicher & Schuel
l, Dassel, FRG）上で吸引濾過した。このフィルター
を、氷冷中止５mlですすいだ。
【００４３】放射線標識したタウロコレートの取り込み
を測定するために、膜フィルターをシンチレーターQuic
kscint 361(Zinsser Analytic GmbH, Frankfurt, FRG）
４mlで溶解しそして放射能を、Tri-Carb 2500測定装置
（Canberra Packard GmbH, Frankfurt, FRG）において
液体シンチレーション測定により測定した。標準試料の
助けによる装置の校正および存在する化学発光の補正の
後に、測定した値を、ｄpm（１分当りの分解）として得
た。
を測定するために、膜フィルターをシンチレーターQuic
kscint 361(Zinsser Analytic GmbH, Frankfurt, FRG）
４mlで溶解しそして放射能を、Tri-Carb 2500測定装置
（Canberra Packard GmbH, Frankfurt, FRG）において
液体シンチレーション測定により測定した。標準試料の
助けによる装置の校正および存在する化学発光の補正の
後に、測定した値を、ｄpm（１分当りの分解）として得
た。
【００４４】比較対照値を、それぞれの場合においてＮ
ａ−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂにおいて測定した。Ｎａ−
Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂにおける取り込み間の相違は、
Ｎａ +−依存性輸送含量を与える。Ｎａ+−依存性輸送含
量が比較対照を基にして５０％まで阻害される阻害剤の
濃度を、ＩＣ50Ｎａ+と称した。
ａ−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂにおいて測定した。Ｎａ−
Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂにおける取り込み間の相違は、
Ｎａ +−依存性輸送含量を与える。Ｎａ+−依存性輸送含
量が比較対照を基にして５０％まで阻害される阻害剤の
濃度を、ＩＣ50Ｎａ+と称した。
【００４５】薬理学的データは、本発明による化合物と
終末小腸における腸の胆汁酸輸送系との相互作用を調査
した試験系からなる。結果は、表１に要約する通りであ
る。
終末小腸における腸の胆汁酸輸送系との相互作用を調査
した試験系からなる。結果は、表１に要約する通りであ
る。
【００４６】さらに、本発明は、医薬の製造に対する本
発明の化合物の使用に関するものである。
発明の化合物の使用に関するものである。
【００４７】このために、式Ｉの化合物を、薬理学的に
許容し得る有機溶剤、例えばエタノールまたはグリセロ
ールのような一価または多価アルコール、トリアセチ
ン、油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油、例えばジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、
またはポリエーテル、例えばポリエチレングリコールに
溶解または懸濁する。または式Ｉの化合物を、他の薬理
学的に許容し得る重合体担体、例えばポリビニルピロリ
ドンまたは他の医薬的に許容し得る添加剤、例えば澱
粉、シクロデキストリンまたはポリサッカライドの存在
下で処方することができる。さらに、本発明の化合物
は、他の医薬と組み合わせて投与することができる。
許容し得る有機溶剤、例えばエタノールまたはグリセロ
ールのような一価または多価アルコール、トリアセチ
ン、油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油、例えばジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、
またはポリエーテル、例えばポリエチレングリコールに
溶解または懸濁する。または式Ｉの化合物を、他の薬理
学的に許容し得る重合体担体、例えばポリビニルピロリ
ドンまたは他の医薬的に許容し得る添加剤、例えば澱
粉、シクロデキストリンまたはポリサッカライドの存在
下で処方することができる。さらに、本発明の化合物
は、他の医薬と組み合わせて投与することができる。
【００４８】式Ｉの化合物は、種々な投与形態で、好ま
しくは錠剤、カプセルまたは液剤の形態で経口的に投与
することができる。１日当りの投与量は、患者の体重お
よび体質によって、３〜５０００mgの範囲、好ましくは
１０〜１０００mgの投与量範囲に変化される。
しくは錠剤、カプセルまたは液剤の形態で経口的に投与
することができる。１日当りの投与量は、患者の体重お
よび体質によって、３〜５０００mgの範囲、好ましくは
１０〜１０００mgの投与量範囲に変化される。
【００４９】実施例１
【化２６】
室温で１Ｍ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液１００ml中で２
