JP2002500628A - 回腸胆汁酸輸送阻害ベンゾチエピンおよびＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤を用いた併用療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規ベンゾチエピン、誘導体、およびその類縁体；これらを含有する医薬組成物；ならびにこれら化合物および組成物を医学に、とりわけ高脂血症性症状、例えば哺乳動物における動脈硬化症あるいは高コレステロール血症、の予防および治療に使用する方法が提供される。また、高脂血症状態の治療に回腸胆汁酸輸送阻害剤およびＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤を使用するコンビネーション療法に適した組成物および方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 回腸胆汁酸輸送阻害ベンゾチエピンおよびＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ 阻害剤を用いた併用療法 本発明は１９９７年３月１１日に出願された、米国仮出願No.６０／０４０， ６６０の優先権の特典を請求している。本出願はまた１９９７年３月３１日出願 の米国出願No.０８／８３１，２８４の部分継続出願であり、同出願は１９９５ 年８月２１日出願の米国出願No.０８／５１７，０５１の継続出願であり、同出 願は１９９４年９月１２日出願の米国出願No.０８／３０５，５２６の部分継続 出願であり；および本出願は１９９７年３月１１日出願の米国出願No.０８／８ １６，０６５の部分継続出願であり、同出願は１９９６年３月１１日に出願され た、米国仮出願No.６０／０１３，１１９の優先権主張をしている。 発明の背景 発明の分野 本発明は、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤と併用した新規ベンゾチエピ ン、それらの誘導体および類似化合物、それらを含有する医薬組成物、および、 医療において、特に、例えば哺乳類における、アテローム性動脈硬化症または高 コレステロール血症に関連する高脂質血症状態の予防および治療において、これ ら組成物の使用に関する。関連技術の記述 総コレステロールおよび低密度リポタンパクコレステロールの高い濃度に関連 する高脂質血症状態は冠動脈性心疾患および特にアテローム性動脈硬化症に対す る主要な危険因子であることはよく確立されていることである。腸管内腔内の胆 汁酸の循環を妨げると血清コレステロールが因果関係を以って減少することが見 出されている。そのような減少はアテローム性動脈硬化症の病態の改善を導くこ とを示す疫学的データが蓄積されている。Stedronskyは、「低コレステロール血 症性質を有する非全身性薬剤との胆汁酸およびコレステロールの相互関係」、Bi ochimica et Biophysica Acta，１２１０（１９９４）２５５−２８７、にお いて、胆汁酸およびコレステロール周辺の、生化学、生理学および公知の活性薬 剤について考察している。 病態生理学的変化はヒトにおける胆汁酸の腸肝循環の阻害と一致することが、 Heubi，J.E.らによって、示された。「一次胆汁酸代謝：in vitro回腸活性胆汁 酸輸送の欠如」、Gastoenterology，１９８２：８３：８０４−１１、を参照。 事実、コレスチラミンは腸管内で胆汁酸を結合し、その結果それらの正常な腸 肝循環を妨げる（Reihner，E.ら、「ヒトにおける肝臓コレステロール代謝の調 節：コレスチラミンのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性の調節および胆石患者に おける低密度リポタンパク質レセプター発現」、Journal of Lipid Research， ３１巻、１９９０，２２１９−２２２６およびSucklingら、「コレスチラミン処 置ハムスターにおけるコレステロール低下および胆汁酸排泄」、Atherosclerosi s，８９（１９９１）１８３−１９０）。このことは、コレステロールを用いた 肝臓による肝胆汁酸の増加、と同時にコレステロールのクリアランスを増強し、 そして血清ＬＤＬコレステロールレベルを減少させる肝ＬＤＬレセプターの上向 き調節（アップレギュレーション、upregulation）をもたらす。 胆汁酸の再循環の調節に対する別のアプローチにおいて、回腸の胆汁酸輸送系 は特異的輸送阻害剤で腸肝循環を阻害することに基く高コレステロール血症の治 療に対する推定される医薬標的である（Kramerら、「腸内胆汁酸吸収」The Jour nal of Biological Chemistry，Vol.２６８，No.２４，８月発行、１８０３５− １８０４６，１９９３）。 一連の特許出願、例えば、カナダ特願Nos.２，２５，２９４；２，０７８，５ ８８；２，０８５，７８２；２，０８５，８３０；およびＥＰ出願Nos．０ ３ ７９ １６１；０ ５４９ ９６７；０ ５５９ ０６４；および０ ５６３ ７３１、において、Hoechst AGは、医薬として有効なＬＤＬコレステロールレベ ルを充分に減少させることを最終目的とする生理的胆汁酸輸送を阻害する、胆汁 酸を含む、腸肝循環系の種々の天然に生じる成分のポリマー、特に低コレステロ ール血症剤としての使用を、開示している。 In vitro胆汁酸輸送阻害はThe Wellcome Foundation Ltd.開示の国際特許出願 No.ＷＯ９３／１６０５５「血漿中脂質濃度を低下させるベンゾチエピン化合 物」において、低脂血症活性を示して開示されている。 選択されたベンゾチエピンが国際特許出願No．ＷＯ９３／３２１１４６におい て、脂肪酸代謝および冠状血管疾患を含む多くの用途について、開示されている 。 他の選択されたベンゾチエピンが、低脂肪血症および低コレステロール血症剤 としての使用、特に、特許出願Nos．ＥＰ ５０８４２５、ＦＲ ２６６１６７６ 、およびＷＯ９２／１８４６２により開示されているように、アテローム性硬化 症治療または予防のための使用が知られているが、これらの各々は、縮合環ビシ クロベンゾチエピン環のフェニル環に隣接した炭素にアミド結合することにより 限定されている。 上記文献は高脂質血症疾患予防および治療のための安全で、効果的な薬剤なら びに低コレステロール血症薬剤としてのそれらの有用性を見出すための継続した 努力を示している。 加えるに、選択されたベンゾチエピンは本発明の有用性の範囲内ではない種々 の病態における使用が開示されている。これらはダウエント抄録No.９３−３５ １５８９により抄録されているＥＰ ５６８８９８Ａ；ダウエント抄録No.８９− ３７０６８９として抄録されているＷＯ８９／１４７７／Ａ；ダウエント抄録No .５０７０１Ｒ−Ｂにおいて抄録されたＵ．Ｓ．３，５２０，８９１；ダウエン ト抄録No.６５８６０ Ｔ−ＢおよびＷＯ９２／１８４６２において抄録されて いるＵＳ ３，２８７，３７０、ＵＳ ３，３８９，１４４；ＵＳ ３，６９４， ４４６である。 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はコレステロール低下剤として使用されて きた。このクラスの化合物は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ （ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼを阻害する。この酵素はＨＭＧ−ＣｏＡを、コ レステロールの生合成における初期のそして律速段階である、メバロン酸への転 換を触媒する。 ベンゾチアゼピン抗高脂質血症剤はＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１ ８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／１６０５１、ＡＵ−Ａ−３０２０９／ ９２、ＡＵ−Ａ−６１９４６／９４、ＡＵ−Ａ−６１９４８／９４、およびＡＵ −Ａ−６１９４９／９４に開示されている。 本発明は、新規医薬組成物を提供し、そして高脂質血症状態の治療方法を提供 することによりそのような努力を促進するものである。 発明の要約 従って、その各観点から、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する： ここで： ｑは、１から４の整数であり； ｎは、０から２の整数であり； Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル 、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジ アルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキル からなる基から選ばれ、 ここでいう、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルア リール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミ ノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ⁹、Ｎ Ｒ⁹Ｒ¹⁰、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ^WＡ^-、ＳＲ⁹、Ｓ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ａ^-、Ｓ（ Ｏ）Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₃Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹、シアン、ハロゲン、オキソ、及びＣ ＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰からなる基から選ばれる１つ又は２つ以上の置換基によって置換さ れても良く、 ここでいう、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコ キシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル〉アリール及びシクロアルキルは、 Ｏ、ＮＲ⁹、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ^WＡ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁹Ａ^-、 Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-またはフェニレンによって置換された１つ又は２ つ以上の炭素をもっても良く、 ここでいう、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＲ^Wは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アル キニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール 、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びアリールアルキル からなる基から選ばれ、または、 Ｒ¹及びＲ²はともに、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₁₀ のシクロアルキリデンを形成し、 Ｒ³及びＲ⁴は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ 、アリール、複素環、ヘテロアリール、ＯＲ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＲ⁹、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁹ 、ＳＯ₂Ｒ⁹及びＳＯ₃Ｒ⁹からなる基から選ばれ、ここでいうＲ⁹及びＲ¹⁰はさき に定義したとおりであり；または、 Ｒ³及びＲ⁴はともに、＝Ｏ、−ＮＯＲ¹¹、＝Ｓ、＝ＮＮＲ¹¹Ｒ¹²、＝ＮＲ⁹ま たは−ＣＲ¹¹Ｒ¹²を形成し、 ここでいう、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘ テロサイクル、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキ ル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＲ⁹、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁹ 、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₃Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹、シアン、ハロゲン、オキソ及びＣＯＮＲ⁹Ｒ^{1 0} からなる基から選ばれ、 ここでいう、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はさきに定義したとおりであり、Ｒ³及びＲ⁴が、と もにＯＨ、ＮＨ₂及びＳＨではない場合、または Ｒ¹¹及びＲ¹²はともに、それらが結合している窒素または炭素原子とサイクリ ック環を形成し； Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、第４級複素環、第４級ヘテロアリー ル、ＳＲ⁹、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹及びＳＯ₃Ｒ⁹からなる基から選ばれ、 ここでいう、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル 、複素環、ヘテロアリール、第４級複素環及び第４級ヘテロアリールは、アルキ ル、 アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキ ル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリールアルキル、第４級複素 環、第４級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＲ¹³、 Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³、ＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｒ¹³、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＮＯ₂ 、ＣＯ₂Ｒ¹³、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴ 、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ¹³、Ｐ（Ｏ）Ｒ¹³Ｒ¹⁴、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ａ^-、Ｐ（ＯＲ¹³ ）ＯＲ¹⁴、Ｓ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-、及びＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-ならなる基から独立に選 ばれた１つまたは２つ以上の置換基により置換されることができ、 ここで： Ａ^-は、薬学的に受容可能アニオンであり、Ｍは薬学的に受容可能カチオンで あり、 前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、 アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリールは、更に ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁷、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁷、ＳＯ₃Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＮ 、オキソ、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、アルキル、アルケニル、アルキニ ル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリールアルキル、 第４級複素環、第４級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ⁷Ｒ⁸、Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-及び Ｐ（Ｏ）(ＯＲ⁷)ＯＲ⁸からなる基から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基によ り置換されることができ、及び ここでいう前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリ エーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリー ルは、Ｏ、ＮＲ⁷、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁷Ａ^-、ＰＲ⁷、Ｐ（Ｏ ）Ｒ⁷、Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-またはフェニレンによって置換された１つまたは２つ以上 の炭素をもっても良く、及びＲ¹³、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、独立に、水素、アルキル、 アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロ アルキル、複素環、ヘテロアリール、第４級複素環、第４級ヘテロアリールから なる基から選ばれ、 ここでいう、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環 、 ヘテロアリール及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ⁹、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｎ¹⁰Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、Ｓ Ｏ₂、Ｓ⁺Ｒ⁹Ａ^-、ＰＲ⁹、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、Ｐ（Ｏ）Ｒ⁹、フェニレン、炭水化物 、アミノ酸、ペプチドまたはポリペプチドによって置換された１つまたは２つ以 上の炭素をもっても良く、及び Ｒ¹³、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、スルホアルキル、複素環、ヘテロアリール、第４級複 素環、第４級ヘテロアリール、ＯＲ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、ＳＲ⁹、 Ｓ（Ｏ）Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₃Ｒ⁹、オキソ、ＣＯ₂Ｒ⁹、シアン、ハロゲン、Ｃ ＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｎ¹⁰ＰＯ(ＯＲ¹⁶)ＯＲ¹⁷、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹ Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる基から選ばれる１つまたは２つ以 上の基によって置換されることもでき、 ここでいうＲ¹⁶及びＲ¹⁷は、独立にＲ⁹及びＭを構成する置換基から選ばれ； または、 Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、ともに、それらが結合している窒素原子によりサイクリック 環を形成し； Ｒ⁷及びＲ⁸は、独立に、水素及びアルキルからなる基から選ばれ；及び １つまたは２つ以上のＲ^xは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニ ル、ポリアルキル、アシロキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロ アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、第４級複 素環、第４級ヘテロアリール、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＲ¹³、Ｓ(Ｏ)Ｒ¹³、Ｓ（ Ｏ）Ｒ¹³、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｒ¹³、Ｓ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＮＲ¹³ ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ¹³、シアン、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、 ＮＲ¹⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＮＲ¹⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³、Ｃ（Ｏ）ＯＭ 、ＣＯＲ¹³、ＯＲ¹⁸、Ｓ（Ｏ）ｎＲ¹⁸、ＮＲ¹³Ｒ¹⁸、ＮＲ¹⁸ＯＲ¹⁴、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹ Ｒ¹²Ａ^-、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物 からなる基から選ばれ、 ここでいう、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール 、ポリアルキル、複素環、ヘテロアリール、アシロキシ、アリールアルキル、ハ ロ アルキル、ポリエーテル、第４級複素環、第４級ヘテロアリールはさらに、ＯＲ⁹ 、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、ＳＲ⁹、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₃Ｒ⁹、 オキソ、ＣＯ₂Ｒ⁹、シアン、ハロゲン、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、ＰＯ（ＯＲ¹⁶）ＯＲ¹⁷、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、またはＣ（ Ｏ）ＯＭによってさらに置換することができ、及び ここでいうＲ¹⁸は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキ ル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、第４級複素環、第４級ヘテロアリール からなる基から選ばれ、 ここでいうアシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素 環、ヘテロアリール、アルキル、第４級複素環、第４級ヘテロアリールは、ＯＲ⁹ 、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、ＳＲ⁹、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₃Ｒ⁹、 オキソ、ＣＯ₂Ｒ⁹、シアン、ハロゲン、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₃Ｒ⁹、ＳＯ₂ＯＭ、 ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＰＯ（ＯＲ¹⁶）ＯＲ¹⁷またはＣ（Ｏ）ＯＭから選ばれた１つま たは２つ以上の置換基によって置換されることもでき、 ここでいうＲ^xにおいて、１つまたは２つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ¹³、Ｎ⁺Ｒ¹³ Ｒ¹⁴Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ¹³Ａ^-、ＰＲ¹³、Ｐ(Ｏ)Ｒ¹³、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^- 、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルま たはポリアルキルによって置換されることもでき、 ここでいう前記したポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペ プチド及び炭水化物において、１つまたは２つ以上の炭素は、酸素、ＮＲ⁹、Ｎ⁺ Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁹Ａ^-、ＰＲ⁹、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-またはＰ（Ｏ ）Ｒ⁹によって置換されることもでき； ここでいう第４級複素環及び第４級ヘテロアリールは、以下に述べる条件にお いて、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ ール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリールアル キル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＲ¹³、Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³、ＳＯ₂ Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｒ¹³、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＮＯ₂、 ＣＯ₂Ｒ¹³、シアン、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴ 、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ¹³、Ｐ（Ｏ）Ｒ¹³Ｒ¹⁴、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ａ^-、Ｐ（ＯＲ¹³ ）ＯＲ¹⁴、Ｓ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-及びＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-からなる基から選ばれた１ つまたは２つ以上の基により置換することもできる、 Ｒ⁵及びＲ⁶がともに水素、ＯＨ、またはＳＨでなく、及びＲ⁵がＯＨのとき、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷及びＲ⁸はすべて水素ではない場合； Ｒ⁵またはＲ⁶がフェニルであるとき、Ｒ¹またはＲ²の１つがＨである場合； ｑ＝１及びＲ^xがスチリル、アニリドまたはアニリノカルボニルであるとき、 Ｒ⁵またはＲ⁶がアルキルである場合；または 薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはそのものからのプロドラッグ。 より好ましくは、Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立に、Ｈ、アリル、複素環、ヘテロアリー ル、第４級複素環及び第４級ヘテロアリールからなる基から選ばれ、 ここでいう前記のアリル、複素環、ヘテロアリール、第４級複素環及び第４級 ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエ ーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、 アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＳＲ¹³、Ｓ(Ｏ) Ｒ¹³、ＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｒ¹³、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＮＯ₂、ＣＯ₂ Ｒ¹³、シアン、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｏ ）ＯＭ、ＣＯＲ¹³、Ｐ(Ｏ)Ｒ¹³Ｒ¹⁴、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ａ^-、Ｐ(ＯＲ¹³)ＯＲ¹⁴、 Ｓ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-、及びＮ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-からなる基から独立に選ばれた１つまたは ２つ以上の置換基により置換することもでき、 ここでいう前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエ ーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、 アリールアルキルはさらに、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁷、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁷ 、ＳＯ₃Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、シアン、オキソ、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、シクロアルキル、 複素環、ヘテロアリール、アリールアルキル、第４級複 素環、第４級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ⁷Ｒ⁸、Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-及び Ｐ(Ｏ)(ＯＲ⁷)ＯＲ⁸からなる基から選ばれた１つまたは２つ以上の置換基によっ て置換することもできる。 さらに好ましくは、Ｒ⁵またはＲ⁶は下式をもつ： ―Ａｒ―（Ｒ^y）ｔ ここで： ｔは０から５の整数であり； Ａｒはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピル ロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、 キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピリミジニル、チアゾリリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベ ンゾイミダゾリルからなる基から選ばれ；及び １つまたはそれ以上のＲ^yは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、第４級複素環、第４級 ヘテロアリール、ＯＲ⁹、ＳＲ⁹、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹及びＳＯ₃Ｒ⁹からなる 基から選ばれ、 ここでいうアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、 複素環及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ ル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロ アリール、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＲ¹³ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³、ＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｒ¹³、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｎ Ｏ₂、ＣＯ₂Ｒ¹³、シアン、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³ Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ¹³、Ｐ（Ｏ）Ｒ¹³Ｒ¹⁴、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ａ^-、Ｐ（ ＯＲ¹³）ＯＲ¹⁴、Ｓ⁺Ｒ¹³Ｒ¹Ａ^-、及びＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-からなる基から独立に 選ばれた１つまたは２つ以上の置換基によって置換され、 ここでいう前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエ ーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールは ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁷、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁷、ＳＯ₃Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、 シアン、オキソ、ＣＯＲ⁷Ｒ⁸、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、アルキル、アルケニル、アル キニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、第４級複素環、 第４級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ⁷Ｒ⁸、Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-及び Ｐ(Ｏ)（ＯＲ⁷）ＯＲ⁸からなる基から選ばれた１つまたは２つ以上の置換基によ ってさらに置換されることができ、及び ここでいう前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエ ーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールは 、Ｏ、ＮＲ⁷、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-、Ｓ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁷Ａ^-、ＰＲ⁷、Ｐ（Ｏ）Ｒ⁷、Ｐ⁺ Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-またはフェニレンによって置換された１つまたは２つ以上の炭素をも つことができる。 最も好ましくは、Ｒ⁵またはＲ⁶は（II）式をもつ： 本発明はさらに、式（ＤＩ）、（ＤII）及び（ＤIII）から選ばれた化合物を 包含する。 ここでいうＲ¹⁹は、アルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、ポリ アルカンジイル、アルコキシジイル、ポリエーテルジイル、ポリアルコキシジイ ル、炭化水素、アミノ酸、ペプチド及びポリペプチドからなる基から選ばれ、こ こでいうアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、ポリアルカンジイ ル、アルコキシジイル、ポリエーテルジイル、ポリアルコキシジイル、炭化水素 、アミノ酸、ペプチド及びポリペプチドは、Ｏ、ＮＲ⁷、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸、Ｓ、ＳＯ₂ 、Ｓ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸、ＰＲ⁷、Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸、フェニレン、複素環、ヘテロアリール、第４ 級複素環、第４級ヘテロアリールまたはアリールによって置換された１つまたは ２つ以上の炭素原子をもつこともでき、 ここでいうアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、ポリアルカン ジイル、アルコキシジイル、ポリエーテルジイル、ポリアルコキシジイル、炭化 水素、アミノ酸、ペプチド及びポリペプチドは、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル 、複素環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ¹³、Ｎ Ｒ¹³Ｒ¹⁴、ＳＲ¹³、Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³、ＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｒ¹³、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＮＲ¹³ ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ¹³、シアン、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ¹³、Ｐ(Ｏ)Ｒ¹³Ｒ¹⁴、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ^{1 4} Ｒ¹⁵Ａ^-、Ｐ（ＯＲ¹³）ＯＲ¹⁴、Ｓ⁺Ｒ¹³Ｒ¹Ａ^-、及びＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-からな る基から独立に選ばれた１つまたは２つ以上の置換基によって置換することがで き、 ここでいうＲ¹⁹はさらに、Ｒ¹⁹が式ＤII及び式ＤIIIの化合物中のＲ²⁰、Ｒ²¹ またはＲ²²と、及び式ＤIIIの化合物中のＲ²³との結合による官能性の環を構成 する。各々のＲ²⁰、Ｒ²¹またはＲ²²及びＲ²³は、先に述べたベンゾチエピン部分 から成り、それは、回腸の胆汁酸輸送を阻害して治療的に有効である。この発明 は、また各々のＲ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²及びＲ²³が、次式に対応するベンゾチエピン部 分から成る式ＤＩ、式ＤII及び式ＤIIIから選ばれた化合物を包含する： または： ここでいうＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ^x、ｑ及びｎは前記 した式Ｉで定義したと同様であり、Ｒ⁵⁵は、共有結合またはアリーレンである。 式ＤＩＶの化合物において、式ＤII及び式ＤIIIのＲ²⁰、Ｒ²¹及びＲ²²及び式 ＤIIIのＲ²³の各々が、Ｒ¹⁵にその７−または８−位で結合していることが特に 好ましい。式ＤＩＶＡの化合物において、Ｒ⁵⁵がＲ¹⁹とｍ−またはｐ−炭素にお いて結合していることが特に好ましい。 式ＤＩが包含する例： 及び前述した二量体または多量体構造のいずれにおいても、本発明のベンゾチエピン 化合物は、単独または各種の組合せで使用できる。 本発明のいかなる化合物でも、Ｒ¹及びＲ²はエチル／ブチルまたはブチル／ブ チルであることが可能である。 