SK125099A3

SK125099A3 - Combination of ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and hmg co-a reductase inhibitors

Info

Publication number: SK125099A3
Application number: SK1250-99A
Authority: SK
Inventors: Robert E Manning; Kevin C Glenn; Bradley T Keller
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1997-03-11
Filing date: 1998-03-10
Publication date: 2001-02-12
Also published as: EP0971744A2; NO994390D0; PL336415A1; RU2247579C2; JP2002500628A; AU730024C; BR9808013A; IL131872A0; WO1998040375A2; HUP0002395A2; CA2283575A1; NZ337830A; AU730024B2; NO994390L; HUP0002395A3; BG103793A; WO1998040375A3; AU6440898A; MXPA99008417A; CN1255864A

Description

Vynález sa týka nových benzotiepínov, ich derivátov a analógov v kombinácii s HMG CoA reduktázovými inhibítormi, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a použitia týchto kompozícií y medicíne, zvlášť pri profylaxiách a liečbe hyperlipidémie, ktoré sú spojené s aterosklerózou alebo hypercholesterolémiou u cicavcov.

Doterajší stav techniky

Je dobre známe, že hyperlipidémie spojené so zvýšenými koncentráciami celkového cholesterolu a LDL cholesterolu sú hlavným rizikovým faktorom koronárnej choroby srdečnej a zvlášť aterosklerózy. Zabráneniu cirkulácie žlčových kyselín vnútri intenstinálneho traktu znižuje hladinu sérového cholesterolu v priamom vzťahu. Epidemiologické údaje, ktoré sa zbierajú, naznačujú, že taká redukcia vedie k vylepšeniu zdravotného stavu u aterosklerózy. Stedronsky, v článku „ Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties“, Biochimica et Biophvsica Acta. 1210 (1994) 255-287, diskutuje o biochémii, fyziológii a známych aktívnych činidlách vzťahujúcich sa ku žlčovým kyselinám a cholesterolu.

Patofyziologické zmeny sú spojené s prerušením enterohepatálneho obehu žlčových kyselín u človeka, ako je ukázané v práci Heuby, J.E., et al.,“ Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Heal Active Bile Acid Transport“, Gastroenterologv. 1982;83:804-11.

Skutočnosťou ostáva, že cholestyramín viaže žlčovú kyselinu v intenstinálnom trakte, tak bráni jej normálnemu začleneniu do enterohepatálneho obehu (Reihnér, E. et al, „Regulation of hepatic cholesterol metabolism in humans; stimulátory effects of cholestyramine on HMG-CoA reductase activity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone patients“, Journal of Lipid Research, Volume 31, 1990, 2219-2226 a Suckling et all, „ Cholesterol Lowering and bile acid excretion in the hamster with cholestyramín treatment“, Atherosclerosis. 89(1991) 183 - 190). To vedie k zvýšenej syntéze pečeňových žlčových kyselín pečeňou využívajúcou cholesterol, rovnako ako zvýšenou reguláciou pečeňových LDL receptorov, ktoré zvyšujú vylučovanie cholesterolu a znižuje hladinu sérového LDL cholesterolu

V ďalšom priblížení k redukcii recirkulácie žlčových kyselín, ileálny transportný systém žlčových kyselín je predpokladaný farmaceutický cieľ pre liečbu hypercholesterolémií, založený

-2na prerušení enterohepatálneho obehu špecifickými transportnými inhibítormi (Kramer, et al, ,Jntenstinal Bile Acid Absorption“, The Journal of Biological Chemistrv. Vol. 268, No. 24, Issue of August 25, pp. 18035 - 18046, 1993).

V sérii patentových prihlášok, kanadská patentová prihláška č. 2 025 294; 2 078 588; 2 085 782; a 2 085 830 a EP prihláška č. 0 379 161; 0 549 967; 0 559 064; a 0 563 731, Hoechst Aktiengesellschaft sú opisované polyméry rôznych prírodné sa vyskytujúcich zložiek enterohepatálneho obehového systému a ich derivátov, zahrňujúce žlčové kyseliny, ktoré inhibujú fyziologický transport žlčových kyselín s cieľom zredukovať hladinu LDL cholesterolu dostatočne na ich použitie ako farmaceutikum, zvlášť na použitie ako hypercholesterolemické činidlo.

Inhibícia transportu žlčových kyselín in vitro vykazujúca hypolipidemickou aktivitu je ukázaná v „The Wellcome Foundation Limited disclosure“ medzinárodných patentových prihlášok číslo WO 93/16055 pre „Hypolipidemické zlúčeniny benzotiazepínu“.

Vybrané benzotiepíny sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške číslo WO 93/321146 pre mnohé použitia zahrňujúce metabolizmus mastných kyselín a koronárne vaskuláme choroby.

Ďalší vybrané benzotiepíny, známe na použitie ako hypolipaemické a hypocholesterolaemické činidlo, špeciálne na liečbu alebo prevenciu aterosklerózy sú opísané patentovou prihláškou č. EP 508425, FR 2661676 a WO 92/18462, každá z nich je obmedzená na amid viazaný uhlík priľahlý k fenylovému kruhu spojeného bicyklobenzotiepínového jadra.

Odkazy uvedené vyššie ukazujú pokračujúcu snahu nájsť bezpečné, účinné činidlo na profylaxiu a liečbu hyperlipidemických ochorení a ich použitie ako hypocholesterolemické činidlo.

Ďalšie vybrané benzotiepíny sú opísané na použitie k liečbe rôznych chorobných stavov mimo rámec vynálezu. Sú to EP 568 898A uvedený ako abstrakt v Derwent Abstract No. 93351589; WO 89/1477/A uvedený ako abstrakt v Derwent Abstract No. 89-370688; USA 3 520 891 uvedený ako abstrakt v Derwent Abstract 50701R-B; USA 3 287 370, USA 3 389 144; USA 3 694 446 uvedený ako abstrakt v Derwent Abstract č. 65860T-B a WO 92/18462

HMG Co-A reduktázové inhibítory sa využívajú ako cholesterol znižujúci činidlá. Táto trieda zlúčenín inhibuje 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A (HMG Co-A) reduktázu. Tento enzým katalyzuje konverziu HMG Co-A na mevalonát, čo je začiatočný a najpomalší krok v syntéze cholesterolu.

-3Benzotiepínové antihyperlipidemické činidlá sú opísané vWO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/16051, AU-A-30209/92, AU-A-61946/94, AU-A-61948/94, a AU-A61949/94.

Vynález je výsledok úsilia o vyvinutia novej farmaceutickej kompozície a spôsobov liečby hyperlipidemických stavov.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I):

g je celé číslo od 1 do 4; a je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkyltio, (polyalkyl)aryl a cykolalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkyltio, (polyalkyl)aryl a cykolalkyl sú voliteľne substituované jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z OR⁹, NR⁹R¹⁰, ΝΊΛ^^Α*, SR⁹, S^R⁹R^1oA’, P+r’r’Va; S(O)R⁹, SO2R⁹, SO₃R⁹, CO2R⁹, CN, halogén, oxo a COR’R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykolalkyl voliteľne obsahujú jeden alebo viac uhlíkov nahradených O, NR⁹, N*R⁹R¹⁰A', S, SO, SO₂, S^R’A', P^R’R^A', alebo fény lénom, kde R⁹ a R¹⁰ a R^w sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykolalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, heteroaryl, amóniumalkyl, alkylamóniumalkyl a arylalkyl; nebo

R¹ a R² spoločne s uhlíkom, ku ktorému sú viazané tvoria C3-C10 cykloalkylidén;

-4R³ a R⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, acyloxy, aryl, heterocyklus, heteroaryl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, a SO3R⁹, kde R⁹ a R¹⁰ sú definované vyššie alebo

R³ a R⁴ spoločne tvoria =0, =N0Rⁿ, =S, =NNRⁿR¹², =NR⁹ nebo =CRⁿR¹², kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, halogén, oxo, a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ sú definované vyššie uskutočnené tak, že R³ a R⁴ nemôžu byť OH, NH2, a SH alebo

R¹¹ a R¹² spoločne s atómom dusíka nebo uhlíka, ku ktorému sú pripojené tvoria cyklus;

R⁵ a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl,, SR⁹, S(O)R⁹, SOaR⁹ a SO,R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl sa môže substituovať jedným alebo viac substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, halogén, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SOíR¹³ a SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR^l4R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, S0₂0M, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(0)0M, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺NR¹³NR¹⁴R¹⁵A', P(OR¹³)OR¹⁴, SWä; aNfR’^A;

kde:

je farmaceutický prijateľný anión a M je farmaceutický prijateľný katión, uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl sa môže ďalej substituovať jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SOzR⁷, SO₃R⁷, COiR⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N+R^’r’A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A' a P(O)(OR⁷)OR⁸, a kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl môže mať voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradených O, NR⁷, N^R’a; S, SO, S0₂, STfA', PR⁷, P(0)R⁷, PR⁷R⁸A; alebo fenylénom a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ sú nezávisel vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, kvartémy heteroarylalkyl,

-5kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, polyalkyl majú voliteľne jeden alebo viac atómov uhlíka nahradených O, NR⁹, N^R⁹R¹⁰A', S, SO, SO2, S^R’A', PR⁹, P^R’R^A', P(O)R⁹, fenylénom, kaŕbohydrátom, aminokyselinou, peptidom alebo polypeptidom a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ sú voliteľne substituované jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej sulfoalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, NWť’Á, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ , SOjR⁹, oxo, CO2R⁹ ,CN, halogén, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R^w, Ρ(Ο)(Ο^⁶)Ο^⁷, PR⁹R¹⁰RⁿA- a SWä’ a C(O)OM, kde R¹⁶ A R¹⁷ sú nezávisle vybrané zo substituentov tvoriacich R⁹ a M, nebo

R¹⁴ a R¹⁵ spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria cyklus

R⁷ A R⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a alkyl a jeden alebo viac R^x sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, arylalkyl, halogén, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, polyéter, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)2R¹³, SO3R¹³, S^RA, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, cn, om, so2om, so₂nr¹³r¹⁴, NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)„R¹⁸, nr¹³r¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N+r’r’^’A', P+R’R^^A', aminokyselinou, peptidom alebo polypeptidom, kaŕbohydrátom kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, acyloxy, arylalkyl, halofénalkyl, polyéter, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl sa môže ďalej substituovať skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N^R’R¹^¹²^, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO₃R⁹, oxo, CO^⁹, CN, halogén, CONR’R¹⁰, S020M, SOiNR’R¹⁰, P(O)(OR¹⁶)OR¹⁷, FIWá, S^R^A’, C(O)OM a kde R¹⁸ je vybraný zo skupiny obsahujúcej acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl sa môžu voliteľne substituovať jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej OR⁹, NR⁹R¹⁰, N^R^’r’^A, SR⁹, S(O)R⁹, SOiR⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, halogén, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, P(OXOR¹⁶)OR¹⁷, C(O)OM, kde vR^x jeden alebo viac atómov uhlíka sa môže voliteľne nahradiť O, NR¹³, N*R¹³R¹⁴A·, S, SO, SO₂, SV’A*, «Ι¹³, Ρ(Ο)^¹³, P+R^R¹⁴^, fenylénom, aminokyselinou, peptidom, polypeptidom, kaŕbohydrátom, folyéterom alebo polyalkylom,

-6kde v uvedenom polyalkyle, fenyléne, peptide, polypeptide, a kaŕbohydráte sa môže jeden alebo viac atómov uhlíka nahradiť O, NR⁹, N+R’R^A; S, SO, SO2, SR⁹A', PR⁹, P^R’R^A; P(O)äR’.

kde kvartémy heterocyklus a kvartémy heteroaryl sú voliteľne substituované jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogén, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR’³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P+R^R^R^A; P(OR¹³)OR¹⁴, S^’r’U', N*RWa;

za predpokladu, že R⁵ i R^Ä nemôžu byť atómy vodíka, OH alebo SH, a kde R⁵ je OH, R¹,R², R³, R⁴, R⁷’R⁸ nemôžu byť všetky vodíky, za predpokladu, že v prípade ak q =1 a R^x je styryl, anilidová alebo anilínokaŕbonylová skupina, len jeden z R⁵ nebo R⁶ je alkyl; alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo jeho proliečivo.

Výhodne R⁵ a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, aryl, heterocyklus, heteroaryl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, kde uvedený aryl, heterocyklus, heteroaryl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl sa môže substituovať jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogén, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)jR¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO2NR¹³R¹⁴, C(O)NR^I3R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, p(O)r¹³r¹⁴, p^’r^’a; p(or¹³)or¹⁴, s⁺r¹³r¹⁴a; nW’^a;

kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl môžu mať voliteľne jeden alebo viac atómov uhlíka nahradených O, NR⁷, NWa; S, SO, SO₂, sVa; pr⁷, pVr’a; P(O)R⁷ alebo fenylénom, kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl sa môže ďalej substituovať jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO2R⁷, CN, oxo, CONR⁷ R⁸, N+R’r’r’A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P^R’R’A' a P(O)(OR⁷)OR⁸.

Výhodnejšie majú R⁵ alebo R⁶ vzorec:

-Ar-(R^y)t kde t je celé číslo od 0 do 5;

-ΊAr je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl, tiofenyl, pyridyl, piperazinyl, piperonyl, pyrolyl, naftyl, furanyl, antranyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinoxalinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrimidinyl, tiazolyl, triazolyl, izotiazolyl, indolyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl a benzoizotiasolyl;

jeden alebo viac R^y je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej H, alkyl, alkenyl, aryl, alkinyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl .sa môžu nezávisle substituovať jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogén, oxo , OR¹³, NR^I3R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR^I3NR¹⁴R¹⁵, NO2, COzR¹³, CN, OM, SO2OM, SCfcNA¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, p*r^,3r¹⁴r¹⁵a; p(Or¹³)or¹⁴, s^^r^a; nIWa;

kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl sa môže ďalej substituovať jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SOaR⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, C0NR⁷ R⁸, N^R’r’r’A, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, aralkyl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A‘ a P(O)(OR⁷)OR⁸ kde menovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, haloalkyť cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl môžu mať voliteľne nahradený jeden alebo viac atómov uhlíka O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A', S, SO, SOj, S^A; PR⁷, P^R’r’a; P(O)R⁷ alebo fenylénom.

Najlepšie majú R⁵ alebo R⁶ všeobecný vzorec Π

Vynález sa ďalej týka zlúčenín vybraných z týchto: R²⁰-R¹⁹-R²¹ (vzorec Dl)

R²²

I

R²⁰-R¹⁹-R²¹ (vzorec DII),

-8a

R²²

I

R²⁰-R¹⁹-R²¹ (vzorec Dffl)

I

R²³ kde R¹⁹ je vybrané zo skupiny obsahujúcej alkandiyl, alkendiyl, alkindiyl, polyalkandiyl, alkoxydiyl, polyétérdiyl, polyalkoxydiyl, karbohydrát, aminokyseliny, peptid a polypeptid, kde alkandiyl, alkendiyl, alkindiyl, polyalkoxydiyl, karbohydrát, aminokyseliny, peptid a polypeptid môžu mať voliteľne jeden alebo viac atómov uhlíka nahradených O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸, S, SO, SO2, S^R⁸, PR⁷, P^R’R⁸, fenylénom, heterocyklom, heteroarylom, kvartémym heterocyklom, kvartémym heteroarylom alebo arylom, kde alkandiyl, alkendiyl, alkindiyl, polyalkandiyl, alkoxydiyl, polyétérdiyl, polyalkoxydiyl, karbohydrát, aminokyseliny, peptid a polypeptid, kde alkándiyl, alkéndiyl, alkindiyl, polyalkoxydiyl, karbohydrát, aminokyseliny, peptid a polypeptid sa môžu substítuovať jedným alebo viac substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogén, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SQjR¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR^I4R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO2NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, p'r^r^a; P(OR¹³)OR¹⁴, s+r’^a; NIWá;

kde R¹⁹ ďalej obsahuje funkčnú spojovaciu skupinu, ktorou je R¹⁹ viazaný k R²⁰, R²¹ alebo R²² v zlúčeninách vzorca DII a DIU a R²³ v zlúčenine vzorca DHL Každý z R²⁰, R²¹ alebo R²² a R²³ obsahuje benzotiepínový skelet ako je opísané vyššie, ktorý je terapeuticky účinný ako inhibítor ileálneho transportu žlčových kyselín.

Vynález sa ďalej vzťahuje na zlúčeniny vybrané z tých so vzorcom DI, vzorcom DII a vzorcom DID, v ktorých každý z R²⁰ , R²¹, R²² a R²³ obsahuje benzotiepínový skelet podľa vzorca

(vzorec DIV) alebo

(vzorec DIVÁ) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^x, q a n sú rovnaké ako v definícii vzorca I, uvedeného vyššie a R⁵⁵ je buď kovalentne viazaný alebo aiylén.

V zlúčeninách vzorca DIV je zvlášť výhodné, pokiaľ každý z R²⁰, R²¹, R²² vo vzorci DH a DRI a R²³ vo vzorci DRI, sú viazané vo svojej polohe 7- alebo 8- k R¹⁹.

V zlúčeninách vzorca DIVÁ, je zvlášť výhodné, pokiaľ R⁵⁵ obsahuje fenylénový zvyšok viazaný na svojom m- alebo p- uhlíku k R¹⁹.

Príklady všeobecných vzorcov DI zahŕňajú:

<R%

V akejkoľvek z dimémych alebo multimémych štruktúr definovaných vyššie, sa môže benzotiepínová zlúčenina podľa vynálezu použiť samostatne alebo v rôznych kombináciách.

V akejkoľvek zlúčenine podľa vynálezu R¹ a R² môžu byť etyl/butyl alebo butyl/butyl.

Ďalší zlúčeniny použité vo vynáleze ako inhibítory ileálneho transportu žlčových kyselín sú ukázané v Prílohe A.

Vynález opisuje farmaceutické kompozície na profylaxiu alebo liečbu chorôb, alebo chorobných stavov, pri ktorých je naznačená potreba inhibítorov transportu žlčových kyselín, ako sú hyperlipidémie, napríklad ateroskleróza. Také kompozície obsahujú akúkoľvek zo zlúčenín opísaných vyššie, samotnú alebo v kombinácii, s množstvom účinným na redukciu hladiny žlčových kyselín v krvi, alebo k redukcii ich transportu cez membrány tráviacej sústavy, a farmaceutický prijateľné nosiče, excipienty alebo rozpúšťadlá.

Vynález tiež opisuje spôsob liečenia chorôb alebo chorobných stavov u cicavcov, vrátane človeka, u ktorých je naznačená potreba inhibítorov transportu žlčových kyselín, zahŕňajúci ich

-11podávanie pacientovi v prípade potreby v účinnom množstve v dávkových jednotkách alebo v rozdelených dávkach.

Vynález také opisuje spôsob preparácie zlúčenín podľa vynálezu.

Vynález zahrňuje uskutočňovanie kombinovanej terapie obsahujúcej použitie jednak inhibítorov ileálneho transportu žlčových kyselín a jednak inhibítorov HMG CO-A reduktázy, využiteľné pre liečbu hyperlipidemických porúch, kde množstvo uvedených látok dohromady tvorí účinné množstvo uvedených látok pre liečbu hyperlipidemických stavov.

HMG CO-A reduktázové inhibičné zlúčeniny použité podľa vynálezu sú ukázané v Prílohe B.

Ďalšie možnosti aplikácie vynálezu budú zrejmé z detailného opisu uvedeného nižšie. Ničmenej sa rozumie, že nasledujúci detailný opis a príklady, aj keď označujú výhodné uskutočnenie vynálezu, sú dané ako spôsob ilustrácie v rámci podstaty vynálezu a tá bude zrejmá pre odborníkov v tejto oblasti z detailného opisu.

Nasledujúci detailný opis vynálezu slúži ako pomoc odborníkom v oblasti pri uskutočnení vynálezu. Dokonca, tento detailný opis nie je konštruovaný tak, aby príliš obmedzoval vynález. Modifikácie a obmeny častí tu diskutovaných môžu odborníci uskutočňovať v oblasti bez odchýlenia sa z rámca podstaty vynálezu.

Obsahy každého tu citovaného odkazu, vrátane obsahu odkazov citovaných v rámci primárnych odkazov, sú tu začlenené v svojej úplnosti.

V rámci pomoci čitateľovi, aby porozumel nasledujúci detailní opis, sú tu uvedené nasledujúce definície.

„Alkyl“, „alkenyl“, a „alkinyl“ bez ďalšej poznámky sú priame alebo rozvetvené hydrokaŕbónové reťazce od jedného do dvanástich atómov uhlíka pre alkyl alebo dvoch do dvanástich atómov uhlíka pre alkenyl a alkinyl podľa vynálezu a znamenajú napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl alebo hexyl a etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl alebo hexenyl a etinyl, propinyl, butinyl, pentinyl alebo hexinyl respektíve a ich izoméry.

„Aryl“ znamená plne nenasýtený jednočlenný alebo viacčlenný uhlíkový cyklus, zahŕňajúci, ale nie vyčeipávajúci, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, naftyl alebo antranyl.

„Heterocyklus“ znamená nasýtený alebo nenasýtený jednočlenný alebo viacčlenný uhlíkový cyklus, kde jeden alebo viac atómov uhlíka sa môže nahradiť N, P, S alebo O. Sú tu obsiahnuté napríklad nasledujúce štruktúry:

- 12ζ

kde Z, Z‘, Z“ nebo Z“‘ sú C, S, P, O nebo N, s výhradou, že jeden zo Z, Z‘, Z“ alebo Z“‘ sú iné než uhlík, ale nesú O alebo S pokiaľ sú viazané na ďalší Z atóm dvojitou väzbou alebo pokiaľ sú viazané k ďalšiemu atómu O alebo S. Okrem toho, voliteľné substituenty sa chápu ako viazané k Z, Z‘, Z“ alebo Z“‘ len vtedy, pokiaľ je každý C.

Termín „heteroaryl“ znamená plne nenasýtený heterocyklus.

Ako u „heterocyklu“ tak u „ heteroarylu“, miesto naviazania na molekulu môže byť heteroatóm, alebo akýkoľvek atóm kruhu.

Termín „kvartémy heterocyklus“ znamená heterocyklus, v ktorom jeden alebo viac heteroatómov napríklad O, N, S nebo P má také množstvo väzieb, že obsahuje kladný náboj. Miesto naviazania kvartémeho heterocyklu na cieľovú molekulu môže byť heteroatóm alebo akýkoľvek iný atóm.

Termín „ kvartémy heteroaryl“ znamená heteroaryl, v ktorom jeden alebo viac heteroatómov napríklad O, N, S nebo P má také množstvo väzieb, že obsahuje kladný náboj. Miesto naviazania kvartémeho heteroarylu na cieľovú molekulu môže byť heteroatóm alebo akýkoľvek iný atóm.

Termín „halogén“ znamená fluoridovú, chloridovú, bromidovú alebo jodidovú skupinu.

Termín „halogénalkyl“ znamená alkyl substituovaný jedným alebo viac halogénmi.

Termín „cykloalkyl“ znamená jedno- alebo viac členný uhlíkový cyklus, v ktorom každý kruh obsahuje od troch do desiatich uhlíkových atómov, a kde akýkoľvek kruh môže obsahovať jednu alebo viac dvojitú alebo trojitú väzbu.

Termín „diyl“ znamená biradikálovú časticu, kde uvedená častica obsahuje dve miesta väzby na cieľovú molekulu.

Termín „oxo“ znamená kyslík viazaný dvojitou väzbou.

Termín „polyalkyl“ znamená vetvený alebo priamy hydrokarbónový reťazec s molekulovou hmotnosťou maximálne 20000, výhodnejšie 10000 a najvýhodnejšie 5000.

Termín „polyéteť“ znamená polyalkyl, kde jeden alebo viac atómov uhlíka je nahradené kyslíkom, kde molekulová hmotnosť polyéteru je maximálne 20000, výhodnejšie 10000 a najlepšie 5000

- 13Termín „polyalkoxy“ znamená polymér alkylénových oxidov, kde polyalkoxy má molekulovú hmotnosť maximálne 20000, výhodnejšie 10000 a najlepšie 5000.

Termín „cykloalkylidén“ znamená jedno- alebo viac členný uhlíkový cyklus, kde uhlík vnútri kruhu je viazaný dvojitou väzbou na atóm, ktorý nie je vnútri kruhu

Termín „uhľohydrát“ znamená mono-, di-, tri- alebo polysacharid s molekulovou hmotnosťou maximálne 20 000, napríklad hydroxypropyl-metylcelulóza alebo chitozán.

Termín „peptid“ znamená polyamínovú kyselinu obsahujúcu maximálne 100 aminokyselinových jednotiek

- Termín „polypeptid“ znamená polyamínovú kyselinu obsahujúcu od 100 aminokyselinových jednotiek do 1000 aminokyselinových jednotiek, výhodnejšie od 100 do 750 aminokyselinových jednotiek a najlepšie od 100 do 500 aminokyselinových jednotiek.

Termín „alkylamóniumalkyl“ znamená amínovú skupinu NH2 alebo mono-, di- alebo trisubstituovanú amino skupinu, akákoľvek z nich je viazaná na alkyl, kde uvedený alkyl je viazaný na molekulu.

Termín „triazolyl“ zahrňuje všetky pozičné izoméry. Vo všetkých ďalších heterocykloch a heteroaryloch, ktoré obsahujú viac než jeden kruhový heteroatóm a u ktorých sú izoméry možné, sú tieto polyméry zahrnuté v definícii takzvaných heterocyklov a heteroarylov.

Termín „sulfoalkyl“ znamená alkylovú skupinu, ku ktorej sa viaže sulfonátová skupina, kde uvedený alkyl je viazaný na molekulu.

Termín ,,aktívna zlúčenina“ znamená zlúčeninu podľa vynálezu, ktorá inhibuje transport žlčových kyselín.

Pokiaľ sa využijú v kombinácii, napríklad termíny „alkylaryl“ alebo „arylalkyl“, individuálne termíny opísané vyššie majú význam rovnaký s uvedeným vyššie.

Termín „inhibítor transportu žlčových kyselín“ znamená zlúčeninu schopnú inhibovať absorpciu žlčových kyselín z čreva do obehového systému cicavcov, vrátane človeka. To zahrňuje zvýšenie fekálnej exkrécie žlčových kyselín rovnako ako redukciu koncentrácie cholesterolu a esterífikovaného cholesterolu v krvnej plazme alebo sére a špecifickejšie redukciu LDL a VLDL cholesterolu. Chorobné stavy alebo choroby, ktorým k profylaxii alebo liečbe prospieva inhibícia transportu žlčových kyselín, zahŕňajú napríklad hyperlipidemické stavy ako ateroskleróza.

Fráza „kombinačná terapia“ označuje podávanie inhibítorov transportu žlčových kyselín a HMG Co-A reduktázových inhibítorov pri liečbe hyperlipidemických stavov, napríklad aterosklerózy a hypercholesterolémii. Toto podávanie zahrňuje spoločné podávanie týchto inhibítorov v podstate v simultánnych množstvách v podobe jednej kapsule obsahujúcej fixný

- 14pomer aktívnych zložiek alebo viac kapsúl na každú inhibičnú zlúčeninu. Naviac, toto podávanie zahrňuje také využitie každého typu inhibítora v následných množstvách. V tomto prípade, liečebný režim sa uskutočňuje s prospešným účinkom kombinácie liekov pri liečbe hyperlipidemických stavov.

Fráza „terapeuticky účinné“ sa vzťahuje na označenie kombinovaného množstva inhibítorov v kombinovanej terapii. Tieto kombinované množstvá dosiahnu cieľ redukcie alebo eliminácie hyperlipidemických stavov.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať minimálne dva asymetrické uhlíkové atómy, a tak zahŕňajú racemáty alebo stereoizoméry, napríklad diastreoizoméry a enantioméry, ako v ich čistých formách, tak v následných zmesiach. Tieto stereoizoméry sa môžu pripraviť štandardnými metódami, buď reakciou enantiomémych látok, alebo separáciou izomemých zlúčenín podľa vynálezu. Izoméry môžu zhrňovať geometrické izoméry napríklad cis, trans izoméry cez dvojitou väzbu. So všetkými týmito izomérmi sa uvažuje u všetkých zlúčenín podľa vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu tiež zahŕňajú tautoméry.

Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú ich soli, solváty a proliečivá.

Východiskové materiály využité pri príprave zlúčenín podľa vynálezu sú známe alebo sa môžu pripraviť štandardnými metódami známymi odborníkom v oblasti alebo postupmi analogickými k tým, ktoré sú opísané v odbore.

Všeobecne, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť postupmi opísanými nižšie.

Napríklad, ako je ukázané v Schéme I, reakciou aldehydu Π s formaldehydom a hydroxidom sodným vznikne hydroxyaldehyd O, ktorý je premenný na mesylát IV metánsulfonylom a trietylamínom podobne ako v reakcii opísanej v Chem. Ber. 98, 728-734 (1965). Reakcia mesylátu IV stiofénolom V, uskutočnená podľa postupu opísanom vWO 93/16055, v prítomnosti trietylamínu dáva vzniknúť keto-aldehydu VI, ktorý sa môže cyklizovať reagenciou, pripravenou zo zinku a chloridu titanitého refluxovaním etylénglykoldimetyléteru (DME), za vzniku zmesi 2,3-dihydrobenzotiepínu VQ a dvoch racemických stereoizomérov benzotiepín-(5H)-4-ón Vm, pokiaľ R¹ a R² nie sú ekvivalentní. Oxidáciou látky VII s tromi ekvivalentmi m-chloro-perbenzoovej kyseliny (MCPBA) vzniknú izoméme sulfón-epoxidy IX, ktoré hydrogenáciou na paládiu na uhlíku ako katalyzátora dajú vzniknúť zmesi štyroch racemických stereoizomérov 4-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid X a dvom racemickým stereoizomérom 2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid XI, pokiaľ R¹ a R² nie sú ekvivalentné.

-15Opticky aktívne zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť s využitím opticky aktívneho východiskového materiálu m alebo rozdelením zlúčeniny X optickými rezolučnými činidlami dobre známymi v oblasti, ako sú opísané v J.Org.Chem., 39, 3904 (1974), ibid., 42, 2781 (1977) a ibid., 44 4891 (1979).

Schéma 1

Viil

- 17A

Alternatívne, ketoaldehyd VI, kde R je H, sa môže pripraviť reakciou tiofenolu V s 2substituovaným akroleínom.

Benzotiepín-(5H)-4-ón VIII sa môže oxidovať MCPBA za vzniku Benzotiepín-(5H)-4-ón1,1-dioxidu ΧΠ, ktorý sa môže redukovať borohydrídom sodným za vzniku štyroch racemických stereoizomérov látky X. Dva stereoizoméry látky X Xa a XB, majúci OH skupinu a R³ na protiľahlých stranách benzotiepínového kruhu, sa môžu previesť na ďalšie dva izoméry látky X, Xc a Xd, majúci OH skupinu a R³ na rovnakej strane benzotiepínového kruhu, reakciou s 40-50 % hydroxidom sodným v prostredí dichlórmetánu a katalyzátor fázového prenosu (PTC). Transformácia sa môže tiež uskutočňovať t-butoxidom draselným v THF.

My* R t- βο,κ^β,κ ι·η,χ·κς·4 ta>Xa •e«Xe

U«Xd

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde R⁵ je OR, NRR‘ alebo S(O)nR a R⁴ je hydroxy, sa môžu pripraviť reakciou epoxidu IX, kde R⁵ je H, s tiolom, alkoholom alebo amínom v prítomnosti bázy.

Iná cesta získania Xc a Xd zlúčenín podľa vynálezu je ukázaná v schéme 2. Zlúčenina VI sa oxiduje na zlúčeninu ΧΠΙ pomocou dvoch ekvivalentov m-chlóiperbenzoovej kyseliny. Hydrogenolýzou zlúčeniny ΧΙΠ paládiom na uhlíku dáva vzniknúť zlúčenine XIV, ktorá sa môže cyklizovať buď t-butoxidom draselným alebo hydroxidom sodným za podmienok fázového prenosu za vzniku zmesi Xc a Xd. Separácia Xc a Xd sa môže uskutočniť buď HPLC alebo frakcionovanou kryštalizáciou.

Tiofenoly XVHI a V použité vo vynáleze sa môžu tiež pripraviť podľa schémy 3. Alkyláciou fenolu XV arylmetyl chloridom v nepolárnom rozpúšťadle podľa postupu v J. Chem. Soc., 2431-2432 (1958), vznikne orto substituovaný fenol XVI. Fenol XVI sa môže premeniť na tiofenol XVm cez tiokarbamát XVQ postupom opísaným v J. Org. Chem., 31,3980 (1966). Fenol XVI je najskôr podrobený reakcii s dimetyltiokarbamoyl chloridom a trietylamínom za vzniku tiokarbamátu XVII, ktorý je termicky pozmenený pri 200-300°C a pozmenený produkt sa hydrolyzuje hydroxidom sodným za vzniku tiofenolu XVHL Podobne, tiofenol V sa môže tiež pripraviť z 2-acylfenolu XIX cez medziprodukt tiokarbamát XX.

-21Schéma 3

OH

NaH/toluen * ReCHzCI . , i ¢0, w

Schéma 4 ukazuje inú cestu pre vznik benzotiepí n-1,1-dioxidov Xc a Xd. pričom východiskovou látkou je tiofenol XVIII. Zlúčenina XVIII sa môže uskutočňovať reakciou smesylátom IV za vzniku sulfid-aldehydu XXI. Oxidáciou látky XXI dvomi ekvivalenty MCPBA získame sulfón-aldehyd XIV, ktorý sa môže cyklizovať t-butoxidom draselným za vzniku zmesi benzotiepínov XXIIc a XXIId

Schéma 4

Príklady zlúčenín podľa vynálezu obsahujúce aminovú a hydroxylamínovú skupinu sa môžu pripraviť podľa reakcií Schémy 5 a Schémy 6. 2-Chlór-5-nitrobenzofenón sa redukuje trietylsilanom a trifluórmetánsulfónovou kyselinou na 2-chlór-5-nitrodifenylmetán 32. Reakciou látky 32 so sulfidom lítnym nasledovanou reakciou vznikajúceho sulfídu smesylátom IV, získame sulfíd-aldehyd ΧΧΠΙ. Oxidáciou látky ΧΧΠΠ s dvomi ekvivalentmi MCPBA vznikne sulfón-aldehyd XXIV, ktorý sa môže redukovať hydrogenáciou na hydroxylamín XXV. Chránením hydroxylamínu XXV di-t-butyldikarbonátom vznikne N,O-di-(tbutoxykarbonyl)hydroxylamino derivát XXVI Cyklizáciou XXVI st-butoxidom draselným a odstránením chrániacej t-butoxykarbonylovej skupiny získame zmes hydroxylamino derivátov XXVIIc a XXVIId. Primáme deriváty amínov XXXIIIc a ΧΧΧΠΗ sa môžu tiež pripraviť ďalšou hydrogenáciou látok XXIV alebo XXVIIc a XXVIId.

-23Schéma 5

LijS •t .O,

NOj³²

NO,

2-cNor-5-nitrDbenzofenon «SN w % i 2MCSBA <ΓΌ í?

N(BOC)O(BOC)

3QCVZ

It-butoxidy draslíku 2 pusobenlkyseíny

NOz

X3QH XXWI c^o

XXV (ŕ»

Π⁰***^{4 i}p_h OH HOHNíoh

XXVDe

Pd/C-H26S9 kPa, 501

Ph xxvm

Pd/C4^689kPa, 501

-24V Schéme 6 redukciou sulfón-aldehydu XXV vodíkom nasledovanou redukčnou alkyláciou vznikajúceho amino derivátu vodíkom a aldehydom katalyzovanou paládiom na uhlíku v tej istej reakčnej nádobke, vznikne substituovaný amino derivát XXVm. Cyklizáciou XXVIU t-butoxidom draselným vznikne zmes substituovaných amino derivátov vynálezu, XXIXcaXXIXd.

Schéma 6 o

XXIXe o

/—NH XXVIII

Re

KOtBu

THF

XXiXd

Schéma 7 opisuje jednu z metód zavedenia substituentu na arylový kruh v 5- polohe benzotiepínu. Jodáciou 5-fenyl derivátu XXX jódom vznikne jodidový derivát XXXI, ktorý sa karhonyláciou na paládiu na uhlíku v prostredí alkoholu premení na karboxylát ΧΧΧΠ. Hydrolýza karboxylátu a derivatizácia vznikajúcej kyseliny na kyselinové deriváty je dobre známa v oblasti.

25Schéma 7

Skratky použité vo vyššie uvedených opisoch majú nasledujúci význam:

THF tetrahydrofurán

PTC katalyzátor fázového prenosu aliquart 336 metyltnoktanylamónium chlorid

MCPB Am-chlórperbenzoová kyselina

Celite druh kremeliny na filtráciu

DMF dimetylformamid

DME etylénglykol dimetyléter

BOC t-butoxykarbonylová skupina

-26R¹ a R² sa môžu vybrať zo skupiny substituovaných a nesubstituovaných Ci až Cio alkylov, kde sa substituenty môžu vybrať zo skupiny obsahujúcej alkylkarbonyl, alkoxy, hydroxy a dusík obsahujúci heterocyklus spojený k Ci až Cio alkylu éterovým mostíkom. Substituenty na 3-uhlíku sa môžu zahrňovať etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, izobutyl, izopropyl, -CH2C(=O)C2Hs, -CH2OC2H5, a -CH2O-(4-pikolín). Etyl, n-propyl, n-butyl, npentyl, izobutyl sú výhodné. V niektorých zvlášť výhodných zlúčeninách podľa vynálezu, substituenty R¹ a R² sú identické, napríklad n-butyl/n-butyl, takže zlúčenina je achirálna na 3 uhlíku. Eliminácia optickej izomérie na 3- uhlíku zjednodušuje selekciu, syntézu, separáciu a kontrolu kvality zlúčenín použitých ako inhibítor transportu žlčových kyselín. V oboch zlúčeninách, ktoré majú chirálny 3-uhlík i u tých, ktoré ho majú achirálny, substituenty (R^x) na benzo- kruhu môžu zahrňovať hydrogén, aryl, alkyl, hydroxy, halogén, alkoxy, alkyltio, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, haloalkyl, haloalkoxy, (N)-hydroxykarbonylalkylamín, haloalkyltio, haloalkylsulfinyl, haloalkylsulfonyl, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, (N)alkoxykarbamoyl, (N)-aryloxykarbamoyl, (N)-aralkyloxykarbamoyl, trialkylamónium (zvlášť u halogénových protiiontov), (N)-amido, (N)-alkylamido, -N-alkylamido, -Ν,Ν-dialkylamido, (N)haloalkylamido, (N)-sulfonamido, (N)-alkylsulfonamido, (N)-haloalkylsulfonamido, karboxyalkylamino, tríalkyl-amónna soľ, (N)-kaŕbámová kyselina, alkyl nebo benzyl ester, Nacylamín, hydroxylamín, haloacylamín, karbohydrát, tiofén, trialkylamónna soľ obsahujúca karboxylickú kyselinu alebo hydroxy substituent na jednom alebo viac alkylových substituentoch, alkylenový mostík obsahujúci substituovanou kvartému amóniovú soľ, [O(CH₂)„]_x-X, kde x je 2 až 12, w je 2 alebo 3 a X je halogén alebo kvartémy amóniová soľ a (N)-dusík obsahujúci heterocyklus, kde dusík uvedeného heterocyklu sa voliteľne kvarteruje. Medzi výhodné substituenty, ktoré môžu tvoriť R^x, patrí metyl, etyl, izopropyl, t-butyl, hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metyltio, jodo, bromo, fluoro, metylsulfinyl, metylsulfonyl, etyltio, amino, hydroxylamín, N-metylamino, N,N-dimetylamino, Ν,Ν-dietylamino, (N)benzyloxykarbamoyl, trimetylamónium, A', -NHC(=0)CH3, - NHC(=O)Cs Hu, - NHC(=0)C6 Hi3,kaiboxyetylamino, (N)-morfolínyl, (N)-azetidínyl, (N)-N-metylazetidínium A‘, (N)pyrolidinyl, pyrolyl, (N)-N-metylpyridinium A', (N)-N-metylmorfolínium A, N-N‘metylpiperazinyL, (N)-bromometylamido, (N)-N-hexylamino, tiofén, -N⁺(CH3)2CO2H Γ, NCH3CH2CO2H, -(N)-N‘-dimetylpiperazínium Γ, (N)-t-butyloxykarbamoyl, (N)metylsulfonamido, (N)N‘-metylpyrolidínium a ~(OCH2CH2)3l, kde A' je farmaceutický prijateľný anión. Benzo kruh sa môže monosubstituovať v polohe 6, 7 alebo 8 alebo disubstituovaný v polohe 7- a 8-. Zahrnuté sú tiež 6,7,8-trialkoxy zlúčeniny, napríklad 6,7,8trimetoxy zlúčeniny. Množstvo iných substituentov môže byť s výhodou prítomných v polohe 6,

-277, 8 a alebo 9 na benzo knihu, zastúpené napríklad guanidyl, cykloalkyl, karbohydrát (napríklad 5 alebo 6 uhlíkatý monosacharid), peptid a kvartéma amóniová soľ viazaná na kníh cez polyoxyalkylenové mostíky, napríklad -(OCH2CH2)_X-NR¹³R¹⁴R¹⁵A‘, kde x má veľkosť od 2 do 10. Príklady zlúčenín sú znázornené v tabuľke 1 uvedenej nižšie.

Tabuľka 1

Alternatívne zlúčeniny č.3 (FFF.xxx yyy)*

Predpona (FFF.xxx.	zlúčenina yyy)	R=R²	R⁵	(R^X)q
F101.001	01	n-propyl	Ph-	7-metyl
	02	n-propyl	Ph-	7-etyl
	03	n-propyl	Ph-	7-izopropyl
	04	n-propyl	Ph-	7-terc. Butyl
	05	n-propyl	Ph-	7-OH
	06	n-propyl	Ph-	7-OCHj
	07	n-propyl	Ph-	7-O(izo-propyl)
	08	n-propyl	Ph-	7-SCH3
	09	n-propyl	Ph-	7- SOCH3
	10	n-propyl	Ph-	7- SO2CH3
V opise substituentov “(N)”	označuje, že	s dusíkom spätý substituent je naviazaný

kruhovú štruktúru cez dusíkový atóm.

Podobne, 2-tiofén označuje väzbu ve 2 pozícii tiofénového kruhu. Podobná koncepcia je použitá pre ostatné heterocyklické substituenty. Skratky a definície:

NH-CBZ znamená -HNC(=O)OCH2Ph

11	n-propyl	Ph-	7- SCH2CH3
12	n-propyl	Ph-	7-NHa
13	n-propyl	Ph-	7-NHOH
14	n-propyl	Ph-	7-NHCH3
15	n-propyl	Ph-	7-NH(CH₃)2

n-propyl	Ph-	7-^(6¾)^
n-propyl	Ph-	7-NHC(=O)CH₃
n-propyl	Ph-	7-NHCH2CH3
n-propyl	Ph-	7-NMeCH₂CO₂H
n-propyl	Ph-	7-^^)2^260211, Γ
n-propyl	Ph-	7- (N)-morfolín
n-propyl	Ph-	7- (Nýazetidín
n-propyl	Ph-	7- (N)-N-metylazetídium, ľ
n-propyl	Ph-	7- (N)-pyrolidín
n-propyl	Ph-	7- (N)- N-metyl-pyrolidínium, Γ
n-propyl	Ph-	7- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
n-propyl	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazín
n-propyl	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazínium, Γ
n-propyl	Ph-	7-NH-CBZ
n-propyl	Ph-	7- NH-C(0)C₅Hn
n-propyl	Ph-	7- NH-C(0)OÍ2Br
n-propyl	Ph-	7-NH-C(NH)NH₂
n-propyl	Ph-	7- (2)-tiofén
n-propyl	Ph-	8-metyl
n-propyl	Ph-	8-etyl
n-propyl	Ph-	8-izopropyl
n-propyl	Ph-	8-terc. butyl
n-propyl	Ph-	8-OH
n-propyl	Ph	8-OCH3
n-propyl	Ph	8-O(izo-propyl)
n-propyl	Ph	8-SCH3
n-propyl	Ph	8- SOCH3
n-propyl	Ph	8- SO2CH3
n-propyl	Ph	8- SCH2CH3
n-propyl	Ph-	8-NH2
n-propyl	Ph-	8-NHOH
n-propyl	Ph-	8-NHCH3
n-propyl	Ph-	8-NH(CH₃)2
n-propyl	Ph-	8-Ν*(Οΐ3)3,Γ

n-propyl	Ph-	8-NHC(=O)CH₃
n-propyl	Ph-	8-NHCH2CH3
n-propyl	Ph-	8-NMeCH₂COiH
n-propyl	Ph-	S-N+ÍMehCHjCOíHr
n-propyl	Ph-	8- (N)-morfolín
n-propyl	Ph-	8- (N)-azetidín
n-propyl	Ph-	8- (N)-N-metylazetídium, ľ
n-propyl	Ph-	8- (N)-pyrolidín
n-propyl	Ph-	8- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
n-propyl	Ph-	8- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
n-propyl	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazín
n-propyl	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
n-propyl	Ph-	8-NH-CBZ
n-propyl	Ph-	8- NH-C(0)C₅Hh
n-propyl	Ph-	8- NH-CCOKHjBr
n-propyl	Ph-	8-NH-C(NH)NH₂
n-propyl	Ph-	8- (2)-tiofén
n-propyl	Ph-	9-metyl
n-propyl	Ph-	9-etyl
n-propyl	Ph-	9-izopropyl
n-propyl	Ph-	9-terc. butyl
n-propyl	Ph-	9-OH
n-propyl	Ph	9-OCH₃
n-propyl	Ph	9-O(izo-propyl)
n-propyl	Ph	9-SCHj
n-propyl	Ph	9- SOCHj
n-propyl	Ph	9- SO₂CH3
n-propyl	Ph	9- SCH₂CH₃
n-propyl	Ph-	9-NH₂
n-propyl	Ph-	9-NHOH
n-propyl	Ph-	9-NHCH₃
n-propyl	Ph-	9-NH(CH₃)₃
n-propyl	Ph-	9-^(0^, r
n-propyl	Ph-	9-NHC(=O)CH₃

n-propyl	Ph-	9-NHCH₂CH₃
n-propyl	Ph-	9-NMeCH₂CO2H
n-propyl	Ph-	9-Ν*(Μβ)ία«Μ r
n-propyl	Ph-	9- (N)-morfolín
n-propyl	Ph-	9- (N)-azetidín
n-propyl	Ph-	9- (N)-N-metylazetídium, ľ
n-propyl	Ph-	9- (N)-pyrolidín
n-propyl	Ph-	9- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
n-propyl	Ph-	9- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
n-propyl	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazín
n-propyl	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazínium, Γ
n-propyl	Ph-	9-NH-CBZ
n-propyl	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hn
n-propyl	Ph-	9- NH-C(O)CH₂Br
n-propyl	Ph-	9-NH-C(NH)NH₂
n-propyl	Ph-	9- (2)-tiofén
n-propyl	Ph-	7-OCH₃, 8-OCH₃
n-propyl	Ph-	7-SCH₃, 8-OCH₃
n-propyl	Ph-	7-SCH₃,8-SCH₃
n-propyl	Ph-	6-OCH₃,7-OCH₃,8-OCH₃
zlúčenina	R¹⁼R²	R⁵ (R“),
yyy)
01	n-butylPh-	7-metyl
02	n-butylPh-	7-etyl
03	n-butylPh-	7-izopropyl
04	n-butylPh-	7-terc. Butyl
05	n-butylPh-	7-OH
06	n-butylPh-	7-OCH₃
07	n-butylPh-	7-O(izo-propyl)
08	n-butylPh-	7-SCH₃
09	n-butylPh-	7- SOCH₃

n-butylPh- 7- SO₂CH₃ n-butylPh- 7- SCH₂CH₃

n-butylPh-	7-NH₂
n-butylPh-	7-NHOH
n-butylPh-	7-NHCHj
n-butylPh-	7-NH(CH₃)2
n-butylPh-	7-1^(013)3^
n-butylPh-	7- NHC(=O)CH₃
n-butylPh-	7- NHCH₂CH₃
n-butylPh-	7-NMeCH₂CO₂H
n-butylPh-	7-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H,r
n-butylPh-	7- (N)-morfolín
n-butylPh-	7- (N)-azetidín
n-butylPh-	7- (N)-N-metylazetídium, ľ
n-butylPh-	7- (N)-pyrolidín
n-butylPh-	7- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
n-butylPh-	7- (N)- N-metyl-morfblínium, Γ
n-butylPh-	7- (N)- N'-metylpyperazín
n-butylPh-	7- (N)- N'-metylpyperazínium, Γ
n-butylPh-	7-NH-CBZ
n-butylPh-	7- NH-C(O)C₅Hn
n-butylPh-	7- NH-C(O)CH₂Br
n-butylPh-	7-NH-C(NH)NH₂
n-butylPh-	7- (2)-tiofén
n-butylPh-	8-metyl
n-butylPh-	8-etyl
n-butylPh-	8-izopropyl
n-butylPh-	8-terc. butyl
n-butylPh-	8-OH
n-butylPh	8-OCH3
n-butylPh	8-O(izo-propyl)
n-butylPh	8-SCH3
n-butylPh	8- SOCH3
n-butylPh	8- SO₂CH3
n-butylPh	8- SCH₂CH₃
n-butylPh-	8-NH₂

n-butylPh-	8-NHOH
n-butylPh-	8-NHCH3
n-butylPh-	8-NH(CH₃)2
n-butyl Ph-	δ-Νγα^,Γ
n-butylPh-	8-NHC(=O)CH₃
n-butylPh-	8- NHCH2CH3
n-butylPh-	8- NMeCHaCOjH
n-butylPh-	8- ^(Me^CHjCOiH, Γ
n-butylPh-	8- (N)-morfolín
n-butylPh-	8- (N)-azetidín
n-butylPh-	8- (N)-N-metylazetídium, ľ
n-butylPh-	8- (N)-pyrolidín
n-butylPh-	8- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
n-butylPh-	8- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
n-butyIPh-	8- (N)- N'-metylpyperazín
n-butylPh-	8- (N)- N'-metylpyperazínium, I
n-butylPh-	8-NH-CBZ
n-butylPh-	8- NH-C(O)C₅Hh
n-butylPh-	8- NH-QOjCHjBr
n-butylPh-	8-NH-C(NH)NH₂
n-butylPh-	8- (2)-tiofén
n-butylPh-	9-metyl
n-butylPh-	9-etyl
n-butylPh-	9-izopropyl
n-butylPh-	9-terc. butyl
n-butylPh-	9-OH
n-butylPh	9-OCH3
n-butylPh	9-O(izo-propyl)
n-butylPh	9-SCH3
n-butylPh	9- SOCH3
n-butylPh	9- SO₂CH3
n-butylPh	9- SCH₂CH₃
n-butylPh-	9-NH₂
n-butylPh-	9-NHOH

n-butylPh-	9-NHCH3
n-butylPh-	9-NH(CH₃)2
n-butyl Ph-	9-N*(CH3)3,r
n-butylPh-	9-NHC(=O)CH₃
n-butylPh-	9- NHCH₂CH₃
n-butylPh-	9- NMeCH₂CO₂H
n-butylPh-	g-N^CMe^CHzCO^r
n-butylPh-	9- (N)-morfolín
n-butylPh-	9- (N)-azetidín
n-butylPh-	9- (N)-N-metylazetídium, ľ
n-butylPh-	9- (N)-pyrolidín
n-butylPh-	9- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
n-butylPh-	9- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
n-butylPh-	9- (N)- N'-metylpyperazín
n-butylPh-	9- (N)- N'-metylpyperazínium, Γ
n-butylPh-	9-NH-CBZ
n-butylPh-	9- NH-C(O)C₅Hn
n-butylPh-	9- NH-C(O)CH2Br
n-butylPh-	9-NH-C(NH)NH₂
n-butylPh-	9- (2)-tiofén
n-butylPh-	7-OCH₃, 8-OCH₃
n-butylPh-	7-SCH₃, 8-OCH₃
n-butylPh-	7-SCHj, 8-SCH3
n-butylPh-	6-OCH₃,7-OCH₃,8-OCH₃

zlúčenina R^I= R² R⁵ (R^x)_q yyy)

01	n-pentyl	Ph-	7-metyl
02	n-pentyl	Ph-	7-etyl
03	n-pentyl	Ph-	7-izopropyl
04	n-pentyl	Ph-	7-terc. Butyl
05	n-pentyl	Ph-	7-OH
n-pentyl	Ph-	7-OCH₃
n-pentyl	Ph-	7-O(izo-propyl)

n-pentyl	Ph-	7-SCH₃
n-pentyl	Ph-	7- SOCH3
n-pentyl	Ph-	7- SO2CH3
n-pentyl	Ph-	7- SCH2CH3
n-pentyl	Ph-	7-NH2
n-pentyl	Ph-	7-NHOH
n-pentyl	Ph-	7-NHCH3
n-pentyl	Ph-	7-NH(CH₃)2
n-pentyl	Ph-	7-^((^3)3, r
n-pentyl	Ph-	7-NHC(=O)CH₃
n-pentyl	Ph-	7-NHCH2CH3
n-pentyl	Ph-	7-NMeCH₂CO2H
n-pentyl	Ph-	7- ŤTCMehCHjCOzH, Γ
n-pentyl	Ph-	7- (N)-morfolín
n-pentyl	Ph-	7- (N)-azetidín
n-pentyl	Ph-	7- (N)-N-metylazetídium, ľ
n-pentyl	Ph-	7- (N)-pyrolidín
n-pentyl	Ph-	7- (N)- N-metyl-pyrolidínium, Γ
n-pentyl	Ph-	7- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
n-pentyl	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazín
n-pentyl	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
n-pentyl	Ph-	7-NH-CBZ
n-pentyl	Ph-	7- NH-C(O)CsH_n
n-pentyl	Ph-	7- NH-C(O)CH2Br
n-pentyl	Ph-	7-NH-C(NH)NH₂
n-pentyl	Ph-	7- (2)-tiofén
n-pentyl	Ph-	8-metyl
n-pentyl	Ph-	8-etyl
n-pentyl	Ph-	8-izopropyl
n-pentyl	Ph-	8-terc. butyl
n-pentyl	Ph-	8-OH
n-pentyl	Ph	8-OCH3
n-pentyl	Ph	8-O(izo-propyl)
n-pentyl	Ph	8-SCH3

n-pentyl	Ph	8- SOCH₃
n-pentyl	Ph	8- SO₂CH3
n-pentyl	Ph	8- SCH₂CH₃
n-pentyl	Ph-	8-NH₂
n-pentyl	Ph-	8-NHOH
n-pentyl	Ph-	8-NHCH3
n-pentyl	Ph-	S-NHÍCHjh
n-pentyl	Ph-	S-N^CHjKľ
n-pentyl	Ph-	8-NHC(=O)CH₃
n-pentyl	Ph-	8-NHCH₂CH₃
n-pentyl	Ph-	8-NMeCH₂CO2H
n-pentyl	Ph-	8-ΓΤ(Μβ)2€Η₂<;0₂Η,Γ
n-pentyl	Ph-	8- (N)-morfolm
n-pentyl	Ph-	8- (N)-azetidín
n-pentyl	Ph-	8- (N)-N-metylazetídium, Γ
n-pentyl	Ph-	8- (N)-pyrolidín
n-pentyl	Ph-	8- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
n-pentyl	Ph-	8- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
n-pentyl	Ph-	8- (N)- N-metylpyperazín
n-pentyl	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
n-pentyl	Ph-	8-NH-CBZ
n-pentyl	Ph-	8- NH-C(O)C₅Hh
n-pentyl	Ph-	8-NH-QOjCH^r
n-pentyl	Ph-	8-NH-C(NH)NH₂
n-pentyl	Ph-	8- (2)-tiofén
n-pentyl	Ph-	9-metyl
n-pentyl	Ph-	9-etyl
n-pentyl	Ph-	9-izopropyl
n-pentyl	Ph-	9-terc. butyl
n-pentyl	Ph-	9-OH
n-pentyl	Ph	9-OCH3
n-pentyl	Ph	9-O(izo-propyl)
n-pentyl	Ph	9-SCH3
n-pentyl	Ph	9- SOCH3

76	n-pentyl	Ph	9- SO₂CH3
77	n-pentyl	Ph	9- SCH2CH3
78	n-pentyl	Ph-	9-NH2
79	n-pentyl	Ph-	9-NHOH
80	n-pentyl	Ph-	9-NHCH3
81	n-pentyl	Ph-	9- NH(CH₃)2
82	n-pentyl	Ph-	9-N⁺(CH₃)₃,r
83	n-pentyl	Ph-	9- NHC(=O)CH₃
84	n-pentyl	Ph- ·	9-NHCH₂CH₃
85	n-pentyl	Ph-	9-NMeCH₂CO2H
86	n-pentyl	Ph-	9-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
87	n-pentyl	Ph-	9- (N)-morfolín
88	n-pentyl	Ph-	9- (N)-azetidín
89	n-pentyl	Ph-	9- (N)-N-metylazetídium, Γ
90	n-pentyl	Ph-	9- (N)-pyrolidín
91	n-pentyl	Ph-	9- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
92	n-pentyl	Ph-	9- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
93	n-pentyl	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazín
94	n-pentyl	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
95	n-pentyl	Ph-	9-NH-CBZ
96	n-pentyl	Ph-	9- NH-C(O)C5H_n
97	n-pentyl	Ph-	9- NH-C(O)CH2Br
98	n-pentyl	Ph-	9-NH-C(NH)NH₂
99	n-pentyl	Ph-	9- (2)-tiofén
100	n-pentyl	Ph-	7-OCH₃, 8-OCH₃
101	n-pentyl	Ph-	7-SCH₃, 8-OCH₃
102	n-pentyl	Ph-	7-SCH_3j 8-SCH₃
103	n-pentyl	Ph-	6-OCH₃, 7-OCH₃, 8-OCH₃
Predpona zlúčenina		r¹⁼r²	r’ (R*),

(FFF.xxx.yyy)

n-hexyl	Ph-	7-metyl
n-hexyl	Ph-	7-etyl
n-hexyl	Ph-	7-izopropyl
n-hexyl	Ph-	7-terc. Butyl
n-hexyl	Ph-	7-OH
n-hexyl	Ph-	7-OCH₃
n-hexyl	Ph-	7-O(izo-propyl)
n-hexyl	Ph-	7-SCH₃
n-hexyl	Ph-	7- SOCH₃
n-hexyl	Ph-	7- SO₂CH₃
n-hexyl	Ph-	7- SCH₂CH₃
n-hexyl	Ph-	7-NH₂
n-hexyl	Ph-	7-NHOH
n-hexyl	Ph-	7-NHCH₃
n-hexyl	Ph-	7-NH(CH₃)2
n-hexyl	Ph-	ľ-N^CH^T
n-hexyl	Ph-	7-NHC(=O)CH₃
n-hexyl	Ph-	7-NHCH₂CH₃
n-hexyl	Ph-	7-NMeCH₂CO2H
n-hexyl	Ph-	7-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
n-hexyl	Ph-	7- (N)-morfolín
n-hexyl	Ph-	7- (N)-azetidín
n-hexyl	Ph-	7- (N)-N-metylazetídium, ľ
n-hexyl	Ph-	7- (N)-pyrolidín
n-hexyl	Ph-	7- (N)- N-metyl-pyrolidínium, Γ
n-hexyl	Ph-	7- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
n-hexyl	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazín
n-hexyl	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
n-hexyl	Ph-	7-NH-CBZ
n-hexyl	Ph-	7-NH-C(O)C_sHi,
n-hexyl	Ph-	7-NH-C(O)CH₂Br
n-hexyl	Ph-	7- NH-C(NH)NH₂
n-hexyl	Ph-	7- (2)-tiofén
n-hexyl	Ph-	8-metyl

n-hexyl	Ph-	8-etyl
n-hexyl	Ph-	8-izopropyl
n-hexyl	Ph-	8-terc. butyl
n-hexyl	Ph-	8-OH
n-hexyl	Ph	8-OCH3
n-hexyl	Ph	8-O(izo-propyl)
n-hexyl	Ph	8-SCH3
n-hexyl	Ph	8- SOCH3
n-hexyl	Ph	8- SO₂CH3
n-hexyl	Ph	8- SCH₂CH₃
n-hexyl	Ph-	8-NH₂
n-hexyl	Ph-	8-NHOH
n-hexyl	Ph-	8-NHCH3
n-hexyl	Ph-	8-NH(CH₃)2
n-hexyl Ph-		S-N^CHab, Γ
n-hexyl	Ph-	8-NHC(=O)CH₃
n-hexyl	Ph-	8-NHCH₂CH₃
n-hexyl	Ph-	8-NMeCH₂CO2H
n-hexyl	Ph-	e-N^CMebCH^OÄr
n-hexyl	Ph-	8- (N)-morfolín
n-hexyl	Ph-	8- (N)-azetidín
n-hexyl	Ph-	8- (N)-N-metylazetídium, ľ
n-hexyl	Ph-	8- (N)-pyrolidín
n-hexyl	Ph-	8- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
n-hexyl	Ph-	8- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
n-hexyl	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazín
n-hexyl	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
n-hexyl	Ph-	8-NH-CBZ
n-hexyl	Ph-	8- NH-C(O)C₅Hn
n-hexyl	Ph-	8- NH-C(O)CH2Br
n-hexyl	Ph-	8- NH-C(NH)NH₂
n-hexyl	Ph-	8- (2)-tiofén
n-hexyl	Ph-	9-metyl
n-hexyl	Ph-	9-etyl

n-hexyl	Ph-	9-izopropyl
n-hexyl	Ph-	9-terc. butyl
n-hexyl	Ph-	9-OH
n-hexyl	Ph	9-OCH₃
n-hexyl	Ph	9-O(izo-propyl)
n-hexyl	Ph	9-SCHj
n-hexyl	Ph	9- SOCH₃
n-hexyl	Ph	9- SO₂CH3
n-hexyl	Ph	9- SCH2CH3
n-hexyl	Ph-	9-NH2
n-hexyl	Ph-	9-NHOH
n-hexyl	Ph-	9-NHCH3
n-hexyl	Ph-	9-NH(CH3)2
n-hexyl Ph-		9-^(013)3, r
n-hexyl	Ph-	9-NHC(=O)CH₃
n-hexyl	Ph-	9-NHCH2CH3
n-hexyl	Ph-	9-NMeCH₂CO2H
n-hexyl	Ph-	9- N⁺(Me)2CH₂CO2H, Γ
n-hexyl	Ph-	9- (N)-morfolín
n-hexyl	Ph-	9-(N)-azetidín
n-hexyl	Ph-	9- (N)-N-metylazetídium, ľ
n-hexyl	Ph-	9- (N)-pyrolidín
n-hexyl	Ph-	9- (N)- N-metyl-pyrolidínium, Γ
n-hexyl	Ph-	9- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
n-hexyl	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazín
n-hexyl	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
n-hexyl	Ph-	9-NH-CBZ
n-hexyl	Ph-	9- NH-C(O)C_sHi,
n-hexyl	Ph-	9- NH-C(O)CH2Br
n-hexyl	Ph-	9-NH-C(NH)NH₂
n-hexyl	Ph-	9- (2)-tiofén
n-hexyl	Ph-	7-OCH3, 8-OCHj
n-hexyl	Ph-	7-SCH3,8-OCH3
n-hexyl	Ph-	7-SCH3, 8-SCH3

103	n-hexyl	Ph-	6-OCHj, 7-OCH₃,8-OCH3
Predpona zlúčenina	r‘=r²	R⁵	(R”),
(FFF.xxx.yyy)
F101.005
01	izopropyl	Ph-	7-metyl
02	izopropyl	Ph-	7-etyl
03	izopropyl	Ph-	7-izopropyl
04	izopropyl	Ph-	7-terc. Butyl
05	izopropyl	Ph-	7-OH
06	izopropyl	Ph-	7-OCH3
07	izopropyl	Ph-	7-O(izo-propyl)
08	izopropyl	Ph-	7-SCH3
09	izopropyl	Ph-	7- SOCH3
10	izopropyl	Ph-	7- SO2CH3
11	izopropyl	Ph-	7- SCH2CH3
12	izopropyl	Ph-	7-NH2
13	izopropyl	Ph-	7-NHOH
14	izopropyl	Ph-	7-NHCH3
15	izopropyl	Ph-	7-NH(CH3>2
16	izopropyl	Ph-	7-N*(CH3)j,r
17	izopropyl	Ph-	7- NHC(=O)CH₃
18	izopropyl	Ph-	7-NHCH2CH3
19	izopropyl	Ph-	7-NMeCH₂CO₂H
20	izopropyl	Ph-	7- N*(Me)2CH2CO2H, Γ
21	izopropyl	Ph-	7- (N)-morfolín
22	izopropyl	Ph-	7- (N)-azetidín
23	izopropyl	Ph-	7- (N)-N-metylazetídium, ľ
24	izopropyl	Ph-	7- (N)-pyrolidín
25	izopropyl	Ph-	7- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
26	izopropyl	Ph-	7- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
27	izopropyl	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazín
28	izopropyl	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazínium, Γ
29	izopropyl	Ph-	7-NH-CBZ

izopropyl	Ph-	7-NH-C(0)C_sHn
izopropyl	Ph-	7- NH-C(O)CH₂Br
izopropyl	Ph-	7-NH-C(NH)NH₂
izopropyl	Ph-	7- (2)-tiofén
izopropyl	Ph-	8-metyl
izopropyl	Ph-	8-etyI
izopropyl	Ph-	8-izopropyl
izopropyl	Ph-	8-terc. butyl .
izopropyl	Ph-	8-OH
izopropyl	Ph	8-OCH3
izopropyl	Ph	8-O(izo-propyl)
izopropyl	Ph	8-SCH3
izopropyl	Ph	8- SOCH3
izopropyl	Ph	8- SO₂CH3
izopropyl	Ph	8- SCH₂CH₃
izopropyl	Ph-	8-NH₂
izopropyl	Ph-	8-NHOH
izopropyl	Ph-	8-NHCH3
izopropyl	Ph-	8-NH(CH₃)2
izopropyl	Ph-	8-r(CH₃)3,r
izopropyl	Ph-	8-NHC(=O)CH₃
izopropyl	Ph-	8-NHCH₂CH3
izopropyl	Ph-	8-NMeCH₂CO₂H
izopropyl	Ph-	S-N+ÍMehCHjCOÄI'
izopropyl	Ph-	8- (N)-morfolín
izopropyl	Ph-	8- (N)-azetidín
izopropyl	Ph-	8- (N)-N-metylazetídium, ľ
izopropyl	Ph-	8- (N)-pyroHdín
izopropyl	Ph-	8- (N)- N-metyl-pyrolidíníum, ľ
izopropyl	Ph-	8- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
izopropyl	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazín
izopropyl	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazínium, Γ
izopropyl	Ph-	8-NH-CBZ
izopropyl	Ph-	8- NH-C(0)C₅H_n

izopropyl	Ph-	8- NH-C(O)CH2Br
izopropyl	Ph-	8-NH-C(NH)NH₂
izopropyl	Ph-	8- (2)-tiofén
izopropyl	Ph-	9-metyl
izopropyl	Ph-	9-etyl
izopropyl	Ph-	9-izopropyl
izopropyl	Ph-	9-terc. butyl
izopropyl	Ph-	9-OH
izopropyl	Ph	9-OCH₃
izopropyl	Ph	9-O(izo-propyl)
izopropyl	Ph	9-SCHj
izopropyl	Ph	9- SOCH3
izopropyl	Ph	9- SO₂CH3
izopropyl	Ph	9- SCH₂CH₃
izopropyl	Ph-	9-NH₂
izopropyl	Ph-	9-NHOH
izopropyl	Ph-	9-NHCH3
izopropyl	Ph-	9-NH(CH3)2
izopropyl	Ph-	9-N*(CH₃)3,r
izopropyl	Ph-	9-NHC(=O)CH,
izopropyl	Ph-	9-NHCH₂CH₃
izopropyl	Ph-	9-NMeCH₂CO2H
izopropyl	Ph-	g-N+CMe^CHzCChH, Γ
izopropyl	Ph-	9- (N)-morfolín
izopropyl	Ph-	9- (N)-azetidín
izopropyl	Ph-	9- (N)-N-metylazetídium, ľ
izopropyl	Ph-	9- (N)-pyrolidín
izopropyl	Ph-	9- (N)- N-metyl-pyrolidínium, Γ
izopropyl	Ph-	9- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
izopropyl	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazín
izopropyl	Ph-	9- (N> N'-metylpyperazínium, I
izopropyl	Ph-	9-NH-CBZ
izopropyl	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hn
izopropyl	Ph-	9- NH-C(O)CH₂Br