時間、トリホルミル化合物（J. Lip. Res. 29, 1387, 1
988）５.０ｇ（１０.９ミリモル）から保護基を除去し
た。処理に当っては、水を加えそしてメタノールを除去
する。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、ＭｇＳＯ4上
で乾燥しそして濃縮する。保護されないニトリル３.９
ｇ（９６％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C33H37NO3（375）383（M＋L
i+）
時間、トリホルミル化合物（J. Lip. Res. 29, 1387, 1
988）５.０ｇ（１０.９ミリモル）から保護基を除去し
た。処理に当っては、水を加えそしてメタノールを除去
する。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、ＭｇＳＯ4上
で乾燥しそして濃縮する。保護されないニトリル３.９
ｇ（９６％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C33H37NO3（375）383（M＋L
i+）
【００５０】実施例２
【化２７】
トリヒドロキシ化合物（実施例１）３.８ｇ（１０.１ミ
リモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2 ４０mlに溶解し、ジヒドロピ
ラン２０mlおよびピリジニウム４−トルエンスルホネー
ト３００mgを０℃で加えそしてそれから反応混合物を室
温で２日間撹拌する。それを濃縮しそして残留物をシリ
カゲル（２：１のシクロヘキサン／酢酸エチル）上でク
ロマトグラフィー処理する。生成物５.７ｇ（９０％）
が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C33H53NO5 8543）550（M＋L
i+）
リモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2 ４０mlに溶解し、ジヒドロピ
ラン２０mlおよびピリジニウム４−トルエンスルホネー
ト３００mgを０℃で加えそしてそれから反応混合物を室
温で２日間撹拌する。それを濃縮しそして残留物をシリ
カゲル（２：１のシクロヘキサン／酢酸エチル）上でク
ロマトグラフィー処理する。生成物５.７ｇ（９０％）
が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C33H53NO5 8543）550（M＋L
i+）
【００５１】実施例３
【化２８】
ニトリル（実施例２）２.０ｇ（３.１９ミリモル）およ
びトリブチル−錫アジド２.１ｇ（６.３４ミリモル）
を、トルエン中で還流下で６日間加熱する。３日後に、
さらにトリブチル−錫アジド２.１ｇを加える。反応混
合物を濃縮する。残留物のクロマトグラフィー処理（シ
リカゲル、９５：５の酢酸エチル／ＭｅＯＨ）後、テト
ラゾール誘導体１.７ｇ（７９％）を得る。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C38H62N4O6（670）677（M＋Li
+）
びトリブチル−錫アジド２.１ｇ（６.３４ミリモル）
を、トルエン中で還流下で６日間加熱する。３日後に、
さらにトリブチル−錫アジド２.１ｇを加える。反応混
合物を濃縮する。残留物のクロマトグラフィー処理（シ
リカゲル、９５：５の酢酸エチル／ＭｅＯＨ）後、テト
ラゾール誘導体１.７ｇ（７９％）を得る。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C38H62N4O6（670）677（M＋Li
+）
【００５２】実施例４
【化２９】
ＴＨＰ−保護された化合物（実施例３）１.６ｇ（２.３
９ミリモル）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
２００mgおよび酢酸１.６mlを、メタノール３０ml中で
還流下で１２時間加熱する。冷後、混合物を濃縮しそし
て残留物をシリカゲル（９：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ）上でクロマトグラフィー処理する。収量：７２０mg
（８７％） MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C23H38N4O3（418）425（M＋Li
+）
９ミリモル）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
２００mgおよび酢酸１.６mlを、メタノール３０ml中で
還流下で１２時間加熱する。冷後、混合物を濃縮しそし
て残留物をシリカゲル（９：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ）上でクロマトグラフィー処理する。収量：７２０mg
（８７％） MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C23H38N4O3（418）425（M＋Li