回腸胆汁酸輸送阻害剤としての本発明における有用な他の化合物は付録Aに示さ れている。 別の観点において、本発明は、高脂質血症状態、例えばアテローム性硬化症、 のような、胆汁酸輸送阻害剤の必要を示す疾病または容態の予防または治療用医 薬組成物を提供する。そのような組成物は、血中の胆汁酸レベルを減少する、ま たは消化器系膜を通じて胆汁酸レベルを減少する、に有効な量の、上記に開示し た化合物のいずれかをの、単独または併用で用い、および医薬的に許容される担 体、賦形剤、または稀釈剤を含む。 更に別の観点において、本発明は、単位剤型または分割投与形態で有功量の本 発明の化合物を必要とする患者に投与することよりなる、胆汁酸輸送阻害剤の必 要を示す、ヒトを含む、哺乳類における疾病または容態の治療方法を提供する。 また更に別の観点において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する 。 また別の観点において、本発明は、高脂質障害の治療に有用な、回腸胆汁酸輸 送阻害剤の第１の量とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の第２の量、ここで該 第１および第２の量は共に該化合物の抗高脂質状態に有効な量を含む、の使用か らなう併用療法を提供する。 本発明において有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物は付録Bに示 される。 本発明の適応性の更なる範囲は以下に提供される詳細な説明から明らかになる であろう。しかしながら、以下の詳細な説明および実施例は、本発明の好適な実 施態様を示しているが、発明の精神や範囲内の種々の変更および変形は本詳細な 説明から当業者に明らかになるであろうから、単に例示のために与えたものであ る、ことが理解されるべきである。 発明の詳細な記述 以下の詳細な記載は、本発明を実施するにおいての当該業者のためになされる ものである。従って、この詳細な記載は、このなかで議論された具体的表現の変 性及び変形が、この創意ある発明の精神及び視点から離れることなく当該業者に よってなされるような、本発明を不当に制限するように解釈すべきではない。 このなかで述べられた各々の引用の内容は、これらの元来の引用のなかで述べ られた内容を含み、これらが全体としてここに組み込まれている。定義 読者が以下の詳細な記載を理解するのを援助するため、以下の定義が提供され る。 特に記載がなければ、“アルキル”、“アルケニル”、“アルキニル”は、本 発明において、アルキルについては炭素数が１〜２０の、アルケニル及びアルキ ニルについては炭素数が２〜２０の直鎖状または分岐状の炭化水素であり、例え ば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル、及びエテニ ル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニル、及びエチニル、プ ロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル及びその異性体を意味する 。 “アリール”は不飽和の単環または多環の環状炭素を意味し、置換または非置 換かに限定されないフェニル、ナフチルまたはアントラセニルを含む。 “複素環”は、１つまたは２つ以上の炭素原子が、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＯで置換 された飽和または不飽和の単環または多環の環状炭素を意味する。これは、例え ば、以下の構造を含む： ここでいうＺ、Ｚ’、Ｚ”またはＺ'''の１つは炭素ではなく、しかし二重結 合によって他のＺ原子と結合している場合、または他のＯまたはＳ原子と結合し ている場合は、ＯまたはＳではないとの条件付きで、Ｚ、Ｚ’、Ｚ”またはＺ'' 'はＣ、Ｓ、Ｐ、ＯまたはＮである。さらに、置換基は、各々がＣであるときの みＺ、Ｚ’、Ｚ”またはＺ'''に結合することが理解される。 用語“ヘテロアリール”は、不飽和の複素環である。 “複素環”または“ヘテロアリール”のいずれにおいても、該分子への結合の 位置は、ヘテロ原子かまたは環内のどこか他の場所である。 用語“第４級複素環”は、ヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰの１つま たは２つ以上が正に荷電している結合をもっている複素環を意味する。第４級複 素環の該分子へ結合の位置はヘテロ原子かどこか他の場所である。 “第４級ヘテロアリール”は、ヘテロ原子例えば、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰの１つ または２つ以上が正に荷電している結合をもっているヘテロアリールを意味する 。第４級ヘテロアリールの該分子への結合の位置はヘテロ原子かどこか他の場所 である。 用語“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはアイオド基を意味する 。 用語“ハロアルキル”は、１つまたは２つ以上のハロゲンが置換したアルキル を意味する。 用語“シクロアルキル”は、各々の環が３〜１０個の炭素原子を含み、環は１ つまたは２つ以上の二重結合または三重結合をもつことができる単環または多環 の環状炭素を意味する。 用語“ジイル”は、前記した部分が該分子と２つの結合点をもつジラジカル部 分を意味する。 用語“オキソ”は、二重結合した酸素を意味する。 用語“ポリアルキル”は、約２０、０００以下の、さらに好ましくは、約１０ 、０００以下の、最も好ましくは約５、０００以下の分子量をもつ分岐状のまた は直鎖状の炭化水素鎖を意味する。 用語“ポリエーテル”は、１つまたは２つ以上の炭素が酸素に置換され、ポリ エーテルが約２０、０００以下の、さらに好ましくは、約１０、０００以下の、 最も好ましくは約５、０００以下の分子量をもつポリアルキルを意味する。 用語“ポリアルコキシ”は、ポリアルコキシが約２０、０００以下の、さらに 好ましくは、約１０、０００以下の、最も好ましくは約５、０００以下の分子量 をもつアルキレンオキサイドのポリマーを意味する。 用語“シクロアルキリデン”は、環構造内の炭素が環構造内でない原子に二重 結合した単環または多環の環状炭素を意味する。 用語“炭水化物”は、多糖類の分子量が約２０、０００￥以下で、例えばヒド ロキシプロピルセルロースまたはキトサンを含む単糖類、二糖類、三糖類または 多糖類を意味する。 用語“ペプチド”は、約１００以下のアミノ酸単位を含むポリアミノ酸を意味 する。 用語“ポリペプチド”は、約１００から約１０００以下の、さらに好ましくは 、約１００から約７５０以下の、最も好ましくは約１００から約５００以下のア ミノ酸単位を含むポリアミノ酸を意味する。 用語“アルキルアンモニウムアルキル”は、ＮＨ₂基またはモノ−、ジ−、ト リ−置換したアミノ基を意味し、これらのいずれかが前記したアルキルが該分子 に結合したアルキルに結合している。 用語「活性化合物」は胆汁酸の輸送を阻害する本発明の化合物を意味する。 例えば「アルキルアリール」または「アリールアルキル」のように、組み合せ て使用されるとき、上記に挙げた個々の用語は、上記に示した意味を有する。 用語「胆汁酸輸送阻害剤」は哺乳類、例えばヒト、の腸から循環系に胆汁酸の 吸収を阻害することができる化合物を意味する。これは胆汁酸の糞便排泄を増加 する、同じくコレステロールおよびコレステロールエステルの血漿または血清濃 度を減少する、特に、ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールを減少する、ことを 包含する。胆汁酸輸送阻害による予防または治療から恩恵を受ける容態または疾 病は、例えば、アテローム性硬化症のような高脂質血症状態を包含する。 慣用句「併用療法」は高脂質血症状態、例えばアテローム性硬化症および高コ レステロール血症の治療に回腸胆汁酸輸送阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ ーゼ阻害剤の投与を云う。そのような投与は、これら阻害剤を実質的に同時状態 、例えば有効成分の一定量を有する単一のカプセルで、またはそれぞれの阻害剤 薬につき複数の別々のカプセルで、の共投与を包含する。加えるに、そのような 投与は、また、連続した方法でそれぞれの阻害剤を使用することを包含する。い ずれの場合においても、本治療方法は高脂質血症状態の治療するのに複合薬剤の 有益な効果をもたらす。 慣用句「治療的に効果のある」は、併用療法において阻害剤の併用量を限定す ることを意図している。この併用量は高脂質血症状態を減少するまたは除去する 最終目的を達成する。化合物 本発明の化合物は、少なくとも２つの非対称の炭素原子をもち、それ故純粋な または混和材料において、ジアステレオマ及びエナンチオマのようなラセミ体及 び立体異性体を含む。そのような立体異性体は、エナンチオマの出発物質の反応 、または本発明の化合物の異性体分離による通常の技術を用いることにより調製 される。 異性体は、二重結合をはさんでシス異性体またはトランス異性体のような幾何 異性体を含むこともある。 本発明の化合物はまた、互換異性体をも含む。 以前に議論したように本発明の化合物は、それらの塩、溶媒和物及びプロドラ ッグを含む。化合物合成 発明化合物の調製に使用する出発物質は、公知の、または熟練者に知られた通 常の方法、あるいは明細書で述べたプロセスに類似の手法で調製できる。 一般に、本発明の化合物は次に述べる操作により調製できる。 例えば、図１に示すように、アルデヒドIIとホルムアルデヒド及び水酸化ナト リウムの反応によりヒドロキシアルデヒドIIIを生成する。IIIは塩化メタンスル フォニル及びトリエチレンアミンによるChem．Ber．９８、７２８−７３４（１ ９６５）記載と同様の方法でメシラートＩＶに変換される。メシラートＩＶとＷ Ｏ９３／１６０５５に述べられた方法で調製されたチオフェノールＶの反応は、 トリエチルアミンの存在下でケト−アルデヒドＶＩを生成する。エチレングリコ ールジメチルエーテル（ＤＭＥ）還流下で亜鉛と三塩化チタンから調製した試薬 により環化して、Ｒ¹とＲ²が非等価体のとき、２、３−ジヒドロベンゾチエピン ＶII及びベンゾチエピン−（５Ｈ）−４−オンＶIIIの２つのラセミ立体異性体 の混合物を得る。ＶIIを３当量のｍ−クロロ−過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で酸化 すると異性化スルホン−エポキサイドＩＸを得る。ＩＸを、炭素上のパラジウム を触媒として、水素添加すれば、Ｒ¹とＲ²が非等価体のとき、４−ヒドロキシ− ２、３、４、５−テトラヒドロベンゾチエピン−１、１−ジオキサイドＸの４つ のラセミ立体異性体、及び２、３、４、５−テトラヒドロベンゾチエピン− １、１−ジオキシドＸＩの２つのラセミ立体異性体の混合物が生成する。 本発明の光学活性化合物は、光学活性出発物質IIIを用いても、あるいは、化 合物Ｘを、J．Org．Chem．，３９、３９０４（１９７４），同、４２，２７８１ （１９７７），及び同、４４，４８９１（１９７９）に記載された文献でよく知 られている光学的分割剤によって分割することにより、調製することができる。Ｒ²がＨであるケト−アルデヒドＶＩはチオフェノールＶと２−置換体アクロレ インの反応により調製することができる。ベンゾチエピン−（５Ｈ）−４−オンＶIIIは、ＭＣＰＢＡで酸化すると、ベン ゾチエピン−（５Ｈ）−４−オン−１、１−ジオキシドＸIIが生成し、これをナ トリウムボハイドライドで還元すると、Ｘの４つのラセミ化立体異性体を得る。 ベンゾチエピン環の反対側にＯＨ基及びＲ₅をもつＸ、Ｘａ及びＸｂの２つの立 体異性体は、相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下で塩化メチレン中で、４０〜５０ ％水酸化ナトリウムとの反応により、ベンゾチエピン環と同じ側にＯＨ基及びＲ⁵ をもつＸ、Ｘｃ及びＸｄの２つの立体異性体に変換する。転移は、ＴＨＦ中で 、カリウムｔ−ブトキシドによっても実行できる。Ｒ⁵がＯＲ，ＮＲＲ’又はＳ（Ｏ）_aＲ及びＲ⁴がヒドロキシ基である本発明の化 合物は，塩基の存在下で，Ｒ⁵が水素であるエポキシドＩＸとチオール，アルコ ール又はアミンの反応により調製できる。 本発明のＸｃとＸｄを得る他のルートを図２に示す。化合物ＶＩを２当量のｍ− クロロ過安息香酸で酸化して化合物ＸIIIとする。炭素上の白金を用いた，化合 物ＶIIIの水素化分解により化合物ＸＩＶが得られ，同化合物ＸＩＶは，相転移 条件下でカリウムｔ−ブトキシド又は水酸化ナトリウムにより環化でき，Ｘｃと Ｘｄの混合物となる。ＸｃとＸｄの分離はＨＰＬＣ又は分別結晶化により達成で きる。 本発明で使用されるチオフェノールＸIIIとＶは図３に従っても調製できる。J． Chem．Soc．，２４３１−２４３２（１９５８）中の手順に従い，非極性溶媒中 で，アリールメチルクロリドを用いてフェノールＸＶをアルキル化することによ りｏ−置換フェノールＸＶＩが得られる。J．Org．Chem．，３１，３９８０（１ ９６６）に記載された手順に従い，フェノールＸＶＩをチオカルバメートＸＶII を介してチオフェノールＸＶIIIに変換できる。フェノールＸＶＩを最初にジメ チルチオカルバモイルクロリド及びトリエチルアミンと反応させてチオカルバメ ートＸＶIIとし，２００〜３００℃での熱再配置後，水酸化ナトリウムで加水分 解させ，チオフェノールＸＶIIIを得る。同様に，チオフェノールＶは２−アシ ルフェノールＸＩＸからチオカルバメートＸＸ中間体を介しても調製できる。 図４にチオフェノールＸＶIIIを出発物質としてベンゾチエピン−１，１−ジ オキシドＸｃとＸｄを得る他のルートを示す。化合物ＸＶIIIとメシレートＩＶ を反応させスルフィド−アルデヒドＸＸＩが得られる。ＸＸＩを２当量のＭＣＰ ＢＡで酸化するとスルホン−アルデヒドＸＩＶが得られ，次いでカリウムｔ−ブ トキシドを用いて環化してＸｃとＸｄの混合物を得る。カリウムｔ−ブトキシド によるスルフィド−アルデヒドの環化によっても，ベンゾチエピンＸＸIIｃとＸ ＸIIｄの混合物が得られる。 本発明のアミン−及びヒドロキシルアミン含有化合物の例は，図５と図６に示 される様にして調製できる。２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンは，トリエ チルシランとトリフルオロメタンスルホン酸により２−クロロ−５−ニトロジフ ェニルメタン３２に還元される。３２とリチウムスルフィドの反応，次いで得ら れたスルフィドとメシレートＩＶの反応により，スルフィド−アルデヒドＸＸII Iが得られる。２当量のＭＣＰＢＡによるＸＸIIIの酸化によりスルホン−アルデ ヒドＸＸＩＶが得られ，次いで水素化還元によりヒドロキシルアミンＸＸＶが得 られる。ヒドロキシルアミンＸＸＶをジ−ｔ−ブチルジカルボナートで保護する ことにより，Ｎ，Ｏ−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミノ誘 導体ＸＸＶＩが得られる。ＸＸＶＩをカリウムｔ−ブトキシドで環化し，ｔ−ブ トキシカルボニル保護基を外すと，ヒドロキシルアミノ誘導体ＸＸＶIIｃとＸＸ ＶIIｄの混合物が得られる。第一級アミンＸＸＸIIIｃとＸＸＸIIIｄの誘導体は ，ＸＸＩＶ又はＸＸＶIIｃ及びＸＸＶIIｄを更に水素化しても得られる。 図６において，スルホン−アルデヒドＸＸＶの水素還元，次いで，得られたアミ ノ誘導体を同一反応器中，炭素上の白金触媒作用により，水素及びアルデヒド還 元アルキル化して置換アミン誘導体ＸＸＶIIIを得る。ＸＸＶIIIをカリウムｔ− ブトキシドで環化し，本発明のＸＸＩＸｃとＸＸＩＸｄの置換アミノ誘導体混合 物を得る。 図７は，ベンゾチエピンの５−位置のアリール環への置換基導入方法の一つを 示す。水銀（II）トリフレートの触媒作用により，５−フェニル誘導体ＸＸＸの よう素によるよう素化の結果よう素誘導体ＸＸＸＩが得られ次いで，アルコール 中，白金触媒を用いたカルボニル化によりカルボン酸エステルＸＸＸIIを得る。 カルボン酸エステルの加水分解と，得られた酸から酸誘導体への誘導は公知技術 である。前記記述内で使用された略号は次の意味を有する： ＴＨＦ---テトラヒドロフラン ＰＴＣ---相転移触媒 Aliquart ３３６---メチルトリカプリリルアンモニウムクロリド ＭＣＰＢＡ---ｍ−クロロ過安息香酸 Celite---珪藻土ろ過助剤の一ブランド ＤＭＦ---ジメチルホルムアルデヒド ＤＭＥ---エチレングリコールジメチルエーテル ＢＯＣ---ｔ−ブトキシカルボニル基 Ｒ¹とＲ²は，置換及び非置換Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルの中から選ばれ，その置換基 （１個又は複数）はアルキルカルボニル，アルコキシ，ヒドロキシ及び，エーテ ル結合を介してＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルに結合した窒素含有複素環から選択する。３- 炭素への置換基には，エチル，ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，ｎ−ペンチル，イソ ブチル，イソプロピル，−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）Ｃ₂Ｈ₅，−ＣＨ₂ＯＣ₂Ｈ₅及び−ＣＨ₂ Ｏ−（４−ピコリン）が含まれる。エチル，ｎ−プロピル，ｎ−ブチル及びイ ソブチルが好ましい。特に好ましい本発明の化合物は，化合物が３−炭素位置で アキラルであるように，置換基Ｒ¹とＲ²が，例えばｎ−ブチル／ｎ−ブチルのよ うに等しいことでである。３−炭素での光学異性の除去により，理想的な胆汁酸 輸送阻害剤として使用する場合の化合物の選択，合成，分離及び品質管理が簡単 になる。３−位置にキラル炭素及びアキラル炭素持つ両化合物におけるベンゾ環 上の置換基（Ｒ^x）には以下のものが含まれる：水素，アリール，アルキル，ヒ ドロキシ，ハロ，アルコキシ，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキル スルホニル，アルキルスルホニル，ハロアルキル，ハロアルコキシ，（Ｎ）−ヒ ドロキシカルボニルアルキルアミン，ハロアルキルチオ，ハロアルキルスルフィ ニル，ハロアルキルスルホニル，アミノ，Ｎ−アルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジアル キルアミノ，（Ｎ）−アルコキシカルバモイル，（Ｎ）−アリーロキシカルバモ イル，（Ｎ）−アラールキロキシカルバモイル，トリアルキルアンモニウム（特 にハライド対イオンを伴う），（Ｎ）−アミド，（Ｎ）−アルキルアミド，−Ｎ −アルキルアミド，−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド，（Ｎ）−ハロアルキルアミド ，（Ｎ）−スルホンアミド，（Ｎ）−アルキルスルホンアミド，（Ｎ）−ハロア ルキルスルホンアミド，カルボキシアルキルアミノ，トリアルキル−アンモニウ ム塩，（Ｎ）−カルバミン酸，アルキル又はベンジルエステル，Ｎ−アシルアミ ン，ヒドロキシルアミン，ハロアシルアミン，炭水化物，アルキル置換基の１個 以上がカルボン酸叉はヒドロキシ置換基を持つトリアルキルアンモニウムとチオ フェンの塩，第四級アンモニウム塩置換基を持つアルキレンブリッジ，−［Ｏ（ ＣＨ₂）_w］_x−Ｘ（ｘは２〜１２，ｗは２叉は３，Ｘはハロ叉は第四級アンモニ ウム塩）及び（Ｎ）−窒素含有複素環（必要に応じ複素環中の窒 素は第四級化できる）。Ｒ^xを構成する好ましい基には以下のものが含まれる： メチル，エチル，イソプロピル，ｔ−ブチル，ヒドロキシ，メトキシ，エトキシ ，イソプロポキシ，メチルチオ，ヨード，ブロモ，フルオロ，メチルスルフィニ ル，メチルスルホニル，エチルチオ，アミノ，ヒドロキシルアミン，Ｎ−メチル アミノ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ，（Ｎ）−ベンジロ キシカルバモイル，トリメチルアンモニウム，Ａ^-，−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ₃，− ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ₅Ｈ₁₁，−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ₆Ｈ₁₃，カルボキシエチルアミノ， （Ｎ）−モルホリニル，（Ｎ）−アゼチジニル，（Ｎ）−Ｎ−メチルアゼチジニ ウム Ａ^-，（Ｎ）−ピロリジニル，ピロリル，（Ｎ）−Ｎ−メチルピリジニウ ム Ａ^-，（Ｎ）−Ｎ−メチルモルホリニウム Ａ^-，Ｎ−Ｎ’−メチルピペラジ ニル，（Ｎ）−ブロモメチルアミド，（Ｎ）−Ｎ−ヘキシルアミノ，チオフェン ，−Ｎ⁺（ＣＨ₃）₂ＣＯ₂Ｈ Ｉ^-，-ＮＣＨ₃ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ，（Ｎ）−Ｎ’−ジメ チルピペラジニウム Ｉ^-，（Ｎ）−ｔ−ブチロキシカルバモイル，（Ｎ）−メ チルスルホンアミド，（Ｎ）Ｎ’−メチルピロリジニウム及び−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂ ）₃Ｉ。ここでＡ^-は薬剤として受容できるアニオン）。ベンゾ環は６−７−又は ８−位置にモノ置換され，又は７−と８位置にジ置換され得る。更に，６，７， ８−トリアルコキシ化合物，例えば６，７，８−トリメトキシ化合物も含まれる 。ベンゾ環の６，７，８及び／又は９−位置に，例えばグアニジニル，シクロア ルキル，炭水化物（例えば炭素数５又は６の単糖類），ペプチド及び，ポリ（オ キシアルキレン）結合を介して環に結合した第四級アンモニウム塩，例えば−（ ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_x−Ｎ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵ Ａ^-（ここで，ｘは２〜１０）など種々の 他の置換基も好適に存在し得る。以下の表１に示すのが例示化合物である。置換基“（Ｎ）”の表示は，窒素含有置換基が窒素原子を介して環構造と結合し ていることを表す。 同様に，２−チオフェンはチオフェン環の２の位置での結合を表す。他の複素環 置換基 についても同様の規定が使用される。 略号と定義 ＮＨ−ＣＢＺは−ＨＮＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ₂Ｐｈと定義される。 本発明の更なる化合物において，Ｒ⁵とＲ⁶は水素と，環−炭素が置換又は非置 換された次の物から独立に選ばれる：アリール，チオフェン，ピリジン，ピロー ル，チアゾール，イミダゾール，ピラゾール，ピリミジン，モルホリン，Ｎ−ア ルキルピリジニウム，Ｎ−アルキルピペラジニウム，Ｎ−アルキルモルホリニウ ム又はフラン。ここで置換基（１個又は複数）は次の中から選ばれる：ハロ，ヒ ドロキシル，チオハロアルキル，アルコキシ，アミノ，Ｎ−アルキルアミノ，Ｎ ，Ｎ−ジアルキルアミノ，第四級アンモニウム塩，第四級アンモニウム塩置換基 を持つＣ１〜Ｃ４のアルキレンブリッジ，アルコキシカルボニル，アリーロキシ カルボニル，アルコキシカルボニロキシ，アリールシカルボニロキシ，（Ｏ，Ｏ ）−ジオキシアルキレン及び−［Ｏ（ＣＨ₂）_w］_x−Ｘ（ここで，ｘは２〜１２ ，ｗは２又は３及びＸはハロ又は第四級アンモニウム塩，チオフェン，ピリジン ，ピロール，チアゾール，イミダゾール，ピラゾール又はフランから成る）。Ｒ⁵ 又はＲ⁶のアリール基は好ましくはフェニル，フェニレン又はベンゼントリイル ，つまり，非置換，モノ置換又はジ置換基である。Ｒ⁵又はＲ⁶のアリール環上の 置換基を構成するものには次の腫がある：フルオロ，クロロ，ブロモ，メトキシ ，エトキシ，イソプロポキシ，トリメチルアンモニウム（好ましくはヨード又は クロライド対イオンを持つ），メトキシカルボニル，エキシカルボニル，ホルミ ル，アセチル，プロパノイル，（Ｎ）−ヘキシルジメチルアンモニウム，ヘキシ レントリメチルアンモニウム，ヨウ化トリ（オキシエチレン）及びヨウ化テトラ （オキシエチレン）トリメチルアンモニウムで，これら置換基の位置はアリール 環のｐ−，ｍ−又はその両方である。フェニレン，ベンゼントリイル又は他の芳 香環上の他の置換基には，３，４−ジオキシメチレン（５−員環）及び３，４− ジオキシエチレン（６−員環）が含まれる。望ましい理想的な胆汁酸輸送阻害性 を有する叉は有し得る化合物の中には，Ｒ⁵又はＲ⁶が次の中から選ばれるものが ある：フェニル，ｐ−フルオロフェニル，ｍ−フルオロフェニル，ｐ−ヒドロキ シフェニル，ｍ−ヒドロキシフェニル，ｐ−メトキシフェニル，ｍ−メトキシフ ェニル，ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメトキシアミノフェニル，ｍ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ フェニル，Ｉ^-ｐ−（ＣＨ₃）₃−Ｎ⁺−フェニル，Ｉ^-ｍ−（ＣＨ₃）₃−Ｎ⁺−フェ ニル，Ｉ^-ｍ−（ＣＨ₃）₃−Ｎ⁺−ＣＨ₂ＣＨ₂−(ＯＣＨ₂ＣＨ₂)₂ −Ｏ−フェニル，Ｉ^-ｐ−（ＣＨ₃）₃−Ｎ⁺−ＣＨ₂ＣＨ₂−(ＯＣＨ₂ＣＨ₂)₂−Ｏ −フェニル，Ｉ^-ｍ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジニウム）−（Ｎ⁺）−ＣＨ₂− （ＯＣＨ₂ＣＨ₂）₂−Ｏ−フェニル，３−メトキシ−４−フルオロフェニル，ト リエニル−２−イル，５−クロロチエニル−２−イル，３，４−ジフルオロフェ ニル，Ｉ^-ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジニウム）−（Ｎ⁺）−ＣＨ₂−（ＯＣ Ｈ₂ＣＨ₂）₂−Ｏ−フェニル，３−フルオロ−４−メトキシフェニル，４−ピリ ジニル，２−ピリジニル，３−ピリジニル，Ｎ−メチル−４−ピリジニウム，Ｉ^- Ｎ−メチル−３−ピリジニウム，３，４−ジオキシメチレンフェニル，３，４ −ジオキシエチレンフェニル及びｐ−メトキシカルボニルフェニル。好ましい化 合物には，上記各好ましいＲ⁵置換基と，表１に示されたＲ^x置換基を組合わせて 持つ，３−エチル３−ブチル及び３−ブチル３−ブチル化合物が含まれる。Ｒ⁵ とＲ⁶の一方のみが水素であることが特に好ましい。 特に好ましいのは，Ｒ⁴とＲ⁶が水素，Ｒ³とＲ⁵が水素以外であり，Ｒ³とＲ⁵が 分子面に対して同じ方向に配向，つまり，両者共α−又はβ立体配座をとること である。更に好ましいのは，Ｒ²がブチル，Ｒ¹がエチルの場合，Ｒ¹が，Ｒ³とＲ⁵ の様に，分子面に対して同じ配向をとることである。 表１ＡはＲ¹／Ｒ²，Ｒ³／Ｒ⁴及びＲ⁵の種のリストである。 本発明の更に好ましい化合物は，上記の様に官能基結合を介してコア部と共有結 合した，２個以上の薬剤的に活性なベンゾチエピン構造を持つコア構造から成る 。その様な活性ベンゾチエピン構造は好ましくは次の式の化合物から成る：叉は： ここで，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｘ，ｑ及びｎは先に定義さ れた通りであり，Ｒ⁵⁵は共有結合叉はアリーレンである。 コア部は，アルカンジイル，アルケンジイル，アルキンジイル，ポリアルカン ジイル，アルコキシジイル，ポリエーテルジイル，ポリアルコキシジイル，炭水 化物，アミノ酸，ペプチド及びポリペプチドから成る。ここで，アルカンジイル ，アルケンジイル，アルキンジイル，ポリアルカンジイル，アルコキシジイル， ポリエーテルジイル，ポリアルコキシジイル，炭水化物，アミノ酸，ペプチド及 びポリペプチドは必要であれば，Ｏ，ＮＲ⁷，Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂，Ｓ⁺ Ｒ⁷Ｒ⁸，ＰＲ⁷，Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸，フェニレン，複素環，第四級複素環又はアリールで 置換された１個以上の炭素を持つことができる； ここで，アルカンジイル，アルケンジイル，アルキンジイル，ポリアルカンジ イル，アルコキシジイル，ポリエーテルジイル，ポリアルコキシジイル，炭水化 物，アミノ酸，ペプチド及びポリペプチドは，アルキル，アルケニル，アルキニ ル，ポリアルキル，ポリエーテル，アリール，ハロアルキル，シクロアルキル， 複素環，アリールアルキル，ハロゲン，ｏｘｏ，ＯＲ¹³，ＮＲ¹³Ｒ¹⁴，ＳＲ¹³， Ｓ(Ｏ)Ｒ¹³，ＳＯ₂Ｒ¹³，ＳＯ₃Ｒ¹³，ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴，ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵，ＮＯ₂ ，ＣＯ₂Ｒ¹³，ＣＮ，ＯＭ，ＳＯ₂ＯＭ， ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴，Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴，Ｃ（Ｏ）ＯＭ，ＣＯＲ¹³，Ｐ（Ｏ）Ｒ^{1 3} Ｒ¹⁴，Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ａ^-，Ｐ（ＯＲ¹³，ＯＲ¹⁴，Ｓ⁺（ＯＲ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-及びＮ⁺ Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-から独立に選ばれた１つ以上の置換基で置換できる； ここで，アルキル，アルケニル，アルキニル，ポリアルキル，ポリエーテル， アリール，ハロアルキル，シクロアルキル及び複素環は，ＯＲ⁷，ＮＲ⁷Ｒ⁸，Ｓ Ｒ⁷，Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷，ＳＯ₂Ｒ⁷，ＳＯ₃Ｒ⁷，ＣＯ₂Ｒ⁷，ＣＮ，ｏｘｏ，ＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁸，Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-，アルキル，アルケニル，アルキニル，アリール，シクロ アルキル，複素環，アリールアルキル，第四級複素環，第四級複素環アリール， Ｐ（Ｏ）Ｒ⁷Ｒ⁸，Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ⁷）ＯＲ⁸から独立に選ばれた １つ以上の置換基で更に置換できる；及び ここで，アルキル，アルケニル，アルキニル，ポリアルキル，ポリエーテル， アリール，ハロアルキル，シクロアルキル及び複素環は，必要であれば，Ｏ，Ｎ Ｒ⁷，Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂，Ｓ⁺Ｒ⁷Ａ^-，ＰＲ⁷，Ｐ（Ｏ）Ｒ⁷，Ｐ⁺Ｒ⁷ Ｒ⁸Ａ^-又はフェニレンで置換された１個以上の炭素を持つことができる。 コア部の典型例は次のものを含む： ここで，Ｒ²⁵はＣとＮから成る基から選ばれ，Ｒ²⁶とＲ²⁷は以下の基から独立 に選ばれる： ここで，Ｒ²⁶，Ｒ²⁹，Ｒ³⁰及びはＲ³¹はアルキル，アルケニル，アルキルアリ ール，アリール，アリールアルキル，シクロアルキル，複素環及び複素環アルキ ルから独立に選ばれる。 Ａ^-は薬剤として受容できるアニオンで，ｋ＝１〜１０である。 式ＤＩＶの化合物，式DIIとDIII中のＲ²⁰，Ｒ²¹，Ｒ²²及び式DIII中のＲ²³は ，それらの６−，７−，８−又は９−位置のどこかででＲ¹⁹と結合できる。式Ｄ ＩＶＡの化合物では，Ｒ⁵⁵がそれらのｍ−又はｐ−位置でＲ¹⁹とで結合したフェ ニレン部から成ることが好ましい。 他の実施例として，コア部骨格，Ｒ¹⁹，は式DIIとDIIIで論じられた様に４個 以上の側鎖活性ベンゾチエピン単位，つまり上記で論じられた通りＲ²⁰，Ｒ²¹， Ｒ²²及びＲ²³，で，コア部骨格内の多官能基を介して複数置換できる。コア部骨 格単位，Ｒ¹⁹，は単独コア部単位，そのマルチマー及びここで論じた異なるコア 部単位の複数の混合物つまり，単独又は組合せから成る。個々のコア部骨格単位 の数は，約１〜約１００，好ましくは約１〜約８０，より好ましくは約１〜約５ ０，更により好ましくは約１〜約２５の範囲である。単独コア部骨格 単位内の類似又は異なる側鎖活性 ベンゾチエピン単位の結合点数は，約１〜約１００，好ましくは約１〜約８０ ，より好ましくは約１〜約５０，更により好ましくは約１〜約２５の範囲である 。その様な結合点は，Ｒ¹⁹の定義に含まれるいかなる基中のＣ，Ｓ，Ｏ，Ｎ又は Ｐへの結合を含む。 Ｒ²⁰，Ｒ²¹，Ｒ²²及び／又はＲ²³から成る更に好ましいベンゾチエピン部は， 上記式Ｉで概略示された好ましい構造にあてはまる。各ベンゾチエピン部の３− 炭素はアキラルでも良くかつ，置換基Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ^xは，上記 に論じられた好ましい基及び置換基の組合せから選ばれる。コア構造は例えば， ポリ（オキシアルキレン）叉はオリゴ（オキシアルキレン），特にポリ−叉はオ リゴ（オキイシエチレン）叉はポリ−又はオリゴ（オキシプロピレン）から成る 。投与量、剤型、および投与経路 本発明の回腸胆汁酸輸送阻害化合物は、体内、例えば哺乳類、例えばヒト、の 回腸内において、これら化合物がそれらの作用部位で接触を起こすような、いか なる手段、好ましくは経口、によって高脂質血症疾病または状態の予防および治 療のために、投与することができる。 上記の状態の予防または治療のために、本発明の化合物は化合物それ自体とし て使用することができる。 医薬として許容される塩は、親化合物に比べてより大きな水溶性のゆえに、医 学的応用に特に適している。そのような塩は医薬として許容される陽イオンまた は陰イオンを明確に有していなければならない。本発明の化合物の適当な医薬と して許容される酸付加塩は可能な場合、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン 酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸、および硫酸、もしくは有機酸、例えば酢酸 、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グ ルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、 リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、および トリフルオロ酢酸、から誘導されたものを含む。塩化物塩が特に医学目的に好ま しい。適当な医薬として許容される塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、 例 えばナトリウムおよびカリウム塩、ならびにアルカリ土金属塩、例えばマグネシ ウムおよびカルシウム塩を含む。 本発明におけるＡ^-の定義の陰イオンは、勿論、医薬として許容され得ること を要し、そして上記から選択される。 本発明の化合物は医薬組成物の形で許容される担体と共に提示される。担体は 、勿論、組成物のその他の添加物と互換性をある程度まで許容されねばならず、 そして受容者に有害でないものでなければならない。担体は固体または液体、ま たはその両方、であることができ、好ましくは一回投与組成物、例えば、有効成 分の０．０５重量％から９５重量％を含み得る錠剤、として化合物と共に製剤化 される。その他の薬理学的活性物質もまた、本発明の他の化合物を含めて、提示 することができる。本発明の医薬組成物は、本質的には、成分を混合することか らなる、薬剤学の公知の技術のいずれかにより調製することができる。 これらの化合物は、個々の治療用化合物としてまたは治療用化合物の併用とし てのいずれかの医薬に関連して使用に適応されるいずれかの通常の手段により投 与することができる。 所望の生物学的効果を達成するに必要な化合物の量は、勿論、選択された特定 化合物、所定の用法、投与形態、および受容者の臨床状態による。 一般的に、一日投与量は、約０．３から約１００mg／kg体重／日、好ましくは 約１mgから約５０mg／kg体重／日、より好ましくは約３から約１０mg／kg体重／ 日、の範囲であり得る。この総一日投与量は、単回投与で、または適当な多回分 割投与により、患者に投与することができる。この分割投与は一日当り２ないし ６回投与することができる。投与は望ましい結果を得るのに効果的な徐放性形態 とすることもできる。 錠剤またはカプセルのような、経口投与単位投与製剤は、例えば、ベンゾチエ ピン化合物の約０．１から約１００mg、好ましくは化合物の約１ないし約７５mg 、より好ましくは化合物の約１０から約５０mgを含有することができる。医薬と して許容される塩の場合は、上記に示した重量は塩から誘導されるベンゾチエピ ンイオンの重量を参考にする。 本発明の回腸胆汁酸輸送阻害剤の経口送達は、公知の技術として、いくつかの 機構のにより消化管に薬物の遅延または徐放送達をもたらすような製剤を含む。 これらは、それらには限定されないが、小腸のpHの変化に基いた投与剤型からpH 感受性放出、錠剤またはカプセルの遅延崩壊、製剤の物理的性質に基く胃中での 滞留、腸管の粘膜層への投与剤型の生体接着、または剤型から活性薬物の酵素的 放出、を含む。所望の効果は、活性薬物分子が投与剤型の操作によって活性部位 （回腸）に配送される間にわたり時間を延長することである。それゆえ、腸溶性 および腸溶性制御放出製剤は本発明の範囲内である。適当な腸溶性コーチングは 酢酸セルロースフタレート酢酸ポリビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースフタレートならびにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステ ルを含む。 静脈投与するとき、例えば、投与量は約０．１mg／kg体重から約１．０mg／kg 体重の範囲、好ましくは約０．２５mg／kg体重から約０．７５mg／kg体重、より 好ましくは約０．４mg／kg体重から約０．６mg／kg体重の範囲であり得る。この 投与量は、約１０ng／kg体重／分から約１００ng／kg体重／分の注入として簡便 に投与することができる。この目的のために適した注入液は、例えば、約０．１ ngから約１０mg、好ましくは約１ngから約１０mg／mlを含有することができる。 単回投与は、例えば、本発明の化合物の約１mgから約１０ｇを含有することがで きる。それゆえ、注射用アンプルは、例えば、約１mgから約１００mgを含有する ことができる。 本発明による医薬組成物は、与えられた症状において最も適した経路は治療さ れる容態の性質および重症度ならびに使用される特定の化合物の性質によるので あるが、経口、直腸、局所、バッカル（例えば舌下）、および非経口（例えば皮 下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与、を含む。多くの場合において、好まし い投与経路は経口である。 経口投与に適した医薬組成物は、別々の単位、例えばカプセル、カシェ剤、ト ローチ、あるいは錠剤で、それぞれ少なくとも一つ本発明の化合物の前以て定め られた量を、粉末または顆粒として；水性または非水性液の溶液または懸濁液と して；あるいは水中油または油中水エマルジョンとして、含有する。指示したよ うに、そのような組成物は、活性化合物および担体（一ないしそれ以上の付属添 加物を構成し得る）が会合する工程を含む薬剤学の適当な方法により調製するこ とができる。一般的に、組成物は組成物は、活性化合物を液体または細かく分割 した固体担体、または両者、を均一かつ緊密に混合し、そして、もし必要なら、 製品を成形することによって調製することができる。例えば、錠剤は化合物の粉 末または顆粒、所望により一またはそれ以上の付録添加物と共に、を圧縮または 成形により調製することができる。圧縮錠剤は、適当な機械で、所望により結合 剤、滑沢剤、不活性稀釈剤および／または界面活性／分散剤と混合した粉末また は顆粒のような、自由に流通する形の化合物を圧縮することにより調製される。 