98	izopropyl	Ph-	9- NH-C(NH)NH₂
99	izopropyl	Ph-	9- (2)-tiofén
100	izopropyl	Ph-	7-OCHj, 8-OCH3
101	izopropyl	Ph-	7-SCH3, 8-OCH3
102	izopropyl	Ph-	7-SCH3, 8-SCH3
103	izopropyl	Ph-	6-OCH3,7-OCH3, 8-OCH3
Predpona zlúčenina	r¹⁼r²r⁵		(R-),
(FFF.xxx. yyy)
F101.006
01	izobutyl	Ph-	7-metyl
02	izobutyl	Ph-	7-etyl
03	izobutyl	Ph-	7-izopropyl
04	izobutyl	Ph-	7-terc. Butyl
05	izobutyl	Ph-	7-OH
06	izobutyl	Ph-	7-OCH3
07	izobutyl	Ph-	7-O(izo-propyl)
08	izobutyl	Ph-	7-SCH3
09	izobutyl	Ph-	7- SOCH3
10	izobutyl	Ph-	7- SO2CH3
11	izobutyl	Ph-	7- SCH2CH3
12	izobutyl	Ph-	7-NHz
13	izobutyl	Ph-	7-NHOH
14	izobutyl	Ph-	7-NHCH3
15	izobutyl	Ph-	7-NH(CH₃)2
16	izobutyl	Ph-	7-N\CH₃)3,r
17	izobutyl	Ph-	7-NHC(=O)CH₃
18	izobutyl	Ph-	7-NHCH2CH3
19	izobutyl	Ph-	7-NMeCH₂CO₂H
20	izobutyl	Ph-	7-^^)2^2002¾ r
21	izobutyl	Ph-	7- (N)-morfolín
22	izobutyl	Ph-	7- (N)-azetidín
23	izobutyl	Ph-	7- (N)-N-metylazetídium, ľ
24	izobutyl	Ph-	7- (N)-pyrolidín

izobutyl	Ph-	7- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
izobutyl	Ph-	7- (N)- N-metyl-morfolínium, I
izobutyl	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazín
izobutyl	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
izobutyl	Ph-	7-NH-CBZ
izobutyl	Ph-	7-NH-C(O)C₅Hi,
izobutyl	Ph-	7- NH-C(O)CH2Br
izobutyl	Ph-	7-NH-C(NH)NH₂
izobutyl	Ph-	7- (2)-tiofén
izobutyl	Ph-	8-metyl
izobutyl	Ph-	8-etyl
izobutyl	Ph-	8-izopropyl
izobutyl	Ph-	8-terc. butyl
izobutyl	Ph-	8-OH
izobutyl	Ph	8-OCH₃
izobutyl	Ph	8-O(izo-propyl)
izobutyl	Ph	8-SCH3
izobutyl	Ph	8- SOCH3
izobutyl	Ph	8- SOjCH3
izobutyl	Ph	8- SCH2CH3
izobutyl	Ph-	8-NH2
izobutyl	Ph-	8-NHOH
izobutyl	Ph-	8-NHCH3
izobutyl	Ph-	8-NH(CH₃)2
izobutyl	Ph-	8-1^(^)3, Γ
izobutyl	Ph-	8-NHC(=O)CH₃
izobutyl	Ph-	8-NHCH2CH3
izobutyl	Ph-	8-NMeCH₂CO₂H
izobutyl	Ph-
izobutyl	Ph-	8- (N)-morfolín
izobutyl	Ph-	8- (N>azetidín
izobutyl	Ph-	8- (N)-N-metylazetídium, ľ
izobutyl	Ph-	8- (N)-pyrolidín
izobutyl	Ph-	8- (N)- N-metyl-pyrolidínium, Γ

59	izobutyl	Ph-	8- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
60	izobutyl	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazín
61	izobutyl	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
62	izobutyl	Ph-	8-NH-CBZ
63	izobutyl	Ph-	8- NH-C(O)C₅H„
64	izobutyl	Ph-	8- NH-C(O)CH₂Br
65	izobutyl	Ph-	8- NH-C(NH)NH₂
66	izobutyl	Ph-	8- (2)-tiofén
67	izobutyl	Ph-	9-metyl
68	izobutyl	Ph-	9-etyl
69	izobutyl	Ph-	9-izopropyl
70	izobutyl	Ph-	9-terc. butyl
71	izobutyl	Ph-	9-OH
72	izobutyl	Ph	9-OCH₃
73	izobutyl	Ph	9-O(izo-propyl)
74	izobutyl	Ph	9-SCH3
75	izobutyl	Ph	9- SOCH₃
76	izobutyl	Ph	9- SO₂CH3
77	izobutyl	Ph	9- SCH₂CH₃
78	izobutyl	Ph-	9-NH₂
79	izobutyl	Ph-	9-NHOH
80	izobutyl	Ph-	9-NHCH₃
81	izobutyl	Ph-	9-NH(CH₃)2
82	izobutyl	Ph-	9-1^(013)3, Γ
83	izobutyl	Ph-	9-NHC(=O)CH₃
84	izobutyl	Ph-	9-NHCH₂CH₃
85	izobutyl	Ph-	9-NMeCH₂C0₂H
86	izobutyl	Ph-	9-N(Me)2CH₂CO₂H,r
87	izobutyl	Ph-	9- (N)-morfolín
88	izobutyl	Ph-	9- (N)-azetidín
89	izobutyl	Ph-	9- (N)-N-metylazetídium, ľ
90	izobutyl	Ph-	9- (N)-pyrolidín
91	izobutyl	Ph-	9- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
92	izobutyl	Ph-	9- (N)- N-metyl-morfolínium, ľ

93	izobutyl	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazín
94	izobutyl	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
95	izobutyl	Ph-	9-NH-CBZ
96	izobutyl	Ph-	9-NH-C(O)C₅Hi,
97	izobutyl	Ph-	9- NH-C(O)CH2Br
98	izobutyl	Ph-	9- NH-C(NH)NH₂
99	izobutyl	Ph-	9- (2)-tiofén
100	izobutyl	Ph-	7-OCH₃, 8-OCH3
101	izobutyl	Ph-	7-SCH3, 8-OCH3
102	izobutyl	Ph-	7-SCHs, 8-SCH3
103	izobutyl	Ph-	6-OCH3,7-OCHj, 8-OCH3
Predpona zlúčenina (FFF.xxx.yyy)	r*=r²r⁵		(R¹),
F101.007
01	izopentyl	Ph-	7-metyl
02	izopentyl	Ph-	7-etyl
03	izopentyl	Ph-	7-izopropyl
04	izopentyl	Ph-	7-terc. Butyl
05	izopentyl	Ph-	7-OH
06	izopentyl	Ph-	7-OCHj
07	izopentyl	Ph-	7-O(izo-propyl)
08	izopentyl	Ph-	7-SCHj
09	izopentyl	Ph-	7- SOCHj
10	izopentyl	Ph-	7- SO₂CH₃
11	izopentyl	Ph-	7- SCH₂CHj
12	izopentyl	Ph-	7-NH₂
13	izopentyl	Ph-	7-NHOH
14	izopentyl	Ph-	7-NHCH3
15	izopentyl	Ph-	7-NH(CH3)2
16	izopentyl	Ph-	7-^(013)3,1-
17	izopentyl	Ph-	7-NHC(=O)CH₃
18	izopentyl	Ph-	7-NHCH₂CH3
19	izopentyl	Ph-	7-NMeCH₂CO₂H

izopentyl	Ph-	7-N*(Me)_íCH_aCOiH,r
izopentyl	Ph-	7- (N)-morfolín
izopentyl	Ph-	7- (N)-azetidín
izopentyl	Ph-	7- (N)-N-metylazetídium, ľ
izopentyl	Ph-	7- (N)-pyrolidín
izopentyl	Ph-	7- (N)- N-metyl-pyrolidínium, I
izopentyl	Ph-	7- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
izopentyl	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazín
izopentyl	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazínium,'
izopentyl	Ph-	7-NH-CBZ
izopentyl	Ph-	7-NH-C(O)C₅Hn
izopentyl	Ph-	7- NH-C(O)CH2Br
izopentyl	Ph-	7-NH-C(NH)NH₂
izopentyl	Ph-	7- (2)-tiofén
izopentyl	Ph-	8-metyl
izopentyl	Ph-	8-etyl
izopentyl	Ph-	8-izopropyl
izopentyl	Ph-	8-terc. butyl
izopentyl	Ph-	8-OH
izopentyl	Ph	8-OCH3
izopentyl	Ph	8-O(izo-propyl)
izopentyl	Ph	8-SCH3
izopentyl	Ph	8- SÔCH,
izopentyl	Ph	8- SO₂CH3
izopentyl	Ph	8- SCH₂CH₃
izopentyl	Ph-	8-NH₂
izopentyl	Ph-	8-NHOH
izopentyl	Ph-	8-NHCH₃
izopentyl	Ph-	8-NH(CH₃)2
izopentyl	Ph-	s-n^ch^t
izopentyl	Ph-	8-NHC(=O)CH₃
izopentyl	Ph-	8-NHCH₂CH₃
izopentyl	Ph-	8-NMeCH₂CO2H
izopentyl	Ph-	8- ^(MehCHjCOíH, Γ

izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph
izopentyl	Ph
izopentyl	Ph
izopentyl	Ph
izopentyl	Ph
izopentyl	Ph
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-
izopentyl	Ph-

8- (N)-morfolín

8- (N)-azetidín

8- (N)-N-metylazetídium, ľ 8- (N)-pyrolidín

8- (N)- N-metyl-pyrolidínium, Γ 8- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ 8- (N)- N'-metylpyperazín 8- (N)- N'-metylpyperazínium, I 8-NH-CBZ

8- NH-C(O)C₅Hh 8- NH-C(O)CH2Br 8-NH-C(NH)NH₂

8- (2)-tiofén

9- metyl

9-etyl

9-izopropyl

9-terc. butyl

9-OH

9-OCH₃

9-O(izo-propyl)

9-SCH3

9- SOCHs

9- SO₂CH3

9- SCH₂CH₃

9-NH₂

9-NHOH

9-NHCH₃

9-NH(CH₃)₂

9-1^(0¾)^

9-NHC(=O)CH₃

9-NHCH₂CH₃

9-NMeCH₂CO₂H 9-N⁺(Me)₂CH2CO₂H, Γ 9- (N)-morfolín

88	izopentyl	Ph-	9- (N)-azetidín
89	izopentyl	Ph-		9- (N)-N-metylazetídium, ľ
90	izopentyl	Ph-		9- (N)-pyrolidín
91	izopentyl	Ph-		9- (N)- N-metyl-pyrolidínium, Γ
92	izopentyl	Ph-		9- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
93	izopentyl	Ph-		9- (N)- N'-metylpyperazín
94	izopentyl	Ph-		9- (N)- N'-metylpyperazínium, I
95.	izopentyl	Ph-		9-NH-CBZ
96	izopentyl	Ph-		9- NH-C(O)C₅Hu
97	izopentyl	Ph-		9-NH-C(O)CH₂Br
98	izopentyl	Ph-		9- NH-C(NH)NH₂
99	izopentyl	Ph-		9- (2)-tiofén
100	izopentyl	Ph-		7-OCH₃, 8-OCH₃
101	izopentyl	Ph-		7-SCH₃, 8-OCH₃
102	izopentyl	Ph-		7-SCHa, 8-SCH₃
103	izopentyl	Ph-		6-OCH₃,7-OCHa, 8-OCH₃
Predpona zlúčenina	R*=R²R⁵		(R*),
(FFF.xxx.yyy)
F101.008
01	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-metyl
02	CHzCX^OjCxH,	Ph-	7-etyI
03	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-izopropyl
04	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-terc. Butyl
05	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-OH
06	0^0(=0)(¼¾	Ph-	7-OCH₃
07	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-O(izo-propyl)
08	0^(=0)(½¾	Ph-	7-SCHs
09	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- SOCH₃
10	CHaC^jCjHj	Ph-	7- SO₂CH₃
11	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- SCH₂CH₃
12	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-NH₂
13	CHjC^CÄ	Ph-	7-NHOH
14	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-NHCH₃

CH₂C(=O)C2H5	Ph-	7-NH(CH₃)2
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-^(0^)3,1-
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-NHC(=O)CH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-NHCH₂CH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-NMeCH₂CO₂H
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-N\Me)₂CH₂CO₂H, Γ
CH₂C(=O)C2H_s	Ph-	7- (N)-morfolín
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- (N)-azetidín
CH₂C(=O)C₂H₃	Ph-	7- (N)-N-metylazetídium; ľ
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- (N)-pyrolidín
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazín
CH₂C(=O)C2H_s	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazínium, Γ
CHjC^OjCjH;	Ph-	7-NH-CBZ
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- NH-C(0)C₅Hh
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-NH-C(O)CH₂Br
CH₂C(=O)C2H₃	Ph-	7-NH-C(NH)NH₂
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- (2)-tiofén
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8-metyl
CH₂C(=O)C2H₃	Ph-	8-etyl
CH₂C(=O)C2H5	Ph-	8-izopropyl
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8-terc. butyl
CH₂C(=O)C2H_s	Ph-	8-OH
CH₂C(=O)C2H_s	Ph	8-00¾
CH₂C(=O)C2H₅	Ph	8-O(izo-propyl)
CH₂C(=O)C2H₅	Ph	8-SCH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph	8- SOCH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph	8- SO₂CH3
CH₂C(=O)C2H₅	Ph	8- SCH₂CH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8-NH₂
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8-NHOH
CH₂C(=O)C2H₃	Ph-	8-NHCH3
CH₂C(=O)C2H₃	Ph-	8-NH(CH₃)2

CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- N^CHaXľ
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8-NHC(=O)CH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- NHCH₂CH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- NMeCH₂CO₂H
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- N*(Me)2CH2CO2H, Γ
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- (N)-morfolín
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- (N)-azetidín
CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	8- (N)-N-metylazetídium, ľ
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- (N)-pyrolidín
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
CH₂C(=O)C2H5	Ph-	8- (N)- Ν-metyl-morfolínium, ľ
CH₂C(=O)C2H5	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazín
CH₂C(=O)C2H5	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazínium, Γ
CH₂C(=O)C2H5	Ph-	8-NH-CBZ
CH₂C(=O)C2H5	Ph-	8- NH-C(0)C5H„
CH₂C(=O)C2H5	Ph-	8- NH-C(0)CH2Br
CHjQOjCzH,	Ph-	8-NH-C(NH)NH₂
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- (2)-tiofén
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9-metyl
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9-etyl
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9-izopropyl
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9-terc. butyl
	Ph-	9-0H
CH₂C(=O)C2H₅	Ph	9-OCH₃
CH₂C(=O)C2H_s	Ph	9-O(izo-propyl)
CH₂C(=O)C2H₅	Ph	9-SCH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph	9- SOCH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph	9- SO₂CH3
CH₂C(=O)C2H5	Ph	9- SCH₂CH₃
CH₂C(=O)C2Hs	Ph-	9-NH₂
CH₂C(=O)C2Hj	Ph-	9-NH0H
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9-NHCH₃
0120(=0)(¼¾	Ph-	9-NH(CH₃)2
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9-n7ch₃)₃,i-

83	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9-NHC(=O)CH₃
84	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9-NHCH₂CH₃
85	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9-NMeCH₂CO2H
86	CH₂C(=O)C2H5	Ph-	9- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, ľ
87	CH₂C(=O)C₂H_s	Ph-	9- (N)-morfolín
88	CH₂C(=O)C₂H_s	Ph-	9- (N)-azetidín
89	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9- (N)-N-metylazetídium, ľ
90	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)-pyrolidín
91	CH₂C(=O)C2H5	Ph-	9- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
92	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
93	CHaC(=OX^Hj	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazín
94	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazínium, I
95	CH₂C(=O)C2H5	Ph-	9-NH-CBZ
96	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hn
97	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9- NH-C(O)CH2Br
98	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9- NH-C(NH)NH₂
99	CHjCÍOX^s	Ph-	9- (2)-tiofén
100	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-OCH₃, 8-OCH₃
101	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-SCH₃,8-OCH₃
102	CH₂C(=O)C₂Hj	Ph-	7-SCH₃,8-SCH₃
103	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	6-OCHa, 7-OCH₃, 8-OCH₃
Predpona zlúčenina	R*=R² R⁵		(R”),
(FFF.xxx.yyy)
F101.009
01	CHaOGHs	Ph-	7-metyl
02	CH₂OCíH₅	Ph-	7-etyl
03	ch₂oc₂h₅	Ph-	7-izopropyl
04	ch₂oc₂h₅	Ph-	7-terc. butyl
05	CHjOCíHs	Ph-	7-OH
06	CH₂OC₂H₅	Ph-	7-OCH₃
07	CH₂OC2H₅	Ph-	7-O(izo-propyl)
08	CHjOCaHs	Ph-	7-SCH₃
09	CHjOCaHs	Ph-	7- SOCH₃

CHjOCjHs	Ph-	7- SO₂CH₃
CH2OC2H5	Ph-	7- SCH₂CH₃
CHĺOCaHs	Ph-	7-NH₂
CH₂OC2H₅	Ph-	7-NHOH
CHjOCzH,	Ph-	7-NHCH3
CHzOC^Hs	Ph-	7-NH(CH₃)₂
CHzOC^Hj	Ph-	7-N*(CH3>3,r
CH₂OC2H₅	Ph-	7- NHC(=O)CH₃
CH₂OC2H_s	Ph-	7-NHCH₂CHj
CHjOcyís	Ph-	7-NMeCH₂CO₂H
CHaOCoHs	Ph-	7-N\Me)₂CH₂CO₂H, Γ
OtOCaHj	Ph-	7- (N)-morfolín
CH₂OC2H,	Ph-	7- (N)-azetidín
ch₂oc₂h₅	Ph-	7- (N)-N-metylazetídium, Γ
CHzOCaHj	Ph-	7- (N)-pyrolidín
CHaOCaHj	Ph-	7- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
CHíOCÄ	Ph-	7- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
C^OCaHs	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazín
CH₂OCíH₅	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazínium, I
CHjOCiHs	Ph-	7-NH-CBZ
CHjOCtHs	Ph-	7-NH-C(O)C₅Hn
CHjOC^Hs	Ph-	7-NH-€(O)CEbBr
CHjOCaHs	Ph-	7-NH-C(NH)NH₂
CHjOCÄ	Ph-	7- (2)-tiofén
CHaOCaHj	Ph-	8-metyl
CKfeOCÄ	Ph-	8-etyl
CH₂OC2H₃	Ph-	8-izopropyl
CHjOC^Hs	Ph-	8-terc. butyl
CHíOCÄ	Ph-	8-OH
CHíOCÄ	Ph	8-OCH3
CHjOCÄ	Ph	8-O(izo-propyl)
CHíOCiH,	Ph	8-SCH3
CHzOC^Hj	Ph	8- SOCH3
CHaOC^Hj	Ph	8- SO₂CH3

CH2OC2H5	Ph	8- SCH2CH3
CHjOCíHs	Ph-	8-NH2
CH2OC2H5	Ph-	8-NHOH
CH2OC2H5	Ph-	8-NHCH3
CH₂OC2H₃	Ph-	8-NH(CH₃)2
CH2OC2H5	Ph-	8-^(^3)3,1-
CH2OC2H5	Ph-	8-NHC(=O)CH₃
CH2OC2H5	Ph-	8- NHCH2CH3
CH2OC2H5	Ph-	8-NMeCH₂CO2H
CH₂OC2H₅	Ph-	8-N\Me)2CH2CO2H,r
CH₂OC2H₅	Ph-	8- (N)-morfolín
CH2OC2H5	Ph-	8- (N)-azetidín
CH2OC2H5	Ph-	8- (N)-N-metylazetídium, ľ
CH2OC2H5	Ph-	8- (N)-pyrolidín
CH2OC2H5	Ph-	8- (N)- N-metyl-pyrolidínium, Γ
CH2OC2H5	Ph-	8- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
CH2OC2H5	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazín
CH2OC2H5	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
CH2OC2H5	Ph-	8-NH-CBZ
CH2OC2H5	Ph-	8- NH-C(O)C₅Hh
CH2OC2H5	Ph-	8-NH-C(O)CH₂Br
CH2OC2H5	Ph-	8-NH-C(NH)NH₂
CH2OC2H5	Ph-	8- (2)-tiofén
CH2OC2H5	Ph-	9-metyl
CH₂OC2H₅	Ph-	9-etyl
CH₂OC2H₅	Ph-	9-izopropyl
CH2OC2H5	Ph-	9-terc. butyl
CH2OC2H5	Ph-	9-OH
CH2OC2H5	Ph	9-OCHj
CH2OC2H5	Ph	9-O(izo-propyl)
CH2OC2H5	Ph	9-SCH3
CH2OC2H5	Ph	9- SOCH3
CH₂OC2H₅	Ph	9- SO₂CH3
CH₂OC2Hs	Ph	9- SCH2CH3

78	ch₂oc₂h₅	Ph-	9-NH2
79	CH2OC2H5	Ph-	9-NHOH
80	CH2OC2H₅	Ph-	9-NHCHj
81	CH2OC2H5	Ph-	9-NH(CH₃)2
82	CH2OC2H5	Ph-	9-^(013)3,1-
83	CH₂OC2H₅	Ph-	9-NHC(=O)CH₃
84	CH2OC2H5	Ph-	9- NHCH2CH3
85	CH₂OC2H₅	Ph-	9-NMeCH₂CO₂H
86	CH₂OC2H₅	Ph-	9- ^(MehCHzCChH, Γ
87	CH₂OC2H₅	Ph-	9- (N)-morfolín
88	CH2OC2H5	Ph-	9- (N)-azetidín
89	CH₂OC2H₅	Ph-	9- (N)-N-metylazetídium, ľ
90	CH2OC2H5	Ph-	9- (N)-pyrolidin
91	CH2OC2H5	Ph-	9- (N)- N-metyl-pyrolidínium, Γ
92	CH2OC2H5	Ph-	9- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
93	CH₂OC2H₅	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazín
94	CH2OC2H5	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazínium, Γ
95	CH2OC2H5	Ph-	9-NH-CBZ
96	CH2OC2HS	Ph-	9- NH-C(O)C₅H_n
97	CH2OC2H5	Ph-	9- NH-C(O)CH2Br
98	CH2OC2H5	Ph-	9-NH-C(NH)NH₂
99	CH2OC2H5	Ph-	9- (2)-tiofén
100	CH2OC2H5	Ph-	7-OCH3,8-OCH3
101	CH₂OC2H₅	Ph-	7-SCH3, 8-OCH3
102	CH2OC2H5	Ph-	7-SCHj, 8-SCH3
103	CH2OC2H3	Ph-	6-OCH3,7-OCH3, 8-OCH3

Predpona zlúčenina (FFF.xxx. yyy)	r¹⁼r²r⁵	(R^X)q
F101.008
01	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-metyl
02	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-etyl
03	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-izopropyl

CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-terc. butyl
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-OH
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-OCH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-O(izo-propyl)
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-SCH3
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- SOCH3
CH₂C(=O)C2H_s	Ph-	7- SO2CH3
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- SCH2CH3
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-NH2
CH₂C(=O)C2H5	Ph-	7-NHOH
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-NHCH3
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-NH(CH₃)2
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-N(CH3)3,r
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-NHC(=O)CH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-NHCH2CH3
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-NMeCH₂CO2H
CH₂C(=O)C2H5	Ph-	7-N\Me)2CH2CO2H,r
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- (N)-morfolín
CH₂C(=O)C2H5	Ph-	7- (N)-azetidín
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- (Nj-N-metylazetídium, Γ
CH₂C(=O)C2H_s	Ph-	7- (N)-pyrolidín
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazín
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazínium, Γ
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-NH-CBZ
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7-NH-C(O)C5H_n
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- NH-C(O)CH2Br
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-NH-C(NH)NH₂
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	7- (2)-tiofén
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8-metyl
CH₂C(=O)C2Hs	Ph-	8-etyl
CH₂C(=O)C2Hs	Ph-	8-izopropyl
CH2C(=O)C₂H_s	Ph-	8-terc. butyl

CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8-OH
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph	8-OCH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph	8-O(izo-propyl)
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph	8-SCH3
CH₂C(=O)C2H₅	Ph	8- SOCHj
CH₂C(=OK2H₅	Ph	8- SO₂CH3
CH₂C(=O)C2H₅	Ph	8- SCH₂CH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8-NH₂
CH₂C(⁼O)C₂Hs	Ph-	8-NHOH
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8-NHCH3
CH₂C(=OK2H₅	Ph-	8-NH(CH₃)2
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8-NXCH₃)₃,r
0^0(=0)(¼¾	Ph-	8-NHC(=O)CH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8-NHCH₂CH₃
CHaC^CzHs	Ph-	e-NMeCHjCO^
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8-N\Me)₂CH₂CO2H,r
ch₂c(=ox:2H5	Ph-	8- (N)-morfolín
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- (N)-azetidín
CH₂C(=OX^H₅	Ph-	8- (N)-N-metylazetídium, ľ
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- (N)-pyrolidín
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- (N)- N-metyl-pyrolidínium, Γ
CHaCXOjCíHj	Ph-	8- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
CHizC^X^Hs	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazín
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
GHaCC-OyCzHs	Ph-	8-NH-CBZ
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- NH-C(0)C₅H_n
CH₂C(=0)C2H_s	Ph-	8-NH-C(O)CH2Br
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8-NH-C(NH)NH₂
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	8- (2)-tiofén
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9-metyl
CH₂C(=O)C2H_s	Ph-	9-etyl
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9-izopropyl
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9-terc. butyl
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9-OH

CH₂C(=O)C₂H₅	Ph	9-00¾
CH₂C(=O)C₂H_s	Ph	9-O(izo-propyl)
CH₂C(=O)C2H₅	Ph	9-SCH3
CH₂C(=O)C₂H_s	Ph	9- SOCH3
CH₂C(=O)C₂Hs	Ph	9- SO₂CH3
CHjCCOjCÄ	Ph	9- SCH₂CH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9-NH₂
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9-NHOH
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9-NHCHj
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9-NH(CH3)2
0^0(=0)(¼¾	Ph-	9-^(013)3, r
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9-NHC(=O)CH₃
0^0(=0)(¼¾	Ph-	9- NHCH₂CH₃
CHjCXOjCjHs	Ph-	9-NMeCH₂CO2H
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	g-NÁMehCHjCOÄr
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9- (N)-morfolín
0^0(=0)(¼¾	Ph-	9- (N)-azetidín
0^0(=0)(¼¾	Ph-	9- (N)-N-metylazetídium, ľ
0120(=0)(¼¾	Ph-	9- (N)-pyrolidín
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
CHaQOjCaHs	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazín
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazínium, Γ
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9-NH-CBZ
CH₂C(=0)0ä	Ph-	9- NH-C(0)CsHn
0^(=0)(¼¾	Ph-	9- NH-C(0)CH2Br
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9-NH-C(NH)NH₂
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (2)-tiofén
ΟΗ₂Ο(=Ο)Ο2Η₅	Ph-	7-OCH3, 8-OCH3
0^(=0)(¼¾	Ph-	7-SCH3,8-OCH3
ΟΗ₂Ο(=Ο)Ο2Η₅	Ph-	7-SCHj, 8-SCH3
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	6-OCH3,7-OCHj, 8-OCH3

-59Predpona zlúčenina R¹⁼ R²(FFF.xxx.yyy)

R’ (R¹),

F101.010
01	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-metyl
02	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-etyl
03	CH₂CH(OH)C₂H_s	Ph-	7-izopropyl
04	CHjCHtOHjCzHs	Ph-	7-terc. Butyl
05	CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	7-OH
06	CH₂CH(OH)C2H₃	Ph-	7-OCH₃
07	CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	7-O(izo-propyl)
08	OfeCHÍOHJCÄ	Ph-	7-SCH₃
09	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- SOCH₃
10	CHĺCHÍOHjCÄ	Ph-	7- SO₂CH₃
11	CH₂CH(OH)C2H5	Ph-	7- SCH₂CH₃
12	CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	7-NH₂
13	CH₂CH(OH)C2Hj	Ph-	7-NHOH
14	CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	7-NHCH3
15	CHjCHÍOHjCzHs	Ph-	7-NH(CH₃)2
16	CHjCHÍOWCÄ	Ph-	Τ-ΝΧΟΗά,Γ
17	CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	7-NHC(=O)CH₃
18	CH₂CH(OH)C2H5	Ph-	7-NHCH₂CH₃
19	CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	7-NMeCH₂CO2H
20	CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	T-N^Me^CHaCO^r
21	CH₂CH(OH)C2H5	Ph-	7- (N)-morfolín
22	CH₂CH(OH)C2H₃	Ph-	7- (N)-azetidín
23	OfcCHÍOHXiHs	Ph-	7- (N)-N-metylazetídium, ľ
24	CHzCHÍOHQCÄ	Ph-	7- (N)-pyrolidín
25	C^CHÍOHjCíHs	Ph-	7- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
26	CH₂CH(OH)C2H₃	Ph-	7- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
27	CH₂CH(OH)C2H₃	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazín
28	CH₂CH(OH)C2H₃	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
29	CHsdKOHX^Hs	Ph-	7-NH-CBZ
30	CH₂CH(OH)C2H₃	Ph-	7- NH-C(O)C₅Hn
31	CH₂CH(OH)C2H₃	Ph-	7- NH-C(O)CH2Br

CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	7-NH-C(NH)NH₂
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- (2)-tiofén
C^CHÍOHjC^s	Ph-	8-metyl
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8-etyl
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8-izopropyl
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8-terc. butyl
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	8-OH
CH₂CH(OH)C₂H_s	Ph	8-OCHj
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph	8-O(izo-propyl)
CHíCHÍOHJCíHs	Ph	8-SCH3
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph	8- SOCHj
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph	8- SO₂CH3
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph	8- SCH₂CH₃
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	8-NH₂
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8-NHOH
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	8-NHCH3
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8-NH(CH3)2
CHsCHCOHQCsHs	Ph-	8-N\CH₃)3,r
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	8-NHC(=O)CH₃
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8-NHCH₂CH₃
CHiCHÍOHOCaHs	Ph-	e-NMeCH^OiH
GHbCHCOHJCtfb	Ph-	e-lSľíMehCHíCOÄr
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	8- (N)-morfolín
CH₂CH(OH)C2H5	Ph-	8- (N)-azetidín
CHjCHCOHJC^Hs	Ph-	8- (N)-N-metylazetídium, ľ
CHzCHCOHlCaHs	Ph-	8- (N)-pyrolidín
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	8- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
CH₂CH(OH)C₂H_s	Ph-	8- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazín
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	8-NH-CBZ
CH₂CH(OH)C₂Hs	Ph-	8- NH-C(O)C5H_u
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	8- NH-C(O)CH2Br
CHjCHÍOHX^Hj	Ph-	8- NH-C(NH)NH₂

CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- (2)-tiofén
CH₂CH(OH)C₂H_s	Ph-	9-metyl
CH₂CH(OH)C₂H5	Ph-	9-etyl
CH₂CH(OH)C₂Hs	Ph-	9-izopropyl
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	9-terc. butyl
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9-OH
CHjCHÍOHjCjHs	Ph	9-OCH₃
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph	9-O(izo-propyl)
CHaCHÍOHX^Hs	Ph	9-SCH3
OfeCHCOHJCaHs	Ph	9- SOCH3
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph	9- SO₂CH3
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph	9- SCH₂CH₃
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	9-NH₂
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	9-NHOH
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9-NHCH3
CH₂CH(OH)CaH₅	Ph-	9-NH(CH3)2
(Ή£Η(0Η)ΟΗ5	Ph-	9-N\CH3)3, Γ
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	9-NHC(=O)CH₃
CHgCHCOlQCsHs	Ph-	9-NHCH₂CH3
CHiCHCOH)^	Ph-	9-NMeCH₂CO₂H
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	9-NXMehCIfeCO^r
CHjCHtOHjCÄ	Ph-	9- (N)-morfolín
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- (N)-azetidín
CH₂CH(OH)CíH₅	Ph-	9- (N)-N-metylazetídium, Γ
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	9- (N)-pyrolidín
CHjCHtOHjCjHs	Ph-	9- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	9- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
ΟΗ₂ΟΗ(ΟΗ)(^Η₅	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazín
CH₂CH(OH)C2H₅	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazínium, Γ
CH₂CH(OH)C₂H_s	Ph-	9-NH-CBZ
CHaCHCOH)^	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hh
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9-NH-C(O)CH₂Br
CH^HtOHjCsHs	Ph-	9-NH-C(NH)NH₂
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- (2)-tiofén

100	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-OCHj, 8-OCH3
101	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-SCH3, 8-OCH3
102	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-SCH3, 8-SCH3
103	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	6-OCH3,7-OCHj, 8-OCH3

Predpona zlúčenina (FFF.xxx.yyy)	R¹⁼R² R⁵	(R^X)q
F101.011
01	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-metyl
02	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-etyl
03	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-izopropyl
04	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-terc. butyl
05	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-OH
06	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-OCH3
07	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-O(izo-propyl)
08	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-SCH3
09	CH₂-(4-pikolm)	Ph-	7- SOCH3
10	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7- SO₂CH₃
11	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7- SCH₂CHj
12	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-NH₂
13	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-NHOH
14	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-NHCH3
15	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-NH(CH₃)2
16	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-N*(CHj)3,r
17	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-NHC(=O)CH₃
18	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-NHCH₂CH3
19	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-NMeCH₂CO₂H
20	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H,r
21	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7- (N)-morfolín
22	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7- (N)-azetidín
23	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7- (N)-N-metylazetídium, ľ
24	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7- (N)-pyrolidín
25	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7- (N)- N-metyl-pyrolidínium, ľ

CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazín
CH2-(4-pikoIín)	Ph-	7- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-NH-CBZ
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7- NH-C(O)C5Hu
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-NH-C(O)CH₂Br
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7- NH-C(NH)NH₂
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7- (2)-tiofén
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8-metyl
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8-etyl
CHa-^-pikolín)	Ph-	8-izopropyl
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8-terc. butyl
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8-OH
CH₂-(4-pikolín)	Ph	8-OCHj
CH₂-(4-pikolín)	Ph	8-O(izo-propyl)
CH₂-(4-pikoíín)	Ph	8-SCH3
CH₂-(4-pikolín)	Ph	8- SOCH3
CH₂-(4-pikolín)	Ph	8- SO₂CH3
CH₂-(4-pikolm)	Ph	8- SCH₂CH₃
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8-NH₂
CH₂-(4-pikolm)	Ph-	8-NHOH
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8-NHCH3
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8-NH(CH₃)2
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8-N(CH3)3, Γ
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8-NHC(=O)CH₃
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8-NHCH₂CH₃
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8-NMeCH₂CO2H
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	e-írCMe^CHaCOÄr
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8- (N)-morfolín
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- (N)-azetidín
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8- (N)-N-metylazetídium, Γ
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8- (N)-pyrolidín
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	8- (N)- N-metyl-pyrolidínium, Γ
CH₂-(4-pikoIín)	Ph-	8- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ

CH2-(4-pikolín)	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazín
CH2-(4-pikolín)	Ph-	8- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
CH2-(4-pikolín)	Ph-	8- NH-CBZ
CH2-(4-pikolín)	Ph-	8-NH-C(O)CjHii
CH2-(4-pikolín)	Ph-	8-NH-C(O)CH₂Br
CH2-(4-pikolín)	Ph-	8-NH-C(NH)NH₂
CH2-(4-pikolín)	Ph-	8- (2)-tiofén
CH2-(4-pikolín)	Ph-	9-metyl
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	9-etyl
CH2-(4-pikolín)	Ph-	9-izopropyl
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	9-terc. butyl
CH2-(4-pikolín)	Ph-	9-OH
CH2-(4-pikolín)	Ph	9-OCH₃
CH2-(4-pikolm)	Ph	9-O(izo-propyl)
CH₂-(4-pikolm)	Ph	9-SCH₃
CH2-(4-pikolín)	Ph	9- SOCH₃
CH2-(4-pikolín)	Ph	9- SO₂CH3
CH2-(4-pikolín)	Ph	9- SCH2CH3
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	9-NHi
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	9-NHOH
CH₂-(4-pikolm)	Ph-	9-NHCHj
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	9-NH(CH₃)2
CH2-(4-pikolín)	Ph-	9-N*(CH3)j,r
CH2-(4-pikoIín)	Ph-	9-NHC(=O)CH₃
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	9-NHCH2CH3
CH2-(4-pikolín)	Ph-	9-NMeCH₂CO2H
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	9- ^(Me^CHjCOzH, Γ
CH2-(4-pikolm)	Ph-	9- (N)-morfolín
CH2-(4-pikolín)	Ph-	9- (N)-azetidín
CH2-(4-pikolín)	Ph-	9- (N)-N-metylazetídium, ľ
CH2-(4-pikolín)	Ph-	9- (N)-pyrolidín
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	9- (N)- N-metyl-pyrolidínium, Γ
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	9- (N)- N-metyl-morfolínium, Γ
CH₂-(4-pikolín)	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazín

94	CH2-(4-pikolín)	Ph-	9- (N)- N'-metylpyperazínium, ľ
95	CH2-(4-pikolín)	Ph-	9-NH-CBZ
96	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	9-NH-C(O)C₃H„
97	CH2-(4-pikolín)	Ph-	9- NH-C(0)CH₂Br
98	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	9-NH-C(NH)NH₂
99	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	9- (2)-tiofén
100	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-OCH₃, 8-OCH₃
101	CH2-(4-pikolín)	Ph-	7-SCH₃, 8-OCH₃
102	CH₂-(4-pikolín)	Ph-	7-SCH₃, 8-SCH₃
103	CH2-(4-pikolín)	Ph-	6-OCH₃, 7-OCH₃,8-OCH₃

Ďalšie štruktúry podľa vynálezu

τ. zlúč.	R’	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶	(R^x)_q
101	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	v polohe 7
102	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-trimetylamónium jodid
103	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	7-trimetylamónium jodid
104	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-dimetylamino
105	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-metánsulfónamido
106	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-(2 ’-brómacetamido)
107	n-butyl	etyl	OH	H	4-(decyloxy)fenyl	H	7-amino
108	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-(hexylamido)
109	etyl	n-butyl	OH	H	4-<decyloxy)fenyl	H	7-amino
110	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-acetamido
111	n-butyl	etyl	OH	H	4-hydroxyfenyl	H	7-amino

112	etyl	n-butyl	OH	H	0¾. w	H	7-amino
113	etyl	n-butyl	OH	H	4-hydroxyfenyl	H	7-amino
114	etyl	n-butyl	OH	H	4-metoxyfenyl	H	7-amino
115	n-butyl	etyl	OH	H	4-metoxyfenyl	H	7-(0-benzylkaibamáto)
116	etyl	n-butyl	OH	H	4-metoxyfenyl	H	7-(0-benzylkaibamáto)
117	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	7-(0-benzylkaibaináto)
118	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-fO-benzylkaibamáto)
119	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-(O-terc.butylkarbamát0)
120	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	7-<O-benzylkarbamáto)
121	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
122	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
123	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-hexylamino
124	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	7-(hexylamino)
125	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	v polohe 8 I
126	n-butyl	etyl	OH	H	4-fluórfenyl	H	7-(0-benzylkaibamáto)
127	n-butyl	etyl	OH		4-fluórfenyl	H	7-amino
128	etyl	n-butyl	OH	H	4-fluórfenyl	H	7-(O-benzylkaibamáto)
129	etyl	n-butyl	OH	H	4-fluórfenyl	H	7-amino
131	etyl	n-butyl	OH	H	4-fluórfenyl	H	v polohe 7 1
132	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	v polohe 8 o '
133	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	8-(hexyloxy)
134	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	V polohe 8


135	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	v polohe 8 1
136	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	8-hydroxy
137	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	v polohe 7
138	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	8-acetoxy
139	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	v polohe 7
142	etyl	n-butyl	H	OH	H	3-metoxy-fenyl	7-metylmerkapto
143	etyl	n-butyl	OH	H	3-metoxy-fenyl	H	7-metylmerkapto
144	etyl	n-butyl	OH	H	4-fluórfenyl	H	7-<N-azetidín)
262	etyl	n-butyl	OH	H	3-metoxy-fenyl	H	7-metoxy
263	etyl	n-butyl	H	OH	H	3-metoxy- fenyl	7-metoxy
264	etyl	n-butyl	OH	H	3-trifluórmetyl- fenyl	H	7-metoxy
265	etyl	n-butyl	H	OH	H	3-trifluónnetyl- fenyl	7-metoxy
266	etyl	n-butyl	OH	H	3-hydroxyfenyl	H	7-hydroxy
267	etyl	n-butyl	OH	H	3-hydroxyfenyl	H	7-metoxy
268	etyl	n-butyl	OH	H	4-fluórfenyl	H	7-metoxy
269	etyl	n-butyl	H	OH	H	4-fluorofenyl	7-metoxy
270	etyl	n-butyl	OH	H	4-fluórfenyl	H	7-hydroxy
271	etyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7-bróm
272	etyl	n-butyl	H	OH	H	3-metoxyfenyl	7-bróm
273	etyl	n-butyl	H	OH	H	4-fluórfenyl	7-fluór
274	etyl	n-butyl	OH	H	4-fluórfenyl	H	7-fluór
275	etyl	n-butyl	H	OH	H	3-metoxyfenyl	7-fluór
276	etyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7-fluór

277	etyl	n-butyl	OH	H	3- fluórfenyl	H	7-metoxy
278	etyl	n-butyl	H	OH	2- fluórfenyl	H	7-metoxy
279	etyl	n-butyl	H	OH	3- fluórfenyl	H	7-metoxy
280	etyl	n-butyl	OH	H	2- fluórfenyl	H	7-metoxy
281	etyl	n-butyl	OH	H	4- fluórfenyl	H	7-metylmerkapto
282	etyl	n-butyl	OH	H	4- fluórfenyl	H	7-metyl
283	etyl	n-butyl	H	OH	H	4-fluórfenyl	7-metyl
284	etyl	n-butyl	OH	H	4- fluórfenyl	H	7-(4'-morfolíno)
285					CHYBÍ
286	etyl	etyl	OH	H	fenyl	H	7-(0-benzylkaibamáto)
287	etyl	etyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
288	metyl	metyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
289	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
290	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
291	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-(O-benzylkaibamáto)
292	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluórfenyl	H	7-amino
293	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-benzylamino
294	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-dimetylamino

295	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-amino
296	etyl	n-butyl	OH	H		H	7-amino
1000	etyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1001	etyl	n-butyl	OH	H	vy .	H	7-dimetylamino
1002	etyl	n-butyl	OH	H	δύο	H	7-dimetylamino
1003	etyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1004	etyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino

1005	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1006	n-butyl	n-butyl	OH	H	Br.	H	7-dimetylamino
1007	n-butyl	n-butyl	OH	H	ôk ·	H	7-dimetylamino
1008	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1009	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1010	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-fluór-4-metoxyfenyl	H	7-dimetylamino
1011	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-fluór-4-(5-trietylamómumpentyloxy)fenyl trifluóracetát	H	7-dimetylamino
1012	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-h.ydroxyfenyl	H	7-dimetylamino; 9-metoxy
1013	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1014	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-metoxyfenyl	H	7-dimetylamino; 9-metoxy
1015	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino

1016	n-butyl	n-butyl	OH	H	Ti	H	7-dimetylamino
1017	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1018	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1019	n-butyl	n-butyl	OH	H	YY M', «V Ô	H	7-dimetylamino
1020	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1021	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1022	n-butyl	n-butyl	OH	H	δ,,λγ-	H	7-dimetylamino

1023	n-butyl	n-butyl	OH	H	i	H	7-dimetylamino
1024	n-butyl	n-butyl	OH	H	l 1, v₊ '''L C	H	7-dimetylamino
1025	n-butyl	n-butyl	OH	H	VY	H	7-dimetylamino
1026	n-butyl	n-butyl	OH	H	ňu¹ ϊγΛ	H	7-dimetylamino
1027	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1028	n-butyl	n-butyl	OH	H	Ôh * cA	H	7-dimetylamino

1029	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1030	n-butyl	n-butyl	OH	H	Ó/ «P	H	7-dimetylamino
1031	n-butyl	n-butyl	OH	H	« +	H	7-dimetylamino
1032	n-butyl	n-butyl	OH	H	o^X*^Sy^^zZ>,Sz^zZ>s‘_N\|_C\|_Wj_Hj_i	H	7-dunetylamino
1033	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1034	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino

1035	n-butyl	n-butyl	OH	H	Ó.		H	7-dňnetylamino

1036	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1037	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-hydroxyfenyl	H	7-dňnetylamino
1038	n-butyl	n-butyl	OH	H	Č	ť . o	H	7-dimetylamino
1039	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-dimetylamino
1040	n-butyl	n-butyl	OH	H	X	H ov®»' o o N(CH,CHJ, +	H	7-dimetylamino
1041	n-butyl	n-butyl	OH	H	Ô,	’ u	H	7-dimetylamino
1042	n-butyl	n-butyl	OH	H	E	X' * ^Xp_o ^/^'J^^Z'^NÍC^H¹’	H	7-dimetylamino

1043	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1044	n-butyl	n-butyl	OH	H	cp,co, %_zAj._oX-\j_xN(CH,CH₃),	H	7-dimetylamino
1045	n-butyl	n-butyl	OH	H	CF,CO/ ° aN(CH»CHJ,	H	7-dimetylamino
1046	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-aminofenyl	H	7-dimety lamino
1047	n-butyl	n-butyl	OH	H	Λ	H	7-dimetylamino
1048	n-butyl	n-butyl	OH	H	Ýl *	H	7-dimetylamino
1049	n-butyl	n-butyl	OH	H	ΧζχΟ	H	7-dimetylamino
1050	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1051	n-butyl	n-butyl	OH	H	^CF,C°¹ ' C-	H	7-dimetylamino

- 75 I r~ f

t ce

Í

S

CS i

r-

X

ž* c

<S «n o

n o

V) o

ΟΊ

O

VO

ΜΊ

O r* «π o

7-dimetylamino	7-dimtylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino
35	3!	35	35	35	35
-ľ j	GX ^á T		T	f	( o J
4“		3-fluoro-4-metoxyfenyl	o 73	v 7ý	<ľ
35	35	35	35	35	35
g	g	g	g	35 O	g
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl	t	n-butyl	n-butyl	n-butyl
1058	1059	0901	1061	1062	1063

7-dimetylamino	O i ·? r*.	7-dimetylamino	9-dimetylamino	7-dimetylammo	7-dimetylamino 9-dunetylamino
B	K	B	B	B	B
	n ? <Ä 1 ¥ o	Pí? T		O.
ó 5	¹ í *ô	Xľľ	thiofen-3-yl	<F	fenyl
B	K	B	B	B	B
B Ô	s	B O	HO	B O	B S
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
1064	1065	1066	1067	1068	1069

t r~	7-dimtylamino	7-dimetylanuno	9-dimetylamino	[7-dimetylamino \|	7-dimetylanuno 9-dimetylamino		7-dimetylamino	17-dimetylamino \|
K	K	S	Stí	Stí	ÍC		Stí	Stí
hi % s O	Q . T K	ť	I o L N <5	fa L IX \ <n t ŕ	[ 3-fluór-4-metoxyfenyl	4-fluórfenyl	<	<*> f o ♦5í í	3-hydroxymetylfenyl	4-hydroxyfenyl
K	ffi	Ä	Stí	S	Stí		tí	tí
s	s	s S	s	S Ô	S		S	tí Ô
í	Έ* í	I e	? e	1 e	f e		f c	I
í e	? e	f a	1	>	I		f G	s
č o	r~ o ^4	<s r* o	m r* o RM	o	r> o	tS o	o	00 r* o

7-dimtylamino 1	7-dimetylamino	9-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino
s	K	35	35	33
SL Wlf	,W Ž J	. 3	2-pyridyl	Qx J
S	35	35	35	35
s	s S	HO	g	g
n-butyl i	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
etyl	n-butyl	n-butyl	etyl	n-butyl
1079	1080	1081	1082	1083

7-dimtylamino	7-dimetylammo \|	9-dimetyIamino	7-dimetylamino	17-dimetylamino \|		7-dimetylamino
B	a	a	B	a		a
b			T		4			J x V
\=± « 'ľ <5	tiofen-3-yl	J-	í		Aj	3,4-metyléndioxyfenyl	4-metoxyfenyl	J a5
a	a	a	a	a		a
a S	a o	s	a S	s		δ
n-butyl	ln-butyl	n-butyl	n-butyl	1 n-butyl I		n-butyl
n-butyl	\| n-butyl	n-butyl	n-butyl	t	£	n-butyl
Tfr 00 O	m 00 O	\o 00 O	r- ©	00 00 o	o\ 00 o	S o

Ο	O	\|	o
1	1	Λ	g
	£>	f	í
ε	ε	ε	ε
	•9	t	7
t-~	r*	r-	o\
35	35	X	x
		( o
	.P y¹	i T	ÚQ .r
- {	- { <ľ	^x b <F
35	35	S	X
S	X	S	x
Ο	O	o	S
Í	-butyl	t	-butyl
c	e	tí	e
t	butyl	butyl	f
c	C	tí	c
	cs	m
O\	o\	Os	o\
o	o	O	o
rM			r“i

7-dimetylammo	7-dimtylamino	7-dimetylamino	9-dimetylamino	7-dimetylamino	17-dimetylamino \|	7-dimetylamino		7-dimetylamino
S		SC	S	SC	SC	SC		SC
fa -J	b r	4	í O +z / ω \ 1-\-1	4-metoxyfenyl	4-metoxyfenyl	..ô S Ť	3-kaiboxYmetylfenyl	r> í - Á p
SC	SC	SC	SC	SC	SC	SC		SC
s S	g	HO	g	HO	HO	HO		HO
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl 1	n-butyl		n-butyl
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	etyl	n-butyl \|	n-butyl		n-butyl
1095	1096	1097	1098	1099	11100 I	1101	11102 I	1103

7-dimetylamino	7-dimtylamino	7-dimetylamino	9-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino		7-dimetylamino
K	S	K	X	S	K	X		X
<5	5-piperonyl	3-hydroxyfenyl	Q m \ ^\__Z	3-pyridyl			x «Μ O O-\ bi 8 */ 1 f 0 0 X p	4-pyridyl
X	X	S	s	K	x	X		S
g	g	tu S	K S	K S	g	K S		X 0
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl		n-butyl
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl		n-butyl
1104	1105	1106	1107	1108	1109	1110	1111	1112

7-dimetylamino	7-metylamino	7-dimetylamino	9-dimetylamino \|	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylammo	7-dimetylamino
8	S	S	S	S	8	8	8	8
	3-metoxyfenyl	4-fluórfenyl	13-tolyl \|	n 2 O +z \ ”	3-fluór-4-hydroxyfenyl	%	3	%
4
. v o
‘Á,	v o



s	S	K	S	tu	8	8	8	8
s	S	S	g	g	8 S	g	8 O	g
n-butyl	n-butyl	n-butyl	\| n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl	n-butyl	etyl	etyl	etyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl i
1113	1114	1115	1¹¹¹⁶	1117	1118	1119	1120	1121

7-dimetylamino

7-metylamino

7-dimetylamino

9-dimetylamino |

7-dimetylamino

7-dimetylanuno

7-dimetylamino

19-dimetylamino |

7-dimetylanuno

7-dimetylamino

7-dimetylammo

7-dimetylamino

53

ΓΓ

n £ í o 2

r

o

r

. P ,

. )

i m

< 0

O

o

⁷ \ /

J—/

<5

fenyl

3-metoxyfenyl

13-chlór-4-metoxyfenyl

\=/

3-fluór-4-hydroxyfenyl

14-fluórfenyl

3-chlór-4-fluórfenyl

4-metoxyfenyl

4-kyanometylfenyl

5i

53

s

S

53 O

g

OH

g

5! S

g

53 S

g

i HO|

g

n-butyl

I n-butyl

t a

n-butyl

1 n-butyl 1

n-butyl

1 n-butyl

etyl

n-butyl

n-butyl |

n-butyl

etyl

n-butyl

etyl

1122

1123 i

1124

1¹¹²⁵

1126

1127

1128

I 1129 J

1130

1131

1132

1133

1134

7-dimetylamino

7-metyIamino

9-(2 ',2 '-dimetylhydrazino)

9-dimetylamino

7-dimetylamino

9-(2 ',2 '-dimetylhydrazino)

7-etylmetylamino

7-dimetylamino

17-dimetylamino j

7-dimetylamino

p7-dimetylamino |

7-dimetylsulfóniumflondová sul |

[ 7-dimetylamino ,

7-dimetylamino |

7-(etoxymetyl)matylamino

7-dimetylamino

17-dimetylamino |

O Q g s

a

3-fluór-4- metoxyfenyl

a

3,4-dimetoxyfenyl

t

14-fluórfenyl

3,4-difluórfenyl

3-metoxyfenyl

4-fluórfenyl

d £ £ o J T r

a

5-piperonyl

14-metoxyfenyl

CO o OZ _L £ O o P

13-metoxyfenyl

14-fluórfenyl

3-metoxyfenyl

3-fluór-4-metoxyfenyl

fenyl

14-fluórfenyl ,

13-metoxyfenyl 1

4-fluórfenyl l

a

s

g

a o

g

a

g

a Ô

g

ľ HO

g

n-butyl

n-bulyl

n-butyl

1 n-butyl

n-butyl

n-butyl |

n-butyl I

n-butyl 1

n-butyl I

etyl

n-butyl

n-butyl 1

n-butyl I

n-butyl

n-butyl J

n-butyl

e

n-butyl

| n-butyl |

1 n-butyl 1

n-butyl 1

n-butyl

n-butyl ]

n-butyl I

n-butyl

1135

1136

1137

1138

1139

1140

1141

1142

1143

1144

I¹¹⁴⁵ 1

1146

r*

00

O Λ

^4

«S

Γ*Ί •Λ

TÍ-

m m

7-fluoro; 9-fluoro

17-fluoro |

7-fluoro; 9-fluoro |

7-metyl

7-trimetylamóniumjodid |

7-bromo |

Í f

7-hydroxy |

7-dimetylamino

7-(4-'metylpiperazin-l-yl) |

7-metoxy

7-(N-metylformamido)

7-metoxy

X

x

X

4-fluórfenyl

14-fluórfenyl

| Fenyl |

4-fluórfenyl

14-metoxyfenyl |

13,4-difluóifenyl |

12-bromfenyl |

14-(dimetylamino)fenyI |

13-(dimetylamino)fenyl ]

4-(2-(2-metylpropyl))fenyl

o o s/ /—i / r

14-metoxyfenyl

^^N(CH3)3

Fenyl

4-(pyridinyl-N-oxid)

x

X

R3+ R4= 0X0

X

X S

S

X S

g

X S

g

HO

g

R3+ R4= 0X0

HO,

n-butyl

¹ n-butyl |

| n-butyl

n-butyl

1 n-butyl

' n-butyl

I n-butyl

1 n-butyl

n-butyl

1 n-butyl

n-butyl

etyl

n-butyl

| n-butyl

n-butyl

| n-butyl

1 n-butyl I

[n-butyl 1

I n-butyl |

n-butyl

| n-butyl |

n-butyl

00

’C 00 •M

\O 00 fH

r* 00

00 00

Os 00 fM

O ov

Ov fH

<s os

Ov

Š

11195 |

1196

1197

1198

7-dimetylamino	17-dimetylamino \|	7-metyl	7-metoxy	í f § 1 s ft-	7-metoxy	7-demetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylfenyl	7-dimetylamino
33	fenyl \|	33	33	33	33	33	33	33	33	33	33
Xw Á /k	33	33	1 W	5-piperazinyl	4-fluórfenyl		n £ o f o - +Z	3,5-diclilórfenyl	4-metoxyfenyl	Fenyl	12-(dimetylamino)fenyl
J o
p
s	33 S	33
33	33	33	33	33	33	33	33	33
K S	33	33 Ô	S	S	§	33 Ô	33 S	S	33 Ô	h	33 O
n-butyl	1 n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	1 n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	O	n-butyl	n-butyl	n-butyl
6611	11200 I	1201	1202	1203	1204	1205	1206	1207	1208	1209	1210

7-dimetylamino

9-(4'-morfolíno)

7-dimetylamino

7-(N-metylformamido) |

9-metylmerkapto |

7-bromo |

7-dimetylamino

9-metylsulfonyl

7-dimetylamino

7-izopropylanuno

7-dimetylamino

7-etylamino

8-bromo; 7-metylamino

7-fluoro

7-dimetylamino

7-bromo

7-(terc.butylamino) |

8-bromo; 7-dimetylamino

K

a

3-fluoro-4- metoxyfenyl

K

a

V /-X J ^s l! P

4-metoxyfenyl

a

1 fenyl 1

14-metoxyfenyl |

15-piperonyl |

} %

4-metoxyfenyl

CM o

3-metoxyfenyl

fenyl

3-nitrofenyl

3-metylfenyl

5-piperonyl

4-fluórfenyl

2-pyrolyl

s

S

OB

a

s

K o

a

a S

s

a S

s

g

a S

HO

g

a S

n-butyl

etyl

1 n-butyl 1

| n-butyl |

n-butyl

etyl

n-butyl

n-butyl |

n-butyl

etyl

n-butyl

I n-butyl

l n-butyl

1 etyl |

f e

n-butyl

t a

í G

n-butyl

etyl

n-butyl ,

n-butyl

1211

1212

1213

L¹²¹⁴ 1

11215 1

1¹²¹⁶ 1

1217

1218

1219

1220

1221

1222

m CM CM

1224

1225

1226

11227 |

1228

7-dimetylamino	\| 9-dimetylamino; 7-fluoro \|	7-dimetylamino	9-dimetylamino	7-dimetylamino
a	a	a	a	a
3-chlór-4-hydroxyfenyl	fenyl \|	o—	3-tiofenyl	CM í á
a	a	a	o a	a
a Ô	g	a Ô	a	a S
1 n-butyl	I n-butyll	n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl 1	n-butyl	n-butyl	n-butyl
1229	11230 I	1231	1232	1233

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino
K	a	a	a	a
CO ? o i TÍ	CN J o z t	4-(brómmetyl)fenyl	n £ _L o
i \ ¹ O ó

5 o
a	a	a	a	a
s	s	g	HO	a S
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
1234	1235	1236	1237	1238

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-(l -metylhydrazido)	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino
S	E	E	E	E	E	a	E	E	E	E
m \ CM	4-metoxy-3-metylfenyl	3-(dimetylaminometyl)fenyl	Λ	<*> x — o	3-metoxyfenyl	<0 _ &	3-(brómmetyl)fenyl	I o	Ol o v	X O - < o > ” F o \
7	u. o
F
F
E	a	E	E	E	E	E	E	a	a	E
s	s	E Ô	E Ô	S	S	E Ô	S	s	s	S
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	a	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl i —
1239	1240	1241	1242	1243	1244	1245	1246	1247	1248	1249

, 7-dimetylamino

7-dimetylamino

7-(l -metylhydrazido)

[ 7-dimetylamino |

O Ή* 1 r* • * § í 00

19-(terc.butylamino) |

7-dimetylamino

7-bromo |

j 7-dimetylamino |

[ 9-isopropylamino

K

35

3!

35

33

35

Fenyl

35

B

í I 1 m

l-naftyl

<*> f¹ o +z 4 o 0

CO 1 r f / o \ /°

Q 1— \ m / o

| 3-nitrofenyl

fenyl

14-fluórfenyl

35

3-hydroxyfenyl

o

2-tiofenyl

15-piperonyl

14-fluórfenyl |

4-fluorfenyl

B

35

33

35

HO H

35

B

35 O

g

35 S

g

35 S

g

B S

g

n-butyl

n-butyl J

n-butyl

1 n-butyl

n-butyl

1 n-butyl

n-butyl

n-butyl 1

n-butyl

I n-butyl J

n-butyl

I n-butyl J

etyl

n-butyl

n-butyll

n-butyl I

n-butyl

1250

1251

1252

1253

1254

1255

11256 J

1257

11258 J

1259

1260

1261

1262

11263 J

11264 |

1265

7-dimetylamino	7-kaiboxymetylester	7-dimetylamino	7-dimetylamino
X	X	X	X
CN £ 1 f K	5-piperonyl	CQ Š 2 o - +z \ ¹⁰	“\ IO
X o P


x	X	x	x
HO	X s	HO	HO
n-butyl ___	etyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
1266	r* so cs	1268	1269

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino
K	X	X	X
L_ UL O <5	.Q °-x > \ n /y	S í> 'T 4Ť	f £ f o £ o £ T £ f-
x	x	x	x
S	s	x	x
o	o	o	o

é*	£	Σ

a	a	a	c

Σ'	ŕ	Σ·	Σ
·?		Σ
C	C	C	a
o		CS	m
I**·	r-	r*	t
cs	CS	cs	cs
			^4

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-bromo	7-dimetylamino
K	K	K	a	a	a	a
C		CM f JS o -s f I £ o o o I -s Ϊ	I Ol O o J	£ £ \| f £ S	£ f ä f o £ o	04 O £
P	r	o £ o JS o -s £ T £ o 1 o v“	—z	£ r £ o 1 o	J5 O £ T £ o 1 o *\„	/
<	U- p ,	\„	\		-y*
\ /°	y—/	• pp	1\ O	-¹ <	- (	\ /
£		< o <5		o	o	^p
Ä	s	a	a	a	a	a
s	a	s	a	a	a	a
o	o	o	o	o	o	o
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl 1
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
1274	1275	1276	1277	1278	1279	1280

O

II é¹ é*

SO «s

CM

- s? -

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino
X	S	K	X	X	X
é ΛΛ o \ ₊ Z Úľ /—\ θ / \ o	CO CO o + 0. \ ^M		-O	O	CM £ O £ o o ύ
7 \l / i		V:/ ar	Q CM ?'
	ύτ	. \ o XÍ	o xa	v	r
s	X	s	x	x	x
g	HO	HO	HO	HO	HO
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
1291	1292	1293	1294	1295	1296

7-dimetylamino	7-dimetylamino
a	a
	CM £ o Sf i
Q o	>2 o ><5
a	a
g	g
n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl
1297	1298

1 t 3	7-dimetylamino \|	7-tnmetylamóniumjodid	j 9-hydroxy \|	7-dimetylamino	7-terc.butylamino	9-metylamino	7-dimetylamino	9-(4-morfolino)
K	1 fenyl 1	a	a	a	a	a	a	4- metoxyfenyl
M O £ o 3 m ä + <0 . \^N,	1 h\| ho i	3-metoxyfenyl	13-hydroxyfenyl \|	I-	3-metoxyfenyl	4-fluórfenyl	\__/ uľ —\ ° o=C°\ o P	a
' ¹ > ¹<
a	a	a	a	a	a	a	a
a S	a	s	s	a	s	a S	a S	g
n-butyl	letyl J	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	I n-butyl I	n-butyl	\| n-butyl	etyl	etyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
1299	S cn	1301	11302 ]	1303	1304	1305	1306	1307

7-dimetylamino

19-fluoľo Π

7-amino

7-(hydroxylamino) |

8-hexyloxy

8-etoxy

7-(hydroxylamino)

7-(hexyloxy)

8-hydroxy

1- 3

7-dimetylamino

7-fluoro |

7-amino

A ŕ u f 0 00

7-dimetylamino

a

a'

a

0 P

14-metoxyfenyl 1

fenyl

| fenyl |

fenyl

13-metoxyfenyl

fenyl

Q

a

g

a S

g

a Ô

g

HO

a S

g

HO

g

a o

g

HO

n-butyl

Ln-butyl

n-butyl

[etyl 1

etyl

n-butyl

etyl

n-butyl

etyl

n-butyl

etyl .....J

| n-butyl

etyl

| n-butyl

n-butyl

etyl

n-butyl

etyl

5

etyl

n-butyl

n-butyl 1

1308

11309

1310

f*í

1312

1313

1314

1315

1316

1317

1318

o\ m

1320

1321

1322

100

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino
B	B	B
\x	5	4-((dietylamino)metyl)fenyl
B	B	B
HO	HO	HO
n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl	n-butyl
1323	1324	1325

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino
B	B	B
I O 3 XJ	3-fluoro-4-hydroxy-5-iodofenyl	'b
B	B	B
g	B S	HO
n-butyl	n-butyl	n-butyl
e	n-butyl	n-butyl
1326	1327	1328

101

102

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino
S	sa	SC
Q _	U	V J
7	/
J. \ O	_L < o H*-·	ti
-J	C
s	sa	sa
s	sa	sa
o	o	o

ŕ	ŕ*	Ή'
$		·?
C	e	e

é*	Ä»	í?
	S
c	C	e
	Vl	v©
m	ΓΊ	m
m	<*>	<**>
	^4

7-dimetylammo	7-(4’-metylpipetazinyl) \|	7-dimetylammo
sa	sa	sa
J5 O - t	4-metoxyfenyl \|	rt f o s
sa	sa	sa
HO	Γ ^Ηθ	HO
n-butyl	n-butyl \|	n-butyl
n-butyl	n-butyl \|	n-butyl i
1337	\| 1338 \|	1339

103

7-metyl

7-dimetylamino

7-(4'-fluórfenyl)

7-amino

[ 7-dimetylamino

7-trimetylamóniumjodid

v 8. Polohe

7-dimetylamino

17-dimetylamino

7-trimetylamóniumjodid

7-dimetylamino

8

S

8

S

8

S

8

15-piperonyl |

3-metoxyfenyl

5-piperonyl

Fenyl

13-fluór-4-metoxyfenyl |

1 fenyl ]

fenyl

13-fluór-4-metoxyfenyl |

fenyl

]? Ä

3-fluór-4-metoxyfenyl

O / ‘ £ Z s o Í¹»—( -P ΛΛ δ \ / Ai J ° 7\ o «Ο LL o

A á $ o £ £ o

<*> o ? U £ θ t

8

8 S

§ s?

8 O

8 S

HO

8 S

HO

S

HO

g

8 O

HO

g

1^3 1

n-butyl

I n-butyl

t

n-butyl

| n-butyl |

isobutyl

I n-butyl I

n-butyl

n-butyl 1 i

In-butylJ

n-butyl

etyl

1 n-butyl

letyl

etyl

| n-butyl 1

isobutyl

f

n-butyl

§ m

1341

1342

1343

1344

1345

1346

1347 I

00 Tt m

O\ to

O m

<*>

1352

1353

104

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino
X	X	X	X

L k w	Q _!_ \ n 'λ-¹		m T
(	T	>o	LL θ
	<F
x	x	x	x
x	x	x	x
o	o	o	o

é*	B	ŕ
§
C	e	a	e

1	f	-buty	f
tí	e	e	a
	m	Ό	r*
m	m	m	m
m	ΓΊ	<*»	m
			«Μ

105

106

107

108

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylammo	7-dimetylamino
a	a	a	a	a
	L J3 I	°Λ 4 / \« xr	G á TÍ	t
a	a	a	a	a
s	a S	g	a o	g
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl i
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
1371	1372	1373	1374	1375

109

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylanuno	7-dimetylamino	7-dimetylamino
X	X	X	X	X	X
\HjF 2	CO 9. x o + 2 \ M	CO ^co I o £ o S o	CO £ o £ o +z 4 o	CO £ o £ o + H oj	¹ ÄX
1 í 1 í Λ
<


x	x	x	x	x	x
g	OH	HO	g	g	HO
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
1376	1377	1378	1379	1380	1381

110

111

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino
X	X	X	X	X
X ol ^ε(^εΗΟ^ζΗθ)Ν^χ + L s -1	-Φ w	Λ \=/	1- x	MD
p	p	yT	p	p
	'A		x
x	x	x	x	x
HO	HO	x o	x o	HO
n-butyl i	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
1387	1388	1389	1390	1391

112

113

114

115

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino
X	X	X	X	X
vX 2 X \ / JO T — o f o	— S \ <M t	CO I O f¹ o +z 0 U-_K O ΰ	X CO I o cŇ Q- “U x y	CO z-x í¹ o £ o žl \ « t u- O ₍ O
x	x	X	x	x
HO	HO	HO	HO	HO
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
1407	1408	1409	1410	1411

116

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino
X	X	X	X	X
MD	( ^z=\ o	f=^ / ⁺ \	q	CO CO x o £ o + 2* .i.
x	x	x	x	x
x o	x o	x o	x o	x o
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
1412	1413	1414	1415	1416

117

ο		o			o		O
e		c 0			.S		c
ε					c
							53
£		θ'			u⁴		ŕ
ε		ε			ε		ε
-σ		Ό			Tj>		Ύ
r*		r-*»			r*		r*
E	E	E	E
			I
		I
		o		Λ
		X		o
	_v<>		+ \	x		CO . “ £	(	ΓΛ
	'—z+		\			$	\
	. \		\			— X
	- )		f			O		\
	/	—	/			u. +z		z x
			\			._( I		r—l
	LL \	o				\ //	R
	V_/	\	—(		->	( V—o-o		)
		/				\=/		\-/
		<	>
		7
E	a	E	E
E		E			E		a
O		o			O		o
ž»		I			ŕ		č*
X)		JD			x>
i		C			C		C
f		i			l		i
x>		JO					X)
c		č			c		c
r*·		00			Os		420
T}·					tí-
***		*··					**

118

119

ο	o	o	o	o
c		.s		c		c		.3
E			έ		ε
Λ				3
ž' υ ε		imetyl		Σ ε		&* ε		Σ
				ε
TJ		Ό		TJ		TJ		T3
		r*		r-·		t^·		t4
I	I	x	x	x
	co
	?
	o		x
	£		o
	o		\
	+z		(v fl		X
	(				_Λ o
	)		v_·/ 4z		%< / °		CO 55 X			+ / Λ
	č		/ \ n				CO
	\		,-4-·		\	J.	Q		m .	^-z )
	)		/		/	GQ	+z /			\--/
	\	1	p,		\x		Λ		/“Λ
	z x			/	'Á	/
	H	-W	H?	4-	o	\=	==/
4			v__/		\=/
33	X	x	x	x
5		x		x		x		x
Ο		o		o		o		o
Σ»		Σ*		Σ'		£		Σ’
3		3		3		3		3
X		X		x>		X		X
C		β		3		é		3
Σ'		ŕ		Σ'		Σ·		Σ»
3		3		3		3		3
·?		Jä		J?		X		X»
e		3		e		é		3
VO		r-		00		Os		O
n		(N		CM		<N		co
xt
		**				**

120

121

122

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7- metoxy; 8- metoxy	7-dimetylamino
X	X	X	X	X	X
I x				\

0/0 Q. < >—O		/=Z	2 CO	y-Z	+ Π3 ¹ co
vy		o	o	\«	^z O
+ \		(Z) co		W
-¹ >	, \ V	IJ- )	m /	\

/				\	/
\ U- O	/ \	“\ °	/Λ	U- O K
/ \	) \ y	\ z	\ — /		\—/
	\ - /	\—/	y	\ /

				V
X	x	x	x	x	x
x	x	x	x	x	x
o	o	o	o	o	o

Σ	ŕ	Σ	ŕ	Σ	Σ
□	3	3	g	3	3
Ä	x>	-O	*?	X>	x
e	é	á	e	i	é

Σ	Σ'	Σ>	>	Σ*	Σ·
S	3	3	3	3	3
JD	jO	•O	J?	X3
C	C	C	c	C	Č
CN	m	Tŕ		so	C*
	5	•3·	·<	NT	5
	**				**

123

7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino	7-dimetylamino
X	X	X	X
+ ' eo n O ^z W o 0	OO O-, t	fenyl	ô. H
X	x	X	x
HO	HO	HO	HO
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
n-butyl	n-butyl	n-butyl	n-butyl
1448	1449	1450	1451

124

PEG = polyetylénglykol o relatívnej molekulovej hmotnosti 3400

125

PEG = polyetylénglykol o relatívnej molekulovej hmotnosti 3400

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

C22 Η 28 02 S 356,529	0
Q	Ί S—0
Ph	-/•et
	n-Bu

137

-138V ďalších zlúčeninách vynálezu R^s a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom a uhlíkovým kruhom substituovaným alebo nesubstituovaným arylom, tiofénom, pyridínom, pyrolom, tiazolom, imidazolom, pyrazolom, pyrimidínom, morfolínom, Nakylpyridíniom, N-alkylpiperazíniom, N-alkylmorfolínom alebo furánom, v ktorom substituenty sú vybrané zo skupiny tvorenej halogénom, hydroxylom, trihaloalkylom, alkoxylom, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kvartéma amóniová soľ a alkylénový mostík Ci až C4 obsahujúci kvartému amóniovú soľ ním substituovanú, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylkarbonyloxy a arylkarbonyloxy, (0,0)- dioxyalkylén, -(0(CH2)w)xX, kde x je 2 až 12, w je 2 alebo 3 a X predstavuje halogén alebo kvartému amóniovou soľ, tiofén, pyridín, pyrol, tiazol, imidazol, pyrazol alebo furán. Arylová skupina substituenta R⁵alebo R⁶ je výhodne fenyl, fenylén alebo benzén triyl, môže byť nesubstituovaný, mono-, alebo disubstituovaný. Medzi skupinami, ktoré môžu tvoriť substituenty arylového kruhu R³alebo R⁶, sú fluorid, chlorid, bromid, metoxy, etoxy, izopropoxy, trimetylamónium ( výhodne sjodidovým alebo chloridovým protiontom)metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, formyl, acetyl, propanoyl, (N)-hexyldimetylamónium, hexylentrimetylamónium, tri(oxyetylén)jodid a tetra(oxyetylén)trimetylamónium jodid, každý substituovaný vp-polohe, m-polohe alebo v oboch polohách arylového kruhu. Ďalšie substituenty, ktoré môžu byť prítomné na fenyléne, benzéne, triyle alebo ďalších aromatických kruhoch zahrňujú 3,4-dioxymetylén (5-členný kruh) a 3,4-dioxyetylén (6- členný kruh). Medzi zlúčeninami, ktoré sú alebo môžu byť prezentované ako látky so žiaducimi inhibičnými účinkami transportu žlčových kyselín sú tie, v ktorých R³ alebo R⁶ sú vybrané zo skupiny obsahujúcej fenyl, p-fluorofenyl, m-fluorofenyl, p-hydroxyfenyl m-hydroxyfenyl, p-metoxyfenyl, m-metoxyfenyl, p-N, N-dimetylaminofenyl, m-N,N- dimetylaminofenyl, Γ p-(CH2)₃-N‘-fenyl, Γ m-(CH₂)₃-N‘-fenyl, CH₂)₃-N‘-CH₂CH₂(OCH₂CH₂)2 -O-fenyl, Γ p-(CH₂)₃-N‘-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)₂ -O-fenyl, Γ m-(N,N-dimetylpiperazinium)-(N‘)-CH₂-(OCH₂CH₂)2 -O-fenyl,3-metoxy-4-fluorofenyl, tienyl-2-yl, 5chlorotienyl-2-yl, 3,4-difluorofenyl, , Γ p-(N,N-dimetylpiperazínium)-(N‘)-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-fenyl,3-fluoro-4-metoxyfenyl, 4-pyridínyl, 2-pyridínyl, 3-pyridínyl, N-metyl-4pyridínium, ľ N-metyl-3-pyridínium, 3,4-dioxymetylenfenyl, 3,4-dioxyetylenfenyl a pm et oxy kar bony lfenyl. Výhodné zlúčeniny zahŕňajú 3-etyl-3-butyl a 3-butyl-3-butyl zlúčeniny obsahujúce každý z vyššie uvedených výhodných R³ substituentov v kombinácii sR^xsubstituentmi ukázanými v tabuľke 1. Je zvlášť výhodný, pokiaľ jeden, ale nie dva substituenty z R³ alebo R⁶ je vodík.

