JP2022520121A - 胆汁うっ滞を治療する方法 - Google Patents

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Abstract

本明細書に提供されるのは、肝疾患を有する対象における胆汁うっ滞を治療する方法である。この方法は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）を対象に投与することを含む。より具体的には、本発明は、少なくとも１０μｇ／ｋｇ／日の用量でＡＳＢＴＩを対象に投与することを含む、対象における胆汁うっ滞を治療する方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１９年２月１２日に出願された米国仮出願第６２／８０４，５２３号、２０１９年６月２０日に出願された同第６２／８６３，９０４号、２０１９年９月３０日に出願された同第６２／９０８，４３１号、および２０１９年１１月７日に出願された同第６２／９３２，０１５号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での利益を主張し、これらはすべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して、肝疾患を有する対象における胆汁うっ滞を治療する方法に関する。より具体的には、本発明は、少なくとも１０μｇ／ｋｇ／日の用量でＡＳＢＴＩを対象に投与することを含む、対象における胆汁うっ滞を治療する方法に関する。
高胆汁血症（hypercholemia）および胆汁うっ滞性肝疾患は、肝細胞における胆汁酸／塩の細胞内蓄積に関連し、しばしばそれに続発する、胆汁分泌障害（すなわち、胆汁うっ滞）に関連する肝疾患である。高胆汁血症は、胆汁酸または胆汁酸塩の血清濃度の増加を特徴とする。胆汁うっ滞は、臨床病理学的に、閉塞性の、しばしば肝外の胆汁うっ滞と、非閉塞性または肝内の胆汁うっ滞の２つの主要なカテゴリーに分類できる。非閉塞性肝内胆汁うっ滞はさらに、構成的に欠陥のある胆汁分泌に起因する原発性肝内胆汁うっ滞と、肝細胞障害に起因する続発性肝内胆汁うっ滞の２つの主要な亜群に分類できる。原発性肝内胆汁うっ滞には、主に同様の臨床症状を示す成人型である良性反復性肝内胆汁うっ滞症や、小児に影響を与える疾患である進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）１型、２型、３型などの疾患が含まれる。
新生児呼吸窮迫症候群および肺炎は、しばしば妊娠性肝内胆汁うっ滞症と関連している。積極的な治療および予防は限られている。現在、高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の効果的な治療法には、手術、肝移植、およびまれにウルソジオールの投与が含まれる。高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患に対する効果的で安全な薬物療法が必要とされている。
本発明の様々な非限定的な態様および実施形態を以下に説明する。
一態様では、本発明は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（Apical Sodium-dependent Bile Acid Transporter Inhibitor）（ＡＳＢＴＩ）を対象に投与することを含む、対象における胆汁うっ滞性肝疾患を治療する方法を提供する。ＡＳＢＴＩは、約１０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、
Figure 2022520121000001
 またはそれらの薬学的に許容される塩である。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、マラリキシバット（ｍａｒａｌｉｘｉｂａｔ）、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、ボリキシバット（ｖｏｌｉｘｉｂａｔ）、またはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、オデビキシバット（ｏｄｅｖｉｘｉｂａｔ）、またはその薬学的に許容される塩である。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、エロビキシバット（ｅｌｏｂｉｘｉｂａｔ）、またはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、ＧＳＫ２３３０６７２、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患は、正常を下回る成長、身長、または体重をもたらす小児胆汁うっ滞性肝疾患である。様々な実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、アラジール症候群（ＡＬＧＳ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、胆道閉鎖症、妊娠性肝内胆汁うっ滞症（ＩＣＰ）、または原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）から選択される。いくつかの実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患は胆道閉鎖症である。様々な実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患はＩＣＰである。
特定の実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患はＰＦＩＣである。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩはオデビキシバットである。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩはマラリキシバットである。特定の実施形態では、ＰＦＩＣは、ＰＦＩＣ１型、ＰＦＩＣ２型、およびＰＦＩＣ３型から選択される。様々な実施形態において、ＰＦＩＣは、ＰＦＩＣ２型である。いくつかの実施形態において、対象は、ＡＢＣＢ１１遺伝子に非短縮型変異を有する。様々な実施形態において、対象は小児対象である。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、１日１回（ＱＤ）投与される。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、１日２回（ＢＩＤ）投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約１４０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、約２８０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与は、少なくとも１年維持される胆汁うっ滞性肝疾患の症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化をもたらす。様々な実施形態において、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、ｓＢＡ濃度の減少、血清７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（７αＣ４）濃度の増加、血清７αＣ４濃度の血清胆汁酸（ｓＢＡ）濃度に対する比（７αＣ４：ｓＢＡ）の増加、掻痒症（かゆみ）の軽減、生活の質尺度スコア（quality of life inventory score）の増加、倦怠感に関する生活の質尺度スコアの増加、成長の増加、またはそれらの組み合わせを含む。様々な実施形態において、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、ベースラインレベルと比較して決定される。特定の実施形態において、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、成長の増加を含む。様々な実施形態において、小児対象の成長の増加は、身長Ｚスコアまたは体重Ｚスコアの増加として測定される。
特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、血清７αＣ４濃度の増加をもたらす。いくつかの実施形態において、血清７αＣ４濃度は、ベースラインに対して約１．５倍～約４０倍に増加する。様々な実施形態において、血清７αＣ４濃度は、ベースラインに対して少なくとも１００％増加する。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与は、血清７αＣ４濃度のｓＢＡ濃度に対する比（７αＣ４：ｓＢＡ）の増加をもたらす。特定の実施形態では、７αＣ４：ｓＢＡは、ベースラインに対して約２倍～約５０００倍に増加する。
様々な実施形態において、この方法は、第１の用量のＡＳＢＴＩの投与後に７αＣ４：ｓＢＡがベースライン比よりも約２倍超高い値に維持されない場合に、第２の用量のＡＳＢＴＩを投与することをさらに含み、第２の用量は第１の用量よりも多い。いくつかの実施形態では、この方法は、７αＣ４：ｓＢＡが、最初にベースライン比よりも少なくとも２倍超高い値に増加し、その後に減少しベースライン比に戻り始めた場合に、第２の用量のＡＳＢＴＩを投与することをさらに含み、第２の用量は第１の用量よりも多い。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインに対して少なくとも約７０％のｓＢＡ濃度の減少をもたらす。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、掻痒症の重症度の軽減をもたらす。様々な実施形態において、掻痒症の重症度の軽減は、ベースラインと比較して、観察者が報告したかゆみ報告アウトカム（ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ））スコアの少なくとも１．０の減少として測定される。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与は、１以上のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアをもたらす。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、生活の質尺度スコアまたは倦怠感に関する生活の質尺度スコアの増加をもたらす。特定の実施形態では、生活の質尺度スコアは、倦怠感に関する健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）スコアである。様々な実施形態において、生活の質尺度スコアは、小児の生活の質尺度（ＰｅｄｓＱＬ）スコアであり、ＰｅｄｓＱＬスコアは、ベースラインに対して少なくとも１０％増加する。
いくつかの実施形態において、血清ビリルビン濃度は、ＡＳＢＴＩの最初の投与から約４か月後に、ほぼ投与前ベースラインレベルにある。いくつかの実施形態では、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）濃度は、ＡＳＢＴＩの最初の投与から約４か月後に、ほぼ投与前ベースラインレベルにある。特定の実施形態において、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）濃度、および血清ビリルビン濃度は、ＡＳＢＴＩの最初の投与から約４か月後に正常範囲内にある。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインに対して少なくとも約１０％減少する血清ＡＬＴ濃度をもたらす。
いくつかの実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患はＡＬＧＳである。様々な実施形態において、対象は小児対象である。
特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、１日１回（ＱＤ）投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、１日２回（ＢＩＤ）投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約１４０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、約２８０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与は、少なくとも６か月間維持される胆汁うっ滞性肝疾患の症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化をもたらす。様々な実施形態において、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、ｓＢＡ濃度の減少、血清７αＣ４濃度の増加、掻痒症の軽減、生活の質尺度スコアの増加、倦怠感に関する生活の質尺度スコアの増加、黄色腫スコアの減少、成長の増加、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、ベースラインレベルと比較して決定される。様々な実施形態において、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、成長の増加を含む。いくつかの実施形態では、小児対象の成長の増加は、身長Ｚスコアまたは体重Ｚスコアの増加として測定される。特定の実施形態では、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、少なくとも２年間維持される。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、掻痒症の強度の軽減をもたらす。いくつかの実施形態では、対象のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアは、ベースラインに対して少なくとも４０％減少する。特定の実施形態では、対象のＣＳＳスコアは、ベースラインに対して少なくとも５０％減少する。様々な実施形態において、対象は、６か月後に、少なくとも５０％の日数で１以下のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアを有する。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、時間の経過とともに掻痒症の重症度および頻度の維持された漸進的な減少をもたらす。
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、１８週までに少なくとも３０％のｓＢＡ濃度の減少をもたらす。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、少なくとも５０％のｓＢＡ濃度の減少をもたらす。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ｓＢＡ濃度の減少と掻痒症の重症度の軽減との間の正の相関と一致する。いくつかの実施形態では、投与により、対象の黄色腫スコアが少なくとも２５％減少する。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、生活の質尺度スコアの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、生活の質尺度スコアは、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）スコアである。特定の実施形態では、生活の質尺度スコアは、小児の生活の質尺度（ＰｅｄｓＱＬ）スコアであり、ＰｅｄｓＱＬスコアは、ベースラインに対して少なくとも１０％増加する。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、１８週までに少なくとも１５％の血清コレステロール濃度の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、約１８週までに少なくとも５０％の血清７αＣ４濃度の増加をもたらす。
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは３年までの期間投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは４年までの期間投与される。
様々な実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患はＰＳＣであり、ＡＳＢＴＩは、ボリキシバットまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、対象は成人である。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、１日１回（ＱＤ）投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、１日２回（ＢＩＤ）投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約０．５ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与は、少なくとも４週間維持される胆汁うっ滞性肝疾患の症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化をもたらす。様々な実施形態において、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、ｓＢＡ濃度の減少、血清７αＣ４濃度の増加、血清オートタキシン濃度の減少、掻痒症の軽減、生活の質尺度スコアの増加、倦怠感に関する生活の質尺度スコアの増加、またはそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、ベースラインレベルと比較して決定される。
いくつかの実施形態において、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化の程度は、対象のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアと正の相関を示す。特定の実施形態において、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化の程度は、対象が４未満のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアを有する場合よりも、対象が少なくとも４のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアを有する場合に大きい。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、掻痒症の重症度の軽減をもたらす。様々な実施形態において、対象のＩＴＣＨＲＯスコアは、１４週までにベースラインに対して少なくとも４０％減少する。いくつかの実施形態では、対象のＩＴＣＨＲＯスコアは、４以上のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアに対して少なくとも６０％減少する。
特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインに対して少なくとも３０％のｓＢＡ濃度の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、対象が少なくとも４のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアを有する場合、ｓＢＡ濃度はベースラインに対して少なくとも４５％減少する。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬの総血清コレステロール濃度の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、対象が少なくとも４のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアを有する場合、総血清コレステロール濃度の減少は少なくとも１２．５ｍｇ／ｄＬである。
特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、少なくとも５％の血清ＬＤＬコレステロール濃度の減少をもたらす。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬの血清ＬＤＬコレステロール濃度の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインに対して少なくとも３０％の血清７αＣ４濃度の増加をもたらす。
特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、対象が少なくとも４のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアを有する場合、少なくとも５０％の血清オートタキシン濃度の減少をもたらす。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、６週目までに少なくとも１０％および１４週目までに少なくとも２０％の血清オートタキシン濃度の減少をもたらす。様々な実施形態において、対象が少なくとも４のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアを有する場合、ＡＳＢＴＩの投与は、血清抱合型ビリルビン濃度のベースラインからの有意な変化をもたらさない。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、血清ビリルビン濃度、血清ＡＳＴ濃度、血清ＡＬＴ濃度、血清アルカリホスファターゼ濃度、またはそれらのいくつかの組み合わせにおいてベースラインからの有意な変化をもたらさない。
いくつかの実施形態では、投与の２８日目までに、対象の糞便中胆汁酸（ｆＢＡ）排泄は、少なくとも２５０μｍｏｌ増加する。特定の実施形態において、投与の７日目に、対象のｆＢＡ排泄は、少なくとも１，０００μｍｏｌ増加する。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与の７日目に、対象のｆＢＡ排泄は、ベースラインに対して少なくとも１．５倍に増加する。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインに対して少なくとも４倍のｆＢＡ排泄の増加をもたらす。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ｆＢＡ排泄の用量依存的な増加をもたらす。
本発明のこれらおよび他の態様は、添付の特許請求の範囲を含む本発明の以下の詳細な説明を読んだ後、当業者に明らかになるであろう。
患者におけるマラリキシバット投与の生理学的効果をまとめた概略図を示す。 ＰＦＩＣの小児におけるマラリキシバットのＩＮＤＩＧＯ第２相非盲検安全性および有効性臨床試験（ＩＮＤＩＧＯ臨床試験）で使用された投与計画の概要を表す概略図を示す。 ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加したレスポンダー（３歳の女児）について測定された反応指標の定量的要約を提供する。 ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加したレスポンダー（１０歳の男児）について測定された反応指標の定量的要約を提供する。 ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加したレスポンダー（１０歳の男児の妹である６歳の女児）について測定された反応指標の定量的要約を提供する。 ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加したレスポンダー（４歳の女児）について測定された反応指標の定量的要約を提供する。 ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加したレスポンダー（３歳の男児）について測定された反応指標の定量的要約を提供する。 ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加したレスポンダー（１歳の女児）について測定された反応指標の定量的要約を提供する。 ＩＮＤＩＧＯ臨床試験におけるレスポンダーおよびノンレスポンダーのベースラインからの身長Ｚスコアの経時変化を表す散布図を示す。 ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加した患者の血清胆汁酸（ｓＢＡ）濃度を経時的にプロットした散布図を示す。非短縮型の胆汁酸塩排出ポンプ（ＢＳＥＰ、ＡＢＣＢ１１遺伝子によってコードされる）変異を有する患者のｓＢＡ濃度を経時的にプロットする。 ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加した患者の血清胆汁酸（ｓＢＡ）濃度を経時的にプロットした散布図を示す。短縮型ＢＳＥＰ変異を有する患者のｓＢＡ濃度を経時的にプロットする。 ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加し、非短縮型ＢＳＥＰ変異を有する患者の、観察者が報告したかゆみ報告アウトカム（ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ））の週平均スコアをプロットした散布図を示す。 ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加し、非短縮型ＢＳＥＰ変異を有する患者の、平均血清７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（７αＣ４またはＣ４）濃度を経時的にプロットした散布図を示す。 ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加し、非短縮型ＢＳＥＰ変異を有する患者について、７αＣ４濃度のｓＢＡ濃度に対する比（７αＣ４：ｓＢＡ）の経時的推移を表す散布図を示す。 第１相、盲検、プラセボ対照、用量設定臨床試験（ＮＣＴ０２４７５３１７）について、示された用量のマラリキシバット、ボリキシバット、およびプラセボによる、糞便中胆汁酸（ｆＢＡ）排泄のベースラインから６および７日目までの平均変化を示す棒グラフを提供する。 マラリキシバット、ボリキシバット、およびプラセボの示された用量による、血清７αＣ４濃度のベースラインから７日目までの平均変化を示す棒グラフを提供する。 ベースラインでかゆみを有する、マラリキシバットの１４週間、シングルアーム、非盲検、初期第２相（フェーズ２ａ）、概念実証試験（ＣＡＭＥＯ臨床試験）の参加者の集団全体、およびベースラインでＩＴＣＨＲＯ日次スコアが≧４の参加者における、平均ＩＴＣＨＲＯ週合計スコアを示す棒グラフを提供する。 ＣＡＭＥＯ臨床試験に参加している集団全体およびベースラインでＩＴＣＨＲＯの日次スコアが≧４の参加者におけるｓＢＡ濃度（左パネル）および７αＣ４濃度（右パネル）の棒グラフを示す。 ＣＡＭＥＯ臨床試験に参加している集団全体およびベースラインでＩＴＣＨＲＯの日次スコアが≧４の参加者における血清オートタキシン濃度（左パネル）および血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）濃度（右パネル）の棒グラフを示す。 ベースラインでＩＴＣＨＲＯの日次スコアが≧４のＣＡＭＥＯ臨床試験の６人の参加者における、ＩＴＣＨＲＯスコア（１～１０日次スコア）、ｓＢＡ濃度、および血清オートタキシン濃度を含む有効性測定値における、ベースラインから１４週までまたは早期中止までの変化パーセンテージの棒グラフを示す。 マラリキシバット４００μｇ／ｋｇ ＱＤの長期非盲検治療期間を含む二重盲検ランダム化プラセボ対照薬物治療中止試験（ＩＣＯＮＩＣ臨床試験）の臨床試験設計を要約したダイアグラムである。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の内訳（disposition）を要約したダイアグラムである。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者における、ベースラインおよびプラセボと比較したｓＢＡレベルの有意な改善を示す。全参加者についてのベースラインから４８週までのｓＢＡ濃度の平均変化をプロットしたグラフを示す。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者における、ベースラインおよびプラセボと比較したｓＢＡレベルの有意な改善を示す。ランダム化治療中止期間中のｓＢＡレスポンダーにおける１８～２２週のｓＢＡの平均変化を表す棒グラフを示す。 コア試験中（最初の４８週）および延長中（４８週より後の期間）のＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の平均ｓＢＡ濃度のプロットを示す。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験で観察されたｓＢＡレベルのベースライン（ＢＬ）からの平均変化を表す棒グラフを示す。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者においてマラリキシバット群ではランダム化治療中止期間中にＩＴＣＨＲＯ（Ｏｂｓ）スコアの改善が維持されたことを示す。参加者のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアのベースラインからの平均変化の経時的推移を示す。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者においてマラリキシバット群ではランダム化治療中止期間中にＩＴＣＨＲＯ（Ｏｂｓ）スコアの改善が維持されたことを示す。プラセボ対照治療中止期間中の参加者のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアのプロットを示す。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験全体にわたる臨床医掻破スケール（ＣＳＳ）スコアのベースラインからの改善を示す。ベースライン、１８週時、および４８週時における、指定のＣＳＳスコアを有する全患者の割合を示す。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験全体にわたる臨床医掻破スケール（ＣＳＳ）スコアのベースラインからの改善を示す。プラセボ対照治療中止期間中にマラリキシバットまたはプラセボを投与された全患者の２２週時に指定のＣＳＳスコアを有する患者の割合を示す。 ４８週時および１９１週時におけるＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者のＣＳＳスコアのベースライン（ＢＬ）からの変化を示す。 コア試験中および延長中のＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の週平均ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアの経時的なプロットを示す。平均ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアの経時的推移を示す散布図を提供する。 コア試験中および延長中のＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の週平均ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアの経時的なプロットを示す。かゆみの軽減が長期の延長で維持されたことを示す。 コア試験中および延長中のＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の週平均ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアの経時的なプロットを示す。かゆみの軽減がマラリキシバットで維持されたが、プラセボ治療中止期間への切り替えでは維持されなかったことを示す。 コア試験中および延長中のＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の週平均ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアの経時的なプロットを示す。かゆみの軽減がマラリキシバットで維持されたが、プラセボ治療中止期間への切り替えでは維持されなかったことを示す。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の４８週時および１９３週時でのＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアのベースライン（ＢＬ）からの変化を示す。 プラセボ投与中およびマラリキシバット投与中のＩＣＯＮＩＣ臨床試験の全参加者でＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアが≦１であった試験日の割合を表す棒グラフを示す。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験に参加している患者のＨＲＱｏＬスコアの経時的なプロットを示す。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の４８週時および１９１週時のＰＥＤＳＱＬ倦怠感スケールスコア（０～１００のスケール）のベースライン（ＢＬ）からの変化を表す棒グラフを示す。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験に参加している患者の臨床医黄色腫スケールスコアの経時的なプロットを示す。 ４８週時および１９１週時のＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の臨床医黄色腫スケールスコアのベースライン（ＢＬ）からの変化を示す棒グラフを提供する。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の肝機能の指標の血清濃度の経時的推移を示す散布図を提供する。 ４８週時における、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）の朝週平均スコアのベースラインからの変化に対する、ｓＢＡのベースラインからのパーセント変化のプロットを示す。 ４８週までのＩＣＯＮＩＣ臨床試験における各参加者のラティス（lattice）プロット（各プロットの上の被験者番号で識別）を示す。 ４８週までのＩＣＯＮＩＣ臨床試験における各参加者のラティスプロット（各プロットの上の被験者番号で識別）を示す。 ４８週までのＩＣＯＮＩＣ臨床試験における各参加者のラティスプロット（各プロットの上の被験者番号で識別）を示す ４８週までのＩＣＯＮＩＣ臨床試験における各参加者のラティスプロット（各プロットの上の被験者番号で識別）を示す。 ４８週までのＩＣＯＮＩＣ臨床試験における各参加者のラティスプロット（各プロットの上の被験者番号で識別）を示す。 ４８週までのＩＣＯＮＩＣ臨床試験における各参加者のラティスプロット（各プロットの上の被験者番号で識別）を示す。 ４８週までのＩＣＯＮＩＣ臨床試験における各参加者のラティスプロット（各プロットの上の被験者番号で識別）を示す。 ４８週までのＩＣＯＮＩＣ臨床試験における各参加者のラティスプロット（各プロットの上の被験者番号で識別）を示す。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験のすべての参加者の身長Ｚスコアのベースラインからの平均変化の経時的推移を表す散布図を示す。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の長期延長に同意し、試験の参加者として約４年までその試験に参加したＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の身長Ｚスコアのベースラインからの平均変化の経時的推移を表す散布図を示す（ｎ＝１５）。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験のすべての参加者の体重Ｚスコアのベースラインからの平均変化の経時的推移を表す散布図を示す（ｎ＝３１）。 ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の長期延長に同意し、試験の参加者として約４年までその試験に参加した、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の身長Ｚスコアのベースラインからの平均変化の経時的推移を表す散布図を示す（ｎ＝１５）。
本発明の詳細な実施形態が本明細書に開示されている。しかしながら、開示された実施形態は、様々な形態で具体化され得る本発明の単なる例示であることが理解されるべきである。さらに、本発明の様々な実施形態に関連して与えられた実施例のそれぞれは、例示的であり、限定的ではないことを意図している。したがって、本明細書に開示される特定の構造的および機能的詳細は、限定的であると解釈されるべきではなく、単に本発明を様々に使用することを当業者に教えるための代表的な基礎として解釈されるべきである。
図１は、患者におけるマラリキシバット投与の生理学的効果をまとめた概略図を示す。ＣＹＰ７Ａ１、コレステロール７α－ヒドロキシラーゼ；ＦＧＦ、線維芽細胞成長因子；ＦＸＲ、ファルネソイドＸ受容体。
図２は、ＰＦＩＣの小児におけるマラリキシバットのＩＮＤＩＧＯ第２相非盲検安全性および有効性臨床試験（ＩＮＤＩＧＯ臨床試験）で使用された投与計画の概要を表す概略図を示す。臨床試験では、マラリキシバットへの長期暴露が検討された。
図３Ａ～３Ｆはそれぞれ、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加した６人のレスポンダーについて測定された反応指標の定量的要約を提供する。６人のレスポンダーは３歳の女児（図３Ａ）、１０歳の男児（図３Ｂ）、１０歳の男児の妹である６歳の女児（図３Ｃ）、４歳の女児（図３Ｄ）、３歳の男児（図３Ｅ）、および１歳の女児（図３Ｆ）であった。３Ａ～３Ｆは、ｓＢＡレベル（濃度）、掻痒重症度スコア、およびＰＥＤＩＡＴＲＩＣ ＱＵＡＬＩＴＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ＩＮＶＥＮＴＯＲＹ（ＰＥＤＳＱＬ）スコアをそれぞれ試験週に対してプロットした３つの散布図を提供する。掻痒重症度スコアは、臨床掻破スコア（clinical scratch score）（ＣＳＳ）およびかゆみ報告アウトカム（Itch Reported Outcome）（ＩＴＣＨＲＯ）スコアに従って測定した。図３Ａ～３Ｆのそれぞれは、各レスポンダーについて、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）およびＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）レベル、ビリルビンレベル、およびＣ４レベルで観察された変化の要約も提供する。
図４は、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験におけるレスポンダーおよびノンレスポンダーのベースラインからの身長Ｚスコアの経時変化を表す散布図を示す。６０週時の平均身長Ｚスコアの減少は、１人の患者がその時点での測定を行っていないことが原因である。
図５Ａおよび５Ｂは、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加した患者の血清胆汁酸（ｓＢＡ）濃度を経時的にプロットした散布図を示す。図５Ａは、非短縮型の胆汁酸塩排出ポンプ（ＢＳＥＰ、ＡＢＣＢ１１遺伝子によってコードされる）変異を有する患者のｓＢＡ濃度を経時的にプロットする。図５Ｂは、短縮型ＢＳＥＰ変異を有する患者のｓＢＡ濃度を経時的にプロットする。図５Ａおよび５Ｂは、ｓＢＡ反応がＢＳＥＰの変異状態によって異なることを示す。黒く塗りつぶされた円は終了を示す。白く塗りつぶされた円は、ＢＩＤ投与（２８０μｇ／ｋｇ ＢＩＤ）の開始を示す。図５Ａおよび５Ｂでは、ノンレスポンダーに対応する線に星印が付けられている。
図６は、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加し、非短縮型ＢＳＥＰ変異を有する患者の、観察者が報告したかゆみ報告アウトカム（ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ））の週平均スコアをプロットした散布図を示す。図６は、ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）反応が何年にもわたって持続し、＞５０％（１０／１９）の患者が≧１．０点のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアの減少を示したことを実証する。黒く塗りつぶされた円は終了を示す。白く塗りつぶされた円は、ＢＩＤ投与（２８０μｇ／ｋｇ ＢＩＤ）の開始を示す。ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）のスケール範囲は０～４である。図６では、ノンレスポンダーに対応する線に星印が付けられている。
図７は、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加し、非短縮型ＢＳＥＰ変異を有する患者の、平均血清７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（７αＣ４またはＣ４）濃度を経時的にプロットした散布図を示す。図７は、非短縮型ＢＳＥＰ変異レスポンダーが７αＣ４濃度の有意な増加を示したことを実証する。黒く塗りつぶされた円は終了を示す。白く塗りつぶされた円は、ＢＩＤ投与（２８０μｇ／ｋｇ ＢＩＤ）の開始を示す。ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）のスケール範囲は０～４である。図７では、ノンレスポンダーに対応する線に星印が付けられている。
図８は、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験に参加し、非短縮型ＢＳＥＰ変異を有する患者について、７αＣ４濃度のｓＢＡ濃度に対する比（７αＣ４：ｓＢＡ）の経時的推移を表す散布図を示す。図８は、非短縮型ＢＳＥＰ変異レスポンダーが、ノンレスポンダーとは有意に異なる７αＣ４：ｓＢＡ比を有していたことを示す。２人の非短縮型ＢＳＥＰ変異レスポンダーは、用量漸増の後に７αＣ４：ｓＢＡ比の増加を示した。黒く塗りつぶされた円は終了を示す。白く塗りつぶされた円は、ＢＩＤ投与（２８０μｇ／ｋｇ ＢＩＤ）の開始を示す。ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）のスケール範囲は０～４である。図８では、ノンレスポンダーに対応する線に星印が付けられている。
図９は、第１相、盲検、プラセボ対照、用量設定臨床試験（ＮＣＴ０２４７５３１７）について、示された用量のマラリキシバット、ボリキシバット、およびプラセボによる、糞便中胆汁酸（ｆＢＡ）排泄のベースラインから６および７日目までの平均変化を示す棒グラフを提供する。ＢＩＤ、１日２回；ＱＤ、１日１回；ＳＥ、標準誤差。
図１０は、マラリキシバット、ボリキシバット、およびプラセボの示された用量による、血清７αＣ４濃度のベースラインから７日目までの平均変化を示す棒グラフを提供する。ＢＩＤ、１日２回；ｆＢＡ、糞便中胆汁酸；ＱＤ、１日１回；ＳＥ、標準誤差。
図１１は、ベースラインでかゆみを有する、マラリキシバットの１４週間、シングルアーム、非盲検、初期第２相（フェーズ２ａ）、概念実証試験（ＣＡＭＥＯ臨床試験）の参加者の集団全体、およびベースラインでＩＴＣＨＲＯ日次スコアが≧４の参加者における、平均ＩＴＣＨＲＯ週合計スコアを示す棒グラフを提供する。
図１２は、ＣＡＭＥＯ臨床試験に参加している集団全体およびベースラインでＩＴＣＨＲＯの日次スコアが≧４の参加者におけるｓＢＡ濃度（左パネル）および７αＣ４濃度（右パネル）の棒グラフを示す。
図１３は、ＣＡＭＥＯ臨床試験に参加している集団全体およびベースラインでＩＴＣＨＲＯの日次スコアが≧４の参加者における血清オートタキシン濃度（左パネル）および血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）濃度（右パネル）の棒グラフを示す。
図１４は、ベースラインでＩＴＣＨＲＯの日次スコアが≧４のＣＡＭＥＯ臨床試験の６人の参加者における、ＩＴＣＨＲＯスコア（１～１０日次スコア）、ｓＢＡ濃度、および血清オートタキシン濃度を含む有効性測定値における、ベースラインから１４週までまたは早期中止までの変化パーセンテージの棒グラフを示す。
図１５は、マラリキシバット４００μｇ／ｋｇ ＱＤの長期非盲検治療期間を含む二重盲検ランダム化プラセボ対照薬物治療中止試験（ＩＣＯＮＩＣ臨床試験）の臨床試験設計を要約したダイアグラムである。
図１６は、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の内訳（disposition）を要約したダイアグラムである。
図１７Ａおよび１７Ｂは、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者における、ベースラインおよびプラセボと比較したｓＢＡレベルの有意な改善を示す。図１７Ａは、全参加者についてのベースラインから４８週までのｓＢＡ濃度の平均変化をプロットしたグラフを示す。図１７Ｂは、ランダム化治療中止期間中のｓＢＡレスポンダーにおける１８～２２週のｓＢＡの平均変化を表す棒グラフを示す。
図１８は、コア試験中（最初の４８週）および延長中（４８週より後の期間）のＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の平均ｓＢＡ濃度のプロットを示す。ＭＲＸ＝マラリキシバット；ＰＬＡ＝プラセボ。
図１９は、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験で観察されたｓＢＡレベルのベースライン（ＢＬ）からの平均変化を表す棒グラフを示す。
図２０Ａおよび２０Ｂは、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者においてマラリキシバット群ではランダム化治療中止期間中にＩＴＣＨＲＯ（Ｏｂｓ）スコアの改善が維持されたことを示す。図２０Ａは、参加者のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアのベースラインからの平均変化の経時的推移を示す。図２０Ｂは、プラセボ対照治療中止期間中の参加者のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアのプロットを示す。
図２１Ａおよび２１Ｂは、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験全体にわたる臨床医掻破スケール（ＣＳＳ）スコアのベースラインからの改善を示す。図２１Ａは、ベースライン、１８週時、および４８週時における、指定のＣＳＳスコアを有する全患者の割合を示す。図２１Ｂは、プラセボ対照治療中止期間中にマラリキシバットまたはプラセボを投与された全患者の２２週時に指定のＣＳＳスコアを有する患者の割合を示す。
図２２は、４８週時および１９１週時におけるＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者のＣＳＳスコアのベースライン（ＢＬ）からの変化を示す。
図２３Ａ～２３Ｄは、コア試験中および延長中のＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の週平均ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアの経時的なプロットを示す。図２３Ａは、平均ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアの経時的推移を示す散布図を提供する。図２３Ｂは、かゆみの軽減が長期の延長で維持されたことを示す。各線は、個々の患者のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアを表す。図２３Ｃおよび２３Ｄは、かゆみの軽減がマラリキシバットで維持されたが、プラセボ治療中止期間への切り替えでは維持されなかったことを示す（プロットの四角で囲まれた領域で示される）。各線は、個々の患者のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアを表す。ＭＲＸ＝マラリキシバット；ＰＬＡ＝プラセボ。Ｎ＝指定された時点で測定された参加者の数。
図２４は、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の４８週時および１９３週時でのＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアのベースライン（ＢＬ）からの変化を示す。
図２５は、プラセボ投与中およびマラリキシバット投与中のＩＣＯＮＩＣ臨床試験の全参加者でＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアが≦１であった試験日の割合を表す棒グラフを示す。
図２６は、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験に参加している患者のＨＲＱｏＬスコアの経時的なプロットを示す。ＨＲＱｏＬスコアはＰＥＤＳＱＬスコアとして測定された。
図２７は、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の４８週時および１９１週時のＰＥＤＳＱＬ倦怠感スケールスコア（０～１００のスケール）のベースライン（ＢＬ）からの変化を表す棒グラフを示す。ｎ＝指定された時点で表示された参加者の数。
図２８は、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験に参加している患者の臨床医黄色腫スケールスコアの経時的なプロットを示す。
図２９は、４８週時および１９１週時のＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の臨床医黄色腫スケールスコアのベースライン（ＢＬ）からの変化を示す棒グラフを提供する。
図３０は、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の肝機能の指標の血清濃度の経時的推移を示す散布図を提供する。ＧＧＴ、γ－グルタミルトランスペプチダーゼ。
図３１は、４８週時における、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）の朝週平均スコアのベースラインからの変化に対する、ｓＢＡのベースラインからのパーセント変化のプロットを示す。
図３２Ａ～３２Ｈは、４８週までのＩＣＯＮＩＣ臨床試験における各参加者のラティス（lattice）プロット（各プロットの上の被験者番号で識別）を示す。図３２Ａ～３２Ｈは、時間（下軸）経過にわたる、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の各参加者のｓＢＡ濃度（青；左軸；μｍｏｌ／Ｌ）およびＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）の週平均スコア（赤；右軸）のラティスプロットを示す。図３２Ａおよび３２Ｄは、ＭＲＸ－ＭＲＸ－ＭＲＸ試験群の患者のラティスプロットを示し、この試験群には、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験のプラセボ対照薬物治療中止期間の前、その間、およびその後にマラリキシバットを投与された患者のみが含まれる。図３２Ｅおよび３２Ｈは、ＭＲＸ－プラセボ－ＭＲＸ試験群の患者のラティスプロットを示し、この試験群には、プラセボ対照薬物治療中止期間の前にマラリキシバット、その間にプラセボ、およびその後で再びマラリキシバットを投与された患者のみが含まれる。患者０９０００４はベースライン後の評価が行われなかったため、そのベースラインデータ点はプロットに表示されていない。
図３３は、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験のすべての参加者の身長Ｚスコアのベースラインからの平均変化の経時的推移を表す散布図を示す。各データ点で測定された患者数（Ｎ）がｘ軸の下に示されている。ＢＬ＝ベースライン。
図３４は、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の長期延長に同意し、試験の参加者として約４年までその試験に参加したＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の身長Ｚスコアのベースラインからの平均変化の経時的推移を表す散布図を示す（ｎ＝１５）。各データ点で測定された患者数（Ｎ）がｘ軸の下に示されている。ＢＬ＝ベースライン。
図３５は、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験のすべての参加者（ｎ＝３１）の体重Ｚスコアのベースラインからの平均変化の経時的推移を表す散布図を示す。各データ点で測定された患者数（Ｎ）がｘ軸の下に示されている。ＢＬ＝ベースライン。
図３６は、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の長期延長に同意し、試験の参加者として約４年までその試験に参加した、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者の身長Ｚスコアのベースラインからの平均変化の経時的推移を表す散布図を示す（ｎ＝１５）。各データ点で測定された患者数（Ｎ）がｘ軸の下に示されている。ＢＬ＝ベースライン。
胆汁酸／塩は、消化酵素を活性化し、脂肪および脂溶性ビタミンを可溶化するのに重要な役割を果たし、肝臓、胆道および腸の疾患に関与している。胆汁酸は、多段階の複数の細胞小器官（multiorganelle）の経路によって肝臓で合成さる。ステロイド構造上の特定部位にヒドロキシル基が付加され、コレステロールのＢ環の二重結合が還元され、炭化水素鎖が３炭素原子短縮され、鎖の末端にカルボキシル基をもたらす。最も一般的な胆汁酸は、コール酸およびケノデオキシコール酸（「一次胆汁酸」）である。肝細胞を出て胆汁を形成する前に、胆汁酸は、（グリココール酸またはグリコケノデオキシコール酸を生成するために）グリシンに抱合されるかまたは（タウロコール酸もしくはタウロケノデオキシコール酸を生成するために）タウリンに抱合される。抱合胆汁酸は胆汁酸塩と呼ばれ、その両親媒性により、胆汁酸よりも効率的な界面活性剤になる。胆汁酸ではなく、胆汁酸塩が胆汁中に見出される。
胆汁酸塩は肝細胞によって毛細胆管（canaliculi）に分泌されて胆汁を形成する。毛細胆管は左右の肝管に流れ込み、胆汁は胆嚢に流れる。胆汁は胆嚢から放出され、十二指腸に移動し、そこで脂肪の代謝および分解に寄与する。胆汁酸塩は回腸末端で再吸収され、門脈を介して肝臓に戻される。胆汁酸塩は、糞便を介して排泄される前に、複数回の腸肝循環を経験することが多い。ごく一部の胆汁酸塩は、受動輸送または担体媒介輸送のいずれかのプロセスによって近位腸で吸収され得る。ほとんどの胆汁酸塩は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）と呼ばれるナトリウム依存性の頂端側に位置する胆汁酸輸送体（トランスポーター）によって、遠位回腸で再利用される。腸細胞の側底面では、ＡＳＢＴの短縮バージョンが胆汁酸／塩の門脈循環へのベクトル移動に関与する。腸肝循環の完了は、主にナトリウム依存性胆汁酸輸送体によって媒介される輸送プロセスによって肝細胞の側底面で起きる。腸の胆汁酸輸送は、胆汁酸塩の腸肝循環において重要な役割を果たす。このプロセスの分子分析は、最近、腸の胆汁酸輸送の生物学、生理学、および病態生理学の理解に重要な進歩をもたらした。
腸管腔内において、胆汁酸の濃度は遠位腸で生じる大量の再取込みに応じて様々である。本明細書に記載されるのは、腸管腔内の胆汁酸の濃度を制御し、それによって肝臓内における胆汁酸蓄積によって引き起こされる肝細胞損傷を制御する特定の組成物および方法である。
胆汁うっ滞および胆汁うっ滞性肝疾患の種類
本明細書で使用される場合、「胆汁うっ滞」は、胆汁形成および／または胆汁の流れの障害を含む疾患または症状を意味する。本明細書で使用される場合、「胆汁うっ滞性肝疾患」は、胆汁うっ滞に関連する肝疾患を意味する。胆汁うっ滞性肝疾患は、黄疸、倦怠感（fatigue）、掻痒症（かゆみ）を伴うことがよくある。胆汁うっ滞性肝疾患のバイオマーカーには、血清胆汁酸濃度の上昇、血清アルカリホスファターゼ（ＡＰ）の上昇、γ－グルタミルトランスペチダーゼの上昇、抱合型高ビリルビン血症の上昇、および血清コレステロールの上昇などが含まれる。
胆汁うっ滞性肝疾患は、臨床病理学的に、閉塞性の、しばしば肝外の胆汁うっ滞、および非閉塞性の、または肝内の胆汁うっ滞の２つの主要なカテゴリーに分類できる。前者では、胆石や腫瘍によるなど、または肝外胆道閉鎖症でのように、胆汁の流れが機械的に遮断されときに胆汁うっ滞が生じる。
非閉塞性の肝内胆汁うっ滞を有する後者の群は、さらに２つの主要な亜群に分類される。第１の亜群では、胆汁うっ滞は、胆汁の分泌および修飾のプロセス、または胆汁成分の合成のプロセスが、胆汁形成を補助するものを含む多くの機能の非特異的障害が予想され得るほど重度の肝細胞障害に二次的に巻き込まれるときに起こる。第２の亜群では、肝細胞損傷の推定される原因を特定できない。そのような患者の胆汁うっ滞は、胆汁の分泌または修飾、あるいは胆汁成分の合成のステップの１つが構成的に損傷している場合に生じるようである。このような胆汁うっ滞は原発性と見なされる。
したがって、本明細書で提供されるのは、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患を有する個体において、上皮増殖および／または腸内層の再生および／または腸における適応プロセス（adaptive process）の増強を刺激するための方法および組成物である。そのような実施形態のいくつかでは、方法は、腸管腔内の胆汁酸濃度および／またはＧＬＰ－２濃度を増加させることを含む。
