CN1312805A

CN1312805A - 具有作为回肠胆汁酸运输和牛磺胆酸盐吸收抑制剂活性的苯并硫杂环庚烯

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Publication number: CN1312805A
Application number: CN99809602A
Authority: CN
Inventors: L·F·李; S·C·巴纳吉; H－C·黄; J·J·李; R·E·米勒; D·B·赖茨; S·J·特雷蒙特
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1998-07-02
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2001-09-12
Also published as: AP2001002062A0; ATE256122T1; AR019880A1; CO5080807A1; WO2000001687A9; PL346324A1; EA200100002A1; SG108309A1; HRP20010004A2; EP1091953A1; ES2213373T3; EA004650B1; BG105206A; JP2004359694A; CO4950537A1; HK1039614A1; DE69913530T2; PT1091953E; TWI229670B; SK20302000A3

Abstract

本发明涉及一种新的硫杂环庚烯、其衍生物和类似物;制备该化合物的方法;包含该化合物的药物组合物;使用这些化合物和组合物制备药物特别是用于预防和治疗哺乳动物的高脂血症例如与动脉粥样硬化或高胆固醇血有关的高脂血症的药物中的用途。

Description

具有作为回肠胆汁酸运输和牛磺胆酸盐吸收抑制剂活性的苯并硫杂环庚烯

发明背景

发明领域

本发明涉及新的苯并硫杂环庚烯、其衍生物和类似物、含有它们的药物组合物及其在医药中的用途，特别是在预防和治疗高脂血症例如与动脉粥样硬化或高胆固醇血有关的高脂血症中的用途。

相关技术的描述

众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的浓度升高相关的高脂血症是冠心病特别是动脉粥样硬化症的主要危险因素。发现干涉肠道腔内胆汁酸循环能按照因果关系降低血清胆固醇水平。积累的表皮学数据表明这样的降低导致动脉粥样硬化病情的改善。Stedronsky在“胆汁酸和胆固醇与具有低胆固醇血性能的非系统试剂的相互作用”，Biochimica et Biorhysica Acta,1210(1994)255-287中围绕胆汁酸和胆固醇讨论了生物化学、生理学和已知的活性试剂。

Heubi,J.E.等人证明，病理学变化与人类胆汁酸的肠肝循环一致，参见“原初胆汁酸吸收障碍：体外回肠活性胆汁酸运输缺陷”，Gastroenterology,1982:83:804-11。

事实上，消胆胺与肠道中的胆汁酸结合，因此干扰其正常的肠肝循环(Reihner,E.等人的“人类肝胆固醇代谢的调节：消胆胺对HMG-辅酶A还原酶活性和胆结石病人中低密度脂蛋白受体表达的影响”，Journal of Lipid Research,Vol.31,1990,221 9-2226和Suckling等人的“用消胆胺治疗来降低仓鼠胆固醇和胆汁酸的分泌”，Atherosclerosis.89(1991)183-190)。这导致肝脏使用胆固醇合成肝脏胆汁酸的增加和肝脏LDL受体的上调节，这种受体能增强胆固醇的清除并降低血清LDL胆固醇的水平。

在另一种减少胆汁酸再循环的方法中，基于用特定的运输抑制剂干扰肠肝循环(Kramer等人，“肠胆汁酸吸收”，The Journal ofBiological Chemistry,Vol.268,No.24,Issue of August 25,PP.18035-18046,1993)的想法，把回肠胆汁酸运输体系假想为治疗高脂血症的药物目标。

在一系列专利申请例如加拿大专利申请号2,025,294、2,078,588、2,085,782和2,085,830和欧洲专利申请号379,161、549,967、559,064和563,731中，赫彻斯特股份公司公开了由各种天然存在的肠肝循环体系的组份及其衍生物组成的聚合物，这些组份包括抑制生理性胆汁酸运输的胆汁酸，其目标是充分降低LDL胆固醇水平，能有效地用作药物，特别是用作低胆固醇血剂。

The Wellcome Foundation Limited在WO93/16055中公开的“低脂血的苯并硫杂环庚烯化合物”在体外胆汁酸运输中表现了低脂血剂活性。

在WO93/321146中公开了选定的苯并硫杂环庚烯的多种用途，包括用于脂肪酸代谢和冠状动脉疾病。

已知其它选定的苯并硫杂环庚烯可用作低脂血剂和低胆固醇血剂，特别是用于治疗或预防动脉粥样硬化，如EP508425、FR2661676和WO92/18462中所公开的，其中每一个都受连接在稠合的双环苯并硫杂环庚烯的苯环邻位的碳原子上的酰胺的限制。

上述参考文献表明，需要继续努力寻找安全有效的用于预防和治疗高脂血症的药物，而这样的药物被用作低胆固醇血剂。

还公开了可用于不在本发明的用途范围内的各种疾病的其它选定的苯并硫杂环庚烯。这些文献是EP568,898A，被德温特摘要号93-351589摘录；WO89/1477/A，被德温特摘要号89-370688摘录；US3,520,891，被德温特摘要号50701R-B摘录；US3,287,370、US3,389,144；US3,694,446，被德温特摘要号65860T-B摘录；和WO92/18462。

本发明进一步努力提供新的苯并硫杂环庚烯、其药物组合物和使用方法。

发明概述

因此，本发明的一个方面是提供式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体：

其中：

q是1-4的整数；

n是0-2的整数；

R¹和R²独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基，

其中烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基选择性地被一个或多个选自OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹⁰R^WA^-、SR⁹、S⁺R⁹R¹⁰A^-、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、卤素、O和CONR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中烷基、链烯基、炔基、烷基芳基、烷氧基、烷氧基烷基、(聚烷基)芳基和环烷基选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、P⁺R⁹R¹⁰A^-或亚苯基替换，

其中R⁹、R¹⁰和R^W独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、芳基烷基、羧基烷基、羧基杂芳基、羧基杂环基、羰基烷氧基烷基、羧基烷基氨基、羧基烷基氨基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和烷基铵烷基；或者

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

R³和R⁴独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、酰氧基、芳基、杂环基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹和SO₃R⁹，其中R⁹和R¹⁰如上所定义；或者

R³和R⁴一起形成=O、=NOR¹¹、=S、=NNR¹¹R¹²、=NR⁹或=CR¹¹R¹²，

其中R¹¹和R²独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、卤素、O和CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，条件是：R³和R⁴都不能是OH、NH₂和SH，或者

R¹¹和R¹²与跟它们相连的N或C一起形成一个环；

R⁵和R⁶独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季杂环基、OR⁹、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹，

其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季杂环基和季杂芳基可以被一个或多个独立地选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、NR¹³C(O)R¹⁴、NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹³CO₂R¹⁴、OC(O)R¹³、OC(O)NR¹³R¹⁴、NR¹³SOR¹⁴、NR¹³SO₂R¹⁴、NR¹³SONR¹⁴R¹⁵、NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的取代基取代，

其中：

A^-是药学上可接受的阴离子，而M是药学上可接受的阳离子，

所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基还可以被一个或多个选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、O、C(O)NR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R^9a-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁹A^-和P(OR⁷)OR⁸的取代基取代，而且

其中所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可以选择性地含有一个或多个碳原子被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁷A^-、PR⁷、P(O)R⁷、P⁺R⁷R⁸A^-或亚苯基替换，而R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、芳烷基、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季杂环基、季杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、烷氧基烷基、烷基铵烷基和羧基烷基氨基羰基烷基，

其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基和聚烷基选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁹、N⁺R⁹R^10a-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、PR⁹、P⁺R⁹R¹⁰A^-、P(O)R⁹、亚苯基、糖类、氨基酸、肽或多肽替换，而

R¹³、R¹⁴和R¹⁵选择性地被一个或多个选自羟基、氨基、磺酸基、羧基、烷基、羧基烷基、杂环基、杂芳基、磺烷基、季杂环基、季杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、胍基、羧基烷基杂环基硫基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM的基团取代，

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹³和R¹⁴与跟它们相连的氮原子一起形成选择性地被一个或多个选自O、羧基和季盐的基团取代的单环或多环杂环；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；而

R⁷和R⁸独立地选自H和烷基；而

一个或多个R^x独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、聚醚、季杂环基、季杂芳基、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、S(O)₂R¹³、SO₃R¹³、S⁺R¹³R¹⁴A^-、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、NR¹⁴C(O)R¹³、C(O)NR¹³R¹⁴、NR¹⁴C(O)NR¹³、C(O)OM、COR¹³、OR¹⁸、S(O)_nNR¹⁸、NR¹³R¹⁸、NR¹⁸OR¹⁴、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、氨基酸、肽、多肽和糖类基团，

其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、聚烷基、杂环基、酰氧基、芳烷基、卤代烷基、聚醚、季杂环基和季杂芳基还可以被OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、C(O)NR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、S⁺R⁹R^10a-或C(O)OM取代，而

其中R¹⁸选自酰基、芳基烷氧基羰基、芳烷基、杂环基、杂芳基、烷基，

其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳烷基、杂环基、杂芳基、烷基、季杂环基和季杂芳基选择性地被一个或多个选自OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷和C(O)OM的取代基取代，

其中在R^x中，有一个或多个碳原子选择性地被O、NR¹³、N⁺R¹³R¹⁴A^-、S、SO、SO₂、S⁺R¹³A^-、PR¹³、P(O)R¹³、P⁺R¹³R¹⁴A^-、亚苯基、氨基酸、肽、多肽、糖类、聚醚或聚烷基替换，