Je zvlášť výhodné, pokiaľ R⁴ a R⁶ sú vodíky, R³ a R³ nie sú vodíky a pokiaľ R³ a R³ sú orientované v rovnakom smere vzhľadom na rovinu molekuly napríklad obidva v a alebo β

- 139konfigurácii. Ďalej je výhodné, pokiaľ R² je butyl a R¹ je etyl, potom R³ má rovnakú orientáciu vzhľadom na rovinu molekuly ako R³ a R⁵.

V tabuľke 1A sú ukázané druhy R’/R³, R^s/R⁶ a R^x.

Tabuľka 1A

R¹. R²	R³. R⁴	R⁵	ÍR^x)o
etyl	OH-	Ph-	7-metyl
n-propyl	H-	p-F-Ph-	7-etyl
n-butyl		m-F-Ph-	7-izo-propyl
n-pentyl		p-CHjO-Ph-	7-terc.butyl
n-hexyl			7-OH
izo-propyl		m-CH₃O-Ph-	7-OCH₃
izo-butyl		p-(CH₃)₂N-Ph	7-O(izo-propyl)
izo-pentyl		m-(CH₃)₂N-Ph	7-SCH₃
CH₂C(=O)C2H₅	Γ, p-ÍCHah-K-Ph-	7-SOCH₃
CH₂OC2H₅		Γ, m-(CH₃)₃-N^-Ph-	7-SO₂CH₃
CHjCHÍOHjCiHs	Γ, m-ÍCHajj-lSr-CHaCHz-	7-SCH₂CH₃
CH₂0-(4-pikolín)	(OCH₂CH₂)₂-O-Ph-	7-NH₂
		Γ, m-(CH₃)₃-N⁺-CH₂CH₂-	7-NHOH
		(OCH₂CH₂)₂-O-Ph-	7-NHCH₃
		Γ, p-(N,N-	7-N(CH₃)₂
		dimetylpiperazín)-	7-^(0¼)^
		(N j-CH^OCH^H^-O-	7-NHC(=O)CH₃
		Ph-	7-N(CH₂CH₃)₂
		Γ, m-(N,N-	7-NMeCH₂CO₂H
		dimetylpiperazín)-	7-N(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
		(N )-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-	7-(N)-morfolín
		Ph-	7-(N)-azetidín
		m-F, p-CHjO-Ph-	7-(N)-N-metylazetidínium, ľ
		3,4-dioxy metylén-Ph	7-(N)-pyrolidín
		m- CH₃O-, p-F-Ph-	7-(N)-N-metylpyrolidínium, ľ
		4-pyridín	7-(N)-N-metylmorfolínium, ľ
		N-metyl-4-pyridínium, Γ	7-(N)-N -metylpyperazín
		3-pyridín	7-(N)-N -dimetylpyperazidínium, Γ
		N-metyl-3-pyrídium, Γ	7-NH-CBZ
		2-pyridín	7-NHC(=O)C₅Hn
		p-CH₃O₂C-Ph-	7-NHC(=O)CH₂Br
		tienyl-2-yl	7-NH-C(NH)NH₂
		5-Cl-tienyl-2-yl	7-(2)-tiofén

1403,4-difluór m-F, p-CHj-Ph

8-metyl

8-etyl

8-izopropyl

8-terc.butyl

8-OH

8-OCH3

8-O(izo-propyl)

8-SCH3

8-SOCH3

8-SO2CH3

8-SCH2CH3

8-NH2

8-NHOH

8-NHCH3

8-N(CH₃)₂

8-N*(CH3)3,r

8-NHC(=O)CH₃

8-N(CH₂CH₃)₂

8-NMeCH₂CO2H e-N+OlehCHiCOÄ Γ

8-(N)-morfolín

8-(N)-azetidín

8-(N)-N-metylazetidínium, Γ 8-(N)-pyrolidm 8-(N)-N-metylpyrolidínium, Γ 8-(N)-N-metylmorfolínium, Γ 8-(N)-N -metylpyperazín

8-(N)-N -dimetylpyperazidínium, Γ 8-NH-CBZ 8-NHC(=O)CjHn 8- NHC(=O)CH2Br 8-NH-C(NH)NH₂

8- (2)-tiofén

9- metyl 9-etyl

9-izopropyl

9-terc.butyl

9-OH

9-OCH3

9-O(izo-propyl)

9-SCH3

9-SOCH3

9-SO₂CH₃

9-SCH₂CH₃

9-NH₂

9-NHOH

9-NHCH3

9-N(CH3)2

-1419-N⁺(CH₃)3, ľ

9-NHC(=O)CH₃

9-N(CH₂CHj)₂

9-NMeCH₂CO₂H

9-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, ľ

9-(N)-morfolín

9-(N)-azetidín

9-(N)-N-metylazetidínium, Γ 9-(N)-pyrolidín 9-(N)-N-metylpyrolidínium, Γ 9-(N)-N-metylmorfolínium, Γ 9-(N)-N -metylpyperazín

9-(N)-N -dimetylpyperazidínium, Γ 9-NH-CBZ 9-NHC(=O)C₅Hn 9-NHC(=0)CH₂Br 9-NH-C(NH)NH₂9-(2)-tiofén 7-OCHj, 8-OCH3 7-SCHj, 8-OCH3 7-SCH3, 8-SCH3 6-OCH3,7-OCH3,8-OCH3,

Ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú základnú štruktúru dvomi alebo viacej farmaceutický aktívnymi benzotiepínovými štruktúrami ako je opísané vyššie, kovalentne viazané na základný skelet funkčnými mostíkmi. Také aktívne benzotiepínové štruktúry výhodne obsahujú:

DIV alebo

-142

DIVÁ kde R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, x , q a n sú definované vyššie a R⁵⁵ je buď kovalentná väzba alebo arylén.

Základný skelet môže obsahovať alkán diyl, alken diyl, alkin diyl, polyalkán diyl, alkoxy diyl, polyalkoxy diyl, karbohydrát, aminokyselinu a peptid, polypeptid, kde alkán diyl, alkén diyl, alkin diyl, polyalkán diyl, alkoxy diyl, polyalkoxy diyl, karbohydrát, aminokyselina a peptid, polypeptid môžu mať voliteľne jeden alebo viacej uhlíkov nahradených O, NR⁷, N⁺R⁷R⁹, S, SO, SO2, S^R⁹, PR⁷, P^R⁹, fenylénom, héterocyklom, kvartémym héterocyklom, kvartémym héteroaiylom alebo arylom, kde alkán diyl, alkén diyl, alkin diyl, polyalkán diyl, alkoxy diyl, polyalkoxy diyl, karbohydrát, aminokyselina a peptid, polypeptid sa môžu substituovať jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, héterocyklus, arylalkyl, halogén, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³O R¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, COaR¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)NR¹³R¹⁴, F*R¹³R¹⁴R¹⁵A·, C(OR¹³)OR¹⁴, ST<¹³R¹⁴A' a N+R’r'^^A', kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, héterocyklus sa môžu ďalej substituovať jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej OR⁷, NR⁷R⁹, SR⁷, S(O)R⁷, SOjR⁷, SO3R⁷, COzR⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁹, N+R’r’r’A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, héterocyklus, arylalkyl, kvartémy héterocyklus, kvartémy héteroaryl, P(O)R⁷R⁹, P^Vr’A a P(O)(OR⁷)OR⁹ a kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, héterocyklus môžu mať voliteľné jeden alebo dva atómy uhlíka nahradený O, NR⁷, N+R’r’A, S, SO, SO₂, S^A’, PR⁷, P(O)R⁷, P'R’R’A· alebo fenylénom.

Príklady základných skeletov zahrňujú:

-143-

.²⁶

fcO

kde:

R²⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej C alebo N a R²⁶a R²⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej:

-144-

kde R²⁶, R²⁹, R³⁰ a R³¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkenylalkylaryl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heterocykloalkyl, A je farmaceutický prijateľný anión a k dosahuje hodnoty od 1 do 10.

V zlúčeninách vzorca DIV, R²⁰, R²¹, R²² vo vzorcoch DH a DHIA R²³ vo vzorci DHI sa môžu viazať na akúkoľvek z ich 6-, 7-, 8- alebo 9- polohe k R¹⁹. V zlúčeninách vzorca DIVÁ je výhodné, pokiaľ R⁵⁵ obsahuje fenylénový zvyšok viazaný vo svojej m- alebo ppolohe k R¹⁹.

V inej časti, základný skelet, R¹⁹, ako sa diskutuje tu vo vzorci DII a DHI sa môže násobne substituovať viac než štyrmi naviazanými aktívnymi benzotiepínovými jednotkami, napríklad R²⁰, R²¹, R²² a R²³ ako sa diskutuje skôr, cez násobné funkčné skupiny vnútri základného skeletu. Jednotka základného skeletu, R¹⁹, môže obsahovať samotnú jednotku základného skeletu, ich multimer a multimerné zmesi rôznych základných skeletámych jednotiek tu diskutovaných, samotné alebo v kombinácii. Počet samostatných skeletámych jednotiek sa môže pohybovať v rozsahu asi od 1 do 100, s výhodou asi od 1 do 90, výhodnejšie asi od 1 do 50 a najlepšie od 1 do 25. Počet miest naviazania podobných alebo rôznych naviazaných aktívnych benzotiepínových jednotiek vnútri základnej skeletámej jednotky môže byť v rozmedzí asi od 1 do 100, s výhodou asi od 1 do 90, výhodnejšie asi od 1 do 50 a najlepšie od 1 do 25. Tieto miesta naviazania môžu obsahovať väzby na C, S, O, N alebo P vnútri akejkoľvek štruktúry zahrnutej v definícii R¹⁹.

Výhodnejšie benzotiepínovú jednotku obsahujú R²⁰, R²¹, R²² a alebo R²³ prispôsobené vzhľadom k výhodným štruktúram, akú sú naznačené vyššie pre vzorec I. Uhlík 3 každej

-145benzotiepínovej jednotky môže byť achirálny a substituenty R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R^x sa môžu vybrať z výhodných skupín a kombinácii substituentov vymenovaných vyššie. Základné štruktúry môžu obsahovať napríklad poly(oxyalkylén) alebo oligo(oxyalkylén), zvlášť polyalebo oligo(oxyetylén) alebo poly- alebo oligo(oxypropylén).

Dávkovanie, formulácie a spôsoby podávania

Zlúčeniny inhibujúce transport žlčových kyselín vynálezu sa môžu podávať pri profylaxii alebo liečbe hyperlipidemických chorôb alebo chorobných stavov akýmkoľvek spôsobom, výhodne orálne, tak sa zaistí kontakt týchto zlúčeniu s miestom ich účinku v tele, napríklad v ileu cicavcov, vrátane človeka.

Na profylaxiu alebo liečbu stavov opísaných vyššie sa môžu využiť zlúčeniny vynálezu ako zlúčeniny per se.

Farmaceutický prijateľné soli sú zvlášť vhodné na liečebnú aplikáciu, vďaka ich väčšej rozpustnosti vo vode vzhľadom k zlúčeninám z ktorých vznikli. Také soli musia jasne obsahovať farmaceutický prijateľný anión alebo katión. Vhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu vznikajúce pridaním kyseliny, pokiaľ je to možné, zahrňujú soli anorganických kyselín ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, metafosforečná, dusičná, sulfónová, sírová a organických kyselín ako octová, benzénsulfónová, benzoová, citrónová, etánsulfónová, fumarová, glukónová, glykolová, izotionová, mliečna, laktobiónová, maleínová, jablčná, metánsulfónová, jantárová, toluénsulfónová, vínna a trifluoroctová. Chloridy sú zvlášť výhodné na liečebné účely. Vhodné farmaceutický prijateľné soli bázické môžu zahrňovať amóniové soli, soli alkalických kovov ako sodné a draselné soli, soli kovov alkalických zemín ako horečnaté a vápenné soli.

Anióny podľa vynálezu uvedené ako A* musia byť samozrejme tiež farmaceutický prijateľné a sú tiež vybrané z tých uvedených vyššie.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť spolu s vhodným nosičom vo forme farmaceutickej kompozície. Nosič musí byť samozrejme vhodný v zmysle kompatibility s ďalšími zložkami kompozície a nesmie byť škodlivý pre príjemcu. Nosič môže byť pevný alebo tekutý alebo v oboch formách a je s výhodou formulovaný so zlúčeninou ako jednotková dávková kompozícia napríklad tableta, ktorá obsahuje od 0,05 hmotnostných % do 95 % aktívnej látky. Ďalšie farmaceutický aktívne substancie môžu byť tiež prítomné, vrátane zlúčenín podľa vynálezu. Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu

-146pripraviť akoukoľvek známou farmaceutickou technikou zahrňujúcou v podstate pri miešaní komponent.

Tieto zlúčeniny sa môžu podávať akýmkoľvek bežným spôsobom vhodným na použití, v spojení s farmaceutikami a to nielen ako individuálna terapeutická zlúčenina, ale i ako kombinácia terapeutických zlúčenín.

Množstvo zlúčeniny, ktoré je potrebné na dosiahnutie požadovaného biologického účinku bude samozrejme záležať na množstve faktorov ako je výber špecifickej zlúčeniny, použitie, pre aké je zamýšľaná, spôsob podávania a klinický stav pacienta

Všeobecne, denná dávka môže byť v rozsahu asi od 0,3 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, s výhodou asi od 1 mg do 50 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, výhodnejšie asi od 3 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Táto celková denná dávka sa môže pacientovi podávať v jednej dávke alebo niekoľkokrát vo viacerých menších dávkach. Tieto menšie dávky sa môžu podávať 2 až 6 krát denne. Dávky môžu byť vo forme nepretržitého uvoľňovania účinné k získaniu požadovaných výsledkov.

Jednotkové dávkové formulácie určené na orálnu aplikáciu, ako sú kapsule alebo tablety, môžu obsahovať napríklad asi od 0,1 do 100 mg benzotiepínové zlúčeniny, s výhodou asi od 1 do 75 mg zlúčeniny, výhodnejšie asi od 10 do 50 mg zlúčeniny. V prípade farmaceutický prijateľnej soli, vyššie uvedená hmotnosť sa vzťahuje na hmotnosť benzotiepínového iónu odvodeného zo soli.

Orálne podávanie inhibítorov transportu žlčových kyselín podľa vynálezu môže zahrňovať formulácie, dobre známe v obore, k zaisteniu predĺženia nepretržitého podávania lieku do gastrointestinálneho traktu. Medzi také formulácie patria, ale nie sú vyčerpávajúce, uvoľňovanie z dávkovej formy závislej na pH založenej na zmene pH v tenkom čreve, pomalá erózia tablety alebo kapsule, retencia do žalúdku založená na fyzikálnych vlastnostiach formulácia, bioadhézia dávkovej formy na mukóznu vrstvu intenstinálneho traktu, enzymatické uvoľňovanie aktívneho lieku z dávkovej formy. Nastavajúci efekt predlžuje časový úsek, v ktorom je aktívna zložka lieku dopravená na miesto účinku (ileum)_Lmanipuláciou s dávkovou formou. Črevné poťahované formulácie a črevné poťahované formulácie s riadeným uvoľňovaním spadajú do oblasti vynálezu. Vhodné látky na poťahovanie črevných formulácií sú ftaláty acetátcelulózy, ftaláty polyvinylacetátu, ftaláty hydroxypropylmetylcelulózy a aniónové polyméry metakrylovej kyseliny a metylester metakrylovej kyseliny.

Pokiaľ sa liek podáva intravenózne, dávka môže byť napríklad v rozmedzí od 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti do 1 mg/ kg telesnej hmotnosti, s výhodnou v rozmedzí od 0,25

-147mg/kg telesnej hmotnosti do 0,75 mg/ kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie v rozmedzí od 0,4 mg/kg telesnej hmotnosti do 0,6 mg/ kg telesnej hmotnosti. Táto dávka sa môže pohodlne podávať ako infúzia rýchlosťou od 10 ng/ kg telesnej hmotnosti do 100 ng/ kg telesnej hmotnosti za minútu. Infúzny roztok vhodný na tieto účely môže obsahovať napríklad asi od 0,1 ng do 10 mg, s výhodou asi od 1 ng do 10 mg na mililiter. Dávková jednotka môže obsahovať napríklad asi od 1 mg do 10 g zlúčeniny podľa vynálezu. Ampule pre injekcie môžu obsahovať napríklad asi od 1 mg do 100 mg.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu zahrňujú kompozície vhodné na orálnu, rektálnu, topickú, bukálnu (napríklad sublinguálnu) a parenterálnu (napríklad subkutánnu, intramuskulámu, intradermálnu alebo intravenóznu) aplikáciu, najvhodnejší spôsob podávania záleží na pôvode a vážnosti chorobného stavu, ktorý sa lieči a na konkrétnej zlúčenine, ktorá sa použije. Vo väčšine prípadov je výhodné orálne podávanie.

Farmaceutické kompozície vhodné pre orálne podávanie môžu byť ako diskrétne jednotky ako kapsule, oplátky, pastilky alebo tablety, každá obsahuje určené množstvo minimálne jednej zlúčeniny podľa vynálezu; ako je prášok alebo granule; ako roztoky alebo suspenzie vo vodnom alebo alebo nevodnom rozpúšťadle; alebo ako emulzie oleja vo vode alebo emulzia vody v oleji. Ako je naznačené, tieto kompozície sa môžu vyrobiť akoukoľvek vhodnou farmaceutickou metódou, obsahujúcou krok pridania aktívnej látky alebo látok a nosiča (ten môže tvoriť jedna alebo viac prídavných látok). Všeobecne, kompozície sú pripravené jednotným a esenciálnym prídavkom aktívnej zlúčeniny k tekutému alebo jemne rozomletému pevnému nosiču alebo k obom a potom, pokiaľ je to nutné, vytvarovaním produktu. Napríklad tablety sa môžu pripraviť stlačením alebo lisovaním prášku alebo granúl zlúčeniny, voliteľne s jednou alebo viac prídavnými látkami. Stlačované tablety sa môžu pripraviť stlaČovaním, pomocou vhodného prístroja, zlúčeniny vo volne dávkovateľnej forme ako je prášok alebo granule voliteľne zmiešané so spojivom, mazadlom inertným rozpúšťadlom a alebo povrchovo aktívnymi či dispergujúcimi látkami. Lisované tablety sa môžu pripraviť lisovaním, pomocou vhodného zariadenia, práškové zlúčeniny zvlhčené inertným tekutým rozpúšťadlom.

Farmaceutické kompozície vhodné na bukálne (sublinguálne) podávanie zahrňujú bonbóny obsahujúce zlúčeninu vynálezu v chuťovom základe, obvykle sacharóze a arabskej gume alebo tragantu a pastilky obsahujúce zlúčeninu v inertnej matrici ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma.

Farmaceutické kompozície vhodné na parenterálne podávanie vhodne zahrňujú sterilné vodné prípravky zlúčeniny vynálezu. Tieto prídavky sú výhodne podávané intravenózne, hoci

-148podanie sa môže uskutočniť tiež ako subkutánna, intramuskulárna alebo transdermálna injekcia. Také prípravky sa môžu pohodlne pripraviť zmiešaním zlúčeniny s vodou a prípravou roztoku sterilného a izotonického s krvou. Injektovateľné kompozície vynálezu všeobecne obsahujú od 0,1 do 5 hmôt. % hmôt. zlúčenín tu opísaných.

Farmaceutické kompozície vhodné na rektálne podávanie sa výhodne pripravujú ako čapíky s jednotkou dávky Tie sa môžu pripraviť zmiešaním zlúčeniny vynálezu s jedným alebo viac vhodnými pevnými nosičmi, napríklad kokosové maslo, a tvarovaním vznikajúcej zmesi.

Farmaceutické kompozície vhodné na topickú aplikáciu na kožu sú výhodne vo forme mastí, krémov, mliek, pást, gélov, sprejov, aerosólov alebo olejov. Použité nosiče môžu obsahovať vazelínu, lanolín, polyetylén glykoly, alkoholy a kombinácie dvoch alebo viac týchto látok. Aktívna zlúčenina je všeobecne prítomná v koncentrácii od 0,1 do 15 hmotn. %, napríklad od 0,5 do 2 hmotn.%.

Možná je také transdermálna aplikácia. Farmaceutické kompozície vhodné na transdermálnu aplikáciu môžu prítomné vo forme jednotlivých náplastí prispôsobených na zaistenie tesného kontaktu s pokožkou príjemcu v predĺženom časovom úseku. Tieto náplasti vhodne obsahujú zlúčeninu vynálezu voliteľne pufrovanú v jej vodnom roztoku rozpustenú alebo dispergovanú v lepidle alebo dispergovanú vpolymére. Vhodná koncentrácia aktívnej zlúčeniny je v rozmedzí 1% až 35%, s výhodou v rozmedzí asi 3% až 15%. Ako zvláštna možnosť ostáva elektrotransport zlúčeniny alebo iontoforéza, napríklad opísané v Pharmaceutical Research,_3(6), 319 (1996).

Vo všetkých prípadoch množstvo aktívnej zložky, ktorá sa môže kombinovať s nosičmi za vzniku jednotkovej dávkovej formy na podávanie, bude rôzne v závislosti od liečeného hostiteľa a zvlášť spôsobu aplikácie.

Pevné dávkové formy na orálnu aplikáciu zahrňujú kapsule, tablety, dražé, prášok a granule spomenuté vyššie obsahujú jednu alebo viac zlúčenín vynálezu zmiešanú s minimálne jedným inertným rozpúšťadlom ako je sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto dávkové formy môžu tiež obsahovať, jak je v praxi normálne, prídavné substancie iné než inertné rozpúšťadlá, napríklad lubríkačné činidlá ako je stearát horečnatý. V prípade kapsulí, tabliet a dražé, dávková forma môže tiež obsahovať pufračné činidlá. Tablety a dražé sa môžu naviac pripraviť s enteríckým poťahom.

Tekuté dávkové formy určené na orálnu aplikáciu môžu zahrňovať farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné rozpúšťadlá bežne používané v obore, ako je voda. Tieto kompozície môžu obsahovať tiež adjuvans, ako

- 149 zvlhčujúce činidlá, emulgátory a suspenzné činidla, tiež sladidlá, chuťové a parfumujúce činidlá.

Injektovateľné prípravky, napríklad sterilné injektovateľné vodné alebo olejovité suspenzie, môžu mať formuláciu podľa znalostí v obore s využitím vhodných dispergujúcich alebo prídavných činidiel a suspenzných činidiel. Sterilné injektovateľné preparáty môžu byť sterilné injektovateľné roztoky alebo suspenzie v netoxických a parenterálne prijateľných rozpúšťadlách alebo riedidlách, napríklad roztok v 1,3-butándioIu. Medzi prijateľné rozpúšťadlá a pomocné látky patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Naviac, sterilné, stále oleje sa bežne využívajú ako rozpúšťadlá alebo suspenzné médium. Na tieto účely sa môže využiť akýkoľvek stály nedráždivý olej, vrátane monoalebo diglyceridov. Využitie pri príprave injekcií nachádzajú tiež mastné kyseliny ako kyselina olejová.

Farmaceutický prijateľné nosiče zahrňujú všetky spomenuté látky a im podobné.

V kombinovanej terapii, podávanie inhibítorov transportu žlčových kyselín a HMG CoA reduktázových inhibítorov môže byť postupne v jednotlivých formuláciách alebo sa môžu uskutočniť simultánnym podávaním jednotlivých alebo oddelených formulácií. Podávanie sa môže uskutočňovať orálne, intravenózne, intramuskulárne, alebo subkutánne injekciou. Formulácia môže byť vo forme bolusu alebo vo forme vodného alebo nevodného izotonického sterilného injekčného roztoku alebo suspenzie. Tieto roztoky a suspenzie sa môžu pripraviť zo sterilného prášku alebo granúl obsahujúcich jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov alebo riedidiel alebo spojivo ako je želatína alebo hydroxypropylmetyl celulóza, spoločne s jedným alebo viac lubrikačnými, konzervačnými, povrchovo aktívnymi alebo dispergujúcimi činidlami.

Farmaceutická kompozícia na orálne aplikácie môže byť vo forme napríklad tabliet, kapsúl, suspenzií alebo tekutín. Kapsule, tablety atď., môžu byť pripravené konvenčnými metódami dobre známymi v obore. Farmaceutické kompozície sa výhodne vyrábajú vo forme dávkových jednotiek obsahujúcich špecifické množstvo aktívnej zložky alebo zložiek. Príklady dávkových jednotiek sú tablety alebo kapsule. Tie môžu s výhodou obsahovať jeden alebo viac inhibítorov transportu žlčových kyselín v množstve uvedenom vyššie. V prípade HMG Co-A reduktázových inhibítorov, dávka sa môže pohybovať v rozmedzí od 0,01 mg do 500 mg alebo i inak, záleží na špecifickom inhibítore, ako je v obore známe.

Aktívne zložky sa môžu tiež podávať injekciou, ako kompozície, kde ako vhodný nosič sa použije napríklad chlorid sodný, dextróza alebo voda. Vhodná denná dávka všetkých

-150aktívnych inhibítorov je taká, aby spôsobila rovnakú hladinu v krvnom sére ako pri orálnej aplikácii, ako je opísané skôr.

Aktívne inhibítory sa môžu tiež podávať akoukoľvek duálnou kombináciou aplikačných ciest ako orálne/orálne, orálne/parenterálne alebo parenterálne/parenterálne.

Farmaceutické kompozície na použitie v liečebných metódach vynálezu sa môžu podávať orálne alebo intravenózne. Výhodné je pri kombinovanej terapii orálne podávanie. Dávkovanie na orálne podávanie môže byť v režime jednej dennej dávky alebo jednej dávky za niekoľko dní alebo násobných rozdelených dávok počas jedného dňa. Inhibítory, ktoré sú podstatou kombinovanej terapie sa môžu podávať .simultánne, nielen v kombinovanej dávkovej forme, ale i vo forme jednotlivých dávkových formách myslených hlavne na simultánne orálne podávanie. Inhibítory, ktoré sú podstatou kombinovanej terapie sa môžu podávať tiež nasledovne, s každým inhibítorom podávaným v režime nazvanom používanie v dvoch krokoch. Režim podávania sa môže nazývať snásledovným podávaním, kedy sa inhibítory používajú oddelene ako samostatné aktívne látky. Časový úsek medzi násobnými používacími krokmi môže byť v rozmedzí niekoľkých minút do niekoľkých hodín, v závislosti od vlastností inhibítora ako je potenciál, rozpustnosť, biodostupnosť, plazmatický polčas odbúranie a kinetický profil inhibítora, rovnako ako vek a kondícia pacienta. Ak sa inhibítory kombinovanej terapie podávajú simultánne, hlavne simultánne alebo nasledovne, môžu zahrňovať režimy podávania jedného inhibítora orálnou cestou a druhého inhibítora intravenózne. Pokiaľ sa inhibítory kombinovanej terapie podávajú orálne alebo intravenózne, oddelene alebo spoločne, každý taký inhibítor bude obsiahnutý vo vhodnej farmaceutickej formulácii farmaceutický prijateľných excipientov, rozpúšťadiel alebo iných formulačných komponentov. Príklady vhodných farmaceutický prijateľných formulácií obsahujúcich inhibítory na orálne podávanie sú uvedené vyššie.

Liečebné režimy

Dávkovacie režimy látok a alebo kompozícií podľa vynálezu na prevenciu, uľahčenie alebo zlepšenie chorobných stavov s hyperlipidémiou ako časťou choroby, napríklad ateroskleróza, alebo na ochranu alebo liečbu vysokej hladiny plazmového alebo krvného cholesterolu, sú vybrané s ohľadom na rad faktorov. Tie zahrňujú typ, vek, hmotnosť, pohlavie, diétu a lekársky stav pacienta, stupeň choroby, cestu podávania, farmakologické hľadiská ako je aktivita, účinnosť, farmakokinetika a toxikologický profil zvlášť použité zlúčeniny, či je využitý systém doručenia lieku a či sa zlúčenina podáva ako časť kombinácie

-151liekov. Takže nasadený dávkovací režim sa môže veľmi odchyľovať a preto sa líšiť od výhodných dávkovacích režimov uvedených vyššie.

Počiatočná liečba pacienta s hyperlipidémiou môže začať režimom uvedeným vyššie. Liečba by mala všeobecne trvať ako je nutné počas niekoľkých týždňov až mesiacov alebo rokov pokiaľ sa hyperlipidemický stav kontroluje alebo eliminuje. Pacienti liečení zlúčeninami alebo kompozíciami tu opísanými môžu byť rutinne monitorovaní napríklad určovaním hladín sérového LDL a celkového cholesterolu akoukoľvek metódou známou v obore, na určenie účinnosti kombinovanej terapie. Kontinuálna analýza takých údajov dovoľuje modifikáciu liečebného režimu v priebehu terapie tak, aby sa podávalo účinné množstvo každého typu inhibítora v akomkoľvek čase a aby sa dobre určila dĺžka trvania liečby. V tomto prípade, liečebný režim či dávkovací rozvrh sa môže rozumne modifikovať v priebehu terapie tak, aby sa podávalo minimálne množstvo inhibítorov transportu žlčových kyselín a HMG Co-A reduktázových inhibítorov, ktoré spoločne majú uspokojujúcu účinnosť, a aby toto podávanie trvalo len nevyhnutne nutný čas k úspešnej liečbe hyperlipidemických stavov.

Potenciálna výhoda kombinovanej terapie tu opísanej môže byť redukcia množstva inhibítorov transportu žlčových kyselín, HMG Co-A reduktázových inhibítorov alebo oboch, účinného v liečbe hyperlipidemických stavov ako je ateroskleróza a hypercholesterolémia.

Nasledujúce príklady nie sú obmedzujúce a slúžia na ilustráciu rôznych aspektov vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1:

2-etyl-2-(mesyloxymetyl)hexanal (1)

K vychladenému roztoku (10°C) 12,6 g (0,11 mol) metánsulfónyl chloridu a 10,3 g (0,13 mol) trietylamínu sa po kvapkách pridá 15,8 g 2-etyl-(hydroxymetyl)hexanalu, pripraveného podľa postupu opísaného v Chem. Ber. 98, 728-734 (1965), pritom sa udržuje teplota reakcie pod hranicou 30°C. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín, neutralizuje sa zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánový extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu, čo umožňuje vzniknúť 24,4 g hnedého oleja.

-152Priprava 2:

2-((2-benzoylfenyltio)metyl)-2-etylhexanal (2)

Zmes 31 g (0,144 mol) 2-merkaptobenzofenónu, pripraveného podľa postupu opísaného v WO 93/16055, 24,4 g (0,1 mol) 2-etyl-2-(mesyloxymetyl)-hexanalu (1), 14,8 g (0,146 mol) trietylamínu a 80 ml 2-metoxyetyl éteru sa refluxuje počas 24 hodín. Reakčná zmes sa vleje do 3M HCl a extrahuje 300ml dichlórmetánu. Dichlórmetánová vrstva sa extrahuje 300 ml 10 % NaOH, vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu čím sa odstráni 2-metoxyetyléter. Zvyšok sa prečistí na HPLC (10 % EtOAc-hexán), to umožňuje vzniknúť 20,5 g (58 %) látky 2 vo forme oleja.

Príklad 1.

3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3-dihydrobenzotiepín (3), cis-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3dihydrobenzotiepín-(5H)4-ón (4a) a trans-3-butyl-3-etyl-5-feny 1-2,3-dihydrobenzotiepí n(5H)4-ón (4b)

Zmes 2,6 g (0,04 mol) zinkového prášku, 7,2 g (0,047 mol) TiCb a 80 ml bezvodého etylénglykoldimetyl éteru (DME) se refluxuje počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 5 °C. K reakčnej zmesi se pridá po kvapkách roztok 3,54 g (0,01 mol) látky 2 v 30 ml DME za čas 40 minút. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín a potom se refluxuje počas 2 hodín, pred vliatím do soľanky sa ochladí. Organické látky sa extrahujú do dichlórmetánu. Dichlórmetánový extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prečisti na HPLC (hexán), tak vznikne 1,7 g (43 %) látky 3 vo forme oleja ako prvá frakcia. Druhá frakcia a nezachytáva a tretia frakcia sa ďalej prečistí na HPLC (hexán), tak vznikne 0,07 g (2%) látky 4a v prvnej frakcii a 0,1 g (3 %) látky 4b v neskoršej frakcii

Príklad 2:

cis-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3-dihydrobenzotiepín-(5H)4-ón-l,l-dioxid (5a) a trans-3-butyl-3etyl-5-fenyl-2,3-dihydrobenzotiepín-(5H)4-ón-l,l-dioxid(5b)

K roztoku 1,2 g (3,5 mmol) 50-60 % MCPBA v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 0,59 g (1,75 mmol) zmesi látok 4a a 4b v 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín. K reakčnej zmesi sa ďalej pridá 1,2 g (1,75 mmol) 50-60 % MAPBA a mieša sa dalšie 3 hodiny, potom sa trie 50 ml 10 % NaOH. Nerozpustná tuhá látka sa odfiltruje. Dichlórmetánová vrstva filtrátu sa premyje soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Reziduálny sirup sa purifíkuje pomocou HPLC (5 % EtOAc-hexán)

-153za vzniku (30 %) látky 5a ako oleja v prvej frakcii a 0,17 g (26 %) látky 5b ako oleja v druhej frakcii.

Príklad 3~ (3a, 4a, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (6a), (3a, 4b, 5a) 3-butyl-3-etyI-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (6b), (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (6c) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (6d)

A:· redukcia zlúčeniny 5a a 5b tetrahydroboritanom sodným

K roztoku 0,22 g (0,59 mmol) látky 5b v 10 ml etanolu sa pridá 0,24 g (6,4 mmol) tetrahydroboritanu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín a zakoncentruje se vo vákuu za účelom odstránenia etanolu. Zvyšok sa trie s vodou a extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánový extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu, tak vznikne 0,2 g sirupu. V samostatnom experimente se nechá reagovať 0,45 g látky 5a a 0,44 g tetrahydroboritanu sodného v 10 ml etanolu a postupuje sa ako je opísané vyššie a získame tak 0,5 sirupu, ktorý je identický so sirupom získaným vyššie. Tieto dva materiály sa zmiešajú a purifikujú pomocou HPLC s eluentom 10 % EtOAc-hexán. Prvá frakcia dá 0,18 g (27 %) látky 6a vo forme sirupu. Druhá frakcia dá 0,2 g (30 %) látky 6b tiež vo forme sirupu. Stĺpec sa potom premýva 20 % EtOAc-hexánom a dostaneme 0,077 G (11 %) látky 6c v tretej frakcii ako tuhú látku. Rekryštalizáciou z hexánu získame tuhú látku, bod topenia 179-181°C. Konečne stĺpec premyjeme 30% EtOAc-hexánom a dostaneme 0,08 g (12%) látky 6d vo štvrtej frakcii ako tuhú látku. Rekryštalizáciou z hexánu získame tuhú látku, bod topenia 160-161 °C.

B. Konverzia látky 6a na 6c a 6d pomocou NaOH a PTC

K roztoku 0,29 g (0,78 mmol) látky 6a v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 9 g 40 % NaOH. Reakčná zmes sa mieša počas 0,5 hodín pri izbovej teplote a pridá sa kvapka Aliquat-336 (metyltrioktanoylamónium chlorid) katalyzátoru fázového prenosu (PTC). Zmes sa mieša pol hodiny pri izbovej teplote, potom sa pridá 25 ml ľadových kryštálov a extrahuje sa dichlórmetánom (3x10 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu, tak získame 0,17 g bezfarebného filmu. Komponenty tejto zmesi sú separované s použitím HPLC (eluent EtOAc-hexán), za vzniku 12,8 mg (4%) 2-(2-benzylfenylsulfónylmetyl)-2etylhexenalu v prvej frakcii, 30,9 mg (11 %) látky 6c v druhej frakcii a 90 mg (31 %) látky 6d v tretej frakcii.

-154Oxidácia látky 6a na látku 5b

K roztoku 0,2 g (0,52 mmol) látky 6a v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 0,23 g (1,0 mmol) chlórchrómanu pyridínia. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín, potom sa pridá 0,23 g chlórchromanu pyridínia a mieša sa cez noc. Tmavá reakčná zmes sa vleje do keramickej filtrovacej fŕity obsahujúcej silikagél a eluuje sa dichlórmetánom. Filtrát sa zakoncentruje vo vákuu za vzniku 167 mg (87 %) látky 5b ako bezfarebného oleja.

Príklad 4:

3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3-dihydrobenzotiepín-l ,1-dioxid (7)

K roztoku 5,13 g (15,9 mmol) látky 3 v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 10 g (31,9 mmol) 50-60 % MCPBA (m-chloroperoxybenzoová kyselina), množstvo spôsobujúce slabý reflux a tvorbu bielej tuhej látky. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc v dusíkovej atmosfére a potom sa trie s 25 ml vody a nasledovne s 50 ml 10 % roztoku NaOH. Extrakt dichlórmetánu sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí do sucha za vzniku 4,9 g (87 %) matného viskózneho oleja.

Príklad 5:

(laa, 2b, 8ba) 2-butyl-2-etyl-8b-fenyl-la,2,3,8b-tetrahydro-benzotiepín(4,5-b)oxirén-4,4dioxid (8a) a (laa, 2a, 8ba) 2- butyl-2-etyl-8b-fenyI-la,2,3,8b-tetrahydro-benzotiepín (4,5b)oxirén-4,4-dioxid (8b)

K 1,3 g (4,03 mol) látky 3 v 25 ml chloroformu sa pridá opatrne 5g (14,1 mmol) 50-60 % MCPBA spôsobujúci miernu exotermnú reakciu. Reakčná zmes sa mieša cez noc v dusíkovej atmosfére a potom sa nechá refluxovať počas 3 hodín. Nerozpustná biela suspenzia sa zfiltruje. Filtrát sa extrahuje 10 % uhličitanom draselným (3x50 ml), jednou soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu, tak vznikne 1,37 g ľahko nažltlého oleja. Purifikáciou HPLC získame 0,65 g kryštalickej látky. Táto látka je zmes dvoch izomérov. Trením tohto kryštalického produktu v hexáne získame 141,7 mg (10 %) kryštalického produktu. Tento izomér je charakterizovaný pomocou NMR a hmotnostnej spektrometrie ako (laa, 2b, 8ba) izomér 8a. Hexánový filtrát sa zakoncentruje vo vákuu za vzniku 206 mg bieleho filmu, čo je zmes 30 % 8a a 70 % 8b podľa *H NMR.

-155Priklad 6 cis-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (9a), trans-3-butyl-3-etyl5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (9b) a 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5cyklohexylidín-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid (10)

Zmes 0,15 g (0,4 mmol) 3:7 zmesi látok 8a a 8b sa rozpustí v 15 ml MeOH v 85,2 g (3 oz) Fisher-Porterova nádoba, potom sa pridá 0,1 g 10 % Pd/C katalyzátoru. Táto zmes sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 482,3 kPa počas 5 hodín a zfiltruje sa. Filtrát sa odparí do sucha vo vákuu za vzniku 0,117 g bezfarebného oleja. Tento materiál sa purifikuje pomocou HPLC s eluentom EtOAc-hexán. Prvá frakcia obsahovala 4,2 mg (3 %).látky 9b. Druhá frakcia, 5,0 mg (4 %) bola zmes 50/550 % látok 9a a 9b. Tretia frakcia obsahovala 8,8 mg (6 %) látky 6a. Štvrtá frakcia obsahovala 25,5 mg (18 %) látky 6b. Piata frakcia obsahovala 9,6 mg (7 %) zmesi látok 6b a produktu považovaného za 3-butyl-3-etyl-4,5-dihydroxy-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid na základe hmotnostnej spektrometrie. Šiesta frakcia obsahovala 7,5 mg zmesi látok 6d a jedného z izomérov 10 alebo 10a.

Príklad 7:

V ďalšom experimente sa 3,7 g produktu epoxidácie látky 3 s nadbytkom MCPBA v refluxe chloroformu, hydrogenuje v atmosfére vzduchu v 100 ml metanole za prítomnosti 1 g 10 % Pd/C katalyzátora pri tlaku vodíka 482,3 kPa. Produkt sa purifikoval HPLC za vzniku 0,9 g (25 %) látky 9b, 0,45 g (13 %) látky 9a, 0,27 g (7 %) látky 6a, 0,51 g (14 %) látky 6b, 0,02 g (1 %) látky 6c, 0,06 g (2 %) jedného z izomérov 10 a 10a a 0,03 g (1 %) iného z izomérov 10 a 10b.

Príklad 8:

2-((2-Benzoylfenyltio)metyl)butyraldehyd (11)

K roztoku chladenému v ľadovom kúpeli 9,76 g (0,116 mol) 2-etylakroleínu v 40 ml suchého THF sa pridá 24,6 g (0,116 mol) 2-merkaptobenzofenónu v 40 ml THF a nasledovne 13 g (0,128 mol) trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 3 dni, rozpustí sa v éteri a nasledovne zriedenou HCl, soľankou a IM uhličitanom draselným. Éterová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje HPLC (10 %EtOAc-hexán) za vzniku 2 g (64 %) látky 11 v druhej frakcii. Pokusom o ďalšie prečistenie tohto materiálu kugelrohror destiláciou pri 66,7 Pa (0,5 torr) (160-190°C) vznikla frakcia (12,2 g), ktorá obsahovala východiskový materiál, čo znamená spätnú reakciu v priebehu destilácie. Tento materiál sa rozpustil v éteri (100 ml) a premyl 50 ml IM uhličitanu

-156draselného trikrát za vzniku 6,0 g sirupu, ktorý sa prečistil HPLC (10 % EtOAc-hexán) za vzniku 5,6 g čistej látky 11.

Príklad 9:

-etyl-5-fenyl-2,3 -dihydrobenzotiepí n (12)

K zmesi 2,61 g (0,04 mol) zinkového prášku a 60 ml DME sa pridá 7,5 g (0,048 mol) TiCb. Reakčná zmes sa refluxuje počas 2 hodín. Pridá sa roztok 2,98 g (0,01 mol) látky 11 sa po kvapkách počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa refluxuje počas 18 hodín, ochladí a vleje do vody. Organické látky sa extrahujú éterom. Eterová vrstva sa premyje soľankou a filtruje cez celit. Filtrát sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje. Zvyškový olej (2,5 g) sa prečistí HPLC za vzniku 2,06 g (77 %) látky 12 vo forme oleja v druhej frakcii.

Príklad 10:

(laa, 2a, 8ba) 2-etyl-8b-fenyl-la,2,3,8b-tetrahydrobenzotiepín(4,5-b)oxirén-4,4-dioxid (13)

K roztoku 1,5 g (5,64 mmol) látky 12 v 25 ml chloroformu sa pridá 6,8 g (19,4 mmol) 50-60 % MCPB čo je exotermný proces, pri ktorom vzniká biela tuhá látka. Zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, rozpustí sa v 100 ml dichlórmetánu a premyje v poradí 10 % uhličitanom draselným (4 x 50 ml), vodou (dvakrát 25 ml) a soľankou. Organická vrstva sa potom vysuší nad síranom horečnatým a odparí do sucha za vzniku 1,47 g bielej tuhej látky. ^!H NMR ukazuje, že je prítomný len jeden izomér. Táto tuhá látka sa rozsuspenduje v 200 ml teplého etanolu a sfiltruje za vzniku 0,82 g (46 %) látky 13 vo forme bielej tuhej látky, bod topenia 185-186,5 °C.

Príklad 11:

(3a, 4b, 5a) 3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (14a), (3a, 4b, 5b) 3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (14b) a cis-3-etyl-5fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid (15)

Zmes 0,5 g (1,6 mol) látky 13, 50 ml kyseliny octovej a 0,5 g 10 % Pd/C katalyzátora sa hydrogenuje pri tlaku 482,3 kPa počas 4 hodiny. Hrubá reakčná suspenzia sa prefíltruje a filtrát sa mieša se 150 ml nasýteného roztoku NaHCO3, pridá sa 89 g práškového NaHCCb za účelom neutralizácie zvyšku kyseliny octovej. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4x25 ml), potom sa organická vrstva vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu za vzniku 0,44 g (87 %) objemnej bielej zrazeniny, ktorá sa prečistí HPLC (EtOAc-hexán) za vzniku 26,8 mg (6 %) látky 15 v prvej frakcii, 272 mg (54 %) látky 14a vo forme tuhej látky s

- 157 teplotou topenia 142-143,5 °C v druhej frakcii a 35 mg (7 %) nečistej látky 14b v tretej frakcii.

Príklad 12:

2-etyl-2-((hydroxymetylfenyl)tiometyl)hexenal (16)

Zmes 5,0 g (0,036 mol) 2-merkaptobenzylalkoholu, 6,4 g (0,032 mol) látky 1, 3,6 g (0,036 mol) trietylamínu a 25 ml 2-metoxyetyléteru sa refluxuje počas 7 hodín. Pridá sa 1,1 g merkaptobenzylalkoholu a 0,72 g trietylamínu a zmes refluxuje ďalších 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a vleje do 6M HCl a extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánový extrakt sa dvakrát premyje 10 % NaOH, vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu za vzniku 9,6 g látky. Purífikáciou HPLC (20 % EtOAc-hexán) vznikne 3,7 g (41 %) látky 16 vo forme oleja.

Príklad 13:

2- etyl-2-((2-fonnylfenyl)tiometyl)hexenal (17)

Zmes 3,7 g látky 16, 5,6 g (0,026 mol) chlorochrómanu pyridínia, 2 g Celitu a 30 ml dichlórmetánu sa mieša počas 18 hodín a filtruje cez stĺpec silikagélu. Silikagél sa eluuje dichlórmetánom. Eluované frakcie dichlórmetánu sa prečistia HPLC (20 % EtOAc-hexán) za vzniku 2,4 g (66 %) látky vo forme oleja.

Príklad 14:

3- butyl-3-etyl-2,3-dihydrobenzotiepín (18)

Zmes 2,6 g (0,04 mol) zinkového prášku, 7,2 g (0,047 mol) TiCb a 50 ml DME sa refluxuje počas 2 hodín a ochladí sa na izbovú teplotu. K tejto zmesi sa pridá 2,4 g (8,6 mmol) látky 17 v 20 ml DME počas 10 minút. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín a refluxuje 1 hodinu, potom sa nechá štát pri izbovej teplote cez víkend. Reakčná zmes sa vleje do zriedenej HCl a mieša sa s dichlórmetánom. Zmes dichlórmetánvoda sa filtruje cez celit. Vrstva dichlórmetánu sa premyje soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu za vzniku 3,0 g zvyšku. HPLC purífikáciou obdržíme 0,41 g (20 %) látky 18 vo forme oleja v prvej frakcii.

- 158Príklad 15~ (laa, 2a, 8ba) 2-butyl-2-etyl-la,2,3,8b-tetrahydrobenzotiepín(4,5-b)oxiren-4,4-dioxid (19a) a (laa, 2b, 8ba) 2-butyl-2-etyl-8b-fenyl-la,2,3,8b-tetrahydrobenzotiepín(4,5-b)oxirén-4,4dioxid (19b)

K roztoku 0,4 g (1,6 mmol) látky 18 ve 30 ml dichlórmetánu sa pridá 2,2 g (3,2 mmol) 50-60 % MCPBA. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodiny a zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 30 ml chloroformu a refluxuje počas 18 hodín v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa mieša so 100 ml 10 % NaOH a 5 g siŕičitanu sodného. Vrstva dichlórmetánu sa premyje soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prečistí na HPLC (10 % EtOAc-hexán) za vzniku 0,12 g sirupu v prvej frakcii. Rekryštalizáciou z hexánu získame 0,08 g (17 %) látky 19a s teplotou topenia 89,5-105,5 °C. Materský roztok z prvej frakcie sa zmieša s druhou frakciou a ďalej sa purifíkuje HPLC za vzniku ďalšej látky 19a v prvej frakcii a 60 mg látky 19b v druhej frakcii. Kryštalizáciou z hexánu získame 56 mg bielej tuhej látky.

Príklad 16:

-butyl-3-etyl-4,5-dihydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid (20)

Tento produkt sa izoluje súčasne s látkou 6b po hydrogenácii zmesi 8a a 8b.

Príklad 17:

3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyltio-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid(21)

Zmes 25 mg (0,085 mmol) látky 19b, 0,27 g (2,7 mmol) tiofenolu, 0,37 g (2,7 mmol) uhličitanu draselného a 4 ml DMF sa mieša pri izbovej teplote v dusíkovej atmosfére počas 19 hodín. Reakčná zmes sa vleje do vody a extrahuje dichlórmetánom. Vrstva dichlórmetánu sa premýva v poradí 10 % NaOH a soľanka, vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu za vzniku 0,19 g polotuhej látky, ktorá obsahuje čiastočné množstvo difenyldisulfidu. Tento materiál se prečisťuje HPLC (5 % EtAOc-hexán), odstráni sa tak difenyldisulfid, ktorý je obsiahnutý v prvej frakcii. Stĺpec sa potom eluuje 20 % EtOAchexánom za vzniku 17 mg látky v prvej frakcii, 4 mg látky v druhej frakcii a 11 mg látky v tretej frakcii, čo sú tri rôzne izoméry látky 21, 21a, 21b a 21c, identifikované *h NMR a hmotnostnou spektrometriou.

Príklad 18;

Alternatívna syntéza látky 6c a 6d

-159A. Príprava od 2-((2-benzoylfenyltio)metyl-2-etylhexanal (2) krok 1. 2-((2-benzoylfenylsulfónyl)metyl-2-etylhexanal (44)

K roztoku 9,0 g (0,025 mol) látky 2 ve 100 ml dichlórmetánu sa po častiach pridá 14,6 g (0,025 mol) 50-60 % MCPBA. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 64 hodín, potom sa mieša s 200 ml IM uhličitanu draselného a filtruje sa cez celit. Vrstva dichlórmetánu sa dvakrát premyje 300 ml IM uhličitanu draselného, raz 10 % NaOH a raz soľankou.. Nerozpustný zvyšok, ktorý vznikol v priebehu premývania sa odstráni filtráciou cez celit. Roztok dichlórmetánu sa vysuší a zakoncentruje vo vákuu za vzniku 9,2 g (95 %) polotuhej látky. Časť (2,6 g) tejto tuhej látky sa purifíkovala HPLC (10 % etylacetát-hexán) za vzniku 1,9 g kryštálov s teplotou topenia 135-136 °C.

krok 2. 2-((2-benzylfenylsulfónyl)metyl-2-etylhexanal (45)

Roztok 50 g (0,13 mol) neprečistenej látky 44 v 250 ml dichlórmetánu sa rozdelí do dvoch častí a umiestni do dvoch Fisher-Porterových nádob. Do každej nádobky sa pridá 125 ml metanolu a 5 g 10 % Pd/C. Nádobky sú natlakované vodíkom na 482,3 kPa a reakčná zmes sa mieša 7 hodín pred ďalším prídavkom 5g 10 % Pd/C. Reakčná zmes sa ďalej hydrogenuje pri tlaku 482,3 kPa počas 7 hodín. Tento postup sa opakuje ešte raz, ale len s prídavkom 1 g Pd/C do reakčnej zmesi. Spojené reakčné zmesi sa filtrujú a zakoncentrujú vo vákuu za vzniku 46,8 g látky 45 vo forme hnedého oleja.

Krok 3. (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotíepín-l,ldioxid (6c) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,ldioxid (6d)

K roztoku 27,3 g (73,4 mmol) látky 45 v 300 ml bezvodého THF vychladeného na teplotu 2 °C ľadového kúpeľa sa pridá 9,7 g (73,4 mmol) 95 % t-butoxidu draselného. Reakčná zmes sa mieša počas 20 minút, zneutralizuje sa 300 ml 10 % HCl a extrahuje dichlórmetánom. Vrstva dichlórmetánu sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu za vzniku 24,7 g žltého oleja. Prečistením HPLC (etylacetát-hexán) vznikne 9,4 g látky 45 v prvej frakcii, 5,5 g (20 %) látky 6c v druhej frakcii a 6,5 g (24 %) látky 6d v tretej frakcii.

A. Príprava od 2-hydroxydifenylmetánu

Krok 1. 2-merkaptodifenylmetán (46)

- 160Do 500 ml banky pridáme 16 g (0,33 mol) olejovej disperzie 60 % hydridu sodného. Hydrid sodný dvakrát premyjeme 50 ml hexánu. Do reakčnej banky pridáme 100 ml DMF, roztok 55,2 g (0,3 mol) 2-hydroxydifenylmetánu v 200 ml DMF počas jednej hodiny, pritom teplota sa udržuje pod teplotou 30 °C pomocou ľadového kúpeľa. Po pridaní celého množstva reagencie necháme zmes miešať pri izbovej teplote počas 30 minút, potom sa vychladí v ľadovom kúpeli. K reakčnej zmesi sa pridá 49,4 g (0,4 mol) dimetyltiokarbamoylchloridu naraz. Ľadový kúpeľ odstránime a reakčná zmes se mieša pri teplote laboratória počas 18 hodín, potom sa vleje do 300 ml vody. Organické látky sa extrahujú do 500 ml toluénu. Toluénová vrstva sa premýva postupne 10 % NaOH a soľankou, zakoncentruje vo vákuu za vzniku 78,6 g žltého oleja, čo je 95 % čistý dimetyl-(O-2-benzylfenyltiokarbamát). Tento olej sa zahreje na teplotu 280-300 °C v rúrkovej nádobe pod miestnym vákuom počas 30 minút. Zvyšok sa destiluje vguličkovej rúrkovej nádobe pri tlaku 0,133 kPa (1 torr) (180-280 °C). Destilát (56,3 g) kryštalizujeme z metanolu za vzniku 37,3 g (46 %) pozmeneného produktu dimetyl-(S-2-benzylfenyltiokarbamát) vo forme žltej tuhej látky. Zmes 57 g (0,21 mol) tejto žltej tuhej látky, 30 g hydroxidu draselného a 150 ml metanolu sa mieša cez noc a potom sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok se rozpustí v 200 ml vody a extrahuje sa éterom. Vodná vrstva sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Olejová suspenzia sa extrahuje do éteru. Éterový extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z hexánu za vzniku 37,1 g (88%) 2-merkaptodifenylmetánu vo forme žltej tuhej látky.

Krok 2. 2-((2-benzylfenyltio)metyl)-2-etylhexanal (47)

Zmes 60 g (0,3 mol) žltej tuhej látky z kroku 1, 70 g (0,3 mol) látky 1 z preparácie 1, 32,4 g (0,32 mol) tríetylamínu, 120 ml 2-metoxyetyIéteru sa refluxuje počas 6 hodín a zakoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa tne s 500 ml vody a 30 ml koncentrovanej HC1. Organické látky sa extrahujú do éteru. Éterická vrstva sa premyje postupne soľankou, 10 % NaOH a soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje se vo vákuu. Zvyšok (98,3 g) sa prečistí na HPLC (etylacetát-hexán) za vzniku látky 47 vo forme žltého sirupu.

Krok 3. 2-((2-benzylfenylsulfónyl)metyl)-2-etylhexanal (45)

K roztoku 72,8 g (0,21 mol) žltého sirupu z kroku 2 v 1 litri vychladeného dichlórmetánu na 10 °C sa pridá 132 g 50-60 % MCPBA počas 40 minút. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín. Pridá sa ďaľších 13 g 50-60 % MCPBA a znovu sa nechá miešať 2 hodiny, potom sa sfiltruje cez Celit. Roztok dichlórmetánu sa premyje dvakrát litrom IM

-161 uhličitanu draselného a raz litrom soľanky. Vrstva dichlórmetánu sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje sa vo vákuu za vzniku 76 g látky 45 vo forme sirupu.

Krok 4. (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,ldioxid (6c) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,ldioxid (6d)

Reakciou látky 45 s t-butoxidom draselným podľa postupu A opísanom v kroku 3 získame po prečistení HPLC čistú látku 6c a 6d

Príklad 19:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-8-metoxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,ldioxid (25) a (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-8-metoxy-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (26)

Krok 1. Príprava 2-((2-benzoyl-4-metoxyfenyltio)metyl)-2-etylhexanal (22)

2-hydroxy-4-metoxybenzofenón sa konvertuje na dimetyl-(O-2-benzoylfenyl tiokarbamát) metódou vyššie opísanou v Príklade 18. Produkt sa môže izolovať rekryštalizáciou z etanolu. Pri využití tohto zlepšeného izolačného postupu nie je potrebné využiť chromatografíu. Teplotná konverzia sa uskutočňuje reakciou tiokarbamátu (5 g) v difenyléteri pri 260 °C, ako je opísané vyššie. Zlepšený izolačný postup, ktorý umožňuje vypustenie chromatografického kroku je opísaný nižšie.

Hrubý produkt pyrolýzy sa zahrieva na teplotu 65 °C v 100 ml metanolu a 100 ml THF v prítomnosti 3,5 g KOH počas 4 hodín. Po odstránení THF a metanolu rotačnou vákuovou odparkou sa roztok extrahuje 5 % NaOH a éterom. Bázická vrstva sa okyslí a extrahuje éterom za vzniku 2,9 g hrubého tiofenolového produktu. Tento produkt sa ďalej purifikuje titráciou požadovaného merkaptánu na báze slabým KOH. Po acidifíkácii a extrakcii éterom získame čistý 2-merkapto-4-metoxybenzofenón (2,3 g).

2-merkapto-4-metoxybenzofenón sa môže ľahko konvertovať na 2-((2-benzoyl-4metoxyfenyltio)metyl)-2-etylhexanal (22) reakciou s 2-etyl-2-(mesyloxymetyl)hexanalom (1), ako je opísané vyššie.

Krok 2.2-((2 -benzoyl-5-metoxyfenylsulfónyl)metyl)-2-etylhexanal (23)

Látka 22 sa ľahko oxiduje na 2-((2-benzoyl-5-metoxyfenylsulfónyl)metyl)-2etylhexanal (23) ako je opísané v príklade 18.

- 162Krok 3.2-((2-benzyl-5-metoxyfenylsulfónyl)metyl)-2-etylhexanal (24)

Sulfón 23 sa redukuje na 2-((2-benzyl-5-metoxyfenyIsulfónyl)metyl)-2-etylhexanaI (24) ako je opísané v Príklade 18.

Krok 4. (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-8-metoxy-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (25) a (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-8-metoxy-5fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid (26)

Trojhrdlová nádoba vybavená lievikom na prídavok prášku, termostatovaná s dusíkovým prebublávaním sa naplní 19,8 g (0,05 mol) sulfónu 24 ve 100 ml suchého THF. Reakčná zmes sa ochladí na internú teplotu -1,6 °C kúpeľom ľad/soľ. Pomaly sa pridá 5,61 g (0,05 mol) t-butoxidu draselného lievikom na pridanie prášku. Vznikne ľahko žltý roztok, ktorý sa udržuje pri teplote -1,6 °C. Po 30 minutách sa pridá 400 ml chladeného éteru a tento roztok sa extrahuje chladenou 10 % HCI. Kyslá vrstva sa potom extrahuje 300 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa spoja a vysušia nad síranom horečnatým a po filtrácii sa odparia do sucha za vzniku 19,9 g produktu. NMR a glpc ukazujú 96 % konverziu na zmes 50/50 látky 25 a 26. Jediná iná zlúčenina sa pozoroval východiskový sulfón 24 ako 4 %.

Produkt sa potom rozpustí v 250 ml 90/10 hexán/etylacetát zahrievaním na 50 °C. Roztok sa ponechá pri izbovej teplote ochladiť a týmto spôsobom môžeme izolovať čistú látku 26. Kryštalizácia sa môže urýchliť pridaním materského kryštálu látky 26. Po dvoch kryštalizáciách sa materský roztok, ktorý teraz obsahuje 85,4 % látky 25 so suchou hmotnosťou 8,7 g. Tento materiál sa rozpusti v 100 ml 90/10 hexán/etylacetát a 10 ml čistého etylacetátu pri 40°C. Čistá látka 25 sa môže izolovať naočkovaním tohto roztoku materským kryštálom látky 25 a ponechaním cez noc pri teplote 0 °C.

Príklad 20:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4,8-dihydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (27)

V 25 ml banke s guľatým dnom sa počas miešania ochladí roztok 1 g látky 26 (2,5 mmol) a 10 ml dichlórmetánu na teplotu -78 °C. Počas miešania sa ďalej pridá 0,7 ml bromidu boritého (7,5 mmol). Reakcia sa nechá pomaly ohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 6 hodín. Reakcia sa potom rozriedi 50 ml dichlórmetánu a premyje sa dvakrát nasýteným roztokom NaCl a potom vodou. Organická vrstva sa vysuší nad síranom

-163horečnatým. Produkt (0,88 g) látka 27 sa charakterizoval pomocou NMR a hmotnostnou spektrometriou.

Príklad 21:

Všeobecná alkylácia fenolu 27

Banka 25 ml sa naplní 0,15 g látky 27 ( 0,38 mmol), 5 ml bezvodého DMF, 54 mg uhličitanu draselného (0,38 mmol) a 140 mg etyl jodidu ( 0,9 mmol). Reakcia sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa rozriedi 50 ml etyléteru a premyje sa vodou (25 ml), potom 5 % NaOH (20 ml) a nasýteným roztokom NaCl. Po odstránení rozpúšťadla získame etoxylovaný produkt, látku 28 s vysokým výťažkom. Produkt je charakterizovaný NMR a hmotnostnou spektrometriou. Rovnaký produkt sa využil na prípravu produktov uvedených v tabuľke 1 z odpovedajúcich jodidov a bromidov. Na vyššiu teplotu varu alkyl jodidov a bromidov sa využil len jeden ekvivalent alkyl halogenidov.

RO

Tabuľka 1 Zlúčenina č.

R

H

Me

Et hexyl

Ac (CH₂)6-N-ftalimid

-164Priklad 22:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-hydroxyamino-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín1,1-dioxid (37) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-hydroxyamino-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid (3 8)

Krok 1. Príprava 2-chloro-5-nitrodifenylmetánu (32)

Postup upravený z článku: Synthesis- Stuttgart9 770-772 (1986) Olah G. et. al

Trojhrdlová nádobka naplnená 45 g (0,172 mol) 2-chloro-5-nitrobenzofenónu v 345 ml dichlórmetánu sa v dusíkovej atmosfére ochladí v ľadovom kúpeli. Pomaly sa pridá cez prídavný lievik 150 g (0,172 mol) trifluórmetánsulfónovej kyseliny v 345 ml dichlórmetánu. Potom sa k zmrazenému roztoku po kvapkách pridá 30 g trietylsilanu (0,172 mol) v 345 ml dichlórmetánu. Obidva prídavné kroky (trifluórmetánsulfónovej kyseliny a trietylsilanu) sa opakujú. Po pridaní kompletného množstva sa reakčná zmes pomaly ohrieva na laboratórnu teplotu a mieša sa 12 hodín v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa potom vleje do 1600 ml vymrazeného miešaného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Pozorujeme vyvíjanie plynu. Vleje sa do 41 deliaceho lievika a oddelia sa vrstvy. Vrstvy dichlórmetánu sa oddelia a spoja s dvomi 500 ml extraktmi vodnej fázy. Roztok dichlórmetánu sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje z hexánu za vzniku 39 g produktu. Štruktúra 32 sa potvrdila hmotnostnou spektrometriou a uhlíkovým NMR.

Krok 2. Príprava 2-((2-benzyl-4-nitrofenyltio)metyl)-2-etylhexanalu (33)

Skôr získaný 2-chloro-5-nitrodifenylmetán, látka 32 (40 g, 0,156 mol) sa dá do dvojlitrovej dvojhrdlovej nádobky s vodným chladičom. Ďalej sa pridá 150 ml DMSO a 7,18 g (0,156 mol) sulfidu lítneho a roztok sa nechá miešať pri 75 °C počas 12 hodín. Reakcia sa ochladí na izbovú teplotu a potom sa pridá 51,7 g mesylátu IV v 90 ml DMSO. Reakčná zmes sa v dusíkovej atmosfére zahrieva na teplotu 80 °C. Po 12 hodinách sa skontroľuje stav reakcie pomocou tenkovrstevnej chromatografíe a pokiaľ to je nutné pridá sa ďaľší mesylát. V reakcii sa pokračuje, dokiaľ nie je úplná. Potom sa reakčná zmes pomaly vleje do 1900 ml 5 % roztoku kyseliny octovej za miešania, extrahuje sa 4 x 700 ml éteru a vysuší nad síranom horečnatým. Po odstránení éteru získame 82,7 g produktu. Tento materiál sa môže ďalej purifikovať s využitím silikagelovej chromatografíe pomocou 95 % hexánu a 5 % etylacetátu. Pokiaľ sa použil čistý mesylát v tomto kroku, nie je potrebná ďaľšia purifikácia. Štruktúra 33 sa potvrdila hmotnostnou spektrometriou a NMR.

-165Krok 3 Oxidácia nitro produktu 33 na sulfón 2-((2-benzyl-4-nitrofenylsulfónyl)metyl)-2etylhexanal (34)

Postup použitý na oxidáciu sulfídu 33 na sulfón 34 bol opísaný vyššie.

Krok 4 Redukcia látky 34 na 2-((2-benzyl-4-hydroxyaminofenylsulfónyl)metyl)-2etylhexanal (35) g látky 34 sa rozpustí v 230 ml etanolu a umiestni sa do banky 500 ml s guľatým dnom v dusíkovej atmosfére. Pridá sa 1,5 g 10 hmotn.% Pd/C a roztok sa prebublává vodíkom pri izbovej teplote, dokiaľ nie je spotrebovaný substrát 34. Reakcia sa môže ľahko monitorovať tenkovrstevnou chromatografiou na silikagéli s využitím 80/20 hexán/EtOAc. Produkt 35 sa izoluje po odfiltrovaní Pd/C a vyzrážaní z EtOH ako rozpúšťadla. Štruktúra 35 sa potvrdila hmotnostnou spektrometriou a NMR.

Krok 5. Príprava 2-((2-benzyl-4-N,O-di-(t-butoxy-karbonyl)hydroxyaminofenylsulfónyl)metyl)-2-etylhexanal (36)

13,35 g látky 35 (0,0344 mol) v 40 ml suchého THF sa mieša v 250 ml banke s guľatým dnom. Pridá sa 7,52 g ( 0,0344 mol) di-t-butyldikarbonátu v 7 ml THF. Cez noc sa zahrieva na teplotu 60 °C. Vyzráža sa z THF a znovu rozpustí v dichlórmetáne. Extrahuje sa 1 % HCI a potom 5 % hydrogenuhličitanom sodným.

Produkt sa ďaľej purifikuje stĺpcovou chromatografiou s využitím 90/10 hexán/etyl acetátu a 70/30 hexán/etyl acetátu. Produkt 36 (4,12 g), ktorý sa získal sa podľa protónového NMR spektra ukázal byť hlavne di-(t-butoxykarbonyl) derivát.

