CN1255864A

CN1255864A - 使用回肠胆汁酸传输抑制苯并硫杂环庚三烯和HMGCo-A还原酶抑制剂的组合疗法

Info

Publication number: CN1255864A
Application number: CN98804995A
Authority: CN
Inventors: B·T·凯勒; K·C·格伦; R·E·曼宁
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1997-03-11
Filing date: 1998-03-10
Publication date: 2000-06-07
Also published as: MXPA99008417A; WO1998040375A3; AU730024B2; RU2247579C2; SK125099A3; NO994390D0; JP2002500628A; IL131872A0; NO994390L; WO1998040375A2; CA2283575A1; PL336415A1; EP0971744A2; HUP0002395A3; AU730024C; HUP0002395A2; BR9808013A; NZ337830A; AU6440898A; BG103793A

Abstract

本发明提供了新的苯并硫杂环庚三烯及其衍生物和类似物、含有它们的药物组合物,以及将这些化合物和组合物用于医学上的用法,特别是用于预防和治疗动物高脂血疾病,如与动脉粥样硬化或血胆甾醇过多相关的疾病。本发明还提供了适用于使用回肠胆汁酸传输抑制剂和用于治疗高血脂疾病的HMG Co－A还原酶抑制剂结合治疗的组合物和方法。

Description

使用回肠胆汁酸传输抑制苯并硫杂环庚三烯和HMG Co-A还原酶抑制剂的组合疗法

本申请要求1997年3月11日申请的序号为60/040,660的美国临时申请的优先权。该申请也是1997年3月31日申请的序号为08/831,284的部分连续申请，序号为08/831,284的申请是1995年8月21日申请的序号为08/517,051的部分连续申请，序号为08/517,051的申请是1994年9月12日申请的序号为08/305,526的部分连续申请；该申请又是1997年3月11日申请的序号为08/816,065的部分连续申请，序号为08/816,065的申请要求1996年3月11日申请的序号为60/013,119的美国临时申请的优先权。

发明背景发明领域

本发明涉及与HMG Co-A还原酶抑制剂结合的新的苯并硫杂环庚三烯(benzothiepine)及其衍生物和类似物、含有它们的药物组合物，以及将这些组合物用于医学上的用途，特别是用于预防和治疗动物高脂血疾病，所述高脂血疾病如与动脉粥样硬化或血胆甾醇过多相关的疾病。相关技术的描述

众所周知，与胆甾醇和低密度脂蛋白胆甾醇总浓度升高相关的高脂血疾病是冠状心脏病(特别是动脉粥样硬化)的主要危险因子。作为因果关系，对肠道腔内的胆汁酸循环的影响可降低血清胆甾醇的水平。所采集的流行病学数据表明，上述降低可改进动脉粥样硬化的疾病状态。Stedronsky(“Interaction of bile acids and cholesterolwith nonsystemic agents having hypocholesterolemicproperties”， Biochimica et Biophysica Acta，1210(1994)255-287)讨论了胆汁酸和胆甾醇周围的生物化学、生理学和已知的活性剂。

Heubi，J.E.等人的研究表明，在人体中，病理生理学变更与胆汁酸的肠肝循环间断一致；参见“Primary Bile Acid Malabsorption：Defective in Vitro Ileal Active Bile Acid Transport”，Gastroenterology，1982：83：804-11。

事实上，考来烯胺在肠道中与胆汁酸结合，从而影响其正常的胆盐肠肝循环(Reihnér，E.et al，“Regulation of hepaticcholesterol metabolism in humans：stimulatory effects ofcholestyramine on HMG-CoA reductase activity and low densitylipoprotein receptor expression in gallstone patients”，Journal of Lipid Research，Vol.31，1990，2219-2226和Sucklinget al，“Cholesterol Lowering and bile acid excretion in thehamster with cholestyramine treatment”， Atherosclersis，89(19991)183-190)。由于肝中可使用胆甾醇，从而导致肝胆汁酸水平提高，也可导致肝LDL受体向上调节，所述LDL受体可提高胆甾醇的清除率且降低血清LDL胆甾醇水平。

在降低胆汁酸再循环的另一方法中，对于利用特殊传输抑制剂治疗基于对于肠肝循环间断的血胆甾醇过多的方法中，回肠胆汁酸传输系统是一公认的药物靶向(Kramer，et al，“Intestinal Bile AcidAbsorption”， The Journal of Biological Chemistry，Vol.268.No.24，Issue of August 25，pp.18035-18046，1993)。

在一系列专利申请中，如加拿大专利申请2,025,294、2,078,588、2,085,782和2,085,830，欧洲申请0 379 161、0 549967、0 559 064和0 563 731，Hoechst Aktiengesellschaft公开了胆盐肠肝循环系统的各种具有天然结构的聚合物，包括胆汁酸，该胆汁酸可抑制生理胆汁酸的传输，从而降低LDL胆甾醇的水平，使其足以有效地用作药物，特别是用作血胆甾醇过少试剂。

国际专利申请WO 93/16055“hypolipidemic BenzothiazepineCompounds”(The Wellcome Foundation Limited)公开了在体外，抑制胆汁酸传输可显示出血脂过少活性。

国际专利申请WO 93/321146公开了选择苯并硫杂环庚三烯的各种用途，包括脂肪酸代谢和冠状血管疾病。

其它选择苯并硫杂环庚三烯被公知可用作血脂过少和血胆甾醇过少制剂，特别是用于治疗或预防动脉粥样硬化，参见下述申请中的公开：EP 508425、FR 2661676和WO 92/18462，每种申请均局限于将酰胺和与稠合二环苯并硫杂环庚三烯环的苯环相邻的碳结合。

上述参考文献表明人们正在连续不断地努力寻找能够预防和治疗高血脂疾病的安全有效制剂及其作为血胆甾醇过少制剂的用途。

另外，还公开了将选择苯并硫杂环庚三烯用于不在本发明实用范围内的各种疾病状态中。它们是EP 568 898A(Derwent摘要序号No.93-351589)、WO 89/1477/A(Derwent摘要序号No.89-370688)、US 3,520,891(Derwent摘要序号50701R-B)、US 3,287,370、US3,389,144、US 3,694,446(Derwent摘要序号65860T-B)和WO92/18462。

HMG Co-A还原酶抑制剂可用作降低胆甾醇试剂。这类化合物可抑制3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG Co-A)还原酶。这种酶可催化HMG Co-A转变成甲羟戊酸，这是胆甾醇生物合成中早期和速率限制步骤。

苯并thiazepine抗高血脂剂公开在WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/16051、AU-A-30209/92、AU-A-61946/94、AU-A-61948/94和AU-A-61949/94。

通过提供用于治疗高血脂疾病的新药物组合物和方法，本发明进一步作出了这种努力。

发明概要

综上所述，本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药：

其中：

q为整数1至4；

n为整数0至2；

R¹和R²各自独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基，

其中烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基可任意地被选自OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹⁰R^wA^-、SR⁹、S⁺R⁹R¹⁰A^-、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、卤素、氧代和CONR⁹R¹⁰的取代基单取代或多取代，

其中烷基、链烯基、炔基、烷芳基、烷氧基、烷氧基烷基、(聚烷基)芳基和环烷基可任意地具有一个或多个碳被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、P⁺R⁹R¹⁰A^-或亚苯基替代，

其中R⁹、R¹⁰和R^w独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环、杂芳基、烷基铵、烷基铵烷基和芳烷基；或

R¹和R²和与其相连的碳一起形成C₃-C₁₀亚环烷基；

R³和R⁴独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、酰氧基、芳基、杂环、杂芳基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹和SO₃R⁵，其中R⁹和R¹⁰定义如上文；或

R³和R⁴一起形成＝O、＝NOR¹¹、＝S、＝NNR¹¹R¹²、＝NR⁹或＝CR¹¹R¹²，

其中R¹¹和R¹²独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环、杂芳基、羧基烷基、羰烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、卤素、氧代和CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰定义如上文，条件是R³和R⁴二者不得都为OH、NH₂和SH，或

R¹¹和R¹²和与其相连的氮或碳原子一起形成环；

R⁵和R⁶独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、杂芳基、四价杂环、四价杂芳基、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹和SO₃R⁹，

其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、杂芳基、四价杂环和四价杂芳基可被独立地选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、芳烷基、四价杂环、四价杂芳基、卤素、氧代、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、NO₂、C₂OR¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的一个或多个取代基取代，

其中：

A^-为可药用阴离子，M为可药用阳离子，

所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环和杂芳基可进一步地被选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、氧代、CONR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R⁹A^-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、杂芳基、芳烷基、四价杂环、四价杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸R⁹A^-和P(O)(OR⁷)OR⁸的取代基单取代或多取代，和

其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环和杂芳基可任意地具有一个或多个碳被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁷A^-、PR⁷、P(O)R⁷、P⁺R⁷R⁸A^-或亚苯基替代，以及R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环、杂芳基、四价杂环、四价杂芳基和四价杂芳烷基，

其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环、杂芳基和聚烷基可任意地具有一个或多个碳被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂ 、S⁺R⁹A^-、PR⁹、P⁺R⁹R¹⁰A^-、P(O)R⁹、亚苯基、糖类、氨基酸、肽或多肽替代，和

R¹³、R¹⁴和R¹⁵任意地被选自磺烷基、杂环、杂芳基、四价杂环、四价杂芳基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、氧代、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM的一个或多个取代基取代的一个或多个基团取代，

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹和M的取代基；或

R¹⁴和R¹⁵和与其相连的氮原子一起形成环；

R⁷和R⁸独立地选自H和烷基；和

一个或多个R^x独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、聚醚、四价杂环、四价杂芳基、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、S(O)₂R¹³、SO₃R¹³、S⁺R¹³R¹⁴A^-、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、NR¹⁴C(O)R¹³、C(O)NR¹³R¹⁴、NR¹⁴C(O)R¹³、C(O)OM、COR¹³、OR¹⁸、S(O)_nNR¹⁸、NR¹³R¹⁸、NR¹⁸OR¹⁴、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、氨基酸、肽、多肽和糖类，

其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、聚烷基、杂环、杂芳基、酰氧基、芳烷基、卤代烷基、聚醚、四价杂环和四价杂芳基可进一步地被OR⁹、NR⁹R¹⁹、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、氧代、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-或C(O)OM取代，和

其中R¹⁸选自酰基、芳烷氧基羰基、芳烷基、杂环、杂芳基、烷基、四价杂环和四价杂芳基，

其中酰基、芳烷氧基羰基、芳烷基、杂环、杂芳基、烷基、四价杂环和四价杂芳基可任意地被选自OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、氧代、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷和C(O)OM的一个或多个取代基取代，

其中在R^x中，一个或多个碳可任意地被O、NR¹³、N⁺R¹³R¹⁴A^-、S、SO、SO₂、S⁺R¹³A^-、PR¹³、P(O)R¹³、P⁺R¹³R¹⁴A^-、亚苯基、氨基酸、肽、多肽、糖类、聚醚或聚烷基替代，

其中在所述聚烷基、亚苯基、氨基酸、肽、多肽和糖类中，一个或多个碳可任意地被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、PR⁹、P⁺R⁹R¹⁰A^-或P(O)R⁹替代，

其中四价杂环和四价杂芳基可任意地被选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、芳烷基、卤素、氧代、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-，

条件是R⁵和R⁶二者不得都为H、OH或SH，当R⁵为OH时，R¹、R²、R³、R⁴、R⁷和R⁹不得都为H；

条件是当R⁵或R⁶为苯基时，R¹或R²中只能有一个基团为H；

条件是当q＝1且R^x为苯乙烯基、酰基苯氨基或苯氨基羰基时，R⁵或R⁶中只能有一个基团为烷基；或

优选地，R⁵和R⁶独立地选自H、芳基、杂环、杂芳基、四价杂环和四价杂芳基，

其中所述芳基、杂环、杂芳基、四价杂环和四价杂芳基可被独立地选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、芳烷基、卤素、氧代、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的一个或多个取代基取代，

其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环和杂芳基可任意地具有一个或多个碳被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁷A^-、PR⁷、P(O)R⁷、P⁺R⁷R⁸A^-或亚苯基替代，

其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环和杂芳基可进一步地被选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、氧代、CONR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R⁹A^-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、杂芳基、芳烷基、四价杂环、四价杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸R⁹A^-和P(O)(OR⁷)OR⁸的取代基单取代或多取代。

更优选地，R⁵或R⁶具有下式：

-Ar-(R^y)_t

其中：

t为整数0至5；

Ar选自苯基、苯硫基、吡啶基、哌嗪基、胡椒基、吡咯基、萘基、呋喃基、蒽基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并异噻唑基；和

一个或多个R^y独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、杂芳基、四价杂环、四价杂芳基、OR⁹、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹和SO₃R⁹，

其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基可独立地被选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、芳烷基、卤素、氧代、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的一个或多个取代基取代，

其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环和杂芳基可进一步地被选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、氧代、CONR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R⁹A^-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、杂芳基、芳烷基、四价杂环、四价杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸R⁹A^-和P(O)(OR⁷)OR⁸的一个或多个取代基取代，和

其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环和杂芳基可任意地具有一个或多个碳被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁷A^-、PR⁷、P(O)R⁷、P⁺R⁷R⁸A^-或亚苯基替代。

最优选地，R⁶或R⁶具有式(II)：

本发明进一步涉及选自下列结构式的化合物：R²⁰-R¹⁹-R²¹

(式DI)

(式DII)

(式DIII)其中R¹⁹选自烷烃二基、链烯烃二基、炔烃二基、聚烷烃二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖类、氨基酸、肽和多肽，其中烷烃二基、链烯烃二基、炔烃二基、聚烷烃二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖类、氨基酸、肽和多肽可任意地具有一个或多个碳原子被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸、S、SO、SO₂、S⁺R⁷R⁺、PR⁷、P⁺R⁷R⁸、亚苯基、杂环、杂芳基、四价杂环、四价杂芳基或芳基替代，

其中烷烃二基、链烯烃二基、炔烃二基、聚烷烃二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖类、氨基酸、肽和多肽可独立地被选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、芳烷基、卤素、氧代、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NRU¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的一个或多个取代基取代；

其中R¹⁹可进一步地包含官能键，在式DII和DIII化合物中，R¹⁹与R²⁰、R²¹或R²²键合，在式DIII化合物中，与R²³键合。每个R²⁰、R²¹或R²²和R²³均包含上文所述的苯并硫杂环庚三烯部分，在抑制回肠胆汁酸传输中具有有效的治疗作用。

本发明还涉及选自式DI、式DII和式DIII的化合物，其中每个R²⁰、R²¹、R²²和R²³均包含下式DIV或DIVA苯并硫杂环庚三烯部分：(式DIV)

(式DIVA)其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^x、q和n具有如上述式I的定义，R⁵⁵为共价键或亚芳基。

在式DIV化合物中，特别优选式DII和DIII中的每个R²⁰、R²¹和R²²及式DIII中的R²³在其7-或8-位上与R¹⁹键合。在式DIVA化合物中，特别优选R⁵⁵包含在其m-或p-碳上与R¹⁹键合的亚苯基部分。

式DI化合物的实例包括：

和

在上文讨论的任何二聚或多聚结构中，本发明的苯并硫杂环庚三烯化合物可单独使用或以任何组合方式使用。

在本发明的任何化合物中，R¹和R²可为乙基/丁基或丁基/丁基。

作为回肠胆汁酸传输抑制剂用于本发明的其它化合物如附A所示。

另一方面，本发明还提供了预防或治疗如高血脂一类的疾病(如动脉粥样硬化)的药物组合物，其中胆汁酸传输抑制剂是指定的。这类组合物包含任何上文公开的化合物和可药用载体、赋形剂或稀释剂，所述化合物可单独或以组合的方法使用，其量为可有效地降低血液中的胆汁酸水平或降低通过消化系统膜的传输。

再一方面，本发明还提供了治疗哺乳动物(包括人)疾病的方法，其中胆汁酸传输抑制剂是指定的，该方法包括以单位剂量形式或均分剂量形式，对所需治疗的患者服用有效量的本发明化合物。

再一方面，本发明还提供了制备本发明化合物的方法。

还一方面，本发明提供了一种组合疗法，包括使用用于治疗高血脂疾病的第一量的回肠胆汁酸传输抑制剂和第二量的HMG Co-A还原酶抑制剂，其中第一量和第二量一起包含抗高血脂疾病有效量的所述化合物。

用于本发明的HMG Co-A还原酶抑制剂化合物如附B所示。

通过下文的详细描述，本发明的进一步应用范围将会变得非常明显。但是应当理解，下文给出的说明本发明优选实施方案的详细说明和实施例仅仅是用来阐述本发明；对于本领域技术人员，在本发明精神和范围内，通过详细说明可简单地进行各种改变和改进。

发明详述

下文详细说明有助于本领域技术人员实施本发明。虽然如此，由于在不离开本发明精神和范围的条件下，本发明普通技术人员可在所讨论的实施方案中进行改进和改变，所以不应当过分地将这些详细说明用来限制本发明。

所有这里所引用的参考文献的内容，包括这些参考文献中所引用的原始参考文献，在这里均以其全部内容引作参考。定义

为了帮助读者理解下文描述，本发明提供了下述定义：

在本发明中，除非另外指明，“烷基”、“链烯基”和“炔基”各自为直链或支链烃类，烷基可包含1至20个碳原子，链烯基和炔基可包含2至20个碳原子，例如可分别为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，以及乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基和乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基及其异构体。

“芳基”是指完全不饱和的一-或多元碳环，包括但不局限于：取代或未取代苯基、萘基或蒽基。

“杂环”是指其中一个或多个碳原子可被N、S、P或O替代的饱和或不饱和一-或多元碳环。它们可包括如下述结构：其中Z、Z′、Z″或Z为C、S、P、O或N，条件是Z、Z′、Z″或Z其中之一不为碳，且当通过双键与另一个Z原子相连或与另一个O或S原子相连时，不得为O或S。另外，任意取代基应当理解为仅当各自为C时与Z、Z′、Z″或Z相连。

术语“杂芳基”是指完全不饱和的杂环。

在“杂环”或“杂芳基”中，与所感兴趣分子相连的位置可位于杂原子上或环内其它位置。

术语“四价杂环”是指其中一个或多个杂原子如O、N、S或P含有使其带正电荷的双键数目的杂环。四价杂环与所感兴趣分子相连的位置可位于杂原子或别处。

术语“四价杂芳基”是指其中一个或多个杂原子如O、N、S或P含有使其带正电荷的双键数目的杂芳基。四价杂芳基与所感兴趣分子相连的位置可位于杂原子或别处。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。

术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的烷基

术语“环烷基”是指其中各个环含有3至10个碳原子且任何环中可含有一个或多个双键或三键的单-或多元碳环。

术语“二基”是指双基团部分，其中所述双基部分具有与所感兴趣分子相连的两个位置。

术语“氧代”是指双键合的氧。

术语“聚烷基”是指分子量高达约20,000的支链或直链烃链，更优选分子量高达约10,000，最优选分子量高达约5,000。

术语“聚醚”是指其中一个或多个碳被氧取代的聚烷基，其中聚醚的分子量可高达约20,000，更优选高达约10,000，最优选高达约5,000。

术语“聚烷氧基”是指烯化氧的聚合物，其中聚烷氧基的分子量可高达约20,000，更优选高达约10,000，最优选高达约5,000。

术语“亚环烷基”是指其中环结构中的碳原子与不是环结构中的原子双键合的单-或多元碳环。

术语“糖类”是指其中多糖分子量可高达约20,000的单-、双-、三-或多糖，如羟丙基甲基纤维素或脱乙酰壳多糖。

术语“肽”是指含有多达约100个氨基酸单元的聚氨基酸。

术语“多肽”是指含有约100个氨基酸单元至约1000个氨基酸单元的聚氨基酸，更优选含有约100个氨基酸单元至约750个氨基酸单元，最优选含有约100个氨基酸单元至约500个氨基酸单元。

术语“烷基铵烷基”是指NH₂基团或一-、二-或三取代的氨基，所述基团中的任何基团与烷基相连，其中所述烷基与所感兴趣分子相连。

术语“三唑基”包括所有位置的异构体。在其中包含多于一个环杂原子且可能具有异构体的所有其它杂环或杂芳基中，这类异构体包含在所述杂环和杂芳基的定义中。

术语“磺烷基”是指连接有磺酸基团的烷基，其中所述烷基与所感兴趣分子相连。

术语“活性化合物”是指能够抑制胆汁酸传输的本发明化合物。

当使用组合基团时，如“烷芳基”或“芳烷基”，所述单个术语具有上文所述定义。

术语“胆汁酸传输抑制剂”是指能够抑制胆汁酸从肠道向哺乳动物(如人)的循环系统吸收的化合物。这可包括增加胆汁酸的粪便排泄，降低胆甾醇和胆甾醇酯的血浆或血清浓度，以及更特别地，降低LDL和VLDL胆甾醇。得益于通过胆汁酸传输抑制而预防或治疗的疾病包括如高脂血疾病，例如动脉粥样硬化。

词组“组合疗法”是指通过服用回肠胆汁酸传输抑制剂和HMG Co-A还原酶抑制剂治疗高脂血疾病，如动脉粥样硬化和血胆甾醇过多。这种给药包括了以基本上同时的方式进行这些抑制剂的辅助给药，该给药方式包括使用具有活性成分固定比例的胶囊或使用含有各种抑制剂的多个分开的胶囊。另外，这种给药也可包括以顺序方式使用各种类型的抑制剂。在每种情况下，治疗方案将在治疗高血脂疾病方面提供药物组合的有益作用。

词组“治疗有效”试图限制组合疗法中的抑制剂的总量。该总量能够达到缓解或消除高血脂疾病。化合物

本发明化合物至少具有两个不对称碳原子，因此包括以纯化合物形式和混合物形式存在的外消旋体和立体异构体，如非对映异构体和旋光对映体。这类立体异构体可通过常规技术制得，既可通过使旋光异构体起始原料反应，又可通过分离本发明化合物的异构体。

异构体可包括几何异构体，如交叉双键的顺式异构体或反式异构体。所有这类异构体均属于本发明化合物。

本发明化合物还包括互变异构体。

下文讨论的本发明化合物包括其盐、溶剂化物和前药。化合物合成

用于制备本发明化合物的起始原料是已知的或者可通过本领域技术人员各自的常规方法或类似于现有技术中描述的方法制得。

一般地，本发明化合物可通过下文描述的步骤制得。

例如，如流程1所示，利用类似于Chem.Ber.98，728-734(1965)中描述的方法，醛II与甲醛和氢氧化钠反应得到羟基醛III，然后再与甲磺酰氯和三乙胺反应，转变成甲磺酸盐IV。在存在三乙胺的条件下，甲磺酸盐IV与苯硫酚V(根据WO 93/16055中描述的方法制得)反应得到酮基醛VI然后在回流乙二醇二甲醚(DME)条件下，与由锌和三氯化钛制得的试剂环化，得到2，3-二氢苯并硫杂环庚三烯VII和当R¹和R²不相同时的苯并硫杂环庚三烯-(5H)-4-酮VIII两种外消旋立体异构体的混合物。利用3当量m-氯-过苯甲酸(MCPBA)氧化VII，得到异构砜-环氧化物IX，利用钯-碳催化剂氢化IX，得到4-羟基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物X的四种外消旋立体异构体和当R¹和R²不相同时的2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物XI的两种外消旋立体异构体。

本发明旋光活性化合物可通过使用旋光活性起始原料III或通过利用现有技术公知的旋光拆分试剂拆分化合物X制得，所述拆分试剂描述在有机化学杂志(J.Org.Chem.，)，39，3904(1974)，同上，42，2781(1977)和同上，44，4891(1979)中。

另外，其中R²为H的酮基-醛VI可通过将苯硫酚V与2-取代丙烯醛反应制得。

利用MCPBA，可将苯并硫杂环庚三烯-(5H)-4-酮VIII氧化成苯并硫杂环庚三烯-(5H)-4-酮-1，1-二氧化物XII，利用氢氧化钠，可将XII还原成X的四种外消旋立体异构体。在相转变催化剂(PTC)存在条件下，通过在二氯甲烷中与40-50％氢氧化钠反应，可将在苯并硫杂环庚三烯环对侧位置上带有OH基团和R⁵的两种X立体异构体X_a和X_b转变成其它两种在苯并硫杂环庚三烯环同侧位置上带有OH基团和R⁵的X立体异构体X_c和X_d。该转变反应也可在THF中通过与叔丁醇钾反应而进行。

其中R⁵为OR、NRR′或S(O)_nR且R⁴为羟基的本发明化合物可通过在碱存在条件下，将其中R⁵为H的环氧化物IX与硫醇、醇或胺反应制得。

制备本发明X_c和X_d的另一路线如流程2所示。利用2当量m-氯过苯甲酸，将化合物VI氧化成化合物XIII。利用钯-碳氢解化合物XIII，得到化合物XIV，再在相转变条件下，利用叔丁醇钾或氢氧化钠，将式XIV化合物环化，得到X_c和X_d的混合物。通过HPLC或分级结晶，完成X_c和X_d的分离。

用于本发明的苯硫酚XVIII和V也可通过流程3的方法制备。根据J.Chem.Soc.，2431-2432(1958)描述的方法，在非极性溶剂中利用芳基甲基氯使酚XV进行烷基化反应，得到邻位取代的苯酚XVI。利用J.Org.Chem.，31，3980(1966)描述的方法，通过硫代氨基甲酸盐XVII，可将苯酚XVI转变成苯硫酚XVIII。苯酚XVI首先与二甲基硫代氨基甲酰氯和三乙胺反应，得到硫代氨基甲酸盐XVII，然后在200-300℃下加热重排，利用氢氧化钠，水解重排产物，得到苯硫酚XVIII。类似地，通过中间体硫代氨基甲酸盐XX，也可由2-酰基酚XIX制得苯硫酚V。

流程2

流程3

流程4表示了从苯硫酚XVIII开始，制备苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物X_c和X_d的另-路线。化合物XVIII与甲磺酸盐IV反应，得到硫化物-醛XXI。利用2当量MCPBA氧化化合物XXI，得到砜-醛XIV，利用叔丁醇钾，环化化合物XIV，得到X_c和X_d的混合物。利用叔丁醇钾环化硫化物-醛，也可得到苯并硫杂环庚三烯XXII_c和XXII_d的混合物。

流程4

含胺-和羟胺的本发明化合物的实例可通过流程5和流程6所示的方法制备。利用三乙基甲硅烷和三氟甲磺酸，将2-氯-5-硝基二苯甲酮还原成2-氯-5-硝基二苯基甲烷32。32与硫化锂反应，再将所得硫化物与甲磺酸盐IV反应，得到硫化物-醛XXIII。利用2当量MCPBA氧化XXIII，得到砜-醛XXIV，将XXIV氢化还原成羟胺XXV。利用二-叔丁基二碳酸盐保护羟胺XXV，得到N，O-二-(叔丁氧基羰基)羟基氨基衍生物XXVI。利用叔丁醇钾环化XXVI并除去叔丁氧基羰基保护基团，得到羟基氨基衍生物XXVII_c和XXVII_d的混合物。伯胺XXXIII_c和XXXIII_d也可通过进一步氢化XXIV或XXVII_c和XXVII_d而制得。

在流程6中，利用氢还原砜-醛XXV，然后在相同反应器中，通过钯-碳催化，利用氢和醛，将所得的氨基衍生物还原烷基化，得到取代胺衍生物XXVIII。利用叔丁醇钾环化XXVIII，得到本发明XXIX_c和XXIX_d的取代氨基衍生物的混合物。

流程6

流程7描述了向苯并苯并硫杂环庚三烯5-位的芳环中引入取代基的方法之一。通过三氟甲磺酸汞催化，利用碘使5-苯基衍生物XXX碘化，得到碘代衍生物XXXI，通过钯催化，在乙醇中羰基化XXXI，得到羧酸盐XXXII。水解羧酸盐和将所得酸衍生成酸衍生物的方法在现有技术中是公知的。

流程7上文描述中所使用的缩略语具有下述含义：THF---四氢呋喃PTC---相转变催化剂Aliquart 336---甲基三锌酰氯化铵MCPBA---m-氯过苯甲酸Celite---一种硅藻土过滤辅助材料的品牌DMF---二甲基甲酰胺

DME---乙二醇二甲醚

BOC---叔丁氧基羰基基团

R¹和R²选自取代或未取代C₁至C₁₀烷基，其中取代基选自烷基羰基、烷氧基、羟基及通过醚键与C₁至C₁₀烷基连接的含氮杂环。3-碳上的取代基包括乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、-CH₂C(＝O)C₂H₅、-CH₂OC₂H₅和-CH₂O-(4-甲基吡啶)。优选乙基、正丙基、正丁基和异丁基。在本发明一些特别优选化合物中，取代基R¹和R²为相同，如正丁基/正丁基，从而使得化合物3-碳为非手性碳。消除3-碳处的旋光异构可简化用作回肠胆汁酸传输抑制剂的化合物的骨架、合成、分离和质量控制。在具有手性3-碳和具有非手性3-碳两种化合物中，苯并-环上的取代基(R^x)包括氢，芳基，烷基，羟基，卤素，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基，卤代烷氧基，(N)-羟基羰基烷基胺，卤代烷硫基，卤代烷基亚磺酰基，卤代烷基磺酰基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N)-烷氧基氨基甲酰基，(N)-芳氧基氨基甲酰基，(N)-芳烷氧基氨基甲酰基，三烷基铵(特别是带有卤化物抗衡离子)，(N)-酰氨基，(N)-烷基酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，(N)-卤代烷基酰氨基，(N)-亚磺酰氨基，(N)-烷基亚磺酰氨基，(N)-卤代烷基亚磺酰氨基，羧基烷氨基，三烷基铵盐，(N)-氨基甲酸，烷基或苄基酯，N-酰基胺，羟胺，卤代酰基胺，糖类，噻吩，具有羧酸或在异构一个或多个烷基取代基上具有羟基取代基的三烷基铵盐，其上带有取代季铵盐的亚烷基桥，其中x为2至12、w为2或3和X为卤素或季铵盐的-[O(CH₂)_w]_x-X，以及含(N)-氮的杂环(其中所述杂环被任意四价化)。优选的R^x可为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、碘、溴、氟、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、乙硫基、氨基、羟胺、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、(N)-苄氧基氨基甲酰基、三甲铵、A^-、-NHC(＝O)CH₃、-NHC(＝O)C₅H₁₁、-NHC(＝O)C₆H₁₃、羧基乙氨基、(N)-吗啉基、(N)-氮杂环丁烷基、(N)-N-甲基氮杂环丁烷鎓A^-、(N)-吡咯烷基、吡咯基、(N)-N-甲基吡啶鎓A^-、(N)-N-甲基吗啉鎓A^-和N-N′-甲基哌嗪基、(N)-溴甲基酰氨基、(N)-N-己氨基、噻吩、-N⁺(CH₃)₂CO₂HI^-、-NCH₃CH₂CO₂H、-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓I^-、(N)-叔丁氧基氨基甲酰基、(N)-甲基亚磺酰氨基、(N)-N′-甲基吡咯烷鎓和-(OCH₂CH₂)₃I，其中A^-为可药用阴离子。苯并环可在6、7或8位单取代或在7-和8-位二取代。另外还包括6，7，8-三烷氧基化合物，如6，7，8-三甲氧基化合物。其它各种取代基可有利地出现在苯并环的6、7、8和/或9-位上，包括如胍烷基、环烷基、糖类(如5或6碳单糖)、肽和通过聚(氧基亚烷基)键连接的季铵盐，如-(OCH₂CH₂)_x-N⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-，其中x为2至10。实例性化合物罗列在下表1。

表1

选择性化合物#3(族F101.xxx.yyy)*

前缀化合物# R¹＝R² R⁵ (R^x)q(FFF.xxx.vvv)F101.001 01 正丙基苯基 7-甲基

02 正丙基苯基 7-乙基

03 正丙基苯基 7-异丙基

04 正丙基苯基 7-叔丁基

05 正丙基苯基 7-OH

06 正丙基苯基 7-OCH₃

07 正丙基苯基 7-O(异丙基)

08 正丙基苯基 7-SCH₃

09 正丙基苯基 7-SOCH₃

10 正丙基苯基 7-SO₂CH₃

*一般性注释

在取代基的描述中，“(N)”表示带有取代基的氮原子通过氮原子与环结构相连。

类似地，2-噻吩表示噻吩环2-位上的键。临时的规则可用于其它杂环取代基。

缩略语和定义

NH-CBZ定义为-HNC(＝O)OCH₂Ph前缀化合物# R¹＝R² R⁵ (R^x)q(FFF.xxx.vvv)