胆汁酸レベルの上昇、ならびにＡＰ（アルカリホスファターゼ）、ＬＡＰ（白血球アルカリホスファターゼ）、γＧＴ（γ－グルタミルトランスペプチダーゼ）、および５’－ヌクレオチダーゼのレベルの上昇は、胆汁うっ滞および胆汁うっ滞性肝疾患の生化学的特徴である。したがって、本明細書では、高胆汁血症、ならびにＡＰ（アルカリホスファターゼ）、ＬＡＰ（白血球アルカリホスファターゼ）、γＧＴ（γ－グルタミルトランスペプチダーゼまたはＧＧＴ）、および／または５’－ヌクレオチダーゼのレベルの上昇を有する個体において、上皮増殖および／または腸内層の再生および／または腸における適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態のいくつかでは、方法は、腸管腔内の胆汁酸濃度を増加させることを含む。本明細書でさらに提供されるのは、胆汁酸を糞便中に排泄することによって全体的な血清胆汁酸負荷（overall serum bile acid load）を低減することを含む、高胆汁血症、ならびにＡＰ（アルカリホスファターゼ）、ＬＡＰ（白血球アルカリホスファターゼ）、γＧＴ（γ－グルタミルトランスペプチダーゼまたはＧＧＴ）、および／または５’－ヌクレオチダーゼのレベルの上昇を軽減するための方法および組成物である。
掻痒症は、しばしば高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患に伴う。掻痒症は、末梢痛求心性神経に作用する胆汁酸塩に起因することが示唆されている。掻痒症の程度は個体によって異なる（すなわち、一部の個体は胆汁酸／塩のレベルの上昇に対してより敏感である）。
血清胆汁酸の濃度を減少させる薬剤の投与は、特定の個体の掻痒症を軽減することが示されている。したがって、本明細書で提供されるのは、掻痒症を有する個体において、上皮増殖および／または腸内層の再生および／または腸における適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物である。そのような実施形態のいくつかでは、方法は、腸管腔内の胆汁酸濃度を増加させることを含む。本明細書でさらに提供されるのは、糞便中に胆汁酸を排泄することによって全体的な血清胆汁酸負荷を低減することを含む、掻痒症を治療するための方法および組成物である。
高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の別の症状は、抱合型ビリルビンの血清濃度の増加である。抱合型ビリルビンの血清濃度が上昇すると、黄疸および暗色尿が生じる。抱合型ビリルビンの血清レベルと高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の重症度との間に関係は確立されていないため、上昇の大きさは診断上重要ではない。抱合型ビリルビン濃度が３０ｍｇ／ｄＬを超えることはめったにない。したがって、本明細書で提供されるのは、抱合型ビリルビンの血清濃度が上昇した個体において、上皮増殖および／または腸内層の再生および／または腸における適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物である。そのような実施形態のいくつかでは、方法は、腸管腔内の胆汁酸濃度を増加させることを含む。本明細書でさらに提供されるのは、糞便中に胆汁酸を排泄することによって全体的な血清胆汁酸負荷を低減することを含む、抱合型ビリルビンの血清濃度の上昇を治療するための方法および組成物である。
非抱合型ビリルビンの血清濃度の増加も、高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の徴候であると考えられる。血清ビリルビンの一部は、アルブミン（デルタ（δ）ビリルビンまたはビリタンパク質）に共有結合している。この画分は、胆汁うっ滞性黄疸の患者において総ビリルビンの大部分を占め得る。大量のδ－ビリルビンの存在は、長期にわたる胆汁うっ滞を示す。臍帯血または新生児の血液中のδ－ビリルビンは、出生前に起こる胆汁うっ滞／胆汁うっ滞性肝疾患の指標である。したがって、本明細書で提供されるのは、非抱合型ビリルビンまたはδ－ビリルビンの血清濃度が上昇した個体において、上皮増殖および／または腸内層の再生および／または腸における適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物である。そのような実施形態のいくつかでは、方法は、腸管腔内の胆汁酸濃度を増加させることを含む。本明細書でさらに提供されるのは、糞便中に胆汁酸を排出することによって全体的な血清胆汁酸負荷を低減することを含む、非抱合型ビリルビンおよびδ－ビリルビンの血清濃度の上昇を治療するための方法および組成物である。
胆汁うっ滞および胆汁うっ滞性肝疾患は、高胆汁血症を引き起こす。代謝性胆汁うっ滞の間、肝細胞は胆汁酸塩を保持する。胆汁酸塩は肝細胞から血清に逆流し、その結果、末梢循環中の胆汁酸塩の濃度が増加する。さらに、門脈血中の肝臓に入る胆汁酸塩の取り込みは非効率的であり、その結果、胆汁酸塩が末梢循環にこぼれる。したがって、本明細書で提供されるのは、高胆汁血症を有する個体において、上皮増殖および／または腸内層の再生および／または腸における適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物である。そのような実施形態のいくつかでは、方法は、腸管腔内の胆汁酸濃度を増加させることを含む。本明細書でさらに提供されるのは、糞便中に胆汁酸を排泄することによって全体的な血清胆汁酸負荷を減少させることを含む、高胆汁血症を治療するための方法および組成物である。
高脂血症は、すべてではないが一部の胆汁うっ滞性疾患の特徴である。血清コレステロールは、コレステロールの代謝および分解に寄与する循環胆汁酸塩の減少により、胆汁うっ滞で上昇する。コレステロールの保持は、膜コレステロール含有量の増加と膜流動性および膜機能の低下に関連している。さらに、胆汁酸塩はコレステロールの代謝産物であるため、コレステロール代謝の低下は胆汁酸／塩合成の減少をもたらす。胆汁うっ滞の子供で観察される血清コレステロールは、約１，０００ｍｇ／ｄＬ～約４，０００ｍｇ／ｄＬの間の範囲である。したがって、本明細書で提供されるのは、高脂血症を有する個体における上皮増殖および／または腸内層の再生および／または腸における適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物である。そのような実施形態のいくつかでは、方法は、腸管腔内の胆汁酸濃度を増加させることを含む。本明細書でさらに提供されるのは、糞便中に胆汁酸を排泄することによって全体的な血清胆汁酸負荷を低減させることを含む、高脂血症を治療するための方法および組成物である。
高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の個体では、黄色腫は過剰な循環コレステロールの真皮への沈着から発症する。黄色腫の発症は、肝細胞性胆汁うっ滞よりも閉塞性胆汁うっ滞により特徴的である。平面黄色腫は、最初に目の周りに発生し、次に手のひらや足の裏のしわに発生し、次に首に発生する。結節性黄色腫は、慢性および長期の胆汁うっ滞に関連している。したがって、本明細書で提供されるのは、黄色腫を有する個体において、上皮増殖および／または腸内層の再生および／または腸における適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物である。そのような実施形態のいくつかでは、方法は、腸管腔内の胆汁酸濃度を増加させることを含む。本明細書でさらに提供されるのは、糞便中に胆汁酸を排出することによって全体的な血清胆汁酸負荷を低減することを含む、黄色腫を治療するための方法および組成物である。
慢性胆汁うっ滞の子供では、高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の主な影響の１つは成長障害（failure to thrive）である。成長障害は、腸への胆汁酸塩の送達の減少の結果であり、それは、脂肪の非効率的な消化および吸収、ならびにビタミンの摂取の減少に寄与する（ビタミンＥ、Ｄ、Ｋ、およびＡはすべて胆汁うっ滞で吸収不良をきたす）。さらに、結腸への脂肪の送達は、結腸の分泌および下痢を引き起こす可能性がある。成長障害の治療には、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、およびビタミンでの食事療法（dietary substitution）および補給が含まれる。一部の胆汁うっ滞状態の治療に使用されるウルソデオキシコール酸は、混合ミセルを形成せず、脂肪吸収に影響を与えない。したがって、本明細書で提供されるのは、成長障害のある個体（例えば、子供）において、上皮増殖および／または腸内層の再生および／または腸における適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物である。そのような実施形態のいくつかでは、方法は、腸管腔内の胆汁酸濃度を増加させることを含む。本明細書でさらに提供されるのは、糞便中に胆汁酸を排泄することによって全体的な血清胆汁酸負荷を低減することを含む、成長障害を治療するための方法および組成物である。
原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）
原発性胆汁性肝硬変は、毛細胆管の破壊を特徴とする肝臓の自己免疫疾患である。毛細胆管の損傷は、肝臓における胆汁の蓄積（すなわち、胆汁うっ滞）を引き起こす。肝臓に胆汁が溜まると肝臓組織が損傷し、瘢痕、線維症、肝硬変を引き起こす可能性がある。ＰＢＣは通常、成人期（例えば、４０歳以上）に発症する。ＰＢＣの個体は、倦怠感、掻痒症、および／または黄疸を呈することがよくある。ＰＢＣは、個体が、少なくとも６か月間のＡＰ濃度の上昇、γＧＴレベルの上昇、血清中の抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）（＞１：４０）、およびｆｌｏｒｉｄ胆管病変（florid bile duct lesion）を有する場合に診断される。血清ＡＬＴおよび血清ＡＳＴおよび抱合型ビリルビンも上昇する場合があるが、これらは病気の特徴とは見なされない。ＰＢＣに関連する胆汁うっ滞は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡまたはウルソジオール）の投与によって治療または改善されている。コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、ならびに免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸塩）が、ＰＢＣに関連する胆汁うっ滞の治療に使用されている。スリンダク（Sulindac）、ベザフィブラート、タモキシフェン、およびラミブジンも、ＰＢＣに関連する胆汁うっ滞を治療または改善することが示されている。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）
ＰＦＩＣはまれな遺伝性疾患であり、進行性肝疾患を引き起こし、通常は肝不全につながる。ＰＦＩＣの人では、肝細胞は胆汁を分泌する能力が低下する。結果として生じる胆汁の蓄積は、罹患した個体に肝疾患を引き起こす。ＰＦＩＣの兆候および症状は、通常、乳児期に始まる。患者は、重度のかゆみ、黄疸、期待される速度で成長しないこと（発育不良）、および肝臓の機能不全の亢進（肝不全）を経験する。この病気は、米国およびヨーロッパで５万～１０万人の出生に１人が罹患すると推定されている。６つのタイプのＰＦＩＣが遺伝的に同定されており、そのすべてが同様に胆汁の流れの障害および進行性肝疾患を特徴とする。
ＰＦＩＣ１
ＰＦＩＣ１（バイラー病、またはＦＩＣ１欠損症としても知られる）は、ＡＴＰ８Ｂ１遺伝子（ＦＩＣ１とも呼ばれる）における変異に関連する。Ｐ型ＡＴＰａｓｅをコードするこの遺伝子は、ヒト１８番染色体上に位置し、軽度の表現型、良性反復性肝内胆汁うっ滞症１型（ＢＲＩＯ）およびグリーンランド家族性胆汁うっ滞症でも変異している。ＦＩＣ１タンパク質は肝細胞の毛細胆管側膜（canalicular membrane）に位置しているが、肝臓内では主に胆管細胞で発現している。Ｐ型ＡＴＰａｓｅは、外葉と比較して、原形質膜の内葉にホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンを豊富に維持する役割を果たすアミノリン脂質輸送体のように見える。膜二重層における脂質の非対称的な分布は、毛細胆管内腔における高い胆汁酸塩濃度に対して保護的な役割を果たす。異常なタンパク質機能は、胆汁酸の胆汁分泌を間接的に妨害し得る。胆汁酸／塩の異常な分泌は、肝細胞の胆汁酸過負荷につながる。
ＰＦＩＣ１は通常、乳児（６～１８か月齢など）に現れる。乳児は、掻痒症、黄疸、腹部膨満、下痢、栄養不良、および低身長の兆候を示すことがある。生化学的には、ＰＦＩＣ１の個体は、血清トランスアミナーゼの上昇、ビリルビンの上昇、血清胆汁酸レベルの上昇、および低いγＧＴレベルを有する。個体はまた、肝線維症も有し得る。ＰＦＩＣ１の個体は通常、胆管増殖がない。ＰＦＩＣ１のほとんどの個体は、１０歳までに末期肝疾患を発症する。ＰＦＩＣ１の長期治療に有益であることが証明されている治療方法はない。肝外症状（例えば、栄養不良や成長障害など）を軽減するために、子供に中鎖トリグリセリドと脂溶性ビタミンがしばしば投与される。ウルソジオールは、ＰＦＩＣ１の個体に有効であるとは実証されていない。
ＰＦＩＣ２
ＰＦＩＣ２（バイラー症候群、またはＢＳＥＰ欠損症としても知られる）は、ＡＢＣＢ１１遺伝子（ＢＳＥＰとも呼ばれる）の変異に関連する。ＡＢＣＢ１１遺伝子は、ヒト肝臓のＡＴＰ依存性毛細胆管胆汁酸塩排出ポンプ（ATP-dependent canalicular bile salt export pump）（ＢＳＥＰ）をコードし、ヒト２番染色体上に位置する。肝細胞毛細胆管側膜で発現するＢＳＥＰタンパク質は、極端な濃度勾配に対する一次胆汁酸／塩の主要な輸出体である。このタンパク質の変異は、罹患患者で説明される胆汁酸塩分泌の減少の原因であり、胆汁流量の減少および肝細胞内の胆汁酸塩の蓄積をもたらし、進行中の重度の肝細胞損傷を伴う。
ＰＦＩＣ２は通常、乳児（６～１８か月齢など）に現れる。乳児は掻痒症の兆候を示し得る。生化学的には、ＰＦＩＣ２の個体は、血清トランスアミナーゼの上昇、ビリルビンの上昇、血清胆汁酸レベルの上昇、および低いγＧＴレベルを有する。個体はまた、門脈の炎症および巨細胞性肝炎も有し得る。さらに、個体はしばしば肝細胞癌を発症する。ＰＦＩＣ２の長期治療に有益であることが証明されている治療方法はない。肝外症状（例えば、栄養不良や成長障害など）を軽減するために、子供に中鎖トリグリセリドと脂溶性ビタミンがしばしば投与される。ＰＦＩＣ２患者集団は、ＰＦＩＣ集団の約６０％を占める。
ＰＦＩＣ３
ＰＦＩＣ３（ＭＤＲ３欠損症としても知られている）は、７番染色体にあるＡＢＣＢ４遺伝子（ＭＤＲ３とも呼ばれる）の遺伝的欠陥によって引き起こされる。クラスＩＩＩ多剤耐性（ＭＤＲ３）Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）は、肝細胞の毛細胆管側膜における胆汁リン脂質（ホスファチジルコリン）の排出に関与するリン脂質トランスロケーターである。ＰＦＩＣ３は、界面活性剤の胆汁酸塩がリン脂質によって不活化されず、毛細胆管および胆管上皮の損傷を引き起こす胆汁の毒性によって生じる。
ＰＦＩＣ３は幼児期にも発症する。ＰＦＩＣ１およびＰＦＩＣ２とは対照的に、個体はγＧＴレベルの上昇を有する。個体はまた、門脈の炎症、線維症、肝硬変、および大量の胆管増殖を有する。個体はまた、肝内胆石症も発症し得る。ウルソジオールは、ＰＦＩＣ３の治療または改善に有効である。
良性反復性肝内胆汁うっ滞症（ＢＲＩＣ）
ＢＲＩＣ１
ＢＲＩＣ１は、肝細胞の毛細胆管側膜におけるＦＩＣ１タンパク質の遺伝的欠陥によって生じる。ＢＲＩＣ１は通常、正常な血清コレステロールおよびγ－グルタミルトランスペプチダーゼのレベルであるが、血清胆汁酸塩の上昇を伴う。残存ＦＩＣ１の発現および機能がＢＲＩＣ１に関連する。胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の反復性発作にもかかわらず、大多数の患者では慢性肝疾患への進行はない。発作中、患者は重度の黄疸を生じ、掻痒症、脂肪便、体重減少が見られる。一部の患者はまた、腎結石、膵炎、および糖尿病も有する。
ＢＲＩＣ２
ＢＲＩＣ２は、ＡＢＣＢ１１の変異によって引き起こされ、肝細胞の毛細胆管側膜における不完全なＢＳＥＰの発現および／または機能につながる。
ＢＲＩＣ３
ＢＲＩＣ３は、肝細胞の毛細胆管側膜における不完全なＭＤＲ３の発現および／または機能に関連している。ＭＤＲ３欠損症の患者は通常、正常またはわずかに上昇した胆汁酸レベルの存在下で、血清γ－グルタミルトランスペプチダーゼレベルの上昇を示す。
デュビン・ジョンソン症候群（ＤＪＳ）
ＤＪＳは、ＭＲＰ２の遺伝性機能障害による抱合型高ビリルビン血症を特徴とする。肝機能は罹患患者において維持される。いくつかの異なる変異がこの状態に関連しており、その結果、罹患患者における免疫組織化学的に検出可能なＭＲＰ２の完全な欠如、またはタンパク質の成熟および選別の障害のいずれかをもたらす。
後天性胆汁うっ滞性疾患
原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）
ＰＢＣは慢性炎症性肝障害であり、ほとんどの罹患患者で末期肝不全にゆっくりと進行する。ＰＢＣでは、炎症過程は主に小さな胆管に影響を及ぼす。
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）
ＰＳＣは、ほとんどの罹患患者において末期肝不全にゆっくりと進行する慢性炎症性肝障害である。ＰＳＣ炎症では、大および中サイズの肝内および肝外胆管の線維症および閉塞が顕著である。
ＰＳＣは進行性胆汁うっ滞を特徴とする。胆汁うっ滞はしばしば重度の掻痒症を引き起こし、生活の質を著しく損なう。
妊娠性肝内胆汁うっ滞症（ＩＣＰ）
ＩＣＰは、エストロゲンの循環レベルが高い妊娠後期に通常発生する妊婦における一過性胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の発生を特徴とする。ＩＣＰは、さまざまな重症度の掻痒症および生化学的胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患に関連しており、未熟児および子宮内胎児死亡の危険因子を構成する。強い局所的クラスター化、ＩＣＰ患者の女性家族におけるより高い有病率、および経口避妊薬などの他のホルモン接種の下でＩＣＰ患者が肝内胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患を発症しやすいことに基づき、遺伝的素因が疑われている。ＭＤＲ３遺伝子欠損の異質状態は、遺伝的素因を表している可能性がある。
胆石症
胆石症は、すべての消化器疾患の中で最も一般的で費用のかかるものの１つであり、白人女性の有病率は最大１７％である。コレステロールを含む胆石は胆石の主要な形態であり、したがってコレステロールによる胆汁の過飽和は胆石形成の前提条件である。ＡＢＣＢ４変異は、コレステロール胆石症の病因に関与し得る。
薬物誘発性胆汁うっ滞症
薬物によるＢＳＥＰ機能の阻害は、薬物誘発性胆汁うっ滞の重要なメカニズムであり、胆汁酸塩の肝臓蓄積とそれに続く肝細胞損傷につながる。いくつかの薬物がＢＳＥＰ阻害に関係している。リファンピシン、シクロスポリン、グリベンクラミド、トログリタゾンなどのこれらの薬剤のほとんどは、競合的な様式でＡＴＰ依存性タウロコール酸輸送を直接的にシス阻害するが、エストロゲンおよびプロゲステロン代謝物は、Ｍｒｐ２による毛細胆管への分泌後にＢＳＥＰを間接的にトランス阻害する。あるいは、ＭＲＰ２の薬物媒介性の刺激は、胆汁組成を変化させることによって、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患を促進し得る。
中心静脈栄養（Total parenteral nutrition）関連の胆汁うっ滞症
ＴＰＮＡＣは、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患が急速に発生し、早期死亡と高度に関連する最も深刻な臨床シナリオの１つである。通常は未熟児で腸切除を受けた乳児は、成長のためにＴＰＮに依存し、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患を頻繁に発症し、通常は生後６か月の前に線維症、肝硬変、門脈圧亢進症に急速に進行する。これらの乳児の胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の程度および生存の可能性は、おそらく繰り返す腸粘膜を横切るバクテリアルトランスロケーションによって開始される敗血症エピソードの数に関係している。これらの乳児において、静脈内製剤からの胆汁うっ滞の影響もあるが、おそらく、敗血症メディエータが肝機能の変化に最も寄与する。
アラジール症候群（ＡＬＧＳ）
アラジール症候群は、肝臓および他の臓器に影響を与える遺伝性疾患である。ＡＬＧＳは、症候性肝内胆管減少症または動脈肝異形成症としても知られている。ＡＬＧＳはまれな遺伝性疾患であり、胆管が異常に狭く、奇形で、数が減少しているため、肝臓への胆汁の蓄積、および最終的には進行性の肝疾患を引き起こす。ＡＬＧＳは常染色体優性であり、ＪＡＧ１（症例の＞９０％）またはＮＯＴＣＨ２の変異によって引き起こされる。ＡＬＧＳの推定発生率は、米国およびヨーロッパにおいて出生３万人または５万人に１人である。ＡＬＧＳの患者では、肝臓、心臓、腎臓、中枢神経系など、複数の臓器系が変異の影響を受ける可能性がある。胆汁酸の蓄積は、肝臓が適切に機能して血流から老廃物を取り除くのを妨げ、進行性の肝疾患を引き起こし、最終的には患者の１５％～４７％に肝移植が必要になる。ＡＬＧＳの肝障害から生じる徴候や症状には、黄疸、掻痒症、黄色腫、成長の低下などがある。ＡＬＧＳの患者が経験する掻痒症は、慢性肝疾患の中で最も重症であり、生後３年までに罹患した子供のほとんどで見られる。
ＡＬＧＳは、多くの場合、乳児期（６～１８か月など）から幼児期（３～５歳など）に現れ、１０歳を過ぎると安定し得る。症状には、慢性進行性胆汁うっ滞症、胆管減少症、黄疸、掻痒症、黄色腫、先天性心臓障害、肝内胆管の不足、線形成長不良、ホルモン抵抗性、後部胎生環、アクセンフェルド異常、色素性網膜炎、瞳孔異常、心雑音、心房中隔欠損症、心室中隔欠損症、動脈管開存症、およびファロー四徴症などが含まれ得る。アラジール症候群と診断された個体は、ウルソジオール、ヒドロキシジン、コレスチラミン、リファンピシン、およびフェノバルビタールで治療されてきた。脂溶性ビタミンを吸収する能力が低下しているため、アラジール症候群の個体は高用量のマルチビタミンをさらに投与される
胆道閉鎖症
胆道閉鎖症は、肝臓の内側または外側の胆管に正常な開口部がない乳児の生命を脅かす状態である。胆道閉鎖症では、胆汁が閉じ込められ、蓄積し、肝臓に損傷を与える。損傷は、瘢痕、肝臓組織の喪失、および肝硬変につながる。治療をしなければ、肝臓は最終的に機能しなくなり、乳児は生き続けるために肝移植が必要になる。胆道閉鎖症の２つのタイプは、胎児期と周産期である。赤ちゃんが子宮内にいる間に胎児の胆道閉鎖症が現れる。周産期の胆道閉鎖症はより一般的であり、出生後２～４週まで明らかにならない。
葛西手術後の胆道閉鎖症
胆道閉鎖症は、葛西手術と呼ばれる外科手術または肝移植で治療される。葛西手術は通常、胆道閉鎖症の第１の治療方法である。葛西手術中に、小児外科医は乳児の損傷した胆管を取り除き、腸のループを持ち上げてそれらを交換する。葛西手術は胆道の流れを回復させ、胆道閉鎖症によって引き起こされる多くの問題を修正することができるが、その手術は胆道閉鎖症を治さない。葛西手術がうまくいかない場合、乳児は通常１～２年以内に肝移植が必要になる。手術が成功した後でも、胆道閉鎖症のほとんどの乳児は、何年にもわたってゆっくりと肝硬変を発症し、成人期までに肝移植を必要とする。葛西手術後に起こり得る合併症には、腹水症、細菌性胆管炎、門脈圧亢進症、および掻痒症が含まれる。
肝移植後の胆道閉鎖症
完全に閉鎖すると、肝移植が唯一の選択肢である。肝移植は一般的に胆道閉鎖症の治療に成功するが、肝移植は臓器拒絶反応などの合併症を引き起こす可能性がある。また、ドナーの肝臓が利用できなくなる場合もある。さらに、一部の患者では、肝移植が胆道閉鎖症の治癒に成功しない場合がある。
黄色腫
黄色腫は、胆汁うっ滞性肝疾患関連の皮膚の状態であり、特定の脂肪が皮膚の表面下に蓄積する。胆汁うっ滞は脂質代謝のいくつかの妨害を引き起こし、血中においてリポタンパク質Ｘと呼ばれる異常な脂質粒子の形成をもたらす。リポタンパク質Ｘは、肝臓から血液への胆汁脂質の逆流によって形成され、通常のＬＤＬのようにコレステロールを全身の細胞に送達するためにＬＤＬ受容体に結合することはない。リポタンパク質Ｘは、肝臓のコレステロール産生を５倍に増加させ、肝臓による血液からのリポタンパク質粒子の正常な除去を遮断する。
一般的な定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数形の参照を含む。したがって、例えば、「方法」への言及は、１つまたは複数の方法、および／または本明細書に記載のタイプのステップ、および／または本開示を読むと当業者に明らかになるであろうステップを含む。
本明細書で使用される「ベースライン」または「投与前ベースライン」という用語は、試験の開始時に収集された情報、または後のデータとの比較に使用される既知の初期値を指す。ベースラインは、初期の時点で取得され、測定可能な状態の変化を探すために経時的に比較するために使用される、測定可能な状態の初期測定値である。例えば、薬物投与前（ベースライン）および薬物投与後の患者の血清胆汁酸濃度。ベースラインは、測定可能な質の正常レベルまたは開始レベルを表す観測値または値であり、介入または環境刺激への反応を表す値との比較に使用される。ベースラインは、試験の参加者が実験薬剤または介入、あるいは陰性対照を受ける前の時間「ゼロ」である。例えば、「ベースライン」は、一部の例では、１）臨床試験の開始直前の測定可能な量の状態、または２）患者に投与される投薬量レベルまたは組成物を第１の投薬量レベルまたは組成物から第２の投薬量レベルまたは組成物に変更する直前の測定可能な量の状態を指すことができる。
本明細書で使用される「レベル」および「濃度」という用語は交換可能に使用される。例えば、「高血清ビリルビンレベル」は、代わりに「高血清ビリルビン濃度」と表現され得る。
本明細書で使用される「正常化された」または「正常範囲」という用語は、健康な個体に該当する範囲内にある年齢特異的な値（すなわち、正常値または正常化された値）を示す。例えば、「血清ビリルビン濃度は３週以内に正常化された」という句は、血清ビリルビン濃度が、３週以内に、健康な個体の濃度に該当することが当技術分野で知られている範囲内（すなわち、正常範囲内であり、例えば上昇した範囲ではない）に入ったことを意味する。様々な実施形態において、正常化された血清ビリルビン濃度は、約０．１ｍｇ／ｄＬ～約１．２ｍｇ／ｄＬである。様々な実施形態において、正常化された血清胆汁酸濃度は、約０μｍｏｌ／Ｌ～約２５μｍｏｌ／Ｌである。
本明細書で使用される「ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）」および「ＩＴＣＨＲＯ」（あるいは、「ＩｔｃｈＲＯ（Ｐｔ）」）という用語は、ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スケールが１８歳未満の子供の掻痒症の重症度を測定するために使用され、ＩＴＣＨＲＯスケールが１８歳以上の成人の掻痒症の重症度を測定するために使用されるという条件付きで交換可能に使用される。したがって、ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スケールが成人患者に関して言及されている場合、ＩＴＣＨＲＯスケールが指示されているスケールである。同様に、ＩＴＣＨＲＯスケールが小児患者に関して言及されている場合は通常、ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スケールが指示されているスケールである（一部の年長の子供は、自分のスコアをＩＴＣＨＲＯスコアとして報告することを許可されていた。ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スケールの範囲は０～４であり、ＩＴＣＨＲＯスケールの範囲は０～１０である。
本明細書で使用される「胆汁酸（単数または複数）」という用語には、動物（例えば、ヒト）の胆汁中に見出されるステロイド酸（および／またはそのカルボキシレート陰イオン）、およびそれらの塩が含まれ、非限定的な例として、コール酸、コール酸塩、デオキシコール酸、デオキシコール酸塩、ヒオデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸塩、グリココール酸、グリココール酸塩、タウロコール酸、タウロコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ウルソジオール、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、７－Ｂ－メチルコール酸、メチルリトコール酸、ケノデオキシコール酸塩、リトコール酸、リトコール酸塩などが含まれる。タウロコール酸および／またはタウロコール酸塩は、本明細書ではＴＣＡと呼ばれる。本明細書で使用される胆汁酸への任意の言及は、胆汁酸、１つおよび１つだけの胆汁酸、１つまたは複数の胆汁酸、あるいは少なくとも１つの胆汁酸への言及を含む。したがって、「胆汁酸」、「胆汁酸塩」、「胆汁酸／塩」、「胆汁酸（複数）」、「胆汁酸塩（複数）」、および「胆汁酸／塩（複数）」という用語は、特に明記しない限り、本明細書で交換可能に使用される。本明細書で使用される胆汁酸への任意の言及は、胆汁酸またはその塩への言及を含む。さらに、薬学的に許容される胆汁酸エステルは、任意選択で、本明細書に記載の「胆汁酸」、例えば、アミノ酸（例えば、グリシンまたはタウリン）に抱合された胆汁酸／塩として利用される。他の胆汁酸エステルには、例えば、置換または非置換のアルキルエステル、置換または非置換のヘテロアルキルエステル、置換または非置換のアリールエステル、置換または非置換のヘテロアリールエステルなどが含まれる。例えば、「胆汁酸」という用語は、グリシンまたはタウリンのいずれかと抱合されたコール酸：それぞれ、グリココール酸およびタウロコール酸（およびそれらの塩）を含む。本明細書で使用される胆汁酸への任意の言及は、天然にまたは合成的に調製された同一の化合物への言及を含む。さらに、本明細書で使用される成分（胆汁酸またはその他）への任意の単数の言及は、そのような成分の１つおよび１つだけ、１つまたは複数、あるいは少なくとも１つへの言及を含むことを理解されたい。同様に、本明細書で使用される構成要素への複数の言及は、特に断りのない限り、そのような構成要素の１つおよび１つだけ、１つまたは複数、あるいは少なくとも１つへの言及を含む。
「対象」、「患者」、「参加者」、または「個体」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、例えば、本明細書に記載の障害に罹患している哺乳動物および非哺乳動物を指す。哺乳動物の例には、哺乳網の任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、および他の類人猿およびサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物が含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、鳥類、魚類などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される「約」という用語は、記載された値の１０％以内の任意の値を含む。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、組成物と本明細書に記載の方法で投与される組成物の両方の開示を含む。さらに、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載の「製剤」、経口剤形または直腸剤形であるか、あるいはそれらを含む。
「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」という用語、および本明細書で使用される他の文法上の同等物には、症状を緩和、抑制または軽減する、疾患または状態の重症度を軽減または抑制する、疾患または状態の発生を低減する、疾患または状態の再発を低減または抑制する、疾患または状態の発症を遅らせる、疾患または状態の再発を遅らせる、疾患または状態を軽減または改善する、症状の根本的な原因を改善する、疾患または状態を阻害する、例えば、疾患または状態の進行を阻止する、疾患または状態を緩和する、疾患または状態の退行を引き起こす、病気や状態によって引き起こされた状態を緩和する、または病気や状態の症状を止めることが含まれる。これらの用語はさらに、治療上の利益を達成することを含む。治療上の利益とは、治療されている基礎疾患の根絶または改善、および／または患者に改善が観察されるような基礎疾患関連の１つまたは複数の生理学的症状の根絶または改善を意味する。
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、対象または個体において所望の結果を達成する、投与されている少なくとも１つの薬剤（例えば、治療活性物質）の十分な量、例えば、治療中の疾患または状態の１つまたは複数の症状をある程度緩和するのに十分な量を指す。特定の例において、結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生物学的システムの任意の他の所望の変化である。特定の例において、治療的使用のための「有効量」は、疾患の臨床的に有意な軽減を提供するために必要とされる、本明細書に記載の薬剤を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の適切な手法を使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの「治療有効量」または「有効量」は、対象または個体における胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患を治療するのに十分なＡＳＢＴＩの量を指す。
本明細書で使用される「投与する」、「投与すること」、「投与」などの用語は、生物学的作用が所望される部位への薬剤または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所投与および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の薬剤および方法とともに任意選択で使用される投与技術は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Paにおいて見られ、これらはすべて、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態において、本明細書に記載される薬剤および組成物は経口投与される。
「ＡＳＢＴ阻害剤」という用語は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送または任意の回復性胆汁酸塩輸送を阻害する化合物を指す。頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）という用語は、回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）という用語と交換可能に使用される。
本発明の組成物に関連して使用される場合、「薬学的に許容される」という句は、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与されたときに、生理学的に許容可能でありかつ通常は有害な反応を生じないそのような組成物の分子実体および他の成分を指す。好ましくは、本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」とは、連邦政府または州政府の規制当局によって承認された、または哺乳動物、より具体的にはヒトで使用するために米国薬局方または他の一般的に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
様々な実施形態において、本明細書に記載の薬学的に許容される塩には、非限定的な例として、硝酸塩、塩化物、臭化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、亜サリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アムソン酸塩（amsonate）、パモ酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩などが含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、非限定的な例として、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム依存またはカリウム）、アンモニウム塩などが含まれる。
胆汁酸
胆汁は、水、電解質、および多数の有機分子（胆汁酸、コレステロール、リン脂質、およびビリルビンなど）を含む。胆汁は肝臓から分泌されて胆嚢に貯蔵され、脂肪分の多い食事を摂取することにより胆嚢が収縮すると、胆汁は胆管を通過して腸に入る。胆汁酸／塩は、小腸での脂肪および脂溶性ビタミンの消化と吸収に重要である。成人は、一日に４００～８００ｍＬの胆汁を生成する。胆汁の分泌は２段階で生じると考えることができる。最初に、肝細胞が胆汁を毛細胆管に分泌し、そこから胆汁が胆管に流れ込み、この肝胆汁は、大量の胆汁酸、コレステロール、およびその他の有機分子を含む。次に、胆汁が胆管を通って流れるときに、胆管上皮細胞からの水っぽい、重炭酸塩に富む分泌物の添加によって胆汁が修飾される。胆汁は、胆嚢に貯蔵されている間に、通常５倍に濃縮される。
胆汁の流れは空腹時に最も少なく、その大部分は濃縮のために胆嚢に向けられる。摂取した食事の粥状液が小腸に入ると、酸と部分的に消化された脂肪とタンパク質がコレシストキニンおよびセクレチンの分泌を刺激し、これらは両方とも胆汁の分泌と流れに重要である。コレシストキニン（コレシスト＝胆嚢およびキニン＝運動）は、胆嚢および総胆管の収縮を刺激するホルモンであり、結果として腸への胆汁の送達をもたらす。コレシストキニンの放出のための最も強力な刺激は、十二指腸における脂肪の存在である。セクレチンは十二指腸の酸に反応して分泌されるホルモンであり、胆管細胞を刺激して重炭酸塩と水を分泌し、それによって胆汁の量を増やして腸への流出を増加させる。
胆汁酸／塩はコレステロールの誘導体である。食事の一部として摂取された、あるいは肝臓での合成に由来するコレステロールは、肝細胞で胆汁酸／塩に変換される。このような胆汁酸／塩の例には、コール酸およびケノデオキシコール酸が含まれ、これらは次にアミノ酸（グリシンまたはタウリンなど）に抱合され、毛細胆管に活発に分泌される抱合形態を生成する。ヒトで最も豊富な胆汁酸塩はコール酸とデオキシコール酸であり、それらは通常、グリシンまたはタウリンのいずれかと抱合され、それぞれグリココール酸またはタウロコール酸を生成する。
遊離コレステロールは水溶液には実質的に不溶性であるが、胆汁中では胆汁酸／塩および脂質の存在によって可溶性になる。胆汁酸／塩の肝臓合成は、体内でのコレステロール分解の大部分を占める。ヒトの場合、毎日約５００ｍｇのコレステロールが胆汁酸／塩に変換され、胆汁中に排出される。したがって、胆汁への分泌は、コレステロールを除去するための主要な経路である。毎日大量の胆汁酸／塩が腸に分泌されるが、体から失われるのは比較的少量である。これは、十二指腸に送達された胆汁酸／塩の約９５％が、「腸肝循環」として知られるプロセスによって回腸内の血液に吸収されて戻るためである。
回腸からの静脈血はまっすぐに門脈に入り、したがって肝臓の類洞を通過する。肝細胞は、類洞血液から胆汁酸／塩を非常に効率的に抽出し、健康な肝臓から体循環に逃げることはほとんどない。次に、胆汁酸／塩は肝細胞を横切って輸送され、毛細胆管に再分泌される。この腸肝循環の正味の効果は、各胆汁酸塩分子が約２０回、多くの場合１回の消化段階中に２～３回再利用されることである。胆汁生合成はコレステロールの主要な代謝運命を表しており、平均的な成人が代謝過程で消費するコレステロールの約８００ｍｇ／日の半分以上を占めている。これに比べて、ステロイドホルモンの生合成は１日あたり約５０ｍｇのコレステロールしか消費しない。１日あたり４００ｍｇをはるかに超える胆汁酸塩が必要であり、腸に分泌され、これは、胆汁酸塩をリサイクルさせることによって達成される。小腸の上部領域に分泌される胆汁酸塩のほとんどは、小腸の下端でそれらが乳化させた食事性脂質とともに吸収される。それらは食事性脂質から分離され、再利用のために肝臓に戻される。したがって、リサイクルにより、毎日２０～３０ｇの胆汁酸塩が小腸に分泌されることを可能にする。
胆汁酸／塩は両親媒性であり、コレステロール由来の部分は疎水性（脂溶性）部分と極性（親水性）部分の両方を含むが、アミノ酸抱合体は一般に極性で親水性である。この両親媒性により、胆汁酸／塩が２つの重要な機能：脂質凝集体の乳化と、水性環境への脂質の可溶化および輸送：を実行することが可能となる。胆汁酸／塩は、食事性脂肪の粒子に対して洗剤作用があり、脂肪球を分解または乳化させる。乳化は、脂肪滴の内部にアクセスできないリパーゼによる消化に利用可能な脂肪の表面積を大幅に増加させるため、重要である。さらに、胆汁酸／塩は脂質担体であり、ミセルを形成することによって多くの脂質を可溶化することができ、脂溶性ビタミンの輸送および吸収に重要である。
本明細書で使用される「非全身性」または「最小限に吸収される」という用語は、投与された化合物の低い全身性バイオアベイラビリティおよび／または吸収を指す。いくつかの実施形態において、非全身性化合物は、実質的に全身的に吸収されない化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＡＳＢＴＩ組成物は、ＡＳＢＴＩを遠位回腸、結腸、および／または直腸に送達し、全身的に送達しない（例えば、ＡＳＢＴＩのかなりの部分は全身的に吸収されない）。いくつかの実施形態において、非全身性化合物の全身吸収は、投薬量の＜０．１％、＜０．３％、＜０．５％、＜０．６％、＜０．７％、＜０．８％、＜０．９％、＜１％、＜１．５％、＜２％、＜３％、または＜５％（重量％またはｍｏｌ％）である。いくつかの実施形態において、非全身性化合物の全身吸収は、投薬量の１０％未満（＜１０％）である。いくつかの実施形態において、非全身性化合物の全身吸収は、投薬量の１５％未満（＜１５％）である。いくつかの実施形態において、非全身性化合物の全身吸収は、投薬量の２５％未満（＜２５％）である。別のアプローチでは、非全身性ＡＳＢＴＩは、全身性ＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）の全身性バイオアベイラビリティと比較してより低い全身性バイオアベイラビリティを有する化合物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される非全身性ＡＳＢＴＩのバイオアベイラビリティは、全身性ＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）のバイオアベイラビリティの＜３０％、＜４０％、＜５０％、＜６０％、または＜７０％である。
別の代替アプローチでは、本明細書に記載の組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の１０％未満を全身的に送達するように処方（製剤化）される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の２０％未満を全身的に送達するように処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の３０％未満を全身的に送達するように処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の４０％未満を全身的に送達するように処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の５０％未満を全身的に送達するように処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の６０％未満を全身的に送達するように処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の７０％未満を全身的に送達するように処方される。いくつかの実施形態において、全身吸収は、総循環量、投与後にクリアランスされた量などを含む、任意の適切な方法で決定される。
「任意選択で置換された」または「置換された」という用語は、参照された基が１つまたは複数の追加の基で置換されることを意味する。特定の実施形態において、１つまたは複数の追加の基は、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式（heteroalicyclic）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アルコイル（alkoyl）、アルコイルオキソ（alkoyloxo）、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミドから個別におよび独立して選択される。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基への言及は、「飽和アルキル」および／または「不飽和アルキル」を含む。アルキル基は、飽和か不飽和かにかかわらず、分岐、直鎖、または環状の基を含む。ほんの一例として、アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが含まれる。いくつかの実施形態では、アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに決して限定されない。「低級アルキル」は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。「ヘテロアルキル」基は、アルキル基の炭素のいずれか１つが、適切な数の水素原子が結合したヘテロ原子（例えば、ＣＨ２基をＮＨ基またはＯ基）で置き換えられる。
「アルキレン」という用語は、二価のアルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の引き抜きによりアルキレンになり得る。一態様では、アルケレンは、Ｃ１～Ｃ１０アルキレンである。別の側面では、アルキレンはＣ１～Ｃ６アルキレンである。典型的なアルキレン基には、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などが含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ－基を指し、ここで、アルキルは、本明細書で定義される通りである。
「アルキルアミン」という用語は、－Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、アルキルは本明細書で定義される通りであり、ｘおよびｙは、ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、任意選択で、それらが結合している窒素と一緒になって環式環系を形成する。
「アミド」は、式－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分であり、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合）から選択される。
「エステル」という用語は、式－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを有する化学部分を指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群より選択される。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、環を形成する各原子が炭素原子である芳香環を指す。本明細書に記載のアリール環には、５個、６個、７個、８個、９個、または９個より多い炭素原子を有する環が含まれる。アリール基は任意選択で置換され得る。アリール基の例には、フェニル、およびナフタレニルが含まれるが、これらに限定されない。
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子を含む非局在化π電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。芳香環は、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、または１０個より多い原子から形成され得る。芳香族は任意選択で置換され得る。「芳香族」という用語は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）および複素環式アリール（または「ヘテロアリール」もしくは「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環）の基を含む。
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する各原子（すなわち、骨格原子）は炭素原子である。様々な実施形態において、シクロアルキルは飽和しているか、または部分的に不飽和である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、芳香環と縮合される。シクロアルキル基には、３～１０個の環原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の例示的な例には、以下の部分などが含まれるが、これらに限定されない：
Figure 2022520121000002
 単環式シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロ」という用語は、それぞれＯ、Ｓ、およびＮから選択される１～４個の環ヘテロ原子を含むヘテロ芳香族（または複素芳香族）およびヘテロ脂環式（または複素脂環式）基を指す。特定の例において、各ヘテロシクリル（または複素環）基は、その環系に４～１０個の原子を有し、ただし、前記基の環は、２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まないことを条件とする。非芳香族複素環基には、その環系に３個の原子を有する基が含まれるが、芳香族複素環基は、その環系に少なくとも５個の原子を持たなければならない。複素環基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。３員複素環基の例は、アジリジニル（アジリジンに由来）である。４員複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員複素環基の例はチアゾリルである。６員複素環基の例はピリジルであり、１０員複素環基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル（oxepanyl）、チエパニル（thiepanyl）、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
「ヘテロアリール」あるいは代わりに、「ヘテロ芳香族（または複素芳香族）」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式または多環式である。ヘテロアリール基の例示的な例には、以下の部分などが含まれる：
Figure 2022520121000003
「ヘテロ脂環式（または複素脂環式）」基、あるいは「ヘテロシクロ」基は、シクロアルキル基を指し、少なくとも１つの骨格環原子が、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。様々な実施形態において、ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールを有する。非芳香族複素環とも呼ばれるヘテロシクロ基の実例には、以下のものなどが含まれる：
Figure 2022520121000004
 ヘテロ脂環式という用語はまた、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含むがこれらに限定されない炭水化物のすべての環形態を含む。
「ハロ」または代わりに「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」という用語は、１つまたは複数のハロゲンで置換されたアルキルおよびアルコキシ構造を含む。基に２つ以上のハロゲンが含まれる実施形態では、ハロゲンは同じであるか、または異なる。「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含み、ハロはフッ素である。
「ヘテロアルキル」という用語には、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数の骨格鎖原子を有する、任意選択で置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルが含まれる。特定の実施形態において、ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれる。例には、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２，－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２つのヘテロ原子が連続している。
「シアノ」基は、－ＣＮ基を指す。
「イソシアナート」基は、－ＮＣＯ基を指す。
「チオシアナート」基は、－ＣＮＳ基を指す。
「イソチオシアナート」基は、－ＮＣＳ基を指す。
「アルコイルオキシ（Alkoyloxy）」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－基を指す。
「アルコイル（Alkoyl）」は、ＲＣ（＝Ｏ）－基を指す。
本明細書で使用される「調節する（modulate）」という用語は、何らかの影響を与えることを指す（例えば、特定のレベルを増加する、増強する、または維持する）。
「任意選択で置換された」または「置換された」という用語は、参照される基が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２～Ｃ６ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、Ｃ２～Ｃ８アシル、Ｃ２～Ｃ８アシルオキシ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、およびアミノ（Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノを含む）、ならびにそれらの保護された誘導体から個別におよび独立して選択される１つまたは複数の追加の基で置換されてもよいことを意味する。例として、任意選択的な置換基はＬｓＲｓであってよく、ここで、各Ｌｓは、結合、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、または－（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）－から独立して選択され；各Ｒｓは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアリール、アリール、およびＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。任意選択で置換された非芳香族基は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）で置換され得る。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に知られており、上記のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどの参考文献に見つけることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアルキル基は、任意選択で、２つの隣接する炭素原子に接続されたＯで置換される（すなわち、エポキシドを形成する）。
ＡＳＢＴ阻害剤
本発明の方法の様々な実施形態において、ＡＳＢＴ阻害剤が対象に投与される。ＡＳＢＴ阻害剤（ＡＳＢＴＩ）は、遠位回腸、結腸および／または直腸を含む消化管（ＧＩ）遠位部での胆汁酸のリサイクルを低減または阻害する。頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体の阻害は、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、より多くの胆汁酸が糞便に排泄される結果となり（図１を参照されたい）、全身的に胆汁酸レベルの減少をもたらし、それにより胆汁酸が媒介する肝障害および関連する影響及び合併症を低減する。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは全身的に吸収される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは全身的に吸収されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、非全身性であるように修飾または置換される（例えば、－Ｌ－Ｋ基で）。特定の実施形態において、任意のＡＳＢＴ阻害剤は、１つまたは複数の荷電基（例えば、Ｋ）、および任意選択で、１つまたは複数のリンカー（例えば、Ｌ）で修飾または置換されてよく、ここで、ＬおよびＫは、本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体である：
Figure 2022520121000005
 式中、
