JP2568306B2 - 胆汁酸誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 製剤の経口投与は最も普通で、最も好都合な製剤投与
の様式である。しかし、活性化合物が血流中に入って通
過するには胃腸管内で吸収操作が行われなければならな
い。次いで製剤はその特異的性質に従って身体中に分散
される。しかし、多数の製剤は極めて僅かに吸収される
だけであるかまたは実際には全く吸収されない。そのた
めに経口投与は不可能である。
の様式である。しかし、活性化合物が血流中に入って通
過するには胃腸管内で吸収操作が行われなければならな
い。次いで製剤はその特異的性質に従って身体中に分散
される。しかし、多数の製剤は極めて僅かに吸収される
だけであるかまたは実際には全く吸収されない。そのた
めに経口投与は不可能である。
非吸収性製剤をビタミンB12に結合させることによっ
てそれら製剤の経腸吸収を達成しうることは知られてい
る〔Proceed.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.15（198
8）,Controlled Release Society Inc.,PCT/AU 86/0299
参照）。
てそれら製剤の経腸吸収を達成しうることは知られてい
る〔Proceed.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.15（198
8）,Controlled Release Society Inc.,PCT/AU 86/0299
参照）。
しかし、ビタミンB12によるこの吸収経路の吸収力は
非常に小さいので極めて少量の薬理作用物（pharmaco
n）のみが身体中に導入されうるにすぎない。
非常に小さいので極めて少量の薬理作用物（pharmaco
n）のみが身体中に導入されうるにすぎない。
本発明によれば、吸収性の劣るまたは非吸収性の活性
化合物を吸収性にしそしてそれ故に高い投与量でさえそ
れら物質の経口投与を可能にするのに胆汁酸誘導体が使
用されることが見出された。
化合物を吸収性にしそしてそれ故に高い投与量でさえそ
れら物質の経口投与を可能にするのに胆汁酸誘導体が使
用されることが見出された。
本発明は式Ｉ Ｗ−Ｘ−Ｇ Ｉ の胆汁酸誘導体に関する。これは胆汁酸基Ｇ、活性化合
物部分Ｗおよび該胆汁酸基と活性化合物部分との間にあ
る結合部Ｘからなる。
物部分Ｗおよび該胆汁酸基と活性化合物部分との間にあ
る結合部Ｘからなる。
式Ｉにおいて胆汁酸基Ｇは遊離の天然酸または化学的
に変性された酸の形態での胆汁酸、そのエステルおよび
アミド、その塩形態並びに各アルコール基上で誘導され
た形態である。結合部Ｘは直接結合であるかまたは中間
部であり、実際にはとりわけＸは下記の基： −Ｏ−、−Ｓ−、 −CH2−CH2−、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、 −Ｏ−（CH2）ｎ−、 −Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−、−Ｓ−（CH2）ｎ−Ｓ−、 ｛上記式中 Ｒ（１）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、基 置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1〜C4）−ア
ルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによりモノ〜ト
リ置換されているフェニルまたはベンジル、 Ｒ（２）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、置換されてい
ないかまたはＦ、Cl、Br、（C1〜C4）−アルキルもしく
は（C1〜C4）−アルコキシによりモノ〜トリ置換されて
いるフェニルまたはベンジル、 ｎ＝１〜16、 ｒ＝０〜２そして Ｍ＝−（CH2）ｍ−（ここでｍは０〜６）、（CH＝CH）
ｐ（ここでｐは１、２または３）、−Ｃ≡Ｃ−、 であることができる。
に変性された酸の形態での胆汁酸、そのエステルおよび
アミド、その塩形態並びに各アルコール基上で誘導され
た形態である。結合部Ｘは直接結合であるかまたは中間
部であり、実際にはとりわけＸは下記の基： −Ｏ−、−Ｓ−、 −CH2−CH2−、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、 −Ｏ−（CH2）ｎ−、 −Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−、−Ｓ−（CH2）ｎ−Ｓ−、 ｛上記式中 Ｒ（１）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、基 置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1〜C4）−ア
ルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによりモノ〜ト
リ置換されているフェニルまたはベンジル、 Ｒ（２）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、置換されてい
ないかまたはＦ、Cl、Br、（C1〜C4）−アルキルもしく
は（C1〜C4）−アルコキシによりモノ〜トリ置換されて
いるフェニルまたはベンジル、 ｎ＝１〜16、 ｒ＝０〜２そして Ｍ＝−（CH2）ｍ−（ここでｍは０〜６）、（CH＝CH）
ｐ（ここでｐは１、２または３）、−Ｃ≡Ｃ−、 であることができる。
ＧおよびＷはＸのいずれか一方の端に結合しうる。
Ｗは式 有する基である。
式Ｉを有する好ましい化合物は、式中Ｇが立体的に可
能な全配位をとりうる下記式II 〔上記式中、Ｒ（３）〜Ｒ（８）は同一であるかまたは
相異なっていて下記の意味： Ｗ−Ｘ−への結合（ここで全体的に２個までのＷ−Ｘ
−単位が結合されうる）； Ｒ（３）およびＲ（４）、Ｒ（５）およびＲ（６）、
Ｒ（７）およびＲ（８）はそれぞれの場合において一緒
になってカルボニル基の酸素である； Ｈ、−OL、−SL、−NHL、−NL2、 ｛ここでＬはＨ、１〜10個の炭素原子を有していて分枝
鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和または不飽和
のアルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キル、フェニル基（これは置換されていないかまたは
Ｆ、Cl、Br、（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）
−アルコキシによってモノ〜トリ置換されている）また
はベンジル基（これは置換されていないかまたはＦ、C
l、Br、（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−ア
ルコキシによってモノ〜トリ置換されている）であ
る｝； を有し、そしてＹは−OL、−NHL、−NL2（ここでＬは前
述の意味を有する）、アミノ基を介して結合されている
アミノ酸またはアミノスルホン酸およびその（C1〜C4）
−アルキルエステルおよびアルカリ金属塩もしくはアル
カリ土類金属塩、−OKa（ここでKaは陽イオン例えばア
ルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンあるい
はまた第４アンモニウムイオンである）である〕 であり、 Ｘが −Ｏ−、−Ｓ−、 ｛上記式中、 Ｒ（１）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、基 核において置換されていないかまたはＦ、Cl、Br（C1〜
C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシにより
モノ〜トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 Ｒ（２）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、各場合におい
て置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1〜C4）−
アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによりモノ〜
トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 ｎ＝１〜16、そして Ｍ＝−（CH2）ｍ−（ここでｍ＝２）｝であり、その
際、ＧおよびＷがＸのいずれか一方の端に結合すること
ができる。
能な全配位をとりうる下記式II 〔上記式中、Ｒ（３）〜Ｒ（８）は同一であるかまたは
相異なっていて下記の意味： Ｗ−Ｘ−への結合（ここで全体的に２個までのＷ−Ｘ
−単位が結合されうる）； Ｒ（３）およびＲ（４）、Ｒ（５）およびＲ（６）、
Ｒ（７）およびＲ（８）はそれぞれの場合において一緒
になってカルボニル基の酸素である； Ｈ、−OL、−SL、−NHL、−NL2、 ｛ここでＬはＨ、１〜10個の炭素原子を有していて分枝
鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和または不飽和
のアルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キル、フェニル基（これは置換されていないかまたは
Ｆ、Cl、Br、（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）
−アルコキシによってモノ〜トリ置換されている）また
はベンジル基（これは置換されていないかまたはＦ、C
l、Br、（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−ア
ルコキシによってモノ〜トリ置換されている）であ
る｝； を有し、そしてＹは−OL、−NHL、−NL2（ここでＬは前
述の意味を有する）、アミノ基を介して結合されている
アミノ酸またはアミノスルホン酸およびその（C1〜C4）
−アルキルエステルおよびアルカリ金属塩もしくはアル
カリ土類金属塩、−OKa（ここでKaは陽イオン例えばア
ルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンあるい
はまた第４アンモニウムイオンである）である〕 であり、 Ｘが −Ｏ−、−Ｓ−、 ｛上記式中、 Ｒ（１）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、基 核において置換されていないかまたはＦ、Cl、Br（C1〜
C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシにより
モノ〜トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 Ｒ（２）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、各場合におい
て置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1〜C4）−
アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによりモノ〜
トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 ｎ＝１〜16、そして Ｍ＝−（CH2）ｍ−（ここでｍ＝２）｝であり、その
際、ＧおよびＷがＸのいずれか一方の端に結合すること
ができる。
式Ｉの特に好ましい化合物は式中、Ｇが下記の式II 〔上記式中、Ｒ（３）〜Ｒ（８）は同一であるかまたは
相異なっていて下記の意味： Ｗ−Ｘ−への結合（ここで２個までのＷ−Ｘ−単位が
結合されうる）； Ｈ、−OL、−NHL、 （ここでＬはＨ、１〜６個の炭素原子を有していて、分
枝鎖状または非分枝鎖状であることができる飽和アルキ
ル基、または置換さていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1
〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによ
りモノ〜トリ置換されているフェニル基である）； を有し、そしてＹは−OL、−NHL、−NL2（ここでＬは前
述の意味を有する）、−OKa（ここでKaはアルキル金属
もしくはアルカリ土類金属の陽イオンであるかまたはア
ンモウムイオンである）、 （ここでＲ（９）はメチル、イソプロピル、イソブチ
ル、２−ブチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、
ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、H3CSCH2CH2
−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−である）である〕であ
り、 ＧおよびＷがＸのいずれか一方の端に結合されうる結
合部分Ｘが、 −Ｏ−、 −Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−、 ｛上記式中、 Ｒ（１）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、 各芳香族環が置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、
（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシ
によりモノ〜トリ置換されているフェニルまたはベンジ
ル、 Ｒ（２）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、各場合におい
て置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1〜C4）−
アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによりモノ〜
トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 ｎ＝１〜16、そして Ｍ＝−CH2−CH2−、−CH＝CH−｝であり、そして活性化
合物Ｗが、肝臓選択性医薬作用が所望されるいずれか所
望の製剤であるかまたは吸収改善を計るべき非吸収性製
剤もしくは吸収性の劣る製剤である化合物である。
相異なっていて下記の意味： Ｗ−Ｘ−への結合（ここで２個までのＷ−Ｘ−単位が
結合されうる）； Ｈ、−OL、−NHL、 （ここでＬはＨ、１〜６個の炭素原子を有していて、分
枝鎖状または非分枝鎖状であることができる飽和アルキ
ル基、または置換さていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1
〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによ
りモノ〜トリ置換されているフェニル基である）； を有し、そしてＹは−OL、−NHL、−NL2（ここでＬは前
述の意味を有する）、−OKa（ここでKaはアルキル金属
もしくはアルカリ土類金属の陽イオンであるかまたはア
ンモウムイオンである）、 （ここでＲ（９）はメチル、イソプロピル、イソブチ
ル、２−ブチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、
ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、H3CSCH2CH2
−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−である）である〕であ
り、 ＧおよびＷがＸのいずれか一方の端に結合されうる結
合部分Ｘが、 −Ｏ−、 −Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−、 ｛上記式中、 Ｒ（１）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、 各芳香族環が置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、
（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシ
によりモノ〜トリ置換されているフェニルまたはベンジ
ル、 Ｒ（２）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、各場合におい
て置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1〜C4）−
アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによりモノ〜
トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 ｎ＝１〜16、そして Ｍ＝−CH2−CH2−、−CH＝CH−｝であり、そして活性化
合物Ｗが、肝臓選択性医薬作用が所望されるいずれか所
望の製剤であるかまたは吸収改善を計るべき非吸収性製
剤もしくは吸収性の劣る製剤である化合物である。
本発明はまた式Ｉの化合物の製剤方法にも関する。該
方法は、 ａ）Ｘが直接結合の場合には、原則として知られた手法
によってＧおよびＷの適当な各反応性形態を互いに反応
させるか、または ｂ）Ｘが中間部分である場合には、原則として知られた
手法によって α）Ｇ−ＸおよびＷの各反応性形態を互いに反応させる
か、または β）Ｗ−ＸおよびＧの各反応性形態を互いに反応させ、 ｃ）知られた手法によりあるいはまだ知られていない場
合は本明細書中に詳記される手法によりＧ−ＸおよびＷ
−Ｘを製造する ことからなる。
方法は、 ａ）Ｘが直接結合の場合には、原則として知られた手法
によってＧおよびＷの適当な各反応性形態を互いに反応
させるか、または ｂ）Ｘが中間部分である場合には、原則として知られた
手法によって α）Ｇ−ＸおよびＷの各反応性形態を互いに反応させる