Krok 6. (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-hydroxyamino-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (37) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7hydroxyamino-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepí n-1,1 -dioxid (3 8)

Banka 250 ml s guľatým dnom sa naplní 4 g látky 36 ( 6,8 mmol) a 100 ml bezvodého THF a vychladí se na teplotu -78 °C v dusíkovej atmosfére. Pomaly sa pridá 2,29 g tbutoxidu draselného (20,4 mmol) za miešania a udržovania teploty na -78 °C. Po jednej hodine pri -78 °C je pridávanie bázy dokončené a teplota sa zvýši na -10 °C pomocou kúpeľa ľadu a soli. Po 3 hodinách pri -10 °C ostávajú v reakcii len stopy látky 36, ako ukazuje

- 166tenkovrstevná chromatografia. Potom sa pri teplote -10 °C pridá 35 ml deionizovanej vody a 5 minúut sa mieša. Odstráni sa väčšina THF, pridá sa do deliaceho lievika a extrahuje sa éterom dokiaľ sa všetka organická látka nevyextrahovala z vodnej fázy. Spojené éterové frakcie sa premyjú nasýteným roztokom NaCl a potom vysušia nad síranom sodným. Podľa tenkovrstevnej chromatografie a NMR, jediným produktom sú dva BOC chránené izoméry látok 37 a 38. Izoméry sú oddelené silikagélovou chromatografiou s využitím 85 % hexánu a 15 % etylacetátu; BOC-37 (0,71g a BOC-38 (0,78 g).

Ďaľej sa chrániace BOC skupiny odstránia reakciou 0,87 g BOC-38 (l,78mmol) s 8,7 ml 4 M HC1 (34,8 mmol) v dioxáne počas 30 minút. Potom sa pridá 4,74 g acetátu sodného (34,8 mmol) k reakčnej zmesi a 16,5 ml éteru a mieša sa dokiaľ sa roztok nevyjasní. Po prevedení do deliaceho lievika sa oddelí éterová a vodná fáza, éterová faza sa potom vysuší nad síranom sodným. Po odstránení éteru, vznikne 0,665 g látky 38. Izomér 37 sa môže získať podobným postupom.

Príklad 23, (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-7-(n-hexylamino)-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (40) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-7-(n-hexylamino)-4-hydroxy-5-fenyl2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid (41)

Krok 1. Príprava 2-((2-benzyl-4-(n-hexylamino)fenylsulfónyl)metyl)-2-etylhexanal (39)

Do Fisher-Porterovej banky navážime 0,5 g látky 34 (1,2 mmol) a rozpustime v 3,8 ml etanolu pod dusíkovou atmosférou. Potom sa pridá 0,1 g Pd/C a 3,8 ml hexanalu. Banka sa zapchá a natlakuje vodíkom na 344,5 kPa. Mieša sa 48 hodín. Po odfiltrovaní katalyzátora a odstránení rozpúšťadla na rotačnej vákuovej odparke získame látku 39, ktorú ďaľej purifíkujeme kolónovou chromatografií (0,16g) s využitím 90/10 hexán/etylacetát postupne vzrastajúci na 70/30 hexán/etylacetát. Produkt sa charakterizoval NMR ahmotnostnou spektrometriou.

Krok 2. (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-7-(n-hexylamino)-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (40) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-7-(n-hexylamino)-4-hydroxy-5feny 1-2,3,4,5 -tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid (41)

Dvojhrdlová banka 25 ml s guľatým dnom, magnetickým miešadlom sa naplní 0,158 g látky 39 (0,335 mmol) a 5 ml bezvodého THF v atmosfére vodíka. Ochladí sa na -10 °C kúpeľom ľad/soľ. Pomaly sa pridá 0,113 g t-butoxidu draselného (0,335 mmol). Po 15 minutách pri -10 °C je podľa TLC všetok východiskový materiál zreagovaný a pozorujú sa

-167len dva izoméry látky 40 a 41. Potom sa pridá 5 ml vymrazenej 10 %, HCl a mieša sa pri -10 °C počas 5 minút. Reakčná zmes sa preleje do deliaceho lievika a extrahuje sa éterom Vysuší se nad síranom sodným. Protónové NMR spektrum vysušeného produktu (0,143 g) ukazuje prítomnosť len dvoch izomérov 40 a 41. Tieto dva izoméry sú oddelené stĺpcovou silikagélovou chromatografiou s využitím 90/10 hexán/etylacetát postupne vzrastajúci na 70/30 hexán/etylacetát. 40 (53,2 mg), 41 (58,9 mg).

Príklad 24Kvarterizácia amínových substrátov 40 a 41

Amínové produkty ako látky 40 a 41 sa môžu ľahko alkylovať za vzniku kvartémych soli Napríklad látka 40 v DMF s 5 ekvivalentmi metyljodidu v prítomnosti 2,6-dimetyl lutidínu dáva vzniknúť dimetylhexylamino kvartémej soli.

Príklad 25:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-(4-jodofenyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,ldioxid (42)

Do dvojhrdlovej 25 ml banka s guľatým dnom dáme 0,5 g (1,3 mmol) látky 6d, 0,67 g triftalátu ortuťnatého a rozpustíme v 20 ml suchého dichlórmetánu za miešania. Pridáme 0,34 g jódu a roztok miešame pri izbovej teplote počas 30 hodín. Reakcia sa rozriedi 50 ml dichlórmetánu a premyje sa 10 ml 1 M tiosíranu sodného, 10 ml nasýteného roztoku KI a vysuší sa síranom sodným. Pozri Tetrahedrón, Vol.50, č.17, str. 5139-5146 (1994) Bachki, F. Et al. Hmotnostné spektrum ukazuje zmes látky 6d mono jodidu 42 a dijodidového aduktu. Zmes sa môže rozseparovať stĺpcovou chromatografiou a látka 42 charakterizovať hmotnostnou spektrometriou a NMR.

Príklad 26:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-5-(4-karbometoxyfenyl)-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (43)

Látka 42 0,1 g (0,212 mmol), 2,5 ml suchého metanolu, 38 μΐ trietylamínu (0,275 mmol) 0,3 ml toluénu a 37 mg chloridu paladnatého (0,21 mmol) sa pridá do skleneného podlhovastého mini reaktora pri tlaku 2,067 MPa oxidu uhoľnatého. Reaktor sa zahrieva cez noc na teplotu 100 °C. Katalyzátor sa odfiltruje a získame produkt s vysokým výťažkom. Produkt sa charakterizuje NMR a hmotnostnou spektrometriou.

-168Je nutné poznamenať, že produkt 43 s estérovou funkčnou skupinou sa môže premeniť na voľnú kyselinu hydrolýzou

Príklad 27, (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,ldioxid (48) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepin-1,1-dioxid (49)

Krok 1. 2-merkapto-5-metoxybenzofenón (50)

Reakciou 66,2 g 4-metoxytiofenolu s 360 ml 2,5 N n-butyllítiom, 105 g tetrametyletyléndiamínu a 66,7 g benzonitrilu v 600 ml cyklohexánu podľa postupu v WO 93/16055 vznikne 73,2 g hnedého oleja, ktorý sa destiluje na rúrkovom guličkovom zariadení za účelom odstránenia 4-metoxytiofenolu a vznikne 43,86 g hrubej látky 50 ako zvyšok v nádobe.

Krok 2. 2-((2-benzoyl-4-metoxyfenyltio)metyl)-2-etylhexanal (51)

Reakciou 10 g (0,04 mol) hrubej látky 50 s 4,8 g (0,02 mol) mesylátu 1 a 3,2 ml (0,23 mol) trietylamínu v 50 ml diglymu. Podľa postupu prípravy látky 2, vznikne 10,5 g hrubého produktu, ktorý je prečistený HPLC (5 % etylacetát-hexán), získame tak 1,7 g (22 %) látky 51.

Krok 3.2-((2-benzoyl-4-metoxyfenylsulfónyl)metyI)-2-etylhexanal (52)

Roztok 1,2 g (3,1 mmol) látky 51 v 25 ml dichlórmetánu reaguje s 2,0 g ( 6,2 mmol) 5060 % MCPBA podľa postupu v kroku 2 postupu A v príklade 18, a vznikne 1,16 g (90 %) látky 52 vo forme žltého oleja.

Krok 4.2-((2-benzyl-4-metoxyfenylsulfonyl)metyl)-2-etylhexanal (53)

Hydrogenáciou 1,1 g látky 52 podľa postupu kroku 3 procedúry A príkladu 18, získame látku 53 vo forme žltého oleja (1,1 g).

Krok 5. (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (48) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (49)

Roztok 1,1 g látky 53, 0,36 g t-butoxidu draselného a 25 ml bezvodého THF sa refluxuje počas 2 hodín a ďalej sa pokračuje podľa kroku 4 v postupe A príkladu 18, vznikne

-169tak 1,07 g hrubého produktu, ktorý sa ďalej purifikuje HPLC za vzniku 40 mg (4 %) látky 48 vo forme kryštálov s teplotou topenia 153-154 °C a 90 mg (8 %) látky 49 ako tuhej látky s teplotou topenia 136-140 °C.

Príklad 28:

5-fenyl-2,3-dihydrospirobenzotiepín-3,l -cyklohexán (57)

Krok 1. l-(hydroxymetyl)-cyklohexánkarboxaldehyd (54)

K vychladenej (0 °C) zmesi 100 g ( 0,891 mol) cyklohexánkarboxaldehydu, 76,5 g 37 % formaldehydu v 225 ml metanolu sa po kvapkách pridá 90 ml 1 M hydroxidu sodného počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 48 hodín, potom sa odparí za účelom odstránenia metanolu. Reakčná zmes se rozriedi vodou a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou a vysuší sa nad síranom sodným a zakoncentruje sa vo vákuu za vzniku 75 g (59,7 %) hustého oleja. Protónová NMR analýza a hmotnostná spektrometria odpovedajú produktu.

Krok 2. l-(mesyloxymetyl)-cyklohexánkarboxaldehyd (55)

K vychladenej (0°C) zmesi alkoholu 54 (75 g, 0,54 mol) a 65,29 g (0,57 mol) metánsulfónylchloridu v 80 ml dichlórmetánu sa pridá roztok pyridínu (47,96 g, 0,57 mol) ve 40 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín, reakcia sa ukončí vodou, okyslí sa koncentrovanou HC1 a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, vysuší nad síranom sodným zakoncentruje sa vo vákuu za vzniku 91,63 g (77,8 %) hustého oleja. Protónová NMR analýza a hmotnostná spektrometria odpovedajú produktu.

Krok 3. l-((2-benzoylfenyltio)metyl)cyklohexánkarboxaldehyd (56)

Zmes 69 g (0,303 mol) 2-merkaptobenzofenónu, 82 g (0,303 mol) mesylátu 55, 32 g trietylamínu a 150 ml diglymu sa mieša a refluxuje 24 hodín. Zmes sa ochladí a vleje do zriedenej HC1 a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje 10 % NaOH, vodou soľankou a vysuší nad síranom sodným, zakoncentruje sa vo vákuu za účelom odstránenia diglymu. Látka sa ďalej purifikuje cez silikagél na kolóne pri bleskovej chromatografii (5 % EtOAc-hexán) za vzniku 18,6 g (75,9 %) žltého oleja. Protónová NMR analýza a hmotnostná spektrometriea odpovedajú produktu.

-170Krok 4. 5-fenyl-2,3-dihydrospirobenzotiepín-3,l '-cyklohexán (57)

K zmesi 6,19 g zinkového prášku a 100 ml suchého DME sa pridá TiCb (16,8 g, 0,108 mol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu refluxu a udržuje sa na ňom 2 hodiny. Roztok zlúčeniny 56 ( 8,3 g, 0,023 mol) v 50 ml DME sa po kvapkách pridá k reakčnej zmesi počas jednej hodiny a zmes sa refluxuje 18 hodín. Zmes sa ochladí, vleje do vody a extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, vysuší nad síranom sodným, sfiltruje sa cez celit a zakoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa ďalej purifíkuje HPLC (10 % EtOAc: hexán) za vzniku 4,6 g (64 %) bielej tuhej látky s teplotou topenia 90-91 °C. Protónová NMR analýza a hmotnostná spektrometria odpovedajú produktu.

Príklad 29:

8b-fenyl- la,2,3,8b-tetrahydrospiro(benzotiepíno(4,5-b)oxirén-2,1 '-cyklohexán)-4,4-dioxid (58)

K roztoku látky 57 (4,6 g, 15 mmol) v 50 ml chloroformu v dusíkovej atmosfére sa pridá 55 % MCPBA (16,5 g, 52,6 mmol) po častiach špachtlou. Reakcia sa refluxuje počas 18 hodín a premýva sa 10 % NaOH (3x), vodou, soľankou, vysuší nad síranom sodným a zakoncentruje vo vákuu, za vzniku 5 g hrubého produktu. Ten sa rekryštalizuje zo zmeesi hexán/EtOAc za vzniku 4,3 lg (81 %) žltej tuhej látky s teplotou topenia 154-155°C. Protónová NMR analýza a hmotnostná spektrometria odpovedajú produktu.

Príklad 30:

trans-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrospiro(benzotíepín-3,1 '-cyklohexán)-1,1 -dioxid (59)

Zmes 0,5 g (1,4 mmol) látky 58,20 ml etanolu, 10 ml dichlórmetánu a 0,4 g 10 % Pd/C katalyzátoru sa hydrogenuje pri 482,3 kPa počas 3 hodín pri izbovej teplote. Hrubá reakčná suspenzia sa filtruje cez celit a odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí HPLC (10 % EtOAchexán, 25 % EtOAc-hexán). Prvá frakcia predstavuje 300 mg (60 %) bielej tuhej látky s teplotou topenia 99-100 °C. Protónové NMR spektrá ukazovali na trans izomér. Z druhej frakcie sa získalo 200 mg tuhej látky, čo bol nečistý cis izomér.

Príklad 31 cis-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrospiro(benzotiepí n-3,1 '-cyklohexán)-1,1 -dioxid (60)

K roztoku 0,2 g (0,56 mmol) látky 59 v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 8 g 50 % NaOH a jedna kvapka Aliquat-336 (metyltrioktanoylamónium chlorid) katalyzátor fázového prenosu.

-171reakčná zmés sa potom mieša 10 hodín pri izbovej teplote. 20 g ľadu sa pridá k zmesi a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3x10 ml), premyje sa vodou, soľankou vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu za vzniku 0,15 g hrubého produktu. Ten sa rekryštalizuje zo zmesi hexán/EtAOc za vzniku 125 mg bielych kryštálov s teplotou topenia 209-210 °C. Protónová NMR analýza a hmotnostná spektrometria odpovedajú produktu.

Príklad 32:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín (61) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín (62)

K roztoku 0,5 g (1,47 mmol) látky 47 v 5 ml bezvodého THF sa pridá 0,17 g (1,47 mmol) 95 % t-butoxidu draselného. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín a reakcia sa ukončí 10 % HCl. Organická vrstva sa extrahuje do dichlórmetánu. Dichlórmetánový extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje HPLC (2 % EtAOc-hexán) za vzniku 47 mg látky 61 v druhej frakcii a 38 mg látky 62 v tretej frakcii. Protónová NMR analýza a hmotnostná spektrometria odpovedajú produktu.

Príklad 33:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-amino-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,ldioxid (63) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-amino-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (64)

Autokláv sa naplní 200 mg látky 37 ve 40 ml etanolu a 0,02 g 10 % Pd/C. Po prebublávani dusíkom sa autokláv natlakuje vodíkom na 689 kPa a zahrieva sa na teplotu 55 °C. Reakcia sa monitoruje pomocou TLC a hmotnostnou spektrometriou, čo umožňuje nechať reakciu dôjsť až do stavu spotrebovania celého množstva látky 37. Po ukončení reakcie sa odfiltruje katalyzátor a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Jediný pozorovaný produkt je látka 63. Rovnaký postup sa môže využiť na prípravu látky 64 z 38.

Príklad 34:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-(3'-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (65) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-(3‘-metoxyfenyl)fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l, 1 -dioxid (66)

Alkyláciou 4-metoxyfenolu 3-metoxybenzyl chloridom podľa postupu opísaného v J Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-metoxy-2-(3'-metoxybenzyl)fenol s výťažkom 35 %.

- 172Tento materiál sa konvertuje na látku 65 s teplotou topenia 138,5-141,5 °C a látku 66 s teplotou topenia 115,5-117,5 °C postupom podobným ako v Príklade 18, metóda B.

Príklad 35, (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-(3‘-(trifluorometyl)2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (67) a (3a, 4b, 5b) 3-butyI-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-(3‘(trifluorometyl)fenyl)2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid (68)

Alkyláciou 4-metoxyfenolu 3-(fluorometyl)benzyl chloridom podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-metoxy-2-(3‘-(trifluorometyl)benzyl)fenol. Tento materiál sa konvertuje na látku 67 s teplotou topenia 226,5-228 °C a látku 68 s teplotou topenia 188-190 °C postupom podobným postupu uvedeného v Príklade 18 metóda B.

Príklad 36:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-metoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (69) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(3‘-(fluorofenyl)-4-hydroxy-7-metoxy2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l, 1 -dioxid (70)

Alkyláciou 4-metoxyfenolu 4-fluorobenzyl chloridom podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-metoxy-2-(4'-fluorobenzyl)fenol. Tento materiál sa konvertuje na látku 69 a látku 70 postupom podobným postupu uvedeného v Príklade 18 metóda B.

Príklad 37:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-5-(3‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-metoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (71) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(3‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-metoxy2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l, 1-dioxid (72)

Alkyláciou 4-metoxyfenolu 3-fluorobenzyl chloridom podľa postupu opísaného v J Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-metoxy-2-(3‘-fluorobenzyl)fenol. Tento materiál sa konvertuje na látku 71 a látku 72 postupom podobným postupu uvedeného v Príklade 18 metóda B.

-173Príklad 38:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-5-(2‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-metoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (73) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(2'-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-metoxy2.3.4.5- tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (74)

Alkyláciou 4-metoxyfenolu 2-fluorobenzyl chloridom podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-metoxy-2-(2'-fluorobenzyl)fenol. Tento materiál sa konvertuje na látku 73 a látku 74 postupom podobným postupu uvedeného v Príklade 18 metóda B.

Príklad 39:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-7-bromo-3-etyl-4-hydroxy 5-(3‘-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (75) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-7-bromo-4-hydroxy-3-etyl-5-(3‘-metoxyfenyl) 2.3.4.5- tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid (76)

Príklad 40:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-7-ťluoro-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid (77) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-7-fluoro-5-(4'-fluorofenyl)-4-hydroxy2.3.4.5- tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid (78)

Alkyláciou 4-fluorofenolu 3-fluorobenzyl chloridom podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-fluoro-2-(4'-fluorobenzyl)fenol. Tento materiál sa konvertuje na látku 77 s teplotou topenia 228-230 °C a látku 78 s teplotou topenia 134,5-139 °C 18 metóda B.

Príklad 41:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-7-fluoro-4-hydroxy-5-(3‘-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (79) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-7-fluoro-4-hydroxy-5-(3'-metoxyfenyl)2.3.4.5- tetrahydrobenzotiepín-l, 1-dioxid (80)

Alkyláciou 4-fluorofenolu 3-metoxybenzyl chloridom podľa postupu opísaného v J. Chem Soc, 2431 (1958) vznikne 4-fluoro-2-(4'-metoxybenzyl)fenol. Tento materiál sa konvertuje na látku 79 ako tuhú látku a látku 80 s teplotou topenia 153-155 °C postupom podobným postupu uvedeného v Príklade 18 metóda B.

-174Priklad 42:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-metyltio-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (81)

Zmes 0,68 ( 1,66 mmol) látky 77, 0,2 g (5 mmol) metántiolátu sodného a 15 ml bezvodého DMF sa mieša pri izbovej teplote 16 dní. Reakčná zmes sa potom rozriedi éterom a premyje vodou a soľankou a vysuší sa nad síranom horečnatým Éterický roztok sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje HPLC ( 20 % etylacetát v hexáne). Prvá frakcia je nečistý (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metyltio-5-(4‘-fluorofenyl)-2,3,4,5tetrahydro-benzotiepín-1,1-dioxid. Druhá frakcia obsahuje látku s teplotou topenia 185-186,5 °C.

Príklad 43:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyI-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-(l-pyrolidinyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (82)

Zmes 0,53 g (1,30 mmol) látky 78 a 5 ml pyrolidínu sa refluxuje 1 hodinu. Reakčná zmes sa rozriedi éterom a premyje sa vodou, potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Éterický roztok sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi éter-hexán za vzniku látky 82 s teplotou topenia 174,5-177 °C.

Príklad 44:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-(l-morfolinyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (83)

Zmes 0,4 g (0,98 mmol) látky 78 a 5,0 g (56 mmol) morfolínu sa refluxuje dve hodiny a zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v éteri (30 ml) a premyje sa vodou a soľankou a vysuší nad síranom horečnatým. Éterický roztok sa zakoncentruje vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi éter-hexán za vzniku látky 83 s teplotou topenia 176,5-187,5 °C.

Príklad 45:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-metyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (84) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(4'-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-metyl2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (85)

Alkyláciou 4-metylfenolu 4-fluorobenzyl chloridom podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-metyI-2-(4'-fluorobenzyI)fenoI. Tento materiál sa

-175konvertuje na látku 84 a látku 85 s teplotou topenia 153-155 °C postupom podobným postupu uvedenému v Príklade 18 metóda B.

Príklad 46 (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-(4‘-hydroxyfenyl)-7-metoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid (86) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4,7-dihydroxy-5-(4‘-hydroxyfenyl)7-metoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid (87)

K roztoku 0,52 g (1,2 mmol) látky 66 v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 1,7 g (6,78 mmol) bromidu boritého. Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a mieša sa počas 4 minút. Znovu sa pridá bromid boritý, tentokrát 0,3 ml k reakčnej zmesi a reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 hodiny a ukončí sa 2M HCl. Organické látky sa extrahujú do éteru. Éterová vrstva sa premyje soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok (0,48 g) sa purifikuje na HPLC (3 0% etylacetát v hexáne). Prvá frakcia obsahuje 0,11 g látky 86 vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 171,5-173 °C. Druhá frakcia sa kryštalizuje z chloroformu za vzniku 0,04 g látky 87 vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 264 °C (rozklad).

Príklad 47:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4,7-dihydroxy-5-(4‘-hydroxyfenyI)-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepm1,1-dioxid (88)

Reakciou látky 70 s nadbytkom bromidu boritého pri izbovej teplote a postupe, ako je uvedený v príklade 45 získame látku 88 po HPLC purifikácii.

Príklad 48:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-(l-azetidinyl)-2,3,4,5tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid (89)

Zmes 0,2 g (0,49 mmol) látky 78 a 2,0 g (35 mmol) azetidínu sa refluxuje počas 3 hodín a zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozriedi éterom (30 ml), premyje sa vodou a soľankou a vysuší sa nad síranom horečnatým. Éterický roztok sa zakoncentruje v parnom kúpeli. Oddelené kryštály sa filtrujú za vzniku 0,136 g látky 89 vo forme hranolov s teplotou topenia

196,5-199,5 °C.

-176Príklad 49:

(3a, 4a, 5a) 3-butyI-3-etyl-5-(3 '-metoxyfenyl)-4-hydroxy-7-metyltio-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid (90) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(3'-metoxyfenyl)-4-hydroxy-7metyltio-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepí n-1,1 -dioxid (91)

Zmes 0,4 g (0,95 mmol) látky 79, 0,08 g (1,14 mmol) metántiolátu sodného a 15 ml bezvodého DMF sa mieša pri teplote 60 °C 2 hodiny. Pridá sa ďalších 1,4 mmol metántiolátu sodného k reakčnej zmesi a reakčná zmes sa mieša pri 60 °C ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom rozotrie so 100 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Zmes vody a dichlórmetánu sa filtruje cez celit a vrstva dichlórmetánu sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Prvá frakcia (0,lg) je látka 90 s teplotou topenia 117-121 °C. Druhá frakcia (0,16 g) je látka 91 s teplotou topenia 68-76 °C.

Príklad 50:

Príprava polyetylénglykolu derivovaného benzotiepínom A.

č. 141 č 136

Banka 50 ml s guľatým dnom sa pod dusíkovou atmosférou naplní 0,54 g M-Tres-5000 ( polyetylénglykol Tresylát (metoxy-PEG-Tres, Mh 5000) zakúpená od firmy Shearwateer Polymers Inc., 2130 Memoriál Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801), 0,055 g látky 136, 0,326 uhličitanu vápenatého a 2 ml bezvodého acetonitrilu. Reakčná zmes sa mieša pri 30 °C 5 dni a roztok sa potom sfiltruje za účelom odstránenia solí. Potom sa vo vákuu odstráni acetonitril a produkt sa rozpustí v THF a vyzráža sa prídavkom hexánu. Zrazenina polyméru sa izoluje filtráciou zo zmesi rozpúšťadiel ( THF/hexán). Proces zrážania pokračuje, dokiaľ sa detekuje prítomnosť látky 136 pomocou TLC na S1O2 v precipitovanom produkte Precipitovaný polymér sa rozpusti vo vode a sfiltruje sa a vo vode rozpustný polymér sa dialyzuje 48 hodín v celulózovej dialyzačnej trubičke (spectrum® 7, 45 mm x 15,24 cm (0,5

- 177 stopy), priepustnosť do 1 000 molekulová hmotnosť). Roztok polyméru sa potom odstráni z dialyzačnej trubičky a lyofilizuje sa do sucha NMR spektrum odpovedá požadovanej látke A a gelová permeačná chromatografia ukazuje prítomnosť polyméru 4 500 molekulová hmotnosť a zároveň slúži na overenie toho, že neobsahuje žiadnu voľnú látku 136 Tento materiál je aktívny v in vitro teste na bunkách IBAT

Príklad 51'

Príprava látky č 140

O-polyethyleáglykol-O

ra<2 čili

Dvojhrdlovú banku 50 ml s guľatým dnom naplníme 0,42 g Tres-3400 (polyetylénglykol Tresylát (metoxy-PEG-Tres, Mh 3400) zakúpená od firmy Shearwateer Polymers Inc ,2130 Memoriál Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801), 0,1 uhličitanu draselného, 0,100 g látky 111 a 5 ml bezvodého DMF Mieša sa počas 6 dní pri teplote 27 °C Vymiznutie východiskovej látky 111 môžeme sledovať pomocou TLC Roztok sa prevedie do deliaceho lievika a rozriedi sa 50 ml dichlórmetánu a extrahuje sa vodou Organická vrstva sa odparí do sucha s použitím rotačnej vákuovej odparky Suchá hmotnosť činí 0,4875 g Potom sa polymér rozpustí vo vode a dialyzuje sa 48 hodín pri teplote 40 °C v celulózovej dialyzačnej

- 178 trubičke (spectrum® 7, 45 mm x 15,24 cm (0,5 stopy), priepustnosť do 1 000 molekulovej hmotnosti). Roztok polyméru sa odstráni zdialyzačnej trubičky a lyofílizuje sa do sucha 0,341 g). NMR spektrá potvrdzujú štruktúru požadovaného produktu B.

Príklad 52:

č. 134

Nádobka 10 ml sa naplní 0,21 g látky 136 (0,5 mmol), 0,17 g (1,3 mmol) uhličitanu draselného, 0,6 g (1,5 mmol) l,2-bis-(2-jódetoxy)-etán a 10 ml DMF. Reakčná zmes sa mieša počas 4 dni pri izbovej teplote a potom sa pokračuje premývaním vodou a éterom. Éterová vrstva sa odparí do sucha a požadovaný produkt 134 sa izoluje na stĺpci silikagélu s využitím 80/20 hexán-etylacetátu.

Príklad 53:

č. 112

- 179 Príklad 54:

č. 113

Dvojhrdlová banka 25 ml s guľatým dnom sa naplnila 0,5 g (1,24 mmol) 69462, 13 ml bezvodého DMF, 0,055 g 60% disperzia NaH a 0,230 g ( 0,62 mmol) 1,2 bis (2jódetoxyletán) pri 10 °C v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa pomaly zahriala na teplotu 40 °C. Po 14 hodinách sa spotrebovalo celé množstvo látky 113, reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a extrahuje sa zmesou éter/voda. Éterová vrstva sa odparí do sucha a podrobí sa chromatografii na silikagéli (80/20 etylacetát/hexán). Izolovaná látka 112 (0,28g) sa charakterizovala NMR a hmotnostnou spektroskopiou.

Príklad 55:

č. 135

-180

č. 136

Do banky 50 ml s guľatým dnom sa pridá 0,7 g (1,8 mmol) látky 136, 0,621 g uhličitanu draselného, 6 ml DMF a 0,33 g l,2-bis(2-jódoetoxyletán) Mieša sa pri 40 °C v dusíkovej atmosfére 12 hodín. Ďalší postup je rovnaký ako v prípade látky 112.

Príklady 56 a 57 (látky č. 131 a č 137):

Štruktúra týchto látok je ukázaná v tabuľke 3.

Použije sa rovnaký postup ako v príklade 55 s výnimkou použitia odpovedajúceho benzotiepínu

Príklad 58 (látka č. 139):

Štruktúra týchto látok je ukázaná v tabuľke 3.

Použije sa rovnaký postup ako v príklade 55 s výnimkou použitia odpovedajúceho benzotiepínu 1,6 dijódhexánu namiesto l,2bis(2-jódetoxyletán).

č 101

-181 Tato látka je pripravená kondenzáciou 7-NH2benzotiepinu s 1,12-dodekán dikarboxylovou kyselinou alebo kyselinovým halogenidom

Príklad 60 (látka 104):

č. 104

2-chlór-4-nitrobenzofenón sa redukuje trietylsiléáom a trifluórmetánsulfónovou kyselinou na 2-chlór-4-nitrodifenylmetán 32. Reakciou látky 32 so sulfidom lítnym nasledovanou reakciou vznikajúceho sulfidu s mesylátom IV vznikne sulfíd-aldehyd XXHL Oxidáciou ΧΧΙΠ dvoma ekvivalentami MCPBA vznikne sulfón-aldehyd XXIV (pozri schéma 5). Redukciou sulfón-aldehydu XXIV formaldehydom a vodíkom s tlakom 689 kPa pri 55 °C počas 12 hodín katalyzovanou paládiom na uhlíku v rovnakej reakčnej nádobke vznikne substituovaný dimetylamínový derivát XXVBI. Cyklizáciou XXVH t-butoxidom draselným vznikne zmes substituovaných amino derivátov látky č. 104 vynálezu.

-182Schéma 6

Príklad 61:

č. 102

28,4 g (1 oz) Fisher-Porterova nádobka sa naplní 0,14 g ( 0,34 mmol) 70112, 0,97g (6,8 mmol) metyljodidu a 7 ml bezvodého acetonitrilu. Zahrieva sa na 50 °C počas 4 dní.

-183Kvartéma soľ látky 192 sa izolovala zakoncentrovanim do 1 ml acetonitrilu a potom vyzrážaním dietyléterom.

Príklad 62:

Γ

č. 125

0,1 g ( 0,159 mmol) vzorky látky 134 sa rozpustí v 15 ml bezvodého acetonitrilu vo Fisher-Porterovej nádobke, roztok sa prebubláva trimetylamínom 5 minút pri 0°C a potom sa nádobka uzavrie a zahrieva na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa mieša cez noc a požadovaný produkt sa izoluje odstránením rozpúšťadla rotačnou vákuovou odparkou.

Príklad63 (látkač. 295)

č. 295

-184-

č. 113

60% hydrid sodný ( 11 mg, 0,27 mmol) v 1 ml acetonitrilu pri teplote 0 °C sa nechá zreagovať s 0,248 mmol (0,10 g) látky 54 v 2,5 ml acetonitrilu pri 0 °C Potom sa pridá 0,980g (2,48 mmol) 1,2-bis (2-jódetoxyletán). Po zahriati na izbovú teplotu sa mieša 14 hodín. Produkt sa izoluje stĺpcovou chromatografiou.

Príklad 64 (látka 286):

Č. 286

Podľa postupu podobnému tomu uvedenému v príklade 86, pozri nižšie (látka 118), sa pripravila a purifikovala zlúčenina v názve ako bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 180181 °C; *H NMR ( CDClj) δ 0,85 (t, J = 6 HZ, 3H), 0,92 (t, J = 6 HZ, 3H), 1,24-1,42 (m, 2H), 1,46-1,56 (m, 1H), 1,64-1,80 (m, 1H), 2,24-2,38 (m,lH, 3,15 ( AB, Jab= 15Hz, Av = 42 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 8Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 6,46 (s,lH), 6,68 (s,lH), 7,29-7,51 (m, 10H), 7,74 (d,J = 8HZ, 1H, 8,06 (d, J = 8HZ, 1H). FABMS m/z 494 (M+H), HRMS vypočítané pre (M+H) 494,2001, nájdené 494,1993. Vypočítané pre C28H31NO5S: C, 68,13; H, 6,33; N, 2,84. Nájdené: C, 68,19, H, 6,56; N, 2,74.

-185Priklad 65 ·

č. 287

Podľa postupu podobnému tomu uvedenému v príklade 89, pozri, nižšie (látka č. 121), sa pripravila a purifikovaná zlúčenina v názve ako bezfarebná pevná látka s teplotou topenia 245-246°C, *H NMR ( CDC1₃) δ 0,84 (t, J = 6 HZ, 3H), 0,92 (t, J = 6 HZ, 3H), 1,28 (d, J = 8 HZ, 1H), 1,32-1,42 (m, 1H), 1,48-1,60 (m,lH), 1,64-1,80 (m, 1H), 2,20-2,36 (m, 1H), 3,09 ( AB, Jab= 15Hz, Av = 42 Hz, 2H), 3,97 (bs, 2H), 4,15 (d, J = 8Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,54 (d, J = 7Hz, 1H), 7,29-7,53 (m, 5H), 7,88 (d, J = 8Hz, 1H), ESMS 366 ( M+Li). Vypočítané pre C2oH₂₅N0₃S: C, 66,82; H, 7,01; N, 3,90. Nájdené: C, 66,54; H, 7,20; N, 3,69

Príklad 66 (látka 288):

č. 288

Podľa postupu podobnému tomu uvedenému v príklade 89, pozri nižšie (látka č. 121), sa pripravila a purifíkovala zlúčenina v názve silikagélovou chromatografiou za vzniku požadovaného produktu vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 185-186 °C; ’H NMR (CDCI₃) δ 1,12 (s, 3H), 1,49 (s, 3H),3,OO (d, J = 15 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 15 Hz, 1H),

-1864,00 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,31-7,52 ( m, 5H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H) MS (FAB+) (M+H) m/z 332.

Príklad 67 (látka 289).

č. 289

Podľa postupu podobnému tomu uvedenému v príklade 89, pozri nižšie (látka č. 121), sa pripravila a purifikovala titulná zlúčenina silikagélovou chromatografiou za vzniku požadovaného produktu vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 205-206 °C;; ’H NMR ( CDCb) Ô 0,80-0,95 (m, 6H), 1,10-1,70 (m, 7H), 2,15 (m, 1H), 3,02 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 3,96 (s, br, 2H), 4,14 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,94 (d, J = 2,2 1H), 6,54 (dd, J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,28-7,50 (m, 6H), 7,87 (d, J % 8,5 Hz, 1H). MS (FAB): m/z 388 (M+H).

Príklad 68

č. 290

Podľa postupu podobnému tomu uvedenému v príklade 89, pozri nižšie (látka č. 121), sa pripravila a purifikovala zlúčenina v názve ako bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 9698 °C, ‘H NMR ( CDCb) δ 0,92 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,03-1,70 ( m, 11H), 2,21 (ζ J = 8 Hz, 1H), 3,09 ( AB, Jab= -18Hz, Av = 38 Hz, 2H), 3,96 (bs, 2H), 4,14 (d, J = 7Hz, 1H), 5,51 (s, 1H),

- 1875,94 (s, 1H), 6,56 (d, J = 9Hz, 1H), 7,41-7,53 (m, 6H), 7,87 (d, J = 8Hz, 1H); FABMS m/z 416 (M+H).

Príklad 69:

č. 291

Podľa postupu podobnému tomu uvedenému v príklade 86, pozri nižšie (látka č. 118), sa pripravila a purífikovala zlúčenina v názve ako bezfarebná tuhá látka: ’H NMR ( CDCb) δ 0,91 (t, J = 7Hz, 6H), 1,02-1,52 (m, 11H), 1,60-1,70 (m, 1H), 2,23 (t, J = 8Hz, 1H), 3,12 ( AB, Jab= 18Hz, Δν = 36 Hz, 2H), 4,18 14 (d, J = 7Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,29-7,52 (m, 10H), 7,74 (d, J = 9Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8Hz, 1H); ESMS m/z 556 (M+Li).

Príklad 70

č. 292

Podľa postupu podobnému tomu uvedenému v príklade 89, pozri nižšie (látka č. 121), sa pripravila a purífikovala zlúčenina v názve ako bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 111-112,5 °C, ’H NMR ( CDC1₃) δ 0,90 (t, J = 8Hz, 6H), 1,03-1,50 (m, 10H), 1,55-1,70 (m, 2H), 2,18 (t, J = 12 Hz, 2H, 3,07 ( AB, Jab= 15Hz, Δν = 45 Hz, 2H), 4,09 (bs, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,55 (d, J = 9Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7Hz, 2H), 7,46 (t, J = 6Hz, 2H),7,87 (d, J = 9Hz, 1H)

-188Príklad 71

č. 293

Počas prípravy látky č. 290 z látky č. 291 pomocou BBr₃, sa izolovala zlúčenina uvedená v názve: ’H NMR ( CDC1₃) δ 0,85 (t, J = 6 Hz, 6H), 0,98-1,60 ( m, 10H), 1,50-1,66 (m, 2H), 2,16 (t, J= 8Hz, 1H), 3,04 ( AB, Jab= 15Hz, Av = 41 Hz, 2H), 4,08 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16-7,26 (m, 10H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H), ESMS m/z 512 (M+Li).

Príklad 72 (látka č. 294Y

Podľa postupu podobnému tomu uvedenému v príklade 60, pozri nižšie (látka č. 104), sa pripravila a purifikovala zlúčenina v názve ako bezfarebná tuhá látka: ’H NMR (CDC1₃) δ 0,90 (t, J = 6 Hz, 6H), 1,05-1,54 ( m, 9H), 1,60-1,70 (m, 1H), 2,24 (ζ J= 8Hz, 1H), 2,80 (s, 6H), 3,05 ( AB, Jab= 15Hz, Δν = 42 Hz, 2H), 4,05-4,18 (m, 2H), 5,53 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,27-7,42 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 9 Hz, 1 H); ESMS m/z 444 (M+H).

Štruktúry zlúčenín Príkladov 33 až 72 sú ukázané v tabuľke 3 a 3 A.

Príklady 73 - 79, 87, 88 a 91 - 102

Použitím príkladov a metód všeobecne opísaných v Príkladoch 1 až 72 príslušných k zavádzaným substituentom sa pripravili zlúčeniny, ktoré majú štruktúry uvedené v tabuľke 3. Východiskové látky zobrazené v reakčných schémach ukázaných vyššie sa líšili v súlade s princípmi organickej syntézy, dobre známymi v odbore, na zavádzanie uvedených substituentov v polohách 4- a 5- ( R³, R⁴, R⁵, R⁶) a uvedených v polohe na benzo kruhu (R*).

Štruktúry zlúčenín vyrobených v Príkladoch 73-102 sú uvedené v Tabuľke 3 a 3A.

-189Príkladv 80 - 84:

Prípravy látok 115,116, 111,113

Príprava 4-chlór-3-(4-metoxyfenylmetyl)-nitrobenzénu

Do dvojhrdlovej banky 500 ml s guľatým dnom navážime 68,3 g chloridu fosforečného (0,328 mol, 1,1 ekvivalentov). Pridá sa 50 ml chlórbenzénu. Pomaly sa pridá 60 g 2-chlór-5nitrobenzoové kyseliny (0,298 mol). Mieša sa pri izbovej teplote cez noc v dusíkovej atmosfére a potom sa zahrieva 1 hodinu pri 50 °C. Vákuom sa odstráni chlórbenzén, zvyšok sa premyje hexánom. Suchá hmotnosť je 55,5 g

V tej istej banke s guľatým dnom rozpustíme chlorid kyseliny (55,5 g 0,25 mol) vyššie so 100 ml anizolu (okolo 3,4 ekvivalentov). Roztok vychladíme v ľadovom kúpeli a prebublávame dusíkom. Pomaly sa pridá 40,3 g chloridu hlinitého (1,2 ekvivalentov, 0,3 mol. Mieša sa v dusíkovej atmosfére 24 hodín.

Po 24 hodinách sa roztok vleje do 300 ml IM HC1 a vychladenej. Mieša sa 15 minút. Niekoľkokrát extrahujeme dietyléterom. Organickou vrstvu extrahujeme jednou 2% NaOH a potom dvakrát vodou. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Tuhá látka sa dobre premyje éterom a potom etanolom pred vysušením. Hmotnosť 34,57 g (zmes metá, orto a para derivátov).

prvok	teoreticky	nájdené
C	57,65	57,45
H	3,46	5,51
N	4,8	4,8
Cl	12,15	12,16

Ďalším krokom redukcie ketónu trifluórmetán sulfónovou kyselinou a trietylsilánom a kryštalizáciou z etylacetátu/hexánu získame čistý 4-chlór-3-(4-metoxy-fenylmetyl)nitrobenzén.

4-chlór-3-(4-metoxy-fenylmetyl)-nitrobenzén sa potom použil ako je opísané v syntéze látky 117all8z 2-chlór-4-nitrofenylmetánu. Podľa týchto postupov sa môžu syntetizovať látky 115 a 116. Zlúčeniny 111 a 113 sa môžu syntetizovať postupmi uvedenými pri výrobe látky 121.

Zlúčenina 114 sa môže pripraviť reakciou látky 116 s etylmerkaptánom a chloridom hlinitým.

Príklady 85 a 86:

Príprava látok Č.117all8

-1902-chlór-4-nitrobenzofenón sa redukuje trietylsilánom a trifluórmetán sulfónovou kyselinou na 2-chlór-4-nitrodifenylmetán 32. Reakciou látky 32 so sulfidom lítnym nasledovanou rekciou vznikajúceho sulfidu s mesylátom IV vznikne sulfid-aldehyd XXIII Oxidáciou XXIII dvoma ekvivalentmi MCPBA vznikne sulfón-aldehyd XXIII. Oxidáciou XXIII dvoma ekvivalentmi MCPBA vznikne sulfón-aldehyd XXIV (pozri schému 5).

Sulfón-aldehyd (31,8 g) sa rozpustí v zmesi etanol/toluén a umiestni sa do Parrovho reaktora so 100 ml toluénu a 100 ml etanolu a 3,2 g 10% Pd/C, zahrieva sa na teplotu 55 °C pri tlaku vodíka 689 kPa počas 14 hodín Reakčná zmes sa potom sfiltruje za účelom odstránenia katalyzátora. Aminový produkt (0,076 mol, 29,5 g) z tejto reakcie potom reaguje s benzylchlórformiátom (27,4 g) v toluéne v prítomnosti 35 g uhličitanu draselného, zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Po extrakcii vodou sa CBZ chránený amín ďalej purifikuje vyzrážaním z toluénu/hexánu.

CBZ chránený aminový produkt potom reaguje s tromi ekvivalentmi t-butoxidu draselného v THF pri 0 °C za vzniku zlúčenín 117 a 118, ktoré sú oddelené kolónovou silikagélovou chromatografiou.

Príklady 89 a 90:

Príprava látok 121 nebo 122

Látka 118 ( 0,013 mol, 6,79 g) sa rozpustí v 135 ml suchého chloroformu a vychladí sa na teplotu -78 °C, potom sa pridá bromid boritý (4,9 g) a reakčná zmes sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu. Reakcia je dokončená po hodine a pol. Reakcia je ukončená prídavkom 10% uhličitanu draselného pri 0 °C a reakčná zmes sa extrahuje éterom. Odstránením éteru získame zlúčeninu 121. Podobný postup sa môže využiť na tvorbu látky 122 z látky 117.

Príklady 93 - 96:

Látky 126, 127, 128 a 129 sú obsiahnuté v tabuľke 3 a pripravili sa zvlášť spôsobom uvedeným pre látky 115, 116, 111 a 113 respektíve, s výnimkou toho, že ako východisková látka sa použije fluórbenzén namiesto anizolu.

Tabuľka 3

Špecifické zlúčeniny (č. 102-111, 113-130, 132-134, 136,138,142-144,262-296)

-191 Tabuľka 3a

Príklad Zlúč.č. R¹ R² R³ R⁴	R⁵	R⁶	ÍR^X)q
61	102	Et- n-Bu- OH- H-	Ph-	H-	Γ, 7-(CH₃)3N<
73	103	n-Bu- Et- OH- H-	Ph-	H-	1,7-(0¾^.
60	104	Et- n-Bu- OH- H-	Ph-	H-	7-(CH₃)2N-
74	105	Et- n-Bu- OH- H-	Ph-	H-	7-CH₃SO₂NH
75	106	Et- n-Bu- OH- H-	Ph-	H-	7-Br-CH₂CONH-
76	107	n-Bu- Et- OH- H-	p-n-CioHíí	H-	7-NH₂-
			-O-Ph
77	108	Et- n-Bu- OH- H-	Ph-	H-	7-C₅H_nCONH
78	109	Et- n-Bu- OH- H-	p-n-CioHíí
			-O-Ph	H-	7-NH₂-
79	110	Et- n-Bu- OH- H-	Ph-	H-	7-CH₃CONH-
80	111	n-Bu- Et- OH- H-	p-HO-Ph	H-	7-NH₂-
81	112	Et- n-Bu- OH- H-	p-HO-Ph	H-	7-NH₂-
82	114	Et- n-Bu- OH- H-	p-CHjO-Ph	H-	7-NH₂-
83	115	n-Bu- Et- OH- H-	p-CHjO-Ph	H-	7-NH-CBZ
84	116	Et- n-Bu- OH- H-	p-CH₃O-Ph	H-	7-NH-CBZ
85	117	n-Bu- Et- OH- H-	Ph-	H-	7-NH-CBZ
86	118	Et- n-Bu- OH- H-	Ph-	H-	7-NH-CBZ
87	119	Et- n-Bu- OH- H-	Ph-	H-	7-NHCO₂-t-Bu
88	120	n-Bu- Et- OH- H-	Ph-	H-	7-NHCO₂-t-Bu
89	121	Et- n-Bu- OH- H-	Ph-	H-	7-NH₂-
90	122	n-Bu- Et- OH- H-	Ph-	H-	7-NH₂-
91	123	Et- n-Bu- OH- H-	Ph-	H-	7-n-CeHn-NH-
92	124	n-Bu- Et- OH- H-	Ph-	H-	ľ-n-CeHn-NH-
62	125	Et- n-Bu- OH- H-	Ph-	H-	rXCH^NXCHjCHjOjj
93	126	n-Bu- Et- OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-NH-CBZ
94	127	n-Bu- Et- OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-NH₂-
95	128	Et- n-Bu- OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-NH-CBZ
96	129	Et- n-Bu- OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-NH₂-
97	130	Et- n-Bu- OH- H-	Ph-	H-	rXCHjhbFCeHnO-
98	132	Et- n-Bu- OH- H-	Ph-	H-	8-naftalimidyl-C6Hi₂O-

-192-

133	Et-	n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	8-11-C10H21-
134	Et-	n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	8-I-(C₂H4O)₃-
136	Et-	n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	8-HO-
138	n-Bu	- Et-	OH-	H-	Ph-	H-	8-CH₃CO₂-
90	Et-	n-Bu-	H-	OH-	H- m-CHjO-Ph-	7-CH₃S-
91	Et-	n-Bu-	OH-	H-	m-CHjO-Ph-	H-	7-CH₃S-
89	Et-	n-Bu-	OH-	H-	p-F-Ph-	H-	7-(N)-azetidín
66	Et-	n-Bu-	OH-	H-	m-CH₃O-Ph	- H-	7-CH₃O-
65	Et-	n-Bu-	H-	OH-	H-	m-CH₃O-Ph-	7-CH₃O-
68	Et-	n-Bu-	OH-	H-	m-CF₃-Ph-	H-	7-CH₃O-
67	Et-	n-Bu-	H-	OH-	H-	m-CF₃-Ph-	7-CH₃O-
87	Et-	n-Bu-	OH-	H-	m-OH-Ph-	H-	7-HO-
86	Et-	n-Bu-	OH-	H-	m-OH-Ph-	H-	7-CH₃O-
70	Et-	n-Bu-	OH-	H-	p-F-Ph-	H-	7-CH₃O-
69	Et-	n-Bu-	H-	OH-	H-	p-F-Ph-	7-CH₃O-
88	Et-	n-Bu-	OH-	H-	p-F-Ph-	H-	7-HO-
76	Et-	n-Bu-	OH-	H-	m-CH₃O-Ph	H-	7-Br-
75	Et-	n-Bu-	H-	OH-	H-	m-CH₃O-Ph-	7-Br-
77	Et-	n-Bu-	H-	OH-	H-	p-F-Ph-	7-F-
78	Et-	n-Bu-	OH-	H-	p-F-Ph-	H-	7-F-
79	Et-	n-Bu-	H-	OH-	H-	m-CH₃O-Ph-	7-F-
80	Et-	n-Bu-	OH-	H-	m-CH₃O-Ph	- H-	7-F-
72	Et-	n-Bu-	OH-	H-	m-F-Ph-	H-	7-CH₃O-
73	Et-	n-Bu-	H-	OH-	H-	o-F-Ph-	7-CH₃O-
71	Et-	n-Bu-	H-	OH-	H-	m-F-Ph-	7-CH₃O-
74	Et-	n-Bu-	OH-	H-	o-F-Ph-	H-	7-CH₃O-
81	Et-	n-Bu-	OH-	H-	p-F-Ph-	H-	7-CH₃S-
85	Et-	n-Bu-	OH-	H-	p-F-Ph-	H-	7-CH₃-
84	Et-	n-Bu-	H-	OH-	H-	p-F-Ph-	7-CH₃-
83	Et-	n-Bu-	OH-	H-	p-F-Ph-	H-	7-(N)-morfolín
82	Et-	n-Bu-	OH-	H-	p-F-Ph-	H-	7-(N)-pyrolidín

-193-

286	Et- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	7-NH-CBZ
287	Et- Et-	OH-	H-	Ph-	H-	7-NH₂-
288	ch₃- ch₃-	OH-	H-	Ph-	H-	7-NH₂-
289	n- n- c₃h₇- c₃h₇-	OH-	H-	Ph-	H-	7-NH₂-
290	n-Bu- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	7-NH₂-
291	n-Bu- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	7-NH-CBZ
292	n-Bu- n-Bu-	OH-	H-	p-F-Ph-	H-	7-NH₂-
293	n-Bu- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	7-PhCH₂N-
294	n-Bu- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	7-(CH₃)2N-
295	Et- n-Bu-	OH-	H-	p-I- (CalWhPh-	H-	7-NH₂-
296	Et- n-Bu-	OH-	H-	γ,ρ-	H-	7-NHí-

(CH^N^Cj

H^-PhTabuFka 3 A

Benzotiefény s mostíkmi (č. 101, 112, 131, 135, 137, 139-141)

-194-

JL ä. 101 (príklad 5»)

-195-

č. 135 (príklad 55)

č. 137 (pfiklad 57)

fi. 139 (príklad 58)

£. 135 (príklad 55)

X **08

£. 137 (príklad 57)

£. 139 (pfíklad 58)

-197-

3400 Mr polyathylengykolovôho aúetku

Príklady 104 - 231:

Použitím príkladov a metód všeobecne opísaných v Príkladoch 1 až 72 príslušných k zavádzaným substituentom, obsahujúcim, pokiaľ je to nevyhnutné, ďalšie bežné syntetické postupy dobre známe v odbore, sa pripravili zlúčeniny, ktoré majú štruktúry uvedené v tabuľke 4. Východiskové látky zobrazené v reakčných schémach ukázaných vyššie boli odlišné v súlade s princípmi organickej syntézy, dobre známymi v odbore, na zavádzanie uvedených substituentov v polohách 4- a 5- ( R³, R⁴, R⁵, R⁶) a uvedených polôh na benzo kruhu (R*).

Tabuľka 4 <u°

-198-

Zlúčenina č.	R⁵	(R\
302	p-F-Ph	7-(l-aziridín)
303	p-F-Ph	7-EtS
304	p-F-Ph	7-CH₃S(O)-
305	p-F-Ph	7-CH₃S(O)₂-
306	p-F-Ph	7-PhS-
307	p-F-Ph	7-CH₃S-
308	p-F-Ph	7-CH₃O- 9-CH₃O-
309	p-F-Ph	7-Et-
310	p-F-Ph	7-iPr-
311	p-F-Ph	7-t-Bu-
312	p-F-Ph	7-(l-pyrazol)·
314	m-CH₃O-Ph-	7-(l-azetidín)
315	m-CH₃O-Ph-	7-(l-aziridín)
316	m-CHsO-Ph-	7-EtS-
317	m-CHjO-Ph-	7-CH₃S(O)-
318	m-CH₃O-Ph-	7-CH₃S(O)₂-
319	m-CHjO-Ph-	7-PhS-
320	m-CH₃O-Ph-	7-CH₃S- 9-CH₃S-
321	m-CH₃O-Ph-	7-CH₃O- 9-CH₃O-
322	m-CH₃O-Ph-	7-Et-
323	m-CH₃O-Ph-	7-iPr-
324	m-CH₃O-Ph-	7-t-Bu-
325	p-F-Ph	6- CH₃O- 7- CHjO- 8- CH₃O-
326	p-F-Ph-	7-(l-azetidín) 9-CH₃-
327	p-F-Ph-	7-EtS 9-CH₃-
328	p-F-Ph-	7-CH₃S(O)- 9-CH₃-
329	p-F-Ph-	7- CH₃S(O)₂9-CH₃-
330	p-F-Ph-	7-PhS- 9-CH₃-
331	p-F-Ph-	7- CH₃S 9-CH₃-
332	p-F-Ph-	7- CH₃O9-CH₃-
333	p-F-Ph-	7- CH₃9-CH₃-
334	p-F-Ph-	7- CH₃O9-CH₃O-

-199-

335	p-F-Ph-	7-(l-pyrol)
336	p-F-Ph-	7-(N)-N -metylpiperazín
337	p-F-Ph-	Ph-
338	p-F-Ph-	7-CH₃C(=CH₂)-
339	p-F-Ph-	7-cyklopropyl
340	p-F-Ph-	7-(CH₃)₂NH-
341	p-F-Ph-	7-(N)-azetidín 9-CH₃S-
342	p-F-Ph-	7-(N-pyrolidín) 9-CH₃S-
343	p-F-Ph-	7-(CH₃)2N- 9-CH₃S-
344	m-CH₃O-Ph-	7-(l-pyrazol)
345	m-CHjO-Ph-	7-(N)-N -metylpiperazín
346	m-CH₃O-Ph-	Ph-
347	m-CHsO-Ph-	7-CH₃C(=CH₂)-
348	m-CH₃O-Ph-	7-cyklopropyl
349	m-CH₃O-Ph-	7-(CH₃)₂NH-
350	m-CH₃O-Ph-	7-(N)-azetidín 9-CH₃S-
351	m-CH₃O-Ph-	7-(N-pyrolidín) 9-CH₃S-
352	m-CH₃O-Ph-	7-(CH3)₂N- 9-CH₃S
353	m-CH₃O-Ph-	6- CH₃O- 7- CH₃O- 8- CH₃O-
354	m-CH₃O-Ph-	7-(l-azetidín) 9-CH₃-
355	m-CH₃O-Ph-	7-EtS 9-CH₃-
356	m-CH₃O-Ph-	7- CH₃S(O)9-CH₃-
357	m-CH₃O-Ph-	7- CH₃S(O)₂9-CHj-
358	m-CH₃O-Ph-	7-PhS- 9-CH₃-
359	m-CH₃O-Ph-	7- CH₃S 9-CH₃-
360	m-CH₃O-Ph-	7- CH₃O9-CH₃-
361	m-CH₃O-Ph-	7- CH₃9-CH₃-
362	p-F-Ph-	7- CHjO9-CH₃O-
363	tien-2-yl	7-(l-aziridín)
364	tien-2-yl	7-EtS
365	tien-2-yl	7-CH₃S(O)-
366	tien-2-yl	7-CH₃S(O)2-
367	tien-2-yl	7-PhS-
368	tien-2-yl	7-CHjS-

-200-

369	tien-2-yl	7-CH₃O- 9-CH₃O-
370	tien-2-yl	7-Et-
371	tien-2-yl	7-iPr-
372	tien-2-yl	7-t-Bu-
373	tien-2-yl	7-(l-pyrazol)-
374	tien-2-yl	7-CH₃O-
375	tien-2-yl	7-CH₃S-
376	tien-2-yl	7-(l-azetidín)
377	tien-2-yl	7-Me-
378	5-Cl-tien-2-yl	7-(l-azetidín)
379	5-Cl-tien-2-yl	7-(l-aziridín)
380	5-Cl-tien-2-yl	7-EtS-
381	5-Cl-tien-2-yl	7-CH₃S(O)-
382	5-Cl-tien-2-yl	7-CH₃S(O)₂-
383	5-Cl-tien-2-yl	7-PhS-
384	5-Cl-tien-2-yl	7-CH₃S- 9-CH₃S-
385	5-Cl-tien-2-yl	7-CH₃O- 9-CH₃O-
386	5-Cl-tien-2-yl	7-Et-
387	5-Cl-tien-2-yl	7-iPr-
388	5-Cl-tien-2-yl	7-t-Bu-
389	5-Cl-tien-2-yl	7-CH₃O-
390	5-Cl-tien-2-yl	7-CH₃S-
391	5-Cl-tien-2-yl	7-Me
392	tien-2-yI	7-(l-azetidín) 9-CHj-
393	tien-2-yl	7-EtS 9-CH₃-
394	tien-2-yl	7- CH₃S(O)9-CH₃-
395	tien-2-yl	7- CH3S(O)₂9-CH₃-
396	tien-2-yl	7- PhS9-CH₃-
397	tien-2-yl	7- CH₃S 9-CH₃-
398	tien-2-yl	7- CH₃O9-CH₃-
399	tien-2-yl	7- CH₃9-CH₃-
400	tien-2-yl	7- CH₃O9-CH₃O-
401	tien-2-yl	7-(l-pyrazol)
402	tien-2-yl	7-(N)-N -metylpiperazín
403	tien-2-yl	Ph-

-201-

404	tien-2-yl	7-CH₃C(=CH₂)-
405	tien-2-yl	7-cyklopropyl
406	tien-2-yl	7-(CH₃)₂NH-
407	tien-2-yl	7-(N)-azetidín 9-CH₃S-
408	tien-2-yl	7-(N-pyrolidín)- 9-CH₃S-
409	tien-2-yl	7-(CH₃)₂N- 9-CH₃S-
411	5-Cl-tien-2-yl	7-(l-pyrazol)
412	5-Cl-tien-2-yl	7-(N)-N'-metylpiperazín
413	5-Cl-tien-2-yl	Ph-
414	5-Cl-tien-2-yl	7-CH₃C(=CH₂)-
415	5-Cl-tien-2-yl	7-cyklopropyl
416	5-Cl-tien-2-yl	7-(CH₃)₂NH-
417	5-Cl-tien-2-yl	7-(N)-azetidín 9-CH₃S-
418	5-Cl-tien-2-yl	7-(N-pyrolidín)- 9-CH₃S-
419	5-Cl-tien-2-yl	7-(CH₃)₂N- 9-CH₃S-
420	5-Cl-tien-2-yl	7-(l-azetidín) 9-CH₃-
421	5-Cl-tien-2-yl	7-EtS 9-CHj-
422	5-Cl-tien-2-yl	7- CH₃S(O)9-CH₃-
423	5-Cl-tien-2-yl	7- CH₃S(O)29-CH₃-
424	5-Cl-tien-2-yl	7- PhS9-CH₃-
425	5-Cl-tien-2-yl	7- CH₃S 9-CH₃-
426	5-Cl-tien-2-yl	7- CH₃O9-CH₃-
427	5-Cl-tien-2-yl	7- CH₃9-CH₃-
428	5-Cl-tien-2-yl	7- CH₃O9-CH₃O-
429	tien-2-yl	6- CH₃O- 7- CH₃O- 8- CH₃O-
430	5-Cl-tien-2-yl	6- CH₃O- 7- CH₃O- 8- CH₃O-

Priklady 232 -1394:

Použitím príkladov a metód všeobecne opísaných v Príkladoch 1 až 72 príslušných k zavádzaným substituentom, obsahujúcim, pokiaľ je to nevyhnutné, ďalšie bežné syntetické

-202postupy dobre známe v odbore, sa pripravili zlúčeniny, ktoré majú štruktúry uvedené v tabuľke 1. Východiskové látky uvedené v reakčných schémach ukázaných vyššie sa líšili v súlade s princípmi organickej syntézy, dobre známymi v obore, na zavádzanie uvedených substituentov v polohách 4- a 5- ( R³, R⁴, R⁵, R⁶) a uvedených polôh na benzo kruhu (R^x).

Príklad 1395:

Dibutyl 4-fluóŕbenzén dialdehyd

Krok 1: Príprava dibutyl 4-fluóibenzén dialdehydu

K miešanému roztoku 17,5 g (123 mmol) 2,5-difluórbenzaldehydu (Aldrich) v 615 ml DMSO pri izbovej teplote sa pridá 6,2 g (135 mmol) sulfídu lítneho (Aldrich). Tmavo červený roztok sa mieša pri 75 °C počas 1,5 hodín alebo do tej doby, dokiaľ sa kompletne nespotrebuje východiskový materiál, a potom sa pridá 34 g (135 mmol) aldehydu dibutyl mesylátu pri teplote okolo 50 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 75 °C tri hodiny alebo do tej doby, dokiaľ sa kompletne nespotrebuje východiskový materiál. Ochladený roztok sa vleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa niekoľkokrát premyjú vodou, vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Purifikáciou hrubého extraktu silikagélovou chromatografiou získame 23,6 g (59%) fluórbenzén dialdehydu vo forme žltého oleja: 'H NMR (CDC1₃) d 0,87 (t, J = 7,05 HZ, 6H), 1,0-1,4 (m,8H), 1,5 - 1,78 (m, 4H), 3,09 (s, 2H), 7,2 7,35 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 9,43 (s, 1H), 10,50 (d, J = 2,62 Hz, 1H).

Krok 2: Príprava dibutyl 4-fluórbenzén alkoholu

K roztoku 22,6 g (69,8 mmol) dialdehydu z kroku 1 v 650 ml THF pri teplote -60 °C sa pridá 69,8 ml (69,8 mmol) DIBAL (IM v THF) striekačkou. Reakčná zmes sa mieša pri teplote - 40 °C počas 20 hodín. K chladenému roztoku sa pri teplote - 40 °C pridá dostatočné množstvo etylacetátu na potlačenie nadbytku DIBALu a potom 3M HCI. Zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje sa vodou, vysuší nad síranom horečnatým, zakoncentruje vo vákuu. Purifikáciou hrubého produktu silikagélovou chromatografiou získame 13,5 g (58 %) východiskového materiálu a 8,1 g (36 %) požadovaného fluórbenzylalkoholu vo forme

-203bezfarebného oleja: : ‘H NMR (CDC1₃) d 0,88 (ζ J = 7,05 Hz, 6H), 1,0 - 1,4 (m, 8H), 1,5 1,72 (m, 4H), 1,94 (br s, 1H), 3,03 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 6,96 (dt, J = 8,46, 3,02 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,47, 2,82 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,67, 5,64, 1H), 9,40 (s, 1H).

Krok 3: Príprava dibutyl 4-fluórbenzyl bromidu

K roztoku 8,1 g (25 mmol) benzylalkoholu z kroku 2 v 100 ml DMF pri teplote - 40 °C sa pridá 47 g (50 mmol) brómtrífenylfosfónium bromidu (Aldrich). Výsledný roztok sa studený mieša 30 minút, potom sa nechá ohriať na teplotu 0 °C K zmesi sa pridá 10 % roztok siŕičitanu sodného a etylacetát. Extrakt sa premyje niekoľkokrát vodou, vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Reakčná zmes sa mieša v malom množstve zmesi etylacetátu/hexánu (1:4) a sfiltruje cez stĺpec silikagélu a eluuje sa rovnakou zmesou rozpúšťadiel. Spojené filtráty sa zakoncentrujú vo vákuu za vzniku 9,5 g (98 %) požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja: *H NMR (CDCb) d 0,88 (ζ J = 7,05 Hz, 6H), 1,0 1,4 (m, 8H), 1,55 -1,78 (m, 4H), 3,11 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,02 (dt, J = 8,46, 3,02 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,47,2,82 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,67, 5,64, 1H), 9,45 (s, 1H).

Krok 4: Príprava sulfonyl 4-fluórbenzyl bromidu

K roztoku 8,5 g (25mmol) sulfidu získaného v kroku 3 v 200 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C sa pridá 15,9 g (60 mmol) mCPBA (64 % perkyselina) Výsledný roztok sa chladný mieša 10 minút, potom sa mieša pri okolitej teplote 5 hodín. Ku zmesi sa pridá 10% roztok siŕičitanu sodného a etylacetátu. Extrakt sa niekoľkokrát premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu za vzniku 10,2 g (98 %) požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja: ^]H NMR (CDCI3) d 0,91 (t, J = 7,05 Hz, 6H), 1,03 - 1,4 (m, 8H), 1,65 - 1,82 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 7,04 - 7,23 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,87, 2,42 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,86, 5,64, 1H), 9,49 (s, 1H).

Príklad 1396

-204-

-205-

Schéma X

1. LijS. DMSO, teplo

......— >

2. eeaylat aldehyd, teplo

1. BuLi.PMETA -40°C.THF

2. DMF

I

PMETA; z^N^N

ΒγΡΙι₃ΡΒγ,-40Ύ:

DMF

R⁵ B(OR)j, teplo >

Pd(Ph₃P)₄,Na₂COj EtOH, toluén ηΛο DME nebo

R^sSnRj, teplo W(Ph₃P)« ,roapouitidlo

R= H«-» alkyl (C1-C6)

Schéma X: Nukleofílná substitúcia vhodne substituovaného 2-fluórbenzaldehydu sulfidom Iítnym alebo iným nukleofilným sulfidom v polárnom rozpúšťadle (napríklad DMF, DMA, DMSO atd.), nasledovaná adíciou dialkyl mesylát aldehydu (x), umožňuje vzniknúť dialkylbenzén dialdehydu Y. Redukciou dialdehydu pri nízkej teplote DIBALom vznikne

-206benzylalkohol monoaldehyd Z. Konverzia benzylalkoholu na benzylbromid, nasledovaná oxidáciou sulfídu na sulfón dáva vzniknúť kľúčovému intermediátu W.

Príprava N-propylsulfónovei kyseliny

K roztoku 51 mg (11 lpm) látky X v etanole (400μ1) sa pridá 1,3 propán sultón (19,5 μΐ, 222 μιη). Reakčná zmes sa mieša v hermeticky uzavretej nádobke pri teplote 55 °C počas 25 hodín. Vzorka sa zakoncentruje pod prúdom dusíka a purifikuje sa pomocou chromatografie na reverznej fázy s využitím eluentu acetonitril/voda (30 - 45 %) a získame požadovanú látku vo forme našedlej tuhej látky. (28,4 mg, 44 %): *H NMR (CDCb) d 0,82 -0,96 (m, 6H), 1,11 - 1,52 (multiplet multipletu, 10H, 1,58 -1,72 (m,lH), 2,08 - 2,21 (m, 1H), 2,36 -2,5 (m, 2H), 2,93 (s, 6H), 3,02 - 3,22 (multiplet multipletu, 5H), 3,58 -3,76 (m, 2H), 4,15 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 6,45 - 6,58 (m, 1H), 6,92 - 7,02 (m, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 1H), 7,41 - 7,51 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,12 - 8,25 (tn, 1H); MS ES M-H m/z 579.

Príklad 1397:

7-fluór, 9-fluór a 7,9-difluór analógy benzotiepinových zlúčenín podľa vynálezu môžu reagovať so sírnymi a dusíkatými nukleofilmi za vzniku odpovedajúcich sírnych a dusíkatých substituovaných analógov. Nasledujúci príklad demonštruje syntézu týchto analógov.

3,3-dibutyl-5a-(4 '-fluórfenyl)-4a-hydroxy-7-metyltio-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l, 1 dioxid

F

Zmes 0,4 g 3,3-dibutyl-7-fluór-5a-(4'-fluórfenyl)-4a-hydroxy-2,3,4,5-tetrabenzotiepín1,1-dioxidu pripraveného skôr opísanou metódou, 0,12 g metántiolátu sodného a 20 ml DMF sa mieša pri 50 °C tri dni. Prídavok 0,1 g metántiolátu sodného sa pridá do reakčnej zmesi a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 20 hodín pri 50 °C a potom sa zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa trie s vodou a extrahuje sa éterom. Éterický extrakt sa vysuší nad síranom

-207horečnatým a zakoncentruje vo vákuu za vzniku 0,44 g oleje. Purífikáciou HPLC (10 % EtOAc v hexáne) získame 0,26 g ihličiek, s teplotou topenia 167 - 165,5 °C.

3,3-dibutyl-9-dimetylamino-7-fluór-5a-(4'-fluórfenyl)-4a-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1-dioxid a 7,9-bis(dimetylamino)-3,3-dibutyl-5a-(4'-fluórfenyl)-4a-hydroxy-2,3,4,5tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid

K roztoku 0,105 g 3,3-dibutyl-7,9-difluór-5a-(4‘-ťluórfenyl)-4a-hydroxy-2,3,4,5tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid pripraveného metódou opísanou skôr, v 20 ml 2M dimetylamínu v THF sa zahrieva na 160 °C hermeticky uzavretom Pánovom reaktore cez noc. Reakčná zmes sa potom ochladí a zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa trie s 25 ml vody a extrahuje sa éterom. Éterový extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa purifíkuje na HPLC (10 % EtOAc v hexáne) za vznik 35 mg látky v skoršej frakcii identifikovanej ako 3,3-dibutyI-9-dimetylamino-7-fluór-5a-(4'-fluórfenyl)-4ahydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-l,l-dioxid, MS (CI) m/e 480 (M* +1) a 29 mg látky v neskoršej frakcii identifikovanej ako 7,9-bis(dimetylamino)-3,3-dibutyl-5a-(4'-fluórfenyl)4a-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzotíepín-l,l-dioxid, MS (CI) m/e 505 (M* +1).