Ｒ１は直鎖Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ２は直鎖Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ３は水素または基ＯＲ１１であり、ここでＲ１１は、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４は、ピリジルまたは任意選択で置換されたフェニルもしくは－Ｌｚ－Ｋｚであり；ここで、ｚは１、２、または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を妨げる部分であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同じまたは異なっており、それぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５－アセチリド、ＯＲ１５、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４、および－Ｗ－Ｒ３１から選択され、ここで、ＷはＯまたはＮＨであり、Ｒ３１は、
Figure 2022520121000006
 から選択され、ここで、ｐは１～４の整数であり、ｎは０～３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択され；あるいは、
Ｒ６とＲ７は連結されて基
Figure 2022520121000007
 を形成し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は前述のとおりであり、ｍは１または２であり；
Ｒ９およびＲ１０は同じまたは異なっており、それぞれ、水素またはＣ１－６アルキルから選択される。
方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が直鎖Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ２が直鎖Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が水素または基ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４が任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が、水素、任意選択でフッ素により置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７が、ハロゲン、シアン、Ｒ１５－アセチリド、ＯＲ１５、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＨＮＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、ｎ、ｐ、およびＲ１２からＲ１５は、上記で定義されたとおりであり；
ただし、Ｒ５～Ｒ８のうち少なくとも２つは水素ではないことを条件とする；
化合物、その塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が直鎖Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ２が直鎖Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が水素または基ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４が非置換フェニルであり；
Ｒ５が水素またはハロゲンであり；
Ｒ６およびＲ８が、水素、任意選択でフッ素により置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７が、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、ｐは１～４の整数であり、ｎは０～３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、および任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、同じまたは異なっており、それぞれ水素またはＣ１－６アルキルから選択される；
化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体である。
方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、メチル、エチルまたはｎ－プロピルであり；
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチルまたはｎ－ペンチルであり；
Ｒ３が、水素または基ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４が非置換フェニルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６およびＲ８が、水素、任意選択でフッ素により置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７が、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、ｐは１～４の整数であり、ｎは０～３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、および任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、同じまたは異なっており、それぞれが水素またはＣ１－６アルキルから選択される；
化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体である。
方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、メチル、エチルまたはｎ－プロピルであり；
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチルまたはｎ－ペンチルであり；
Ｒ３が、水素または基ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４が非置換フェニルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり；
Ｒ７がＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は水素、または任意選択で置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ８が水素またはハロゲンであり；
Ｒ９とＲ１０が、同じまたは異なっており、それぞれ水素またはＣ１－６アルキルから選択される；
化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体である。
方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
（３Ｒ，５Ｒ）－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－７，８－ジメトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－７，８－ジメトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－４－オール１，１－ジオキシド；
（±）－トランス－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－７，８－ジメトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド；
（±）－トランス－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－７，８－ジメトキシ－５－フェニル－１，４，－ベンゾチアゼピン－４－オール１，１－ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－８－メトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）－７－ブロモ－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－８－メトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－４－オール１，１－ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－７，８－ジオール１，１－ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－８－メトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－７－オール１，１－ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－７－メトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－８－オール１，１－ジオキシド；
（±）－トランス－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－８－メトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド；
（±）－トランス－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－８－オール１，１－ジオキシド；
（±）－トランス－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－４，８－ジオール；
（±）－トランス－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－８－チオール１，１－ジオキシド；
（±）－トランス－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－８－スルホン酸１，１－ジオキシド；
（±）－トランス－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－８，９－ジメトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）－３－ブチル－７，８－ジエトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド；
（±）－トランス－３－ブチル－８－エトキシ－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド；
（±）－トランス－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－８－イソプロポキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド塩酸塩；
（±）－トランス－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－８－カルバルデヒド－１，１－ジオキシド；
３，３－ジエチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－７，８－ジメトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド；
３，３－ジエチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－８－メトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド；
３，３－ジエチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアズピン－４，８－ジオール１，１－ジオキシド；
（ＲＳ）－３，３－ジエチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－４－ヒドロキシ－７，８－ジメトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド；
（±）－トランス－３－ブチル－８－エトキシ－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－４－オール－１－ジオキシド；
（±）－トランス－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－８－イソプロポキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－４－オール１，１－ジオキシド；
（±）－トランス－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－７，８，９－トリメトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－４－オール１，１－ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－４，７，８－トリオール１，１－ジオキシド；
（±）－トランス－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－４，７，８－トリメトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド；
３，３－ジエチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－８－オール１，１－ジオキシド；
３，３－ジエチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－７－メトキシ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－８－オール１，１－ジオキシド；
３，３ジブチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－８－オール１，１－ジオキシド；
（±）－トランス－３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，１－ジオキソ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－８－イル硫酸水素塩；または
３，３－ジエチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，１－ジオキソ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン－８－イル硫酸水素塩である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Figure 2022520121000008
Figure 2022520121000009
 である。
方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Figure 2022520121000010
 である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Figure 2022520121000011
 で示される構造ではなく、
式中、ｍは１または２の整数を表し、Ｒ３およびＲ４は互いに異なっていてもよく、それぞれが１～５個の炭素原子を有するアルキル基を表す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＩの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである：
Figure 2022520121000012
 式中、
ｑは１～４の整数であり；
ｎは０～２の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、任意選択で、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ－、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ－、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてよく；
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、任意選択で、１つまたは複数の炭素がＯ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ－、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０ Ａ－、またはフェニレンにより置き換えられてよく；
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロシクリル、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルからなる群より独立して選択され；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３～Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、およびＳＯ３Ｒ９からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義された通りであり；または
Ｒ３およびＲ４は一緒に、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９、または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環（heterocycle）、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義したとおりであり、ただし、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨであることはできないことを条件とし、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素または炭素原子と一緒になって環状環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および－Ｌｚ－Ｋｚからなる群より独立して選択され；
ここで、ｚは１、２、または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を妨げる部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ－、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ－、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－からなる基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されてよく、
ここで：
Ａ－は薬学的に許容される陰イオンであり、Ｍは薬学的に許容される陽イオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ－、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ－、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてよく；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、任意選択で、１つまたは複数の炭素がＯ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ－、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ－、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ－、またはフェニレンで置き換えられてよく、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および－Ｇ－Ｔ－Ｖ－Ｗからなる群より独立して選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、任意選択で、１つまたは複数の炭素がＯ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ－、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２～Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドで置き換えられてよく、
Ｇ、ＴおよびＶはそれぞれ独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｈ）－、置換または非置換アルキル、－Ｏ－アルキル、－Ｎ（Ｈ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換カルボキシアルキル、置換または非置換カルボアルコキシアルキル、または置換または非置換シクロアルキルであり、
Ｗは、４級複素環、４級ヘテロアリール、４級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ－、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－であり、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、任意選択で、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ－、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、およびＣ（Ｏ）ＯＭからなる群より選択される１つまたは複数の基により置換されてよく、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
１つまたは複数のＲｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ－、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物からなる群より独立して選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７ 、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－ 、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、またはＣ（Ｏ）Ｍでさらに置換されてよく；
Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群より選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、任意選択で、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、およびＣ（Ｏ）ＯＭからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてよく、
Ｒｘでは、１つまたは複数の炭素は、任意選択で、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ－、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ－、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ－、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポリアルキルで置き換えられてよく、
前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物において、１つまたは複数の炭素は、任意選択で、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ－、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ－、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、またはＰ（Ｏ）Ｒ９によって置き換えられてよく；
ここで、四級複素環および四級ヘテロアリールは、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４ 、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ－、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ－、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－からなる群より選択される１つまたは複数の基により置換されてよく；
ただし、
Ｒ５とＲ６の両方が水素またはＳＨであることはできず；
Ｒ５またはＲ６がフェニルの場合、Ｒ１またはＲ２の１つだけがＨであり；
ｑ＝１でかつＲｘがスチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルの場合、Ｒ５またはＲ６の１つだけがアルキルであることを条件とする。
方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
ｑが１～４までの整数であり；
ｎが２であり；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオからなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオは、任意選択で、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてよく；
各Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、およびアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、アルキル、アシルオキシ、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、およびＳＯ２Ｒ９からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上記で定義された通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義された通りであり、ただし、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨであることはできないことを条件とし；あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素または炭素原子と一緒になって、環状環を形成し；
Ｒ５およびＲ６が、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、および－Ｌｚ－Ｋｚからなる群より独立して選択され；ここで、ｚは１または２であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を妨げる部分であり；
ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、および複素環は、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、およびＣＲ１３からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されてよく、
ここで：
Ａ－が薬学的に許容される陰イオンであり、Ｍが薬学的に許容される陽イオンであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、および四級ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、任意選択で、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択される１つまたは複数の基で置換されてよく；あるいは、
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８が、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
１つまたは複数のＲｘが、Ｈ、アルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、およびＣＯＲ１３からなる群より独立して選択され；
ただし、
Ｒ５とＲ６の両方が水素であることはできず；
Ｒ５またはＲ６がフェニルの場合、Ｒ１またはＲ２の１つだけがＨであり；
ｑ＝１で、かつＲｘがスチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルの場合、Ｒ５またはＲ６の１つだけがアルキルである；
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
ｑが１であり；
ｎが２であり；
ＲｘがＮ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨであり；
Ｒ１およびＲ２がアルキルであり；
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＯＨであり；
Ｒ５がＨであり、かつＲ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および－Ｌｚ－Ｋｚからなる群より選択され；
ここで、ｚは１、２、または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を妨げる部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ－、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ－、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－からなる基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されてよく、
ここで、Ａ－は薬学的に許容される陰イオンであり、Ｍは薬学的に許容される陽イオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ－、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ－、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてよく；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、任意選択で、１つまたは複数の炭素がＯ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ－、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ－、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ－、またはフェニレンで置き換えられてよく、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および－Ｇ－Ｔ－Ｖ－Ｗからなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、任意選択で、１つまたは複数の炭素がＯ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ－、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２～Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドで置き換えられてよく、
Ｇ、ＴおよびＶがそれぞれ独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｈ）－、置換または非置換アルキル、－Ｏ－アルキル、－Ｎ（Ｈ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換カルボキシアルキル、置換または非置換カルボアルコキシアルキル、または置換または非置換シクロアルキルであり、
Ｗが、４級複素環、４級ヘテロアリール、４級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ－、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－であり、
Ｒ９およびＲ１０が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義された通りであり、ただし、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨであることはできないことを条件とし；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素または炭素原子と一緒になって、環状環を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、任意選択で、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ－、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、およびＣ（Ｏ）ＯＭからなる群より選択される１つまたは複数の基で置換されてよく、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；あるいは、
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルからなる群より選択される；
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
ｑが１であり；
ｎが２であり；
ＲｘがＮ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨであり；
Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＯＨであり；
Ｒ５がＨであり、かつＲ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ－、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ－、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたアリールであり、
ここで、Ａ－は薬学的に許容される陰イオンであり、Ｍは薬学的に許容される陽イオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ－、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ－、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてよく、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、任意選択で、１つまたは複数の炭素がＯ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ－、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ－、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ－、またはフェニレンで置き換えられてよく、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および－Ｇ－Ｔ－Ｖ－Ｗからなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、任意選択で、１つまたは複数の炭素がＯ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ－、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２～Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドで置き換えられてよく、
Ｇ、ＴおよびＶが、それぞれ独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｈ）－、置換または非置換アルキル、－Ｏ－アルキル、－Ｎ（Ｈ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換複素環、置換または非置換カルボキシアルキル、置換または非置換カルボアルコキシアルキル、または置換または非置換シクロアルキルであり、
Ｗが、４級複素環、４級ヘテロアリール、４級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ－、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－であり、
Ｒ９およびＲ１０が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義された通りであり、ただし、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨであることはできないことを条件とし；あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素または炭素原子と一緒になって、環状環を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、任意選択で、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ－、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、およびＣ（Ｏ）ＯＭからなる群より選択される１つまたは複数の基で置換されてよく、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；あるいは、
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルからなる群より選択される；
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
Ｒ５およびＲ６が、Ｈ、アリール、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
ここで、アリール、ヘテロアリール、四級複素環および四級ヘテロアリールは、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４ 、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ－、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ－、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－、およびＬｚ－Ｋｚからなる群より選択される１つまたは複数の基で置換されてもよい、
化合物である。
方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
Ｒ５またはＲ６が－Ａｒ－（Ｒｙ）ｔであり、
ｔは０～５までの整数であり；
Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイソチアゾリルからなる群より選択され；
１つまたは複数のＲｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４ 、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ－、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ－、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－、および－Ｌｚ－Ｋｚからなる群より独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ－、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ－、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８および／またはフェニレンからなる群より選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよく；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、任意選択で、１つまたは複数の炭素がＯ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ－、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ－、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ－、またはフェニレンで置き換えられてよい、
化合物である。
方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
Ｒ５またはＲ６が、
Figure 2022520121000013
 である化合物である。
方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、ｎが１または２である化合物である。方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはＣ１－７アルキルである化合物である。方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、各Ｃ１－７アルキルが、独立して、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはイソブチルである化合物である。方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ４が独立してＨまたはＯＲ９である化合物である。方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ９がＨである化合物である。
方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、１つまたは複数のＲｘが、式ＩＩのベンゾ環の７－、８－または９－の位置にある化合物である。この方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒｘが式ＩＩのベンゾ環の７－の位置にある化合物である。方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、１つまたは複数のＲｘがＯＲ１３およびＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される化合物である。
方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
ｑが１または２であり；
ｎが２であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれアルキルであり；
Ｒ３がヒドロキシであり；
Ｒ４およびＲ６が水素であり；
Ｒ５が式
Figure 2022520121000014
 を有し；
式中、
ｔは０～５までの整数であり；
１つまたは複数のＲｙはＯＲ１３またはＯＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、および四級ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキル基は、任意選択で、１つまたは複数の炭素がＯ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ－、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置き換えられてよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、任意選択で、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ－、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ－、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ－、およびＣ（Ｏ）ＯＭからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基で置換されてもよく；
ここで、Ａは薬学的に許容される陰イオンであり、Ｍは薬学的に許容される陽イオンであり、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義された通りであり、ただし、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨであることはできないことを条件とし；あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素または炭素原子と一緒になって、環状環を形成し；
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８が水素であり；
１つまたは複数のＲｘが、アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ、および－Ｗ－Ｒ３１からなる群より独立して選択され、ここで、Ｗは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ３１は、
Figure 2022520121000015
 から選択される、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
Figure 2022520121000016
 などである。
方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
Figure 2022520121000017
 である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、化合物１００Ｃの非全身性のアナログである。本明細書で提供される特定の化合物は、荷電基を含むように修飾または置換された化合物１００Ｃアナログである。特定の実施形態において、化合物１００Ｃアナログは、アンモニウム基（例えば、環状または非環状アンモニウム基）である荷電基で修飾または置換されている。特定の実施形態において、アンモニウム基は、第四級窒素を含む非プロトン性アンモニウム基である。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
Figure 2022520121000018
 である。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、１－［［５－［［３－［（３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）－３－ブチル－７－（ジメチルアミノ）－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－４－ヒドロキシ－１，１－ジオキシド－１－ベンゾチエピン－５イル］フェニル］アミノ］－５－オキソペンチル］アミノ］－１－デオキシ－Ｄ－グルシトールまたはＳＡ ＨＭＲ１７４１（別名、ＢＡＲＩ－１７４１）である。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
Figure 2022520121000019
 である。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、カリウム（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジルオキシ－６－｛３－［３－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－ブチル－７－ジメチルアミノ－３－エチル－４－ヒドロキシ－１，１－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］チエピン－５－イル）－フェニル］－ウレイド｝－３，５－ジヒドロキシ－テトラヒドロ－ピラン－２－イルメチル）硫酸塩エタノール付加物、水和物またはＳＡＲ５４８３０４Ｂ（別名、ＳＡＲ－５４８３０４）である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容されるプロドラッグである：
Figure 2022520121000020
 式中、
各Ｒ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、－ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル－アリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル－シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル－ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アルキル－ヘテロシクロアルキル、または－Ｌ－Ｋであり；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意選択でＲ８により置換された３～８員環を形成し；
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、－ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル－アリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル－シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル－ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アルキル－ヘテロシクロアルキル、または－Ｌ－Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、－ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル－アリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル－シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル－ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アルキル－ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、－ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル－アリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル－シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル－ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アルキル－ヘテロシクロアルキル、または－Ｌ－Ｋであり；あるいは、Ｒ６とＲ７が一緒になって結合を形成し；
各Ｘは独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
各Ｙは独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ８は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル－アリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル－シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル－ヘテロアリール、置換または非置換であるヘテロシクロアルキル、置換または非置換アルキル－ヘテロシクロアルキル、または－Ｌ－Ｋであり；
ＬはＡｎであり、
各Ａは独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；ここで、各ｍは独立して０～２であり；
ｎは０～７であり；
Ｋは全身吸収を妨げる部分であり；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは－Ｌ－Ｋであることを条件とする。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ３は－Ｌ－Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は－Ｌ－Ｋである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも１つはＨである。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は一緒に結合を形成する。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキルまたはＯ－アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ３は－Ｌ－Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は－Ｌ－Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は－Ｌ－Ｋである。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３～８員環を形成し、環は、－Ｌ－Ｋで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は、任意選択で－Ｌ－Ｋにより置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は、任意選択で－Ｌ－Ｋにより置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は、任意選択で－Ｌ－Ｋにより置換されたアルキル－アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は、任意選択で－Ｌ－Ｋにより置換されたヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＬはＣ１～Ｃ７アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌはヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｌは、Ｃ１～Ｃ７アルキル－アリールである。いくつかの実施形態において、Ｌは、Ｃ１～Ｃ７アルキル－アリール－Ｃ１～Ｃ７アルキルである。
特定の実施形態において、Ｋは非プロトン性荷電基である。いくつかの特定の実施形態では、各Ｋはアンモニウム基である。いくつかの実施形態において、各Ｋは、環状非プロトン性アンモニウム基である。いくつかの実施形態において、各Ｋは、非環状非プロトン性アンモニウム基である。
特定の実施形態において、各Ｋは、構造：
Figure 2022520121000021
 の環状非プロトン性アンモニウム基である；
特定の実施形態において、各Ｋは、構造：
Figure 2022520121000022
 の非環状非プロトン性アンモニウム基である；
これらの式中、ｐ、ｑ、Ｒ９、Ｒ１０およびＺは、上記で定義された通りである。特定の実施形態では、ｐは１である。他の実施形態では、ｐは２である。さらなる実施形態では、ｐは３である。いくつかの実施形態では、ｑは０である。他の実施形態では、ｑは１である。他のいくつかの実施形態では、ｑは２である。
化合物は、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－、Ｒ１１ＳＯ３ －、（ＳＯ３ －－Ｒ１１－ＳＯ３ －）、Ｒ１１ＣＯ２ －、（ＣＯ２ －－Ｒ１１－ＣＯ２ －）、（Ｒ１１）２（Ｐ＝Ｏ）Ｏ－および（Ｒ１１）（Ｐ＝Ｏ）Ｏ２ ２－から選択される１つ、２つ、３つまたは４つの陰イオン性対イオンをさらに含み、ここで、Ｒ１１は上記で定義されたとおりである。いくつかの実施形態では、対イオンは、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－、ＣＨ２ＣＯ２ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、またはＣ６Ｈ５ＳＯ３ －またはＣＯ２ －－（ＣＨ２）２－ＣＯ２ －である。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、１つのＫ基および１つの対イオンを有する。他の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は１つのＫ基を有し、式ＩＩＩの化合物の２つの分子が１つの対イオンを有する。さらに他の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、２つのＫ基および２つの対イオンを有する。いくつかの他の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、２つのアンモニウム基を含む１つのＫ基、および２つの対イオンを有する。
式ＩＩＩＡを有する化合物も本明細書に記載されている：
Figure 2022520121000023
 式中：