か、または β）Ｗ−ＸおよびＧの各反応性形態を互いに反応させ、 ｃ）知られた手法によりあるいはまだ知られていない場
合は本明細書中に詳記される手法によりＧ−ＸおよびＷ
−Ｘを製造する ことからなる。
ａ）Ｘが直接結合の場合 胆汁酸は遊離形態または保護された形態のいずれかで
用いられる。必要により、保護基の除去およびＣ−24カ
ルボキシル官能基の本発明誘導体への変換はＷへの結合
の後に実施される。アルコール基に対する適当な保護基
は好都合にはアセチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブ
チルジメチルシリルまたはベンジルである。Ｃ−24カル
ボキシル基に対して可能な保護基は種々のアルキルエス
テルまたはベンジルエステルであるが、しかしまた例え
ばオルトエステルでもある。
用いられる。必要により、保護基の除去およびＣ−24カ
ルボキシル官能基の本発明誘導体への変換はＷへの結合
の後に実施される。アルコール基に対する適当な保護基
は好都合にはアセチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブ
チルジメチルシリルまたはベンジルである。Ｃ−24カル
ボキシル基に対して可能な保護基は種々のアルキルエス
テルまたはベンジルエステルであるが、しかしまた例え
ばオルトエステルでもある。
例えば、胆汁酸は好ましくは３−位で、あるいはまた
７−位でも適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン、メチ
レンクロライドまたは酢酸エチルあるいはまたジメチル
ホルムアミド（DMF）またはジメトキシエタン（DME）中
において塩基例えばトリアルキルアミン、ピリジンある
いはまたNaOHの添加の下で室温においてカルボン酸の活
性化形態例えば酸クロライドまたは混合無水物と反応す
る。
７−位でも適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン、メチ
レンクロライドまたは酢酸エチルあるいはまたジメチル
ホルムアミド（DMF）またはジメトキシエタン（DME）中
において塩基例えばトリアルキルアミン、ピリジンある
いはまたNaOHの添加の下で室温においてカルボン酸の活
性化形態例えば酸クロライドまたは混合無水物と反応す
る。
種々の異性体は例えばクロマトグラフィーにより分離
されうる。適当な保護基を用いることにより該反応は選
択的に実施されうる。類似の方法で適当なアミノ胆汁酸
が対応するアミドに変換されうる。ここでもまた該反応
は保護された胆汁酸または遊離胆汁酸を用いて実施され
うる。
されうる。適当な保護基を用いることにより該反応は選
択的に実施されうる。類似の方法で適当なアミノ胆汁酸
が対応するアミドに変換されうる。ここでもまた該反応
は保護された胆汁酸または遊離胆汁酸を用いて実施され
うる。
類似の方法で、本発明のその他の化合物が知られた標
準的手法によって結合されうる。
準的手法によって結合されうる。
ｂ）Ｘが中間部である場合 ここでもまた前記ａ）に記載の手法を用いてＷ−Ｘの
Ｇへの結合またＷのＸ−Ｇへの結合が実施される。好都
合には、ここでも胆汁酸部分は保護されるかまたは保護
されないかのいずれかの状態で用いられる。
Ｇへの結合またＷのＸ−Ｇへの結合が実施される。好都
合には、ここでも胆汁酸部分は保護されるかまたは保護
されないかのいずれかの状態で用いられる。
好ましい製造方法は、Ｗの反応性形態をＸ−Ｇの反応
性形態と反応させることからなる。所望により、該結合
の後に保護基の除去およびＣ−24カルボキシルの本発明
化合物への変換が続けられる。
性形態と反応させることからなる。所望により、該結合
の後に保護基の除去およびＣ−24カルボキシルの本発明
化合物への変換が続けられる。
反応性胆汁酸組成ブロックＸ−Ｇの製造は、例として
コール酸を用いたｃ）の反応スキーム１〜４に示される
とおりである。
コール酸を用いたｃ）の反応スキーム１〜４に示される
とおりである。
ｃ）例としてコール酸を用いた場合の反応性胆汁酸組成
ブロックＸ−Ｇの製造（スキーム１〜４） ジオールHO（CH2）nOHによる３−OH基の置換は、対応
するメシレートを例えばピリジン、ルチジンあるいはま
たトリエチルアミンのような塩基の添加の下において好
ましくは過剰に用いられる適当なジオールと反応させる
ことにより実施される。
ブロックＸ−Ｇの製造（スキーム１〜４） ジオールHO（CH2）nOHによる３−OH基の置換は、対応
するメシレートを例えばピリジン、ルチジンあるいはま
たトリエチルアミンのような塩基の添加の下において好
ましくは過剰に用いられる適当なジオールと反応させる
ことにより実施される。
化合物IVおよびXIの第10H基は標準的手法によりさら
に反応させることができる。すなわち、例えばXIは好ま
しくはクロム（VI）試薬または種種の過マンガン酸カリ
ウム系を用いる酸化剤で対応するカルボン酸XVI〔ここ
でＲ（11）はTHPである〕に変換されうる。対応してそ
の他の保護基もまた適当である。
に反応させることができる。すなわち、例えばXIは好ま
しくはクロム（VI）試薬または種種の過マンガン酸カリ
ウム系を用いる酸化剤で対応するカルボン酸XVI〔ここ
でＲ（11）はTHPである〕に変換されうる。対応してそ
の他の保護基もまた適当である。
Ｒ（11）＝THP、ベンジルｔ−BuMe2Si、ベンジルオキ
シカルボニル（Ｚ）、アセチル アミン類VII、XIIIおよびXVは適当な溶媒好ましくは
メチレンクロライド、トルエンまたはピリジン中で無水
コハク酸を用いてカルボン酸XVIIに置換されうる。
シカルボニル（Ｚ）、アセチル アミン類VII、XIIIおよびXVは適当な溶媒好ましくは
メチレンクロライド、トルエンまたはピリジン中で無水
コハク酸を用いてカルボン酸XVIIに置換されうる。
Ｒ（10）＝Ｈ、THP、ｔ−BuMe2Siアセチル、 ベンジルベンジルオキシカルボニル（Ｚ） スキーム４には３α−配置を有する胆汁酸組成ブロッ
クの製造が記載されている。種々のボラン例えばBH3、
テキシルボランまたは９−BBNがXVIIIの水素化ホウ素化
（hydrobwration）に適している。XVIIIはアルコール基
がスキーム４に記載のように保護された状態で。あるい
はまたTHF、アセチル、ベンジル等で保護された状態で
用いられることができる。
クの製造が記載されている。種々のボラン例えばBH3、
テキシルボランまたは９−BBNがXVIIIの水素化ホウ素化
（hydrobwration）に適している。XVIIIはアルコール基
がスキーム４に記載のように保護された状態で。あるい
はまたTHF、アセチル、ベンジル等で保護された状態で
用いられることができる。
製剤としての使用 胆汁酸は脂質の消化において重要な薬理学的役割を果
す。それらは胆のうを介して肝臓から腸に供給さ、そこ
で脂質の消化においてそれらの薬理作用を発揮する。分
泌された胆汁酸の最多部分は腸肝循環を介して再び回収
される。それらは小腸の腸間膜静脈および肝門静脈系を
介して再び肝臓に達する。腸内での再吸収においては受
動的および能動的な両輸送過程が１種の役割を果す。腸
肝循環において胆汁酸は遊離酸として並びにグリシンお
よびタウリン複合物の形態としての両状態で存在する。
す。それらは胆のうを介して肝臓から腸に供給さ、そこ
で脂質の消化においてそれらの薬理作用を発揮する。分
泌された胆汁酸の最多部分は腸肝循環を介して再び回収
される。それらは小腸の腸間膜静脈および肝門静脈系を
介して再び肝臓に達する。腸内での再吸収においては受
動的および能動的な両輸送過程が１種の役割を果す。腸
肝循環において胆汁酸は遊離酸として並びにグリシンお
よびタウリン複合物の形態としての両状態で存在する。
本発明によれば本発明の化合物Ｉは血流中に吸収され
かつその中を通過するということが見出された。これに
より、胆汁酸の自然再吸収機溝を利用して非吸収性また
は吸収性の劣る製剤の吸収改善を達成することが可能で
ある。
かつその中を通過するということが見出された。これに
より、胆汁酸の自然再吸収機溝を利用して非吸収性また
は吸収性の劣る製剤の吸収改善を達成することが可能で
ある。
さらに、この系は別の重要な性質を有する。すなわち
該系では製剤、特に非吸収性または吸収性製剤が器官選
択性作用すなわち胆汁酸のための輸送機構を有する器官
に関しての選択性作用を達成することが可能になる。こ
の器官選択性作用は例えば腸肝循環の組織において見ら
れる（例えば向肝性作用）、結果として、多くの製剤の
全身性副作用の本質的減少および防止さえも可能にな
る。
該系では製剤、特に非吸収性または吸収性製剤が器官選
択性作用すなわち胆汁酸のための輸送機構を有する器官
に関しての選択性作用を達成することが可能になる。こ
の器官選択性作用は例えば腸肝循環の組織において見ら
れる（例えば向肝性作用）、結果として、多くの製剤の
全身性副作用の本質的減少および防止さえも可能にな
る。
吸収改善または器官選択性作用は多くの製剤例えばペ
プチド、抗生物質、抗ウイルス性物質、抗がん剤、肝臓
保護剤、抗高脂血症剤、利尿剤、降圧剤、レニン阻害
剤、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤および抗糖尿症剤
にとって望ましい。
プチド、抗生物質、抗ウイルス性物質、抗がん剤、肝臓
保護剤、抗高脂血症剤、利尿剤、降圧剤、レニン阻害
剤、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤および抗糖尿症剤
にとって望ましい。
これらの薬理学的に活性な分子はそれらの活性性を下
記の種々の手法で： −本発明による結合された形態Ｗ−Ｘ−Ｇにおいて、 −結合部Ｘを有する胆汁酸基の除去後に、 −ＸおよびＧを有していない遊離形態Ｗにおいて −同時に上記３種の場合において 発揮することができる。
記の種々の手法で： −本発明による結合された形態Ｗ−Ｘ−Ｇにおいて、 −結合部Ｘを有する胆汁酸基の除去後に、 −ＸおよびＧを有していない遊離形態Ｗにおいて −同時に上記３種の場合において 発揮することができる。
式Ｉの化合物は種々の剤形で、好ましくは錠剤、カプ
セルまたは液体の形態で経口投与される。１日当たりの
用量は患者の体重および体質により変わるが、3mg〜500
0mg好ましくは10mg〜500mgの範囲にある。本発明化合物
は薬理学的に許容しうる有機溶媒例えば一価または多価
アルコール例えばエタノールもしくはグリセロール、ト
リアセチン、油状物例えばヒマワリ油、肝油、エーテル
例えばジエチレングリコールジメチルエーテルまたはポ
リエーテル例えばポリエチレングリコール中にあるいは
またその他の薬理学的に許容しうるポリマー担体例えば
ポリビニルピロリドンまたその他の製薬的に許容しうる
添加物例えばデンプン、シクロデキストリンもしくはポ
リサッカライドの存在下に溶解または懸濁した状態で使
用されうる。本発明化合物はさらにその他の製剤物質と
組合せて投与されることができる。
セルまたは液体の形態で経口投与される。１日当たりの
用量は患者の体重および体質により変わるが、3mg〜500
0mg好ましくは10mg〜500mgの範囲にある。本発明化合物
は薬理学的に許容しうる有機溶媒例えば一価または多価
アルコール例えばエタノールもしくはグリセロール、ト
リアセチン、油状物例えばヒマワリ油、肝油、エーテル
例えばジエチレングリコールジメチルエーテルまたはポ
リエーテル例えばポリエチレングリコール中にあるいは
またその他の薬理学的に許容しうるポリマー担体例えば
ポリビニルピロリドンまたその他の製薬的に許容しうる
添加物例えばデンプン、シクロデキストリンもしくはポ
リサッカライドの存在下に溶解または懸濁した状態で使
用されうる。本発明化合物はさらにその他の製剤物質と
組合せて投与されることができる。
本発明はさらに中間体XXII SG−Ｘ−Ｇ XXII にも関する。式中SGはＨであるかまたは慣用の保護基例
えばテトラヒドロピラニル、ベンジル、ｔ−BuMe2Si、
ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）またはアセチルであり
そしてＧおよびＸは下記の意味を有する。
えばテトラヒドロピラニル、ベンジル、ｔ−BuMe2Si、
ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）またはアセチルであり
そしてＧおよびＸは下記の意味を有する。
Ｇは 〔上記式中、Ｒ（３）〜Ｒ（８）は同一であるかまたは
相異なっていて下記の意味： Ｒ（３）およびＲ（４）、Ｒ（５）およびＲ（６）、
Ｒ（７）およびＲ（８）はそれぞれの場合において一緒
になってカルボニル基の酸素である； Ｈ、−OL、−SL、−NHN、 −NL2、 ｛ここでＬはＨ、１〜10個の炭素原子を有していて分枝
鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和または不飽和
アルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、フェニル基（これは置換されていないかまたはＦ、
Cl、Br、（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−ア
ルコキシによってモノ〜トリ置換されている）またはベ
ンジル基（これは置換されていないかまたはＦ、Cl、B
r、（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコ
キシによってモノ〜トリ置換されている）、または、Si
A（１）Ａ（２）Ａ（３）（ここでＡ（１）〜Ａ（３）
は同一であるかまたは相異なっていて、それぞれ（C1〜
C6）−アルキルまたはフェニルである）である｝； を有し、そしてＹは−OL、−NHL、−NL2（ここでＬは前
述の意味を有する）、アミノ基を介して結合されている
アミノ酸またはアミノスルホン酸およびその（C1〜C4）
−アルキルエステル、およびアルカリ金属塩もしくはア
ルカリ土類金属塩、−OKa（ここでKaは陽イオン例えば
アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンある
いはまた第４アンモニウムイオンである）である）であ
り、結合部Ｘは −Ｏ−、−Ｓ−、 −Ｓ−Ｓ−、 −Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−、 ｛上記式中、 Ｒ（１）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、基 核において置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1
〜C8）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによ
りモノ〜トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 Ｒ（２）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、各場合におい
て置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1〜C4）−
アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによりモノ〜
トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 ｎ＝１〜16そして Ｍ＝−（CH2）ｍ−（ここでｍ＝２）｝である。
相異なっていて下記の意味： Ｒ（３）およびＲ（４）、Ｒ（５）およびＲ（６）、
Ｒ（７）およびＲ（８）はそれぞれの場合において一緒
になってカルボニル基の酸素である； Ｈ、−OL、−SL、−NHN、 −NL2、 ｛ここでＬはＨ、１〜10個の炭素原子を有していて分枝
鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和または不飽和
アルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、フェニル基（これは置換されていないかまたはＦ、
Cl、Br、（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−ア
ルコキシによってモノ〜トリ置換されている）またはベ
ンジル基（これは置換されていないかまたはＦ、Cl、B
r、（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコ
キシによってモノ〜トリ置換されている）、または、Si
A（１）Ａ（２）Ａ（３）（ここでＡ（１）〜Ａ（３）
は同一であるかまたは相異なっていて、それぞれ（C1〜
C6）−アルキルまたはフェニルである）である｝； を有し、そしてＹは−OL、−NHL、−NL2（ここでＬは前
述の意味を有する）、アミノ基を介して結合されている
アミノ酸またはアミノスルホン酸およびその（C1〜C4）
−アルキルエステル、およびアルカリ金属塩もしくはア
ルカリ土類金属塩、−OKa（ここでKaは陽イオン例えば
アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンある
いはまた第４アンモニウムイオンである）である）であ
り、結合部Ｘは −Ｏ−、−Ｓ−、 −Ｓ−Ｓ−、 −Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−、 ｛上記式中、 Ｒ（１）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、基 核において置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1
〜C8）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによ
りモノ〜トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 Ｒ（２）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、各場合におい
て置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1〜C4）−
アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによりモノ〜
トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 ｎ＝１〜16そして Ｍ＝−（CH2）ｍ−（ここでｍ＝２）｝である。
これらの中間体は、それを反応させて化合物ＩのＷ−
Ｘ−Ｇを得ようとする場合には、遊離NH2またはOH基の
ためのSGを有する化合物XXIIとして本発明のために通常
用いられる。
Ｘ−Ｇを得ようとする場合には、遊離NH2またはOH基の
ためのSGを有する化合物XXIIとして本発明のために通常
用いられる。
保護基SGは主として化合物ＩおよびXXIIの合成中に存
在するが、しかし通常はXXIIを反応させてＩを得る前に
Ｈである該形態SGに変換される。
在するが、しかし通常はXXIIを反応させてＩを得る前に
Ｈである該形態SGに変換される。
上記中間体SG−Ｘ−Ｇは化合物Ｉの合成のためおよび
基−Ｘ−Ｇを含有するその他の最終生成物例えばビニル
アセテートを有するポリマーの合成のための両者におい
て非常に重要である。
基−Ｘ−Ｇを含有するその他の最終生成物例えばビニル
アセテートを有するポリマーの合成のための両者におい
て非常に重要である。
好ましい中間体XXIIは、式中Ｇが前述の定義を有し、
SGがＨでありそしてＸが −Ｏ（CH2）2-10−Ｏ−、−HN−（CH2）2-10−Ｏ−、 −Ｏ（CH2）2-4−Ｏ（CH2）2-4−Ｏ−、 −HN−（CH2）2-4−Ｏ（CH2）2-4−Ｏ−、 または である化合物である。
SGがＨでありそしてＸが −Ｏ（CH2）2-10−Ｏ−、−HN−（CH2）2-10−Ｏ−、 −Ｏ（CH2）2-4−Ｏ（CH2）2-4−Ｏ−、 −HN−（CH2）2-4−Ｏ（CH2）2-4−Ｏ−、 または である化合物である。
特に好ましい化合物XXIIは、式中Ｇが前述の定義を有
し、SGがＨでありそしてＸが−Ｏ（CH2）2-4−Ｏ−およ
び−HN−（CH2）2-10−Ｏ−である化合物である。
し、SGがＨでありそしてＸが−Ｏ（CH2）2-4−Ｏ−およ
び−HN−（CH2）2-10−Ｏ−である化合物である。
実施例 1.W−Ｘ−Ｇ、Ｘ＝直接結合 実施例 １ デオキシコール酸20g（51mmol）を初めにジオキサン5
0mlおよびピリジン30ml中に導入し、無水酢酸30mlを室
温で加えた。３日後、混合物を蒸発させ残留物を酢酸30
0mlに溶解した。酸化するために、水60ml中の重クロム
酸カリウム14gを加えた。混合物を室温に３日間静置さ
せた。処理のため、水４を加え、混合物をエーテルで
抽出した。（３回）。合一した有機層を硫酸ナトリウム
を用いて乾燥し、蒸発させた。残留物を1N水酸化カリウ
ム水溶液中に溶解した。24時間後、生成物を1N塩酸を用
いて沈澱させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー
（シクロヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝40:100:1溶出）
により“実施例1"の化合物14.0g（35.9mmol70％）を得
た。
0mlおよびピリジン30ml中に導入し、無水酢酸30mlを室
温で加えた。３日後、混合物を蒸発させ残留物を酢酸30
0mlに溶解した。酸化するために、水60ml中の重クロム
酸カリウム14gを加えた。混合物を室温に３日間静置さ
せた。処理のため、水４を加え、混合物をエーテルで
抽出した。（３回）。合一した有機層を硫酸ナトリウム
を用いて乾燥し、蒸発させた。残留物を1N水酸化カリウ
ム水溶液中に溶解した。24時間後、生成物を1N塩酸を用
いて沈澱させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー
（シクロヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝40:100:1溶出）
により“実施例1"の化合物14.0g（35.9mmol70％）を得
た。
実施例 ２ “実施例1"の化合物14.0g（35.9mmol）をジオキサン1
00mlに溶解し、トリ−ｎ−ブチルアミン8.3mlを添加し
た。次いでエチルクロロホルムメートの3.75mlを滴下し
て加えた。30分室温で置いた後、タウリン4.75gを1N水
酸化ナトリウム38mlに溶解した溶液を添加した。24時
間、室温で撹拌した後、混合物を蒸発させて残留物を1N
塩酸400mlおよびエーテルの間に分配した。水層をエー
テルで３回抽出した。合一した有機層を蒸発させ、残留
物を熱エタノールで処理し、溶液を過し濃縮した。そ
こで生成物は結晶化した。“実施例2"の化合物の収量、
9.5g。
00mlに溶解し、トリ−ｎ−ブチルアミン8.3mlを添加し
た。次いでエチルクロロホルムメートの3.75mlを滴下し
て加えた。30分室温で置いた後、タウリン4.75gを1N水
酸化ナトリウム38mlに溶解した溶液を添加した。24時
間、室温で撹拌した後、混合物を蒸発させて残留物を1N
塩酸400mlおよびエーテルの間に分配した。水層をエー
テルで３回抽出した。合一した有機層を蒸発させ、残留
物を熱エタノールで処理し、溶液を過し濃縮した。そ
こで生成物は結晶化した。“実施例2"の化合物の収量、
9.5g。
実施例 ３ ジオキサン25ml中のクロラムプシル（Chlorambucil）
500mgをモレキュラーシーブ（４Å）2gの存在下、室温
でオキザリルクロリド1.5mlを用いて25時間かけて酸塩
化物に変換させた。混合物を蒸発させ、乾燥ジオキサン
15mlで処理した。この溶液を窒素下、ジオキサン60ml中
の“実施例2"の化合物900mgの沸騰溶液に30分かけて滴
下して加えた。５時間還流した後、混合物を蒸発させ、
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた
（クロロホルム／メタノール／酢酸＝12:1:2）の収量、
“実施例3"の化合物、250mg。
500mgをモレキュラーシーブ（４Å）2gの存在下、室温
でオキザリルクロリド1.5mlを用いて25時間かけて酸塩
化物に変換させた。混合物を蒸発させ、乾燥ジオキサン
15mlで処理した。この溶液を窒素下、ジオキサン60ml中
の“実施例2"の化合物900mgの沸騰溶液に30分かけて滴
下して加えた。５時間還流した後、混合物を蒸発させ、
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた
（クロロホルム／メタノール／酢酸＝12:1:2）の収量、
“実施例3"の化合物、250mg。
実施例 ４ 実施例３に記述したように、クロラムプシルの酸塩化
物溶液をクロラムプシル500mgより調製して同様にデオ
キシコール酸400mgと反応させた。シリカゲル上でクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン／酢酸＝
100:90:1、ついでクロロホルム／メタノール＝5:1）に
かけて“実施例4"の化合物350mgを得た。
物溶液をクロラムプシル500mgより調製して同様にデオ
キシコール酸400mgと反応させた。シリカゲル上でクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン／酢酸＝
100:90:1、ついでクロロホルム／メタノール＝5:1）に
かけて“実施例4"の化合物350mgを得た。
実施例 ５ “実施例3"の化合物5mgをジオキサン50μ/ph7.4燐
酸ナトリウム緩衝液15μ（100mmol）中に溶解しNa〔3
H〕BH4100mCi（11.8Ci/mmol）に添加した。室温で２時
間後、5N塩酸20μを加えた。分取TLC（HPTLC TLCプレ
ート、0.5mm、ブタノール／酢酸／水＝9:1:2）にかけ、
“実施例5"の化合物2mCiを得た。
酸ナトリウム緩衝液15μ（100mmol）中に溶解しNa〔3
H〕BH4100mCi（11.8Ci/mmol）に添加した。室温で２時
間後、5N塩酸20μを加えた。分取TLC（HPTLC TLCプレ
ート、0.5mm、ブタノール／酢酸／水＝9:1:2）にかけ、
“実施例5"の化合物2mCiを得た。
実施例 ６ ａ）ナトリウムアジド6.2g（95.1mmol）を乾燥MF1中
の“実施例10"の化合物43.6g（89.6mmol）の溶液に加
え、混合物を130℃で45分撹拌した。冷却後、混合物を
水中に注ぎ入れジエチルエーテルを用い３回抽出した。
合一有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ついで
蒸発させた。
の“実施例10"の化合物43.6g（89.6mmol）の溶液に加
え、混合物を130℃で45分撹拌した。冷却後、混合物を
水中に注ぎ入れジエチルエーテルを用い３回抽出した。
合一有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ついで
蒸発させた。
ｂ）エステル化は、“実施例11b"と同様にして行なっ
た。シリカゲル上クロマトグラフィー（シクロヘキサン
／酢酸エチル1:1）にかけ“実施例6"のアジド18.9g（4
2.2mmol,47％）を得た。
た。シリカゲル上クロマトグラフィー（シクロヘキサン
／酢酸エチル1:1）にかけ“実施例6"のアジド18.9g（4
2.2mmol,47％）を得た。
C25H41N3O4（447）MS（FAB,3−NBA/LiCl）:454（Ｍ＋Li
+）ｏ 実施例 ７ “実施例6"の化合物3.0g（6.7mmol）をメタノール100
mlに溶解してPd/C2gを用いて室温常圧で水素添加した。
触媒をし取り、液を蒸発させた。シリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけ“実施例7"のアミン1.6g（3.8m
mol,57％）を得た。
+）ｏ 実施例 ７ “実施例6"の化合物3.0g（6.7mmol）をメタノール100
mlに溶解してPd/C2gを用いて室温常圧で水素添加した。
触媒をし取り、液を蒸発させた。シリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけ“実施例7"のアミン1.6g（3.8m
mol,57％）を得た。
C25H63NO4（421）MS（FAB）:422（Ｍ＋H+）ｏ 実施例 10 メタンスルホニルクロリド23.1ml（0.294mol）をピリ
ジン500ml中のコール酸100g（0.245mol）に０℃で滴下
して加えた。混合物を０℃で30分撹拌し、室温で２時間
撹拌した。混合物を水3000mlに濃硫酸400mlを溶解した
溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合一有機
層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し蒸発させた。シリ
カゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘ
キサン／酢酸＝5:5:1）にかけ、“実施例10"の化合物を
定量的に得た。分取目的のために、それより以上の精製
は必要としなかった。
ジン500ml中のコール酸100g（0.245mol）に０℃で滴下
して加えた。混合物を０℃で30分撹拌し、室温で２時間
撹拌した。混合物を水3000mlに濃硫酸400mlを溶解した
溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合一有機
層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し蒸発させた。シリ
カゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘ
キサン／酢酸＝5:5:1）にかけ、“実施例10"の化合物を
定量的に得た。分取目的のために、それより以上の精製
は必要としなかった。
実施例 11 ａ）“実施例10"の化合物119g（0.245mol）をエチレン
グリコール500ml/ピリジン100ml中で100℃で２時間加熱
した。混合物は水1500ml/濃硫酸100mlの水溶液中に注ぎ
入れて酢酸エチルを用いて３回抽出した。合一有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
グリコール500ml/ピリジン100ml中で100℃で２時間加熱
した。混合物は水1500ml/濃硫酸100mlの水溶液中に注ぎ
入れて酢酸エチルを用いて３回抽出した。合一有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
ｂ）エステル化のために、残留物を1100mlのメタノール
性塩化水素（メタノール1000mlにアセチルクロリド100m
lを滴加して調製した）に溶解し、室温で一夜撹拌し
た。溶液を水2000mlに注ぎ入れ、エーテルを用い３回抽
出した。合一有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸
発させ、次いでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／メタノール＝10:1）にかけ、“実
施例11"の化合物、37.1g（0.08mol,33％）を得た。
性塩化水素（メタノール1000mlにアセチルクロリド100m
lを滴加して調製した）に溶解し、室温で一夜撹拌し
た。溶液を水2000mlに注ぎ入れ、エーテルを用い３回抽
出した。合一有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸
発させ、次いでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／メタノール＝10:1）にかけ、“実
施例11"の化合物、37.1g（0.08mol,33％）を得た。
C27H46O6（466）、MS（FAB,3−NBA/Lil）:473（Ｍ＋L
i+）。
i+）。
生成物は、３α−異性体を10％まで含有していて、場
合によっては適当な誘導物とした後除去することができ
る。
合によっては適当な誘導物とした後除去することができ
る。
第１表の化合物は、実施例11と同様にして調製され
た。（β−異性体は、相対的に少量のα−異性体のほか
に支配的な量で得られた）。
た。（β−異性体は、相対的に少量のα−異性体のほか
に支配的な量で得られた）。
実施例 19 メタンスルホニルクロリド6.6mol（0.084mol）をピリ
ジン150ml中の“実施例11"の化合物、37.1g（0.08mol）
に０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で15分撹拌し、
室温で１時間撹拌した。反応混合物を水500mlに注ぎい
れ、酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させてシリカゲル上のク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン＝3:
1）にかけ、“実施例19"の化合物、メシレートの37.7g
（0.07mol,87％）を得た。
ジン150ml中の“実施例11"の化合物、37.1g（0.08mol）
に０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で15分撹拌し、
室温で１時間撹拌した。反応混合物を水500mlに注ぎい
れ、酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させてシリカゲル上のク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン＝3:
1）にかけ、“実施例19"の化合物、メシレートの37.7g
（0.07mol,87％）を得た。
C28H48O8S（544）、MS（FAB,3−NBA/Lil）:551（Ｍ＋Li
+）。
+）。
実施例 20 “実施例19"、メシレート37.7g（0.07mol）を乾燥DMS
O150ml中のナトリウムアジド4.95g（0.076mol）と共に7
0℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、
酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をトルエンを用いて
処理してトルエンを再びロータリーエバポレーターで除
去した。（２回）。収量、“実施例20"（定量的収率）
の化合物34.5g。該アジドは、さらに精製することなく
直接に次工程で反応させた。
O150ml中のナトリウムアジド4.95g（0.076mol）と共に7
0℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、
酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をトルエンを用いて
処理してトルエンを再びロータリーエバポレーターで除
去した。（２回）。収量、“実施例20"（定量的収率）
の化合物34.5g。該アジドは、さらに精製することなく
直接に次工程で反応させた。
実施例 21 “実施例20"の化合物31.1g（0.063mol）をPd/Cの20g
を含む酢酸エチル500ml中で室温、常圧で水素添加し
た。触媒をし去り、液を蒸発させた。シリカゲル上
のクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール/NEt3
＝5:1:1）にかけ“実施例21"のアミン21.0g（0.045mol,
71％）を得た。
を含む酢酸エチル500ml中で室温、常圧で水素添加し
た。触媒をし去り、液を蒸発させた。シリカゲル上
のクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール/NEt3
＝5:1:1）にかけ“実施例21"のアミン21.0g（0.045mol,
71％）を得た。
C27H47NO5（465）、MS（FAB,3−NBA/Lil）:472（Ｍ＋Li
+）。
+）。
第２表の化合物は、実施例19〜21と同様にして調製し
た。
た。
コール酸と同様にして、他の胆汁酸は実施例10〜28に
従って反応させて第３表のような化合物を得た。
従って反応させて第３表のような化合物を得た。