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu syntetizovať s využitím cyklického sulfátu (A, nižšie) ako reagentu, ak je ukázané v nasledujúcej schéme. Nasledujúce príklady opisujú postup s využitím cyklického sulfátu ako reagentu

-208

KOtBo

-209Cyklický dibutyl siričitan:

Q.

>s.

n

Roztok 2,2-dibutyl-l,3-propándiol (103 g, 0,548 mol) a trietylamínu (221 g, 2,19 mol) v bezvodom dichlórmetáne (500 ml) sa mieša pri 0 °C v dusíkovej atmosfére. K zmesi sa po kvapkách pridáva tionylchlorid (97,8 g, 0,82 mol) a počas 5 minút roztok zožltne a sčernie v okamžiku, kedy je prídavok kompletný, počas pol hodiny. Reakčná zmes sa potom mieša 3 hodiny. Plynovou chromatografiou môžeme zistiť, že reakčná zmes už neobsahuje žiadny východiskový materiál. Reakčná zmes sa premyje dvakrát ľadovou vodou a potom dvakrát soľankou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu za vzniku cyklického siričitanu 128g (100 %) vo forme čierneho oleja. Hmotnostná spektrometria (MS) odpovedá produktu.

K roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny (127,5 g, 0,54 mol) v 600 ml acetonitrilu a 500 ml vody ochladenej ľadovým kúpeľom v dusíkovej atmosfére sa pridá chlorid rutenitý (1 g) a peijodistan sodný (233 g, 1,08 mol). Reakčná zmes sa mieša cez noc a farba roztoku sa zmení na čiernu. Plynovou chromatografiou môžeme zistiť, že reakčná zmes už neobsahuje žiadny východiskový materiál. Zmes sa extrahuje 300 ml éteru a éterový extrakt sa potom premyje trikrát soľankou. Organická faza sa vysuší nad síranom horečnatým a prefiltruje cez celit. Filtrát sa zakoncentruje vo vákuu za vzniku cyklického sulfátu 133 g (97,85) vo forme oleje. Protónové a uhlíkové NMR spektra a MS potvrdzujú produkt.

2-((2-(4'-fluóŕbenzyl)-4-metylfenyltio)metyl)-2-butylhexánol

i

F

-210Hydrid sodný (60 % olejová disperzia), 0,27 g (6,68 mmol) sa premyje hexánom a hexánová fáza sa dekantuje. K premytému hydridu sodného sa pridá 20 ml 2-metoxyetyléteru (diglym) a zmes sa vychladí v ľadovom kúpeli. Pridá sa po kvapkách roztok l,55g (6,68 mmol) 2-(4'-fluórbenzyl)-4-metylbenzéntiol v 10 ml 2-metoxyetyl éteru počas 15 minút. Potom sa naraz pridá zmes 2,17 g (8,68 mmol) cyklického dibutylsulfátu v 10 ml 2metoxyetyléteru a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C, potom 1 hodinu pri izbovej teplote v atmosfére dusíku. Plynovou chromatografiouí môžeme zistiť, že reakčná zmes už neobsahuje žiadny východiskový materiál. Rozpúšťadlo sa odparí a rozotrie sa s vodou, potom sa dvakrát extrahuje éterom. Oddelí sa vodná vrstva, pridá sa k nej 20 ml 10 % NaOH, varí sa 30 minút a ochladí sa, okyslí sa 6M HCl a vari sa 10 minút. Reakčná zmes sa ochladí a extrahuje éterom. Organická vrstva sa dostatočne premyje vodou a soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu za vzniku 2,47 g (92,5 %) vo forme oleja. Protónové a uhlíkové NMR spektrá a MS potvrdzujú produkt.

2-((2-(4 '-fluórbenzyl)-4-metylfenyltio)metyl)-2-butylhexanal

F

K roztoku produktu vyššie uvedeného (2 g, 4,9 mmol) v 40 ml dichlórmetánu vychladeného ľadovým kúpeľom v dusíkovej atmosfére pridáme naraz chlórchróman pyridínia (2,18 g, 9,9 mmol). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a sfiltruje sa cez stĺpec silikagélu. Filtrát sa zakoncentruje vo vákuu za vzniku 1,39 g (70 %) látky vo forme oleja. Protónové a uhlíkové NMR spektrá a MS potvrdzujú produkt.

2-((2-(4 -fluórbenzyl)-4-metylfenylsulfonyl)metyl)-2-butylhexanal

-211-

h₃c

I

F

K roztoku vyššie uvedeného produktu (0,44 g, 1,1 mmol) v 20 ml dichlórmetánu vychladeného v ľadovom kúpeli v dusíkovej atmosfére sa naraz pridá 70 % mchlórperbenzoovej kyseliny (0,54 g, 2,2 mmol). Reakčný zmes sa mieša 18 hodín a zfíltruje. Filtrát sa dostatočne premyje 10 % NaOH (3x), vodou, soľankou a vysuší sa nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu za vzniku 0,42 g (90 %) vo forme oleja. Protónové a uhlíkové NMR spektrá a MS potvrdzujú produkt.

3,3-dibutyl-7-metyl-5a-(4 '-fluórfenyl)-4a-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzotiepín-1,1 -dioxid

Zmes 0,37 g (0,85 mmol) vyššie uvedeného produktu v 30 ml bezvodého THF sa mieša pri teplote 0 °C. Potom sa pridá t-butoxid draselný (102 mg, 0,85 mmol). Po troch hodinách môžeme pomocou TLC zistiť, že v reakčnej zmesi sa vyskytuje produkt a východiskový produkt sa spotreboval. Hrubá reakčná zmes sa okyslí 10 % HCl a extrahuje sa éterom. Éterový extrakt sa dostatočne premyje vodou a soľankou vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prečistí HPLC (10 % EtOAc-hexán). Prvá frakcia obsahuje 0,1 g východiskového materiálu vo forme oleja a druhá frakcia bielu tuhú látku 0,27 g (75 %). Protónové a uhlíkové NMR spektrá a MS (CI) m/e 433 (M*T) potvrdzujú produkt.

-212Priklad 1398.

C„H„C1NO, Mr ζ«291.69

V inertnej atmosfére sa naváži 68,3 g chloridu fosforečného (0,328 mol, Aldrich 15, 777-5) do dvojhrdlovej banky 500 ml s guľatým dnom vybavenou prívodom dusíka a tesnením. Odstráni sa z inertnej atmosféry a banka sa začne prebublávať dusíkom. Pridá sa 50 ml bezvodého chlórbenzénu (Aldrich 28, 451-3) striekačkou a začne sa miešať magnetickým miešadlom.

Naváži sa 60 g 2-chlór-5-nitrobenzoovej kyseliny (0,298 mol, Aldrich 12,511-3). Pomaly sa pridá za prebublávania dusíkom do chlórbenzénového roztoku. Mieša sa pri izbovej teplote cez noc. Po miešaní pri izbovej teplote 20 hodín sa umiestni banka na olejový kúpeľ a zahrieva sa 1 hodinu na teplotu 50 °C. Pomocou vákua sa odstráni chlórbenzén. Zvyšok sa premyje bezvodým hexánom. Vznikne chlorid kyseliny so suchou váhou 61,95 g. Uchováva sa v inertnej a suchej atmosfére.

V inertnej atmosfére sa rozpustí chlorid kyseliny so 105 ml bezvodého anizolu (0,97 g mol Aldrich 29,629-5). Roztok sa umiestni do dvojhrdlovej banky 500 ml s guľatým dnom.

Naváži sa 45,1 g chloridu hlinitého (0,34 mol, Aldrich 29, 471-3) a pridá sa do banky pre pevné prídavky. Reakčná banka sa vybaví prídavným lievikom a prívodom dusíka. Odstráni sa z inertnej atmosféry. Reakčná zmes sa vychladí ľadovým kúpeľom a začne sa prebublávať dusíkom. Pomaly sa pridá chlorid hlinitý, až je prídavok kompletný, reakčná zmes sa nechá zahriať na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Reakcia sa ukončí vliatím do roztoku 300 ml IM HC1 a ľadu. Mieša sa 15 minút, dvakrát sa extrahuje éterom. Zliate éterové frakcie sa dvakrát extrahujú 2 % NaOH a dvakrát deionizovanou vodou. Vysušia sa nad síranom horečnatým, zfíltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia do sucha. Anizol sa odstráni vákuom, produkt sa kryštalizuje z 90 % etanolu a 10 % etyiacetátu. Suší sa vo vákuu, m = 35,2 g, výťažok 41 %. Získame NMR a hmotnostné spektrum (m/z = 292).

-213Krok 2.

C_mH_uC1NO, Mr «277.71

Rozpustí sa 38,10g (0,131 mol) benzofenónu z kroku 1 v 250 ml bezvodého dichlórmetánu. Preleje sa do trojlitrovej banky vybavenej prívodom dusíka, prídavnou nádobkou a uzáverom, mieša sa magnetickým miešadlom. Roztok sa vychladí v ľadovom kúpeli.

Pripraví sa roztok 39,32 g, trifluórmetánsulfónovej kyseliny (0,262 mol, Aldrich 15,853-4) a 170 ml bezvodého dichlórmetánu. Umiestni sa do prídavného lievika a po kvapkách sa pridáva k vychladenému roztoku v dusíkovej atmosfére. Mieša sa päť minút, dokiaľ nie je reakcia ukončená.

Pripraví sa roztok 22,85 g trietylsilánu (0,197 mol, Aldrich 23, 019-7) a 170 ml bezvodého dichlórmetánu. Umiestni sa do prídavného lievika a po kvapkách sa pridáva k vychladenému roztoku v dusíkovej atmosfére. Mieša sa päť minút, dokiaľ nie je reakcia ukončená.

Pripraví sa druhý roztok 39,32 g trifluórmetánsulfónovej kyseliny a 170 ml bezvodého dichlórmetánu. Umiestni sa do prídavného lievika a po kvapkách sa pridáva k vychladenému roztoku v dusíkovej atmosfére. Mieša sa päť minút, dokiaľ nie je reakcia ukončená.

Pripraví sa druhý roztok 22,85 g trietylsilánu a 170 ml bezvodého dichlórmetánu. Umiestni sa do prídavného lievika a po kvapkách sa pridáva k vychladenému roztoku v dusíkovej atmosfére. Po všetkých prídavkoch sa reakčná zmes pomaly nechá cez noc ohriať na izbovú teplotu, za stáleho miešania a v dusíkovej atmosfére.

Pripraví sa 1300 ml nasýteného hydrogénuhličitanu sodného v kadičke 4 1. Vychladí sa v ľadovom kúpeli. Za silného miešania sa pomaly pridá reakčná zmes, mieša sa 30 minút pri teplote kúpeľa. Odstráni sa organická vrstva a vodná sa premyje dvakrát dichlórmetánom. Organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým. Kryštalizuje sa z etanolu, zakoncentruje vo vákuu. Suchá hmotnosť je 28,8 g. Štruktúra sa potvrdí NMR a hmotnostnou spektrometriou (m/e = 278).

-214Krok3.

C„Hj₃NO₄S Mr =443.61

Rozpustí sa 10,12 g (0,036 mol) produktu 2 s 200 ml bezvodého DMSO. Umiestni sa do banky 500 ml s guľatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom, vodným kondenzátorom, vstupom dusíka a zátkou. Pridá sa 1,84 g sulfídu lítneho (0,04mol Aldrích 21,324-1). Banka sa umiestni do olejového kúpeľa a zahrieva sa na teplotu 75 °C v dusíkovej atmosfére cez noc, potom sa ochladí na izbovú teplotu.

Naváži sa 10,59 g dibutyl mesylátu (0,040 mol). Rozpustí sa vbezvodom DMSO a pridá sa k reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa silne prebubláva dusíkom, cez noc sa zahrieva na 80 °C.

Ochladí sa na izbovú teplotu. Pripraví sa 500 ml 5 % kyseliny octovej v kadičke 21. Za miešania sa do nej pomaly pridá reakčná zmes. Mieša sa 30 minút, extrahuje sa trikrát éterom. Spojené éterové frakcie sa extrahujú vodou a nasýteným roztokom NaCl. Organická frakcia sa vysuší nad síranom horečnatým, sfíltiuje a zahustí na rotačnej odparke do sucha. Získame čistý produkt purifíkáciou stĺpcovou chromatografiou s využitím 95 % hexánu a 5 % etylacetátu ako mobilnej fázy. Suchá hmotnosť 7,8 g. Získame NMR hmotnostné spektrum (m/z = 444).

Krok 4

-215-

Ο,,Η,,ΝΟ,ε Mr =475.61

Rozpustí sa 9,33 g (0,021 mol) produktu 3 ve 120 ml bezvodého dichlórmetánu. Umiestni sa do banky 250 ml s guľatým dnom vybavené magnetickým miešadlom, vodným kondenzátorom, vstupom dusíka a zátkou. Roztok sa vychladí ľadovým kúpeľom a prebubláva dusíkom. Pomaly sa pridá 11,54 g 3-chlórbenzoovej kyseliny (0,0435 mol, Fluka 25800, ~65 %). Po prídavku sa reakčná zmes nechá ohriať na izbovú teplotu a prevedie sa TLC. V reakčnej zmesi rýchle vzniká sulfoxidový intermediát, ale premena na sulfón trvá 8 hodín. Roztok sa cez noc vymrazí v mrazáku. Z reakčnej zmesi sa odfiltrujú pevné častice a filtrát sa extrahuje 10 % uhličitanom draselným. Vodná fáze sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické frakcie sa vysušia nad síranom horečnatým, zfiltrujú sa a zahustia na rotačnej odparke. Kryštalizáciou z metanolu získame čistý produkt, môžeme použiť tiež kolónovú chromatografiu. Získame NMR a hmotnostné spektrum (m/z = 476).

Krok 5.

C„H„NO₄S Mr =473.68

-216Reakcia sa uskutočňuje vmiešanom Parrovom mini reaktore z nerezovej oceli s objemom 300 ml. Umiestni sa do neho 9,68 g (00204 mol) produktu 4, pridá sa 160 ml etanolu. Z bezpečnostných dôvodov sa ďalšie dve látky pridávajú v dusíkovej atmosfére v rukavicovom vaku. V tomto prostredí sa pridá 15,3 ml formaldehydu (0,204 mol, Aldrich 25, 54-9, okolo 37 hmotn. % vo vode) a 1,45 g 10 % Pd/C (Aldrich 20,569-9). Pred odstránením rukavicového vaku utesníme reaktor a trikrát ho prebubláme vodíkom. Vo vodíkovej atmosfére zahrejeme reakčnú zmes na teplotu 55 °C. Reakčné podmienky sú 1 378 kPa tlaku vodíku, 55 °C a rýchlosť miešania 250 otáčok za minútu. Za týchto podmienok necháme reakciu cez noc.

Potom reaktor ochladíme, odstránime vodík a prebublávame dusíkom, stav reakcie zhodnotíme TLC. Reakčná zmes je zmes požadovaného produktu a medziproduktu. Reakčná zmes sa zfiltruje cez celit a dobre sa premyje éterom, odparí sa na vákuovej odparke a znovu sa rozpustí v éteri. Extrahuje sa vodou. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, filtruje a vysuší do sucha na rotačnej odparke.

Znovu naplníme reaktor rovnakým množstvom látok, reaktor sa utesní a nechá sa cez noc za rovnakých podmienok. Po druhom behu je všetok materiál premenený na požadovaný produkt. Potom reaktor ochladíme, odstránime vodík a prebublávame dusíkom. Reakčná zmes sa zfiltruje cez celit a dobre sa premyje éterom, odparí sa na vákuovej odparke a znovu sa rozpustí v éteri. Extrahuje sa vodou. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, filtruje a vysuší do sucha na rotačnej odparke. Získame NMR a hmotnostné spektrum (m/z =474).

Krok 6.

Rozpustí sa 8,97 g (0,0189 mol) produktu 5 v 135 ml bezvodého THF. Umiestni sa do banky 250 ml s guľatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom, vstupom dusíka a zátkou.

-217Roztok vychladíme v kúpeli ľad/soľ v atmosfére dusíka. Pomaly sa pridá 2,55 g t-butoxidu draselného (0,227 mol, Aldrich 15,667-1). Po úplnom prídavku sa pokračuje v miešaní za monitorovania reakčnej zmesi pomocou TLC, pri teplote -10 °C. Pokiaľ sa reakcia ukončila, ukončí sa prídavkom 135 ml 10 % HCl a mieša sa 10 minút. Trikrát sa extrahuje éterom, organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, filtruje a zahustí na rotačnej odparke. Kryštalizuje sa z éteru. Získame NMR a hmotnostné spektrum (m/z =474).

Krok 7.

«ZV

Mr =459.65

4,67 g (0,01 mol) produktu 6 sa rozpustí v 100 ml bezvodého chloroformu. Umiestni sa do banky 250 ml s guľatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom, vstupom dusíka a zátkou. Roztok sa vychladí v kúpeli suchý ľad/acetón v dusíkovej atmosfére. Pomaly sa striekačkou pridá 2,84 ml bromid boritý (0,03 mol, Aldrich 20,220-7). Za chladusa mieša 15 minút po pridaní, potom sa nechá ohriať na izbovú teplotu, reakcia sa monitoruje TLC. Reakcia je obvykle kompletná za 3 hodiny.

Roztok sa vychladí v ľadovom kúpeli a reakcia sa ukončí 100 ml 10 % uhličitanu draselného za rýchleho miešania. Mieša sa 10 minút, potom roztok prevedie do deliaceho lievika a odstránime vodnou vrstvu. Organická fáza sa extrahuje jedenkrát 10 % HCl, raz vodou a raz nasýteným roztokom NaCl, vysušíme nad síranom horečnatým, sfíltrujeme a vysušíme do sucha na rotačnej odparke. Produkt sa kryštalizuje z éteru. Získame NMR a hmotnostné spektrum (m/z =460).

-218 Krok 8.

C„H₄JJO_fSI Mg70.1,71

Naváži sa 0,38 g NaH (9,57 mmol, Aldrich 19, 923-0, 60 % disperzie v minerálnom oleji) do banky 250 ml s guľatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom, vstupom dusíka a zátkou. Roztok sa vychladí v ľadovom kúpeli a začne sa prebublávať dusíkom.

Rozpustí sa 4 g (8,7 mmol) produktu 7v 60 ml bezvodého DMF a pridá sa k vychladenému hydridu sodnému. Za chladu sa mieša 30 minút, potom sa pridá 1,33 g uhličitanu draselného (9,57 mmol Fisher P-208).

Rozpustí sa 16,1 g l,2-bis-(2-jodoetoxy)etánu (43,5 mmol, Aldrich 33,343-3) v 60 ml bezvodého DMF. Roztok sa pridá k vychladenej reakčnej zmesi, zahreje sa na izbovú teplotu a potom sa zahrieva na teplotu 40 °C cez noc v dusíkovej atmosfére.

Roztok sa prečistí rozriedením v éteri a extrakciou následne 5% NaOH, vodou a nasýteným roztokom NaCl. Organická fáze sa vysuší nad síranom horečnatým, zfíltruje a vysuší. Získame čistý produkt po prečistení kolónovou chromatografiou s využitím 75 % hexánu a 25 % etylacetátu ako mobilnej fázy. Získame NMR a hmotnostné spektrum (m/z =702).

Krok 9.

ε,,Η.,Ν,Ο,ΞΙ _Mr r=802.90

-219Rozpustí sa 1 g 1,43 mmol) produktu 8 v 10 ml bezvodého acetonitrilu a umiestni sa do Fisher-Porterovej tlakovej reakčnej nádobky 85,1 g (3 oz) s magnetickým miešadlom. Pridá sa 2,9 g tríetylamínu (28,6 mmol, Aldrich 23,962-3) rozpustených v 10 ml bezvodého acetonitrilu. Pred uzavretím systému sa dôkladne prebublá roztok dusíkom. Reakčná zmes sa zahreje na 45 °C, reakcia sa monitoruje TLC. Reakcia je obvykle kompletná za 48 hodín.

Prečistenie sa uskutočňuje odstránením acetonitrilu vo vákuu, znovu rozpustením v bezvodom chloroforme a vyzrážaním kvartémej amóniovej soli éterom. Tento postup sa niekoľkokrát opakuje, potom sa reakčná zmes zahustí za vzniku kryštalického produktu. Získame NMR a hmotnostné spektrum (m/z =675).

Príklad 1399:

Krok 1. Príprava látky 1

K roztoku 144 g KOH (2,56 mol) v 1,1 1DMSO sa pridá 120 g 2-brómbenzyl alkoholu (641 mmol) pomaly cez prídavný lievik. Potom sa pridá 182 g metyljodidu (80 ml, 1282 mmol) cez prídavný lievik. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 15 minút. Potom sa reakčná zmes vleje do 1 litra vody a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Purifikuje sa pomocou silikagélovej chromatografie cez 200 ml stĺpec s využitím hexánu (100 %) ako eluenta, za vzniku 103,2 g (80 %) látky 1 vo forme čistej bezfarebnej tekutiny. 'H NMR (CDC1₃) d 3,39 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,18 - 7,27 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H).

Krok 2. Príprava látky 2

K vychladenému roztoku na teplotu -78 °C, 95 g (472 mmol) látky 1 v 1,5 1 THF sa pridá 240 ml 2,5 M n-butyl lítia (576 mmol). Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu a potom sa pridá 180 g jodidu zinočnatého (566 mmol) rozpusteného v 500 ml THF Zmes sa mieša 30

-220minút, nechá sa ohriať na 5 °C, ochladí sa na -10 °C a pridá sa 6 g Pd(PPh₃)₄ (5,2 mmol) a 125 g 2,5-difluórhenzoyl chloridu (708 mmol). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín a potom sa ochladí na 10 °C, ukončí sa vodou, reakčná zmes sa extrahuje medzi etylacetát a vodu, organická vrstva sa premyje IM HC1 a IM NaOH. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Purifikuje sa pomocou silikagélovej chromatografie (Waters Prep-500) s využitím 5 % etylacetátu/hexánu ako eluenta, za vzniku 53,6 g (43 %) látky 2 vo forme oranžového oleja. ^JH NMR (CDC1₃) d 3,40 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 7,12-7,26 (m, 3H), 7,47 (ζ J = 7,50, 1H), 7,57 (d, J = 7,45, 1H), 7,73 (d, J = 7,454, 1H), 7,8 (s, 1H).

Krok 3. Príprava látky 3

Roztok 53 g (202,3 mmol) látky 2 a 11,2 g sulfídu lítneho (242,8 mmol) v 250 ml DMF sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 60,7 g látky X' (cyklický sulfát z Príkladu 1397) (242,8 mmol) v 50 ml DMF. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín a potom sa zakoncentruje vo vákuu. K organickému zvyšku sa pridá 1 liter vody a dvakrát sa extrahuje dietyléterom. Vodná vrstva sa okyslí na pH 1 a refluxuje sa dva dni. Potom sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje sa dichlórmetánom, organická fáze sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Purifikuje sa pomocou silikagélovej chromatografie (Waters Prep-500) s využitím 10 % etylacetátu/hexánu ako eluenta, za vzniku 42,9 g (48 %) látky 3 vo forme žltého oleja. 'H NMR (CDC1₃) d 0,86(t, J = 7,25 Hz, 6H), 1,10-1,26 (m, 12H), 2,83 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,48 (s, 3H),7,02 (dd, J = 8,26 Hz a 2,82 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,19 Hz a 2,82 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H).

-221

Krok 3. Príprava látky 3

K vychladenému roztoku (-40°C) 42,9 g (96,2 mmol) látky 3 v 200 ml dichlórmetánu sa pridá 21,6 g trifluórmetánsulfónovej kyseliny (12,8 ml, 144 mmol), potom 22,4 g trietylsilánu (30,7 ml, 192,4 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -20 °C 2 hodiny, reakcia sa ukončí vodou a zahrieva na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa extrahuje medzi dichlórmetán a vodu, organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Purifikuje sa pomocou silikagélovej chromatografie (Waters Prep-500) s využitím 10 % etylacetátu/hexánu ako eluenta, za vzniku 24,2 g (60 %) látky 4 v forme oleja. NMR (CDCb) d 0,89 Λ, J = 7,05 Hz, 6H), 1,17-1,40 /m, 12H), 1,46 (t, J = 5,84 Hz, 1H), 2,81 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,43 (d, J = 5,23 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9,67 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,46 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,45 Hz, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,42 (m, 1H).

Krok 5. Príprava látky 5

K vychladenému roztoku (15-18 °C) 24,2 g (55,8 mmol) látky 4 v 100 ml DMSO sa pridá 31,2 g SO3 komplexu pyridinu (195 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 40 minút. Potom sa vleje do vychladenej vody a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premýva 5 % HCl (300 ml) a soľankou (300 ml), potom sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu za vzniku 23,1 g (96 %) látky 5 vo forme hnedého oleja. ^JH NMR (CDCb) d 0,87 (t, J = 7,05 Hz, 6H), 1,01-1,32 (m, 8H), 1,53-1,65 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,81 (dd, J = 9,66 Hz a 2,82 Hz, 1H), 6,91 C J = 8,62 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 07 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,66 Hz a 5,64 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H).

-222Krok 6. Príprava látky 6

K vychladenému roztoku (0 °C) 23,1 g (53,6 mmol) látky 5 v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 28,6 g m-chlórperoxybenzoovej kyseliny (112,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 24 hodín. Reakcia sa ukonči 100 ml 10 % síranu sodného, extrahuje sa medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu za vzniku 24,5 g (98 %) látky 6 vo forme svetlo žltého oleja. ¹H NMR (CDCb) d 0,861,29 (m, 14H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,93 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 7,10-7,33 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 9,38 (s, 1H).

Krok 7. Príprava látky 7

K roztoku 24,5 g (52,9 mmol) látky 6 v 220 ml THF v reakčnej nádobke z nerezovej oceli sa pridá 100 ml 2M roztoku dimetylamínu a 20 ml čistého dimetylaminu. Reakčná nádobka sa utesní a zahrieva sa na teplotu 110 °C počas 16 hodín. Reakčná nádobka sa potom ochladí na izbovú teplotu a obsah sa zakoncentruje vo vákuu. Purifikuje sa pomocou silikagélovej chromatografie (Waters Prep-500) s využitím 15 % etylacetátu/hexánu ako eluenta, za vzniku 21,8 g (84 %) látky 7 vo forme jasného bezfarebného oleja. ‘H NMR (CDCb) d 0,85 (t, J = 7,25 Hz, 6H), 0,93-1,29 (m, 8H), 1,49-1,59 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 2,98 (s, 8H), 3,37 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 4,44(s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 9,0 Hz a 2,61 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,281, J = 7,85 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H)

-223Krok 8. Príprava látky 8

Roztok 21,8 g (44,8 mmol) látky 7 v 600 ml THF sa ochladí na teplotu 0 °C, pomaly sa pridá 58,2 ml IM roztoku t-butoxidu draselného za udržovania teploty pod 5 °C. Reakčná zmes sa mieša 30 minút, potom sa reakcia ukončí 50 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická vrstva sa extrahuje medzi etylacetát a vodu, organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Rekryštalizáciou zaši 10 % etylacetátu/hexánu získame 15,1 g látky 8 vo forme bielej tuhej látky. Matečný roztok sa purifikuje silikagélovou chromatografiou (Waters Prep-500) s využitím 30 % etylacetátu/hexánu ako eluenta, za vzniku 3,0 g látky 8 v forme bielej tuhej látky. MS (FABLi⁴) m/e 494,6 HRMS (El⁴) vypočítané pre M+H 487,2756, nájdené 487,2746.

Krok 9. Príprava látky 9

Roztok 2,0 g (4,1 mmol) látky 8 v 20 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu -60 °C, pridá sa 4,1 ml IM roztoku bromidu boritého. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 30 minút. Reakcia sa vychladí na 10 °C a ukončí 50 ml vody. Oiganická vrstva sa extrahuje medzi dichlórmetán a vodu, vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Rekryštalizujeme z 50 % etylacetátu/dichlórmetánu za vzniku 1,95 g (89 %) látky 9 vo forme bielej tuhej látky. MSÍFABLi⁴) m/e 537 HRMS (FAB) vypočítané 536,1834, nájdené 536,1822

Krok 10. Príprava látky 10

-224-

Roztok 1,09 g (2,0 mmol) látky 9 a 4,9 g (62 mmol) pyridínu v 30 ml acetonitrilu sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Reakcia sa zakoncentruje vo vákuu. Rekryštalizujeme z matanolu/dietyléteru za vzniku 1,9 g (96%) látky 10 vo forme bielej tuhej látky. MS (FAB⁴) m/e 535,5.

Príklad 1398:

Krok 1. Príprava látky 2

K roztoku 6,0 g dibutyl 4-fluórbenzén dialdehydu z Príkladu 1395 (14,3 mmol) v 72 ml toluénu a 54 ml etanolu sa pridá 4,7 g 3-nitrobenzénbórovej kyseliny (28,6 mmol), 0,8 g tetrakis(trifenylfosfm) paládium (0) (0,7 mmol) a 45 ml 2M roztoku uhličitanu sodného vo vode. Táto heterogénna zmes sa refluxuje 3 hodiny, potom sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje sa medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Purifíkuje sa pomocou silikagélovej chromatografíe (Waters Prep500) s využitím etylacetátu/hexánu (25/75) ako eluenta, za vzniku 4,8 g (73 %) látky uvedenej v názvu vo forme žltej tuhej látky . 'H NMR (CDCb) d 0,88 (t, J = 7,45Hz, 6H), 0,99-1,38 (m, 8H), 1,62-1,75 (m, 2H), 1,85 -2,00(m, 2H), 3,20(s, 2H), 4,59 (s, 2H), 693 (dd, J = 10,5 Hz a 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 8,4 a 2,85 Hz, 1H), 7,46-7,59 (m, 2H), 8,05-8,16 (m, 3H), 9,40 (s, 1H).

Krok 3. Príprava látky 3

-225-

NO 2

Roztok 4,8 g (10,4 mmol) látky 2 v 500 ml THF sa vychladí na teplotu 0 °C v ľadovom kúpeli. 20 ml IM roztoku t-butoxidu draselného sa pomaly k roztoku pridá za udržovania teploty menšej než 5 °C. Vmiešaní pokračujeme ďalších 30 minút, potom reakciu ukončíme 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje medzi etylacetát a vodu; organická vrstva sa premyje soľankou potom sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Purifikujeme pomocou silikagélovej chromatografie cez 100 ml stĺpec s využitím dichlórmetánu ako eluenta za vzniku 4,3 g (90 %) látky 3 vo forme svetlo žltej peny. ‘H NMR (CDC1₃) d 0,93 (t, J = 7,25 Hz, 6H), 1,00-1,55 (m, 8H), 1,59-1,74 (m, 3H), 2,15-2,95 (m, 1H), 3,16 (_qAB, Jab = 15,0 Hz, AV = 33,2 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 9,6 a 3,0 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 8,5 a 2,9 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 9,9 a 3,6 Hz, 1H), 8,23-8,30 (m, 1H), 8,44 (s, 1H). MS (FABH¹) m/e (relatívna intenzita) 464,5 (100), 446,6 (65). HRMS vypočítané pre M+H 464,1907, nájdené 464,1905.

Krok 4. Príprava látky 4

K vychladenému roztoku (0 °C) 4,3 g (9,3 mmol) látky 3 v 30 ml THF v reakčnej nádobke z nerezovej oceli sa pridá 8,2 g dimetylamínu (182 mmol). Nádobka sa utesní a zahrieva na teplotu 110 °C počas 16 hodín. Reakčná nádobka sa ochladí na izbovú teplotu a obsah sa zakoncentruje vo vákuu. Purifikuje sa pomocou silikagélovej chromatografie (Waters Prep-2000) s využitím gradientu etylacetátu/hexánu (10-40 % etylacetátu) ako eluenta, za vzniku 4,0 g (88 %) látky 4 vo forme žltej tuhej látky. ’H NMR (CDCh) d 0,80-2260,95 (m, 6H), 0,96-1,53 (m, 8H), 1,60-1,69 (m, 3H), 2,11-2,28 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 3,09 (qAB, Jab = 15,0 Hz, AV = 45,6 Hz, 2H), 4,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 9,6 a 2,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 52 (dd, J = 8,4 a 1,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (FABH*) m/e (relatívna intenzita) 489,6 (100), 471,5 (25). HRMS vypočítané pre M+H 489,2423, nájdené 489,2456.

Krok 5. Príprava látky 5

K suspenzii 1 g (2,1 mmol) látky 4 v 100 ml etanolu Parrovho reaktora z nerezovej oceli sa pridá 1 g 10% paládia na uhlíku. Nádobka sa utesni, dvakrát sa prébublá vodíkom, potom sa naplní vodíkom na tlak 689 kPa a zahrieva na teplotu 45 °C počas 6 hodín. Reakčná nádobka sa ochladí na izbovú teplotu a obsah sa sfiltruje za účelom odstránenia katalyzátora. Filtrát sa zakoncentruje vo vákuu za vzniku 0,9 g (96

%) látky 5. ^TH NMR (CDCb) d 0,80-0,98 (m, 6H), 1,00-1,52 (m, 10H), 1,52-169 (m, 1H), 2,15-2,29 /m, 1H), 2,83 (s, 6H), 3,07 (qAB, Jab = 15,1 Hz, AV = 44,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,14 (s, 1H), 5,43 (s, 1H, 6,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 12,2 a 2,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H). MS (FABH⁴) m/e (relatívna intenzita) 459,7 (100) HRMS vypočítané pre M+H 459,2681, nájdené 459,2670.

Krok 6. Príprava látky 6

K roztoku 914 mg (2,0 mmol) látky 5 v 50 ml THF sa pridá 800 mg (4,0 mmol) 5brómpentanoyl chloridu. Potom sa pridá 4g (39,6 mmol) TEA. Reakčná zmes sa mieša 10 minút, extrahuje sa medzi etylacetát a soľanku. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Purifikuje sa s využitím silikagélovej chromatografie cez stĺpec 70 ml MPLC s gradientovou elúciou etylacetátu (20-50 % v hexáne za vzniku 0,9 g 73 %) látky 6 vo forme svetlo žltého oleja. NMR (CDCb) d 0,84-0,95 (m, 6H), 1,02-1,53 (m, 10H), 1,53-1,68 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,12-2,26 (m, 4H), 2,38 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 3,07 (_qAB, Jab=15,6 Hz, DV =40,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,10 (s,

-2271Η), 5,51 (s, 1H), 5,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 9,3 a 2,7 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,327,41 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H).

Krok 7. Príprava látky 7

K roztoku 0,9 g (1,45 mmol) látky 6 v 25 ml acetonitrilu sa pridá 18 g (178 mmol) TEA. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 55 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zakoncentruje vo vákuu. Purifikujeme pomocou silikagélovej chromatografie na reverznú fázu (Waters Delta Prep 3000) s využitím acetonitrilového gradientu (20-65 % acetonitril/voda) obsahujúcim 0,05 % TFA, za vzniku 0,8 g (73 %) látky 7 vo forme bielej peny. *H NMR (CDCb) d 0,80-0,96 (m, 6H), 0,99-1,54 (m, 19H), 1,59-1,84 (m, 3H), 2,09-2,24 (m, 1H), 2,45-2,58 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 3,09 07 (_qAB, Jab = 15,6 Hz, AV = 18,5 Hz, 2H), 3,13-3,31 (m, 8H), 4,16 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 6,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 9,3 a 2,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,56(d, J=8,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H). HRMS vypočítané 642,4304, pozorované 642,4343.

Príklad 1400.

Krok 1.

^c14^h13°2^f Mr=232,25

-228Je potrebná štvorhrdlová nádoba s guľatým dnom s objemom 12 litrov vybavená refluxovým kondenzátorom, prívodom dusíka, mechanickým miešadlom a prídavným lievikom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridá sa suspenzia hydrídu sodného (126,0 g/4,988 mol) v toluéne (2,5 1) a zmes sa vychladí na teplotu 6 °C. Cez prídavný lievik sa pridá roztok 4-fluórfenolu (560,5 g/5,000 mol) v toluéne (2,5 1) počas 0,5 hodín. Reakčná zmes sa potom ohreje k refluxe (100 °C) a ponechá sa 1 hodinu. Potom sa cez prídavný lievik pridá roztok 3metoxybenzylchlorídu (783,0 g /5,000 mol) v toluéne (750 ml) pri stálom udržovaní refluxu. Po 15 hodinách refluxu sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu a vleje sa do vody (2,5 1). Po 20 minútach miešania sa odseparujú vrstvy a organická vrstva sa extrahuje roztokom hydroxidu draselného (720 g) v metanole (2,5 1) vrstva metanolu sa pridá do 20 % vodného roztoku hydroxidu draselného a reakčná zmes sa mieša 30 minút. Zmes sa potom premyje 5 x toluénom. Toluénové frakcie sa spoja a extrahujú sa 20 % vodným roztokom KOH. Všetky 20 % KOH roztoky sa spoja a okyslia sa koncentrovanou HCl. Kyslý roztok sa extrahuje trikrát etyléterom, vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Hrubý produkt sa purifíkuje rúrkovou destiláciou na guličkách za vzniku čistého bezfarebného oleja (449,0 g /39 % výťažok) s teplotou topenia 120-130 °C / 6,67 Pa (50 mtorr Hg). *H NMR a MS ((M+H)⁺ = 233) potvrdzujú očakávanú štruktúru.

Krok 2.

Je potrebná trojhrdlová nádoba s guľatým dnom s objemom 12 litrov vybavená prívodom dusíka a mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridajú sa 4fluór-2-(3-metoxybenzyl)-fenol (455,5 g /1,961 mol) a dimetylformamid. Roztok sa vychladí na teplotu 6 °C a pomaly sa pridá hydríd sodný (55,5 g / 2,197 mol). Po ohriatí na izbovú teplotu sa pridá dimetyltiokarbamoyl chlorid (242,4 g / 1,961 mol). Po 15 hodinách sa reakčná zmes vleje do vody (4 1) a dvakrát sa extrahuje etyléterom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysušia nad síranom horečnatým zfíltrujú a

-229zakoncentrujú vo vákuu za vzniku produktu (605,3 g, 97 % výťažok). *H NMR a MS ((M+H)⁺ = 320) potvrdzujú očakávanú štruktúru.

Krok 3

Je potrebná nádoba s guľatým dnom s objemom 12 litrov vybavená refluxovým kondenzátorom, prívodom dusíka a mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridajú sa 4-fluór-2-(3-metoxybenzyl)-fenyldimetyltiokarbamát (605,3 g / 1,895 mol) a fenyléter (2,0 kg a roztok sa zahrieva k refluxu 2 hodiny. Reakčná zmes sa mieša 64 hodín pri izbovej teplote a potom sa ohreje k refluxu na 2 hodiny. Po ochladení na izbovú teplotu sa pridá metanol (2,0 1) a THF (2,0 1) a roztok sa mieša 15 hodín. Pridá sa hydroxid draselný (425,9 g/ 7,590 mol) a zmes sa refluxuje 4 hodiny. Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes zakoncentruje na rotačnej odparke, zvyšok sa rozpustí v etylétere (1,0 1) a extrahuje sa vodou. Vodné extrakty sa spoja okyslia sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahujú sa etyléterom. Éterové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, zfíltrujú a zakoncentrujú vo vákuu za vzniku jantárovo žltého oleja (463,0 g, 98 % výťažok). ^!H NMR potvrdzuje očakávanú štruktúru.

Krok 4.

230-

^C25^H35°2^FS MpMIíUI

Je potrebná trojhrdlová nádoba s guľatým dnom s objemom 5 litrov vybavená prívodom dusíka a mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridajú sa 4-fluór-2-(3metoxybenzyl)-tiofenol (100,0 g / 403,2 mmol) a 2-metoxyetyléter (1,01) a roztok sa vychladí na teplotu 0 °C. Pomaly sa pridá hydrid sodný (9,68 g / 383,2 mmol) a zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu. Pridá sa 2,2-dibutylpropylén sulfát (110,89 g/443,6 mmol) a zmes sa mieša 64 hodín. Reakčná zmes sa zakoncentruje na rotačnej odparke a zvyšok sa rozpustí vo vode. Vodný roztok sa premyje etyléterom a pridá sa koncentrovaná kyselina sírová. Vodný roztok sa potom refluxuje 30 minút, ochladí sa na izbovú teplotu a extrahuje sa etyléterom. Éterový roztok sa vysuší nad síranom horečnatým, sfíltruje a zakoncentruje vo vákuu za vzniku jantárovo žltého oleja (143,94 g /85% výťažok). 'H NMR a MS ((M+H)⁺ = 419) potvrdzujú očakávanú štruktúru

Krok 5.

Je potrebná štvorhrdlová nádoba s guľatým dnom s objemom 2 litre vybavená prívodom dusíka a mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridá sa odpovedajúci

-231 alkohol (143,94 g / 343,8 mmol) a dichlórmetán (1,0 1) a roztok sa vychladí na teplotu 0 °C. Pridá sa chlórchróman pyridínia (140,53 g / 651,6 mmol). Po 6 hodinách sa pridá ďalší dichlórmetán. Po 20 minútach sa reakčná zmes sfiltruje cez silikagél a premýva sa dichlórmetánom. Filtrát sa zakoncentruje vo vákuu za vzniku tmavého žlto červeného oleja (110,6 g, 77% výťažok). *H NMR a MS ((M+H)⁺ = 417) potvrdzujú očakávanú štruktúru.

Krok 6.

Je potrebná štvorhrdlová nádoba s guľatým dnom s objemom 2 litre vybavená prívodom dusíka a mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridajú sa odpovedajúci sulfid (110,6 g / 265,5 mmol) a dichlórmetán (1,0 1). Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a potom sa po častiach pridá 3-chlórperbenzoová kyselina (158,21 g/ 531,7 mmol). Po 30 minútach sa reakčná zmes nechá ohriať na izbovú teplotu, po 3,5 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C a zfiltruje sa cez jemnú fŕitu. Filtrát sa premyje 10 % vodným roztokom uhličitanu draselného. Vytvorí sa emulzia, ktorú extrahujeme etyléterom. Spojíme organické vrstvy, vysušíme nad síranom horečnatým, sfiltrujeme a zakoncentrujeme vo vákuu za vzniku produktu (93,2 g, 78 % výťažok). ’H NMR potvrdzuje očakávanú štruktúru.

-232Krok7

^c25^H33°4^{rs :} Mr=448,59

Je potrebná štvorhrdlová nádoba s guľatým dnom s objemom 2 litre vybavená prívodom dusíka, prídavným lievikom na prášok a mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridajú sa odpovedajúci aldehyd (93,2 g/208 mmol) a THF (1,01) a zmes sa vychladí na teplotu 0 °C. Pridá sa t-butoxid draselný (23,35 g /208,1 mmol) cez prídavný lievik. Po 1 hodine sa zmes trikrát extrahuje etyléterom, vysuší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje a zakoncentruje vo vákuu. Hrubý produkt sa purifíkuje rekryštalizáciou zo zmesi 80/20 hexán/etylacetát za vzniku bielej ttuhej látky (33,60 g/spojený výťažok: 71 %). *H NMR potvrdzuje očakávanú štruktúru.

Krok 8.

Fisher-Porterova nádobka vybavená prívodom dusíka a magnetickým miešadlom sa prebubláva dusíkom. Pridá sa odpovedajúca fluór zlúčenina (28,1 g/62,6 mmol) a nádobka sa utesni a vychladí na teplotu -78 °C. V kúpeli oxid uhličitý/acetón sa skondenzuje dimetylamín (17,1 g/379 mmol) a pridá sa do reakčnej nádobky. Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a potom sa zahreje na 60 °C. Po 20 hodinách sa reakčná zmes nechá

-233ochladiť na izbovú teplotu a zvyšok sa rozpustí v etylétere. Éterový roztok sa premyje vodou, nasýteným vodným roztokom NaCl, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zakoncentruje vo vákuu za vzniku bielej tuhej látky (28,5 g / 96 % výťažok). *H NMR potvrdzuje očakávanú štruktúru.

Krok 9.

OH ^C26^H37°4^NS Mr=459.64

Potrebuje sa trojhrdlá nádoba s guľatým dnom s objemom 250 ml vybavenú prívodom dusíka a mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridá sa odpovedajúca metoxy zlúčenina (6,62 g / 14,0 mmol) a chloroform (150 ml). Reakčná zmes sa vychladí na teplotu -78 °C a pridá sa bromid borítý (10,50 g / 41,9 mmol). Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu, po 4 hodinách sa reakčná zmes vychladí na teplotu 0 °C a reakcia sa ukončí prídavkom 10 % uhličitanu draselného (100 ml). Po 10 minútach sa oddelia vrstvy a vodná vrstva sa extrahuje dvakrát etyléterom. Chloroformový a éterový extrakt sa spoja a premyjú sa nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušia sa nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zakoncentrujú vo vákuu za vzniku produktu (6,27 g / 98 % výťažok). ^!H NMR potvrdzuje očakávanú štruktúru.

-234-

Do banky 250 ml s jedným hrdlom a guľatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom pridáme 2-dietylaminoetyl chlorid hydrochlorid (Mr 172,10 g/mol) Aldrich D8, 720-1 (2,4 mmol, 4,12 g), 34 ml bezvodého éteru a 34 ml IM KOH (vodný roztok). Reakčná zmes sa mieša 15 minút a potom sa oddelí éterová faza a vysuší sa nad bezvodým uhličitanom draselným.

Do druhej dvojhrdlovej banky 250 ml s guľatým dnom a magnetickým miešadlom sa pridá hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 100 mg, 2,6 mmol) a 34 ml DMF, vychladí sa v ľadovom kúpeli. Potom sa pridá fenolový produkt (predchádzajúci krok) 1,1 g (2,4 mmol v 5 ml DMF) a éterový roztok pripravený skôr. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 40 °C 3 dni. Produkt, ktorý podľa TLC neobsahuje žiadny východiskový materiál sa rozpustí v éteri a extrahuje sa jedenkrát 5 % NaOH, potom vodou a soľankou. Éterová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a éter sa odparí na rotačnej odparke. Hrubý produkt (1,3 mg) sa môže ďalej purifikovať chromatograficky (SiO₂ 99 % etylacetát/ 1 % NH»0H pri 5 ml/minútu). Získa sa 0,78 g, ^!H NMR a MS potvrdzujú očakávanú štruktúru.

-235Krokll

Produkt z kroku 10 (0,57 g, 1,02 mmol, Mr 558,83 g/mol) a 1,6 g jódetánu (10,02 mmol) sa pridá do 5 ml acetonitrilu vo Fisher-Porterovej nádobke a zahrieva sa na teplotu 45 °C počas 3 dni. Roztok sa odparí do sucha a znovu sa rozpusti v 5 ml chloroformu. Potom sa do chloroformového roztoku pridá éter a výsledná zmes sa vychladí. Požadovaný produkt získame vyzrážaním 0,7272 g. MS M-I = 587,9, Ή NMR

Príklad 1401:

Krokl.

c₁₄h₁₃o₂p Mr=232,25

Je potrebná trojhrdlová nádoba s guľatým dnom s objemom 12 litrov vybavená prívodom dusíka, prídavným lievikom, refluxovým kondenzátorom a mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridá sa suspenzia hydridu sodného (126,0 g/ 4,988 mol) v toluéne (2,5 1) a zmes sa vychladí na teplotu 6 °C Cez prídavný lievik pridáme roztok 4-fluórfenolu (560,5 g / 5,000 mol) v toluéne (2,5 1) počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa refluxuje pri 100 °C 1 hodinu. Cez prídavný lievik sa pridá roztok 3-metoxybenzyl chloridu (783,0 g / 5,000 mol) v toluéne (750 ml) za udržovania refluxu. Po 15 hodinách refluxa sa reakčná zmes nechá ochladiť na izbovú teplotu a vleje sa do vody (2,5 1). Po 20

-236minútach miešania sa odseparujú fázy, organická vrstva sa extrahuje roztokom hydroxidu draselného (720 g) v metanole (2,51). Metanolová vrstva sa pridá k 20 % vodnému hydroxidu draselnému a zmes sa mieša 30 minút. Zmes sa potom premyje päťkrát toluénom a toluénový extrakt sa premyje 20 % vodným roztokom KOH. Všetky 20 % roztoky KOH sa spoja a okyslia sa koncentrovanou HCl. Kyslý roztok sa extrahuje trikrát éterom, vysuší sa nad síranom horečnatým, zfiltruje a zakoncentruje vo vákuu. Hrubý produkt sa purifíkuje guličkovou rúrkovou destiláciou za vzniku čistého bezfarebného oleja (449,0 g / 39 % výťažok) s teplotou topenia 120-130 °C/6,67 Pa(50mtorr Hg). *H NMR a MS ((M+H)⁺ = 233) potvrdzujú očakávanú štruktúru.

Krok 2.

^C17^H18^NO2^FS Mr=319,39

Je potrebná trojhrdlová nádoba s guľatým dnom s objemom 12 litrov vybavená prívodom dusíka a mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridá sa 4fluór-2-(3-metoxybenzyl)-fenol (455,5 g / 1,961 mol) a dimetylformamid. Roztok sa vychladí na 6 °C a pomaly sa pridá hydríd sodný (55,5 g / 2,197 mol). Po ohriatí na izbovú teplotu sa pridá dimetyltiokarbamoylchlorid (242,4 g / 1,961 mol). Po 15 hodinách sa reakčná zmes vleje do vody (4,0 1) a dvakrát sa extrahuje etyléterom. Spojené organické fázy premyjeme vodou a nasýteným roztokom NaCl, fázy sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltnijú a zakoncentrujú vo vákuu za vzniku produktu (605,3 g, 97% výťažok). ’H NMR a MS ((M+H)⁺= 320) potvrdzujú očakávanú štruktúru.

-237Krok 3.

ΟΜβ

C14H13OFS Mr=248,32

Je potrebná nádoba s guľatým dnom s objemom 12 litrov vybavená prívodom dusíka, refluxovým kondenzátorom a mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridá sa 4-fluór-2-(3-metoxybenzyl)-fenyldimetyltiokarbamát (605,3 g/1,895 mol) a fenyléter (2,0 kg) a roztok sa refluxuje 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom mieša 64 hodín pri izbovej teplote a potom sa refluxuje 2 hodiny. Po ochladení na izbovú teplotu sa pridajú metanol (2,01) a THF (2,01) a reakčná zmes sa mieša 15 hodín. Pridá sa KOH (425,9 g / 7,590 mol) a reakčná zmes sa refluxuje 4 hodiny. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes zakoncentruje na rotačnej odparke a zvyšok sa znovu rozpusti v etylétere (1,01) a extrahuje sa vodou. Vodné extrakty sa spoja a okyslia sa koncentrovanou HCl, potom sa extrahujú etyléterom. Éterový extrakt sa vysušia nad síranom horečnatým a zakoncentrujú vo vákuu za vzniku jantárovo žitého oleja (463,0 g, 98 % výťažok). ^ľH NMR potvrdzuje očakávanú štruktúru.

Krok 4.

F ^C25^H35°2^FS

Mr=418.61

-238Je potrebná päťhrdlová nádoba s guľatým dnom s objemom 5 litrov vybavená prívodom dusíka, refluxovým kondenzátorom a mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridá sa 4-fluór-2-(3-metoxybenzyl)-tiofenol (100,0 g/403,2 mmol) a 2-metoxyetyléter (1,01) a roztok sa vychladí na 0 °C. Pomaly sa pridá hydrid sodný (9,68 g / 383,2 mmol) a reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu, potom sa pridá 2,2dibutylpropylénsulfát (110,89 g/443, mmol) a reakčná zmes sa mieša 64 hodín. Reakčná zmes sa zakoncentruje na rotačnej odparke a zvyšok sa rozpustí vo vode. Vodný roztok sa premyje etyléterom a pridá sa koncentrovaná kyselina sírová. Vodný roztok sa potom refluxuje 30 minút, ochladí sa na izbovú teplotu a extrahuje sa etyléterom. Éterový roztok sa vysuší nad síranom horečnatým, zfíltruje a zakoncentruje vo vákuu za vzniku jantárovo žltého oleja (143,94 g / 85% výťažok). *H NMR a MS ((M+H)⁺ = 419) potvrdzujú očakávanú štruktúru.

Krok 5.

OMe

Je potrebná štvorhrdolvá nádoba s guľatým dnom s objemom 2 litre vybavená prívodom dusíka mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridá sa odpovedajúci alkohol (143,94 g / 343,8 mmol) a dichlórmetán (1,01) a roztok sa vychladí na 0 °C. Pridá sa chlórchróman pyridínia (140,53 g / 651,6 mmol), po 6 hodinách sa pridá dichlórmetán. Po 20 minútach sa reakčná zmes sfiltruje cez silikagél a premyje sa dichlórmetánom. Filtrát sa zakoncentruje vo vákuu za vzniku tmavého žltočerveného oleja (110,6 g, 77 % výťažok). *H NMR a MS ((M+H)⁺ = 417) potvrdzujú očakávanú štruktúru.

-239Krok 6.

Je potrebná štvorhrdlová nádoba s guľatým dnom s objemom 2 litre vybavená prívodom dusíka a mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridá sa odpovedajúci sulfid (110,62 g / 265,5 mmol) a dichlórmetán (1,01). Roztok sa vychladí na 0 °C a pridá sa po častiach 3-chlórperbenzoová kyselina (158,21 g / 531,7 mmol). Po 30 minútach sa reakčná zmes nechá zahriať na izbovú teplotu a po 3,5 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C a zfiltruje sa cez jemnú fritu. Filtrát sa premyje 10 % vodným roztokom uhličitanu draselného. Vznikne emulzia, ktorá sa extrahuje etyléterom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým, zfiltrujú a zakoncentrujú vo vákuu za vzniku produktu (93,2 g, 78% výťažok). *H NMR potvrdzuje očakávanú štruktúru.

Krok 7.

R 59

Je potrebná štvorhrdlová nádoba s guľatým dnom s objemom 2 litre vybavená prívodom dusíka, prídavným lievikom na prášok a mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridá sa odpovedajúci aldehyd (93,2 g / 208 mmol) a THF (1,01) a reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa t-butoxid draselný (23,35 g / 208,1 mmol) cez prídavný lievik. Po 1 hodine sa pridá 10% vodný roztok HC1 (1,0 1) a po ďalšej hodine sa reakčná

-240zmes trikrát extrahuje etyléterom, vysuší sa nad síranom horečnatým a zakoncentruje vo vákuu. Hrubý produkt sa purifikuje rekryštalizáciou zo zmesi 80/20 hexán/etylacetát za vzniku bielej tuhej látky (32,18 g). Matečný roztok sa zakoncentruje vo vákuu a rekryštalizuje z 95/5 toluén/etylacetát za vzniku bielej tuhej látky (33,60 g, spojený výťažok 71%). *H NMR potvrdzuje očakávanú štruktúru.

Krok 8.

^c27^H39°4^NS Mr=473,67

Fisher-Porterovu nádobku vybavenú prívodom dusíka a magnetickým miešadlom prebublávame dusíkom. Pridá sa odpovedajúca fluór zlúčenina (28,1 g / 62,6 mmol), nádobka sa utesní a vychladí na -78 °C. V kúpeli oxid uhličitý/acetón sa skondenzuje dimetylamin (17,1 g / 379 mmol) a pridá sa do reakčnej nádobky. Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a zahrieva sa na 60 °C. Po 20 hodinách sa reakčná zmes nechá ochladiť na izbovú teplotu a rozpustí sa v etyléteru. Éterický roztok sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom NaCť vysuší sa nad síranom horečnatým, sfíltruje a zakoncentruje vo vákuu za vzniku bielej tuhej látky (28,5 g / 96% výťažok. ^!H NMR potvrdzuje očakávanú štruktúru.

-241Krok9.

Je potrebná ttojhrdlová nádoba s guľatým dnom s objemom 250 ml vybavená prívodom dusíka a mechanickým miešadlom. Systém sa prebubláva dusíkom. Pridá sa odpovedajúca metoxy zlúčenina (6,62 g / 14,0 mmol) a chloroform (150 ml) a reakčná zmes sa vychladí na -78 °C, pridá sa bromid boritý (10,50 g/41,9 mmol). Reakčná zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, po 4 hodinách sa vychladí na 0 °C a reakcia sa ukončí 10 % uhličitanom draselným (100 ml). Po 10 minútach sa odseparujú vrstvy a vodná fáza sa dvakrát extrahuje etyléterom. Chloroformový a éterový extrakt sa spoja a premyjú nasýteným roztokom NaCl, vysušia sa nad síranom horečnatým a zakoncentrujú vo vákuu za vzniku produktu (6,27 g / 98% výťažok. ’H NMR potvrdzuje očakávanú štruktúru.

Krok 10.

Do banky 250 ml s jedným hrdlom a guľatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom pridáme 2-dietylaminoetyl chlorid hydrochlorid (Mr 172,10 g/mol) Aldrích D8, 720-1 (2,4 mmol, 4,12 g), 34 ml bezvodého éteru a 34 ml IM KOH (vodný roztok) Reakčná

-242zmes sa mieša 15 minút a potom sa oddelí éterová fáza a vysuší sa nad bezvodým uhličitanom draselným.

Do druhej dvojhrdlovej banky 250 ml s guľatým dnom a magnetickým miešadlom sa pridá hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 100 mg, 2,6 mmol) a 34 ml DMF, vychladí sa v ľadovom kúpeli. Potom sa pridá fenolový produkt (predchádzajúci krok) 1,1 g (2,4 mmol v 5 ml DMF) a éterový roztok pripravený skôr. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 40 °C 3 dni. Produkt, ktorý podľa TLC neobsahuje žiadny východiskový materiál sa rozpustí v éteri a extrahuje sa jedenkrát 5 % NaOH, potom vodou a soľankou. Éterová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a éter sa odparí na rotačnej odparke. Hrubý produkt (1,3 g) sa môže ďalej purifíkovať chromatograficky ( SiO₂ 99 % etylacetát/ 1 % NH»0H pri 5 ml/minútu). Získame 0,78 g, *H NMR a MS potvrdzujú očakávanú štruktúru

Krok 11.

Produkt z kroku 10 (0,57 g, 1,02 mmol Mr 558,83 g/mol) a 1,6 g jódetánu (10,02 mmol) sa pridá do 5 ml acetonitrilu vo Fisher-Porterovej nádobke a zahrieva sa na teplotu 45 °C po 3 dni. Roztok sa evaporuje do sucha a znovu sa rozpustí v 5 ml chloroformu. Potom sa do chloroformového roztoku pridá éter a výsledná zmes sa vychladí. Požadovaný produkt získame precipitáciou 0,7272 g. MS M-I = 587,9, ’HNMR.

Biologické testy

Užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu je ukázaná v nasledujúcich testoch. Tieto testy sa uskutočňujú in vitro a na zvieracích modeloch hlavne využívajúcich postupy určené na ukázanie užitočnosti zlúčenín podľa vynálezu.

-243In vitro test zlúčenín, ktoré inhibuiú IBAT-sprostredkované vstrebávanie (¹⁴C)-taurocholátu

H14 bunkami

Bunky ľadvín mladých škrečkov transfektované cDNA ľudských IBAT (Hl 4 bunky) sa vysiali s počtom 60 000 buniek na misku v 96 miskách Top-Count doštičky tkanivových kultúr pre test trvajúci 24 hodín, 30 000 buniek na misku pre test trvajúci 48 hodín a 10 000 buniek na misku pre test trvajúci 72 hodín.

V deň testu sa monovrstva buniek jemne premyje raz 100 ml testovacieho pufra (Dulbecco‘s Modified Eagle's médium s 4,5 g na liter glukózy + 0,2% (hmotn./obj.) volných mastných kyselín v hovädzom sérovom albumíne (FAF)BSA). Do každej misky sa pridá 50 ml dvakrát koncentrovanejšia testovaná zlúčenina v testovacom pufri a 50 ml 6 mM (¹⁴C)taurocholátu v testovacom pufri (konečná koncentrácia (¹⁴C)-taurocholátu je 3 mM). Bunkové kultúry sa inkubujú dve hodiny pri teplote 37 °C, potom sa každá miska dvakrát jemne premyje 100 ml roztokom Dulbeccco‘s phosphate-buffered saline (PBS) vychladeným na teplotu 4 °C, obsahujúcim 0 % (hmotn./obj.) (FAF)BSA. Misky sa potom jemne premyjú jedenkrát 100 ml PBS s teplotou 4°C bez (FAF)BSA. Do každej misky sa pridá 200 mililitrov tekutého scintilačného média, misky sa zavrú zahrievajú a miešajú počas 30 minút, potom sa meria množstvo rádioaktivity v každej miske s využitím prístroja Packard Top-Count.

In vitro test zlúčenín, ktoré inhibuiú vstrebávanie (¹⁴C)-alaninu

Test pre vstrebávanie alanínu sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako taurocholátový test, s výnimkou, že označený taurocholát nahradzuje označený alanin.

In vivo test zlúčenín, ktoré u potkanov inhibuiú ileálne vstrebávanie (¹⁴C)-taurocholátu do žlči (pozri „Meatabolism of 3a,7b-dihydroxy-7a-metyl-5b-cholanoic acid and 3a,7bdihydroxy-7a-metyl-5b-cholanoic acid in hamsters“ in Biochimica et Biophysica Acta 833 (1985) 196-202 by Une et al.)

Samce wistar potkanov (200-300 g) sa podrobia anestézii látkou inaktín @100 mg/kg. Do žlčovodov sa zavedie kanyla PE10, dĺžka 10“. Tenké črevo je odkryté a položené na gázovú podložku. Kanyla (1/8“ luer uzáver, kužeľovitý vonkajší adaptér) sa vloží 12 cm od spojenia tenkého čreva so slepým črevom. Rez sa vedie 4 cm od toho rovnakého spoja (využíva sa 8 cm čreva). Črevný segment sa prepláchne 20 ml teplého Dulbeccovho fosfátu pufrovaného soľného roztoku (PBS), pH 6,5. Do distálneho otvorenia sa zavedie kanyla so silikónovou trubičkou s dĺžkou 20 cm (0,02“ I.D. x 0,037“ O.D.). Proximálna kanyla sa

-244pripoji k peristaltickej pumpe a intestinum sa premýva 20 minút teplým PBS prietokom 0,25 ml/min Teplota črevného segmentu sa kontinuálne monitoruje. Na začiatku experimentu sa do črevného segmentu nadávkujú 2,0 ml kontrolnej vzorky ((¹⁴C)-taurocholátu @ 0,05 mi/ml s 5 mM studeným taurocholátom) injekčnou striekačkou s obsahom 3 ml a začnú sa odoberať vzorky žlči. Kontrolná vzorka sa zavádza infúziou rýchlosťou 0,25 ml/min počas 21 minút. Vzorky žlči sa odoberajú každé tri minúty počas prvých 27 minút procedúry. Po 21 minútach infúzie vzorky sa ileálna slučka vymyje 20 ml teplého PBS (za použitia striekačky 30 ml), potom sa slučka premýva 21 minút teplým PBS prietokom 0,25 ml/min. Druhá perfúsia sa uskutočni spôsobom uvedeným vyššie, ale tentokrát s testovanou zlúčeninou, ktorá sa podáva spoločne (21 minút podávania nasledované 21 minútou premývania), a odoberajú sa vzorky žlči každé 3 minúty počas prvých 27 minút. Pokiaľ je to nutné, uskutoční sa tretia perfúsia rovnakým spôsobom, tá obvykle obsahuje kontrolnú vzorku.

Meranie koncentrácie pečeňového cholesterolu (hepatic chol)

Pečeňové tkanivo sa zváži a zhomogenizuje v zmesi chloroform:metanol (2:1). Po homogenizácii a centrifúgácii sa supematant oddelí a pod prúdom dusíka sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v izopropanole a obsah cholesterolu sa stanoví enzymaticky s využitím kombinácie cholesteroloxidázy a peroxidázy, pozri Allain, C. A., et al. (1974) Clin. Chem. 20,470.

Meranie aktivity pečeňovej HMG Co-A reduktázovei aktivity (HMG CO A)

Homogenizáciou pečeňových vzoriek v pufŕi fosfát/sacharóza a následnou centrifúgáciou sa získajú pečeňové mikrozómy. Konečný sediment sa rozsuspenduje v pufŕi a odmeraná časť sa testuje na HMG Co-A reduktázovú aktivitu inkubáciou 60 minút pri 37 °C za prítomnosti ¹⁴C-HMG Co-A reduktázových-CoA (Dupont-NEN). Reakcia sa ukončí pridaním 6N HCl a následnou centrifúgáciou. Odmeraná časť supematantu sa rozseparuje TLC a škvrna odpovedajúca produktu sa vyškrabe z platne, extrahuje sa a zmeria sa rádioaktivita na scintilátori. (pozri Akerlund, J. and Bjorkhem, I. (1990) J. Lipid Res. 31, 2159)

-245Stanovenie sérového cholesterolu (ser.chol·. HDL-chol. TGI a VLDL +LDL)

Celkový sérový cholesterol (ser.chol.) sa stanovuje enzymaticky s využitím komerčnej súpravy od firmy Wako Fine Chemicals (Richmond, VA); Cholsterol Cll, Catalog No. 27664909. HDL cholesterol (HDL-chol) sa stanovuje tou istou súpravou po vyzrážam VLDL a LDL sreagentom Sigma Chemical Co HDL Cholesterol Catalog No. 352-3 (dextrán sulfátová metóda). Celkové sérové tríglyceridy (predbežne kvantifíkované) (TGI) sa stanovujú enzymaticky Sigma Chemical Co. GPO-Trinder, Catalog No. 337-B. VLDL a LDL (VLDL + LDL) koncentrácie sa vypočítajú ako rozdiel medzi celkovým a HDL cholesterolom.

Stanovenie pečeňovej cholesterol 7-a-hydroxylázovei aktivity

Homogenizáciou pečeňových vzoriek v pufri fosfát/sacharóza a následnou centrifúgáciou získame pečeňové mikrozómy. Konečný sediment sa rozsuspenduje v pufri a odmeraná časť sa testuje na cholesterol 7-a-hydroxylázovú aktivitu, inkubáciou 5 minút pri teplote 37 °C v prítomnosti NADPH. Suspenzia sa potom extrahuje petrolejovým éterom, organické rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa znovu rozpustí v zmesi acetonitríl/metanol. Enzymaticky produkt sa kvantifikuje separáciou odmeranej dávky extraktu pomocou HPLC na reverznú fázu s kolónou Cig, použije sa UV detektor pri 240 nm. /pozri Horton, J. D. , et al. (1994) J. Clin. Invest. 93,2084).

Stanovenie fekálnej koncentrácie žlčových kyselín (FB A)

Fekálie samostatne chovaných škrečkov sa zberali každých 24 nebo 48 hodín, vysušili sa pod prúdom dusíka, rozdrvili sa na prášok a zvážili. Odvážilo sa približne 0,1 g a extrahovalo v organickom rozpúšťadle (butanol/voda). Organická fáza sa odstránila a vysušila, zvyšok sa rozpustil v metanole a množstvo žlčových kyselín sa stanovilo enzymaticky s využitím 3a-hydroxysteroiddehydrogenázy reakciou so žlčovými kyselinami redukujúcimi NAD. (pozri Madhige, F., et al. (1981) Clin. Chem. 27, 1352).

-246Vstrebávanie (³H)taurocholátu v králičích membránových vezikulách kefkového lemu

Králičie ileálne membrány kefkového lemu sa pripravili zo zmrznutej ileálnej mukózy pomocou kalciovej precipitácie opísanej Malathi et al. ((1979) Biochimica Biophysica Acta, 554, 259). Metóda na meranie taurocholátu sa presne prevzala z práce Kramer et al. ((1992) Biochimica Biophysica Acta, 1111,93) okrem toho, že sa použilo 200 μΐ testovanej vzorky namiesto uvádzaných 100 μΐ Stručne, pri izbovej teplote sa 190 μΐ roztoku obsahujúceho 2 μΜ (³H)taurocholátu (0,75 pCi), 20 mM tris, 100 mM NaCl, 100 mM manitol pH 7,4 inkubovalo 5 sekúnd s 10 μΐ membránových vezikúl kefkového lemu (60-120 pg proteínu) Inkubácia začala prídavkom BBMV roztrepaním pomocou voitexu a reakcia sa ukončila pridaním 5 ml ľadom vychladeného pufra (20 mM Hepes-tris, 150 mM KC1) a bezprostredne nasledovanou filtráciou cez nylonový filter (póry 0,2 pm ) a ďalším premytím 5 ml stop pufra.

Acyl-CoA: cholesterol acvl transferáza f ACAT)

Škrečie a potkanie intenstinálne mikrozómy sa pripravili z tkanív postupom opísaným vyššie)(1980) J. Biol. Chem. 255, 9098) a využili ako zdroj ACAT enzýmu. Test pozostával z inkubácie 2 ml obsahujúcich 24 μΜ Oleoyl-CoA (0,05 pCi) v 50 mM fosfátu sodnom, 2 mM DTT pH 7,4 pufra obsahujúceho 25 % BSA a 200 pg mikrozomálneho proteínu. Test sa inicializoval pridaním Oleoyl-CoA. Reakcia sa uskutočňovala 5 minút pri 37 °C a ukončila sa pridaním 8,0 ml zmesi chloroform/metanol (2:1). K extrakcii sa pridalo 125 μΐ cholesterololeátu v zmesi chloroform/metanol ako nosiče, organická a vodná fáza sa oddelili centrifugáciou emulzie vzniknutej intenzívnym roztrepávaním na vortexe. Chloroformová fáza sa vysušila, naniesla na silikagélový chromatogram 60. Ako mobilná fáza sa použila zmes hexán/etyléter (9:1). Množstvo vytvoreného cholesterol esteru sa kvantifíkovalo meraním množstva rádioaktivity zainkorporovanej do škvrny odpovedajúcej cholesterol oleátu na TLC doštičke pomocou Packard instaimager.