各Ｒ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、または－Ｌ－Ｋであり；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意選択でＲ８により置換された３～８員環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｌ、およびＫは上記で定義されたとおりである。
式ＩＩＩＡの化合物のいくつかの実施形態では、ＬはＡｎであり、ここで、各Ａは置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアルキルであり、ｎは０～７である。式ＩＩＩＡの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。式ＩＩＩＡのいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意選択で－Ｌ－Ｋにより置換された３～８員環を形成する。
式ＩＩＩＢを有する化合物も本明細書に記載されている：
Figure 2022520121000024
 式中：
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル－アリール、または－Ｌ－Ｋであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、およびＫは上記で定義されたとおりである。
式ＩＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ－Ｌ－Ｋである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、１つまたは２つの－Ｌ－Ｋ基を含む、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル－アリールである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＩＩＣの化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022520121000025
 式中：
各Ｒ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、－ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル－アリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル－シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル－ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アルキル－ヘテロシクロアルキル、または－Ｌ－Ｋであり；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意選択でＲ８により置換された３～８員環を形成し；
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、－ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル－アリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル－シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル－ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アルキル－ヘテロシクロアルキル、または－Ｌ－Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、－ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル－アリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル－シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル－ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アルキル－ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、－ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル－アリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル－シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル－ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アルキル－ヘテロシクロアルキル、または－Ｌ－Ｋであり；あるいは、Ｒ６とＲ７が一緒になって結合を形成し；
各Ｘは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
各Ｙは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ８は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル－アリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル－シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル－ヘテロアリール、置換または非置換であるヘテロシクロアルキル、置換または非置換アルキル－ヘテロシクロアルキル、または－Ｌ－Ｋであり；
ＬはＡｎであり、ここで
各Ａは、独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；ここで、各ｍは独立して０～２であり；
ｎは０～７であり；
Ｋは全身吸収を妨げる部分である。
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいくつかの特定の実施形態では、Ｋは、
Figure 2022520121000026
 から選択される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＶの化合物、およびその塩である：
Figure 2022520121000027
 式中、
Ｒ１は直鎖Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ２は直鎖Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ３は水素または基ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４は、ピリジルまたは任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、同じまたは異なっており、それぞれが、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５－アセチリド、ＯＲ１５、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ，ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、
ｐは１～４の整数であり、
ｎは０～３の整数であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、および任意選択で置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は下記式の基であり：
Figure 2022520121000028
 ここで、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、または－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－Ｒ１７で置換されてよく、
ここで、アルキル基は、１つまたは複数のヒドロキシル基で置換されてよく；
Ｒ１６は、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－アセチル、－ＣＯＯＭｅ、または－ＣＯＯＥｔであり；
Ｒ１７は、Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＲ１８であり；
Ｒ１８は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、または－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり；
Ｘは、－ＮＨ－、または－Ｏ－であり；
Ｒ９およびＲ１０は、同じまたは異なっており、それぞれが水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶＡまたは式ＩＶＢの構造を有する：
Figure 2022520121000029
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶＣの構造を有する：
Figure 2022520121000030
式ＩＶのいくつかの実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ７は、
Figure 2022520121000031
 から選択される。
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、
Figure 2022520121000032
 である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、式Ｖの化合物、 あるいは、その薬学的に許容される塩、または利用可能なカルボキシもしくはヒドロキシ基上に形成されたインビボで加水分解可能なエステルまたはアミドである：
Figure 2022520121000033
 式中：
Ｒｖは、水素またはＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ１とＲ２のうちの一方は、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、もう一方はＣ１－６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０～２であり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０～２である）、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－６－アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは０～５であり；
Ｒ４とＲ５のうちの一方は式（ＶＡ）の基であり：
Figure 2022520121000034
 Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４とＲ５のうちのもう一方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０～２である）、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；
ここで、Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４とＲ５のうちのもう一方は、任意選択で、１つまたは複数のＲ１７によって炭素上で置換されてよく；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）ｂ－、または－ＣＨ（Ｒａ）－であり；
ここで、Ｒａは、水素またはＣ１－６アルキルであり、ｂは０～２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、環Ａは、任意選択で、Ｒ１８から選択される１つまたは複数の置換基によって炭素上で置換されてよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
ここで、Ｒ７は、任意選択で、Ｒ１９から選択される１つまたは複数の置換基によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－基を含む場合、その窒素は、任意選択で、Ｒ２０から選択される基によって置換されてよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１－６－アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ１－１０アルカノイル、Ｃ１－１０アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１－１０アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０～２である）、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１－１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１－１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１－１０アルキル、カルボシクリル－（Ｃ１－１０アルキレン）ｐ－Ｒ２１－（Ｃ１－１０アルキレン）ｑ－またはヘテロシクリル－（Ｃ１－１０アルキレン）ｒ－Ｒ２２－（Ｃ１－１０アルキレン）ｓ－であり；ここで、Ｒ１０は、任意選択で、Ｒ２３から選択される１つまたは複数の置換基によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－基を含む場合、その窒素は、任意選択で、Ｒ２４から選択される基によって置換されてよく；あるいは、Ｒ１０は式（ＶＢ）の基であり：
Figure 2022520121000035
 式中、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－６－アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０アルカノイル、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０～２である）、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、任意選択で、Ｒ２５から選択される１つまたは複数の置換基によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－基を含む場合、その窒素は、任意選択で、Ｒ２６から選択される基によって置換されてよく；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０アルカノイル、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０～２である）、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１－１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１－１０アルキル、カルボシクリル－（Ｃ１－１０アルキレン）Ｐ－Ｒ２７－（Ｃ１－１０アルキレン）ｑ－またはヘテロシクリル－（Ｃ１－１０アルキレン）ｒ－Ｒ２８－（Ｃ１－１０アルキレン）ｓ－から選択され；ここで、Ｒ１４は、任意選択で、Ｒ２９から選択される１つまたは複数の置換基によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－基を含む場合、その窒素は、任意選択で、Ｒ３０から選択される基によって置換されてよく；あるいは、Ｒ１４は式（ＶＣ）の基であり：
Figure 2022520121000036
 Ｒ１５は、水素またはＣ１－６アルキルであり；Ｒ１６は水素またはＣ１－６アルキルであり；ここで、Ｒ１６は、任意選択で、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の基によって炭素上で置換されてよく；
あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記ヘテロシクリルは、任意選択で、１つまたは複数のＲ３７によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－基を含む場合、その窒素は、任意選択で、Ｒ３８から選択される基によって置換されてよく；
ｍは１～３であり；ここで、Ｒ７の値は同じでも異なっていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ１－１０アルカノイル、Ｃ１－１０アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１－１０アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０～２である）、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１－１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１－１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１－１０アルキル、カルボシクリル－（Ｃ１－１０アルキレン）ｐ－Ｒ３２－（Ｃ１－１０アルキレン）ｑ－またはヘテロシクリル－（Ｃ１－１０アルキレン）ｒ－Ｒ３３－（Ｃ１－１０アルキレン）ｓ－から選択され；ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３７は、独立して、任意選択で、１つまたは複数のＲ３４によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－基を含む場合、その窒素は、任意選択で、Ｒ３５から選択される基によって置換されてよく；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ３３は、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ３６－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６－、－ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ－、－ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６－から選択され；ここで、Ｒ３６は水素またはＣ１－６アルキルから選択され、ｘは０～２であり；
ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、独立して、０～２から選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ－メチルスルファモイルアミノおよびＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５およびＲ３８は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルホニルから選択され；
ここで、「ヘテロアリール」は、その少なくとも１つの原子が窒素、硫黄および酸素から選択される３～１２個の原子を含む完全に不飽和の単環式または二環式環であり、ヘテロアリールは、別段の指定がない限り、炭素または窒素で連結されてよく；
ここで、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、硫黄および酸素から選択される３～１２個の原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であり、ヘテロシクリルは、特に明記しない限り、炭素または窒素で連結されてよく、ここで、－ＣＨ２－基は、任意選択で、－Ｃ（Ｏ）－基で置き換えることができ、環硫黄原子は、任意選択で、酸化されてＳ－オキシドを形成してもよく；
ここで、「カルボシクリル」は、３～１２個の原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環であり；ここで、－ＣＨ２－基は、任意選択で、－Ｃ（Ｏ）基で置き換えることができる。
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物は、
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｒ）－１）－カルボキシ－２－メチルチオ－エチル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－（Ｒ）－ヒドロキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－メチルプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシブチル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－（Ｒ）－ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（２－スルホエチル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシエチル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｒ）－１－カルボキシ－２－メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－｛（Ｓ）－１－［Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－［Ｎ－｛（Ｒ）－α－カルボキシ４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；または
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン、あるいはそれらの塩である。
いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物は、
Figure 2022520121000037
 である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＶＩの化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはそのような塩の溶媒和物、またはその利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上に形成されたｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、またはその利用可能なカルボキシ上に形成されたｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドである：
Figure 2022520121000038
 式中：
ＲｖおよびＲｗは、独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ１とＲ２のうちの一方は水素またはＣ１－６アルキルから選択され、もう一方はＣ１－６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｘとＲｙのうちの一方は水素またはＣ１－６アルキルであり、もう一方はヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０～２である）、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは０～５であり；
Ｒ４とＲ５のうちの一方は式（ＶＩＡ）の基であり：
Figure 2022520121000039
 Ｒ３およびＲ６、ならびＲ４とＲ５のうちのもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０～２である）、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２スルファモイルから選択され；ここで、Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４とＲ５のうちのもう一方は、任意選択で、１つまたは複数のＲ１７によって炭素上で置換されてよく；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）ｂ－、または－ＣＨ（Ｒａ）－であり；ここで、Ｒａは水素またはＣ１－６アルキルであり、ｂは０～２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、環Ａは、任意選択で、Ｒ１８から選択される１つまたは複数の置換基によって炭素上で置換されてよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７は、任意選択で、Ｒ１９から選択される１つまたは複数の置換基によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－基を含む場合、その窒素は、任意選択で、Ｒ２０から選択される基によって置換されてよく；
Ｒ８は水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ１－１０アルカノイル、Ｃ１－１０アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１－１０アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０～２である）、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１－１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１－１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１－１０アルキル、カルボシクリル－（Ｃ１－１０アルキレン）ｐ－Ｒ２１－（Ｃ１－１０アルキレン）ｑ－またはヘテロシクリル－（Ｃ１－１０アルキレン）ｒ－Ｒ２２－（Ｃ１－１０アルキレン）ｓ－であり；ここで、Ｒ１０は、任意選択で、Ｒ２３から選択される１つまたは複数の置換基によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－基を含む場合、その窒素は、任意選択で、Ｒ２４から選択される基によって置換されてよく；あるいは、Ｒ１０は式（ＶＩＢ）の基であり：
Figure 2022520121000040
 式中：
Ｒ１１は、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ１－１０アルカノイル、Ｃ１－１０アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２アミノ、Ｃ１－１０アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０～２である）、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、任意選択で、Ｒ２５から選択される１つまたは複数の置換基によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－基を含む場合、その窒素は、任意選択で、Ｒ２６から選択される基によって置換されてよく；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ１－１０アルカノイル、Ｃ１－１０アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１－１０アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０～２である）、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１－１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１－１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１－１０アルキル、カルボシクリル－（Ｃ１－１０アルキレン）ｐ－Ｒ２７－（Ｃ１－１０アルキレン）ｑ－またはヘテロシクリル－（Ｃ１－１０アルキレン）ｒ－Ｒ２８－（Ｃ１－１０アルキレン）ｓ－から選択され；ここで、Ｒ１４は、任意選択で、Ｒ２９から選択される１つまたは複数の置換基によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－基を含む場合、その窒素は、任意選択で、Ｒ３０から選択される基によって置換されてよく；あるいは、Ｒ１４は式（ＶＩＣ）の基であり：
Figure 2022520121000041
 Ｒ１５は、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素またはＣ１－６アルキルであり；ここで、Ｒ１６は、任意選択で、Ｒ３１から選択される１つまたは複数の基によって炭素上で置換されてよく；
ｎは１～３であり；ここで、Ｒ７の値は同じでも異なっていてもよく；。
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ１－１０アルカノイル、Ｃ１－１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１－１０アルキル）３シリル、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１－１０アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０～２である）、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１－１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１－１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１－１０アルキル、カルボシクリル－（Ｃ１－１０アルキレン）ｐ－Ｒ３２－（Ｃ１－１０アルキレン）ｑ－またはヘテロシクリル－（Ｃ１－１０アルキレン）ｒ－Ｒ３３－（Ｃ１－１０アルキレン）ｓ－から選択され；ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、任意選択で、１つまたは複数のＲ３４によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－基を含む場合、その窒素は、任意選択で、Ｒ３５から選択される基によって置換されてよく；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ３３は、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ３６－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６－、－ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ－、－ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６－から選択され；ここで、Ｒ３６は水素またはＣ１－６アルキルから選択され、ｘは０～２であり；
ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、独立して、０～２から選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ－メチルスルファモイルアミノおよびＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０またはＲ３５は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される。
いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩＤの構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022520121000042
 式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１－６アルキルから選択され；Ｒ４とＲ５のうち一方は、式（ＶＩＥ）の基であり：
Figure 2022520121000043
 Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４とＲ５のうちのもう一方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０～２である）、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイルから選択され；ここで、Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４とＲ５のうちのもう一方は、任意選択で、１つまたは複数のＲ１４によって炭素上で置換されてよく；
Ｒ７は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）、またはＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１－６アルキルから選択され；あるいは、Ｒ７は式の（ＶＩＦ）の基であり：
Figure 2022520121000044
 Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキルまたは飽和環式基であるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９が一緒になってＣ２－６アルキレンを形成し；ここで、Ｒ８およびＲ９、またはＲ８およびＲ９は一緒に、独立して、任意選択でＲ１５から選択される１つまたは複数の置換基によって炭素上で置換されてよく、前記飽和環式基が－ＮＨ－部分を含む場合、その窒素は、任意選択で、１つまたは複数のＲ２０で置換されてよく；
Ｒ１０は、水素またはＣ１－４アルキルであり；ここで、Ｒ１０は、任意選択で、Ｒ２４から選択される１つまたは複数の置換基によって炭素上で置換されてよく；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ１１は、任意選択で、Ｒ１６から選択される１つまたは複数の置換基によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－部分を含む場合、その窒素は、任意選択で、１つまたは複数のＲ２１で置換されてよく；
Ｒ１２は、水素またはＣ１－４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ１２は、任意選択で、Ｒ１７から選択される１つまたは複数の置換基によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－部分を含む場合、その窒素は、任意選択で、１つまたは複数のＲ２２で置換されてよく；
Ｒ１３は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｃ）または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１－６アルキルから選択され；
ｍは１～３であり；ここで、Ｒ８とＲ９の値は同じでも異なっていてもよく；
ｎは１～３であり；ここで、Ｒ１１の値は同じでも異なっていてもよく；
ｐは１～３であり；ここで、Ｒ１２の値は同じでも異なっていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０～２である）、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイルから選択され；ここで、Ｒ１４およびＲ１６は、独立して、任意選択で１つまたは複数のＲ１８によって炭素上で置換されてよく；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０～２である）、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）から選択され、ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｃ１－６アルキルから選択され；ここで、Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、任意選択で、１つまたは複数のＲ１９によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－部分を含む場合、その窒素は、任意選択で１つまたは複数のＲ２３によって置換されてよく；
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２５は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ－メチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２６は、独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびフェニルであり；
Ｒ２４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０～２である）、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ２４は、独立して、任意選択で１つまたは複数のＲ２５によって炭素上で置換されてよく；前記ヘテロシクリルが－ＮＨ－部分を含む場合、その窒素は、任意選択で１つまたは複数のＲ２６によって置換されてよく；
ここで、飽和環式基は、そのうちの０～４個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、３～１２個の原子を含む完全にまたは部分的に飽和した単環式または二環式環であり、炭素または窒素で連結されてよく；
ここで、任意のヘテロシクリルは、そのうちの少なくとも１つの原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、３～１２個の原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であり、炭素または窒素で連結されてよく、ここで、－ＣＨ２－基は、任意選択で、－Ｃ（Ｏ）－に置き換えることができ、または、環硫黄原子は、任意選択で、酸化されてＳ－酸化物を形成してもよく；
ここで、任意のカルボシクリルは、３～１２個の原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環であり、－ＣＨ２－基は、任意選択で、－Ｃ（Ｏ）－で置き換えることができる。
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－１’－フェニル－１’－［Ｎ’－（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ’－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－１’－フェニル－１’－［Ｎ’－（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ’－（（Ｓ）－１－カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン；またはそれらの塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の化合物は、任意の適切な方法を使用して胆汁酸に共有結合でコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、シクロデキストリンまたは生分解性ポリマー（例えば、多糖）に共有結合される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は全身的に吸収されない。さらに、本明細書で提供されるのは、個体の消化管における胆汁酸塩のリサイクルを阻害する化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、腸管腔から輸送されない、および／またはＡＳＢＴと相互作用しない場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、脂肪の消化および／または吸収に影響を及ぼさないか、または最小限の影響しか及ぼさない。特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の化合物の治療有効量の投与は、個体において胃腸障害または乳酸アシドーシスをもたらさない。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は経口投与される。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは遠位回腸で放出される。本明細書に記載の方法と適合性のあるＡＳＢＴＩは、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体の直接阻害剤、アロステリック阻害剤、または部分阻害剤であり得る。
特定の実施形態において、ＡＳＢＴまたは任意の回復性胆汁酸輸送体（recuperative bile acid transporter）を阻害する化合物は、欧州特許出願公開第１８１０６８９号；米国特許第６，４５８，８５１号、同第７４１３５３６号、同第７５１４４２１号；米国特許出願公開第２００２／０１４７１８４号、同第２００３／０１１９８０９号、同第２００３／０１４９０１０号、同第２００４／００１４８０６号、同第２００４／００９２５００号、同第２００４／０１８０８６１号、同第２００４／０１８０８６０号、同第２００５／００３１６５１号、同第２００６／００６９０８０号、同第２００６／０１９９７９７号、同第２００６／０２４１１２１号、同第２００７／００６５４２８号、同第２００７／００６６６４４号、同第２００７／０１６１５７８号、同第２００７／０１９７６２８号、同第２００７／０２０３１８３号、同第２００７／０２５４９５２号、同第２００８／００７０８８８号、同第２００８／００７０８９２号、同第２００８／００７０８８９号、同第２００８／００７０９８４号、同第２００８／００８９８５８号、同第２００８／００９６９２１号、同第２００８／０１６１４００号、同第２００８／０１６７３５６号、同第２００８／０１９４５９８号、同第２００８／０２５５２０２号、同第２００８／０２６１９９０；ＷＯ２００２／５００２７、ＷＯ２００５／０４６７９７、ＷＯ２００６／０１７２５７、ＷＯ２００６／１０５９１３、ＷＯ２００６／１０５９１２、ＷＯ２００６／１１６４９９、ＷＯ２００６／１１７０７６、ＷＯ２００６／１２１８６１、ＷＯ２００６／１２２１８６、ＷＯ２００６／１２４７１３、ＷＯ２００７／０５０６２８、ＷＯ２００７／１０１５３１、ＷＯ２００７／１３４８６２、ＷＯ２００７／１４０９３４、ＷＯ２００７／１４０８９４、ＷＯ２００８／０２８５９０、ＷＯ２００８／０３３４３１、ＷＯ２００８／０３３４６４、ＷＯ２００８／０３１５０１、ＷＯ２００８／０３１５００、ＷＯ２００８／０３３４６５、ＷＯ２００８／０３４５３４、ＷＯ２００８／０３９８２９、ＷＯ２００８／０６４７８８、ＷＯ２００８／０６４７８９、ＷＯ２００８／０８８８３６、ＷＯ２００８／１０４３０６、ＷＯ２００８／１２４５０５に記載されている化合物であり；回復性胆汁酸輸送を阻害するそれらに記載されている化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態において、ＡＳＢＴまたは任意の回復性胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＤＥ１９８２５８０４、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７（２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンゾチエピン１，１－ジオキシド構造を有するこれら化合物を含む）、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０２／５００５１、欧州特許出願公開第０８６４５８２号（例えば、（３Ｒ，５Ｒ）－３－ブチル－３－エチル－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，４－ベンゾ－チアゼピン－８－イル（β－Ｄ－グルコピラノシデュロン酸）、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９８／０７７４９、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０１／６８０９６、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６１；特開平１０－０７２３７１号；米国特許第５，９１０，４９４号、同第５，７２３，４５８号、同第５，８１７，６５２号、同第５，６６３，１６５号、同第５，９９８，４００号、同第６，４６５，４５１、同第５，９９４，３９１号、同第６，１０７，４９４号、同第６，３８７，９２４号、同第６，７８４，２０１号、同第６，８７５，８７７号、同第６，７４０，６６３号、同第６，８５２，７５３号、同第５，０７０，１０３号、同第６，１１４，３２２号、同第６，０２０，３３０号、同第７，１７９，７９２号；欧州特許出願公開第２５１３１５号、同第４１７７２５号、同第４８９４２３号、同第５４９９６７号、同第５７３８４８号、同第６２４５９３号、同第６２４５９４号、同第６２４５９５号、同第８６９１２１号、同第１０７０７０３号；ＷＯ０４／００５２４７に記載される化合物、ならびにDrugs of the Future, 24, 425-430(1999), Journal of Medicinal Chemistry, 48, 5837-5852, (2005)およびCurrent Medicinal Chemistry, 13, 997-1016, (2006)においてＩＢＡＴ活性を有するとして開示される化合物である（回復性の胆汁酸輸送を阻害するそれらに記載される化合物は、参照により本明細書に組み込まれる）。
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴまたは任意の回復性胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン（１，２－ベンゾチアゼピン；１，４－ベンゾチアゼピン；１，５－ベンゾチアゼピン；および／または１，２，５－ベンゾチアジアゼピンを含む）である。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴまたは任意の回復性胆汁酸輸送体を阻害する化合物には、Ｓ－８９２１（欧州特許出願公開第５９７１０７号、ＷＯ９３／０８１５５に開示される）、ＷＯ９６／０５１８８に開示される２６４Ｗ９４（ＧＳＫ）；ＳＣ－４３５（１－［４－［４－［（４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジブチル－７－（ジメチルアミノ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－４－ヒドロキシ－１，１－ジオキシド－１－ベンゾチエピン－５－イル］フェノキシ］ブチル］４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホン酸塩）、ＳＣ－６３５（Ｓｅａｒｌｅ）；２１６４Ｕ９０（３－ブチル－３－エチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－フェニル－１，４－ベンゾチアゼピン１，１－ジオキシド）；ＢＡＲＩ－１７４１（Ａｖｅｎｔｉｓ ＳＡ）、ＡＺＤ ７５０８（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；バリキシバト（ｂａｒｉｘｉｂａｔ）（１１－（Ｄ－グルコンアミド）－Ｎ－｛２－［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－フェニル－２－（２－ピリジル）－１－（２－ピリジルアミノ）プロピル］フェニル｝ウンデカンアミド）など、またはそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは以下のものである：
Figure 2022520121000045
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有する。したがって、本明細書では、すべての立体異性体が想定される。様々な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、光学活性体またはラセミ体の形態で存在する。本発明の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を有する、ラセミ体、光学活性体、位置異性体および立体異性体の形態、またはそれらの組み合わせを包含することを理解されたい。光学活性体の調製は、任意の適切な方法で達成され、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ体の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって達成される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の異性体の混合物が、本明細書に記載の治療化合物として利用される。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含む。これらの化合物は、エナンチオ選択的合成および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の分離を含む、任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分割は、非限定的な例として、化学的プロセス、酵素的プロセス、分別結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどを含む、任意の手段によって達成される。
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは
Figure 2022520121000046
 （マラリキシバット（ｍａｒａｌｉｘｉｂａｔ）、ＬＵＭ－００１、ＳＨＰ６２５、ロピキシバット塩化物（ｌｏｐｉｘｉｂａｔ ｃｈｌｏｒｉｄｅ））、またはその代替の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、
Figure 2022520121000047
 （ボリキシバット（ｖｏｌｉｘｉｂａｔ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジルオキシ－６－｛３－［３－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－ブチル－７－ジメチルアミノ－３－エチル－４－ヒドロキシ－１，１－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］チエピン－５－イル）－フェニル］－ウレイド｝－３，５－ジヒドロキシ－テトラヒドロ－ピラン－２－イルメチル）硫酸水素塩）、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、
Figure 2022520121000048
 （ＬＵＭ－００２；ＳＨＰ６２６；ＳＡＲ５４８３０４；ボリキシバットカリウム）、またはその代替の薬学的に許容される塩である。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、
Figure 2022520121000049
 （オデビキシバット（ｏｄｅｖｉｘｉｂａｔ）；ＡＺＤ８２９４；ＷＨ０１０７０６；ＡＲ－Ｈ０６４９７４；ＳＣＨＥＭＢＬ９４６４６８；Ａ４２５０；１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－ａ－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン）、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、
Figure 2022520121000050
 （エロビキシバット（ｅｌｏｂｉｘｉｂａｔ）；２－［［（２Ｒ）－２－［［２－［（３，３－ジブチル－７－メチルスルファニル－１．１－ジオキソ－５－フェニル－２，４－ジヒドロ－１λ６．５－ベンゾチアゼピン－８－イル）オキシ］アセチル］アミノ］－２－フェニルアセチル］アミノ］酢酸）、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、
Figure 2022520121000051
 （ＧＳＫ２３３０６７２；リネリキシバット（ｌｉｎｅｒｉｘｉｂａｔ）；３－（（（（３Ｒ，５Ｒ）－３－ブチル－３－エチル－７－（メチルオキシ）－１，１－ジオキシド－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－８－イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸）、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または組成物において使用されるＡＳＢＴＩは、マラリキシバット（ＳＨＰ６２５）、ボリキシバット（ＳＨＰ６２６）、またはオデビキシバット（Ａ４２５０）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または組成物において使用されるＡＳＢＴＩは、マラリキシバット、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または組成物において使用されるＡＳＢＴＩは、ボリキシバット、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または組成物において使用されるＡＳＢＴＩは、オデビキシバット、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または組成物において使用されるＡＳＢＴＩは、エロビキシバット、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法または組成物において使用されるＡＳＢＴＩは、ＧＳＫ２３３０６７２、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、異なるＡＳＢＴＩの混合物を含み得る。例えば、ＡＳＢＴＩは、マラリキシバット、ボリキシバット、オデビキシバット、ＧＳＫ２３３０６７２、エロビキシバット、またはそれらの様々な組み合わせを含む組成物であり得る。
胆汁うっ滞を治療する方法
本明細書に提供されるのは、肝疾患を有する対象における胆汁うっ滞を治療する方法である。この方法は、治療を必要とする対象に、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）を投与することを含む。ＡＳＢＴＩは、マラリキシバットまたはボリキシバット、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。ＡＳＢＴＩは、約１４０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。
様々な実施形態において、肝疾患は胆汁うっ滞性肝疾患である。いくつかの実施形態において、肝疾患は、ＰＦＩＣ、ＡＬＧＳ、ＰＳＣ、胆道閉鎖症、妊娠性肝内胆汁うっ滞症、ＰＢＣ、上記の胆汁うっ滞性肝疾患のいずれか、またはそれらの様々な組み合わせである。
特定の実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、ＰＦＩＣ１型、ＰＦＩＣ２型、ＰＦＩＣ３型、アラジール症候群、デュビン・ジョンソン症候群、胆道閉鎖症、葛西手術後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆汁うっ滞症、肝移植後関連肝疾患、腸管不全合併肝障害（intestinal failure associated liver disease）、胆汁酸媒介性肝損傷、小児原発性硬化性胆管炎、ＭＲＰ２欠損症候群、新生児硬化性胆管炎、小児閉塞性胆汁うっ滞症、小児非閉塞性胆汁うっ滞症、小児肝外胆汁うっ滞症、小児肝内胆汁うっ滞症、小児原発性肝内胆汁うっ滞症、小児続発性肝内胆汁うっ滞症、良性反復性肝内胆汁うっ滞症（ＢＲＩＣ）、ＢＲＩＰ１型、ＢＲＩＣ２型、ＢＲＩＣ３型、中心静脈栄養関連の胆汁うっ滞症、腫瘍随伴性胆汁うっ滞症、スタウファー（Ｓｔａｕｆｆｅｒ）症候群、薬剤関連の胆汁うっ滞症、感染関連の胆汁うっ滞症、または胆石症である。いくつかの実施形態では、胆汁性肝疾患は、小児型の肝疾患である。いくつかの実施形態において、対象は、妊娠性肝内胆汁うっ滞症（ＩＣＰ）を有する。
特定の実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患は、黄疸、掻痒症、肝硬変、高胆汁血症、新生児呼吸窮迫症候群、肺炎、胆汁酸の血清濃度の増加、胆汁酸の肝濃度の増加、ビリルビンの血清濃度の増加、肝細胞損傷、肝瘢痕化、肝不全、肝肥大、黄色腫、吸収不良、脾腫、下痢、膵炎、肝細胞壊死、巨細胞形成、肝細胞癌、胃腸出血、門脈圧亢進症、聴力損失、倦怠感、食欲不振、無食欲症（anorexia）、特異臭、暗色尿、薄い便（light stool）、脂肪便、成長障害、および／または腎不全から選択される１つまたは複数の症状を特徴とする。