ａ）デオキシコール酸から出発 ｂ）キノデオキシコール酸から出発 ｃ）リトコール酸から出発 実施例 47 実施例47a）（Ｒ（10）＝Ｈ） “実施例21"の化合物2.0g（4.3mmol）を、THF25ml/ト
リエチルアミン5mlのコハク酸無水物の430ml（4.3mmo
l）と共に室温で30分撹拌した。反応混合物を2N塩酸に
注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して“実施例47a"
（Ｒ（10）＝Ｈ）の化合物2.4g（4.2mmol,98％）を得
た。C31H51NO8（565）:MS（FAB,3−NBA/LiI）:578（Ｍ
＋2Li+−Ｈ） 実施例47b）（Ｒ（10））＝ｔ−BuMe2Si） “実施例47b）”の化合物は、“実施例58"の化合物か
ら全く47a）と同様にして得られた。
リエチルアミン5mlのコハク酸無水物の430ml（4.3mmo
l）と共に室温で30分撹拌した。反応混合物を2N塩酸に
注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して“実施例47a"
（Ｒ（10）＝Ｈ）の化合物2.4g（4.2mmol,98％）を得
た。C31H51NO8（565）:MS（FAB,3−NBA/LiI）:578（Ｍ
＋2Li+−Ｈ） 実施例47b）（Ｒ（10））＝ｔ−BuMe2Si） “実施例47b）”の化合物は、“実施例58"の化合物か
ら全く47a）と同様にして得られた。
実施例47c）（Ｒ（10）＝テトラヒドロピラニル＝THP） “実施例47C）”の化合物は、“実施例55"の化合物か
ら全く47a）と同様にして得られた。
ら全く47a）と同様にして得られた。
実施例 48 アセチルクロリド20.3ml（0.284mol）をピリジン750m
l中のコール酸メチルの100g（0.237mol）に０℃で滴下
して加えた。室温で２時間撹拌した後、アセチルクロリ
ドの3.4ml（0.047mol）を再び０℃で加えて、混合物を
さらに１時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上
のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝
1.5:1）にかけて“実施例48"のモノアセテート、95.8g
（0.206mol,87％）を得た。
l中のコール酸メチルの100g（0.237mol）に０℃で滴下
して加えた。室温で２時間撹拌した後、アセチルクロリ
ドの3.4ml（0.047mol）を再び０℃で加えて、混合物を
さらに１時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上
のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝
1.5:1）にかけて“実施例48"のモノアセテート、95.8g
（0.206mol,87％）を得た。
実施例 49 “実施例48"のモノアセテートの5.g（0108mol）をジ
クロロメタン250ml/ジヒドロピラン250mlの溶液に溶解
し、ピリジニウムトルエン−４−スルホネートの10gを
室温で加えて混合物を室温で２日撹拌した。反応溶液を
ジエチルエーテルの1500mlを用いて希釈し、有機層を半
ば飽和した塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥した。溶媒を除去し“実施例4
9"のビス−THPエーテルの75g（定量的）を得て、これは
さらに精製することなく次の工程で使用された。
クロロメタン250ml/ジヒドロピラン250mlの溶液に溶解
し、ピリジニウムトルエン−４−スルホネートの10gを
室温で加えて混合物を室温で２日撹拌した。反応溶液を
ジエチルエーテルの1500mlを用いて希釈し、有機層を半
ば飽和した塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥した。溶媒を除去し“実施例4
9"のビス−THPエーテルの75g（定量的）を得て、これは
さらに精製することなく次の工程で使用された。
実施例 50 炭酸カリウムの37.8g（0.275mol）を室温で乾燥メタ
ノール300ml中の“実施例49"の化合物46.6（約0.055mo
l）に室温で加え、混合物を３時間撹拌した。溶媒を大
部分除去して残留物を2N塩酸／トルエン中に注ぎ入れ
た。水層をトルエンを用いて２回抽出し、合一有機層を
水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝3:2）にかけ、“実施例50"の化合物28.8g（0.049
mmol、89％）を得た。
ノール300ml中の“実施例49"の化合物46.6（約0.055mo
l）に室温で加え、混合物を３時間撹拌した。溶媒を大
部分除去して残留物を2N塩酸／トルエン中に注ぎ入れ
た。水層をトルエンを用いて２回抽出し、合一有機層を
水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝3:2）にかけ、“実施例50"の化合物28.8g（0.049
mmol、89％）を得た。
C35H58O7（590）、MS（FAB,3−NBA/Lil）:597（Ｍ＋L
i+）。
i+）。
実施例 51 “実施例51"のメシレート30.3g（0.045mol、94％）は
実施例10と同様にして“実施例50"の化合物28.8g（0.04
8mol）から得た。
実施例10と同様にして“実施例50"の化合物28.8g（0.04
8mol）から得た。
実施例 52 ａ）“実施例51"のメシレート46.0g（0.068mol）を、エ
チレングリコール300ml/トリエチルアミン75mlと共に２
時間半還流下に加熱した。反応混合物を1N塩酸に注ぎ入
れ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合一有機層を水
で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を除去した。残留物をトル
エンで処理し、溶液を蒸発させた。
チレングリコール300ml/トリエチルアミン75mlと共に２
時間半還流下に加熱した。反応混合物を1N塩酸に注ぎ入
れ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合一有機層を水
で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を除去した。残留物をトル
エンで処理し、溶液を蒸発させた。
ｂ）残留物を乾燥メタノール500mlに溶解し、炭酸カリ
ウム40.0gを加えて混合物を室温で１時間半撹拌した。
反応混合物を真空において大部分のメタノールを留去
し、残留物を2N塩酸／トルエンに注いだ。水層をトルエ
ンで２回抽出して合一有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発
させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（シクロヘキサン／酢酸エチル＝2:1）にかけ“実施例5
2"の化合物の25.6g（0.040mol、60％）を得た。
ウム40.0gを加えて混合物を室温で１時間半撹拌した。
反応混合物を真空において大部分のメタノールを留去
し、残留物を2N塩酸／トルエンに注いだ。水層をトルエ
ンで２回抽出して合一有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発
させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（シクロヘキサン／酢酸エチル＝2:1）にかけ“実施例5
2"の化合物の25.6g（0.040mol、60％）を得た。
C37H62O8（634）、MS（FAB,3−NBA,3−NBA/Lil）:641
（Ｍ＋Li+）。
（Ｍ＋Li+）。
実施例 53 “実施例53"の化合物は、実施例19と同様にして得
た。
た。
実施例 54 “実施例54"の化合物は、“実施例20"と同様にして得
た。
た。
実施例 55 “実施例55"の化合物は、“実施例21"と同様にして得
た。
た。
C37H63O7（634）、MS（FAB,3−NBA/Lil）:640（Ｍ＋L
i+）。
i+）。
実施例 56 第３−ブチルジメチルシリトリフレート31.2ml（0.13
6mol）を“実施例19"の化合物24.5gとジクロロメタン15
0ml中の2,6−ジメチルピリジン26.4ml（0.227mol）溶液
に０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で15分撹拌して
室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回抽出
した。合一有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、
蒸発させた。シリカゲル上を用いて乾燥し、蒸発させ
た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル／シクロヘキセン＝1:3）で“実施例56"の
化合物23.5g（0.03mol、67％）を得た。
6mol）を“実施例19"の化合物24.5gとジクロロメタン15
0ml中の2,6−ジメチルピリジン26.4ml（0.227mol）溶液
に０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で15分撹拌して
室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回抽出
した。合一有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、
蒸発させた。シリカゲル上を用いて乾燥し、蒸発させ
た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル／シクロヘキセン＝1:3）で“実施例56"の
化合物23.5g（0.03mol、67％）を得た。
C40H78O6Si2S（772）、MS（FAB,3−NBA/Lil）:779（Ｍ
＋Li+）。
＋Li+）。
実施例 57 “実施例56"の化合物23.4g（0.03mol）を実施例20と
同様にして“実施例57"のアジドに定量的に転換した。
同様にして“実施例57"のアジドに定量的に転換した。
実施例 58 “実施例57"のアジドを実施例21と同様にして水素添
加した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／メタノール/NEt3＝18:1:1）にかけた後、実施例56
の0.03molに応答して収量10g（0.014mmol、48％）で
“実施例58"の化合物を得た。
加した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／メタノール/NEt3＝18:1:1）にかけた後、実施例56
の0.03molに応答して収量10g（0.014mmol、48％）で
“実施例58"の化合物を得た。
C39H75NO5Si2（693）、MS（FAB,3−NBA/LiI）:700（Ｍ
＋Li+）。
＋Li+）。
実施例 59 “実施例21"の化合物500mg（1.07mmol）およびテトラ
エチルオルトチタネエート76mg（0.33mmol）の乾燥ベン
ジルアルコール10ml中の溶液を100℃で８時間、撹拌し
た。冷却後、酢酸エチル100mlを加えた。混合物を1N塩
酸で振盪して抽出し（１回）。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥して蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／メタノール/NEt3、5:1:1）にかけ
“実施例59"のベンジルエステル、360mg（6.64mmol、62
％）を得た。
エチルオルトチタネエート76mg（0.33mmol）の乾燥ベン
ジルアルコール10ml中の溶液を100℃で８時間、撹拌し
た。冷却後、酢酸エチル100mlを加えた。混合物を1N塩
酸で振盪して抽出し（１回）。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥して蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／メタノール/NEt3、5:1:1）にかけ
“実施例59"のベンジルエステル、360mg（6.64mmol、62
％）を得た。
C33H51NO5（541）、MS（FAB）:542（Ｍ＋H+）。
実施例 60 実施例 60a “実施例11"の化合物42g（0.09mol）をＮ−エチルジ
イソプロピルアミン270ml中のベンジンブロミド61.5g
（0.36mol）と共に100℃（浴温）で３時間撹拌した。次
いで反応生成物を水1.8および濃硫酸180mlの混合物に
注ぎ入れ、酢酸エチルを用いて２回抽出した。合一有機
層を1N塩酸、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液でそ
れぞれ１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル上の酢酸エチル／シクロヘキ
サン＝1:1用いるクロマトグラフィーにかけ、“実施例6
0a"の化合物14.54g（0.026mol、29.0％）を得た。
イソプロピルアミン270ml中のベンジンブロミド61.5g
（0.36mol）と共に100℃（浴温）で３時間撹拌した。次
いで反応生成物を水1.8および濃硫酸180mlの混合物に
注ぎ入れ、酢酸エチルを用いて２回抽出した。合一有機
層を1N塩酸、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液でそ
れぞれ１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル上の酢酸エチル／シクロヘキ
サン＝1:1用いるクロマトグラフィーにかけ、“実施例6
0a"の化合物14.54g（0.026mol、29.0％）を得た。
C34H52O6（556）、MS（FAB,3−NBA/LiCl）:563（Ｍ＋Li
+）。
+）。
実施例 60b “実施例60a"の16.14g（0.029mol）をメタノール450m
lに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液の37ml（0.037mo
l）を加え混合物を８時間還流下に加熱した。ついでメ
タノールをロータリーエボパレーターで除去し、残留物
を水320mlに溶解し1N塩酸水溶液37ml（0.037mol）を加
えた。生成した酸を酢酸エチルを用いて２回抽出した。
合一有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発させた。結晶性の残留物をジイソプロピルエ
ーテル150mlで摩砕しサクソンで過し真空で乾燥し
た。融点144〜146℃の実施例60bの化合物16.85g（0.025
mol、88.0％）が得られた。
lに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液の37ml（0.037mo
l）を加え混合物を８時間還流下に加熱した。ついでメ
タノールをロータリーエボパレーターで除去し、残留物
を水320mlに溶解し1N塩酸水溶液37ml（0.037mol）を加
えた。生成した酸を酢酸エチルを用いて２回抽出した。
合一有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発させた。結晶性の残留物をジイソプロピルエ
ーテル150mlで摩砕しサクソンで過し真空で乾燥し
た。融点144〜146℃の実施例60bの化合物16.85g（0.025
mol、88.0％）が得られた。
C33H50O6（542）、MS（FAB,3−NBA/TFA）:565（Ｍ＋N
a+）。
a+）。
実施例 60c ａ）酸無水物生成 “実施例60b"の13.8g（0.0254mol）は、テトラヒドロ
フラン250mlおよびトリエチルアミンの7.69g（0.0762mo
l）に溶解した。2,6−ジクロロペンゾイルクロリド6.28
g（0.03mol）を室温で滴下し加え、次いで混合物を３時
間還流下、撹拌した。
フラン250mlおよびトリエチルアミンの7.69g（0.0762mo
l）に溶解した。2,6−ジクロロペンゾイルクロリド6.28
g（0.03mol）を室温で滴下し加え、次いで混合物を３時
間還流下、撹拌した。
ｂ）エステル生成 前工程ａ）で得られたあ酸無水物溶液を＋10℃に冷却
し、引続き第３ブタノールの28.12g（0.38mol）および
４−ジメチルアミノピリジンの3.1g（0.0254mol）を加
え、次いで混合物を１時間かけて沸騰まで加熱して還流
下、４時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下、テト
ラヒドロフランの大部分を除去した。残留物を酢酸エチ
ルで処理し、該溶液を水で３回完全に洗浄し硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上の酢
酸エチル／シクロヘキサン＝1:1を用いるクロマトグラ
フィーにかけて“実施例60c"の化合物6.85g（0.0114mo
l、45.0％）融点79〜80℃を得た。
し、引続き第３ブタノールの28.12g（0.38mol）および
４−ジメチルアミノピリジンの3.1g（0.0254mol）を加
え、次いで混合物を１時間かけて沸騰まで加熱して還流
下、４時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下、テト
ラヒドロフランの大部分を除去した。残留物を酢酸エチ
ルで処理し、該溶液を水で３回完全に洗浄し硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上の酢
酸エチル／シクロヘキサン＝1:1を用いるクロマトグラ
フィーにかけて“実施例60c"の化合物6.85g（0.0114mo
l、45.0％）融点79〜80℃を得た。
実施例 60d 酢酸エチル250ml中の“実施例60c"の化合物7.14g（0.