其中在所说的聚烷基、亚苯基、氨基酸、肽、多肽和糖类中，有一个或多个碳原子选择性地被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、PR⁹、P⁺R⁹R¹⁰A^-或P(O)R⁹替换；

其中季杂环基和季杂芳基选择性地被一个或多个选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的取代基取代，

条件是：R⁵和R⁶都不能是H、OH或SH，而且当R⁵是OH时，R¹、R²、R³、R⁴、R⁷和R⁸不能全是H；

条件是：当R⁵或R⁶是苯基时，R¹或R²中只有一个是H；

条件是：当q=1而且R^x是苯乙烯基、苯胺基或苯胺基羰基时，R⁵或R⁶中只有一个是烷基；

条件是：当n为1,R¹、R²、R⁷和R⁸是H,R²是H、烷基或芳基，R⁴是未取代的氨基或者是被一个或多个烷基或芳基取代的氨基，而R⁵是H、烷基或芳基时，则R⁶不是羟基。

优选地，R⁵和R⁶可以独立地选自H、芳基、杂环基、季杂环基和季杂芳基，

其中所说的芳基、杂芳基、季杂环基和季杂芳基可以被一个或多个独立地选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、NR¹³C(O)R¹⁴、NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹³CO₂R¹⁴、OC(O)R¹³、OC(O)NR¹³R¹⁴、NR¹³SOR¹⁴、NR¹³SO₂R¹⁴、NR¹³SONR¹⁴R¹⁵、NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的取代基取代，

其中所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可以选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁷A^-、PR⁷、P(O)R⁷、P⁺R⁷R⁸A^-或亚苯基替换，

其中所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基还可以选择性地被一个或多个选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、O、C(O)NR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R⁹A^-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸R⁹A^-和P(O)(OR⁷)OR⁸的取代基取代。

更优选地，R⁵和R⁶是下式的基团：

-Ar-(R^y)t

其中：

t是0-5的整数；

Ar选自苯基、噻吩基、吡啶基、哌嗪基、3,4-亚甲二氧苄基、吡咯基、萘基、呋喃基、蒽基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基和苯并异噻唑基；

一个或多个R^y独立地选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、NR¹³C(O)R¹⁴、NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹³CO₂R¹⁴、OC(O)R¹³、OC(O)NR¹³R¹⁴、NR¹³SOR¹⁴、NR¹³SO₂R¹⁴、NR¹³SONR¹⁴R¹⁵、NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-，

其中所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基还可以被一个或多个选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、O、C(O)NR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R⁹A^-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸R^9a-和P(O)(OR⁷)OR⁸的取代基取代，

其中所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基还可以选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁷A^-、PR⁷、P(O)R⁷、P⁺R⁷R⁸A^-或亚苯基替换。

更加优选地，R⁵和R⁶为下式的基团：

第一类特别有趣的化合物包括下列定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体，其中：

q是1或2；n是2；R¹和R²各自为烷基；R³是羟基；R⁴和R⁶为H；R⁵为具有式Ⅱ的下式基团：

其中t是0-5的整数；一个或多个R^y是OR¹³；

R¹³选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、烷基芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季杂环基、季杂芳基和季杂芳基烷基；

所说的R¹³的烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基和聚烷基选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、PR⁹、P⁺R⁹R¹⁰A^-、P(O)R⁹、亚苯基、糖类、氨基酸、肽或多肽替换；

R¹³选择性地被一个或多个选自磺酸基烷基、季杂环基、季杂芳基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM的取代基取代，

其中A^-是药学上可接受的阴离子，而M是药学上可接受的阳离子，

R⁹和R¹⁰独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、芳基烷基和烷基铵烷基；

R¹¹和R¹²独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、卤素、O和CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，条件是：R³和R⁴都不能是OH、NH₃和SH，或者

R¹¹和R¹²与跟它们相连的N或C原子一起形成一个环；

R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；

R⁷和R⁸是H；而

一个或多个R^x独立地选自烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基。

第二类特别有趣的化合物包括下列定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体，其中：

q是1-4的整数；n是0-2的整数；

其中烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基选择性地被一个或多个选自OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹⁰R^WA^-、SR⁹、S⁺R⁹R^10a-、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、卤素、O和CONR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中R⁹、R¹⁰和R^W独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、芳基烷基、羧基烷基、羧基杂芳基、羧基杂环基、羰基烷氧基烷基、羧基烷基氨基、杂芳基烷基、杂环基烷基和烷基铵烷基；或者

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

R¹¹和R¹²与跟它们相连的N或C一起形成一个环；

R⁵是被一个或多个OR^13a取代的芳基，

其中R^13a选自烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季杂环基烷基、烷基铵烷基和羧基烷基氨基羰基烷基，

R^13a选择性地被一个或多个选自羟基、氨基、磺酸基、羧基、烷基、羧基烷基、杂环基、杂芳基、磺烷基、季杂环基、季杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、胍基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、C(O)NR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM的基团取代，

其中R¹⁶和R⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；

R⁶选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季杂环基、OR³⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹和SO₃R⁹，

其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季杂环基、季杂芳基可以被一个或多个独立地选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、NR¹³C(O)R¹⁴、NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹³CO₂R¹⁴、OC(O)R¹³、OC(O)NR¹³R¹⁴、NR¹³SOR¹⁴、NR¹³SO₂R¹⁴、NR¹³SONR¹⁴R¹⁵、NR¹³SO₂NR¹⁴R₁₅、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的取代基取代，

所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基还可以被一个或多个选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、O、C(O)NR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R⁹A^-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、P(O)R⁸R⁷、P⁺R⁷R⁸R⁹A^-和P(OR⁷)OR⁸的取代基取代，而且

其中所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可以选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁷A^-、PR⁷、P(O)R⁷、P⁺R⁷R⁸A^-或亚苯基替换，而R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、芳烷基、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季杂环基、季杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、烷氧基烷基、烷基铵烷基和羧基烷基氨基羰基烷基，

R¹³、R¹⁴和R¹⁵选择性地被一个或多个选自羟基、氨基、磺基、羧基、烷基、羧基烷基、杂环基、杂芳基、磺烷基、季杂环基、季杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、胍基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、C(O)NR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM的基团取代，

其中R¹⁶和R⁷独立地选自构成R⁹和M的取代基；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；

R³⁰选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、烷基铵烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基杂芳基、羧基杂环基、羰基烷氧基烷基、羧基烷基氨基、杂芳基烷基、杂环基烷基和烷基铵烷基；而

R⁷和R⁸独立地选自H和烷基；

一个或多个R^x独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、聚醚、季杂环基、季杂芳基、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、S⁺R¹³R¹⁴A^-、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、NR¹⁴C(O)R¹³、C(O)NR¹³R¹⁴、NR¹⁴C(O)NR¹³、C(O)OM、COR¹³、OR¹⁸、S(O)_nNR¹⁸、NR¹³R¹⁸、NR¹⁸OR¹⁴、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、氨基酸、肽、多肽和糖类基团，

其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、聚烷基、杂环基、酰氧基、芳烷基、卤代烷基、聚醚、季杂环基和季杂芳基还可以被OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、C(O)NR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R^10a-或C(O)OM取代，而

其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳烷基、杂环基、杂芳基、烷基、季杂环基和季杂芳基选择性地被一个或多个选自OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、C(O)NR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷和C(O)OM的取代基取代，

其中在所说的聚烷基、亚苯基、氨基酸、肽、多肽和糖类中，有一个或多个碳原子选择性地被O、NR⁹、N⁺R⁹R^10a-、S、SO、SO₂、S⁺R^9a-、PR⁹、P⁺R⁹R¹⁰A^-或P(O)R⁹替换；

其中季杂环基和季杂芳基选择性地被一个或多个选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的取代基取代。

在这类化合物中，优选下列定义的化合物，其中：

R⁵是被一个或多个OR^13a取代的苯基，

R^13a独立地选自烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基和羧基烷基氨基羰基烷基；而且

R^13a选择性地被一个或多个选自羧基、季杂环基、季杂芳基和NR⁹R¹⁰的基团取代。

在这类化合物中，更优选下列定义的化合物，其中：

R⁵是被OR^13a取代的苯基，

R^13a为烷基芳烷基；而且

R^13a选择性地被一个或多个选自季杂环基和季杂芳基的基团取代。

在这类化合物中，更加优选下列定义的化合物，其中：

R⁵是被OR^13a取代的苯基，

R^13a为烷基苯基烷基；而且

第三类特别感兴趣的化合物包括下列定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体，其中：

q是1-4的整数；n是0-2的整数；

其中烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基选择性地被一个或多个选自OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹⁰R^WA^-、SR⁹、S⁺R⁹R¹⁰A^-、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、卤素、O和COR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中烷基、链烯基、炔基、烷基芳基、烷氧基、烷氧基烷基、(聚烷基)芳基和环烷基选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁹、N⁺R⁹R^10a-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、P⁺R⁹R¹⁰A^-或亚苯基替换，

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

其中R¹¹和R²独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、卤素、O和CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，条件是：R³和R⁴都不能是OH、NH₃和SH，或者

R¹¹和R¹²与跟它们相连的N或C一起形成一个环；

R⁵是被一个或多个OR^13b取代的芳基，

其中R^13b选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、芳烷基、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季杂环基、季杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、烷基铵烷基和羧基烷基氨基羰基烷基，

R^13b选择性地被一个或多个选自羧基烷基、杂环基、杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基或胍基的基团取代，