様々な実施形態において、肝疾患はＰＦＩＣ２であり、対象は、ＡＢＣＢ１１遺伝子に非短縮型変異を有する。様々な実施形態において、ＡＢＣＢ１１遺伝子の非短縮型変異は、ミスセンス変異である。様々な実施形態において、ミスセンス変異は、Byrne, et al., “Missense Mutations and Single Nucleotide Polymorphisms in ABCB11 Impair Bile Salt Export Pump Processing and Function or Disrupt Pre-Messanger RNA Splicing,” Hepatology, 49:553-567 (2009)に記載されているこれら変異の１つから選択することができ、この文献はすべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
様々な実施形態において、対象は、ＢＳＥＰ欠損症に関連する、それによって引き起こされる、または部分的に引き起こされる状態を有する。特定の実施形態において、ＢＳＥＰ欠損症に関連する、それによって引き起こされる、または部分的に引き起こされる状態は、新生児肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ＰＦＩＣ２、良性反復性肝内胆汁うっ滞症（ＢＲＩＣ）、妊娠性肝内胆汁うっ滞症（ＩＣＰ）、薬物誘発性胆汁うっ滞症、経口避妊薬誘発性胆汁うっ滞症、胆道閉鎖症、またはそれらの組み合わせである。
様々な実施形態において、患者は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８歳未満の小児患者である。特定の実施形態では、小児対象は、新生児、早産児、乳児、幼児、未就学児、学齢期の子供、思春期前の子供、思春期後の子供、青年期の若者、または１８歳未満のティーンエイジャーである。いくつかの実施形態では、小児対象は、新生児、早産児、乳児、幼児、未就学児、または学齢期の子供である。いくつかの実施形態では、小児対象は、新生児、早産児、乳児、幼児、または未就学児である。いくつかの実施形態では、小児対象は、新生児、早産児、乳児、または幼児である。いくつかの実施形態では、小児対象は、新生児、早産新生児、または乳児である。いくつかの実施形態では、小児対象は新生児である。いくつかの実施形態では、小児対象は乳児である。いくつかの実施形態では、小児対象は幼児である。様々な実施形態において、小児患者は、ＰＦＩＣ２、ＰＦＩＣ１、またはＡＬＧＳを有する。いくつかの実施形態では、患者は、１８、２０、３０、４０、５０、６０、または７０歳を超える成人である。一部の患者では、成人患者はＰＳＣを患ってる。いくつかの実施形態では、小児患者は、正常を下回る成長、身長、または体重をもたらす任意の小児胆汁うっ滞状態を有する。
特定の実施形態において、本発明の方法は、治療有効量のＡＳＢＴＩの非全身投与を含む。特定の実施形態では、方法は、それを必要とする個体の遠位回腸および／または結腸および／または直腸を含む消化管をＡＳＢＴＩと接触させることを含む。様々な実施形態において、本発明の方法は、腸細胞内（intraenterocyte）胆汁酸の減少、あるいは胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされる肝細胞または腸構造への損傷の減少を生じさせる。
様々な実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載の任意のＡＳＢＴＩの治療有効量を個体の回腸または結腸に送達することを含む。
様々な実施形態において、本発明の方法は、治療有効量のＡＳＢＴＩの投与を含む、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患からの肝細胞または腸の構造もしくは細胞への損傷を低減することを含む。特定の実施形態において、本発明の方法は、治療有効量のＡＳＢＴＩを、それを必要とする個体に投与することにより、腸細胞内胆汁酸／塩を減少させることを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載の化合物のいずれかを個体に投与することにより、胆汁酸塩のリサイクルの阻害を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、投与すると全身的に吸収される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは全身的に吸収されない。いくつかの実施形態では、本明細書のＡＳＢＴＩは、個体に経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、個体の遠位回腸に送達されおよび／またはそこで放出される。
様々な実施形態において、個体の遠位回腸にＡＳＢＴＩ（例えば、本明細書に記載の任意のＡＳＢＴＩ）を接触させることにより、胆汁酸の再取り込みが阻害され、遠位回腸および／または結腸および／または直腸のＬ細胞の近くにおける胆汁酸／塩の濃度が増加し、それによって腸細胞内胆汁酸が減少し、血清および／または肝臓の胆汁酸レベルが減少し、全体的な血清胆汁酸負荷が減少し、および／または胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされる回腸構造への損傷が減少する。特定の理論に限定されることなく、血清および／または肝臓の胆汁酸レベルを減少させると、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性疾患が改善される。
本明細書に記載の化合物の投与は、非限定的な例として、経口、腸内（enteric）、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側（buccal）、局所、直腸、または経皮投与経路による方法を含む、任意の適切な方法で達成することができる。本明細書に記載の任意の化合物または組成物は、新生児または乳児を治療するのに適切な方法または製剤で投与され得る。本明細書に記載の任意の化合物または組成物は、新生児または乳児を治療するために経口製剤（例えば、固体または液体）で投与され得る。本明細書に記載の任意の化合物または組成物は、食物の摂取前、食物と共に、または食物の摂取後に投与され得る。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物または化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的処理のために投与される。治療用途において、組成物は、疾患または状態の症状を治癒させるか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患または状態に罹患している個体に投与される。様々な場合において、この使用に有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、個体の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに治療する医師の判断に依存する。
予防的用途において、本明細書に記載の化合物または化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害または状態に罹患しやすいか、そうでなければそのリスクがある個体に投与され得る。この使用の特定の実施形態において、投与される化合物の正確な量は、個体の健康状態、体重などに依存する。さらに、一部の例では、本明細書に記載の化合物または組成物が個体に投与される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害または状態の重症度および経過、以前の治療、個体の健康状態および薬物への反応、および治療する医師の判断に依存する。
本発明の方法の特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物または組成物の選択された用量の投与後に、個体の状態が改善しない場合、医師の裁量により、本明細書に記載の化合物または組成物が任意選択で慢性的に投与され、すなわち、個体の障害、疾患、または状態の症状を改善するか、さもなければ制御または制限するために、個体の生涯にわたる期間を含む、長期間にわたり投与される。
本発明の方法の特定の実施形態において、所与の薬剤の有効量は、特定の化合物、疾患または状態およびその重症度、治療を必要とする対象または宿主の個性（例えば、体重）などのいくつかの因子のうちの１つまたは複数に応じて変化し、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、治療されている状態、および治療されている対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の環境に従って決定される。いくつかの実施形態において、投与される用量は、最大耐用量までの用量を含む。いくつかの実施形態において、投与される用量は、新生児または乳児による最大耐用量までの用量を含む。
本発明の方法の様々な実施形態において、所望の用量は、単回投与で、あるいは同時に（または短期間にわたって）または適切な間隔で、例えば1日に２回、３回、４回またはそれ以上のサブ用量として投与される分割投与で、都合よく提供される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの単回投与量は、６時間ごと、１２時間ごと、２４時間ごと、４８時間ごと、７２時間ごと、９６時間ごと、５日ごと、６日ごと、または週に１回、投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの総単回投与量（total single dose）は、以下に記載される範囲内である。
本発明の方法の様々な実施形態において、患者の状態が改善する場合、医師の裁量により、ＡＳＢＴＩが任意選択で継続的に与えられる；あるいは、投与されている薬物の用量が、特定の期間（すなわち、「休薬」）の間、一時的に減らされるか、または一時的に中断される。休薬期間の長さは、任意選択で、２日から１年の間で変化し、これには、単なる例示として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日が含まれる。休薬期間中の減量には、元の用量の１０％～１００％が含まれ、これには、単なる例示として、元の用量の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％が含まれる。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの総単回投与量は、以下に記載される範囲内である。
患者の状態の改善が生じると、必要に応じて維持量を投与する。その後、投薬量または投与頻度、あるいはその両方が、症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が保持されるレベルまで低減される。いくつかの実施形態では、患者は、あらゆる症状の再発時に長期的に間欠的な治療を必要とする。
特定の例では、個々の治療計画に関して多数の変数があり、これらの推奨値からのかなりの逸脱が、本明細書に記載される範囲内で考慮される。本明細書に記載の投薬量は、非限定的な例として、使用される化合物の活性、治療される疾患または状態、投与様式、個々の対象の要件、治療されている疾患または状態の重症度、および開業医の判断などの、多くの変数に応じて任意選択で変更される。
そのような治療計画の毒性および治療有効性は、ＬＤ５０（母集団の５０％致死量）およびＥＤ５０（母集団の５０％治療有効用量）の決定を含むがこれらに限定されない、細胞培養または実験動物における薬学的手順によって任意選択で決定される。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。特定の実施形態において、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータが、ヒトで使用するための投薬量の範囲を策定する際に使用される。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の投薬量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、任意選択でこの範囲内で変化する。
特定の実施形態において、使用または投与される組成物は、吸収阻害剤、担体、ならびにコレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド（enteroendocrine peptide）、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤（spreading agent）、および湿潤剤のうちの１つまたは複数を含む。
本発明の方法のいくつかの実施形態において、経口剤形を調製するために使用されるまたは経口投与される組成物は、吸収阻害剤、経口的に適切な担体、任意選択のコレステロール吸収阻害剤、任意選択の腸内分泌ペプチド、任意選択のペプチダーゼ阻害剤、任意選択の展着剤、および任意選択の湿潤剤を含む。特定の実施形態において、経口投与された組成物は、肛門直腸反応を誘発する。特定の実施形態において、肛門直腸反応は、結腸および／または直腸における細胞（例えば、結腸、回腸、直腸、またはそれらの組み合わせの上皮層におけるＬ細胞）による１つまたは複数の腸内分泌物の分泌の増加である。いくつかの実施形態では、肛門直腸反応は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間持続する。他の実施形態では、肛門直腸反応は、２４時間～４８時間持続するが、他の実施形態では、肛門直腸反応は、４８時間を超える期間持続する。
投薬量
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、マラリキシバットまたはボリキシバット、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
様々な実施形態において、患者へのＡＳＢＴＩの投与の有効性および安全性は、７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（７αＣ４）の血清レベル、ｓＢＡ濃度、７αＣ４のｓＢＡに対する比（７αＣ４：ｓＢＡ）、血清抱合型ビリルビン濃度、血清オートタキシン濃度、血清ビリルビン濃度、血清総コレステロール濃度、血清ＬＤＬ－Ｃ濃度、血清ＡＬＴ濃度、血清ＡＳＴ濃度、またはそれらの組み合わせを測定することによって監視される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与の有効性は、観察者が報告したかゆみ報告アウトカム（ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ））スコア、ＨＲＱｏＬ（例えば、ＰｅｄｓＱＬ）スコア、ＣＳＳスコア、黄色腫スコア、身長Ｚスコア、体重Ｚスコア、またはそれらのさまざまな組み合わせを監視することによって測定される。様々な実施形態において、この方法は、７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（７αＣ４）の血清レベル、ｓＢＡ濃度、７αＣ４のｓＢＡに対する比（７αＣ４：ｓＢＡ）、血清抱合型ビリルビン濃度、血清総コレステロール濃度、血清ＬＤＬ－Ｃ濃度、血清オートタキシン濃度、血清ビリルビン濃度、血清ＡＬＴ濃度、血清ＡＳＴ濃度、またはそれらの組み合わせを監視することを含む。様々な実施形態において、この方法は、観察者が報告したかゆみ報告アウトカム（ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ））スコア、体重Ｚスコア、ＨＲＱｏＬ（例えば、ＰｅｄｓＱＬ）スコア、黄色腫スコア、ＣＳＳスコア、身長Ｚスコア、またはそれらのさまざまな組み合わせを監視することを含む。
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約または少なくとも約０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２４０μｇ／ｋｇ、２８０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、２８０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５６０μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、１，０００μｇ／ｋｇ、１，１００μｇ／ｋｇ、１，２００μｇ／ｋｇ、１，３００μｇ／ｋｇ、１，４００μｇ／ｋｇ、１５００μｇ／ｋｇ、１，６００μｇ／ｋｇ、１，７００μｇ／ｋｇ、１，８００μｇ／ｋｇ、１，９００μｇ／ｋｇ、または２，０００μｇ／ｋｇの用量で投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２４０μｇ／ｋｇ、２８０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、２８０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５６０μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、１，０００μｇ／ｋｇ、１，１００μｇ／ｋｇ、１，２００μｇ／ｋｇ、１，３００μｇ／ｋｇ、１，４００μｇ／ｋｇ、１，５００μｇ／ｋｇ、１，６００μｇ／ｋｇ、１，７００μｇ／ｋｇ、１，８００μｇ／ｋｇ、１，９００μｇ／ｋｇ、２，０００μｇ／ｋｇ、または２，１００μｇ／ｋｇを超えない用量で投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約または少なくとも約０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、２ｍｇ／日、３ｍｇ／日、４ｍｇ／日、５ｍｇ／日、６ｍｇ／日、７ｍｇ／日、８ｍｇ／日、９ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１１ｍｇ／日、１２ｍｇ／日、１３ｍｇ／日、１４ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、１７ｍｇ／日、１８ｍｇ／日、１９ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日の用量で投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約１ｍｇ／日、２ｍｇ／日、３ｍｇ／日、４ｍｇ／日、５ｍｇ／日、６ｍｇ／日、７ｍｇ／日、８ｍｇ／日、９ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１１ｍｇ／日、１２ｍｇ／日、１３ｍｇ／日、１４ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、１７ｍｇ／日、１８ｍｇ／日、１９ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、１，０００ｍｇ／日、１，１００ｍｇ／日以下の用量で投与される。
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約１４０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約または少なくとも約０．５μｇ／ｋｇ／日、１μｇ／ｋｇ／日、２μｇ／ｋｇ／日、３μｇ／ｋｇ／日、４μｇ／ｋｇ／日、５μｇ／ｋｇ／日、６μｇ／ｋｇ／日、７μｇ／ｋｇ／日、８μｇ／ｋｇ／日、９μｇ／ｋｇ／日、１０μｇ／ｋｇ／日、１５μｇ／ｋｇ／日、２０μｇ／ｋｇ／日、２５μｇ／ｋｇ／日、３０μｇ／ｋｇ／日、３５μｇ／ｋｇ／日、４０μｇ／ｋｇ／日、４５μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日、１４０μｇ／ｋｇ／日、１５０μｇ／ｋｇ／日、２００μｇ／ｋｇ／日、２４０μｇ／ｋｇ／日、２８０μｇ／ｋｇ／日、３００μｇ／ｋｇ／日、２５０μｇ／ｋｇ／日、２８０μｇ／ｋｇ／日、３００μｇ／ｋｇ／日、４００μｇ／ｋｇ／日、５００μｇ／ｋｇ／日、５６０μｇ／ｋｇ／日、６００μｇ／ｋｇ／日、７００μｇ／ｋｇ／日、８００μｇ／ｋｇ／日、９００μｇ／ｋｇ／日、１，０００μｇ／ｋｇ／日、１，１００μｇ／ｋｇ／日、１，２００μｇ／ｋｇ／日、または１，３００μｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約１μｇ／ｋｇ／日、２μｇ／ｋｇ／日、３μｇ／ｋｇ／日、４μｇ／ｋｇ／日、５μｇ／ｋｇ／日、６μｇ／ｋｇ／日、７μｇ／ｋｇ／日、８μｇ／ｋｇ／日、９μｇ／ｋｇ／日、１０μｇ／ｋｇ／日、１５μｇ／ｋｇ／日、２０μｇ／ｋｇ／日、２５μｇ／ｋｇ／日、３０μｇ／ｋｇ／日、３５μｇ／ｋｇ／日、４０μｇ／ｋｇ／日、４５μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日、１４０μｇ／ｋｇ／日、１５０μｇ／ｋｇ／日、２００μｇ／ｋｇ／日、２４０μｇ／ｋｇ／日、２８０μｇ／ｋｇ／日、３００μｇ／ｋｇ／日、２５０μｇ／ｋｇ／日、２８０μｇ／ｋｇ／日、３００μｇ／ｋｇ／日、４００μｇ／ｋｇ／日、５００μｇ／ｋｇ／日、５６０μｇ／ｋｇ／日、６００μｇ／ｋｇ／日、７００μｇ／ｋｇ／日、８００μｇ／ｋｇ／日、９００μｇ／ｋｇ／日、１，０００μｇ／ｋｇ／日、１，１００μｇ／ｋｇ／日、１，２００μｇ／ｋｇ／日、１，３００μｇ／ｋｇ／日、または１，４００μｇ／ｋｇ／日を超えない用量で投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約０．５μｇ／ｋｇ／日～約５００μｇ／ｋｇ／日、約０．５μｇ／ｋｇ／日～約２５０μｇ／ｋｇ／日、約１μｇ／ｋｇ／日～約１００μｇ／ｋｇ／日、約１０μｇ／ｋｇ／日～約５０μｇ／ｋｇ／日、約１０μｇ／ｋｇ／日～約１００μｇ／ｋｇ／日、約０．５μｇ／ｋｇ／日～約２０００μｇ／ｋｇ／日、約２８０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日、約４２０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日、約２５０～約５５０μｇ／ｋｇ／日、約５６０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日、７００μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日、約５６０μｇ／ｋｇ／日～約１２００μｇ／ｋｇ／日、約７００μｇ／ｋｇ／日～約１２００μｇ／ｋｇ／日、約５６０μｇ／ｋｇ／日～約１０００μｇ／ｋｇ／日、約７００μｇ／ｋｇ／日～約１０００μｇ／ｋｇ／日、約８００μｇ／ｋｇ／日～約１０００μｇ／ｋｇ／日、約２００μｇ／ｋｇ／日～約６００μｇ／ｋｇ／日、約３００μｇ／ｋｇ／日～約６００μｇ／ｋｇ／日、約４００μｇ／ｋｇ／日～約５００μｇ／ｋｇ／日、約４００μｇ／ｋｇ／日～約６００μｇ／ｋｇ／日、約４００μｇ／ｋｇ／日～約７００μｇ／ｋｇ／日、約４００μｇ／ｋｇ／日～約８００μｇ／ｋｇ／日、約５００μｇ／ｋｇ／日～約８００μｇ／ｋｇ／日、約５００μｇ／ｋｇ／日～約９００μｇ／ｋｇ／日、約６００μｇ／ｋｇ／日～約９００μｇ／ｋｇ／日、約７００μｇ／ｋｇ／日～約９００μｇ／ｋｇ／日、約２００μｇ／ｋｇ／日～約６００μｇ／ｋｇ／日、約８００μｇ／ｋｇ／日～約９００μｇ／ｋｇ／日、約１００μｇ／ｋｇ／日～約１５００μｇ／ｋｇ／日、約３００μｇ／ｋｇ／日～約２，０００μｇ／ｋｇ／日、または約４００μｇ／ｋｇ／日～約２０００μｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、１回あたり約３０μｇ／ｋｇ～約１４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、１回あたり約０．５μｇ／ｋｇ～約２０００μｇ／ｋｇ、１回あたり約０．５μｇ／ｋｇ～約１５００μｇ／ｋｇ、１回あたり約１００μｇ／ｋｇ～約７００μｇ／ｋｇ、１回あたり約５μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、１回あたり約１０μｇ／ｋｇ～約５００μｇ／ｋｇ、１回あたり約５０μｇ／ｋｇ～約１４００μｇ／ｋｇ用量、１回あたり約３００μｇ／ｋｇ～約２０００μｇ／ｋｇ、１回あたり約６０μｇ／ｋｇ～約１２００μｇ／ｋｇ、１回あたり約７０μｇ／ｋｇ～約１０００μｇ／ｋｇ、約７０～１回あたりμｇ／ｋｇ～約７００μｇ／ｋｇ、１回あたり８０μｇ／ｋｇ～約１０００μｇ／ｋｇ、１回あたり８０μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／１回あたりｋｇ、１回あたり１００μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇ、１回あたり１５０μｇ／ｋｇ～約７００μｇ／ｋｇ、１回あたり１５０μｇ／ｋｇ～約５００μｇ／ｋｇ、１回あたり２００μｇ／１回あたりｋｇ～約４００μｇ／ｋｇ、１回あたり２００μｇ／ｋｇ～約３００μｇ／ｋｇ、または１回あたり３００μｇ／ｋｇ～約４００μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約０．５ｍｇ／日～約５５０ｍｇ／日の用量で投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約１ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、約２ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約２ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、約４ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約４ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、約４ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、または約２０ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、または約２０ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日の用量で投与される。
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、１回あたり約２００μｇ／ｋｇ～約４００μｇ／ｋｇの量で１日２回（ＢＩＤ）投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約２８０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約４００μｇ／ｋｇ／日～約８００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約２０ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約５６０μｇ／ｋｇ／日～約１，４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、約７００μｇ／ｋｇ／日～約１，４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約４００μｇ／ｋｇ／日～約８００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、約７００μｇ／ｋｇ／日～約９００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約５６０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、７００μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約２００μｇ／ｋｇ／日～約６００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約４００μｇ／ｋｇ／日～約６００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの用量は、第１の用量レベルである。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの用量は、第２の用量レベルである。いくつかの実施形態において、第２の用量レベルは、第１の用量レベルよりも高い。いくつかの実施形態において、第２の用量レベルは、第１の用量レベルよりも約または少なくとも約１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍または１００倍高い。いくつかの実施形態において、第２の用量レベルは、第１の用量レベルよりも約１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、または１５０倍高い。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、上記の用量の１つで、または上記の用量範囲の１つの範囲内で、１日１回（ＱＤ）投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、上記の用量の１つで、または上記の用量範囲の１つの範囲内で、１日２回（ＢＩＤ）投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩ用量は、毎日、隔日、週に２回、または週に１回投与される。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約または少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、４８、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、または８００週間の期間にわたって定期的に投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、４８、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、または１０００週間以下の期間にわたって投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約または少なくとも約０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０年の期間にわたって定期的に投与される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、約０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１５年を超えない期間にわたって定期的に投与される。
胆汁うっ滞性肝疾患の症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化
本発明の上記の方法の様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、胆汁うっ滞性肝疾患の症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化（すなわち、患者の状態の改善）をもたらし、それは、約または少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、６か月、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、１年、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、１８か月、１９か月、２０か月、２１か月、２２か月、２３か月、２３か月、２年、２．５年、３年、３．５年、４年、４．５年、５年、５．５年、６年、６．５年、７年、８年、９年、または１０年の間維持される。様々な実施形態において、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、ｓＢＡ濃度の減少、血清７αＣ４濃度の増加、７αＣ４：ｓＢＡ比の増加、ｆＢＡ排泄の増加、掻痒症の軽減、血清総コレステロール濃度の減少、血清ＬＤＬ－Ｃコレステロール濃度の減少、ＡＬＴレベルの減少、生活の質尺度スコアの増加、倦怠感に関する生活の質尺度スコアの増加、黄色腫スコアの減少、血清オートタキシン濃度の減少、成長の増加、またはそれらの組み合わせを含む。様々な実施形態において、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、ベースラインレベルと比較して決定される。すなわち、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、１）患者に投与されるＡＳＢＴＩの用量レベルの変更の前、２）患者が従う投与計画の変更の前、３）ＡＳＢＴＩの投与の開始前、または４）患者における症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化を目的として行われたその他のさまざまな変更の前の、症状の測定値または疾患関連検査測定値の変化と比較して決定される。様々な実施形態において、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、統計的に有意な減少である。
様々な実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患の症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、症状の漸進的な低減または疾患関連検査測定値の変化として、約または少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、６か月、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、１年、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、１８か月、１９か月、２０か月、２１か月、２２か月、２３か月、２３か月、２年、２．５年、３年、３．５年、４年、４．５年、５年、５．５年、６年、６．５年、７年、８年、９年、または１０年の間測定される。
いくつかの実施形態では、患者は小児患者であり、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化は、成長の増加または改善を含む。いくつかの実施形態では、成長の増加は、ベースラインと比較して測定される。様々な実施形態において、成長の増加は、身長Ｚスコアまたは体重Ｚスコアの増加として測定される。様々な実施形態において、身長Ｚスコアまたは体重Ｚスコアの増加は統計的に有意である。様々な実施形態において、身長Ｚスコア、体重Ｚスコア、またはその両方は、ベースラインに対して、少なくとも０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７．、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６、０．７、０．８、または０．９増加する。いくつかの実施形態では、身長Ｚスコア、体重Ｚスコア、またはその両方は、約または少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、４８、５０、６０、７０、または７２週間の期間のＡＳＢＴＩの投与中に漸進的に増加する。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、血清７αＣ４濃度の増加をもたらす。様々な実施形態において、血清７αＣ４濃度は、ベースラインに対して、約または少なくとも約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、または５００倍に増加する。様々な実施形態において、血清７αＣ４濃度は、ベースラインに対して、約または少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１，０００％、または１０，０００％増加する。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、７αＣ４：ｓＢＡの比を、ベースラインに対して、約または少なくとも約１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、５００、７５０、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、または１０，０００倍または倍まで高める。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ｆＢＡ排泄の増加をもたらす。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインに対して、約または少なくとも約１００％、１１０％、１１５％、１２０％、１３０％、１５０％、２００％、２５０％、２７５％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、１，０００％、５，０００％、１０，０００％、または１５，０００％のｆＢＡ排泄の増加をもたらす。様々な実施形態において、ｆＢＡ排泄は、ベースラインに対して、約または少なくとも約１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００倍増加する。いくつかの実施形態において、ｆＢＡ排泄は、ベースラインに対して、約または少なくとも約１００μｍｏｌ、１５０μｍｏｌ、２００μｍｏｌ、２５０μｍｏｌ、３００μｍｏｌ、４００μｍｏｌ、５００μｍｏｌ、６００μｍｏｌ、７００μｍｏｌ、８００μｍｏｌ、９００μｍｏｌ、１，０００μｍｏｌ、または１，５００μｍｏｌ増加する。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ｆＢＡ排泄の用量依存的な増加をもたらし、その結果、より高い用量のＡＳＢＴＩの投与は、対応するより高いレベルのｆＢＡ排泄をもたらす。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩは、ベースラインに対して、少なくとも約または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００倍の胆汁酸分泌の増加をもたらすのに十分な用量で投与される。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインに対して、約または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３１％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、５７％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％のｓＢＡ濃度の減少をもたらす。
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、掻痒症の重症度の軽減をもたらす。様々な実施形態において、掻痒症の重症度は、ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコア、ＩＴＣＨＲＯスコア、ＣＳＳスコア、またはそれらの組み合わせを使用して測定される。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインに対して、約または少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．２５、２．５、または３の、１～４のスケールでのＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアの減少をもたらす。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、約または少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０の、１～１０のスケールでのＩＴＣＨＲＯスコアの減少をもたらす。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコア、ＩＴＣＨＲＯスコア、またはその両方のゼロへの減少をもたらす。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアまたはＩＴＣＨＲＯスコアの１．０以下への減少をもたらす。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、約または少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．２５、２．５、または３の、ＣＳＳスコアの減少をもたらす。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ＣＳＳスコアのゼロへの減少をもたらす。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインに対して、約または少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のＣＳＳスコア、ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコア、ＩＴＣＨＲＯスコア、またはそれらの組み合わせの減少をもたらす。様々な実施形態において、ＣＳＳスコア、ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコア、ＩＴＣＨＲＯスコア、またはそれらの組み合わせのベースラインと比較して減少した値が、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の日数で観察される。
いくつかの実施形態では、より高いベースラインＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアを有する患者は、より低いベースラインＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアを有する患者よりも、より大きな症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化を示す。いくつかの実施形態では、ベースラインＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアが少なくとも２、３、または４であるか、あるいはＩＴＣＨＲＯスコアが少なくとも４、５、６、７、８、９、または１０である患者は、より低い掻痒症スコアのベースライン重症度を有する患者でのより小さな減少よりも、ベースラインと比較したより大きな症状の軽減または疾患関連検査値の変化を有する。様々な実施形態において、ＰＳＣを有し、ベースラインＩＴＣＨＲＯスコアが少なくとも４である患者は、ベースラインＩＴＣＨＲＯスコアが４未満である患者よりも、より大きい症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化を示す。様々な実施形態において、この方法は、ベースラインＩＴＣＨＲＯスコアが４未満の患者と比較して、患者のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアが少なくとも４である場合、患者がより大きな症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化を有するであろうと予測することを含む。様々な実施形態において、より小さな減少は、より大きな減少の約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％であるか、あるいはそれら数値未満である。様々な実施形態において、ベースラインで少なくとも４のＩＴＣＨＲＯスコアを有する患者とベースラインで４未満のＩＴＣＨＲＯスコアを有する患者との間の、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化の違い（すなわち、より大きな減少とより小さな減少との間の差）が、第１の用量または第２の用量でのＡＳＢＴＩの最初の投与の約または少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、６か月、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、１年、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月、１７か月、１８か月、１９か月、２０か月、２１か月、２２か月、２３か月、２３か月、２年、２．５年、３年、３．５年、４年、４．５年、５年、５．５年、６年、６．５年、７年、８年、９年、または１０年後に測定される。
様々な実施形態において、患者へのＡＳＢＴＩの投与によって生じる掻痒症の重症度の軽減は、患者におけるｓＢＡ濃度の減少と正に相関する。様々な実施形態において、患者におけるｓＢＡ濃度のより大きな減少は、掻痒症の重症度の対応するより大きな軽減と相関する。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインと比較して血清ＬＤＬ－Ｃ濃度の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、血清ＬＤＬ－Ｃ濃度は、ベースラインに対して、約または少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％減少する。
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインと比較して、血清総コレステロール濃度の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインと比較して、血清ＬＤＬ－Ｃレベルの減少をもたらす。いくつかの実施形態において、血清総コレステロール濃度、血清ＬＤＬ－Ｃレベル、またはその両方は、ベースラインに対して、約または少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％減少する。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインに対して、約または少なくとも約１ｍｇ／ｄＬ、２ｍｇ／ｄＬ、３ｍｇ／ｄＬ、４ｍｇ／ｄＬ、５ｍｇ／ｄＬ、１０ｍｇ／ｄＬ、１２．５ｍｇ／ｄＬ、１５ｍｇ／ｄＬ、２０ｍｇ／ｄＬ、３０ｍｇ／ｄＬ、４０ｍｇ／ｄＬまたは５０ｍｇ／ｄＬの血清総コレステロール濃度、血清ＬＤＬ－Ｃレベル、またはその両方の減少をもたらす。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、血清オートタキシン濃度の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインに対して約または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％のオートタキシン濃度の減少をもたらす。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、生活の質尺度スコアの増加、または倦怠感に関する生活の質尺度スコアの増加をもたらす。生活の質尺度スコアは、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）スコアであってよい。いくつかの実施形態では、ＨＲＱｏＬスコアは、ＰｅｄｓＱＬスコアである。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインに対して、約または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４５％、または５０％のＰｅｄｓＱＬスコアまたは倦怠感に関するＰｅｄｓＱＬスコアの増加をもたらす。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインと比較して、黄色腫スコアの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、黄色腫スコアは、ベースラインに対して、約または少なくとも約２．５％、５％、１０％、１５％、２０％、３５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％減少する。
様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２、日、１３日、１４日、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または１年までに、症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化をもたらす。
様々な実施形態において、血清ビリルビン濃度は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、１か月、５週、６週、７週、８週、２か月、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、４か月、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または１年の時点であるいはそれまでに、投与前ベースラインレベルであるか、または正常レベルである。
様々な実施形態において、血清ＡＬＴ濃度は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、４か月、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または１年の時点であるいはそれまでに、投与前ベースラインレベルであるか、または正常レベルである。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、ベースラインに対して約または少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％のＡＬＴレベルの減少をもたらす。
様々な実施形態において、血清ＡＬＴ濃度、血清ＡＳＴ濃度、血清ビリルビン濃度、血清抱合型ビリルビン濃度、またはそれらの様々な組み合わせは、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、４か月、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または１年の時点であるいはそれまでに、正常範囲内であるか、または投与前ベースラインレベルである。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、少なくとも約または約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、４か月、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または１年の期間、血清ビリルビン濃度、血清ＡＳＴ濃度、血清ＡＬＴ濃度、血清アルカリホスファターゼ濃度、またはそれらのいくつかの組み合わせのベースラインからの統計的に有意な変化をもたらさない。様々な実施形態において、ベースラインで少なくとも４のＩＴＣＨＲＯスコアを有する成人患者について、ＡＳＢＴＩの投与は、少なくとも約または約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、４か月、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週、４９週、５０週、５１週、５２週、または１年の期間、血清抱合型ビリルビン濃度のベースラインからの有意な変化をもたらさない。
用量調節
様々な実施形態において、この方法は、患者に投与されるＡＳＢＴＩの投薬量を調節することを含む。調節は、ベースライン（例えば、ＡＳＢＴＩの投与前またはＡＳＢＴＩの投薬量の調節（例えば、増加）の前）での患者の７αＣ４：ｓＢＡ比を決定すること、および第１の用量でＡＳＢＴＩを投与した後またはＡＳＢＴＩの投薬量を第２の用量に調節した（例えば、増加させた）後に７αＣ４：ｓＢＡ比をさらに決定することを含む。７αＣ４：ｓＢＡ比が、ベースラインから少なくとも１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、５００、７５０、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、または１０，０００倍に増加しない場合、その比がベースラインに対して、少なくとも約１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、５００、７５０、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、または１０，０００倍に増加するまで、ＡＳＢＴＩの用量が増やされる。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの用量は、特定の７αＣ４：ｓＢＡ比を達成および維持するように増減される。
様々な実施形態において、調節は、７αＣ４：ｓＢＡ比が、最初にベースラインから少なくとも１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、５００、７５０、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、または１０，０００倍に増加し、その後、減少し始めるかあるいは１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、５００、７５０、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、または１０，０００倍未満にまたはそれ以上減少した場合、ＡＳＢＴＩの用量を第１の用量レベルから、第１の用量レベルよりも高い第２の用量レベルに増加させることを含む。用量レベルは、７αＣ４：ｓＢＡ比が、ベースラインから、少なくとも１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、５００、７５０、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、または１０，０００倍に増加するまで増やされる。
いくつかの実施形態において、調節は、第１の用量のＡＳＢＴＩを患者に投与することを含む。７αＣ４：ｓＢＡ比が増加しない場合、またはベースラインから少なくとも１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、５００、７５０、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、または１０，０００倍に増加しない場合、患者は、次に、第１の用量よりも高い第２の用量のＡＳＢＴＩを投与される。患者に投与される用量は、７αＣ４：ｓＢＡ比が、ベースラインから、少なくとも１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、５００、７５０、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、または１０，０００倍に増加するまで増やされ続ける。
様々な実施形態において、７αＣ４：ｓＢＡ比は、ほぼ毎日、隔週、毎週、隔月、毎月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、または毎年測定され、ＡＳＢＴＩの用量は、その比が測定されるたびに必要に応じて調節される。
医薬組成物
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、ＡＳＢＴＩを含む医薬組成物（組成物または医薬組成物）として投与される。本明細書に記載の任意の組成物は、回腸、直腸および／または結腸送達のために処方され得る。より具体的な実施形態では、組成物は、直腸および／または結腸への非全身的または局所的送達のために処方される。本明細書で使用される場合、結腸への送達は、Ｓ状結腸、横行結腸、および／または上行結腸への送達を含むことを理解されたい。さらにより具体的な実施形態では、組成物は、直腸および／または結腸への非全身的または局所的送達のために処方され、直腸に投与される。
他の特定の実施形態では、組成物は、直腸および／または結腸への非全身的または局所的送達のために処方され、経口投与される。
本明細書で提供されるのは、特定の実施形態において、治療有効量の本明細書に記載の任意の化合物を含む医薬組成物である。特定の例において、医薬組成物は、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載の任意のＡＳＢＴＩ）を含む。
特定の実施形態において、医薬組成物は、例えば、医薬用途に適した調製物への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および助剤を含む、１つまたは複数の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来の方法で処方される。特定の実施形態において、適切な処方は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)に見ることができ、これらはすべて、すべての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される医薬組成物は、本明細書に記載の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の例において、医薬組成物は、個体または細胞への化合物の投与を容易にする。本明細書で提供される治療または使用の方法を実施する特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の治療有効量は、医薬組成物中において、治療される疾患、障害、または状態を有する個体に投与される。特定の実施形態では、個体はヒトである。本明細書で論じられるように、本明細書に記載される化合物は、単独で、または１つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせて利用される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、非限定的な例として、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮投与経路など、多様な投与経路の１つまたは複数を含む、任意の方法で個体に投与される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、遊離酸もしくは遊離塩基の形態、または薬学的に許容される塩の形態で、有効成分として本明細書に記載の１つまたは複数の化合物を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｎ－オキシドとして、または結晶もしくは非晶質形態（すなわち、多形）で利用される。いくつかの状況では、本明細書に記載の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在し、溶媒和形態は、任意の薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどを含む。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に記載されていると見なされる。