湿製錠剤は、適当な機械で、不活性液体稀釈剤で湿らせた粉末化合物を成形する ことにより製造することができる。 口腔剤（舌下）投与に適した医薬組成物は、着香基剤、通常しょ糖、およびア ラビアゴムまたはトラガカント中に本発明の化合物を含むトローチ（lozenges） 、あるいはゼラチンおよびグリセリンまたはしょ糖およびアラビアゴムのような 不活性基剤中の化合物を含むトローチ（pastilles）を含む。 非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の滅菌水性製剤を都合よく 含む。これらの製剤は、投与は皮下、筋肉内、または皮内注射により効果を発揮 することができるが、好ましくは静脈内に投与される。そのような製剤は、化合 物を水と混合し、そして得られた溶液を滅菌し、血液に等張化することにより都 合よく調製される。本発明による注射用組成物は、一般にここに開示された化合 物の０．１から５％ｗ／ｗを含む。 直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは単回投与坐剤として提示される。 これらは本発明の化合物を一ないしそれ以上の通常の固体担体、例えば、ココア バター、を混合し、そして選られた混合物を成形することにより調製することが できる。 皮膚に局所適用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローショ ン、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾル、あるいはオイルの形をとる。使用 され得る担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、お よびこれらの二ないしそれ以上の併用を包含する。活性化合物は一般に組成物の ０．５から２％、を０．１から１５％ｗ／ｗの濃度で存在する。 経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、長時間受容者の 皮膚に密接に接触して残留するに適応した不連続パッチとして提示することがで きる。そのようなパッチは、本発明の化合物を、所望により緩衝化した、水溶液 を、粘着剤中に溶解および／または分散して、あるいはポリマー中に分散して、 適切に含有する。活性化合物の適当な濃度は、約１％ないし３５％、好ましくは 約３％ないし１５％である。一つの特別な可能性として、化合物は電気輸送また はイオン輸送により、例えばPharmaceutical Research，３（６），３１８（１ ９８６）に記載されているように、パッチから送達することができる。 いずれの場合においても、投与される単回投与剤型を製造するために担体物質 と結合することができる有効成分の量は治療されている宿主および特異的投与形 態によって変化する。 上記に示した、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒を含む、経口投与用 固体剤型は、少なくとも、しょ糖、乳糖、または澱粉のような、一つの不活性稀 釈剤と混合した、一ないしそれ以上の本発明の化合物を含む。そのような剤型は 、また、通常の実施におけるように、上記の不活性稀釈剤以外の添加物、例えば ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、を含む。カプセル、錠剤、および丸 剤の場合、剤型は緩衝化剤を含む。錠剤および丸剤は更に腸溶性コーチングで調 製することができる。 経口投与用液体剤型は、水のような通常技術上使用される不活性稀釈剤を含有 する医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリ キシル剤を含むことができる。そのような組成物は、また、湿潤剤、懸濁化剤お よび分散剤、ならびに甘味剤、芳香剤、および着香剤のような、佐剤を含む。 注射製剤、例えば、滅菌注射用水性または油脂性懸濁液は、適当な分散または 沈降剤および懸濁剤を使用して公知の方法により製剤化される。滅菌注射製剤は 、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性で非経口的に許容さ れる稀釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液でもある。使用されるベヒ クルおよび溶媒で許容されるものは、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウ ム溶液である。更に、滅菌、一定のオイルが溶媒または懸濁媒体として通常使用 される。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセライドを含む、いずれ の ブランドの一定のオイル（fixed oil）が使用される。更に、オレイン酸のよう な脂肪酸は注射製剤における用途が見出された。 医薬として許容される担体は、前述およびその他の全てを包含する。 併用療法において、回腸胆汁酸輸送阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ 阻害剤の投与は、別々の製剤で連続的に行われるか、または単一の製剤または別 々の製剤で同時投与により達成される。投与は経口経路、または静脈内、筋肉内 、または皮下注射により達成される。製剤は、丸塊の形態で、または水性もしく は非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態である。これらの溶液および懸濁 液は、一ないしそれ以上の医薬として許容される担体または稀釈剤、またはゼラ チンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、を有する滅 菌粉末もしくは顆粒から、一ないしそれ以上の滑沢剤、保存剤、界面活性もしく は分散剤と共に、調製することができる。 経口投与用には、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液 体の形態であり得る。カプセル、錠剤、等は公知技術としてよく知られた通常の 方法で調製することができる。医薬組成物は好ましくは有効成分または添加物の 特定の量を含有する投与単位の形態で作られる。投与単位の例は、錠剤またはカ プセルである。これらは上記した量の一ないしそれ以上の回腸胆汁酸輸送阻害剤 を有効に含有する。ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤の場合には、投与量範囲は、公知技術 として知られているように、特定の阻害剤によって、約０．０１mgから約５００ mg、あるいはその他のいずれかの投与量である。 有効成分は、例えば生理食塩水、デキストロース、または水が適当な担体とし て使用されるような、組成物として注射により投与される。各活性阻害剤の適当 な一日投与量は、上記したように経口投与によりできると同じ血清中濃度を達成 することである。 活性阻害剤は、更に、経口／経口、経口／非経口、または非経口／非経口経路 の二重併用のいずれかにより投与される。 本発明の治療方法における用途のための医薬組成物は経口形態、または静脈内 投与により投与される。併用療法の経口投与が好ましい。経口投与の用量は、単 回一日投与、あるいは一日おきに一回投与、または一日を通して多回の間欠投与 、 を要する治療方式と一緒である。併用療法を構成する阻害剤は、併用投与形態ま たは実質的に同時経口投与を意図した分離投与形態のいずれかで同時に投与され る。併用療法を構成する阻害剤は、また、二段階服用を要する治療方式により投 与される阻害剤のどちらでもが逐次的に投与される。それゆえ、治療方式は別々 の活性薬剤を間欠的に服用する、阻害剤の逐次投与が要求される。多回服用段階 間の時間は、各阻害剤の性質、例えば阻害剤の力価、溶解性、生物学的利用性、 血漿半減期および動力学的プロフィール、により、また、患者の年齢および状態 により、数分から数時間の範囲である。同時に、実質的に同時に、あるいは逐次 的に投与された併用療法の阻害剤は、経口経路により一阻害剤および静脈内経路 により別の阻害剤の投与を必要とする治療方法を必然的に伴う。併用療法の阻害 剤が経口または静脈内経路により、別々にまたは共に、投与されたか、いずれに せよ、各そのような阻害剤は医薬として許容される添加物、稀釈剤またはその他 の製剤成分の適当な医薬製剤を含有している。経口投与用阻害剤を含有する適当 な医薬として許容される製剤の例は上に記したとおりである。治療方法 本発明の化合物および／または組成物で、疾病、例えばアテローム性硬化症、 の要素として高脂血症を有する病態を予防する、安心を与える、または改善する 、投与方式、あるいは更に高コレステロール血漿または血中濃度を予防するまた は治療する投与方式、は種々の因子に従って選択される。それらは患者のタイプ 、年齢、体重、性、栄養、および医療条件、疾病の重症度、投与経路、用いられ た特定の化合物の活性、有効性、薬物動力学および毒性学プロフィールのような 薬理学的要件、薬物送達システムが利用されたかどうか、化合物が薬物併用の一 部として投与されたかどうか、を含む。その結果、実際に採用された投与方式は 広範に変化し、それゆえに上に述べたような好ましい投与方式から偏るものであ る。 高脂質血症状態に罹患している患者の初期の治療は上記に示した投与法で始め ることができる。一般に、高脂質血症病態が制御されるか除去されるまで、数週 間ないし数ヶ月あるいは数年にわたり、治療を続ける必要がある。ここに開示し た化合物または組成物で治療を受けている患者は、併用療法の有効性を測るため に、公知の方法のいずれかにより、例えば、血清ＬＤＬおよび総コレステロール 値を測定することによって、日常的にモニターすることができる。そのようなデ ータの連続的解析は、療養中の治療方式の修正ができ、それによって、各型の阻 害剤の至適有効量をよい時間にいつでも投与され、そして治療期間をなお決定す ることができる。このようにして、治療方式／投与計画が治療経過にわたり合理 的に修正することができ、それで共に満足な有効性を表わす回腸胆汁酸輸送阻害 剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の最低量を投与でき、そしてそれに より投与が高脂質血症状態をうまく治療する必要性がある間のみ続けられる。 ここに開示した併用療法の可能性のある利点は、アテローム性硬化症および高 コレステロール血症のような高脂質血症状態の治療に有効な、回腸胆汁酸輸送阻 害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、またはその両方、の量の減少である 。 以下の非限定的実施例は、本発明の種々の様相を説明するのに役立つ。 合成技法の実施例 調製１ ２−エチル−２−(メシルオキシメチル)ヘキサナール（１） Chem．Ber．９８、７２８〜７３４（１９６５）に記述の手順に従って調製した ２−エチル−２−(ヒドロキシメチル)ヘキサナール１５．８ｇを、反応温度を３ ０℃未満に維持しながら、塩化メタンスルホニル１２．６ｇ（０．１１mole）お よびトリエチルアミン１０．３ｇ（０．１３mole）の冷（１０℃）溶液に滴下し た。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、希塩酸で反応を停止させて、塩化メチ レンで抽出した。塩化メチレン抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮 すると茶色の油２４．４ｇを生じた。調製２ ２−((２−ベンゾイルフェニルチオ)メチル)−２−エチルヘキサナール（２） 国際公開公報第９３／１６０５５号に記述の方法に従って調製した２−メルカプ トベンゾフェノン３１ｇ（０．１４４mole）、２−エチル−２−(メシルオキシ メチル)−ヘキサナール２４．４ｇ（０．１mole）、トリエチルアミン１４．８ ｇ（０．１４６mole）、および２−メトキシエチルエーテル８０mLの混合物を２ ４時間還流した。反応混合物を３Ｎ塩酸中に注いで、塩化メチレン３００mLで抽 出した。塩化メチレン層を１０％ＮａＯＨ ３００mLで洗浄して、ＭｇＳＯ₄上 で乾燥させ、真空下で濃縮して２−メトキシエチルエーテルを除去した。残査を ＨＰＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製すると、２の２０．５ｇ（５８ ％）を油として得た。実施例１ ３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチエピン（３ ）、シス−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチ エピン(５Ｈ)４−オン(４ａ)およびトランス−３−ブチル−３−エチル−５−フ ェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾチエピン−(５Ｈ)４−オン(４ｂ) 亜鉛末２．６ｇ（０．０４mole）、ＴｉＣｌ₃ ７．２ｇ（０．０４７mole）、 および無水エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）８０mLの混合物を２ 時間還流した。反応混合物を５℃に冷却した。この反応混合物に２の３．５４ｇ （０．０１mole）のＤＭＥ３０mL溶液を４０分かけて滴下した。反応混合物を室 温で１６時間攪拌して、２時間還流し、冷却してから塩水に注いだ。有機物を塩 化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下 で濃縮した。残査をＨＰＬＣ（ヘキサン）で精製すると、３の１．７ｇ（４３ ％）を第１の分画に油として得た。第２の分画を廃棄して、第３の分画をＨＰＬ Ｃ（ヘキサン）でさらに精製すると、早い分画に４ａの０．０７ｇ（２％）およ び遅い分画に４ｂの０．１ｇ（３％）を得た。実施例２ シス−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチエピ ン(５Ｈ)４−オン−１，１−ジオキシド(５ａ)およびトランス−３−ブチル−３ −エチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾチエピン−(５Ｈ)４−オン −１，１−ジオキシド(５ｂ) ５０〜６０％ＭＣＰＢＡ １．２ｇ（３．５mmole）の塩化メチレン溶液２０mL に、４ａおよび４ｂの混合物０．５９ｇ（１．７５mmole）の塩化メチレン溶液 １０mLを加えた。反応混合物を２０時間攪拌した。さらに５０〜６０％ＭＡＰＢ Ａ １．２ｇ（１．７５mmole）を加えて、反応混合液をさらに３時間攪拌し、 １０％ＮａＯＨ ５０mLで粉砕した。不溶性の固体を濾過した。濾液の塩化メチ レン層を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残査シ ロップをＨＰＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製すると、第１の分画に５ ａの０．２ｇ（３０％）を油として、そして第二の分画に５ｂの０．１７ｇ（２ ６％）を油として得た。実施例３ (３ａ，４ａ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド(６ａ)、( ３ａ，４ｂ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド(６ｂ)、 (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド(６ｃ)、お よび(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニ ル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド(６ｄ) Ａ．５ａおよび５ｂの水素化ホウ素ナトリウムによる還元 ５ｂの０．２２ｇ（０．５９mmole）のエタノール溶液１０mLに水素化ホウ素ナ トリウム０．２４ｇ（６．４mmole）を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪 拌して、真空下で濃縮してエタノールを除去した。残査を水で粉砕して、塩化メ チレンで抽出して、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮するとシロップ０． ２ｇを得た。別の実験において、５ａの０．４５ｇを水素化ホウ素ナトリウム０ ．４４ｇのエタノール溶液１０mLで処理して、上記のような手順を行うと、上記 のシロップ０．２ｇと同一なシロップ０．５ｇが得られた。これらの２つの材料 を合わせて、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶出剤とするＨＰＬＣによって精製 した。第１の分画では６ａの０．１８ｇ（２７％）をシロップとして得た。第２ の分画では６ｂの０．２ｇ（３０％）をこれもシロップとして得た。次にカラム を２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出すると、第３の分画に６ｃの０．０７７ｇ （１１％）を固体として得た。ヘキサンから再結晶すると、融点１７９〜１８１ ℃の固体が得られた。最後にカラムを３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出すると 、第４の分画に６ｄの０．０８ｇ（１２％）を固体として得た。ヘキサンからの 再結晶によって融点１６０〜１６１℃の固体を得た。 Ｂ．ＮａＯＨおよびＰＴＣによる６ａから６ｃおよび６ｄへの変換 ６ａの０．２９ｇ（０．７８mmole）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液１０mLに４０％ＮａＯＨ ９ｇを加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌して、アリクァット−３３６ （塩化メチルトリカプリリルアンモニウム）相間移動触媒（ＰＴＣ）１滴を加え た。混合液を室温で０．５時間攪拌してから氷晶２５mLを処理してＣＨ₂Ｃｌ₂溶 液（３×１０mL）で抽出して、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮すると無 色薄膜０．１７ｇを回収した。この混合物の成分をＨＰＬＣによって分離してＥ ｔＯＡｃ−ヘキサンによって溶出すると、２−(２−ベンジルフェニルスルホニ ルメチル)−２−エチルヘキサナール１２．８mg（４％）を第１の分画に得て、 第２の分画に６ｃの３０．９mg（１１％）、および第３の分画に６ｄの９０．０ mg（３１％）を得た。 ６ａから５ｂへの酸化 ６ａの０．２０ｇ（０．５２mmole）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液５mLに塩化クロム酸ピリ ジニウム０．２３ｇ（１．０mmole）を加えた。反応混合物を２時間攪拌して、 さらに塩化クロム酸ピリジニウム０．２３ｇを処置して、一晩攪拌した。暗色の 混合物を、シリカゲルを含むセラミック製のフィルターフリット（filterfrit） に注いでＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出した。濾液を真空下で濃縮して、５ｂ １６７mg（８ ７％）を無色の油として回収した。実施例４ ３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチエピン−１ ，１−ジオキシド（７） ３の５．１３ｇ（１５．９mmole）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液５０mLに５０〜６０％ＭＣ ＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）１０ｇ（３１．９mmole）を少しずつ 加えて、軽く環流させ、白色固体を生成させた。反応混合物を窒素下で一晩還流 させ、水２５mLの後に１０％ＮａＯＨ ５０mLを加えて粉砕した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽 出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発堅固させ、不透明な粘性の油４．９ｇ（８ ７％）を回収した。実施例５ （１ａａ，２ｂ，８ｂａ）２−ブチル−２−エチル−８ｂ−フェニル−１ａ，２ ，３，８ｂ−テトラヒドロ−ベンゾチエピノ[４，５−ｂ]オキシレン−４，４− ジオキシド(８ａ)、(１ａａ，２ａ，８ｂａ)２−ブチル−２−エチル−８ｂ−フ ェニル−１ａ，２，３，８ｂ−テトラヒドロ−ベンゾチエピノ[４，５−ｂ]オキ シレン−４，４−ジオキシド(８ｂ) ３の１．３ｇ（４．０３mole）のＣＨＣｌ₃溶液２５mLに、５０〜６０％ＭＣＰ ＢＡ ５ｇ（１４．１mmole）を少しずつ加えて軽度の発熱反応を起こさせた。 反応混合物を窒素下で一晩攪拌し、その後３時間還流した。不溶性の白色スラリ ーを濾過した。濾液を１０％炭酸カリウム（３×５０mL）で抽出して、塩水で１ 回処理し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮すると淡黄色の油１．３７ｇ を得た。ＨＰＬＣによって精製すると、結晶産物０．６５ｇを得た。この産物は ２つの異性体の混合物であった。この結晶産物をヘキサン中で粉砕すると、白色 結晶産物１４１．７mg（１０％）を回収した。この異性体の特徴をＮＭＲおよび マススペクトルで調べると、（１ａａ，２ｂ，８ｂａ)異性体８ａであることが 判明した。ヘキサン濾液を真空下で濃縮すると、白色薄膜２０６mgが得られ、こ れは¹Ｈ ＮＭＲによって３０％８ａと７０％８ｂの混合物であった。実施例６ シス−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ ベンゾチエピン−１，１−ジオキシド(９ａ)、トランス−３−ブチル−３−エチ ル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジ オキシド(９ｂ)、および３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−シクロ ヘキシリジン−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキ シド(１０) ８ａと８ｂの３：７混合物０．１５ｇ（０．４mmole）を３オンスのフィッシャ ー／ポーター瓶中でＭｅＯＨ １５mLに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．１ｇを 加えた。この混合物を７０psi Ｈ₂で５時間水素添加して濾過した。濾液を真空 下で蒸発堅固させて、無色の油０．１１７ｇを回収した。この材料をＥｔＯＡｃ −ヘキサンで溶出するＨＰＬＣによって精製した。第１の分画は９ｂの４．２mg （３％）であった。第２の分画は９ａと９ｂの５０／５０混合物５．０mg（４％ ）であった。第３の分画は６ａの８．８mg（６％）であった。第４の分画は６ｂ の２５．５mg（１８％）であった。第５の分画は６ｂと、マススペクトルに基づ いて３−ブチル−３−エチル−４，５−ジヒドロキシ−５−フェニル−２，３， ４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシドであると思われる産 物との混合物９．６mg（７％）であった。第６の分画は、６ｄと１０，１０ａの 異性体の１つとの混合物７．５mg（５％）であった。実施例７ もう一つの実験において、ＣＨＣｌ₃を空気中で環流しながら過剰なＭＣＰＢＡ による３のエポキシ化から得られた産物（３．７ｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒１ ｇおよび７０psi水素を用いてメタノール１００mL中で水素添加した。産物をＨ ＰＬＣによって精製すると、９ｂの０．９ｇ（２５％）、９ａの０．４５ｇ（１ ３％）、６ａの０．２７ｇ（７％）、６ｂの０．５１ｇ（１４％）、６ｃの０． ０２ｇ（１％）、１０、１０ａの１つの異性体の０．０６ｇ（２％）、および１ ０、１０ｂのもう一つの異性体０．０３ｇ（１％）が得られた。実施例８ ２−((２−ベンゾイルフェニルチオ)メチル)ブチルアルデヒド（１１）氷浴で冷却した２−エチルアクロレイン９．７６ｇ（０．１１６mole）のドライ ＴＨＦ溶液４０mLに２−メルカプトベンゾフェノン２４．６ｇ（０．１１６mole ）のＴＨＦ溶液４０mLを加え、その後トリエチルアミン１３ｇ（０．１２８mole ）を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌して、エーテルで希釈し、希塩酸、 塩水および１Ｍ炭酸カリウムで連続的に洗浄した。エーテル層をＭｇＳＯ₄上で 乾燥させ、真空下で濃縮した。残査をＨＰＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン） で精製すると、第２の分画に１１の２２ｇ（６４％）を得た。この材料を０． ５トル（１６０〜１９０℃）でのクーゲルロール蒸留によってさらに精製したと ころ、開始材料を含む分画（１２．２ｇ）が得られ、このことは蒸留の際の逆転 反応を示している。この材料をエーテル（１００mL）に溶解して、１Ｍ炭酸カリ ウム５０mLで３回洗浄すると、シロップ６．０ｇが得られ、これをＨＰＬＣによ って精製すると、純粋な１１の５．６ｇが得られた。実施例９ ３−エチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチエピン（１２） 亜鉛末２．５１ｇ（０．０４mole）およびＤＭＥ ６０mLの混合物に、ＴｉＣｌ₃ ７．５ｇ（０．０４８mole）を加えた。反応混合物を２時間還流した。１１ の２．９８ｇ（０．０１mole）の溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を１ ８時間還流して、冷却し、水中に注いだ。有機相をエーテルで抽出した。エーテ ル層を塩水で洗浄して、セライトを通じて濾過した。濾液をＭｇＳＯ₄上で乾燥 させ、濃縮した。残査の油（２．５ｇ）をＨＰＬＣで精製すると、第２の分画に １２の２．０６ｇ（７７％）を油として得た。実施例１０ (１ａａ，２ｂ，８ｂａ)２−エチル−８ｂ−フェニル−１ａ，２，３，８ｂ−テ トラヒドロ−ベンゾチエピノ[４，５−ｂ]オキシレン−４，４−ジオキシド(１ ３) １２の１．５ｇ（５．６４mmole）のＣＨＣｌ₃溶液２５mLに、５０〜５０％ＭＣ ＰＢ ６．８ｇ（１９．４mmole）を加えて、発熱反応を起こさせ、白色固体を 形成させた。混合物を室温で一晩攪拌して、塩化メチレン１００mLで希釈して１ ０％Ｋ₂ＣＯ₃（４×５０mL）、水（２５mLを２回）、および塩水で連続的に洗浄 した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させて、蒸発堅固させると、乳白色固体１． ４７ｇが回収された。¹Ｈ ＮＭＲによって、ただ一つの異性体が存在すること が示された。この固体を温Ｅｔ₂Ｏ ２００mL中でスラリーにして、濾過すると 、１３の０．８２ｇ（４６％）を、融点１８５〜１８６．５℃の白色固体として 得た。実施例１１ (３ａ，４ｂ，５ａ)−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド(１４ａ)、(３ａ，４ ｂ，５ｂ)−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−２，３，４，５−テ トラヒドロ−ベンゾチエピン−１，１−ジオキシド(１４ｂ)、およびシス−３− エチル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾチエピン−１， １−ジオキシド(１５) １３の０．５ｇ（１．６mole）、酢酸５０mL、および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．５ ｇの混合物を７０psi水素で４時間水素添加した。粗反応スラリーを濾過して、 濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液１５０mLと共に攪拌して、その後ＮａＨＣＯ₃粉末８ ９ｇを少しずつ加えて酢酸の残りを中和した。混合物を塩化メチレン（４×２５ mL）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、かさ高 い白色固体０．４４ｇ（８７％）が得られ、これをＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキ サン）で精製すると、第１の分画に１５の２６．８mg（６％）を生じ、第２の分 画に１４ａの２７２mg（５４％）を融点１４２〜１４３．５℃の固体として得て 、不純な１４ｂの３５mg（７％）を第３の分画に得た。実施例１２ ２−エチル−２−((２−ヒドロキシメチルフェニル)チオメチル)ヘキサナール（ １６） ２−メルカプトベンジルアルコール５．０ｇ（０．０３６mole）、１の６．４ｇ （０．０３２mole）、トリエチルアミン３．６ｇ（０．０３６mole）および２− メトキシエチルエーテル２５mLの混合物を７時間還流した。さらにメルカプトベ ンジルアルコール１．１ｇおよびトリエチルアミン０．７２ｇを反応混合物に加 えて、混合物をさらに１６時間還流した。反応混合物を冷却して、６Ｎ塩酸中に 注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を１０％ＮａＯＨで２回洗 浄して、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮すると残査９．６ｇが得られた 。ＨＰＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製すると、１６の３．７ ｇ（４１％）を油として得た。実施例１３ ２−エチル−２−((２−ホルミルフェニル)チオメチル)ヘキサナール（１７） １６の３．７ｇ、塩化クロム酸ピリジニウム５．６ｇ（０．０２６mole）、セラ イト２ｇ、および塩化メチレン３０mLの混合物を１８時間攪拌して、シリカゲル を通じて濾過した。シリカゲルを塩化メチレンで溶出した。合わせた塩化メチレ ン溶出液をＨＰＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製すると、油２．４ｇ （６６％）が得られた。実施例１４ ３−ブチル−３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾチエピン（１８） 亜鉛末２．６ｇ（０．０４mole）、ＴｉＣｌ₃ ７．２ｇ（０．０４７mole）、 およびＤＭＥ ５０mLの混合物を２時間還流し、室温まで冷却した。この混合物 に、１７の２．４ｇ（８．６mmole）のＤＭＥ溶液２０mLを１０分かけて加えた 。反応混合物を室温で２時間攪拌して１時間還流させた後、週末の間室温で放置 した。反応混合物を希塩酸に注いで、塩化メチレンを加えて攪拌した。塩化メチ レ ン−水混合物、セライトを通じて濾過した。塩化メチレン層を塩水で洗浄した後 、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮すると残査３．０ｇが得られた。ＨＰ ＬＣによって精製すると、１８の０．４１ｇ（２０％）を早い分画に油として得 た。実施例１５ (１ａａ，２ａ，８ｂａ)２−ブチル−２−エチル−１ａ，２，３，８ｂ−テトラ ヒドロ−ベンゾチエピン[４，５−ｂ]オキシレン−４，４−ジオキシド(１９ａ) 、および(１ａａ，２ｂ，８ｂａ)２−ブチル−２−エチル−８ｂ−フェニル−１ ａ，２，３，８ｂ−テトラヒドロ−ベンゾチエピノ[４，５−ｂ]オキシレン−４ ，４−ジオキシド(１９ｂ) １８の０．４ｇ（１．６mmole）の塩化メチレン溶液３０mLに５０〜６０％ＭＣ ＰＢＡ ２．２ｇ（３．２mmole）を加えた。反応混合物を２時間攪拌して真空 下で濃縮した。残査をＣＨＣｌ₃ ３０mLに溶解して窒素下で１８時間還流した 。反応混合物を１０％ＮａＯＨ １００mLおよび亜硫酸ナトリウム５ｇと共に攪 拌した。塩化メチレン層を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で 濃縮した。残査をＨＰＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製すると、第３ の分画が得られ、これをＨＰＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）でさらに精製 すると第１の分画にシロップ０．１２ｇを得た。ヘキサンから再結晶によって、 融点８９．５〜１０５．５℃の１９ａの０．０８ｇ（１７％）を得た。第１の分 画の母液を第２の分画と合わせ、ＨＰＬＣでさらに精製すると、第１の分画にさ らに１９ａが得られ、第２の分画に１９ｂ ６０mgを得た。ヘキサンから再結晶 すると白色固体５６mgが得られた。実施例１６ ３−ブチル−３−エチル−４，５−ジヒドロキシ−５−フェニル−２，３，４， ５−テトラヒドロ−ベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（２０） この産物は８ａと８ｂの混合物の水素添加から６ｂと共に単離された。実施例１７ ３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニルチオ−２，３，４，５ −テトラヒドロ−ベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（２１） １９ｂの２５mg（０．０８５mmole）、チオフェノール０．２７ｇ（２．７mmole ）、炭酸カリウム０．３７ｇ（２．７mmole）およびＤＭＦ ４mLの混合物を室 温で窒素下で１９時間攪拌した。反応混合物を水に注いで、塩化メチレンで抽出 した。塩化メチレン層を１０％ＮａＯＨおよび塩水で連続して洗浄して、ＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、ジフェニルジスルフィドの実質的な量 を含む半固体０．１９ｇを得た。この材料をＨＰＬＣによって精製して第１の分 画からジフェニルジスルフィドを除去した。次にカラムを２０％ＥｔＯＡｃ−ヘ キサンで溶出すると、第一の分画に１７mg、第２の分画に４mg、および第３の分 画に１１mgを得たが、これは¹Ｈ ＮＭＲおよびマススペクトルによって２１の 異なる３つの異性体、すなわちそれぞれ、２１ａ、２１ｂおよび２１ｃであった 。実施例１８ ６ｃおよび６ｄの別の合成 Ａ．２−((２−ベンゾイルフェニルチオ)メチル)−２−エチルヘキサナールから の調製（２） 工程１．２−((２−ベンゾイルフェニルスルホニル)メチル)−２−エチルヘキサ ナール（４４） 化合物２の９．０ｇ（０．０２５mole）の塩化メチレン溶液１００mLに５０〜６ ０％ＭＣＰＢＡ １４．６ｇ（０．０２５mole）を少しずつ加えた。反応混合物 を室温で６４時間攪拌して、次に１Ｍ炭酸カリウム２００mLと共に攪拌してセラ イトを通じて濾過した。塩化メチレン層を１Ｍ炭酸カリウム３００mLで２回洗浄 して１０％水酸化ナトリウムで１回、そして塩水で１回洗浄した。洗浄の際に形 成された不溶性の固体を、セライトによる濾過によって除去した。塩化メチレン 溶液を乾燥させて真空下で濃縮すると、半固体９．２ｇ（９５％）が得られた。 この固体の一部（２．６ｇ）をＨＰＬＣ（１０％酢酸エチル−ヘキサン）によっ て精製すると、融点１３５〜１３６℃の結晶１．９ｇを得た。 工程２．２−((２−ベンゾイルフェニルスルホニル)メチル)−２−エチルヘキサ ナール（４５） 粗４４の５０ｇ（０．１３mole）の塩化メチレン溶液２５０mLを２つに分けて、 フィッシャー・ポーター瓶２本に注いだ。各瓶にメタノール１２５mLおよび１０ ％Ｐｄ／Ｃ ５ｇを加えた。瓶を水素７０psiで加圧して、反応混合物を室温で ７時間攪拌してから、１０％ Ｐｄ／Ｃをさらに５ｇ加えた。反応混合液を水素 ７０psiで再度７時問水素添加した。この手順を１回以上繰り返して反応混合物 にはＰｄ／Ｃ １ｇのみを加えた。合わせた反応混合物を濾過して、真空下で濃 縮すると、４５の４６．８ｇを茶色の油として得た。 工程３．(３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フ ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド( ６ｃ)、および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ −５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオ キシド(６ｄ) 氷浴で２℃に冷却した４５の２７．３ｇ（７３．４mmole）の無水ＴＨＦ溶液３ ００mLに９５％ｔ−ブトキシドカリウム９．７ｇ（７３．４mmole）を加えた。 反応混合物を２０分間攪拌して、１０％ＨＣｌ ３００mLを加えて反応を停止さ せ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、真空下で濃縮すると黄色の油２４．７ｇを得た。ＨＰＬＣ（酢酸エチル−ヘキ サン）によって精製すると、第１の分画に４５の９．４ｇ、６ｃの５．５ｇ（２ ０％）を第２の分画に、そして６ｄの６．５ｇ（２４％）を第３の分画に得た。 Ｂ．２−ヒドロキシジフェニルメタンからの調製。 工程１．２−メルカプトジフェニルメタン（４６）５００mLフラスコに６０％水素化ナトリウム油拡散物１６ｇ（０．３３mole）を 加えた。水素化ナトリウムをヘキサン５０mLで２回洗浄した。反応フラスコにＤ ＭＦ １００mLを加えた。この混合物に２−ヒドロキシジフェニルメタンの５５ ．２ｇ（０．３mole）のＤＭＦ溶液２００mLを、氷水浴によって温度を３０℃未 満に維持しながら１時間かけて加えた。試薬添加終了後、混合物を室温で３０分 攪拌し、その後氷浴で冷却した。反応混合物に塩化ジメチルチオカルバモイル４ ９．４ｇ（０．４mole）を一度に加えた。氷浴を外して、反応混合物を室温で１ ８時間攪拌してから水３００mL中に注いだ。有機相をトルエン５００mLで抽出し た。トルエン層を１０％水酸化ナトリウムおよび塩水で連続して洗浄した後、真 空下で濃縮して黄色の油７８．６ｇを得たが、これは９５％純粋なジメチルＯ− ２−ベンジルフェニルチオカルバメートであった。この油を、ハウス真空下で、 クーゲルロールポット中で３０分間２８０〜３００℃に加熱した。残査を１トル でクーゲルロール蒸留した（１８０〜２８０℃）。蒸留物（５６．３ｇ）をメタ ノールから結晶させると、転位産物ジメチルＳ−２−ベンジルフェニルチオカル バメ ート３７．３ｇ（４６％）を黄色の固体として得た。この黄色の固体５７ｇ（０ ．２１mole）、水酸化カリウム３０ｇおよびメタノール１５０mLの混合物を一晩 攪拌して、真空下で濃縮した。残査を水２００mLで希釈してエーテルで抽出した 。水層を濃塩酸で酸性にした。油性懸濁液をエーテルで抽出した。エーテル抽出 物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残査をヘキサンから再 結晶すると、２−メルカプトフェニルメタン３７．１ｇ（８８％）を黄色の固体 として得た。 工程２．２−((２−ベンジルフェニルチオ)メチル)−２−エチルヘキサナール（ ４７）工程１からの黄色の固体６０ｇ（０．３mole）、調製１からの化合物１の７０ｇ （０．３mole）、トリエチルアミン３２．４ｇ（０．３２mole）２−メトキシエ チルエーテル１２０mLの混合物を６時間還流して真空下で濃縮した。残査を水５ ００mLおよび濃塩酸３０mLで粉砕した。有機層をエーテル４００mLで抽出した。 有機層を塩水、１０％水酸化ナトリウムで連続的に洗浄して、硫酸マグネシウム 上で乾燥させ、真空下で濃縮した。２〜５％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤とし て用いたＨＰＬＣによって残査（９８．３ｇ）を精製すると、２−((２−ベンジ ルフェニルチオ)メチル)−２−エチルヘキサナール４７を黄色のシロップとして 得た。 