+）
【００５３】実施例５
【化３０】
沃素化合物（Tetrahedron, 45(17), 5423, 1989）２１
ｇ（３６.６ミリモル）およびシアン化ナトリウム３.６
ｇを、５０℃でＤＭＳＯ ３００ml中で１.５時間撹拌す
る。反応混合物を、氷−水上に注加しそして酢酸エチル
で抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮
する。クロマトグラフィー処理（シクロヘキサン／酢酸
エチル）によって、ニトリル１５ｇ（８７％）を得る。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C27H39NO6（473）480（M＋L
i+）
ｇ（３６.６ミリモル）およびシアン化ナトリウム３.６
ｇを、５０℃でＤＭＳＯ ３００ml中で１.５時間撹拌す
る。反応混合物を、氷−水上に注加しそして酢酸エチル
で抽出する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮
する。クロマトグラフィー処理（シクロヘキサン／酢酸
エチル）によって、ニトリル１５ｇ（８７％）を得る。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C27H39NO6（473）480（M＋L
i+）
【００５４】実施例６
【化３１】
実施例１に記載した方法によって、ホルミルにより保護
された化合物（実施例５）から保護基を除去する。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C24H39NO3（389）396（M＋L
i+） 実施例７、８および９の化合物を、実施例２、３および
４に記載した方法によって製造した。
された化合物（実施例５）から保護基を除去する。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C24H39NO3（389）396（M＋L
i+） 実施例７、８および９の化合物を、実施例２、３および
４に記載した方法によって製造した。
【００５５】実施例７
【化３２】
MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C39H63NO6（641）648（M＋L
i+）
i+）
【００５６】実施例８
【化３３】
MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C39H64N4O6（684.5）691.6（M
＋Li+）
＋Li+）
【００５７】実施例９
【化３４】
MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C24H40N4O3（432）439（M＋Li
+） 実施例９の化合物は、また、実施例６の化合物およびト
リブチル−錫アジドから直接得ることもできる（実施例
３参照）。粗製生成物は、粗製のために２回クロマトグ
ラフィー処理（１．９：１の酢酸エチル／ＭｅＯＨ；
２．９：１：０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／酢酸）す
る。収率は、８３％である。
+） 実施例９の化合物は、また、実施例６の化合物およびト
リブチル−錫アジドから直接得ることもできる（実施例
３参照）。粗製生成物は、粗製のために２回クロマトグ
ラフィー処理（１．９：１の酢酸エチル／ＭｅＯＨ；
２．９：１：０.１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／酢酸）す
る。収率は、８３％である。
【００５８】実施例１０
【化３５】
【００５９】トリヒドロキシ化合物（ＥＰ−Ａ−０ ４
８９ ４２３）１００ｇ（２１５ミリモル）を、実施例
２によってテトラヒドロピラニル基で保護する。得られ
た粗製生成物は、さらに精製することなしに反応させ
る。エーテル２５０ml中の溶液として、それを、０℃の
エーテル５００ml中のＬｉＡｌＨ4 １５ｇの懸濁液に徐
々に滴加する。０〜５℃で２時間後に、水を注意深く加
えそしてそれから混合物をエーテルで数回抽出する。有
機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮する。生成物１
００ｇ（６７％）が得られる。
８９ ４２３）１００ｇ（２１５ミリモル）を、実施例
２によってテトラヒドロピラニル基で保護する。得られ
た粗製生成物は、さらに精製することなしに反応させ
る。エーテル２５０ml中の溶液として、それを、０℃の
エーテル５００ml中のＬｉＡｌＨ4 １５ｇの懸濁液に徐
々に滴加する。０〜５℃で２時間後に、水を注意深く加
えそしてそれから混合物をエーテルで数回抽出する。有
機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮する。生成物１
００ｇ（６７％）が得られる。
【００６０】実施例１１
【化３６】
【００６１】アルコール（実施例１０）２０ｇ（２９.