「担体」は、いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤を含み、式Ｉ～ＶＩのいずれかの化合物などの本明細書に記載の化合物との適合性、および所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択される。例示的な担体材料には、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが含まれる。たとえば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)を参照されたい；これらはすべて、すべての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
さらに、特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、剤形として製剤化される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、個体への投与に適した、本明細書に記載の化合物を含む剤形である。特定の実施形態において、適切な剤形には、非限定的な例として、水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固体経口剤形、エアロゾル、制御放出（または徐放性）製剤（controlled release formulation）、速溶性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠（dragee）、カプセル、遅延放出製剤（delayed release formulation）、持続放出製剤（extended release formulation）、パルス放出製剤、多粒子製剤、ならびに混合即時放出および制御放出製剤が含まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、腸内分泌ペプチド分泌促進剤（enteroendocrine peptide secretion enhancing agent）、および任意選択で薬学的に許容される担体を含む、個体における胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の症状を緩和するための組成物である。
特定の実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチド分泌促進剤、および吸収阻害剤を含む。特定の実施形態において、吸収阻害剤は、それが組み合わされる特定の腸内分泌ペプチド分泌促進剤（またはその少なくとも１つ）の吸収を阻害する阻害剤である。いくつかの実施形態において、組成物は、腸内分泌ペプチド分泌促進剤、吸収阻害剤、および担体（例えば、意図される投与方法に応じて、経口的に適切な担体または直腸に適切な担体）を含む。特定の実施形態において、組成物は、腸内分泌ペプチド分泌促進剤、吸収阻害剤、担体、ならびに、コレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤、および湿潤剤のうちの１つまたは複数を含む。
他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、Ｓ状結腸、横行結腸、および／または上行結腸を含む、直腸および／または結腸へのＡＳＢＴＩの非全身送達のために経口投与される。特定の実施形態では、経口投与用に処方された組成物は、非限定的な例として、錠剤および／またはカプセルなどの、腸溶性コーティングされたまたは腸溶性製剤とされた経口剤形である。
吸収阻害剤
特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩの非全身送達のために処方されるとして本明細書に記載の組成物は、吸収阻害剤をさらに含む。本明細書で使用される場合、吸収阻害剤には、胆汁酸／塩の吸収を阻害する薬剤または薬剤群が含まれる。
適切な胆汁酸吸収阻害剤（本明細書では吸収阻害剤としても記載される）には、非限定的な例として、陰イオン交換マトリックス、ポリアミン、第四級アミン含有ポリマー、第四級アンモニウム塩、ポリアリルアミンポリマーおよびコポリマー、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ（（クロロメチル）オキシランと、２－プロペン－１－アミンと、Ｎ－２－プロペニル－１－デカンアミン塩酸塩とのＮ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－６－（２－プロペニルアミノ）－１－ヘキサンアミニウムクロリドのポリマー）、シクロデキストリン、キトサン、キトサン誘導体、胆汁酸と結合する炭水化物、胆汁酸と結合する脂質、胆汁酸と結合するタンパク質およびタンパク質性物質、ならびに胆汁酸と結合する抗体およびアルブミンが含まれ得る。適切なシクロデキストリンには、非限定的な例として、β－シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどの胆汁酸／塩と結合するものが含まれる。適切なタンパク質には、非限定的な例として、ウシ血清アルブミン、卵アルブミン、カゼイン、α－酸性糖タンパク質、ゼラチン、大豆タンパク質、ピーナッツタンパク質、アーモンドタンパク質、および小麦植物タンパク質などの、胆汁酸／塩と結合するものが含まれる。
特定の実施形態では、吸収阻害剤はコレスチラミンである。特定の実施形態では、コレスチラミンは胆汁酸と組み合わされる。イオン交換樹脂であるコレスチラミンは、ジビニルベンゼンによって架橋された第四級アンモニウム基を含むスチレンポリマーである。他の実施形態では、吸収阻害剤はコレスチポールである。特定の実施形態では、コレスチポールは胆汁酸と組み合わされる。イオン交換樹脂であるコレスチポールは、ジエチレントリアミンと１－クロロ－２，３－エポキシプロパンの共重合体である。
本明細書に記載の組成物および方法の特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは吸収阻害剤に連結されているが、他の実施形態では、ＡＳＢＴＩおよび吸収阻害剤は別個の分子実体である。
コレステロール吸収阻害剤
特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、任意選択で、少なくとも１つのコレステロール吸収阻害剤を含む。適切なコレステロール吸収阻害剤には、非限定的な例として、エゼチミブ（ＳＣＨ５８２３５）、エゼチミブアナログ、ＡＣＴ阻害剤、スティグマスタニルホスホリルコリン（stigmastanyl phosphorylcholine）、スティグマスタニルホスホリルコリンアナログ、β－ラクタムコレステロール吸収阻害剤、硫酸化多糖類、ネオマイシン、植物スポニン、植物ステロール、フィトスタノール調製物ＦＭ－ＶＰ４、シトスタノール、β－シトステロール、アシル－ＣｏＡ：コレステロール－Ｏ－アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、アバシミブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、インプリタピド（Ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、ステロイド配糖体などが含まれる。適切なエンゼチミブアナログには、非限定的な例として、ＳＣＨ４８４６１、ＳＣＨ５８０５３などが含まれる。適切なＡＣＴ阻害剤には、非限定的な例として、Ｃｌ－９７６、３－［デシルジメチルシリル］－Ｎ－［２－（４－メチルフェニル）－１－フェニルエチル］－プロパンアミド、メリナミドなどの、トリメトキシ脂肪酸アニリドが含まれる。β－ラクタムコレステロール吸収阻害剤には、非限定的な例として、（３Ｒ，４Ｓ）－１，４－ビス－（４－メトキシフェニル）－３－β－フェニルプロピル）－２－アゼチジノンなどが含まれる。
ペプチダーゼ阻害剤
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、任意選択で、少なくとも１つのペプチダーゼ阻害剤を含む。そのようなペプチダーゼ阻害剤には、ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤（ＤＰＰ－４）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、および変換酵素阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。適切なジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤（ＤＰＰ－４）には、非限定的な例として、ビルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、２Ｓ）－１－｛２－β－ヒドロキシ－１－アダマンチル）アミノ］アセチル｝ピロリジン－２－カルボニトリル、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、（３Ｒ）－３－アミノ－１－［９－（トリフルオロメチル）－１，４，７，８－テトラアザビシクロ［４．３．０］ノナ－６，８－ジエン－４－イル］－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－１－オン、サキサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、および（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－β－ヒドロキシ－１－アダマンチル）アセチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニトリルが含まれる。そのような中性エンドペプチダーゼ阻害剤には、カンドキサトリラト（Ｃａｎｄｏｘａｔｒｉｌａｔ）およびエカドトリル（Ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）が含まれるが、これらに限定されない。
展着剤／湿潤剤
特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、任意選択で、展着剤（spreading agent）を含む。いくつかの実施形態において、展着剤は、結腸および／または直腸における組成物の拡散を改善するために利用される。適切な展着剤には、非限定的な例として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素、プロピレングリコール、シクロデキストリン、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化グリセリド、ポリカルボフィル、ジ－ｎ－オクチルエーテル、Ｃｅｔｉｏｌ（商標）ＯＥ、脂肪アルコールポリアルキレングリコールエーテル、Ａｅｔｈｏｘａｌ（商標）Ｂ、２－エチルヘキシルパルミテート、Ｃｅｇｅｓｏｆｔ（商標）Ｃ２４、およびイソプロピル脂肪酸エステルが含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、任意選択で湿潤剤を含む。いくつかの実施形態において、湿潤剤は、結腸および直腸における組成物の湿潤性を改善するために利用される。適切な湿潤剤には、非限定的な例として、界面活性剤が含まれる。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、非限定的な例として、ポリソルベート（例えば、２０または８０）、ヘプタン酸ステアリル（stearyl hetanoate）、鎖長Ｃ１２～Ｃ１８の飽和脂肪アルコールのカプリル／カプリン脂肪酸エステル、ジグリセロールイソステアリン酸イソステアリル（isostearyl diglycerol isostearic acid）、ドデシル硫酸ナトリウム、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、およびミリスチン酸イソプロピル／ステアリン酸イソプロピル／パルミチン酸イソプロピルの混合物から選択される。
ビタミン
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、１つまたは複数のビタミンを投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、レチノール、ベータカロチン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、トコフェロール、フィロキノン、メナキノンである。
いくつかの実施形態において、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、レチノール、ベータカロチン、コレカルシフェロール、トコフェロール、フィロキノンなどの脂溶性ビタミンである。好ましい実施形態において、脂溶性ビタミンは、トコフェロールポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）である。
胆汁酸封鎖剤／結合剤
いくつかの実施形態において、不安定な胆汁酸封鎖剤（labile bile acid sequestrant）は、酵素依存性胆汁酸封鎖剤である。特定の実施形態では、その酵素は細菌酵素である。いくつかの実施形態では、酵素は、小腸に見られる濃度と比較して、ヒトの結腸または直腸に高濃度で見られる細菌酵素である。ミクロフローラ活性化システムの例には、活性薬剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、および／またはＡｚｏヒドロゲルおよび／またはグリコシドコンジュゲート（例えば、Ｄ－ガラクトシド、β－Ｄ－キシロピラノシドなどのコンジュゲート）を含む剤形が含まれる。消化管ミクロフローラ酵素の例には、例えば、Ｄ－ガラクトシダーゼ、β－Ｄ－グルコシダーゼ、α－Ｌ－アラビノフラノシダーゼ、β－Ｄ－キシロピラノシダーゼなどの細菌性グリコシダーゼが含まれる。
特定の実施形態では、不安定な胆汁酸封鎖剤は、時間依存性の胆汁酸封鎖剤である。いくつかの実施形態において、不安定な胆汁酸封鎖剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０秒の隔離後に胆汁酸を放出するか、または分解される。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸封鎖剤は、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、または５５秒の隔離後に、胆汁酸を放出するか、または分解される。いくつかの実施形態において、不安定な胆汁酸封鎖剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０分の隔離後に、胆汁酸を放出するか、または分解される。いくつかの実施形態において、不安定な胆汁酸封鎖剤は、約１５、２０、２５、３０、３５、４５、５０、または５５分の隔離後に、胆汁酸を放出するか、または分解される。いくつかの実施形態において、不安定な胆汁酸封鎖剤は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１，１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間の隔離後に、胆汁酸を放出するか、または分解される。いくつかの実施形態において、不安定な胆汁酸封鎖剤は、１、２、または３日の隔離後に、胆汁酸を放出するか、または分解される。
いくつかの実施形態において、不安定な胆汁酸封鎖剤は、胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態において、不安定な胆汁酸封鎖剤は、一次胆汁酸に対して高い親和性を有し、二次胆汁酸に対して低い親和性を有する。
いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸封鎖剤は、ｐＨ依存性の胆汁酸封鎖剤である。特定の実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、６以下のｐＨで胆汁酸に対して高い親和性を有し、そして６を超えるｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、６．５以下のｐＨで胆汁酸に対して高い親和性を有し、６．５を超えるｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７以下のｐＨで胆汁酸に対して高い親和性を有し、７を超えるｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．１以下のｐＨで胆汁酸に対して高い親和性を有し、７．１を超えるｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．２以下のｐＨで胆汁酸に対して高い親和性を有し、７．２を超えるｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．３以下のｐＨで胆汁酸に対して高い親和性を有し、７．３を超えるｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．４以下のｐＨで胆汁酸に対して高い親和性を有し、７．４を超えるｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．５以下のｐＨで胆汁酸に対して高い親和性を有し、７．５を超えるｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．６以下のｐＨで胆汁酸に対して高い親和性を有し、７．６を超えるｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．７以下のｐＨで胆汁酸に対して高い親和性を有し、７．７を超えるｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．８以下のｐＨで胆汁酸に対して高い親和性を有し、７．８を超えるｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。いくつかの実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、６を超えるｐＨで分解する。いくつかの実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、６．５を超えるｐＨで分解する。いくつかの実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７を超えるｐＨで分解する。いくつかの実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．１を超えるｐＨで分解する。いくつかの実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．２を超えるｐＨで分解する。いくつかの実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．３を超えるｐＨで分解する。いくつかの実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．４を超えるｐＨで分解する。いくつかの実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．５を超えるｐＨで分解する。いくつかの実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．６を超えるｐＨで分解する。いくつかの実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．７を超えるｐＨで分解する。いくつかの実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．８を超えるｐＨで分解する。いくつかの実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、７．９を超えるｐＨで分解する。
特定の実施形態では、不安定な胆汁酸封鎖剤は、リグニンまたは修飾リグニンである。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸封鎖剤は、ポリ陽イオン性ポリマーまたはコポリマーである。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸封鎖剤は、１つまたは複数のＮ－アルケニル－Ｎ－アルキルアミン残基；１つまたは複数のＮ，Ｎ，Ｎ－トリアルキル－Ｎ－（Ｎ’－アルケニルアミノ）アルキル－アザニウム残基；１つまたは複数のＮ，Ｎ，Ｎ－トリアルキル－Ｎ－アルケニル－アザニウム残基；１つまたは複数のアルケニルアミン残基；またはそれらの組み合わせ残基を含むポリマーまたはコポリマーである。いくつかの実施形態において、胆汁酸結合剤は、コレスチラミン、およびコレスチラミンを含む様々な組成物であり、これらは、例えば、米国特許第３，３８３，２８１号；同第３，３０８，０２０号；同第３，７６９，３９９号；同第３，８４６，５４１号；同第３，９７４，２７２号；同第４，１７２，１２０号；同第４，２５２，７９０号；同第４，３４０，５８５号；同第４，８１４，３５４号；同第４，８７４，７４４号；同第４，８９５，７２３号；同第５，６９５，７４９号；および同第６，０６６，３３６号に記載されており、これらはすべて、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、胆汁酸結合剤は、コレスチポール（cholestipol）またはコレセベラム（cholesevelam）である。
投与経路、剤形、および投与計画
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物、および本明細書に記載の方法で投与される組成物は、胆汁酸の再取り込みを阻害するか、あるいは血清または肝臓の胆汁酸レベルを減少させるように処方される。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、直腸または経口投与のために処方される。いくつかの実施形態では、そのような製剤は、それぞれ、直腸投与または経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、直腸および／または結腸（Ｓ状結腸、横行結腸、または上行結腸）への組成物の局所送達のためのデバイスと組み合わされる。特定の実施形態において、直腸投与のために、本明細書に記載の組成物は、浣腸剤、直腸ゲル、注腸フォーム剤、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または保持浣腸剤として処方される。いくつかの実施形態において、経口投与のために、本明細書に記載の組成物は、経口投与および結腸への腸管送達のために処方される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物または方法は非全身性である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ＡＳＢＴＩを、遠位回腸、結腸、および／または直腸に、全身的に送達されない（例えば、腸内分泌ペプチド分泌促進剤のかなりの部分は全身的に吸収されない）。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の経口組成物は、ＡＳＢＴＩを、遠位回腸、結腸、および／または直腸に、全身的に送達されない（例えば、腸内分泌ペプチド分泌促進剤のかなりの部分は全身的に吸収されない）。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の直腸用組成物（rectal composition）は、ＡＳＢＴＩを、遠位回腸、結腸、および／または直腸に、全身的に送達されない（例えば、腸内分泌ペプチド分泌促進剤のかなりの部分は全身的に吸収されない）。特定の実施形態では、本明細書に記載の非全身性組成物は、９０重量％（％ｗ／ｗ）未満のＡＳＢＴＩを全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載の非全身性組成物は、８０％ｗ／ｗ未満のＡＳＢＴＩを全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載の非全身性組成物は、７０％ｗ／ｗ未満のＡＳＢＴＩを全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載の非全身性組成物は、６０％ｗ／ｗ未満のＡＳＢＴＩを全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載の非全身性組成物は、５０％ｗ／ｗ未満のＡＳＢＴＩを全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載の非全身性組成物は、４０％ｗ／ｗ未満のＡＳＢＴＩを全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載の非全身性組成物は、３０％ｗ／ｗ未満のＡＳＢＴＩを全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載の非全身性組成物は、２５％ｗ／ｗ未満のＡＳＢＴＩを全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載の非全身性組成物は、２０％ｗ／ｗ未満のＡＳＢＴＩを全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載の非全身性組成物は、１５％ｗ／ｗ未満のＡＳＢＴＩを全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載の非全身性組成物は、１０％ｗ／ｗ未満のＡＳＢＴＩを全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載の非全身性組成物は、５％ｗ／ｗ未満のＡＳＢＴＩを全身的に送達する。いくつかの実施形態において、全身吸収は、総循環量、投与後にクリアランスされた量を含む、任意の適切な方法で決定される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物および／または製剤は、少なくとも１日１回投与される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩを含む製剤は、少なくとも１日２回投与され、他の実施形態では、ＡＳＢＴＩを含む製剤は、少なくとも１日３回投与される。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩを含む製剤は、最大１日５回投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＡＳＢＴＩを含む組成物の投薬計画は、患者の年齢、性別、および食事などの様々な因子を考慮することによって決定されることを理解されたい。
本明細書に記載の製剤で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１ｍＭ～約１Ｍの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１ｍＭ～約７５０ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１ｍＭ～約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約５ｍＭ～約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１０ｍＭ～約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤で投与される濃度は、約２５ｍＭ～約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約５０ｍＭ～約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１００ｍＭ～約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約２００ｍＭ～約５００ｍＭの範囲である。
特定の実施形態において、遠位消化管（例えば、遠位回腸、結腸、および／または直腸）を標的とすることにより、本明細書に記載の組成物および方法は、腸内分泌ペプチド分泌促進剤の低減された用量（例えば、遠位消化管を標的としない経口用量と比較して）で、有効性（例えば、微生物増殖の低減および／または胆汁うっ滞もしくは胆汁うっ滞性肝疾患の症状の緩和における有効性）を提供する。
直腸投与製剤
直腸および／または結腸への本明細書に記載の化合物の非全身送達のための本明細書に記載の医薬組成物は、直腸浣腸剤、注腸フォーム、直腸ゲル、および直腸坐剤として、直腸投与用に処方される。そのような製剤の成分は、本明細書に記載されている。本明細書で使用される場合、医薬組成物および組成物は、本明細書に記載の製剤であるか、またはそれを含むことを理解されたい。いくつかの実施形態において、直腸製剤は、直腸浣腸剤、フォーム、ゲル、または坐剤を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物および／または製剤中の液体担体ビヒクルまたは共溶媒には、非限定的な例として、精製水、プロピレングリコール、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポリエチレングリコール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－プロペン－３－オール（アリルアルコール）、プロピレングリコール、グリセロール、２－メチル－２－プロパノール、ホルムアミド、メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、エチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、アセトアミド、メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、テトラメチル尿素、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、プロピレンカーボネート、１，２－ブチレンカーボネート、２，３－ブチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、ピルビン酸アルデヒドジメチルアセタール、ジメチルイソソルビドおよびそれらの組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および／または製剤で使用される安定剤には、ポリオキシエチレン飽和脂肪酸の部分グリセリドが含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物および／または製剤で使用される界面活性剤／乳化剤には、非限定的な例として、ポリオキシエチレン脂肪酸でエステル化されたソルビタンとセトステアリルアルコールとの混合物、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪酸、硫酸化脂肪酸、リン酸化脂肪酸、スルホコハク酸塩、両性界面活性剤、非イオン性ポロキサマー、非イオン性メロキサポール、石油誘導体、脂肪族アミン、ポリシロキサン誘導体、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウレス－４、ＰＥＧ－２ジラウレート、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ココアンホプロピオン酸塩（cocoamphopropionate）、ポロキサマー１８８、メロキサポール２５８、トリエタノールアミン、ジメチコン、ポリソルベート６０、モノステアリン酸ソルビタン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および／または製剤で使用される非イオン性界面活性剤には、非限定的な例として、リン脂質、アルキルポリ（エチレンオキシド）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）、ポリソルベート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、Ｂｒｉｊ（商標）－３０（Ｌａｕｒｅｔｈ－４）、Ｂｒｉｊ（商標）－５８（Ｃｅｔｅｔｈ－２０）およびＢｒｉｊ（商標）－７８（Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２０）、Ｂｒｉｊ（商標）－７２１（Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２１）、Ｃｒｉｌｌｅｔ－１（ポリソルベート２０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ－２（ポリソルベート４０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ－３（ポリソルベート６０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ ４５（ポリソルベート８０）、Ｍｙｒｊ－５２（ステアリン酸ＰＥＧ－４０）、Ｍｙｒｊ－５３（ステアリン酸ＰＥＧ－５０）、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（商標）Ｆ７７（ポロキサマー２１７）、プルロニック（商標）Ｆ８７（ポロキサマー２３７）、プルロニック（商標）Ｆ９８（ポロキサマー２８８）、プルロニック（商標）Ｌ６２（ポロキサマー１８２）、プルロニック（商標）Ｌ６４（ポロキサマー１８４）、プルロニック（商標）Ｆ６８（ポロキサマー１８８）、プルロニック（商標）Ｌ８１（ポロキサマー２３１）、プルロニック（商標）Ｌ９２（ポロキサマー２８２）、プルロニック（商標）Ｌ１０１（ポロキサマー３３１）、プルロニック（商標）Ｐ１０３（ポロキサマー３３３）、プルラケア（Ｐｌｕｒａｃａｒｅ）（商標）Ｆ１０８ ＮＦ（ポロキサマー３３８）、およびＰｌｕｒａｃａｒｅ（商標）Ｆ１２７ ＮＦ（ポロキサマー４０７）およびそれらの組み合わせが含まれる。プルロニック（商標）ポリマーは、ＢＡＳＦ、米国、およびドイツから商業的に購入できる。
特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物および／または製剤で使用される陰イオン性界面活性剤には、非限定的な例として、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、およびそれらの組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および／または製剤で使用される陽イオン性界面活性剤には、非限定的な例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、他のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム、ポリエトキシル化獣脂、およびそれらの組み合わせが含まれる。
特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物および／または製剤で使用される増粘剤には、非限定的な例として、天然多糖類、半合成ポリマー、合成ポリマー、およびそれらの組み合わせが含まれる。天然多糖類には、非限定的な例として、アカシア、寒天、アルギン酸塩、カラギーナン、グアー、アラビアガム、トラガカントガム、ペクチン、デキストラン、ジェランおよびキサンタンガムが含まれる。半合成ポリマーには、非限定的な例として、セルロースエステル、加工デンプン、変性セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。合成ポリマーには、非限定的な例として、ポリオキシアルキレン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、カルボキシポリメチレン（カルボマー）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、およびポロキサマーが含まれる。他の増粘剤には、非限定的な例として、イソステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、セチルアルコール、イソステアリン酸ポリグリコール３００、プロピレングリコール、コラーゲン、ゼラチン、および脂肪酸（例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸など）が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および／または製剤で使用されるキレート剤には、非限定的な例として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩、リン酸塩、およびそれらの組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の直腸製剤で使用されるキレート剤（単数または複数）の濃度は、適切な濃度であり、例えば、約０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、または０．５％（ｗ／ｖ）である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および／または製剤で使用される防腐剤には、非限定的な例として、パラベン、パルミチン酸アスコルビル、安息香酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブタノール、エチレンジアミン、エチルパラベン、メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、モノチオグリセロール、フェノール、フェニルエチルアルコール、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、二酸化硫黄、マレイン酸、没食子酸プロピル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、ソルビトールカリウム、クロルブタノール、フェノキシエタノール、塩化セチルピリジニウム、硝酸フェニル水銀、チメロサール、およびそれらの組み合わせが含まれる。
特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物および／または製剤で使用される抗酸化剤には、非限定的な例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、酸素、キノン、ｔ－ブチルヒドロキノン、エリソルビン酸、オリーブ（olea eurpaea）油、ペンテト酸５Ｎａ、ペンテト酸、トコフェリル、酢酸トコフェリル、およびそれらの組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の直腸製剤において使用される１つまたは複数の抗酸化剤の濃度は、所望の結果を達成するのに十分な濃度であり、例えば、約０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、または０．５％（ｗ／ｖ）である。
本明細書に記載の組成物および／または配合物に使用される滑沢剤には、非限定的な例として、天然または合成の脂肪または油（例えば、トリス脂肪酸グリセレートなど）が含まれる。いくつかの実施形態において、滑沢剤には、非限定的な例として、グリセリン（グリセリン、グリセロール、１，２，３－プロパントリオール、およびトリヒドロキシプロパンとも呼ばれる）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリイソブテン、ポリエチレンオキシド、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、ポリジメチルシロキサン、およびそれらの組み合わせが含まれる。
特定の実施形態において、粘膜付着性（mucoadhesive）および／または生体接着性（bioadhesive）ポリマーが、直腸または結腸粘膜を横切る腸内分泌ペプチド分泌促進剤の吸収を阻害するための薬剤として、本明細書に記載の組成物および／または製剤において使用される。生体接着性または粘膜付着性ポリマーには、非限定的な例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシドホモポリマー、ポリビニルエーテル－マレイン酸コポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カーボポール、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド－ポリプロピリンオキシドコポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレン、ポリプロピレン、レクチン、キサンタンガム、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、キトサン、ヒアルロン酸およびそのエステル誘導体、酢酸ビニルホモポリマー、ポリカルボフィルカルシウム、ゼラチン、天然ガム、カラヤ、トラガカンス、アルギン、キトサン、デンプン、ペクチン、およびそれらの組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および／または製剤で使用される緩衝液／ｐＨ調整剤には、非限定的な例として、リン酸、一塩基性リン酸ナトリウムまたはカリウム、トリエタノールアミン（ＴＲＩＳ）、ＢＩＣＩＮＥ、ＨＥＰＥＳ、トリズマ（Ｔｒｉｚｍａ）、グリシン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、炭酸塩、重炭酸塩、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム、酢酸、酢酸塩、クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物およびそれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、ｐＨを調整するために酸または塩基が添加される。適切な酸または塩基には、非限定的な例として、ＨＣＬ、ＮａＯＨおよびＫＯＨが含まれる。
特定の実施形態において、本明細書に記載の直腸製剤で使用される緩衝剤（単数または複数）の濃度は、生理学的に望ましいｐＨを達成または維持するのに十分な濃度であり、例えば、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．８％、０．９％、または１．０％（ｗ／ｗ）である。
本明細書に記載の組成物および／または製剤で使用される浸透圧調節剤には、非限定的な例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールまたはグルコースが含まれる。
結腸送達のための経口投与
特定の態様では、本明細書に記載の１つまたは複数の化合物を含む組成物または製剤は、ＡＳＢＴＩ、または本明細書に記載の化合物を結腸および／または直腸に局所送達するために経口投与される。そのような組成物の単位剤形には、結腸への腸内送達のために処方された丸剤、錠剤またはカプセルが含まれる。特定の実施形態において、そのような丸剤、錠剤またはカプセルは、マイクロスフェアに封入または埋め込まれた本明細書に記載の組成物を含む。いくつかの実施形態において、マイクロスフェアには、非限定的な例として、キトサンマイクロコアＨＰＭＣカプセルおよび酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）マイクロスフェアが含まれる。特定の実施形態において、経口剤形は、医薬製剤の分野で既知の従来の方法を使用して調製される。例えば、特定の実施形態では、錠剤は、標準的な錠剤加工手順および装置を使用して製造される。錠剤を形成するための例示的な方法は、上記の活性薬剤を、単独でまたは１つまたは複数の担体、添加剤などと組み合わせて含む粉末状、結晶状、または粒状の組成物を直接圧縮することによる。代替の実施形態において、錠剤は、湿式造粒または乾式造粒プロセスを使用して調製される。いくつかの実施形態において、錠剤は、湿ったまたはそうでなければ扱いやすい材料から始めて、圧縮されるのではなく成形される。
特定の実施形態において、経口投与用に調製された錠剤は様々な賦形剤を含み、それには、非限定的な例として、結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、香味剤（flavoring agent）などが含まれる。いくつかの実施形態では、錠剤に粘着性の性質を付与し、圧縮後も錠剤が無傷のままであることを保証するために結合剤が使用される。適切な結合剤材料には、非限定的な例として、デンプン（コーンスターチおよびアルファー化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、ならびに天然および合成ガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、ビーガム（Veegum）、およびそれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態において、実用的なサイズの錠剤が提供されるように錠剤の嵩を増やすために希釈剤が利用される。適切な希釈剤には、非限定的な例として、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉末糖、およびそれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態において、錠剤の製造を容易にするために滑沢剤が使用される；適切な滑沢剤の例には、非限定的な例として、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびテオブロマの油などの植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸およびそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、錠剤の崩壊を促進するために崩壊剤が使用され、非限定的な例として、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガム、架橋ポリマー、およびそれらの組み合わせが含まれる。充填剤には、非限定的な例として、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロースなどの材料、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性材料が含まれる。特定の実施形態では、薬物の分解反応を阻害または遅延させるために安定剤が使用され、そのような反応には、例示として、酸化反応が含まれる。特定の実施形態において、界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性または非イオン性の界面活性剤である。
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩ、または本明細書に記載の他の化合物は、遠位消化管（例えば、遠位回腸、結腸、および／または直腸）への送達に適した担体を伴って経口投与される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、回腸の遠位部分および／または結腸における活性薬剤の制御放出を可能にするマトリックス（例えば、ヒプロメロース（hypermellose）を含むマトリックス）を伴ってＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載の他の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ｐＨ感受性であるポリマー（例えば、Ｃｏｓｍｏ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＭＸ（商標）マトリックス）を含み、回腸の遠位部分における活性薬剤の制御放出を可能にする。制御放出に適したそのようなｐＨ感受性ポリマーの例には、酸性基（例えば、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ）を含み腸の塩基性ｐＨ（例えば、約７～約８のｐＨ）で膨潤するポリアクリル酸ポリマー（例えば、メタクリル酸および／またはメタクリル酸エステルの陰イオン性ポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、遠位回腸での制御放出に適した組成物は、微粒子活性薬剤（例えば、微粉化された活性薬剤）を含む。いくつかの実施形態において、非酵素的に分解するポリ（ｄｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）コアは、遠位回腸への腸内分泌ペプチド分泌促進剤の送達に適している。いくつかの実施形態において、腸内分泌ペプチド分泌促進剤を含む剤形は、遠位回腸および／または結腸への部位特異的送達のために、腸溶性ポリマー（例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉt）（登録商標）Ｓ－１００、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸の陰イオン性ポリマー、メタクリル酸エステルなど）でコーティングされる。いくつかの実施形態では、細菌で活性化されるシステムは、回腸の遠位部分への標的化送達に適している。ミクロフローラ活性化システムの例には、活性薬剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、および／またはＡｚｏヒドロゲルおよび／またはグリコシドコンジュゲート（例えば、Ｄ－ガラクトシド、β－Ｄ－キシロピラノシドなどのコンジュゲート）を含む剤形が含まれる。消化管ミクロフローラ酵素の例には、例えば、Ｄ－ガラクトシダーゼ、β－Ｄ－グルコシダーゼ、α－Ｌ－アラビノフラノシダーゼ、β－Ｄ－キシロピラノシダーゼなどの細菌性グリコシダーゼが含まれる。
本明細書に記載の医薬組成物は、任意選択で、本明細書に記載の追加の治療化合物、ならびに適合性担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１つまたは複数の組み合わせなどの１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む。いくつかの実施形態において、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)に記載されているような、標準的なコーティング手順を使用して、式Ｉの化合物の製剤の周囲にフィルムコーティングが提供される。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、粒子の形態であり、化合物の粒子の一部またはすべてがコーティングされている。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の粒子のいくつかまたはすべては、マイクロカプセル化されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の粒子は、マイクロカプセル化されておらず、かつコーティングされていない。
さらなる実施形態において、ＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載の他の化合物を含む錠剤またはカプセルは、消化管内の標的部位への送達のためにフィルムコーティングされている。腸溶性フィルムコーティングの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール３３５０、４５００、８０００、メチルセルロース、シュードエチルセルロース、アミロペクチンなどが含まれるが、これらに限定されない。
小児用製剤および組成物
本明細書で提供されるのは、特定の実施形態において、治療有効量の本明細書に記載の任意の化合物を含む小児用製剤（pediatric dosage formulation）または組成物である。特定の例において、医薬組成物は、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載の任意のＡＳＢＴＩ）を含む。
特定の実施形態では、小児用製剤または組成物に適した剤形には、非限定的な例として、水性または非水性の経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、溶液、制御放出製剤、速溶性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、チュアブル錠、グミキャンディー、口腔内崩壊錠、懸濁液または溶液として再構成するための粉末、スプリンクル (sprinkle)経口粉末または顆粒、糖衣錠、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、ならびに混合即時放出および制御放出製剤が含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、小児用剤形が、溶液、シロップ、懸濁液、エリキシル、懸濁液または溶液として再構成するための粉末、分散性／発泡性錠剤、チュアブル錠剤、グミキャンディー、ロリポップ、フリーザーポップ、トローチ、経口薄片、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊ストリップ、サシェ（sachet）、およびスプリンクル経口粉末または顆粒から選択される、医薬組成物である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、少なくとも１つの賦形剤が香味剤または甘味料である医薬組成物である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのはコーティングである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、噴霧乾燥、湿式造粒、流動床、およびマイクロカプセル化によるニュートラルな味の（taste-neutral）ポリマーでの薬物粒子のコーティング；溶融ワックスと他の医薬補助剤との混合物の溶融ワックスでのコーティング；水性ポリマー分散液の錯化、凝集または凝固による薬物粒子の捕捉（entrapment）；樹脂および無機支持体への薬物粒子の吸着；および薬物と１つまたは複数のニュートラルな味の化合物とが溶融および冷却されるか、または溶媒蒸発によって共沈される固体分散；から選択される味マスキング技術である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、速度制御ポリマーまたはマトリックス中に薬物粒子または顆粒を含む遅延放出または持続放出製剤である。
適切な甘味料には、スクロース、グルコース、フルクトース、または高甘味度甘味料、すなわち、スクロースと比較して高い甘味力（例えば、スクロースより少なくとも１０倍甘い）を有する薬剤が含まれる。適切な高甘味度甘味料には、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウムまたはカリウムまたはカルシウム、アセスルファムカリウム、スクラロース、アリテーム、キシリトール、シクラメート、ネオメート、ネオヘスペリジンジヒドロカルコンまたはそれらの混合物、タウマチン、パラチニット、ステビオシド、レバウディオシド、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）が含まれる。甘味料の総濃度は、再構成したときの液体組成物に基づき、実質的にゼロから約３００ｍｇ／ｍｌの範囲であり得る。
水性媒体で再構成したときの液体組成物の嗜好性を高めるために、１つまたは複数の矯味剤剤を組成物に添加して、ＡＳＢＴ阻害剤の味をマスキングすることができる。矯味剤（taste-masking agent）は、甘味料、香料（flavor）、またはそれらの組み合わせであり得る。矯味剤は、通常、医薬組成物全体の最大約０．１重量％または５重量％を提供する。本発明の好ましい実施形態では、組成物は甘味料と香料の両方を含む。