Údaje pre každú spomenutú zlúčeninu v testoch opísaných vyššie sú zhrnuté v Tabuľkách 5,6,7 a 8:

Tabuľka 5

zlúčenina	IC50 μΜ*	In vitro % Inhibícia TC Príjem @100 pM#	% Inhibícia alanínom Príjem @100 pM#	% kontroly transport TC v ileu potkana @ 0,1 mM#
benzotiazepín	2		0	45,4 +/- 0,7
12		25
3		0
4a		3

-247-

5a		34
5b	40		0	72,9 +/- 5,4 @0,5 mM
4b		9
18		6
14b		18
14a		13
13		23
15	60
19a		0
19b		15
8a		41
Zmes 8a a 8b		69
Zmes 9a a 9b	6
6a	5
6b		85
9a	5		0%(3)25mM	53,7+/-3,9
Zmes 6a a 20	13
Zmes 6d a 10a	0,8		14%@25mM
21a		37
21c		52
21b		45
6c	2		58,5	68,8+/-5,7 pri 0,4 mM
6d	0,6		77,7	16,1+/-1,1 @ 0,5 mM 30,2+/-0,9 @ 0,15 mM
17		10
7	50		49,3
10a	7		77,6	62,4=/-0,9 @ 0,2 mM
10b	15		68,6
25	0,1		4% @ lOmM	26,0 +/- 3,3
26	2		31%@25mM	87,9+/-1,5
27	5		7%(5)20mM
28	8		31%(3)20mM
29		88(3) 50mM
30		96(3) 50mM
31		41(5) 50mM
37	3		0%(S)5mM
38	0,3		11%@ 5mM	20,6 +/- 5,7
40		49(3) 50mM
41	2		0%(5) 20mM
42	1,5
43	1,5		16%@25mM
48	2		22%@ 20mM
49	0,15		21%@200mM	21,2+/-2,7
57		51(5) 50mM
58		20(5) 50mM
59	70
60	9		59
61	30		175

-248-

62	10
63		90 @ 6mM
64		100 @ 6 mM

* Vstrebávanie taurocholátu bunkami in vitro # Pokiaľ nie je uvedené inak = Porovnávací príklad je príklad č. 1 z WO 93/16055

Tabuľka 6

zlúčenina	TC-príjem	TC-príjem	TC-príjem	ACAT	ACAT
	(Hl 4 bunky)	Ileálna slučka	(BBMV)	(pečeň)	črevo
	IC(50)	IC(50)	IC(50)	IC(50)	IC(50)
Zlúčenina príklad	1 mM	74 mM	3 mM	20 mM	20 mM
6d	0,6 mM	31 mM	1,5 mM	25 mM	20 mM
’ 38	0,3 mM	12 mM	2mM	20 mM	N.D.
49	0,1 mM	12 mM	N.D.	6 mM	N.D.
25	0,1 mM	20 mM	0,8 mM	8 mM	8 mM

Porovnávací príklad je príklad č. 1 z WO 93/16055

Tabuľka 7

Účinnosť zlúčeniny č. 25 u škrečkov kŕmených krmivom obsahujúcim cholesterol
Parameter	Kontrola	4% cholestyramín	0,2% zlúčeniny č. 25
Hmotnosť (g)	(priemer +/- SEM, *p<0,05, A-Studentov test, B-Dunettov test
Deňl	117(2)	114(6)	117(5)
Deň 14	127 (3)	127 (3)	132 (4)
Hmotnosť pečene	5,4(0,3)	4,9(0,4)	5,8(0,2)
Sérový cholesterol (mg %)	143 (7)	119(4)*A,B	126 (2) *A,B
HDL-cholesterol (mg %)	89(4)	76 (3) *A,B	76 (1) *A,B
VLDL + LDL	54(7)	42 (3) *A,B	50(3)
TGI (mg %)	203 (32)	190(15)	175 (11)
Hepatický cholesterol (mg/g)	2,5 (0,3)	l,9(0,l)*A,B	l,9(0,l)*A,B

-249-

HMG COA (pm/mg/min.)	15,6(7,6)	448,8 (21,6)* Α,Β	312,9 (37,5)* Α,Β
7a-0Háza (pm/mg/min ) Hmotnosť fekálií za 24 hodín (g) FBA (mM/24 hod./lOOg)	235,3 (25,1) 2,3 (0,1) 6,2(0,8)	357,2 (28,3)* Α,Β 2,7 (0,1)* Α,Β 12,3 (1,5)* Α,Β	291.0 (6,0)* A 2,4(0,04) 11,9(0,5)* Α,Β

Tabuľka 8

Účinnosť zlúčeniny č. 25 u potkanieho modelu s Alzetovým miničerpadlom
Parameter	Kontrol a	20 mpl zlúčeniny č. 25 za deň
Hmotnosť (g)	(priemer +/- SEM, *p<0,05, A-Studentov test, B- Dunettov test
Deňl		307 (4)	307 (3)
Deň 8		330 (4)	310(4)* Α,Β
Hmotnosť pečene		15,5 (0,6)	14,6(0,4)
Sérový cholesterol (mg %)		85(3)	84(3)
Hepatický cholesterol (mg/g)		21 (0,03)	2,0(0,03)
HMG COA (pm/mg/min.)		75,1 (6,4)	318,0(40,7)* Α,Β
7a-OHáza (pm/mg/min.) Hmotnosť		281,9 (13,9)	535,2 (35,7) *A,B
fekálií za 24 hodín (g)		5,8 (0,1)	5,7 (0,4)
FBA (mM/24 hod./100g)		17,9(0,9)	39,1 (4,5)* Α,Β

Dalej sa uskutočnili testy na príjem taurocholátu, ako je uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9

Údaje biologickej skúšky niektorých zlúčenín podľa vynálezu

Zlúčenina č.	Ľudský TC IC50 (pM)	Príjem alanínu Percento inhibície @ μΜ
101		o@o,i
102	0,083
103		13 @0,25
104	0,0056
105	0,6
106	0,8
107		14,0 @0,063
108	0,3
109		2,0@ 0,063
110	0,09

-250-

111	2,5
112	3,0
113	ο,ι
114	0,19
115	8,0
116	0,3
117		12,0 @0,625
118	0,4
119	1,3
120		34,0 @5,0
121	0,068
122	1,07
123	1,67
124		14,0 @ 6,25
125	18,0
126		18 @ 1,25
127	0,55
128	0,7
129	0,035
131	1,28
132		5,4 @ 0,063
133	16,0
134	0,3
135	22,0
136	0,09
137	2,4
138	3,0
139	>25,0
142	0,5
143	0,03
262	0,053
263	0,7
264	0,2
266	0,5
267	0,073
268	0,029
269	0,08
270	0,12
271	0,07
272	0,7
273	1,9
274	0,18
275		5,0 @0,25
276	0,23
277	0,04
278	3,0
279	0,4
280	0,18
281	0,019

-251-

282	0,021
283	0,35
284	0,08
286	19,0
287	4,0
288		10,0 @6,25
289	0,23
290	0,054
291	0,6
292	0,046
293	1,9
294	0,013
295	1,3
296	1,6
1005	0,0004
1006	0,001
1007	0,001
1008	0,001
1009	0,001
1010	0,001
1011	0,001
1012	0,0015
1013	0,002
1014	0,002
1015	0,002
1016	0,002
1017	0,002
1018	0,002
1019	0,002
1020	0,002
1021	0,002
1022	0,002
1023	0,002
1024	0,002
1025	0,002
1026	0,002
1027	0,002
1028	0,002
1029	0,002
1030	0,002
1031	0,002
1032	0,002
1033	0,002
1034	0,002
1035	0,002
1036	0,002
1037	0,0022
1038	0,0025
1039	0,0026

-252-

1040	0,003
1041	0,003
1042	0,003
1043	0,003
1044	0,003
1045	0,003
1046	0,003
1047	0,003
1048	0,003
1049	0,003
1050	0,003
1051	0,003
1052	0,003
1053	0,003
1054	0,003
1055	0,003
1056	0,003
1057	0,003
1058	0,003
1059	0,003
1060	0,0036
1061	0,004
1062	0,004
1063	0,004
1064	0,004
1065	0,004
1066	0,004
1067	0,004
1068	0,004
1069	0,004
1070	0,004
1071	0,004
1072	0,004
1073	0,004
1074	0,004
1075	0,0043
1076	0,0045
1077	0,0045
1078	0,0045
1079	0,005
1080	0,005
1081	0,005
1082	0,005
1083	0,005
1084	0,005
1085	0,005
1086	0,005
1087	0,005
1088	0,0055

-253-

1089	0,0057
1090	0,006
1091	0,006
1092	0,006
1093	0,006
1094	0,006
1095	0,006
1096	0,006
1097	0,006
1098	0,006
1099	0,0063
1100	0,0068
1101	0,007
1102	0,007
1103	0,007
1104	0,007
1105	0,007
1106	0,0073
1107	0,0075
1108	0,0075
1109	0,008
1110	0,008
1111	0,008
1112	0,008
1113	0,009
1114	0,009
1115	0,0098
1116	0,0093
1117	0,01
1118	0,01
1119	0,01
1120	0,01
1121	0,01
1122	0,011
1123	0,011
1124	0,011
1125	0,012
1126	0,013
1127	0,013
1128	0,017
1129	0,018
1130	0,018
1131	0,02
1132	0,02
1133	0,02
1134	0,02
1135	0,021
1136	0,021
1137	0,021

-254-

1138	0,022
1139	0,022
1140	0,023
1141	0,023
1142	0,024
1143	0,027
1144	0,028
1145	0,029
1146	0,029
1147	0,029
1148	0,03
1149	0,03
1150	0,03
1151	0,031
1152	0,036
1153	0,037
1154	0,037
1155	0,039
1156	0,039
1157	0,04
1158	0,06
1159	0,06
1160	0,062
1161	0,063
1162	0,063
1163	0,09
1164	0,093
1165	ο,ιι
1166	ο,ιι
1167	0,12
1168	0,12
1169	0,12
1170	0,13
1171	0,14
1172	0,14
1173	0,15
1174	0,15
1175	0,17
1176	0,18
1177	0,18
1178	0,19
1179	0,19
1180	0,2
1181	0,22
1182	0,25
1183	0,28
1184	0,28
1185	0,28
1186	0,3

-255-

1187	0,32
1188	0,35
1189	0,35
1190	0,55
1191	0,65
1192	ι,ο
1193	ι,ο
1194	1,6
1195	1,7
1196	2,0
1197	2,2
1198	2,5
1199	4,0
1200	6,1
1201	8,3
1202	40,0
1203		0@ 0,063
1204	0,05
1205	0,034
1206	0,035
1207	0,068
1208	0,042
1209		0 @ 0,063
1210	0,14
1211	0,28
1212	0,39
1213	1,7
1214	0,75
1215	0,19
1216	0,39
1217	0,32
1218	0,19
1219	0,34
1220	0,2
1221	0,041
1222	0,065
1223	0,28
1224	0,33
1225	0,12
1226	0,046
1227	0,25
1228	0,038
1229	0,049
1230	0,062
1231	0,075
1232	1,2
1233	0,15
1234	0,067
1235	0,045

-256-

1236	0,05
1237	0,07
1238	0,8
1239	0,035
1240	0,016
1241	0,047
1242	0,029
1243	0,63
1244	0,062
1245	0,32
1246	0,018
1247	0,017
'1248	0,33
1249	10,2
1250	0,013
1251	0,62
1252	29,
1253	0,3
1254	0,85
1255	0,69
1256	0,011
1257	ο,ι
1258	0,12
1259	16,5
1260	0,012
1261	0,019
1262	0,03
1263	0,079
1264	0,21
1265	0,24
1266	0,2
1267	0,29
1268	0,035
1269	0,024
1270	0,024
1271	0,013
1272	0,047
1273	0,029
1274	0,028
1275	0,024
1276	0,029
1277	0,018
1278	0,017
1279	0,028
1280	0,76
1281	0,055
1282	0,17
1283	0,17
1284	0,011

-257-

1285	0,027
1286	0,068
1287	0,071
1288	0,013
1289	0,026
1290	0,017
1291	0,013
1292	0,025
1293	0,019
1294	0,011
1295	0,014
1296	0,063
1297	0,029
1298	0,018
1299	0,012
1300	1.0
1301	0,15
1302	1,4
1303	0,26
1304	0,25
1305	0,25
1306	1,2
1307	3,1
1308	0,04
1309	0,24
1310	1,16
1311	3,27
1312	5,0
1313	6,1
1314	0,26
1315	1,67
1316	3,9
1317	21,0
1319		11,0 @0,25
1321		11,1 @5,0
1322		3,0 @0,0063
1323		4,0 @ 0,0063
1324		43,0 @ 0,0008
1325		1,0 @ 0,0063
1326		36,0 @ 0,0008
1327		3,0 @ 0,0063
1328		68,0 @ 0,0063
1329		2,0 @ 0,0063
1330		9,0 @ 0,0063
1331		57,0 @ 0,0008
1332		43,0 @ 0,0008
1333		0 @ 0,0063
1334		50,0 @ 0,0008
1335		38,0 @ 0,0008

-258-

1336		45,0 @0,0008
1337		0 @ 0,0063
1338		1,0 @0,25
1339	b	0 @ 0,0063
1340		9,0 @0,0063
1341		1,0 @0,0063
1342		1,0 @ 0,0063
1345		13,0 @ 0,25
1347	0,0036
1351	0,44
1352	0,10
1353	0,0015
1354	0,006
1355	0,0015
1356	0,22
1357	0,023
1358	0,008
1359	0,014
1360	0,003
1361	0,004
1362	0,019
1363	0,008
1364	Ó,ÓÓ6
1365	0,008
1366	0,015
1367	0,002
1368	0,005
1369	0,005
1370	0,002
1371	0,004
1372	0,004
1373	0,008
1374	0,007
1375	0,002
1449	0,052
1450	0,039
1451	0,014

Príklady sa môžu úspešne opakovať pri substitúcii všeobecne alebo špecificky opísaných reaktantov a/alebo reakčných podmienok podľa vynálezu.

Nové kompozície podľa vynálezu sú ďalej opísané v priložených Ukážkach A a B. Vynález, ako je tu opísaný, sa môže uskutočniť v mnohých variantoch. Tieto varianty by sa nemali chápať, že vedú nad rámec vynálezu, každá z takýchto modifikácií a ekvivalentov tak, ako budú zrejmé odborníkovi v danej oblasti, spadá do rozsahu nasledujúcich nárokov.

-259Tabuľka C2: Alternatívne zlúčeniny #2 (rodiny F101-F 123)

Rodina Cpďŕ	R’=R²	R⁵	(R^x)q
F 101	Vybrané z Tabuľky D	Ph-	Vybrané z tabuľky D
F102	Vybrané z Tabuľky D	p-F-Ph-	Vybrané z tabuľky D
F103	Vybrané z Tabuľky D	m-F-Fh-	Vybrané z tabuľky D
F104	Vybrané z Tabuľky D	p-CHjO-Ph-	Vybrané z tabuľky D
F105	Vybrané z Tabuľky D	m-CHsQ-Ph-	Vybrané z tabuľky D
F106	Vybrané z Tabuľky D	p-(CH3)₂N-Fh-	Vybrané z tabuľky D
F107	Vybrané z Tabuľky D	m-(CH3)₂N-Fh-	Vybrané z tabuľky D
F108	Vybrané z Tabuľky D	Γ, ρ-ίΟΗ3)₃-Ν*-Ρή-	Vybrané z tabuľky D
F109	Vybrané z Tabuľky D	r, m-ícrob-M-Ph-	Vybrané z tabuľky D
F110	Vybrané z Tabuľky D	r, p-(CH3)₃-n*-ch₂ch₂(0CH₂CH₂)₂-O-Ph-	Vybrané z tabuľky D
Flll	Vybrané z Tabuľky D	r, m-(CH3)3-N*-CH₂CH₂(OCHjCH^-O-Ph-	Vybrané z tabuľky D
F112	Vybrané z Tabuľky D	Γ, p-N,N-dimetylpiperazín)- Vybrané z tabuľky D

(N')-CH₂-(OCH₂CH₂)2-O-PhF113

Vybrané z Tabuľky D

Γ, m-N,N-dimetylpiperazm)- Vybrané z tabuľky D (N^-CHs-íOCHjCHzh-O-Ph-

F114 F115	Vybrané z Tabuľky D Vybrané z Tabuľky D	m-F-Ph- P-CH3O- 3,4-dioxy-metylén-Ph-	Vybrané z tabuľky D Vybrané z tabuľky D
F116	Vybrané z Tabuľky D	m-F-Fh-	Vybrané z tabuľky D
		p-F-Ph-
F117	Vybrané z Tabuľky D	m-CHjO-	Vybrané z tabuľky D
		p-F-Ph-
F118	Vybrané z Tabuľky D	4-pyridin	Vybrané z tabuľky D
F119	Vybrané z Tabuľky D	N-metyl-4-pyridímum	Vybrané z tabuľky D
F120	Vybrané z Tabuľky D	3-pyridín	Vybrané z tabuľky D
F121	Vybrané z Tabuľky D	N-metyl-4-pyridínium	Vybrané z tabuľky D
F122	Vybrané z Tabuľky D	2-pyridin	Vybrané z tabuľky D
F123	Vvbrané z Tabuľky D	D-CH₃O,C-Ph- _Λ „2 . . i nl n2 n ·	Vybrané z tabuľky D . . . —

260

%'7 9 KCH,J,	°^7
°*'7 „xcx	XQ< i OH
Č OH Ô, NCCH,J,	0 NCCHjDj \|-
	XQC
,XQ~ i OH	s oh 9 K.;

NCCH,D, j- ♦	1
%// 3 ***_u	-
£ OH Q Jk	CH, N-CH,,-

ι

CH,

261

-262Príloha A

Inhibítory ileálneho transportu žlčových kyselín použité podľa vynálezu zahrňujú napríklad zlúčeniny uvedené v tejto prílohe A.

A-l

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

kde R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a každý z nich je voliteľne substituovaný Ci.Ce alkyl, C₃. C₆ cykloalkyl, alebo R¹ a R² spolu s uhlíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, tvoria voliteľne substituovanú C^Cg spiro-cykloalkylovú skupinu.

R⁴ je C5-C14 arylová, nebo C3.Ci3 heteroarylová skupina, každá voliteľne substituovaná jedným až ôsmimi substituentami, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a ktoré môžu byť halogén, hydroxy, nitro, fenyl-Ci.Ce alkoxy, Ci-C 6 alkoxy, voliteľne substituovaný Ci.Có alkyl, S(O)nR⁸, SO2NR⁸R⁹, COzR⁸, O(CH2CH2O)„R⁸, OSO2R⁸, O(CH2)pSO3R⁸, O(CH2)pNR⁹R¹⁰ a Ο^Η^Ν^’Α¹¹, kde R⁸ až R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vodík alebo voliteľne substituovaný C1-6 alkyl a kde p je celé číslo od I do 4 a n je celé číslo od 0 do 3;

Každý z R^Sa, R^5b, R^5c a R^5d predstavuje atómy alebo skupiny, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a každý je vodík, halogén, kyano, R⁸-acetylid, OR⁸, voliteľne substituovaný C1-C6 alkyl, COR⁸, CH(OH)R⁸, S(O)hR⁸, SO2NR⁸R⁹, P(O)(OR⁸)2, OCOR⁸, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH₂OR⁸, CHO, (CH2)pCN, CONR’R¹⁰, (CH2)_pCO₂R⁸, (CHajpNR’R¹⁰, co2r⁸, nhcocf3, NHSO₂R⁸, OCH2OR⁸, OCH=CHR⁸, O(CH2CH₂O)„R⁸, OSO₂R⁸, O(CH2)pSO3R⁸, O(CH2)pNR⁹R¹⁰ a OÍCHbVí^RW¹, kde R⁸ až R¹¹, n a p sú definované rovnako ako vyššie; alebo R⁵’ a R^sb, R^Sb a R^5c, alebo R^Sc a R^sd dohromady s kruhom, ku ktoromu sú pripojené, tvoria cyklickú skupinu -O(CR⁹R¹⁰)mO-, kde R⁹ a R¹⁰ sú definované ako vyššie a m je 1 alebo 2;

-263R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a každý je vodík, voliteľne substituovaný Ci.Ce alkyl, C₃-Ce cykloalkyl, alebo R⁶ a R⁷ dohromady s uhlíkovým atómom, ku ktoromu sú pripojené, tvoria voliteľne substituovanú C3.Ce spiro-cykloalkylovú skupinu;

X je CH₂, C=O, C=S, nebo C=NR⁸, kde R⁸ je definovaný ako vyššie; 1 je celé číslo od 0 do 2, a soli, solváty alebo ich fyziologicky funkčné deriváty.

A-2

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (pozri vyššie), kde

R¹ je metyl nebo etyl;

R² je metyl;-etyl nebo n-butyl;

R⁴ je fenyl;

R⁵“ a R^Sd sú vodíky;

R^5b a R^Sc sú rovnaké alebo rôzne a každý je vodík, metyl, metoxy, hydroxy, trifluorometyl alebo halogén;

R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a každý je vodík, metyl, etyl alebo i-butyl;

X je CH₂ alebo C=O;

lje2;

nebo soľ, solvát, alebo ich fyziologicky funkčné deriváty.

A-3

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-4-ón;

(+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-4-ón-l,l-dioxid;

(+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín;

(+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-l,l-dioxid;

(+)-3-n-butyl-2-izobutyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-l,l-dioxid;

3.3- dietyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-4-ón;

3.3- dietyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-4-ón-l,l-dioxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-l,l-dioxid;

3.3- dimetyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-4-ón;

3.3- dimetyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-4-ón-1,1 -dioxid;

3.3- dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín;

3.3- dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-1,1 -dioxid;

(+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-1,1 -dioxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-l,l-dioxid;

-265nebo soľ, solvát, alebo ich fyziologicky funkčný derivát.

(±)-3-n-butyl-3 -etyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-4-ón-l, 1 -dioxid;

(±)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín;

(+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-1,1 -dioxid, (+)-3-n-butyl-2-izobutyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-1,1 -dioxid

3.3- dietyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-4-ón;

3.3- dietyl-2,3 -dihydro-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-4-ón-1,1 -dioxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín;

3,3 -dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-1,1 -dioxid;

3.3- dimetyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-4-ón;

3.3- dimetyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-4-ón-l,l-dioxid;

3.3- dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín;

3.3- dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-l,l-dioxid;

(+)-3-n-butyl-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l ,5-benzotiazepín-l, 1 -dioxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dinietoxy-5-fenyl- 1,5-benzotiazepín-1,1 -dioxid; (+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-1,1 -dioxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-1,1 -dioxid;

(+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-8-ol-l,l-dioxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-8-ol-l,l-dioxid;

(+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-8-ol-l,l-dioxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-8-ol-l,l-dioxid; (+)-7-bróm-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-l, 1 dioxid;

7-bróm-3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-l,l-dioxid;

(+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-7,8-diol-l,l-dioxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l ,5-benzotiazepín-7,8-diol-l, 1-dioxid;

(+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-l-monoxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-I,5-benzotiazepín-l-monoxid; (+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-8-ol-l-monoxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-8-ol-l-monoxid;

(+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3-dihydro-8-metoxy-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-4-ón;

(+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,5-benzotiazepín;

(+)-3-n-butyl-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-1,1 -dioxid; (+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl-l ,5-benzotiazepín-1,1 -dioxid;

-266(+)-7 -bróm-3 -n-butyl-3-etyl-2,3 -dihy dro-8-metoxy-5 -fenyl-1, 5-benzotiazepí η-4-όη; (+)-7-bróm-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-1,1dioxid;

(+)-7-bróm-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyI- l,5-benzotiazepín-8-ol-1,1 -dioxid, (+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-8-ol-l,l-dioxid; (+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-8-ol-1,1dioxid;

(+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-7,8-diol-l,l-dioxid; (+)-7-bróm-3-n-butyl~3-etyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-4-ón; (+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l ,5-benzotíazepín-1,1 -dioxid; a (±)-3 -n-butyl-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzotiazepín-7-ol-1,1 -dioxid.

Zvlášť výhodné zlúčeniny zahrňujú:

(+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l,5-benzotiazepín-8-ol-l,l-dioxid; j (+)-3-n-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl-l ,5-benzotiazepín-l, 1 -dioxid.

A-5

3,3 -dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-8-yl aspartan. (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-1,1dioxid;

(3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyI- l,4-benzotiazepín-4-ol-1,1dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid;

(±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-4-ol-1,1dioxid;

(3R,5R)-7-bróm-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1dioxid;

(3R, 5R)-7-bróm-3-butyI-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-4-ol

1,1-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-7,8-diol-l,l-dioxid; (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-7-ol-1,1dioxid;

(3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-oI-l,ldioxid;

-267(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid; (±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-8-ol-1,1-dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotíazepín-4,8-diol; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-7karbaldehyd-1,1 -dioxid;

(+)-trans-2-((3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-7yl)metoxy) etanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-7karbaldehyd-1,1 -dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-tiol-l,l-dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-suIfónová kyselina

1,1-dioxid;

(7R, 9R)-7-butyl-7-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-9-fenyl-l,3-dioxolo(4,5-HXl,4)-benzotiazepín

5.5- dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyI-2,3,4,5-tetrahydro-8,9-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid;

(3R,5R)-3-butyl-3-etyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-l,4-benzotiazepín-4· ol-l,l-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-7-metanol5.5- dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-7-nitro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-l, 1 dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-7-(metoxymetyl)-5-fenyl-l,4benzotiazepín-1,1 -dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-7,8-diyl diacetát-1,1 dioxid;

(8R, 10R)-8-butyl-8-etyI-2,3,7,8,9,10-hexahydro-10-1,4-dioxono(2,3-H)( 1,4)-benzotiazepín6.6- dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-7,8-dietoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid; (+)-trans-3 -butyl-8-etoxy-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxide; (+)-trans-3-butyI-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-izopropoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1dioxid hydrochlorid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-8-karbaldehyd-1,1dioxid;

-2683.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid;

3.3- dietyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid,

3,3 -diéty 1-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid;

3.3- dietyI-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-4,8-diol-1,1-dioxid, (RS)-3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid, (+)-trans-3-butyl-8-etoxy-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-4-ol-1,1 -dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-izopropoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-4-ol-1,1dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyI-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepm-4-ol1,1-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-4,7,8-triol-l,l-dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyI-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-l,4-benzotiazepín-4-yl acetát-S,S-dioxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-ol-l, 1 -dioxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepm-8-ol-l,l-dioxid;

3.3- dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyI-l,4-benzotiazepín-8-ol-l,l-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-yl hydrogénsulfát (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-yl dihydrogénfosfát;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-yl hydrogénsulfát;

3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-yl dihydrogénfosfát; (±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-yl aspartan; a (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-7-metanol S,S-dioxid, teplota topenia 122-123 °C (3R, 5R)- 3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-7-nitro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l, 1 dioxid 0,40 hydrát, teplota topenia 122-123 °C (±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-7-(metoxymetyl)-5-fenyl-l,4benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 118-119 °C

-269(±)-trans-7-bróm-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-8-ol-1,1 -dioxid 0,40 hydrát, teplota topenia 137-138 °C (+)-trans-3-butyl-3-etyI-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimetoxy-5-fenyl-l ,4-benzotiazepín-1,1dioxid, teplota topenia 169-170 °C (3R, 5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-7,8-diyl diacetát-1,1dioxid, teplota topenia 79-81 °C (8R, 10R)-8-butyl-8-etyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-10-1,4-dioxono(2,3 -H)( 1,4)-benzotiazepín6,6-dioxid, teplota topenia 82 °C (3R, 5R)-3-butyl-7,8-dietoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid 0,20 hydrát, teplota topenia 110-111 °C (+)-trans-3 -butyl-8-etoxy-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid, teplota topenia 45-54 °C (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-(metyltio)-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid hydrochlorid, teplota topenia 194-197 °C (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-izopropoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid hydrochlorid, teplota topenia 178-181 °C (±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-karbaldehyd-l,ldioxid, teplota topenia 165-170 °C

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-l, 1 -dioxo-5-fenyl-1,4-benzotíazepín-8-yl aspartan

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 163-164 °C

3.3- dietyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 101-103 °C

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 132-133 °C

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-4,8-diol-l,l-dioxid, teplota topenia 225-227 °C (RS)-3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1dioxid, teplota topenia 205-206 °C (+)-trans-3-butyl-8-etoxy-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-4-ol-l,l-dioxid, teplota topenia 149-150 °C (±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-izopropoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-4-ol-l,ldioxid, teplota topenia 109-115 °C

-270(±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-4-ol1,1-dioxid, teplota topenia 84-96 °C (3R,5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-4,7,8-triol-l,l-dioxid, teplota topenia 215-220 °C (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid, teplota topenia 169-187 °C (±)-trans-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-l,4-benzotiazepín-4-yl acetát-S,S-dioxid, teplota topenia 154-156 °C

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-ol-l,l-dioxid, teplota topenia 177-178 °C

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-8-ol-1,1 -dioxid

3.3- dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-ol-l,l-dioxid (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-yl hydrogénsulfat, teplota topenia 196,5-200 °C (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l, 1 -dioxo-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-8-yl dihydrogénfosfát

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-8-yl hydrogénsulfat

3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-8-yl dihydrogénfosfát (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-yl aspartan

A-6

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I):

kde R¹ je nerozvetvený reťazec Ci-C e alkylovej skupiny; R² je nerozvetvený reťazec Ci-C 6 alkylovej skupiny; R³ je vodík alebo skupina OR¹¹, v ktorej R¹¹ je vodík, voliteľne substituovaný Ci.Ce alkyl alebo Ci.C 6 alkylkarbonylová skupina; R⁴ je pyridyl alebo voliteľne substituovaný fenyl; R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a každý je vodík, halogén, kyano, R^ls-acetylid, OR¹⁵, voliteľne substituovaný Ci-C e alkyl, COR¹⁵, CH(OH)R¹⁵, S(O)„R¹⁵, P(OXOR¹⁵)2, OCOR¹⁵, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR¹³, CHO, (CH2)pCN,

-271 CONR¹²R¹³, (CHĺjpCOíR¹⁵, (CH2)pNR¹²R¹³, CO2R¹⁵, NHCOCF3, NHSO2R¹⁵, OCH2OR¹⁵, OCH=CHR¹⁵, O(CH2CH2O)„R¹⁵, O(CH2)pSO₃R¹⁵, O(CH₂)pNR¹²R¹³ alebo kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 a R¹², R¹³, R¹⁴ a

R¹⁵ sú nezávisle vodík alebo voliteľne substituovaný Ci.C e alkyl; alebo R⁶ a R⁷ sú spojené, aby tvorili skupinu

-O (CR^1JR¹³)_m

-O kde R¹² a R¹³ sú definované ako vyššie a m je 1 alebo 2; a R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rozdielne a každý je vodík alebo Ci-C 6 alkyl; s výhradou, že keď je R³ vodík, potom buď R⁷ nie je

C £ O vodík, alebo aspoň dva z R , R , R a R nie sú vodíky; a soli, solváty a ich fyziologicky funkčné deriváty.

A-7

Zlúčeniny opísané v A-6, ktoré majú všeobecný vzorec (Π)

kde R¹ až R¹⁰ sú definované ako vyššie a R⁷’ je halogén, kyano, R¹⁵-acetylid, OR¹⁵, voliteľne substituovaný Ci.C 6 alkyl, COR¹⁵, CH(OH)R¹⁵, S(O)„R¹⁵, P(OXOR¹⁵)2, OCOR¹⁵, OCF3, OCN, SCN,HNCN, CH₂OR¹⁵, CHO, (CH2)pCN, CONR¹²Rⁿ, (CH^CO^¹⁵, (CH2)pNR^,2R¹³, CO2R¹⁵, NHCOCF5, NHSO2R¹⁵, OCH2OR^1s, OCH=CHR¹⁵, O(CH2CH₂O)hR¹⁵, O(CH2)pSO3R¹⁵, O(CH2)pNR¹²R¹³ alnebo O(CH₂)_PN⁺R¹²R¹³R¹⁴, kde n, p a R¹² až R¹⁵ sú definované ako vyššie; a soli, solváty alebo ich fyziologicky funkčné deriváty.

A-8

Zlúčeniny opísané v A-6 všeobecného vzorca (ΠΙ):

-272-

(ΠΙ) kde R¹-R¹⁰ sú opísané v A-6; a soli, solváty a ich fyziologicky funkčné deriváty.

A-9

Zlúčeniny opísané v A-6 všeobecného vzorca (IV)

(IV) kde R¹-R¹⁰ sú opísané v A-6; a soli, solváty a ich fyziologicky funkčné deriváty.

A-10

Zlúčeniny opísané v A-6 všeobecného vzorca (IVa)

(IVa) kde R’-R¹⁰ sú opísané v A-6; a soli, solváty a ich fyziologicky funkčné deriváty.

A-ll

Zlúčeniny opísané v A-6, kde:

R¹ a R² sú nevetvené reťazce Ci.C e alkylu;

R³ je vodík alebo hydroxy;

R⁴ je nesubstituovaný fenyl,

R⁵ je vodík;

R⁹ a R¹⁰ obidva sú vodíky; a buď

-273R⁷ je halogén, hydroxy, Ci.Ce alkoxy, voliteľne substituovaný Ci.Ce alkyl, -S(O)nR¹⁵ alebo CH₂OR¹⁵, kde R¹⁵ je vodík alebo Ci.Ce alkyl; a

R⁶ a R⁸ sú nezávisle vodík alebo niektorá zo skupín uvedených v definícii R⁷; alebo R⁸ je vodík a R⁶ a R⁷ sú spojené, aby vytvorili skupinu -O-(CH₂)„,-O-, kde m je 1 alebo 2, a soli, solváty a ich fyziologicky funkčné deriváty.

A-12

Zlúčenina podľa ktorejkoľvek zlúčeniny z A-6 až A-l 1, kde R⁶ a R⁷ sú obidva metoxy.

A-13

Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:

3,3 -dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-ťenyl-1,4-benzotiazepín-8-y 1 aspartan.

(3R, 5R)-3-butyl-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-4-ol-l,ldioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l ,4-benzotiazepín-1,1dioxid;

(±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepm-4-ol-l,ldioxid;

(3R, 5R)-7-bróm-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 dioxid;

(3R, 5R)-7-bróm-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepm-4-ol

1,1-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-7,8-diol-l,l-dioxid; (3R, 5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-7-ol-1,1dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l ,4-benzotiazepín-8-ol-1,1dioxid;

(±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-8-ol-1,1 -dioxid; (±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-4,8-diol;

-274(+)-trans-3-butyl-3-etyI-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-7karbaldehyd-1,1 -dioxid;

(±)-trans-3 -butyl-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepí n-7karbaldehyd-1,1 -dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-8-tiol-1,1 -dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-sulfónová kyselina1,1-dioxid;

(7R, 9R)-7-butyl-7-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-9-fenyl-l,3-dioxolo(4,5-HXl,4)-benzotiazepín5.5- dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8,9-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-etyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-1,4-benzotiazepín4-ol-1,1-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-7-nitro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4- benzotiazepín-7,8-diyl diacetát-1,1dioxid;

(8R, 10R)-8-butyl-8-etyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-10-l,4-dioxono(2,3-H)(l,4)-benzotiazepín

6.6- dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-7,8-dietoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid; (+)-trans-3-butyl-8-etoxy-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-izopropoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid hydrochlorid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyI-1,4-benzotiazepín-8-karbaldehyd-1,1dioxid;

3,3 -dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid;

3,3-dietyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-1,4-benzotiazepín-l, 1 -dioxid;

-Π53,3 -diéty 1-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-4,8-diol-1,1 -dioxid;

(RS)-3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1dioxid;

(±)-trans-3 -butyl-8-etoxy-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepí η-4-ol-1,1dioxide;

(+)-trans-3 -butyl-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-izopropoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepí η-4-ol-1,1dioxid, (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-4-ol1,1-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyI-1,4-benzotiazepín-4,7,8-trioI-1,1 -dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid;

(±)-trans-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-l,4-benzotiazepín-4-yl acetát-S,S-dioxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-ol-l,l-dioxid;

3.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-ol-l,l-dioxid;

3.3- dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-oH,l-dioxid;

(±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-yl hydrogénsulfát;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-yl dihydrogénfosfát;

3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-yl dihydrogénfosfát; (±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-yl aspartan; a

3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,l-dioxo-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8-yl aspartan.

(3R, 5R)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1dioxid, alebo soľ, solvát, alebo ich fyziologicky funkčný derivát.

A-14

Zlúčeniny majúce mimoriadne hypolipidemické vlastnosti zahrňujú:

-276(±)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-((2R)-2-hydroxybutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid;

(±)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-2(R)-2butanol-S,S-dioxid;

(±)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl-)-3-butanolS,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-2(R)-2butanol-S,S-dioxid;

(±)-trans-1 -(3 -etyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-1,4-benzotiazepín-3-yl)2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-5-(4-hydroxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-3-yl)-2(R)-2butanol-S,S-dioxid 0,5 hydrát;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-hydroxyfenyl)-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid hydrochlorid (+)-cis-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(4-hydroxybutyI)-5-feny 1-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid hydrochlorid;

(+)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(4-hydroxybutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid;

(±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-hydroxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-4,4,4-trifluór-(2S)-2butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1 -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l ,4-benzotiazepín-3-yl)-4,4,4trifluór-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-hydroxybutyl)-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid; (+)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2(R)-2-hydroxybutyl)-5-(4-hydroxyfenyl)-l,4benzotiazepín-1,1 -dioxid;

(+)-trans-1 -(3-etyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín-3-yl)-2(R)-2butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1 -(3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-3 -yl)-4,4,4trifluór-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-4,4,4trifluór-2(S)-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl-2(R)-2butanol-S,S-dioxid;

-m(+)-trans~l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-4,4,4trifluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-3,3,4,4,4 pentafluór-2-butanol-S,S-dioxid, (+)-trans-3-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluór-2-hydroxybutyl)-l,4benzotiazepín-8-yl)oxy)propánsulfónová kyselina-1,1 -dioxid; (+)-trans-3-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxybutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8yl)oxy)etyltrimetylamóniumjodid-1,1 -dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dietoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-4,4,4trifIuór-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-3 -((3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3 -(4,4,4-trifluór-2-hydroxybutyl)-1,4benzotiazepín-8-yl)oxy)etyltrimetylamóniumjodid-l, 1 -dioxid; (±)-trans-3-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxybutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8yl)oxy)propánsulfónová kyselina-1,1 -dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dietoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-2-butanolS,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín3-yl)-4,4,4-trifluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-4,4,4trifluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1 -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l ,4-benzotiazepín-3-yl)-1 butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-2butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1 -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-3-yl)-4,4,4trifluór-l-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-2butanón-S,S-dioxid;

Z vyššie uvedených sú nej výhodnej ši nasleduj í cí zlúčeniny:

(+)-trans-l-(3-etyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-l,4-benzotiazepín-3-yl)2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-4,4,4-trifluór-(2S)-2butanol-S,S-dioxid;

-278(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-4,4,4trifluór-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyI-l,4-henzotiazepín-3-yl-2(R)-2butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-5-fenyl-l ,4-benzotiazepín-3-metanol-1,1 -dioxid, teplota topenia 79-80 °C;

(+)-ds-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-3-metanol-l, 1 -dioxid hydroclorid 0,25 hydrát, teplota topenia 222-224 °C;

(+)-trans-4-(3-butyl-3-etyl-2.3.4.5-tetrahydro-l_J4-benzotiazepín-5-yl)fenolhydrochlorid, teplota topenia 234-235 °C (rozklad);

(+)-trans-544-benzvloxvfenyB-3-etyl-2.3-4.5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín-3-metanol, teplota topenia 138-143 °C;

(+)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-metanol-l,l-dioxid, teplota topenia 134-137 °C;

(+)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-hydroxybutyl)-5-fenyl-l ,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid, teplota topenia 151-155 °C;

(+)-cis-3-eŤyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-butyl-4-hydroxy-5-(3-pyridyl)-1,4-benzotiazepín-1,1dioxid, teplota topenia 202-205 °C;

(+)-cis-4-(3-butyl-3-etyI-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepm-5-yl)fenolhydrochlorid, teplota topenia 236-237 °C (rozklad);

(+)-cis-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-hydroxyfenyl)-1,4-benzotiazepín-1,1 dioxid, teplota topenia 163-165 °C;

(+)-cis-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-hydroxybutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid hydrochlorid, teplota topenia 206-209 °C;

(+)-trans-3-etyI-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2(R)-2-hydroxybutyl)-5-(4-hydroxyfenyl)-l,4benzotiazepín-1,1 -dioxid, teplota topenia 197-198 °C;

(+)-trans-3-etyl-2.3.4.5-tetrahydro-3-(2(S)-2-hydroxybutyl)-5-(4-hydroxyfenyl)-l_;4benzotiazepín-1,1-dioxid, teplota topenia 178-179 °C;

(+)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-metanol, teplota topenia 104106 °C;

-τη(+)-cis-5-(4-benzyloxyfenyl)-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-3-metanol, teplota topenia 123-128 °C;

(+)-trans-1 -(3 -etyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepin-3-y l)-2(R)-2butanol-S,S-dioxid, teplota topenia 130-132 °C;

(+)-trans-l-(3-etvl-2.3.4.5-tetrahydro-5-fenyl-1.4-benzotiazepin-3-yl)-4_T4.4-trifluór-2(R)-2butanol-S,S-dioxid, teplota topenia 140-145 °C;

(+)-trans-l-(3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-5-fenyl-1.4-benzotiazepin-3-yl)-4-fluór-2(RS)-2butanol-S,S-dioxid 0,50 hydrát, teplota topenia 130-147 °C, (±)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-4,4,4-trifluór-2(S)-2butanol-S-oxid, teplota topenia 159-161 °C;

(+)-trans-1 -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-3-yl)-4,4,4trifluór-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid, teplota topenia 168-170 °C; (+~)-trans-l-ŕ3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-8-metoxv-5-fenvl-1.4-benzotiazepin-3-yl)-4.4.4trifluór-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid, teplota topenia 175-179 °C;

(+)-trans-l-(3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-7.8-dimetoxy-5-fenvl-1.4-benzotiazepin-3-yl)-2(R)-2butanol-S,S-dioxid, teplota topenia 156-157°C;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-4,4,4trifluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-3,3,4,4,4pentafluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-3,3,4,4,4pentafluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-((3-etyl-2.3.4.5-tetrahvdro-5-fenvl-3-(4.4.-trifluór-2-hvdroxvbutvB-1.4benzotiazepin-7-yl)oxy)propánsulfónová kyselina-l,l-dioxid, (±)-trans-3-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4,4,4-trifIuór-2-hydroxybutyl)-l,4benzotiazepin-8-yl)oxy)propánsulfónová kyselina-1,1 -dioxid;

(+)-trans-3-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxybutyI)-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-7yl)oxy)etyltrimetylamóniumjodid-1,1 -dioxid;

(+)-trans-3-((3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-3-(2-hvdroxvbutvl)-5-fenyl-1.4-benzotiazepin-8y l)oxy)etyltrimetylamóniumjodid-1,1 -dioxid;

(+)-trans-l-f3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-7.8-dietoxv-5-fenvl-1.4-benzotiazepin-3-yl)-4.4.4trifluór-2-butanol-S,S-dioxid,

-280(+)-trans-3-((3-etvl-2-3-4-5-tetrahvdro-5-fenvl-3-(4-4-4-trifluór-2-hvdroxybutyl)-1.4benzotiazepin-7-yl)oxy)etyltrimetylamóniumjodid-1,1 -dioxid, (+)-trans-3-((3-etyl-2.3.4.5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4.4.4-trifluór-2-hydroxybutyl)-l_T4benzotiazepin-8-yl)oxy)etyltrimetylamóniumjodid-l,l-dioxid; (±)-trans-3-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxybutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8yl)oxy)propánsulfónová kyselina-1,1 -dioxid;

(+)-trans-3-((3-etyl-2.3.4.5-tetrahydro-3-(2-hydroxybutyl)-5-fenyl-l_J4-benzotiazepin-7yl)oxy)propánsulfónová kyselina-1,1 -dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2.3.4.5-tetrahydro-7_T8-dietoxy-5-fenyl-l_T4-benzotiazepin-3-yl)-2-butanol·

S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin

3-yl)-4,4,4-trifluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1 -(3-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l ,4-benzotiazepin-3yl)-4,4,4-trifluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1 -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-9-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-3-yl)-4,4,4trifluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-9-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-2-butanolS,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2.3.4.5-tetrahydro-7.8-dihydroxy-5-fenyl-1.4-benzotiazepin-3-yl)-4_J4,4trifluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l ,4-benzotiazepin-3-yl)-l -butanolS,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-7.8-dimetoxv-5-fenvl-1.4-benzotiazepin-3-yl)-1 butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2.3.4.5-tetrahydro-7.8-dihydroxy-5-fenyl-1.4-benzotiazepin-3-yl)-2butanol-S,S-dioxid;

(±)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-4,4,4trifluór-1 -butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1 -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l ,4-benzotiazepin-3-yl)-4,4,4trifluór-1 -butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-2butanón-S,S-dioxid;

A-15

Zlúčenina všeobecného vzorca (I)*

-281-

kde je celé číslo od 0 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R je atóm alebo skupina vybraná z:

halogén, kyano, hadroxy, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl, alkaryl, -OÍCH^SOjR¹¹, -O(CH2)pNR^llR¹², -(XCH^W’R^R¹⁴, -COR¹¹, -COzR¹¹, CONRⁿR¹², -CH2OR^u, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R, -SR¹¹, -SO2R”, -SO₂NR^hR¹² a SO3R¹¹ alebo R je skupina -OCH₂O-, ktorá tvorí ďalší kruh pripojený k X, kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹, R¹² sú nezávisle vodík, Ci.Ce alkyl alebo fenyl a R¹⁴ je vodík alebo Ci.Ce alkyl, kde uvedené skupiny alkyl, alkoxy, aryl, heteroaiyb aryloxy, arylalkoxy, aralkyl a alkaryl sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami vybranými z halogén, hydroxy, nitro, nitril, alkyl, alkoxy, -COR¹¹, -CO^¹¹, -SO3R¹¹, kde R¹¹ je definovaný ako vyššie, a -NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ je definovaný ako vyššie, a R¹⁵ je vodík alebo CiC e alkyl;

R¹ je vodík alebo Ci.Ce alkyl;

R² je atóm alebo skupina vybraná z: vodík, Ci.Ce alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C1.C4 alkoxy, pyryl, tienyl, pyridyl, 1,3-benzodioxolo, fenyl a naftyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými medzi: halogén, kyano, hydroxy, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, COR¹¹, -COitR¹¹, -CONRⁿR¹², -CH2ORⁿ, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO^¹¹, -SR¹¹, SO^¹¹, -SOjR¹¹ (kde R¹¹ a R¹² sú definované ako vyššie), -O(CH2)_pNR^1IR¹², OÍCH^N^R¹^¹^¹³ a -OÍCH^SOjR¹¹ (kde p, R¹¹ a R¹² sú definované ako vyššie a R¹³ je vodík alebo Ci.Ce alkyl);

-282R³ je vodík, hydroxy, Ci.C e alkyl, alkoxy alebo-O-C i_C 6 acyl;

R⁴ je skupina nezávisle vybraná medzi: C].C 6 alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C2.C 6 alkenyl, a C2.Cs alkinyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými medzi: halogén, oxo, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, NR¹⁴R¹⁵, -SR¹⁴, -S(O)Ci_6 alkyl, -SO2R¹⁴ a -SO3R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ sú definované ako vyššie), alebo R⁴ a R⁵ spoločne s uhlíkovým atómom, ku ktoromu sú pripojené, tvoria C3.C7 spirocykloalkylovú skupinu, ktorá je voliteľne substituovaná jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -SO3R¹⁴ a -NR¹⁴R¹⁵ (kde R¹⁴ a R¹⁵ sú definované ako vyššie);

R⁶ a R⁷ sú nezávisle vodík alebo Ci.Ce alkyl; a

X je aromatický alebo nearomatický monocyklický alebo bicyklický kruhový systém majúci od 5 do 10 uhlíkových atómov (vrátane tých dvoch uhlíkových atómov, ktoré tvoria časť tiazepínového kruhu), kde je voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradený heteroatómom (heteroatómmi) nezávisle vybraným(i) medzi dusíkom, kyslíkom a sírou;

s výhradou, že minimálne jeden z R, R², R⁴ a R⁵ je hydroxy alebo skupina obsahujúca hydroxyskupinu;

a soli, solváty a ich fyziologicky funkčné deriváty.

A-16

Zlúčenina, ako je opísaná v A-15, kde:

ljeO, 1, alebo 2;

n je 1 alebo 2; a

R¹, R⁶ a R⁷ všetky sú vodíky; a

R³ je vodík alebo hydroxy.

A-17

Zlúčenina ako v A-15, ktorá je trans izomérom, kde:

(a) 1 je 0 alebo 1; n je 2; a

R⁴ a R⁵ sú skupiny nezávisle vybrané medzi: Ci.Ce alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C^Ce alkenyl a C₂.Ce alkinyl, kde uvedená alkylová, alkenylová, alebo

-283alkinylová skupina môžu byť substituované jednou alebo viac hydroxy skupinami, alebo R⁴ a R⁵ dohromady s uhlíkovým atómom, ku ktoromu sú pripojené, tvoria C3.C7 spirocykloalkylovou skupinu, ktorá sa môže substituovať jednou alebo viac hydroxy skupinami; nebo (b) 1 je 0 alebo 1; n je 2;

R² je fenylová skupina, ktorá sa môže substituovať jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými medzi: halogén, kyano, hydroxy, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR^UR¹², -CH2ORⁿ, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, NHSO2Rⁿ, -SR¹¹, -SO^¹¹, -SO3R¹¹ (kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vodík, Ci.Ce alkyl alebo fenyl), -O(CH₂)i,NRⁿR¹², -0(0¾^^¾.¹¹^¾¹³ a -0(0¾^ SO3R¹¹ (kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² sú definované ako vyššie a R¹³ je vodík alebo Ci-Ce alkyl);

R⁴ a R⁵ sú skupiny nezávisle vybrané z: Ci-Cg alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C2.Ce alkenyl a C2.Ce alkinyl, kde uvedená alkylová, alkenylová, alebo alkinylová skupina sa môže substituovať jednou alebo viac hydroxy skupinami, alebo R⁴ a R⁵ dohromady s uhlíkovým atómom, ku ktoromu sú pripojené, tvoria C3-C7 spirocykloalkylovú skupinu, ktorá sa môže substituovať jednou alebo viac hydroxy skupinami; alebo (c) 1 je 0 alebo 1; n je 2;

R² je fenylová skupina, ktorá sa môže substituovať jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, kyano, hydroxy, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, -COR¹¹, -CO2R^H, -CONRⁿR¹², -CH2OR^h, -NR^J1R¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R^1!, SR¹¹, -SOtR¹¹, -SO3R¹¹ (kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vodík, Cj.Ce alkyl alebo fenyl), OÍCHjjpNR¹¹^², -OÍCftjXR’VR¹³ a -O(CH2)pSO3Rⁿ (kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹a R¹² sú definované ako vyššie a R¹³ je vodík alebo Ci.Ce alkyl);

R⁴ a R⁵ sú skupiny nezávisle vybrané z: Ci.C 6 alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C2.Ce alkenyl a C₂.C₆ alkinyl, kde skupiny sa môžu substituovať jednou alebo viac hydroxy skupinami; a

X je napojená fenylová, naftylová, pyiylová, tienylová, alebo pyridylová skupina;

-284Α-18

Zlúčenina ako v A-15, ktorou je:

(+)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-((2R)-2-hydroxybutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid, (+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-2(R)-2butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl-)-3-butanolS,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-2(R)-2butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-l,4-benzotiazepin-3-yl)2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-trans-1 -(3-etyl-5-(4-hydroxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepin-3-yl)-2(R)-2butanol-S,S-dioxid 0,5 hydrát;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-hydroxyfenyl)-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid hydrochlorid (+)-cis-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(4-hydroxybutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid hydrochlorid;

(t)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(4-hydroxybutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid;

(+)-trans-l -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-3-yl)-4,4,4trifluór-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-hydroxybutyl)-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid;

(+)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2(R)-2-hydroxybutyl)-5-(4-hydroxyfenyl)-l,4benzotiazepín-1,1 -dioxid;

(±)-trans-l-(3-etyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-3-yl)-2(R)-2butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-4,4,4trifluór-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-4,4,4trifluór-2(S)-butanol-S,S-dioxid;

-285(±)-trans-1 -(3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-3 -y l-2(R)-2butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-4,4,4trifluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-3,3,4,4,4pentafluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluór-2-hydroxybutyl)-l,4benzotiazepín-8-yl)oxy)propánsulfónová kyselina-1,1-dioxid; (+)-trans-3-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxybutyl)-5-fenyl-l,4-benzotia2epín-8yl)oxy)etyltrímetylamóniumjodid-1,1 -dioxid;

(+)-trans-1 -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dietoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-3-yl)-4,4,4trifluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluór-2-hydroxybutyl)-l,4benzotiazepin-8-yl)oxy)etyltrimetylamóniumjodid-1,1 -dioxid; (+)-trans-3-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxybutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8yl)oxy)propánsulfónovákyselina-l,l-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dietoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-2-butanolS,S-dioxid;

(+)-trans-1 -(3-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotíazepín3-yl)-4,4,4-trifluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-4,4,4trifluór-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans- l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l ,4-benzotiazepin-3-yl)-1 butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-2butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-4,4,4trifluór-1 -butanol-S, S-dioxid;

-286-

R² R³ •R⁵

R⁴ (la) kde je celé číslo odO do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R je atóm alebo skupina vybraná z: halogén, kyano, hydroxy, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, aralkyl, alkaryl, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONRⁿR¹², -CH2ORⁿ, -NRⁿR¹², NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SO2NRⁿR¹² a -SOjR¹¹, kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vybrané z: vodík, Ci-Ce alkyl a fenyl, kde uvedené skupiny alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl a alkaryl sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými medzi halogén, hydroxy, nitro, nitril, alkyl, alkoxy, COR¹¹, -CO2R¹¹, -SO3R¹¹, kde R¹¹ je definovaný ako vyššie, a -NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ a R¹⁵ sú definované vyššie;

R¹ je vodík alebo Ci-Ce alkyl;

R² je atóm alebo skupina vybraná z: vodík, Ci.Ce alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C1.C4 alkoxy, pyryl, tienyl, pyridyl, 1,3-benzodioxolo, fenyl a naftyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, kyano, hydroxy, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, -COR¹¹, CO2Rⁿ, -CONRⁿR¹², -CH2OR”, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SOiR¹¹, SO3R¹¹ (kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vybrány z: vodík, Ci.Ce alkyl a fenyl), -O(CH₂)_PNR¹¹R¹², OÍCHaVfteWR¹³ a -OÍCH^SOjR¹¹ (kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² sú definované vyššie a R¹³ je vodík alebo Ci.Ce alkyl);

R³ je vodík, hydroxy, Ci.Ce alkyl;

R⁴ je skupina nezávisle vybraná z: Ci.Ce alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C₂-Cô alkenyl a C^Q alkinyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, -SO3R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ sú nezávisle vybrané z H alebo Ci.Ce alkyl);

R⁵ je skupina nezávisle vybraná z C^-Ce alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), Cx.Ce alkenyl a C^-Ce alkinyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným nebo viac atómmi

-287alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, -SO3R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ sú nezávisle vybrané z H alebo Ci.Ce alkyl);

alebo R⁴ a R⁵ dohromady s uhlíkovým atómom, ku ktoromu sú pripojené, tvoria C3.C7 spirocykloalkylovú skupinu, ktorá je voliteľne substituovaná jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -SO3R¹⁴ a -NR¹⁴R¹⁵ (kde R¹⁴ a R¹³ sú definované ako vyššie),

R a R sú nezávisle vybrané medzi vodíkom a Ci.Ce alkylom; a

X je aromatický alebo nearomatický monocyklický alebo bicyklický kruhový systém majúci od 5 do 10 uhlíkových atómov (vrátane tých dvoch uhlíkových atómov tvoriacich časť tiazepínového kruhu), kde je voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradený heteroatómom (heteroatómmi) nezávisle zvoleným(i) medzi dusíkom, kyslíkom a sírou; s výhradou, že aspoň jeden z R, R², R⁴ a R³ je hydroxy a skupina obsahujúca hydroxy; soli, solváty a ich fyziologicky funkčné deriváty.

A-20

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

kde je celé číslo od 0 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R je atóm alebo skupina vybraná z: halogén, kyano, hydroxy, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, aralkyl, alkaryl, -O(CH₂)_PSO3R¹¹, -O(CH₂)_PNR¹¹R¹²,

0(0¼^]^¹¹^¾.¹⁴. -COR¹¹, -COaR¹¹, -C0NRⁿR¹², -CH20Rⁿ, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, NHS02Rⁿ, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SO2NRⁿR¹² a -SO3R¹¹ alebo R je skupina -0CH20-, ktorá tvorí ďalší kruh pripojený k X, kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² sú nezávisle vybrané z: vodík, Ci.Ce alkyl a fenyl a R¹⁴ je vodík alebo Ci.Ce alkyl, kde uvedené skupiny alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl a alkaryl sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými medzi halogén, hydroxy,

-288nitro, nitril, alkyl, alkoxy, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -SC^R¹¹, kde R¹¹ je definovaný ako vyššie, a NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ je definovaný ako vyššie a R¹⁵ je vodík alebo Ci-Q alkyl;

R¹ je vodík alebo Ci.Ce alkyl;

R² je atóm nebo skupina vybraná z: vodík, Ci.Ce alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C1.C4 alkoxy, pyryl, tienyl, pyridyl, 1,3-benzodioxolo, fenyl a naftyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, kyano, hydroxy, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy,, -COR¹¹, CO2Rⁿ, -CONRⁿR¹², -CHíOR¹¹, -NR^UR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R^h, -SR¹¹, -SOzR¹¹, SO3R¹¹ (kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vybrané z: vodík, Ci.Ce alkyl a fenyl), -O(CH₂)i>NRⁿR¹², (ΧΟ^Ν^’Ά¹³ a -OÍCH^SOsR¹¹ (kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² sú definované vyššie a R¹³ je vodík alebo Ci-Q alkyl);

R je vodík, hydroxy, Ci.C« alkyl, alkoxy alebo -O-Ci-Q acyl;

R⁴ je skupina nezávisle vybraná z: Ci.Ce alkyl (rátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), Cb.Ce alkenyl a Cb.Ce alkinyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, oxo, -OR¹⁴, -CO^¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, -SR¹⁴, S(O)Ci.Ce alkyl, -SO^¹⁴ a -SO3R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ sú definované ako vyššie);

alebo R⁴ a R⁵ dohromady s uhlíkovým atómom, ku ktoromu sú pripojené, tvoria C3.C7 spirocykloalkylovú skupinu, ktorá je voliteľne substituovaná jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, -OR¹⁴, -CCbR¹⁴, -SO3R¹⁴ a -NR¹⁴R¹⁵ (kde R¹⁴ a R¹⁵ sú definované ako vyššie);

R⁶ a R⁷ sú nezávisle vybrané medzi vodíkom a Ci.Ce alkylom; a

X je aromatický alebo nearomatický monocyklický alebo bicyklický kruhový systém majúci od 5 do 10 uhlíkových atómov (vrátane tých dvoch uhlíkových atómov, ktoré tvoria časť tiazepínového kruhu), kde je voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradený heteroatómom (heteroatómmi) nezávisle vybraným(i) medzi dusíkom, kyslíkom a sírou; s výhradou, že aspoň jeden z R, R², R⁴ a R⁵ je hydroxy alebo skupina obsahujúca hydroxy; a soli, sováty a ich fyziologicky funkčné deriváty, pre použitie v profylaxii alebo liečbe klinických stavov, pre ktoré je indikovaný inhibítor absorpcie žlčových kyselín.

A-21

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) majúce významné hypolipidemické vlastnosti zahrňujú. (-)-(RR)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid; (+)-trans-3-((E)-2-butenyl)-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-l, 1 -dioxid;

-289(+)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-metoxypropyl)-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid; (+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-2-butanón-S,S-dioxid, (+)-trans-l -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-3-yl)-2-butanónS,S-dioxid hydrochlorid 1,1 hydrát;

(±)-trans-3-( 1 -butenyl)-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid hydrochlorid 0,4 hydrát;

(+)-trans-3-(etoxyetyl)-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid hydrochlorid hemihydrát;

(+)-trans-3-(etoxymetyl)-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid hydrochlorid;

(+)-trans-etyl-3-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)propionát-l,ldioxid;

(+)-trans-(E)-4-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-3-buten-2-ón-l,ldioxid;

(+)-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenylspiro(l,4-benzotiazepín-3,l-cyklohexán)-l,l-dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-pyridyl)-1,4-benzotiazepín-l, 1 -dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-5-(4-pyridyl)-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(2-tienyl)-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(lH-pyrol-l-yl)-l,4-benzotiazepm-l,l-dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylpyrido(4,3-F)-l ,4-benzotiazepín-l, 1 -dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-3,4,5,7-tetrahydro-5-fenyl-2H-pyrolo(3,4-F)-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid 0,1 hydrát;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyltieno(2,3-F)-l ,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid; (+)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluóŕbutyI)-l ,4-benzotiazepín-1,1 dioxid;

(+)-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-izopropyl-3-metyI-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid 0,25 H₂O;

(+)-trans-3-((E)-2-butenyl)-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín; (+)-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-izopropyl-3-metyl-5-fenyl-l ,4-benzotiazepín-l, 1 -dioxid 0,66 H₂O;

(±)-trans-3-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)propánol-l,l-dioxid; (+)-trans-3 -etyI-5-(4-fluórfeny 1)-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-3 -(3 -metoxypropyl)-1,4benzotiazepín-1,1-dioxid hydrochlorid;

-290(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenylspiro( 1,4-benzotiazepín-3,1 -cyklohexán)-1,1 -dioxid; (±)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-2-butanón5.5- dioxid hydrochlorid;

(±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylnafto(3,2-F)-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid; (±)-trans-1 -(3 -etyl-2,3,4,5 -tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-3 -y l)-2butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-(l -butenyl)-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-l, 1 dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-3butanón-S,S-dioxid, (+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-l-butanón5.5- dioxid;

(+)-trans-l -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-3-yl)-1 butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepm-3-yl)-4,4,4trifluór-l-butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-3,3,4,4,4pentafluór-2-butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-4,4,4trifluór-2-butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluórbutyl)-l,4benzotiazepín-1,1 -dioxid;

(+)-trans-l-(3-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin3-yl)-2-butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dietoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-2-butanónS,S-dioxid;

(+)-trans-3-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-oxobutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8yl)oxy)propánsulfónová kyselina 1,1-dioxid;

(+)-trans-3-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-oxobutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8yl)oxy)etyltrimetylamóniumjodid-1,1 -dioxid;

(-)-(RR)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid;

-291(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-2-butanónS,S-dioxid hydrochlorid 1,1 hydrát;

(+)-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-izopropyl-3-metyl-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid 0,66 H₂O;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-2butanón-S,S-dioxid;

A-22 (+)-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylspiro(l,4- benzotiazepin-3,1 -cyklohexán)-l,l-dioxid, teplota topenia 177-179 °C;

(+)-trans-2.3.4.5-tetrahvdro-3-izopropvl-3-metyl-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-l, 1 -dioxid 0,25

H₂O, teplota topenia 130-132 °C;

(+)-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylspiro(l,4-benzotiazepín-3,ľ-cyklohexán)-l,l-dioxid, teplota topenia 210-211 °C;

(+)-(R)-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylspiro( 1,4-benzotiazepín-3,1 '-cyldohexán)-1,1 -dioxid, teplota topenia 210-211 °C;

(+)-trans-2.3.4.5-tetrahvdro-3-izopropvl-3-metvl-5-fenvl-1,4-benzotiazepín hydrochlorid, teplota topenia 211-213 °C;

(+)-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-izopropyl-3-metyl-5-fenyl-l,4-benzotiazepín hydrochlorid, teplota topenia 268-270 °C;

(+)-3-sek.-butvl-2.3.4.5-tetrahvdro-3-metvl-5-fenvl-1,4-benzotiazepín hydrochlorid, teplota topenia 202-205 °C;

(+)-4,5-dihydro-5-fenylspiro(l,4-benzotiazepín-3-(2H),ľ-cyklopentán) hydrochlorid 0,25 H₂O, teplota topenia 224-226 °C;

(+)-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylspiro(l ,4-benzotiazepín-3,1 '-cyklohexán)-hydrochlorid H₂O, teplota topenia 167-169 °C (ef.);

(+)-5-(2-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydrospiro( 1,4-benzotiazepín-3,1 '-cyklohexán)-1,1-dioxid, teplota topenia 160-161 °C;

(+)-cis-3-(2.3.4.5-tetrahydro-3-metyl-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-3-yl)propionová kyselina 1,1dioxid 0,5 H₂O, teplota topenia 132-133 °C;

(+)-trans-etvl-3-(2.3.4.5-tetrahvdro-3-metvl-5-fenvl-1.4-benzotiazepin-3-yl)propionát-l, 1 dioxid, teplota topenia 143-148 °C;

-293(±)-cis-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-( 1 H-pyrol-1 -yl)-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid, teplota topenia 50-52 °C;

(+)-cis-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-7H-pyrolo(3,4-F)-1,4-tiazepín-1,1 -dioxid 0,125 H₂O, teplota topenia 75-77 °C;

(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenylspiro( 1,4-benzotiazepín-3,1 -cyklohexán)-1,1 -dioxid, teplota topenia 142-143 °C;

(+)-trans-l-(3-etyl-2.3.4_T5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-1.4-benzotiazepín-3-yl)-2-butanón5.5- dioxid hydrochlorid, teplota topenia 175-176 °C;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylnafto(3,2-F)-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 128-131 °C;

(+)-trans-3-butvl-3-etyl-2.3.4.5-tetrahvdro-5-(2-pyridyl)-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid, teplota topenia 50-53 °C;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(3-pyridyl)-l ,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid 0,25 hydrát, teplota topenia 153-155 °C;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-2butanón-S,S-dioxid, teplota topenia 142-146 °C;

(+)-trans-3-( 1 -butenvl)-3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-8-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-l, 1 dioxid;

(+)-trans-3 -(1 -butenyl)-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1dioxid;

(+)-trans-l-(3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-8-metoxv-5-fenvl-1.4-benzotiazepin-3-yl)-3-butanón5.5- dioxid;

(+)-trans-l-(3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-7.8-dimetoxv-5-fenyl-1.4-benzotiazepin-3-yl)-3butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-inetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-l-butanónS,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-3butanón-S,S-dioxid (+)-trans-l-(3-etyl-2.3.4.5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1.4-benzotiazepin-3-yl)-4_J4_J4trifluór-1 -butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-1 -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-3-yl)-4,4,4trifluór-1 -butanón-S,S-dioxid;

(±)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyI-l,4-benzotiazepin-3-yl)-3,3,4,4,4pentafluór-2-butanón-S,S-dioxid;

-294(±)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-3,3,4,4,4pentafluór-2-butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2.3.4.5-tetrahydro-7.8-dÍmetoxy-5-fenyl-l_;4-benzotiazepin-3-yl)-4,4,4trifluór-2-butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2.3_T4.5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l_T4-benzotiazepin-3-yl)-4,4_J4trifluór-2-butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-1 -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-3 -(4,4,4-trifluórbutyl)-1,4benzotiazepín-1,1 -dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2;3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluórbutyl)-l,4benzotiazepín-1,1 -dioxid;

(+)-trans-1 -(3-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-3yl)-2-butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-(2.2.2-trifluóretyl)-2.3_Ť4.5-tetrahydro-7.8-dimetoxy-5-fenyl-l_J4-benzotiazepin

3-yl)-2-butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-9-metoxv-5-fenvl-1.4-benzotiazepin-3-yl)-2-butanónS,S-dioxid;

(±)-trans-3-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-oxobutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-7yl)oxy)propánsulfónová kyselina 1,1-dioxid, (+)-trans-1 -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dietoxy-5-fenyl-1,4-benzotíazepin-3 -yl)-2-butanón

S,S-dioxid;

(+)-trans-1 -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-4-hydroxy-5-fenyl- l,4-benzotiazepín-3yl)-2-butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-((3-etyl-2.3.4.5-tetrahvdro-3-(2-oxobutvl)-5-fenyl-1.4-benzotiazepin-8yl)oxy)propánsulfónová kyselina 1,1-dioxid;

(+)-trans-2-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-oxobutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-7yl)oxy)etyltrimetylamóniumjodid 1,1-dioxid;

(+)-trans-2-((3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-3 -(2-oxobutvB-5-fenvl-1.4-benzotiazepin-8yl)oxy)etyltrimetylamóniumjodid 1,1 -dioxid

A-23

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

-295(°)^η η 7 (RJi

*-N

VL

R² R^J (I) kde je celé číslo od 0 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R je atóm alebo skupina vybraná z: halogén, kyano, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl, alkaryl, -O(CH₂)_PSO3R¹¹, -O(CH₂)_PNR¹¹R¹²,

Ο(ΟΗ₂)ρΝ^^η^¹⁴, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONRⁿR¹², -CH2OR¹¹, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SOíN^’R¹² a -SO3R¹¹, kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹²sú nezávisle vybrané z: vodík, Ci.Ce alkyl a fenyl, a R¹⁴ je vodík alebo Ci.Ce alkyl, alebo R je skupina -OCH₂O-, ktorá tvorí ďalší kruh pripojený k X, kde uvedené skupiny alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl a alkaryl sú voliteľné substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami vybranými z: halogén, nitro, nitríl, alKyl, alkoxy, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -SO3R¹¹, kde R¹¹ je definovaný ako vyššie, a -NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ je definovaný ako vyššie a R¹⁵ je vodík alebo Ci.Ce alkyl;

R¹ je vodík alebo Ci-Q alkyl;

R² je atóm alebo skupina vybraná z: vodík, Ci.Ce alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C1.C4 alkoxy, pyryl, tienyl, pyridyl, 1,3-benzodioxolo, fenyl a nafiyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, kyano, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, -COR¹¹, -CO2R¹¹, CONRⁿR¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹ R¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹ (kde R¹¹ a R¹² sú definované ako vyššie), O(CH2)PN⁴R¹¹R¹²R¹³ a -O(CH2)_PSO₃R¹¹ (kde p, R¹¹ a R¹² sú definované ako vyššie a R¹³ je vodík alebo Ci.Ce alkyl);

R³ je vodík, OH, Ci-Ce alkyl, Ci.Ce alkoxy alebo -OCi.Ce acyl;

R⁴ je skupina nezávisle vybraná z: Ci.Ce alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C2-C6 alkenyl a C2.Ce alkinyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, oxo, C1.C4 alkoxy, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, SR¹⁴, -S(O)Ci-6 alkyl, -SO2R¹⁴, -SOjR¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ sú definované vyššie);

-296alebo R⁴ a R⁵ dohromady s uhlíkovým atómom, ku ktoromu sú pripojené, tvoria C3.C7 spirocykloalkylovú skupinu, ktorá je voliteľne substituovaná jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, Ci-Ce alkoxy, -CO2R¹⁴, -SO3R¹⁴ a -NR¹⁴R¹⁵ (kde R¹⁴ a R¹⁵ sú definované ako vyššie);

A 7

R aR sú nezávisle vodík alebo Ci.Ce alkyl; a

X je aromatický alebo nearomatický monocyklický alebo bicyklický kruhový systém majúci od 5 do 10 uhlíkových atómov (vrátane tých dvoch uhlíkových atómov tvoriacich časť tiazepínového kruhu) ,kde je/sú voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradený(é) heteroatómom (heteroatómmi) nezávisle vybraným(i) medzi dusíkom, kyslíkom a sírou; s výhradou, že keď 1 je celé číslo od 0 do 4 , R¹⁼R⁶=R⁷=H, R³=H nebo OH, R² = nesubstituovaný fenyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, nitro, fenylalkoxy, C1.C4 alkoxy, Ci.Ce alkyl a O^Ha^SOsR¹¹, kde p a R¹¹ sú definované ako vyššie, kde uvedené skupiny fenylalkoxy, alkoxy a alkyl sú voliteľne substituované jedným alebo viac halogénovými atómmi, a X je napojený fenylový kruh, potom R⁴ je rozdielny od Ci.Ce nerozvetvenej alkylovej skupiny a R⁵je rozdielny od C2.C3 nerozvetvenej alkylovej skupiny; a soli, sovláty a ich fyziologicky účinné deriváty.