０ミリモル）を、ピリジン１５０mlに溶解する。メタン
スルホニルクロライド２.４５ml（３１.０ミリモル）
を、０℃で徐々に滴加しそしてそれから混合物を室温で
２時間撹拌する。処理に際しては、混合物を氷水上に注
加しそして酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）しそして濃縮する。粗製生成物を、ＤＭＳＯ ２
００mlに溶解し、ＮａＣＮ ３.０ｇを加えそして混合物
を５０℃で１時間撹拌する。それを氷水上に注加しそし
て酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥した後、残留物
を濃縮しそしてクロマトグラフィー処理（７：３のシク
ロヘキサン／酢酸エチル）する。ニトリル１５ｇ（７７
％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C42H69NO7（699）706（M＋L
i+）
０ミリモル）を、ピリジン１５０mlに溶解する。メタン
スルホニルクロライド２.４５ml（３１.０ミリモル）
を、０℃で徐々に滴加しそしてそれから混合物を室温で
２時間撹拌する。処理に際しては、混合物を氷水上に注
加しそして酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）しそして濃縮する。粗製生成物を、ＤＭＳＯ ２
００mlに溶解し、ＮａＣＮ ３.０ｇを加えそして混合物
を５０℃で１時間撹拌する。それを氷水上に注加しそし
て酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥した後、残留物
を濃縮しそしてクロマトグラフィー処理（７：３のシク
ロヘキサン／酢酸エチル）する。ニトリル１５ｇ（７７
％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C42H69NO7（699）706（M＋L
i+）
【００６２】実施例１２
【化３７】
実施例１２の化合物は、実施例１１に記載した方法によ
り得られた。実施例１３〜１６の化合物は、実施例３お
よび４に記載した方法により製造される。
り得られた。実施例１３〜１６の化合物は、実施例３お
よび４に記載した方法により製造される。
【００６３】
【表１】
【００６４】実施例１７
【化３８】
実施例１６からのアルコール１５ｇ（３０.６ミリモ
ル）を、ＣＨ2Ｃｌ2 ２００mlに溶解し、ピリジン１０
０mlを加えてそして混合物を−２０〜−１０℃でメタン
スルホニルクロライド５mlと２.５時間反応させる。ま
だ冷たい反応溶液を氷水上に注加しそして酢酸エチルで
抽出しそして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮
する。粗製生成物を短シリカゲルカラム（９３：７のＣ
ＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）上で精製する。生成物１６ｇ（９
２％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C28H48N4O6S（568）575（M＋L
i+）
ル）を、ＣＨ2Ｃｌ2 ２００mlに溶解し、ピリジン１０
０mlを加えてそして混合物を−２０〜−１０℃でメタン
スルホニルクロライド５mlと２.５時間反応させる。ま
だ冷たい反応溶液を氷水上に注加しそして酢酸エチルで
抽出しそして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮
する。粗製生成物を短シリカゲルカラム（９３：７のＣ
ＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）上で精製する。生成物１６ｇ（９
２％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C28H48N4O6S（568）575（M＋L
i+）
【００６５】実施例１８
【化３９】
メシル化合物（実施例１７）２.３ｇ（８４.０５ミリモ
ル）およびナトリウムアジド２９０mgを、ＤＭＦ ３０m
l中で１００℃で２時間撹拌する。冷後、反応混合物を
濃縮しそして残留物をシリカゲル（８５／１５のＣＨ2
Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィー処理する。
収量は１.０ｇ（４９％）である。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C27H45N7O3（515）522（M＋Li
+）
ル）およびナトリウムアジド２９０mgを、ＤＭＦ ３０m
l中で１００℃で２時間撹拌する。冷後、反応混合物を
濃縮しそして残留物をシリカゲル（８５／１５のＣＨ2
Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィー処理する。
収量は１.０ｇ（４９％）である。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C27H45N7O3（515）522（M＋Li
+）
【００６６】実施例１９
【化４０】
アジド化合物１.０ｇ（１.９４ミリモル）をメタノール