0119ml）を室温および常圧、Pd/C触媒1.5g（10％）上で
水素添加した。水素吸収完了後、触媒を過して液は
蒸発させた。“実施例60d"の化合物6.0g（0.0117mol、9
8.9％）が得られた。
0119ml）を室温および常圧、Pd/C触媒1.5g（10％）上で
水素添加した。水素吸収完了後、触媒を過して液は
蒸発させた。“実施例60d"の化合物6.0g（0.0117mol、9
8.9％）が得られた。
C30H52O6（508）、MS（FAB,3−NBA/LiCl）:515（Ｍ＋Li
+）。
+）。
実施例 60e “実施例60e"の化合物は、実施例19〜28と同様にして
“実巣例60d"の化合物から調製された。
“実巣例60d"の化合物から調製された。
C30H35NO5（507）;MS（FAB,3−NBA/LiCl）:514（ML
i+）。
i+）。
実施例 61 コール酸メチル42.2g（0.1mol）、Ｎ−エチルジイソ
プロピルアミン300ml（1.8mol）およびアリルブロミド1
0ml（0.12mol）を還流下８時間加熱した。反応時間の各
々の１時間の後に、アリルブロミド5mlを各々の場合に
おいて加えた（TLCチェック、シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝1:1）。反応混合物を濃硫酸400ml/水2000ml中に
注ぎ入れ、酢酸エチルを用いて３回抽出した。合一有機
層をそれぞれの場合、1N塩素、水および飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を除去して残留物をシリカル上のクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝4:1→3:1→2:1）
にかけ、“実施例61"の化合物21.91g（0.047mol、47
％）を得た。
プロピルアミン300ml（1.8mol）およびアリルブロミド1
0ml（0.12mol）を還流下８時間加熱した。反応時間の各
々の１時間の後に、アリルブロミド5mlを各々の場合に
おいて加えた（TLCチェック、シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝1:1）。反応混合物を濃硫酸400ml/水2000ml中に
注ぎ入れ、酢酸エチルを用いて３回抽出した。合一有機
層をそれぞれの場合、1N塩素、水および飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を除去して残留物をシリカル上のクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝4:1→3:1→2:1）
にかけ、“実施例61"の化合物21.91g（0.047mol、47
％）を得た。
C28H48O5（462）、MS（FAB,3−NBA/LiCl）:469（Ｍ＋Li
+）。
+）。
実施例 62 （１） テキシルボラン（thexy1 vborane）の調製:2,3
−ジメチルブテンのTHF中の１モル溶液85mlをアルゴン
雰囲気下、０℃で１モルのBH3.THF溶液（THF）85mlに滴
下して加えた。
−ジメチルブテンのTHF中の１モル溶液85mlをアルゴン
雰囲気下、０℃で１モルのBH3.THF溶液（THF）85mlに滴
下して加えた。
（２） ハイドロボレイション:THF25ml中のオレフィン
“実施例61"8.6g（18.59mmol）を０℃で（１）により調
製した溶液に滴下して加えた。０℃で３時間保持後、混
合物を室温に戻るにまかせた（TLCでチェックしなが
ら）。室温で16時間後、新しく調製したテキシルボラン
溶液（THF）を滴下して加えた。混合物を再び室温で撹
拌した。出発物質がもはや検出されなくなった時、反応
混合物をアルゴン雰囲気下、強力な撹拌下に注意深く水
酸化ナトリウム水溶液に移した（ボランの１当量に対し
水酸化ナトリウムの１当量）。次いで氷冷しつつ30％過
酸化水素水溶液を加えた（ボラン１当量に対し21当
量）。０℃で20分後、混合物を50℃に30分温めた。より
良い分離のために飽和塩化ナトリウム溶液を加えた。水
層を酢酸エチルで２回抽出し、合一有機層を飽和亜硫酸
水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、次いで塩化ナトリウ
ム溶液で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を除去してシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸
エチル→酢酸エチル／メタノール＝20:1）にかけ“実施
例62"の化合物5.0g（10.4mmol、56％）を得た。
“実施例61"8.6g（18.59mmol）を０℃で（１）により調
製した溶液に滴下して加えた。０℃で３時間保持後、混
合物を室温に戻るにまかせた（TLCでチェックしなが
ら）。室温で16時間後、新しく調製したテキシルボラン
溶液（THF）を滴下して加えた。混合物を再び室温で撹
拌した。出発物質がもはや検出されなくなった時、反応
混合物をアルゴン雰囲気下、強力な撹拌下に注意深く水
酸化ナトリウム水溶液に移した（ボランの１当量に対し
水酸化ナトリウムの１当量）。次いで氷冷しつつ30％過
酸化水素水溶液を加えた（ボラン１当量に対し21当
量）。０℃で20分後、混合物を50℃に30分温めた。より
良い分離のために飽和塩化ナトリウム溶液を加えた。水
層を酢酸エチルで２回抽出し、合一有機層を飽和亜硫酸
水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、次いで塩化ナトリウ
ム溶液で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を除去してシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸
エチル→酢酸エチル／メタノール＝20:1）にかけ“実施
例62"の化合物5.0g（10.4mmol、56％）を得た。
Rf（酢酸エチル）:0.18。
C28H48O6（480）;MS（FAB,3−NBA/LiCl）:487（Ｍ＋L
i+）。
i+）。
その上第２アルコールが得られた。
Rf（酢酸エチル）:0.27。
実施例 63 “実施例63"の化合物は、実施例19〜28と同様にして
“実施例62"の化合物から得られた。
“実施例62"の化合物から得られた。
（３−Ｃでα−配置を有するＸ−Ｇ） C28H48NO5（479）;MS（FAB,3−NBA/LICl）:486（Ｍ＋Li
+）。
+）。
実施例 64 工程ａ） “実例例11"の化合物75g（0.161mol）を乾燥ジクロロ
メタン500ml中の４−ジメチルアミノピリジン21.6g（0.
177mol）および第３ブチルジメチルシリルクロリド26.7
g（0.177mol）と４時間、室温で撹拌した。反応混合物
を水中に注ぎ入れ酢酸エチルで３回抽出した。合一有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シリルエ
ーテルの収量、93.6g（定量的）であった。分取目的の
ためにそれ以上の精製の必要はなかった。
メタン500ml中の４−ジメチルアミノピリジン21.6g（0.
177mol）および第３ブチルジメチルシリルクロリド26.7
g（0.177mol）と４時間、室温で撹拌した。反応混合物
を水中に注ぎ入れ酢酸エチルで３回抽出した。合一有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シリルエ
ーテルの収量、93.6g（定量的）であった。分取目的の
ためにそれ以上の精製の必要はなかった。
C33H60O6Si;MS（FAB,3−NBA/LiCl）:587（Ｍ＋Li+）。
工程ｂ） 無水酢酸の4.1ml（0.043mol）を乾燥ピリジン100ml中
の工程ａ）により得たシリルエーテルの10g（0.0172mo
l）および４−ジメチルアミノピリジン5.3g（0.043mo
l）に０℃で滴下して加えた。混合物を室温で４時間撹
拌した。反応混合物を水中に注いで、酢酸エチルで３回
抽出した。合一有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発さ
せ、クロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン
＝1:3）にかけジアセテートの10g（0.015mol、87.7％あ
を得た。
の工程ａ）により得たシリルエーテルの10g（0.0172mo
l）および４−ジメチルアミノピリジン5.3g（0.043mo
l）に０℃で滴下して加えた。混合物を室温で４時間撹
拌した。反応混合物を水中に注いで、酢酸エチルで３回
抽出した。合一有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発さ
せ、クロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン
＝1:3）にかけジアセテートの10g（0.015mol、87.7％あ
を得た。
C37H64O8Si（664）;MS（FAB,3−NBA/LiCl）671（Ｍ＋Li
+）。
+）。
工程ｃ） 工程ｂ）によって得られたジアセテート10g（0.015mo
l）をテトラヒドロフラン100ml中のテトラブチルアンモ
ニウムフロリド5.2g（0.0165mol）と室温で１時間撹拌
した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回
抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させた。アルコールの収量は定量的であった。それ以
上の精製は、分取目的に対しても必要ではなかった。
l）をテトラヒドロフラン100ml中のテトラブチルアンモ
ニウムフロリド5.2g（0.0165mol）と室温で１時間撹拌
した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回
抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させた。アルコールの収量は定量的であった。それ以
上の精製は、分取目的に対しても必要ではなかった。
C31H50O6（550）;MS（FAB,3−NBA/LiCl）:557（Ｍ＋L
i+）。
i+）。
工程ｄ） 工程ｃ）により得られたアルコール7.35g（0.0133mo
l）を乾燥ジメチルホルムアミド150ml中のピリジニウム
ジクロメート50g（0.03133mol）と室温で24時間撹拌し
た。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルを
用い３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー
により（酢酸エチル／シクロヘキサン＝9:1）“実施例6
4"の化合物5.1g（0.009mol、58％）を得た。
l）を乾燥ジメチルホルムアミド150ml中のピリジニウム
ジクロメート50g（0.03133mol）と室温で24時間撹拌し
た。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルを
用い３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー
により（酢酸エチル／シクロヘキサン＝9:1）“実施例6
4"の化合物5.1g（0.009mol、58％）を得た。
C31H48O9（564）;MS（FAB,3−NBA/LiC）:571（Ｍ＋
i+）。
i+）。
3.W−Ｘ−Ｇ、Ｘ＝中間体メンバー 実施例 65 エチルクロロホルメート0.62ml（6.44mmol）をTHF100
ml/トリエチルアミン20mlの溶液中のクロラムブシル（C
hlorambucil）（Sigma）1.96g（6.44mmol）に０℃で滴
下して加え、混合物を15分撹拌した。THFに溶解した
“実施例21"の化合物3.0g（6.44mmol）を０℃で滴下し
て加え、次いで混合物を室温で30分撹拌した。反応混合
物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルを用いて３回抽出した。
合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。
シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタ
ノール＝9:1）にかけ“実施例65"の化合物3.9g（5.2mmo
l、81％）を得た。融点:45〜50℃。
ml/トリエチルアミン20mlの溶液中のクロラムブシル（C
hlorambucil）（Sigma）1.96g（6.44mmol）に０℃で滴
下して加え、混合物を15分撹拌した。THFに溶解した
“実施例21"の化合物3.0g（6.44mmol）を０℃で滴下し
て加え、次いで混合物を室温で30分撹拌した。反応混合
物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルを用いて３回抽出した。
合一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。
シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタ
ノール＝9:1）にかけ“実施例65"の化合物3.9g（5.2mmo
l、81％）を得た。融点:45〜50℃。
C46H64Cl2N2O6（750）、MS（FAB,3−NBA/Lil）:751（Ｍ