其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季杂环基和季杂芳基可以被一个或多个独立地选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、NR¹³C(O)R¹⁴、NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹³CO₂R¹⁴、OC(O)R¹³、OC(O)NR¹³R¹⁴、NR¹³SOR¹⁴、NR¹⁰SO₂R¹⁴、NR¹³SONR¹⁴R¹⁵、NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的取代基取代，

所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基还可以被一个或多个选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、O、C(O)NR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R^9a-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸R⁹A^-和P(OR⁷)OR⁸的取代基取代，而且

其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基和聚烷基选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、PR⁹、P⁺R⁹R¹⁰A^-、P(O)R⁹、亚苯基、糖类、氨基酸、肽或多肽替换，而

R¹³、R¹⁴和R¹⁵选择性地被一个或多个选自羟基、氨基、磺基、羧基、烷基、羧基烷基、杂环基、杂芳基、磺烷基、季杂环基、季杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、胍基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、C(O)NR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM的基团取代，

其中R¹⁶和R⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；

R⁷和R⁸独立地选自H和烷基；

其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、聚烷基、杂环基、酰氧基、芳烷基、卤代烷基、聚醚、季杂环基和季杂芳基还可以被OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、C(O)NR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-或C(O)OM取代，而

其中在R^x中，有一个或多个碳原子选择性地被O、NR¹³、N⁺R¹³R¹⁴A^-、S、SO、SO₂、S⁺R¹³A^-、PR¹³、P⁺R¹³R¹⁴A^-、P(O)R¹³、亚苯基、氨基酸、肽、多肽、糖类、聚醚或聚烷基替换，

在这类化合物中，优选下列定义的化合物，其中：

R⁵是被OR^13b取代的苯基，

R^13b独立地选自烷基、季杂芳基烷基和季杂环基烷基杂芳基烷基；而且

R^13b被一个或多个选自杂环基、杂芳基和胍基的基团取代。

第四类特别感兴趣的化合物包括下列定义的的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体，其中：

q是1-4的整数；n是0-2的整数；

其中烷基、链烯基、炔基、烷基芳基、烷氧基、烷氧基烷基、(聚烷基)芳基和环烷基选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、P⁺R⁹R¹⁰A^-或亚苯基取代，

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

R¹¹和R¹²与跟它们相连的N或C一起形成一个环；

R⁵是被一个或多个OR^13b取代的芳基，

R^13b被一个或多个选自OR^9a、NR^9aR¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR^9a、S(O)R^9a、SO₂R^9a、SO₃R^9a、O、CO₂R^9a、CN、卤素、C(O)NR^9aR¹⁰、SO₂OM、SO₂NR^9aR¹⁰、P⁺R^9aR¹⁰R¹¹A^-、S⁺R^9aR^10a-的基团取代，

其中R^9a选自羧基烷基、羧基杂芳基、羧基杂环基、羰基烷氧基烷基、羧基烷基氨基和羧基烷基氨基烷基；

所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基还可以被一个或多个选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、O、C(O)NR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R⁹A^-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸R⁹A^-和P(OR⁷)OR⁸的取代基取代，而且

R¹³、R¹⁴和R¹⁵选择性地被一个或多个选自羟基、氨基、磺酸基、羧基、烷基、羧基烷基、杂环基、杂芳基、磺烷基、季杂环基、季杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、胍基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、C(O)NR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM的基团取代，

其中R¹⁶和R⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；

R⁷和R⁸独立地选自H和烷基；

一个或多个R^x独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、聚醚、季杂环基、季杂芳基、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、S⁺R¹³R¹⁴A^-、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、NR¹⁴C(O)R¹³、C(O)NR¹³R¹⁴、NR¹⁴C(O)NR¹³、C(O)OM、COR¹³、OR¹⁸、S(O)_nNR¹⁸、NR¹³R¹⁸、NR¹⁸OR¹⁴、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、氨基酸、肽、多肽和糖类基团，

其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、聚烷基、杂环基、酰氧基、芳烷基、卤代烷基、聚醚、季杂环基和季杂芳基还可以被OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、C(O)NR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-或C(O)OM取代，而

在这类化合物中，优选下列定义的化合物，其中：

R⁵是被OR^13b取代的苯基，

R^13b选自烷基和烷氧基烷基；而且

R^13b被一个或多个选自OR^9a和NR^9aR¹⁰的基团取代；

而R^9a选自羧基烷基、羧基杂芳基和羧基杂环基；

R¹⁰为羧基烷基。

第五类特别感兴趣的化合物包括下列定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体，其中：

q是1-4的整数；n是0-2的整数；

其中烷基、链烯基、炔基、烷基芳基、烷氧基、烷氧基烷基、(聚烷基)芳基和环烷基选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁹、N⁺R⁹R^10a-、S、SO、SO₂、S⁺R^9a-、P⁺R⁹R^10a-或亚苯基替换，

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

R¹¹和R¹²与跟它们相连的N或C一起形成一个环；

R⁵是被一个或多个OR^13b取代的芳基，

R^13b被一个或多个选自羧基烷基杂环基、NR⁹R^10a、C(O)NR⁹R^10a、SO₂NR⁹R^10a、P⁺R⁹R^10aR¹¹A^-和S⁺R^9aR¹⁰A^-的基团取代，

其中R^10a选自羧基烷基、羰基烷氧基烷基、羧基烷基氨基、杂芳基烷基和杂环基烷基；

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；

R⁷和R⁸独立地选自H和烷基；

在这类化合物中，优选下列定义的化合物，其中：

R⁵是被OR^13b取代的苯基，

R^13b是烷基；而且

R^13a被NR^9aR¹⁰取代；

而R⁹是H；

R¹⁰为杂芳基烷基。

第六类特别感兴趣的化合物包括下列定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体，其中：

q是1-4的整数；n是0-2的整数；

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

其中R¹¹和R¹²独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、卤素、O和CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，条件是：R³和R⁴都不能是OH、NH₂和SH，或者

R¹¹和R¹²与跟它们相连的N或C一起形成一个环；

R⁵是被一个或多个独立地选自NR¹³C(O)R¹⁴、NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹³CO₂R¹⁴、OC(O)R¹³、OC(O)NR¹³R¹⁴、NR¹³SOR¹⁴、NR¹³SO₂R¹⁴、NR¹³SONR¹⁴R¹⁵和NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵的基团取代的芳基，

其中R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、芳烷基、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季杂环基、季杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、烷基铵烷基和羧基烷基氨基羰基烷基，

R¹³、R¹⁴和R¹⁵选择性地被一个或多个选自羟基、氨基、磺酸基、羧基、烷基、羧基烷基、杂环基、杂芳基、磺烷基、季杂环基、季杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、胍基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、C(O)NR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM的基团取代，

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；

R⁶选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季杂环基、季杂芳基、OR³⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹和SO₃R⁹，

其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季杂环基、季杂芳基可以被一个或多个独立地选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、NR¹³C(O)R¹⁴、NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹³CO₂R¹⁴、OC(O)R¹³、OC(O)NR¹³R¹⁴、NR¹³SOR¹⁴、NR¹³SO₂R¹⁴、NR¹³SONR¹⁴R¹⁵、NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的取代基取代，

所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基还可以被一个或多个选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、O、C(O)NR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R⁹A^-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸R⁸A^-和P(OR⁷)OR⁸的取代基取代，而且

其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基和聚烷基选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰、S、SO、SO₂、S⁺R^9a-、PR⁹、P⁺R⁹R^10a-、P(O)R⁹、亚苯基、糖类、氨基酸、肽或多肽替换，而

R¹³、R¹⁴和R¹⁵选择性地被一个或多个选自羟基、氨基、磺基、羧基、烷基、羧基烷基、杂环基、杂芳基、磺烷基、季杂环基、季杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、胍基、羧基烷基杂环基硫基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、C(O)NR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM的基团取代，

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；

R⁷和R⁸独立地选自H和烷基；

其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳烷基、杂环基、杂芳基、烷基、季杂环基和季杂芳基选择性地被一个或多个选自OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、C(O)N⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷和C(O)OM的取代基取代，

其中在所说的聚烷基、亚苯基、氨基酸、肽、多肽和糖类中，有一个或多个碳原子选择性地被O、NR⁹、N⁺R⁹R^10a-、S、SO、SO₂、S⁺R^9a-、PR⁹、P(O)R⁹或P⁺R⁹R^10a-替换；

在这类化合物中，优选下列定义的化合物，其中：

R⁵是被一个选自NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵和NR¹³CO₂R¹⁴的基团取代的芳基。

在这类化合物中，更优选下列定义的化合物，其中：

R⁵是被一个选自NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵和NR¹³C(O)₂R¹⁴的基团取代的苯基。

本发明的其它实施方式还涉及式Ⅰ的化合物，包括上述的每种实施方式，其中至少满足下列条件之一：

(1)R¹和R²独立地选自H和烷基，优选地，R¹和R²独立地选自C₁-C₆烷基，更优选地，R¹和R²是相同的C₁-C₆烷基，更加优选地，R¹和R²是正丁基；而且/或者

(2)R³和R⁴独立地选自H和OR⁹，其中R⁹如上所定义，优选地，R³是H,R⁴是OR⁹，更加优选地，R³是H,R⁴是羟基；而且/或者

(3)R⁵是取代的芳基，优选地，R⁵是取代的苯基，更优选地，R⁵是被一个选自OR¹³、NR¹³C(O)R¹⁴、NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹³CO₂R¹⁴、OC(O)R¹³、OC(O)NR¹³R¹⁴、NR¹³SOR¹⁴、NR¹³SO₂R¹⁴、NR¹³SONR¹⁴R¹⁵和NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵的基团取代的苯基，其中R¹³、R¹⁴和R¹⁵如上所定义，R⁵优选为被OR¹³取代的苯基，更加优选地，R⁵是对位或间位被OR¹³取代的苯基，其中R¹³包括季杂环基、季杂芳基或取代的氨基；而且/或