本明細書における香味剤は、組成物の味または香りを増強することができる物質である。適切な天然または合成の香味剤は、標準的な参考書、例えば、Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3rd edition (1995)から選択することができる。本明細書に記載の製剤に有用な香味剤および／または甘味料の非限定的な例には、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアクリーム、ベリー、クロスグリ（ブラックカラント）、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンフル（樟脳）、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（cylamate）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ジンジャー（生姜）、グリチルレチン酸塩、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、ナシ、ピーチ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルーティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの香味料成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス－メンソール、チェリー－アニス、シナモン－オレンジ、チェリー－シナモン、チョコレート－ミント、ハチミツ－レモン、レモン－ライム、レモン－ミント、メンソール－ユーカリ、オレンジ－クリーム、バニラ－ミント、およびそれらの混合物が含まれる。香味剤は、単独で、または２つ以上の組み合わせで使用することができる。いくつかの実施形態では、水性液体分散液は、水性分散液の体積の約０．００１％～約５．０％の範囲の濃度の甘味料または香味剤を含む。一実施形態では、水性液体分散液は、水性分散液の体積の約０．００１％～約１．０％の範囲の濃度の甘味料または香味剤を含む。別の実施形態では、水性液体分散液は、水性分散液の体積の約０．００５％～約０．５％の範囲の濃度の甘味料または香味剤を含む。さらに別の実施形態では、水性液体分散液は、水性分散液の体積の約０．０１％～約１．０％の範囲の濃度の甘味料または香味剤を含む。さらに別の実施形態では、水性液体分散液は、水性分散液の体積の約０．０１％～約０．５％の範囲の濃度の甘味料または香味剤を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載の小児用医薬組成物は、遊離酸もしくは遊離塩基の形態、または薬学的に許容される塩の形態で有効成分として本明細書に記載の１つまたは複数の化合物を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｎ－オキシドとして、または結晶または非晶質形態（すなわち、多形）で利用される。いくつかの状況では、本明細書に記載の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在し、溶媒和形態は、任意の薬学的に許容可能な溶媒、例えば、水、エタノールなどを含む。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に記載されているとみなされる。
小児用医薬組成物の「担体」は、いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤を含み、式Ｉ～ＶＩのいずれかの化合物などの本明細書に記載の化合物との適合性、および所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択される。例示的な担体材料には、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが含まれる。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)を参照されたい；これらはすべて、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、特定の実施形態では、本明細書に記載の小児用医薬組成物は、剤形として製剤化される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、個体への投与に適した、本明細書に記載の化合物を含む剤形である。特定の実施形態において、適切な剤形には、非限定的な例として、水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固体経口剤形、エアロゾル、徐放性製剤、速溶性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠（ドラジェ）、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、および混合即時放出および制御放出製剤が含まれる。
特定の態様では、１つまたは複数の本明細書に記載の化合物を含む小児用組成物または製剤は、ＡＳＢＴＩ、または本明細書に記載の化合物を結腸および／または直腸に局所送達するために経口投与される。そのような組成物の単位剤形には、結腸への腸内送達のために処方された丸剤、錠剤またはカプセルが含まれる。特定の実施形態において、そのような丸剤、錠剤またはカプセルは、マイクロスフェアに封入または埋め込まれた、本明細書に記載の組成物を含む。いくつかの実施形態において、マイクロスフェアには、非限定的な例として、キトサンマイクロコアＨＰＭＣカプセルおよびセルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）マイクロスフェアが含まれる。特定の実施形態において、経口剤形は、製剤の分野で既知の従来の方法を使用して調製される。例えば、特定の実施形態では、錠剤は、標準的な錠剤加工手順および装置を使用して製造される。錠剤を形成するための例示的な方法は、活性薬剤を、単独でまたは１つまたは複数の担体、添加剤などと組み合わせて含む粉末状、結晶状、または粒状の組成物を直接圧縮することによる。代替の実施形態において、錠剤は、湿式造粒または乾式造粒プロセスを使用して調製される。いくつかの実施形態において、錠剤は、湿ったまたはそうでなければ扱いやすい材料から始めて、圧縮されるのではなく成形される。
特定の実施形態において、経口投与用に調製された錠剤は、非限定的な例として、結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、香味剤などを含む、様々な賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、錠剤に粘着性の性質を付与し、圧縮後も錠剤が無傷のままであることを保証するために結合剤が使用される。適切な結合剤材料には、非限定的な例として、デンプン（コーンスターチおよびアルファー化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、ならびに天然および合成ガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、ビーガム、およびそれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態において、実用的なサイズの錠剤が提供されるように錠剤の嵩を増やすために希釈剤が利用される。適切な希釈剤には、非限定的な例として、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉末糖、およびそれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態において、滑沢剤が、錠剤の製造を容易にするために使用される；適切な滑沢剤の例には、非限定的な例として、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびテオブロマの油などの植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸およびそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、錠剤の崩壊を促進するために崩壊剤が使用され、非限定的な例として、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガム、架橋ポリマー、およびそれらの組み合わせが含まれる。充填剤には、非限定的な例として、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロースなどの材料、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性材料が含まれる。特定の実施形態において、薬物の分解反応を阻害または遅延させるために安定剤が使用され、そのような反応には、例示として、酸化反応が含まれる。特定の実施形態において、界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性または非イオン性の界面活性剤である。
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩ、または本明細書に記載の他の化合物は、遠位消化管（例えば、遠位回腸、結腸、および／または直腸）への送達に適した担体を伴って経口投与される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の小児用組成物は、回腸の遠位部分および／または結腸における活性薬剤の制御放出を可能にするマトリックス（例えば、ヒプロメロース（hypermellose）を含むマトリックス）を伴ってＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載の他の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ｐＨ感受性であるポリマー（例えば、Ｃｏｓｍｏ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＭＸ（商標）マトリックス）を含み、回腸の遠位部分における活性薬剤の制御放出を可能にする。制御放出に適したそのようなｐＨ感受性ポリマーの例には、酸性基（例えば、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ３Ｈ）を含み腸の塩基性ｐＨ（例えば、約７～約８のｐＨ）で膨潤するポリアクリル酸ポリマー（例えば、メタクリル酸および／またはメタクリル酸エステルの陰イオン性ポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、遠位回腸での制御放出に適した組成物は、微粒子活性薬剤（例えば、微粉化された活性薬剤）を含む。いくつかの実施形態において、非酵素的に分解するポリ（ｄｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）コアは、腸内分泌ペプチド分泌促進剤の遠位回腸への送達に適している。いくつかの実施形態において、腸内分泌ペプチド分泌促進剤を含む剤形は、遠位回腸および／または結腸への部位特異的送達のために、腸溶性ポリマー（例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉt）（登録商標）Ｓ－１００、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸の陰イオン性ポリマー、メタクリル酸エステルなど）でコーティングされる。いくつかの実施形態では、細菌で活性化されるシステムは、回腸の遠位部分への標的化送達に適している。ミクロフローラ活性化システムの例には、活性薬剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、および／またはＡｚｏヒドロゲルおよび／またはグリコシドコンジュゲート（例えば、Ｄ－ガラクトシド、β－Ｄ－キシロピラノシドなどのコンジュゲート）を含む剤形が含まれる。消化管ミクロフローラ酵素の例には、例えば、Ｄ－ガラクトシダーゼ、β－Ｄ－グルコシダーゼ、α－Ｌ－アラビノフラノシダーゼ、β－Ｄ－キシロピラノシダーゼなどの細菌性グリコシダーゼが含まれる。
本明細書に記載の小児医薬組成物は、任意選択で、本明細書に記載の追加の治療用化合物、ならびに適合性担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１つまたは複数の組み合わせなどの１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む。いくつかの態様において、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)に記載されているような、標準的なコーティング手順を使用して、式Ｉの化合物の製剤の周りにフィルムコーティングが提供される。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、粒子の形態であり、化合物の粒子の一部またはすべてがコーティングされている。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の粒子のいくつかまたはすべては、マイクロカプセル化されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の粒子は、マイクロカプセル化されておらず、かつコーティングされていない。
さらなる実施形態において、ＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載の他の化合物を含む錠剤またはカプセルは、消化管内の標的部位への送達のためにフィルムコーティングされている。腸溶性フィルムコートの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール３３５０、４５００、８０００、メチルセルロース、シュードエチルセルロース、アミロペクチンなどが含まれるが、これらに限定されない。
小児投与用の固形剤形
本発明の小児投与用の固形剤形は、標準的な製造技術によって製造することができる。小児投与用の経口固形剤形の非限定的な例を以下に記載する。
発泡性組成物
本発明の発泡性組成物は、薬学の分野で周知の技術に従って調製することができる。
発泡性製剤は、塩基成分と酸成分の発泡性の対を含み、これらの成分は、水の存在する状態になるとガスを生成する。いくつかの実施形態では、塩基成分は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、または重炭酸塩を含み得る。酸成分は、例えば、クエン酸などの脂肪族カルボン酸またはその塩を含み得る。塩基および酸成分は、それぞれ独立して、例えば、発泡性組成物の２５％～５５％（ｗ／ｗ）を構成し得る。酸成分と塩基成分の比は、１：２～２：１の範囲内であり得る。
本発明の発泡性組成物は、必要に応じて、追加の薬学的に許容される担体または賦形剤を使用して製剤化され得る。例えば、１つまたは複数の味マスキング剤が使用され得る。小児患者はしばしばカラフルな医薬品の組み合わせを好むため、色素も使用され得る。組成物は、例えば、錠剤、顆粒または粉末、サシェに入れられた顆粒または粉末の形態をとり得る。
チュアブル錠
本発明のチュアブル錠は、薬学の分野で周知の技術に従って調製することができる。
チュアブル錠は、咀嚼または吸い込みの作用下で口の中で崩壊するように意図された錠剤であり、その結果、有効成分が舌の苦味受容体と接触する機会が多くなる。
この問題を克服する１つの方法は、有効成分を適切な基材上に吸着させることである。このアプローチは当技術分野で知られており、例えば米国特許第４，６４７，４５９号に記載されており、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
別のアプローチは、予め膨潤させた実質的に無水の親水コロイドと共に有効成分を凝集体に形成することを含む。親水コロイドは唾液を吸収し、滑りやすい質感を獲得し、それによって凝集体の粒子を滑らかにし、有効成分の味を隠すことができる。このアプローチは当技術分野で知られており、例えば、欧州特許出願第０１９０８２６号に記載されており、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
別のアプローチは、微結晶性セルロースなどの水不溶性の吸湿性賦形剤を使用することを含む。このアプローチは当技術分野で知られており、例えば米国特許第５，２７５，８２３号に記載されており、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
上記のアプローチに加えて、本発明のチュアブル錠剤はまた、崩壊剤および味マスキング剤などの他の標準的な打錠用賦形剤を含むことができる。
口腔内分散性錠剤
本発明の口腔内分散性錠剤は、薬学の分野で周知の技術に従って調製することができる。
本発明の口腔内分散性錠剤において、賦形剤混合物は、頬側腔口内でのその崩壊が非常に短時間で、特に６０秒より短い時間で起こるように、崩壊速度を提供するようなものである。いくつかの実施形態において、賦形剤混合物は、活性物質が、微小顆粒のコーティングされたまたはコーティングされていない微結晶の形態であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、口腔内分散性錠剤は、カルボキシメチルセルロースタイプまたは不溶性網状ＰＶＰタイプの１つまたはいくつかの崩壊剤、カルボキシメチルセルロース、デンプン、加工デンプン、または微結晶性セルロースを含み得る１つまたはいくつかの膨潤剤、または任意選択で直接圧縮の砂糖を含む。
再構成のための粉末
本発明の再構成医薬組成物用の粉末は、薬学の分野で周知の技術に従って調製することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の再構成組成物用の粉末は、有効量の少なくとも１つの内部脱水剤（internal dehydrating agent）を含む。内部脱水剤は、粉末の安定性を高めることができる。いくつかの実施形態において、内部脱水剤は、クエン酸マグネシウムまたは炭酸二ナトリウムである。いくつかの実施形態において、粉末組成物は、スクロース、デキストロース、マンニトール、キシリトール、またはラクトースなどの薬学的に許容可能な希釈剤を含む。
本発明の粉末組成物は、同時溶解のために、または液体形態での短期間（例えば、７日間）の貯蔵のために、サシェ（小袋）またはボトルに入れられる場合がある。
グミキャンディー
本発明のグミキャンディーは、薬学の分野で周知の技術に従って調製することができる。
伝統的なグミキャンディーはゼラチン基材から作られる。ゼラチンはキャンディーに弾力性、望ましい歯ごたえのある一貫性、そしてより長い保存期間を与える。いくつかの実施形態において、本発明のグミキャンディー医薬組成物は、結合剤、甘味料、および有効成分を含む。
いくつかの実施形態では、結合剤は、ペクチンゲル、ゼラチン、食用デンプン、またはそれらの任意の組み合わせである。
いくつかの実施形態では、グミキャンディーは、甘味料、結合剤、天然および／または人工のフレーバー（香料）、ならびに着色料および防腐剤を含む。いくつかの実施形態では、グミキャンディーは、グルコースシロップ、天然サトウキビジュース、ゼラチン、クエン酸、乳酸、天然着色料、天然フレーバー、分画ココナッツ油、およびカルナウバワックスを含む。
液体剤形
本発明の液体医薬剤形は、薬学の分野で周知の技術に従って調製することができる。
溶液とは、有効成分が液体に溶解している液体製剤を指す。本発明の医薬溶液には、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。懸濁液は、有効成分が液体中の沈殿物にある液体製剤を指す。
液体剤形では、特定のｐＨを有すること、および／または特定のｐＨ範囲内に維持されることが望ましい。ｐＨを制御するために、適切な緩衝系を使用することができる。さらに、緩衝系は、所望のｐＨ範囲を維持するのに十分な能力を有する必要がある。本発明で有用な緩衝系の例には、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、または当技術分野で知られている他の任意の適切な緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、緩衝系は、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムなどを含む。最終懸濁液中の緩衝液系の濃度は、液体剤形に必要な緩衝液系の強度やｐＨ／ｐＨ範囲などの要素によって異なる。一実施形態では、濃度は、最終的な液体剤形において０．００５～０．５ｗ／ｖ％の範囲内である。
本発明の液体剤形を含む医薬組成物はまた、活性物質の沈降を防止するための懸濁化剤／安定化剤を含むことができる。時間の経過とともに、沈降により、活性物質が製品パックの内壁に固まり、再分散および正確な分注が困難になる可能性がある。適切な安定化剤には、キサンタン、グアーおよびトラガカントガムなどの多糖類安定化剤、ならびにセルロース誘導体ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロースおよびアビセル（Ａｖｉｃｃｅｌ）ＲＣ－５９１（微結晶性セルロース／カルボキシメチルセルロースナトリウム）が含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）も安定化剤として使用することができる。
前述の成分に加えて、ＡＳＢＴＩ経口懸濁液形態は、任意選択で、代替溶媒、味マスキング剤、抗酸化剤、充填剤、酸性化剤、酵素阻害剤、およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press (2003)（すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている他の成分など、医薬組成物に一般的に見られる他の賦形剤を含むことができる。
代替溶媒の添加は、液体剤形における有効成分の溶解性を高め、その結果、対象の体内での吸収およびバイオアベイラビリティを高めるのを助けることができる。好ましくは、代替溶媒は、メタノール、エタノールまたはプロピレングリコールなどを含む。
別の態様では、本発明は、液体剤形を調製するためのプロセスを提供する。このプロセスは、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容される塩を、液体媒体中、グリセロールまたはシロップあるいはそれらの混合物、防腐剤、緩衝系および懸濁化剤／安定化剤などを含む成分と混合するステップを含む。一般に、液体剤形は、これらの様々な成分を液体媒体中において均一かつ均質に混合することによって調製される。例えば、グリセロールまたはシロップあるいはそれらの混合物などの成分、防腐剤、緩衝系および懸濁剤・安定剤等を水に溶解して水溶液を形成し、次に有効成分を水溶液に分散させて懸濁液を形成することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される液体剤形は、約５ｍｌ～約５０ｍｌの間の体積であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される液体剤形は、約５ｍｌ～約４０ｍｌの間の体積であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される液体剤形は、約５ｍｌ～約３０ｍｌの間の体積であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される液体剤形は、約５ｍｌ～約２０ｍｌの間の体積であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される液体剤形は、約１０ｍｌ～約３０ｍｌの間の体積であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される液体剤形は、約２０ｍｌの体積であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約０．００１％～約９０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約０．０１％～約８０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約０．１％～約７０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約１％～約６０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約１％～約５０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約１％～約４０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約１％～約３０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約１％～約２０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約１％～約１０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約５％～約７０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約５％～約６０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約５％～約５０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約５％～約４０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約５％～約３０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約５％～約２０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約５％～約１０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約１０％～約５０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約１０％～約４０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約１０％～約３０％の範囲の量であり得る。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、総体積の約１０％～約２０％の範囲の量であり得る。一実施形態では、得られる液体剤形は、１０ｍｌ～３０ｍｌ、好ましくは２０ｍｌの液体体積であり得、有効成分は、約０．００１ｍｇ／ｍｌ～約１６ｍｇ／ｍｌ、または約０．０２５ｍｇ／ｍｌ～約８ｍｇ／ｍｌ、または約０．１ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌの範囲の量であり得るか、または約０．２５ｍｇ／ｍｌ、または約０．５ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ、または約４ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌ、または約８ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ、または約１２ｍｇ／ｍｌ、または約１４ｍｇ／ｍｌまたは約１６ｍｇ／ｍｌの量であり得る。
胆汁酸封鎖剤
特定の実施形態では、本明細書に記載の任意の方法で使用するための経口製剤は、例えば、不安定な胆汁酸封鎖剤と関連するＡＳＢＴＩである。不安定な胆汁酸封鎖剤は、胆汁酸に対して不安定な親和性を有する胆汁酸封鎖剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載の胆汁酸封鎖剤は、胆汁酸および／またはその塩を封鎖する（例えば、吸着させる、または帯電させる）薬剤である。
特定の実施形態では、不安定な胆汁酸封鎖剤は、胆汁酸および／またはその塩を隔離し（例えば、吸着させまたは帯電させ）、遠位消化管（例えば、結腸、上行結腸、Ｓ状結腸、遠位結腸、直腸、またはそれらの任意の組み合わせ）において、吸着されたまたは帯電した胆汁酸および／またはそれらの塩の少なくとも一部を放出する。特定の実施形態において、不安定な胆汁酸封鎖剤は、酵素依存性胆汁酸封鎖剤である。特定の実施形態では、酵素は細菌酵素である。いくつかの実施形態では、酵素は、小腸に見られる濃度と比較して、ヒトの結腸または直腸に高濃度で見られる細菌酵素である。ミクロフローラ活性化システムの例には、活性薬剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、および／またはＡｚｏヒドロゲルおよび／またはグリコシドコンジュゲート（例えば、Ｄ－ガラクトシド、β－Ｄ－キシロピラノシドなどのコンジュゲート）を含む剤形が含まれる。消化管ミクロフローラ酵素の例には、例えば、Ｄ－ガラクトシダーゼ、β－Ｄ－グルコシダーゼ、α－Ｌ－アラビノフラノシダーゼ、β－Ｄ－キシロピラノシダーゼなどの細菌性グリコシダーゼが含まれる。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸封鎖剤は、時間依存性胆汁酸封鎖剤である（すなわち、胆汁酸は、胆汁酸および／またはその塩を隔離し、ある時間の後に、胆汁酸および／またはその塩の少なくとも一部を放出する）。いくつかの実施形態において、時間依存性胆汁酸封鎖剤は、水性環境において時間とともに分解する薬剤である。特定の実施形態において、本明細書に記載の不安定な胆汁酸封鎖剤は、胆汁酸および／またはその塩に対して低い親和性を有する胆汁酸封鎖剤であり、それにより、胆汁酸封鎖剤は、胆汁酸／塩および／またはその塩が高濃度で存在する環境では胆汁酸および／またはその塩を隔離し続け、胆汁酸／塩および／またはその塩がより低い相対濃度で存在する環境ではそれらを放出することを可能にする。いくつかの実施形態において、不安定な胆汁酸封鎖剤は、一次胆汁酸に対して高い親和性を有し、二次胆汁酸に対してより低い親和性を有し、胆汁酸封鎖剤は一次胆汁酸またはその塩を隔離し、一次胆汁酸またはその塩は二次胆汁酸またはその塩に変換される（例えば、代謝される）ため、その後、二次胆汁酸またはその塩を放出する。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸封鎖剤は、ｐＨ依存性の胆汁酸封鎖剤である。いくつかの実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、６以下のｐＨで胆汁酸に対して高い親和性を有し、６を超えるｐＨで胆汁酸に対してより低い親和性を有する。特定の実施形態において、ｐＨ依存性胆汁酸封鎖剤は、６を超えるｐＨで分解する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の不安定な胆汁酸封鎖剤は、任意の適切なメカニズムを介して、胆汁酸／塩および／またはその塩を隔離することができる任意の化合物、例えば、マクロ構造化合物を含む。例えば、特定の実施形態において、胆汁酸封鎖剤は、イオン相互作用、極性相互作用、静的相互作用、疎水性相互作用、親油性相互作用、親水性相互作用、立体相互作用などを介して、胆汁酸／塩および／またはその塩を隔離する。特定の実施形態において、マクロ構造化合物は、マクロ構造化合物のポケットに胆汁酸／塩および／またはその塩を捕捉することによって、および任意選択で、上記のものなどの他の相互作用によって、胆汁酸／塩および／または封鎖剤を隔離する。いくつかの実施形態において、胆汁酸封鎖剤（例えば、不安定な胆汁酸封鎖剤）には、非限定的な例として、リグニン；修飾リグニン；ポリマー；ポリ陽イオン性ポリマーおよびコポリマー；Ｎ－アルケニル－Ｎ－アルキルアミン残基、１つまたは複数のＮ，Ｎ，Ｎ－トリアルキル－Ｎ－（Ｎ’－アルケニルアミノ）アルキル－アザニウム残基、１つまたは複数のＮ，Ｎ，Ｎ－トリアルキル－Ｎ－アルケニル－アザニウム残基、１つまたは複数のアルケニルアミン残基、またはそれらの組み合わせのいずれか１つまたは複数を含むポリマーおよび／またはコポリマー；あるいはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
薬物と担体の共有結合
いくつかの実施形態において、結腸標的化送達に利用される戦略には、非限定的な例として、ＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載の他の化合物の担体への共有結合、結腸のｐＨ環境に達したときに送達させるためのｐＨ感受性ポリマーでの製剤のコーティング、レドックス感受性ポリマーの使用、タイムリリース（time-released）製剤の使用、結腸細菌によって特異的に分解されるコーティングの使用、生体接着システムの使用、および浸透圧制御薬物送達システムの使用が含まれる。
ＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載の他の化合物を含む組成物のそのような経口投与の特定の実施形態では、担体への共有結合が含まれ、経口投与時に、結合部分は胃および小腸で無傷のままである。結腸に入ると、ｐＨの変化、酵素、および／または腸内ミクロフローラによる分解によって共有結合が切断される。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩと担体との間の共有結合には、非限定的な例として、アゾ結合、グリコシドコンジュゲート、グルクロニドコンジュゲート、シクロデキストリンコンジュゲート、デキストランコンジュゲート、およびアミノ酸コンジュゲート（担体アミノ酸の高い親水性および長い鎖長）が含まれる。
ポリマーでのコーティング：ｐＨ感受性ポリマー
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の経口剤形は、結腸および／または直腸へのＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載の他の化合物の送達を容易にするために腸溶性コーティングでコーティングされる。特定の実施形態において、腸溶性コーティングは、胃の低ｐＨ環境では無傷のままであるが、腸溶性コーティングの化学組成に依存する特定のコーティングの最適溶解ｐＨに達すると容易に溶解するコーティングである。コーティングの厚さは、コーティング材料の溶解特性に依存する。特定の実施形態では、本明細書に記載のそのような製剤で使用されるコーティングの厚さは、約２５μｍ～約２００μｍの範囲である。
特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物または製剤は、組成物または製剤のＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載の他の化合物が、腸の上部で吸収されることなく結腸および／または直腸に送達されるようにコーティングされる。特定の実施形態において、結腸および／または直腸への特異的な送達は、結腸のｐＨ環境においてのみ分解するポリマーで製剤をコーティングすることによって達成される。代替の実施形態では、組成物は、腸のｐＨで溶解する腸溶性の被覆（coat）および腸内でゆっくりと侵食される外層マトリックスでコーティングされる。そのような実施形態のいくつかでは、腸内分泌ペプチド分泌促進剤（および、いくつかの実施形態では、薬剤の吸収阻害剤）を含むコア組成物のみが残るまでマトリックスはゆっくりと侵食され、コアは結腸および／または直腸に送達される。
特定の実施形態において、ｐＨ依存性システムは、胃（ｐＨ１～２であり、それは消化中に４に上昇する）から、消化部位の小腸（ｐＨ６～７）、および遠位回腸での７～８へと、ヒト消化管（ＧＩＴ）に沿って漸進的に上昇するｐＨを利用する。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物の経口投与のための剤形は、遅延放出を提供し、胃液から腸内分泌ペプチド分泌促進剤を保護するために、ｐＨ感受性ポリマーでコーティングされる。特定の実施形態において、そのようなポリマーは、胃および小腸の近位部分のより低いｐＨ値に耐えることができるが、回腸末端および／または回盲部の中性またはわずかにアルカリ性のｐＨで崩壊する。したがって、特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、コーティングを含む経口剤形であり、コーティングは、ｐＨ感受性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、結腸および／または直腸標的化に使用されるポリマーには、非限定的な例として、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸およびメチルメタクリレートコポリマー、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ－３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ－３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５５、セルロースアセテートトリメリエート、セルロースアセテートフタレートおよびそれらの組み合わせが含まれる。
特定の実施形態において、結腸および／または直腸への送達に適した経口剤形は、結腸内のミクロフローラ（細菌）によって分解される生分解性および／または細菌分解性ポリマー（１つまたは複数）を有するコーティングを含む。そのような生分解性システムにおいて、適切なポリマーには、非限定的な例として、アゾポリマー、アゾ基を含む線状型セグメント化ポリウレタン、ポリガラクトマンナン、ペクチン、グルタルアルデヒド架橋デキストラン、多糖類、アミロース、グアーガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、イナゴマメガム、コンドロイチン硫酸、キトサン、ポリ（－カプロラクトン）、ポリ乳酸およびポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）が含まれる。
１つまたは複数のＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載の他の化合物を含む組成物のそのような経口投与の特定の実施形態において、組成物は、結腸のミクロフローラ（細菌）によって分解されるレドックス感受性（または酸化還元感受性）ポリマーで製剤をコーティングすることにより、腸の上部で吸収されることなく結腸に送達される。そのような生分解性システムにおいて、そのようなポリマーには、非限定的な例として、主鎖にアゾおよび／またはジスルフィド結合を含むレドックス感受性ポリマーが含まれる。
いくつかの実施形態において、結腸および／または直腸への送達のために処方された組成物は、タイムリリース用に処方される。いくつかの実施形態において、タイムリリース製剤は、胃の酸性環境に抵抗し、それにより、製剤が結腸および／または直腸に入るまで、腸内分泌ペプチド分泌促進剤の放出を遅らせる。
特定の実施形態では、本明細書に記載のタイムリリース製剤は、ヒドロゲルプラグを有するカプセル（腸内分泌ペプチド分泌促進剤および任意選択の吸収阻害剤を含む）を含む。特定の実施形態では、カプセルおよびヒドロゲルプラグは水溶性キャップで覆われ、ユニット全体が腸溶性ポリマーでコーティングされている。カプセルが小腸に入ると、腸溶性コーティングが溶解し、ヒドロゲルプラグが膨潤して一定期間後にカプセルから外れ、組成物がカプセルから放出される。ヒドロゲルの量を用いて、内容物を放出する期間を調整する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、多層の被覆を含む経口剤形であり、被覆は、異なるｐＨ感受性を有するポリマーの異なる層を含む。コーティングされた製剤がＧＩＴに沿って移動すると、遭遇するｐＨに応じて異なる層が溶解する。そのような製剤で使用されるポリマーには、非限定的な例として、適切なｐＨ溶解特性を有するポリメタクリレート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ（内層）、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ（外層）が含まれる。他の実施形態では、剤形は、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の外殻を有する腸溶性コーティングされた錠剤である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、セルロースブチレートフタレート、フタル酸水素セルロース、セルロースプロプリオネートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ジオキシプロピルメチルセルロースサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸、メタクリル酸およびそれらの組み合わせから形成されるポリマーおよびコポリマーでの被覆を含む経口剤形である。
併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、１つまたは複数の追加の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載の化合物（例えば、ＡＳＢＴＩ）または組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明はまた、１つまたは複数の追加の薬剤とともに化合物（例えば、ＡＳＢＴＩ）を含む組成物を提供する。
脂溶性ビタミン
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、１つまたは複数のビタミンを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、レチノール、ベータカロチン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、トコフェロール、フィロキノン、メナキノンである。
いくつかの実施形態において、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、レチノール、ベータカロチン、コレカルシフェロール、トコフェロール、フィロキノンなどの脂溶性ビタミンである。好ましい実施形態では、脂溶性ビタミンは、トコフェロールポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）である。
ＡＳＢＴＩおよびＰＰＡＲアゴニスト
様々な実施形態において、本発明は、ＡＳＢＴＩと、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（peroxisome proliferator-activated receptor））アゴニストとの組み合わせの使用方法を提供する。様々な実施形態において、ＰＰＡＲアゴニストはフィブラート系薬である。いくつかの実施形態において、フィブラート系薬は、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、ベンザフィブラート、フェノフィブラート、またはそれらの様々な組み合わせである。様々な実施形態において、ＰＰＡＲアゴニストは、アレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール、サログリタザール、ＧＷ５０１５１６、ＧＷ－９６６２、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン（ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ））、インドール、またはそれらのさまざまな組み合わせである。
ＡＳＢＴＩおよびＦＸＲ薬
様々な実施形態において、本発明は、ＡＳＢＴＩと、ファルネソイドＸ受容体（farnesoid X receptor）（ＦＸＲ）標的化薬物との組み合わせの使用方法を提供する。様々な実施形態において、ＦＸＲ標的化薬物は、アベルメクチンＢ１ａ、ベプリジル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ＧＷ４０６４、グリキドン、ニカルジピン、トリクロサン、ＣＤＣＡ、イベルメクチン、クロロトリアニセン、トリベノシド、モメタゾンフランカルボン酸エステル、ミコナゾール、アミオダロン、ブトコナゾール、ブロモクリプチンメシル酸塩、ピゾチフェンリンゴ酸塩、または様々なそれらの組み合わせである。
部分的胆汁外瘻術(Partial External Biliary Diversion)（ＰＥＢＤ）
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、肝硬変をまだ発症していない患者の治療として部分的胆汁外瘻術を使用することをさらに含む。この治療方法は、合併症を減らし、多くの患者における早期移植の必要性を防ぐために、肝臓での胆汁酸／塩の循環を減らすのに役立つ。
この外科的手法は、腸の残りの部分から、胆汁の導管（胆汁の通過のための通路）として使用するために長さ１０ｃｍの腸の部分を隔離することを含む。導管の一端は胆嚢に取り付けられ、他端は皮膚に引き出されてストーマ（排泄物の通過を可能にするために外科的に構築された開口部）を形成する。部分的胆汁外瘻術は、すべての医学的治療に反応しない患者、特に年配のより大きな患者に使用され得る。この手法は、乳児などの若い患者には役立たない可能性がある。部分的胆汁外瘻術は、かゆみの強さおよび血中のコレステロールの異常に低いレベルを軽減し得る。
ＡＳＢＴＩおよびウルソジオール
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、ウルソジオールまたはウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸と組み合わせて投与される。いくつかの例において、遠位腸における胆汁酸／塩の濃度の増加は、腸の再生、腸の損傷の軽減、バクテリアルトランスロケーションの減少、フリーラジカル酸素の放出の阻害、炎症性サイトカインの産生の阻害、またはそれらの任意の組み合わせを誘導する。
特定の実施形態において、患者は、約または少なくとも約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，２５０ｍｇ、１，５００ｍｇ、１，７５０ｍｇ、２，０００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，７５０ｍｇ、または３，０００ｍｇの１日用量でウルソジオールを投与される。特定の実施形態において、患者は、約またはわずか約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，２５０ｍｇ、１，５００ｍｇ、１，７５０ｍｇ、２，０００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，７５０ｍｇ、３，０００ｍｇ、または３，５００ｍｇの１日用量でウルソジオールを投与される。様々な実施形態において、患者は、約または少なくとも約３ｍｇ～約３００ｍｇ、約３０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約３６ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇ、または約１５００～約１９００ｍｇの１日用量でウルソジオールを投与される。
様々な実施形態において、ウルソジオールは錠剤として投与される。様々な実施形態において、ウルソジオールは懸濁液として投与される。様々な実施形態において、懸濁液中のウルソジオールの濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、または約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬである。様々な実施形態において、懸濁液中のウルソジオールの濃度は、約または少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、または８０ｍｇ／ｍＬである。様々な実施形態において、懸濁液中のウルソジオールの濃度は、わずか約２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、または８５ｍｇ／ｍＬである。
ＡＳＢＴＩおよび第２の有効成分は、組み合わせが治療有効量で存在するように使用される。その治療有効量は、ＡＳＢＴＩと他の有効成分（例えば、ウルソジオール）の組み合わせの使用から生じ、それぞれが治療有効量で使用されるか、または併用から生じる相加効果または相乗効果により、併用が治療上有効であるという条件で、それぞれが亜臨床的な治療有効量（subclinical therapeutically effective amount）、すなわち、単独で使用された場合に本明細書に記載の治療目的の有効性が低下する量で使用されてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩと任意の他の有効成分との組み合わせの使用は、それらの相加効果または相乗効果により、併用が治療上有効であることを条件に、ＡＳＢＴＩまたは他の有効成分が治療有効量で存在し、他方が亜臨床的な治療有効量で存在する組み合わせを包含する。本明細書で使用される場合、「相加効果」という用語は、単独で与えられる各薬剤の効果の合計に等しい、２つ（またはそれ以上）の薬学的に活性な薬剤の併用効果を説明する。相乗効果とは、２つ（またはそれ以上）の薬学的に活性な薬剤の併用効果が、単独で与えられた各薬剤の効果の合計よりも大きい効果である。ＡＳＢＴＩと、前述の他の有効成分の１つまたは複数、ならびに任意選択で他の１つまたは複数の薬理学的に活性な物質との任意の適切な組み合わせは、本明細書に記載の方法の範囲内であると考えられる。
いくつかの実施形態において、化合物の特定の選択は、主治医の診断、ならびに個体の状態および適切な治療プロトコルに関する主治医の判断に依存する。化合物は、疾患、障害、または状態の性質、個体の状態、および使用される化合物の実際の選択に応じて、任意選択で、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ治療プロトコル内で）あるいは逐次的に（sequentially）投与される。特定の例において、投与の順序の決定、および治療プロトコル中の各治療薬の投与の繰り返しの回数は、治療されている疾患および個体の状態の評価に基づく。
いくつかの実施形態において、治療上有効な投薬量は、薬物が治療の組み合わせで使用される場合に変化する。併用療法計画で使用するための薬物および他の薬剤の治療上有効な投薬量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。
本明細書に記載の併用療法のいくつかの実施形態において、共投与される化合物の投薬量は、使用されるコドラッグ（co-drug）のタイプ、使用される特定の薬物、治療される疾患または状態などに応じて変化する。さらに、１つまたは複数の生物学的に活性な薬剤と共投与される場合、本明細書で提供される化合物は、任意選択で、生物学的に活性な薬剤と同時にまたは逐次的に投与される。特定の例において、逐次的に投与される場合、主治医は、追加の治療薬と組み合わせて、本明細書に記載の治療化合物の適切な順序を決定する。
複数の治療薬（そのうちの少なくとも１つは本明細書に記載の治療化合物である）は、任意選択で、任意の順序でまたは同時に投与される。同時に投与される場合、複数の治療薬は、任意選択で、単一の統合された形態、または複数の形態で（単なる例として、単一の錠剤または２つの別個の錠剤のいずれかとして）提供される。特定の例において、治療薬の１つは、任意選択で、複数回投与で与えられる。他の例では、両方が、任意選択で、複数回投与として与えられる。同時でない場合、複数回投与間のタイミングは、任意の適切なタイミングであり、例えば、０週間超から４週間未満である。さらに、組み合わせ方法、組成物および製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されるべきではない。治療の組み合わせを複数使用することも想定されている（本明細書に記載の２つ以上の化合物を含む場合も含まれる）。
特定の実施形態において、軽減が求められる状態を治療、予防、または改善するための投薬計画は、様々な因子に従って変更される。これらの因子には、対象が患う障害、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事、および病状が含まれる。したがって、様々な実施形態において、実際に使用される投薬計画は変化し、本明細書に記載される投薬計画から外れる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法を構成する医薬品は、配合剤形（combined dosage form）で、または実質的に同時投与を目的とした別個の剤形で提供される。特定の実施形態において、併用療法を構成する薬剤は、逐次投与され、治療化合物は、２段階投与を要求する投与計画（レジメン）によって投与される。いくつかの実施形態では、２段階の投与計画は、活性薬剤の連続投与または別個の活性薬剤の間隔を空けた投与を要求する。特定の実施形態において、複数の投与ステップ間の期間は、非限定的な例として、医薬品の効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、および動態プロファイルなどの各医薬品の特性に応じて、数分から数時間まで変化する。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは併用療法である。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、追加の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、追加の治療薬を含む第２の剤形の投与を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物の併用療法は、投与計画の一部として投与される。したがって、追加の治療薬および／または追加の医薬剤形は、本明細書に記載の組成物および製剤と同時にまたは逐次的に、直接的または間接的に患者に適用することができる。
キット
別の態様では、本明細書に記載の医薬組成物が事前に充填された直腸投与用のデバイスを含むキットが明細書に提供される。特定の実施形態において、キットは、経口投与用のデバイスおよび本明細書に記載される医薬組成物を含む。特定の実施形態では、キットは、経口投与用の事前に充填されたサシェ（小袋）またはボトルを含むが、他の実施形態では、キットは、直腸ゲルの投与のための事前に充填されたバッグを含む。特定の実施形態では、キットは、経口注腸剤の投与のための充填済み注射器を含み、他の実施形態では、キットは、直腸ゲルの投与のための充填済み注射器を含む。特定の実施形態では、キットは、注腸フォームを投与するための事前に充填された加圧缶を含む。
遠位回腸および／または結腸での放出
特定の実施形態において、剤形は、遠位空腸、近位回腸、遠位回腸および／または結腸における活性薬剤の制御放出を可能にするマトリックス（例えば、ヒプロメロースを含むマトリックス）を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、ｐＨ感受性であるポリマー（例えば、Ｃｏｓｍｏ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＭＸ（商標）マトリックス）を含み、回腸および／または結腸での活性薬剤の制御放出を可能にする。制御放出に適したそのようなｐＨ感受性ポリマーの例には、酸性基（例えば、－ＣＯＯＨ、－ＳＣ３Ｈ）を含み、腸の塩基性ｐＨ（例えば、約７～約８のｐＨ）で膨潤するポリアクリル酸ポリマー（例えば、メタクリル酸および／またはメタクリル酸エステルの陰イオン性ポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、遠位回腸での制御放出に適した剤形は、微粒子活性薬剤（例えば、微粉化された活性薬剤）を含む。いくつかの実施形態では、非酵素的に分解するポリ（ｄｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）コアは、遠位回腸へのＡＳＢＴＩの送達に適している。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩを含む剤形は、遠位回腸および／または結腸への部位特異的送達のために、腸溶性ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ－１００、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸の陰イオン性ポリマー、メタクリル酸エステルなど）でコーティングされる。いくつかの実施形態では、細菌で活性化されるシステムは、回腸への標的化送達に適している。ミクロフローラ活性化システムの例には、活性薬剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、および／またはＡｚｏヒドロゲルおよび／またはグリコシドコンジュゲート（例えば、Ｄ－ガラクトシド、β－Ｄ－キシロピラノシドなどのコンジュゲート）を含む剤形が含まれる。消化管ミクロフローラ酵素の例には、例えば、Ｄ－ガラクトシダーゼ、β－Ｄ－グルコシダーゼ、ａ－Ｌ－アラビノフラノシダーゼ、β－Ｄ－キシロピラノシダーゼなどの細菌性グリコシダーゼが含まれる。
本明細書に記載の医薬固形剤形は、任意選択で、本明細書に記載の追加の治療用化合物、ならびに適合性担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１つまたは複数の組み合わせなどの１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む。いくつかの態様において、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)に記載されているような、標準的なコーティング手順を使用して、ＡＳＢＴＩの製剤の周囲にフィルムコーティングが提供される。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、粒子の形態であり、化合物の粒子の一部またはすべてがコーティングされている。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の粒子のいくつかまたはすべては、マイクロカプセル化されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の粒子は、マイクロカプセル化されておらず、かつコーティングされていない。
ＡＳＢＴ阻害剤は、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬の調製に使用することができる。そのような治療を必要とする個体において本明細書に記載の疾患または状態のいずれかを治療する方法は、本明細書に記載の少なくとも１つのＡＳＢＴ阻害剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ－オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、または薬学的に許容される溶媒和物を治療有効量で含む医薬組成物の前記個体への投与を含み得る。
以下の実施例は、本明細書に開示される実施形態のいくつかをさらに説明するために提供される。実施例は、開示された実施形態を限定するものではなく、説明することを意図している。