３０ml／水１.５mlに溶解しそしてPd黒５０mgの存在下
でＨ2で水素添加する。触媒を濾去しそして濾液を濃縮
する。残留物をシリカゲル（８：２：１のＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3）上でクロマトグラフィー処理しそ
してアミン５５０mg（５８％）を得る。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C27H47N5O3（489）496（M＋Li
+）
３０ml／水１.５mlに溶解しそしてPd黒５０mgの存在下
でＨ2で水素添加する。触媒を濾去しそして濾液を濃縮
する。残留物をシリカゲル（８：２：１のＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3）上でクロマトグラフィー処理しそ
してアミン５５０mg（５８％）を得る。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C27H47N5O3（489）496（M＋Li
+）
【００６７】実施例２０
【化４１】
保護されていない化合物（ＥＰ−Ａ−０ ４８９ ４２
３）３.０ｇ（３.７６ミリモル）を、ギ酸３０mlに溶解
し、過塩素酸０.２mlを加えそして混合物を５０℃で２
時間撹拌する。それから無水酢酸３０mlを、室温で滴加
しそして混合物をさらに３０分撹拌する。それを氷水上
に注加しそして酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し
そして濃縮しそしてそれから残留物をクロマトグラフィ
ー処理する。ホルミルで保護された化合物１.９３ｇ
（５５％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA） C53H79NO13（938）939（M＋H+）
３）３.０ｇ（３.７６ミリモル）を、ギ酸３０mlに溶解
し、過塩素酸０.２mlを加えそして混合物を５０℃で２
時間撹拌する。それから無水酢酸３０mlを、室温で滴加
しそして混合物をさらに３０分撹拌する。それを氷水上
に注加しそして酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し
そして濃縮しそしてそれから残留物をクロマトグラフィ
ー処理する。ホルミルで保護された化合物１.９３ｇ
（５５％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA） C53H79NO13（938）939（M＋H+）
【００６８】実施例２１
【化４２】
実施例２０の化合物０.５ｇ（０.５３ミリモル）を乾燥
ＴＨＦ ３０mlに溶解し、ＰＣｌ5 １３０mg（０.６２ミ
リモル）を加えそして混合物を室温で３０分撹拌する。
ＤＭＦ １０ml中の無水の５−アミノテトラゾール２０
０mg（２.３５ミリモル）の溶液を、反応溶液に加え
る。室温でさらに３時間後に、混合物を濃縮しそして残
留物をクロマトグラフィー処理（９：１のＣＨＣｌ3／
ＭｅＯＨ）する。テトラゾール化合物４００mg（７５
％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C54H80N6O12（1005）1012（M
＋Li+）
ＴＨＦ ３０mlに溶解し、ＰＣｌ5 １３０mg（０.６２ミ
リモル）を加えそして混合物を室温で３０分撹拌する。
ＤＭＦ １０ml中の無水の５−アミノテトラゾール２０
０mg（２.３５ミリモル）の溶液を、反応溶液に加え
る。室温でさらに３時間後に、混合物を濃縮しそして残
留物をクロマトグラフィー処理（９：１のＣＨＣｌ3／
ＭｅＯＨ）する。テトラゾール化合物４００mg（７５
％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C54H80N6O12（1005）1012（M
＋Li+）
【００６９】実施例２２
【化４３】
ホルミル基を分裂するために、実施例２１の化合物３７
０mg（０.３７ミリモル）をＥｔＯＨ ２０mlに溶解し、
１Ｎ ＮａＯＨ溶液２mlを加えそして混合物を室温で６
時間撹拌する。それから、それを濃縮し、水を加えそし
て１Ｎ ＨＣｌを加えてpH２にする。沈澱を吸引濾去し
そしてメタノールに溶解し、溶液を濾過しそして濾液を
再び濃縮する。生成物１７０mg（５３％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C49H80N6O7（865）872（M＋Li
+） 実施例２１および２２に記載した方法によって、実施例
２３および２４の化合物をトリホルミルコール酸から製
造する。
０mg（０.３７ミリモル）をＥｔＯＨ ２０mlに溶解し、
１Ｎ ＮａＯＨ溶液２mlを加えそして混合物を室温で６
時間撹拌する。それから、それを濃縮し、水を加えそし
て１Ｎ ＨＣｌを加えてpH２にする。沈澱を吸引濾去し
そしてメタノールに溶解し、溶液を濾過しそして濾液を
再び濃縮する。生成物１７０mg（５３％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C49H80N6O7（865）872（M＋Li
+） 実施例２１および２２に記載した方法によって、実施例