(4)R⁶是H；而且/或者

(5)R⁷和R⁸独立地选自H和烷基，优选地，R⁷和R⁸独立地选自H和C₁-C₆烷基，更加优选地，R⁷和R⁸为H；而且/或者

(6)R^x选自OR¹³和NR¹³R¹⁴，优选地，R^x选自烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，更加优选地，R^x选自甲氧基和二甲基氨基。

本发明还涉及选自下式的化合物：

R²⁰-R¹⁹-R²¹ (式DⅠ)和

其中R¹⁹选自链烷二基、链烯二基、炔二基、多烷二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、糖类、氨基酸、肽和多肽，其中烷二基、链烯二基、炔二基、多烷二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、糖类、氨基酸、肽和多肽可以选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸、S、SO、SO₂、S⁺R⁷R⁸、PR⁷、P⁺R⁷R⁸、亚苯基、杂环基、季杂环基、季杂芳基或芳基取代，

其中烷二基、链烯二基、炔二基、多烷二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、糖类、氨基酸、肽和多肽可以被一个或多个独立地选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的取代基取代；

其中R¹⁹还包括连接官能团，R¹⁹通过该官能团与式DⅡ和DⅢ化合物中的R²⁰、R²¹或R²²及式DⅢ化合物中的R²³键合。R²⁰、R²¹或R²²和R²³中的每一个包含一个在抑制回肠胆汁酸运输方面具有治疗效果的上述苯并硫杂环庚烯基团。

本发明还涉及选自式DⅠ、式DⅡ和式DⅢ的化合物，其中R²⁰、R²¹、R²²和R²³中的每一个包含一个对应于下式的苯并硫杂环庚烯基团：或者下式的苯并硫杂环庚烯基团：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^x、q和n如上述式Ⅰ中所定义，而R⁵⁵是一条共价键或亚芳基。

在式DⅣ的化合物中，特别优选式DⅡ和DⅢ中每个R²⁰、R²¹和R²²以及式DⅢ中的R²³在其7-或8-位与R¹⁹键合。在式DⅣA的化合物中，特别优选R⁵⁵包含一个以其间位或对位碳原子与R¹⁹键合的亚苯基。

式DⅠ的例子包括：

在上述刚刚讨论过的任何二聚或多聚结构中，本发明的苯并硫杂环庚烯化合物可以单独使用或者以各种混合方式使用。

在本发明的任何化合物中，R¹和R²可以是乙基/丁基或丁基/丁基。

另一类有趣的化合物包括下列的化合物：

本发明的另一个方面提供用于预防或治疗需要使用胆汁酸运输抑制剂的疾病例如高脂血症如动脉粥样硬化的药物组合物。这样的组合物可以包含能有效地减少血液中胆汁酸水平或者减少胆汁酸跨越消化系统膜的运输的上述公开的任何单一化合物或其混合物，以及一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明的另一个方面还提供一种治疗需要使用胆汁酸运输抑制剂的包括人在内的哺乳动物疾病的方法，包括以单剂量或多剂量形式给需要治疗的病人使用有效量的上述公开的任何单一化合物或其混合物。

本发明的另一个方面还提供上述公开的任何单一化合物或其混合物在制备治疗需要使用胆汁酸运输抑制剂的包括人在内的哺乳动物疾病中的用途。

本发明的另一方面还提供制备本发明化合物的方法，该方法将在下面作更加详细的描述。

根据下列的详细描述，本发明申请保护的范围将变得很明显。然而，应当明白，下列详细描述和实施例虽然指出了本发明的优选实施方式，然而给出这些详细描述和实施例仅仅是为了说明，因为根据这些详细描述，在本发明的精髓和保护范围内进行各种改变和修饰对于本领域技术人员来说将变得显而易见。

本发明的详细描述

提供下列详细描述是为了帮助本领域技术人员实施本发明。尽管如此，不应当把这种详细描述解释为对本发明的不适当的限制，因为本领域技术人员在不偏离本发明精髓和保护范围的情况下可以对这里所讨论的实施方式进行修饰和改变。

这里引用的每篇参考文献的内容，包括在这些初次引用的参考文献中引用的参考文献的内容，都通过参考文献全文引入。

定义

为了帮助读者理解下列详细描述，提供了下列定义：

在本发明中，除非另有注释，“烷基”、“链烯基”和“炔基”各自分别是含有1-20个碳原子(对于烷基来说)或2-20个碳原子(对于链烯基和炔基来说)的直链或支链烃基，因此分别是指例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基及其异构体。

“芳基”是指完全不饱和的单环或多环碳环基，包括但是不限于取代的或未取代的苯基、萘基或蒽基。

“杂环基”是指有一个碳原子可以被N、S、P或O替换的饱和或不饱和的单环或多环碳环基，例如是下列结构的基团：

其中Z、Z’、Z”或Z_是C、S、P、O或N，条件是：Z、Z’、Z”或Z_之一不是C，但是当其与另一个Z原子通过一条双键相连或者与另一个O或S原子相连时，它不是O或S。而且，应当理解，只有当Z、Z’、Z”或Z_各自是C时，才会有选择性的取代基与其相连。

术语“杂芳基”是指完全不饱和的杂环基。

在“杂环基”或“杂芳基”中，与感兴趣的分子的连接点可以在环内的杂原子上或其它位置。

术语“季杂环基”是指这样的杂环基，其中有一个或多个杂原子例如O、N、S或P含有一定量的键使得它成为正电性的。季杂环基与感兴趣的分子之间的连接点可以在杂原子上或其它位置。

术语“季杂芳基”是指这样的杂芳基，其中有一个或多个杂原子例如O、N、S或P含有一定量的键使得它成为正电性的。季杂环基与感兴趣的分子之间的连接点可以在杂原子上或其它位置。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。

术语“环烷基”是指其中每个环含有3-10个碳原子并且其中任何环可以包含1条或多条双键或三键的单环或多环碳环。这样的例子包括基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烯基和环庚基。术语“环烷基”还包括其中环烷基环与苯并硫杂环庚烯共用一个碳原子的螺系。

术语“二基”是指与感兴趣的分子有两个连接点的二基基团。

术语“氧代”是指一个双键氧。

术语“聚烷基”是指分子量最多为大约20,000，更优选最多为大约10,000，最优选最多为大约5,000的支链或直链烃链。

术语“聚醚”是指有一个或多个碳原子被氧替换的聚烷基，该聚醚的分子量最多为大约20,000，更优选最多为大约10,000，最优选最多为大约5,000。

术语“聚烷氧基”是指氧化烯烃的聚合物，该聚烷氧基的分子量最多为大约20,000，更优选最多为大约10,000，最优选最多为大约5,000。

术语“环亚烷基”是指环结构中的一个碳原子与不在环结构之内的一个碳原子通过双键连接的单环或多环碳环。

术语“糖类”是指单-、双-、三-或多糖，其中多糖的分子量最多可以为大约20,000，例如是羟丙基甲基纤维素或脱乙酰壳多糖。

术语“肽”是指最多含有大约100个氨基酸单元的聚氨基酸。

术语“多肽”是指含有大约100-1000个，更优选大约100-750个，最优选大约100-500个氨基酸单元的聚氨基酸。

术语“烷基铵烷基”是指与烷基键合的NH₂基或单、二或三取代的氨基，其中所说的烷基与感兴趣的分子键合。

术语“三唑基”包括所有的位置异构体，在所有包含一个以上杂原子的杂环基或杂芳基中都可能存在异构体，这样的异构体包括在所说的杂环基和杂芳基的定义中。

术语“磺酸基”是指磺酸基-SO₃H或其盐。

术语“磺酸基烷基”是指与磺酸基键合的烷基，其中所说的烷基与感兴趣的分子键合。

术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基例如苄基。术语“烷基芳烷基”是指在芳基上有一个或多个烷基取代基的芳烷基。

术语“杂环基烷基”是指被一个或多个杂环基取代的烷基。优选的杂环基烷基是有一个或多个杂环基与含有1-10个碳原子的烷基相连的“低级杂环基烷基”。

术语“杂芳基烷基”是指被一个或多个杂芳基取代的烷基，优选的杂芳基烷基是有一个或多个杂芳基与含有1-10个碳原子的烷基相连的“低级杂芳基烷基”。

术语“季杂环基烷基”是指被一个或多个季杂环基取代的烷基，优选的季杂环基烷基是有一个或多个季杂环基与含有1-10个碳原子的烷基相连的“低级季杂环基烷基”。

术语“季杂芳基烷基”是指被一个或多个季杂芳基取代的烷基，优选的季杂芳基烷基是有一个或多个季杂芳基与含有1-10个碳原子的烷基相连的“低级季杂芳基烷基”。

术语“烷基杂芳基烷基”是指被一个或多个烷基取代的杂芳基烷基，优选的烷基杂芳基烷基是烷基部分含有1-10个碳原子的“低级烷基杂芳基烷基”。

术语“烷氧基”是指通过氧原子与分子的其余部分连接的烷基，例如甲氧基，更优选的烷氧基是含有1-10个碳原子的“低级烷氧基”。这样的基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。