＋Li+）。
＋Li+）。
実施例 66 1N水酸化ナトリウム水溶液5mlをエタノール20ml中の
“実施例65"の化合物1.96g（2.6mmol）の溶液に滴下し
て加えた。室温で３時間後、1N水酸化ナトリウム水溶液
5mlをさらに加えて混合物を再び３時間撹拌した。反応
混合物を水200ml中に注ぎ入れ、1N塩酸水溶液で中和し
酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させた。収量：“実施例66"の化合
物1.91g（2.6mmol、定量的）。融点:60〜70℃。
“実施例65"の化合物1.96g（2.6mmol）の溶液に滴下し
て加えた。室温で３時間後、1N水酸化ナトリウム水溶液
5mlをさらに加えて混合物を再び３時間撹拌した。反応
混合物を水200ml中に注ぎ入れ、1N塩酸水溶液で中和し
酢酸エチルで３回抽出した。合一有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させた。収量：“実施例66"の化合
物1.91g（2.6mmol、定量的）。融点:60〜70℃。
C40H62Cl2N2O6（736）、MS（FAB,3−NBA/Lil）:743（Ｍ
＋Li+）。
＋Li+）。
実施例 67 エチルクロロホルメート0.2ml（2.03mmol）をジオキ
サン10ml中の“実施例66"の化合物1.5g（2.03mmol）お
よびトリ−ｎ−ブチルアミン0.97ml（4.06mmol）の溶液
に０℃で滴下して加えて混合物を０℃で15分撹拌した。
次いで1N水酸化ナトリウム4ml中のタウリン0.508g（4.0
6mmol）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を室温
で１時間撹拌し、水200ml中に注ぎ入れ、1N塩酸水溶液
を用いて中和した。少量のメタノールを添加して酢酸エ
チルで３回抽出し、合一有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を除去し、シリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝4:1、それ
から2:1）により“実施例67"の化合物1.59g（1.89mmo
l、93％）を得た。融点:130〜140℃。
サン10ml中の“実施例66"の化合物1.5g（2.03mmol）お
よびトリ−ｎ−ブチルアミン0.97ml（4.06mmol）の溶液
に０℃で滴下して加えて混合物を０℃で15分撹拌した。
次いで1N水酸化ナトリウム4ml中のタウリン0.508g（4.0
6mmol）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を室温
で１時間撹拌し、水200ml中に注ぎ入れ、1N塩酸水溶液
を用いて中和した。少量のメタノールを添加して酢酸エ
チルで３回抽出し、合一有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を除去し、シリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝4:1、それ
から2:1）により“実施例67"の化合物1.59g（1.89mmo
l、93％）を得た。融点:130〜140℃。
C42H87Cl2N3O8S、MS（FAB,3−NBA/Lil）:856（Ｍ＋Li+
−Ｈ）。
−Ｈ）。
実施例 68 エチルクロロホルメート0.2ml（2.03mmol）をジオキ
サン10ml中の“実施例66"の化合物1.5g（2.03mmol）お
よびトリ−ｎ−ブチルアミン0.97ml（4.06mmol）の溶液
に０℃で滴下して加えて混合物は０℃で15分撹拌した。
次いで1N水酸化ナトリウム水溶液4.0ml中のグリシン0.3
05g（4.06mmol）の溶液を加えて混合物を室温で４時間
撹拌した。次いで反応混合物を水200mlに注ぎ入れ、1N
塩酸水溶液を用いて中和して酢酸エチルで抽出した。合
一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、合一有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させてシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール
＝2:1）にかけた。収量、“実施例68"の化合物1.15g
（1.45mmol、71％）。融点:75〜85℃。
サン10ml中の“実施例66"の化合物1.5g（2.03mmol）お
よびトリ−ｎ−ブチルアミン0.97ml（4.06mmol）の溶液
に０℃で滴下して加えて混合物は０℃で15分撹拌した。
次いで1N水酸化ナトリウム水溶液4.0ml中のグリシン0.3
05g（4.06mmol）の溶液を加えて混合物を室温で４時間
撹拌した。次いで反応混合物を水200mlに注ぎ入れ、1N
塩酸水溶液を用いて中和して酢酸エチルで抽出した。合
一有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、合一有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させてシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール
＝2:1）にかけた。収量、“実施例68"の化合物1.15g
（1.45mmol、71％）。融点:75〜85℃。
C42H65Cl2N3O7（793）、MS（FAB,3−NBA/Lil）:806（Ｍ
＋2Li+−Ｈ）。
＋2Li+−Ｈ）。
薬理データ 薬理作用物−胆汁酸複合物の器官選択性作用 クロラムブチルすなわち〔４−（ビス−（２′−クロ
ロエチル）−アミノフェニル）〕酪酸は悪性腫瘍治療用
の静細胞因子剤である。クロラムブチルは主に腎臓を介
して排出される。胆汁酸へのクロラムブチルの共有結合
によってクロラムブチルの肝臓特異性作用は達成され
る。それは下記の各実験によって説明されるとおりであ
る。
ロエチル）−アミノフェニル）〕酪酸は悪性腫瘍治療用
の静細胞因子剤である。クロラムブチルは主に腎臓を介
して排出される。胆汁酸へのクロラムブチルの共有結合
によってクロラムブチルの肝臓特異性作用は達成され
る。それは下記の各実験によって説明されるとおりであ
る。
1. 肝細胞における胆汁酸用結合タンパク質とのクロラ
ムブチル−胆汁酸複合物の相互作用 胆汁酸は肝実質細胞により門脈の血液から吸収されそ
して再び胆汁中に排出される。該血液および肝細胞の胆
汁側への各膜を通る胆汁酸の輸送、種々の細胞機能質例
えばミトコンドリア、内質細網等中における胆汁酸の輸
送および肝細胞の細胞質中における輸送は、胆汁酸用の
種々の特異性結合タンパク質によって行われる。胆汁酸
はまた胆汁酸代謝の調節タンパク質および酵素に結合す
る。
ムブチル−胆汁酸複合物の相互作用 胆汁酸は肝実質細胞により門脈の血液から吸収されそ
して再び胆汁中に排出される。該血液および肝細胞の胆
汁側への各膜を通る胆汁酸の輸送、種々の細胞機能質例
えばミトコンドリア、内質細網等中における胆汁酸の輸
送および肝細胞の細胞質中における輸送は、胆汁酸用の
種々の特異性結合タンパク質によって行われる。胆汁酸
はまた胆汁酸代謝の調節タンパク質および酵素に結合す
る。
胆汁酸用のこれらの生理学的に関連する結合タンパク
質の分子は、光親和標識の手法により同定されかつ特徴
づけられた。該手法の原理は天然胆汁酸に類似のよう
に、生理学的結合タンパク質に光反応性の放射性標識さ
れた胆汁酸誘導体を結合させることからなる。UV光線で
の照射により反応性の高い化学中間体例えばカルベン
類、ニトレン類またはラジカル類が該誘導体中に生成さ
れそしてそれらはその強い反応性のために二重結合への
付加または単結合中における挿入により直ちに該結合タ
ンパク質と反応しついでそれらに共有結合する。放射性
胆汁酸誘導体と結合タンパク質とのこの共有結合によっ
て、該結合タンパク質は次にまた放射性標識されそして
肝細胞の種々のタンパク質の例えば電気泳動による分離
および測定したそれらの分子量によって同定されうる。
質の分子は、光親和標識の手法により同定されかつ特徴
づけられた。該手法の原理は天然胆汁酸に類似のよう
に、生理学的結合タンパク質に光反応性の放射性標識さ
れた胆汁酸誘導体を結合させることからなる。UV光線で
の照射により反応性の高い化学中間体例えばカルベン
類、ニトレン類またはラジカル類が該誘導体中に生成さ
れそしてそれらはその強い反応性のために二重結合への
付加または単結合中における挿入により直ちに該結合タ
ンパク質と反応しついでそれらに共有結合する。放射性
胆汁酸誘導体と結合タンパク質とのこの共有結合によっ
て、該結合タンパク質は次にまた放射性標識されそして
肝細胞の種々のタンパク質の例えば電気泳動による分離
および測定したそれらの分子量によって同定されうる。
このような光親和標識が、さらに胆汁酸−結合タンパ
ク質に結合する物質Ｘ′の存在下で実施される場合には
Ｘ′は該胆汁酸−結合タンパク質への結合に対して放射
性胆汁酸誘導体と競争する。すなわち相当する結合タン
パク質の放射性標識はＸ′の存在下でより少なくなるで
あろう。他方、Ｘ′が胆汁酸−結合タンパク質に結合し
ない物質である場合には該胆汁酸−結合タンパク質の標
識はＸ′の存在によって減少されないであろう。
ク質に結合する物質Ｘ′の存在下で実施される場合には
Ｘ′は該胆汁酸−結合タンパク質への結合に対して放射
性胆汁酸誘導体と競争する。すなわち相当する結合タン
パク質の放射性標識はＸ′の存在下でより少なくなるで
あろう。他方、Ｘ′が胆汁酸−結合タンパク質に結合し
ない物質である場合には該胆汁酸−結合タンパク質の標
識はＸ′の存在によって減少されないであろう。
ラットの肝臓から新鮮な状態で単離した肝細胞3.6×1
06個（約3mgの蛋白質）をバッファＩ（118mM NaCl,4.74
mM KCl,0.59mM KH2PO4,0.59mM Na2HPO4×2H2O,1.185mM
MgCl2×6H2O,24.87mM NaHCO3,1.25mM CaCl2,5.5mM D−
グルコース,pH7.35,バッファはカルボゲン（95％O2/5％
CO2）で１時間給気された）1.5ml中に入れ、それを暗中
において“実施例３″250μＭの不在または存在の下、
（7.7−アゾ−３α−12α−ジヒドロキシ−５β〔３β
−3H〕コラン−24−オイル〕−２−アミノエタンスルホ
ン酸1.25μＭ（25μCi）とともに37℃でインキュベート
しついでRayonet RPR−100フォトリアクタ中で５分間16
RPR 3500Å−ランプを用いて350nmで照射した。次に細
胞懸濁液を水冷バッファI 10mlで希釈し、各細胞を1000
×ｇで３分間遠心分離することにより沈降させた。これ
ら細胞の再びバッファI 10ml中に再懸濁しついで再び遠
心分離により沈降させた。沈澱をトリス/HClバッファ
（pH6.8）/2％ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）/5％２−
メルカプトエタノール/10％グリセロール/0.001％ブロ
モフェノール青の600μ中に取り入れ分間90℃に加熱
しついで40,000×ｇで20分間遠心分離した。溶解タンパ
ク質含有の透明上澄み液は引続き使用した。各場合にお
いて100μ（タンパク質500μｇ）をディスクSDSスラ
ブゲル（discontinuous SDS slab gels;200×170×2.7m
m、全アクリルアミド濃度12％）に適用し、タンパク質
を50V電圧での電気泳動により分離した。該電気泳動の
後にそれらのゲルを12.5％トリクロロ酢酸溶液中に固定
し、25％エタノール/8％酢酸/67％水中に溶解した0.08
％セルバ青（Serva blue）R250溶液で染色した、脱色後
該ゲル70％メタノール中に溶解したサリチル酸ナトリウ
ム溶液中において平衡化しついで乾燥した。放射性標識
されたタンパク質の分布は、それらの乾燥したゲルをKo
dak−Ｘ−Omat AR X線フィルム上に置き次に−80℃で14
日間露光することによりフルオログラフィー手法で測定
された。黒色化したフィルムは濃度測定法により測定し
た。光親和標識中“実施例３″の存在による、種々の胆
汁酸−結合タンパク質の標識減少は下記のように対照に
対する％で示される。
06個（約3mgの蛋白質）をバッファＩ（118mM NaCl,4.74
mM KCl,0.59mM KH2PO4,0.59mM Na2HPO4×2H2O,1.185mM
MgCl2×6H2O,24.87mM NaHCO3,1.25mM CaCl2,5.5mM D−
グルコース,pH7.35,バッファはカルボゲン（95％O2/5％
CO2）で１時間給気された）1.5ml中に入れ、それを暗中
において“実施例３″250μＭの不在または存在の下、
（7.7−アゾ−３α−12α−ジヒドロキシ−５β〔３β
−3H〕コラン−24−オイル〕−２−アミノエタンスルホ
ン酸1.25μＭ（25μCi）とともに37℃でインキュベート
しついでRayonet RPR−100フォトリアクタ中で５分間16
RPR 3500Å−ランプを用いて350nmで照射した。次に細
胞懸濁液を水冷バッファI 10mlで希釈し、各細胞を1000
×ｇで３分間遠心分離することにより沈降させた。これ
ら細胞の再びバッファI 10ml中に再懸濁しついで再び遠
心分離により沈降させた。沈澱をトリス/HClバッファ
（pH6.8）/2％ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）/5％２−
メルカプトエタノール/10％グリセロール/0.001％ブロ
モフェノール青の600μ中に取り入れ分間90℃に加熱