11 正丙基苯基 7-SCH₂CH₃

12 正丙基苯基 7-NH₂

13 正丙基苯基 7-NHOH

14 正丙基苯基 7-NHCH₃

15 正丙基苯基 7-N(CH₃)₂

16 正丙基苯基 7-N⁺(CH₃)₃，I^-

17 正丙基苯基 7-NHC(＝O)CH₃

18 正丙基苯基 7-N(CH₂CH₃)₂

19 正丙基苯基 7-NMeCH₂CO₂H

20 正丙基苯基 7-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H，I^-

21 正丙基苯基 7-(N)-吗啉

22 正丙基苯基 7-(N)-氮杂环丁烷

23 正丙基苯基 7-(N)-N-甲基氮杂环丁烷鎓，I^-

24 正丙基苯基 7-(N)-吡咯烷

25 正丙基苯基 7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I^-

26 正丙基苯基 7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-

27 正丙基苯基 7-(N)-N′-甲基哌嗪

28 正丙基苯基 7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-

29 正丙基苯基 7-NH-CBZ

30 正丙基苯基 7-NHC(O)C₅H₁₁

31 正丙基苯基 7-NHC(O)CH₂Br

32 正丙基苯基 7-NH-C(NH)NH₂

33 正丙基苯基 7-(2)-噻吩

34 正丙基苯基 8-甲基35 正丙基苯基 8-乙基36 正丙基苯基 8-异丙基37 正丙基苯基 8-叔丁基38 正丙基苯基 8-OH39 正丙基苯基 8-OCH₃40 正丙基苯基 8-O(异丙基)41 正丙基苯基 8-SCH₃42 正丙基苯基 8-SOCH343 正丙基苯基 8-SO₂CH₃44 正丙基苯基 8-SCH₂CH₃45 正丙基苯基 8-NH₂46 正丙基苯基 8-NHOH47 正丙基苯基 8-NHCH₃48 正丙基苯基 8-N(CH₃)₂49 正丙基苯基 8-N⁺(CH₃)₃，I^-50 正丙基苯基 8-NHC(＝O)CH₃51 正丙基苯基 8-N(CH₂CH₃)₂52 正丙基苯基 8-N(甲基)CH₂CO₂H53 正丙基苯基 8-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-54 正丙基苯基 8-(N)-吗啉55 正丙基苯基 8-(N)-氮杂环丁烷56 正丙基苯基 8-(N)-N-甲基氮杂环丁烷鎓，I^-57 正丙基苯基 8-(N)-吡咯烷58 正丙基苯基 8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I^-59 正丙基苯基 8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-60 正丙基苯基 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 正丙基苯基 8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-62 正丙基苯基 8-NH-CBZ63 正丙基苯基 8-NHC(O)C₅H₁₁64 正丙基苯基 8-NHC(O)CH₂Br65 正丙基苯基 8-NH-C(NH)NH₂66 正丙基苯基 8-(2)-噻吩67 正丙基苯基 9-甲基68 正丙基苯基 9-乙基69 正丙基苯基 9-异丙基70 正丙基苯基 9-叔丁基71 正丙基苯基 9-OH72 正丙基苯基 9-OCH₃73 正丙基苯基 9-O(异丙基)74 正丙基苯基 9-SCH₃75 正丙基苯基 9-SOCH₃76 正丙基苯基 9-SO₂CH₃77 正丙基苯基 9-SCH₂CH₃78 正丙基苯基 9-NH₂79 正丙基苯基 9-NHOH80 正丙基苯基 9-NHCH₃81 正丙基苯基 9-N(CH₃)₂82 正丙基苯基 9-N⁺(CH₃)₃，I^-83 正丙基苯基 9-NHC(＝O)CH₃84 正丙基苯基 9-N(CH₂CH₃)₂85 正丙基苯基 9-N(甲基)CH₂CO₂H86 正丙基苯基 9-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-87 正丙基苯基 9-(N)-吗啉88 正丙基苯基 9-(N)-氮杂环丁烷89 正丙基苯基 9-(N)-N-甲基氮杂环丁烷鎓，I^-90 正丙基苯基 9-(N)-吡咯烷91 正丙基苯基 9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I^-92 正丙基苯基 9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-93 正丙基苯基 9-(N)-N′-甲基哌嗪94 正丙基苯基 9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-95 正丙基苯基 9-NH-CBZ96 正丙基苯基 9-NHC(O)C₅H₁₁97 正丙基苯基 9-NHC(O)CH₂Br98 正丙基苯基 9-NH-C(NH)NH₂99 正丙基苯基 9-(2)-噻吩100 正丙基苯基 7-OCH₃，8-OCH₃101 正丙基苯基 7-SCH₃，8-OCH₃102 正丙基苯基 7-SCH₃，8-SCH₃103 正丙基苯基 6-OCH₃，7-OCH₃，8-OCH₃前缀化合物# R¹＝R² R⁵ (R^x)q(FFF.xxx.vvv)F101.002 01 正丁基苯基 7-甲基

02 正丁基苯基 7-乙基

03 正丁基苯基 7-异丙基

04 正丁基苯基 7-叔丁基

05 正丁基苯基 7-OH

06 正丁基苯基 7-OCH₃

07 正丁基苯基 7-O(异丙基)

08 正丁基苯基 7-SCH₃

09 正丁基苯基 7-SOCH₃

10 正丁基苯基 7-SO₂CH₃

11 正丁基苯基 7-SCH₂CH₃

12 正丁基苯基 7-NH₂

13 正丁基苯基 7-NHOH

14 正丁基苯基 7-NHCH₃

15 正丁基苯基 7-N(CH₃)₂

16 正丁基苯基 7-N⁺(CH₃)₃，I^-

17 正丁基苯基 7-NHC(＝O)CH₃

18 正丁基苯基 7-N(CH₂CH₃)₂

19 正丁基苯基 7-N甲基CH₂CO₂H

20 正丁基苯基 7-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-

21 正丁基苯基 7-(N)-吗啉

22 正丁基苯基 7-(N)-氮杂环丁烷

23 正丁基苯基 7-(N)-N-甲基氮杂环丁

烷鎓，I^-24 正丁基苯基 7-(N)-吡咯烷25 正丁基苯基 7-(N)-N-甲基-吡咯烷

鎓，I^-26 正丁基苯基 7-(N)-N-甲基-吗啉

鎓，I^-27 正丁基苯基 7-(N)-N′-甲基哌嗪28 正丁基苯基 7-(N)-N′-二甲基哌嗪

鎓，I^-29 正丁基苯基 7-NH-CBZ30 正丁基苯基 7-NHC(O)C₅H₁₁31 正丁基苯基 7-NHC(O)CH₂Br32 正丁基苯基 7-NH-C(NH)NH₂33 正丁基苯基 7(2)-噻吩34 正丁基苯基 8-甲基35 正丁基苯基 8-乙基36 正丁基苯基 8-异丙基37 正丁基苯基 8-叔丁基38 正丁基苯基 8-OH39 正丁基苯基 8-OCH₃40 正丁基苯基 8-O(异丙基)41 正丁基苯基 8-SCH₃42 正丁基苯基 8-SOCH₃43 正丁基苯基 8-SO₂CH₃44 正丁基苯基 8-SCH₂CH₃45 正丁基苯基 8-NH₂46 正丁基苯基 8-NHOH47 正丁基苯基 8-NHCH₃48 正丁基苯基 8-N(CH₃)₂49 正丁基苯基 8-N⁺(CH₃)₃，I^-50 正丁基苯基 8-NHC(＝O)CH₃51 正丁基苯基 8-N(CH₂CH₃)₂52 正丁基苯基 8-N甲基CH₂CO₂H53 正丁基苯基 8-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-54 正丁基苯基 8-(N)-吗啉55 正丁基苯基 8-(N)-氮杂环丁烷56 正丁基苯基 8-(N)-N-甲基氮杂环丁

烷鎓，I^-57 正丁基苯基 8(N)-吡咯烷58 正丁基苯基 8-(N)-N-甲基-吡咯烷

鎓，I^-59 正丁基苯基 8-(N)-N-甲基-吗啉

鎓，I^-60 正丁基苯基 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 正丁基苯基 8-(N)-N′-二甲基哌嗪

鎓，I^-62 正丁基苯基 8-NH-CBZ63 正丁基苯基 8-NHC(O)C₅H₁₁64 正丁基苯基 8-NHC(O)CH₂Br65 正丁基苯基 8-NH-C(NH)NH₂66 正丁基苯基 8-(2)-噻吩67 正丁基苯基 9-甲基68 正丁基苯基 9-乙基69 正丁基苯基 9-异丙基70 正丁基苯基 9-叔丁基71 正丁基苯基 9-OH72 正丁基苯基 9-OCH₃73 正丁基苯基 9-O(异丙基)74 正丁基苯基 9-SCH₃75 正丁基苯基 9-SOCH₃76 正丁基苯基 9-SO₂CH₃77 正丁基苯基 9-SCH₂CH₃78 正丁基苯基 9-NH₂79 正丁基苯基 9-NHOH80 正丁基苯基 9-NHCH₃81 正丁基苯基 9-N(CH₃)₂82 正丁基苯基 9-N⁺(CH₃)₃，I^-83 正丁基苯基 9-NHC(＝O)CH₃84 正丁基苯基 9-N(CH₂CH₃)₂85 正丁基苯基 9-N甲基CH₂CO₂H86 正丁基苯基 9-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-87 正丁基苯基 9-(N)-吗啉88 正丁基苯基 9-(N)-氮杂环丁烷89 正丁基苯基 9-(N)-N-甲基氮杂环丁

烷鎓，I^-90 正丁基苯基 9-(N)-吡咯烷91 正丁基苯基 9-(N)-N-甲基-吡咯烷

鎓，I^-92 正丁基苯基 9-(N)-N-甲基-吗啉

鎓，I^-93 正丁基苯基 9-(N)-N′-甲基哌嗪94 正丁基苯基 9-(N)-N′-二甲基哌嗪

鎓，I^-95 正丁基苯基 9-NH-CBZ96 正丁基苯基 9-NHC(O)C₅H₁₁97 正丁基苯基 9-NHC(O)CH₂Br98 正丁基苯基 9-NH-C(NH)NH₂99 正丁基苯基 9-(2)-噻吩100 正丁基苯基 7-OCH₃，8-OCH₃101 正丁基苯基 7-SCH₃，8-OCH₃102 正丁基苯基 7-SCH₃，8-SCH₃103 正丁基苯基 6-OCH₃，7-OCH₃，8-OCH₃前缀化合物# R¹＝R² R⁵ (R^x)q(FFF.xxx.vvv)F101.003 01 正戊基苯基 7-甲基

02 正戊基苯基 7-乙基03 正戊基苯基 7-异丙基04 正戊基苯基 7-叔丁基05 正戊基苯基 7-OH06 正戊基苯基 7-OCH₃07 正戊基苯基 7-O(异丙基)08 正戊基苯基 7-SCH₃09 正戊基苯基 7-SOCH₃10 正戊基苯基 7-SO₂CH₃11 正戊基苯基 7-SCH₂CH₃12 正戊基苯基 7-NH₂13 正戊基苯基 7-NHOH14 正戊基苯基 7-NHCH₃15 正戊基苯基 7-N(CH₃)₂16 正戊基苯基 7-N⁺(CH₃)₃，I^-17 正戊基苯基 7-NHC(＝O)CH₃18 正戊基苯基 7-N(CH₂CH₃)₂19 正戊基苯基 7-N甲基CH₂CO₂H20 正戊基苯基 7-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-21 正戊基苯基 7-(N)-吗啉22 正戊基苯基 7-(N)-氮杂环丁烷23 正戊基苯基 7-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-24 正戊基苯基 7-(N)-吡咯烷25 正戊基苯基 7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，

I^-26 正戊基苯基 7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-27 正戊基苯基 7-(N)-N′-甲基哌嗪28 正戊基苯基 7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-29 正戊基苯基 7-NH-CBZ30 正戊基苯基 7-NHC(O)C₅H₁₁31 正戊基苯基 7-NHC(O)CH₂Br32 正戊基苯基 7-NH-C(NH)NH₂33 正戊基苯基 7-(2)-噻吩34 正戊基苯基 8-甲基35 正戊基苯基 8-乙基36 正戊基苯基 8-异丙基37 正戊基苯基 8-叔丁基38 正戊基苯基 8-OH39 正戊基苯基 8-OCH₃40 正戊基苯基 8-O(异丙基)41 正戊基苯基 8-SCH₃42 正戊基苯基 8-SOCH₃43 正戊基苯基 8-SO₂CH₃44 正戊基苯基 8-SCH₂CH₃45 正戊基苯基 8-NH₂46 正戊基苯基 8-NHOH47 正戊基苯基 8-NHCH₃48 正戊基苯基 8-N(CH₃)₂49 正戊基苯基 8-N⁺(CH₂)₃，I^-50 正戊基苯基 8-NHC(＝O)CH₃51 正戊基苯基 8-N(CH₂CH₃)₂52 正戊基苯基 8-N甲基CH₂CO₂H53 正戊基苯基 8-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-54 正戊基苯基 8-(N)-吗啉55 正戊基苯基 8-(N)-氮杂环丁烷56 正戊基苯基 8-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-57 正戊基苯基 8-(N)-吡咯烷58 正戊基苯基 8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，

I^-59 正戊基苯基 8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-60 正戊基苯基 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 正戊基苯基 8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-62 正戊基苯基 8-NH-CBZ63 正戊基苯基 8-NHC(O)C₅H₁₁64 正戊基苯基 8-NHC(O)CH₂Br65 正戊基苯基 8-NH-C(NH)NH₂66 正戊基苯基 8-(2)-噻吩67 正戊基苯基 9-甲基68 正戊基苯基 9-乙基69 正戊基苯基 9-异丙基70 正戊基苯基 9-叔丁基71 正戊基苯基 9-OH72 正戊基苯基 9-OCH₃73 正戊基苯基 9-O(异丙基)74 正戊基苯基 9-SCH₃75 正戊基苯基 9-SOCH₃76 正戊基苯基 9-SO₂CH₃77 正戊基苯基 9-SCH₂CH₃78 正戊基苯基 9-NH₂79 正戊基苯基 9-NHOH80 正戊基苯基 9-NHCH₃81 正戊基苯基 9-N(CH₃)₂82 正戊基苯基 9-N⁺(CH₃)₃，I^-83 正戊基苯基 9-NHC(＝O)CH₃84 正戊基苯基 9-N(CH₂CH₃)₂85 正戊基苯基 9-N甲基CH₂CO₂H86 正戊基苯基 9-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-87 正戊基苯基 9-(N)-吗啉88 正戊基苯基 9-(N)-氮杂环丁烷89 正戊基苯基 9-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-90 正戊基苯基 9-(N)-吡咯烷91 正戊基苯基 9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，

I^-92 正戊基苯基 9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-93 正戊基苯基 9-(N)-N′-甲基哌嗪94 正戊基苯基 9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-95 正戊基苯基 9-NH-CBZ96 正戊基苯基 9-NHC(O)C₅H₁₁97 正戊基苯基 9-NHC(O)CH₂Br98 正戊基苯基 9-NH-C(NH)NH₂99 正戊基苯基 9-(2)-噻吩100 正戊基苯基 7-OCH₃，8-OCH₃101 正戊基苯基 7-SCH₃，8-OCH₃102 正戊基苯基 7-SCH₃，8-SCH₃103 正戊基苯基 6-OCH₃，7-OCH₃，8-OCH₃前缀化合物# R¹＝R² R⁵ (R^x)q(FFF.xxx.vvv)F101.004 01 正己基苯基 7-甲基

02 正己基苯基 7-乙基

03 正己基苯基 7-异丙基

04 正己基苯基 7-叔丁基

05 正己基苯基 7-OH

06 正己基苯基 7-OCH₃

07 正己基苯基 7-O(异丙基)

08 正己基苯基 7-SCH₃

09 正己基苯基 7-SOCH₃

10 正己基苯基 7-SO₂CH₃

11 正己基苯基 7-SCH₂CH₃

12 正己基苯基 7-NH₂

13 正己基苯基 7-NHOH

14 正己基苯基 7-NHCH₃

15 正己基苯基 7-N(CH₃)₂

16 正己基苯基 7-N⁺(CH₃)₃，I^-

17 正己基苯基 7-NHC(＝O)CH₃

18 正己基苯基 7-N(CH₂CH₃)₂19 正己基苯基 7-N甲基CH₂CO₂H20 正己基苯基 7-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-21 正己基苯基 7-(N)-吗啉22 正己基苯基 7-(N)-氮杂环丁烷23 正己基苯基 7-(N)-N-甲基氮杂环丁

烷鎓，I^-24 正己基苯基 7-(N)-吡咯烷25 正己基苯基 7-(N)-N-甲基-吡咯烷

鎓，I^-26 正己基苯基 7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，

I^-27 正己基苯基 7-(N)-N′-甲基哌嗪28 正己基苯基 7-(N)-N′-二甲基哌嗪

鎓，I^-29 正己基苯基 7-NH-CBZ30 正己基苯基 7-NHC(O)C₅H₁₁31 正己基苯基 7-NHC(O)CH₂Br32 正己基苯基 7-NH-C(NH)NH₂33 正己基苯基 7-(2)-噻吩34 正己基苯基 8-甲基35 正己基苯基 8-乙基36 正己基苯基 8-异丙基37 正己基苯基 8-叔丁基38 正己基苯基 8-OH39 正己基苯基 8-OCH₃40 正己基苯基 8-O(异丙基)41 正己基苯基 8-SCH₃42 正己基苯基 8-SOCH₃43 正己基苯基 8-SO₂CH₃44 正己基苯基 8-SCH₂CH₃45 正己基苯基 8-NH₂46 正己基苯基 8-NHOH47 正己基苯基 8-NHCH₃48 正己基苯基 8-N(CH₃)₂49 正己基苯基 8-N⁺(CH₃)₃，I^-50 正己基苯基 8-NHC(＝O)CH₃51 正己基苯基 8-N(CH₂CH₃)₂52 正己基苯基 8-N甲基CH₂CO₂H53 正己基苯基 8-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-54 正己基苯基 8-(N)-吗啉55 正己基苯基 8-(N)-氮杂环丁烷56 正己基苯基 8-(N)-N-甲基氮杂环丁

烷鎓，I^-57 正己基苯基 8-(N)-吡咯烷58 正己基苯基 8-(N)-N-甲基-吡咯烷

鎓，I^-59 正己基苯基 8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，

I^-60 正己基苯基 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 正己基苯基 8-(N)-N′-二甲基哌嗪

鎓，I^-62 正己基苯基 8-NH-CBZ63 正己基苯基 8-NHC(O)C₅H₁₁64 正己基苯基 8-NHC(O)CH₂Br65 正己基苯基 8-NH-C(NH)NH₂66 正己基苯基 8-(2)-噻吩67 正己基苯基 9-甲基68 正己基苯基 9-乙基69 正己基苯基 9-异丙基70 正己基苯基 9-叔丁基71 正己基苯基 9-OH72 正己基苯基 9-OCH₃73 正己基苯基 9-O(异丙基)74 正己基苯基 9-SCH₃75 正己基苯基 9-SOCH₃76 正己基苯基 9-SO₂CH₃77 正己基苯基 9-SCH₂CH₃78 正己基苯基 9-NH₂79 正己基苯基 9-NHOH80 正己基苯基 9-NHCH₃81 正己基苯基 9-N(CH₃)₂82 正己基苯基 9-N⁺(CH₃)₃，I^-83 正己基苯基 9-NHC(＝O)CH₃84 正己基苯基 9-N(CH₂CH₃)₂85 正己基苯基 9-N甲基CH₂CO₂H86 正己基苯基 9-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-87 正己基苯基 9-(N)-吗啉88 正己基苯基 9-(N)-氮杂环丁烷89 正己基苯基 9-(N)-N-甲基氮杂环丁

烷鎓，I^-90 正己基苯基 9-(N)-吡咯烷91 正己基苯基 9-(N)-N-甲基-吡咯烷

鎓，I^-92 正己基苯基 9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，

I^-93 正己基苯基 9-(N)-N′-甲基哌嗪94 正己基苯基 9-(N)-N′-二甲基哌嗪

鎓，I^-95 正己基苯基 9-NH-CBZ96 正己基苯基 9-NHC(O)C₅H₁₁97 正己基苯基 9-NHC(O)CH₂Br98 正己基苯基 9-NH-C(NH)NH₂99 正己基苯基 9-(2)-噻吩100 正己基苯基 7-OCH₃，8-OCH₃101 正己基苯基 7-SCH₃，8-OCH₃102 正己基苯基 7-SCH₃，8-SCH₃

103 正己基苯基 6-OCH₃，7-OCH₃，8-OCH₃前缀化合物# R¹＝R² R⁵ (R^x)q(FFF.xxx.vvv)F101.005 01 异丙基苯基 7-甲基

02 异丙基苯基 7-乙基

03 异丙基苯基 7-异丙基

04 异丙基苯基 7-叔丁基

05 异丙基苯基 7-OH

06 异丙基苯基 7-OCH₃

07 异丙基苯基 7-O(异丙基)

08 异丙基苯基 7-SCH₃

09 异丙基苯基 7-SOCH₃

10 异丙基苯基 7-SO₂CH₃

11 异丙基苯基 7-SCH₂CH₃

12 异丙基苯基 7-NH₂

13 异丙基苯基 7-NHOH

14 异丙基苯基 7-NHCH₃

15 异丙基苯基 7-N(CH₃)₂

16 异丙基苯基 7-N⁺(CH₃)₃，I^-

17 并丙基苯基 7-NHC(＝O)CH₃

18 异丙基苯基 7-N(CH₂CH₃)₂

19 异丙基苯基 7-N甲基CH₂CO₂H

20 异丙基苯基 7-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-

21 异丙基苯基 7-(N)-吗啉

22 异丙基苯基 7-(N)-氮杂环丁烷

23 异丙基苯基 7-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-

24 异丙基苯基 7-(N)-吡咯烷

25 异丙基苯基 7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，

I^-

26 异丙基苯基 7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-27 异丙基苯基 7-(N)-N′-甲基哌嗪28 异丙基苯基 7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-29 异丙基苯基 7-NH-CBZ30 异丙基苯基 7-NHC(O)C₅H₁₁31 异丙基苯基 7-NHC(O)CH₂Br32 异丙基苯基 7-NH-C(NH)NH₂33 异丙基苯基 7-(2)-噻吩34 异丙基苯基 8-甲基35 异丙基苯基 8-乙基36 异丙基苯基 8-异丙基37 异丙基苯基 8-叔丁基38 异丙基苯基 8-OH39 异丙基苯基 8-OCH₃40 异丙基苯基 8-O(异丙基)41 异丙基苯基 8-SCH₃42 异丙基苯基 8-SOCH₃43 异丙基苯基 8-SO₂CH₃44 异丙基苯基 8-SCH₂CH₃45 异丙基苯基 8-NH₂46 异丙基苯基 8-NHOH47 异丙基苯基 8-NHCH₃48 异丙基苯基 8-N(CH₃)₂49 异丙基苯基 8-N⁺(CH₃)₃，I^-50 异丙基苯基 8-NHC(＝O)CH₃51 异丙基苯基 8-N(CH₂CH₃)₂52 异丙基苯基 8-N甲基CH₂CO₂H53 异丙基苯基 8-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-54 异丙基苯基 8-(N)-吗啉55 异丙基苯基 8-(N)-氮杂环丁烷56 异丙基苯基 8-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-57 异丙基苯基 8-(N)-吡咯烷58 异丙基苯基 8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，

I^-59 异丙基苯基 8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-60 异丙基苯基 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 异丙基苯基 8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-62 异丙基苯基 8-NH-CBZ63 异丙基苯基 8-NHC(O)C₅H₁₁64 异丙基苯基 8-NHC(O)CH₂Br65 异丙基苯基 8-NH-C(NH)NH₂66 异丙基苯基 8-(2)-噻吩67 异丙基苯基 9-甲基68 异丙基苯基 9-乙基69 异丙基苯基 9-异丙基70 异丙基苯基 9-叔丁基71 异丙基苯基 9-OH72 异丙基苯基 9-OCH₃73 异丙基苯基 9-O(异丙基)74 异丙基苯基 9-SCH₃75 异丙基苯基 9-SOCH₃76 异丙基苯基 9-SO₂CH₃77 异丙基苯基 9-SCH₂CH₃78 异丙基苯基 9-NH₂79 异丙基苯基 9-NHOH80 异丙基苯基 9-NHCH₃81 异丙基苯基 9-N(CH₃)₂82 异丙基苯基 9-N⁺(CH₃)₃，I^-83 异丙基苯基 9-NHC(＝O)CH₃84 异丙基苯基 9-N(CH₂CH₃)₂85 异丙基苯基 9-N甲基CH₂CO₂H86 异丙基苯基 9-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-87 异丙基苯基 9-(N)-吗啉88 异丙基苯基 9-(N)-氮杂环丁烷89 异丙基苯基 9-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-90 异丙基苯基 9-(N)-吡咯烷91 异丙基苯基 9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，

I^-92 异丙基苯基 9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-93 异丙基苯基 9-(N)-N′-甲基哌嗪94 异丙基苯基 9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-95 异丙基苯基 9-NH-CBZ96 异丙基苯基 9-NHC(O)C₅H₁₁97 异丙基苯基 9-NHC(O)CH₂Br98 异丙基苯基 9-NH-C(NH)NH₂99 异丙基苯基 9-(2)-噻吩100 异丙基苯基 7-OCH₃，8-OCH₃101 异丙基苯基 7-SCH₃，8-OCH₃102 异丙基苯基 7-SCH₃，8-SCH₃103 异丙基苯基 6-OCH₃，7-OCH₃，8-OCH₃前缀化合物# R¹＝R² R⁵ (R^x)q(FFF.xxx.vvv)F101.006 01 异丁基苯基 7-甲基

02 异丁基苯基 7-乙基

03 异丁基苯基 7-异丙基

04 异丁基苯基 7-叔丁基

05 异丁基苯基 7-OH

06 异丁基苯基 7-OCH₃

07 异丁基苯基 7-O(异丙基)

08 异丁基苯基 7-SCH₃

09 异丁基苯基 7-SOCH₃

10 异丁基苯基 7-SO₂CH₃

11 异丁基苯基 7-SCH₂CH₃

12 异丁基苯基 7-NH₂13 异丁基苯基 7-NHOH14 异丁基苯基 7-NHCH₃15 异丁基苯基 7-N(CH₃)₂16 异丁基苯基 7-N⁺(CH₃)₃，I^-17 异丁基苯基 7-NHC(＝O)CH₃18 异丁基苯基 7-N(CH₂CH₃)₂19 异丁基苯基 7-N甲基CH₂CO₂H20 异丁基苯基 7-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-21 异丁基苯基 7-(N)-吗啉22 异丁基苯基 7-(N)-氮杂环丁烷23 异丁基苯基 7-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-24 异丁基苯基 7-(N)-吡咯烷25 异丁基苯基 7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I^-26 异丁基苯基 7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-27 异丁基苯基 7(N)-N′-甲基哌嗪28 异丁基苯基 7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-29 异丁基苯基 7-NH-CBZ30 异丁基苯基 7-NHC(O)C₅H₁₁31 异丁基苯基 7-NHC(O)CH₂Br32 异丁基苯基 7-NH-C(NH)NH₂33 异丁基苯基 7-(2)-噻吩34 异丁基苯基 8-甲基35 异丁基苯基 8-乙基36 异丁基苯基 8-异丙基37 异丁基苯基 8-叔丁基38 异丁基苯基 8-OH39 异丁基苯基 8-OCH₃40 异丁基苯基 8-O(异丙基)41 异丁基苯基 8-SCH₃42 异丁基苯基 8-SOCH₃43 异丁基苯基 8-SO₂CH₃44 异丁基苯基 8-SCH₂CH₃45 异丁基苯基 8-NH₂46 异丁基苯基 8-NHOH47 异丁基苯基 8-NHCH₃48 异丁基苯基 8-N(CH₃)₂49 异丁基苯基 8-N⁺(CH₃)₃，I^-50 异丁基苯基 8-NHC(＝O)CH₃51 异丁基苯基 8-N(CH₂CH₃)₂52 异丁基苯基 8-N甲基CH₂CO₂H53 异丁基苯基 8-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-54 异丁基苯基 8-(N)-吗啉55 异丁基苯基 8-(N)-氮杂环丁烷56 异丁基苯基 8-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-57 异丁基苯基 8-(N)-吡咯烷58 异丁基苯基 8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I^-59 异丁基苯基 8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-60 异丁基苯基 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 异丁基苯基 8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-62 异丁基苯基 8-NH-CBZ63 异丁基苯基 8-NHC(O)C₅H₁₁64 异丁基苯基 8-NHC(O)CH₂Br65 异丁基苯基 8-NH-C(NH)NH₂66 异丁基苯基 8-(2)-噻吩67 异丁基苯基 9-甲基68 异丁基苯基 9-乙基69 异丁基苯基 9-异丙基70 异丁基苯基 9-叔丁基71 异丁基苯基 9-OH72 异丁基苯基 9-OCH₃73 异丁基苯基 9-O(异丙基)74 异丁基苯基 9-SCH₃75 异丁基苯基 9-SOCH₃76 异丁基苯基 9-SO₂CH₃77 异丁基苯基 9-SCH₂CH₃78 异丁基苯基 9-NH₂79 异丁基苯基 9-NHOH80 异丁基苯基 9-NHCH₃81 异丁基苯基 9-N(CH₃)₂82 异丁基苯基 9-N⁺(CH₃)₃，I^-83 异丁基苯基 9-NHC(＝O)CH₃84 异丁基苯基 9-N(CH₂CH₃)₂85 异丁基苯基 9-N(甲基)CH₂CO₂H86 异丁基苯基 9-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-87 异丁基苯基 9-(N)-吗啉88 异丁基苯基 9-(N)-氮杂环丁烷89 异丁基苯基 9-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-90 异丁基苯基 9-(N)-吡咯烷91 异丁基苯基 9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I^-92 异丁基苯基 9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-93 异丁基苯基 9-(N)-N′-甲基哌嗪94 异丁基苯基 9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-95 异丁基苯基 9-NH-CBZ96 异丁基苯基 9-NHC(O)C₅H₁₁97 异丁基苯基 9-NHC(O)CH₂Br98 异丁基苯基 9-NH-C(NH)NH₂99 异丁基苯基 9-(2)-噻吩100 异丁基苯基 7-OCH₃，8-OCH₃101 异丁基苯基 7-SCH₃，8-OCH₃102 异丁基苯基 7-SCH₃，8-SCH₃103 异丁基苯基 6-OCH₃，7-OCH₃，8-OCH₃前缀化合物# R¹＝R² R⁵ (R^x)q(FFF.xxx.vvv)F101.007 01 异戊基苯基 7-甲基

02 异戊基苯基 7-乙基

03 异戊基苯基 7-异丙基

04 异戊基苯基 7-叔丁基

05 异戊基苯基 7-OH

06 异戊基苯基 7-OCH₃

07 异戊基苯基 7-O(异丙基)

08 异戊基苯基 7-SCH₃

09 异戊基苯基 7-SOCH₃

10 异戊基苯基 7-SO₂CH₃

11 异戊基苯基 7-SCH₂CH₃

12 异戊基苯基 7-NH₂

13 异戊基苯基 7-NHOH

14 异戊基苯基 7-NHCH₂

15 异戊基苯基 7-N(CH₃)₂

16 异戊基苯基 7-N⁺(CH₃)₃，I^-

17 异戊基苯基 7-NHC(＝O)CH₃

18 异戊基苯基 7-N(CH₂CH₃)₂

19 异戊基苯基 7-N(甲基)CH₂CO₂H

20 异戊基苯基 7-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-

21 异戊基苯基 7-(N)-吗啉

22 异戊基苯基 7-(N)-氮杂环丁烷

23 异戊基苯基 7-(N)-N-甲基氮杂环丁

烷鎓，I^-

24 异戊基苯基 7-(N)-吡咯烷

25 异戊基苯基 7-(N)-N-甲基-吡咯烷

鎓，I^-

26 异戊基苯基 7-(N)-N-甲基-吗啉

鎓，I^-

27 异戊基苯基 7-(N)-N′-甲基哌嗪28 异戊基苯基 7-(N)-N′-二甲基哌嗪

鎓，I^-29 异戊基苯基 7-NH-CBZ30 异戊基苯基 7-NHC(O)C₅H₁₁31 异戊基苯基 7-NHC(O)CH₂Br32 异戊基苯基 7-NH-C(NH)NH₂33 异戊基苯基 7-(2)-噻吩34 异戊基苯基 8-甲基35 异戊基苯基 8-乙基36 异戊基苯基 8-异丙基37 异戊基苯基 8-叔丁基38 异戊基苯基 8-OH39 异戊基苯基 8-OCH₃40 异戊基苯基 8-O(异丙基)41 异戊基苯基 8-SCH₃42 异戊基苯基 8-SOCH₃43 异戊基苯基 8-SO₂CH₃44 异戊基苯基 8-SCH₂CH₃45 异戊基苯基 8-NH₂46 异戊基苯基 8-NHOH47 异戊基苯基 8-NHCH₃48 异戊基苯基 8-N(CH₃)₂49 异戊基苯基 8-N⁺(CH₃)₃，I^-50 异戊基苯基 8-NHC(＝O)CH₃51 异戊基苯基 8-N(CH₂CH₃)₂52 异戊基苯基 8-N(甲基)CH₂CO₂H53 异戊基苯基 8-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-54 异戊基苯基 8-(N)-吗啉55 异戊基苯基 8-(N)-氮杂环丁烷56 异戊基苯基 8-(N)-N-甲基氮杂环丁

烷鎓，I^-57 异戊基苯基 8-(N)-吡咯烷58 异戊基苯基 8-(N)-N-甲基-吡咯烷

鎓，I^-59 异戊基苯基 8-(N)-N-甲基-吗啉

鎓，I^-60 异戊基苯基 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 异戊基苯基 8-(N)-N′-二甲基哌嗪

鎓，I^-62 异戊基苯基 8-NH-CBZ63 异戊基苯基 8-NHC(O)C₅H₁₁64 异戊基苯基 8-NHC(O)CH₂Br65 异戊基苯基 8-NH-C(NH)NH₂66 异戊基苯基 8-(2)-噻吩67 异戊基苯基 9-甲基68 异戊基苯基 9-乙基69 异戊基苯基 9-异丙基70 异戊基苯基 9-叔丁基71 异戊基苯基 9-OH72 异戊基苯基 9-OCH₃73 异戊基苯基 9-O(异丙基)74 异戊基苯基 9-SCH₃75 异戊基苯基 9-SOCH₃76 异戊基苯基 9-SO₂CH₃77 异戊基苯基 9-SCH₂CH₃78 异戊基苯基 9-NH₂79 异戊基苯基 9-NHOH80 异戊基苯基 9-NHCH₃81 异戊基苯基 9-N(CH₃)₂82 异戊基苯基 9-N⁺(CH₃)₃，I^-83 异戊基苯基 9-NHC(＝O)CH₃84 异戊基苯基 9-N(CH₂CH₃)₂85 异戊基苯基 9-N(甲基)CH₂CO₂H86 异戊基苯基 9-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-87 异戊基苯基 9-(N)-吗啉88 异戊基苯基 9-(N)-氮杂环丁烷89 异戊基苯基 9-(N)-N-甲基氮杂环丁