工程３．２−((２−ベンジルフェニルスルホニル)メチル)−２−エチルヘキサナ ール（４５） １０℃に冷却した工程２からの黄色のシロップ７８．２ｇ（０．２１mole）の塩 化メチレン溶液１Ｌに、５０〜６０％ＭＣＰＢＡ １３２ｇを４０分かけて加え た。反応混合物を２時間攪拌した。さらに５０〜６０％ＭＣＰＢＡの１３ｇを反 応混合物に加えた。反応混合物を２時間攪拌して、セライトを通じて濾過した。 塩化メチレン溶液を１Ｍ炭酸カリウム１Ｌで２回洗浄して、その後塩水で洗浄し た。塩化メチレン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させると、２−((２ −ベンジルフェニルスルホニル)メチル)−２−エチルヘキサナール４５の７６ｇ がシロップとして得られた。 工程４．(３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フ ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド( ６ｃ)、および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ− ５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキ シド(６ｄ) 手順Ａの工程３の技法による４５とｔ−ブトキシドカリウムとの反応によって、 ＨＰＬＣ後に純粋な６ｃおよび６ｄが得られた。実施例１９ (３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−８−メトキシ− ５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキ シド(２５)、および(３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキ シ−８−メトキシ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピ ン−１，１−ジオキシド(２６) 工程１．２−((２−ベンゾイル−４−メトキシフェニルチオ)メチル)−２−エチ ルヘキサナール（２２）の調製 ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンを、実施例１８に記載した方法に よって、ジメチルＯ−２−ベンゾフェニルチオカルバメートに変換した。エタノ ールから再結晶するとこの産物を単離することができる。この改善した単離手順 を用いると、クロマトグラフィーは必要でなかった。熱転位は、既に記述したよ うに、チオカルバメート（５ｇ）を２６０℃でジフェニルエーテル溶液中で反応 させることによって行った。クロマトグラフィー工程を必要としない改善した単 離手順を以下に記述した。 粗熱分解産物を、ＫＯＨ ３．５ｇの存在下でメタノール１００mLおよびＴＨＦ １００mL中で、６５℃で４時間加熱した。回転蒸留によってＴＨＦおよびメタ ノールを除去した後、溶液を５％ＮａＯＨおよびエーテルで抽出した。塩基層を 酸性にして、エーテルで抽出すると、粗チオフェノール産物２．９ｇが得られた 。望ましいメルカプタンを少量のＫＯＨで塩基に滴定することによって、産物を さらに精製した。酸性にしてエーテルで抽出すると、純粋な２−メルカプト−４ −メトキシベンゾフェノン（２．３ｇ）が単離された。 ２−メルカプト−４−メトキシベンゾフェノンは、先に記述したように２−エチ ル−２−（メシルオキシメチル）ヘキサナールとの反応によって、２−((２−ベ ンゾイル−４−メトキシフェニルチオ)メチル)−２−エチルヘキサナール（２２ ）に容易に変換することができる。 工程２．２−((２−ベンゾイル−５−メトキシフェニルスルホニル)メチル)−２ −エチルヘキサナール（２３） 基質２２は実施例１８に記述のように、２−((２−ベンゾイル−５−メトキシフ ェニル−スルホニル)メチル)−２−エチルヘキサナールに容易に酸化された。 工程３．２−((２−ベンゾイル−５−メトキシフェニルスルホニル)メチル)−２ −エチルヘキサナール（２４） 次に、実施例１８に記述のようにスルホン２３を２−((２−ベンゾイル−５−メ トキシフェニル−スルホニル)メチル)−２−エチルヘキサナール（２４）に還元 した。 工程４．(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−８−メ トキシ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１ −ジオキシド(２５)、および(３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−４− ヒドロキシ−８−メトキシ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベン ゾチエピン−１，１−ジオキシド(２６)粉末添加漏斗、熱電対、および窒素バブラーを備えた三頚フラスコに、スルホン ２４の１９．８ｇ（０．０５mole）のドライＴＨＦ １００mL溶液を加えた。氷 ／塩浴によって反応を内部温度−１．６℃まで冷却した。粉末添加漏斗によって 、ｔ−ブトキシドカリウム５．６１ｇ（０．０５mole）を徐々に加えた。得られ た淡黄色の溶液を−１．６℃で維持した。３０分反応させた後、冷エーテル４０ ０mLを加えて、この溶液を冷１０％塩酸で抽出した。酸性層を塩化メチレン３０ ０mLで抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過後は がして乾燥させると産物１９．９ｇが得られた。¹Ｈ ＮＭＲおよびＧＰＬＣに よって、２５と２６の５０／５０混合物が９６％変換したことが示された。他に 検出可能な唯一の化合物は開始材料のスルホン２４の４％であった。 次にこの産物を５０℃まで加温することによって、９０／１０ヘキサン／酢酸エ チル２５０mLに溶解した。溶液を室温まで冷却して、このようにして純粋な２６ を単離することができる。結晶化は２６の種結晶を加えることによって増強する ことができる。２回結晶化した後、母液は２５が８５．４％となり、乾燥重量は ８．７ｇであった。この材料を９０／１０ヘキサン／酢酸エチル１００mLおよび 純粋な酢酸エチル１０mLに４０℃で溶解した。純粋な２５は、０℃で一晩保存し た後、この溶液に２５の種結晶を加えることによって単離することができる。実施例２０ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−４，８−ジヒドロキシ−５−フェ ニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド(２ ７) ２５mLの丸底フラスコ中で、２６の１ｇ（２．５mmole）および塩化メチレン１ ０mLを攪拌しながら−７８℃まで冷却した。次に、三臭化ホウ素０．７mL（７． ５mmole）をシリンジで加えた。反応を徐々に室温まで加温して６時間攪拌した 。次に反応を塩化メチレン５０mLで希釈して飽和ＮａＣｌおよび水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。産物２７（０．８８ｇ）の特徴をＮ ＭＲおよびマススペクトルで調べた。 実施例２１ フェノール２７の一般的アルキル化 ２５mLフラスコに２７の０．１５ｇ（０．３８mmole）、無水ＤＭＦ５mL、炭酸 カリウム５４mg（０．３８mmole）およびヨウ化エチル１４０mg（０．９mmole） を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応をエチルエーテル５０mLで希釈して 、水（２５mL）、５％ＮａＯＨ（２０mL）、そして飽和ＮａＣｌの順で洗浄した 。溶媒を除去した後、エトキシ化産物２８を高収率で得た。産物の特徴をＮＭＲ およびマススペクトルで調べた。同じ手順を用いて、表１に記述する産物を対応 するヨウ化物または臭化物から調製した。ヨウ化および臭化アルキルをより高い 温度で沸騰させるために、ハロゲン化アルキル１等量のみを使用した。 実施例２２ (３ａ，４ａ，５ａ）３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−７−ヒドロキ シ アミノ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１ −ジオキシド(３７)、および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４− ヒドロキシ−７−ヒドロキシアミノ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒ ドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド(３８) 工程１．２−クロロ−５−ニトロジフェニルメタン（３２）の調製 引用から改変した手順：Synthesis−Stuttgart ９ ７７０〜７７２（１９８６ ）、オラーら（Olah G.） 窒素下で、三頚フラスコに２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノン４５ｇ（０． １７２mole）の塩化メチレン溶液３４５mLを加え、溶液を氷／水温度まで冷却し た。別の漏斗によって、トリフルオロメタンスルホン酸１５０ｇ（０．１７２mo le）の塩化メチレン溶液３４５mLを徐々に加えた。トリエチルシラン３０ｇ（０ ．１７２mole）の塩化メチレン溶液３４５mLを冷溶液に滴下した。両添加工程（ トリフルオロメタンスルホン酸およびトリエチルシラン）を繰り返した。添加完 了後、反応を徐々に室温まで加温して、窒素下で１２時間攪拌した。反応混合物 を飽和重炭酸ナトリウム１６００mLの冷攪拌溶液に注いだ。ガス放出が起こった 。４Ｌの分液漏斗に注いで層を分離した。塩化メチレン層を単離して、２回の水 層の塩化メチレン抽出液５００mLを合わせた。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシ ウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残査をヘキサンから再結晶すると、産物 ３９ｇが得られた。構造３２をマススペクトルならびにプロトンおよびカーボン ＮＭＲによって確認した。 工程２．２−((２−ベンジル−４−ニトロフェニルチオ)メチル)−２−エチルヘ キサナール（３３）の調製 上記の２−クロロ−５−ニトロジフェニルフェニルメタン産物３２（４０ｇ、０ ．１５６mole）を、水濃縮器を備えた２Ｌの二頚フラスコに入れた。次にＤＭＳ Ｏ １５０mLおよび亜硫酸リチウム７．１８ｇ（０．１５６mole）を加え、溶液 を７５℃で１２時間攪拌した。反応を室温まで冷却して、メシレートＩＶ ５１ ．７ｇをＤＭＳＯ ９０mLに加えた。反応混合物を窒素下で８０℃に加熱した。 １２時間後ＴＬＣによってモニターして、必要であれば、さらにメシレートを加 えた。反応が完了するまで反応を継続させた。次に反応混合物を５％酢酸水溶液 １９００mL中に攪拌しながら徐々に加え、エーテル４×７００mLで抽出し、Ｍｇ ＳＯ₄上で乾燥させた。エーテルを除去した後、産物８２．７ｇを得た。この材 料は、９５％ヘキサンおよび５％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフ ィーによってさらに精製することができる。純粋なメシレートをこの段階で用い る場合には、さらに精製する必要はない。産物３３の特徴を、マススペクトルお よびＮＭＲで調べた。 工程３．ニトロ産物３３のスルホン２−((２−ベンジル−４−ニトロフェニルス ルホニル)メチル)−２−エチルヘキサナール（３４）への酸化 スルフィド３３をスルホン３４に酸化するために用いた手順は既に記述されてい る。 工程４．３４の２−((２−ベンジル−４−ヒドロキシアミノフェニルスルホニル )メチル)−２−エチルヘキサナール（３５）への還元 ３４の試料１５ｇをエタノール２３０mLに溶解して、窒素下で５００mLの丸底フ ラスコに入れた。次に、１０重量％Ｐｄ／Ｃの１．５ｇを加えて、ニトロ基質３ ４が消費されるまで室温で水素ガスを溶液に通した。反応は８０／２０ヘキサン ／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルＴＬＣによって容易にモニターすることができ る。産物３５はＰｄ／Ｃを濾過して除去し、ＥｔＯＨ溶媒を除去することによっ て単離した。産物の特徴をＮＭＲおよびマススペクトルによって調べた。 工程５．２−((２−ベンジル−４−Ｎ，Ｏ−ジ(ｔ−ブトキシ−カルボニル)ヒド ロキシアミノフェニルスルホニル)メチル)−２−エチルヘキサナールの調製（３ ６） ３５の試料１３．３５ｇ（０．０３４４mole）のドライＴＨＦ溶液４０mLを２５ ０mL丸底フラスコ中で攪拌した。次にジ−ｔ−ブチルジカーボネート７．５２ｇ （０．０３４４mole）のＴＨＦ溶液７mLを加えた。６０℃で一晩加熱した。ＴＨ Ｆを除去して塩化メチレンに再溶解した。１％塩酸で抽出して５％重炭酸ナトリ ウムで抽出した。 産物をさらに、９０／１０ヘキサン／酢酸エチルを用いて、次に７０／３０ヘ キサン／酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。産物 ３６を得たが（４．１２ｇ）、これはプロトンＮＭＲによって主にジ（ｔ−ブト キシカルボニル）誘導体であるように思われた。 工程６．(３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−７−ヒ ドロキシアミノ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン −１，１−ジオキシド(３７)、および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチ ル−４−ヒドロキシ−７−ヒドロキシアミノ−５−フェニル−２，３，４，５− テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド(３８) ２５０mLの三頚丸底フラスコに３６（６．８mmole）４ｇおよび無水ＴＨＦ １ ００mLを加え、窒素下で−７８℃に冷却した。ｔ−ブトキシドカリウム２．２９ ｇ（２０．４mmole）を、攪拌しながら反応温度を−７８℃に維持しながら徐々 に加えた。−７８℃で１時間後、塩基の添加が終了すれば、氷／塩浴によって温 度を−１０℃にした。−１０℃で３時間後、３６の微量のみがＴＬＣに残ってい た。次に脱イオン水３５mLを反応混合物に−１０℃で加え、５分間攪拌した。Ｔ ＨＦのほとんどを除去して分液漏斗に加えて、有機層の全てが水層から除去され るまでエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を飽和ＮａＣｌで洗浄して、硫 酸ナトリウム上で乾燥させた。ＴＬＣおよびＮＭＲによって認められた唯一の産 物は、３７および３８の２つのＢＯＣ保護異性体であった。異性体を８５％ヘキ サンおよび１５％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって分 離した；ＢＯＣ−３７（０．７１ｇ）およびＢＯＣ−３８（０．７８ｇ）。 次に、ＢＯＣ−３８の０．８７ｇ（１．７８mole）を４Ｍ塩酸８．７mL（３４． ８mmole）のジオキサン溶液と３０分反応させることによってＢＯＣ保護基を除 去した。次に、酢酸ナトリウム４．７４ｇ（３４．８mmole）およびエーテル１ ６．５mLを反応混合液に加え、透明になるまで攪拌した。分液漏斗に移してエー テルおよび水で抽出した後、エーテル層を硫酸ナトリウムによって乾燥させた。 エーテルを除去した後、３８の０．６６５ｇを単離した。異性体３７は同様の手 順によって得ることができた。実施例２３ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−７−（ｎ−ヘキシルアミノ）−４ −ヒドロキシ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン− １，１−ジオキシド（４０）および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル −７−（ｎ−ヘキシルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−フェニル−２，３，４， ５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（４１） 工程１．２−((２−ベンジル−４−（ｎ−ヘキシルアミノ）フェニルスルホニル )メチル)−２−エチルヘキサナール（３９） フィッシャー・ポッター瓶に３４の０．５ｇ（１．２mmole）を加えて、窒素下 でエタノール３．８mLに溶解した。次に、Ｐｄ／Ｃ ０．１ｇおよびヘキサナー ル３．８mLを加えた。密封して水素ガスを５０psiに加圧する。４８時間攪拌し た。触媒を濾過し、溶媒を回転蒸留によって除去した後、９０／１０ヘキサン／ 酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーによって３９を単離し、移動相を ７０／３０ヘキサン／酢酸エチルに徐々に増加させた。産物の特徴をＮＭＲおよ びマススペクトルによって調べた。 工程２．(３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−７−（ｎ−ヘキシルアミ ノ）−４−ヒドロキシ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチ エピン−１，１−ジオキシド（４０）および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３ −エチル−７−（ｎ−ヘキシルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−フェニル−２， ３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（４１） 攪拌子を備えた二頚の２５mL丸底フラスコに３９の０．１５８ｇ（０．３３５mm ole）および無水ＴＨＦ ５mLを窒素下で加えた。塩／水浴によって−１０℃ま で冷却した。ｔ−ブトキシドカリウム０．１１３ｇ（０．３３５mmole）を徐々 に加えた。−１０℃で１５分後、ＴＬＣによって開始材料が全て消費され、２つ の異性体４０および４１のみが認められた。次に冷１０％塩酸５mlを加えて、− １０℃で５分間攪拌した。分液漏斗に移してエーテルで抽出した。硫酸ナトリウ ム上で乾燥させた。乾燥した産物（０．１４３ｇ）のプロトンＮＭＲは、２つの 異性体４０および４１の存在のみを示した。２つの異性体を、９０／１０ヘキサ ン酢酸エチルを用いて、移動相を７０／３０ヘキサン酢酸エチルに徐々に増加す ることによって、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。４０（５３ ．２mg）；４１（５８．９mg）実施例２４ アミン基質４０および４１の４級化 ４０および４１のようなアミン基質は、ハロゲン化アルキルとの反応によって４ 級塩に容易にアルキル化することができる。例えば、４０のＤＭＦ溶液を、２， ６ジメチルルチジンの存在下でヨウ化メチル５等量と反応させると、ジメチルヘ キシルアミノ４級塩が得られる。実施例２５ (３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−（４−ヨー ドフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキ シド（４２） ２５mL丸底フラスコ中で、６ｄの０．５ｇ（１．３mmole）、トリフレート（tri flate）水銀０．６７ｇをドライ塩化メチレン２０mLに攪拌しながら溶解した。 次にヨウ素０．３４ｇを加えて溶液を室温で３０時間攪拌した。反応を塩化メチ レン５０mLで希釈して、１Ｍチオ硫酸ナトリウム１０mL；飽和ＫＩ １０mLで洗 浄し、および硫酸ナトリウム上で乾燥させた。Tetrahedron ５０巻、１７号、５ １３９〜５１４６頁（１９９４）、バクキら（Bachki，F.）を参照のこと。マス スペクトルは６ｄ、モノヨウ化物４２およびジヨウ化付加物の混合物を示した。 混合物をカラムクロマトグラフィーによって分離して、４２の特徴をＮＭＲおよ びマススペクトルによって調べた。実施例２６ (３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−５−(４−カルボメトキシフェニル)−３−エチ ル−４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１− ジオキシド（４３） ４２の試料０．１ｇ（０．２１２mmole）、ドライメタノール２．５mL、トリエ チルアミン３８μl（０．２７５mmole）、トルエン０．３mLおよび塩化パラジウ ム３７mg（０．２１mmole）を、一酸化炭素３００psiでガラス製の目盛り付きミ ニリアクターに加えた。反応を１００℃で一晩加熱した。触媒を濾過して除去し 、高収率の産物を単離した。 産物の特徴をＮＭＲおよびマススペクトルによって調べた。 エステル官能基を有する産物４３は、加水分解によって遊離の酸に変換すること ができることに注意すること。実施例２７ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−７−メトキシ− ５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキ シド(４８)、および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキ シ−７−メトキシ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチェピ ン−１，１−ジオキシド（４９） 工程１．２−メルカプト−５−メトキシベンゾフェノン（５０） 国際公開公報第９３／１６０５５号に記述の手順に従って、４−メトキシチオフ ェノール６６．２ｇを、２．５Ｎｎ−ブチルリチウム３６０mL、テトラメチルエ チレンジアミン１０５ｇおよびベンゾニトリル６６．７ｇのシクロヘキサン溶液 ６００mLと反応させると、茶色の油７３．２ｇが得られ、これをクーゲルロール 蒸留して４−メトキシチオフェノールを除去すると、ポット残査に粗５０の４３ ．８６ｇが得られた。 工程２．２−((２−ベンゾイル−４−メトキシフェニルチオ)メチル)−２−エチ ルヘキサナール（５１） ２の調製手順に従って、粗５０の１０ｇ（０．０４mole）を、メシレート１の４ ．８ｇ（０．０２mole）およびトリエチルアミン３．２mL（０．２３mole）とデ ィグライム５０mL中で反応させると、粗産物１０．５ｇが得られ、これをＨＰＬ Ｃ（５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製すると、５１の１．７ｇ（２２％）を生 じた。 工程３．２−((２−ベンゾイル−４−メトキシフェニルスルホニル)メチル)−２ −エチル−ヘキサナール（５２） 実施例１８の手順Ａの工程２の手順に従って、５１の１．２ｇ（３．１mmole） の塩化メチレン溶液２５mLを５０〜６０％ＭＣＰＢＡ ２．０ｇ（６．２mmole ）と反応させると、５２の１．１６ｇ（９０％）が黄色の油として得られた。 工程４．２−((２−ベンジル−４−メトキシフェニルスルホニル)メチル)−２− エチルヘキサナール（５３） 実施例１８の手順Ａの工程３の手順に従って、５２の１．１ｇの水素添加を行う と、５３が黄色の油（１．１ｇ）として得られた。 工程５．(３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−７−メ トキシ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１ −ジオキシド（４８）および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４− ヒドロキシ−７−メトキシ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベン ゾチエピン−１，１−ジオキシド（４９） ５３の１．１ｇ、ｔ−ブトキシドカリウム０．３６ｇ、および無水ＴＨＦ ２５ mLの溶液を二時間還流して、実施例１８の手順Ａの工程４のように行うと、粗産 物１．０７ｇが得られ、これをＨＰＬＣによって精製すると、４８の４0mg（４ ％）が融点１５３〜１５４℃の結晶として得られ、４９の９０mg（８％）を融点 １３６〜１４０℃の固体として得た。実施例２８ ５−フェニル−２，３−ジヒドロスピロベンゾチエピン−３，１’−シクロヘキ サン（５７） 工程１．１−(ヒドロキシメチル)−シクロヘキサンカルボキサルデヒド（５４） シクロヘキサンカルボキサルデヒド１００ｇ（０．８９１mole）、３７％ホルム アルデヒド７６．５ｇのメタノール溶液２２５mLの冷（０℃）混合物に、１Ｎ水 酸化ナトリウム９０mLを１時間かけて滴下した。反応混合物を室温で４８以上攪 拌し、メタノールを蒸発させて除去した。反応混合液を水で希釈して塩化メチレ ンで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真 空下で濃縮すると、濃縮した油７５ｇ（５９．７％）が得られた。プロトンＮＭ Ｒおよびマススペクトルは産物と一致した。 工程２．１−(メシルオキシメチル)シクロヘキサンカルボキサルデヒド(５５) アルコール５４（７５ｇ、０．５４mole）および塩化メタンスルホニル６５．２ ９ｇ（０．５７mole）の塩化メチレン溶液８０mLの冷（０℃）混合液に、ピリジ ン（４７．９６ｇ、０．５７mole）の塩化メチレン溶液４０mLを加えた。反応混 合液を室温で１８時間攪拌して、水で反応を停止させ、濃塩酸によって酸性にし て、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上 で乾燥させて、真空下で濃縮すると濃縮された油９１．６３ｇ（７７．８％）を 得た。プロトンＮＭＲおよびマススペクトルは産物と一致した。 工程３．１−((２−ベンゾイルフェニルチオ)メチル)−シクロヘキサンカルボキ サルデヒド（５６） ２−メルカプトベンゾフェノン６９ｇ（０．３０３mole）、メシレート５５の８ ２ｇ（０．３０３mole）、トリエチルアミン３２ｇおよびディグライム１５０mL の混合物を攪拌して２４時間還流した。混合物を冷却して希塩酸に注ぎ、塩化メ チレンで抽出した。有機層を１０％ＮａＯＨ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥させ、真空下で濃縮して過剰量のディグライムを除去した。これをシ リカゲルフラッシュカラム（５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、 黄色い油１８．６ｇ（７５．９％）を得た。プロトンＮＭＲおよびマススペクト ルは産物と一致した。 工程４．５−フェニル−２，３−ジヒドロスピロベンゾチエピン−３，１’−シ クロヘキサン（５７） 亜鉛末６．１９ｇおよびドライＤＭＥ １００mLの混合物にＴｉＣｌ₃（１６． ８ｇ、０．１０８mole）を加えた。反応混合物を加熱して２時間還流した。化合 物５６（８．３ｇ、０．０２３mole）のＤＭＥ溶液５０mLを反応混合物に１時間 かけて滴下し、混合物を１８時間還流した。混合物を冷却し、水に注いで、エー テルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セ ライトを通じて濾過して真空下で濃縮した。残査をＨＰＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ ：ヘキサン）によって精製すると、融点９０〜９１℃の白色固体４．６ｇ（６４ ％）を得た。プロトンおよびカーボンＮＭＲならびにマススペクトルは産物と一 致した。実施例２９ ８ｂ−フェニル−１ａ，２，３，８ｂ−テトラヒドロスピロ（ベンゾチエピノ[ ４，５−ｂ]オキシレン−２，１’−シクロヘキサン）−４，４−ジオキシド（ ５８） ５７（４．６ｇ、１５mmole）のクロロホルム溶液５０mLに、窒素下で５５％Ｍ ＣＰＢＡ（１６．５ｇ、５２．６mmole）をスパテラで少しずつ加えた。反応を １８時間還流させ、１０％ＮａＯＨ（３×）、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、粗産物５gを得た。これをヘキサン／Ｅ ｔＯＡｃから再結晶すると融点１５４〜１５５℃の黄色の固体４．３１ｇ（８１ ％）を得た。プロトンおよびカーボンＮＭＲならびにマススペクトルは産物と一 致した。実施例３０ トランス−４−ヒドロキシ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロスピ ロ（ベンゾチエピン−３，１’−シクロヘキサン）−１，１−ジオキシド（５９ ） ５８の０．５ｇ（１．４mmole）、エタノール２０ml、塩化メチレン１０mLおよ び１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．４ｇの混合物を、７０psi水素で室温で３時間水素添 加した。粗反応スラリーをセライトを通じて濾過し、蒸発堅固した。残査をＨＰ ＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精 製した。第１の分画は融点９９〜１００℃の白色固体として３００mg（６０％） であった。プロトンＮＭＲはこれがトランス異性体であることを示した。第２の 分画は固体２００mgであったが、これは不純物のシス異性体であった。実施例３１ シス−４−ヒドロキシ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロスピロ（ ベンゾチエピン−３，１’−シクロヘキサン）−１，１−ジオキシド（６０） ５９の０．２ｇ（０．５６mmole）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液２０mLに、５０％ＮａＯＨ ８ｇおよびアリクァット−３３６（塩化メチルトリカプリリルアンモニウム）相 間移動触媒１滴を加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。氷２０ｇを混 合物に加え、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０mL）で抽出して、水、塩水で洗浄し 、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、粗産物０．１５ｇを回収した 。これをヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶すると、融点２０９〜２１０℃の白色 結晶１２５mgが得られた。プロトンおよびカーボンＮＭＲならびにマススペクト ルは産物と一致した。実施例３２ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン（６１）、および(３ａ，４ｂ， ５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−２，３，４， ５−テトラヒドロベンゾチエピン（６２） 化合物４７の０．５ｇ（１．４７mmole）の無水ＴＨＦ溶液５mLに、９５％ｔ− ブトキシドカリウム０．１７ｇ（１．４７mmole）を加えた。反応混合物を室温 で１８時間攪拌し、１０％塩酸１０mLで反応を停止させた。有機層を塩化メチレ ンで抽出した。塩化メチレン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で 濃縮した。残査をＨＰＬＣ（２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製すると、第２の 分画に６１の４７mgおよび第３の分画に６２の３８mgを得た。プロトンＮＭＲお よびマススペクトルは与えられた構造と一致した。 実施例３３ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−７−アミノ−５ −フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシ ド（６３）、および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキ シ−７−アミノ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン −１，１−ジオキシド（６４） オートクレーヴに３７の２００mgのエタノール溶液４０ccおよび１０％Ｐｄ／Ｃ の０．０２ｇを加えた。窒素で置換した後、クレーヴに１００psi水素を加えて ５５℃に加熱した。反応をＴＬＣおよびマススペクトルによってモニターして、 ３７の全てが消費されるまで進行させた。反応が完了した後、触媒を濾過して溶 媒を真空下で除去すると、認められた唯一の産物はアミン６３であった。この同 じ手順を用いて３８から６４を生成した。実施例３４ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−７−メトキシ− ５−(３’−メトキシフェニル)−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン −１，１−ジオキシド（６５）、および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エ チル−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−(３’−メトキシフェニル)−２，３ ，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（６６）J．Chem．Soc．２４３１（１９５８）に記述された技法に従って、塩化３−メト キシベンジルによるｅ−メトキシフェノールのアルキル化によって、４−メトキ シ−２−(３’−メトキシベンジル)フェノールを収率３５％で得た。この材料を 、実施例１８方法Ｂに記述の手順と類似の手順によって、融点１３８．５〜１４ １．５℃の化合物６５、融点１１５．５〜１１７．５℃の化合物６６に変換した 。実施例３５ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−７−メトキシ− ５−(３’−トリフルオロメチル)フェニル)−２，３，４，５−テトラヒドロベ ンゾチエピン−１，１−ジオキシド（６７）、および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブ チル−３−エチル−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−(３’−トリフルオロ メチル)フェニル)−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジ オキシド（６８） J．Chem．Soc．２４３１（１９５８）に記述された技法に従って、塩化３−(ト リフルオロメチル)ベンジルによる４−メトキシフェノールのアルキル化によっ て４−(メトキシ−２−(３’−トリフルオロメチル)ベンジル)フェノールを生じ た。この材料を、実施例１８方法Bに記述の手順と類似の手順によって、融点２ ２６．５〜２２８℃の化合物６７、そして融点１８８〜１９０℃の化合物６８に 変換した。実施例３６ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−５−(４’−フルオロフェニル)− ４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン −１，１−ジオキシド（６９）、および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エ チル−５−(４’−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３ ，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（７０） J．Chem．Soc．２４３１（１９５８）に記述された技法に従って、塩化４−フル オロベンジルによる４−メトキシフェノールのアルキル化によって４−メトキシ −２−(４’−フルオロベンジル)フェノールを生じた。この材料を、実施例１８ 方法Ｂに記述の手順と類似の手順によって、化合物６９および化合物７０に変換 した。実施例３７ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−５−(３’−フルオロフェニル)− ４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン −１，１−ジオキシド（７１）、および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エ チル−５−(３’−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３ ，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（７２） J．Chem．Soc．２４３１（１９５８）に記述された技法に従って、塩化３−フル オロベンジルによる４−メトキシフェノールのアルキル化によって４−メトキシ −２−(３’−フルオロベンジル)フェノールを生じた。この材料を、実施例１８ 方法Ｂに記述の手順と類似の手順によって、化合物７１および化合物７２に変換 した。実施例３８ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−５−(２’−フルオロフェニル)− ４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン −１，１−ジオキシド（７３）、および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エ チル−５−(２’−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３ ，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（７４） J．Chem．Soc．２４３１（１９５８）に記述された技法に従って、塩化２−フル オロベンジルによる４−メトキシフェノールのアルキル化によって４−メトキシ −２−(２’−フルオロベンジル)フェノールを生じた。この材料を、実施例１８ 方法Ｂに記述の手順と類似の手順によって、化合物７３および化合物７４に変換 した。実施例３９ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−７−ブロモ−３−エチル−４−ヒドロキシ−５ −(３’−メトキシフェニル)−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン− １，１−ジオキシド（７５）、および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−７−ブロ モ−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−(３’−メトキシフェニル)−２，３，４ ，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（７６） J．Chem．Soc．２４３１（１９５８）に記述された技法に従って、塩化３−メト キシベンジルによる４−ブロモフェノールのアルキル化によって４−ブロモ−２ −(３’−メトキシベンジル)フェノールを生じた。この材料を、実施例１８方法 Ｂに記述の手順と類似の手順によって、融点９７〜１０１．５℃の化合物７５お よび融点１０２〜１０６℃の化合物７６に変換した。 