A-24

Zlúčenina ako v A-23, ktorá je trans izomérom, kde je 0,1 alebo 2;

n je 1 alebo 2;

R¹, R⁶ a R⁷ sú všetko vodíky;

<1

R je vodík alebo hydroxy; a

X je pripojená fenylová, naftylová, pyrylová, tienylová alebo pyridylová skupina.

A-25

Zlúčenina ako v A-23 nebo A-24, kde je 0 nebo 1;

n je 2; a

R² je pyryl, tienyl, pyridyl, fenyl alebo naftyl, tieto skupiny sa môžu voliteľne substituovať jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, kyano, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, -COR¹¹, -COjR¹¹, -CONRⁿR¹², -CH₂ORⁿ, -NRⁿR¹², NHCOR¹¹, -NHSOjR¹¹, -SR¹¹, -SOjR¹¹, -SO3R¹¹ (kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vybrané z:

-297vodík, Cm alkyl a fenyl), -0(0½)^¹¹^², 0(0¾)^¹^¾¹³ a -CKCHjJpSOjR¹¹ (kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² sú definované ako vyššie a R¹³ je vodík alebo Ci.Ce alkyl). A-26

Zlúčenina ako v A-23, ktorá je:

(+)-trans-3-((E)-2-butenyl)-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid; (+)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-metoxypropyI)-5-fenyI-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid; (+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-2-butanón-S,S-dioxid; (+)-trans-1 -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-3-yl)-2-butanónS,S-dioxid hydrochlorid 1,1 hydrát;

(+)-trans-3-(l-butenyl)3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid hydrochlorid 0,4 hydrát;

(+)-trans-3-(etoxyetyl)-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyI-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid hydrochlorid hemihydrat;

(+)-trans-(E)-4-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyI-l,4-benzotiazepin-3-yl)-3-buten-2-ón-l,ldioxid;

(+)-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenylspiro( 1,4-benzotiazepín-3,1 -cyklohexán)-1,1 -dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-pyridyl)-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-5-(4-pyridyl)-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(2-tienyl)- 1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(lH-pyrol-l-yl)-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylpyrido(4,3-F)-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-3,4,5,7-tetrahydro-5-fenyl-2H-pyrolo(3,4-F)-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid 0,1 hydrát;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyltieno(2,3-F)-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid; (+)-trans-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluórbutyl)-1,4-benzotiazepín-1,1dioxid;

(+)-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-izopropyl-3-metyl-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid 0,25 H₂0;

-298(+)-trans-3-((E)-2-butenyl)-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín;

(+)-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-izopropyl-3 -metyl-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid 0,66

H₂O;

(±)-trans-3-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-3-yl)propánol-1,1 -dioxid; (±)-trans-3-etyl-5-(4-fluórfenyI)-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-3-(3-metoxypropyl)-l,4benzotiazepin-1,1 -dioxid hydrochlorid;

(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-feny lspiro( 1,4-benzotiazepí n-3,1 -cyklohexán)-1,1 -dioxid; (+)-trans-1 -(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepin-3-yl)-2-butanón5.5- dioxid hydrochlorid;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylnafto(3,2-F)-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetráhydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-3-yl)-2butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-( 1 -butenyl)-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-l, 1 dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dinietoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-3butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-l-butanón5.5- dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-lbutanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-4,4,4trifluór-1 -butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dinietoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-3,3,4,4,4pentafluór-2-butanón-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluóibutyl)-l,4benzotiazepín-1,1 -dioxid;

(±)-trans-l-(3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dietoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-3-yl)-2-butanónS,S-dioxid;

(±)-trans-3-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-oxobutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepin-8yl)oxy)propánsulfónová kyselina 1,1-dioxid;

-299(±)-trans-2-((3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-oxobutyl)-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-8yl)oxy)etyltrimetylamóniumjodid-1,1 -dioxid;

A-27

Zlúčenina ako v A-23 všeobecného vzorca (la):

(la) kde je celé číslo od 0 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R je atóm alebo skupina vybraná z: halogén, kyano, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl, alkaryl, -COR¹¹, -COaR¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2ORⁿ, -NR^hR¹², NHCOR¹¹, -NHSO^¹¹, -SR¹¹, -SO^¹¹, -SO3Rⁿ, kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vybrané medzi vodíkom, Cj.Ce alkylom a fenylom, kde uvedené skupiny alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylakloxy, aralyl a alkaryl sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami vybranými z: halogén, nitro, nitryl, alkyl, alkoxy, -COR¹¹, -CO^¹¹, SOsR¹¹, kde R¹¹ je definovaný ako vyššie, a -NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ a R¹⁵ sú definované ako vyššie;

R¹ a R³ sú nezávisle vybrané z: vodík a Ci.Ce alkyl;

R² je atóm alebo skupina vybraná z: vodík, Ci.Ce alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C1-C4 alkoxy, pyryl, tienyl, pyridyl, 1,3-benzodioxolo, fenyl a naftyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, kyano, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, -COR¹¹, -CO^¹¹, CONRⁿR¹², -CH2ORⁿ, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R^H, -SR¹¹, -SO2R^H, -SO3R¹¹ (kde R¹¹a R¹² sú nezávisle vybrané medzi vodíkom, Ci-Ce alkylom a fenylom), -O(CH2)pSO₃Rⁿ (kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² sú definované ako vyššie a R¹³ je vodík alebo Ci.Ce alkyl); R⁴ je skupina nezávisle vybraná z: Ci.Ce alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), Cb.Ce alkenyl a Cb-Ce alkinyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, C1.C4 alkoxy, -CO^¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, -SO₃R¹⁴

-300(kde R¹⁴ a R¹⁵ sú nezávisle vybrané medzi vodíkom a Ci.Ce alkylovou skupinou) a R¹⁶COR¹⁷, kde R¹⁶ je C1-C4 alkylénová skupina a R¹⁷ je C1.C4 alkylová skupina;

R⁵ je skupina nezávisle vybraná z: C2.Ce alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C2.Ce alkenyl a C2-C6 alkinyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, C1-C4 alkoxy, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, -SO3R¹⁴(kde R¹⁴ a R¹⁵ sú nezávisle vybrané medzi vodíkom a Ci.Ce alkylovou skupinou) a R¹⁶COR¹⁷, kde R¹⁶ je C1.C4 alkylénová skupina a R¹⁷ je C1.C4 alkylová skupina; alebo R⁴ a R⁵ dohromady s uhlíkovým atómom, ku ktoromu sú pripojené, tvoria C3.C7 spirocykloalkylovú skupinu, ktorá je voliteľne substituovaná jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, C1-C6 alkoxy, -CO2R¹⁴, -SO3R¹⁴ a -NR¹⁴R¹⁵ (kde R¹⁴ a R¹⁵ sú definované ako vyššie);

R⁶ a R⁷ sú nezávisle vybrané medzi vodíkom a Ci-Cô alkylom; a

X je aromatický alebo nearomatický monocyklický alebo bicyklický kruhový systém majúci 5 až 10 uhlíkových atómov (vrátane tých dvoch uhlíkových atómov tvoriacich súčasť tiazepínového kruhu), kde jeden alebo viac uhlíkových atómov je/sú voliteľne nahradené heteroatómom (heteroatómami) nezávisle zvolenými medzi dusíkom, kyslíkom a sírou; s výhradou, že keď 1 je celé číslo od 0 do 4, R¹⁼ R³=R⁶=R⁷=H, R²=nesubstituovaný fenyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, nitro, fenylalkoxy, Ci.C 4 alkoxy, Ci-C e alkyl a -OÍCHajpSOjR¹¹, kde p a R¹¹ sú definované ako vyššie, kde uvedené skupiny fenylalkoxy, alkoxy a alkyl sú voliteľne substituované jedným alebo viac halogénovými atómy, a X je pripojený fenylový kruh, potom R⁴ je rôzny od Ci.Cô nerozvetvenej alkylovej skupiny a R⁵ je rôzny od C2-C5 nerozvetvenej alkylovej skupiny, a soli, solváty a ich fyziologicky funkčné deriváty.

A-28

Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

je celé číslo od 0 do 4;

(I)

-301n je celé číslo od 0 do 2;

R je atóm alebo skupina vybraná z:

halogén, kyano, hadroxy, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl, alkaryl, -COR¹¹, -CO2Rⁿ, -C0NRⁿR¹², -CH2ORⁿ, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R^U, SR¹¹, -SO^¹¹ a -SO3R¹¹, kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vybrané z: vodík, Ci.Ce alkyl a fenyl, kde uvedené skupiny alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl a alkyryl sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami vybranými z: halogén, hydroxy, nitro, nitril, alkyl, alkoxy, -COR¹¹, -CO2Rⁿ, -SO3R”, kde R¹¹ je definovaný ako vyššie, a -NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ a R¹⁵ sú definované ako vyššie;

R¹ je vodík alebo Ci.Ce alkyl;

R² je atóm alebo skupina vybraná z: Ci.Ce alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), CiC4 alkoxy, pyryl, tienyl, pyridyl, 1,3-benzodioxolo, fenyl a naftyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, kyano, hydroxy, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, -COR¹¹, -CO^¹¹, -CONRⁿR¹², CH2ORⁿ, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO^¹¹, -SR¹¹, -SO^¹¹ a -SO3R¹¹ (kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vodík, Cj.Ce alkyl alebo fenyl), -OÍCH^NR¹¹^², -0(ΟΪ2)ρΝ^^π^¹³ a OÍCH^SOsR¹¹ (kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² sú definované ako vyššie a R¹³ je vodík alebo Ci-Cô alkyl);

R³ je vodík, hydroxy alebo Ci.Ce alkyl;

R⁴ je skupina nezávisle vybraná z: Ci.Ce alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C₂.C 6 alkenyl a C₂.C 6 alkinyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵ a -SO3R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ sú nezávisle vodík alebo Ci.Ce alkyl);

R⁵ je skupina nezávisle vybraná z: C₂.Có alkyl (vrátane cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C₂.C 6 alkenyl a C₂.C e alkinyl, kde skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z^- halogén, -OR¹⁴, -CO^R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵ a -SO3R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ sú nezávisle vybrané medzi vodíkom a Ci-Ce alkylom);

alebo R⁴ a R^s dohromady s uhlíkovým atómom, ku ktoromu sú pripojené, tvoria C3-C7 spirocykloalkylovú skupinu, ktorá je voliteľne substituovaná jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z: halogén, -OR¹⁴, -CO^¹⁴, -SO3R¹⁴ a -NR¹⁴R¹⁵ (kde R¹⁴ a R¹⁵ sú definované ako vyššie);

R⁶ a R⁷ sú nezávisle vybrané medzi vodíkom a Ci.C 6 alkylom; a

X je aromatický alebo nearomatický monocyklický alebo bicyklický kruhový systém majúci od 5 do 10 uhlíkových atómov (vrátane tých dvoch uhlíkových atómov, ktoré tvoria časť

-302thazepínového kruhu), kde je voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradený heteroatómom (heteroatómmi) nezávisle vybraným(i) medzi dusíkom, kyslíkom a sírou;

s výhradou, že keď 1 je celé číslo od 0 do 4, R¹⁼ R⁶=R⁷=H, R³=H nebo OH,

A

R =nesubstituovaný fenyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo viac atómmi alebo skupinami nezávisle vybranými z halogén, nitro, fenylalkoxy, C1.C4 alkoxy, Ci.Ce alkyl a O(CH₂)_PSO₃R¹¹, kde p a R¹¹ sú definované ako vyššie, kde uvedené skupiny fenylalkoxy, alkoxy a alkyl sú voliteľne substituované jedným alebo viac halogénovými atómmi, a X je pripojený fenylový kruh, potom R⁴ je rôzny od Ci.Ce nerozvetvenej alkylovej skupiny a R⁵ je rôzny od C₂.Cs nerozvetvenej alkylovej skupiny, a soli, solváty a ich fyziologicky funkčné deriváty na použitie pri liečbe

A-29

3-etyl-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín, teplota topenia 124-125 °C; (+)-3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 100102 °C;

3-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 103104 °C;

3-metyl-3-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l ,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid, teplota topenia

120-121 °C;

3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 115-116 °C;

(+)-trans-3-butyI-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 101 °C;

(+)-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-5-fenyl-3-propyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid, teplota topenia 129-130 °C;

(-)-3,3-dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid, teplota topenia 101103 °C;

3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyI-5-fenyl-l,4-benzotiazepín, teplota topenia 110-112 °C; 3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-5-fenyl-l,4-benzotiazepín hydrochlorid 0,25 H₂O, teplota topenia 162-164 °C (ef.);

3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 128129 °C;

-3033.3- dietyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín hydrochlorid, teplota topenia 211-214 °C, (+)-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-5-fenyl-3-propyl-l,4-benzotiazepín, teplota topenia 101-103 °C;

2.3.4.5- tetrahydro-3-metyl-5-fenyl-3-propyl-l,4-benzotiazepín, teplota topenia 72-74 °C; 3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyI-3-propyl-l,4-benzotiazepín hydrochlorid 0,25 H₂O, teplota topenia 205-207 °C;

3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-propyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid 0,25 H₂O, teplota topenia 115-118 °C;

2.3.4.5- tetrahydro-5-fenyl-3,3-dipropyl-l,4-benzotiazepín hydrochlorid, 209-211 °C; 3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-propyl-l ,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid hydrochlorid 0,33 H₂O,206-209 °C;

2.3.4.5- tetrahydro-5-fenyl-3,3-dipropyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 104-106 °C;

3.3- dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín hydrochlorid, b,t. 209-212 °C; 3-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-5-fenyl-l,4-benzotiazepín hydrochlorid, teplota topenia 203-205 °C;

3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín hydrochlorid, teplota topenia 205207 °C;

3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-l, 1 -dioxid hydrochlorid, teplota topenia 209-212 °C;

2.3.4.5- tetrahydro-3-metyl-3-pentyl-5-fenyl-l,4-benzotiazepínmaleínan, teplota topenia 182183 °C;

3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-propyl-l,4-benzotiazepín hydrochlorid, teplota topenia 198-200 °C;

(+)-cis-3 -butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metyl-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid, teplota topenia 138-140 °C;

(+)-cis-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín, svetlo žltý olej; (+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l,4-benzotiazepín, svetlo žltý olej;

(+)-cis-3 -butyl-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepí n-1,1 -dioxid, teplota topenia 113-115 °C;

-304(+)-cis-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-l ,4-benzotiazepín-l -oxid, teplota topenia 103-105 °C;

(+)-trans-3 -butyl-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-metoxy-5-fenyl-1,4-benzotiazepí n-1,1 -dioxid hydrochlorid, teplota topenia 199-201 °C;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-l-oxid, teplota topenia 98-101 °C;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l-oxid, teplota topenia 133-136 °C;

(+)-cis-7-chlór-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín 0,4 toluén, svetlo žltý olej;

(+)-trans-7-chlór-3-butyl-3-etyl-2-3-4-5-tetrahvdro-5-fenvl-1,4-benzotiazepín 0,3 toluén, svetlo žltý olej;

(+)-trans-3-butvl-7-chlór-3-etyl-2.3.4.5-tetrahvdro-5-fenyl-1.4-benzotiazepm-l.l-dioxid. teplota topenia 100-102 °C;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-metoxyfenyl)-l,4-benzotiazepm-l,l-dioxid hydrochlorid, teplota topenia 194-196 °C;

(±)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-tolyl)-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid hydrochlorid, teplota topenia 204-206 °C;

(+)-cis-3-butyl-3-etyl-2.3,4,5-tetrahydro-5-(4-tolyl)-1,4-benzotíazepín-1,1 -dioxid, teplota topenia 155-156 °C;

(+)-cis-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-metoxyfenyl)-l,4-benzotiazepín, teplota topenia

75- 77 °C;

(+)-cis-3-butyl-3-etyI-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-metoxyfenyl)-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 109-111 °C;

(+)-cis-3-butyl-3-etyl-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, teplota topenia

76- 78 °C;

(+)-trans-3-butyl-5-(3.4-dichlorfenyl)-3-etvl-2.3.4.5-tetrahydro-1.4-benzotiazepín· teplota topenia 98-100 °C;

(+)-trans-3-butvl-5-(4-chlorfenv0-3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid hydrochlorid 0,3H2O, teplota topenia 178-180 °C;

(+)-cis-3 -butyl-5-(4-chlorfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid hydrochlorid, teplota topenia 186-188 °C;

-305(+)-trans-3-butvl-3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-5-(3-nitrofenvl)-l ,4-benzotiazepín-l, 1 -dioxid, teplota topenia 139-142 °C;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-nitrofenyl)-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 139-142 °C;

(+)-trans-5-(4-benzyloxyfenyl)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid, teplota topenia 94-95 °C;

(±)-cis-5-(4-benzyloxyfenyl)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 137-138 °C;

(±)-trans-5-(4-benzyloxyfenyl)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, teplota topenia 97-98 °C;

(+)-trans-3-f4-(3-butvl-3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-1.4-benzotiazepín-5-vl)fenoxv1propánsulfónová kyselina 1,1-dioxid, teplota topenia 270 °C (rozklad);

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(2-fluórfenyl)-l ,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid hydrochlorid, teplota topenia 194-196 °C;

(+)-trans-3-butvl-3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-5-(3-fluórfenvl)-1.4-benzotiazepín-l.l-dioxid. teplota topenia 143-145 °C;

(+)-cis-3-butyl~3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-pyridyl)-1,4-benzotiazepín-l, 1 -dioxid, teplota topenia 121-123 °C;

(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-pyridyl)-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 110-111 °C;

(+)-ris-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-trifluórmetylfenyl)-l,4-benzotiazepín-l,ldioxid, teplota topenia 64-65 °C;

(+)-trans-3-butvl-3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-5-(4-trifluórmetvlfenvl)- 1.4-benzotiazepín-1.1dioxid, teplota topenia 110-112 °C;

(+)-trans-3 -butyl-3 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(3,4-difluórfenyl)-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid, teplota topenia 205-215 °C;

(+)-trans-3-butvl-3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-5-(2.4-difluórfenvl)-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid, teplota topenia 97-99 °C;

(+)-trans-3-izopentvl-3-etvl-2.3.4.5-tetrahvdro-5-fenvl-l ,4-benzotiazepín-l, 1 -dioxid, teplota topenia 86-87 °C; a (+)-cis-3-izopentyl-3-etyI-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid, teplota topenia 123-125 °C (-)-{RR)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fbnyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid hydrochlorid

-306(+)-trans-3-butyl-3-etyl-2.3.4.5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-l, 1 -dioxid, teplota topenia 98-100 °C, (-)-trans-3-metyl-3-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-l, 1-dioxid, teplota topenia 129-130 °C;

A-30

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (R)j

(I) kde je celé číslo od 0 do 4;

m je celé číslo od 0 do 5;

n je celé číslo od 0 do 2;

R a R' sú atómy alebo skupiny nezávisle vybrané z: halogén, nitro, fenylalkoxy, C1.C4 alkoxy, Ci.Ce alkyl a -OfCtk^SChR, kde p je celé číslo od 1 do 4 a R” je vodík alebo Ci.Ce alkyl, kde uvedené skupiny fenylalkoxy, alkoxy a alkyl sú voliteľne substituované jedným alebo viac halogénovými atómmi;

R⁴ je Ci.Ce nerozvetvená alkylová skupina; a

R⁵ je C2-C6 nerozvetvená alkylová skupina;

a soli, sovláty a ich fyziologicky funkčné deriváty.

A-31

Zlúčenina vzorca (1) ako v A-30, kde n je 2;

-307R⁴ je metyl, etyl, n-propyl, alebo n-butyl; a

R⁵ je etyl, n-propyl, alebo n-butyl;

a soli, solváty a ich fyziologicky funkčné deriváty.

A-33

Zlúčenina vzorca (I) ako v A-31, kde zlúčenina je v trans konfigurácii, ako je tue definované, alebo soľ solvát, alebo ich fyziologicky funkčný derivát.

A-34

Zlúčenina vzorca (I) ako v A-32, kde zlúčenina je trans-3-butyl-3-etyl-2.3.4.5-tetrahydro-5fenyl-l,4-benzotiazepín-1,1-dioxid, alebo soľ, solvát, alebo ich fyziologicky funkčný derivát.

A-35

Zlúčenina vzorca (I) opísaná v A-33, kde zlúčenina je vo forme (RR)-, (SS)-, alebo (RR,SS)-, alebo je soľ, solvát, alebo fyziologicky funkčný derivát niektorého z nich. (-)-(RR)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzotiazepín-1,1 -dioxid alebo soľ, solvát, alebo ich fyziologicky funkčný derivát.

(-)-(RR)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,4-benzotiazepín-l,l-dioxid (+)-(RR,SS)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l ,4-benzotiazepín-1,1-dioxid alebo soľ, solvát, alebo ich fyziologicky funkčný derivát.

(+)-(RR,SS)-3-butyl-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l ,4-benzotiazepín-l, 1-dioxid

A-36

Polymérna alebo oligoméma žlčová kyselina, pripravená polymerizáciou monomémej žlčovej kyseliny všeobecného vzorca I

G-X-A (I), v ktorej

G je volná žlčová kyselina alebo jej zásaditá kovová soľ, alebo žlčová kyselina majúca kruhy A, B, C, D esterifíkovaná na kruhu D, a ktorá je viazaná cez jej kruh A, B alebo C k skupine X,

X je mostík a

-308A je polymérizovateľná, etylénovo nenasýtená skupina, alebo nenasýtená kopolymerizáciou s monomérom obsahujúcim polymerizovateľnú, etylénovo nenasýtenú dvojitú väzbu, alebo nenasýtená kopolymerizáciou s N-vinylpyrolidónom alebo jeho derivátmi, a/alebo kopolymerizáciou s etylénovo nenasýtenými dikarboxylovými anhydridy a etylénovo nenasýtenými dikarboxylovými kyselinami, z ktorých každý obsahuje 2 až 6 uhlíkových atómov; ich estery alebo polyestery, estery chápané ako alkylestery majúce 1-6 uhlíkových atómov, cykloalkylestery majúce 5 až 8 uhlíkových atómov, benzylestery alebo fenylestery.

A-37

Polymér alebo oligomér ako v A-36, kde

G je volná žlčová kyselina alebo jej zásaditá kovová soľ alebo žlčová kyselina esterifíkovaná na kruhu D, ktorá je viazaná cez jej kruh A, B alebo C k skupine X, pre ktorú platí všeobecný vzorec Π (Y)»-(Z)_P OO, v ktorom

Y susedí s G a je -0-, -NR'-,

O O

I II

-Ο-C-, alebo -NR'-CZ je (Ci-Ci2)-alkylén alebo (C7-Ci3)-aralkylén, kde jednotlivé metylénové skupiny v alkylénovom reťazci alkylénového alebo aralkylénového radikálu sa môžu nahradiť jedným alebo viac skupinami vybranými z:

-0-,-NR -,-NR'-C-,-0-C- a -NR'-C-NR''-.

n i u

0 o o ap sú na sebe nezávisle nula alebo jedna, kde o λ p nie sú súčasne nula,

A je etylénovo nenasýtená skupina vzorca

-3090 tl

N— nebo

R*

CH₂=C— R*—.

II

O kde

R¹ je vodík alebo CH3 a R² je

O O u n

-NR-C-, -O-C-. -0-, -NR'alebo jednoduchá väzba, kde karbonylové skupiny susedia s C-C dvojitou väzbou, R' a R sú nezávisle na sebe vodík alebo (Ci-Ce) alkyl.

A-38

Polymér alebo oligomér ako v A-37, kde

G zodpovedá všeobecnému vzorcu ΙΠ

v ktorom

-310R³ až R⁸ sú nezávisle na sebe vodík, OH, NH₂ alebo OH skupina chránená ochrannou skupinou OH a jeden z radikálov R³ až R⁶ je väzba na skupinu X, kde táto väzba začína z polohy 3 (R³ alebo R⁴) alebo 7 (R⁵ alebo R⁶), a druhá zvyšná poloha 7 alebo 3 v každom prípade nesie OH skupinu alebo chránenú OH skupinu,

B je -OH, -O-alkalický kov, -O-kov alkalických zemín, -O-(Ci-Ci₂)-alkyl, -O-alyl alebo -O-benzyl, kde alkyl je buď n-alkyl alebo izo-alkyl a kde esterová skupina tvorená

O

je ester, ktorý sa môže saponifikovať ako kyselinou, tak zásadou,

Y je -0-, -NR'-,

O O n u

-Ο-C-, alebo-NR'-CZ je (Ci-Ci₂)-alkylén, (C7-Cn)-aralkylén, kde 1 až 3 metylénové skupiny v alkylénovom reťazci sú nahradené skupinami -0-, -NR', -NR'-C-, -0-C-,

O O alebo -NR'-C-NRI o

a o a p sú nezávisle na sebe nula alebo jedna, kde o a p nie sú súčasne nula,

A je

O n

C I

N— nebo CH₂=C—R¹—.

II

O kde R¹ je vodík alebo CH₃ a R² je

O

II

-NR'-C-311-NR'- alebo jednoduchá vazba, kde R' a R sú nezávisle na sebe vodík alebo (Ci-Cô)alkyl

A-39

Polyméma alebo oligomérna žlčová kyselina z A-36, kde uvedený monomér obsahujúci polymerizovateľnú, etylénovo nenasýtenú dvojitú väzbu je monomér všeobecného vzorca IV

R⁹

H₂C=C-R¹⁰, (IV)

R⁹ je vodík alebo metyl a

R¹⁰ je

O O O

II „ II ₁₂ π II H

-C-O-R¹¹, -C-NR¹²R¹³, -O-C-R¹⁴,

-CN, -O-R¹⁵, vodík, halogén, -SO3H, alebo -O-(CH₂-CH₂-O)„R¹⁶, kde

R¹¹ je vodík, (Ci-Cio)-alkyl, (Ci-Cio)-monohydroxyalkyl alebo -(CH₂CH₂-O-)„R¹⁶,

R¹², R¹³, R¹⁵, a R¹⁶ sú identické alebo rôzne a sú (Ci-Cio)-alkyl, R¹⁴je(Ci-Ci₈)-alkyl a n je 1 až 50.

A-40

Polymér alebo oligomér ako v A-36, kde priemerná molekulová hmotnosť je až 250 000 g/mol.

A-41

Polymér alebo oligomér ako v A-36, kde v prípade kopolymérov je molámy pomer jednotiek žlčových kyselín ku jednotkám kopolymerizovaných monomérov medzi 300' 1 a 1:300

-312Α-42

Polymér alebo oligomér ako v A-36, kde priečne mostíky sú vytvárané prostredníctvom kopolymerizácie s etylénovo polynenasýtenými monomérmi.

A-43

Polymér alebo oligomér ako v A-42, kde priečne mostíky sú vytvárané etylénovo polynenasýtenými derivátmi akrylovej kyseliny a metakrylovej kyseliny.

A-44

Polymér alebo oligomér ako v A-42, kde priečne mostíky sú tvorené kyslými amidmi vzorca V

R⁹O O R⁹

I II II I h₂c=c-c-nh-d-nh-c-c=ch₂ (V) v ktorom

R⁹ je vodík alebo metyl a Dje-(CHE)_m-, kde m je 1 až 10 a

E je vodík alebo OH.

A-45

Farmaceutická zmes zahrňujúca zlúčeninu z A-36 a farmaceutický prijateľný nosič.

A-46

Polymér alebo oligomér ako v A-40, kde priemerná molekulová hmotnosť je medzi 2 000 a 100 000 g/mol.

A-47

Polymér alebo oligomér opísaný v A-47, kde priemerná molekulová hmotnosť je medzi 3 000 a 60 000 g/mol.

A-48

-313Polymér alebo oligomér ako v A-38, kde B je -OH, -O-alkalický kov, -O-(C|-C6)-alkyl, -0alyl alebo -O-benzyl.

A-49

Polymér alebo oligomér ako v A-38, kde R³ až R⁸ sú nezávisle na sebe vodík, OH, NH2 nebo OH skupina chránená OH ochrannou skupinou a jeden z radikálov R až R je väzba na skupinu X, kde táto väzba začína z polohy 3 (R³ alebo R⁴) alebo 7 (R⁵ alebo R⁶) v β-polohe a zvyšnej polohe 7 alebo 3 v každom prípade nesie OH skupinu alebo chránenú OH skupinu.

A-50

Polymér alebo oligomér ako v A-37, kde G je volná žlčová kyselina alebo jej soľ s alkalickým kovom alebo žlčová kyselina esterifikovaná na kruhu D, ktorá je viazaná cez jej kruh A na skupinu X.

A-51

Polymér alebo oligomér ako v A-39, kde monoméry sú zlúčeniny odpovedajúce vzorcu IV a sú (met)akrylová kyselina, estery (met)akrylovej kyseliny, akrylamid a jeho deriváty, vinylestery karboxylových kyselín majúce 3-20 uhlíkových atómov alebo N-vinylpyrolidón a jeho deriváty.

A-52

Polymérna alebo oligoméma žlčová kyselina z A-39, kde uvedený halogén je chlór, bróm, alebo jód.

-314Α-53 Príklad 1

g (122 mmol) 3a,7a,12a-trihydroxy-24-nor-23-cholanovej kyseliny (=norcholová kys.), 200 ml mravenčej kyseliny a 1 ml kyseliny chloristej (60 %) sa mieša pri 50°C 1,5 hodiny, zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa 160 ml acetánhydridu a zmes sa mieša ďalších 15 minút. Naleje sa do 1,5 1 vody a pevné zložky sa odfiltrujú odsávaním a prepláchnu 1 1 vody. Zrazenina sa rozpustí v 700 ml éteru a prepláchne trikrát vodou. Organická fáza sa vysuší (MgSO4) a koncentruje. Výťažok 52 g (89 %) látky z príkladu 1.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) Ο₂₆Η₃₈Ο₈(478), 485 (m+Li⁺)

-315Príklad 2

g (10,4 mmol) látky z príkladu 1 sa rozpustí v 20 ml trifluóroctovej kyseliny/5 ml anhydridu trifluóroctovej kyseliny pri 0 °C. Počas jednej hodiny sa pridáva po častiach 840 mg (12 mmol) dusitanu sodného. Zmes sa následne mieša pri 0 °C ďalšiu hodinu, potom dve hodiny pri 40 °C. Roztok sa znovu ochladí na 0 °C, neutralizuje 5M NaOH a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická faza sa vysuší (MgSO4) a koncentruje. Z príkladu 2 dostaneme chromatografiu zrazeniny na silikagéli (cyklohexán/etylacetát = 2:1) 3,1 g (67%) látky.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C₂₅H₃₅NO₆ (445), 452 (M+Li⁴)

Príklad 3

H

OH

-3161,5 g (3,37 mmol) látky z príkladu 2 a 5 g KOH sa rozpustí v 50 ml etanol/voda (= 1:1) a roztok sa zahrieva pod refluxom. Keď reakcia skončí (monitorovanie tenko vrstvou chromatografiiou), etanol sa oddestiluje a zvyšok sa premyje éterom. Vodná fáza sa okyslí 2M HCl a trikrát extrahuje etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia (MgSO4) a koncentrujú. Získa sa 1,25 g (97 %) látky z príkladu 3.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C₂2H36O₅(380), 387 (M+Li⁺)

Príklad 4

500 mg (12,87 mmol) 3a,7a,12a-trihydroxy-24-nor-23-cholanovej kyseliny a 370 mg (36 mmol) N-metylmorfolínu sa rozpustí v 20 ml THF. Pri 10 °C sa pridá 0,34 ml (36 mmol) etylchlórformiatu. Po 15 minútach sa po kvapkách pridáva roztok 270 mg (36 mmol) glycínu v 5 ml IM NaOH. Zmes sa nasledovne premiešava pri izbovej teplote 18 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje a zrazenina sa podrobí chromatografn na silikagéli (dichlórmetán/metanol = 8:2). Získa sa 320 mg (56 %) látky z príkladu 4.

MS (FAB/3-NBA) C₂₅H₄|NO₆ (451), 452 (M+H⁺)

-317-

340 mg (53%) látky z príkladu 5 sa získa z 500 mg (12,67 mmol) norcholovej kyseliny a 450 mg (836 mmol) taurínu v procese opísanom v príklade 4.

MS (FAB, 3-NBA) C25I143NO7S (501), 502 (M+H⁴)

Príklad 6

g (25,3 mmol) norcholovej kyseliny sa rozpustí v 50 ml pyridíne. Po kvapkách sa pridáva 2,6 ml metánsulfonylchloridu pri 0 °C. Reakčná zmes sa potom premiešava pri

-318izbovej teplote 3 hodiny. Naleje sa do ľadovej vody a extrahuje trikrát etylacetátom. Organická fáza sa vysuší (MgS04) a koncentruje. Surový produkt sa kryštaluje z diizopropyléteru, odfiltruje sa odsatím a suší vo vákuu. Získa sa 11,2 g (93%) látky z príkladu 6.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) CmHwOtS (472), 485 (M+2Li⁺-H⁺)

Príklad 7

38,7 g (81,9 mmol) látky z príkladu 6 a 6,9 g (106 mmol) azidu sodného sa miešajú

2,5 hodiny v 350 ml dimetylformamide pri 130 °C. Po ochladení sa zmes naleje do 1,5 1 ľadovej vody a extrahuje trikrát etylacetátom. Organická faza sa vysuší (MgSO4) a koncentruje. Surový produkt sa esterifíkuje v metanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, pripravenom zo 100 ml metanolu a 14 ml acetylchloridu, pri izbovej teplote 2 hodiny. Na spracovanie sa zmes čiastočne koncentruje a produkt sa vleje do 1 1 vody a trikrát extrahuje etylacetátom. Po vysušení a koncentrácii organickej fázy sa surový produkt podrobí chromatografii na silikagéli (cyklohexán/etylacetát = 6:4). Získa sa 9,0 g (25%) látky z príkladu 7.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C24H39N3O4 (433), 440 (M+Li⁺)

Príklad 8

-319-

8,0 g (18,5 mmol) látky z príkladu 7 sa hydrogenuje vodíkom v 220 ml etyiacetátu v prítomnosti asi 50 mg 10% Pd/C. Až reakcia skončí, katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa koncentruje. Chromatografia zvyšku (metanol/trietylamín = 95:5) dá 6,0 g (80 %) látky príkladu 8.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C24H41NO4 (407), 414 (M+Li⁺)

-3204,3 g (8,6 mmol) mesylátu (porovnaj EP-A-0 489 423) sa zahrejú na 100 až 110 °C v 80 ml suchého DMF s 0,42 g (8,6 mmol) kyanidu sodného na 3 hodiny. Zmes sa vleje do ľadovej vody a extrahuje etylacetátom a zvyšok z organickej fázy sa filtruje cez silikagél (Etylacetát/heptán = 2:1). Získa sa 890 mg (25 %) nitrilu

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C26H41NO4 (431), 438 (M+Li⁺)

1,5 g (3,48 mmol) nitrilu z príkladu 9 sa hydrogenuje v 100 ml metanolu s prídavkom 10 ml koncentrovaného čpavkového roztoku a 1 g päťpercentného rodia na AI2O3 pod tlakom 140 bar pri 50 °C 24 hodín. Katalyzátor sa odsatím odfiltruje, filtrát sa koncentruje a zrazenina sa purifíkuje cez silikagél (CH₂Cl2/MeOH/konc. roztok NH3 = 100:15:2). Získa sa 1,1 g (73 %) amínu (príklad 10).

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C26H45NO4 (435), 442 (M+Li⁴)

-321-

270 mg suchého jodidu zinočnatého sa pridá k 9 g (21,4 mmol) ketónu (pozri rovnicu 4) pod argónom v 50 ml suchého dichlórmetánu a po častiach sa pridá 10 ml (3,5 ekvivalentu) trimetylsilylkyanidu, zatiaľ čo sa chladí ľadom. Po asi 1,5 hodine reakcia skončí. Zrazenina, ktorá ostane po koncentrácii, sa purifikuje pomocou n-heptánu/etylacetátu = 10:1 cez silikagél. Získa sa 12,1 g (85 %) produktu v podobe bezfarebného oleja, ktorý prevážne zahrňuje (>9:1) jeden stereoizomér.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) CjíH^NOsSij (664), 671 (M+Li⁺)

-322-

Najskôr sa pridá 2,1 ml (27,4 mmol) trifluóroctovej kyseliny k suspenzii 1,036 g (827,4 mmol) tetrahydroboritanu sodného v suchom THF, zmes sa 15 minút mieša a potom sa pridá 12,1 g (18,2 mmol) nitrilu z príkladu 11A v 40 ml suchého THF, zatiaľ čo sa chladí ľadom. Po 24 hodinách pri izbovej teplote sa zmes spracuje pridaním vody a éteru, organická fáza sa extrahuje pretrepaním s roztokom hydrogénkarbonátu a zrazenina sa purifikuje chromatografiou s CHĺCk/CHaOH/konc. roztok NH3 = 100:10:1,5. Získa sa 7,83 g (48 %) amínu.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) Cí^NOsS^ (596), 603 (M+Li⁺)

-323Príklad 12A

OH g (42 mmol) metylketónu (porovnaj s rovnicou 2) sa rozpustí v 400 ml metanolu, pridá sa 2,48 g (64 mmol) tetrahydroboritanu sodného a zmes sa mieša pri izbovej teplote 45 minút. Po pridaní 400 ml vody sa opatrne pridáva 2M HCl, dokiaľ pH nedosiahne hodnotu 3. Zmes sa koncentruje, opäť sa pridá voda a zmes sa extrahuje EA. Organická fáza sa vysuší a koncentruje a zrazenina sa podrobí chromatografíi na silikagéli (cyklohexán/etylacetát 1:1). Výťažok: 15,1 g (75%)

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C27H42O7 (478), 485 (M+Li⁺)

-324Príklad 12B

15,1 g (31,5 mmol) alkoholu (príklad 12A) sa rozpustí v 250 ml dichlórmetánu/250 ml pyridínu, pri 0 °C sa pridajú 4 g (35 mmol) metánsulfonylchlorídu a zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Na spracovanie sa pridá voda a zmes sa extrahuje.

325-

2,0 g (5,01 mmol) 3a,7a,12a-trihydroxy-24-nor-23-cholánovej kyseliny, 2,1 g (4,98 mmol) metyl-3P-amino-7a,12a-dihydroxy-24-cholanátu (porovnaj EP-A-0 417 725), 1,36 g (10 mmol) hydroxybenztriazolu a 1,04 g (5,4 mmol) dicyklohexylkarbdiimidu sa miešajú v 100 ml suchého THF pri izbovej teplote 24 hodín Reakčná zmes sa koncentruje a usadenina sa podrobí chromatografii na silikagéli (chloroform/metanol = 85:15).

Získajú sa 3,0 g (75 %) látky z príkladu 13.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C4gH_TONO₈ (798), 805 (M+Li⁺)

Príklady 14 až 31 z tabuliek 1 až 3 sa získajú podobne ako príklad 13 (reaktívne -X-G2 deriváty sú opísané v EP-A-0 489 423 alebo EP-A-0 417 725)

326

TABUĽKA 1

Príklad_-X-G2_MS(FAB, 3NBA/LiCľ)

C₅oH₈₃N09 (842)

849 (M+Lf)

H

327

C48H77NO7 (782)

789 (M+Li⁺)

C49H81NO8 (812)

819(M+Li⁺)

328

C₅₅H97NO₉Si₂ (972)

979 (M+Li⁺)

TABUĽKA2

OH

329

Príklad -X-G2

NBA/LiCl) (784)

MS(FAB, 3C47H77NO8

791 (M+Li⁺)

(828)

C49H87NO7

835 (M+Li⁺)

(872)

C51H85NO10

879 (M+Li⁺)

330

C53H87NO9 (884)

891 (M+Li⁺)

C47H77NO7 (768)

775 (M+Li⁺)

H

- 331 25 (812)

C49H81NO8

819 (M+Li⁺)

(814)

C43H79NO9

821 (M+Li⁺)

TABUĽKA 3

332

Príklad _-X-G2_MSÍFAB, 3NBA/LiCl)

C45H73NO8 (756)

763 (M+Li⁺)

C47H77NO9 (800)

807 (M+Li⁺)

H

333 (844)

C49H81NO10

(740)

C45H73NO7

747 (M+Li⁺) (754)

C46H75NO7

H

761 (M+Li⁺)

334

3,0 g (3,76 mmol) látky z príkladu 13 sa rozpustí v 80 ml etanolu, pridá sa 30 mol IM vodného roztoku NaOH a zmes sa mieša pri izbovej teplote 16 hodín. Pre spracovanie sa pridá 30 ml vody a alkohol sa úplne oddestiluje. Po okyslení 1M-HC1 se precipitát odfiltruje odsaním, prepláchne sa vodou a vysuší vo vákuu. Získa sa 2,5 g (85%) látky z príkladu 32.

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C47H77NO8 (784), 791 (M+Li⁺)

Príklady 33 až 50 z tabuliek 4 až 6 se získajú analogicky ako z príkladu 32 z metylesterov (tabuľky 1-3).

- 33Β TABUĽKA 4

Príklad_-X-G2_MSfFAB, 3NBA/LiCn

C49H81NO9 (828)

835 (M+Li⁺)

C51H83NO10 (872)

879 (M+Li⁺)

336 (₊H+W) SLL (89í)

9£

(₊H+W) 168 (fr88)

- 337 37 (798)

C44H79NO8

805 (M+Li⁺)

C48H79NO9

821 (M+Li⁺)

TABUĽKA 5

338

Príklad_z2GG2_MS(FAB, 3NBA/LiCn

C₄6H₇₅NO₈ (770)

777 (M+Li⁺)

C48H79NO9 (814)

821 (M+Li⁺)

H

339 (858)

C50H83NO10

865 (M+Li⁺)

(870)

C52H87NO9

877 (M+Li⁺)

(754)

C46H75NO7

755 (M+Li⁺)

340

(798)

C48H79NO8

805 (M+Li⁺)

(800)

C47H77NO9

807 (M+Li⁺)

341

TABUĽKA 6

Príklad_-X-G2_MS(FAB, 3NBA/LiCn

C^HviNOg (742)

749 (M+Li⁺)

C46H₇₅NO₉ (786)

793 (M+Li⁺)

H

342

C48H79NO10 (830)

837 (M+Li⁺)

C44H71NO7 (726)

733 (M+Li⁺)

C45H73NO7 (740)

747 (M+Li⁺)

343

Príklady 51 až 54 z tabuľky 7 se získajú analogicky k príkladu 5 z kyselín opísaných vyššie.

TABUĽKA 4

Príklad_-X-G2_MSŕFAB. 3NBA/LiCľ)

C₄9H₈2N₂OioS (891)

892 (M+H⁴)

ChHwNíOhS (935) 942 (M+H⁴)

344

C₄9H₈2N₂O9S (875) 920 (M+H⁺)

345

C49H80N2O9 (841)

842 (Μ+Η⁺)

C51H84N2O10 (885)

892 (M+Li⁺)

C53H88N2O11 (929)

Príklady 58 až 63 z tabuľky 9 sú získané rovnako ako v príklade 13.

346

TABUĽKA 9

(v následujúcom vzorci, voľná väzba G| nie je ukázaná).

Príklad_Gb_MS(FAB, 3NBA/LiCn

C48H79NO8 (798)

805 (M+Li⁺)

C48H79NO7 (782)

789 (M+Li⁺)

347

C48H79NO8 (782)

782 (M+Li⁺)

C48H79NO8 (798)

805 (M+Li⁺)

OH

348

C47H77NO8 (784)

791 (M+Li⁴)

(770)

777 (M+Li⁴)

Príklady 64 až 69 sú získané rovnako ako v príklade 32.

TABUĽKA 10

349

(v nasledujúcom vzorci, voľná väzba Gi nie je ukázaná).

Príklad_ Gl-_MS(FAB, 3NBA/LiCn

C₄₇H77NO₈ (784)

791 (M+Li⁺)

H

350

C47H77NO7 (768)

775 (M+Li⁺)

C47H77NO8 (784)

791 (M+Li⁺)

C₄6H₇₅NO₈ (770)

H

351

C45H73NO8

Sodné soli z príkladu 32 a všetky príklady z tabuliek 4 až 8 a 10 sa môžu pripraviť. Zlúčenina se rozpustí v metanole, pridá se ekvimoláme množstvo IM vodného roztoku NaOH a zmes sa nechá odpariť vo vákuu.

A-54

Derivát žlčovej kyseliny vzorca I

G,-X-G₂ kde Gj sa viaže cez postranný reťazec na atóme č. 17 s väzbovým členom X na 3. atóm G₂; Gi je radikál vzorca II

v ktorom

Z je jeden z nasledujúcich radikálov

352 h₃c \

CH—CH j— CHj—,

H,C

CH—CHi-, I

HjC

CH—, alebo jednoduchá väzba,

R(l) je H, alkylradikál s 1 až 10 atómmi uhlíka alebo alkenylradikál s 2 až 10 atómmi uhlíka

R(2), R(3), R(4), R(5) sú nezávisle H, OH alebo

R(2) a R(3), alebo R(4) a R(5) dohromady tvoria kyslík karbonylovej skupiny, X je jednoduchá väzba alebo mostík vzorca 111

O O

II 11

-e(N),—A— N—C-CCH^-CJrN—(B)_fL(1J U2) L(3) v ktorom

A je alkylenový reťazec, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený a ktorý je prípadne prerušený pomocou -0-, -S-, alebo fenylén, pričom väzba fenylového kruhu je v polohe orto-, metá- alebo para- a reťazec zahrnuje 2 až 12 členov,

B je alkylenový reťazec, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený a ktorý je prípadne prerušený pomocou -0-, -S-, alebo fenylén, pričom väzba fenylového kruhu je v polohe orto-, metá- alebo para- a reťazec zahrnuje 2 až 12 členov,

L(l), L(2) a L(3) sú identické alebo rôzne a môžu to byť: H, alkylradikál alebo alkenylradikál majúce do desať uhlíkových atómov, cykloalkylradikál majúci až 8 uhlíkových atómov, fenylový radikál, ktorý nie je substituovaný alebo je

353 mono- až trisubstituovaný pomocou F, Cl, Br, (C|-C₄)-alkylu alebo (C1-C4)alkoxy skupiny, alebo benzylradikál, ktorý je nesubstituován alebo mono- až trisubstituován pomocou F, Cl, Br, (Ci-C4)-alkylu alebo (C|-C₄)-alkoxy skupiny , q je 0 až 5; r je 0 alebo 1; s je 0 alebo 1; a t je 0 alebo 1,

G2 je radikál vzorca IV

v ktorom Z je jeden z nasledujúcich radikálov

HjC^ HjC\

CH-CHi-CKj-, CH—CH₂—,

HjC

CH— alebo jednoduchá väzba, s výhradou, že Z môže byť

354

KjC

CH—CK₂—CHilen v jednom zo vzorcov II a IV; V je -O- alebo keď W je H, alebo

V je -CH₂- alebo -CH₂-CH₂-, keď W je H alebo OH,

Y je -OL, NHL,

L /

—N \

L alebo aminokyselina alebo aminosulfónová kyselina viazaná cez aminoskupinu, vybranú zo skupiny pozostávajúcej z -NH-CH₂-COOH, -NH-CH₂-CH₂-,

SO₃H,

-N-CH₂-COOH a -N-CH₂-CH₂-SO₃H,

I I ch₃ ch₃ kde L je H, alkylradikál alebo alkenylradikál majúci do desať uhlíkových atómov, cykloalkylradikál majúci 3 až 8 uhlíkových atómov, fenylový radikál, ktorý nesubstituovaný alebo mono- až trisubstituovaný pomocou F, Cl, Br, (Cj-C^-alkylu alebo (Ci-C4)-alkoxy skupiny, alebo benzylradikál, ktorý je nesubstituovaný alebo mono- až trisubstituovaný pomocou F, Cl, Br, (C1-C4)355 alkylu alebo (Ci-C-ú-alkoxy skupiny, a R(6), R(7), R(8), R(9) sú nezávisle H, OH alebo R(6) a R(7), alebo R(8) a R(9) dohromady tvoria kyslík karbonylovej skupiny. A-55

Derivát žlčovej kyseliny vzorca I, ako je opísaný v A-54, kde L je alkenylradikál majúci 2 až 10 uhlíkových atómov.

A-56

Derivát žlčovej kyseliny vzorca I, ako je opísaný v A-54, kde jeden alebo viac z L(l), L(2) alebo L(3) je alkenylradikál majúci 2 až 10 uhlíkových atómov.

Neabsorbovateľné, nerozpustné, bázické, zosieťované polyméry sú už mnoho rokov terapeuticky využívané na väzbu žlčových kyselín.

Deriváty žlčových kyselín opísané v patentovej prihláške EP-A-0 489 423 majú vysokú afinitu k intestinálnemu transportnému systému žlčových kyselín, čo umožňuje špecifickú inhibíciu enterohepatickej cirkulácie.

A-58 diméme deriváty žlčovej kyseliny vzorca

G1-X-G2 v ktorom G1 a G2 sú prepojené v polohách 3,7 alebo 12, prípadne spojovníkom X. Deriváty žlčovej kyseliny, v ktorých sa G1 viaže na X polohami 7 alebo 12, prípadne G2 polohami 3,7, 12 alebo bočným reťazcom, nie sú opísané v príkladoch uvedených ve zmienenej patentovej prihláške.

A-59 deriváty žlčovej kyseliny vzorca I

G1-X-G2 ve ktoré značí G1 radikál ze vzorca II

(Π)

356 ve ktorom

Y značí nasledujúci: OKa, kde Ka je alkalický kov, kov alkalických zemín, alebo kvartémy amóniový ión, -OL, -NHL, -NL2 značí aminokyselinu, alebo aminosulfónovú kyselinu viazanú cez aminoskupinu, ako napríklad

-nhch₂cooh, -nhch₂ch₂so₃h. -nch₂cooh, -nch₂ch₂so₃h ch₃ ch₃ a (C1-C4) - alkyl estery, soli alkalických kovov, kovov alkalických zemín a kvartéme amóniové soli a kde L znamená H, alkylový, alebo alkenylový radikál majúci maximálne 10 uhlíkových atómov, tak rozvetvený, ako nerozvetvený, cykloalkylový radikál majúci od troch do osem uhlíkových atómov, alebo fenylový radikál, prípadne benzylový radikál, ktorý nie je substituovaný, prípadne je mono-, alebo trisubstituovaný atómami F, Cl, Br, (C1-C4) - alkyl, alebo (C1-C4) - alkoxy,

R¹ je H, alkylový, alebo alkenylový radikál majúci maximálne 10 uhlíkových atómov, ktorý je či nie je rozvetvený, cykloalkylový radikál majúci od 3 do 8 atómov uhlíka, benzylový radikál, bifenylmetylový alebo trifenylmetylový radikál, ktorých jadrá sú nesubstituované prípadne mono- či trisubstituované atómmi F,

Cl, Br,	(Cl-C4)-aJkylom,	alebo	radikálmi
0	0
II	II alebo		0
-P-OL .	-S-OL		1
II	1		-C-L
0	0

v ktorých L značí vyššie uvedené.

R² až R⁵, R² a R³, alebo R⁴ a R⁵, v obidvoch prípadoch spoločne môžu predstavovať kyslík karbonylovej skupiny, prípadne jednotlivo a v každom prípade nezávisle

357

môžu predstavovať	jednu	z nasledujúcich	štruktúr
0	0	0	OL	0
D	B	B	1	U
H, -OT. -ST. -NH7, O-C-T.	-S-C-T.	-NH-C-T,	-0-P-07, B 0	-O-S-OT. -T B 0

v ktorých T má význam buď rovnaký ako L, alebo je to voľný väzbový elektrónový pár na naviazanie skupiny X, a kde vystupuje celkom len jeden väzbový elektrónový pár na G1 na viazanie X.

X je jednoduchá väzba, alebo skupina vzorca III

O 0

B II

-I-(N)_s-A-N-C-(CH₂)_q-C-]_r-N-(BJ_tL¹ L² L³ v ktorom

A a B sú rozvetvené, alebo lineárne alkylénové reťazce. Poprípade sú tieto reťazce prerušené -O- alebo -S-,

L¹, L² a L³ môžu byť totožné, prípadne rozdielne a nadobúdajú význam L a q má hodnotu od nuly do 5, r má hodnotu nula alebo 1, s má hodnotu nula alebo 5 a t má hodnotu nula alebo 5 a

358

(IV) v ktorom

Z je voľná valencia viažuca skupinu X, prípadne má význam opísaný ako Y

R⁶ je voľná valencia viažuca skupinu X, prípadne má význam opísaný ako R¹

R⁷-R¹⁰ majú rovnaký význam, ktorý bol opísaný pod pojmami R² - R⁵, a v ktorom celkom len jedna voľná valencia smeruje od G2 k skupine X.

Obzvlášť výhodnými zlúčeninami vzorca I sú tie, ktoré obsahujú ako G1 radikál vzorca II

(II) v ktorom

Y

OH. 0-(C,-C₄)-Alkyl. -NHCH₂COOH, •NCHjCOOH, -nhch₂ch₂so₃h. -nch₂ch₂so₃h

1

CH, CH,

359

R¹ predstavuje H, benzyl, bifenylmetyl, formyl, alebo acetyl,

R²-R⁵ R2 a R3, prípadne R4 a R5 predstavujú v oboch prípadoch spoločne kyslík karbonylovej skupiny, alebo každý zvlášť predstavuje jednu z nasledujúcich skupín

O O

II II

H. -OT, -NHT, -O-C-T, -NH-C-T, -T v ktorých T predstavuje

H, rozvetvený alebo lineárny (Cl-C4)-alkylradikál, voľná valencia premosťujúca skupinu X, a z ktorej vychádza celkom len jedna valencia vychádzajúca z G1 k väzbe skupiny X,

X je väzba,

-NH-CH₂CH₂NH•ch₂ch₂ch₂nh·

O O

-(CH₂)_n-N-C-(CH₂)_fn-C-N-(CH₂)₀H H kde n nadobúda hodnoty 2, alebo 3, m hodnoty od 1 do 4 a o hodnoty 2 alebo 3 a

360

(IV) ve ktorom

Z je voľné mocenstvo na väzbu skupiny X, prípadne má význam opísaný vyššie u skupiny Y,

R⁶ je voľné mocenstvo na väzbu skupiny X, prípadne má význam opísaný vyššie u skupiny R¹ a

R⁷ má význam opísaný vyššie u skupiny R2 a R5 a kde G2 disponuje len jedným voľným mocenstvom viažucim skupinu X.

Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I zahrnuje:

a) v prípadoch, kde X je jednoduchá väzba, vzájomnú reakciu vhodných foriem G1 a

G2 principiálne známym postupom, alebo

b) v prípadoch, kde je X spojovacou skupinou, vzájomnou reakciou

a) reaktívnych foriem Gl-X s G2, alebo

β) reaktívnych foriem G2-X s G1 principiálne známym postupom, alebo

c) prípravu zlúčenín vzorca I (G1-X-G2) zGl-Xl a X2-G2 známymi procesmi a v prípade, kde nesú tieto procesy známe, procesom detailne opísaným nižšie. X je v týchto procesoch tvorené z XI a X2 tvorbou kovalentnej väzby, konkrétne kondenzačnou alebo substitučnou reakciou.

a) X je jednoduchá väzba

Žlčové kyseliny sú tu zahrnuté buď voľné, alebo vo forme chránenej ochrannou skupinou. Po reakcii s G2, ktorá je tiež prítomná vo voľnej, alebo chránenej forme, sú odštiepené ochranné skupiny a ak je potrebné, je derivatizovaná karboxy skupina C-24. Vhodnými ochrannými skupinami hydroxyskupín sú formyl, acetyl,

361 tetrahydropyranyl, alebo t-butyldimetylsilyl. Pre karboxyskupinu C24 sú vhodnými ochrannými skupinami rôzne alkyl, alebo benzyl estery a tiež, napríklad, ortoestery.

Žlčová kyselina, napríklad, výhodne reaguje s aktivovanými formami karboxylových kyselín, ako sú kyslé chloridy zmiešané anhydridmi, v polohe 3, ale tiež 7, za prítomnosti báz, ako sú trialkylamín, pyridín a tiež NaOH za izbovej teploty vo vhodných rozpúšťadlách ako tetrahydrofurán, dichlórmetán, alebo etylacetát, ale tiež dimetylformamid (DMF) alebo dimetoxyetán (DME).

Chromatograficky potom môžu byť oddelené rôzne izoméry. Reakcie môžu prebiehať selektívne s.použitím rôznych ochranných skupín.

Analogicky môžu byť konvertované aminoderivátmi žlčových kyselín na odpovedajúce amidy. Tiež v týchto reakciách môžu byť použité formy žlčových kyselín s ochrannými skupinami i bez nich.

Iné zlúčeniny môžu byť analogicky naviazané známymi procesmi,

b) X je spoj ovacia skupina

Postupy opísané bodom a) sú použiteľné tiež na väzbu Gl-X s G2, alebo G1 s G2X. Tiež tu sú jednotlivé formy žlčových kyselín použité vo forme chránenej, alebo nechránenej.

Výhodný postup prípravy zahrnuje reakciu reaktívnych foriem G1 s reaktívnou formou G2-X. Ak to vyžaduje situácia je táto reakcia nasledovaná procesom odštiepenia ochranných skupín, prípadne derívatizáciou karboxylu C-24.

Príprava reaktívnych derivátov žlčových kyselín Gl-X a X-G2 je opísaná nasledujúcou rovnicou.

(v)

362

363

R = H, formyl alebo acetyl, R'= H alebo OH, R= formyl alebo acetyl

(XII) (XIII)

(XIV)

(xv)

o

(XY I I )

R = H, formyl alebo acetyl, R'= H alebo OH, n = 2 alebo 3

364

Zlúčeniny typu V, ktoré majú polohu 3 chránenú reagujú s alylbromidom/Hunigovou bázou alebo trietylamínom. Alkylácia je jednoznačná ak má zlúčenina V len jednu OH skupinu; ak sú prítomné dve OH skupiny, prebieha alkylácia približne rovnakou mierou v polohách 7 a 12 za vzniku monoalkyl derivátov, zatiaľ čo sú tvorené len stopové množstvá dialkyl derivátu. Ochranná skupina v polohe 3 môže byť jednak odštiepená metylátom sodným, alebo môže byť použitá do ďalších reakcií. Monoalkyl deriváty zlúčenín VI a VII môžu byť štiepené ozónom, alebo OsO4/NaIO4 za vzniku aldehydov VIII a IX. Z týchto sú niekedy dostupné 7- a 12hydroxyetyl deriváty zlúčeniny X a XI jednoduchou reakciou, napríklad s Na BH₄. Odpovedajúce 7- a 12-hydroxypropyl deriváty XII a XIII môžu byť syntetizované z alyl- zlúčenín VI a VII hydroboráciou. Aminoalkyl deriváty XIV a XV môžu byť pripravené z hydroxyalkyl derivátov zlúčenín typu X - XIII sekvenciou principiálne známych reakcií (mesyláciou primárnej OH skupiny s metánsulfonylchloridom/ pyridínom, azidovou výmenou sNaN3 v dimetylformamide, redukciou azidových funkčných skupín vodíkom v katalytických podmienkach). Ďalšia reakcia amino skupín týchto zlúčenín s anhydridom jantárovej kyseliny dáva vzniknúť zlúčeninám žlčových kyselín typu XVI a XVII. Vhodné zlúčeniny žlčových kyselín sú navyše opísané v EP-A-0 489 423.

A-60 Príklady 1 a 2

Príklad 1 Príklad2

150 g (0,32 mol) mety 1-3-acetylcholátu, 500 ml dimetylformamidu, 125 ml Netyldiizopropylamínu a 70 ml alylbromidu sa zahrievalo 16 hodín za refluxu. Každé dve hodiny sa pridal nový (25 ml) alylbromid. Reakčný roztok sa odparil na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozdelil v systéme voda/dichlórmetán. Organická fáze sa oddelila

365 a vysušila síranom horečnatým. Frakcie po kolónovej chromatografíi (etylacetát/cyklohexán 1:2, silikagél 70-200 μσι) sa odparili na rotačnej odparke. Výťažok = 92,2 g zmesi 7- a 12-alyl zlúčenín.

C₃oH480₆ (504), MS 511 (M + Li⁺)

Zmes sa rozdelila frakčnou kryštalizáciou s n-heptánom.

Príklad 3

0'

Najskôr sa za stáleho miešania dalo 50 g (0,1 mol) zlúčeniny z príkladu 1, 250 ml dietyléteru a 250 ml vody do reakčnej nádoby. Pridalo sa 503 mg (0,002 mol) oxidu osmičilého. Zmes sa miešala 15 minút pri izbovej teplote. Po dobu jednej hodiny sa po častiach pridalo 53 g (0,25 mol) perjodidu sodného a zmes sa intenzívne miešala po dobu 8 hodín. Organická fáze sa oddelila, vysušila síranom horečnatým a odparila na rotačnej odparke.

Výťažok: 47 g hrubého (506) MS 513 (M + Li⁺)

Reakčný produkt z príkladu 3 sa použil ďalej bez ďalšej purifikácie.

Príklad 4

366

4,2 g (0,11 mol) tetrahydroboritanu sodného sa pridalo k 47 g (0,093 mol) produktu príkladu 3 a 250 ml metanolu pri 0 °C. Po dvoch hodinách pri teplote 0 °C sa reakčná zmes naliala do nasýteného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa trikrát extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila na rotačnej odparke. Frakcia s produktom po kolónovej chromatografii (etylacetát/ cyklohexán 1,5:1, silikagél 35-70 μΜ) sa odparili na rotačnej odparke a produkt sa kryštalizoval s dizopropyléterom. Výťažok: 25 g C29H48O7, MS 515 (M+Li⁺).

Príklad 5

g (0,02 mol) produktu z príkladu 1 a 250 ml tetrahydrofuránu sa za izbovej teploty dali do reakčnej nádoby. Po kvapkách sa za rovnakej teploty pridalo 40 ml (0,04 mol) bóran-tetrahydrofuránového komplexu (1 molámeho roztoku). Potom sa zmes miešala po dobu dvoch hodín za izbovej teploty. Následne sa po kvapkách pridalo 25 ml vody, 25 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a 25 ml 35% roztoku peroxidu vodíku. Zmes sa miešala ďalších 15 min pri izbovej teplote. Reakčný produkt sa vylial do vody a zmes sa extrahovala trikrát s dietyléterom. Organické fázy sa spojili, vysušili síranom horečnatým a odparili na rotačnej odparke.

Výťažok: 8,5 g C30H50O7 (522), MS 529, (M + Li⁺).

Produkt z príkladu 5 sa ďalej používal bez ďalšej purifikácie.

Príklad 6

367

g (0,02 mol) produktu z príkladu 4 a 100 ml pyridinu sa najskôr dali do reakčnej nádoby pri teplote 0 °C. Za stáleho miešania sa pridalo po kvapkách 1,7 ml (0,022 mol) metánsulfonylchloridu pri teplote 0 °C. Ďalej sa zmes miešala ďalších 30 min pri 0 °C a ďalej 2 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naliala do vody a trikrát extrahovala s etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili síranom horečnatým a odparili na rotačnej odparke. Produkt sa rozpustil v 100 ml dimetylformamidu. 1,4 g (0,022 mol) azidu sodného sa pridalo a zmes sa miešala dve hodiny pri 80 °C. Reakčný roztok sa nalial do vody a spracoval, ako sa opísalo vyššie. Produkt sa rozpustil v 100 ml metanolu. Hydrogenácia sa uskutočnila 2 hodiny za normálneho tlaku 100 ml 10% paládia na aktívnom uhlí. Katalyzátor sa odfiltroval a eluát sa odparil na rotačnej odparke. Reakčný produkt z príkladu 6 sa získal po kolónovej chromatografn (etylacetát/MeOH/Et3N 10:1:1, silikagél 70-200 gm). Výťažok = 7,3 g C29H49NO6 (507), MS 514 (M + Li⁺).

Príklad 7

98,6 g (0,001 mol) anhydridu jantárovej kyseliny sa pridalo k 500 g (0,001 mol) aminozlúčeniny, 20 ml tetrahydrofuránu a 4 ml trietylamínu za izbovej teploty. Zmes sa miešala za izbovej teploty po dobu 1 hodiny. Reakčný roztok sa nalial do 25% roztoku dihydrogénfosforečnanu sodného. Zmes sa trikrát extrahovala

368 s etylacetátom a spojené organické fáze sa odparili na rotačnej odparke po vysušení síranom horečnatým.

Výťažok: 580 mg C33H53NO9 (607), MS 614 (M + Li⁺). Reakčný produkt príkladu 7 sa ďalej používal bez ďalšej purifikácie.

Produkty príkladov 8 - 12 sa pripravili analogicky príkladom 3-7.

Príklady 8-12

Príklad	R¹¹	MS
8	-CH2CHO	513(M + Li⁺)
9	-CH₂CH₂OH	515(M + Li⁺)
10	-CH2CH2CH2OH	529 (M + Li⁺)
11	-CH2CH2NH2	514(M + Li⁺)
12	-CH2CH2NHCOCH2CH2COOH	614 (M + Li⁺)

Príklad 13

369

300 g (0,73 mmol) kyseliny cholovej, 330 mg (0,78 mmol) metyl-7p-amino3a,12a-dihydroxy-5P-cholanátu (Redel, Bull.Soc.Chim.Fr., str. 877, 1949), 240 mg (0,97 mmol) EEDQ a 0,25 ml diizopropyletylamínu sa miešalo v 20 ml DMF pri 90 °C po dobu 4 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zakoncentrovala a výsledná zmes sa chromatograficky delila na silikagéli (CHaCh/MeOH 8.2). C49H81NO9 (812) 819 (M + Li⁺). Tieto dve žlčové kyseliny môžu tiež byť spojené trietylamínom v dichlórmetáne, alebo dicyklohexylkarbodiimidom, hydroxybenzotriazolom, alebo trietylamínom v tetrahydrofuráne.

Zlúčeniny v Tabuľke 1 sa pripravili analogicky ako v príklade 13.

Tabuľka 1

370

Príklad	T⁷	R^lj	R¹⁴	MS (FAB, 3-NBA/Licl)
14	a-OH	H	-OH	C49H81NO7 (796) 803 (M + Li⁺)
15	β-ΟΗ	H	-OH	C49H81NO7 (796) 803 (M + Li⁺)
16	H	H	-OCHO	CsoHeiNO? (808,5) 809,5 (M + H⁺)

Zlúčeniny uvedené v tabuľke 2 sa získali analogicky produktom v príklade 13 z príkladov 7 a 8.

Tabuľka 2

Príklad	X³	Ŕ*	MS (FAB, 3-NBA/Licl)
17	-NH-	H	C_S3H₈iNOio (898) 905 (M + Li⁺)
18	-NH-	difenylmetyl	C₆₆H₉7NO,o (1064) 1071 (M + Li⁺)
19	-NHCO(CH₂)₂CONH(CH₂)₃NH-	H	C₆oH99N₃Oi2 (1054) 1061 (M + Li⁺)
20	-NHCO(CH2)₂CONH(CH2)₃NH-	difenylmetyl	C₇₃Hio9N₃0\|₂ (1220) 1227 (M + Li⁺)

Príklady uvedené v tabuľke 3 a 4 sa získali analogicky ako v príklade 13.

Tabuľka 3

-371 Tabuľka 3

Príklad	JU*	MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
21	vC hT H h — K	C₆2HiooN₂0₁₄ (1097) 1104 (M + L⁺)
22	=°^^° ^u · H	C₆oH98N₂Oi3 (1055) 1104 (M + L⁺)

-372Tabuľka4

Príklad	R¹⁷	MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
23	0 H _o\'C/jéo H H	C₅₃H87NO,o (898) 905 (M + L⁺)
24	0 H 0 Aáp 1 e O'“^^XT^^?Ú n M	C₆2HiooN20₁₄ (1097) 1104 (M + L⁺)
25	0 e	C₆oH₉8NO,3 (1055) 1062 (M + L⁺)

-373 Príklad 26

250 mg (0,31 mmol) produktu z príkladu 13 sa rozpustilo v 20 ml etanolu. Po pridaní 2 ml IM roztoku NaOH sa zmes miešala 16 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa potom zakoncentrovala, rozpustila v H2O, pH sa nastavilo na 1-2 2M roztokom HC1 a znovu zakoncentrovala. Výsledok sa chromatografoval na silikagéli (CHC13/MeOH 8:2). Pripravilo sa 220 mg voľnej kyseliny (90%).

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C₄₈H₇9NO₈ (798) 805 (M+Li⁴).

Príklady v tabuľkách 5 - 8 sa získali obdobne ako v príklade 26.