术语“羧基”是指羧基-CO₂H或其盐。

术语“羧基烷基”是指被一个或多个羧基取代的烷基，优选的羧基烷基是有一个或多个羧基与包含1-6个碳原子的烷基连接的“低级羧基烷基”。

术语“羧基杂环基”是指被一个或多个羧基取代的杂环基。

术语“羧基杂芳基”是指被一个或多个羧基取代的杂芳基。

术语“羰基烷氧基烷基”是指被一个或多个烷氧羰基取代的烷基，优选的烷氧羰基烷基是有一个或多个烷氧基羰基与包含1-6个碳原子的烷基连接的“低级烷氧羰基烷基”。

术语“羧基烷基氨基”是指被一个或二个羧基烷基取代的氨基，优选的羧基烷基取代基是其中羧基与包含1-6个碳原子的烷基连接的“低级羧基烷基”。

术语“活性化合物”是指能抑制胆汁酸运输的本发明的化合物。

当上述的单个术语合并使用时例如“烷基芳基”或“芳烷基”，它们具有上述指明的定义。

术语“胆汁酸运输抑制剂”是指能抑制哺乳动物例如人把胆汁酸从肠吸收到循环系统的化合物，这包括增大胆汁酸的粪便排泄以及减少胆固醇和胆固醇酯在血浆或血清中的浓度，更具体地，减少LDL和VLDL胆固醇。通过抑制胆汁酸运输而预防或治疗的疾病包括例如高脂血症如动脉粥样硬化。化合物

本发明的化合物至少含有两个不对称碳原子，因而包括以纯粹的异构体或其混合物形式存在的外消旋体和立体异构体，例如非对映体和对映体。这样的立体异构体可以用常规技术通过使对映体原料反应或者通过分离本发明化合物的异构体来制备。

异构体可以包括几何异构体例如跨越双键的顺式或反式异构体。所有这样的异构体都包括在本发明的化合物中。

本发明的化合物还包括互变异构体。

下面讨论的本发明的化合物包括它们的盐、溶剂化物和药物前体。

化合物合成

用于制备本发明化合物的原料是已知的或者可以用本领域技术人员已知的常规方法制备或者以与现有技术中描述的类似方法制备。

一般来说，本发明的化合物可以按照下述方法制备。

例如，如方案Ⅰ所示，醛Ⅱ与甲醛和氢氧化钠反应，得到羟基醛Ⅲ，按照与Chem-Ber.98,728-734(1965)中所述相似的方式，用甲磺酰氯和三乙胺把它转变为甲磺酸酯Ⅳ。甲磺酸酯Ⅳ与按照WO93/16055中所述方法制得的硫酚Ⅴ在三乙胺存在下反应，得到酮-醛Ⅵ，该化合物与锌和三氯化钛在回流的乙二醇二甲醚(DME)中制得的试剂反应，得到2,3-二氢苯并硫杂环庚烯Ⅶ和苯并硫杂环庚烯-(5H)-4-酮Ⅷ(当R¹和R²不等同时)的两种外消旋异构体的混合物。用3当量的间氯过氧苯甲酸(MCPBA)氧化Ⅶ，得到砜-环氧化物Ⅸ的异构体，用钯/炭作为催化剂对该异构体进行氢化，得到4-羟基-2,3,4,5-四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物Ⅹ的四种外消旋立体异构体和2,3,4,5-四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物Ⅺ(当R¹和R²不等同时)的两种外消旋立体异构体的混合物。

本发明的旋光活性化合物可以通过使用旋光活性的原料Ⅲ制备，或者通过用本领域熟知的旋光拆分剂如J.Org.Chem.,39,3904(1974)、出处同上，42,2781(1977)和出处同上.,44,4891(1979)中描述的旋光拆分剂拆分而制得。

方案1

另外，其中R²为H的酮-醛Ⅵ可以通过使硫酚Ⅴ与一种2-取代的丙烯醛反应而制得。

可以用MCPBA把苯并硫杂环庚烯-(5H)-4-酮Ⅷ氧化而得到苯并硫杂环庚烯-(5H)-4-酮-1,1-二氧化物Ⅻ，用硼氢化钠可以把后者还原，得到Ⅹ的四种外消旋的立体异构体。通过在二氯甲烷中在相转移催化剂(PTC)存在下与40-50％的氢氧化钠反应，可以把OH和R⁵分别位于苯并环庚烯环两边的Ⅹ的两种立体异构体Ⅹa和Ⅹb转变为OH和R⁵位于苯并环庚烯环的同一边的Ⅹ的其它两种立体异构体Ⅹc和Ⅹd。转变也可以在THF中用叔丁醇钾进行。

MCPBA=间氯过氧苯甲酸

PTC=相转移催化剂

当R¹=丁基，R²=乙基，R⁵=苯基，Ⅹ=H，q=4时，

6a=Ⅹa

6b=Ⅹb

6c=Ⅹc

6d=Ⅹd

其中R⁵为OR、NRR’和S(O)_nR，而R⁴为羟基的本发明化合物可以通过使其中R⁵为H的环氧化物Ⅸ与硫醇、醇或胺在碱存在下反应而制得。

制备本发明的Ⅹc和Ⅹd的另一条路线如方案2所示。用2当量的间氯过氧苯甲酸把化合物Ⅵ氧化为化合物ⅩⅢ，用钯/炭氢解化合物ⅩⅢ得到化合物ⅩⅣ，后者可以用叔丁醇钾或氢氧化钠在相转移条件下环化成Ⅹc和Ⅹd的混合物。通过HPLC或分步结晶可以分离Ⅹc和Ⅹd。

本发明中使用的硫酚ⅩⅧ和Ⅴ也可以按照方案3制备。按照J.Chem.Soc.,2431-2432(1958)中所述的方法，用芳基氯甲烷在非极性溶剂中把酚ⅩⅤ烷基化，得到邻位取代的酚ⅩⅥ。使用J.Org.Chem.,31,3980(1966)中描述的方法，通过硫代氨基甲酸酯可以把酚ⅩⅥ转变为硫酚ⅩⅧ。酚ⅩⅥ先与二甲基硫代氨基甲酰氯和三乙胺反应，得到硫代氨基甲酸酯ⅩⅧ，后者在200-300℃下进行热重排，并且用氢氧化钠水解热重排产物，得到硫酚ⅩⅧ。相似地，也可以从2-酰基酚ⅩⅨ通过中间体硫代氨基甲酸酯ⅩⅩ制备硫酚Ⅴ。

方案2

方案4表示了以硫酚ⅩⅧ为原料制备苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物Ⅹc和Ⅹd的另一条路线。化合物ⅩⅧ可以与甲磺酸酯Ⅳ反应，得到硫化醛ⅩⅪ。用2当量的MCPBA氧化ⅩⅪ，得到砜醛ⅩⅣ，用叔丁醇钾可以把该砜醛环化为Ⅹc和Ⅹd的混合物。用叔丁醇钾环化硫化醛也得到苯并环庚烯ⅩⅫ的混合物。

方案4

含有胺和羟基胺的本发明化合物的实例可以按照方案5和方案6中所示的方式制备。用三乙基硅烷和三氟甲磺酸把2-氯-4-硝基二苯酮还原为2-氯-4-硝基二苯基甲烷32。32与硫化锂反应，然后使所得的硫化物与甲磺酸酯Ⅳ反应，得到硫化醛ⅩⅩⅢ。用2当量的MCPBA氧化ⅩⅩⅢ，得到砜醛ⅩⅩⅣ，氢化还原该产物得到羟基胺ⅩⅩⅤ。用碳酸二叔丁基酯保护羟基胺ⅩⅩⅤ，得到N,O-二(叔丁氧基羰基)羟基氨基衍生物ⅩⅩⅥ。用叔丁醇钾环化ⅩⅩⅥ并且除去叔丁氧基羰基保护基，得到羟基氨基衍生物ⅩⅩⅦc和ⅩⅩⅦd的混合物。通过进一步氢化ⅩⅩⅣ或ⅩⅩⅦc和ⅩⅩⅦd也可以制得伯胺ⅩⅩⅩⅢc和ⅩⅩⅩⅢd。

方案5

在方案6中，用氢气还原砜醛ⅩⅩⅤ，然后在同一反应容器中，以钯/炭作为催化剂用氢气和一种醛对所得的氨基衍生物进行还原性烷基化，得到取代的胺衍生物ⅩⅩⅢ。用叔丁醇钾环化ⅩⅩⅧ，得到本发明的氨基衍生物ⅩⅩⅨc和ⅩⅩⅨd的混合物。

方案6

方案7描述了一种在苯并环庚烯的5-位的芳基上引入取代基的方法。在三氟甲磺酸汞催化下，用碘碘化5-苯基衍生物ⅩⅩⅩ，得到碘代衍生物ⅩⅩⅪ，该产物在醇中进行钯催化的羰基化，得到羧酸酯ⅩⅩⅫ。把羧酸酯水解以及把所得的酸衍生为酸衍生物都是本领域所熟知的。