実施例１．進行性家族性肝内胆汁うっ滞症の子供における頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤マラリキシバットの第２相非盲検有効性および安全性試験（ＩＮＤＩＧＯ臨床試験）
ＩＮＤＩＧＯ臨床試験で使用された投与計画が図２に要約されている。図２に示した用量に加えて、一部の患者は、最初に２８０μｇ／ｋｇの用量を１日１回（ＱＤ）投与された後、２８０μｇ／ｋｇの用量を１日２回（ＢＩＤ）投与された。投薬は、８週間かけてＱＤで２８０μｇ／ｋｇまで段階的に高められた。
ＩＮＤＩＧＯ臨床試験の主要な選択基準は次のとおりである：１）１～１８歳の年齢；２）ＰＦＩＣであると臨床的に診断された；３）２つの変異体ＡＢＣＢ１１またはＡＴＢ８Ｂ１対立遺伝子。ＩＮＤＩＧＯ臨床試験の主要な除外基準は、次のとおりである：１）腸肝循環が外科的に破壊されている；２）肝移植；３）非代償性肝硬変。
とりわけ以下の胆汁うっ滞バイオマーカーを、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験で監視した：血清胆汁酸濃度（ｓＢＡ）；血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）濃度；血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）濃度；血清ビリルビン濃度；および血清７αＣ４濃度。糞便中胆汁酸（ｆＢＡ）濃度も測定した。掻痒症の重症度は、観察者が報告したかゆみ報告アウトカム（ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ））の週平均スコア（親が評価した電子日誌（e-diary））および臨床医掻破スケール（ＣＳＳ）スコア（担当医師が評価した）を使用して、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験の全体を通して評価された。患者はまた、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験の全体を通して健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）の評価が行われた。使用されたＨＲＱｏＬは、小児の生活の質尺度（PEDIATRIC QUALITY OF LIFE INVENTORY）（ＰｅｄｓＱＬ）であった。マルチパラメータ反応は、ｓＢＡ濃度の７０％超の減少または正常化、およびＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアの１．０超の減少または１．０未満のスコアによって定義された。
表１は、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験の参加者の統計学的特性（demographics）とベースラインの健康関連パラメータの要約を示す。ＰＦＩＣ２に罹患している２５人の参加者のうち、１９人の参加者は非短縮型ＡＢＣＢ１１変異（軽度または中等度に分類）を有し、６人の参加者は短縮型ＡＢＣＢ１１変異を有していた（表２、３および５を参照されたい）。２９人の参加者が４８週に達した（表４を参照されたい）。軽度のＰＦＩＣ２は、ＡＢＣＢ１１遺伝子に対するＥ２９７ＧまたはＤ４８２Ｇ変異、あるいは両方に起因するＰＦＩＣ２として定義され、中等度のＰＦＩＣ２は、ミスセンス変異を含み、Ｅ２９７Ｇ変異もＤ４８２Ｇ変異も含まないＡＢＣＢ１１遺伝子に起因するＰＦＩＣ２として定義された（表３を参照されたい）。非短縮型ＡＢＣＢ１１変異を有する１９人の参加者のうち、７人は軽度のＰＦＩＣ２を患い、１２人は中等度のＰＦＩＣ２を患っていた（表３および表５を参照されたい）。軽度のＰＦＩＣ２を患っている１人の患者（７人の軽度のＰＦＩＣ２患者のうちの1人）は、２８０μｇ／ｋｇ ＱＤの用量でＩＮＤＩＧＯ臨床試験におけるマルチパラメータレスポンダーであった（表３、４、および６を参照されたい）。中等度のＰＦＩＣ２を患っている１人の患者（１２人の中等度のＰＦＩＣ２患者のうちの１人）は、２８０μｇ／ｋｇのマラリキシバットを１日２回投与された後にのみ反応性を示した（高用量レスポンダー）（以下でさらに説明する）（表３、４および８を参照されたい）。５人の患者（１２人の中等度のＰＦＩＣ２患者のうちの５人）は、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験の４８週まで２８０μｇ／ｋｇ／日の用量でＩＮＤＩＧＯ臨床試験におけるレスポンダーであった（表３～９を参照されたい）。すべてのＰＦＩＣ１患者、および短縮型ＡＢＣＢ１１変異を有するすべての患者は、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験においてマルチパラメータレスポンダーではなかった（表３、５、および図５を参照されたい）。
表３で反応なしと示された患者は、表６に示されている時間内および最大投薬量で反応を示さなかった。したがって、反応なしの患者は、マラリキシバットをより高用量でまたはより長い期間投与すれば、反応を示した可能性がある。
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したがって、上記の観察を考慮して、マラリキシバットの投与に対する患者の反応性は、患者の遺伝子型と相関していた。特に、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験は、非短縮型ＡＢＣＢ１１遺伝子変異に起因するＰＦＩＣ２に罹患している患者のみが、マラリキシバットの投与に対してレスポンダーであったという驚くべき結果を明らかにした。さらに、予想外に、中等度のＰＦＩＣ２患者は、軽度のＰＦＩＣ２患者よりも、２８０μｇ／ｋｇ／日のマラリキシバットで反応を示す傾向が強いことが分かった（表３、５および６を参照されたい）。
２８０μｇ／ｋｇ／日のマラリキシバットで反応を示した６人の患者（低用量レスポンダー）は、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験の４８週までに、ｓＢＡ濃度、血清ＡＬＴ濃度、血清ビリルビン濃度、ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコア、およびＰＥＤＳＱＬスコアの減少と、血清７αＣ４（Ｃ４）濃度の増加を示した（表７を参照されたい）。低用量レスポンダーのうちの２人は、ベースラインから７０％超または８０％超のｓＢＡの減少を示した（表９を参照されたい）。低用量レスポンダーのうち４人は、ｓＢＡの正常化を示した（表９を参照されたい）。マラリキシバット投与に対する６人の低用量レスポンダーのそれぞれの詳細な概要を図３に示す。すべての低用量レスポンダーは、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験において、マラリキシバットの最初の投与から１３週以内に、Ｃ４レベルがベースラインに対して少なくとも２．５倍の増加を示した。すべての低用量レスポンダーが、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験において、経時的に（たとえば、マラリキシバットの最初の投与から２～６か月以内に）、血清ＡＬＴ、ＡＳＴおよびビリルビン濃度の正常化されたまたはほんの僅かに上昇した濃度の確立を示した。
胃腸感染症は、ＰＦＩＣ２におけるマラリキシバットの治療効果を妨げることが見出された（図３Ｄおよび３Ｅを参照されたい）。したがって、胃腸感染症は、そうでなければ反応性である患者が、マラリキシバットの投与に非反応性であるように見える原因となる可能性がある。
２８０μｇ／ｋｇ／日の用量のマラリキシバットで反応を示さなかった非短縮型ＰＦＩＣ２の３人の患者は、５６０μｇ／ｋｇ／日のマラリキシバットを投与され、１人（上記）はより高い用量で反応した（表３および６を参照されたい）。
低用量レスポンダーは、４８週でベースラインの１４倍（範囲、３～４３）の７αＣ４濃度を示した。ノンレスポンダーの７αＣ４濃度は、４８週でベースラインの１．８倍（範囲、０．５～６）であった。これは、反応とＢＡ合成の増加との相関関係を示す。７αＣ４濃度のｓＢＡ濃度に対する比（７αＣ４：ｓＢＡ）の４８週でのベースラインからの平均変化は、低用量レスポンダーについてベースラインの比の１３８８倍（範囲、５～３９８２）であったが、ノンレスポンダーではその比はベースラインの比の１．９倍（範囲、０．４３～１２）であった。高用量レスポンダーは、５６０μｇ／ｋｇ／日のマラリキシバットの投与前にはベースラインの１２倍の７αＣ４：ｓＢＡ比を示したが、その比は、高用量の投与によりベースラインの１７７０倍に増加した。
特定の作用機序によって制限されることを望まないが、（軽度のＰＦＩＣ２患者のように）より多くの保持された毛細胆管輸送を有する患者は、保持された毛細胆管輸送が少ない患者よりもＢＡの吸収を遮断するためにより高用量のマラリキシバットを必要とする可能性がある。さらに、生化学的効果（７αＣ４：ｓＢＡ比の増加）はあるが臨床反応がない患者は、より高い用量のマラリキシバットで救済される可能性がある。
さらに驚くべき結果がＩＮＤＩＧＯ臨床試験で観察された。低用量レスポンダーはベースラインと比較して改善された成長を示したが、ノンレスポンダーは示さなかった（図４を参照されたい）。成長の改善は、身長Ｚスコアを使用して測定され、マラリキシバットの投与前に測定されたベースライン身長Ｚスコアに対する正の身長Ｚスコアの変化として定義された。さらに、高用量レスポンダーも、ｓＢＡの治療反応後に身長Ｚスコアの増加を示した。
１２人の患者がＩＮＤＩＧＯ臨床試験の長期延長試験に参加した。図５～８は、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験のすべての参加者について経時的に測定された胆汁うっ滞マーカーの測定値をプロットしたものである。高用量レスポンダーは、５４７～６３８日の間に初めて５６０μｇ／ｋｇ／日の１日用量（１日あたり、２８０μｇ／ｋｇの２つの等しい用量でＢＩＤ）を投与された（図５Ａを参照されたい）。高用量レスポンダーは、高用量の投与後に７αＣ４：ｓＢＡ比の増加を示した（図８を参照されたい）。長期延長中にｓＢＡ濃度の増加、血清７αＣ４濃度の減少、および７αＣ４：ｓＢＡ比の減少を示した低用量レスポンダーは、６４０～７３０日の間に高用量のマラリキシバット（２８０μｇ／ｋｇ ＢＩＤ）を投与された（図５Ａおよび６～８を参照されたい）。高用量の投与後、ｓＢＡ濃度が減少し、掻痒症の重症度が軽減し、血清７αＣ４濃度が増加し、７αＣ４：ｓＢＡ比が増加した（図５Ａおよび６～８を参照されたい）。１人の低用量レスポンダーは、長期延長中にｓＢＡの増加を示したため、８２０～９１０日の間に高用量のマラリキシバット（２８０μｇ／ｋｇ ＢＩＤ）が投与された（図６を参照されたい）。その後、掻痒症の重症度は軽減し（図６を参照）、７αＣ４：ｓＢＡ比は増加した（図８を参照）。
ＩＮＤＩＧＯ臨床試験の長期延長試験において、短縮型変異を有するＡＢＣＢ１１遺伝子を持つ患者にレスポンダーはいなかった（図５Ｂを参照されたい）。
１人のノンレスポンダーは、９０日より前に７αＣ４：ｓＢＡ比の最初の増加を示したが、その後減少した（図８を参照されたい）。このノンレスポンダーは、ＩＮＤＩＧＯ臨床試験から撤）退する前に、このノンレスポンダーに高用量のマラリキシバット（例えば、２８０μｇ／ｋｇ ＢＩＤ）を投与していれば反応を示した可能性がある。７αＣ４：ｓＢＡ比の最初の増加またはスパイクは、この患者がマラリキシバット投与に対する反応（すなわち、臨床反応）を示すことができた可能性を示す。
ＩＮＤＩＧＯ試験におけるレスポンダーは、マラリキシバットに対する反応を１年以上、５年までまたは５年を超えて維持した（図５～８を参照されたい）。非短縮型ＢＳＥＰ欠損症の患者は、マラリキシバットによる掻痒症および胆汁うっ滞の永続的な制御を示した（図５～８を参照されたい）。図５～８は、７αＣ４：ｓＢＡ比がＡＳＢＴＩに対する反応の優れた予測因子であることを示す。
レスポンダーは、残存ＢＳＥＰ機能と合致する遺伝子型を有していたが、一部のノンレスポンダーはＢＳＥＰ機能の完全な欠如と合致する遺伝子型を有していた。
実施例２．太りすぎおよび肥満の成人での用量設定第１相臨床試験（ＮＴＣ０２４７５３１７）における頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤マラリキシバットおよびボリキシバットによる用量依存性糞便中胆汁酸排泄
低繊維食のもと、太りすぎおよび肥満の成人においてマラリキシバット、ボリキシバット、またはプラセボの複数回の経口投与が1日１回（ＱＤ）または２回（ＢＩＤ）で７日間投与された。参加者は２５ｋｇ／ｍ２～３５ｋｇ／ｍ２のボディマス指数（肥満度指数）を有していた。参加者は、ランダム化の前の２日間、および７日間の治療期間中に、低繊維食（＜１０ｍｇ／日）を摂取した。薬物投与前および７日目に、ｆＢＡ、ｓＢＡ濃度、および血清７αＣ４濃度（胆汁酸合成のバイオマーカー）を測定した。
示された各投薬量で各薬剤が投与された参加者の統計学的特性およびベースラインｆＢＡの要約を表１０に示す。試験に参加しているすべての患者の全体的な統計学的特性も表１０に示されている。
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８４人の参加者のうち、５０人がマラリキシバットに、２０人がボリキシバットに、１４人がプラセボにランダム化された（表１０を参照されたい）。すべての参加者が試験を完了した。平均ベースラインｆＢＡ排泄量は、マラリキシバット投与群全体で１３８μｍｏｌ～２４０μｍｏｌ（ＳＤ、９２～２３１）の範囲であり、ボリキシバット投与群全体で１６１μｍｏｌ～２６３μｍｏｌ（ＳＤ、１３０～２８８）の範囲であり、プラセボでは２４６μＭ（ＳＤ、１１４）であった（表１０）を参照されたい。
ｆＢＡ排泄は、マラリキシバットおよびボリキシバットで用量依存的に増加し、プラセボでは有意な変化はなかった（図９を参照されたい）。ベースラインからの平均変化は、マラリキシバットの最高用量で同様であった：５０ｍｇ ＢＩＤで１２５１μｍｏｌ（９５％信頼区間、５３９～１９６３）、１００ｍｇ ＱＤで１１４４μｍｏｌ（９５％信頼区間、８２３～１４６６）（図９を参照されたい）。マラリキシバットおよびボリキシバットの１０ｍｇ用量で、ベースラインからの平均変化は、それぞれ５１５μｍｏｌ（９５％信頼区間、１９６～８３５）および７４４μｍｏｌ（９５％信頼区間、２３０～１２５７）であった（図９を参照されたい）。マラリキシバットおよびボリキシバットの２０ｍｇ用量で、ベースラインからの平均変化は、それぞれ５３２μｍｏｌ（９５％信頼区間、６０～１００５）および８７４μｍｏｌ（９５％信頼区間、４５７～１２９０）であった（図９を参照されたい）。
平均血清７αＣ４は、マラリキシバットまたはボリキシバットの投与で増加し、５０ｍｇ ＢＩＤのマラリキシバットの用量で最大の変化が観察された（図１０を参照されたい）。
プラセボでは、ｓＢＡまたは７αＣ４の有意な変化は観察されなかった（図９および１０を参照されたい）。平均ベースラインｓＢＡレベルは、マラリキシバットまたはボリキシバットの投与では上昇しなかったが、プラセボでは２．６ｎｇ／ｍＬ（９５％信頼区間、１．２～３．９）増加した。すべての治療により発現した有害事象は軽度であり、重篤なものはなかった。治療により発現した有害事象のある参加者の割合は、ボリキシバットおよびマラリキシバットの用量間、またはマラリキシバットとボリキシバット間で差はなかった。参加者の１０％以上で発生した唯一の治療起因の有害事象は、頭痛と下痢であった。
ｆＢＡ排泄の増加は、ボリキシバットおよびマラリキシバットの最大試験用量まで用量依存的であった（図９を参照されたい）。安全性のアウトカムは、試験した用量範囲全体および化合物間で類似していた。
マラリキシバットの最高１日用量において、ｆＢＡ排泄の増加は、１００ｍｇ ＱＤよりも５０ｍｇ ＢＩＤの方が数値的に高かった（図９を参照されたい）。
実施例３．原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の参加者におけるマラリキシバットの安全性および有効性：マラリキシバットの１４週間の単群、非盲検第２ａ相概念実証試験（ＣＡＭＥＯ臨床試験；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＴＣ０２０６１５４０）
ＣＡＭＥＯ臨床試験は、６週間の用量漸増期間（マラリキシバット０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、５ｍｇ／日、および７．５ｍｇ／日）と、それに続く８週間の用量維持期間（マラリキシバット１０ｍｇ／日）および４週間のフォローアップ期間を含んでいた。
参加者は、ＰＳＣと診断された１８～８０歳の成人であった。ＰＳＣ診断は、正常の上限の１．５倍を超えるアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）レベル、胆道閉塞、およびＰＳＣ診断と一致する組織学的所見（以前に生検された場合）の記録された病歴を含んでいた。この試験には２７人の成人が登録された。
有効性は、ベースライン時および試験全体を通して、ｓＢＡ濃度、血清７αＣ４濃度（胆汁酸のデノボ合成のマーカー）、血清オートタキシン濃度、ＬＤＬ－Ｃ濃度、血清総コレステロール濃度、血清肝酵素濃度、および掻痒症の重症度を測定することによって評価された。掻痒症の重症度は、成人かゆみ報告アウトカム（Ａｄｕｌｔ Ｉｔｃｈ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ）（ＩＴＣＨＲＯ）の週合計スコアと平均日次スコア（７日間の平均スコア）を計算することによって決定された。参加者は、毎日ＩＴＣＨＲＯを０～１０のスケール（０＝まったくかゆみがない；１０＝最も重度のかゆみ）で自己報告した。
ＣＡＭＥＯ試験の参加者のベースライン平均血清アルカリホスファターゼ濃度は４７１．６Ｕ／Ｌ（ＳＤ、３１６．９）であった。
アウトカムを、試験対象集団全体、ならびに（Ａ）ベースラインで何等かのかゆみがあった；または（Ｂ）ベースラインでのＩＴＣＨＲＯ平均スコアが１０点満点中４点以上であった参加者の亜群で評価した。有効性エンドポイントは、ベースラインから１４週までまたは早期終了（ＥＴ）までの変化に基づき、対応のあるｔ検定またはウィルコクソンの符号順位検定を使用して分析した。
登録された２７人の参加者のうち、２３人（８５．２％）が試験を完了した。参加者は主に男性（６６．７％）および白人（８５．２％）であり、試験登録時の平均年齢は４３．７歳（標準偏差［ＳＤ］、１１．３５）であった。ＰＳＣ診断からの平均期間は９４か月であった（ＳＤ、７５．４）。炎症性腸疾患および潰瘍性大腸炎のＰＳＣ症状が、それぞれ参加者の４４．４％および５５．６％によって報告された。
ＩＴＣＨＲＯの週合計スコアは、全体でベースラインから５１％（ｐ＝０．０４９５）減少し、ベースラインで何等かのかゆみを伴う参加者（ｎ＝１８）では５３％（ｐ＝０．０２７５）減少し、ベースラインでのＩＴＣＨＲＯ平均スコアが１０点中４点以上の参加者（ｎ＝６）では７０％（ｐ＝０．０３１３）減少した（図１１を参照されたい）。ＩＴＣＨＲＯの平均スコアは、２７人中６人（２２．２％）の参加者で３点超（＞３）改善し、２７人中８人（２９．６％）の参加者で１点超（＞１点）改善した。ベースラインから１４週までに１点を超えるかゆみの悪化を経験した参加者はいなかった。ベースラインでのＩＴＣＨＲＯスコアが４点以上（≧４）の６人の参加者の全員でかゆみが改善した（表１１および図１１を参照されたい）。
Figure 2022520121000065
ｓＢＡレベルは、全体としてベースラインから３８％減少し（平均－１４．８μｍｏｌ／Ｌ［ＳＤ、３１．４］；ｐ＝０．００４３）、ベースラインでのＩＴＣＨＲＯの日次スコアが４以上の参加者では４５％減少した（図１２を参照されたい）。７αＣ４の平均レベルは、全体としてベースラインから１３０％増加し（平均、１１．１ｎｇ／ｍＬ［ＳＤ、１３．６］；ｐ＜０．０００１）、ベースラインでのＩＴＣＨＲＯの日次スコアが４以上の参加者では１０７％増加した（図１２を参照されたい）。
ＣＡＭＥＯ臨床試験の参加者の母集団全体において、血清オートタキシン濃度（－１４８ｎｇ／ｍＬ［ＳＤ、３１９］；ｐ＝０．０４６２）および血清ＬＣＬ－Ｃ濃度（－１６．３ｍｇ／ｄＬ［ＳＤ、１７．６］；Ｐ＜０．０００１）の有意な減少が観察された（図１３を参照されたい）。ベースラインでのＩＴＣＨＲＯの日次スコアが４以上の参加者では、オートタキシンレベルの有意な減少が観察された（図１３を参照されたい）。総コレステロールレベルの減少が、母集団全体（平均変化、－２１．２ｍｇ／ｄＬ［ＳＥ、４．９０；ＳＤ、２５．５］；ｐ＝０．０００２）、およびベースラインでのＩＴＣＨＲＯの日次スコアが４以上の参加者（平均変化、－３２．０ｍｇ／ｄＬ［ＳＥ、１３．３８］；ｐ＝０．０６）において観察された。
平均抱合型ビリルビンレベルは、母集団全体において０．１９ｍｇ／ｄＬ（ＳＥ、０．０９、ｐ＜０．０４６２；ＳＥ、０．４５０）増加したが、ベースラインでのＩＴＣＨＲＯの日次スコアが０以上の参加者では有意な変化はなかった。血清総ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、およびアルカリホスファターゼ濃度の変化は、ＣＡＭＥＯ臨床試験の参加者において統計的に有意ではなかった。
ＣＡＭＥＯ臨床試験において、マラリキシバットによる治療の１４週間後に、かゆみおよびｓＢＡの統計的に有意な減少が観察され、これは、マラリキシバットの提案された作用機序と一致する（図１を参照されたい）。胆汁うっ滞性掻痒症の潜在的マーカーである血清オートタキシンのレベルも、統計的に有意な態様で改善した（図１３を参照されたい）。ＣＡＭＥＯ試験の参加者の母集団全体よりも、ベースラインでのＩＴＣＨＲＯの日次スコアが４以上の参加者において、掻痒症、ｓＢＡ、およびオートタキシンレベルの平均減少率が大きかった（図１４を参照されたい）。
血清ＬＤＬ－Ｃレベルの統計的に有意な減少および血清７αＣ４レベルの統計的に有意な増加は、コレステロールからの胆汁酸のデノボ合成を示し、これはＡＳＢＴ阻害と合致する。
マラリキシバットは、ＣＡＭＥＯ試験で十分に許容され、ＰＳＣを患う成人の血清ＢＡレベルの減少と関連していた。さらに、ＢＬからオートタキシンレベルが減少しかつ掻痒症が有意に改善し、ベースラインでかゆみが最悪であった患者において最大の軽減が見られた。
実施例４．アラジール症候群の子供における長期マラリキシバットによる治療効果の持続性：マラリキシバット４００μｇ／ｋｇ／日の１日２回（ＢＩＤ）での長期非盲検前治療期間を含む第２ｂ相二重盲検ランダム化プラセボ対照薬物治療中止試験からの４年間の有効性の結果（ＩＣＯＮＩＣ臨床試験）
ＡＬＧＳと診断されかつ胆汁うっ滞の証拠がある１～１８歳の子供が、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験に登録する資格を有した（表１２～１４を参照されたい）。長期延長中に、ｓＢＡレベルが正常の上限より高いおよび／またはＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコア＞１．５の参加者が、４００μｇ／ｋｇ ＢＩＤ投与に適格であった（すべての参加者が４００μｇ／ｋｇ ＢＩＤ投与を受けた）。ＩＣＯＮＩＣ試験の選択基準には、１）ｓＢＡ濃度（総ｓＢＡ）が正常値の上限の３倍を超えること；２）血清抱合型ビリルビン濃度が１ｍｇ／ｄＬを超えること；３）他に説明できない脂溶性ビタミン欠乏症；４）正常値の上限の３倍を超える血清γ－グルタミルトランスフェラーゼ濃度；および５）肝疾患によってのみ説明可能な難治性掻痒症；のうちの少なくとも１つとして定義される胆汁うっ滞を有することが含まれていた。選択基準には、２週連続してＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スケール（０＝まったくかゆみがない；４＝最も重度のかゆみ）での平均日次スコアが２を超えるとして定義される著しいかゆみを有することも含まれていた。除外基準には、腸肝循環の外科的破壊、肝移植、非代償性肝硬変、またはＡＬＧＳ以外の肝疾患があることが含まれていた。
Figure 2022520121000066
Figure 2022520121000067
ｓＢＡレスポンダーは、１２週または１８週にｓＢＡのベースラインから５０％以上の減少を達成した患者として定義された。ＩＴＣＨＲＯレスポンダーは、１２週または１８週での朝週平均ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアにおいて、ベースラインから少なくとも１点の減少を達成した患者として定義された。
ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の実験設計の要約を図１５に示す。４００μｇ／ｋｇ／日（ＱＤ）の用量で４８週間のコア試験が完了した後、参加者はマラリキシバット４００μｇ／ｋｇ ＱＤによる長期治療を継続することができた（試験の延長部分）。非盲検延長試験では、適格な参加者の投薬量を最大４００μｇ／ｋｇ ＢＩＤに増やすことにより、高用量の効果を調査した。
有効性評価は、ｓＢＡ濃度のベースラインからの変化、週平均ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコア（０：なし；４：最も重症）、ＣＳＳスコア（０：なし；４：最も重症）、および臨床医黄色腫スケールスコア（０：なし；４：強い障害（disabling））に基づいた。ランダム化治療中止期間（１８～２２週）の間に、ｓＢＡ濃度およびＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアにおけるマラリキシバットとプラセボの違いを評価した。長期延長期間中、有効性評価は１２週間ごとに実施された。他の測定の中で、血清総コレステロールおよび血清７αＣ４濃度もＩＣＯＮＩＣ臨床試験中に監視された。
ｓＢＡは、安定同位体希釈分析を用いて主要な胆汁酸（コール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、およびそれらに対応するグリシン抱合体およびタウリン抱合体）を測定する、完全に検証された液体クロマトグラフィー－エレクトロスプレーイオン化－質量分析（ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ）法で測定した。血清サンプルは、ＳＯＰ ＃ＰＡＴＨ．ＣＭＳ．１０３３Ｓに従って、シンシナティ小児病院医療センターの病理学および臨床検査医学部門で分析した。個々の胆汁酸のキャリブレーション標準は５０～２５，０００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、１００、５００、１０００、２５００、および２００００ｎｇ／ｍＬの濃度で品質管理サンプルを調製した。個々の胆汁酸が測定される方法のアッセイ内およびアッセイ間の不精確さは、これらのＱＣサンプルの変動係数が１５％未満であるという承認済みのＧＬＰ品質保証ガイドラインの範囲内であった。アッセイの定量下限は１００ｎｇ／ｍＬに設定され、この濃度での不精確さは２０％未満であった。アッセイの検出限界は５ｎｇ／ｍＬであった。総ｓＢＡは、測定された個々の胆汁酸種の合計で表される。
コア試験（４８週まで）を完了した２８人の参加者のうち、２３人が長期延長に同意した。２年後、１５人の参加者が、４００μｇ／ｋｇ ＢＩＤに増やした用量で延長期を継続した（図１５および１６を参照されたい）。表１４は、長期延長試験の参加者のベースライン特性および統計学的特性を示す。
Figure 2022520121000068
４００μｇ／ｋｇ ＱＤのマラリキシバットによる治療の最初の１８週間の間に、ｓＢＡ濃度は３１％減少した（ｐ＝０．０００５）（図１７、１８および３２を参照されたい）。ランダム化治療中止期間中、ｓＢＡレベルは、プラセボ群ではベースラインに戻ったが、マラリキシバット群では維持された（最小二乗［ＬＳ］平均差、－１１４．０；ＳＥ、４８．０；ｐ＝０．０３）（図１７、１８および３２を参照されたい）。長期延長の間、ｓＢＡレベルの減少は維持され、改善し続けた（図１８および１９を参照されたい）。１９１週で、ｓＢＡレベルはベースラインから約５７％減少した（ｐ＝０．００４７）（図１９を参照されたい）。
血清総コレステロール濃度および血清７αＣ４濃度は両方とも、４８週および１９１週までにベースラインから統計的に有意な減少を示した（表１５を参照されたい）。４９週までに観察された血清総コレステロール濃度および血清７αＣ４濃度の統計的に有意な減少は、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の１９１週の間ずっと維持された（表１５を参照されたい）。
Figure 2022520121000069
４００μｇ／ｋｇ ＱＤのマラリキシバットによる最初の１８週間の治療の間に、ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアはベースラインから減少した（平均変化、－１．７；ＳＥ、０．２；ｐ＜０．０００１）（図２０、２３および３２を参照されたい）。ランダム化治療中止期間中に、掻痒症は、プラセボ群では悪化したが、マラリキシバット群では悪化しなかった（ＬＳ平均差、－１．５；ＳＥ、０．３；ｐ＝０．０００１）（図２０、２１、２３、２５および３２、ならびに表１６を参照されたい）。１９１週において、ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアはベースラインから減少していた（平均変化、－２．５；ＳＥ、０．２；ｐ＜０．０００１）（図２２および２３を参照されたい）。掻痒症の改善は、１９１週でのＣＳＳスコアの平均減少が２．４点であり（ＳＥ、０．４；ｐ＜０．０００１）（図２２）、また１９３週でのＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアの平均減少が２点を超え、最終スコアは約０．３３（ＳＥ、０．２；ｐ＜０．０００１）になったことによっても実証された（図２３および２４を参照されたい）。また、ＣＳＳスコアは、すべての参加者で４８週までに平均１．５点を超えて減少し（最終平均スコアは約１．５）（図２２）、ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアは、１９３週までに、ベースラインと比較して、平均１．５点を超えて減少した（最終平均スコアは約０．３３）（図２３および２４を参照されたい）。掻痒症の制御は時間とともに改善し、９８週後には、参加者全体で試験日数の８９％超においてかゆみが最小限であるかまたはまったくない（ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）≦１）と観察者から報告された（図２１～２５を参照されたい）。
Figure 2022520121000070
延長期間中にｓＢＡ濃度および掻痒症の重症度の低減は継続し、さらに改善され（図１８、１９、および２２～２４を参照されたい）、また黄色腫は再吸収され続けた（ｐ＜０．０５）（図２９）。ＣＳＳスコアは、延長期間中に改善し続けた（ｐ＜０．０００１）。ＩＣＯＮＩＣコア試験および延長試験中にＰｅｄｓＱＬ多次元倦怠感スケールスコアに改善が見られた（ｐ＜０．０１）（図２６および２７を参照されたい）。したがって、マラリキシバットは生活の質を改善した。
臨床医の黄色腫スコアは、１９１週までにＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者においてベースラインから０．７点（ＳＥ、０．３；ｐ＝０．０２８５）減少した。臨床医の黄色腫スケールスコアは、４８週までにすべての参加者で有意に改善した（ｐ＜０．０１）（図２８を参照されたい）。黄色腫は、長期延長期間中、再吸収され続けた（図２９を参照されたい）。したがって、マラリキシバットは黄色腫を改善した。
マラリキシバットは、３年以上にわたるＩＣＯＮＩＣ臨床試験のコア試験および延長中、忍容性が良好であった。治療効果は４８週間を超える期間にわたって維持された。ＧＧＴ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびビリルビンの血清濃度が、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験全体を通して監視された（図３０を参照されたい）。
ＡＬＧＳの子供におけるマラリキシバットの治療効果は、臨床的に意義があり、統計的に有意であった。治療中止期間に続くマラリキシバット治療の継続は、ランダム化プラセボ対照薬物治療中止期間中にプラセボを受けた群よりも有意に低いｓＢＡレベルおよびより軽度の掻痒症を維持した。マラリキシバットは、ＡＬＧＳの子供において、時間の経過とともに、そしてプラセボと比較して、掻痒症およびｓＢＡレベルを有意に低減させた。長期のマラリキシバット治療は、ｓＢＡレベル、掻痒症、および黄色腫の永続的な制御、ならびに成長の改善と関連していた（以下でさらに説明する）。マラリキシバットは一般に、最大８００μｇ／ｋｇ／日の用量、および４年までの治療期間で十分に許容された。
ｓＢＡ濃度の減少と、ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スケールで測定した掻痒症の重症度の軽減との間に、正の相関が観察された（図３１および３２、ならびに表１７～１９を参照されたい）。
Figure 2022520121000071
Figure 2022520121000072
Figure 2022520121000073
身長Ｚスコアは、ＩＣＯＮＩＣ臨床試験の参加者でベースラインから０．５（ＳＥ、０．１；ｐ＝０．００２７）増加した（図３３および３４を参照されたい）。これは、身長の伸びの統計的に有意な加速に相当する。したがって、マラリキシバットは、ＡＬＧＳを患う患者においてベースラインと比較して成長を改善した。さらに、患者（Ｎ＝１５）に４００μｇ／ｋｇ ＱＤでマラリキシバットを約４０週間超の期間投与した後、４００μｇ／ｋｇ ＢＩＤでマラリキシバットを投与した場合、ベースラインからの成長のさらなる増加が観察された。また、４００μｇ／ｋｇ ＱＤのマラリキシバットの投与で観察された改善と比較して、より高い１日用量の投与後にｓＢＡ、掻痒症、および成長のさらなる改善が観察された（図１８および２３を参照されたい）。成長の増加は、体重Ｚスコアの増加としても観察された（図３５および３６を参照されたい）。身長Ｚスコアと同様に、マラリキシバットの投与により、体重Ｚスコアが用量依存的に増加した（図３５および３６を参照されたい）。４００μｇ／ｋｇ ＱＤでマラリキシバットを約４０週間超の期間投与された後、４００μｇ／ｋｇ ＢＩＤのマラリキシバットの用量でマラリキシバットを投与された参加者は、４００μｇ／ｋｇ ＱＤよりも４００μｇ／ｋｇ ＢＩＤで、体重Ｚスコアのより大きな増加を示した。
本明細書内のいずれかで引用されているすべての参考文献は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されてきたが、そのような実施形態は例示としてのみ提供されていることは当業者に明らかであろう。
本明細書での値の範囲の列挙は、特に明記されていない限り、その範囲内の各個別の値と各終点を個別に参照する簡単な方法として機能することが意図されており、各個別の値と終点は、本明細書に個別に記載されているかのように明細書に組み込まれる。
本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置換が当業者に考え付くであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替案が、本発明を実施する際に使用され得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの同等物は、それによってカバーされることが意図されている。

Claims (102)

  1. 対象における胆汁うっ滞性肝疾患を治療する方法であって、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）を対象に投与することを含み、ＡＳＢＴＩが約１０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される、方法。
  2. ＡＳＢＴＩが、
    Figure 2022520121000074
     またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  3. ＡＳＢＴＩが、マラリキシバットまたはその代替の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  4. ＡＳＢＴＩが、ボリキシバットまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  5. ＡＳＢＴＩが、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  6. ＡＳＢＴＩが、エロビキシバットまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  7. ＡＳＢＴＩが、ＧＳＫ２３３０６７２またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  8. 胆汁うっ滞性肝疾患が、正常を下回る成長、身長、または体重をもたらす小児胆汁うっ滞性肝疾患である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 胆汁うっ滞性肝疾患が、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、アラジール症候群（ＡＬＧＳ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、胆道閉鎖症、妊娠性肝内胆汁うっ滞症（ＩＣＰ）、または原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 胆汁うっ滞性肝疾患が胆道閉鎖症である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 胆汁うっ滞性肝疾患がＩＣＰである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  12. 胆汁うっ滞性肝疾患がＰＦＩＣである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  13. ＡＳＢＴＩがオデビキシバットである、請求項１２に記載の方法。
  14. ＡＳＢＴＩがマラリキシバットである、請求項１２に記載の方法。
  15. ＰＦＩＣが、ＰＦＩＣ１型、ＰＦＩＣ２型、およびＰＦＩＣ３型から選択される、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. ＰＦＩＣがＰＦＩＣ２型である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記対象が、ＡＢＣＢ１１遺伝子に非短縮型変異を有する、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記対象が小児対象である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. ＡＳＢＴＩが１日１回（ＱＤ）投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. ＡＳＢＴＩが１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  21. ＡＳＢＴＩが、約１４０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. ＡＳＢＴＩが、約２８０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. ＡＳＢＴＩの投与が、胆汁うっ滞性肝疾患の症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化をもたらし、前記症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化が少なくとも１年間維持される、請求項１２～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化が、ｓＢＡ濃度の減少、血清７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（７αＣ４）濃度の増加、血清７αＣ４濃度の血清胆汁酸（ｓＢＡ）濃度に対する比（７αＣ４：ｓＢＡ）の増加、掻痒症の軽減、生活の質尺度スコアの増加、倦怠感に関する生活の質尺度スコアの増加、成長の増加、またはそれらの組み合わせである、請求項２３に記載の方法。
  25. 症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化が、ベースラインレベルと比較して決定される、請求項２４に記載の方法。
  26. 症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化が、成長の増加を含む、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 小児対象の成長の増加が、身長Ｚスコアまたは体重Ｚスコアの増加として測定される、請求項２６に記載の方法。
  28. ＡＳＢＴＩの投与が、血清７αＣ４濃度の増加をもたらす、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 血清７αＣ４濃度が、ベースラインに対して約１．５倍～約４０倍に増加する、請求項２８に記載の方法。
  30. 血清７αＣ４濃度が、ベースラインに対して少なくとも１００％増加する、請求項２８に記載の方法。
  31. ＡＳＢＴＩの投与が、血清７αＣ４濃度のｓＢＡ濃度に対する比（７αＣ４：ｓＢＡ）の増加をもたらす、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. ７αＣ４：ｓＢＡが、ベースラインに対して約２倍～約５０００倍に増加する、請求項３１に記載の方法。
  33. 第１の用量のＡＳＢＴＩの投与後に７αＣ４：ｓＢＡがベースライン比よりも約２倍超高い値に維持されない場合に、第２の用量のＡＳＢＴＩを投与することをさらに含み、第２の用量は第１の用量よりも多い、請求項３１または３２に記載の方法。
  34. ７αＣ４：ｓＢＡが、最初にベースライン比よりも少なくとも２倍超高い値に増加し、その後に減少しベースライン比に戻り始めた場合に、第２の用量のＡＳＢＴＩを投与することをさらに含み、第２の用量は第１の用量よりも多い、請求項３１または３２に記載の方法。
  35. ＡＳＢＴＩの投与が、ベースラインに対して少なくとも約７０％のｓＢＡ濃度の減少をもたらす、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. ＡＳＢＴＩの投与が掻痒症の重症度の軽減をもたらす、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 掻痒症の重症度の軽減が、ベースラインと比較して、観察者が報告したかゆみ報告アウトカム（ＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ））スコアの少なくとも１．０の減少として測定される、請求項３６に記載の方法。
  38. ＡＳＢＴＩの投与が、１以下のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアをもたらす、請求項３６または３７に記載の方法。
  39. ＡＳＢＴＩの投与が、生活の質尺度スコア、または倦怠感に関する生活の質尺度スコアの増加をもたらす、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 生活の質尺度スコアが、倦怠感に関する健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）スコアである、請求項３９に記載の方法。
  41. 生活の質尺度スコアが、小児の生活の質尺度（ＰｅｄｓＱＬ）スコアであり、ＰｅｄｓＱＬスコアがベースラインに対して少なくとも１０％増加する、請求項３９または４０に記載の方法。
  42. 血清ビリルビン濃度が、ＡＳＢＴＩの最初の投与から約４か月後に、ほぼ投与前ベースラインレベルにある、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）濃度が、ＡＳＢＴＩの最初の投与から約４か月後に、ほぼ投与前ベースラインレベルにある、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）濃度、および血清ビリルビン濃度が、ＡＳＢＴＩの最初の投与から約４か月後に正常範囲内にある、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. ＡＳＢＴＩの投与が、ベースラインに対して少なくとも約１０％減少する血清ＡＬＴ濃度をもたらす、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 胆汁うっ滞性肝疾患がＡＬＧＳである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記対象が小児対象である、請求項４６に記載の方法。
  48. ＡＳＢＴＩが１日１回（ＱＤ）投与される、請求項１、４６および４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. ＡＳＢＴＩが１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１、４６および４７のいずれか一項に記載の方法。
  50. ＡＳＢＴＩが、約１４０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される、請求項１および４６～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. ＡＳＢＴＩが、約２８０μｇ／ｋｇ／日～約１４００μｇ／ｋｇ／日の量で投与される、請求項１および４６～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. ＡＳＢＴＩの投与が、胆汁うっ滞性肝疾患の症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化をもたらし、前記症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化が少なくとも６か月間維持される、請求項４６～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化が、ｓＢＡ濃度の減少、血清７αＣ４濃度の増加、掻痒症の軽減、生活の質尺度スコアの増加、倦怠感に関する生活の質尺度スコアの増加、黄色腫スコアの減少、成長の増加、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５２に記載の方法。
  54. 症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化が、ベースラインレベルと比較して決定される、請求項５３に記載の方法。
  55. 症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化が、成長の増加を含む、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 小児対象の成長の増加が、身長Ｚスコアまたは体重Ｚスコアの増加として測定される、請求項５５に記載の方法。
  57. 症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化が、少なくとも２年間維持される、請求項５２～５５のいずれか一項に記載の方法。
  58. ＡＳＢＴＩの投与が、掻痒症の強度の軽減をもたらす、請求項４６～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記対象のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアが、ベースラインに対して少なくとも４０％減少する、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記対象のＣＳＳスコアが、ベースラインに対して少なくとも５０％減少する、請求項５８または５９に記載の方法。
  61. 前記対象が、６か月後に少なくとも５０％の日数で１以下のＩＴＣＨＲＯ（ＯＢＳ）スコアを有する、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. ＡＳＢＴＩの投与が、時間の経過とともに掻痒症の重症度および頻度の維持された漸進的な減少をもたらす、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. ＡＳＢＴＩの投与が、１８週までに少なくとも３０％のｓＢＡ濃度の減少をもたらす、請求項４６～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. ＡＳＢＴＩの投与が、少なくとも５０％のｓＢＡ濃度の減少をもたらす、請求項６３に記載の方法。
  65. ＡＳＢＴＩの投与が、ｓＢＡ濃度の減少と掻痒症の重症度の軽減との間の正の相関と一致する、請求項４６～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記投与により、前記対象の黄色腫スコアが少なくとも２５％減少する、請求項４６～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. ＡＳＢＴＩの投与が、生活の質尺度スコアの増加をもたらす、請求項４６～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 生活の質尺度スコアが、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）スコアである、請求項６７に記載の方法。
  69. 生活の質尺度スコアが、小児の生活の質尺度（ＰｅｄｓＱＬ）スコアであり、ＰｅｄｓＱＬスコアがベースラインに対して少なくとも１０％増加する、請求項６７または６８に記載の方法。
  70. ＡＳＢＴＩの投与が、１８週までに少なくとも１５％の血清コレステロール濃度の減少をもたらす、請求項４６～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. ＡＳＢＴＩの投与が、約１８週までに少なくとも５０％の血清７αＣ４濃度の増加をもたらす、請求項４６～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. ＡＳＢＴＩが３年までの期間投与される、請求項４６～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. ＡＳＢＴＩが４年までの期間投与される、請求項４６～７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 胆汁うっ滞性肝疾患がＰＳＣであり、ＡＳＢＴＩがボリキシバットまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記対象が成人である、請求項１または７４に記載の方法。
  76. ＡＳＢＴＩが１日１回（ＱＤ）投与される、請求項１、７４および７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. ＡＳＢＴＩが１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１、７４および７５のいずれか一項に記載の方法。
  78. ＡＳＢＴＩが、約０．５ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１および７４～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. ＡＳＢＴＩの投与が、胆汁うっ滞性肝疾患の症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化をもたらし、前記症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化が少なくとも４週間維持される、請求項７４～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化が、ｓＢＡ濃度の減少、血清７αＣ４濃度の増加、血清オートタキシン濃度の減少、掻痒症の軽減、生活の質尺度スコアの増加、倦怠感に関する生活の質尺度スコアの増加、またはそれらの組み合わせを含む、請求項７９に記載の方法。
  81. 症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化が、ベースラインレベルと比較して決定される、請求項８０に記載の方法。
  82. 症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化の程度が、前記対象のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアと正の相関を示す、請求項７９～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 症状の軽減または疾患関連検査測定値の変化の程度が、対象が４未満のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアを有する場合よりも、対象が少なくとも４のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアを有する場合に大きい、請求項８２に記載の方法。
  84. ＡＳＢＴＩの投与が掻痒症の重症度の軽減をもたらす、請求項７４～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記対象のＩＴＣＨＲＯスコアが、１４週までにベースラインに対して少なくとも４０％減少する、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記対象のＩＴＣＨＲＯスコアが、４以上のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアに対して少なくとも６０％減少する、請求項８５に記載の方法。
  87. ＡＳＢＴＩの投与が、ベースラインに対して少なくとも３０％のｓＢＡ濃度の減少をもたらす、請求項７４～８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記対象が少なくとも４のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアを有する場合、ｓＢＡ濃度がベースラインに対して少なくとも４５％減少する、請求項８７に記載の方法。
  89. ＡＳＢＴＩの投与が、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬの総血清コレステロール濃度の減少をもたらす、請求項７４～８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記対象が少なくとも４のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアを有する場合、総血清コレステロール濃度の減少が少なくとも１２．５ｍｇ／ｄＬである、請求項８９に記載の方法。
  91. ＡＳＢＴＩの投与が、少なくとも５％の血清ＬＤＬコレステロール濃度の減少をもたらす、請求項７４～９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. ＡＳＢＴＩの投与が、少なくとも１０ｍｇ／ｄＬの血清ＬＤＬコレステロール濃度の減少をもたらす、請求項７４～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. ＡＳＢＴＩの投与が、ベースラインに対して少なくとも３０％の血清７αＣ４濃度の増加をもたらす、請求項７４～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記対象が少なくとも４のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアを有する場合、ＡＳＢＴＩの投与が、少なくとも５０％の血清オートタキシン濃度の減少をもたらす、請求項７４～９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. ＡＳＢＴＩの投与が、６週目までに少なくとも１０％および１４週目までに少なくとも２０％の血清オートタキシン濃度の減少をもたらす、請求項７４～９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記対象が少なくとも４のベースラインＩＴＣＨＲＯスコアを有する場合、ＡＳＢＴＩの投与が、血清抱合型ビリルビン濃度のベースラインからの有意な変化をもたらさない、請求項７４～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. ＡＳＢＴＩの投与が、血清ビリルビン濃度、血清ＡＳＴ濃度、血清ＡＬＴ濃度、血清アルカリホスファターゼ濃度、またはそれらのいくつかの組み合わせにおいてベースラインからの有意な変化をもたらさない、請求項７４～９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. 投与の２８日目までに、対象の糞便中胆汁酸（ｆＢＡ）排泄が少なくとも２５０μｍｏｌ増加する、請求項１～９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 投与の７日目に、対象のｆＢＡ排泄物が少なくとも１，０００μｍｏｌ増加する、請求項１～９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. ＡＳＢＴＩの投与の７日目に、対象のｆＢＡ排泄がベースラインに対して少なくとも１．５倍に増加する、請求項１～９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. ＡＳＢＴＩの投与が、ベースラインに対して少なくとも４倍のｆＢＡ排泄の増加をもたらす、請求項１～１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. ＡＳＢＴＩの投与が、ｆＢＡ排泄の用量依存的な増加をもたらす、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の方法。
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