烷鎓，I^-90 异戊基苯基 9-(N)-吡咯烷91 异戊基苯基 9-(N)-N-甲基-吡咯烷

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鎓，I^-95 异戊基苯基 9-NH-CBZ96 异戊基苯基 9-NHC(O)C₅H₁₁97 异戊基苯基 9-NHC(O)CH₂Br98 异戊基苯基 9-NH-C(NH)NH₂99 异戊基苯基 9-(2)-噻吩100 异戊基苯基 7-OCH₃，8-OCH₃101 异戊基苯基 7-SCH₃，8-OCH₃102 异戊基苯基 7-SCH₃，8-SCH₃103 异戊基苯基 6-OCH₃，7-OCH₃，8-OCH₃前缀化合物# R¹＝R² R⁵ (R^x)q(FFF.xxx.vvv)F101.008 01 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-甲基

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05 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-OH

06 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-OCH₃

07 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-O(异丙基)

08 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-SCH₃09 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-SOCH₃10 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-SO₂CH₃11 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-SCH₂CH₃12 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-NH₂13 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-NHOH14 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-NHCH₃15 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-N(CH₃)₂16 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-N⁺(CH₃)₃，I^-17 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-NHC(＝O)CH₃18 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-N(CH₂CH₃)₂19 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-N(甲基)CH₂CO₂H20 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-21 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-(N)-吗啉22 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-(N)-氮杂环丁烷23 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-24 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-(N)-吡咯烷25 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-(N)-N-甲基-吡咯烷

鎓，I^-26 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-27 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-(N)-N′-甲基哌嗪28 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-(N)-N′-二甲基哌嗪

鎓，I^-29 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-NH-CBZ30 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-NHC(O)C₅H₁₁31 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-NHC(O)CH₂Br32 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-NH-C(NH)NH₂33 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-(2)-噻吩34 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-甲基35 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-乙基36 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-异丙基37 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-叔丁基38 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-OH39 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-OCH₃40 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-O(异丙基)41 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-SCH₃42 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-SOCH₃43 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-SO₂CH₃44 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-SCH₂CH₃45 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-NH₂46 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-NHOH47 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-NHCH₃48 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-N(CH₃)₂49 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-N⁺(CH₃)₃，I^-50 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-NHC(＝O)CH₃51 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-N(CH₂CH₃)₂52 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-N(甲基)CH₂CO₂H53 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-54 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-(N)-吗啉55 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-(N)-氮杂环丁烷56 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-57 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-(N)-吡咯烷58 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-(N)-N-甲基-吡咯烷

鎓，I^-59 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-60 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-(N)-N′-二甲基哌嗪

鎓，I^-62 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-NH-CBZ63 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-NHC(O)C₅H₁₁64 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-NHC(O)CH₂Br65 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-NH-C(NH)NH₂66 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 8-(2)-噻吩67 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-甲基68 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-乙基69 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-异丙基70 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-叔丁基71 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-OH72 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-OCH₃73 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-O(异丙基)74 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-SCH₃75 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-SOCH₃76 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-SO₂CH₃77 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-SCH₂CH₃78 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-NH₂79 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-NHOH80 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-NHCH₃81 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-N(CH₃)₂82 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-N⁺(CH₃)₃，I^-83 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-NHC(＝O)CH₃84 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-N(CH₂CH₃)₂85 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-N(甲基)CH₂CO₂H86 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-87 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-(N)-吗啉88 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-(N)-氮杂环丁烷89 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-90 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-(N)-吡咯烷91 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-(N)-N-甲基-吡咯烷

鎓，I^-92 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-93 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-(N)-N′-甲基哌嗪94 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-(N)-N′-二甲基哌嗪

鎓，I^-95 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-NH-CBZ96 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-NHC(O)C₅H₁₁97 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-NHC(O)CH₂Br98 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-NH-C(NH)NH₂99 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 9-(2)-噻吩100 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-OCH₃，8-OCH₃101 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-SCH₃，8-OCH₃102 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 7-SCH₃，8-SCH₃103 CH₂C(＝O)C₂H₅ 苯基 6-OCH₃，7-OCH₃，8-OCH₃前缀化合物# R¹＝R² R⁵ (R^x)q(FFF.xxx.vvv)F101.009 01 CH₂OC₂H₅ 苯基 7-甲基

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鎓，I^-57 CH₂OC₂H₅ 苯基 8-(N)-吡咯烷58 CH₂OC₂H₅ 苯基 8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I^-59 CH₂OC₂H₅ 苯基 8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-60 CH₂OC₂H₅ 苯基 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 CH₂OC₂H₅ 苯基 8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-62 CH₂OC₂H₅ 苯基 8-NH-CBZ63 CH₂OC₂H₅ 苯基 8-NHC(O)C₅H₁₁64 CH₂OC₂H₅ 苯基 8-NHC(O)CH₂Br65 CH₂OC₂H₅ 苯基 8-NH-C(NH)NH₂66 CH₂OC₂H₅ 苯基 8-(2)-噻吩67 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-甲基68 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-乙基69 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-异丙基70 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-叔丁基71 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-OH72 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-OCH₃73 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-O(异丙基)74 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-SCH₃75 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-SOCH₃76 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-SO₂CH₃77 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-SCH₂CH₃78 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-NH₂79 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-NHOH80 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-NHCH₃81 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-N(CH₃)₂82 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-N⁺(CH₃)₃，I^-83 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-NHC(＝O)CH₃84 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-N(CH₂CH₃)₂85 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-N(甲基)CH₂CO₂H86 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-87 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-(N)-吗啉88 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-(N)-氮杂环丁烷89 CH₂OC₂H₅ 苯基 9-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

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07 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-O(异丙基)

08 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-SCH₃09 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-SOCH₃10 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-SO₂CH₃11 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-SCH₂CH₃12 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-NH₂13 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-NHOH14 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-NHCH₃15 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-N(CH₃)₂16 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-N⁺(CH₃)₃，I^-17 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-NHC(＝O)CH₃18 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-N(CH₂CH₃)₂19 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-N(甲基)CH₂CO₂H20 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-21 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-(N)-吗啉22 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-(N)-氮杂环丁烷23 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-(N)-N-甲基氮杂环丁烷鎓，

I^-24 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-(N)-吡咯烷25 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I^-26 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-27 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-(N)-N′-甲基哌嗪28 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-29 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-NH-CBZ30 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-NHC(O)C₅H₁₁31 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-NHC(O)CH₂Br32 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-NH-C(NH)NH₂33 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-(2)-噻吩34 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-甲基35 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-乙基36 CH₂CH(OH)C₃H₅ 苯基 8-异丙基37 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-叔丁基38 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-OH39 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-OCH₃40 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-O(异丙基)41 C₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-SCH₃42 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-SOCH₃43 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-SO₂CH₃44 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-SCH₂CH₃45 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-NH₂46 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-NHOH47 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-NHCH₃48 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-N(CH₃)₂49 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-N⁺(CH₃)₃，I^-50 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-NHC(＝O)CH₃51 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-N(CH₂CH₃)₂52 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-N(甲基)CH₂CO₂H53 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-N⁺(甲基)₃CH₂CO₂H，I^-54 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-(N)-吗啉55 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-(N)-氮杂环丁烷56 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-(N)-N-甲基氮杂环丁烷鎓，

I^-57 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-(N)-吡咯烷58 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I^-59 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-60 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-62 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-NH-CBZ63 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-NHC(O)C₅H₁₁64 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-NHC(O)CH₂Br65 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-NH-C(NH)NH₂66 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 8-(2)-噻吩67 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-甲基68 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-乙基69 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-异丙基70 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-叔丁基71 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-OH72 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-OCH₃73 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-O(异丙基)74 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-SCH₃75 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-SOCH₃76 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-SO₂CH₃77 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-SCH₂CH₃78 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-NH₂79 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-NHOH80 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-NHCH₃81 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-N(CH₃)₂82 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-N⁺(CH₃)₃，I^-83 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-NHC(＝O)CH₃84 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-N(CH₂CH₃)₂85 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-N(甲基)CH₂CO₂H86 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-87 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-(N)-吗啉88 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-(N)-氮杂环丁烷89 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-(N)-N-甲基氮杂环丁烷鎓，

I^-90 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-(N)-吡咯烷91 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I^-92 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-93 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-(N)-N′-甲基哌嗪94 CH2CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-95 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-NH-CBZ96 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-NHC(O)C₅H₁₁97 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-NHC(O)CH₂Br98 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-NH-C(NH)NH₂99 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 9-(2)-噻吩100 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-OCH₃，8-OCH₃101 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-SCH₃，8-OCH₃102 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 7-SCH₃，8-SCH₃103 CH₂CH(OH)C₂H₅ 苯基 6-OCH₃，7-OCH₃，8-OCH₃前缀化合物 R¹＝R² R⁵ (R^x)q(FFF.xxx.vvv) #F101.011 01 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-甲基

02 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-乙基

03 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-异丙基

04 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-叔丁基

05 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-OH

06 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-OCH₃

07 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-O(异丙基)

08 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-SCH₃

09 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-SOCH₃

10 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-SO₂CH₃

11 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-SCH₂CH₃

12 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-NH₂

13 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-NHOH

14 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-NHCH₃

15 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-N(CH₃)₂

16 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-N⁺(CH₃)₃，I^-

17 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-NHC(＝O)CH₃

18 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-N(CH₂CH₃)₂

19 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-N(甲基)CH₂CO₂H

20 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-

21 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-(N)-吗啉

22 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-(N)-氮杂环丁烷

23 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-

24 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-(N)-吡咯烷

25 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-(N)-N-甲基-吡咯烷

鎓，I^-26 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-27 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-(N)-N′-甲基哌嗪28 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-(N)-N′-二甲基哌嗪

鎓，I^-29 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-NH-CBZ30 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-NHC(O)C₅H₁₁31 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-NHC(O)CH₂Br32 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-NH-C(NH)NH₂33 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-(2)-噻吩34 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-甲基35 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-乙基36 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-异丙基37 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-叔丁基38 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-OH39 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-OCH₃40 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-O(异丙基)41 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-SCH₃42 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-SOCH₃43 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-SO₂CH₃44 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-SCH₂CH₃45 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-NH₂46 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-NHOH47 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-NHCH₃48 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-N(CH₃)₂49 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-N⁺(CH₃)₃，I^-50 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-NHC(＝O)CH₃51 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-N(CH₂CH₃)₂52 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-N(甲基)CH₂CO₂H53 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-54 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-(N)-吗啉55 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-(N)-氮杂环丁烷56 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-57 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-(N)-吡咯烷58 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-(N)-N-甲基-吡咯烷

鎓，I^-59 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-60 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-(N)-N′-二甲基哌嗪

鎓，I^-62 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-NH-CBZ63 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-NHC(O)C₅H₁₁64 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-NHC(O)CH₂Br65 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-NH-C(NH)NH₂66 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 8-(2)-噻吩67 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-甲基68 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-乙基69 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-异丙基70 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-叔丁基71 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-OH72 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-OCH₃73 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-O(异丙基)74 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-SCH₃75 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-SOCH₃76 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-SO₂CH₃77 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-SCH₂CH₃78 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-NH₂79 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-NHOH80 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-NHCH₃81 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-N(CH₃)₂82 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-N⁺(CH₃)₃，I^-83 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-NHC(＝O)CH₃84 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-N(CH₂CH₃)₂85 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-N(甲基)CH₂CO₂H86 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-N⁺(甲基)₂CH₂CO₂H，I^-87 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-(N)-吗啉88 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-(N)-氮杂环丁烷89 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-(N)-N-甲基氮杂环丁烷

鎓，I^-90 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-(N)-吡咯烷91 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-(N)-N-甲基-吡咯烷

鎓、I^-92 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-93 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-(N)-N′-甲基哌嗪94 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-(N)-N′-二甲基哌嗪

鎓，I^-95 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-NH-CBZ96 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-NHC(O)C₅H₁₁97 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-NHC(O)CH₂Br98 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-NH-C(NH)NH₂99 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 9-(2)-噻吩100 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-OCH₃，8-OCH₃101 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-SCH₃，8-OCH₃102 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 7-SCH₃，8-SCH₃103 CH₂O-(4-甲基吡啶) 苯基 6-OCH₃，7-OCH₃，8-OCH₃本发明的另外结构

PEG＝3400分子量聚乙二醇聚合物链

PEG＝3400分子量聚乙二醇聚合物链

PEG＝3400分子量聚乙二醇聚合物链

在本发明进一步的化合物中，R⁵和R⁶独立地选自氢和环碳取代或未取代芳基、噻吩、吡啶、吡咯、噻唑、咪唑、吡唑、嘧啶、吗啉、N-烷基吡啶鎓、N-烷基哌嗪鎓、N-烷基吗啉鎓或呋喃，其中取代基选自卤素、羟基、三卤代烷基、烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、季铵盐、其上带有季铵盐取代基的C₁至C₄亚烷基桥、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基羰基氧基和芳基羰基氧基、(O，O)-二氧基亚烷基、-[O(CH₂)_w]_xX(其中x为2至12，w为2或3，X包括卤素或季铵盐)、噻吩、吡啶、吡咯、噻唑、咪唑、吡唑或呋喃。R⁵和R⁶的芳基优选苯基、亚苯基或苯三基也就是所述芳基可为未取代、单取代或双取代。位于R⁵和R⁶的芳环上的取代基包括氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三甲铵(优选带有碘化物或氯化物抗衡离子)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、(N)-己基二甲铵、亚己基三甲铵、三(氧基亚乙基)碘化物和四(氧基亚乙基)三甲基碘化铵，各个取代基位于芳环的对位、邻位或两种位置上。可存在于亚苯基、苯三基或其它芳环上的其它取代基包括3，4-二氧基亚甲基(5-元环)和3，4-二氧基亚乙基(6-元环)。这些具有所需回肠胆汁酸传输抑制剂性能的化合物为其中R⁵和R⁶为选自下述基团的化合物：苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对羟基苯基、邻羟基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对-N，N-二甲氨基苯基、邻-N，N-二甲氨基苯基、I^-对-(CH₃)₃-N⁺-苯基、I^-邻-(CH₃)₃-N⁺-苯基、I^-邻-(CH₃)₃-N^--CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-苯基、I^-对-(CH₃)₃-N^--CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-苯基、I^-邻-(N，N-二甲基哌嗪鎓)-(N′)-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3，4-二氟苯基、I-对-(N，N-二甲基哌嗪鎓)-(N′)-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、N-甲基-4-吡啶鎓、I-N-甲基-3-吡啶鎓、3，4-二氧基亚甲基苯基、3，4-二氧基亚乙基苯基和对甲氧基羰基苯基。优选的化合物包括其中具有如表1所示的各个上述优选R⁵取代基与R^x取代基组合的3-乙基-3-丁基和3-丁基-3-丁基化合物。特别优选R⁵和R⁶两者不同时为氢的化合物。

特别优选R⁴和R⁶为氢、R³和R⁵不为氢且R³和R⁵与分子平面取向相同，即二者均为α-构型或二者均为β-构型。进一步优选其中R²为丁基和R¹为乙基且R¹相对与分子平面具有与R³和R⁵相同的取向。表1A中给出了R¹/R²、R⁵/R⁶和R^x的罗列。

表1A：选择性R基团R¹，R² R³，R⁴ R⁵ (R²)σ乙基 HO- Ph- 7-甲基正丙基 m- p-F-Ph- 7-乙基正丁基 m-F-Ph- 7-异丙基正戊基 p-CH₃O-Ph- 7-叔丁基正己基 7-OH异丙基 7-CCH₃异丁基 m-CH₃O-Ph-异戊基 p-(CH₃)₂N-Ph- 7-O(异丙基)CH₂O(-O)C₂H₃ m-(CH₃)₂N-Ph- 7-SCH₃CH₂CC₂H₅ I^-，p-(CH₃)₃-N⁺-Ph- 7-SOCH₃

I^-，m-(CH₃)₃-N⁺-Ph- 7-5O₂CH₃CH₂CH(CH)C₂H₅ I^-，p-(CH₃)₃-N⁺-CH₂CH₂- 7-SCH₂CH₃CH₂O-(4-甲基吡啶) (CCH₂CH₂)₂-O-Ph- 7-NH₂

I^-，m-(CH₃)₃-N--CH₂CH₂- 7-NHOH

(CCH₂CH₂)₂-O-Ph- 7-NHCH₃

I^-，p-(N，N- 7-N(CH₃)₂

二甲基哌嗪)- 7-N⁺(CH₃)₃，I^-

(N′)-CH₂-(CCH₂CH₂)₂-O- 7-NHC(-O)CH₃

Ph- 7-N(CH₂CH₃)₂

I^-，n-(N，N- 7-NMeCH₂CO₂H

二甲基哌嗪)- 7-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H，I^-

(N′)-CH₂-(CCH₂CH₂)₂-O- 7-(N)-吗啉

Ph- 7-(N)-氮杂环丁烷

m-F，p-CH₃O-Ph- 7-(N)-甲基氮杂环丁烷鎓，I^-

3，4，二氧基亚甲基 7-(N)-吡咯烷

m-CH₃O-，p-F-Ph- 7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I^-

4-吡啶 7-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-

N-甲基-4-吡啶鎓，I^- 7-(N)-N′-甲基哌嗪

3-吡啶 7-(N)-N′-二甲基哌鎓，I^-

N-甲基-3-吡啶鎓，I^- 7-NH-CHZ

2-吡啶 7-NHC(-O)C₅H₁₁

P-CH₃O₂C-Ph-噻吩 7-NHC(-O)CH₂Br

7-NH-C(NH)NH₂

3-Cl-噻吩-2-y1 7-(Z)-噻吩

3，4-二氟下页待续…

m-F，P-CH₃O-Ph8-甲基8-乙基8-异丙基8-叔丁基8-OH8-CCH₃8-O(异丙基)8-SCH₃8-SCCH₃8-SO₂CH₃8-SCH₂CH₃8-NH₂8-NHOH8-NHCH₃8-N(CH₃)₂-8-M⁺(CH₃)₃，I^-8-NHC(-O)CH₃8-N(CH₂CH₃)₂8-NMeCH₂CO₂H8-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H，I^-8-(N)-吗啉8-(N)-氮杂环丁烷8-(N)-甲基氮杂环丁烷鎓 I^-8-(N)-吡咯烷8-(N)-甲基-吡咯烷鎓，I^-8-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-8-(N)-N′-甲基哌嗪8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-8-NH-CHZ8-NHC(O)C₅H₁₁8-NHC(O)CH₂Hr8-NH-C(NH)NH₂8-(2)-噻吩下页待续…9-甲基9-乙基9-异丙基9-叔丁基9-OH9-CCH₃9-O(异丙基)9-SCH₃9-SOCH₃9-SO₂CH₃9-SCH₂CH₃9-NH₂9-NHOH9-HHCH₃9-N(CH₃)₂9-M⁺(CH₃)₃，I^-9-NHC(-O)CH₃9-N(CH₂CH₃)₂9-NMeCH₂CO₂H9-N⁺(Me)₂CH₂CO₃H，I^-9-(N)-吗啉9-(N)-氮杂环丁烷9-(N)-甲基氮杂环丁烷鎓，I^-9-(N)-吡咯烷9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I^-9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I^-9-(N)-N′-甲基哌嗪9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I^-9-NH-CBZ9-NHC(O)C₃H₁₁9-NHC(O)CH₂Br9-NH-C(NH)NH₂9-(2)-噻吩7-CCH₃，8-CCH₃7-SCH₃，8-CCH₃7-SCH₃，8-SCH₃6-CCH₃，7-CCH₃，8-OCH₃

本发明进一步优选的化合物包含具有两个或多个如上所述的药物活性苯并硫杂环庚三烯结构的核心结构，苯并硫杂环庚三烯结构通过官能键与核心部分共价相连。这类活性苯并硫杂环庚三烯结构优选地包含：

(式DIV)或：

(式DIVA)其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、X、q和n如上文定义，R⁵⁵为共价键或亚芳基。

核心部分可包括烷烃二基、链烯烃二基、炔烃二基、聚烷烃二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖类、氨基酸、肽和多肽，其中烷烃二基、链烯烃二基、炔烃二基、聚烷烃二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖类、氨基酸、肽和多肽可任意地具有一个或多个碳原子被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸、S、SO、SO₂、S⁺R⁷R⁸、PR⁷、P⁺R⁷R⁸、亚苯基、杂环、四价杂环、四价杂芳基或芳基替代，

其中烷烃二基、链烯烃二基、炔烃二基、聚烷烃二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖类、氨基酸、肽和多肽可被独立地选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳烷基、卤素、氧代、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的一个或多个取代基取代；

其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可进一步地被选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、氧代、CONR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R⁹A^-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、芳烷基、四价杂环、四价杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸A和P(O)(OR⁷)OR⁸的取代基单取代或多取代，和

其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可任意地具有一个或多个碳被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁷A^-、PR⁷、P(O)R⁷、P⁺R⁷R⁸A^-或亚苯基替代。

实例核心部分包括：

其中：

R²⁵选自C和N，以及

R²⁶和R²⁷独立地选自：

其中R²⁶、R²⁹、R³⁰和R³¹独立地选自烷基、链烯基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环和杂环烷基，

A^-为可药用阴离子，k＝1至10。

在式DIV化合物中，式DII和DIII中的R²⁰、R²¹、R²²和式DIII中的R²³可在其6-、7-、8-和9-位的任何位置上与R¹⁹相连。在式DIVA化合物中，优选R⁵⁵包含在其邻-或对-位与R¹⁹相连的亚苯基部分。

在另一实施方案中，正如式DII和DIII中所讨论，核心部分骨架R¹⁹可通过核心部分骨架中的多个官能团被多于四个的侧向活性苯并硫杂环庚三烯单元(即如上文讨论的R²⁰、R²¹、R²²和R²³)多重取代。核心部分骨架单元R¹⁹可包含单个核心部分单元、多个核心部分单元和这里所讨论的不同核心部分单元的混合物，即以单独或混合形式存在。各个核心部分骨架单元的数量可为约1至约100，优选约1至约80，更优选约1至约50，甚至更优选约1至约25。单个核心部分骨架单元中的类似或不同侧向活性苯并硫杂环庚三烯单元的接点数量可为约1至约100，优选约1至约80，更优选约1至约50，甚至更优选约1至约25。这类接点可包括R¹⁹定义中所包含的任何基团中与C、S、O、N或P相连的键。

包含R²⁰、R²¹、R²²和/或R²³的更优选苯并硫杂环庚三烯部分与上述式I的优选结构一致。每个苯并硫杂环庚三烯部分中的3-碳可为非手性，取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R^x可选自优选基团和上文讨论过的取代基的组合。核心结构可包括如聚(氧基亚烷基)或低聚(氧基亚烷基)，特别是聚-或低聚(氧基亚乙基)或聚-或低聚(氧基亚丙基)。剂量、剂型和给药路径

为了预防和治疗高血脂疾病，本发明回肠胆汁酸传输抑制剂化合物可以任何方式给药，优选经口给药，从而使得这些化合物可与其体内作用的位置(如哺乳动物的回肠，包括人)接触。

对于预防或治疗上述疾病，本发明化合物可以化合物本身使用。

由于相对于母体化合物具有更大的水溶性，所以可药用盐特别适用于医疗应用。这类盐必须清楚地具有可药用阴离子或阳离子。当可能时，本发明化合物的适宜可药用酸加成盐可包括那些由无机酸和有机酸衍生的盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸；所述有机酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、异硫羰酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。对于医疗目的，氯化盐特别优选。适宜的可药用碱盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。

本发明定义的A^-阴离子理所当然需要可药用，它们也是选自上文所罗列的阴离子。

本发明化合物可与可接受的载体一起以药物组合物形式存在。当然，载体应当与组合物中的其它成分相混溶，不得有害于赋形剂。载体可以是固体或液体或二者混合，优选能够与化合物制成单位剂量的组合物，如制成片剂，该可含有0.05％至95％重量的活性化合物。也可存在其它生理活性物质，包括本发明的其它化合物。本发明组合物可通过药学界公知的技术制备，基本上包括混合各组分。

这些化合物可通过与药物结合的任何常规方式给药，可以单个治疗化合物或治疗化合物的组合形式给药。

当然，为达到所需生物效果要求的化合物量将取决于诸多因素，如所选择的特定化合物、所需用途、给药方式以及受者的临床状况。

一般地，日剂量可为约0.3至约100mg/kg体重/天，优选约1mg至约50mg/kg体重/天，更优选约3至约10mg/kg体重/天。这种日剂量可以单剂量或按比例多次小剂量对患者进行给药。每天可分2至6次小剂量给药。为了达到所需的结果，药剂可以有效的持续释放形式存在。

经口给药单位剂量剂型(如片剂或胶囊剂)可含有如约0.1至约100mg苯并硫杂环庚三烯化合物，优选约1至约75mg化合物，更优选约10至约50mg化合物。在可药用盐的情况下，上述重量是指由盐衍生的苯并硫杂环庚三烯离子的重量。

正如现有技术中所公知，本发明回肠胆汁酸传输抑制剂的口服释放可包括能够提供药物以任何机理向胃肠道延缓或持续释放。这些可包括但不局限于：基于改变小肠pH值，从药剂形式中pH灵敏释放；降低片剂或胶囊剂的浸蚀；基于制剂的物理性能，在胃中停留；药剂与肠道的粘膜内层的生物粘合；或者活性药物从制剂中酶释放。通过改变剂型，使得所需作用在长时间内延伸，活性药物分子可释放至作用位置(回肠)。因此，肠溶衣和肠溶衣控制释放制剂属于本发明范围。适当的肠溶衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸聚乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。

当静脉内给药时，剂量可为约0.1mg/kg体重至约1.0mg/kg体重，优选约0.25mg/kg体重至约0.75mg/kg体重，更优选约0.4mg/kg体重至约0.6mg/kg体重。该药剂可方便地通过注射给药，剂量为每分钟约10ng/kg体重至约100ng/kg体重。适用于这种目的的注射流体可包含如每毫升约0.1ng至约10mg，优选约1ng至约10mg。单位剂量可包含约1mg至约10g本发明化合物。适用于注射给药的安瓿剂可包含如约1mg至约100mg。

尽管在任何情况下最适宜的给药路径取决于所治疗的疾病的本质和严重程度，但本发明药物组合物可包括那些适用于口服、直肠、局部、口腔(如舌下)和非肠道(如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的成分。在多数情况下，优选的给药路径是经口给药。

适合于经口给药的药物组合物可以离散单元存在，如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，各自包含至少一种预定量的本发明化合物；也可以是粉剂或颗粒剂、水或非水液体的溶液或悬浮液或水包油或油包水乳液。正如所指出的那样，这类组合可通过任何适用于药学的方法制得，包括将活性化合物与载体(可构成一种或多种助剂)混合在一起的步骤。一般地，组合物可通过下述方法制备：均匀地搅拌活性化合物和液体或磨细的固体载体或与这两种载体混合，然后如果必要的话，使得该产品成型。例如，片剂可通过压制或模制化合物的粉末或颗粒和一种或多种助剂制得。压缩片可通过在合适的机器设备中，压缩自由流动状态(如粉末或颗粒)下的化合物制成，所述化合物可任意地混有粘合剂、润滑剂、惰性稀料和/或表面活性剂/分散剂。模制片可通过在合适的机器设备中，模制由惰性液体稀料湿润的粉末状化合物制成。

适合于口腔(舌下)给药的药物组合物包括锭剂和软锭剂，所述锭剂包含含调味剂的本发明化合物，调味剂一般为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；所述软锭剂包含含惰性基的化合物，惰性基包括明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。

适合于非肠道甘油的药物组合物一般包括本发明化合物的无菌水合制剂。尽管该制剂可通过皮下、肌内或真皮内注射给药，但优选通过静内给药。这类制剂可方便地通过将化合物与水混合并保证所得乳液无菌且与血液等渗而制得。本发明注射用组合物通常可含有0.1至5％(w/w)所公开的化合物。

适合于直肠给药的药物组合物可优选地以单位剂量栓剂形式存在。这种制剂可通过将本发明化合物与一种或多种常规固体载体(如可可脂)混合，然后使所得混合物成型而制得。

适合于皮肤局部给药的药物组合物可优选地采用下述剂型：油膏、乳膏、洗剂、糊剂、胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂。可使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇及其两种或多种载体的组合。所存在的活性化合物浓度为组合物的0.1至15％(w/w)，如0.5至2％。

经皮给药也是可能的。适合于经皮给药的药物组合物可以离散斑块形式存在，所述斑块应当能够与受者表皮保持长时间的紧密接触。这类斑块可适当地包含以任意缓冲水溶液、溶解和/或分散在粘合剂或分散在聚合物中的形式的本发明化合物。活性化合物的适当浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。作为一种特别的可能性，正如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所描述，化合物可通过电子传输或离子电渗疗法由斑块传递。

在任何情况下，可与载体材料结合形成单个剂量形式给药的活性成分的量将根据所治疗的宿主及特别的给药方式改变。

适合于经口给药的固体药剂形式包括如上所述的胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂，它们可包含与至少一种惰性稀料混合的一种或多种本发明化合物，所述惰性稀料包括蔗糖、乳糖或淀粉。在实际情况中，这类药剂形式除了惰性稀料之外还可包含另外的物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂情况下，药剂形式还包含缓冲剂。片剂和丸剂另外还可利用肠溶衣制成。

适合于经口给药的液体药剂形式可包括含有现有技术中常用惰性稀料(如水)的可药用乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。这类组合物还可包含助剂，如湿润剂、乳化和悬浮剂及甜味剂、矫味剂和香料。

根据现有技术，利用适当的分散或湿润剂和悬浮剂，可制备注射制剂，如无菌注射水合或油脂性悬浮液。无菌注射制剂也可以是于无毒非肠道可接受的稀料或溶剂中的溶液或悬浮液，如与1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受载体或溶剂可为水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌脂肪油通常被用作溶剂或悬浮介质，为此，可使用任何温和脂肪油，包括合成甘油一酯或甘油二酯。另外还发现，脂肪酸(如油酸)可用于注射剂的制备。

可药用载体包括所有上述载体。

在组合疗法中，回肠胆汁酸传输抑制剂和HMG Co-A还原酶抑制剂的给药可以分开的制剂方式顺序地进行，或者以单个制剂或分开制剂形式进行同时给药而完成。给药可通过口服路径，或通过静脉内、肌内或皮下注射而完成。剂型可以是大丸剂或水合或非水合等渗无菌注射溶液或悬浮液。这些溶液和悬浮液可由无菌粉末或颗粒制成，所述组合物可具有一种或多种可药用载体或稀料或粘合剂(如明胶或羟丙基甲基纤维素)以及一种或多种润滑剂、保存剂、表面活性剂或分散剂。

对于经口给药，药物组合物的剂型可以是如片剂、胶囊剂、悬浮剂或液体。胶囊剂、片剂等可通过现有技术中公知的方法制备药物组合物优选以包含特定量活性成分或其它成分的剂量单元制得。剂量单元的实例为片剂或胶囊剂。它们可有利地含有一种或多种如上述量的回肠胆汁酸传输抑制剂。正如现有技术中所公知，在HMG Co-A还原酶抑制剂的情况下，可根据特定的抑制剂，剂量为约0.01mg至约500mg。

活性成分也可以组合物形式通过注射给药，例如其中可将盐水、葡萄糖或水用作适当的载体。各种活性抑制剂的适宜日剂量为达到与上述经口给药所产生的相同血清水平所需要的量。

活性抑制剂可进一步地通过双重组合的路径给药，如口服/口服、口服/非肠道或非肠道/非肠道。

用于本发明治疗方法的药物组合物可通过经口或静内的方式进行给药，优选组合疗法中的经口给药。口服给药的剂量取决于给药方法的要求，如每天给药日剂量、隔天给药日剂量或全天给药的多个时间间隔。进行组合治疗的抑制剂可通过合并剂量形式或可基本上同时经口给药的分开剂量形式而同时给药。进行组合治疗的抑制剂也可顺序地给药，由两步摄入所要求的给药方式进行各种抑制剂的给药。由此，给药方式要求顺序服用抑制剂，间隙摄入分开的活性试剂。多种摄入步骤之间的时间间隔可为几分钟至数小时，取决于各种抑制剂的性能，如抑制剂的效力、溶解性生物药效率、血浆半衰期以及动力学性质，还取决于患者的年龄和病情。不论是同时给药、基本上同时给药，或者是顺序给药，组合疗法中的抑制剂都应满足一种抑制剂经口给药路径且另一种抑制剂静内路径的给药方式。组合疗法中的抑制剂不论是分开或一起经口或静内给药，各类抑制剂将包括在可药用赋形剂、稀料或其它制剂成分的药物制剂中。适于经口给药且包含抑制剂的适当可药用制剂的实例已在上文中给出。治疗方案

对于利用本发明化合物和/或组合物预防、缓解或改善具有高血脂作为疾病要素的病情(如动脉粥样硬化)，或者预防或进一步治疗高胆甾醇血浆或血水平，给药方式可根据许多因素选择。不论是否使用药物传递系统，或者化合物是否作为药物组合的部分进行给药，这些因素可包括或者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗条件；疾病的严重程度；给药路径；药理学因素，如活性、效力；以及所适于的特定化合物的药物动力学和毒理学。因此，所使用的给药方式通常变化很大，可偏离上述优选的给药方式。