方案7

上述描述中所用的缩写具有下列意义：

THF 四氢呋喃

PTC 相转移催化剂

季铵氯化物336 甲基三辛酰基氯化铵

MCPBA 间氯过氧苯甲酸

硅藻土一种硅藻土过滤酸的商标名

DMF 二甲基甲酰胺

DME 乙二醇二甲醚

BOC 叔丁氧基羰基

Me 甲基

Et 乙基

Bu 丁基

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O 乙醚

CH₂Cl₂ 氯甲烷

MgSO₄ 硫酸镁

NaOH 氢氧化钠

CH₃OH 甲醇

HCl 盐酸

NaCl 氯化钠

NaH 氢化钠

LAH 氢化铝锂

LiOH 氢氧化锂

Na₂SO₃ 亚硫酸钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

DMSO 二甲基亚砜

KOSiMe₃ 三甲基硅烷醇钾

PEG 聚乙二醇

MS 质谱

HRMS 高分辨率质谱

ES 电喷雾

NMR 核磁共振光谱

GC 气相色谱

MPLC 中压液相色谱

HPLC 高压液相色谱

RPHPLC 逆相高压液相色谱

RT 室温

h或hr 小时

min 分钟

“对映体富集的”(e.e)是指一种对映体或一组非对映体的数量超过其互补的对映体或非对映体组。通过用数量占优的对映体的浓度除以另一种对映体的浓度，得出的商乘以100，可以把对映体混合物的对映体富集度计算出来，结果用百分数表示。对映体富集度可以是大约1％-大约100％，优选为大约10％-大约100％，更优选为大约20％-100％。

R¹和R²可以选自取代的和未取代的C₁-C₁₀烷基，其中取代基可以选自烷基羰基、烷氧基、羟基和通过一条醚键与C₁-C₁₀烷基相连的含氮杂环基。3-位碳原子上的取代基可以包括乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、-CH₂C(=O)C₂H₅、-CH₂OC₂H₅和-CH₂O(4-甲基吡啶)，优选乙基、正丙基、正丁基、和异丁基。在某些特别优选的本发明化合物中，取代基R¹和R²是相同的，例如为正丁基/正丁基，使得化合物在3-位碳原子上是非手性的。除去3-位碳原子上的旋光异构现象简化了对用作胆汁酸运输抑制剂的本发明化合物的筛选、合成、分离和质量控制。

在3-位碳原子为手性和非手性的化合物中，苯并环上的取代基(R^x)包括H、芳基、烷基、羟基、卤素、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、(N)-羟基-羰基烷基胺、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、(N)-烷氧基氨基甲酰基、(N)-芳氧基氨基甲酰基、(N)-芳基烷氧基氨基甲酰基、三烷基铵(特别是含有卤素平衡离子)、(N)-酰胺基、(N)-烷基酰胺基、-N-烷基酰胺基、-N,N-二烷基酰胺基、(N)-烷基磺酰胺基、(N)-卤代烷基磺酰胺基、羧基烷基氨基、三烷基铵盐、(N)-氨基甲酸、烷基或苄基酯、N-酰基胺、羟基胺、卤代酰基胺、糖类、噻吩、在一个或多个烷基取代基上有一个羧基或羟基的三烷基铵盐、被季铵盐取代的亚烷基桥、-[O(CH₂)_w]_x-Ⅹ其中x为2-12,w是2或3，而Ⅹ是卤素或季铵盐和(N)-含氮的杂环，其中所说杂环的氮原子选择性地被季化。在构成R^x的基团中优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、I、Br、F、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙硫基、氨基、羟基胺、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、(N)-苄氧基氨基甲酰基、三甲基铵、A-、-NHC(=O)CH₃、-NHC(=O)C₅H₁₁、-NHC(=O)C₆H₁₃、羧基乙基氨基、(N)-吗啉基、(N)-氮杂环丁基、(N)-N-甲基氮杂环丁鎓A^-、(N)-吡咯烷基、吡咯基、(N)-N-甲基吡啶鎓A^-、(N)-N-甲基吗啉鎓A^-和N,N’-甲基哌嗪基、(N)-溴代甲基酰胺基、(N)-N-己基氨基、噻吩、-N⁺(CH₃)₂CO₂HI^-、-NCH₃CH₂CO₂H、-(N)-N’-二甲基哌嗪鎓I^-、(N)-叔丁氧基氨基甲酰基、(N)-甲基磺酰胺基、(N)-N’-甲基吡咯鎓和-(OCH₂CH₂)₃I，其中A^-是药学上可接受的阴离子。苯并环可以在6,7或8位被单取代，或者在7-或8-位被双取代。还包括6,7,8-三烷氧基化合物，例如6,7,8-三甲氧基化合物。优选在苯并环的6,7,8和/或9位可以存在其它取代基，包括例如胍基、环烷基、糖类(例如5或6碳单糖)、肽和通过聚(氧亚烷基)与环连接的季铵盐，例如-(OCH₂CH₂)_x-N⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-，其中x是2-10。

在本发明的其它化合物中，R⁵和R⁶独立地选自H和被碳环取代的或未取代的芳基、噻吩、吡啶、吡咯、噻唑、咪唑、吡唑、嘧啶、吗啉、N-烷基吡啶鎓、N-烷基哌嗪鎓、N-烷基吗啉鎓或呋喃，其中取代基选自卤素、羟基、三卤代烷基、烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、季铵盐、被季铵盐取代的C₁-C₄亚烷基桥、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基羰基氧基和芳基羰基氧基、(O,O)-二氧基亚烷基、-[O(CH₂)_w]_xX，其中x是2-12,w是2或3，而Ⅹ包括卤素或季铵盐、噻吩、吡啶、吡咯、噻唑、咪唑、吡唑或呋喃。R⁵或R⁶的芳基优选为苯基、亚苯基或苯三基，即可以是未取代的、单取代的或双取代的。在构成R⁵或R⁶的芳基环上的取代基中，优选氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三甲基铵(优选含有碘或氯平衡离子)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、(N)-甲基二甲基铵、己烯三甲基铵、三(氧基亚乙基)碘和四(氧基亚乙基)三甲基碘化铵，每个基团在苯环的对位、间位取代或者同时在对位和间位取代。其它可以在亚苯基、苯三基或其它芳香环上存在的取代基包括3,4-二氧基亚甲基(5-员环)和3,4-二氧基亚乙基(6-员环)。已经证明具有所要的抑制回肠胆汁酸运输性能的化合物是其中R⁵或R⁶选自下列基团的化合物：苯基、对氟苯基、间氟苯基、对羟基苯基、间羟基苯基、对甲氧基苯基、间-甲氧基苯基、对-N,N-二甲氨基苯基、间-N,N-二甲氨基苯基、I^--对-(CH₃)₃-N⁺-苯基、I^--间-(CH₃)₃-N⁺-苯基、I^--间-(CH₃)₃-N⁺-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-苯基、I^--对-(CH₃)₃-N⁺-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-苯基、I^--间-(N,N-二甲基哌嗪鎓)-(N’)-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3,4-二氟苯基、I^--对-(N,N-二甲基哌嗪鎓)-(N’)-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、N-甲基-4-吡啶鎓、I^--N-甲基-3-吡啶鎓、3,4-二氧基亚甲基苯基、3,4-二氧基亚乙基苯基和对甲氧基羰基苯基。优选的化合物包括具有上述优选的R⁵取代基而且R^x取代基如表1中所示的3-乙基-3-丁基和3-丁基-3-丁基化合物。特别优选R⁵和R⁶中的一个为氢而不是两个都为氢的化合物。

特别优选R⁴和R⁶为氢，R³和R⁵不为氢，而且R³和R⁵处于分子平面的同一方向即都是α-构型或都是β-构型。进一步优选当R²为丁基，R¹为乙基时，则R¹与R³和R⁵同处于分子平面的同一方向。

表1A中列出了R¹/R²、R⁵/R⁶和R^x的实例。

表1A：不同的R基团

R¹,R² R³,R⁴ R⁵ (R^x)_q乙基 OH- Ph- 7-甲基正丙基 H- 对氟苯基 7-乙基正丁基间氟苯基 7-异丙基正戊基对甲氧基苯基 7-叔丁基正己基对甲氧基苯基 7-OH异丙基间甲氧基苯基 7-甲氧基异丁基 p-(CH₃)₂N-Ph 7-O(异丙基)异戊基 m-(CH₃)₂N-Ph 7-SCH₃CH₂C(=O)C₂H₅ I^--对-(CH₃)₃-N⁺-苯基 7-SOCH₃CH₂OC₂H₅ I^--间-(CH₃)₃-N⁺-苯基 7-SO₂CH₃CH₂CH(OH)C₂H₅ I^--对-(CH₃)₃-N⁺-CH₂CH₂- 7-SCH₂CH₃(OCH₂CH₂)₂-O-苯基CH₂O-(4-甲基吡啶) I^--间-(CH₃)₃-N⁺-CH₂CH₂- 7-NH₂

(OCH₂CH₂)₂-O-苯基

I^--对-(N,N-二甲基哌嗪7-NHOH

鎓)-(N’)-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-

苯基

I^--间-(N,N-二甲基哌嗪7-NHCH₃

鎓)-(N’)-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-

苯基

间-氟-对甲氧基苯基 7-N(CH₃)₂

3,4-二氧基亚甲基苯基 7-N⁺(CH₃)₃,I^-

间-甲氧基-对-氟苯基 7-NHC(=O)CH₃

4-吡啶 7-N(CH₂CH₃)₂

N-甲基-4-吡啶鎓，I^- 7-NMeCH₂CO₂H

3-吡啶

7-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H,I^-

N-甲基-3-吡啶鎓，I^- 7-(N)-吗啉

2-吡啶 7-(N)-氮杂环丁烷

对-CH₃O₂C-Ph 7-(N)-N-甲基氮杂环丁

鎓，I^-

噻吩-2-基 7-(N)-吡咯烷

5-氯噻吩-2-基 7-(N)-N-甲基吡咯鎓，I^-

7-(N)-N-甲基吗啉鎓，I^-

7-(N)-N’-甲基哌嗪

7-(N)-N’-二甲基哌嗪鎓，I^-

7-NH-CBZ

7-NHC(O)C₅H₁₁

7-NHC(O)CH₂Br

7-NH-C(NH)NH₂

7-(2)-噻吩

8-甲基

8-乙基

8-异丙基

8-叔丁基

8-OH

8-OCH₃

8-O(异丙基)