実施例４０ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−７−フルオロ−５−(４’−フル オロフェニル)−４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピ ン−１，１−ジオキシド（７７）、および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３− エチル−７−フルオロ−５−(４’−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ−２， ３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（７８） J．Chem．Soc．２４３１（１９５８）に記述された技法に従って、塩化４−フル オロベンジルによる４−フルオロフェノールのアルキル化によって４−フルオロ −２−(４’−フルオロベンジル)フェノールを生じた。この材料を、実施例１８ 方法Ｂに記述の手順と類似の手順によって、融点２２８〜２３０℃の化合物７７ および融点１３４．５〜１３９℃の化合物７８に変換した。実施例４１ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−７−フルオロ−４−ヒドロキシ− ５−(３’−メトキシフェニル)−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン −１，１−ジオキシド（７９）、および(３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エ チル−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−(３’−メトキシフェニル)−２，３ ，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（８０） J．Chem．Soc．２４３１（１９５８）に記述された技法に従って、塩化３−メト キシベンジルによる４−フルオロフェノールのアルキル化によって４−フルオロ −２−(３’−メトキシベンジル)フェノールを生じた。この材料を、実施例１８ 方法Ｂに記述の手順と類似の手順によって、固体として化合物７９および融点１ ５３〜１５５℃の化合物８０に変換した。 実施例４２ (３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−５−(４’−フルオロフェニル)− ４−ヒドロキシ−７−メチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピ ン−１，１−ジオキシド（８１） 化合物７７の０．６８ｇ（１．６６mmole）、メタンチオールナトリウム０．２ ｇ（５mmole）および無水ＤＭＦ １５mLの混合物を室温で１６日間攪拌した。 反応混合物をエーテルで希釈して、水および塩水で洗浄してＭｇＳＯ₄上で乾燥 させた。エーテル溶液を真空下で濃縮した。残査をＨＰＬＣ（２０％酢酸エチル のヘキサン溶液）によって精製した。第１の分画は、不純な(３ａ，４ａ，５ａ) ３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチルチオ−５−(４’−フル オロフェニル)−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオ キシドであった。第２の分画は、融点１８５〜１８６．５℃の化合物８１であっ た。 実施例４３ (３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−５−(４’−フルオロフェニル)− ４−ヒドロキシ−７−(１−ピロリジニル)−２，３，４，５−テトラヒドロベン ゾチエピン−１，１−ジオキシド（８２）化合物７８を０．５３ｇ（１．３０ミリモル）とピロリジンを５mLとの混合物を １時間還流させる。反応混合物をエーテルで希釈し水で、次いで塩水で洗浄した 後ＭｇＳＯ₄上で乾燥させる。エーテル溶液を真空下で濃縮する。残留物をエー テル−ヘキサンから結晶化させると化合物８２が得られる。融点１７４．５〜１ ７７℃。実施例４４ (３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−５−(４’−フルオロフェニル)− ４−ヒドロキシ−７−(１−モルフォリニル)−２，３，４，５−テトラヒドロベ ンゾチエピン−１，１−ジオキシド（８３） 化合物７８を０．４ｇ（０．９８ミリモル）とモルフォリンを５．０ｇ（５６モ リモル）との混合物を２時間還流させ真空下で濃縮する。残留物をエーテル（３ ０mL）で希釈し水で、次いで塩水で洗浄した後ＭｇＳＯ₄上で乾燥させる。エー テル溶液を真空下で濃縮する。残留物をエーテル−ヘキサンから再結晶すると化 合物８３が得られる。融点１７６．５〜１８７．５℃。実施例４５ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−５−(４’−フルオロフェニル)− ４−ヒドロキシ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン− １，１−ジオキシド（８４）および (３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−５−(４’−フルオロフェニル)− ４−ヒドロキシ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン− １，１−ジオキシド（８５） ４−メチルフェノールを４−フルオロベンジルクロリドを使用してJ．Chem．Soc .，２４３１(１９５８)記載の方法でアルキル化すると４−メチル−２−（４’ −フルオロベンジル）フェノールが得られる。かくして得られた材料は実施例１ ８の方法Ｂと同様の手段によって化合物８４および化合物８５に転化させること が出来る。実施例４６ (３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−(４’−ヒ ドロキシフェニル)−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチオ ピン−１，１−ヂオキシド（８６）および (３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４，７−ジヒドロキシ−５−(４ ’−ヒドロキシフェニル)−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチオピン−１ ，１−ヂオキシド（８７） ０．５２ｇ（１．２ミリモル）の化合物６６を２０mLのメチレンクロリドに溶か した溶液に１．７ｇ（６．７８ミリモル）の三臭化ホウ素を加える。反応混合物 を−７８℃まで冷却して４分間攪拌する。反応混合物に更に０．３mLの三臭化ホ ウ素を加え、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後２Ｎ塩酸で試薬を分解さ せる。有機物をエーテルで抽出する。エーテル層を塩水で洗浄しＭｇＳＯ₄上で 乾燥させ真空下で濃縮する。残留物（０．４８ｇ）をＨＰＬＣ（ヘキサン中３０ ％酢酸エチル）で精製する。最初のフラクションが白色固体状の化合物８６、０ ．１１ｇである：融点１７１．５〜１７３℃。二番目のフラクションをクロロフ ォルムから結晶化させると白色固体状の化合物８７、０．０４ｇが得られる：融 点２６４℃（分解）。実施例４７ (３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−４，７−ジヒドロキシ−５−(４ ’−フルオロフェニル)−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１， １−ジオキシド（８８） 化合物７０を過剰の三臭化ホウ素と室温で反応させ、実施例４６と同様に処理し てＨＰＬＣで精製すると化合物８８が得られる。実施例４８ (３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−５−(４’−フルオロフェニル)− ４−ヒドロキシ−７−(１−アゼチジニル)−２，３，４，５−テトラヒドロベン ゾチエピン−１，１−ジオキシド（８９） ０．２０ｇ（０．４９ミリモル）の化合物７８と、２．０ｇ（３５ミリモル）の アゼチジンとの混合物を３時間還流させた後真空下で濃縮する。残留物をエーテ ル（３０mL）で希釈した後、水と塩水で洗浄しＭｇＳＯ₄上で乾燥させる。エー テル溶液を蒸気浴上で濃縮する。分離した結晶を濾別するとプリズム状の８９、 ０．１３６ｇが得られる：融点１９６．５〜１９９．５℃。実施例４９ (３ａ，４ａ，５ａ)３−ブチル−３−エチル−５−(３’−メトキシフェニル)− ４−ヒドロキシ−７−メチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピ ン−１，１−ジオキシド（９０）および (３ａ，４ｂ，５ｂ)３−ブチル−３−エチル−５−(３’−メトキシフェニル)− ４−ヒドロキシ−７−メチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピ ン−１，１−ジオキシド（９１） ０．４ｇ（０．９５ミリモル）の化合物７９、０．０８ｇ（１．１４ミリモル） のナトリウムメタンチオレート、１５mLの無水ＤＭＦの混合物を６０℃で２時間 還流させる。反応混合物に更に１．４ミリモルのナトリウムメタンチオレートを 加え、この混合物を６０℃で更に２時間攪拌する。反応混合物を１００mLの水と 一緒にすりつぶしメチレンクロリドで抽出する。メチレンクロリドと水の混合物 をCeliteで濾過し、メチレンクロリド層をＭｇＳＯ₄上で乾燥してから真空下で 濃縮する。最初のフラクション（０．１ｇ）が化合物９０である：融点１１７〜 １２１℃。二番目のフラクション（０．１６ｇ）が化合物９１である：融点６８ 〜７６℃。実施例５０ ポリエチレングリコール機能化ベンゾチエピンＡの調製０．５４ｇのＭ−Tres−５０００(Shearwater Polymers Inc.，２１３０ Memori al Parkway，SW,Hunstville，Alabama ３５８１４から購入したポリエチレング リコールトレシレート［methoxy-PEG-Tres，MW５０００］、０．０５５ｇの化合 物No.１３６、０．３２６ｇのＣａＣＯ₃、２ccの無水アセトニトリルを窒素気流 下で５０mLの丸底フラスコに仕込む。３０℃で５日間攪拌して反応させた後、溶 液を濾過して塩を除く。次に真空下でアセトニトリルを留去し、生成物をＴＨＦ に溶かした後、ヘキサンを加えて再沈殿させる。沈殿したポリマーを濾 過して溶剤混合物（ＴＨＦ／ヘキサン）から分離する。この再沈殿操作を化合物 No.１３６が再沈殿生成物中に（ＴＬＣ ＳｉＯ₂で）認められなくなるまで繰り 返す。次にこの沈殿したポリマーを水に溶かして濾過した後、水溶性ポリマーを セルロース製透析チューブ（spectrum ７．４５mm x ０．５ft、カットオフ１， ０００MW）を使用して４８時間透析を行う。ポリマー溶液を透析チューブから取 り出して凍結乾燥して乾燥させる。ＮＭＲは所望の製品Ａに対応しており、ゲル 透過クロマトグラフィーは分子量４５００のポリマーの存在を示し、化合物No. １３６は遊離状態では存在しないことが確認されている。この製品は生体外細胞 評価試験ではＩＢＡＴ活性である。実施例５１ 化合物１４０の調製０．４２ｇのＭ−Tres−５０００（Shearwater Polymers Inc.，２１３０ Memor ial Parkway，SW,Hunstville，Alabama ３５８１４から購入しポリエチレングリ コールトレシレート［Tres-PEG-Tres，MW３４００］、０．１００ｇの炭酸カリ ウム、０．１ｇの化合物No.１１１、５mLの無水ＤＭＦを５０mLの丸底二頸フラ スコに仕込む。６日間２７℃で攪拌する。ＴＬＣは出発物質のNo.１１１が消滅 したことを示している。溶液を分液漏斗に移し５０ccのメチレンクロリドで希釈 して水で抽出する。ロータリー・エバポレーターを使用して有機層を蒸発乾 固させる。乾燥重量は０．４８７５ｇであった。次にポリマーを水に溶かしてセ ルロース製透析チューブ（spectrum ７．４５mm x ０．５ft、カットオフ１，０ ００MW）を使用して４０℃で４８時間透析を行う。ポリマー溶液を透析チューブ から取り出し、凍結乾燥して乾固させる（０．３４１ｇ）。ＮＭＲは所望の製品 Ｂに対応している。実施例５２ ０．２１ｇの化合物No.１３６（０．５ミリモル）、０．１７ｇ（１．３ミリモ ル）の炭酸カリウム、０．６ｇ（１．５ミリモル）の１，２−ビス−(２−ヨー ドエトキシ)−エタン１０ccのＤＭＦを１０ccのガラスビンに仕込む。４日間室 温で攪拌して反応させ、エーテル／水で洗浄処理する。エーテル層を蒸発乾固し 、所望の化合物No.１３４を８０／２０のヘキサン／酢酸エチルを使用してシリ カゲル・カラム上に析出させる。実施例５３ 実施例５４ ０．５ｇ（１．２４ミリモル）の６９４６２、１３mLの無水ＤＭＦ、０．０５５ ｇの６０％ ＮａＨ分散体、０．２３０ｇ（０．６２ミリモル）の１，２−ビス ［２−ヨードエトキシルエタン］を１０℃、窒素気流下で２５mLの丸底二頸フラ スコに仕込む。ゆっくりと４０℃に加熱して反応させる。１４時間後には化合物 No.１１３は総て消滅しているので、室温に冷却してエーテル／水で抽出する。 エーテル層を蒸発乾固し、Silicage（８０／２０酢酸エチル／ヘキサン）でクロ マトグラフにかける。分離した化合物No.１１２（０．２８ｇ）はＮＭＲとマス スペクトルで確認を行った。実施例５５ ０．７ｇ（１．８ミリモル）の化合物No.１３６、０．６２１ｇの炭酸カリウム 、６mLのＤＭＦ、０．３３ｇの１，２−ビス［２−ヨードエトキシエタン］を５ ０mLの丸底フラスコに仕込む。４０℃で１２時間、窒素気流下で攪拌する。化合 物 No.１１２の場合と同様に処理、分離操作を行う。実施例５６および５７（化合物No.１３１とNo．１３７） これらの化合物の組成は第３表に示してある。 対応するベンゾチオフェンを使用すること以外は実施例５５と同様の操作を行う 。実施例５８（化合物No.１３９） この化合物の組成は第３表に示してある。 １，２−ビス［２−ヨードエトキシエタン］の代わりに対応するベンゾチオフェ ン１，６ジヨードヘキサンを使用して実施例５５と同様の操作を行う。実施例５９（化合物No.１０１） この化合物は７−ＮＨ₂ベンゾチオピンを１，１２−ドデカンジカルボン酸また はその酸ハロゲン化物と縮合させることによって合成される。実施例６０（化合物No.１０４） ２−クロロ−４−ニトロベンゾフェノンをトリエチルシランとトリフルオロメタ ンスルフォン酸で還元して２−クロロ−４−ニトロジフェニルメタン３２を得る 。３２を硫化リチウムと反応させると生成した硫化物がメシル化物IVと反応して ス ルフィドアルデヒドXXIIIが生成する。XXIIIを２当量のＭＣＰＢＡと反応させる とスルフォンアルデヒドXXIVが得られる（スキーム５参照）。スルフフォンアル デヒドXXVフォルムアルデヒドと１００psiの水素を５５℃で１２時間、カーボン を担体としたパラジウム触媒を使用して同じ反応容器内で還元すると置換ジメチ ルアミン誘導体XXVIIIが得られる。XXVIIをカリウムｔ−ブトキシドで環化させ ると本発明の化合物No.１０４の置換アミノ誘導体の混合物が得られる。 スキーム６ 実施例６１ ０．１４ｇ（０．３４ミリモル）の７０１１２、０．９７ｇ（６．８ミリモル） のヨウ化メチル、７mLの無水アセトニトリルを１オンスのFisher-porterビンに 仕込む。５０℃に４日間加熱する。アセトニトリルを１ccに濃縮しジエチルエー テルで沈殿させると第四級塩化合物No.１９２が遊離する。実施例６２ 化合物No.１３４の試料０．１ｇ（０．１５９ミリモル）をFisher-porterビン中 で１５mLの無水アセトニトリルに溶かし、トリメチルアミンをこの溶液中に５分 間０℃で吹き込んでから栓をして室温まで温める。一夜攪拌を続けて反応させ、 ロータリー・エバポレーターを使用して溶剤を除去すると所望の製品が分離する 。実施例６３（化合物No.２９５） アセトニトリル１ccに溶かした６０％水素化ナトリウム（１１mg、０．２７ミリ モル）を０．２４８ミリモル（０．１０ｇ）の化合物No.５４と２．５ccのアセ トニトリル中で０℃で反応させる。次に０．９８０ｇ（２．４８ミリモル）の１ ，２−ビス［２−ヨードエトキシルエタン］を加える。室温に温めた後１４時間 攪拌を続ける。製品はカラムクロマトグラフで分離する。実施例６４（化合物No.２８６） 実施例８６記載の方法と同様に行うと、以下に示すような（化合物No.１１８ 参照）、題記の化合物が合成され精製されて無色の個体が得られる；融点１８０ 〜１８１℃； ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ４９４(Ｍ＋Ｈ)，ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）としての計算値４９４ ．２００１，実測値４９４．１９９３。元素分析Ｃ₂₈Ｈ₃₃ＮＯ₅Ｓとしての計算 値：Ｃ，６８．１３；Ｈ，６．６３；Ｎ，２．８４．実測値：Ｃ，６８．１９； Ｈ，６．５６；Ｎ，２．７４．実施例６５（化合物No.２８７） 実施例８９記載の方法と同様に行うと、以下に示すような（化合物No.１２１ 参照）、題記の化合物が合成され精製されて無色の個体が得られる；融点２４５ 〜２４６℃； ＥＳＭＳ ３６６(Ｍ＋Ｌｉ)．元素分析Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＯ₃Ｓとしての計算値：Ｃ， ６６．８２；Ｈ，７．０１；Ｎ，３．９０．実測値：Ｃ，６６．５４；Ｈ，７． ２０；Ｎ，３．６９．実施例６６（化合物No.２８８） 実施例８９記載の方法と同様に行うと、以下に示すような（化合物No.１２１ 参照）、題記の化合物が合成されシリカゲル・クロマトグラフィーで精製すると 所望の製品が無色の個体として得られる；融点１８５〜１８６℃；ＭＳ（ＦＡＢ＋）(Ｍ＋Ｈ)ｍ／ｚ ３３２．実施例６７（化合物No.２８９） 実施例８９記載の方法と同様に行うと、以下に示すような（化合物No.１２１ 参照）、題記の化合物が合成されシリカゲル・クロマトグラフィーで精製すると 所望の製品が白色の個体として得られる；融点２０５〜２０６℃； ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ３８８(Ｍ＋Ｈ)．実施例６８（化合物No.２９０） 実施例８９記載の方法と同様に行うと、以下に示すような（化合物No.１２１ 参照）、題記の化合物が合成され精製されて無色の個体が得られる；融点９６〜 ９８℃； ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４１６(Ｍ＋Ｈ)。実施例６９ 実施例８６記載の方法と同様に行うと、以下に示すような（化合物No.１１８ 参照）、題記の化合物が合成され精製されて無色の個体が得られる； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５５６(Ｍ＋Ｌｉ)．実施例７０（化合物No.２９２） 実施例８９記載の方法と同様に行うと、以下に示すようにな（化合物No.１２ １参照）、題記の化合物が合成され精製されて無色の個体が得られる；融点１１ １〜１１２．５℃； 実施例７１（化合物No.２９３） ＢＢｒ₃を使用して化合物No.２９１から化合物No.２９０を調製する際に題記 の化合物が遊離する： ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５１２(Ｍ＋Ｌｉ)．実施例７２（化合物No.２９４） 実施例６０（化合物No.１０４）記載の方法と同様に行うと、題記の化合物が 合成され精製されて無色の個体が得られる； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４４４(Ｍ＋Ｈ)． 実施例３３から７２の化合物の構造は第３表と第３Ａ表に記載されている。実施例７３〜７９，８７，８８および９１〜１０２ 導入されている置換基に対応した実施例１から７２のそれぞれに一般的に記載 された方法の各実例を用いると、第３表に記載された構造を有する化合物が得ら れる。上記の反応スキームに示された出発物質は当業者には公知の有機合成法の 原理に従って４−と５−位置（Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶）およびベンゾ環上に表記さ れた位置（Ｒ^X）に表記の置換基が導入されている。 実施例７３〜１０２によって得られる化合物の構造は第３表および第３Ａ表に 記載されている。実施例８０〜８４ １１５，１１６，１１１，１１３の調製 ４−クロロ−３−［４−メトキシフェニルメチル］−ニトロベンゼンの調製 ５００mLの丸底二頸フラスコに６８．３ｇの五塩化燐（０．３２８モル、１． １当量）を秤量して入れる。クロロベンゼン５０mLを加える。２−クロロ−５− ニトロ安息香酸６０ｇ（０．２９８モル）をゆっくりと加える。Ｎ₂気流下で室 温で一夜攪拌した後、５０℃に１時間加温する。 高真空でクロロベンゼンを除く。残留物をヘキサンで洗浄する。乾量＝５５． ５ｇ。 同じ丸底フラスコ中で上記で得られた酸クロリド（５５．５ｇ、０．２５モル ）を１００mLのアニソール（約３．４当量）に溶かす。Ｎ₂を流しながら氷浴で 急冷する。塩化アルミニウム４０．３ｇ（１．２当量、０．３モル）をゆっくり と加える。Ｎ₂気流下で２４時間攪拌する。 ２４時間後に溶液を３００mLの１Ｎ ＨＣｌ溶液（冷）上に注ぐ。１５分間攪 拌する。ジエチルエーテルで数回抽出する。抽出された有機層をＮａＯＨの２％ 水溶液で１回、水で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、真空ライ ンで乾燥する。固形物をエーテルでよく洗い、更に乾燥する前にアルコールで洗 う。乾量＝３４．５７ｇ（メタ、オルソ、パラの混合物）。 元素 理論値 実測値 Ｃ ５７．６５ ５７．４５ Ｈ ３．４６ ５．５１ Ｎ ４．８ ４．８ Ｃｌ １２．１５ １２．１６ 次のステップとしてトリフルオロメタンスルフォン酸とトリエチルシランでケ トンを還元し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させると純粋な４−クロロ−３− ［４−メトキシ−フェニルメチル］−ニトロベンゼンが得られる。 ４−クロロ−３−［４−メトキシ−フェニルメチル］−ニトロベンゼンは、２ −クロロ−４−ニトロフェニルメタンから１１７および１１８を合成する際に記 載した方法で次に反応させる。この操作によって１１５および１１６を合成する ことが出来る。化合物１１１および１１３は化合物１２１を調製する際に使用し た方法で合成することが出来る。 化合物１１４は１１６をエチルメルカプタンおよび三塩化アルミニウムと反応 させることによって調製できる。実施例８５および８６ １１７および１１８の調製 ２−クロロ−４−ニトロベンゾフェノンをトリエチルシラントリフルオロメタ ンスルフォン酸で還元して２−クロロ−４−ニトロフェニルメタン３２とする。 ３２を硫化リチウムと反応させ、次に得られた硫化物をメシレートIVと反応させ ると硫化物アルデヒドXXIIIが得られる。XXXIIIを２当量のＭＣＰＢＡで酸化す るとスルフォンアルデヒドXXXIIIが得られる。XXIIIを２当量のＭＣＰＢＡで酸 化するとスルフォンアルデヒドXXIVが得られる（スキーム５参照）。 スルフォンアルデヒド（３１．８ｇ）をエタノール/トルエンに溶かし、１０ ０mLのトルエン、１００mLのエタノール、３．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃと一緒に加 圧反応器に入れ、１００psiの水素圧下で５５℃に１５時間加熱する。反応混合 物を濾過して触媒を除く。この反応で得られたアミン（０．０７６モル、２９． ５ｇ）を３５ｇの炭酸カリウムの存在下でトルエン中でクロロ蟻酸ベンジル（２ ７．４ｇ）と反応させて室温で一夜攪拌を続ける。水で抽出処理した後、ＣＢＺ 保護されたアミン生成物を更にトルエン／ヘキサンで再沈殿させて精製する。 ＣＢＺ保護されたアミン生成物は３当量のカリウム−ｔ−ブトキシドとＴＨＦ 中で０℃で反応させると化合物１１７および１１８が得られるが、これらの化合 物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで分離することが出来る。実施例８９および９０ １２１または１２２の調製 化合物１１８（０．０１３モル、６．７９ｇ）を１３５mLの乾燥クロロフォル ムに溶かし−７８℃に冷却する。次に１．８５mLの三臭化ホウ素（４．９ｇ）を 加えて室温に暖まるまで反応させる。反応は１．５時間で完結する。０℃の１０ ％炭酸カリウムを加えて急冷しエーテルで抽出する。エーテルを留去すると化合 物１２１が得られる。同様の操作が１１７から１２２を調製する際にも適用する ことが出来る。実施例９３〜９６ 第３俵に掲げられている化合物１２６，１２７，１２８および１２９は、出発 物質としてアニソールの代わりにフルオロベンゼンを使用すること以外は、１１ ５，１１６，１１１および１１３について前述した方法によってそれぞれ調製す ることが出来る。 実施例１０４〜２３１ 通常的に必要な当業者に公知の合成方法を含めて、導入されている置換基に対 応した実施例１から７２のそれぞれに一般的に記載された方法の各実例を用いる と、第４表に記載された構造を有する化合物が得られる。上記の反応スキームに 示された出発物質は当業者には公知の有機合成法の原理に従って４−と５−位置 （Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶）およびベンゾ環上に表記された位置（Ｒ^X）に表記の置 換基が導入されている。 実施例２３２〜１３９４ 通常的に必要な当業者に公知の合成方法を含めて、導入されている置換基に対 応した実施例１から７２のそれぞれに一般的に記載された方法の各実例を用いる と、第１表に記載された構造を有する化合物が得られる。上記の反応スキームに 示された出発物質は当業者には公知の有機合成法の原理に従って４−と５−位置 （Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶）およびベンゾ環上に表記された位置（Ｒ^X）に表記の置 換基が導入されている。実施例１３９５ ジブチル４−フルオロベンゼンジアルデヒド 工程１：ジブチル４−フルォロベンゼンジアルデヒドの調製 １７．５ｇ（１２３ミリモル）の２，５−ジフルオロベンツアルデヒド（Aldric h）を６１５mLのＤＭＳＯに常温で攪拌溶解した溶液に６．２ｇ(１３５ミリモル )の硫化リチウム（Aldrich）を加える。暗赤色の溶液を７５℃で１．５時間、ま たは出発物質が完全に消費されるまで攪拌を続け、次に３４ｇ（１３５ミリモル ）のジブチルメシレートアルデヒドを約５０℃で加える。反応混合物を７５℃で ３時間、または反応が完結するまで攪拌する。冷却した溶液を水中に注ぎ出し、 酢酸エチルで抽出する。併せた抽出液を水で数回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し 、真空濃縮する。粗製の生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると ２３．６ｇ（５９％）のフルオロベンゼンジアルデヒドが黄色油状物として得ら れる； 工程２；ジブチル−４−フルオロベンジルアルコールの調製 工程１で得られたジアルデヒド２２．６ｇ（６９．８ミリモル）を６５０mLのＤ ＭＦに−６０℃で溶かした溶液に６９．８mL（６９．８ミリモル）のＤＩＢＡＬ （１Ｍ ＴＨＦ溶液）を注射器を使って加える。反応混合物を−４０℃で２０時 間攪拌する。−４０℃に冷却した溶液に十分な量の酢酸エチルを加えて過剰のＤ ＩＢＡＬを分解し、次に３Ｎ ＨＣｌを加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、 水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空濃縮する。粗製品をシリカゲルのクロ マトグラフィーで精製すると、１３．５ｇ（５８％）の出発物質が回収され、８ ．１ｇ（３６％）の所望のフルオロベンジルアルコールが無色の油状物として得 られる； 工程３：ジブチル−４−フルオロベンジルブロミドの調製 工程２で得られたベンジルアルコール８．１ｇ（２５ミリモル）を１００mLのＤ ＭＦに−４０℃で溶かした溶液に４７ｇ（５０ミリモル）のブロモトリフェニル フォスフォニウムブロミド（Aldrich）を加える。得られた溶液を低温で３０分 間攪拌し、次に０℃に温める。この混合物に亜硫酸ナトリウムの１０％溶液と酢 酸エチルを加える。抽出液を数回水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮す る。混合物を少量の酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：４の混合比）と一緒に攪 拌し、シリカゲル充填層で濾過し、同一の溶剤混合物で溶出させる。濾液を集め て真空濃縮すると９．５ｇ（９８％）の目的物が無色の油状物の形で得られる； 工程４：スルフォニル−４−フルオロベンジルブロミドの調製 工程３から得られた硫化物８．５ｇ（２５ミリモル）を２００mLのＣＨ₂Ｃｌ₂に ０℃で溶かした溶液に１５．９ｇ（６０ミリモル）のｍＣＰＢＡ（酸価６４％） を加える。得られた溶液を低温で１０分間攪拌し、更に室温で５時間攪拌を続け る。混合物に亜硫酸ナトリウムの１０％溶液と酢酸エチルを加える。抽出液を数 回Ｎａ₂ＣＯ₃の飽和溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮すると１０． ２ｇ（９８％）の所望の製品が無色の油状物として得られる； 例１３９６ 一般的スキームＸ一般様式Ｘ：適切に置換された２−フルオロベンズアルデヒドを、（ＤＭＦ、Ｄ ＭＡ、ＤＭＳＯなど）極性溶媒中で硫化リチウム又はその他求核性硫化物アニオ ンにより求核置換を行い、これに続いてジアルキル・メシレート・アルデヒド（ Ｘ）を添加し、さらにジアルキルベンゼン・ジアルデヒド（Ｙ）を添加した。こ のジアルデヒドを低温でＤＩＢＡＬ還元して、ベンジルアルコール・モノアルデ ヒド（Ｚ）を得た。ベンジルアルコールを臭化ベンジルに変換し、次に硫化物を 酸化してスルホンとし、重要中間体（Ｗ）を得た。 Ｎ−プロピルスルホン酸の調製 化合物Ｘ５１mg(１１１μm)のエタノール(４００μl)溶液に、１，３−プロパン ・スルトン（１９．５μl、２２２μm）を添加した。この反応物を、５５℃で密 閉ガラス瓶の中で２５時間攪拌した。サンプルをチッ素気流下で濃縮し、溶出液 としてアセトニトリル−水混合物（３０−４５％）を使用し、逆相クロマトグラ フィーで精製し、やや灰色がかった白色固体として目的とする物質（２８．４mg 、４４％）を得た。 ＭＳ ＥＳ−Ｍ−Ｈｍ／ｚ ５７９． 例１３９７ 本発明に係わるベンゾチエピン化合物の７−フルオロ、９−フルオロ及び７， ９−ジフルオロ類似体を硫黄及びチッ素求核試薬と反応させ、対応する硫黄及び チッ素置換類似体を得ることができる。下記の例に、これら類似体の合成方法を 示す。 ３，３−ジブチル−５ａ−(４’−フルオロフェニル)−４ａ−ヒドロキシ−７ −メチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１、１−ジオキ シド 前に述べた方法で調製した３，３−ジブチル−７−フルオロ−５ａ−(４’− フルオロフェニル)−４ａ−ヒドロキシ−２、３、４、５−テトラヒドロベンゾ チエピン−１，１−ジオキシド０．４ｇ、ナトリウム・メタンチオレート０．１ ２ｇ及びＤＭＦ ２０mlの混合物を５０℃で３日間攪拌した。この反応混合物に ナトリウム・メタンチオレート０．１ｇを追加し、この混合物を５０℃でさらに ２０時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を水で咀嚼し、エーテルで抽出した。 エーテル抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮して油状物質０．４４ｇ を得た。ＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃの１０％ヘキサン溶液）で精製し、針状結晶（ｍ ｐ １６４−１６５．５℃）０．２６ｇを得た。 ３，３−ジブチル−９−ジメチルアミノ−７−フルオロ−５ａ−(４’−フル オロフェニル)−４ａ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエ ピン−１，１−ジオキシド及び７，９−ビス(ジメチルアミノ)−３，３−ジブチ ル−５ａ−(４’−フルオロフェニル)−４ａ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テ トラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド 前に述べた方法により、２ＮジメチルアミンＴＨＦ溶液２０ml中で調製した、 ３，３−ジブチル−７，９−ジフルオロ−５ａ−(４’−フルオロフェニル)−４ ａ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオ キシド０．１０５ｇの溶液を密閉パー(Parr)反応器の中で、１６０℃で一晩加熱 した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を２５mlの水で咀嚼し 、エーテルで抽出した。エーテル抽出液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮 した。残渣をＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃの１０％ヘキサン溶液）で精製し、３５mgの 初期留分と２９mgの後続留分を得た。初期留分は、３，３−ジブチル−９−ジメ チルアミノ−７−フルオロ−５ａ−（４’−フルオロフェニル）−４ａ−ヒドロ キシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド，Ｍ Ｓ（ＣＩ）ｍ／ｅ ４８０（Ｍ⁺＋１）であり、後続留分は７，９−ビス（ジメ チルアミノ）−３，３−ジブチル−５ａ−（４’−フルオロフェニル）−４ａ− ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシ ドＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ５０５（Ｍ⁺＋１）と同定された。 本発明に係わる化合物は、下記反応様式に示すように、環状硫酸塩（下記Ａ） を反応試薬として使用し、合成することもできる。下記の例に、環状硫酸塩を反 応試薬として使用する手順を示す。 ２，２−ジブチル−１，３−プロパンジオール（１０３ｇ、０．５４８モル） 及びトリエチルアミン（２２１ｇ、２．１９モル）の無水塩化メチレン(５００m l)溶液を、チッ素気流下０℃で攪拌した。この混合物に、塩化チオニル（９７． ８ｇ、０．８２モル）を滴加した。５分以内に溶液は黄色に変化し、１時間後に 添加が終了した時点で黒色に変化した。この反応混合物を３時間攪拌した。ガス クロマトグラフィーの結果から、出発原料は残っていないことが分かった。この 混合物を氷水で２回、次にブラインで２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム 上で乾燥し、真空中で濃縮したところ、黒色油状の物質として、環状の亜硫酸塩 １２８ｇ（１００％）を得た。質量スペクトル（ＭＳ）は、生成物と一致した。 上記化合物(１２７．５ｇ、０．５４モル)のアセトニトリル６００ml及び水５ ００mlの溶液をチッ素雰囲気中で氷浴に漬けて冷却し、これに塩化ルテニウム（ III）(１ｇ)及び過ヨウ素酸ナトリウム(２３３ｇ、１．０８モル)を添加した。 反応混合物を一晩攪拌したところ、溶液の色が黒色に変化した。ガスクロマト グラフィーの結果、出発原料は残っていないことが分かった。この混合物を３０ ０mlのエーテルで抽出し、このエーテル抽出物をブラインで３回洗浄した。有機 相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シーライトを通した。濾過液を真空下に濃縮 し、油状物質として環状硫酸塩１３３ｇ(９７．８％)を得た。プロトン磁気共鳴 、炭素核磁気共鳴及び質量スペクトルは、生成物のそれと一致した。 ２−[(２−(４’−フルオロベンジル)−４−メチルフェニルチオ)メチル]−２ −ブチルヘキサノール： 水素化ナトリウム(６０％の油中分散液)０．２７ｇ(６．６８ｍモル)をヘキサ ンで洗浄し、ヘキサン洗浄液を傾斜法で除去した。洗浄した水素化ナトリウムに 、２−メトキシエチル・エーテル（ジグリム）２０mlを添加し、この混合物を氷 浴の中で冷却した。２−(４’−フルオロベンジル)−４−メチルベンゼンチオー ル１．５５ｇ(６．６８ｍモル)の２−メトキシエチル・エーテル(１０ml)溶液を 、１５分間かけてこの反応混合物に滴加した。ジブチル環状硫酸塩２．１７ｇ( ８．６８ｍモル)のメトキシエチル・エーテル(１０ml)溶液の混合物を１回添加 し、０℃で３０分間攪拌し、次に室温で１時間、チッ素雰囲気中で攪拌した。ガ スクロマトグラフィーの結果から、チオールは全く残存していないことが分かっ た。溶媒を蒸発させ、水で咀嚼し、次にエーテルで２回抽出した。水相を分離し 、２０mlの１０％ ＮａＯＨで処理し、次に３０分間煮沸し、冷却し、６ＮＨＣ ｌで酸性にし、１０分間煮沸した。この反応混合物を冷却し、エーテルで抽出し た。有機相を水及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空 下で濃縮し、２．４７ｇ(９２．５％)の油状物質を得た。プロトン核磁気共鳴、¹³ Ｃ核磁気共鳴及び質量スペクトルを求めた結果、生成物のそれと一致すること が分かった。 ２−[(２−(４’−フルオロベンジル)−４−メチルフェニルチオ)メチル]−２− ブチルヘキサナール： 上記生成物(２ｇ、４．９ｍモル)の塩化メチレン(４０ml)溶液をチッ素雰囲気 下氷浴中で冷却し、これにクロルクロム酸ピリジニウム(２．１８ｇ、９．９ｍ モル)を一度に添加した。この反応混合物を３時間攪拌し、シリカゲル床を通し て濾過した。濾液を真空下で濃縮し、油状物質１．３９ｇ(７０％)を得た。プロ トン及び炭素の核磁気共鳴、並びに質量スペクトルを測定したところ、生成物の それと一致した。 ２−[(２−(４’−フルオロベンジル)−４−メチルフェニルスルホニル)メチ ル]−２−ブチルヘキサナール 上記生成物(０．４４ｇ、１．１ｍモル)の塩化メチレン(２０ml)溶液をチッ素 雰囲気下で氷浴中で冷却し、これに７０％ ｍ−クロル過安息香酸(０．５４ｇ 、２．２ｍモル)を一度に添加した。この反応混合物を１８時聞攪拌し、濾過し た。濾液を１０％ ＮａＯＨ（３Ｘ）、水及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、油状物質０．４２ｇ(９０％)を得た。プ ロトン及び炭素の核磁気共鳴並びに質量スペクトルを測定した結果、生成物のそ れと一致した。 ３，３−ジブチル−７−メチル−５ａ−(４’−フルオロフェニル)−４ａ−ヒ ドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド ： 上記生成物０．３７ｇ（０．８５ｍモル）の無水ＴＨＦ(３０ml)中の混合物を ０℃で攪拌した。次に、カリウムｔ−ブトキシド(１０２mg、０．８５ｍモル)を 添加した。３時間後にＴＬＣを測定した結果、生成物及び少量の残存出発原料の 存在が判明した。粗反応混合物を１０％ ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出し た。エーテル抽出液を水及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空 下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(１０％ ＥｔＯＨ−ヘキサン)で精製した。最初 の留分は０．１ｇの出発原料（油状物質）であった。第２の留分は０．２７ｇ( ７５％)の白色固体であった。プロトン及び炭素の核磁気共鳴は、所望の生成物 に一致した。