患有高血脂疾病的患者的初始治疗是由上述剂量开始的。治疗通常应当根据需要持续数周至数月或数年，直至高血脂疾病病情得到控制或消除。经历着利用这里所公开的化合物或组合物进行治疗的患者应当常规地受到监测，例如通过任何现有技术中公知的方法测定血清LDL和总的胆甾醇水平，从而确定组合疗法的有效性。在治疗过程中连续分析这类数据，可以修饰治疗方案，从而可随时随地优化服用各种抑制剂的有效量，也可确定治疗的疗程。这样，在整个治疗过程中可合理地调节治疗方案/剂量表，从而服用具有满意效果的最低回肠胆汁酸传输抑制剂和HMG Co-A还原酶抑制剂的量，而且服药时间仅持续至达到成功治疗高血脂疾病所需要的程度。

这里公开的组合疗法的潜在优势在于：在有效治疗高血脂疾病(如动脉粥样硬化和血胆甾醇过高)的条件下，降低回肠胆汁酸传输抑制剂和HMG Co-A还原酶抑制剂的量。

下列非限定性实施例将用来阐述本发明的各个方面。

合成方法实施例制备1

2-乙基-2-(甲磺酰氧基甲基)己醛(1)

向12.6g(0.11mmol)甲磺酰氯和10.3g(0.13mol)三乙胺的冷(10℃)溶液中滴加15.8g 2-乙基-2-(羟甲基)己醛(根据Chem.Ber.98，728-734(1965)描述的步骤制得)，同时保持反应温度低于30℃。在室温下搅拌反应混合物18小时，利用稀HCl使反应骤冷，利用二氯甲烷萃取。在MgSO₄上干燥二氯甲烷萃取液并真空浓缩，得到24.4g褐色油状物。制备22-((2-苯甲酰基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(2)

将31g(0.144mol)2-巯基二苯酮(根据WO 93/16055描述的方法制得)、24.4g(0.1mol)2-乙基-2-(甲磺酰氧基甲基)-己醛(1)、14.8g(0.146mol)三乙胺和80ml 2-甲氧基乙基醚的混合物回流24小时。将反应混合物注入到3N Hcl中，利用300ml二氯甲烷萃取。利用300ml 10％NaOH洗涤二氯甲烷层，在MgSO₄上干燥并真空浓缩去除2-甲氧基乙基醚。残留物通过HPLC(10％EtOAc-己烷)纯化，得到20.5g(58％)化合物2，为油状物。实施例1

3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氢苯并硫杂环庚三烯(3)，顺式-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氢苯并硫杂环庚三烯-(5H)4-酮(4a)和反式-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氢苯并硫杂环庚三烯-(5H)4-酮(4b)

将2.6g(0.04mol)锌粉、7.2g(0.047mol)TiCl₃和80ml无水乙二醇二甲醚(DME)的混合物回流2小时。反应混合物冷却至5℃。在40分钟内，向反应混合物中滴加3.54g(0.01mol)化合物2的30mlDME溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后回流2小时并冷却，之后注入到盐水中。将有机物萃取到二氯甲烷中，在MgSO₄上干燥并真空浓缩。残留物通过HPLC(己烷)纯化，在第一馏份中得到1.7g(43％)化合物3，为油状物。抛弃第二馏份，第三馏份进一步通过HPLC(己烷)纯化，在较早的馏份中得到0.07g(2％)4a，在随后的馏份中得到0.1g(3％)4b。实施例2

顺式-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氢苯并硫杂环庚三烯-(5H)4-酮-1，1-二氧化物(5a)和反式-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氢苯并硫杂环庚三烯-(5H)4-酮-1，1-二氧化物(5b)

向1.2g(3.5mmol)50-60％MCPBA的20ml二氯甲烷溶液中加入0.59g(1.75mmol)于10ml二氯甲烷中的4a和4b的混合物。搅拌反应混合物20小时，再加入另外的1.2g(1.75mmol)50-60％MAPBA，再搅拌反应混合物3小时，然后利用50ml 10％NaOH研磨，过滤不溶固体。利用盐水洗涤滤液的二氯甲烷层，在MgSO₄上干燥并真空浓缩。残留的浆状物通过HPLC(5％EtOAc-己烷)纯化，在第一馏份中得到0.2g(30％)5a，为油状物，在第二馏份中得到0.17g(26％)5b，为油状物。实施例3

(3a，4a，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(6a)，(3a，4b，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(6b)，(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(6c)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(6d)

A.利用硼氢化钠还原5a和5b

向0.22g(0.59mmol)5bd 10ml乙醇溶液中加入0.24g(6.4mmol)硼氢化钠。在室温下搅拌反应混合物18小时并真空浓缩除去乙醇。残留物利用水研磨，利用二氯甲烷萃取，在MgSO₄干燥二氯甲烷萃取液并真空浓缩，得到0.2g浆状物。在分别的实验中，利用于10ml乙醇中的0.44g硼氢化钠处理0.45g化合物5a，如上述方法进行后处理，与上述得到0.2g浆状物一样，得到0.5g浆状物。合并的这两种物质通过HPLC(利用10％EtOAc-己烷作为洗脱液)。第一馏份为0.18g(27％)化合物6a，为浆状物；第二馏份为0.2g(30％)化合物6b，也为浆状物。然后利用20％EtOAc-己烷洗脱柱，在第三馏份中得到0.077g(11％)化合物6c，为固体。由己烷重结晶，得到固体，mp 179-181℃。最后，利用30％EtOAc-己烷洗脱柱，在第四馏份中得到化合物6d 0.08g(12％)，为固体。由己烷重结晶，得到固体，mp 160-161℃。B.利用NaOH和PTC，将6a转变成6c和6d

向0.29g(0.78mol)6a的10ml二氯甲烷溶液中加入9g 40％NaOH。在室温下搅拌反应混合物0.5小时，加入一滴Aliquat-336(甲基三辛酰基氯化铵)相转变催化剂(PTC)。在室温下搅拌混合物0.5小时，利用25ml冰晶处理，然后利用二氯甲烷(3×10ml)萃取，在MgSO₂上干燥并真空浓缩，回收0.17g无色膜状物。利用HPLC分离该混合物中的成分，利用EtOAc-己烷洗脱，在第一馏份中得到12.8mg(4％)2-(2-苄基苯基磺酰基甲基)-2-乙基己醛，在第二馏份中得到30.9mg(11％)6c，在第三馏份中得到90.0mg(31％)6d。将6a氧化成5b

向0.20g(0.52mmol)6a的5ml二氯甲烷溶液中加入0.23g(1.0mmol)氯铬酸吡啶鎓。搅拌反应混合物2小时，然后利用另外的0.23g氯铬酸吡啶鎓处理，搅拌过夜。将黑色反应混合物注入到含硅胶的陶瓷过滤器中，利用二氯甲烷洗脱。真空浓缩滤液，回收167mg(87％)5b，为无色油状物。实施例4

3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(7)

向5.13g(15.9mmol)化合物3的50ml二氯甲烷溶液中分批加入10g(31.9mmol)50-60％MCPBA(m-氯过苯甲酸)，造成轻微回流，形成白色固体。然后允许反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜，先用25ml水，再用50ml 10％NaOH溶液研磨。利用二氯甲烷(4×20ml)萃取有机物。在MgSO₂上干燥二氯甲烷萃取液并蒸发至干，回收到4.9g(87％)不透明的粘稠油状物。实施例5

(1aa，2b，8ba)2-丁基-2-乙基-8b-苯基-1a，2，3，8b-四氢苯并硫杂环庚三烯并[4，5-b]环氧乙烯-4，4-二氧化物(8a)和(1aa，2a，8ba)2-丁基-2-乙基-8b-苯基-1a，2，3，8b-四氢苯并硫杂环庚三烯并[4，5-b]环氧乙烯-4，4-二氧化物(8b)

向于25ml CHCl₃中的1.3g(4.03mol)化合物3中分批加入5g(14.1mmol)50-60％MCPBA，造成轻微的放热。在氮气气氛下搅拌反应混合物过夜，然后回流3小时。过滤白色不溶浆状物，利用10％碳酸钾(3×50ml)萃取滤液，再用盐水萃取，在MgSO₂上干燥并真空浓缩，得到1.37g亮黄色油状物。通过HPLC纯化，得到0.65g结晶产物。该产物为两种异构体的混合物。在己烷中研磨该结晶产物，回收到141.7mg(10％)白色结晶产物。通过NMR和质谱确定该异构体为(1aa，2b，8ba)异构体8a。真空浓缩己烷滤液，得到206mg白色膜状物，通过¹H NMR确定其为30％8a和70％8b的混合物。实施例6

顺式-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(9a)，反式-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(9b)和3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-环己基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(10)

在3oz.中将0.15g(0.4mmol)3∶7 8a和8b混合物溶解在15mlMeOH中。向Fisher/Porter容器中加入0.1g 10％Pd/C催化剂，该混合物在70psi H₂下氢化5小时并过滤。真空蒸发滤液至干，回收到0.117g无色油状物。通过HPLC纯化该物质，利用EtOAc-己烷洗脱。第一馏份为4.2mg(3％)9b，第二馏份为5.0g(4％)9a和9b 50/50混合物，第三馏份为8.8mg(6％)6a，第四馏份为25.5mg(18％)6b，第五馏份为9.6mg(7％)6b和被质谱确定为3-丁基-3-乙基-4，5-二羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物的产物的混合物，第六馏份为7.5mg(5％)6d和异构体10和10a之一的混合物。实施例7

在另一实验中，在空气中于回流CHCl₃的条件下利用过量的MCPBA环氧化化合物3，得到产物(3.7g)，利用1g 10％Pd/C催化剂和70psi氢，在100ml甲醇中氢化该产物。通过HPLC纯化该产物，得到0.9g(25％)9b、0.45g(13％)9a、0.27g(7％)6a、0.51g(14％)6b、0.02g(1％)6c、0.06g(2％)10和10a异构体之一及0.03g(1％)10和10b另一异构体。实施例82-((2-苯甲酰基苯硫基)甲基)丁醛(11)

向9.76g(0.116mol)2-乙基丙烯醛的40ml无水THF冰浴冷却溶液中加入于40ml THF中的24.6g(0.116mol)2-巯基二苯酮，再加入13g(0.128mol)三乙胺。在室温下搅拌反应混合物3天，利用乙醚稀释，利用稀HCl、盐水和1M碳酸钾顺序地洗涤。醚层在MgSO₂上干燥并真空浓缩。通过HPLC(10％EtOAc-己烷)纯化残留物，在第二馏份中得到22g(64％)化合物11。通过在0.5torr(160-190℃)下kugelrohr蒸馏，进一步纯化该物质，得到包含起始原料的馏份(12.2g)，表明在蒸馏中发生了逆反应。将该物质溶解在乙醚(100ml)中，利用50ml 1M碳酸钾洗涤三次，得到6.0g浆状物，通过HPLC(10％EtOAc-己烷)纯化后得到5.6g纯化合物11。实施例93-乙基-5-苯基-2，3-二氢苯并硫杂环庚三烯(12)

向2.61g(0.04mol)锌粉和60ml DMF的混合物中加入7.5g(0.048mol)TiCl₃。回流反应混合物2小时。在1小时内，滴加2.98g(0.01mol)化合物11。再回流反应混合物18小时，冷却并注入到水中。将有机物萃取到乙醚中。利用盐水洗涤醚层并通过硅藻土过滤。滤液在MgSO₄上干燥并浓缩。通过HPLC纯化残留的油状物(2.5g)，在第二馏份中得到2.06g(77％)化合物12，为油状物。实施例10

(1aa，2a，8ba)2-乙基-8b-苯基-1a，2，3，8b-四氢苯并硫杂环庚三烯并[4，5-b]环氧乙烯-4，4-二氧化物(13)

向于25ml CHCl₃中的1.5g(5.64mmol)化合物12中分批加入6.8g(19.4mmol)50-60％MCPBA，造成轻微的放热，形成白色固体。混合物在室温下搅拌过夜，利用100ml二氯甲烷稀释，利用10％碳酸钾(4×50ml)、水(2×25ml)和盐水顺序地洗涤。有机层在MgSO₂上干燥并蒸发至干，回收到1.47g黄白色固体。¹H NMR表明，只有一种异构体存在。该固体在200ml热Et₂O中成浆状，过滤后得到0.82g(46％)化合物13，为白色固体，mp 185-186.5℃。实施例11

(3a，4b，5a)-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(14a)，(3a，4b，5b)-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(14b)和顺式-3-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(15)，

在70psi氢气下，将0.5g(1.6mol)13、50ml乙酸和0.5g 10％Pd/C催化剂的混合物氢化4小时。过滤粗的反应浆状物利用150ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌滤液，接着分批加入89g碳酸氢钠粉末，中和剩余的乙酸。利用二氯甲烷(4×25ml)萃取有机层，然后在MgSO₄上干燥有机层并真空浓缩，得到0.44g(87％)庞大的白色固体，通过HPLC(EtOAc-己烷)纯化，在第一馏份中得到26.8mg(6％)化合物15，在第二馏份中得到272mg(54％)14a，为固体，mp 142-143.5℃，以及在第三馏份中得到35mg(7％)纯的14b。实施例12

2-乙基-2-((2-羟甲基苯基)硫基甲基)己醛(16)

将5.0g(0.36mol)2-巯基苯甲醇、6.4g(0.032mol)1、3.6g(0.036mol)三乙胺和25ml 2-甲氧基乙基醚的混合物回流7小时。向反应混合物中加入另外的1.1g巯基苯甲醇和0.72g三乙胺，再回流反应混合物16小时。冷却反应混合物并注入到6N HCl中，利用二氯甲烷萃取。利用10％NaOH洗涤二氯甲烷萃取液2次，在MgSO₄上干燥并真空浓缩，得到9.6g残留物。通过HPLC(20％EtOAc-己烷)纯化，得到3.7g(41％)16，为油状物。实施例13

2-乙基-2-((2-甲醛基苯基)硫基甲基)己醛(17)

将3.7g化合物16、5.6g(0.026mol)氯铬酸吡啶鎓、2g硅藻土和30ml二氯甲烷的混合物搅拌18小时，通过硅胶床过滤。利用二氯甲烷洗脱硅胶。通过HPLC(20％EtOAc-己烷)纯化合并的二氯甲烷洗脱液，得到2.4g(66％)油状物。实施例14

3-丁基-3-乙基-2，3-二氢苯并硫杂环庚三烯(18)

将2.6g(0.04mol)锌粉、7.2g(0.047mol)TiCl₃和50ml DME的混合物回流2小时并冷却至室温。在10分钟内，向该混合物中加入于20ml DME中的2.4g(8.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时并回流1小时，然后使其在室温下度过周末。将反应混合物注入到稀HCl中，利用二氯甲烷搅拌。通过硅藻土过滤二氯甲烷-水混合物。利用盐水洗涤二氯甲烷层，在MgSO₄上干燥并真空浓缩，得到3.0g残留物。通过HPLC纯化，在早期馏份中得到0.41g(20％)化合物18，为油状物。实施例15

(1aa，2a，8ba)2-丁基-2-乙基-1a，2，3，8b-四氢苯并硫杂环庚三烯并[4，5-b]环氧乙烯-4，4-二氧化物(19a)和(1aa，2b，8ba)2-丁基-2-乙基-8b-苯基-1a，2，3，8b-四氢苯并硫杂环庚三烯并[4，5-b]环氧乙烯-4，4-二氧化物(19b)

向0.4g(1.6mmol)18的30ml二氯甲烷溶液中加入2.2g(3.2mmol)50-60％MCPBA。搅拌反应混合物2小时并真空浓缩。残留物溶解在30ml CHCl₃中，在氮气气氛下回流18小时。利用100ml 10％NaOH和5g亚硫酸钠搅拌反应混合物。利用盐水洗涤二氯甲烷层，在MgSO₂上干燥并真空浓缩。通过HPLC(20％EtOAe-己烷)纯化残留物，得到第三馏份，再通过HPLC(10％EtOAc-己烷)进一步纯化，在第一馏份中得到0.12g浆状物。由己烷重结晶，得到0.08g(17％)19a，mp 89.5-105.5℃。将第一馏份的母液与第二馏份合并，进一步通过HPLC纯化，在第一馏份中得到另外的19a，在第二馏份中得到60mg19b。由己烷重结晶，得到56mg白色固体。实施例16

3-丁基-3-乙基-4，5-二羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(20)

该产物可在氢化8a和8b的混合物时，与6b一起分离出来。实施例17

3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯硫基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(21)

在氮气气氛下，将25mg(0.085mmol)19b、0.27g(2.7mmol)苯硫酚、0.37g(2.7mmol)碳酸钾和4ml DMF的混合物在室温下搅拌19小时。反应混合物注入到水中并利用二氯甲烷萃取。利用10％NaOH和盐水顺序地洗涤二氯甲烷层，在MgSO₄上干燥并真空浓缩，得到0.19g半固体，该半固体大部分为二苯二硫。通过HPLC(5％EtOAc-己烷)纯化该物质，去除第一馏份中的二苯二硫。利用20％EtOAc-己烷洗脱该柱，得到17mg第一馏份，4mg第二馏份和11mg第三馏份，通过¹H NMR和质谱确定，它们分别是三种不同的异构体21，即21a、21b和21c。实施例18

选择合成6c和6d

A.由2-((2-苯甲酰基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(2)制备

步骤1. 2-((2-苯甲酰基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(44)

向9.0g(0.025mol)化合物2的100ml二氯甲烷溶液中分批加入14.6g(0.025mol)50-60％MCPBA。在室温下搅拌反应混合物64小时，然后利用200ml 1M碳酸钾搅拌并通过硅藻土过滤。利用300ml1M碳酸钾洗涤二氯甲烷层两次，利用10％氢氧化钠洗涤一次，利用盐水洗涤一次。通过硅藻土过滤除去洗涤过程中产生的不溶固体。干燥并真空浓缩二氯甲烷溶液，得到9.2g(95％)半固体。通过HPLC(10％乙酸乙酯-己烷)纯化部分该固体(2.6g)，得到1.9g晶体，mp 135-136℃。步骤2. 2-((2-苄基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(45)

将50g(0.13mol)粗44的250ml二氯甲烷溶液分成两份并装入两只Fisher-Porter烧瓶中。向每只烧瓶中装入125ml甲醇和5g 10％Pd/C。利用70psi氢气对所述烧瓶进行加压，在室温下搅拌反应混合物7小时，之后装入另外的5g 10％Pd/C。再利用70psi氢气氢化反应混合物7小时。该步骤再重复一次，只是向反应混合物中装入1gPd/C。过滤并浓缩合并的反应混合物，得到46.8g化合物45，为褐色油状物。步骤3.(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(6c)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(6d)

向利用冰浴冷却至2℃的27.3g(73.4mmol)45的300ml无水THF溶液中加入9.7g(73.4mmol)95％叔丁醇钾。搅拌反应混合物20分钟利用300ml 10％HCl使反应骤冷，利用二氯甲烷萃取。在硫酸镁上干燥二氯甲烷层并真空浓缩，得到24.7g黄色油状物。通过HPLC(乙酸乙酯-己烷)纯化，在第一馏份中得到9.4g回收的化合物45，在第二馏份中得到5.5g(20％)化合物6c，在第三馏份中得到6.55g(24％)化合物6d。B.由2-羟基二苯基甲烷制备步骤1. 2-巯基二苯基甲烷(46)

在500ml烧瓶中装入16g(0.33mol)60％氢化钠油悬浮液。利用50ml己烷洗涤氢化钠两次。向反应烧瓶中加入100ml DMF。在1小时内向该混合物中加入55.2g(0.3mol)2-羟基二苯基甲烷的200ml DMF溶液，同时利用冰-水浴保持温度低于30℃。试剂加入完成后，混合物在室温下搅拌30分钟，然后利用冰浴冷却。立刻向该混合物中加入49.4g(0.4mol)二甲基硫代氨基甲酰氯。将冰浴撤去，反应混合物在室温下搅拌18小时，之后注入到300ml水中。将有机物萃取到500ml甲苯中，利用10％氢氧化钠和盐水顺序地洗涤甲苯层并真空浓缩，得到78.6g黄色油状物，该油状物为纯度为95％的O-2-苄基苯基硫代氨基甲酸二甲酯。在家庭真空条件下，将油状物在280-300℃下于kugelrohr罐中加热30分钟。残留物在1 torr(180-280℃)下进行kugelrohr蒸馏。由甲醇结晶蒸馏物(56.3g)，得到37.3g(46％)重排产物S-2-苄基苯基硫代氨基甲酸二甲酯，为黄色固体。将57g(0.21mol)该黄色固体、30g氢氧化钾和150ml甲醇的混合物搅拌过夜并真空浓缩。残留物利用200ml水稀释，利用乙醚萃取。利用浓HCl使水层呈酸性。将油状悬浮液萃取至乙醚中。在硫酸镁上干燥乙醚萃取液，真空浓缩。由己烷结晶残留物，得到37.1g(88％)2-巯基二苯基甲烷，为黄色固体。步骤2. 2-((2-苄基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(47)

将60g(0.3mol)由步骤1得到的黄色固体、70g(0.3mol)由制备1得到的化合物1、32.4g(0.32mol)三乙胺、120ml 2-甲氧基乙基醚的混合物回流6小时并真空浓缩。利用500ml水和30ml浓HCl研磨残留物。将有机物萃取至400ml乙醚中，利用盐水、10％氢氧化钠和盐水顺序地洗涤醚层，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。通过HPLC(2-5％乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化，得到2-((2-苄基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛47，为黄色浆状物。步骤3. 2-((2-苄基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(45)

在40分钟内，向冷却至10℃的72.8g(0.21mol)由步骤2得到的黄色浆状物的1升二氯甲烷溶液中加入132g 50-60％MCPBA。搅拌反应混合物2小时。再向反应混合物中加入另外的13g 50-60％MCPBA，再搅拌反应混合物2小时，通过硅藻土过滤。利用1升1M碳酸钾洗涤二氯甲烷溶液两次，再利用1升盐水洗涤一次。在硫酸镁上干燥二氯甲烷层并浓缩，得到76g 2-((2-苄基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛45，为浆状物。步骤4.(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(6c)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(6d)

根据方法A步骤3的方法，将化合物45与叔丁醇钾反应，在进行HPLC后得到纯的6c和6d。实施例19

(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(25)和(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(26)步骤1制备2-((2-苯甲酰基-4-甲氧基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(22)

根据上述实施例18描述的方法，将2-羟基-4-甲氧基二苯酮转变成O-2-苯甲酰基苯基硫代氨基甲酸二甲酯。产物可通过重结晶由乙醇分离。利用这种改进的分离方法，无需色谱法。正如上文所述，通过在260℃下于二苯基醚中使硫代氨基甲酸盐(5g)反应，可进行热重排。避免色谱分析步骤的改进分离方法如下文所述。

在存在3.5g KOH的条件下，将粗的热解产物在65℃下于100ml甲醇和100ml THF中加热。在通过旋转蒸发除去THF和甲醇后，利用5％NaOH和醚萃取溶液。酸化碱层，利用乙醚萃取，得到2.9g粗的苯硫酚产物。通过将所需硫醇滴定到含少量KOH碱中，进一步纯化该产物。在酸化并利用乙醚萃取之后，分离出纯的2-巯基-4-甲氧基二苯酮(2.3g)。

正如上文所述，通过与2-乙基-2-(甲磺酰氧基甲基)己醛(1)反应，可容易地将2-巯基-4-甲氧基二苯酮转变成2-((2-苯甲酰基-4-甲氧基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(22)。步骤2. 2-((2-苯甲酰基-5-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(23)

正如实施例18描述的方法，反应物22可容易地氧化成2-((2-苯甲酰基-5-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(23)。步骤3. 2-((2-苄基-5-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(24)

正如实施例18描述的方法，然后将砜23还原成2-((2-苄基-5-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(24)。步骤4.(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(25)和(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(26)

在安装有粉末添加漏斗、热电偶和氮气吹泡器的3-颈烧瓶中装入于100ml无水THF的19.8g(0.05mol)砜24。通过冰/盐浴，将反应内部温度冷却至-1.6℃。经粉末添加漏斗，慢慢地加入5.61g(0.05mol)叔丁醇钾。所得亮黄色溶液维持在-1.6℃，反应30分钟后，加入400ml冷乙醚，利用冷的10％HCl萃取该溶液。利用300ml二氯甲烷萃取酸层。合并有机层并在硫酸镁上干燥，过滤后汽提至干，得到19.9g产物。¹H NMR和HLPC表明96％转变成50/50 25和26混合物。只有4％其它化合物为起始原料砜24。

然后通过温热至50℃，将产物热解在250ml 90/10己烷/乙酸乙酯中。将溶液冷却至室温，这样可分离出纯的26，通过增加晶种26，可增强结晶。两次结晶后，母液中85.4％为25且干重为8.7g。在40℃下，将该物质热解在100ml 90/10己烷/乙酸乙酯和10ml纯乙酸乙酯中。在0℃下存放过夜后，利用晶种25接种该溶液，可分离出纯的25。实施例20

(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4，8-二羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(27)

在25ml圆底烧瓶中，于搅拌条件下将1g 26(2.5mmol)和10ml二氯甲烷冷却至-78℃。接着通过注射器加入0.7ml三溴化硼(7.5mmol)。反应混合物允许慢慢温热至室温并搅拌6小时。然后利用50ml二氯甲烷稀释反应，先用饱和NaCl洗涤，再用水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥。通过NMR和质谱表征产物(0.88g)27。实施例21酚27的一般烷基化

在25ml烧瓶中装入0.15g(0.38mmol)27、5ml无水DMF、54mg(0.38mmol)碳酸钾和140mg(0.9mmol)乙基碘。在室温下搅拌反应过夜。利用50ml乙醚稀释反应，利用水(25ml)、5％NaOH(20ml)和饱和NaCl顺序地洗涤。汽提溶剂后，得到高收率的乙氧化产物28。通过NMR和质谱表征产物。利用相同的方法，由相应的碘化物或溴化物制备表1中所罗列的产物。对于较高沸点的烷基碘和烷基溴，仅仅需要实验1当量的烷基卤。

表1化合物序号 R

27 H

26 Me

28 Et

29 己基

30 Ac

31 (CH₂)₆-N-邻苯二甲酸亚胺实施例22

(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-羟基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(37)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-羟基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(38)步骤1.制备2-氯-5-硝基二苯基甲烷(32)

采用参考文献中的方法：Synthesis-Stuttgart 9 770-772(1986)Olah G.Et al

在氮气气氛下，向3颈烧瓶中装入与345ml二氯甲烷中的45g(0.172mol)2-氯-5-硝基二苯酮，溶液冷却至冰/水温度。通过添加漏斗，慢慢加入与345ml二氯甲烷中的150g(0.172mol)三氟甲烷磺酸。接着向冷冻溶液中滴加于345ml中的30g三乙基甲硅烷(0.172mol)。重复两种加料(三氟甲烷磺酸和三乙基甲硅烷)步骤。加料完成后，允许反应慢慢温热至室温并在氮气气氛下搅拌12小时。然后将反应混合物注入到搅拌着的1600ml饱和碳酸氢钠冷冻溶液中，此时发生气体排放。注入到4升分液漏斗中并分层。分离二氯甲烷层，与水层的两种500ml二氯甲烷萃取液合并。在硫酸镁上干燥二氯甲烷溶液并真空浓缩。由己烷重结晶残留物，得到39g产物。通过质谱和质子和碳NMR确定结构32。步骤2.制备2-((2-苄基-4-硝基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(33)

将上述得到的2-氯-5-硝基二苯基甲烷产物32(40g，0.156mol)置于安装有水冷凝器的2升2颈烧瓶中。接着加入150ml DMSO和7.18g(0.156mol)硫化锂，溶液在75℃下搅拌12小时。将反应冷却至室温，然后加入于90ml DMSO中的51.7g甲磺酸盐IV。在氮气气氛下，将反应混合物加热至80℃。12小时后通过TLC监测，如果需要，可加入更多的甲磺酸盐。继续反应，直至反应完成。接着在搅拌条件下，将反应混合物慢慢注入到1900ml 5％乙酸水溶液中去，利用乙醚(4×700ml)萃取，在硫酸镁上干燥。在除去乙醚后，分离出82.7g产物。利用95％己烷和5％乙酸乙酯洗脱，通过硅胶色谱进一步纯化该物质。如果在该步骤使用纯的甲磺酸盐，则无需进一步纯化。通过质谱和NMR表征产物33。步骤3.将硝基产物33氧化成砜2-((2-苄基-4-硝基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(34)

将硫化物33氧化成砜34的方法已经描述在上文中。步骤4.将34还原成2-((2-苄基-4-羟基氨基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(35)

将15g样品34热解在230ml乙醇中，置于氮气气氛下的500ml圆底烧瓶中。接着加入1.5g 10％(wt)Pd/C，在室温下向溶液中通入氢气气体，直至硝基反应物被消耗掉。利用80/20己烷/EtOAc，可简单地通过硅胶TLC监测反应。通过过滤Pd/C，分离产物35，然后汽提EtOH溶剂。通过NMR和质谱表征产物。步骤5.制备2-((2-苄基-4-N，O-二-(叔丁氧基羰基)羟基氨基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(36)

在250ml圆底烧瓶中搅拌于40ml无水THF中的13.35g样品35(0.0344mol)，接着加入于7ml THF中的7.52g(0.0344mol)二碳酸二叔丁酯。汽提THF，再溶解在二氯甲烷中，先用1％HCl萃取，再用5％碳酸氢钠萃取。

先利用90/10己烷/乙酸乙酯洗脱，再利用70/30己烷乙酸乙酯洗脱，通过柱色谱进一步纯化产物。得到产物36(4.12g)；通过质子NMR确定该产物主要是二-(叔丁氧基羰基)衍生物。步骤6.(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-羟基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(37)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-羟基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(38)

向250ml 3-颈圆底烧瓶中装入4g 36(6.8mmol)和100ml无水THF，在氮气气氛下冷却至-78℃。在搅拌条件下，慢慢加入2.29g叔丁醇钾(20.4mmol)，保持反应温度为-78℃。在-78℃下加碱完成1小时后，通过冰/盐浴将温度升至-10℃。在-10℃下3小时后，TLC监测表明只有微量36。接着在-10℃下，向反应混合物中加入35ml去离子水，搅拌5分钟。汽提掉多数THF，加入到分液漏斗中，利用乙醚萃取，直至所有的有机物均从水相中分离出去。利用饱和NaCl洗涤合并的醚相，然后在硫酸钠上干燥。通过TLC和NMR监测表明，产物仅是两种BOG保护的异构体37和38。利用85％己烷和15％乙酸乙酯洗脱，通过硅胶色谱纯化异构体；BOC-37(0.71g)和BOC-38(0.78g)。

接着通过在二噁烷中，将0.87g BOC-38(1.78mmole)与8.7ml 4MHCl(34.8mmol)反应30分钟，去除BOC保护基团。然后向反应混合物中加入4.74g乙酸钠(34.8mmol)和16.5ml乙醚，搅拌，直至清亮。将其转移到分液漏斗中，利用乙醚和水萃取，然后在硫酸钠上干燥醚层。去除乙醚，分离出0.665g化合物38。根据类似的方法可得到异构体37。实施例23

(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-7-(正己基氨基)-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(40)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-7-(正己基氨基)-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(41)步骤1. 2-((2-苄基-4-(正己基氨基)苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(39)

向Fisher-Porter烧瓶中称入0.5g 34(1.2mmol)，在氮气下溶解于3.8ml乙醇中。接着加入0.1g Pd/C和3.8ml己醛。密封并利用氢气加压至50psi，搅拌48小时。在滤掉催化剂并通过旋转蒸发去除溶剂后，先利用90/10己烷-乙酸乙酯洗脱，再渐渐地使流动相增至70/30己烷/乙酸乙酯，通过柱色谱分离出39(0.16g)。通过NMR和质谱表征产物。步骤2.(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-7-(正己基氨基)-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(40)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-7-(正己基氨基)-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(41)

和

在氮气气氛下，在安装有搅拌棒的2颈25ml圆底烧瓶中装入0.158g 39(0.335mmol)和5ml无水THF。通过盐/水浴冷却至-10℃，慢慢地加入0.113g叔丁醇钾(0.335mmol)。在-10℃下于15分钟后，通过TLC监测，所有的起始原料均消耗掉，只观察到两种异构体40和41。接着加入5ml冷冻10％HCl并在-10℃下搅拌5分钟。将其转移到分液漏斗中，利用乙醚萃取，在硫酸钠上干燥。干燥后的产品(0.143g)的质子NMR表明仅存在两种异构体40和41。先利用90/10己烷-乙酸乙酯洗脱，再渐渐地使流动相增至70/30己烷/乙酸乙酯，通过柱色谱分离两种异构体：40(53.2mg)；41(58.9mg)。实施例24胺反应物40和41的季铵化

通过于烷基卤反应，可将胺产物40和41容易地烷基化成四价盐。例如，在存在2，6-二甲基吡啶的条件下，于DMF中将40于5当量甲基碘反应，可得到二甲基己基氨基四价盐。实施例25

(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-(4-碘苯基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(42)

在25ml圆底烧瓶中，在搅拌条件下将0.5g(1.3mmol)6d和0.67g三氟磺酸汞溶解在20ml无水二氯甲烷中。接着加入0.34g碘，在室温下搅拌溶液30小时。利用50ml二氯甲烷稀释反应，利用10ml 1M硫代硫酸钠和10ml饱和KI洗涤；在硫酸钠上干燥。参见Tetrahedron，Vol.50，No.17，pp 5139-5146(1994)Bachki，F.Et al.。质谱表明6d、一碘化物42和二碘化物加成化合物的混合物。通过柱色谱纯化混合物，通过NMR和质谱表征42。实施例26(3a，4b，5b)3-丁基-5-(4-甲氧甲酰基苯基)-3-乙基-4-羟基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(43)

在300psi二氧化碳气氛下，向玻璃衬里微型反应器中装入0.1g样品42(0.212mmol)、2.5ml无水甲醇、38μl三乙胺(0.275mmol)、0.3ml甲苯和37mg氯化钯(0.21mmol)。反应在100℃下加热过夜。过滤催化剂，分离出高收率产物。通过NMR和质谱表征产物。