２３および２４の化合物をトリホルミルコール酸から製
造する。
【００７０】
【表２】
【００７１】実施例２５
【化４４】
アミノ化合物（実施例１９）１５０mg（０.３１ミリモ
ル）、コール酸１３０mg（０.３２ミリモル）、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール８０mg（０.６４ミリモル）お
よびジシクロヘキシルカルボジイミド６５mg（０.３２
ミリモル）を、ＴＨＦ ２０ml中で室温で２４時間撹拌
する。反応混合物を濃縮しそして残留物をシリカゲル
（８：２：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3）上で
クロマトグラフィー処理する。生成物２５０mg（８８
％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C51H85N5O7（880）887（M＋Li
+） 実施例２５に記載した方法によって実施例２６および２
７の化合物が得られる。
ル）、コール酸１３０mg（０.３２ミリモル）、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール８０mg（０.６４ミリモル）お
よびジシクロヘキシルカルボジイミド６５mg（０.３２
ミリモル）を、ＴＨＦ ２０ml中で室温で２４時間撹拌
する。反応混合物を濃縮しそして残留物をシリカゲル
（８：２：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3）上で
クロマトグラフィー処理する。生成物２５０mg（８８
％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C51H85N5O7（880）887（M＋Li
+） 実施例２５に記載した方法によって実施例２６および２
７の化合物が得られる。
【００７２】
【表３】
【００７３】実施例２８
【化４５】
コール酸２.０ｇ（４.９ミリモル）およびトリエチルア
ミン５ml（３６ミリモル）をＴＨＦ １５０mlに溶解し
そしてクロロギ酸エチル１.５ml（１６ミリモル）を０
℃で加える。１５分後に、アミノアセトニトリル塩酸塩
１.５ｇ（１６ミリモル）を加える。混合物を室温で５
時間撹拌する。形成した沈澱を濾去しそして溶液を濃縮
する。粗製生成物のクロマトグラフィー処理（１７：３
のクロロホルム／メタノール）後、生成物１.８ｇ（８
５％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C26H42N2O4（446）453（M＋Li
+）
ミン５ml（３６ミリモル）をＴＨＦ １５０mlに溶解し
そしてクロロギ酸エチル１.５ml（１６ミリモル）を０
℃で加える。１５分後に、アミノアセトニトリル塩酸塩
１.５ｇ（１６ミリモル）を加える。混合物を室温で５
時間撹拌する。形成した沈澱を濾去しそして溶液を濃縮
する。粗製生成物のクロマトグラフィー処理（１７：３
のクロロホルム／メタノール）後、生成物１.８ｇ（８
５％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA／LiCl） C26H42N2O4（446）453（M＋Li
+）
【００７４】実施例２９
【化４６】
ニトリル１.５ｇ（３.３６ミリモル）およびトリブチル
錫アジド３.５ｇ（１０.５ミリモル）を、トルエン１０
０ml中で還流下で２４時間加熱する。反応が終了したと
きに、混合物を真空濃縮しそして残留物を、シリカゲル
（７：３のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフ
ィー処理する。生成物８３０mg（５６％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA） C26H43N5O4（489）490（M＋H+） 実施例２８および２９に記載した方法によって、実施例
３０および３１の化合物を製造した。
錫アジド３.５ｇ（１０.５ミリモル）を、トルエン１０
０ml中で還流下で２４時間加熱する。反応が終了したと
きに、混合物を真空濃縮しそして残留物を、シリカゲル
（７：３のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフ
ィー処理する。生成物８３０mg（５６％）が得られる。 MS（FAB, 3-NBA） C26H43N5O4（489）490（M＋H+） 実施例２８および２９に記載した方法によって、実施例
３０および３１の化合物を製造した。
【００７５】
【表４】
表１は、ウサギからの回腸の刷子縁膜小胞における〔3
Ｈ〕−タウロコレート取り込みの阻害に対する測定値を
示す。参照物質タウロケノデオキシコレート（ＴＣＤ
Ｃ）および特定の試験物質のＩＣ50およびＩＣ50Na値の
割算の商を記載した。
Ｈ〕−タウロコレート取り込みの阻害に対する測定値を
示す。参照物質タウロケノデオキシコレート（ＴＣＤ
Ｃ）および特定の試験物質のＩＣ50およびＩＣ50Na値の
割算の商を記載した。
【００７６】
【表５】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ヴエルナー・クラーマー
ドイツ連邦共和国デー−55130マインツ.