質量スペクトル(ＣＩ)によっても、生成物が確認された。ｍ／ｅ４ ３３(Ｍ⁺１)。 例１３９８ ステップ１ 不活性雰囲気の中で、６８．３ｇの五塩化リン(０．３２８モル アルドリッヒ １５，７７７−５)を５００mlの二首丸底フラスコの中へ秤取する。フラスコ にＮ₂導入用のアダプター及びスバシールを取り付ける。不活性雰囲気源を外し 、Ｎ₂パージを開始する。５０mlの無水クロルベンゼン(アルドリッヒ ２８，４ ５１−３)を、注射器でＰＣｌに添加し、磁気攪拌機の棒で攪拌を開始する。 ６０ｇの２−クロル−５−ニトロ安息香酸(０．２９８モル、アルドリッヒ １２，５１１−３)を秤取する。Ｎ₂パージを行いながら、クロルベンゼン溶液に ゆっくりと添加する。室温で一晩攪拌を続ける。室温で約２０時間攪拌した後、 油浴に漬けて５０℃で１時間加熱する。高真空でクロルベンゼンを除去する。残 渣を無水ヘキサンで洗浄する。乾燥した酸塩化物の重量は６１．９５ｇである。 乾燥不活性雰囲気中に保存する。 不活性雰囲気中において、酸塩化物を１０５mlの無水アニソール(０．９７モ ル アルドリッヒ ２９，６２９−５)に溶解する。溶液を５００mlの二首丸底フ ラスコに入れる。 ４５．１ｇの塩化アルミニウム(０．３４モル アルドリッヒ ２９，４７１− ３)を秤取し、固体添加用漏斗に入れる。反応フラスコに添加用漏斗及びＮ₂導入 用アダプターを取り付ける。不活性雰囲気源を外す。反応液を氷浴で冷却し、Ｎ₂ パージを開始する。冷却した液にＡｌＣｌ３をゆっくりと添加する。添加が完 了したら、室温に放置して温める。一晩攪拌を続ける。 反応混合物を３００mlの１Ｎ ＨＣｌ及び氷の入った液中に投入して急冷する 。１５分間攪拌する。エーテルで２回抽出する。有機相を合わせ、２％ ＮａＯ Ｈで２回、次に脱イオン水で２回抽出する。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、乾燥 するまで回転しながら真空で引く。高真空でアニソールを除去する。生成物を９ ０％エタノール−１０％酢酸エチル溶液から結晶化させる。真空ラインにつない で乾燥する。重量＝３５．２ｇ、収率４１％。核磁気共鳴及び質量スペクトルを 測定する（ｍ／ｚ＝２９２） ステップ２ ステップ１のベンゾフェノン３８．１０ｇ(０．１３１モル)を、無水塩化メチ レン２５０ml中に溶解する。Ｎ₂導入口、添加用漏斗及び栓の付いた３リットル のフラスコに入れる。磁気攪拌棒で攪拌する。溶液を氷浴で急冷する。 トリフルオロメタン・スルホン酸３９．３２ｇ(０．２６２モル アルドリッヒ １５，８５３−４)と無水塩化メチレン１７０mlから成る溶液を調製する。添加 用漏斗に入れ、冷却した溶液にＮ₂雰囲気中で滴加する。添加完了後、５分間攪 拌する。 トリエチルシラン２２．８５ｇ(０．１９７モル アルドリッヒ ２３，０１９ −７)と無水塩化メチレン１７０mlより成る溶液を調製する。添加用漏斗に入れ 、冷却した溶液にＮ₂雰囲気中で滴加する。添加完了後、５分間攪拌する。 トリフルオロメタン・スルホン酸３９．３２ｇと無水塩化メチレン１７０mlか ら成る第２の溶液を調製する。添加用漏斗に入れ、冷却した溶液にN₂雰囲気中で 滴加する。添加完了後、５分間攪拌する。 トリエチルシラン２２．８５ｇと無水塩化メチレン１７０mlから成る第２の溶 液を調製する。添加用漏斗に入れ、冷却した溶液にＮ₂雰囲気中で滴加する。全 ての溶液を添加し終わったら、一晩放置して、ゆっくりと室温まで温める。Ｎ₂ 雰囲気中で一晩攪拌する。 ４リットル・ビーカーの中で、飽和ＮａＨＣＯ₃ １３００mlを調製する。氷浴 で冷却する。激しく攪拌しながら、ゆっくりと反応混合物を添加する。冷却温度 で３０分間攪拌する。分液漏斗の中に注ぎ込み、放置して液を分離させる。有機 相を除去し、水相を塩化メチレンで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥す る。エタノールから結晶化させる。真空ラインにつないで乾燥する。乾燥重量＝ ２８．８ｇ。ＮＭＲと質量スペクトルで確認する(ｍ／ｚ＝２７８)。 ステップ３ 生成物２ １０．１２ｇ(０．０３６ｍモル)を、無水ＤＭＳＯ ２００mlで溶解 する。５００mlの丸底フラスコに、磁気攪拌棒とともに入れる。フラスコに水冷 式コンデンサー、Ｎ₂導入口及び栓を取り付ける。Ｌｉ₂Ｓ １．８４ｇ(０．０４ ０モル アルドリッヒ ２１，３２４−１)を添加する。フラスコを油浴に入れ、 ７５℃、Ｎ₂中で一晩加熱し、次に室温に冷却する。 ジブチル・メシレート１０．５９ｇ(０．０４０モル)を秤取する。無水ＤＭＳ Ｏで溶解し、反応液に添加する。Ｎ₂で充分にパージし、８０℃で一晩加熱する 。 室温まで冷却する。２リットルのビーカーに５％酢酸５００mlを調製する。攪 拌しながら反応液をゆっくりと添加する。３０分間攪拌する。エーテルで３回抽 出する。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＣｌで抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、乾燥するまで回転しながら真空で引く。真空ラインにつない で油状物質を乾燥する。９５％ヘキサン−５％酢酸エチルを移動相として使用し 、カラム・クロマトグラフィーで純粋な生成物を得る。乾燥重量＝７．８ｇ。Ｎ ＭＲ及び質量スペクトルを測定する(ｍ／ｚ＝４４４)。 ステップ４ 生成物３ ９．３３ｇ(０．０２１モル)を、無水塩化メチレン１２０mlで溶解 する。２５０mlの丸底フラスコに、磁気攪拌捧とともに入れる。フラスコに、Ｎ₂ 導入口及び栓を取り付ける。Ｎ₂でパージしながら、溶液を氷浴で冷却する。３ −クロル過安息香酸１１．５４ｇ(０．０４３５モル、フルーカ２５８００、約 ６５％)をゆっくりと添加する。添加完了後、室温まで温め、反応をＴＬＣで監 視する。反応はスルホキシド中間体までは急速に進行するが、スルホンへの変換 には８時間を要する。溶液を一晩、冷凍庫の中で冷却する。固体を濾過して反応 液から分離し、濾液を１０％ Ｋ₂ＣＯ₃で抽出する。水層を塩化メチレンで２回 抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、乾燥するまで回転 しながら真空で引く。エタノールから結晶化させるか、或いはカラムクロマトグ ラフィーにより単離して、純粋な生成物を得る。ＮＭＲ及び質量スペクトルを測 定する(ｍ／ｚ＝４７６)。 ステップ５ 反応は３００mlのステンレス製のパー式攪拌機を備えたミニ反応器で行う。生 成物４ ９．６８ｇ(０．０２０４モル)を反応器の底部に入れる。エタノール１ ６０mlを添加する。安全を期するために、次の２種類の化合物はＮ₂雰囲気のグ ラブバッグ中で添加する。グラブバッグの中で、ホルムアルデヒド１５．３ml( ０．２０４モル アルドリッヒ ２５，２５４−９、約３７重量％水溶液)及び１ ０％ Ｐｄ／炭素（アルドリッヒ ２０，５６９−９）１．４５ｇを添加する。グ ラブバッグから取り出す前に、反応器をシールする。反応器をＨ₂で３回パージ する。Ｈ₂下で５５℃に加熱する。水素圧２００psig、５５℃、攪拌速度２５０r pmで反応を行わせる。この条件下で一晩反応させる。 反応器を冷却し、Ｈ₂を排出させる。Ｎ₂でパージする。ＴＬＣで反応の進行状 況をチェックする。反応液は、所望の生成物及び中間体の混合物である。反応混 合物をシーライト床上で濾過し、エーテルで充分に洗浄する。回転しながら真空 乾燥しエーテルで再溶解する。水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾 過し、回転真空乾燥する。真空ラインにつないで乾燥する。 もう一度、同じ大きさの別の反応器に変え、反応器をシールし、同じ条件で一 晩反応させる。第２回目の反応が終了したら、全ての原料は所望の生成物に変換 されている。冷却し、Ｈ₂の圧力を抜く。Ｎ₂でパージする。シーライト床で濾過 し、エーテルで充分に洗浄する。回転真空乾燥する。エーテルで溶解し、水で抽 出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、回転真空乾燥する。真空ライン につないで乾燥する。ＮＭＲ及び質量スペクトルを測定する(ｍ／ｚ−４７４)。 ステップ６ 生成物５ ８．９７ｇ(０．０１８９モル)を、無水ＴＨＦ １３５mlで溶解する 。磁気攪拌棒とともに２５０mlの丸底フラスコに入れる。フラスコにＮ₂導入口 及び栓を取り付ける。Ｎ₂でパージしながら、溶液を氷−塩浴で冷却する。カリ ウムｔ−ブトキシド２．５５ｇ(０．２２７モル アルドリッヒ １５，６６７− １)をゆっくり添加する。添加が完了したら、ＴＬＣで監視しながら−１０℃で 攪拌を継続する。一旦反応が完了したら、１０％ ＨＣｌ １３５mlを添加して 急冷し、１０分間攪拌する。エーテルで３回抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾 燥し、濾過し、回転真空乾燥する。エーテルから結晶化させる。ＮＭＲと質量ス ペクトルを測定する(ｍ／ｚ＝４７４)。 ステップ７ 生成物６ ４．６７ｇ(０．０１モル)を、無水クロロホルム１００mlで溶解す る。磁気攪拌棒とともに２５０mlの丸底フラスコに入れる。フラスコにＮ₂導入 用アダプター及びスバ・シールを取り付ける。Ｎ₂でパージしながら、溶液をド ライアイス−アセトン浴で冷却する。三臭化ホウ素２．８４ml(０．０３モル ア ルドリッヒ ２０，２２０−７)を、ゆっくりと注射器で添加する。添加完了後、 低温で１５分間攪拌し、次に室温に放置して温める。反応の進行状況をＴＬＣで 監視する。通常、反応は３時間で完了する。 溶液を氷浴で冷却する。急速に攪拌しながら、１０％ Ｋ₂ＣＯ₃ １００mlで 急冷する。１０分間攪拌し、次に分液漏斗に移して放置し、液を分離させる。水 層を除去する。有機層を１０％ ＨＣｌで１回、Ｈ₂Ｏで１回、飽和ＮａＣｌ水 溶液で１回抽出する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、回転真空乾燥する 。精製物をエーテルから結晶化させる。ＮＭＲ及び質量スペクトルを測定する( ｍ／ｚ＝４６０)。 ステップ８ ＮａＨ ０．３８ｇ(９．５７ｍモル、アルドリッヒ １９，９２３−０、６０ ％鉱油懸濁物)を秤取し、磁気攪拌棒とともに２５０mlの丸底フラスコに入れる 。フラスコにＮ₂導入口及び栓を取り付ける。ＮａＨを氷浴で冷却し、Ｎ₂パージ を開始する。 生成物７ ４．０ｇ(８．７ｍモル)を無水ＤＭＦ ６０mlで溶解する。冷やし たＮａＨに添加する。低温で３０分間攪拌する。Ｋ₂ＣＯ₃ １．３３ｇ(９．５７ ｍモル、フィッシャーＰ−２０８)を添加する。 １，２−ビス−(２−ヨードエトキシ)エタン １６．１ｇ(４３．５ｍモル、ア ルドリソヒ ３３，３４３−３)を無水ＤＭＦ ６０mlで溶解する。冷たい反応混 合物に添加する。室温に温め、次に４０℃で一晩、Ｎ₂下で加熱する。 エーテルで希釈し、５％ ＮａＯＨ、Ｈ₂Ｏ及び飽和ＮａＣｌで順次抽出して 不純物を除去する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、乾燥する。７５％ヘ キサン及び２５％酢酸エチルを移動相として使用し、カラムクロマトグラフィー により純生成物を得る。ＮＭＲ及び質量スペクトルを測定する(ｍ／ｚ＝７０２) 。 ステップ９ 生成物８ １．０ｇ(１．４３ｍモル)を無水アセトニトリル１０mlに溶解する 。 磁気攪拌棒とともに、３オンス・フィッシャー−ポーター圧力反応器に入れる。 無水アセトニトリル１０mlに溶解したトリエチルアミン２．９ｇ(２８．６ｍモ ル、アルドリッヒ ２３，９６２−３)を添加する。Ｎ₂で充分にパージし、次に 系を密閉する。４５℃で加熱する。ＴＣＬで反応を監視する。通常、反応は４８ 時間で完了する。 真空下でアセトニトリルを除去して精製する。無水クロロホルムで再溶解し、 エーテルで第４級アンモニウム塩を沈殿させる。これを５−６回繰り返す。乾燥 して結晶性の生成物を得る。ＮＭＲ及び質量スペクトルを測定する(ｍ／ｚ＝６ ７５)。 例１３９９ 工程１．１の製造 ＤＭＳＯ １，１リットル中のＫＯＨ １４４ｇ（２５６０mmol）の溶液に、 添加ロートを経て、２−ブロモベンジルアルコール１２０ｇ（６４１mmol）をゆ っくり添加した。次いでメチルヨウダイド１８２ｇ（８０ml、１２８２mmol）を 、添加ロートを経て添加した。室温で１５分間、撹拌した。この反応内容物を水 １．０リットル中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルにより３回、抽出した。この有 機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。２００mlプラグに通し、 溶離液としてヘキサン（１００％）を用いるシリカゲルクロマトグラフイにより 精製し、１を清明な無色液体として生成した、１０３．２ｇ（８０％）。 工程２．２の製造 ＴＨＦ １，５リットル中の１の９５ｇ（４７２mmol）の冷却した（−７８℃ ）溶液に、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム２４０ml（５７６mmol）を添加した。 この混合物を１時間撹拌し、次いでここに、ＴＨＦ ５００ml中に溶解したヨウ 化アエン１８０ｇｌ（５６６mmol）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、 ５℃まで温め、−１０℃に冷却させ、次いでここに、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄ ６ｇ（ ５．２mmol）および２，５−ジフルオロベンゾイルクロライド１２５ｇ（７０８ mmol）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで１０℃に冷却 させ、水で静止させ、酢酸エチルと水とに分配し、次いでこの有機層を１Ｎ Ｈ Ｃｌおよび１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、 次いで減圧濃縮した。溶離液として５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲ ルクロマトグラフイ（Waters Prep−５００）により精製し、２をオレンジ色油 状物として生成した、５３．６ｇ（４３％）。 工程３．３の製造 ＤＭＦ ２５０ml中の２の５３ｇ（２０２．３mmol）およびＬｉ₂Ｓ １１． ２ｇ（２４２．８mmol）の溶液を、１００℃に１８時間、加熱した。この反応混 合物を冷却させ（０℃）、次いでＤＭＦ ５０ml中のＸ’（例１３９７の環状ス ルフェート化合物）６０．７ｇ（２４２．８mmol）を添加した。室温で１８時間 、撹拌し、次いで減圧濃縮した。この有機残留物に、水１リットルを添加し、次 いでジエチルエーテルにより２回、抽出した。この水性層を酸性にし（pH１）、 次いで２日間、還流させた。室温まで冷却させ、次いでメチレンクロライドによ り抽出し、この有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。溶離液 として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフイ（Wate rs Prep−５００）により精製し、３を黄色油状物として得た、４２．９ｇ（４ ８％）。 工程４．４の製造 メチレンクロライド２００ml中の３の４２．９ｇ（９６．２mmol）の冷却した （−４０℃）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２１．６ｇ（１２．８ml、 １４４mmol）を添加し、次いでトリエチルシラン２２．４ｇ（３０．７ml、１９ ２．４mmol）を添加した。−２０℃で２時間撹拌し、水で静止させ、次いで室温 まで温めた。メチレンクロライドと水とに分配し、この有機層をＭｇＳＯ₄上で 乾燥させ、次いで減圧濃縮した。溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用 いるシリカゲルクロマトグラフイ（Waters Prep−５００）により精製し、４を 油状物として生成した、２４．２ｇ（６０％）。 工程５．５の製造 ＤＭＳＯ １００ml中の４の２４．２ｇ（５５．８mmol）の冷却した（１５〜 １８℃）溶液に、三酸化イオウ−ピリジン錯化合物３１．２ｇ（１９５mmol）を 添加した。室温で３０分間、撹拌した。冷水中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルに より３回、抽出した。この有機層を５％ＨＣｌ（３００ml）で、次いでブライン （３００ml）で洗浄し、この有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、次いで減圧濃縮 し、５を明るい褐色油状物として得た、２３．１ｇ（９６％）。 工程６．６の製造 メチレンクロライド２００ml中の５の２３．１ｇ（５３．６mmol）の冷却した （０℃）溶液に、メタクロロペルオキシ−安息香酸２８．６ｇ（１１２．６mmol ）を添加した。室温で２４時間撹拌した。１０％Ｎａ₂ＳＯ₃で静め、水とメチレ ンクロライドとに分配した。この有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、次いで減圧 濃縮し、６を明るい黄色油状物として得た、２４．５ｇ（９８％）。 工程７．７の製造 ステンレス鋼反応容器中に含有されているＴＨＦ ２０ml中の６の２４．５ｇ （５２．９mmol）の溶液に、ジメチルアミンの２．０Ｍ溶液１００mlおよび純粋 ジメチルアミン２０mlを添加した。この容器をシールし、次いで１１０℃に１６ 時間、加熱した。この反応容器を室温まで冷却させ、次いで内容物を減圧濃縮し た。１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフイ（Waters Prep−５００）により精製し、７を清明な無色油状物として得た、２１．８ｇ （８４％）。 工程８．８の製造 ＴＨＦ ６００ml中の７の２１．８ｇ(４４．８mmol)の溶液を、０℃に冷却さ せ、次いで温度を＜５℃に維持しながら、カリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液５ ８．２mlを、ゆっくり添加した。３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム ５０mlにより静止させた。この有機層を酢酸エチルと水とに分配し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。〜１０％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶 させ、８を白色固形物として得た、１５．１ｇ。母液は、溶離液として３０％酢 酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフイ（Waters Prep−５０ ０）により精製し、８を白色固形物として得た、３．０ｇ。ＭＳ(ＦＡＢＬｉ⁺) ｍ／ｅ４９４．６。ＨＲＭＳ（ＥＩ⁺）Ｍ＋Ｈに対する計算値：４８７．２７５ ６。実測値：４８７．２７４６。 工程９．９の製造 メチレンクロライド２０ml中の８の２．０ｇ（４．１mmol）の溶液を、−６０ ℃に冷却させた。三臭化ホウ素の１Ｍ溶液４．１mlを添加した。室温で３０分間 、撹拌した。この反応混合物を−１０℃に冷却させ、次いで水５０mlにより静め た。この有機層をメチレンクロライドと水とに分配し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ 、次いで減圧濃縮した。５０％酢酸エチル／メチレンクロライドからの再結晶に より精製し、９を白色固形物として得た、１．９５ｇ（８９％）。ＭＳ(ＦＡＢ Ｈ⁺)ｍ／ｅ５３７。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍに対する計算値：５３６．１８３４。 実測値：５３６．１８２２。 工程１０．１０の製造 アセトニトリル３０ml中の９の１．０９ｇ（２．０mmol）およびピリジン４． ９ｇ（６２mmol）の溶液を、室温で１８時間、撹拌した。この反応混合物を減圧 濃縮した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により精製し、１０をオ フホワイト色固形物として得た、１．１９ｇ（９６％）。ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ ｅ５３５．５。 例１３９８ 工程１．２の製造 トルエン７２mlおよびエタノール５４ml中の例１３９５のジブチル４−フルオ ロベンゼンジアルデヒド６．０ｇ（１４．３mmol）の溶液に、３−ニトロベンゼ ンボロン酸４．７ｇ（２８．６mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン） パラジウム（０）０．８ｇ（０．７mmol）および水中の炭酸ナトリウムの２Ｍ溶 液４５mlを添加した。この不均一混合物を、３時間還流させ、次いで室温まで冷 却させ、次いで酢酸エチルと水とに分配した。この有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾 燥させ、次いで減圧濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（２５／７５）を用いるシ リカゲルクロマトグラフイ（Waters Prep−５００）により精製し、標題の化合 物を黄色固形物として得た、４．８ｇ（７３％）。 工程３．３の製造 ＴＨＦ ５００ml中の２の４．８ｇ（１０．４mmol）の溶液を、氷浴中で０℃ に冷却させた。温度を＜５℃に維持しながら、カリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶 液２０mlを、ゆっくり添加した。撹拌を３０分間継続し、次いで飽和塩化アンモ ニウム１００mlにより静めた。この混合物を酢酸エチルと水とに分配した；この 有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、次いで減圧濃縮し た。溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂を用い、１００mlプラグを通すシリカゲルクロマト グラフイにより精製し、３を淡黄色泡状物として得た、４．３ｇ（９０％）。ＭＳ（ＦＡＢＨ⁺）ｍ／ｅ（相対強度）４６４．５（１００）、４４６．６（６ ５）。Ｍ＋Ｈについ て計算されたＨＲＭＳ：４６４．１９０７。実測値：４６４．１９０５。 工程４．４の製造 ステンレス鋼反応容器中に含有されているＴＨＦ３０ml中の３の４．３ｇ（９ ．３mmol）の冷却した（０℃）溶液に、ジメチルアミン８．２ｇ（１８２mmol） を添加した。この容器をシールし、次いで１１０℃に１６時間加熱した。この反 応容器を室温まで冷却させ、内容物を減圧濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン勾配 （１０〜４０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルクロマトグラフイ（Waters Pre p−５００）により精製し、４を黄色固形物として得た、４．０ｇ（８８％）。ＭＳ(ＦＡＢＨ⁺)ｍ／ｅ（相対強度）：４８９．６（１００）、４７１．５（２ ５）。Ｍ＋Ｈについて計算されたＨＲＭＳ：４８９．２４２３。実測値：４８９ ．２４５６。 工程５．５の製造 ステンレス鋼製パール（Parr）反応器中のエタノール１００ml中の４の１．０ ｇ（２．１mmol）の溶液に、炭素上１０％パラジウム１ｇを添加した。この反応 容器をシールし、Ｈ₂で２回浄化し、次いでＨ₂を導入し（１００psi）、次いで ４５℃に６時間、加熱した。この反応容器を室温まで冷却させ、その内容物を濾 過し、触媒を除去した。この濾液を減圧濃縮し、５を得た、０．９ｇ（９６％） 。ＭＳ（ＦＡＢＨ⁺）ｍ／ｅ（相対強度）：４５９．７（１００）。Ｍ＋Ｈについ て計算されたＨＲＭＳ：４５９．２６８１。実測値：４５９．２６７０。 工程６．６の製造 ＴＨＦ ５０ml中の５の９１４ｍｇ（２．０mmol）の溶液に、５−ブロモバレ ロイルクロライド８００ｍｇ（４．０mmol）を添加した。次いで、ＴＥＡ ４ｇ （３９．６mmol）を添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで酢酸エ チルとブラインとに分配した。この有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、次いで減 圧濃縮した。溶離液としてヘキサン中の酢酸エチル（１０〜５０％）勾配を用い 、７０ml ＭＰＬＣカラムに通すシリカゲルクロマトグラフイにより精製し、６ を 淡黄色油状物として得た、０．９ｇ（７３％）。 工程７．７の製造 アセトニトリル２５ml中の６の０．９ｇ（１，４５mmol）の溶液に、ＴＥＡ １８ｇ（１７８mmol）を添加した。５５℃で１６時間、加熱した。この反応混合 物を室温まで冷却させ、次いで減圧濃縮した。０．０５％ＴＦＡを含有するアセ トニトリル／水勾配（２０〜６５％アセトニトリル）を用いる逆相シリカゲルク ロマトグラフイ（Waters Delta Prep ３０００）により精製し、７を白色泡状物 として得た、０．８ｇ（７３％）。 ＨＲＭＳ：計算値：６４２．４３０４。実測値：６４２．４３４３。 例１４００ 工程１． １２リットルの４ッ頚丸底フラスコに、還流コンデンサー、Ｎ₂ガスアダプタ ー、機械撹拌機、および添加ロートを付けた。この装置をＮ₂で浄化した。トル エン（２．５リットル）中の水素化ナトリウム（１２６．０ｇ／４．９８８mol ）のスラリイを添加し、この混合物を６℃に冷却させた。トルエン（２．５リッ トル）中の４−フルオロフェノール（５６０．５ｇ／５．０００mol）の溶液を 、添加ロートを経て２．５時間かけて添加した。この反応混合物を、１時間加熱 還流させた（１００℃）。還流を維持しながら、トルエン（７５０ml）中の３− メトキシベンジルクロライド（７８３．０ｇ／５．０００mol）の溶液を、添加 ロートを経て添加した。１５時間の還流の後、この混合物を室温まで冷却させ、 次いでＨ₂Ｏ（２．５リットル）中に注ぎ入れた。２０分間撹拌した後、層を分 離させ、この有機層をＭｅＯＨ（２．５リットル）中の水酸化カリウム（７２０ ｇ）の溶液により抽出した。このＭｅＯＨ層を、２０％水性水酸化カリウムに添 加し、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物を次いで、トルエンで５回、 洗浄した。このトルエン洗浄液を、２０％水性ＫＯＨにより抽出した。２０％水 性ＫＯＨ溶液の全部を集め、濃ＨＣｌにより酸性にした。この酸性溶液を、ジエ チルエーテルにより３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで減圧 濃縮した。この粗製生成物を、ケイソウ土（Kugelrohr）蒸留により精製し、清 明な無色油状物を得た（４４９．０ｇ／３９％収率）。沸点：１２０〜１３０℃ ／５０ｍ torr Ｈｇ）。¹Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２３３］は、 予想構造と一致した。 工程２． １２リットルの３ッ頚丸底フラスコに、機械撹拌機およびＮ₂ガスアダプター を付けた。この装置をＮ₂で浄化した。４−フルオロ−２−（３−メトキシベン ジル）フェノール（４５５．５ｇ／１．９６１mol）およびジメチルホルムアミ ドを添加した。この溶液を６℃に冷却させ、次いで水素化ナトリウム（５５．５ ｇ／２．１９７mol）を、ゆっくり添加した。室温まで温めた後、ジメチルチオ カルバモイルクロライド（２４２．４ｇ／１．９６１mol）を添加した。１５時 間後、この反応混合物を、Ｈ₂Ｏ（４．０リットル）中に注ぎ入れ、次いでエチ ルエーテルにより２回、抽出した。この有機層を集め、Ｈ₂Ｏおよび飽和水性Ｎ ａＣｌにより洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで減圧濃縮し、生 成物（６０５．３ｇ、９７％収率）を得た。¹Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ［（Ｍ＋Ｈ ）⁺＝３２０］は、予想構造と一致した。 工程３． １２リットル丸底フラスコに、Ｎ₂ガスアダプター、機械撹拌機および還流コ ンデンサーを付けた。この装置をＮ₂で浄化した。４−フルオロ−２−（３−メ トキシベンジル）フェニルジメチルチオカルバメート（６０５．３ｇ／１．８９ ５mol）およびフェニルエーテル（２．０kg）を添加し、この溶液を２時間、加 熱還流させた。この混合物を室温で６４時間撹拌し、次いで２時間、加熱還流さ せた。室温まで冷却後、ＭｅＯＨ（２．０リットル）およびＴＨＦ（２．０リッ トル）を添加し、この溶液を、１５時間撹拌した。水酸化カリウム（４２５．９ ｇ／７．５９０mol）を添加し、この混合物を、４時間加熱還流させた。室温ま で冷却後、この混合物を、回転蒸発（rotavap.）により濃縮し、エチルエーテル （１．０リットル）中に溶解し、次いでＨ₂Ｏにより抽出した。この水性抽出液 を集め、濃ＨＣｌにより酸性にし、次いでエチルエーテルにより抽出した。この エーテル抽出液を、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで減圧濃縮し、コハ ク色油状物（４６３．０ｇ、９８％収率）を得た。¹Ｈ ＮＭＲは、予想構造と 一致した。 工程４． ５リットルの３ッ頚丸底フラスコに、Ｎ₂ガスアダプターおよび機械撹拌機を 付けた。この装置をＮ₂で浄化した。４−フルオロ−２−（３−メトキシベンジ ル）チオフェノール（１００．０ｇ／４０３．２mmol）および２−メトキシエチ ルエーテル（１．０リットル）を添加し、この溶液を０℃に冷却させた。水素化 ナトリウム（９．６８ｇ／３８３．２mmol）を、ゆっくり添加し、この混合物を 室温まで温め、２，２−ジブチルプロピレンスルフェート（１１０．８９ｇ／４ ４３．６mmol）を添加し、この混合物を、６４時間撹拌した。この反応混合物を 、回転蒸発により濃縮し、次いでＨ₂Ｏ中に溶解した。この水性溶液を、エチル エーテルで洗浄し、次いで濃Ｈ₂ＳＯ₄を添加した。この水性溶液を、３０分間加 熱還流させ、室温まで冷却させ、次いでエチルエーテルにより抽出した。このエ ーテル溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで減圧濃縮し、コハク色油 状物（１４３．９４ｇ／８５％収率）を得た。¹Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ［（Ｍ＋ Ｈ）⁺＝４１９］は、予想構造と一致した。 工程５． ２リットルの４ッ頚丸底フラスコに、Ｎ₂ガスアダプターおよび機械撹拌機を 付けた。この装置をＮ₂で浄化した。対応するアルコール化合物（１４３．９４ ｇ／３４３．８mmol）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１．０リットル）を添加し、次いで０ ℃に冷却させた。ピリジニウムクロロクロメート（１４０．５３ｇ／６５１．６ mmol）を添加した。６時間後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加した。２０分後、この混合物を シリカゲルに通して濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。この濾液を、減圧濃縮し、 暗黄−赤色油状物（１１０．６ｇ、７７％収率）を得た。¹Ｈ ＮＭＲおよびＭ Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４１７］は、予想構造と一致した。 工程６． ２リットルの４ッ頚丸底フラスコに、Ｎ₂ガスアダプターおよび機械撹拌機を 付けた。この装置をＮ₂で浄化した。対応するスルフィド化合物（１１０．６ｇ ／２６５．５mmol）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１．０リットル）を添加した。この溶液 を０℃に冷却させ、３−クロロ過安息香酸（１５８．２１ｇ／５３１．７mmol） を、少しづつ添加した。３０分後、この反応混合物を室温まで温めた。３．５時 間後、この反応混合物を０℃に冷却させ、次いで微細ガラス濾過器に通して濾過 した。この濾液を、１０％水性Ｋ₂ＣＯ₃により洗浄した。生成されたエマルジョ ンを、エチルエーテルにより抽出した。この有機層を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、次いで減圧濃縮し、生成物（９３．２ｇ、７８％収率）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲは、予想構造と一致した。 工程７． ２リットルの４ッ頚丸底フラスコに、Ｎ₂ガスアダプター、機械撹拌機および 粉末添加ロートを付けた。この装置をＮ₂で浄化した。対応するアルデヒド化合 物（９３．２ｇ／２０８mmol）およびＴＨＦ（１．０リットル）を添加し、この 混合物を０℃に冷却させた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．３５ｇ／２ ０８．１mmol）を、添加ロートを経て添加した。１時間後、１０％水性ＨＣｌ（ １．０リットル）を添加した。１時間後、この混合物をエチルエーテルにより３ 回、抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで減圧濃縮した。この粗製 生成物を、８０／２０ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶により精製し、白色固 形物（３２．１８ｇ）を得た。この母液は減圧濃縮し、次いで９５／５トルエン ／酢酸エチルから再結晶させ、白色固形物（３３．６０ｇ）を得た（総合収 率：７１％）。¹Ｈ ＮＭＲは、予想生成物と一致した。 工程８． フッシャー（Fisher）ポーターボトルに、Ｎ₂管および磁気撹拌機を付けた。 この装置をＮ₂で浄化した。対応するフルオロ−化合物（２８．１ｇ／６２．６m mol）を添加し、この容器をシールし、次いで−７８℃に冷却させた。ジメチル アミン（１７．１ｇ／３７９mmol）を、ＣＯ₂／アセトン浴を介して濃縮させ、 反応容器に添加した。この混合物を室温まで温め、次いで６０℃に加熱した。２ ０時間後、この反応混合物を冷却させ、次いでエチルエーテル中に溶解した。こ のエーテル溶液を、Ｈ₂Ｏ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄） 、濾過し、次いで減圧濃縮し、白色固形物（２８．５ｇ／９６％収率）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲは、予想構造と一致した。 工程９． ２５０mlの３ッ頚丸底フラスコに、Ｎ₂ガスアダプターおよび磁気撹拌機を付 けた。この装置をＮ₂で浄化した。対応するメトキシ−化合物（６．６２ｇ／１ ４．０mmol）およびＣＨＣｌ₃（１５０ml）を添加した。この反応混合物を、− ７８℃に冷却させ、次いで三臭化ホウ素（１０．５０ｇ／４１．９mmol）を添加 した。この混合物を室温まで温めた。４時間後、この反応混合物を、０℃に冷却 させ、次いで１０％Ｋ₂ＣＯ₃（１００ml）により静めた。１０分後、層を分離さ せ、この水性層をエチルエーテルにより２回、抽出した。ＣＨＣｌ₃抽出液およ びエーテル抽出液を集め、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄） 、濾過し、次いで減圧濃縮し、生成物（６．２７ｇ／９８％収率）を得た。¹Ｈ ＮＭＲは、予想構造と一致した。 工程１０． 撹拌棒を備えた２５０ml単頚丸底フラスコに、２−ジエチルアミノエチルクロ ライド塩酸塩（ｆｗ．１７２．１０ｇ／mole）、アルドリッチ（Aldrich）Ｄ８ ，７２０−１（２．４mmol、４．１２ｇ）、乾燥エーテル３４mlおよび１Ｎ Ｋ ＯＨ（水性）３４mlを入れた。１５分間撹拌し、次いでエーテル抽出により分離 し、次いで無水炭酸カリウム上で乾燥させた。 別の撹拌棒を備えた２ッ頚２５０ml丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油 中６０％分散液、１００mg、２．６mmol）およびＤＭＦ３４mlを添加した。氷温 に冷却させた。次いで、ＤＭＦ５ml中のフェノール生成物（前工程）１．１ｇ（ ＤＭＦ５ml中の２．４mmilomoles）および上記で生成されたエーテル溶液を添加 した。４０℃に３日間、加熱した。ＴＬＣにより出発物質を含有していない生 成物を、エーテルで稀釈し、次いで５％ＮａＯＨ １部により、次いで水により 、次いでブラインにより抽出した。このエーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、回転蒸発（１．３gms）によりエーテルを除去することによって単離した 。この生成物は、クロマトグラフイ（ＳｉＯ₂、９９％酢酸エチル／１％ＮＨ₄Ｏ Ｈ、５ml／分）によりさらに精製することができる。単離された収量：０．７８ ｇ（質量スペクトルおよび¹Ｈ ＮＭＲ）。 工程１１ 工程１０からの生成物（０．５７ｇ、１．０２millimole、ｆｗ．５５８．８ ３ｇ／mole）およびヨウドエタン１，６ｇ（１０．０２mmol）を、フッシャーポ ーターボトル中のアセトニトリル５ml中に入れ、４５℃に３日間、加熱した。こ の溶液を蒸発乾燥させ、次いでクロロホルム５mlに再溶解した。次いで、このク ロロホルム溶液にエーテルを添加し、生成する混合物を冷却させた。所望の生成 物が、沈殿として分離された、０．７２７２ｇ。質量スペクトルＭ−Ｉ＝５８７ ．９、Ｈ ＮＭＲ）。 例１４０１ 工程１ １２リットルの４ッ頚丸底フラスコに、還流コンデンサー、Ｎ₂ガスアダプタ ー、機械撹拌機および添加ロートを付けた。この装置をＮ₂で浄化した。トルエ ン（２．５リットル）中の水素化ナトリウム（１２６．０ｇ／４．９８８mol） のスラリイを添加し、この混合物を６℃に冷却させた。トルエン（２．５リット ル）中の４−フルオロフェノール（５６０．５ｇ／５．０００mol）の溶液を、 添加ロートを経て２．５時間かけて添加した。この反応混合物を１時間、加熱還 流させた（１００℃）。トルエン（７５０ml）中の３−メトキシベンジルクロラ イド（７８３．０ｇ／５．０００mol）の溶液を、添加ロートを経て、還流を維 持しながら添加した。１５時間後、この混合物を室温まで冷却させ、次いでＨ₂ Ｏ（２．５リットル）中に注ぎ入れた。２０分間撹拌した後、層を分離させ、こ の有機層を、ＭｅＯＨ（２．５リットル）中の水酸化カリウムの溶液により抽出 した。このＭｅＯＨ層を、２０％水性水酸化カリウムに添加し、この混合物を、 ３０分間撹拌した。この混合物を次いで、トルエンで５回、洗浄した。このトル エン洗浄液を、２０％水性ＫＯＨにより抽出した。２０％水性ＫＯＨ溶液の全部 を集め、濃ＨＣｌにより酸性にした。この酸性溶液を、エチルエーテルにより３ 回、抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。この粗製 生成物を、ケイソウ土蒸留により精製し、清明な無色油状物を得た（４４９．０ ｇ／３９％収率）。沸点：１２０〜１３０℃／５０ｍ torr Ｈｇ。¹Ｈ ＮＭＲ およびＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２３３］は、予想構造と一致した。 工程２． １２リットルの３ッ頚丸底フラスコに、機械撹拌機およびＮ₂ガスアダプター を付けた。この装置をＮ₂で浄化した。４−フルオロ−２−（３−メトキシベン ジル）フェノール（４５５．５ｇ／１．９６１mol）およびジメチルホルムアミ ドを添加した。この溶液を、６℃に冷却させ、次いで水素化ナトリウム（５５． ５ｇ／２．１９７mol）を、ゆっくり添加した。室温まで温めた後、ジメチルチ オカルバモイルクロライド（２４２．４ｇ／１．９６１mol）を添加した。１５ 時間後、この反応混合物を、Ｈ₂Ｏ（４．