我们注意到，通过水解，可将酯官能化产物43转变成游离酸。实施例27

(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(48)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(49)步骤1. 2-巯基-5-甲氧基二苯酮(50)

根据WO93/16055中描述的方法，将66.2g 4-甲氧基苯硫酚于360ml 2.5N正丁基锂、105g四甲基乙二胺和66.7g苯甲腈反应，得到73.2g褐色油状物，将该油状物进行kugelrohr蒸馏，除去4-甲氧基苯硫酚，在反应罐中得到43.86g粗的化合物50。步骤2. 2-((2-苯甲酰基-4-甲氧基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(51)

根据制备2中描述的方法，在50ml二甘醇二甲醚中将10g(0.04mol)粗化合物50于4.8g(0.02mol)甲磺酸盐1和3.2ml(0.23mol)三乙胺反应，得到10.5g粗产物，通过HPLC(5％乙酸乙酯-己烷)纯化该产物，得到1.7g(22％)化合物51.步骤3. 2-((2-苯甲酰基-4-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(52)

根据实施例18方法A步骤2的方法，将1.2g(3.1mmol)化合物51的25ml二氯甲烷溶液于2.0g(6.2mmol)50-60％MCPBA反应，得到1.16g(90％)化合物52，为黄色油状物。步骤4. 2-((2-苄基-4-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(53)

根据实施例18方法A步骤3的方法氢化1.1g化合物52，得到化合物53，为黄色油状物(1.1g)。步骤5.(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(48)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(49)

将1.1g化合物53、0.36g叔丁醇钾和25ml无水THF的溶液回流2小时并根据实施例18方法A步骤4的方法进行后处理，得到1.07g粗产物，通过HPLC纯化该粗产物，得到40mg(4％)48，为晶体，mp153-154℃；以及90mg(8％)49，为固体，mp 136-140℃。实施例28

5-苯基-2，3-二氢螺苯并硫杂环庚三烯-3，1′-环己烷(57)

步骤1. 1-(羟甲基)-环己烷甲醛(54)

在1小时内，向100g(0.891mol)环己烷甲醛和于225ml甲醇中的76.5g 37％甲醛的冷(0℃)混合物中滴加90ml 1N氢氧化钠。在室温下反应混合物搅拌48小时，然后蒸发除去甲醇。利用水稀释反应混合物，利用二氯甲烷萃取。利用水、盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到75g(59.7％)粘稠油状物。质子NMR和质谱与产物一致。步骤2. 1-(甲酰氧基甲基)环己烷甲醛(55)

向醇54(75g，0.54mol)和于80ml二氯甲烷中的65.29g(0.57mol)甲磺酰氯的冷(0℃)混合物中加入吡啶(47.96g，0.57mol)的40ml二氯甲烷溶液。在室温下搅拌反应混合物18小时，利用水骤冷，利用浓HCl酸化，利用二氯甲烷萃取。利用水、盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到91.63g(77.8％)粘稠油状物。质子NMR和质谱与化合物一致。步骤3. 1-((2-苯甲酰基苯硫基)甲基)环己烷甲醛(56)

搅拌69g(0.303mol)2-巯基二苯酮、82g(0.303mol)甲磺酸盐55、32g三乙胺和150ml二甘醇二甲醚的混合物并回流24小时。冷却混合物，注入到稀HCl中，利用二氯甲烷萃取。利用10％NaOH、水、盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并真空浓缩除去过量的二甘醇二甲醚。通过快速硅胶柱色谱纯化(5％EtOAc：己烷)产物，得到18.6g(75.9％)黄色油状物。质子NMR和质谱与产物一致。步骤4. 5-苯基-2，3-二氢螺苯并硫杂环庚三烯-3，1′-环己烷(57)

向6.19g锌粉和100ml无水DME的混合物中加入TiCl₃(16.8g，0.108mol)。加热回流反应混合物2小时。在1小时内，向反应混合物中滴加化合物56(8.3g，0.023mol)的50mlDMF溶液，回流混合物18小时。冷却混合物，将其注入到水中并利用乙醚萃取。利用水、盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，通过硅藻土过滤，残留物通过HPLC(10％EtOAc：己烷)纯化，得到4.6g(64％)白色固体，mp 90-91℃。质子和碳NMR和质谱与产物一致。实施例298b-苯基-1a，2，3，8b-四氢螺(苯并硫杂环庚三烯并[4，5-b]环氧乙烯-2，1′-环己烷)-4，4-二氧化物(58)

在氮气气氛下，利用小铲向57(4.6g，15mmol)的50ml氯仿溶液中分批加入55％MCPBA(16.5g，52.6mmol)。反应回流18小时，利用10％NaOH(3×)、水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到5g粗产物。由己烷/EtOAc重结晶该粗产物，得到4.31g(81％)黄色固体，mp 154-155℃。质子和碳NMR和质谱与产物一致。实施例30反式-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢螺(苯并硫杂环庚三烯-3，1′-环己烷)-1，1-二氧化物(59)

在室温下，利用70psi氢气氢化0.5g(1.4mmol)58、20ml乙醇、10ml二氯甲烷和0.4g 10％Pd/C催化剂的混合物。通过硅藻土过滤粗的反应浆状物并蒸发至干。残留物通过HPLC(10％EtOAc-己烷，25％EtOAc-己烷)纯化。第一馏份得到300mg(60％)白色固体，mp99-100℃。质子NMR显示出与反式异构体一致。第二馏份得到200mg固体，为杂质顺式异构体。实施例31顺式-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢螺(苯并硫杂环庚三烯-3，1′-环己烷)-1，1-二氧化物(60)

向0.2g(0.56mmol)59的20ml二氯甲烷溶液中加入8g 50％NaOH和一滴Aliquat-336(甲基辛酰基氯化铵)相转变催化剂。在室温下搅拌反应混合物l0小时。向反应混合物中加入20g冰，利用二氯甲烷(3×10ml)萃取混合物，利用水、盐水洗涤并在硫酸镁上干燥，真空浓缩后回收到0.15g粗产物。由己烷/EtOAc重结晶该粗产物，得到125g白色晶体，mp 209-210℃。质子和碳NMR和质谱与产物一致。实施例32(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯(61)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯(62)

向0.5g(1.47mmol)化合物47的5ml无水THF溶液中加入0.17g(1.47mmol)95％叔丁醇钾。反应混合物在室温下搅拌18小时，利用10ml 10％HCl骤冷。将有机物萃取入二氯甲烷，在硫酸镁上干燥二氯甲烷萃取液并真空浓缩。残留物通过HPLC(2％EtOAc-己烷)纯化在第二馏份中得到47mg化合物61，在第三馏份中得到38mg化合物62。质子NMR和质谱于指定结构一致。实施例33(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(63)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(64)

向高压釜中装入于40cc乙醇中的200mg 37和0.02g 10％Pd/C。在利用氮气清洗之后，在釜中充入100psi氢气并加热至55℃。通过TLC和质谱监测反应，使反应进行至所有的37均消耗掉。反应完成后过滤催化剂，真空除去溶剂，仅观察到产物胺63。利用相同的方法，可由38生产化合物64。实施例34

(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-苯基-(3′-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(65)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-苯基-(3′-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(66)

根据J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用3-甲氧基苄基氯使e-甲氧基苯酚烷基化，得到收率为35％的4-甲氧基-2-(3′-甲氧基苄基)苯酚。通过类似于实施例18方法B描述的方法，将该物质转变成化合物65，mp 138.5-141.5℃，和化合物66，mp 115.5-117.5℃。实施例35

(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-(3′-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(67)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲氧基-5-(3′-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(68)

根据J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用3-(三氟甲基)苄基氯使4-甲氧基苯酚烷基化，得到4-甲氧基-2-(3′-(三氟甲基)苄基)苯酚。通过类似于实施例18方法B描述的方法，将该物质转变成化合物67，mp 226.5-228℃，和化合物68，mp 188-190℃。实施例36(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羟基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(69)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羟基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(70)

根据J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用4-氟苄基氯使4-甲氧基苯酚烷基化，得到4-甲氧基-2-(4′-氟苄基)苯酚。通过类似于实施例18方法B描述的方法，将该物质转变成化合物69和化合物70。实施例37(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-5-(3′-氟苯基)-4-羟基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(71)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(3′-氟苯基)-4-羟基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(72)

根据J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用3-氟苄基氯使4-甲氧基苯酚烷基化，得到4-甲氧基-2-(3′-氟苄基)苯酚。通过类似于实施例18方法B描述的方法，将该物质转变成化合物71和化合物72。实施例38(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-5-(2′-氟苯基)-4-羟基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(73)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(2′-氟苯基)-4-羟基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(74)

根据J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用2-氟苄基氯使4-甲氧基苯酚烷基化，得到4-甲氧基-2-(2′-氟苄基)苯酚。通过类似于实施例18方法B描述的方法，将该物质转变成化合物73和化合物74。实施例39(3a，4a，5a)3-丁基-7-溴-3-乙基-4-羟基-5-(3′-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(75)和(3a，4b，5b)3-丁基-7-溴-3-乙基-4-羟基-5-(3′-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(76)

根据J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用3-甲氧基苄基氯使4-溴苯酚烷基化，得到4-溴-2-(3′-甲氧基苄基)苯酚。通过类似于实施例18方法B描述的方法，将该物质转变成化合物75，mp 97-101.5℃，和化合物76，mp 102-106℃。实施例40(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-7-氟-5-(4′-氟苯基)-4-羟基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(77)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-7-氟-5-(4′-氟苯基)-4-羟基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(78)

根据J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用4-氟苄基氯使4-氟苯酚烷基化，得到4-氟-2-(4′-氟苄基)苯酚。通过类似于实施例18方法B描述的方法，将该物质转变成化合物77，mp 228-230℃，和化合物78，mp 134.5-139℃。实施例41

(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-7-氟-4-羟基-5-(3′-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(79)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-7-氟-4-羟基-5-(3′-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(80)

根据J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用3-甲氧基苄基氯使4-氟苯酚烷基化，得到4-氟-2-(3′-甲氧基苄基)苯酚。通过类似于实施例18方法B描述的方法，将该物质转变成化合物79，为固体，和化合物80，mp 153-155℃。实施例42

(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羟基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(81)

在室温下搅拌0.68g(1.66mmol)化合物77、0.2g(5mmol)甲烷硫醇钠和15ml无水DMF的混合物16天。利用乙醚稀释反应混合物，利用水和盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。真空浓缩醚溶液。残留物通过HPLC(20％乙酸乙酯-己烷)纯化。第一馏份为杂质(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羟基-7-甲硫基-5-(4′-氟苯基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物，第二馏份为化合物81，mp 185-186.5℃。实施例43(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羟基-7-(1-吡咯烷基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(82)

将0.53g(1.30mmol)化合物78和5ml吡咯烷回流1小时。利用乙醚稀释反应混合物，利用水和盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。真空浓缩醚溶液。由乙醚-己烷结晶残留物，得到化合物82，mp 174.5-177℃。实施例44(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羟基-7-(1-吗啉基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(83)

将0.4g(0.98mmol)化合物78和5.0g(56mmol)吗啉回流2小时并真空浓缩。利用乙醚(30ml)稀释残留物，利用水和盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。真空浓缩醚溶液，由乙醚-己烷结晶残留物，得到化合物83，mp 176.5-187.5℃。实施例45(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羟基-7-甲基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(84)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羟基-7-甲基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(85)

根据J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用4-氟苄基氯使4-甲基苯酚烷基化，得到4-甲基-2-(4′-氟苄基)苯酚。通过类似于实施例18方法B描述的方法，将该物质转变成化合物84和化合物85。实施例46

(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-(4′-羟基苯基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(86)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4，7-二羟基-5-(4′-羟基苯基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(87)

向0.52g(1.2mmol)化合物66的20ml二氯甲烷溶液中加入1.7g(6.78mmol)三溴化硼。将反应混合物冷却至-78℃并搅拌4分钟。向反应混合物中加入另外的0.3ml三溴化硼，反应混合物在-78℃下搅拌1小时，利用2N HCl骤冷。将有机物萃取到乙醚中，利用盐水洗涤醚层，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。通过HPLC(30％乙酸乙酯-己烷)纯化残留物(0.48g)。第一馏份为0.11g化合物86，为白色固体，mp 171.5-173℃。由氯仿结晶第二氯仿，得到0.04g化合物87，为白色固体，mp 264℃(分解)。实施例47(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4，7-二羟基-5-(4′-氟苯基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(88)

在室温下，将化合物70与三溴化硼反应并根据实施例45的方法进行后处理，HPLC纯化后得到化合物88。实施例48(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羟基-7-(1-氮杂环丁烯基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(89)

将0.20g(0.49mmol)化合物78和2.0g(35mmol)氮杂环丁烯的混合物回流3小时并真空浓缩。利用乙醚(30ml)稀释残留物，利用水和盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。在蒸汽浴中浓缩醚溶液。过滤分离催化剂，得到0.136g 89，为棱晶，mp 196.5-199.5℃。实施例49(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-5-(3′-甲氧基苯基)-4-羟基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(90)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(3′-甲氧基苯基)-4-羟基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(91)

在60℃下，搅拌0.4g(0.95mmol)化合物79、0.08g(1.14mmol)甲烷硫醇钠和15ml无水DMF的混合物2小时。向反应混合物中加入另外的1.4mmol甲烷硫醇钠，混合物在60℃下搅拌另外的2小时。利用100ml水研磨反应混合物，利用二氯甲烷萃取。通过硅藻土过滤二氯甲烷水混合物，二氯甲烷层在硫酸镁上干燥并真空浓缩。第一氯仿为0.1g化合物90，mp 117-121℃；第二氯仿为0.16g化合物91，mp68-76℃。实施例50制备聚乙二醇官能化苯并硫杂环庚三烯A

在氮气气氛下，向50ml圆底烧瓶中装入0.54g M-Tres-500(聚乙二醇Tresylate[甲氧基-PEG-Tres MW 5000]，购自Shearwater聚合物公司，2130 Memorial Parkway，SW，Huntsville，Alabama35801)、0.055g化合物No.136、0.326 CaCO₃和2cc无水乙腈。反应在30℃下搅拌5天，然后过滤溶液，除去盐。接着真空除去乙腈，将产物溶解在THF中，然后通过加入己烷沉淀出来。由溶剂混合物(THF/己烷)过滤分离聚合物沉淀。继续该沉淀步骤，直至在沉淀产物中检测(通过TLC SiO₂)不到化合物No.136为止。之后将聚合物测定溶解在水中并过滤，通过纤维素透析管(spectrum^7，45mm×0.5ft，截止为1,000MW)透析水溶性聚合物48小时。然后从透析管中分离出聚合物溶液并冻干。NMR与所需的产物 A一致。凝胶渗透色谱法表明了4500MW聚合物的存在，也证明不存在游离的No.136化合物。该物质在体外细胞测定中于IBAT中为活性物质。实施例51制备化合物140No.140

No.111

向50ml 2-颈圆底烧瓶中装入0.42g Tres-3400(聚乙二醇Tresylate[Tres-PEG-Tres，MW 3400]，购自Shearwater聚合物公司，2130 Memorial Parkway，SW，Huntsville，Alabama 35801)、0.1g碳酸钾0.100g化合物No.111和5ml无水DMF。反应在27℃下搅拌6天。TLC表明起始化合物No.111消失。将溶液转移到分液漏斗中并利用50cc二氯甲烷稀释，利用水萃取。利用旋转蒸发器，将有机层蒸发至干得到干重量0.48758。然后将产物溶解在水中，在40℃通过纤维素透析管(spectrum^7,45mm×0.5ft，截止为1,000MW)透析48小时。然后从透析管中分离出聚合物溶液并冻干(0.341g)。NMR与所需的产物B一致。实施例52 No.134

向10cc小瓶中加入0.21g化合物No.136(0.5mmol)、0.17g(1.3mmol)碳酸钾、0.6g(1.5mmol)1，2-双-(2-碘乙氧基)-乙烷和10cc DMF。反应在室温下搅拌4天，然后通过乙醚/水洗涤进行后处理。将乙醚层汽提至干。利用80/20己烷-乙酸乙酯洗脱，在硅胶柱中分离所需产物化合物No.134。实施例53

No.112实施例54 No.113

在10℃下，于氮气气氛中，向25ml二颈圆底烧瓶中加入0.5g(1.24mmol)69462、13ml无水DMF、0.055g 60％NaH分散液和0.230g(0.62mmol)1，2-双[2-碘乙氧基乙烷]。接着将反应慢慢加热至40℃。14小时后消耗掉全部化合物No.113，将反应冷却至室温，利用乙醚/水萃取。蒸发醚层至干，然后在硅胶上(80/20乙酸乙酯-己烷)进行色谱纯化。通过NMR和质谱表征分离的化合物No.112(0.28g)。实施例55

No.135

No.136

在50ml圆底烧瓶中加入0.7g(1.8mmol)化合物No.136、0.621g碳酸钾、6ml DMF和0.33g 1，2-双[2-碘乙氧基乙烷]。在40℃下于氮气气氛中搅拌12小时。根据与制备化合物No.112相同的步骤进行后处理和分离。实施例56和57(化合物No.131和137)

这些化合物的组合物示于表3中。

除了使用适当的苯并硫杂环庚三烯，所使用的方法与实施例55相同。实施例58(化合物No.139)

该化合物的组合物示于表3中。

除了使用适当的苯并硫杂环庚三烯，使用1，6-二碘己烷替代1，2-双[2-碘乙氧基乙烷]，所使用的方法与实施例55相同。实施例59(化合物No.101)

No.

该化合物通过利用1，12-十二烷二羧酸或酰卤缩合7-NH₂苯并硫杂环庚三烯而制得。实施例60(化合物No.104)

No.104

利用三乙基甲硅烷和三氟甲磺酸，将2-氯-4-硝基二苯酮还原成2-氯-4-硝基二苯基甲烷32。化合物32与硫化锂反应，再将所得硫化物与甲磺酸盐IV反应，得到硫化物-醛XXIII。利用2当量MCPBA氧化化合物XXIII，得到砜-醛XXIV(参见流程5)。在相同容器中，于Pd/C催化作用下，还原砜-醛XXV甲醛和100psi氢气和55C，得到取代二甲胺衍生物XXVIII。利用叔丁醇钾环化化合物XXVII，得到本发明化合物No.104取代氨基衍生物的混合物。

流程6 实施例61

No.102

在1oz.Fisher-porter烧瓶中加入0.14g(0.34mmol)70112、0.97g(6.8mmol)甲基碘和7ml无水乙腈。加热至50℃4天。通过浓缩至1cc乙腈并利用二乙基醚沉淀，得到化合物No.192的四价盐。实施例62 No.125

在Fisher-porter烧瓶中，将化合物No.134的0.1g样品(0.159mmol)溶解在15ml无水乙腈中，然后在0℃下向溶液中吹入三乙胺5分钟，封口，在室温下温热。搅拌反应过夜，通过旋转蒸发去除溶剂，分离出所需产物。实施例63(化合物No.295)

No.295

No.113

将于0℃下1cc乙腈中的氢化钠60％(11mg，0.27mmol)与于0℃下2.5cc乙腈中的0.248mmol(0.10g)化合物No.54反应，接着与0.980g(2.48mmol)1，2-双[2-碘乙氧基乙烷]反应。在室温温热后，搅拌14小时。通过柱色谱法分离产物。实施例64(化合物No.286) No.286

根据下文实施例86描述的类似方法(参见化合物No.118)，制备标题化合物并纯化，为无色固体；

mp 180-181℃；¹H NMR(CHCl₃)δ0.85(t，J＝6Hz，3H，0.92(t，J＝6Hz，3H)，1.24-1.42(m，2H)，1.46-1.56(m，1H)，1.64-1.80(m，1H)，2.24-2.38(m，1H)，3.15(AB，J_AB＝15Hz，Δv＝42Hz，2H)，4.20(d，J＝8Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.53(s，1H)，6.46(s，1H)，6.68(s，1H)，7.29-7.51(m，10H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，8.06(d，J＝8Hz，1H).FABMS m/z 494(M+H)，HRMScalcd for(M+H)494.2001，实测值494.1993.C₂₈H₃₁NO₅S元素分析理论值：C，68.13；H，6.33；N，2.84.实测值：C，68.19；H，6.56；N，274.实施例65(化合物No.287) No.287

根据下文实施例89描述的类似方法(参见化合物No.121)，制备标题化合物并纯化，为无色固体；

mp 245-246℃，¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(t，J＝6Hz，3H)，0.92(t，J＝6Hz，3H)，1.28，(d，J＝8Hz，1H)，1.32-1.42(m，1H)，1.48-1.60(m，1H)，1.64-1.80(m，1H)，2.20-2.36(m，1H)，3.09(AB，J_AB＝15Hz，Δv＝42Hz，2H)，3.97(bs，2H)，4.15(d，J＝8Hz，1H)，5.49(s，1H)，5.95(s，1H)，6.54(d，J＝7Hz，1H)，7.29-7.53(m，5H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)；ESMS 366(M+Li).C₂₀H₂₅NO₃S元素分析理论值：C，66.82； H，7.01；N，3.90.实测值：

C，66.54；H，7.20；N，3.69.实施例66(化合物No.288)

No.288

根据下文实施例89描述的类似方法(参见化合物No.121)，制备标题化合物并通过硅胶色谱纯化，得到所需产物，为无色固体；

mp 185-186℃；¹H NMR(CDCl₃)δ1.12(s，3H)，1.49(s，3H)，3.00(d，J＝15Hz，1H)，3.28(d，J＝15Hz，1H)，4.00(s，1H)，5.30(s，1H)，5.51(s，1H)，5.97(s，1H)，6.56(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.31-7.52(m，5H)，7.89 (d，J＝8.4Hz，1H).MS(FAB+)(M+H)m/z332。实施例67(化合物No.289)

No.289

根据下文实施例89描述的类似方法(参见化合物No.121)，制备标题化合物并通过硅胶色谱纯化，得到所需产物，为白色固体；

mp 205-206℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.80-0.95(m，6H)，1.10-1.70 (m，7H)，2.15(m，1H)，3.02(d，J＝15.3Hz，2H)，3.15(d，J＝15.1Hz，2H)，3.96(s，br，2H)，4.14(d，J＝7.8Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.94 (d，J＝2.2，1H)，6.54(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.28-7.50(m，6H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)。MS(FAB)：m/z 388(M+H)。实施例68(化合物No.290) No.290

根据下文实施例89描述的类似方法(参见化合物No.121)，制备标题化合物并纯化，，为无色固体；

mp＝96-98℃，¹H NMR(CDCl₃)δ0.92(t，J＝7Hz，6H)，1.03-1.70(m，11H)，2.21(t，J＝8Hz，1H)，3.09(AB，J_AB＝-1.8Hz，Δv＝38Hz，2H)，3.96(bs，2H)，4.14(d，J＝7Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.94(s，1H)，6.56(d，J＝9Hz，1H)，7.41-7.53(m，6H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)；FABMS m/z 416(M+H)。实施例69(化合物No.290)

No.291

根据下文实施例86描述的类似方法(参见化合物No.118)，制备标题化合物并纯化，，为无色固体；

¹H NMR(CDCl₃)δ0.91(t，J＝7Hz，6H)，1.02-1.52(m，11H)，1.60-1.70(m，1H)，2.23(t，J＝8Hz，1H)，3.12(AB，J_AB＝18Hz，Δv＝36Hz，2H)，4.18(d，J＝7Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.53(s，1H)，6.43(s，1H)，6.65(s，1H)，7.29-7.52(m，10H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)；ESMS m/z 556(M+Li)。实施例70(化合物No.292)

No.292

mp＝111-112.5℃，¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(t，J＝8Hz，6H)，1.03-1.50(m，10H)，1.55-1.70(m，2H)，2.18(t，J＝12Hz，2H)，3.07(AB，J_AB＝15Hz，Δv＝45Hz，2H)，4.09(bs，2H)，5.49(s，1H)，5.91(s，1H)，6.55(d，J＝9Hz，1H)，7.10(t，J＝7Hz，2H)，7.46(t，J＝6Hz，2H)，7.87(d，J＝9Hz，1H).实施例71(化合物No.293) No.293

在利用BBr₃由化合物No.291制备化合物No.290时，可分离得到标题化合物：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝6Hz，6H)，0.98-1.60(m，10H)，1.50-1.66(m，2H)，2.16(t，J＝8Hz，1H)，3.04(AB，J_AB＝15Hz，Δv＝41Hz，2H)，4.08(s，1H)，4.12(s，1H)，5.44(s，1H)，5.84(s，1H)，6.42(d，J＝9Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)，7.16-7.26(m，10H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)；ESMS m/z 512(M+Li)。实施例72(化合物No.294)

根据类似于实施例60描述的方法，制备并纯化标题化合物，为无色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(t，J＝6Hz，6H)，1.05-1.54(m，9H)，1.60-1.70(m，1H)，2.24(t，J＝8Hz，1H)，2.80(s，6H)，3.05(AB，J_AB＝15Hz，Δv＝42Hz，2H)，4.05-4.18(m，2H)，5.53(s，1H)，5.93(s，1H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，7.27-7.42(m，4H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)； ESMS m/z 444(M+H)。

实施例33至72的化合物的结构示于表3和3A中。实施例73-79、87、88和91-102

在各种情况下，通过使用实施例1至72一般性描述的方法，引入适当的取代基，制备表3中所述结构的化合物。反应流程中所述的起始物质根据现有技术公知的有机合成原理变化，在4-和5-位(R³、R⁴、R⁵、R⁶)和在指定的苯并环中的位置(R^I)上引入指定的取代基。

由实施例73-102制备的化合物的结构如表3和3A所示。实施例80-84制备115、116、111、113制备4-氯-3-[4-甲氧基-苯基甲基]硝基苯

向500ml 2-颈圆底烧瓶中称入68.3g五氯化磷(0.328mo1，1.1当量)，加入50ml氯苯。慢慢地加入60ml 2-氯-5-硝基苯甲酸(0.298mol)。在室温下于N₂气氛下搅拌，然后在50℃下加热1小时。

通过高真空除去氯苯，利用己烷洗涤残留物。干重量＝55.5g。

在相同的圆底烧瓶中，利用100ml苯甲醚(大约3.4当量)溶解酰氯(55.5g，0.25mol)。在利用氮气清洗的同时，利用冰浴冷冻溶液。慢慢地加入40.3g氯化铝(1.2当量，0.3mol)，在氮气下搅拌24小时。

24小时之后，将溶液注入到300ml 1N HCl溶液(冷)中，搅拌该溶液15分钟，利用二乙基醚萃取数次。利用2％NaOH水溶液萃取有机层一次，然后利用水萃取两次。利用硫酸镁干燥有机层，真空干燥。在干燥前先利用乙醚彻底清洗固体，然后利用乙醇清洗。wt＝34.57g(间、邻和对位混合物)。

元素理论值实测值

C 57.65 57.45

H 3.46 5.51

N 4.8 4.8

Cl 12.15 12.16

在下步利用三氟甲磺酸和三乙基硅烷还原酮的同时，利用乙酸乙酯/己烷结晶，得到醇的4-氯-3-[4-甲氧基-苯基甲基]硝基苯。

正如合成117和118所示，由2-氯-4-硝基苯基甲烷制备4-氯-3-[4-甲氧基-苯基甲基]硝基苯。通过该方法可制备化合物115和116。通过制备化合物121的方法，可合成化合物111和113。

将化合物116与乙基硫醇和三氯化铝反应，可制备化合物114.实施例85-86

制备117和118

利用三乙基硅烷和三氟甲磺酸还原2-氯-4-硝基二苯酮，可得到2-氯-4-硝基二苯基甲烷32。32与硫化锂反应，再将所得硫化物与甲磺酸盐IV反应，得到硫化物-醛XXIII。利用2当量MCPBA氧化XXIII，得到砜-醛XXIV(参见流程5)。

将砜-醛(31.8g)溶解在乙醇/甲苯中，置于Parr反应器中，加入100ml甲苯、100ml乙醇及3.2g 10％Pd/C，加热至55℃，通入100psi氢气14小时。然后过滤反应，除去催化剂。在存在35g碳酸钾的条件下，将由该反应得到的胺产物(0.076mol，29.5g)与氯甲酸苯甲酯(27.4g)在甲苯中反应，在室温下搅拌过夜。在通过利用水萃取进行后处理之后，通过由甲苯/己烷沉淀进一步纯化CBZ被护胺产物。

然后在0℃下于THF中，将CBZ被护胺产物与3当量叔丁醇钾反应，得到化合物117和118，它们可通过硅胶柱色谱纯化分离出来。实施例89和90制备121或122

将化合物118(0.013mol，6.79g)溶解在135ml无水氯仿中，冷却至-78℃，再加入1.85ml三溴化硼(4.9g)，允许反应温热至室温，在1.5小时后反应完成。在0℃下，通过加入10％碳酸钾，使反应骤冷，利用乙醚萃取。除去乙醚，得到化合物121。使用类似的方法由117制备122。实施例93-96

通过上述分别制备化合物115、116、111和113类似的方法制备表3中所示的化合物126、127、128和129，只是利用氟苯替代苯甲醚，用作起始原料。

表3

特定化合物( 102-111，113-130，132-134，136，138，142-144，262-296)

实施例化合物# R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ (R^I)q61 102 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- I^-，7-

(CH₃)₃N⁺-73 103 n-Bu- Et- HO- H- Ph- H- I^-，7-

(CH₃)₃N⁺-60 104 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-(CH₃)₂N-74 105 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-

CH₃SO₂NH-75 106 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-Br-CH₂-

CONH-76 107 n-Bu- Et- HO- H- p-n-C₁₀H₂₁- H- 7-NH₂-

-O-Ph-77 108 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-

C₅H₁₁CONH-78 109 Et- n-Bu- HO- H- p-n-C₁₀H₂₁- H- 7-NH₂-

-O-Ph-79 110 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-CH₃CONH-80 111 n-Bu- Et- HO- H- p-EO-Ph- H- 7-NH₂-81 113 Et- n-Bu- HO- H- p-HO-Ph- H- 7-NH₂-82 114 Et- n-Bu- HO- H- p-CH₃O-Ph- H- 7-NH₂-83 115 n-Bu- Et- HO- H- p-CH₃O-Ph- H- 7-NH-CBZ84 116 Et- n-Bu- HO- H- p-CH₃O-Ph- H- 7-NH-CBZ85 117 n-Bu- Et- HO- H- Ph- H- 7-NH-CBZ86 118 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-NH-CBZ87 119 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-NHCO₂-t-

Bu88 120 n-Bu- Et- HO- H- Ph- H- 7-NHCO₂-t-

Bu89 121 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-NH₂-90 122 n-Bu- Et- HO- H- Ph- H- 7-NH₂-91 123 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-n-C₆H₁₃-

NH-92 124 n-Bu- Et- HO- H- Ph- H- 7-n-C₆H₁₃-

NH-62 125 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- I^-，8-

(CH₃)₃N⁺(

CH₂CH₂O)₃-93 126 n-Bu- Et- HO- H- p-F-Ph- H- 7-NH-CBZ94 127 n-Bu- Et- HO- H- p-F-Ph- H- 7-NH₂-95 128 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-NH-CBZ96 129 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-NH₂-97 130 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- I^-，8-

(CH₃)₃N⁺

C₆H₁₂O-98 132 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 8-苯邻二甲酰亚胺

C₆H₁₂O-99 133 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 8-n-C₁₀H₂₁-52 134 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 8-I-

(C₂H₄O)₃-100 136 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 8-HO-101 138 n-Bu- Et- HO- H- Ph- H- 8-CH₃CO₂-49 90 Et- n-Bu- H- HO- H- m-CH₃O-Ph- 7-CH₃S-49 91 Et- n-Bu- HO- H- m-CH₃O-Ph- H- 7-CH₃S-48 89 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-(N)-

氮杂环丁烷34 66 Et- n-Bu- HO- H- m-CH₃O-Ph- H- 7-CH₃O-34 65 Et- n-Bu- H- HO- H- m-CH₃O-Ph- 7-CH₃O-35 68 Et- n-Bu- HO- H- m-CF₃-Ph- H- 7-CH₃O-35 67 Et- n-Bu- H- HO- H- m-CF₃-Ph- 7-CH₃O-46 87 Et- n-Bu- HO- H- m-HO-Ph- H- 7-HO-46 86 Et- n-Bu- HO- H- m-HO-Ph- H- 7-CH₃O-36 70 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-CH₃O-36 69 Et- n-Bu- H- HO- H- p-F-Ph- 7-CH₃O-47 88 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-HO-39 76 Et- n-Bu- HO- H- m-CH₃O-Ph- H- 7-Br-39 75 Et- n-Bu- H- HO- H- m-CH₃O-Ph- 7-Br-40 77 Et- n-Bu- H- HO- H- p-F-Ph- 7-F-40 78 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-F-41 79 Et- n-Bu- H- HO- H- m-CH₃O-Ph- 7-F-41 80 Et- n-Bu- HO- H- m-CH₃O-Ph- H- 7-F-37 72 Et- n-Bu- HO- H- m-F-Ph- H- 7-CH₃O-38 73 Et- n-Bu- H- HO- H- o-F-Ph- 7-CH₃O-37 71 Et- n-Bu- H- HO- H- m-F-Ph- 7-CH₃O-38 74 Et- n-Bu- HO- H- o-F-Ph- H- 7-CH₃O-42 81 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-CH₃S-45 85 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-CH₃-45 84 Et- n-Bu- H- HO- H- p-F-Ph- 7-CH₃-44 83 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-(N)-

吗啉43 82 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-(N)-

吡咯烷64 286 Et- Et- HO- H- Ph- H- 7-NH-CBZ65 287 Et- Et- HO- H- Ph- H- 7-NH₂-66 288 CH₃- CH₃- HO- H- Ph- H- 7-NH₂-67 289 n- n- HO- H- Ph- H- 7-NH₂-