8-SCH₃

8-SOCH₃

8-SO₂CH₃

8-SCH₂CH₃

8-NH₂

8-NHOH

8-NHCH₃

8-N(CH₃)₂

8-N⁺(CH₃)₃,I^-

8-NHC(=O)CH₃

8-N(CH₂CH₃)₂

8-NMeCH₂CO₂H

8-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H,I^-

8-(N)-吗啉

8-(N)-氮杂环丁烷

8-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓,I^-

8-(N)-吡咯烷

8-(N)-N-甲基吡咯鎓,I^-

8-(N)-N-甲基吗啉鎓，I^-

8-(N)-N’-甲基哌嗪

8-(N)-N’-二甲基哌嗪鎓，I^-

8-NH-CBZ

8-NHC(O)C₅H₁₁

8-NHC(O)CH₂Br

8-NH-C(NH)NH₂

8-(2)-噻吩

9-甲基

9-乙基

9-异丙基

9-叔丁基

9-OH

9-OCH₃

9-O(异丙基)

9-SCH₃

9-SOCH₃

9-SO₂CH₃

9-SCH₂CH₃

9-NH₂

9-NHOH

9-NHCH₃

9-N(CH₃)₂

9-N⁺(CH₃)₃,I^-

9-NHC(=O)CH₃

9-N(CH₂CH₃)₂

9-NMeCH₂CO₂H

9-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H,I^-

9-(N)-吗啉

9-(N)-氮杂环丁烷

9-(N)-N-甲基氮杂环丁鎓,I^-

9-(N)-吡咯烷

9-(N)-N-甲基吡咯鎓，I^-

9-(N)-N-甲基吗啉鎓，I^-

9-(N)-N’-甲基哌嗪

9-(N)-N’-二甲基哌嗪鎓，I^-

9-NH-CBZ

9-NHC(O)C₅H₁₁

9-NHC(O)CH₂Br

9-NH-C(NH)NH₂

9-(2)-噻吩

7-OCH₃,8-OCH₃

7-SCH₃,8-OCH₃

7-SCH₃,8-SCH₃

6-OCH₃,7-OCH₃,8-OCH₃

本发明的进一步优选的化合物含有一个包含两个或多个上述药学活性的苯并硫杂环庚烯结构的核心结构，苯并硫杂环庚烯结构通过一个官能团与核心基团共价键合。这样的活性苯并硫杂环庚烯结构优选包括：或：

核心基团可以包括链烷二基、链烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖类、氨基酸和肽、多肽，其中链烷二基、链烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖类、氨基酸和肽、多肽可以选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸、S、SO、SO₂、S⁺R⁷R⁸、PR⁷、P⁺R⁷R⁸、亚苯基、季杂环基、季杂芳基或芳基替换，

其中链烷二基、链烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖类、氨基酸、肽和多肽可以被一个或多个独立地选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的取代基取代，

其中所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基还可以被一个或多个选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、O、C(O)NR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R^9a-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸R^9a-和P(OR⁷)OR⁸的取代基取代，而且

其中所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可以选择性地含有一个或多个碳原子被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁷A^-、PR⁷、P(O)R⁷、P⁺R⁷R⁸A^-或亚苯基替换。

核心基团的例子包括：

其中：

R²⁵选自C和N，而

R²⁶和R²⁷独立地选自：

其中R²⁶、R²⁹、R³⁰和R³¹独立地选自烷基、链烯基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基和杂环基烷基，

A^-为药学上可接受的阴离子，而k=1-10。

在式DⅣ的化合物中，式DⅡ和DⅢ中的R²⁰、R²¹、R²²以及式DⅢ中的R²³可以在其6-、7-、8-或9-位与R¹⁹键合。在式DⅣA的化合物中，优选R⁵⁵包含一个以其间位或对位与R¹⁹键合的亚苯基。

在另一个实施方式中，这里所讨论的式DⅡ和DⅢ中的核心基团骨架R¹⁹可以通过核心基团骨架内的多个官能团被四个以上活性的苯并氮杂环庚烯侧基即上述的R²⁰、R²¹、R²²和R²³多次取代。核心基团骨架单元R¹⁹可以包含一个核心基团单元、其多倍体和这里所讨论的多个不同的核心基团单元的混合物，即单纯的或混合的核心基团。单个核心基团骨架单元的数量可以为大约1-大约100，优选为大约1-大约80，更优选为大约1-50，甚至更优选大约为1-25。在一个核心基团骨架单元内，相似或不同的活性苯并环庚烯侧基单元的连接点数量可以在大约1-大约100，优选大约在1-80，更优选大约在1-50，甚至更优选大约在1-25的范围内。这样的连接点可以包括与R¹⁹的定义范围内的基团中的C、S、O、N或P形成的键。

更优选的包含R²⁰、R²¹、R²²和/或R²³的苯并氮杂环庚烯基团与上述式Ⅰ的优选结构一致。每个苯并氮杂环庚烯基团中的3-位碳原子可以是非手性的，而取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R^X可以选自上述取代基的优选基团及其组合。核心结构可以包括例如聚(氧基亚烷基)或寡聚(氧基亚烷基)，特别是聚或寡聚(氧基亚乙基)或聚或寡聚(氧基亚丙基)。

剂量、制剂和给药途径

通过任何方式使用优选口服本发明的回肠胆汁酸运输抑制剂化合物可以预防或治疗高脂血症，口服能使这些化合物与其在身体中的作用位点接触，例如在哺乳动物如人的回肠内接触。

为了预防或治疗上述疾病，可以使用本发明的化合物本身。

因为药学上可接受的盐比母体化合物具有更大的水溶解性，因而特别适于药用。这样的盐必须清楚地含有药学上可接受的阴离子或阳离子。如果可能的话，合适的本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸以及有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、异硫羰酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、丁二酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的加成盐。盐酸盐特别优选的药用盐。合适的药学上可接受的碱加成盐包括铵盐、碱金属盐例如钠盐和钾盐以及碱土金属盐例如镁盐和钙盐。

当然，也要求本发明中A^-定义的阴离子是药学上可接受的，并且也选自上述范围。

本发明的化合物可以与药学上可接受的载体一起以药物组合物的形式存在。当然，就与组合物的其它组份的相容性来说，载体必须是可以接受的，并且对使用者无害。载体可以是液体或固体，或两者都是，并且优选与化合物配制成单剂量的组合物，例如制成可以包含0.05％-95％重量的活性化合物的片剂。组合物中也可以含有包括本发明的其它化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以按照药学上熟知的技术制备，主要包括混合组份。

这些化合物可以按照任何常规的手段与作为单一治疗化合物或作为复合治疗化合物的药物一起使用。

当然，要达到所要的生物学效果所需要的化合物的数量取决于多种因素例如所选择的具体化合物、使用目的、给药方式和使用者的临床状况。

一般来说，每日剂量可以在大约0.3-100mg/kg体重/天，优选在大约1-50mg/kg体重/天，更优选在大约3-10mg/kg体重/天的范围。该总的每日剂量可以以单剂量方式给病人使用，或者分成单个小剂量给病人使用。小剂量可以按照2-6次/天方式使用。为了达到所要的效果，药剂可以是持续释放型的。

口服的单剂量制剂例如片剂或胶囊可以包含例如大约0.1-100mg的苯并氮杂环庚烯基化合物，优选包含大约1-75mg的化合物，更优选包含大约10-50mg的化合物。对于药学上可接受的盐，上述苯并氮杂环庚烯基离子的重量从其盐得到。

本发明的回肠胆汁酸运输抑制剂的口服制剂可以包括本领域熟知的能通过多种机制使药物延长释放或持续释放到胃和肠道的制剂。这些机制包括但是不限于基于小肠的pH变化、药片或胶囊的缓慢腐蚀而发生的药物从剂型中pH敏感性地释放；基于制剂的物理性能、剂型与肠道粘膜层的生物粘合而产生的药物在胃中的停留；或者活性药物在酶催化下从剂型中释放。所要的效果是通过控制剂型而延长活性药物分子输送到作用位点所经过的时间。因此，肠衣制剂和肠衣控制释放的制剂在本发明的保护范围之内。合适的肠衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸聚乙烯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。

当通过静脉给药时，剂量可以在例如大约0.1mg/kg体重-大约1.0mg/kg体重，优选在大约0.25mg/kg体重-大约0.75mg/kg体重，更优选在大约0.4mg/kg体重-大约0.6mg/kg体重的范围。该剂量可以以大约10ng/kg体重-大约100ng/kg体重/分钟的灌输量方便地给药。适于该目的的输液可以包含例如大约0.1ng-10mg，优选大约1ng-10mg/ml的剂量。单位剂量可以包含例如大约1mg-10g的本发明化合物。因此，注射用的安瓿瓶可以包含例如大约1mg-100mg。

本发明的药物组合物包括那些适用于口服、直肠给药、表皮给药、面颊给药(例如舌下给药)和非肠胃给药(例如皮下给药、肌肉注射、内皮给药或静脉注射)的组合物，然而在给定情况下最合适的给药方式将取决于要治疗疾病的性质和严重程度以及所用的具体化合物的性质。在大多数情况下，优选的给药方式是口服。