ヘンリー−モイザント−シユトラーセ19
(72)発明者 ギユンター・ヴエス
ドイツ連邦共和国デー−63526エアレン
ゼー．ランゲンゼルボルダーヴエーク35
(56)参考文献 特開 昭52−3051（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07J 43/00
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 式Ｉ Ｇ１−Ｘ−Ｇ２ Ｉ ｛式中、 Ｇ１−ＸがＨ−Ｘまたは式II 【化１】 〔式中、Ｒ(１)は、 Ｈ、分枝鎖状または非分枝鎖状の１０個までの炭素原子
を有するアルキル基またはアルケニル基、３〜８個の炭
素原子を有するシクロアルキル基、置換されていないか
または１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換されて
いるベンジル基、置換されていないかまたは１〜３個の
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルコキシにより置換されているジフェニル
メチル基、置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルコキシにより置換されているトリフェニルメチル
基、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシメチルまたはテトラヒド
ロピラニル基、または基 【化２】 （式中、Ｌは、Ｈ、分枝鎖状または非分枝鎖状の１０個
までの炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、置換さ
れていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシに
より置換されているフェニル基または置換されていない
かまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換され
ているベンジル基である）であり、 Ｒ(２)〜Ｒ(５)は、個々にそしてそれぞれの場合におい
て相互に独立してＨ、−ＯＬ、−ＳＬまたは−ＮＨＬ、
テトラヒドロピラニルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキ
シメトキシ（Ｌは上述した意義を有す）でありそしてＲ
(２)およびＲ(３)またはＲ(４)およびＲ(５)が一緒にな
っている場合は、それぞれがカルボニル基の酸素であ
る〕の基であり、Ｘが単一結合または式III 【化３】 〔式中、 Ａは、分枝鎖状または非分枝鎖状の炭素数が２〜１２の
アルキレン鎖でありそして場合によっては該鎖は−Ｏ
−、−Ｓ−またはフェニレンにより中断されていてもよ
くそしてフェニレン環に対する結合は、オルト−、メタ
−またはパラ−位であり、 Ｂは、分枝鎖状または非分枝鎖状の炭素数が２〜１２の
アルキレン鎖でありそして場合によっては該鎖は−Ｏ
−、−Ｓ−またはフェニレンにより中断されていてもよ
くそしてフェニレン環に対する結合はオルト−、メタ−
またはパラ−位にあり、 Ｌ(１)、Ｌ(２)およびＬ(３)は、同一または異なりそし
てＬの意義を有し、 ｑは０〜５であり、ｒは０または１であり、ｓは０また
は１でありそしてｔは０または１である〕のブリッジ基
であり、 Ｇ２が式IV 【化４】 〔式中、Ｚは 【化５】 （式中、ｍは０〜４であり、ｎは０または１でありそし
てｏは０〜４である）であり、 Ｖは 【化６】 であり、 Ｗは、ＨまたはＶが−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−で
ある場合はまたＯＨであり、 Ｒ(６)〜Ｒ(９)は、Ｒ(２)〜Ｒ(５)において記載した意
義を有す〕の基であり、 Ｇ１−ＸのＸがＧ２のＶと結合している｝のテトラゾー
ル−胆汁酸誘導体。 - 【請求項２】 Ｇ１−ＸがＨ−Ｘまたは式II 【化７】 〔式中、Ｒ(１)は、Ｈ、ホルミル、アセチル、ベンゾイ
ル、メトキシメチルまたはテトラヒドロピラニルであ
り、 Ｒ(２)〜Ｒ(５)は、個々にそして相互に独立してＨ、Ｏ
Ｈ、Ｏ−ホルミル、Ｏ−アセチル、Ｏ−ベンゾイル、メ
トキシメトキシまたはテトラヒドロピラニルオキシであ
りそしてＲ(２)およびＲ(３)またはＲ(４)およびＲ(５)
が一緒になっている場合はそれぞれカルボニル基の酸素
である〕の基であり、 Ｘが共有結合またはブリッジ基 【化８】 の一つであり、 Ｇ２が式IV 【化９】 〔式中 Ｖは−Ｏ−、−ＮＨ−であり、 ＷはＨであり、 Ｚは 【化１０】 （式中、ｍは１〜３であり、ｎは０または１でありそし
てｏは０、１または２である）であり、そして Ｒ(６)〜Ｒ(９)は、Ｒ(２)〜Ｒ(５)において示した意義
を有す〕の基である請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 請求項１記載のテトラゾール−胆汁酸誘
導体を含有する血中脂血低下剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4315368:2 | 1993-05-08 | ||
| DE4315368 | 1993-05-08 |
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