C₃H₇- C₃H₇-68 290 n-Bu- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-NH₂-69 291 n-Bu- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-NH-CBZ70 292 n-Bu- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-NH₂-71 293 n-Bu- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-PhCH₂N-72 294 n-Bu- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-(CH₃)₂N-63 295 Et- n-Bu- HO- H- p-I- H- 7-NH₂-

(C₂H₄O)₃-

Ph-102 296 Et- n-Bu- HO- H- I^-，p- H- 7-NH₂-

(CH₃)₃N⁺(C₂

H₄O)₃-Ph-

表3A桥接苯并硫杂环庚三烯(

101，112，131，135，137，139-141)CPD

101(Ex.59)

CPD 112(Ex.53)CPD

131(Ex.56)CPD 135 (Ex.55)

CPD

137 (Ex.57)

CPD 139 (Ex.58)3400 MW聚乙二醇聚乙二醇桥

CPD

140 (Ex.51)CPD

141 (Ex.50)实施例104-231

在各种情况下。通过使用实施例1至72一般性描述的方法，引入适当的取代基(如果必要的话，可包括现有技术公知的其它普通合成方法)，制备表4中所述结构的化合物。反应流程中所述的起始物质根据现有技术公知的有机合成原理变化，在4-和5-位(R³、R⁴、R⁵、R⁶)和在指定的苯并环中的位置(R^x)上引入指定的取代基。

表4

选择性化合物

1(

302-312，314-430)

化合物 R⁵ (R^x)q302 p-F-Ph- 7-(1-环乙亚胺)303 p-F-Ph- 7-EtS-304 p-F-Ph- 7-CH₃S(O)-305 p-F-Ph- 7-CH₃S(O)₂-306 p-F-Ph- 7-Ph5-307 p-F-Ph- 7-CH₃S-

9-CH₃S-308 p-F-Ph- 7-CH₃O-

9-CH₃O-309 p-F-Ph- 7-Et-310 p-F-Ph- 7-iPr-311 p-F-Ph- 7-t-Bu-312 p-F-Ph- 7-(1-吡咯)-314 m-CH₃O-Ph 7-(1-氮杂环丁烷)315 m-CH₃O-Ph- 7-(1-环乙亚胺)316 m-CH₃O-Ph- 7-EtS-317 m-CH₃O-Ph- 7-CH₃S(O)-318 m-CH₃O-Ph- 7-CH₃S(O)₂-319 m-CH₃O-Ph- 7-PhS-320 m-CH₃O-Ph 7-CH₃S-

9-CH₃S-321 m-CH₃O-Ph 7-CH₃O-

9-CH₃O-322 m-CH₃O-Ph 7-Et-323 m-CH₃O-Ph 7-iPr-324 m-CH₃O-Ph 7-t-Bu-325 p-F-Ph- 6-CH₃O-

7-CH₃O-

8-CH₃O-326 p-F-Ph- 7-(1-氮杂环丁烷)

9-CH₃-327 p-F-Ph- 7-EtS-

9-CH₃-328 p-F-Ph- 7-CH₃S(O)-

9-CH₃-329 p-F-Ph- 7-CH₃S(O)₂-

9-CH₃-330 p-F-Ph- 7-PhS-

9-CH₃-331 p-F-Ph- 7-CH₃S-

9-CH₃-332 p-F-Ph- 7-CH₃O-

9-CH₃-333 p-F-Ph- 7-CH₃-

9-CH₃-334 p-F-Ph- 7-CH₃O-

9-CH₃O-335 p-F-Ph- 7-(1-吡咯)336 p-F-Ph- 7-(N)-N′-甲基哌嗪337 p-F-Ph- Ph-338 p-F-Ph- 7-CH₃C(＝CH₂)-339 p-F-Ph- 7-环丙基340 p-F-Ph- 7-(CH₃)₂NH-341 p-F-Ph- 7-(N)-氮杂环丁烷

9-CH₃S-342 p-F-Ph- 7-(N-吡咯烷)

9-CH₃S-343 p-F-Ph- 7-(CH₃)₂N-

9-CH₃S-344 m-CH₃O-Ph- 7-(1-吡咯)345 m-CH₃O-Ph- 7-(N)-N′-甲基哌嗪346 m-CH₃O-Ph- Ph-347 m-CH₃O-Ph- 7-CH₃C(＝CH₂)-348 m-CH₃O-Ph- 7-环丙基349 m-CH₃O-Ph- 7-(CH₃)₂NH-350 m-CH₃O-Ph- 7-(N)-氮杂环丁烷

9-CH₃S-351 m-CH₃O-Ph- 7-(N-吡咯烷)-

9-CH₃S-352 m-CH₃O-Ph- 7-(CH₃)₂N-

9-CH₃S-353 m-CH₃O-Ph- 6-CH₃O-

7-CH₃O-

8-CH₃O-354 m-CH₃O-Ph- 7-(1-氮杂环丁烷)

9-CH₃-355 m-CH₃O-Ph- 7-EtS-

9-CH₃-356 m-CH₃O-Ph- 7-CH₃S(O)-

9-CH₃-357 m-CH₃O-Ph- 7-CH₃S(O)₂-

9-CH₃-358 m-CH₃O-Ph- 7-PhS-

9-CH₃-359 m-CH₃O-Ph- 7-CH₃S-

9-CH₃-360 m-CH₃O-Ph- 7-CH₃O-

9-CH₃-361 m-CH₃O-Ph- 7-CH₃-

9-CH₃-362 m-CH₃O-Ph- 7-CH₃O-

9-CH₃O-363 噻吩-2-基 7-(1-环亚乙胺)364 噻吩-2-基 7-EtS-365 噻吩-2-基 7-CH₃S(O)-366 噻吩-2-基 7-CH₃S(O)₂-367 噻吩-2-基 7-PhS-368 噻吩-2-基 7-CH₃S-

9-CH₃S-369 噻吩-2-基 7-CH₃O-

9-CH₃O-370 噻吩-2-基 7-Et-371 噻吩-2-基 7-iPr-372 噻吩-2-基 7-t-Bu-373 噻吩-2-基 7-(1-吡咯)-374 噻吩-2-基 7-CH₃O-375 噻吩-2-基 7-CH₃S-376 噻吩-2-基 7-(1-氮杂环丁烷)377 噻吩-2-基 7-Me-378 5-Cl-噻吩-2-基 7-(1-氮杂环丁烷)379 5-Cl-噻吩-2-基 7-(1-环亚乙胺)380 5-Cl-噻吩-2-基 7-EtS-381 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH₃S(O)-382 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH₃S(O)₂-383 5-Cl-噻吩-2-基 7-PhS-384 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH₃S-

9-CH₃S-385 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH₃O-

9-CH₃O-386 5-Cl-噻吩-2-基 7-Et-387 5-Cl-噻吩-2-基 7-iPr-388 5-Cl-噻吩-2-基 7-t-Bu-389 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH₃O-390 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH₃S-391 5-Cl-噻吩-2-基 7-Me392 噻吩-2-基 7-(1-氮杂环丁烷)

9-CH₃-393 噻吩-2-基 7-EtS-

9-CH₃-394 噻吩-2-基 7-CH₃S(O)-

9-CH₃-395 噻吩-2-基 7-CH₃S(O)₂-

9-CH₃-396 噻吩-2-基 7-PhS-

9-CH₃-397 噻吩-2-基 7-CH₃S-

9-CH₃-398 噻吩-2-基 7-CH₃O-

9-CH₃-399 噻吩-2-基 7-CH₃-

9-CH₃-400 噻吩-2-基 7-CH₃O-

9-CH₃O-401 噻吩-2-基 7-(1-吡咯)402 噻吩-2-基 7-(N)-N′-甲基哌嗪403 噻吩-2-基 Ph-404 噻吩-2-基 7-CH₃C(＝CH₂)-405 噻吩-2-基 7-环丙基406 噻吩-2-基 7-(CH₃)₂NH-407 噻吩-2-基 7-(N)-氮杂环丁烷

9-CH₃S-408 噻吩-2-基 7-(N-吡咯烷)

9-CH₃S-409 噻吩-2-基 7-(CH₃)₂N-

9-CH₃S-411 5-Cl-噻吩-2-基 7-(1-吡咯)412 5-Cl-噻吩-2-基 7-(N)-N′-甲基哌嗪413 5-Cl-噻吩-2-基 Ph-414 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH₃C(＝CH₂)-415 5-Cl-噻吩-2-基 7-环丙基416 5-Cl-噻吩-2-基 7-(CH₃)₂NH-417 5-Cl-噻吩-2-基 7-(N)-氮杂环丁烷

9-CH₃S-418 5-Cl-噻吩-2-基 7-(N-吡咯烷)-

9-CH₃S-419 5-Cl-噻吩-2-基 7-(CH₃)₂N-

9-CH₃S-420 5-Cl-噻吩-2-基 7-(1-氮杂环丁烷)

9-CH₃-421 5-Cl-噻吩-2-基 7-EtS-

9-CH₃-422 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH₃S(O)-

9-CH₃-423 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH₃S(O)₂-

9-CH₃-424 5-Cl-噻吩-2-基 7-PhS-

9-CH₃-425 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH₃S-

9-CH₃-426 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH₃O-

9-CH₃-427 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH₃-

9-CH₃-428 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH₃O-

9-CH₃O-429 噻吩-2-基 6-CH₃O-

7-CH₃O-

8-CH₃O-430 5-Cl-噻吩-2-基 6-CH₃O-

7-CH₃O-

8-CH₃O-实施例232-1394

在各种情况下。通过使用实施例1至72一般性描述的方法，引入适当的取代基(如果必要的话，可包括现有技术公知的其它普通合成方法)，制备表1中所述结构的化合物。反应流程中所述的起始物质根据现有技术公知的有机合成原理变化，在4-和5-位(R³、R⁴、R⁵、R⁶)和在指定的苯并环中的位置(R^x)上引入指定的取代基。实施例1395二丁基4-氟苯二甲醛

步骤1：制备二丁基4-氟苯二甲醛

在环境温度下，向搅拌着的17.5g(123mmol)2，5-二氟苯醛(Aldrich)的615mlDMSO溶液中加入6.2g(135mmol)硫化锂(Aldrich)。在75℃下搅拌深红色溶液1.5小时，或者直至起始原料完全消耗掉，然后在大约50℃下，加入34g(135mmol)二丁基甲磺酸醛。反应混合物在75℃下搅拌3小时或直至反应完成。将冷却溶液注入到水中，利用乙酸乙酯萃取。利用水洗涤合并的萃取液数次，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将产物进行硅胶色谱纯化，得到23.6g(59％)氟苯二甲醛，为黄色油状物：

¹H NMR(CDCl₃)d 0.87(t，J＝7.05Hz，6H)，1.0-1.4(m，8H)，1.5-1.78(m，4H)，3.09 (s，2H)，7.2-7.35 (m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，9.43(s，1H)，10.50(d，J＝2.62Hz，1H)。步骤2：制备二丁基4-氟苯甲醇

在-60℃下，通过注射器，向22.6g(69.8mmol)步骤1得到的二醛的650ml THF溶液中加入69.8ml(69.8mmol)DIBAL(1M THF溶液)。反应混合物在-40℃下搅拌20小时。在-40℃下，向冷溶液中加入足够量的乙酸乙酯，使过量的DIBAL骤冷，接着加入3N HCl。利用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。硅胶色谱纯化粗产物，得到13.5g(58％)回收起始原料和8.1g(36％)所需氟苯甲醇，为无色油状物：

¹H NMR(CDCl₃)d 0.88(t，J＝7.05Hz，6H)，1.0-1.4(m，8H)，1.5-1.72(m，4H)，1.94(br s，1H)，3.03(s，2H)，4.79(s，2H)，6.96(dt，J＝8.46，3.02Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.47，2.82Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.67，5.64，1H)，9.40(s，1H)。步骤3：制备二丁基4-氟苄基溴

在-40℃下，向8.1g(25mmol)步骤2得到的苯甲醇的100ml DMF溶液中加入47g(50mmol)溴三苯基溴化鏻(aldrich)。在冷却条件下，将所得溶液搅拌30分钟，然后允许温热至0℃。向混合物中加入10％亚硫酸钠溶液和乙酸乙酯。利用水洗涤萃取液几次，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。混合物在少量的乙酸乙酯/己烷混合物(比例为1∶4)中搅拌，通过硅胶垫过滤，利用相同的溶剂混合物洗脱。真空浓缩合并的滤液，得到9.5g(98％)所需产物，为无色油状物：¹H NMR(CDCl₃)d 0.88(t，J＝7.05Hz，6H)，1.0-1.4(m，8H)，1.55-1.78(m，4H)，3.11(s，2H)，4.67(s，2H)，7.02(dt，J＝8.46，3.02Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.47，2.82Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.67，5.64，1H)，9.45(s，1H)。步骤4：制备磺酰基4-氟苯基溴

在0℃下，向8.5g(25mmol)由步骤3得到的硫化物的200ml二氯甲烷溶液中加入15.9g(60mmol)mCPBA(64％过酸)。在冷却条件下搅拌溶液10分钟，然后允许在环境温度下搅拌5小时。向混合物中加入10％亚硫酸钠溶液和乙酸乙酯。萃取液利用饱和碳酸钠洗涤数次，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到10.2g(98％)所需产物，为无色油状物：

¹H NMR(CDCl₃)d 0.91(t，J＝7.05Hz，6H)，1.03-1.4(m，8H)，1.65-1.82(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，3.54(s，2H)，5.01(s，2H)，7.04-7.23(m，1H)，7.30(dd，J＝8.87，2.42 Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.86，5.64，1H)，9.49(s，1H)。实施例1396

一般流程X

一般流程X：表示在极性溶剂(如DMF、DMA、DMSO等)中，利用硫化锂或其它亲核硫化物阴离子适当取代的2-氟苯甲醛的亲核取代，接着加入二烷基甲磺酸醛(X)，得到二烷基苯二醛Y。在低温下，DIBAL还原二醛，得到苯甲醇一醛Z。将苯甲醇转变成苄基溴，接着将硫化物氧化成砜，得到主要中间体W。制备N-丙基磺酸

向51mg(111μm)化合物X的乙醇(400μl)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(19.5μl，222μm)。在55℃下于密闭小瓶中搅拌反应25小时。在氮蒸汽下浓缩样品，利用乙腈/水(30-45％)洗脱，通过反相色谱纯化，得到所需物质，为黄白色固体(28.4mg，44％)：

¹H NMR(CDCL₃)d 0.82-0.96(m，6H)，1.11-1.52(m of m，10H)，1.58-1.72(m，1H)，2.08-2.21(m，1H)，2.36-2.50(m，2H)，2.93(s，6H)，3.02-3.22(mof m，5H)，3.58-3.76(m，2H)，4.15(s，1H)，5.51(s，1H)，6.45-6.58(m，1H)，6.92-7.02(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.41-7.51(m，2H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，8.12-8.25(m，1H)；MS ES-M-H m/z 579。实施例1397

本发明苯并硫杂环庚三烯的7-氟、9-氟和7，9-二氟类似物可于硫和氮亲核试剂反应，得到相应的硫或氮取代的类似物。下述实施例揭示了这些类似物的合成。3，3-二丁基-5a-(4′-氟苯基)-4a-羟基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物

在50℃下，将0.4g 3，3-二丁基-7-氟-5a-(4′-氟苯基)-4a-羟基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(根据上述方法制备)、0.12g甲烷硫醇钠和20ml DMF的混合物搅拌3天。向反应混合物中加入另外的0.1g甲烷硫醇钠，在50℃下，再搅拌混合物20小时，然后真空浓缩。利用水研磨残留物，用乙醚萃取。乙醚萃取植物硫酸镁上干燥并真空浓缩，得到0.44g油状物。通过HPLC(10％EtOAc-己烷)纯化，得到0.26g针状物，mp 164-165.5℃。3，3-二丁基-9-二甲氨基-7-氟-5a-(4′-氟苯基)-4a-羟基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物和7，9-双(二甲氨基)-3，3-二丁基-5a-(4′-氟苯基)-4a-羟基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物

在THF中，于160℃下，在密闭Parr反应器中将0.105g 3，3-二丁基-7，9-二氟-5a-(4′-氟苯基)-4a-羟基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物(根据先前方法制得)的20ml 2N二甲胺溶液加热过夜。冷却反应混合物并真空浓缩。利用25ml水研磨残留物，用乙醚萃取。乙醚萃取植物硫酸镁上干燥并真空浓缩。残留物通过HPLC(10％EtOAc-己烷)纯化，得到35mg早期馏份，该馏份被确认为3，3-二丁基-9-二甲氨基-7-氟-5a-(4′-氟苯基)-4a-羟基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物，MS(CI)m/e 480(M⁺+1)；也得到29mg后来馏份，该馏份被确认为7，9-双(二甲氨基)-3，3-二丁基-5a-(4′-氟苯基)-4a-羟基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物，MS(CI)m/e 505(M⁺+1)。

正如下述流程所示，本发明化合物也可通过利用环状硫酸盐(A，如下所示)作为反应试剂而合成得到。下述实施例描述了利用环状硫酸盐作为反应试剂的方法。

环状亚硫酸二丁基酯：

在氮气气氛下，于0℃下搅拌2，2-二丁基-1，3-丙二醇(103g，0.548mol)和三乙胺(221g，2.19mol)的二氯甲烷溶液(500ml)。向混合物中滴加亚硫酰氯(97.8g，0.82mol)；在5分钟内，溶液变成黄色；在半小时内加料完成后，溶液变成黑色。搅拌反应混合物3小时。GC表明其中不再存在起始原料。向利用冰水洗涤混合物2次，再利用盐水洗涤2次。在硫酸镁上干燥有机相并真空浓缩，得到环状亚硫酸盐128g(100％)，为黑色油状物。质谱(MS)与产物一致。

在氮气气氛下，向上述化合物(127.5g，0.54mol)的600ml乙腈溶液和冰浴冷却的500ml水中加入氯化钌(III)(1g)和过碘酸钠(233g，1.08mol)。搅拌反应过夜，溶液颜色变成黑色。GC表明其不再存在起始原料。利用300ml乙醚萃取混合物，萃取液利用盐水洗涤三次。在硫酸镁上干燥有机相，通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到环状硫酸盐133g(97.8％)，为油状物。质子、碳NMR和MS与产物一致。2-[(2-(4′-氟苄基)-4-甲基苯硫基)甲基]-2-丁基己醇：

利用己烷洗涤0.27g(6.68mmol)氢化钠(60％油悬浮液)，然后滗析己烷洗涤液。向洗涤过的氢化钠中加入20ml 2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)，混合物在冰浴中冷却。在15分钟内，将1.55g(6.68mmol)2-(4′-氟苄基)-4-甲基苯硫醇的10ml 2-甲氧基乙基醚溶液滴加到反应混合物中。在氮气气氛下，将于10ml 2-甲氧基乙基醚中的2.17g(8.68mmol)环状硫酸二丁基酯的混合物一次加入，先在0℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时。GC表明其不再存在硫醇。蒸发溶剂，利用水研磨，然后利用乙醚萃取两次。分离水层，利用20ml 10％NaOH处理，再沸腾30分钟并冷却，利用6N HCl酸化，沸腾10分钟。冷却反应混合物并利用乙醚萃取。利用水和盐水顺序地洗涤有机层，在硫酸镁上干燥并真空浓缩，得到2.47g(92.5％)油状物，质子NMR、¹³C NMR和MS与产物一致。2-[(2-(4′-氟苄基)-4-甲基苯硫基)甲基]-2-丁基己醛：

在氮气气氛下，向冰浴冷却的上述产物(2g，4.9mmol)的40ml二氯甲烷溶液中立刻加入氯铬酸吡啶鎓(2.18g，9.9mmol)。搅拌反应混合物3小时，通过硅胶床过滤。真空浓缩滤液，得到1.39g(70％)油状物。质子、碳NMR和MS与产物一致。2-[(2-(4′-氟苄基)-4-甲基苯基磺酰基)甲基]-2-丁基己醛：

在氮气气氛下，向冰浴冷却的上述产物(0.44g，1.1mmol)的20ml二氯甲烷溶液中立刻加入70％m-氯过苯甲酸(0.54g，2.2mmol)。搅拌反应混合物18小时并过滤。利用10％NaOH(3×)、水和盐水顺序地洗涤滤液，在硫酸镁上干燥并真空浓缩，得到0.42g(90％)油状物。质子、碳NMR和MS与产物一致。3，3-二丁基-7-甲基-5a-(4′-氟苯基)-4a-羟基-2，3，4，5-四氢苯并硫杂环庚三烯-1，1-二氧化物：

在0℃下搅拌于30ml无水THF中的0.37g(0.85mmol)上述产物的混合物。加入叔丁醇钾(102mg，0.85mmol)，3小时后，TLC表明其为产物和部分剩余的起始原料。利用10％HCl酸化粗反应混合物，利用乙醚萃取。利用水和盐水顺序地洗涤乙醚萃取液，利用硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物通过HPLC(10％EtOAc-己烷)纯化。第一馏份为0.1g起始原料，为油状物，第二馏份为白色固体，0.27g(75％)。质子NMR和碳NMR与所需产物一致。质谱(CI)也被确定为产物，m/e433(M⁺+1)。实施例1398步骤1

C₁₄H₁₀ClNO₄ fw＝291.69

在惰性气氛下，向500ml 2-颈圆底烧瓶中称入68.3g五氯化磷(0.328mol，Aldrich 15，777-5)。在烧瓶上安装氮气进口转换器和suba熔封，撤去惰性气氛，开始氮气清洗。通过注射器向五氯化磷中加入50ml无水氯苯(Aldrich 28，451-3)，利用磁搅拌棒搅拌。

称出60g 2-氯-5-硝基苯甲酸(0.298mol，Aldrich 12，511-3)。在利用氮气清洗的同时，慢慢地加入氯苯溶液，在室温下搅拌过夜。在室温下搅拌～20小时后，置于油浴中，在50℃下加热1小时。通过高真空除去氯苯。利用无水己烷洗涤残留物。干燥酰氯wt＝61.95g。在惰性干燥气氛下存放。

在惰性气氛下，利用105ml无水苯甲醚(0.97mol，Aldrich 29，629-5)溶解酰氯。将溶液置于500ml 2-颈圆底烧瓶中。

称出45.1g氯化铝(0.34mol，Aldrich 29，471-3)，置于固体加料漏斗中。将反应烧瓶安装加料漏斗和氮气进口转换器。除去惰性气氛，利用冰浴冷冻反应溶液，开始利用氮气清洗。向冷冻溶液中慢慢地加入氯化铝。加料完成后，温热至室温，搅拌过夜。

通过注入到300ml 1N HCl和冰中，使反应骤冷。搅拌15分钟，利用乙醚萃取。合并有机层，利用2％NaOH萃取两次，然后利用去离子水萃取两次。利用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。通过高真空除去苯甲醚。真空干燥，wt＝35.2g，收率41％。得到NMR和质谱(m/e＝292)。步骤2

C₁₄H₁₂ClNO₃ fw＝277.71

将38.10g(0.131mol)由步骤1得到的二苯酮溶解在250ml无水二氯甲烷中。将其置于安装由氮气进口、加料漏斗和塞子的3升烧瓶中。利用磁性搅拌棒搅拌，利用冰浴冷冻溶液。

制备39.32g三氟甲磺酸(0.262mol，Aldrich 15，853-4)和170ml无水二氯甲烷的溶液。在氮气气氛下，将其置于加料漏斗中，滴加到冷冻溶液中，在加料完成后搅拌5分钟。

制备22.85g三乙基甲硅烷(0.197mol Aldrich 23，019-7)和无水二氯甲烷溶液。在氮气气氛下，将其置于加料漏斗中，滴加到冷冻溶液中，在加料完成后搅拌5分钟。

制备39.32g三氟甲磺酸和170ml无水二氯甲烷的第二溶液。在氮气气氛下，将其置于加料漏斗中，滴加到冷冻溶液中，在加料完成后搅拌5分钟。

制备22.85g三乙基硅烷和170ml无水二氯甲烷的第二溶液。在氮气气氛下，将其置于加料漏斗中，滴加到冷冻溶液中。在所有加料完成后，允许慢慢温热至室温过夜。在氮气气氛下搅拌过夜。

在4升烧杯中，制备1300ml饱和碳酸氢钠，利用冰浴冷冻。在剧烈搅拌的同时，慢慢加入反应混合物。在冷冻温度下搅拌30分钟。注入到分液漏斗中并允许分离。除去有机层，利用二氯甲烷萃取水层两次，利用硫酸镁干燥。由乙醇结晶，真空干燥。干wt＝28.2g。由NMR和质谱(m/e＝278)确定化合物。步骤3

C₂₅H₃₃NO₄S fw＝443.61

利用200ml无水DMSO溶解10.12g(0.036mol)产物2。在磁性搅拌条件下，将其置于500ml圆底烧瓶中。将烧瓶安装有水冷凝器、N₂进口和塞子。加入1.84g Li₂S(0.040mol，Aldrich 21，324-1)。将其置于油浴中，在氮气气氛下于75℃下加热过夜，然后冷却至室温。

称出10.59g甲磺酸二丁基酯(0.040mol)，利用无水DMSO溶解并加入到反应溶液中。利用氮气彻底清洗，在80℃下加热过夜。

冷却至室温，在2升烧杯中制备500ml 5％乙酸。在搅拌的同时，慢慢加入反应混合物。搅拌30分钟，利用乙醚萃取3次，合并有机层并利用水和饱和NaCl萃取。利用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发至干。真空干燥油状物，利用95％己烷和5％乙酸乙酯作为流动相，通过柱色谱纯化得到纯产物。干燥wt＝7.8g，得到NMR和质谱(m/e＝444)。步骤4

C₂₅H₂₂NO₄S fw＝475.61

利用120ml无水二氯甲烷溶解9.33g(0.021mol)产物3。将其置于安装有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中。烧瓶还安装有氮气进口和塞子。在氮气清洗条件下，利用冰浴冷冻溶液。慢慢加入11.54g 3-氯过苯甲酸(0.0435mol，Fluka 25800，-65％)。加料完成后，温热至室温，通过TLC监测反应。反应可迅速进行，生成亚砜中间体，但将其转变成砜却要花费8小时。在冷冻箱中冷冻溶液过夜。从反应中过滤固体，利用10％碳酸钾过滤。利用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机层，利用硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。通过乙醇结晶并通过柱色谱纯化分离，得到纯产物。得到NMR和质谱(m/e＝476)。步骤5

C₂₇H₂₃NO₄S fw＝473.68

在300ml不锈钢Parr搅拌小型反应器中完成反应。将9.68g(0.0204mol)产物4置于反应器底部，加入乙醇。出于安全方面分考虑，下面的两种化合物是在氮气气氛下的手套箱中加入的。在手套箱中，加入15.3ml甲醛(0.204mol，Aldrich 25，254-9，大约37 wt％水溶液)和1.45g 10％Pd/C(Aldrich 20，569-9)。在离开手套箱之前密闭反应器。利用H₂清洗反应器3次。在H₂下加热至55℃。在200 psi H₂下进行反应，搅拌速度为250rpm。反应在这些条件下进行一夜。

冷却反应并放空氢气，利用N₂清洗。通过TLC监测反应进行的程度。反应为所需产物于中间体的混合物。在利用乙醚彻底清洗的同时，通过硅藻土床过滤反应混合物。利用水萃取，蒸发并再溶于水。利用水萃取，利用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。真空干燥。

使用相同量的反应物装填反应器，密闭反应器，在相同条件下反应过夜。在第二次反应之后，全部起始原料转变成所需产物。冷却并放空H₂压力。利用N₂清洗，在硅藻土床上过滤。利用乙醚彻底清洗，蒸发至干。利用乙醚溶解并用水萃取。利用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发至干。真空干燥，得到NMR和质谱(m/e＝474)。步骤6

C₂₇H₃₉NO₄S fw＝473.68

利用135ml水合THF溶解8.97g(0.0189mol)产物5，置于安装有磁性搅拌棒的250ml圆底烧瓶中。烧瓶还安装有氮气进口和塞子。在氮气清洗条件下，利用冰浴冷冻溶液。慢慢加入2.55g叔丁醇钾(0.227mol，Aldrich 15，667-1)。加料完成后，在-10℃下，于TLC监测条件下继续搅拌。反应一旦完成，通过加入135ml 10％HCl骤冷，搅拌10分钟。利用乙醚萃取3次。利用硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干。通过乙醚结晶，得到NMR和质谱(m/e＝474)。步骤7

C₂₄H₃₇NO₄S fw＝459.65

利用100ml无水氯仿溶解4.67g(0.01mol)产物6，将其置于安装有磁性搅拌棒的250ml圆底烧瓶中。烧瓶还安装有N₂进口转换器和密封口。在N₂清洗条件下，利用干冰/丙酮浴冷冻溶液。通过注射器慢慢加入2.84ml三溴化硼(0.03mol，Aldrich 20，220-7)。加料后在低温下搅拌15分钟，然后温热至室温。通过TLC监测反应程度，反应在渐渐地在3小时内完成。

利用冰浴冷冻溶液。在迅速搅拌的同时，利用100ml 10％碳酸钾骤冷，搅拌10分钟，然后转移到分液漏斗中，分离。除去水层，利用10％HCl萃取一次，用水萃取一次，再利用饱和NaCl溶液萃取一次。利用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发至干。由乙醚结晶产物，得到NMR和质谱(m/e＝460)。步骤8

C₂₂H₄₀NO₄SI fw＝701.71

在安装有磁性搅拌棒的250ml圆底烧瓶中称量0.38g NaH(9.57mmol，Alrich 19，923-0，60％矿物油分散液)。烧瓶还安装有N₂进口和塞子。利用冰浴冷冻NaH并开始N₂清洗。

利用60ml无水DMF溶解4.0g(8.7mmol)产物7，加入到冷NaH中。在低温下搅拌30分钟。加入1.33g碳酸钾(9.57mmol，FisherP-208)。

将16.1g 1，2-二-(2-磺代乙氧基)乙烷(43.5mmol Aldrich33，343-3)与60ml无水DMF溶解，并使反应混合物冷却，在氮气下，温热到室温，加热到40℃过夜。

通过利用乙醚稀释清洁并顺序地利用5％NaOH、H₂O和饱和NaCl萃取。利用硫酸镁干燥有机层，过滤并干燥。利用75％己烷/25％乙酸乙酯作为流动相，通过柱色谱纯化得到纯产物。得到NMR和质谱(m/z＝702)。步骤9

C₃₄H₆₃N₂O₆SI fw＝802.90

利用10ml无水乙腈溶解1.0g(1.43mmol)产物8，将其置于安装有磁性搅拌棒的3盎司Fisher-Porter压力反应器中。加入溶解在10ml无水乙腈中的2.9g三乙胺(28.6mmol，Aldrich 23，962-3)。利用N₂彻底地清洗，然后封闭系统。在45℃下加热，通过TLC监测反应，反应通常在48小时内完成。

通过真空除去乙腈，进行清洁。利用无水氯仿再溶解并利用乙醚沉淀季铵盐。重复数次，干燥得到结晶产物，得到NMR和质谱(m/z＝675)。实施例1399步骤1.制备1

通过加料漏斗，向144g KOH(2560mmol)的1.1 LDMSO溶液中慢慢加入120g 2-溴苯甲醇(641mmol)。然后通过加料漏斗，加入182g甲基碘(80ml，1282mmol)，在环境温度下搅拌15分钟。将反应内容物注入到1.0 L水中并利用乙酸乙酯萃取3次。在硫酸镁上干燥有机层并真空浓缩。利用己烷(100％)作为洗脱液，经200ml填塞，通过硅胶色谱纯化，得到103.2g(80％)1，为清亮无色液体。

¹H NMR(CDCl₃)d3.39(s，3H)，4.42(s，2H)，7.18-7.27(m，2H)，7.12(d，J＝7.45，1H)，7.50(s，1H).步骤2.制备2

向95g(472mmol)1的1.5 L THF冷(-78℃)溶液中加入2.5M正丁基锂(576mmol)。搅拌混合物1小时，然后将其加入到溶解在500ml THF中的180g碘化锌(566mmol)中，搅拌混合物30分钟，允许温热至5℃，再冷却至-10℃，向其中加入6g Pd(PPH₃)₄(5.2mmol)和125g 2，5-二氟苯甲酰氯(708mmol)。混合物在环境温度下搅拌18小时，再冷却至10℃，利用水骤冷，将其分配在乙酸乙酯和水之间，利用1N HCl和1N NaOH洗涤有机层。有机层在硫酸镁上干燥并真空浓缩，利用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化(Waters Prep-500)，得到53.6g(43％)2，为桔黄色油状物。

¹HNMR(CDCl₃)d 3.40(s，3H)，4.51(s，2H)，7.12-7.26(m，3H)，7.47(t，J＝7.50，1H)，7.57(d，J＝7.45，1H)，7.73(d，J＝7.45，1H)，7.80(s，1H)。步骤3.制备3

将53g(202.3mmo1)2和11.2 Li2S(242.8mmol)的250ml DMF的溶液加热至100℃18小时。冷却(0℃)反应并加入于50ml DMF中的60.7g X′(实施例1397(242.8mmol)的环状硫酸盐化合物)。在环境温度下搅拌18小时，再真空浓缩。向有机残留物中加入1 L水并利用二乙基醚萃取两次。酸化(pH 1)水层并回流2天。冷却至室温，利用二氯甲烷萃取，在硫酸镁上干燥有机层并真空浓缩。利用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化(Waters Prep-500)，得到42.9g(48％)3，为黄色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)d 0.86(t，J＝7.25Hz，6H)，1.10-1.26(m，12H)，2.83(s，2H)，3.32(s，2H)，3.40(s，3H)，4.48(s，3H)，7.02(dd，J＝8.26Hzand 2.82 Hz，1H)，7.16(dt，J＝8.19Hz and 2.82Hz，1H)，7.45 (t，J＝7.65Hz，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.69(d，J＝7.85Hz，1H)，7.74(s，1H)，步骤4.制备4