-374-

Príklad	R¹²	R¹³	MS
27	a-OH	H	C48H79NO7 (782) 789 (M + Li⁺)
28	β-ΟΗ	H	C48H79NO7 (782) 789 (M + Li⁺)
29	H	H	C48H79NO7 (766) 773 (M + Li⁺)

Tabuľka 6

Príklad	X³	R*	MS
30	-NH-	H	CsoHssNOio (860) 867 (M + Li⁺)
31	-NH-	difenylmetyl	C₆₃H₉₅NOio (1026) 1033 (M + Li⁺)
32	-NHCO(CH₂)₂CONH(CH₂)₃NH-	H	C₅₇H9₇N₃Oi₂ (1016) 1023 (M + Li⁺)
33	-NHCO(CH₂)₂CONH(CH₂)₃NH-	difenylmetyl	C₇oH₁₍₎7N₃Oi₂ (1182) 1189 (M + Li⁺)

-375 Tabuľka 7

Príklad	R¹⁶	MS
34	0 HO -4^« „o^CpX^- H	C₅₆H92N₂Oi₂ (985) 992 (M + Li⁺)
35	0 H_O .JJ5 H ΓιηΓ H H	C58H96N2O12 (985) 992 (M + Li*)

-376Tabuľka8

Príklad	R17	MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
36	0 HO ΗΟ^^Γ^'Ο H H	C50H83NO9 (842) 849 (M + Li⁺)
37	OH 0 ° .Jp H0^^4^^7,0H K	C₅₆H₉₂N₂O₁₂ (985) 992 (M + Li⁺)
38	0 ho >— £-¾ 0 ^M 1	C₅₆H₉₂N₂Oi₂ (985) 992 (M + Li⁺)

-377Nasledujúce konjugáty glycínu a taurínu sa získali analogickými procesy syntézy, ako sú opísané (EP 489 423).

Tabuľka 9

Príklad	R¹²	Ŕ¹³	MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
39	a-OH	a-OH	CsoHmNzOjoS (905) 918 (M + 2Li⁺- H⁺)
40	a-OH	H	CsoHmNíOíS (889) 890 (M + H⁺)
41	β-ΟΗ	H	C50H84N2O9S (889) 912 (M + Na⁺)
42	H	H	C50H84N2O8S (872,5) 895,5 (M + Na⁺)

-378Tabuľka 10

Pr.	X³	R¹⁵	MS (FAB, 3-NBA/LiCl)
43	-NH-	H	C₅₂H₉₀N₂Oi₂S (967) 974 (M + Li⁺)
44	-NH-	difenylmetyl	C6₅HiooN₂Oi₂S (1133) 1140 (M + Li⁺)
45	-NHCO(CH₂)₂CONH(CH2)₃NH-	H	C55HHBN4O14S (1123) 1130 (M + Li⁺)
46	-NHCO(CH₂)₂CONH(CH₂)₃NH-	difenylmetyl	C₇₂Hio₂N₄Oi4S (1289) 1296 (M + Li⁺)

Príklad 47

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C60H101N3O14S (1092) 1099 (M + Li⁺)

-379Príklad 48:

MS (FAB, 3-NBA/LiCl) C72H110N4O13 (1239) 1246 (M + Li⁺)

Tabuľka 11 ukazuje namerané hodnoty inhibície transportu [³H]-taurocholátu vezikúl z membrány kefkového lemu z čreva králika. Sú tu uvedené hodnoty IC50 a IC50 Na referenčnej látky taurochenodeoxycholátu (TCDC) a testovanej látky.

Tabuľka 11

Zlúčenina z príkladu	IOn-TCDC ľumoll IC50 - substancia [pmol]	ICsnNa — TCDC ľumoll ICsoNa - substancia [pmol]
20	0,00	0,12
26	0,00	0,29
27	0,64	0,44
28	0,54	0,43
29	0,23	0,17
30	0,93	0,85
32	1,00	0,80
39	0,92	1,05
40	0,54	0,52
43	1,18	0,96
47	0,35	0,26
48	0,75	0,71

-380Α-61 Deriváty žlčových kyselín vzorca I G1-X-G2 (I) v ktorom G1 značí skupinu vzorca II

(Π) v ktorom

Y má nasledujúci význam: OKa, kde Ka je alkalický kov, kov alkalických zemín, alebo kvartémy amóniový ión,

-OL, -NHL, -NL, aminokyselina, alebo aminosulfónová kyselina viazaná cez aminoskupinu tak ako napríklad

-NHCHjCOOH, -NHCH2CH2SO3H, -(NCH₃)CH₂COOH, -(NCH₃)CH₂CH₂SO₃H a (Ci - C4)-alkylestery, soli alkalických kovov, kovov alkalických zemín a kvarteme amóniové soli, v ktorých L značí H, alkyl, alebo alkenyl radikál majúci do 10 uhlíkových atómov, ktorý je vetvený, alebo nevetvený cykloalkylový radikál majúci od 3 do 8 uhlíkových atómov alebo fenylový resp. benzylový radikál nesubstituovaný, alebo mono- až trisubstituovaný substituentmi ako F, Cl, Br, (Ci-C4)-alkyl alebo (Ci-C4)-alkoxy,

R¹ H, alkyl, alebo alkenyl radikál majúci do 10 uhlíkových atómov, ktorý je vetvený, alebo nevetvený cykloalkylový radikál majúci od 3 do 8 uhlíkových atómov alebo benzylový, bifenylový, alebo trifenylový radikál s jadrami nesubstituovanými, alebo mono- až trisubstituovanými substituentmi ako F, Cl, Br, (Ci-C4)-alkyl alebo (C|-C4)-alkoxy, alebo radikálom

-381 -P-OL . -S-OL alebo

II I ο ο ο

tí

-C-L kde L má význam, uvedený vyššie,

R² až R⁵, R² a R³ alebo R⁴ a R⁵ sú v oboch prípadoch spoločne kyslíky karbonylovej skupiny, alebo každý zvlášť jednou z nasledujúcich skupín

O O O OL O

D tí tí I B

H. -OT. -ST. -NH7, O-C-T. -S-C-T. -NH-C-T. -O-P-OT. -O-S-OT. -T

K tí o o kde T má rovnaký význam ako L, prípadne je voľným mocenstvom na väzbu skupiny X, a kde súčasne len jedno mocenstvo smeruje od G1 k X.

X je jednoduchá väzba, alebo skupina vzorca III

O O u

-l-(N),.A-N-C-|CH₂)_q-C-J_r-N-(B)_tL¹ L² Ĺ³ (ΠΙ) kde

AaB sú alkylenové reťazce vetvené, či nevetvené, ktoré môžu byť prípadne prerušené

-0-, alebo -S-.

Ľ, L² a L³ sú identické, alebo rôzne, majú význam L kde q má hodnotu O až 5 r má hodnotu O až 1

-382s má hodnotu 0 až 1 a t má hodnotu 0 až 1 a

G2 je radikál vzorca IV

v ktorom

Z je voľná valencia k skupine X, alebo má význam pripísaný skupine Y.

R⁶ je voľné mocenstvo k skupine X, alebo nadobúda význam pripísaný skupine R¹R⁷-R¹⁰ majú význam opísaný pre R² až R⁵, a kde vychádza z G2 len jedna valencia ku skupine X.

A-62 Deriváty žlčových kyselín vzorca I, ako sú opísané v A-61, v ktorých je G1 radikál vzorca II

(Π) v ktorom

Y je OH, O-(C,-C₄)-alkyl, -NHCH₂COOH, -(NCH₃)CH₂COOH, NHCH₂CH₂SO₃H, -(NCH₃)CH₂CH₂SO₃H

R¹ je H, benzyl, bifenylmetyl, formyl, alebo acetyl

-383 R² až R⁵, R² a R³ alebo R⁴ a R⁵ sú v oboch prípadoch spoločne kyslíky karbonylovej skupiny, alebo každý zvlášť jednou z nasledujúcich skupín

H, -OT, -NHT, -OCOT, -NHCOT, -T kde T značí

H, vetvený, alebo nevetvený (C|-C4)-alkylradikál, alebo voľnou valenciou k spojovacej skupine X a kde z G1 vychádza súčasne len jedna valencia ku skupine X,

X je väzba, -NH-, -CH₂CH₂NH-, -CH₂CH₂CH₂NH-,

-(CH₂)„NHCO(CH₂)_mCONH(CH₂)_okde n je 2 alebo 3, m je od 1 do 4 a o od 2 do 3 a

G2 je radikál vzorca IV

(IV) v ktorom

Z je voľná valencia k skupine X, alebo má význam Y

R6 je voľná valence ke skupine X, alebo má význam Rl

R7-R9 majú význam opísaný pre R2-R5, kde len jedna valencia smeruje z G2 do X.

A-63 monoméme deriváty žlčovej kyseliny vzorca I

Z-X-GS

-384kde

GS je zvyšok žlčovej kyseliny majúci bočný reťazec substituovaný kyslou funkciou, alebo soľ takéhoto zvyšku.

X je kovalentná väzba, alebo spojovacia skupina vzorca (CH2)n, kde n = 1 až 10 a v ktorej alkylénový reťazec môže obsahovať 1 až 3 kyslíkové atómy, NH alebo NHCOskupiny, a kde je GS viazané pomocou X a

Zje

HO-, CH₃-O-, HO-CH₂-CH=CH-CH₂-, (C₆H₅)2-CH₂-O-, Alkali-O-SO₃-, H₂PO₄-,

O o

H II

KO—?—o-. o-.

OH o

II

0<QHj)

O II

CHi=Gii—C—NH—. HjN-C-NH—.

O NH

If II

HN—C—NH—. HjX—C—NH—,

C*Hj

-N(R)₂ alebo -N(R)₃ kde R je vo všetkých prípadoch C1-C7 alkyl, alebo H₂N-(CH₂)6-

(CrCid-ADcyl-C—NH.

-385kde je prípadne alkyl substituovaný skupinou COOH

kde A je vo všetkých prípadoch OH alebo NH(C|-Cio)alkyl.

-386Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú také, v ktorých je GS spojené s X v polohe 3 a to v orientáciách a i β.

Kyslou funkčnou skupinou je tu mienená karboxylová skupina alebo sulfónová skupina. Alkylové radikály môžu byť rozvetvené i nerozvetvené. Zlúčeniny vzorca I, ako sú chápané v tejto patentovej prihláške, majú vysokú afinitu k špecifickému transportnému systému žlčových kyselín v hrubom čreve a inhibujú absorpciu žlčových kyselín koncentračné závislým, kompetitívnym spôsobom.

Vďaka kompetitívnej inhibícii je možné zvýšiť selektivitu zásahov do enterohepatálnej cirkulácie. Avitaminózy nie sú predpokladané a rovnako je nepravdepodobná kvalitatívna zmena v zložení žlčových kyselín. Zlúčeninami tu opísanými môže byť dosiahnuté kontrolované zníženie obsahu cholesterolu bez známeho vedľajšieho účinku. Vďaka vysoké afinite týchto látok k transportnému systému žlčových kyselín je treba omnoho nižších dávok, než je to komerčne dostupných polymérov. To vedie okrem iného k vyššej tolerancii pacientov i lekárov.

Tieto látky majú cenné farmakologické vlastnosti, ktoré ich radia medzi hypolipidemické látky.

Vynález sa teda tiež vzťahuje na medikamenty založené na vzorci I, na použití týchto látok ako liečiv, konkrétne znižujúcich hladinu cholesterolu.

Látky uvedené v tomto vynálezu sa biologicky testované tak, že sa stanovila ich inhibičná aktivita transportu [3H]-taurocholátu na vezikulách z membrány kefkového lemu králičieho čreva. Inhibičná Štúdia sa uskutočnila nasledovne:

1. Príprava vezikúl z membrány kefkového lemu králičieho čreva

Vezikuly z membrány kefkového lemu sa pripravili z buniek hrubého čreva takzvanou Mg²⁺ precipitačnou metódou. Samec králika novozélandského (telesná hmotnosť: 2-2,5 kg) sa usmrtil intravenóznou injekciou 0,5 ml vodného roztoku

2,5 mg tetrakaínu HC1, 100 T 61^Ä a 25 mg mebezóniumjodidu. Vypreparovalo sa hrubé črevo, ktoré sa opláchlo ľadovým fyziologickým roztokom. Posledných 7/10 hrubého čreva (merané v smere orálny-rektálny koniec), t.j. konečník, ktoré obsahujú aktívny Na⁺-dependentný transportný systém žlčových kyselín, sa použil na prípravu membránových vezikúl membrány kefkového lemu. Materiál sa zmrazil v plastikových vreckách v tekutom dusíku na -80 °C. Na prípravu membránových vezikúl sa materiál rozmrazil na vodnom kúpeli s teplotou 30 °C. Sliznica sa zoškrabala a rozsuspendovala v 60 ml ľadového 12 mM TrisCl pufru (pH 7,1) /300 mM manitol, 5 mM EGTA, 10 mg/1 fenylmetylsulfonylfiuorid, 1

-387mg/1 inhibítora trypsínu zo sóje (32 U/mg), 5 mg/1 bacitracínu. Po zriedení na 300 ml destilovanou vodou sa zmes homogenizovala za stáleho chladenia na ľade po dobu 3 min, pri 75 % výkonu Ultraturaxu (hrot 18, IKA Werk Staufen, FRG). Po pridaní 3 ml IM roztoku MgCl₂ (na výslednú koncentráciu 10 mM), sa zmes nechala cez ne 1 minútu pri teplote 0 °C. Bunkové membrány, okrem membrány kefkového lemu, v prítomnosti Mg²⁺ agregujú a precipitujú. Suspenzia sa centrifugovala pri 3000xg (5000 rpm, rotor SS-34) po dobu 15 minút. Precipitát sa skanalizoval a supematant, obsahujúci membrány kefkového lemu, sa centrifugoval pri 267000xg (15000 rpm, SS-34) 30 minút. Supematant sa.odstránil a peleta sa resuspendovala v 60 ml 12 mM TrisCl pufru (pH 7,1) /60 mM manitol, 5 mM EGTA za použitia Potter-EIvejhemovho homogenizátora (Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 rázov). Po pridám 0,1 ml IM MgCl₂ a 15 minútach pri 0 °C sa zmes znovu centrifugovala pri 3000xg po dobu 15 minút. Supematant sa potom znovu centrifugoval pri 46000xg (15000 rpm, SS-34) po dobu 30 minút. Precipitát sa rozsuspendoval v 30 ml 10 mM Tris/Hepes pufru (pH 7,4) /300 mM manitol, 20 ráz Potter-Elvejhemovým homogenizátorom pri 1000 rpm. Po centrifugácii pri 48000xg (20000 rpm, SS-34) po dobu 30 minút sa precipitát rozsuspendoval v 0,5 - 2 ml pufru Tris/Hepes (pH 7,4) / 280 mM manitol (finálna koncentrácia 20 mg/ml) za použitia tubrkulínovej striekačky a ihly č. 27.Vezikuly sa jednak ihneď používali na inhibičné štúdium, alebo skladovali pri teplote -169 °C v 4 mg alikvótu v tekutom dusíku.

2. Inhibícia transportu [³H]-taurocholátu u membránových vezikúl z črevného kefkového lemu.

Vyššie opísaný transport substrátu do vezikúl z membrány kefkového lemu sa stanovil takzvanou membránovo filtračnou technikou. 10 μΐ suspenzie vezikúl (100 pg proteínu) sa napipetovalo ako kvapka do polystyrénovej inkubačnej skúmavky (11x70 mm), ktorá obsahovala inkubačné médium s odpovedajúcimi ligandmi (90 μΐ). Inkubačné médium obsahovalo 0,75 μΐ = 0,75 pCi [³H(G)Jtaurocholátu (špecifická aktivita: 2,1 Ci/mmol), 0,5 μΐ 10 mM taurocholátu, 8,75 μΐ sodíkového transportného pufra (10 mM Tris/Hepes pH 7,4; 100 mM manitol; 100 mM NaCl) (Na-T-P) alebo 8,75 μΐ draselného transportného pufra (10 mM Tris/Hepes pH 7,4; 100 mM manitol; 100 mM KC1) (K-T-P) a 80 μΐ skúmaného inhibičného roztoku rozpusteného v Na-T, alebo K-T pufri v závislosti od pokusu. Médium sa filtrovalo cez polyvinylidénfluoridový membránový filter (SYHV LO

-388 4NS; 0,45 μιη; 4 mm Φ; Millipore, Eschbom, FRG). Vlastné meranie transportu sa odštartovalo zmiešaním vezikúl s inkubačným médiom. Koncentrácia taurocholátu v inkubačnom médiu bola 50 μΜ. Po skončení inkubačnej doby (obvykle 1 minúta) sa proces zastavil pridaním 1 ml ľadového zastavovacieho roztoku (10 mM Tris/Hepes pH 7,4; 150 mM KC1).

Vzniknutá zmes sa okamžite prefiltrovala cez nitrocelulózový filter (ME 25;

O, 45 μιη; 25 mm v priemere; Schleicher & SchuelI, Dassell, FRG) pod tlakom 25 30 mbar. Filter sa opláchol 5 ml zastavovacieho roztoku. Transport rádioaktívne značeného taurocholátu sa zmeral tak, že sa rozpustil membránový filter v 4 ml scintilátora Quicksyint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, FRG) a rádioaktivita sa merala metódou kvapalnej scintilácie meracím prístrojom TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, FRG). Po kalibrácii pristroja štandardnými roztokmi a korekcii na prítomnú chemiluminiscenciu sa hodnoty merali v dpm (rozklad za minútu).

Kontrolné hodnoty sa pre každé meranie stanovili na Na-T-P, respektíve K-TP. Na⁺-dependentný transport sa stanovil ako rozdiel medzi transportom Na-T-P a K-T-P. Koncentrácia inhibítora pri ktorej sa Na⁺-dependentný transport inhiboval z 50% - vzhľadom ku kontrole - sa zaznamenala ako ICsoNa+- V tabuľke sú uvedené namerané hodnoty inhibície transportu [3 H]-taurocholátu do vezikúl z membrány kefkového lemu z králičieho čreva. Sú tu uvedené hodnoty IC50 a ICsoNa+ taurochenodezoxycholátu (TCDC) merané pre každý preparát membránových vezikúl ako štandard a hodnoty namerané pre skúmané látky.

Látka z príkladu	IC™ (TCDC)	ICsom, (TCDC)
IC50 (látky)	ICsove (látky)
3	0,4	0,35
4	0,77	0,69
18	0,47	0,42
21	0,34	0,33
33	0,33	0,35
35	1,0	1,02
36	0,19	0,20
38	0,49	0,41
40	0,52	0,50
43	0,78	0,73

-389Vynález ďalej uvádza uvedené látky do priamej súvislosti s ich použitím na prípravu liečiv.

V tomto prípade sú látky vzorca I rozpustené vo vhodnom farmakologicky prijateľnom organickom rozpúšťadle, ako sú mono- alebo polyhydrátované alkoholy, ako napríklad etanol alebo glycerol, prípadne vtriacetínu, oleji - napríklad slnečnicovom alebo z tresčej pečeni, v éteroch ako napríklad dietylénglykoldietyléter, alebo tiež vpolyéteroch ako napríklad polyetylénglykol, alebo tiež za prítomnosti iných farmakologicky prijateľných polymémych nosičov, ako napríklad polyvinylpyrolidón, alebo ďalších farmakologicky prijateľných aditív ako škrob, cyklodextríny resp. polysacharidy. Látky môžu byť, v súvislosti s týmto vynálezom, podávané tiež v kombinácii s inými liečivami.

Látky vzorca I môžu byť podávané v rôznych liekových formách, najlepšie orálne vo forme tabliet, kapsúl, alebo tekutej. Denná dávka sa pohybuje v rozsahu od 3 do 5000 mg, výhodne však od 10 do 1000 mg v závislosti na telesnej hmotnosti a konštitúcii pacienta.

Konkrétne vypočítané neizotopické molekulové hmotnosti sú uvedené v nasledujúcich príkladoch.

Pokiaľ nebolo uvedené inak hmotnostné spektrá sú zaznamenávané technikou FAB s pridaním LÍCI a 3-nitrobenzaldehydu (3-NBA).

Východiskové zlúčeniny charakterizované štruktúrou žlčových kyselín sa už v niektorých prípadoch opísali (napríkladEP-A-0 417 725, EP-A-0 489 423 a EP-A-0 548 793).

R* je definované v Príklade 6.

-390Príklad 1

η· J g (1,96 mmol) metylesteru sa rozpustilo v 15 ml tetrahydrofuráne (THF) alebo 1,4-dioxánu a roztok sa intenzívne miešal s 10 ml 2N roztoku NaOH cez noc pri izbovej teplote. Potom sa roztok zriedil veľkým množstvom vody a okyslil kyselinou chlorovodíkovou (1:1 s vodou) za stáleho chladenia na ľade. Precipitácia sa dokončila 1 hodinovým miešaním na ľade. Precipitát sa odfiltroval za použitia vákua a opláchol studenou vodou. Rekryštalizáciou zo zmesi etanol/voda a vysušením vo vákuu sa získalo 940 mg (96%) produktu príkladu 1.

C29H50O6 (494) MS: 501 (M+Li⁺)

Nasledujúce príklady 2 - 7 sa pripravili analogicky k príkladu 1 z odpovedajúcich esterov žlčových kyselín:

Príklad číslo	n =	Empirický vzorec	MW	MS
2	6	C30H52O6	508	515(M + Li⁺)
3	8	C32H56O6	536	543 (M + Li⁺)
4	9	C33H58O6	550	557 (M + Li⁺)
5	10	C34H60O6	564	571 (M + Li⁺)

-391 Príklad 6

C28H48O7(496) MS: 503 (M + Li⁺)

Príklad 7

C30H52O7 (540) MS: 547 (M + Li⁺)

Príklad 8

-392100 mg (0,2 mmol) metylesteru sa rozpustilo v 10 ml dioxáne a roztok sa miešal s 3 ml pol krát koncentrovaného NaOH pri izbovej teplote po dobu 6 hodín. Zmes sa zriedila vodou a okyslila pol krát koncentrovanou HCI. Filtráciou a premytím sa získala kyselina - produkt príkladu 8 (50 mg 51%).

C29H₄₇NO₅ (489) MS: 496 (M + Li⁺)

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili tak ako v príklade 8:

Príklad 9

C29H47NO6 (505)

MS:512 (M+Li⁺)

Príklad 10

C₃2H₅₃NO6 (547) n=5

MS:554 (M+Li⁺)

Príklad 11

C₃₃H₅₅NO₆ (561) n=6

MS:568 (M+Li⁺)

-393Príklad 13

O

NH-(CH₂)n-R¹ n=6

C34H59NO7 (593) MS.-600 (M+Li⁺)

Príklad 14

O

NH-(CH₂)_n-R¹ n=5

C33H57NO7 (579) MS:586 (M+Li⁺)

Príklad 15

O

Á

H₃C-O'^\^^VNH-(CH₂)_n-R¹ n=2

C₃oH_5iN0₇ (537) MS:544(M+Lť)

Príklad 16

H

-394-

0,84 ml trietylamínu sa pridalo do 3,14 g (6 mmol) primárneho alkoholu a (n=6) v 100 ml suchého dichlórmetánu a zmes sa ochladila na -10 °C. 0,4 ml (6 mmol) chlórsulfónovej kyseliny v 20 ml suchého dichlórmetánu sa do tohto roztoku pridalo. Po jednej hodine na 0 °C a jednej hodine pri izbovej teplote sa pridala voda. Organická fáze sa oddelila a vodná fáze sa niekoľkokrát extrahovala etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili a zakoncentrovali. Zmes sa purifikovala chromatograficky (SÍO2, etylacetát/metanol=3:l). Získalo sa 1,45 g (40%) produktu z príkladu 16.

C31H54O9S (602) MS: 631 (M - H⁺ + Li⁺ + Na+) 615 (M - H⁺ + 2Li*)

Príklad 17

Zlúčenina z príkladu 16 -> Na-O-SO2-O-(CH2)6-R’

0,5 g (0,83 mmol) produktu z príkladu 16 sa miešalo v 20 ml dioxánu sa 7 ml pol krát koncentrovaného NaOH pri izbovej teplote po dobu 6 hodín. Zmes sa potom okyslila pol krát koncentrovanou HCl a koncentrovala vo vákuu. Zmes sa purifikovala kolónovou chromatografiou (SiO2, etylacetát/metanol = 3:1). Získalo sa 254 mg (52%) produktu príkladu 17.

C30H51O9S (610) MS: 617 (M + Li⁺) 601 (M - Na⁺ + 2Li⁺)

-395Príklad 18

ml difenylesteru kyseliny fosforečnej sa po kvapkách pridalo do roztoku 2,6 g (5,12 mmol) produktu z príkladu 2 v 20 ml pyridinu pri teplote 0-5 °C. Zmes sa miešala pri izbovej teplote dve hodiny. Naliala sa do 200 ml ľadovej vody. Pridalo sa 15 ml koncentrovanej sírovej kyseliny za stáleho miešania a chladenia. Zmes sa niekoľkokrát extrahovala do etylacetátu. Organická fáza sa zakoncentrovala odparením a purifikovala chromatograficky (S1O2, CH2CI2/CH3OH = 10:1). Získalo sa 1,78 g (47%) produktu z príkladu 18.

C₄₂H₆iO₉P (740) MS: 747 (M + Li⁺)

Príklad 19

O

II

HO—?—O—(CH_:)í-R‘ I

OH lg (1,35 mmol) produktu z príkladu 18 sa hydrogenovalo v 50 ml ľadovej kyseliny octovej platinou na aktívnom uhlí (na špičku špachtle) na trepačke. Po skončení reakcie (4 hodiny), sa katalyzátor odfiltroval s pomocou vákua a zakoncentroval. Zvyšok sa purifikoval kolónovou filtráciou (S1O2, etylacetát/CH₃OH = 2:1). Získalo sa 270 mg (34%) produktu z príkladu 19.

C30H53O9P (588) MS: 601 (M - H⁺ + 2Li⁺) 595 (M + Li⁺)

-396Príklad 20

2,24 g (4 mmol) amínu b a 324 mg (4 mmol) kyanidu draselného sa rozsuspendovalo v 60 ml vody a suspenzia sa zahriala na bod varu. Vytvoril sa roztok z ktorého v krátkom čase vyprecipitoval tuhý precipitát. Zmes sa miešala 30 minút pri bode varu a potom sa ochladila. Pridalo sa 40 ml vody a zmes sa okyslila zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa niekoľkokrát extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa sušila a koncentrovala a následne purifikovala chromatograficky (S1O2, etylacetát/CHaOH =10:1). Získalo sa 520 mg (23%) produktu z príkladu 20. C32H56N2O5 (564) MS: 571 (M + Li⁺)

Príklad21

450 mg (O.mmol) produktu z príkladu 20 sa miešano v 10 ml dioxánu s 5 ml 0,5 krát koncentrovaného NaOH pri izbovej teplote po dobu 6 hodín. Po skončení

-397reakcie sa zmes zriedila vodou, okyslila chlorovodíkovou kyselinou a miešala na ľadovom kúpeli po dobu 1 hodiny. Precipitát sa odfiltroval vo vákuu, opláchol vodou a vysušil vo vákuu. Získalo sa 430 mg (97%) produktu z príkladu 21.

C33H54N2O6 (550) MS: 557 (M + Li⁺)

Príklad 22

mmol fenylizokyanatánu v 5 ml dichlórmetánu sa pridalo do 1,04 g (2 mmol) amínu b (príklad20) v 50 ml suchého dichlórmetánu a 28 ml trietylamínu pri 0 °C. Zmes sa miešala pri izbovej teplote 6 hodín a spracovala rovnako, ako sa opísalo v príklade 16, acidifikáciou vodnej fázy. Po kolónovej filtrácii (CH2CI2/CH3OH = 10:1) Získalo sa 6540 mg (51%) produktu z príkladu 22.

C₃₈H₆oN206 (640) MS: 647 (M + Li⁺)

Príklad 23

O

NH-tCHjk-R*

C₃7H₅8N2O₆ MS: 633 (M + Li⁺)

-398Príklad 24

2,08 g (4 mmol) amínu b, 10 ml triizobutylamínu a 5 ml jódmetánu sa zahrievalo na bod varu v 50 ml acetonitrylu po dobu 2 hodín. Všetky prchavé komponenty sa odparili vo vákuu a zvyšok purifikoval chromatografický (S1O2, CH2CI2/CH3OH =10:1). Získalo sa 1,2 g (43%) produktu z príkladu 24.

C34H62INO5 (691) MS(FAB, 3-NBA): 564 (M - Γ)

Príklad25 ((HjQjJN’-fCHjJí-R¹

Cl'

Produkt z príkladu 25 sa pripravil z produktu príkladu 24, analogicky s príkladom 21. Hrubý produkt sa purifikoval strednotlakovou chromatografiou na RP8 silikagéli (CH₃OH/H₂O = 7:3).

C₃₃H₆₀ClNO₃ (585) MS(FAB, 3-NBA): 550 (M - Cľ)

-399Príklad 26

xHBr

1,04 g (2 mmol) amínu b a 276 mg (2 mmol) pyrazolu c sa zahrievalo pod refluxom v 40 ml suchého acetonitrilu po dobu 10 hodín. Po ochladení a pridaní éteru sa vytvoril precipitát, ktorý sa odfiltroval a opláchol suchým éterom. Po vysušení sa získalo 450 mg produktu príkladu 26.

CazHsgBrNaOs (643) MS: 570 (M - HCI + Li⁺) 550 (M - Cľ)

Príklad 27

NH

NH-CCHíh-R¹ xHCl

Je analogicky pripravený ako v „príklade 21“.

CaiHseCINjOs (585) MS: 556 (M - HCI + Li⁺) 550 (M - Cľ)

-400Príklad 28

1,0 g (1,9 mmol amínu b, 265 mg NaBH₃CN a 610 mg heptanalu sa miešalo v 10 ml metanolu pri izbovej teplote 48 hodín. Zmes sa zakoncentrovala vo vákuu a rozdelila medzi etylacetát a nasýtený roztok hyrdogénuhličitanu. Organická fáza sa purifikovala chromatograficky. Okrem malého množstvo monoheptyl-aminoderivátu sa získalo 650 mg (49%) produktu príkladu 28.

C₄sH₈₃NOs (718) MS: 725 (M + Li⁺)

Príklad29

N-(CHJe-R¹n«CjH₃3 xHCI

Látka sa pripravila podobne ako v príklade 21. Po okyslení sa vodná fáza dekantovala od olejovitého hrubého produktu. Zvyšok sa zmiešal s etylacetátom, prefiltroval a vysušil.

C₄4H₈₂C1NO₅ (740) MS: 711 (M - HCl + Li⁺) 705 (M - Cľ)

401

Príklad 30

Látka sa pripravila podobne ako v príklade 28 a 29 redukčnou amináciou antracén-9-karbaldehydu metyl-3a-(aminoetyl)-7a, 12a-dihydroxy-24-cholanátom (d) a následnou alkalickou hydrolýzou.

C41H55NO4 (625) MS: 632 (M + Li⁺)

Príklad 31

Látka sa pripravila podobne ako v príklade 30 s použitím cyklododekanónu ako karbonylu.

C₃8H₈₇NO4 (602) MS: 609 (M + Li⁺)

-402Príklad 32

C—fffl-CHj-CH,'

CQOR

R = CHj

H

0,38 g (2 mmol) naftylchloridu v 5 ml CH2CI2 sa pridalo do 0,9 g (2 mmol) amínu b a 0,6 ml tríetylamínu v 20 ml suchého CH2CI2, za stáleho chladenia na ľade. Zmes sa jednu hodinu miešala na ľade a nechala stáť cez noc. Pridala sa voda, zmes sa okyslila a extrahovala niekoľkokrát s CH2CI2. Organická fáza sa purifikovala chromatografícky (S1O2, EtOAc/cyklohexán = 3:1). Získal sa 1 g (83%) produktu z príkladu 32.

C38H53NO5 (603) MS: 610 (M + Li⁺)

Príklad 33

Látka sa pripravila analogicky k príkladu 21. C37H51NO5 (589) MS: 596 (M + Li⁺)

403Príklad 34

Látka sa pripravila analogicky k príkladom 32 a 35 s použitím antracén-9karbonylchloridu.

C41H53NO5 (639) MS: 646 (M + Li⁺)

Príklad 35

HjC // \

Látka sa pripravila analogicky k príkladu 34 s použitím p-toluénsulfonylchloridu a amínu b.

C37H59NO7S (661) MS: 668 (M + Li+)

Príklad 36

H,C—V SOi-N-(CHi),—R>

Látka sa pripravila analogicky k príkladu 35. Metylester, ktorý sa získal ako medziprodukt sa metyloval v dimetylformamide, po deprotonácii hydridom sodným,

-404jódmetánom pri izbovej teplote. Produkt sa potom podrobil zásaditej hydrolýze analogicky k príkladu 35.

C₃8H₆₁NO₇S (675) MS: 688 (M - H⁺ + 2Lf) 682 (M + Li⁺)

Príklad 37

Látka sa pripravila analogicky príkladu 34 s použitím o-ftalanhydridu a amínu b.

C₃₈H₅₇NO₈ (655) MS: 668 (M - H⁺ + 2Li⁺) 662 (M + Li⁺)

Príklad 38

O

II c-xH-(CK0ä—a¹

Látka sa pripravila analogicky k príkladu 32/33 s použitím amínu b. C41H59NO5 (661) MS: 668 (M + Li⁴)

-405Príklad 39

C-NH—CH,—CH,

O

OCH,

426 mg (1 mmol) uretánu a 782 mg (15 mmol) amínu b sa zahrialo pod refluxom v 50 ml dioxánu po dobu 4 hodín. Zmes sa zakoncentrovala a zvyšok purifikoval chromatograficky (SiCh, CH2CI2/CH3OH = 10:1). Získalo sa 540 mg (59%) produktu z príkladu 39.

C48H70CIN3O10S (915) MS: 922 (M + Li⁺)

Príklad 40

Látka sa pripravila analogicky k príkladu 21. C₄7H₆₈C1N30ioS (901) MS(elektrospray): 902 (M + H⁺)

-406Príklad 41

750 mg (3,6 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu sa pridalo do roztoku 1,56 g (3 mmol) amínu b, 576 mg (3 mmol) Čínske kyseliny a 490 mg (83,6 mmol hydroxybenzotriazolu v 100 ml THF. Zmes sa 40 minút miešala pri izbovej teplote. Vytvorená močovina sa odfiltrovala, zvyšok oddelil etylacetátom. Roztok sa premyl nasýteným roztokom NaHCO₃, 2N kyselinou citrónovou a vodou. Zvyšok organickej fázy sa purifikoval chromatograficky (SiC>2_s etylacetát/CH₃OH = 5:1). Získalo sa 1,2 g (58%) produktu.

C₃₈H65NOio (695) MS: 702 (M + Li⁺)

Príklad 42

Látka sa pripravila rovnako ako v príklade 21. C₃₇H₆₃NO,o (681) MS(FAB, 3-NBA): 682 (M + H⁺)

-407Príklad 43 /NH-íCHíJe-R»

C

I

H—C—OH I

HO-C—H I

H—C—OH I

H—C—OH

CHiOH

Látka sa pripravila rovnako ako v príklade 41/42 s použitím glukónovej kyseliny. CaóHeaNO! i (685) MS: 714 (M - H⁺+ Li⁺+ Na⁺)

Príklad 44

1,04 g (4 mmol) kyslého chloridu e, 2,1 g (4 mmol) amínu b a na špičku špachtle 4-dimetylaminopyridínu sa miešalo v 40 ml suchého pyridínu pri izbovej teplote 6 hodín. Po celonočnom staní pri izbovej teplote sa zmes koncentrovala vo vákuu. Chromatografickou purifikáciou (S1O2, CH2CI2/CH3OH = 20:1) sa získal produkt z príkladu 44.

C4₃H₆₉NO₉ (743) MS: 750 (M + Li⁺)

-408Príklad 45

Látka sa pripravila rovnako ako v príklade 21.

C42H67NO9 (729) MS: 742 (M - H⁺+ 2Li⁺) 736 (M + Li⁺)

Príklad 46

2,6 g (5 mmol) amínu b VCH2CI2 sa pridalo do 1,3 g (5 mmol) kyslého chloridu e a 0,8 ml trietylamínu v 50 ml suchého CH2CI2 za stáleho chladenia. Zmes sa miešala 1 hodinu pri 0 °C. Pridal sa nadbytok metanolu, zmes sa zahriala na izbovú teplotu a pridala sa voda. Zmes sa okyslila zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze sa niekoľkokrát extrahovala do CFLCh-Chromatografickou purifíkáciou (S1O2, CH2CI2/CH3OH = 10:1) sa získal produkt z príkladu 46.

C44H73NO10 (775) MS: 783 (M + Lľ)

-409-

Príklad 47

COOH

COOH — CO-NH-CCKjJt-R¹

Látka sa pripravila rovnako ako v príklade 2.1.

C₄₂H69NO₁₀ (747) MS: 760 (M - H⁺+ 2Li⁺) 754 (M + Li⁺)

Príklad 48

3,14 g (6 mmol) alkoholu a (n=6) sa zahrialo na 100 °C s 3 ml etyldiizopropylamínu a 1,5 g difenylmetylbromidu v 50 ml DMF po dobu 8 hodín. Po spracovaní vodou a chromatografickej purifikácii (S1O2, CH2CI2/CH3OH = 10:1) sa získal produkt z príkladu 48.

C^HmOô (688) MS: 695 (M + Li⁺)

-410-

O-(CH Os—R¹

Látka sa pripravila obdobne ako v príklade 21.

C43H62O6 (674) MS: 681 (M + Li*)

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili obdobne ako v príklade 1 z nasledujúcich esterov žlčových kyselín alkalickou hydrolýzou:

Príklad 50

CzsHaóOô (478) MS: 485 (M + Li⁺)

Príklad 51

C₂₈H46O₅ (462) MS: 469 (M + Li⁺)

411

Príklad 52

C30H53NO4 (491) MS:498(M + H⁺)

Príklad 53

Látka sa pripravila z produktu príkladu 44 a n-hexylamínu obdobne ako produkt príkladu 41 s reakčným časom okolo 25 hodín.

C49H82N2O8 (827) MS: 834 (M + Li⁺)

Príklad 54

-412o

C—NH—(CH₂)*—R* COOH o

II

C—NH—(CHjJj—CHj

170 mg produktu z príkladu 53 sa rozpustilo v 5 ml dioxánu, 1,5 ml 0,5 krát koncentrovaného NaOH a 25 ml vody. Zmes sa miešala pri izbovej teplote 12 hodín. Suspenzia sa prefiltrovala a filtrát sa okyslil zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Hodinu sa zmes miešala, načo sa sfiltrovala podtlakom. Po vysušení sa získalo 154 mg produktu.

C₄₈H82N₂O9 (831) MS: 838 (M + Li⁺)

Príklad 55

Látka sa pripravila obdobne ako v príklade 53 a 54 z fluorescínu a amínu b. C50H63NO9 (821) MS: 828 (M + Li⁺)

Príklad 56

Látka sa pripravila obdobne ako v príklade 55 z kyseliny pivalovej a amínu b.

-413C₃₅H₆₁NO₆ (591) MS: 598 (M + Li⁺)

Látka sa pripravila obdobne ako v príklade 55 z kyseliny 2-etylhexánovej a amínu b.

CssHôtNOô (633) MS: 640 (M + Li⁺)

Príklad 58

Látka sa pripravila obdobne ako v príklade 55 z kyseliny clofibrovej a amínu b. C₄oH₆₂C1N07 (703) MS: 710 (M +Li⁺)

Príklad 59

Látka sa pripravila obdobne ako v príklade 55 z gemfibrocilu a amínu b.

-414C45H73NO7 (740) MS: 747 (M + Li⁺)

Príklad 60

Látka sa pripravila z 522 mg amínu b a 94,1 mg bis-n-propylmalónovej kyseliny v THF v prítomnosti DCC/HOBT. Izolovala sa po 54 hodinách. Výťažok bol 69%.

CÄNOg (690) MS: 697 (M + Li⁺)

Príklad 61

250 mg produktu z príkladu 60 sa hydrolyzovalo 2N NaOH vdioxáne. Po spracovaní vodou a purifikácii kolónovou chromatografiou (EtOAc/CH₃OH 10:1). Získalo sa 160 mg zlúčeniny

C₃9H₆₇NO₈ (676) MS: 677 (M + 1)

A-64 Monomémy derivát žlčovej kyseliny vzorca IA

415-

kde

R je H, CH₃ alebo M a M je kov schopný tvoriť soľ

X je spojovacia skupina vzorca (CH2)_n, s n = 1 až 3 v ktorej môžu byť 1 - 3 skupiny CH2 nahradené -NH-, alebo -NHCO-, alebo spojovacou skupinou vzorca (CH2)_n, s n = 4 až 10 v ktorej môžu byť 1-3 skupiny CH2 nahradené kyslíkom, NH alebo -NHCO-, s tým že žiadne susediace CH2 skupiny nemôžu byť nahradené kyslíkom a v ktorých je GS viazané na X tak ako bolo opísané.

Z je HO-, CH3O-, HOCH₂CH=CHCH₂-, (C₆H₅)₂CH-O-, AlkaL-O-SO₂-O-, H2PO4-, (C₆H₅)₂PO₄-, CH₂=CHCONH-, H2N-CO-NH-, C₆H₅-NH-CO-NH-, guanidínová skupina, -N(R)2, alebo -N* (R)₃ kde

R je vždy C1-C7 alkyl, alebo H₂N(CH2)6

II (C,-C,o>. Aayl-C-NH—.

-416v ktorej je niekedy alkyl substituovaný COOH skupinou

-417-

KjC

CW; ζ

O

II

C—NH —

COOH

-418-

kde A je vždy OH alebo NH(Ci-Cio)alkyl

A-65 Derivát žlčovej kyseliny vzorca I ako bol opísaný vA-64 v ktorom sa GS viazalo s X v polohe 3 v orientáciách a alebo β.

Príloha B

Zlúčenina a triedy zlúčenín	CAS čísla pre špecifické a reprezentatívne zlúčeniny	odkaz
Benfluorex		23602-78-0	ES 474498
Fluvastatín		93957-54-1	EP 244364
Lavostatín		75330-75-5	EP 22478
Pravastatín		81093-37-0	DE 3122499
Simvastatín		79902-63-9	EP 33538
Atorvastatín		134523-00-5	EP 409281
Cerivastatín		145599-86-6	JP 08073432
Bervastatín a príbuzné		132017-01-7	Sít, Parker, Motoc, Han,
benzopyrány			Bala-subramanian, Catt, Brown, Harte, Thompson, a Wright, J.Med. Chem. (1990),33(11), 2982-99
NK-104		141750-63-2	Takano, Kamikubo, Suglhara, Suz Ogasawara, Tetrahedron: Assymetry (1993), 4(2),
(karboxydihydroxyheptenyl)sulf		201-4
onylpyroly včítane S-4522		148966-78-3, 139993-

-419-

Analógy boru di- a tripeptidov Zaragozic kyseliny Analógy seco-oxysterolu včítane U-88156 Pyridopyrimidíny včítane acitemátu BMY 22566

44-5, 139993-45-6, 139993-46-7, 13999347-8, 139993-48-9, 139993-49-0, 13999351-4, 139993-52-5, 139993-53-6, 13999354-7, 139993-55-8, 139993-56-9, 13999357-0, 139993-58-1, 139993-59-2, 13999360-5, 139993-61-6, 139993-62-7, 13999363-8, 139993-64-9, 139993-65-0, 13999366-1, 139993-67-2, 139993-68-3, 13999369-4, 139993-70-7, 139993-71-8, 13999372-9, 139993-73-0, 139993-74-1, 13999375-2, 139993-76-3, 139993-77-4, 13999378-5, 139993-79-6, 139993-80-9, 14011063-0, 140128-98-9, 140128-99-0, 14015762-6 125894-01-1, 12589402-2, 125894-03-3, 125894-04-4, 12589405-5, 125894-08-8, 125894-09-9, 12591496-7 157058-13-4, 15705814-5, 157058-15-6, 157058-16-7, 15705817-8, 157058-18-9, 157058-19-0 157555-28-7, 15755529-8 64405-40-9, 10119799-3 129829-03-4

Sood, Sood, Spielyogel, Halí, Eur. Med Chem. (1990), 25(4), 301-8 GB 2270312 Larsen, Spilman, Yagy, Dish, Hart a Hess, J.Med. Chem (1994), 37(15), 2343-51 Larsen, Meszaros, VasvariDebreczy, Horvath, Virag a Sipos, Hung, ArzneimForsch (1979), 29(12), 1833-5 Sít, Parker, Motoc, Han, Balasubramanian, Catt, Brown, Harte, Thompson a

-420-

Colestolón	50673-97-7	Wright, J. Med. Chem. (1990),33(11), 2982-99. Raulston, Mishaw, Parish a
CP-83101	130746-82-6, 130778-	Schroepfer, Biochem. Biophys. Res. Commum. (1976),71(4), 984-9. Wint a McCarthy, J.
	27-7	Labelled Compd.
Dalvastatín	132100-55-1	Padiopharm. (1988), 25(11), 1289-97. Kumar, Windisch, Trivedi
Dihydromevinolín	77517-29-4	a Golebiowski, J. Chromatogr., A (1994), 678(2), 259-63. Falck a Yang, Tetrahedron
DMP-565		lett. (1984), 25(33), 356366 Ko, Trzaskos, Abstr. Papers
Pyridyl	122254-45-9	Am. Chem. Soc. (207. National Meeting, část 1, MEDI 10,1994) Beck, Kesseler, Baader,
a Pyrimidinyletenyldesmetyl-		Bartmann, Bergmann,
mevalonáty včítane glenvastínu		Granzer, Jendralla, Von
GR 95030	157243-22-6	Kerekjarto, Krause a kol. J. Med. Chem. (1990), 33(1), 52-60. US 5316765
Izoxazolpyridylmevalonáty,	130581-42-9, 130581-
karboxylovej kyseliny a estery	43-0, 130581-44-1,
Laktóny 6-fenoxy-3,5-dihydroxy	130581-45-2, 13058146-3, 130581-47-4, 130581-48-5, 13058149-6, 130581-50-9, 130581-51-0, 13058152-1, 13619-07-7, 13619-08-8, 13619- 09-9 127502-48-1, 136006-	Jenderella, Granzer, Von
hexanovej kyseliny	66-1,136034-04-3	Kerekjarto, Krause,
L659699	29066-42-0	Schacht, Baader, Bartmann, Beck, Bergmann a kol. J. Med. Chem. (1991), 34(10), 2962-83. Chiang, Yang, Heck,
L669262	130468-11-0	Chabala a Chang J.Org. Chem. (1989), 54(24)570812. Stokker, J. Org. Chem.
Mevastatín	73573-88-3	(1994), 59(20)5983-6 JP 56051992

-421 -

Pannorín Rawsonol RP 61969 Žlčová kyselina odvodená od inhibítorov HMG CoA reduktázy včítane Na S-2467 a 5- 2468 SC 32561 SC 45355 inhibítory HMG CoA reduktázy obsahujúce fosfor včítane SQ 33600 6- aryloxymetyl-4hydroxytetrahydropyran-2-óny, karboxylovej kyseliny a soli Atorvastín vápnika (CI 981) Fenofobrat Benzafibrat Etofibrat Analógy Mevinolínu Deriváty pyranónu 1,2,4-triazolidín-3,5-dióny Izoazolidin-3,5-dióny CS-514 1,10-bis(karboxymetyltio)-dekán analógy α-, β-, a γalkylaminofenónu včítane Nfenylpiperazinopropiofenónu 3-amino-1 -(2,3,4-mononitro, mono- alebo dihalofenyl)propan1-óny včítane 3-morfolinoalebo piperidíno-l-(3nitrofenyl)propan-1 -óny Substituované izoxazolo

137023-88-5 125111-69-5 126059-69-6 76752-41-5 125793-76-2 133983-25-2 1350-71-6, 136215- 82-2, 136215-83-3, 136215-84-4, 13621585-5, 136315-18-9, 136315-19-0, 13631520-3, 136315-21-4, 136316-20-6 134523-03-8 49562-28-9 41859-67-0 31637-97-5 16044-43-2 124756-24-7 81181-70-6 32827-49-9

Ogawa, Hasumi, Sakai, Murakawa a Endo, J. Antibiot. (1991), 44(7), 762. Čarte, Troupe, Chán, Westley a Faulkner, Phytochemistry (1989), 28(11), 2917-19 EP 326386 Kramer, Wess, Enhsen, Bock, Falk, Hoffman, Neckermann, Gantz, Shul a kol., Biochim. Biophys. Acta D (1994), 1227(3), 137-54. US 4230626 EP 329124 US 5274155 EP 418648 Baumann, Butler, Deeríng, Mennen, Millar, Nanninga, Palmer a Roth, Tetrahedron Lett. (1992), 33(17), 22834. DE 2250327 DE 2149070 US 3723446 EP 245003 US 4937259 WO 9000897 EP 321090 DE 3122499 DE 2038835 Huang a Halí, Eur. J. Med. Chem. (1996), 31(4), 28190

-422pyridinóny

Deriváty bifenylu

4-(l-(substituovaný fenyl)-2oxo-pyrolidin-4yl)metoxybenzoová kyselina

Dihydroxy(tetrahydroíndazolyl, tetrahydrocyklopentapyrazolyl, alebo deriváty hexahydrocykloheptapyrazol)hepteoátu.

Benfluorex

Fluvastatín

Lovastatín

Pravastatín

Simvastatín

Atorvastatín

Cerivastatín

Bervastatín

BMS-180431

NK-104

S-4522

Analógy boru

Inhibítory HMG-CoA reduktázy

U-88156

A-1233

Acitemát

BAY-w-9533

BB-476

BMS-180436

BMY-22566

Colestolón

CP-83101

Dalvastatín

Dihydromevonolín

DMP-565

Glenvastatín

GR-95030

Inhibítory HMG-CoA reduktázy Inhibítory HMG-CoA reduktázy Inhibítory HMG-CoA reduktázy, chiralne

Inhibítory HMG-CoA reduktázy, izoxazolopyridín Inhibítory HMG-CoA reduktázy, sek. Oxysterol

64769-68

US 4049813

JP 07089898

Watanabe, Ogawa, Ohno, Yano, Yamada a Shirasaka, Eur. J. Med. Chem. (1994), 29(9), 675-86.

US 5134155

Servier

Sandoz

Merck&Co

Sankyo

Merck&Co

Warner-Lambert

Bayer

Merck KgaA Bristol-Myers Squibb Nissan Chemical Shionogi

Boron Biologicals

British Biotech&Japan

Tabacco

Merck&Co Pharmacia&Upjohn Kitasato University Mitsubishi Chemical Bayer

British Biotech Bristol-Myers Squibb

American Home Products Pfizer

Rhone-Poulenc Rorer Merck&Co DuPont Merck Hoechst Marion Roussel Glaxo Wellcome Bristol-Myers Squibb Ono

Chiroscience

Nissan Chemical

Pharmacia &Upjohn

-423Inhibítory HMG-CoA reduktázy, Tiofén

Inhibítory HMG-CoA reduktázy, 5-fenoxy-3,5dohydroxyhexanové kyseliny

Hypolipaemics

L-659699

L-669262

Mevastatín

N-(( 1 -metylpropyl)karbonyl)-8(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo2H-pyran-2-yl)etyl-perhydroizochinolín

N-(l-oxododecyl)-4alfa, 10dimetyl-8-aza-trans-dekal-3betaol

P-882222 Pannorin Rawsonol RP 61969 S-2468

5- 853758A (S)-4-((2-(4-(4-fluórfenyl)-5mety 1-2-(1 -metyletyl)-6-fenyl-3pyridinyl)etenyl)hydroxyfosfinyl)-3hydroxybutánová kyselina, dvoj sodná

SC-32561

SC-45355

SDZ-265859 (4R-(4alpha, 6beta(E))))-6-(2-(5(4-fluorfenyl)-3 -(1 -mety lety 1)-1 (2-pyridinyl-H-pyrazol-4yl)etenyl)tetrahydro-4-hydroxy2H-pyran-2-ón deriváty kyseliny 5-beta-aminoetyltiopentanové

6- amino-2-merkapto-5metylpyridín-4-karboxylová kyselina analogy 6-fenoxymetyl- & 6fenyletylén-(4-hydroxytetrahydropyran-2-ónu) atorvastín (4R-(4alfa, 6beta(E)))-6-(2-(5(4-fluórfenyl)-3-(l -metyletyl)-l (2-pyridinyH-pyrazol-4yl)etenyl)tetrahydro-4-hydroxy2H-pyran-2-ón)

Sandoz

Hoechst, Marion, Roussel

Warner-Lambert

Merck&Co

Sankyo

Sandoz

Hoechst, Marion, Roussel

Nissan Chemical Tokyo Noko University SmithKline Beecham Rhone-Poulenc Rorer Hoechst, Marion, Roussel Hoechst, Marion, Roussel Bristol-Myers Squibb

Monsanto neprumyslový zdroj Sandoz

Bristol-Myers Squibb Warner Lambert

Boehringer Mennheim North Carolina University

V//

424

Claims

1. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje inhibítor ileálneho transportu žlčovej kyseliny a inhibítor HMG Co-A reduktázy.

2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítor HMG Co-A reduktázy je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z lovastatínu, simvastatínu, pravastatínu a fluvastatínu.

3. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje prvú dávku, ktorou je množstvo inhibítora ileálneho transportu žlčovej kyseliny, ďalej druhú dávku, ktorou je množstvo inhibítora HMG Co-A reduktázy, pričom obidve zložky dohromady tvoria v účinnom množstve antihyperlipidemikum, a farmaceutický prijateľný nosič.

4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že inhibítor HMG Co-A reduktázy je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z lovastatínu, simvastatínu, pravastatínu a fluvastatínu.

5. Kompozícia podľa nárokov 1,2, 3, alebo 4, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom ileálneho transportu žlčovej kyseliny je zlúčenina všeobecného vzorca I:

íl)

425 kde:

q je celé číslo od 1 do 4;

n je celé číslo od 1 do 2;

R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy skupiny, alkoxyalkyl, skupiny dialkylamino a alkyltio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy skupina, alkoxyalkyl, skupiny dialkylamino a alkyltio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, sú voliteľne substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA·, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A’, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A', S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, halogenidu, oxo skupiny a CONR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy skupina, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl obsahujú voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradených O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰R^wA', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A’, P*R⁹R¹⁰A', alebo fenylénom, kde R⁹, R¹⁰, a R^w sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, heteroaryl, amóniumalkyi, alkylamóniumalkyl a arylalkyl; alebo

R¹ a R² tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, C₃-C₁₀cykloalkylidén;

R³ a R⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, alkenyl, alkinyl, acyloxy, aryl, heterocyklus, heteroaryl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde R⁹ a R¹⁰ sú definované vyššie; alebo

R³ a R⁴ spolu tvoria =0, =N0R¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ alebo =CRⁿR¹², kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, alkenyl, alkinyl, acyloxy, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyánalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹ CO2R⁹, CN, halogenid, oxo skupiny a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ sú definované vyššie, za predpokladu, že R³ a R⁴ nemôžu byť súčasne OH, NH₂alebo SH alebo

R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka alebo uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cyklus;

426

R⁵ a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartérny heterocyklus, kvartérny heteroaryl, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartérny heterocyklus a kvartérny heteroaryl môžu byť substituované jednou alebo viacerými substitučnými skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, kvartérny heterocyklus, kvartérny heteroaryl, halogenid, oxo skupiny, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³ NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂ NR¹³R¹⁴, C(O) NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O) R¹³R¹⁴, P⁺R¹³ R¹⁴R¹⁵A‘, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺ R¹³R¹⁴A‘ a N⁺R⁹ R¹¹R¹²A’, kde:

A' je farmaceutický prijateľný anión a M je farmaceutický prijateľný katión, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl môže byť ďalej substituovaný jednou alebo viacerými substitučnými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo skupiny, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl, arylalkyl, kvartérny heterocyklus, kvartérny heteroaryl, P(O) R⁷R⁸, P*R⁷R⁸R⁹A‘ a P(O)(OR⁷)OR⁸ a S⁺R¹³R¹⁴A‘ a N⁺R⁹ R¹¹R¹²A, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, kvartérny heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P*R⁷ R⁸R⁹A' a P(O)(OR⁷)OR⁸a kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl môže mať voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradených O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A‘, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A’, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A’ alebo fenylénom a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartérny heterocyklus, kvartérny heteroaryl a kvartérny heteroarylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl a polyalkyl má voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradených O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SO_2l S*R⁹A', PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A', P(O)R⁹, fenylénom, karbohydrátom, aminokyselinou, peptidom alebo polypeptidom a

427

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej zo: sulfoalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartérny heterocyklus, kvartérny heteroaryl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N*R⁹R¹¹R¹²A', SR⁹,

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo skupiny, CO2R⁹, CN, halogenid, CONR⁹R¹⁰, S020M,

SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹°R¹¹ä, S⁺R⁹R^1oA' a C(0)0M, kde R¹⁶ a R¹⁷ sú nezávisle vybrané zo substituentov tvoriacich R⁹ a M; alebo R¹⁴ a R¹⁵ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cyklus;

R⁷ a R⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a alkylu; a jeden alebo viac R^x sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, arylalkyl, halogenid, halogénalkyi, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, polyéter, kvartérny heterocyklus, kvartérny heteroaryl, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)2R¹³, SO3R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A’, NR¹³ OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NOz, CO2R¹³, CN, OM, S020M, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(0) NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(0)R¹³, C(0)0M, COR¹³, OR¹⁸, S(O)„NR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸0R¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A‘, P⁺R⁹ R¹¹R¹²A', aminokyselina, peptid, polypeptid a karbohydrát, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, acyloxy, arylalkyl, halogénalkyi, polyéter, kvartérny heterocyklus a kvartérny heteroaryl môže byť ďalej substituované OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A', SR⁹, S(0)R⁹, SO2R, SO3R⁹, oxo skupinou, CO2R⁹, CN, halogemdom, CONR⁹R¹⁰, S0₂0M, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹ R¹¹R¹²A‘, S⁺R⁹R^1oA’ alebo C(0)0M a kde R¹⁸ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvartérny heterocyklus a kvartérny heteroaryl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvartérny heterocyklus a kvartérny heteroaryl sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z OR⁹, NR⁹R¹⁰, _n*r⁹r¹¹r¹²a; SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo skupiny, CO₂R⁹, CN, halogenidu, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, S020M SO₂NR⁹R^w, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ a C(0)0M, kde v R^x je jeden alebo viac uhlíkových atómov voliteľne nahradených O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A; S, SO, S0₂, S⁺R¹³A; PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A‘, fenylénom, aminokyselinou, peptidom, polypeptidom, karbohydrátom, polyéterom alebo polyalkylom,

428 kde u polyalkylu, fény lén u, aminokyseliny, peptidu, polypeptidu a karbohydrátu je jeden alebo viac uhlíkových atómov voliteľne nahradených O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A’, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A’, PR⁹, P⁺R⁹R^1oA’ alebo P(O)R⁹;

kde kvartérny heterocyklus a kvartérny heteroaryl sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogenid, oxo skupiny, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2i CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A’, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺ R¹³R¹⁴A’ a N⁺R⁹ R¹¹R¹²A’, za predpokladu, že R⁵ a R⁶ nemôže byť súčasne vodík, OH alebo SH, a že R⁵je OH, R¹, R², R³, R⁴, R⁷ a R⁸ nemôžu byť všetky vodíky;

za predpokladu, že R⁵ alebo R⁶ je fenyl, len jeden z R¹ alebo R² je H, za predpokladu, že pokiaľ q = 1 a R^x je styryl, anilid alebo anilínokarbonyl, len jeden z R⁵ alebo R⁶ je alkyl; alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo ich preliečivo.

6. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že R⁵ a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, aryl, heterocyklus, heteroaryl, kvartérny heterocyklus a kvartérny heteroaryl, kde aryl, heterocyklus, heteroaryl, kvartérny heterocyklus a kvartérny heteroaryl môžu byť substituované jednou alebo viacerými substitučnými skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogenid, oxo skupiny, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SOzOM, SO2NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A’, P(OR¹³)OR¹⁴, s*r¹³r¹⁴a‘a n⁺r⁹r¹¹r¹²a;

kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl môže mať voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov voliteľne nahradených O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A‘, S, SO, SO2, S⁺R⁷A', P(O)R⁷ O, NR⁹, N⁺R⁹R^wA·, S, SO, SO2, S⁺R⁷A‘, PR⁷, PťOJR⁷, P⁺R⁷R⁸A‘ alebo fenylénom, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl môžu byť substituované jednou alebo viacerými

429 substitučnými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo skupiny, CONR⁷R⁸, N⁺R⁹R¹¹R¹²A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸ R⁹A' a P(O)(OR⁷)OR⁸.

7. Kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že R⁵ a R⁶ má všeobecný vzorec:

-Ar- (R^y), kde t je celé číslo od O do 5;

Ar je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenyl, tiofenyl, pyridyl, piperazinyl, piperonyl, pyrolyl, naftyl, furanyl, antracenyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinoxalinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrimidinyl, tiazolyl, triazolyl, izotiazolyl, indolyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl a benzoizotiazolyl; a jeden alebo viac R^y sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, OR⁹, SR⁹, S(0)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl môže byť substituovaný jednou alebo viacerými substitučnými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogenid, oxo skupiny, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹³, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02i CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³NR¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A', P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A‘ a N⁺R⁹R¹¹R¹²A', kde alkyl, alkenyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl môže byť ďalej substituovaný jednou alebo viacerými substitučnými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogenid, oxo skupiny, OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo skupinou, CONR⁷R⁸, N*R⁷R⁸R⁹A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl,

430 kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A' a P(O)(OR⁷)OR⁸, a kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl môže mať voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradených O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A', S, SO, SO₂, S⁺R⁷A', PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A' alebo fenylénom.

8. Kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že R⁵ alebo R⁶ má všeobecný vzorec II:

9. Spôsob kombinačnej terapie na prevenciu alebo liečbu hyperlipidemického stavu u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje jednak podanie pacientovi prvej dávky, ktorou je inhibítor ileálneho transportu žlčovej kyseliny a podanie druhej dávky, ktorou je inhibítor HMG Co-A reduktázy, pričom prvá a druhá dávka inhibítorov spolu predstavujú účinné množstvo inhibítorov pre anti-hyperlipidemický stav.

10. Spôsob kombinovanej terapie podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že inhibítor HMG Co-A reduktázy je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z lovastatínu, simvastatínu, pravastatínu a fluvastatínu.

11. Spôsob podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom ileálneho transportu žlčovej kyseliny je zlúčenina všeobecného vzorca I:

431 q je celé číslo od 1 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy skupinu, alkoxyalkyl, dialkylamín, alkyltio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy skupina, alkoxyalkyl, dialkylamín, alkyltio skupina, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl sú voliteľne substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA‘, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A’, P⁺R^eR¹⁰R¹¹A’, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, halogenid, oxo skupiny a CONR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy skupina, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl majú voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradených O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SO₂₎ S⁺R⁹A; P⁺R⁹R^1oA' alebo fenylénom, kde R⁹, R¹⁰ a R^w sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, heteroaryl, amóniumalkyl, alkylamóniumalkyl a arylalkyl; alebo

R¹ a R² tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, C₃ - Cw cykloalkylidén;

R³ a R⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, alkenyl, alkinyl, acyloxy, aryl, heterocyklus, heteroaryl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde R⁹ a R¹⁰ sú definované vyššie, alebo

R³ a R⁴ spolu tvoria =0, =N0R¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ alebo =CR¹¹R¹², kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, halogenid, oxo skupiny a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ sú

432 kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A' a P(O)(OR⁷)OR⁸, a kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl môže mať voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradených O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A', S, SO, SO₂, S⁺R⁷A’, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A’ alebo fenylénom.

(II)

433 definované vyššie, za predpokladu, že R³ a R⁴ nemôže byť súčasne OH, NH₂ alebo

SH alebo

R¹¹ a R¹² tvoria spolu s atómom dusíka alebo uhlíka, ku ktorému sú pripojené, cyklus;

R⁵ a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartérny heterocyklus, kvartémy heteroaryl, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartérny heterocyklus a kvartémy heteroaryl môžu byť substituované jedným alebo viacerými substitučnými skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, kvartérny heterocyklus, kvartérny heteroaryl, halogenid, oxo skupinu, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³ R¹⁴R¹⁵A’, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A a N⁺R⁹R¹¹R¹²A, kde A* je farmaceutický prijateľný anión a M je farmaceutický prijateľný katión, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl môžu byť ďalej substituované jednou alebo dvoma substitučnými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷ , SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo skupinu, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A’, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, kvartérny heterocyklus, kvartémy heteroaryl P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A' a P(O)(OR⁷)OR⁸ a kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl môžu mať voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradených O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A', S, SO, SO₂, S⁺R⁷A', PR⁷, P(O)R⁷, P*R⁷R⁸A’ alebo fenylénom a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, a kvartérny heteroarylalkyi, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a heteroaryl môžu mať voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradených O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SÓ₂, S⁺R⁹A’, PR⁹, P⁺R⁷R⁸A‘, P(O)R⁹, fenylénom, karbohydrátom, aminokyselinou, peptidom alebo polypeptidom a

434

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z sulfoalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N*R⁹R¹¹R¹²A, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo skupiny, CO2R⁹, CN, halogenid, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰ , PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁷R⁸R⁹A, S⁺R¹³R¹⁴A’ a C(O)OM, kde R¹⁶ a R¹⁷ sú nezávisle vybrané zo substituentov pozostávajúcej z R⁹ a M; alebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cyklus;

R⁷ a R⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a alkylu; a jeden alebo viac R* je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, arylalkyl, halogenid, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, polyéter, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³ , S(O)R¹³, S(O)2R¹³ , SO3R¹³ , S⁺R⁹ R¹⁰A·, NR¹³ OR¹⁴ , NR¹³R¹⁴R¹⁵ , NO2 , CO₂R¹³, CN, OM, SO2OM, SO2NR¹³R¹⁴ , NR¹⁴ C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴ , NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸ OR¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A; P⁺R⁹R¹¹ R¹²A‘, aminokyseliny, peptid, polypeptid a karbohydrát, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, acyloxy skupina, arylalkyl, halogénalkyl, polyéter, kvartémy heterocyklus a kvartémy heteroaryl môžu byť ďalej substituované OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo skupinou, CO2R⁹, CN, halogenid, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹ R¹²A', S⁺R⁹R^1oA’ alebo C(O)OM a kde R¹⁸ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvartémy heterocyklus a kvartémy heteroaryl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvartémy heterocyklus a kvartémy heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z OR⁹, NR⁹R¹⁰, n*r⁹r¹¹r¹²a; SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo skupinu, CO2R⁹, CN, halogenid, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R^w, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ a C(O)OM, kde je v R^x jeden alebo viac uhlíkových atómov voliteľne nahradené O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A‘, S, SO, SO₂, S⁺R¹³ a; PR¹³, P(O)R¹³, P*R¹³R¹⁴A; fenylénom, aminokyselinou, peptidom, polypeptidom, kaŕbohydrátom, polyéterom alebo polyalkylom,

435 kde u polyalkylu, fenylénu, aminokyseliny, peptidu, polypeptidu a karbohydrátu je jeden alebo viac uhlíkov voliteľne nahradených O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A; PR⁹, P⁺R⁹R^1oA‘ alebo P(O)R⁹ ;

kde kvartémy heterocyklus a kvartémy heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným alebo viac skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogenid, oxo skupiny, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, so3r¹³, nr¹³or¹⁴, nr¹³nr¹⁴r¹⁵, no2, co2r¹³, CN, OM, so2om, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴ R¹⁵A; P(OR¹³)OR¹⁴, s*

R¹³R¹⁴A a N⁺R⁹R¹¹R¹²A, za predpokladu, že R⁵ ani R⁶ nemôže byť súčasne vodík, OH alebo SH a pokiaľ R⁵ je OH, R¹, R², R³, R⁴, R⁷ ani R⁸ nemôže byť vodík;

za predpokladu, že pokiaľ R⁵ alebo R⁶ je fenyl, len R¹ alebo R² je H; za predpokladu, že pokiaľ q=1 a R^x je styryl, anilid alebo anilínokarbonyl, len

R⁵ a R⁶ je alkyl; alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo ich preliečivo.

12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že R⁵ a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, aryl, heterocyklus, heteroaryl, kvartémy heterocyklus a kvartémy heteroaryl, kde aryl, heterocyklus, heteroaryl, kvartémy heterocyklus a kvartémy heteroaryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substitučnými skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogenid, oxo skupinu, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³0R¹⁴,

NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02i CO2R¹³, CN, OM, S020M, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(0)0M, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P*R¹³R¹⁴R¹⁵A', P(OR¹³)OR¹⁴, S*R¹³R¹⁴A' a N⁺R⁹RⁿR¹²A·, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl môže mať ďalej jeden alebo viac uhlíkových atómov nahradených O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A', S, SO, S0₂, S⁺R⁷A‘, PR⁷, P(O)R⁷ , P*R⁷R⁸A' alebo fenylénom, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými

436 substitučnými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷,

S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo skupinu CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A‘, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷ R⁸R⁹A‘ a P(O)(OR⁷)OR⁸.

13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že R⁵ a R⁶ má všeobecný vzorec:

-Ar-(R^y)_t kde:

t je celé číslo od 0 do 5;

Ar je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenyl, tiofenyl, pyridyl, piperazinyl, piperonyl, pyrolyl, naftyl, furanyl, antracenyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinoxalinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrimidinyl, tiazolyl, triazolyl, izotiazolyl, indolyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl a benzoizotiazolyl; a jeden alebo viac R^y sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartémy heterocyklus, kvartémy heteroaryl, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl môže byť substituovaný jednou alebo viacerými substitučnými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogenid, oxo skupiny, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹³, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2i CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂ NR¹³NR¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a; P(OR¹³)OR¹⁴, $⁺R¹³R¹⁴A’ a n⁺r⁹r¹¹r¹²a;

kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl môže byť ďalej substituovaný jednou alebo viac substitučnými skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo skupinu, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A’, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl, arylalkyl, kvartémy heterocýklus, kvartémy heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P*R⁷R⁸R⁹A' a P(O)(OR⁷)OR⁸; a kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyéter, aryl, halogénalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl môže mať voliteľne jeden alebo viac uhlíkových atómov

437 nahradených O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A’, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A', PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A' alebo fenylénom.

14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že R⁵ a R⁶ má vzorec II:

15. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom HMG Co-A reduktázy je atorvastatín.

16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom HMG Co-A reduktázy je atorvastatín.

17. Spôsob kombinovanej terapie podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom HMG Co-A reduktázy je atorvastatín.