しついで40,000×ｇで20分間遠心分離した。溶解タンパ
ク質含有の透明上澄み液は引続き使用した。各場合にお
いて100μ（タンパク質500μｇ）をディスクSDSスラ
ブゲル（discontinuous SDS slab gels;200×170×2.7m
m、全アクリルアミド濃度12％）に適用し、タンパク質
を50V電圧での電気泳動により分離した。該電気泳動の
後にそれらのゲルを12.5％トリクロロ酢酸溶液中に固定
し、25％エタノール/8％酢酸/67％水中に溶解した0.08
％セルバ青（Serva blue）R250溶液で染色した、脱色後
該ゲル70％メタノール中に溶解したサリチル酸ナトリウ
ム溶液中において平衡化しついで乾燥した。放射性標識
されたタンパク質の分布は、それらの乾燥したゲルをKo
dak−Ｘ−Omat AR X線フィルム上に置き次に−80℃で14
日間露光することによりフルオログラフィー手法で測定
された。黒色化したフィルムは濃度測定法により測定し
た。光親和標識中“実施例３″の存在による、種々の胆
汁酸−結合タンパク質の標識減少は下記のように対照に
対する％で示される。
2. “実施例5"による肝細胞タンパク質のアルキル化 バッファI 2ml中に入れた新鮮な状態で単離した肝細
胞（２×106個）を“実施例5"30μCiとともに37℃でイ
ンキュベートした。10分、30分、40分および60分後にそ
れぞれ細胞懸濁液500μ（タンパク質500μｇ）を取出
し、氷冷バッファI 10mlで希釈した。1000×ｇで３分間
遠心分離した後に沈澱バッファI 10ml中に再懸濁し、懸
濁液を再び遠心分離した。各細胞沈澱をそれぞれ62.5mM
トリス/HClバッファ（pH6.8）/2％SDS/5％２−メルカプ
トエタノール/10％グリセロール/0.001％ブロモフェノ
ール青、100μ中に溶解し、48,000×ｇで30分間遠心
分離しついで透明上澄み液をディスクSDSスラブゲル（2
00×170×2.7mm）に適用した。電気泳動による分離後、
ゲルを固定しついで染色した。放射能分布を測定するた
めに個々のゲル飛跡を2mm切片に分け、各タンパク質を
バイオリュート（Biolute）Ｓを用いて0.5mlでのインキ
ュベーションにより消化し、Quickszint501蛍光体5mlを
添加後に各試料を液体シンチレーションカウンターで測
定した。
胞（２×106個）を“実施例5"30μCiとともに37℃でイ
ンキュベートした。10分、30分、40分および60分後にそ
れぞれ細胞懸濁液500μ（タンパク質500μｇ）を取出
し、氷冷バッファI 10mlで希釈した。1000×ｇで３分間
遠心分離した後に沈澱バッファI 10ml中に再懸濁し、懸
濁液を再び遠心分離した。各細胞沈澱をそれぞれ62.5mM
トリス/HClバッファ（pH6.8）/2％SDS/5％２−メルカプ
トエタノール/10％グリセロール/0.001％ブロモフェノ
ール青、100μ中に溶解し、48,000×ｇで30分間遠心
分離しついで透明上澄み液をディスクSDSスラブゲル（2
00×170×2.7mm）に適用した。電気泳動による分離後、
ゲルを固定しついで染色した。放射能分布を測定するた
めに個々のゲル飛跡を2mm切片に分け、各タンパク質を
バイオリュート（Biolute）Ｓを用いて0.5mlでのインキ
ュベーションにより消化し、Quickszint501蛍光体5mlを
添加後に各試料を液体シンチレーションカウンターで測
定した。
“実施例5"は各膜および細胞質および細胞細網中にお
いて肝細胞タンパク質の放射性標識をもたらす。知られ
ている生理学的に関係のある胆汁酸−結合タンパク質
（54,48,33kDa）の外に、その他の肝細胞タンパク質
（例えば122,35,28kDa）も標識される。
いて肝細胞タンパク質の放射性標識をもたらす。知られ
ている生理学的に関係のある胆汁酸−結合タンパク質
（54,48,33kDa）の外に、その他の肝細胞タンパク質
（例えば122,35,28kDa）も標識される。
これらの実験からは薬理作用に関連してクロラムブチ
ルのアルキル化性質もまた活性化合物の胆汁酸への結合
の後に得られることが分かる。検出された放射性標識
は、その放射性標識が胆汁酸部分中に局在化されている
ように、完全にクロラムブチル胆汁酸複合物によるタン
パク質の標識から発している。
ルのアルキル化性質もまた活性化合物の胆汁酸への結合
の後に得られることが分かる。検出された放射性標識
は、その放射性標識が胆汁酸部分中に局在化されている
ように、完全にクロラムブチル胆汁酸複合物によるタン
パク質の標識から発している。
すなわち本発明による化合物Ｗ−Ｘ−Ｇは肝細胞によ
り吸収され、タンパク質をアルキル化することができ
る。Ｗ−Ｘ−Ｇ中ではクロラムブチル分子の性質（アル
キル化作用）と胆汁酸の性質（胆汁酸用の特異性輸送路
の利用）の両性質が組合せられている。
り吸収され、タンパク質をアルキル化することができ
る。Ｗ−Ｘ−Ｇ中ではクロラムブチル分子の性質（アル
キル化作用）と胆汁酸の性質（胆汁酸用の特異性輸送路
の利用）の両性質が組合せられている。
3. 新鮮な状態で単離した肝細胞による“実施例5"の代
謝 バッファ−I 750μ中に入れた新鮮な状態で単離さ
れた肝細胞（1.8×106個）を“実施例5"5.5μCiととも
に37℃でインキュベートした。10分、20分、30分、40分
および60分後に、細胞懸濁液100μをそれぞれ取出
し、氷冷バッファ−I 10mlで希釈しついで1000×ｇで５
分間遠心分離した。細胞沈澱を、クロロホルム−メタノ
ール溶液（l/l,v/v）を各回に100μずつ用いて２回処
理して胆汁酸を抽出した。有機抽出物をN2流中で蒸発
し、残留物をそれぞれジオキサン20μ中に取り入れ次
にHPTLC薄層プレートに塗布した。溶離剤としてｎ−ブ
タノール／酢酸／水（9:1:2,v/v/v）を用いてクロマト
グラムを展開後に、プレートを乾燥し、メタノール中に
溶解した1Mサリチル酸ナトリウム溶液を噴霧し、乾燥し
ついでKodax−Ｘ−Omat AR X線フィルム上に置いた。−
80℃で１週間露光した後にフィルムを現像し、放射能分
布を濃度測定法により測定した。個々の代謝産物中の放
射能分布は下記のように％で示される。
謝 バッファ−I 750μ中に入れた新鮮な状態で単離さ
れた肝細胞（1.8×106個）を“実施例5"5.5μCiととも
に37℃でインキュベートした。10分、20分、30分、40分
および60分後に、細胞懸濁液100μをそれぞれ取出
し、氷冷バッファ−I 10mlで希釈しついで1000×ｇで５
分間遠心分離した。細胞沈澱を、クロロホルム−メタノ
ール溶液（l/l,v/v）を各回に100μずつ用いて２回処
理して胆汁酸を抽出した。有機抽出物をN2流中で蒸発
し、残留物をそれぞれジオキサン20μ中に取り入れ次
にHPTLC薄層プレートに塗布した。溶離剤としてｎ−ブ
タノール／酢酸／水（9:1:2,v/v/v）を用いてクロマト
グラムを展開後に、プレートを乾燥し、メタノール中に
溶解した1Mサリチル酸ナトリウム溶液を噴霧し、乾燥し
ついでKodax−Ｘ−Omat AR X線フィルム上に置いた。−
80℃で１週間露光した後にフィルムを現像し、放射能分
布を濃度測定法により測定した。個々の代謝産物中の放
射能分布は下記のように％で示される。
“実施例5"は肝細胞により細胞内部中に吸収され、代
謝の細胞内個所に達する。クロラムブチル−胆汁酸複合
物は迅速に加水分解で分裂されて活性化合物の遊離クロ
マトブチルおよび胆汁酸になる。すなわち、クロラムブ
チルは胆汁酸輸送系を含有する細胞中で胆汁酸複合物の
形態になり、そこで薬理学的に作用することができる。
謝の細胞内個所に達する。クロラムブチル−胆汁酸複合
物は迅速に加水分解で分裂されて活性化合物の遊離クロ
マトブチルおよび胆汁酸になる。すなわち、クロラムブ
チルは胆汁酸輸送系を含有する細胞中で胆汁酸複合物の
形態になり、そこで薬理学的に作用することができる。
従って、胆汁酸に結合した静細胞因子剤は胆汁酸を吸
収しうる能力を有する細胞の悪性腫瘍およびその転移の
治療に特に適している。
収しうる能力を有する細胞の悪性腫瘍およびその転移の
治療に特に適している。
4. 末端小腸中の腸胆汁酸輸送系に関する胆汁酸誘導体
の相互作用 4.1ウサギの回腸からの刷子縁膜小胞の調製 小腸の腸細胞からの刷子縁膜小胞の調製はいわゆるMg
2+沈澱法用いて実施した。雄のニュージランドウサギ
（体重２〜2.5kg）をＴ−61R0.5mlの静脈注射によって
犠牲にした。小腸を取出し、氷冷の生理学的食塩溶液で
すすいだ。小腸の末端3/10（経口−直腸方向に測定、す
なわち末端回腸、これは活性なNa+−依存性の胆汁酸輸
送系を含有している）を用いて刷子縁膜小胞を調製し
た。これらの腸をプラスチックバッグ中で窒素下におい
て、−80℃で凍結した。凍結した腸を膜小胞調製のため
に30℃で水浴中において解凍した。粘膜をかき取り、氷
冷の12mMトリス/HClバッファー（pH7.1）/30mMマンニト
ール、5mM EGTA/フェニルメチルスルホニルフルオライ
ド10mg/／ダイズトリプシン阻害剤（32U/mg）1mg/
／小牛肺のトリプシン阻害剤（193U/mg）0.5mg/／バ
シトラシン5mg/の60ml中に懸濁した。氷冷蒸留水で30
mlに希釈後、懸濁液をUltraturrax（18ロッド、西独のI
KA Werk Staufen社製）を用いて75％の最大出力で３分
間氷冷下で均質化した。1M MgCl2溶液（最終濃度10mM）
3mlの添加後にそのホモゲネートを０℃で正確に１分間
放置した。Mg2+添加の結果として、各細胞膜は刷子絶縁
を除いて凝集し、沈澱した、3,000×ｇ（5,000rpm,SS−
34ローター）で15分間遠心分離した後に沈澱を除去し、
刷子縁膜含有の上澄み液を26,700×ｇ（15,000rpm,SS−
34ローター）で30分間遠心分離した。上澄み液を除去
し、沈澱をPotter Elvejhemホモゲナイザー（Braun Mel
sungen,900rpm,10ストローク）を用いて12mMトリス/HCl
バッフアー（pH7.1）/60mMマンニトール、5mM EGTAの60
ml中で再び均質化した。1M MgCl2溶液0.1mlを加え、０
℃で15分間インキュベートした後に混合物を再び3,000
×ｇで15分間遠心分離した。次に上澄み液を再び46,000
×ｇ（15,000rpm,SS−34ローター）で30分間遠心分離し
た。沈澱を10mMトリス/HEPESバッフアー（pH7.4）/300m
Mマンニトールの30ml中に取り入れ、Potter Elvejhemホ
モゲナイザーの20ストロークにより1,000rpmで均質に再
懸濁した。48,000×ｇ（20,000rpm,SS−34ローター）で
30分間遠心分離した後に沈澱をトリス/HEPESバッフアー
（pH7.4）/280mMマンニトール（最終濃度20mg/ml）の0.
5〜2ml中に取り入れ、27ゲージ針使用のツベルクリンシ
リンジを用いて再懸濁した。これらの小胞は輸送調査の
ために調製直後に使用されるか、または4mgずつに分け
て液体窒素中に−196℃で貯蔵されるのかいずれかであ
った。
の相互作用 4.1ウサギの回腸からの刷子縁膜小胞の調製 小腸の腸細胞からの刷子縁膜小胞の調製はいわゆるMg
2+沈澱法用いて実施した。雄のニュージランドウサギ
（体重２〜2.5kg）をＴ−61R0.5mlの静脈注射によって
犠牲にした。小腸を取出し、氷冷の生理学的食塩溶液で
すすいだ。小腸の末端3/10（経口−直腸方向に測定、す
なわち末端回腸、これは活性なNa+−依存性の胆汁酸輸
送系を含有している）を用いて刷子縁膜小胞を調製し
た。これらの腸をプラスチックバッグ中で窒素下におい
て、−80℃で凍結した。凍結した腸を膜小胞調製のため
に30℃で水浴中において解凍した。粘膜をかき取り、氷
冷の12mMトリス/HClバッファー（pH7.1）/30mMマンニト
ール、5mM EGTA/フェニルメチルスルホニルフルオライ
ド10mg/／ダイズトリプシン阻害剤（32U/mg）1mg/
／小牛肺のトリプシン阻害剤（193U/mg）0.5mg/／バ
シトラシン5mg/の60ml中に懸濁した。氷冷蒸留水で30
mlに希釈後、懸濁液をUltraturrax（18ロッド、西独のI
KA Werk Staufen社製）を用いて75％の最大出力で３分
間氷冷下で均質化した。1M MgCl2溶液（最終濃度10mM）
3mlの添加後にそのホモゲネートを０℃で正確に１分間
放置した。Mg2+添加の結果として、各細胞膜は刷子絶縁
を除いて凝集し、沈澱した、3,000×ｇ（5,000rpm,SS−
34ローター）で15分間遠心分離した後に沈澱を除去し、
刷子縁膜含有の上澄み液を26,700×ｇ（15,000rpm,SS−
34ローター）で30分間遠心分離した。上澄み液を除去
し、沈澱をPotter Elvejhemホモゲナイザー（Braun Mel
sungen,900rpm,10ストローク）を用いて12mMトリス/HCl
バッフアー（pH7.1）/60mMマンニトール、5mM EGTAの60
ml中で再び均質化した。1M MgCl2溶液0.1mlを加え、０
℃で15分間インキュベートした後に混合物を再び3,000
×ｇで15分間遠心分離した。次に上澄み液を再び46,000
×ｇ（15,000rpm,SS−34ローター）で30分間遠心分離し
た。沈澱を10mMトリス/HEPESバッフアー（pH7.4）/300m
Mマンニトールの30ml中に取り入れ、Potter Elvejhemホ
モゲナイザーの20ストロークにより1,000rpmで均質に再
懸濁した。48,000×ｇ（20,000rpm,SS−34ローター）で
30分間遠心分離した後に沈澱をトリス/HEPESバッフアー
（pH7.4）/280mMマンニトール（最終濃度20mg/ml）の0.