０リットル）中に注ぎ入れ、エチルエ ーテルにより２回、抽出した。この有機層を集め、Ｈ₂Ｏおよび飽和水性ＮａＣ ｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮し、生成物を得 た（６０５．３ｇ、９７％収率）。¹Ｈ ＮＭＲおよび ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３２０］は、予想構造と一致した。 工程３ １２リットル丸底フラスコに、Ｎ₂ガスアダプター、機械撹拌機および還流コ ンデンサーを付けた。この装置をＮ₂で浄化した。４−フルオロ−２−（３−メ トキシベンジル）−フェニルジメチルチオカルバメート（６０５．３ｇ／１．８ ９５mol）およびフェニルエーテル（２．０kg）を添加し、この溶液を２時間、 加熱還流させた。この混合物を室温で６４時間撹拌し、次いで２時間加熱還流さ せた。室温まで冷却させた後、ＭｅＯＨ（２．０リットル）およびＴＨＦ（２． ０リットル）を添加し、この溶液を、１５時間撹拌した。水酸化カリウム（４２ ５．９ｇ／７．５９０mol）を添加し、この混合物を、４時間加熱還流させた。 室温まで冷却させた後、この混合物を回転蒸発により濃縮し、エチルエーテル（ １．０リットル）中に溶解し、次いでＨ₂Ｏにより抽出した。この水性抽出液を 集め、濃ＨＣｌにより酸性にし、次いでエチルエーテルにより抽出した。このエ ーテル溶液を、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで減圧濃縮し、コハク色 油状物を得た（４６３．０ｇ、９８％収率）。¹Ｈ ＮＭＲは、予想構造と一致 した。 工程４ ５リットルの３ッ頚丸底フラスコに、Ｎ₂ガスアダプターおよび機械撹拌機を 付けた。この装置をＮ₂で浄化した。４−フルオロ−２−（３−メトキシベンジ ル）チオフェノール（１００．０ｇ／４０３．２mmol）および２−メトキシエチ ルエーテル（１．０リットル）を添加し、この溶液を、０℃に冷却させた。水素 化ナトリウム（９．６８ｇ／３８３．２mmol）を、ゆっくり添加し、この混合物 を室温まで温めた。２，２−ジブチルプロピレンスルフェート（１１０．８９ｇ ／４４３．６mmol）を添加し、この混合物を、６４時間撹拌した。この反応混合 物を、回転蒸発により濃縮し、次いでＨ₂Ｏ中に溶解した。この水性溶液を、エ チルエーテルで洗浄し、次いで濃Ｈ₂ＳＯ₄を添加した。この水性溶液を、３０分 間加熱還流させ、室温まで冷却させ、次いでエチルエーテルにより抽出した。こ のエーテル溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで減圧濃縮し、コハク 色油状物を得た（１４３．９４ｇ／８５％収率）。¹Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ［（ Ｍ＋Ｈ）⁺＝４１９］は、予想構造と一致した。 工程５ ２リットルの４ッ頚丸底フラスコに、Ｎ₂ガスアダプターおよび機械撹拌機を 付けた。この装置をＮ₂で浄化した。対応するアルコール化合物（１４３．９４ ｇ／３４３．８mmol）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１．０リットル）を添加し、次いで０ ℃に冷却させた。ピリジニウムクロロクロメート（１４０．５３ｇ／６５１．６ mmol）を添加した。６時間後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加した。２０分後，この混合物を 、シリカゲルに通して濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。この濾液を減圧濃縮し、 暗黄−赤色油状物を得た（１１０．６ｇ、７７％収率）。¹Ｈ ＮＭＲおよびＭ Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４１７］は、予想構造と一致した。 工程６ ２リットルの４ッ頚丸底フラスコに、Ｎ₂ガスアダプターおよび機械撹拌機を 付けた。この装置をＮ₂で浄化した。対応するスルフィド化合物（１１０．６ｇ ／２６５．５mmol）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１．０リットル）を添加した。この溶液 を、０℃に冷却させ、３−クロロ過安息香酸（１５８．２１ｇ／５３１．７mmol ）を、少しづつ添加した。３０分間後、この反応混合物を室温まで温めた。３． ５時間後、この反応混合物を０℃に冷却させ、次いで微細ガラス濾過器に通して 濾過した。この濾液を、１０％水性Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄した。生成したエマルジョン を、エチルエーテルにより抽出した。この有機層を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、次いで減圧濃縮し、生成物を得た（９３．２ｇ、７８％収率）。¹ Ｈ ＮＭＲは、予想構造と一致した。 工程７ ２リットルの４ッ頚丸底フラスコに、Ｎ₂ガスアダプター、機械撹拌機および 粉末添加ロートを付けた。この装置をＮ₂で浄化した。対応するアルデヒド化合 物（９３．２ｇ／２０８mmol）およびＴＨＦ（１．０リットル）を添加し、この 混合物を０℃に冷却させた。カリウムｔ−ブトキシド（２３．３５ｇ／２０８． １mmol）を、添加ロートを経て添加した。１時間後、１０％水性ＨＣｌ（１．０ リットル）を添加した。１時間後、この混合物をエチルエーテルにより３回、抽 出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで減圧濃縮した。この粗製生成物 を、８０／２０ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶により精製し、白色固形物を 得た（３２．１８ｇ）。この母液は減圧濃縮し、次いで９５／５トルエン／酢酸 エチルから再結晶させ、白色固形物を得た（３３．６０ｇ、総合収率；７１％） 。¹Ｈ ＮＭＲは、予想生成物と一致した。 工程８ フッシャー（Fisher）ポーターボトルに、Ｎ₂管および磁気撹拌機を付けた。 この装置をＮ₂で浄化した。対応するフルオロ−化合物（２８．１ｇ／６２．６m mol）を添加し、この容器をシールし、次いで−７８℃に冷却させた。ジメチル アミン（１７．１ｇ／３７９mmol）を、ＣＯ₂／アセトン浴を介して濃縮させ、 この反応容器に添加した。この混合物を室温まで温め、次いで６０℃に加熱した 。２０時間後、この反応混合物を冷却させ、次いでエチルエーテル中に溶解した 。このエーテル溶液を、Ｈ₂Ｏ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥 させ、濾過し、次いで減圧濃縮し、白色固形物（２８．５ｇ／９６％収率）を得 た。¹Ｈ ＮＭＲは、予想構造と一致した。 工程９ ２５０mlの３ッ頚丸底フラスコに、Ｎ₂ガスアダプターおよび磁気撹拌機を付 けた。この装置をＮ₂で浄化した。対応するメトキシ−化合物（６．６２ｇ／１ ４．０mmol）およびＣＨＣｌ₃（１５０ml）を添加した。この反応混合物を、− ７８℃に冷却させ、次いで三臭化ホウ素（１０．５０ｇ／４１．９mmol）を添加 した。この混合物を室温まで温めた。４時間後、この反応混合物を、０℃に冷却 させ、次いで１０％Ｋ₂ＣＯ₃（１００ml）により静めた。１０分後、層を分離さ せ、この水性層をエチルエーテルにより２回、抽出した。ＣＨＣｌ₃抽出液およ びエーテル抽出液を集め、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ 、濾過し、次いで減圧濃縮し、生成物（６．２７ｇ／９８％収率）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲは、予想構造と一致した。 工程１０ 撹拌棒を備えた２５０ml単頚丸底フラスコに、２−ジエチルアミノエチルクロ ライド塩酸塩（ｆｗ．１７２．１０ｇ／mole）、アルドリッチ（Aldrich）Ｄ８ ，７２０−１（２．４millimole、４．１２ｇ）、乾燥エーテル３４mlおよび１ Ｎ ＫＯＨ（水性）３４mlを入れた。１５分間撹拌し、次いでエーテル抽出によ り分離し、無水炭酸カリウム上で乾燥させた。 別の撹拌棒を備えた２ッ頚２５０ml丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油 中６０％分散液、１００mg、２．６mmol)およびＤＭＦ３４mlを添加した。氷温 に冷却させた。次いで、ＤＭＦ ５ml中のフェノール生成物（前工程）１．１ｇ （ＤＭＦ５ml中の２．４mmol）および上記で生成されたエーテル溶液を添加した 。４０℃に３日間、加熱した。ＴＬＣにより出発物質を含有していない生成物を 、エーテルで稀釈し、次いで５％ＮａＯＨ １部により、次いで水により、次い でブラインにより抽出した。このエーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、 回転蒸発（１．３gms）によりエーテルを除去することによって単離した。この 生成物はクロマトグラフイ（シリカ、９９％酢酸エチル／１％ＮＨ₄ＯＨ、５ml ／分）によりさらに精製することができる。単離された収量：０．７８ｇ（質量 スペクトルおよびＨ１ ＮＭＲ）。 工程１１ 工程１０からの生成物（０．５７ｇ、１．０２millimole、ｆｗ．５５８．８ ３ｇ／mole）およびヨウドエタン１，６ｇ（１０．０２mmol）を、フッシャーポ ーターボトル中のアセトニトリル５ml中に入れ、３日間、４５℃に加熱した。こ の溶液を蒸発乾燥させ、次いでクロロホルム５mlに再溶解した。次いで、このク ロロホルム溶液に、エーテルを添加し、生成する混合物を冷却させた。所望の生 成物が沈殿として分離された、０．７２７２ｇ。（質量スペクトルＭ−Ｉ＝５８ ７．９、¹Ｈ ＮＭＲ）。 生物学的検定 本発明化合物の有用性を下記の検定により示す。これら検定は、容器内でまた 動物モデルで、本発明の効用を示すことが認識された手順を本質的に使用して行 なう。Ｈ１４細胞中の〔¹⁴Ｃ〕−タウロコレート（ＴＣ）のＩＢＡＴ媒介取り込みを阻 害する化合物の容器内（インビトロ）検定 ヒトＩＢＡＴ（Ｈ１４細胞）のｃＤＮＡで移入された幼若ハムスター腎臓細胞 （ＢＨＫ）を、９６ウエルTop-Count組織培養プレートに、接種２４時間以内に 行なう検定に対しては細胞６０，０００個／ウエル、４８時間以内に行なう検定 に対しては細胞３０，０００個／ウエル、そして７２時間以内に行なう検定に対 しては細胞１０，０００個／ウエルで接種する。 検定の日に、細胞の単層を穏やかに１００mlの検定緩衝液〔４．５ｇ／ｌのグ ルコース＋０．２％（ｗ／ｖ）脂肪酸不含ウシ血清アルブミン−（ＳＡＦ）ＢＳ Ａを含むDulbecco修飾Eagle媒地）〕で一回洗浄する。各ウエルへ、検定緩衝液 中試験化合物の二倍濃縮液５０mlを、検定緩衝液中６mM〔¹⁴Ｃ〕タウロコレート ５０mlと共に加える（最終濃度は３mM〔¹⁴Ｃ〕−タウロコレート）。この細胞培 養プレートを、３７℃で２時間インキュベート後、各ウエルを０．２％（ｗ／ｖ ）（ＦＡＦ）ＢＳＡを含む４℃のDulbeccoリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）１００ mlで二回洗浄する。次にウエルを（ＦＡＦ）ＢＳＡを含まない４℃のＰＢＳ１０ ０mlで一回洗浄する。液体各２００mlへ、シンチレーションカウント液を加え、 プレートを熱封し、室温で３０分振盪後、各ウエルの放射能量をPackard Top-Co unt装置で測定する。〔¹⁴Ｃ〕−アラニンの取り込みを阻害する化合物の容器内検定 アラニン取り込み検定は、タウロコレート検定と同一の方法で行なうが、ただ し標識したタウロコレートの代りに標識アラニンを使用する。胆汁中への〔¹⁴Ｃ〕−タウロコレートのラット回腸取り込みを阻害する化合物 の生体内検定 〔「ハムスターにおける３ａ，７ｂ−ジヒドロキシ−７ａ−メチル−５ｂ−コ ラン酸および３ａ，７ｂ−ジヒドロキシ−７ａ−メチル−５ｂ−コラン酸の代謝 」、Biochimica et Biophysica Acta ８３３（１９８５）１９６−２０２，Une 等参照〕 雄ウイスターラット（２００−３００ｇ）をイナクチン（１００mg／kg）で麻 酔する。胆管を長さ１０”のＰＥ１０管でカニューレ挿入する。小腸を露出させ 、ガーゼの当て物の上に取り出す。カニューレ(１／８”ルアーロック、先細り 雌アダプター）を、小腸と盲腸の接合点から１２cmのところに挿入した。この同 じ接合点から４cmのところに切り込みを付ける（長さ８cmの回腸を利用）。２０ mlの温Dulbeccoリン酸塩緩衝食塩水、pH６．５(ＰＢＳ)を用いて腸分節を洗い流 す。遠位開口を長さ２０cmのシリコーン管(内径０．０２”×外径０．０３７”) でカニューレ挿入する。近位カニューレを蠕動ポンプにつなぎ、腸を０．２５ml ／分の温ＰＢＳで２０分洗浄する。腸分節の温度を絶えずモニターする。この実 験の開始時に、２．０mlの対照試料(５mM冷タウロコレートと共に[¹⁴Ｃ]−タウ ロコレート、０．０５mi／ml)を、３ml注射器を用いて腸分節中に入れ、胆汁試 料の収集を開始する。対照試料を０．２５ml／分の速度で注入する。この手順の 最初の２７分間、胆汁試料フラクションを３分毎に集める。試料注入の２１分後 、回腸輪を２０mlの温ＰＢＳで洗い出し（３０ml注射器を使用）、次に輪を０． ２５ml／分の温ＰＢＳで２１分間洗い出す。第二の潅流を上記のように開始する が、これは試験化合物も投与し（２１分の投与に続き２１分洗浄する）そして最 初の２７分間は胆汁試料を３分毎に集めながら行なう。必要に応じ、第三の潅流 を上記のように実行する。これは典型的には対照試料を含む。肝コレステロール濃度（ＨＥＰＡＴＩＣ ＣＨＯＬ）の測定 肝臓組織を秤量し、クロロホルム：メタノール（２：１）中で均質化する。均 質化と遠心の後、上澄を分離し、窒素下で乾燥させた。残留物をイソプロパノー ルに溶かし、Allain，C．A.，等（１９７４），Clin．Chem．２０，４７０に記 述されているように、コレステロールオキシダーゼとペルオキシダーゼとのコン ビネーションを用いて、コレステロール含量を酵素的に測定した。肝ＨＭＧ ＣｏＡ−レダクターゼ活性（ＨＭＧ ＣｏＡ）の測定 肝臓試料をリン酸塩／ショ糖緩衝液中で均質化し、次いで遠心分離することに より肝ミクロソームを調製した。最後のペレット化した物質を緩衝液中に再浮遊 させ、一定部分を¹⁴Ｃ−ＨＭＧ−ＣｏＡ（Dupont-ＮＥＮ）の存在下３７℃で６ ０分インキュベートすることによりＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ活性について検 定した。ＧＮ ＨＣｌを加え、次いで遠心することにより反応を停止させた。上 澄の一定部分を薄層クロマトグラフィーにより分離し、酵素生成物に相当するス ポットをプレートから削り取り、抽出し、シンチレーションカウントにより放射 能を測定した（参考文献、Akerlund，J．and Bjorkhem，I．（１９９０）J．Lip id Res．３１，２１５９）。血清コレステロール（ＳＥＲ．ＣＨＯＬ，ＨＤＬ−ＣＨＯＬ，ＴＧＩおよびＶＬ ＤＬ＋ＬＤＬ）の定量 Wako Fine Chemicals（Richmond，VA）から得られる市販キット、コレステロ ールＣ１１、カタログNo.２７６−６４９０９を使用して全血清コレステロール （ＳＥＲ．ＣＨＯＬ）を酵素的に測定した。ＶＬＤＬとＬＤＬを、Sigma Chemic al Co．ＨＤＬコレステロール試薬カタログNo.３５２−３（デキストランサルフ ェート法）で沈殿させた後、この同じキットを使用してＨＤＬコレステロール（ ＨＤＬ−ＣＨＯＬ）を検定した。Sigma Chemical Co．GPO-Trinder，カタログNo .３３７−Ｂを用いて、全血清トリグリセリド（ブランクを使用）（ＴＧＩ）を 酵素的に検定した。ＶＬＤＬおよびＬＤＬ（ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ）コレステロール 濃度は、全コレステロールとＨＤＬコレステロールとの間の差として計算した。肝コレステロール７−ａ−ヒドロキシラーゼ活性（７ａ−ＯＨａｓｅ）の測定 肝臓試料をリン酸塩／ショ糖緩衝液中で均質化し、次いで遠心分離することに より肝ミクロソームを調製した。最後のペレット化物質を緩衝液中に再浮遊させ 、一定部分をＮＡＤＰＨ存在下３７℃で５分間インキュベートすることによりコ レステロール７−ａ−ヒドロキシラーゼ活性について検定した。石油エーテル中 に抽出後、有機溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／メタノールに溶かし た。抽出物の一定部分をＣ₁₈逆相ＨＰＬＣカラム上に注入し、２４０nmでＵＶ検 知 を用いて溶離物質を定量することにより酵素生成物を分離した。（参考文献：Ho rton，J．D．等（１9９４）J．Clin．Invest．９３，２０８４）。糞便の胆汁酸濃度（ＦＢＡ）の測定 個々に飼育されたハムスターからの全糞便排出物を２４時間または４８時間集 め、窒素気流下で乾燥し、粉砕し、秤量した。約０．１ｇを秤り取り、有機溶媒 （ブタノール／水）中に抽出した。分離および乾燥後、残留物をメタノールに溶 かし、存在する胆汁酸の量を、ＮＡＤを還元する胆汁酸との３ａ−ヒドロキシス テロイド ステロイドデヒドロゲナーゼ反応を使用して酵素的に測定した。（参 考文献：Mashige，F.，等（１９８１）Clin．Chem．２７，１３５２）。家兎刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）における〔³Ｈ〕タウロコレートの取り込み Malathi等（参考文献：（１９７９）Biochimica Biophysica Acta，５５４， ２５９）により記述されたカルシウム沈殿法により、冷凍回腸粘膜から、家兎回 腸刷子縁膜を調製した。タウロコレート測定法はKramer等により記述された方法 と本質的に同じであるが〔参考文献：（１９９２）Biochimica Biophysica Acta ，１１１１，９３〕、ただし検定体積は１００μlの代りに２００μlとした。簡 単に言えば、２μM〔³Ｈ〕−タウロコレート（０．７５μＣｉ），２０mMトリス 、１００mM ＮａＣｌ，１００mMマンニトールを含む溶液（pH７．４）１９０μ lを、１０μlの刷子縁膜小胞（タンパク質６０−１２０μg）と室温で５秒間イ ンキュベートした。インキュベーションはうず巻き状にかきまぜながらＢＢＭＶ の添加により開始させ、氷冷した緩衝液（２０mMヘペス−トリス、１５０mMＫＣ ｌ）５mlの添加により停止させた。続いて直ぐにナイロンフィルター（細孔０． ２μm）を通して濾過し、更に停止緩衝液５mlで洗浄した。アシル−ＣｏＡ；コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ） 以前に記載されたように〔参考文献：（１９８０）J．Biol．Chem．２５５， ９０９８〕ハムスターの肝臓およびラットの腸ミクロソームを組織から調製し、 ＡＣＡＴ酵素源として使用した。検定は５０mMリン酸ナトリウム中に２４μMオ レオイル−ＣｏＡ（０．０５μＣｉ）を含む２．０mlインキュベーション液、０ ．２５％ＢＳＡおよび２００μgのミクロソームタンパク質を含む２mM ＤＴＴp H７．４緩衝液からなる。検定はオレオイル−ＣｏＡの添加により開始させる。 反応は３７℃で５分進め、８．０mlのクロロホルム／メタノール（２：１）の添 加により停止させた。この抽出物へ、担体として作用するクロロホルム−メタノ ール中コレステロールオレエート１２５μgを加え、抽出物の有機相と水相を十 分よくかきまぜた後遠心により分離した。クロロホルム相を乾固し、次にシリカ ゲル６０ＴＬＣ板上にスポットし、ヘキサン／エチルエーテル（９：１）で展開 した。生成したコレステロールエステルの量は、ＴＬＣ板上のコレステロールオ レエートスポット中に取り込まれた放射能の量をPackardインステイメージャー （instaimager）で測定することにより決定した。 前記検定において注目された化合物の各々からのデータは、下記の表５、表６ 、表７、および表８に述べた通りである。 本明細書中の例は、前記例で用いたものの代りに、一般的にあるいは特定的に 記述された反応物および（または）本発明の操作条件を用いることにより、同様 に順調に繰り返すことができる。 本発明に係る新規組成物を、ここに添えた展示ＡおよびＢで更に説明する。 ここに記述されている本発明は、多くの仕方で変更できることは明白である。 このような変更は、本発明の主旨と範囲から逸脱するものと見做すべきでなく、 当業者にとって明白であろうこのような修飾および同等物はすべて請求の範囲に 包含されるものとする。 付表Ｂ ＨＭＧ ＣｏＡ リダクターゼ インヒビター

【手続補正書】 【提出日】平成１１年１１月２５日（１９９９．１１．２５） 【補正内容】 請求の範囲 1. 回腸胆汁酸輸送阻害剤とＨＭＧ Co-Ａレダクターゼ阻害剤からなる組成物 。 2. ＨＭＧ Co-Ａレダクターゼ阻害剤はロバスタチン、シンバスタチン、プラ バスタチンおよびフルバスタチンからなる群より選択される請求項１記載の組成 物。 3. 第一の量の回腸胆汁酸輸送阻害剤および第二の量のＨＭＧ Co-Ａレダクタ ーゼ阻害剤からなり、この場合、上記阻害剤の第一および第二の量は両者合わせ て上記阻害剤の抗-高脂血症状態有効量からなり、ならびに医薬的に許容される 担体からなる医薬組成物。 4. ＨＭＧ Co-Ａレダクターゼ阻害剤はロバスタチン、シンバスタチン、プラ バスタチンおよびフルバスタチンよりなる群がら選択される請求項３記載の医薬 組成物。 5. 回腸胆汁酸輸送阻害剤は、式（Ｉ）： （式中、 ｑは１〜４の整数であり、 ｎは０〜２の整数であり、 Ｒ¹およびＲ²は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキ ル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、 ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアル キルからなる群より選択され、 この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリ ール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ 、 アルキルチオ、(ポリアルキル)アリールおよびシクロアルキルは任意に、ＯＲ⁹ 、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ^WＡ^-、ＳＲ⁹、Ｓ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ａ^-、 Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₃Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、および ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰からなる群より選択される１種または２種以上の置換基で置換さ れ、 この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキ シ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキル基は 任意に、Ｏ、ＮＲ⁹、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁹Ａ^-、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰ Ａ^-、またはフェニレンによって１個または２個以上の炭素が置換され、 この場合、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ^Wは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、ア ルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環(heterocycle)、複素環 アリール(heteroaryl)、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル 、およびアリールアルキルであるか；または Ｒ¹およびＲ²はそれらが結合している炭素とともにＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキリ デンを形成し； Ｒ³およびＲ⁴は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオ キシ、アリール、複素環、複素環アリール、ＯＲ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＲ⁹、Ｓ(Ｏ) Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、およびＳＯ₃Ｒ⁹からなる群より選択され、この場合、Ｒ⁹および Ｒ¹⁰は上に定義した通りであるか；または Ｒ³およびＲ⁴は両者で、＝Ｏ、＝ＮＯＲ¹¹、＝Ｓ、＝ＮＮＲ¹¹Ｒ¹²、＝ＮＲ⁹ 、または＝ＣＲ¹¹Ｒ¹²を形成し、 この場合、Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複 素環、複素環アリール、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、 シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＲ⁹、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂ Ｒ⁹、ＳＯ₃Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰か らなる群より選択され、この場合、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上に定義した通りであるが 、ただし、Ｒ³およびＲ⁴の両者がＯＨ、ＮＨ₂，またはＳＨあることはなく、 または Ｒ¹¹およびＲ¹²の両者は、それらが結合する窒素または炭素原子とともに環を 形成し； Ｒ⁵およびＲ⁶は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 シクロアルキル、複素環、複素環アリール、四級複素環、四級複素環アリール、 ＳＲ⁹、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、およびＳＯ₃Ｒ⁹からなる群より選択され、 この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、 複素環、複素環アリール、四級複素環、四級複素環アリールは、アルキル、アル ケニル、アルキニル、ボリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、 シクロアルキル、複素環、複素環アリール、アリールアルキル、四級複素環、四 級複素環アリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＲ¹³、Ｓ(Ｏ)Ｒ¹³ 、ＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｒ¹³、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ¹³ 、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＯＭ 、ＣＯＲ¹³、Ｐ(Ｏ)Ｒ¹³Ｒ¹⁴、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ａ^-、Ｐ(ＯＲ¹³)ＯＲ¹⁴、Ｓ⁺Ｒ^{1 3} Ｒ¹⁴Ａ^-、およびＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-からなる群より独立に選択される１個また は２個以上の置換基で置換されていてもよく、 この場合： Ａ^-は医薬的に許容される陰イオンであり、Ｍは医薬的に許容される陽イオン であり、 上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、ア リール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環および複素環アリールは、さら に、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁷、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁷、ＳＯ₃Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、Ｃ Ｎ、オキソ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、アルキル、アルケニル、アル キニル、アリール、シクロアルキル、複素環、複素環アリール、アリールアルキ ル、四級複素環、四級複素環アリール、Ｐ(Ｏ)Ｒ⁷Ｒ⁸、Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、およ びＰ(Ｏ)(ＯＲ⁷)ＯＲ⁸からなる群より選択される１個または２個以上の置換基で 置換されていてもよく、 この場合、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエ ーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環および複素環アリー ルは、Ｏ、ＮＲ⁷、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁷Ａ^-、ＰＲ⁷、Ｐ(Ｏ) Ｒ⁷、Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-、またはフェニレンによって置換された炭素１個または２個 以上を任意に有してもよく、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、およびＲ¹⁵は独立に、水素、アルキル 、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シク ロアルキル、複素環、複素環アリール、四級複素環、四級複素環アリール、四級 複素環アリールアルキルからなる群より選択され、 この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、 複素環アリールおよびポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、 ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁹Ａ^-、ＰＲ⁹、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、Ｐ(Ｏ)Ｒ⁹、フェニレン，炭水化物 、アミノ酸、ペプチドまたはポリペプチドによって置換された炭素１個または２ 個以上を任意に有してもよく、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、およびＲ¹⁵は、スルホアルキル、複素環、複素環アリール、四級 複素環、四級複素環アリール、ＯＲ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、ＳＲ⁹、 Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₃Ｒ⁹、オキソ、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮ Ｒ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＰＯ(ＯＲ¹⁶)ＯＲ¹⁷、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ａ^- 、Ｓ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、およびＣ(Ｏ)ＯＭからなる群より選択される１個または２個 以上の基で任意に置換され、 この場合、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立にＲ⁹およびＭを構成する置換基から選択 され；または Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それらが結合する窒素原子とともに環を形成し、 Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、水素およびアルキルがらなる群より選択され、 １または２以上のＲ^Xは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポ リアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアル キル、シクロアルキル、複素環、複素環アリール、ポリエーテル、四級複素環、 四級複素環アリール、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＲ¹³、Ｓ(Ｏ)Ｒ¹³、ＳＯ₂Ｒ¹³、 ＳＯ₃Ｒ¹³、Ｓ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＮＯ₂、ＣＯ₂ Ｒ¹³、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＮＲ¹⁴Ｃ(Ｏ)Ｒ¹³、Ｃ(Ｏ)Ｎ Ｒ¹³Ｒ¹⁴、ＮＲ¹⁴Ｃ(Ｏ)Ｒ¹³、Ｃ(Ｏ)ＯＭ、ＣＯＲ¹³、ＯＲ¹⁸、Ｓ(Ｏ)_nＮＲ¹⁸ 、ＮＲ¹³Ｒ¹⁸、ＮＲ¹⁸ＯＲ¹⁴、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、 Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物から なる群より選択され、 この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、 ポリアルキル、複素環、複素環アリール、アシルオキシ、アリールアルキル、ハ ロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および四級複素環アリールはさらに、 ＯＲ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、ＳＲ⁹、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ、ＳＯ₃Ｒ⁹ 、オキソ、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、ＰＯ(ＯＲ¹⁶)ＯＲ¹⁷、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、またはＣ(Ｏ) ＯＭで置換されていてもよく、 この場合、Ｒ¹⁸は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキ ル、複素環、複素環アリール、アルキル、四級複素環、および四級複素環アリー ルからなる群より選択され、 この場合、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素 環、複素環アリール、アルキル、四級複素環、および四級複素環アリールは、Ｏ Ｒ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、ＳＲ⁹、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₃Ｒ⁹ 、オキソ、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₃Ｒ⁹、ＳＯ₂ＯＭ、 ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＰＯ(ＯＲ¹⁶)ＯＲ¹⁷、およびＣ(Ｏ)ＯＭからなる群より選択さ れる１個または２個以上の置換基で任意に置換され、 この場合、Ｒ^X中の１または２以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ¹³、Ｎ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ¹³Ａ^-、ＰＲ¹³、ＰＯ(Ｏ)Ｒ¹³、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-、フェ ニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、または ボリアルキルによつて任意に置換され、 この場合、上記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチ ド、および炭水化物では、１または２以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ⁹、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^- 、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁹Ａ^-、ＰＲ⁹、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、またはＰＯ(Ｏ)Ｒ⁹で 任意に置換され； この場合、四級複素環、および四級複素環アリールは、アルキル、アルケニル 、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロ アルキル、複素環、複素環アリール、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、 ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＲ¹³、Ｓ(Ｏ)Ｒ¹³、ＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｒ¹³、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴ 、ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ¹³、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³ Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)Ｍ、ＣＯＲ¹³、Ｐ(Ｏ)Ｒ¹³Ｒ¹⁴、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ^{1 4} Ｒ¹⁵Ａ^-、Ｐ(ＯＲ¹³)ＯＲ¹⁴、Ｓ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-、および Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-からなる群より選択される１または２以上の基で任意に置換 され、 ただし、Ｒ⁵およびＲ⁶の両者が水素、ＯＨまたはＳＨであることはなく、Ｒ⁵ がＯＨであるときには、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷およびＲ⁸がすべてＨであるこ とはなく； ただし、Ｒ⁵またはＲ⁶がフェニルであるときは、Ｒ¹またはＲ²の一方のみがＨ であり； ただし、ｑ＝１で、Ｒ^Xがスチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルで ある場合は、Ｒ⁵またはＲ⁶の一方のみがアルキルである）の化合物、またはそれ らの医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグである請求項１ −４のいずれか一つの組成物。 6. Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｈ、アリール、複素環、複素環アリール、四級複素環、 および四級複素環アリールからなる群より独立に選択され、 この場合、上記アリール、複素環、複素環アリール、四級複素環、および四級 複素環アリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエ ーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、複素環アリール、 アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＲ¹³、Ｓ(Ｏ)Ｒ¹³ 、ＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｒ¹³、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ¹³ 、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＯＭ 、ＣＯＲ¹³、Ｐ(Ｏ)Ｒ¹³Ｒ¹⁴、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ａ^-、Ｐ(ＯＲ¹³)ＯＲ¹⁴、Ｓ⁺Ｒ^{1 3} Ｒ¹⁴Ａ^-、およびＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-からなる群より独立に選択される１または ２以上の置換基で置換されていてもよく、 この場合、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエー テル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、複素環アリールは、 Ｏ、ＮＲ⁷、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁷Ａ^-、ＰＲ⁷、Ｐ(Ｏ)Ｒ⁷、 Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-、またはフェニレンによって置換された１個または２個以上の炭素 を任意に有してもよく、 この場合、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエー テル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環および複素環アリール は、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁷、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁷、ＳＯ₃Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、Ｃ Ｎ、オキソ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、アルキル、アルケニル、アル キニル、アリール、シクロアルキル、複素環、複素環アリール、アリールアルキ ル、四級複素環、四級複素環アリール、Ｐ(Ｏ)Ｒ⁷Ｒ⁸、Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、およ びＰ(Ｏ)(ＯＲ⁷)ＯＲ⁸からなる群より選択される１個または２個以上の置換基で さらに置換されていてもよい請求項５記載の組成物。 7. Ｒ⁵またはＲ⁶は、式： -Ａｒ-(Ｒ^y)_t （式中、 ｔは０〜５の整数であり、 Arは、フェニル、チオフェニル、ビリジル、ビペラジニル、ピペロニル、ピロ リル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キ ノキサリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル 、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベ ンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチ アゾリルからなる群より選択され、 １または２以上のＲ^yは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、 アリール、シクロアルキル、複素環、複素環アリール、四級複素環、四級複素環 アリール、ＯＲ⁹、ＳＲ⁹、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、およびＳＯ₃Ｒ⁹からなる群よ り独立に選択され、 この場合、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキ ル、複素環、および複素環アリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポ リアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環 、複素環アリール、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴ 、ＳＲ¹²、Ｓ(Ｏ)Ｒ¹³、ＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＯ₂Ｒ¹³、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵ 、 ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ¹³、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹³Ｒ¹⁴ 、Ｃ(Ｏ)ＯＭ、ＣＯＲ¹³、Ｐ(Ｏ)Ｒ¹³Ｒ¹⁴、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ａ^-、Ｐ(ＯＲ¹³) ＯＲ¹⁴、Ｓ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-、およびＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-からなる群より独立に選択 される１または２以上の置換基で置換されていてもよく、 この場合、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエー テル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、および複素環アリー ルは、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁷、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁷、ＳＯ₃Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、 ＣＮ、オキソ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、アルキル、アルケニル、ア ルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、複素環アリール、アリールアル キル、四級複素環、四級複素環アリール、Ｐ(Ｏ)Ｒ⁷Ｒ⁸、Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、お よびＰ(Ｏ)(ＯＲ⁷)ＯＲ⁸からなる群より選択される１個または２個以上の置換基 でさらに置換されていてもよく、 この場合、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ボリエー テル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、および複素環アリー ルは、Ｏ、ＮＲ⁷、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁷Ａ^-、ＰＲ⁷、Ｐ(Ｏ) Ｒ⁷、Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-、またはフェニレンにより置換された１または２以上の炭素 を任意に有してもよい）である請求項６記載の組成物。 8. Ｒ⁵またはＲ⁶は、式（II）：を有する請求項６記載の組成物。 9. 哺乳動物の高脂血症状態の予防または処置のための併用療法において、 上記患者に、第一の量の回腸胆汁酸輸送阻害剤を投与し、 上記患者に、第二の量のＨＭＧ CoAレダクターゼ阻害剤を投与し、 この場合、上記阻害剤の第一および第二の量を合わせて上記阻害剤の抗-高脂 血症状態有効量である法。 10．ＨＭＧ Co-Ａレダクターゼ阻害剤はロバスタチン、シンバスタチン、プラ バスタチンおよびフルバスタチンよりなる群から選択される請求項９記載の併用 療法。 11．回腸胆汁酸輸送阻害剤は、式（Ｉ）： （式中、 ｑは１〜４の整数であり、 ｎは０〜２の整数であり、 Ｒ¹およびＲ²は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアル キル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル 、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、およびシクロア ルキルからなる群より選択され、 この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリ ール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ 、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキルは、任意に、 ＯＲ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ^WＡ^-、ＳＲ⁹、Ｓ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹ Ａ^-、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₃Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、お よびＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰からなる群より選択される１個または２個以上の置換基で置 換されていてもよく、 この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキ シ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキル基は 任意に、Ｏ、ＮＲ⁹、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁹Ａ^-、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰ Ａ^-、またはフェニレンによって１個または２個以上の炭素が置換さ れ、 この場合、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ^Wは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、ア ルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、複素環アリール、アン モニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルか らなる群より選択されるか；または Ｒ¹およびＲ²はそれらが結合している炭素とともにＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキリ デンを形成し； Ｒ³およびＲ⁴は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオ キシ、アリール、複素環、複素環アリール、ＯＲ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＲ⁹、Ｓ(Ｏ) Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、およびＳＯ₃Ｒ⁹からなる群より選択され、この場合、Ｒ⁹および Ｒ¹⁰は上に定義した通りであるか；または Ｒ³およびＲ⁴は両者で、＝Ｏ、＝ＮＯＲ¹¹、＝Ｓ、＝ＮＮＲ¹¹Ｒ¹²、＝ＮＲ⁹ 、または＝ＣＲ¹¹Ｒ¹²を形成し、 この場合、Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複 素環、複素環アリール、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、 シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＲ⁹、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂ Ｒ⁹、ＳＯ₃Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰か らなる群より選択され、この場合、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上に定義した通りであるが 、ただし、Ｒ³およびＲ⁴の両者がＯＨ、ＮＨ₂，またはＳＨであることはなく、 または Ｒ¹¹およびＲ¹²の両者は、それらが結合する窒素または炭素原子とともに環を 形成し； Ｒ⁵およびＲ⁶は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 シクロアルキル、複素環、複素環アリール、四級複素環、四級複素環アリール、 ＳＲ⁹、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、およびＳＯ₃Ｒ⁹からなる群より選択され、 この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、 複素環、複素環アリール、四級複素環、および四級複素環アリールは、アルキル 、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアル キ ル、シクロアルキル、複素環、複素環アリール、アリールアルキル、四級複素環 、四級複素環アリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＲ¹³、Ｓ( Ｏ)Ｒ¹³、ＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｒ¹³、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＮＯ₂、Ｃ Ｏ₂Ｒ¹³、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ )ＯＭ、ＣＯＲ¹³、Ｐ(Ｏ)Ｒ¹³Ｒ¹⁴、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ａ^-、Ｐ(ＯＲ¹³)ＯＲ¹⁴、 Ｓ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-、およびＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-からなる群より独立に選択される１ 個または２個以上の置換基で置換されていてもく、 この場合： Ａ^-は医薬的に許容される陰イオンであり、Ｍは医薬的に許容される陽イオン であり、 上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ボリアルキル、ポリエーテル、ア リール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環および複素環アリールは、さら に、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁷、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁷、ＳＯ₃Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、Ｃ Ｎ、オキソ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、アルキル、アルケニル、アル キニル、アリール、シクロアルキル、複素環、複素環アリール、アリールアルキ ル、四級複素環、四級複素環アリール、Ｐ(Ｏ)Ｒ⁷Ｒ⁸、Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、およ びＰ(Ｏ)(ＯＲ⁷)ＯＲ⁸からなる群より選択される１個または２個以上の置換基で 置換されていてもよく、 上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、ア リール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環および複素環アリールは、Ｏ、 ＮＲ⁷、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁷Ａ^-、ＰＲ⁷、Ｐ(Ｏ)Ｒ⁷、Ｐ⁺Ｒ⁷ Ｒ⁸Ａ^-、またはフェニレンによって置換された炭素１個または２個以上を任意 に有してもよく、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、およびＲ¹⁵は独立に、水素、アルキル、アルケニ ル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル 、複素環、複素環アリール、四級複素環、四級複素環アリール、四級複素環アリ ールアルキルからなる群より選択され、 この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、 複素環アリールおよびポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、 ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁹Ａ^-、ＰＲ⁹、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、Ｐ(Ｏ)Ｒ⁹、フェニレン、炭水化物 、 アミノ酸、ペプチドまたはポリペプチドによって置換された炭素１個または２個 以上を任意に有してもよく、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、およびＲ¹⁵は、スルホアルキル、複素環、複素環アリール、四級 複素環、四級複素環アリール、ＯＲ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、ＳＲ⁹、 Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₃Ｒ⁹、オキソ、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮ Ｒ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＰＯ(ＯＲ¹⁶)ＯＲ¹⁷、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ａ^- 、Ｓ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、およびＣ(Ｏ)ＯＭからなる群より選択される１個または２個 以上の基で任意に置換され、 この場合、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立に，Ｒ⁹およびＭを構成する置換基から選択 され；または Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それらが結合する窒素原子とともに環を形成し、 Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、水素およびアルキルからなる群より選択され、 １または２以上のＲ^Xは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポ リアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアル キル、シクロアルキル、複素環、複素環アリール、ポリエーテル、四級複素環、 四級複素環アリール、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＲ¹³、Ｓ(Ｏ)Ｒ¹³、ＳＯ₂Ｒ¹³、 ＳＯ₃Ｒ¹³、Ｓ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＮＯ₂、ＣＯ₂ Ｒ¹³、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＮＲ¹⁴Ｃ(Ｏ)Ｒ¹³、Ｃ(Ｏ)Ｎ Ｒ¹³Ｒ¹⁴、ＮＲ¹⁴Ｃ(Ｏ)Ｒ¹³、Ｃ(Ｏ)ＯＭ、ＣＯＲ¹³、ＯＲ¹⁸、Ｓ(Ｏ)_nＮＲ¹⁸ 、ＮＲ¹³Ｒ¹⁸、ＮＲ¹⁸ＯＲ¹⁴、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、アミノ 酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物からなる群より選択され、 この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、 ポリアルキル、複素環、複素環アリール、アシルオキシ、アリールアルキル、ハ ロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および四級複素環アリールはさらに、 ＯＲ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、ＳＲ⁹、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₃Ｒ⁹ 、オキソ、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、ＰＯ(ＯＲ¹⁶)ＯＲ¹⁷、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、またはＣ(Ｏ )ＯＭで置換されていてもよく、 この場合、Ｒ¹⁸は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキ ル、複素環、複素環アリール、アルキル、四級複素環、および四級複素環アリー ルからなる群より選択され、 この場合、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素 環、複素環アリール、アルキル、四級複素環、および四級複素環アリールは、Ｏ Ｒ⁹、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-、ＳＲ⁹、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₃Ｒ⁹ 、オキソ、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＳＯ₃Ｒ⁹、ＳＯ₂ＯＭ、 ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＰＯ(ＯＲ¹⁶)ＯＲ¹⁷、およびＣ(Ｏ)ＯＭからなる群より選択さ れる１個または２個以上の置換基で任意に置換され、 この場合、Ｒ^X中の１または２以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ¹³、Ｎ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ¹³Ａ^-、ＰＲ¹³、Ｐ(Ｏ)Ｒ¹³、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-、フェニ レン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポ リアルキルによって任意に置換され、 この場合、上記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチ ド、および炭水化物では、１または２以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ⁹、Ｎ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^- 、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁹Ａ^-、ＰＲ⁹、Ｐ⁺Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ａ^-、またはＰ(Ｏ)Ｒ⁹で任 意に置換され； この場合、四級複素環、および四級複素環アリールは、アルキル、アルケニル 、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロ アルキル、複素環、複素環アリール、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、Ｏ Ｒ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＲ¹³、Ｓ(Ｏ)Ｒ¹³、ＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｒ¹³、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴ 、ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ¹³、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³ Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＯＭ、ＣＯＲ¹³、Ｐ(Ｏ)Ｒ¹³Ｒ¹⁴、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ^{1 4} Ｒ¹⁵Ａ^-、Ｐ(ＯＲ¹³)ＯＲ¹⁴、Ｓ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-、およびＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-から なる群より選択される１または２以上の基で任意に置換され、 ただし、Ｒ⁵およびＲ⁶の両者が水素、ＯＨまたはＳＨであることはなく、Ｒ⁵ がＯＨであるときには、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷およびＲ⁸がすべてＨであるこ とはなく； ただし、Ｒ⁵またはＲ⁶がフェニルであるときは、Ｒ¹またはＲ²の一方のみがＨ であり； ただし、ｑ＝１で、Ｒ^Xがスチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルで ある場合は、Ｒ⁵またはＲ⁶の一方のみがアルキルである）の化合物、またはそれ らの医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグである請求項９ または10のいずれか一つに記載の方法。 12．Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｈ、アリール、複素環、複素環アリール、四級複素環、 および四級複素環アリールからなる群より独立に選択され、 この場合、上記アリール、複素環、複素環アリール、四級複素環、および四級 複素環アリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエ ーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、複素環アリール、 アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＳＲ¹³、Ｓ(Ｏ)Ｒ¹³ 、ＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｒ¹³、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ¹³ 、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＯＭ 、ＣＯＲ¹³、Ｐ(Ｏ)Ｒ¹³Ｒ¹⁴、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ａ^-、Ｐ(ＯＲ¹³)ＯＲ¹⁴、Ｓ⁺Ｒ^{1 3} Ｒ¹⁴Ａ^-、およびＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-からなる群より独立に選択される１または ２以上の置換基で置換されていてもよく、 この場合、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエー テル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、複素環アリールは、 Ｏ、ＮＲ⁷、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁷Ａ^-、ＰＲ⁷、Ｐ(Ｏ)Ｒ⁷、 Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-、またはフェニレンによって置換された１個または２個以上の炭素 を任意に有してもよく、 この場合、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエー テル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環および複素環アリール は、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁷、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁷、ＳＯ₃Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、Ｃ Ｎ、オキソ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、アルキル、アルケニル、アル キニル、アリール、シクロアルキル、複素環、複素環アリール、アリールアルキ ル、四級複素環、四級複素環アリール、Ｐ(Ｏ)Ｒ⁷Ｒ⁸、Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、およ びＰ(Ｏ)(ＯＲ⁷)ＯＲ⁸からなる群より選択される１個または２個以上の置換基で さ らに置換されていてもよい請求項11記載の方法。 13．Ｒ⁵またはＲ⁶は、式： -Ａｒ-(Ｒ^y)_t （式中、 ｔは０〜５の整数であり、 Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロ リル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キ ノキサリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル 、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベ ンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイソ チアゾリルからなる群より選択され、 １または２以上のＲ^yは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、 アリール、シクロアルキル、複素環、複素環アリール、四級複素環、四級複素環 アリール、ＯＲ⁹、ＳＲ⁹、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、およびＳＯ₃Ｒ⁹からなる群よ り独立に選択され、 この場合、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキ ル、複素環、および複素環アリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポ リアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環 、複素環アリール、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴ 、ＳＲ¹³、Ｓ(Ｏ)Ｒ¹³、ＳＯ₂Ｒ¹³、ＳＯ₃Ｒ¹³、ＮＲ¹³ＯＲ¹⁴、ＮＲ¹³ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵ 、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ¹³、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹³ Ｒ¹⁴、Ｃ(Ｏ)ＯＭ、ＣＯＲ¹³、Ｐ(Ｏ)Ｒ¹³Ｒ¹⁴、Ｐ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ａ^-、Ｐ(Ｏ Ｒ¹³)ＯＲ¹⁴、Ｓ⁺Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ａ^-、およびＮ⁺Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｒ¹²Ａ^-からなる群より独立に 選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよく、 この場合、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエー テル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、および複素環アリー ルは、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＲ⁷、Ｓ(Ｏ)Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁷、ＳＯ₃Ｒ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、 ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、アルキル、アルケニル、アル キニル、アリール、シクロアルキル、複素環、複素環アリール、アリールアルキ ル、四級複素環、四級複素環アリール、Ｐ(Ｏ)Ｒ⁷Ｒ⁸、Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹Ａ^-、およ びＰ(Ｏ)(ＯＲ⁷)ＯＲ⁸からなる群より選択される１個または２個以上の置換基で さらに置換されていてもよく、 この場合、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエー テル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、および複素環アリー ルは、Ｏ、ＮＲ⁷、Ｎ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ⁷Ａ^-、ＰＲ⁷、Ｐ(Ｏ) Ｒ⁷、Ｐ⁺Ｒ⁷Ｒ⁸Ａ^-、またはフェニレンにより置換された１または２以上の炭素 を任意に有してもよい）である請求項12記載の方法。 14．Ｒ⁵またはＲ⁶は、式（II）：を有する請求項13記載の方法。 15．ＨＭＧ CoAレダクターゼ阻害剤はアトルバスチンである請求項１記載の組 成物。 16．ＨＭＧ CoAレダクターゼ阻害剤はアトルバスチンである請求項３記載の医 薬組成物。 17．ＨＭＧ CoAレダクターゼ阻害剤はアトルバスチンである請求項９記載の併 用療法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/395 Ａ６１Ｋ 31/395 31/4025 31/4025 31/4035 31/4035 31/4178 31/4178 31/437 31/437 31/4375 31/4375 31/4436 31/4436 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/473 31/473 31/496 31/496 31/498 31/498 31/4995 31/4995 31/502 31/502 31/5377 31/5377 31/55 31/55 31/67 31/67 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 Ｃ０７Ｄ 409/04 Ｃ０７Ｄ 409/04 409/10 409/10 409/12 409/12 409/14 409/14 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｅ 487/04 １５０ 487/04 １５０ 487/08 487/08 // Ｃ０７Ｄ 337/08 Ｃ０７Ｄ 337/08 (Ａ６１Ｋ 31/38 (Ａ６１Ｋ 31/38 31:366） 31:366） (Ａ６１Ｋ 31/38 (Ａ６１Ｋ 31/38 31:19） 31:19） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 グレン，ケビン，シー. アメリカ合衆国 ミズーリ，メリーランド ハイツ，フェザント ラン ドライブ 1816 (72)発明者 ケラー，ブラドリー，ティ. アメリカ合衆国 ミズーリ，チェスターフ ィールド，キャニヨン ビュー コート 1780

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 回腸胆汁酸輸送阻害剤およびＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤からな る組成物。 2. ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シムバスタチン 、プラバスタチンおよびフルバスタチンからなる群から選ばれる、請求項１記載 の組成物。 3. 医薬組成物において、 第一の量の回腸胆汁酸輸送阻害剤と、 第二の量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤と、 製薬上容認しうる担体とからなり、 前記第一および第二の量の前記阻害剤は、全体として前記阻害剤の抗−高脂血 症状態有効量を構成する、上記組成物。 4. ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シムバスタチン 、プラバスタチンおよびフルバスタチンからなる群から選ばれる、請求項３記載 の医薬組成物。 5. 哺乳動物における高脂血症状態の予防または治療のためのコンビネーショ ン療法において、 第一の量の回腸胆汁酸輸送阻害剤を前記患者へ投与し、そして 第二の量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤を前記患者へ投与することか らなり、 この場合、前記第一および第二の量の前記阻害剤は、全体として前記阻害剤の 抗−高脂血症状態有効量を構成する、上記方法。 6. ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シムバスタチン 、プラバスタチンおよびフルバスタチンからなる群から選ばれる、請求項５記載 の方法。