向42.9g(96.2mmol)3的200ml二氯甲烷冷(-40℃)溶液中加入21.6g三氟甲磺酸(12.8ml，144mmol)，接着加入22.4g三乙基硅烷(30.7ml，192.4mmol)。在-20℃下搅拌2小时，利用水骤冷，温热至环境温度。将其分配在二氯甲烷和水之间，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。利用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化(Waters Prep-500)，得到24.2g(60％)4，为油状物。

¹H NMR(CDCl₃)d0.89(t，J＝7.05Hz，6H)，1.17-1.40(m，12H)，1.46(t，J＝5.84Hz，1H)，2.81(s，2H)，3.38(s，3H)，3.43(d，J＝5.23Hz，2H)，4.16(s，2H)，4.42(s，2H)，6.80(d，J＝9.67Hz，1H)，6.90(t，J＝8.46Hz，1H)，7.09(d，J＝7.45Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.42(m，1H)。步骤5.制备5

向24.2g(55.8mmol)4的100ml DMSO冷(15-18℃)溶液中加入31.2g三氧化硫吡啶配合物(195mmol)。在环境温度下搅拌30分钟。将其注入到水中并利用乙酸乙酯萃取三次。先利用5％HCl(300ml)洗涤有机物，再用盐水(300ml)洗涤，在硫酸镁上干燥并真空浓缩，得到23.1g(96％)5，为亮褐色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)d 0.87(t，J＝7.05Hz，6H)，1.01-1.32(m，8H)，1.53-1.65(m，4H)，2.98(s，2H)，3.38(s，3H)，4.15(s，2H)，4.43(s，2H)，6.81(dd，J＝9.66Hz and2.82 Hz，1H)，6.91(t，J＝8.62Hz，1H)，7.07(d，J＝7.46Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.19(d，J＝7.65Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.42(dd，J＝8.66Hz and 5.64Hz，1H)，9.40(s，1H)。步骤6.制备6

向23.1g(53.6mmol)5的200ml冷(0℃)二氯甲烷溶液中加入28.6g间氯过氧苯甲酸(112.6mmol)。在环境温度下搅拌24小时，利用100ml 10％Na₂SO₃骤冷，将其分配在水和二氯甲烷之间。在硫酸镁上干燥并真空浓缩，得到24.5g(98％)6，为亮黄色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)d 0.86-1.29(m，14H)，1.58-1.63(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，3.13(s，2H)，3.39(s，3H)，4.44(s，2H)，4.50(s，2H)，6.93(d，J＝9.07Hz，1H)，7.10-7.33(m，5H)，8.05(s，1H)，9.38(s，1H)。步骤7.制备7

向由不锈钢反应器中得到的24.5g(52.9mmol)6的20m THF溶液中加入100ml 2.0M二甲胺溶液和20ml净二甲胺。密闭反应器并加热至110℃16小时。将反应容器冷却至环境温度，真空浓缩内容物。利用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，通过硅胶色谱纯化(Waters Prep-500)，得到21.8g(84％)7，为清亮无色油状物。

¹H NMR (CDCl₃)d 0.85(t，J＝7.25Hz，6H)，0.93-1.29(m，8H)，1.49-1.59(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，2.98(s，8H)，3.37(s，3H)，4.41(s，2H)，4.44(s，2H)，6.42(s，1H)，6.58(dd，J＝9.0Hz and2.61Hz，1H)，7.13(d，J＝7.45Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.28(t，J＝7.85Hz，1H)，7.82(d，J＝9.06Hz，1H)，9.36(s，1H)。步骤8.制备8

将21.8g(44.8mmol)7的600ml THF溶液冷却至0℃。慢慢加入58.2ml 1M叔丁醇钾溶液，保持温度＜5℃。搅拌30分钟，然后利用50ml饱和氯化铵骤冷，将有机层分配在乙酸乙酯和水之间，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。由10％乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，得到15.1g化合物8，为白色固体。利用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化(Waters Prep-500)，得到3.0g化合物8，为白色固体。MS(FABLi⁺)m/e 494.6。对M+H进行HRMS(EI⁺)计算为487.2756，实测值为487.2746。步骤9.制备9

将2.0g(4.1mmo1)8的20ml二氯甲烷溶液冷却至-60℃，加入4.1ml 1M三溴化硼溶液，在环境温度下搅拌30分钟。用50ml水将反应骤冷至-10℃，将有机层分配在二氯甲烷和水之间，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。由50％乙酸乙酯/二氯甲烷重结晶纯化，得到1.95g(89％)化合物9，为白色固体。MS(FABH⁺)m/e 537。对M进行HRMS(FAB)计算为536.1834，实测值为536.1822。步骤10.制备10

将1.09g(2.0mmol)9和4.9g(62mmol)吡啶的30ml乙腈溶液在环境温度下搅拌18小时。真空浓缩反应。由甲醇/二乙基醚重结晶纯化，得到1.19g(96％)化合物10，为灰白色固体。MS(FAB⁺)m/e535.5。实施例1398步骤1.制备2

向6.0g(14.3mmol)实施例1395得到的二丁基4-氟苯二醛的72ml甲苯和54ml乙醇溶液中加入4.7g 3-硝基苯硼酸(28.6mmol)、0.8g四(三苯基膦)钯(0)(0.7mmol)和45ml 2M碳酸钠水溶液。回流该非均质混合物3小时，然后冷却至环境温度，将其分配在乙酸乙酯和水之间。在硫酸镁上干燥有机层并真空浓缩。利用乙酸乙酯/己烷(25/75)洗脱，通过硅胶色谱纯化(Waters Prep-2000)，得到4.8g(73％)标题化合物，为黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)d 0.88(t，J＝7.45 Hz，6H)，0.99-1.38(m，8H)，1.62-1.75 (m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，3.20(s，2H)，4.59(s，2H)，6.93(dd，J＝10.5 and 2.4Hz，1H)，7.15(dt，J＝8.4 and 2.85Hz，1H)，7.46-7.59(m，2H)，8.05-8.16(m，3H)，9.40(s，1H)。步骤3.制备3

在冰浴中将4.8g(10.4mmol)2的500ml THF溶液冷却至0℃，慢慢地加入20ml 1M叔丁醇钾溶液，温度保持＜5℃。继续搅拌30分钟，然后利用100ml饱和氯化铵使反应骤冷，将混合物分配在乙酸乙酯和水之间。利用盐水洗涤有机层，再在硫酸镁上干燥并真空浓缩。利用二氯甲烷洗脱，通过100ml填塞，经硅胶色谱纯化，得到4.3g(90％)3，为浅黄色泡沫状物。¹H NMR(CDCl₃)d 0.93(t，J＝7.25Hz，6H)，1.00-1.55(m，8H)，1.59-1.74(m，3H)，2.15-2.95(m，1H)，3.16(q_AB，J_AB＝15.0Hz，Δv＝33.2Hz，2H)，4.17(d，J＝6.0Hz，1H)，5.67(s，1H)，6.34(dd，J＝9.6 and 3.0Hz，1H)，7.08(dt，J＝8.5 and 2.9Hz，1H)，7.64 (t，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，8.13(dd，J＝9.9 and 3.6Hz，1H)，8.23-8.30(m，1H)，8.44(s，1H).MS(FABH⁺)m/e(相对强度)464.5(100)，446.6(65)。M+H的HRMS计算值为464.1907，实测值为464.1905。步骤4.制备4

向由不锈钢反应容器中得到的4.3g(9.3mmol)3的30ml THF冷却(0℃)溶液中加入8.2g二甲胺(182mmol)。密闭容器并加热至110℃16小时。将反应容器冷却至环境温度，真空浓缩内容物。利用乙酸乙酯/己烷梯度(10-40％乙酸乙酯)洗脱，通过硅胶色谱纯化(Waters Prep-2000)，得到4.0g(88％)4，为黄色固体。

¹HNMR(CDCl₃)d 0.80-0.95(m，6H)，0.96-1.53(m，8H)，1.60-1.69(m，3H)，2.11-2.28(m，1H)，2.79(s，6H)，3.09(q_AB，J_AB＝15.0Hz，DV＝45.6Hz，2H)，4.90(d，J＝9.0Hz，1H)，5.65(s，1H)，5.75(d，J＝2.1Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.6 and 2.7Hz，1H)，7.59(t，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝7.80Hz，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.4 and 1.2Hz，1H)，8.43(s，1H)。MS(FABH⁺)m/e(相对强度)489.6(100)，471.5(25)。M+H的HRMS计算值为489.2423，实测值为489.2456。步骤5.制备5

向由不锈钢Parr反应器中得到的1.0g(2.1mmol)4的100ml乙醇悬浮液中加入1g 10％Pd/C。密闭反应容器，利用H₂清洗，再装入H₂(100 psi)并加热至45℃6小时。将反应容器冷却至环境温度，过滤内容物，除去催化剂，真空浓缩滤液，得到0.9g(96％)5。

¹HNMR(CDCl₃)d 0.80-0.98(m，6H)，1.00-1.52(m，10H)，1.52-1.69(m，1H)，2.15-2.29(m，1H)，2.83(s，6H)，3.07(q_AB，J_AB＝15.1Hz，DV＝44.2Hz，2H)，3.70(s，2H)，4.14(s，1H)，5.43(s，1H)，6.09(d，J＝2.4Hz，1H)，6.52(dd，J＝12.2 and 2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝7.8 and 1.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.93(d，J＝7.50Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，MS(FABH⁺)m/e(相对强度)459.7(100)。M+H的HRMS计算值为459.2681，实测值为459.2670。步骤6.制备6

向914mg(2.0mmol)5的50ml THF溶液中加入800mg(4.0mmol)5-溴戊酰氯，接着加入4g(39.6mmol)TEA。搅拌反应10分钟，然后分配在乙酸乙酯和盐水之间。干燥(硫酸镁)有机层并真空浓缩。利用乙酸乙酯(20-50％)-己烷梯度洗脱，通过70mlMPLC柱，经硅胶色谱纯化，得到0.9g(73％)6，为浅黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃)d 0.84-0.95(m，6H)，1.02-1.53(m，10H)，1.53-1.68(m，1H)，1.80-2.00(m，4H)，2.12-2.26(m，4H)，2.38(t，J＝6.9Hz，2H)，2.80(s，6H)，3.07(q_AB，J_AB＝15.6Hz，DV＝40.4Hz，2H)，3.43(t，J＝6.9Hz，2H)，4.10(s，1H)，5.51(s，1H)，5.95 (d，J＝2.4Hz，1H)，6.51(dd，J＝9.3 and 2.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)。步骤7.制备7

向0.9g(1.45mmol)6的25ml乙腈溶液中加入18g(178mmol)TEA。在55℃下加热16小时，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。利用含0.05％TFA的乙腈/水梯度(包含20-65％乙腈)洗脱，通过反向硅胶色谱纯化(Waters Delta Prep 3000)，得到0.8g(73％)7，为白色泡沫状物。

¹H NMR(CDCl₃) d0.80-0.96(m，6H)，0.99-1.54(m，19H)，1.59-1.84(m，3H)，2.09-2.24(m，1H)，2.45-2.58(m，2H)，2.81(s，6H)，3.09(q_AB，J_AB＝15.6Hz，DV＝18.5 Hz，2H)，3.13-3.31(m，8H)，4.16(s，1H)，5.44(s，1H)，6.08(d，J＝1.8Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.3 和 2.7Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，9.22(s，1H)。HRMS计算值为642.4304；实测值为642.4343。实施例1400步骤1C₁₄H₁₃O₂F fw＝232.25

将12-升、4-颈圆底烧瓶安装有回流冷凝器、N₂气体转换器、机械搅拌器和加料漏斗。利用N₂清洗该系统，加入氢化钠(126.0g，4.988mol)的甲苯(2.5L)浆状液，混合物冷却至6℃。在2.5小时内，通过加料漏斗加入4-氟苯酚(560.5g，5.000mol)的甲苯(2.5L)溶液。将反应混合物加热至回流温度(100℃)1小时，在维持回流的条件下，通过加料漏斗加入3-甲氧基苄基氯(783.0g，5.000mol)的甲苯(750ml)溶液。回流15小时后，将混合物冷却至室温，注入到H₂O(2.5L)中。搅拌20分钟之后，分层，利用氢氧化钾(720g)的MeOH(2.5L)溶液萃取。将MeOH层加入到20％水合氢氧化钾中，搅拌混合物30分钟。然后利用甲苯洗涤5次，利用20％水合KOH萃取甲苯洗涤液。合并所有的20％水合KOH洗涤液，利用浓HCl酸化。利用乙酸乙酯萃取酸性溶液3次，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。通过Kugelrohr蒸馏纯化粗产物，得到清亮无色油状物(449.0g，收率39％)。bp：120-130℃/50mtorrHg。¹H NMR和MS[(M+H)⁺＝233]确定了所需结构。步骤2

C₁₇H₁₈NO₂FS fw＝319.39

将12-升、3-颈圆底烧瓶安装有机械搅拌器和N₂气体转换器。利用N₂清洗该系统，加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-苯酚(455.5g，1.961mol)和二甲基甲酰胺。溶液冷却至6℃，慢慢加入氢化钠(55.5g，2.19mol)，温热至室温后，加入二甲硫基氨基甲酰氯(242.4g，1.961mol)。15小时后，将反应混合物注入到水(4.0L)中，利用乙醚萃取2次。利用水和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到产物(605.3g，收率97％)。¹H NMR和MS[(M+H)⁺＝320]确定了所需结构。步骤3

C₁₄H₁₃OFS fw＝248.32

将12-升圆底烧瓶安装有N₂气体转换器、机械搅拌器和回流冷凝器。利用N₂清洗该系统，加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-苯基二甲硫基氨基甲酸盐(605.3g，1.895mol)和苯基醚(2.0kg)，加热回流溶液2小时。在室温下搅拌混合物64小时，再加热回流2小时。在冷却至室温后，加入MeOH(2.0L)和THF(2.0L)，搅拌溶液15小时。加入氢氧化钾(425.9g，7.590mol)，加热回流混合物4小时。冷却至室温后，通过蒸发浓缩混合物，再溶解在乙醚(1.0L)中，利用水萃取。合并水合萃取液，利用浓HCl酸化，利用乙醚萃取。干燥(硫酸镁)醚萃取液，过滤并真空浓缩，得到琥珀色油状物(463.0g，收率98％)。¹H NMR确定所需结构。步骤4

C₂₅H₃₅O₂FS fw＝418.61

将5-升、3-颈圆底烧瓶安装有N₂气体转换器和机械搅拌器。利用N₂清洗该系统，加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-苯硫酚(100.0g，403.2mmol)和2-甲氧基乙醚(1.0 L)，溶液冷却至0℃。慢慢加入氢化钠(9.68g，383.2mmol)，允许混合物温热至室温，加入2，2-二丁基亚丙基硫酸盐(110.89g，443.6mmol)，搅拌混合物64小时。蒸发浓缩反应混合物并溶解在水中。利用乙醚洗涤水溶液，加入浓H₂SO₄。加热回流水溶液30分钟，冷却至室温，利用乙醚萃取。干燥(硫酸镁)醚溶液，过滤并真空浓缩，得到琥珀色油状物(143.94g，收率85％)。¹H NMR和MS[(M+H)⁺＝419]确定了所需结构。步骤5

C₂₅H₃₃O₂FS fw＝416.59

将2-升、4-颈圆底烧瓶安装有N₂气体转换器和机械搅拌器。利用N₂清洗该系统。加入相应的醇(143.94g，343.8mmol)和二氯甲烷(1.0L)，冷却至0℃。加入氯铬酸吡啶鎓(140.53g，651.6mmol)。6小时后加入二氯甲烷。在20分钟后，通过硅胶过滤混合物，利用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，得到深黄-红色油状物(110.6g，收率77％)。¹H NMR和MS[(M+H)⁺＝417]确定了所需结构。步骤6

C₂₅H₃₃O₄FS fw＝448.59

将2-升、4-颈圆底烧瓶安装有N₂气体转换器和机械搅拌器。利用N₂清洗该系统。加入相应的硫化物(110.6g，265.5mmol)和二氯甲烷(1.0L)，将溶液冷却至0℃，分批加入3-氯过苯甲酸(158.21g，531.7mmol)。30分钟后，反应混合物允许温热至室温。3.5小时后，将反应混合物冷却至0℃并通过精密多孔漏斗过滤。利用10％碳酸钾水溶液洗涤滤液。利用乙醚萃取所形成的乳液。合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到产物(93.2g，收率78％)。¹H NMR确定了所需结构。步骤7

C₂₅H₃₃O₄FS fw＝448.59

将2-升、4-颈圆底烧瓶安装有N₂气体转换器、机械搅拌器和粉末加料漏斗。利用N₂清洗该系统。加入相应的醛(93.2g，208mmol)和THF(1.0L)，将溶液冷却至0℃，通过加料漏斗加入叔丁醇钾(23.35g，208.1mmol)。1小时后，加入10％HCl水溶液(1.0L)；1小时后，利用乙醚萃取混合物3次，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。通过80/20己烷/乙酸乙酯重结晶纯化粗产物，得到白色固体(32.18g)。真空浓缩母液并由95/5甲苯/乙酸乙酯重结晶，得到白色固体(33.60g，合并的收率为71％)。¹H NMR确定了所需产物。步骤8C₂₇H₃₉O₄NS fw＝473.67

将Fisher-Porter烧瓶安装有N₂管线和磁性搅拌器。利用N₂清洗该系统。加入相应的氟-化合物(28.1g，62.6mmol)，密闭反应器并冷却至-78℃。通过CO₂/丙酮浴冷凝二甲胺(17.1g，379mmol)，加入到反应器中。允许混合物温热至室温并加热至60℃。20小时后，允许冷却反应混合物并溶解于乙醚中。利用水、饱和NaCl水溶液洗涤乙醚溶液，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到白色固体(28.5g，收率96％)。¹H NMR确定了所需结构。步骤9

C₂₆H₃₇O₄NS fw＝459.64

将250ml、3-颈圆底烧瓶安装有N₂气体转换器和机械搅拌器。利用N₂清洗该系统。加入相应的甲氧基-化合物(6.62g，14.0mmol)和CHCl₃(150ml)，将溶液冷却至-78℃，加入三溴化硼(10.50g，41.9mmol)。允许将混合物温热至室温，4小时后，将反应混合物冷却至0℃并利用10％碳酸钾(100ml)骤冷。10分钟后，分层，利用乙酸乙酯萃取水层两次。合并CHCl₃和醚萃取液，利用饱和NaCl洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到产物(6.27g，收率98％)。¹H NMR确定了所需产物。步骤10

在带有搅拌棒的250ml单颈圆底烧瓶中放入2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(fw 172.10g/mol，Aldrich D8，720-1，2.4mmol，4.12g)、34ml无水乙醚和34ml 1N KOH(水溶液)。搅拌15分钟，然后通过乙醚萃取分离，在无水碳酸钾上干燥。

在另一带有搅拌棒的250ml 2-颈烧瓶中加入氢化钠(60％矿物油分散液，100mg，2.6mmol)和34ml DMF，冷却至结冰温度。接着加入于5ml DMF和上述制备的醚溶液中的1.1g(2.4mmol)苯酚产物(前一步骤)。利用乙醚稀释通过TLC监测不含起始原料的产物，利用1份5％NaOH萃取，接着再利用水和盐水萃取。醚层在硫酸镁上干燥，通过旋转蒸发除去乙醚分离(1.3g)。产物再进一步通过色谱纯化(SiO₂，99％乙酸乙酯/1％NH₄OH，流速为5ml/min.)。分离后得到0.78g(质谱和¹H NMR)。步骤11

在Fisher-Porter烧瓶中，于5ml乙腈中放入有步骤10得到的产物(0.57g，1.02mmol，fw 558.83g/mol)和1.6g碘乙烷(10.02mmol)，加热至45℃3天。蒸发溶液至干，再溶解在5ml氯仿中。接着向氯仿溶液中加入乙醚，冷冻所得混合物。所需产物作为沉淀(0.7272g)分离出来。质谱(M-I＝587.9，H NMR)。实施例1401步骤1

C₁₄H₁₃O₂F fw＝232.25

将12-升4-颈圆底烧瓶安装有回流冷凝器、N₂气体转换器、机械搅拌器和加料漏斗。利用N₂清洗该系统。加入氢化钠(126.0g，4.988mol)的甲苯(2.5 L)浆状液，冷却混合物至6℃。在2.5小时内，通过加料漏斗加入4-氟苯酚(560.5g，5.000mol)的甲苯(2.5L)溶液。反应混合物加热至回流温度(100℃)1小时。维持回流温度，通过加料漏斗加入3-甲氧基苄基氯(783.0g，5.000mol)的甲苯(750ml)溶液。回流15小时后，将混合物冷却至室温并注入到H₂O(2.5L)中搅拌20分钟后，分层，利用氢氧化钾(720g)的MeOH(2.5L)溶液萃取。将MeOH层加入到20％氢氧化钾水溶液中，搅拌混合物30分钟。然后利用甲苯洗涤混合物5次。利用20％KOH水溶液萃取甲苯洗涤液。合并所有的20％KOH溶液，利用浓HCl酸化。利用乙酸乙酯萃取酸性溶液3次，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。通过Kugelrohr蒸馏纯化粗产物，得到清亮无色油状物(449.0g，收率39％)。bp：120-130℃/50 mtorrHg。¹H NMR和MS[(M+H)⁺＝233]确定所需结构。步骤2

C₁₇H₁₈NO₂FS fw＝319.39

将12-升3-颈圆底烧瓶安装有机械搅拌器和N₂气体转换器。利用N₂清洗该系统。加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)苯酚(455.5g，1.961mol)和二甲基甲酰胺，将溶液冷却至6℃，慢慢地加入氢化钠(55.5g，2.197mol)。温热至室温后，加入二甲硫基氨基甲酰氯(242.4g，1.961mol)。15小时后，将反应混合物注入到H₂O(4.0L)，用乙酸乙酯萃取二次，合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(605.3g，收率97％)。¹H NMR和MS[(M+H)⁺＝320]确定所需结构。步骤3C₁₄H₁₃OFS fw＝248.32

将12-升圆底烧瓶安装有N₂气体转换器、机械搅拌器和回流冷凝器。利用N₂清洗该系统。加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-苯基二甲硫基氨基甲酸盐(605.3g，1.895mol)和苯基醚(2.0kg)，将溶液加热至回流2小时。在室温下搅拌混合物64小时，然后加热至回流2小时。冷却至室温后，加入MeOH(2.0L)和THF(2.0L)，搅拌溶液15小时。加入氢氧化钾(425.9g，7.590mol)，混合物加热至回流4小时。冷却至室温后，通过蒸发浓缩混合物，再溶解于乙醚(1.0L)，利用H₂O萃取。合并水合萃取液，利用浓HCl酸化，利用乙醚萃取。干燥(硫酸镁)乙醚萃取液，过滤并真空浓缩，得到琥珀色油状物(463.0g，收率98％)。¹H NMR确定所需结构。步骤4C₂₅H₃₅O₂FS fw＝418.61

将5-升3-颈圆底烧瓶安装有N₂气体转换器和机械搅拌器。利用N₂清洗该系统。加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-苯硫酚(100.0g，403.2mmol)和2-甲氧基乙基醚(1.0 L)，将溶液冷却至0℃。慢慢加入氢化钠(9.68g，383.2mmol)，允许将混合物温热至室温，加入2，2-二丁基亚丙基硫酸盐(110.89g，443.6mmol)，搅拌混合物64小时。通过蒸发浓缩混合物，再溶解于H₂O中。利用乙醚洗涤水溶液，加入浓硫酸。将水溶液加热至回流30分钟，冷却至室温，利用乙醚萃取。干燥(硫酸镁)醚溶液，过滤并真空浓缩，得到琥珀色油状物(143.94g，收率85％)。¹H NMR和MS[(M+H)⁺＝419]确定所需结构。步骤5C₂₅H₃₃O₂FS fw＝416.59

C₂₅H₃₃O₄FS fw＝448.59

C₂₅H₃₃O₄FS fw＝448.59

将Fisher-Porter烧瓶安装有N₂管线和磁性搅拌器。利用N₂清洗该系统。加入相应的氟-化合物(28.1g，62.6mmol)，密闭反应器并冷却至-78℃。通过CO₂/丙酮浴冷凝二甲胺(17.1g，379mmol)，加入到反应器中。允许混合物温热至室温并加热至60℃。20小时后，允许冷却反应混合物并溶解于乙醚中。利用水、饱和NaCl水溶液洗涤乙醚溶液，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到白色固体(28.5g，收率96％)。¹H NMR确定了所需结构。步骤9C₂₆H₃₇O₄Ns fw＝459.64

将250ml、3-颈圆底烧瓶安装有N₂气体转换器和机械搅拌器。利用N₂清洗该系统。加入相应的甲氧基-化合物(6.62g，14.0mmol)和CHCl₃(150ml)，将反应混合物冷却至-78℃，加入三溴化硼(10.50g，41.9mmol)。允许将混合物温热至室温，4小时后，将反应混合物冷却至0℃并利用10％碳酸钾(100ml)骤冷。10分钟后，分层，利用乙酸乙酯萃取水层两次。合并CHCl₃和醚萃取液，利用饱和NaCl洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到产物(6.27g，收率98％)。¹H NMR确定了所需产物。步骤10

在另一带有搅拌棒的250ml 2-颈烧瓶中加入氢化钠(60％矿物油分散液，100mg，2.6mmol)和34ml DMF，冷却至结冰温度。接着加入于5ml DMF和上述制备的醚溶液中的1.1g(2.4mmol)苯酚产物(前一步骤)。40℃加热3天。利用乙醚稀释通过TLC监测不含起始原料的产物，利用1份5％NaOH萃取，接着再利用水和盐水萃取。醚层在硫酸镁上干燥，通过旋转蒸发除去乙醚分离(1.3g)。产物再进一步通过色谱纯化(SiO₂，99％乙酸乙酯/1％NH₄OH，流速为5ml/min.)。分离后得到0.78g(质谱和¹H NMR)。步骤11

在Fisher-Porter烧瓶中，于5ml乙腈中放入有步骤10得到的产物(0.57g，1.02mmol，fw 558.83g/mol)和1.6g碘乙烷(10.02mmol)，加热至45℃3天。蒸发溶液至干，再溶解在5ml氯仿中。接着向氯仿溶液中加入乙醚，冷冻所得混合物。所需产物作为沉淀(0.7272g)分离出来。质谱(M-I＝587.9，H NMR)。

生物鉴定

下述鉴定可显示本发明化合物的实用性。这些鉴定基本上是采用能够显示本发明实用性的公认方法，在体外或动物模型中进行。体外测定化合物抑制H14细胞中由IBAT-引起的[ ¹⁴ C]-牛磺胆酸盐 (TC)的摄入

将转染有人IBAT(H14细胞)cDNA的幼小仓鼠以60,000细胞/孔的量接种在96孔Top-Count组织培养板中，进行24小时内的测定(assays run)，48小时内的测定为30,000细胞/孔，72小时内的测定为10,000细胞/孔。

在测定的那一天，利用100ml测定缓冲液(不含牛血清白蛋白-(FAF)BSA，而含有4.5g/L葡萄糖+0.2％(w/v)脂肪酸的Dulbecco′sModified Eagle′s培养基)轻轻地洗涤细胞单层一次。向每一个孔中加入50ml测定缓冲液中两倍浓度的试验化合物以及50ml测定缓冲液中的6mM[¹⁴C]-牛磺胆酸盐(最终浓度为3mM[¹⁴C]-牛磺胆酸盐)。将细胞培养液孔板在37℃下保温2小时，然后利用100ml(4℃)含0.2％(w/v)(FAF)BSA的Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水(PBS)轻轻地洗涤，再利用不含(FAF)BSA的100ml(4℃)PBS轻轻地洗涤孔板。向每200ml液体中加入闪烁计数流体，加热孔板，密闭孔板并在室温下振动30分钟，然后在Packard Top-Count仪器中测量每个孔的放射性量。体外测定化合物抑制[ ¹⁴ C]-丙氨酸的摄入

根据与牛磺胆酸盐测定相同的方法，进行丙氨酸摄入测定，只是使用标记丙氨酸替代标记牛磺胆酸盐。体内测定化合物抑制大鼠回肠向胆汁摄入[ ¹⁴ C]-牛磺胆酸盐

(参见Biochimica et Biophysica Acta 833(1985)196-202，Une et.al，“Metabolism of 3a，7b-dihydroxy-7a-methyl-5b-cholanoic acid and 3a，7b-dihydroxy-7a-methyl-5b-cholanoicacid in hamsters”)

利用inactin@100mg/kg麻醉雄性Wistar大鼠(200-300g)。利用10″长的PE10管插入到胆管中，露出小肠并放置在纱布垫上。将套管(1/8″Luer锁定，锥形内螺纹接头)插入到小肠和盲肠接点起12cm处。在相同接点起4cm处开一切口(利用8cm长的回肠)。利用20ml温热Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 6.5)冲洗肠片段。将20cm长的硅酮管(0.02″I.D.×0.037″0.D.)插入到末梢开口处。邻近套管处勾挂在蠕动泵上，利用温热PBS，以0.25ml/min流量洗涤上述肠20分钟。连续监测肠片段的温度。在实验开始时，利用3ml注射器，将2.0ml对照组样品([¹⁴C]-牛磺胆酸盐@0.05mg/ml，含5mM冷牛磺胆酸盐)注入到肠片段中去，开始收集胆汁样品。对照组样品以0.25ml/min速度注射21分钟。在步骤开始时的27分钟内，每隔3分钟收集一次胆汁样品馏份。在注射样品21分钟后，利用20ml温热PBS(使用30ml注射器)冲洗回肠环路，然后利用温热PBS，以0.25ml/min流速冲洗环路21分钟。注入上文上述，开始第二次灌注，只是这时在第一个27分钟内，每隔3分钟还要给用试验化合物(给药21分钟，再冲洗21分钟)和胆汁样品。如果必要的话，可根据上述方法进行第三次灌注，这时可典型地不含对照组样品。测定肝脏胆固醇浓度(HEPATIC CHOL)

称量肝脏组织并在氯仿∶甲醇(2∶1)中均化。在均化并浓缩后，分离上清液，在氮气气氛下干燥。将残留物溶解在异丙醇中，如Allain，C.A.et al.(1974)Clin.Chem.20,470中所描述，通过组合使用胆固醇氧化酶和过氧化酶，酶解测定胆固醇量。测定肝脏HMG CoA-还原酶活性(HMG COA)

通过在磷酸盐/蔗糖缓冲液中均化肝脏样品，然后离心分离，制备肝脏微粒体。将最终丸状物质再悬浮在缓冲液中，通过在存在¹⁴C-HMG-CoA(Dupont-NEN)的条件下，在37℃下保温60分钟，测定等分试样的HMG CoA还原酶活性。通过加入6N HCl，使反应停止，然后再进行离心。分离等分试样的上清液，进行薄层色谱纯化，擦去孔板上的酶解产物所对应的点，萃取并利用闪烁计数法测定其放射性(参考文献：Akerlund，J.and Bjorkhem，I.(1990)J.Lipid Res.，31，2159)。确定血清胆固醇(SER、CHOL、HDL-CHOL、TGI和VLDL+LDL)

利用有Wako Fine Chemicals(Richmond，VA)(Cholesterol C11，Catalog No.276-64909)得到的商用试剂，通过酶解测定总血清胆固醇(SER.CHOL)。在利用Sigma Chemical Co.HDL Cholesterol试剂(Catalog No.352-3)沉淀VLDL和LDL之后(葡聚糖硫酸盐方法)，使用相同的试剂，可测定HDL胆固醇(HDL-CHOL)。通过利用SigmaChemical Co.GPO-Trinder(Catalog No.337-B)酶解，可测定总血清甘油三酯(空白)(TGI)。根据总胆固醇和HDL胆固醇之间的差异，可计算VLDL和LDL(VLDL+LDL)胆固醇浓度。测定肝脏胆固醇-a-羟化酶活性

通过在磷酸盐/蔗糖缓冲液中均化肝脏样品，然后离心分离，制备肝脏微粒体。将最终丸状物质再悬浮在缓冲液中，通过在存在NADPH的条件下，在37℃下保温5分钟，测定等分试样的胆固醇7-a-羟化酶活性。将其萃取到石油醚中，蒸发有机溶剂，残留物再溶解在乙腈/甲醇中。通过将萃取液的等分试样注射到C₁₈反向HPLC柱中并通过在240nm使用UV检测定量被洗脱的物质，分离酶解产物(参考文献：Horton，J.D.et al.(1994)J.Clin.Invest.，93，2084)。测定粪便胆汁酸浓度(FBA)

在24小时和48小时时收集单个家养仓鼠的总粪便排出，在氮气蒸汽下干燥，粉碎并称重。称出大约0.1g，将其提取到有机溶剂(丁醇/水)中。接着分离并干燥，残留物溶解在甲醇中；通过利用3a-羟基类固醇类固醇脱氢酶与胆汁酸反应还原NAD的方法，酶解测定所存在的胆汁酸的量(参考文献：Mashige，F.，et al.，(1981)，Clin.Chem.，27，1352)。在兔的纹缘膜囊(BBMV)中的[ ³ H]-牛磺胆酸盐摄入