5〜2ml中に取り入れ、27ゲージ針使用のツベルクリンシ
リンジを用いて再懸濁した。これらの小胞は輸送調査の
ために調製直後に使用されるか、または4mgずつに分け
て液体窒素中に−196℃で貯蔵されるのかいずれかであ
った。
4.2回腸の刷子縁膜小胞中へのNa+−依存性〔3H〕タウロ
コレート吸収の阻止 刷子縁膜小胞中への基質の吸収はいわゆる膜過の技
法により測定した。小胞懸濁液10μ（タンパク質100
μｇ）を１滴としてポリスチレンインキュベーション管
（11×70mm）の壁にピペットで置いた。該１滴は対応す
る配位子（90μ）とともに培養培地を含有した。該培
養培地は〔3H（Ｇ）〕−タウロコレート（特異活性:2.1
Ci/ミリモル）0.75μ＝0.75μCi/10mMタウロコレート
0.5μ／ナトリウム輸送バッフアー（10mMトリス/HEPE
S（pH7.4）/100mMマンニトール/100mM NaCl）（Na−Ｔ
−Ｂ）8.75μまたはカリウム輸送バッフアー（10mMト
リス/HEPES（pH7.4）/100mMマンニトール/100mM KCl）
（Ｋ−Ｔ−Ｂ）8.75μおよびNa−Ｔバッフアーもしく
はＫ−Ｔバッフアー中に溶解した、実験に左右される関
連の阻害剤溶液80μを含有した。培養培地をポリビニ
ルデンフルオライド膜フィルター（SYHV LO 4NS,0.45μ
m,4mmφ，西独のMillipore社製）で過した。輸送測定
は小胞を培養培地とともに混合することにより開始し
た。培養バッチ中のタウロコレートの濃度は50μＭであ
った。所望の培養時間（慣用的には１分）の後に、氷冷
の停止溶液（10mMトリス/HEPES（pH7.4）/150mM KCl）1
mlを加えることにより輸送を停止した。得られた混合物
を硝酸セルロース製の膜フィルター（ME25,0.45μｍ、2
5mm直径、西独のSchleicher ＆ Schuell社製）で25〜35
mbar真空下において直ちに吸引去した。引続きフィル
ターを氷冷停止溶液5mlで洗浄した。
コレート吸収の阻止 刷子縁膜小胞中への基質の吸収はいわゆる膜過の技
法により測定した。小胞懸濁液10μ（タンパク質100
μｇ）を１滴としてポリスチレンインキュベーション管
（11×70mm）の壁にピペットで置いた。該１滴は対応す
る配位子（90μ）とともに培養培地を含有した。該培
養培地は〔3H（Ｇ）〕−タウロコレート（特異活性:2.1
Ci/ミリモル）0.75μ＝0.75μCi/10mMタウロコレート
0.5μ／ナトリウム輸送バッフアー（10mMトリス/HEPE
S（pH7.4）/100mMマンニトール/100mM NaCl）（Na−Ｔ
−Ｂ）8.75μまたはカリウム輸送バッフアー（10mMト
リス/HEPES（pH7.4）/100mMマンニトール/100mM KCl）
（Ｋ−Ｔ−Ｂ）8.75μおよびNa−Ｔバッフアーもしく
はＫ−Ｔバッフアー中に溶解した、実験に左右される関
連の阻害剤溶液80μを含有した。培養培地をポリビニ
ルデンフルオライド膜フィルター（SYHV LO 4NS,0.45μ
m,4mmφ，西独のMillipore社製）で過した。輸送測定
は小胞を培養培地とともに混合することにより開始し
た。培養バッチ中のタウロコレートの濃度は50μＭであ
った。所望の培養時間（慣用的には１分）の後に、氷冷
の停止溶液（10mMトリス/HEPES（pH7.4）/150mM KCl）1
mlを加えることにより輸送を停止した。得られた混合物
を硝酸セルロース製の膜フィルター（ME25,0.45μｍ、2
5mm直径、西独のSchleicher ＆ Schuell社製）で25〜35
mbar真空下において直ちに吸引去した。引続きフィル
ターを氷冷停止溶液5mlで洗浄した。
放射性標識されたタウロコレートの吸引を測定するた
めに前記の膜フィルターを蛍光体Quickszint361（西独
のZinsser Analytik社製）4mlを用いて溶解し、その放
射能をTriCarb2500カウンター（西独のCanberra Pockar
d社製）での液体シンチレーション計数により測定し
た。測定された値は装置を標準試料で目盛り定めした後
および化学ルミネセンスの補正後にdpm（１分間当たり
の分解）として得られた。
めに前記の膜フィルターを蛍光体Quickszint361（西独
のZinsser Analytik社製）4mlを用いて溶解し、その放
射能をTriCarb2500カウンター（西独のCanberra Pockar
d社製）での液体シンチレーション計数により測定し
た。測定された値は装置を標準試料で目盛り定めした後
および化学ルミネセンスの補正後にdpm（１分間当たり
の分解）として得られた。
対照値は各場合においてNa−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂ
中で測定した。Na−Ｔ−ＢとＫ−Ｔ−Ｂとの各場合の吸
収の差はNa+−依存性輸送成分を与えた。IC50Na+は、Na
+−依存性輸送成分が対照に対して50％まで阻止された
阻害剤の濃度として定義された。同様のことはIC25およ
びIC75の各値のデータにも適用される。結果は下記の表
１に示すとおりである。
中で測定した。Na−Ｔ−ＢとＫ−Ｔ−Ｂとの各場合の吸
収の差はNa+−依存性輸送成分を与えた。IC50Na+は、Na
+−依存性輸送成分が対照に対して50％まで阻止された
阻害剤の濃度として定義された。同様のことはIC25およ
びIC75の各値のデータにも適用される。結果は下記の表
１に示すとおりである。
5. 胆汁酸誘導体の肝臓による門脈血からの吸収および
胆汁中への排出 胆汁酸誘導体の肝臓中への選択性吸収およびそれらの
向肝性作用を調査するために、麻酔をかけたラットの腸
間膜静脈中に適当な誘導体を巨丸剤として注射し、これ
ら誘導体および対応する活性化合物または活性化合物代
謝産物の胆汁中への排出を分析した。
胆汁中への排出 胆汁酸誘導体の肝臓中への選択性吸収およびそれらの
向肝性作用を調査するために、麻酔をかけたラットの腸
間膜静脈中に適当な誘導体を巨丸剤として注射し、これ
ら誘導体および対応する活性化合物または活性化合物代
謝産物の胆汁中への排出を分析した。
5.1インビボ潅流肝臓 雄のスプレーク−ダウレイ（Spraque−Dawley）ラッ
ト（体重300〜500g）に食物を与えず、水を任意に摂取
させた。気管切開術後に、ウレタン麻酔（5mg/kg、筋肉
内投与、ウレタン30％）の下で腹部を正中切開により開
いた。幽門を結紮し、ポリエチレンチューブ（ｄ＝0.05
mm）を肝臓まで進めることによって胆汁管にカニューレ
を挿入しついで胆汁から液を排出した。分泌容量は15分
間隔で測定した。60分の予備期間の後に各物質（0.9％N
aCl溶液中に1mM溶液0.5ml）を30秒で腸間膜静脈中に投
与し、胆汁をあらかじめ定めた時間間隔（２、４、６、
８、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、1
10、および120分）で集めた。胆汁酸誘導体を最初に投
与し、２時間の収集期間後に適当な活性化合物を投与し
た。供試物質の投与後120分経過後に膀胱容量を測定し
ついでまた尿素も集めた。胆汁および尿素の各試料を実
験中氷上に貯蔵し次に急速凍結した。
ト（体重300〜500g）に食物を与えず、水を任意に摂取
させた。気管切開術後に、ウレタン麻酔（5mg/kg、筋肉
内投与、ウレタン30％）の下で腹部を正中切開により開
いた。幽門を結紮し、ポリエチレンチューブ（ｄ＝0.05
mm）を肝臓まで進めることによって胆汁管にカニューレ
を挿入しついで胆汁から液を排出した。分泌容量は15分
間隔で測定した。60分の予備期間の後に各物質（0.9％N
aCl溶液中に1mM溶液0.5ml）を30秒で腸間膜静脈中に投
与し、胆汁をあらかじめ定めた時間間隔（２、４、６、
８、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、1
10、および120分）で集めた。胆汁酸誘導体を最初に投
与し、２時間の収集期間後に適当な活性化合物を投与し
た。供試物質の投与後120分経過後に膀胱容量を測定し
ついでまた尿素も集めた。胆汁および尿素の各試料を実
験中氷上に貯蔵し次に急速凍結した。
5.2胆汁中における胆汁酸誘導体の分析 胆汁試料それぞれ10μをMicrocaps（米国のDrummon
d社製）を用いてTLCプレート（10×20cm、シリカゲル60
の特異的層の厚さ0.25mm、No.37581、西独のRiedel de
Haen社製）に適用し、薄層プレートを20分間風乾した。
各プレートは下記の移動相中で展開した。
d社製）を用いてTLCプレート（10×20cm、シリカゲル60
の特異的層の厚さ0.25mm、No.37581、西独のRiedel de
Haen社製）に適用し、薄層プレートを20分間風乾した。
各プレートは下記の移動相中で展開した。
上記移動相の各成分は通常の製造業者から可能な限り
最高純度等級で購入した。プレートを展開し、乾燥した
後に活性化合物および胆汁酸誘導体またはそれらの代謝
産物の分布を微光光度測定法により測定した（CD50デン
シトメーター、DESAGA;ハイデルベルグ）。検出は波長2
52nm（クロラムブチル／クロラムブチル複合物）または
260nm（残留物質）における線形サンプリングによる屈
折分析法で実施した。
最高純度等級で購入した。プレートを展開し、乾燥した
後に活性化合物および胆汁酸誘導体またはそれらの代謝
産物の分布を微光光度測定法により測定した（CD50デン
シトメーター、DESAGA;ハイデルベルグ）。検出は波長2
52nm（クロラムブチル／クロラムブチル複合物）または
260nm（残留物質）における線形サンプリングによる屈
折分析法で実施した。
各クロマトグラムを評価するのに、クロマトグラム上
の胆汁酸誘導体、活性化合物または活性化合物代謝産物
の相対強度を表面積単位で示した。
の胆汁酸誘導体、活性化合物または活性化合物代謝産物
の相対強度を表面積単位で示した。
Claims (7)
- 【請求項１】式Ｉ Ｗ−Ｘ−Ｇ Ｉ を有する胆汁酸誘導体〔Ｇが式II 〔上記式中、Ｒ（３）〜Ｒ（８）は同一であるかまたは
相異なっていて下記の意味： Ｗ−Ｘ−への結合（ここで全体的に２個までのＷ−Ｘ−
単位が結合されうる）； Ｒ（３）およびＲ（４）、Ｒ（５）およびＲ（６）、Ｒ
（７）およびＲ（８）はそれぞれの場合において一緒に
なってカルボニル基の酸素である； ｛ここでＬはＨ、１〜10個の炭素原子を有していて分枝
鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和または不飽和
のアルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キル、フェニル基（これは置換されていないかまたは
Ｆ、Cl、Br、（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）
−アルコキシによりモノ〜トリ置換されている）または
ベンジル基（これは置換されていないかまたはＦ、Cl、
Br、（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコ
キシによりモノ〜トリ置換されている）である｝；を有
し、そしてＹは−OL、−NHL、−NL2（ここでＬは前述の
意味を有する）、アミノ基を介して結合されているアミ
ノ酸またはアミノスルホン酸およびその（C1〜C4）−ア
ルキルエステルおよびアルカリ金属塩もしくはアルカリ
土類金属塩、−OKa（ここでKaは陽イオン例えばアルカ
リ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンあるいはま
た第４アンモニウムイオンである）である〕 を有し、３、７または12位でＷ−Ｘ−と結合している胆
汁酸基を意味し、 Ｘが直接結合であるかまたは下記式 −Ｏ−、−Ｓ−、 ｛上記式中、 Ｒ（１）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、基 核において置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1
〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによ
りモノ〜トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 Ｒ（２）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、各場合において
置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1〜C4）−ア
ルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによりモノ〜ト
リ置換されているフェニルまたはベンジル、 ｎ＝１〜16そして Ｍ＝−（CH2）ｍ−（ここでｍ＝２）、−（CH＝CH）ｐ
−（ここでｐは１、２または３）｝の中間部分を意味
し、そして Ｗは式 を有する基である〕。 - 【請求項２】式ＩにおいてＧが 〔上記式中、Ｒ（３）〜Ｒ（８）は同一であるかまたは
相異なっていて下記の意味： Ｗ−Ｘ−への結合（ここで２個までのＷ−Ｘ−単位が結
合されうる）； Ｈ、−OL、−NHL、 （ここでＬはＨ、１〜６個の炭素原子を有していて、分
枝鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和アルキル
基、または置換されていないかまたはＦ、Cl、Br（C1〜
C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシにより
モノ〜トリ置換されているフェニル基である）；を有
し、そしてＹは−OL、−NHL、−NL2（ここでＬは前述の
意味を有する）、−OKa（ここでKaはアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属の陽イオンであるかまたは第４ア
ンモニウムイオンである）、 （ここでＲ（９）はメチル、イソプロピル、イソブチ
ル、２−ブチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、
ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、H3CSCH2CH2
−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−である）である〕である
基を意味し、 ＧおよびＷがＸのいずれか一方に結合しうる結合部分Ｘ
が −Ｏ−、 −Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−、 ｛上記式中、 Ｒ（１）＝Ｈ、（C1〜C6）−アルキル、 各芳香族環が置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、
（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシ
によりモノ〜トリ置換されているフェニルまたはベンジ
ル、 Ｒ（２）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、各場合において
置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1〜C4）−ア
ルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによりモノ〜ト
リ置換されているフェニルまたはベンジル、 ｎ＝１〜16、そして Ｍ＝−CH2−CH2、−CH＝CH−｝である基を意味し、そし
て Ｗは前述したものである、請求項１記載の式Ｉの化合
物。 - 【請求項３】請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造にお
いて、 ａ）Ｘが直接結合の場合には知られた手法によってＧお
よびＷの適当な各反応性形態を互いに反応させるか、ま
たは ｂ）Ｘが中間部分である場合には知られた手法によって α）Ｇ−ＸおよびＷの各反応性形態を互いに反応させる
か、または β）Ｗ−ＸおよびＧの各反応性形態を互いに反応させ、 ｃ）知られた手法によりあるいはまた知られていない場
合には本明細書中に詳記される手法によりＧ−Ｘおよび
Ｗ−Ｘを製造することからなる上記の製造方法。 - 【請求項４】請求項１記載の化合物の有効量を含有する
抗がん剤。 - 【請求項５】式XXII SG−Ｘ−Ｇ XXII を有する化合物〔上記式中、 SGは水素、アセチル基、ホルミル基、テトラヒドロピラ
ニル基またはベンジル基であり、 Ｇは 〔上記式中、Ｒ（３）〜Ｒ（８）は同一であるかまたは
相異なっていて下記の意味： Ｒ（３）およびＲ（４）、Ｒ（５）およびＲ（６）、Ｒ
（７）およびＲ（８）はそれぞれの場合において一緒に
なってカルボニル基の酸素である； Ｈ、−OL、−SL、−NHL、−NL2、 ｛ここでＬはＨ、１〜10個の炭素原子を有していて分枝
鎖状であるかまたは非分枝鎖状である飽和または不飽和
のアルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キル、フェニル基（これは置換されていないかまたは
Ｆ、Cl、Br、（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）
−アルコキシによりモノ〜トリ置換されている）または
ベンジル基（これは置換されていないかまたはＦ、Cl、
Br、（C1〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコ
キシによりモノ〜トリ置換されている）またはSiA
（１）Ａ（２）Ａ（３）（ここでＡ（１）〜Ａ（３）は
同一であるかまたは相異なっていてそれぞれ（C1〜C6）
−アルキルまたはフェニルである）である｝；を有し、
そしてＹは−OL、−NHL、−NL2（ここでＬは前述の意味
を有する）、アミノ基を介して結合されているアミノ酸
またはアミノスルホン酸およびその（C1〜C4）−アルキ
ルエステルおよびアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類
金属塩、−OKa（ここでKaは陽イオン例えばアルカリ金
属イオンまたはアルカリ土類金属イオンあるいはまた第
４アンモニウムイオンである）である〕であり、 Ｘは直接結合であるかまたは下記式 −Ｏ−、−Ｓ−、 ｛上記式中、 Ｒ（１）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、基 核において置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1
〜C4）−アルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによ
りモノ〜トリ置換されているフェニルまたはベンジル、 Ｒ（２）＝Ｈ、（C1〜C8）−アルキル、各場合において
置換されていないかまたはＦ、Cl、Br、（C1〜C4）−ア
ルキルもしくは（C1〜C4）−アルコキシによりモノ〜ト
リ置換されているフェニルまたはベンジル、 ｎ＝１〜16そして Ｍ＝−（CH2）ｍ−（ここでｍ＝２）、−（CH＝CH）ｐ
−（ここでｐは１、２または３）｝の中間部分であ
る〕。 - 【請求項６】SGが水素であり、そしてＸが−Ｏ（CH2）
2-10−Ｏ−、−HN−（CH2）2-10−Ｏ−、−Ｏ（CH2）
2-4−Ｏ（CH2）2-4−Ｏ−または−NH−（CH2）2-4−Ｏ
（CH2）2-4−Ｏ−である請求項５に記載の式XXIIの化合
物。 - 【請求項７】SGが水素であり、そしてＸが−Ｏ（CH2）
2-4−Ｏ−または−NH−（CH2）2-10−Ｏ−である請求項
５に記載の式XXIIの化合物。
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