通过Malathi等人(参考文献：(1979)Biochimica BiophysicaActa，554，259)描述的钙沉淀方法，由回肠粘膜制备兔回肠纹缘膜。测定牛磺胆酸盐的方法基本上如Kramer等人描述的方法(参考文献：(1992)Biochimica Biophysica Acta，1111，93)，只是测定体积为200μl，而不是100μl。简单地讲，在室温下将含10ml纹缘膜囊(60-120μg蛋白质)的包含2μM[³H]-牛磺胆酸盐(0.75μCi)、20mMtris、100mM NaCl、100mM甘露醇(pH 7.4)的190μl溶液孵育5秒钟。孵育是在涡流的同时加入BBMV开始，通过加入5ml冰冷缓冲液(20mM Hepes-tris、150mM KCl)，使反应停止，接着通过尼龙过滤器(孔径0.2μm)立即过滤，利用另外的5ml使反应停止的缓冲液洗涤。乙酰基-CoA；胆固醇乙酰基转移酶(ACAT)

由先前描述的组织(参考文献：(1980)J.Biol.Chem.255，9098)制备仓鼠肝和大鼠肠粘膜，将其用作ACAT酶的源。化验由于50mM磷酸钠中的24μM油酰-CoA(0.05μCi)和含0.25％BSA和200μg粘膜蛋白质的2mM DTT(pH 7.4)的2.0ml孵育液组成。该测定通过加入油酰-CoA开始。反应在37℃下进行5分钟，通过加入8.0ml氯仿/甲醇(2∶1)，使反应结束。向提取液中加入125μg于用作载体的氯仿甲醇中的胆固醇油酸酯，在彻底涡流后通过离心分离提取液中的有机相和水相。干燥氯仿相，然后点样在硅胶60 TLC板上，在己烷/乙醚(9∶1)中显影。通过测定掺入到利用Packard instaimager点样在TLC板上的胆固醇油酸酯中的放射性的量，确定所形成的胆固醇酯的量。

上述测定中指定的各种化合物的数据参见下文表5、6、7和8：

表5

化合物	IC50uM^*	TC摄入的体外抑制％100uM#	丙氨酸摄入抑制％100uM#	大鼠回肠中TC传输控制％ @0.1mM#
化合物	IC50uM^*	TC摄入的体外抑制％100uM#	丙氨酸摄入抑制％100uM#	大鼠回肠中TC传输控制％ @0.1mM#	苯并硫杂环庚三烯＝	2		0	45.4+/-0.7
12		25			苯并硫杂环庚三烯＝	2		0	45.4+/-0.7
12		25			3		0
4a		3			3		0
4a		3			5a		34
5b	40		0	72.9±5.4@0.5mM	5a		34
5b	40		0	72.9±5.4@0.5mM	4b		9
18		6			4b		9
18		6			14b		18
14a		13			14b		18
14a		13			13		23
15	60				13		23
15	60				19a		0
19b		15			19a		0
19b		15			8a		41
8a和8b的的混合物		69			8a		41
8a和8b的的混合物		69			9a和9b的的混合物	6
6a	5				9a和9b的的混合物	6
6a	5				6b		85

9a	5		0％@25mM	53.7+/-3.9
9a	5		0％@25mM	53.7+/-3.9	6a和20的的混合物	13
6a和10a的的混合物	0.8		14％@25mM		6a和20的的混合物	13
6a和10a的的混合物	0.8		14％@25mM		21a		37
21c		52			21a		37
21c		52			21b		45
6c	2		58.5	68.8+/-5.7at0.4mM	21b		45
6c	2		58.5	68.8+/-5.7at0.4mM	6d	0.6		77.7	16.1+/-1.1@0.5mM 30.2+/-0.9@0.15mM
17		10			6d	0.6		77.7	16.1+/-1.1@0.5mM 30.2+/-0.9@0.15mM
17		10			7	50		49.3
10a	7		77.6	62.4＝/-2.5@0.2mM	7	50		49.3
10a	7		77.6	62.4＝/-2.5@0.2mM	10b	15		68.6
25	0.1		4％@10mM	26.0+/-3.3	10b	15		68.6
25	0.1		4％@10mM	26.0+/-3.3	26	2		31％@25mM	87.9+/-1.5
27	5		7％@20mM		26	2		31％@25mM	87.9+/-1.5
27	5		7％@20mM		28	8		31％@20mM
29		88@50mM			28	8		31％@20mM
29		88@50mM			30		96@50mM
31		41@50mM			30		96@50mM
31		41@50mM			37	3		0％@5mM
38	0.3		11％@5mM	20.6+/-5.7.	37	3		0％@5mM
38	0.3		11％@5mM	20.6+/-5.7.	40		49@50mM

41	2		0％@20mM
41	2		0％@20mM		42	1.5
43	1.5		16％@25mM		42	1.5
43	1.5		16％@25mM		48	2		22％@20mM
49	0.15		21％@200mM	21.2+/-2.7	48	2		22％@20mM
49	0.15		21％@200mM	21.2+/-2.7	57		51@50mM
58		20@50mM			57		51@50mM
58		20@50mM			59	70
60	9		59		59	70
60	9		59		61	30		175
62	10				61	30		175
62	10				63		90@6mM
64		100@6mM			63		90@6mM

*体外牛磺胆酸盐细胞摄入

#除非另外指明

＝比较实施例为WO93/16055中的实施例No.1

表6

化合物	TC-摄入	TC-摄入	TC-摄入	ACAT	ACAT
化合物	TC-摄入	TC-摄入	TC-摄入	ACAT	ACAT		(H14细胞)	回肠环	(BBMV)	(肝)	肠
	IC(50)	EC(50)	IC(50)	IC(50)	IC(50)		(H14细胞)	回肠环	(BBMV)	(肝)	肠
	IC(50)	EC(50)	IC(50)	IC(50)	IC(50)	比较实施例	1mM	74mM	3mM	20mM	20mM
6d	0.6mM	31mM	1.5mM	25mM	20mM	比较实施例	1mM	74mM	3mM	20mM	20mM
6d	0.6mM	31mM	1.5mM	25mM	20mM	*38	0.3mM	12mM	2mM	15mM	N.D.
49	0.1mM	12mM	N.D.	6mM	N.D.	*38	0.3mM	12mM	2mM	15mM	N.D.
49	0.1mM	12mM	N.D.	6mM	N.D.	25	0.1mM	20mM	0.8mM	8mM	8mM

比较实施例为WO 93/16055中的实施例No.1。

表7化合物NO.25在喂养胆固醇仓鼠中的效力
表7化合物NO.25在喂养胆固醇仓鼠中的效力		参数	对照组	4％ CHOLES-TYRAMINE	0.2％CPD.NO.25
重量 (G)	(平均值±SEM，^*p＜0.05，A-Student′s t，B-Dunnett′s)	参数	对照组	4％ CHOLES-TYRAMINE	0.2％CPD.NO.25
重量 (G)	(平均值±SEM，^*p＜0.05，A-Student′s t，B-Dunnett′s)	第1天第14天肝重量(G)SER.CHOL(mg％)HDL-CHOL(mg％)VLDL+LDLTGI(mg％)HEPATIC CHOL(mg/g)HMG COA(pm/mg/min.)7a-羟化酸(pm/mg/min.)	117(2)127(3)5.4(0.3)143(7)89(4)54(7)203(32)2.5(0.3)15.8(7.6)235.3 (25.1	114(6)127(3)4.9(0.4)119(4)^A，B76(3)^A，B42(3)^A190(15)1.9(0.1)^A，B446.8(21.6)^*A，B	117(5)132(4)5.8(0.2)126(2)^A，B76(1)^A，B50(3)175(11)1.9(0.1)^A，B312.9(37.5)^A，B

24小时粪便重量(G)FBA(mM/24H/100g)

)2.3 (0.1)6.2(0.8)

357.2(28.3)^*A，B2.7(0.1)^*A，B12.3(1.5)^*A，B

291.0(6.0)^*A2.4(0.04)11.9(0.5)^*A，B

表8化合物NO.25在大鼠ALZET MINIPUMP模型中的效力
表8化合物NO.25在大鼠ALZET MINIPUMP模型中的效力		参数	对照组	20 MPL/天CPD.NO.25
重量(G)	(平均值±SEM，^*p＜0.05，A-Student′s t，B-Dunnett′s)	参数	对照组	20 MPL/天CPD.NO.25
重量(G)	(平均值±SEM，^*p＜0.05，A-Student′s t，B-Dunnett′s)	第1天第8天肝重量 (G)SER.CHOL(mg％)HEPATIC CHOL(mg/g)HMG COA pm/mg/min7a-羟化酶(pm/mg/min)24小时粪便重量(G)FBA(mM/24H/100g)	307(4)330(4)15.5(0.6)85(3)21(0.03)75.1(6.4)281.9(13.9)5.8(0.1)17.9(0.9)	307(3)310(4)^A，B14.6(0.4)84(3)2.0(0.03)318.0(40.7)^A，B535.2(35.7)^A，B5.7(0.4)39.1(4.5)^A，B

另外的牛磺胆酸盐摄入测试是在下文表9中所罗列的化合物中进行的。

表9

本发明一些化合物的生物鉴定数据

化合物序号	人TCIC₅₀(μM)	丙氨酸摄入抑制百分数@μM
化合物序号	人TCIC₅₀(μM)	丙氨酸摄入抑制百分数@μM	101		0@1.0
102	0.083		101		0@1.0
102	0.083		103		13@0.25
104	0.0056		103		13@0.25
104	0.0056		105	0.6
106	0.8		105	0.6
106	0.8		107		14.0@0.063
108	0.3		107		14.0@0.063
108	0.3		109		2.0@0.063
110	0.09		109		2.0@0.063
110	0.09		111	2.5
112	3.0		111	2.5
112	3.0		113	0.1
114	0.19		113	0.1
114	0.19		115	8.0
116	0.3		115	8.0
116	0.3		117		12.0@0.625
118	0.4		117		12.0@0.625
118	0.4		119	1.3
120		34.0@5.0	119	1.3
120		34.0@5.0	121	0.068
122	1.07		121	0.068
122	1.07		123	1.67
124		14.0@6.25	123	1.67
124		14.0@6.25	125	18.0
126		18@1.25	125	18.0
126		18@1.25	127	0.55
128	0.7		127	0.55
128	0.7		129	0.035
131	1.28		129	0.035
131	1.28		132		5.4@0.063
133	16.0		132		5.4@0.063
133	16.0		134	0.3
135	22.0		134	0.3
135	22.0		136	0.09

137	2.4
137	2.4	138	3.0
139	＞25.0	138	3.0
139	＞25.0	142	0.5
143	0.03	142	0.5
143	0.03	144	0.053
262	0.07	144	0.053
262	0.07	263	0.7
264	0.2	263	0.7
264	0.2	265	2.0
266	0.5	265	2.0
266	0.5	267	0.073
268	0.029	267	0.073
268	0.029	269	0.08
270	0.12	269	0.08
270	0.12	271	0.07
272	0.7	271	0.07
272	0.7	273	1.9
274	0.18	273	1.9
274	0.18	275		5.0@0.25
276	0.23	275		5.0@0.25
276	0.23	277	0.04
278	3.0	277	0.04
278	3.0	279	0.4
280	0.18	279	0.4
280	0.18	281	0.019
282	0.021	281	0.019
282	0.021	283	0.35
284	0.08	283	0.35
284	0.08	286	19.0
287	4.0	286	19.0
287	4.0	288		10.0@6.25
289	0.23	288		10.0@6.25
289	0.23	290	0.054
291	0.6	290	0.054
291	0.6	292	0.046
293	1.9	292	0.046
293	1.9	294	0.013
295	1.3	294	0.013
295	1.3	296	1.6
1005	0.0004	296	1.6
1005	0.0004	1006	0.001

1007	0.001
1007	0.001	1008	0.001
1009	0.001	1008	0.001
1009	0.001	1010	0.001
1011	0.001	1010	0.001
1011	0.001	1012	0.0015
1013	0.002	1012	0.0015
1013	0.002	1014	0.002
1015	0.002	1014	0.002
1015	0.002	1016	0.002
1017	0.002	1016	0.002
1017	0.002	1018	0.002
1019	0.002	1018	0.002
1019	0.002	1020	0.002
1021	0.002	1020	0.002
1021	0.002	1022	0.002
1023	0.002	1022	0.002
1023	0.002	1024	0.002
1025	0.002	1024	0.002
1025	0.002	1026	0.002
1027	0.002	1026	0.002
1027	0.002	1028	0.002
1029	0.002	1028	0.002
1029	0.002	1030	0.002
1031	0.002	1030	0.002
1031	0.002	1032	0.002
1033	0.002	1032	0.002
1033	0.002	1034	0.002
1035	0.002	1034	0.002
1035	0.002	1036	0.002
1037	0.0022	1036	0.002
1037	0.0022	1038	0.0025
1039	0.0026	1038	0.0025
1039	0.0026	1040	0.003
1041	0.003	1040	0.003
1041	0.003	1042	0.003
1043	0.003	1042	0.003
1043	0.003	1044	0.003
1045	0.003	1044	0.003
1045	0.003	1046	0.003
1047	0.003	1046	0.003
1047	0.003	1048	0.003

1049	0.003
1049	0.003	1050	0.003
1051	0.003	1050	0.003
1051	0.003	1052	0.003
1053	0.003	1052	0.003
1053	0.003	1054	0.003
1055	0.003	1054	0.003
1055	0.003	1056	0.003
1057	0.003	1056	0.003
1057	0.003	1058	0.003
1059	0.003	1058	0.003
1059	0.003	1060	0.0036
1061	0.004	1060	0.0036
1061	0.004	1062	0.004
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1065	0.004	1064	0.004
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1069	0.004	1070	0.004
1071	0.004	1070	0.004
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1077	0.0045	1078	0.0045
1079	0.005	1078	0.0045
1079	0.005	1080	0.005
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1081	0.005	1082	0.005
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1091	0.006	1092	0.006
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1103	0.007	1104	0.007
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1147	0.029	1148	0.03
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1149	0.03	1150	0.03
1151	0.031	1150	0.03
1151	0.031	1152	0.036
1153	0.037	1152	0.036
1153	0.037	1154	0.037
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1155	0.039	1156	0.039
1157	0.04	1156	0.039
1157	0.04	1158	0.06
1159	0.06	1158	0.06
1159	0.06	1160	0.062
1161	0.063	1160	0.062
1161	0.063	1162	0.063
1163	0.09	1162	0.063
1163	0.09	1164	0.093
1165	0.11	1164	0.093
1165	0.11	1166	0.11
1167	0.12	1166	0.11
1167	0.12	1168	0.12
1169	0.12	1168	0.12
1169	0.12	1170	0.13
1171	0.14	1170	0.13
1171	0.14	1172	0.14
1173	0.15	1172	0.14
1173	0.15	1174	0.15

1175	0.17
1175	0.17		1176	0.18
1177	0.18		1176	0.18
1177	0.18		1178	0.19
1179	0.19		1178	0.19
1179	0.19		1180	0.2
1181	0.22		1180	0.2
1181	0.22		1182	0.25
1183	0.28		1182	0.25
1183	0.28		1184	0.28
1185	0.28		1184	0.28
1185	0.28		1186	0.3
1187	0.32		1186	0.3
1187	0.32		1188	0.35
1189	0.35		1188	0.35
1189	0.35		1190	0.55
1191	0.65		1190	0.55
1191	0.65		1192	1.0
1193	1.0		1192	1.0
1193	1.0		1194	1.6
1195	1.7		1194	1.6
1195	1.7		1196	2.0
1197	2.2		1196	2.0
1197	2.2		1198	2.5
1199	4.0		1198	2.5
1199	4.0		1200	6.1
1201	8.3		1200	6.1
1201	8.3		1202	40.0
1203		0@0.063	1202	40.0
1203		0@0.063	1204	0.05
1205	0.034		1204	0.05
1205	0.034		1206	0.035
1207	0.068		1206	0.035
1207	0.068		1208	0.042
1209		0@0.063	1208	0.042
1209		0@0.063	1210	0.14
1211	0.28		1210	0.14
1211	0.28		1212	0.39
1213	1.7		1212	0.39
1213	1.7		1214	0.75
1215	0.19		1214	0.75
1215	0.19		1216	0.39

1217	0.32
1217	0.32	1218	0.19
1219	0.34	1218	0.19
1219	0.34	1220	0.2
1221	0.041	1220	0.2
1221	0.041	1222	0.065
1223	0.28	1222	0.065
1223	0.28	1224	0.33
1255	0.12	1224	0.33
1255	0.12	1226	0.046
1227	0.25	1226	0.046
1227	0.25	1228	0.038
1229	0.049	1228	0.038
1229	0.049	1230	0.062
1231	0.075	1230	0.062
1231	0.075	1232	1.2
1233	0.15	1232	1.2
1233	0.15	1234	0.067
1235	0.045	1234	0.067
1235	0.045	1236	0.05
1237	0.07	1236	0.05
1237	0.07	1238	0.8
1239	0.035	1238	0.8
1239	0.035	1240	0.016
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1241	0.047	1242	0.029
1243	0.63	1242	0.029
1243	0.63	1244	0.062
1245	0.32	1244	0.062
1245	0.32	1246	0.018
1247	0.017	1246	0.018
1247	0.017	1248	0.33
1249	10.2	1248	0.33
1249	10.2	1250	0.013
1251	0.62	1250	0.013
1251	0.62	1252	29.
1253	0.3	1252	29.
1253	0.3	1254	0.85
1255	0.69	1254	0.85
1255	0.69	1256	0.011
1257	0.1	1256	0.011
1257	0.1	1258	0.12

1259	16.5
1259	16.5	1260	0.012
1261	0.019	1260	0.012
1261	0.019	1262	0.03
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1265	0.24	1266	0.2
1267	0.29	1266	0.2
1267	0.29	1268	0.035
1269	0.024	1268	0.035
1269	0.024	1270	0.02-
1271	0.011	1270	0.02-
1271	0.011	1272	0.047
1273	0.029	1272	0.047
1273	0.029	1274	0.028
1275	0.024	1274	0.028
1275	0.024	1276	0.029
1277	0.018	1276	0.029
1277	0.018	1278	0.017
1279	0.028	1278	0.017
1279	0.028	1280	0.76
1281	0.055	1280	0.76
1281	0.055	1282	0.17
1283	0.17	1282	0.17
1283	0.17	1284	0.011
1285	0.027	1284	0.011
1285	0.027	1286	0.068
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1287	0.071	1288	0.013
1289	0.026	1288	0.013
1289	0.026	1290	0.017
1291	0.013	1290	0.017
1291	0.013	1292	0.025
1293	0.019	1292	0.025
1293	0.019	1294	0.011
1295	0.014	1294	0.011
1295	0.014	1296	0.063
1297	0.029	1296	0.063
1297	0.029	1298	0.018
1299	0.012	1298	0.018
1299	0.012	1300	1.0

1301	0.15
1301	0.15		1302	1.4
1303	0.26		1302	1.4
1303	0.26		1304	0.25
1305	0.25		1304	0.25
1305	0.25		1306	1.2
1307	3.1		1306	1.2
1307	3.1		1308	0.04
1309	0.24		1308	0.04
1309	0.24		1310	1.16
1311	3.27		1310	1.16
1311	3.27		1312	5.0
1313	6.1		1312	5.0
1313	6.1		1314	0.26
1315	1.67		1314	0.26
1315	1.67		1316	3.9
1317	21.0		1316	3.9
1317	21.0		1319		11.0@0.25
1321		11.1@5.0	1319		11.0@0.25
1321		11.1@5.0	1322		3.0@0.0063
1323		4.0@0.0063	1322		3.0@0.0063
1323		4.0@0.0063	1324		43.0@0.0.0008
1325		1.0@0.0063	1324		43.0@0.0.0008
1325		1.0@0.0063	1326		36.0@0.0008
1327		3.0@0.0063	1326		36.0@0.0008
1327		3.0@0.0063	1328		68.0@0.0063
1329		2.0@0.0063	1328		68.0@0.0063
1329		2.0@0.0063	1330		9.0@0.0063
1331		57.0@0.0008	1330		9.0@0.0063
1331		57.0@0.0008	1332		43.0@0.0008
1333		0@0.0063	1332		43.0@0.0008
1333		0@0.0063	1334		50.0@0.0008
1335		38.0@0.0008	1334		50.0@0.0008
1335		38.0@0.0008	1336		45.0@0.0008
1337		0@0.0063	1336		45.0@0.0008
1337		0@0.0063	1338		1.0@0.25
1339		0@0.063	1338		1.0@0.25
1339		0@0.063	1340		9.0@0.063
1341		1.0@0.063	1340		9.0@0.063
1341		1.0@0.063	1342		1.0@0.063
1345		13.0@0.25	1342		1.0@0.063
1345		13.0@0.25	1347	0.0036

1351	0.44
1351	0.44	1352	0.10
1353	0.0015	1352	0.10
1353	0.0015	1354	0.006
1355	0.0015	1354	0.006
1355	0.0015	1356	0.22
1357	0.023	1356	0.22
1357	0.023	1358	0.008
1359	0.014	1358	0.008
1359	0.014	1360	0.003
1361	0.004	1360	0.003
1361	0.004	1362	0.019
1363	0.008	1362	0.019
1363	0.008	1364	0.006
1365	0.008	1364	0.006
1365	0.008	1366	0.015
1367	0.002	1366	0.015
1367	0.002	1368	0.005
1369	0.005	1368	0.005
1369	0.005	1370	0.002
1371	0.004	1370	0.002
1371	0.004	1372	0.004
1373	0.008	1372	0.004
1373	0.008	1374	0.007
1375	0.002	1374	0.007
1375	0.002	1449	0.052
1450	0.039	1449	0.052
1450	0.039	1451	0.014

通过类似的步骤，可重复本发明实施例，利用同一类或特定描述的反应物和/或本发明操作条件替代前述实施例中的那些反应物和/或操作条件。

本发明新的组合物将叙述在所附的附A和B中。

本发明描述到这里，很明显，相同的方法可以有很多种变化。这些改变不应当被人为背离本发明精神和范围；对于本领域技术人员来讲，所有这些改进和等同替换都是显而易见的，都应当包括在本发明所要求保护的范围。表C2：选择性化合物#2(F101-F123类)化合物类号# R¹＝R² R⁵ (R^I)qF101 选自表D Ph- 选自表DF102 选自表D p-F-Ph- 选自表DF103 选自表D p-CH₃O-Ph- 选自表DF105 选自表D m-CH₃O-Ph- 选自表DF106 选自表D p-(CH₃)₂N-Ph- 选自表DF107 选自表D m-(CH₃)₂N-Ph 选自表DF108 选自表D I^-，p-(CH₃)₃-N⁺-Ph- 选自表DF109 选自表D I^-，m-(CH₃)₃-N⁺-Ph- 选自表DF110 选自表D I^-，p-(CH₃)₃-N⁺-CH₂CH₂- 选自表D

(OCH₂CH₂)₂-O-Ph-F111 选自表D I^-，m-(CH₃)₃-N⁺-CH₂CH₂- 选自表D

(OCH₂CH₂)₂-O-Ph-F112 选自表D I^-，p-(N，N-

二甲基哌嗪)-(N′)- 选自表D

CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-Ph-F113 选自表D I^-，m-(N，N-

选自表D

二甲基哌嗪)-(N′)-

CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-Ph-F114 选自表D m-F-Ph-

选自表D

p-CH₃O-F115 选自表D 3，4-二氧基-亚甲基-ph- 选自表DF116 选自表D m-F-Ph-

选自表D

p-F-Ph-F117 选自表D m-CH₃O-

选自表D

p-F-Ph-F118 选自表D 4-吡啶选自表DF119 选自表D N-甲基-4-吡啶鎓选自表DF120 选自表D 3-吡啶选自表D

选自表DF121 选自表D N-甲基-3-吡啶鎓

选自表DF122 选自表D 2-吡啶F123 选自表D p-CH₃O₂C-Ph- 选自表D

可形成类似的一类化合物，其中R¹＜＞R²，如R¹＝Et和R²＝n-Bu，但(R^x)q选自表C1。

附B

HMG Co-A还原酶抑制剂化合物及化合物类特定和有代表性参考文献化合物的化学文摘(CAS)号苯氟雷司 23602-78-0 ES 474498氟伐坦丁 93957-54-1 EP 244364洛伐坦丁 75330-75-5 EP 22478普伐坦丁 81093-37-0 DE 3122499西伐坦丁 79902-63-9 EP 33538Atoryastatin 134523-00-5 EP 409281Cerivastatin 145599-86-6 JP 08073432Bervastatin及其 132017-01-7 EP 380392相关苯并吡喃BMS 180431 129829-03-4 Sit，Parker，Motoc，

Han，Balasubramanian，

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4(2)，201-4包括S-4522的(羧基二羟基148966-78-3，139993-44-5，EP 464845庚烯基)磺酰基吡咯 139993-45-6，139993-46-7，

139993-47-8，139993-48-9，

139993-49-0，

139993-50-3，139993-51-4，

139993-52-5，139993-53-6，

139993-54-7，139993-55-8，

139993-56-9，139993-57-0，

139993-58-1，139993-59-2，

139993-60-5，139993-61-6，

139993-62-7，139993-63-8，

139993-64-9，139993-65-0，

139993-66-1，139993-67-2，

139993-68-3，139993-69-4，

139993-70-7，139993-71-8，

139993-72-9，139993-73-0，

139993-74-1，139993-75-2，

139993-76-3，139993-77-4，

139993-78-5，139993-79-6，

139993-80-9，140110-63-0，

140128-98-9，140128-99-0，

140157-62-6二-和三肽的硼类似物 125894-01-1，125894-02-2，Sood，Sood，Spielvogel，

125894-03-3，125894-04-4，Hall，欧洲化学医学杂志

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125894-09-9，125914-96-7Zaragozic acids 157058-13-4，157058-14-5，GB 2270312

157058-15-6，157058-16-7，

157058-17-8，157058-18-9，

157058-19-0包括U-88156的 157555-28-7，157555-29-8 Larsen，Spilman，Yagi，Seco-羟甾醇 Diah，Hart，and Hess，

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37(15)，2343-51包括acitemate的 64405-40-9，101197-99-3 Hermecz，Meszaros，吡啶并嘧啶 Vasvari-Debreczy.

Horvath，Virag，and

Sipos，Hung.Arzneim-

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10，1994)包括glenvastin的吡啶基和 122254-45-9 Beck，Kesseler，嘧啶基乙酰基脱甲基甲羟戊 Baader，Bartmann，酸酯 Bergmann，Grannzer，

Jendralla，Von

Kerekjarto，Krause，et

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(1990)，33(1)，52-60.GR 95030 157243-22-6 US 5316765异噁唑并吡啶基甲羟戊酸 130581-42-9，130581-43-0， EP 369323盐，羧酸和酯 130581-44-1，130581-45-2，

130581-46-3，130581-47-4，

130581-48-5，130581-49-6，

130581-50-9，130581-51-0，

130581-52-1，130619-07-7，

130619-08-8，130619-09-96-苯氧基-3，5-二羟基 127502-48-1，136006-66-1， Jenderella，Granzer，己酸的内酯 136034-04-3 Von Kerekjarto，

Krause，Schacht，

Baader，Bartmann，

Beck，Bergmann，et

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83L659699 29066-42-0 Chiang，Yang，Heck，

Chabala，and Chang，有

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6美伐坦丁 73573-88-3 JP 56051992Pannorin 137023-81-5 Ogawa，Hasumi，Sakai，

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(1989)，28(11)，2917-

19RP 61969 126059-69-6 EP 326386包括Na-2467和S-2468的胆 Kramer，Wess，Enhsen，汁酸衍生的HMG CoA还原酶 Bock，Falk，Hoffmann，抑制剂 Neckermann，Gantz，

Schulz，er al.，

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D(1994)，1227(3)，

137-54SC32561 76752-41-5 US 4230626SC45355 125793-76-2 EP 329124包括SQ 33600的含磷 133983-25-2 US 5274155HMG CoA还原酶抑制剂6-芳氧基甲基-4-羟基四氢吡 135054-71-6，136215-82-2， EP 418648喃-2-酮，羧酸和盐 136215-83-3，136215-84-4，

136215-85-5，136315-18-9，

136315-19-0，136315-20-3，

136315-21-4，136316-20-6Atorvastatin calcium(CI 134523-03-8 Baumann，Butler，981) Deering，Mennen，

Millar，Nanninga，

Palmer and Roth，

Tetrahedron Lett.

(1992)，33(17)，2283-

4非诺贝特 49562-28-9 DE 2250327苯并贝特 41859-67-0 DE 2149070依托贝特 31637-97-5 US 3723446Mevinolin类似物 EP 245003吡喃酮衍生物 US 49372591，2，4-三唑烷-3，5-二酮 16044-43-2 WO 9000897异吡咯烷-3，5-二酮 124756-24-7 EP 321090CS-514 81181-70-6 DE 31224991，10-双(羧基甲硫基)癸烷 32827-49-9 DE 2038835包括N-苯基哌啶子基苯基乙 Huang and Hall，欧洲医基酮的α，β-和γ-烷氨基苯酮学化学杂志类似物 (1996)，31(4)，281-90包括3-吗啉代或哌啶子基- Huang and Hall，Arch.1-(3-硝基苯基)丙-1-酮的 Pharm.(1996)，3-氨基-1-(2，3，4-一硝基， 329(7)，339-346一-或二卤代苯基)丙-1-酮取代异噁唑并吡咯烷酮 64769-68-2 US 4049813联苯衍生物 JP 070898984-[1-(取代苯基)-2-氧基- Watanabe，Ogawa，Ohno，吡咯烷-4-基]甲氧基苯甲酸 Yano，Yamada and

Shirasaka，欧洲医学化

学杂志(1994)，29(9)，

675-86二羟基(四氢吲唑基，四氢环 US 5134155戊基吡唑基或六氢环庚基吡唑基)庚烯酸酯衍生物苯氟雷司 Servier氟伐坦丁 Sandoz洛伐坦丁 Merck & Co普伐坦丁 Sankyo西伐坦丁 Merck & CoAtorvastatin Warner-LambertCerivastatin BayerBervastatin Merck KGaABMS-180431 Bristol-Myers SquibbNK-104 Nissan ChemicalS-4522 Shionogi硼类似物 Boron BiologicalsHMG-CoA还原酶抑制剂 British Biotech & Japan TobaccoHMG-CoA还原酶抑制剂 Merck & CoU-88156 Pharmacia & Up johnA-1233 Kitasato UniversityAcitemate Mitsubishi ChemicalBAY-w-9533 BayerBB-476 British BiotechBMS-180436 Brito1-Myers SquibbBMY-22566Colestolone American Home ProductsCP-83101 Pfizer达尔伐坦丁 Rhone-Poulenc RorerDihydromevinolin Merck & CoDMP-565 DuPont MerckGlenvastatin Hoechst Marion RousselGR-95030 Glaxo WellcomeHMG-CoA还原酶抑制剂 Bristol-Myers SquibbHMG-CoA还原酶抑制剂 OnoHMG-CoA还原酶抑制剂，手性 ChiroscienceHMG-CoA还原酶抑制剂，异噁唑并吡啶 Nissan ChemicalHMG-CoA还原酶抑制剂，Seco-羟甾醇 Pharmacia & UpjohnHMG-CoA还原酶抑制剂，噻吩 SandozHMG-CoA还原酶抑制剂，6-苯氧 Hoechst Marion Roussel基-3，5-二羟基己酸低血脂药物 Warner-LambertL-659699 Merck & CoL-669262 Merck & Co美伐坦丁 SankyoN-((1-甲基丙基)羰基)-8-(2-(四氢- Sandoz4-羟基-6-氧基-2H-吡喃-2-基)乙基)-全氢-异喹啉N-(1-氧基月桂基)-4α，10-二甲基-8- Hoechst Marion Roussel氮杂-反式-萘烷-3β-醇P-882222 Nissan ChemicalPannorin Tokyo Noko Uniersityrawsonol SmithKline BeechamRP61969 Rhone-Poulenc RorerS-2468 Hoechst Marion RousselS-853758A Hoechst Marion Roussel(S)-4-((2-(4-(4-氟苯基)-5-甲基- Bristol-Myers Squibb2-(1-甲乙基)-6-苯基-3-吡啶基)乙烯基)羟基氧膦基)-3-羟基丁酸，二钠盐SC-32561 MonsantoSC-45355 Non-industrial sourceSDZ-265859 SandozSQ-33600 Bristol-Myers Squibb(4R-(4α，6β(E)))-6-(2-(5-(4-氟苯 Warner Lambert基)-3-(1-甲基-乙基)-1-(2-吡啶基H-吡唑-4-基)乙烯基)四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮5-β-氨基-乙硫基戊酸衍生物 Boehringer Mannheim6-氨基-2-巯基-5-甲基嘧啶-4-羧酸 North Carolina Universit6-苯氧基甲基-&6-苯基乙烯基- Hoechst Marion Roussel(4-羟基-四氢吡喃-2-酮)类似物atorvatatin(4R-(4α，6β(E)))-6-(2-(5-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-乙基)-1-(2-吡啶H-吡唑-4-基)乙烯基)四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮

Claims

1.一种组合物，该组合物包含回肠胆汁酸传输抑制剂和HMG Co-A还原酶抑制剂。

2.根据权利要求1的组合物，其中HMG Co-A还原酶抑制剂选自洛伐坦丁、西伐坦丁、哌伐坦丁和氟伐坦丁。

3.一种药物组合物，该药物组合物包含：

第一量的回肠胆汁酸传输抑制剂，

第二量的HMG Co-A还原酶抑制剂，以及

可药用载体，

其中所述抑制剂的所述第一和第二量一起包含抗高血脂疾病有效量的抑制剂。

4.根据权利要求3的药物组合物，其中HMG Co-A还原酶抑制剂选自洛伐坦丁、西伐坦丁、哌伐坦丁和氟伐坦丁。

5.预防或治疗哺乳动物高血脂疾病的组合疗法，该组合疗法包括：

对所述患者服用第一量的回肠胆汁酸传输抑制剂，以及

对所述患者服用第二量的HMG Co-A还原酶抑制剂，

6.根据权利要求5的组合疗法，其中HMG Co-A还原酶抑制剂选自洛伐坦丁、西伐坦丁、哌伐坦丁和氟伐坦丁。