适用于口服的药物组合物可以以单个的单位制剂形式存在，例如每单位制剂含有预量的至少一种本发明的化合物的胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂；粉末或颗粒；水溶性或非水溶性的溶液或悬浮液；或者水包油或油包水型乳油。如上所述，这样的组合物可以按照合适的制药方法制备，包括使活性化合物与载体(可以构成一种或多种助剂)结合的步骤。一般来说，通过把活性化合物与液体载体或细分散的固体载体或其它两者均匀而密切地混合，然后，如果必要的话，使产物成形，可制备组合物。例如，通过把化合物粉末或颗粒与一种或多种选择性使用的助剂一起压缩或模压可以制备片剂。通过在合适的机器中压制可自由流动形态的例如粉末或颗粒状的化合物与可有可无的黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂的混合物，可以制备压缩的片剂。通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿粉末状化合物，可以制备模压的片剂。

适于面颊(舌下)给药的药物组合物包括在调味的基质(通常是蔗糖和阿拉伯蚀或西黄蓍蚀)中含有本发明化合物的锭剂和在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯蚀)中含有本发明化合物的锭剂。

适于非肠胃给药的药物组合物通常包括本发明化合物的无菌水性制剂。这些制剂优选通过静脉给药，虽然也可以通过皮下、肌肉注射或内皮注射给药。这样的制剂通常可以通过把化合物与水混合，把所得的溶液灭菌，使溶液与血液等渗而制得。本发明的注射用组合物一般含有0.1-5％w/w的本发明公开的化合物。

适于直肠给药的药物组合物优选以单剂量栓剂的形式存在。这些制剂可以通过把本发明的化合物与一种或多种常用的固体载体例如可可油混合，然后使所得的混合物成形而制得。

适于表皮给药的药物组合物优选以油膏、乳膏、洗剂、糊、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油状物形式存在。可以使用的载体包括二醇、醇及其两种或多种的混合物。组合物中活性化合物的一般为0.1-15％w/w，例如为0.5-2％。

也可以透皮给药。适于透皮给药的药物组合物可以以适于长时间与使用者保持表皮密切接触的单个的膏贴形式存在。这样的膏贴适当含有以选择性缓冲的水溶液形式存在的、溶于和/或分散于黏合剂中或分散于聚合物中的本发明化合物。活性化合物的合适浓度为大约1％-35％，优选为大约3％-15％。作为一种具体的可能性，本发明的化合物可以通过电运输疗法和离子电渗疗法例如按照PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中上述的方法从膏贴输送出去。

在任何情况下，可以与载体材料混合以制备单剂量制剂的活性组份的数量都将随着接受治疗的主体和具体的给药方式而变化。

用于口服的固体制剂包括包含一种或多种本发明化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉的混合物的胶囊、片剂、丸剂、粉末和上述的颗粒。在常规的实践中，这样的剂型还可以包含除稀释剂以外的其它物质例如润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊、片剂和丸剂，制剂还可以包含缓冲剂。片剂和丸剂还可以用肠衣制备。

用于口服的液体制剂可以包括药学上可接受的含有本领域常用的惰性稀释剂例如水的乳液、悬浮液、糖浆和酏剂。这样的组合物还可以包含助剂例如增湿剂、乳化剂和悬浮剂以及甜味剂、调味剂和香味剂。

注射用制剂例如无菌注射水或油悬浮液通过使用合适的分散剂或增湿剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制。无菌注射制剂也可以是无毒的非肠胃给药方式可以接受的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或悬浮液，例如是1,3-丁二醇的溶液。在可以接受的载体和溶剂中，可以使用水、林格溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，也用无菌的不易挥发的油作为溶剂或悬浮介质。任何无味的不易挥发的油都可以用于这个目的，包括合成的单或双甘油酯。另外，发现脂肪酸例如油酸可以用于制备注射制剂。

药学上可接受的载体包括所有上述载体及类似物。

治疗药方

当本发明的化合物和/或组合物用于预防、减轻或者改善高脂血症作为病因之一的疾病例如动脉粥样硬化或者用于免除或治疗含高水平的胆固醇血浆或血液时，剂量药方根据多种因素选择。这些因素包括剂型、病人的年龄、体重、身高、性别、饮食和医疗条件、疾病的严重程度、给药方式、药理学因素例如使用的具体化合物的活性、药效、药代动力学和毒理学分布、是否使用了药物传输体系以及化合物是否作为药物组合物的一部分而给药的。因此，实际上使用的剂量药方可以作大范围的变化因而会偏离上述优选的剂量药方。

初次治疗高脂血症病人可以以上述剂量开始。治疗一般应当需要持续几周到几个月或几年的时间，直到高脂血症被控制住或消除。用这里公开的化合物或组合物治疗的病人可以通过常规方式检测，例如通过用本领域熟知的方法测量血清胆固醇水平，以确定治疗的效果。连续分析这样的数据使得可以在治疗期间修正治疗药方，从而在任何时间点都能使用最佳有效剂量的本发明化合物，也能够确定治疗持续的时间。以这种方式可以合理地修正治疗过程中治疗药方/服药时间表，从而能以最低量的本发明的回肠胆汁酸运输抑制剂达到满意的疗效，使得给药仅仅持续能成功地治疗高脂血症所需要的时间。

下列非限定性的实施例用于举例说明本发明的各个方面。

合成方法实施例

制备例1

2-乙基-2-(甲磺酰氧基甲基)己醛(1)

向12.6g(0.11mol)甲磺酰氯和10.3g(0.13mol)三乙胺冷(10℃)溶液中滴加15.8g 2-乙基-2-(羟甲基)己醛(根据在Chem.Ber.98,728-734(1965)中所述方法制备)，同时保持反应温度在30℃以下。将反应混合物在室温搅拌18小时，用稀HCl淬灭并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥二氯甲烷萃取液并真空浓缩得到24.4g棕色油。

制备例2

2-((2-苯甲酰基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(2)

将31g(0.144mol)2-巯基二苯酮(根据WO93/16055中所述方法制备)，24.4g(0.1mol)2-乙基-2-(甲磺酰氧基甲基)-己醛(1),14.8g(0.146mol)三乙胺，和80mL 2-甲氧基乙基醚的混合物回流24小时。将反应混合物倒入3N HCl中并用300mL二氯甲烷萃取。用300mL 10％NaOH洗涤二氯甲烷相，用硫酸镁干燥并真空浓缩以除去2-甲氧基乙基醚。将剩余物通过HPLC纯化(10％EtOAc-己烷)得到20.5g(58％)油状化合物2。

方案6

通用方案Ⅹ

通用方案Ⅹ：将适当取代的2-氟苯甲醛与硫化锂或其它亲核硫负离子在极性溶剂(如DMF,DMA,DMSO等)中进行亲核取代，接着加入二烷基甲磺酰基醛(Ⅹ)，得到二烷基苯二醛Y。低温下二醛的DIBAL还原产生苄基醇单醛Z。苄基醇转化为苄基溴，接着氧化硫化物为砜得到重要中间体W。

本发明化合物也可以用如下面方案Ⅺ和Ⅻ中所示试剂用环状硫酸酯(ⅩL，下面)合成。下列实施例描述用环状硫酸酯作为试剂的方法。

方案Ⅺ

方案Ⅺ说明了以硫酚ⅩⅧA为起始原料合成苯并硫杂环庚烯(benzothiepine)-1,1-二氧化物，特别是3,3-二烷基类似物的另一个途径。硫酚ⅩⅧA可以与环状硫酸酯ⅩL反应得到醇ⅩLⅠ，将其氧化产生醛ⅩLⅡ。醛ⅩLⅡ本身可以被进一步氧化得到砜ⅩLⅢ，将其环化得到苯并硫杂环庚烯ⅩLⅣa和ⅩLⅣb的立体异构体混合物。

根据前述方案3方法可以制备下式硫酚ⅩⅧA：

ⅩⅧA

其中R⁵,R^X和q如前面对式Ⅰ化合物中的定义。可以根据现有技术中已知的合成方法制备下式环状硫酸酯ⅩL：ⅩL

其中R¹和R²如前面对式Ⅰ化合物中的定义。R¹和R²优选烷基；更优选选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，和戊基；并且R¹和R²最优选正丁基。

在方案Ⅺ的方法中，硫酚ⅩⅧA开始与环状硫酸酯ⅩL反应。该反应优选在惰性溶剂如甲氧基乙基醚中进行。而反应条件如温度和时间没有严格限制，反应优选在约室温进行约2小时。反应优选采用约化学计量比例起始原料及稍微过量的环状硫酸酯ⅩL。通过每当量硫酚ⅩⅧA使用约1.01-1.3当量的环状硫酸酯ⅩL可以改进反应时间和产率。该比例更优选为每当量硫酚ⅩⅧA使用约1.1当量环状硫酸酯ⅩL。

在本发明方法中，还用提取试剂处理硫酚ⅩⅧA。可以在加入环状硫酸酯ⅩL之前、同时或者之后将提取试剂加到含有硫酚ⅩⅧA的溶剂中。没有受特别的理论限制，据信提取试剂从连接在硫酚ⅩⅧA的苯环上的硫醇基团除去氢原子。然后所得硫酚的硫离子与环状硫酸酯ⅩL反应以打开硫酸酯环。然后硫酚的硫阴离子与开环硫酸酯的末端碳原子结合。开环硫酸酯的未结合端的末端基团是硫酸酯基团。

提取试剂一般为pH大于约10的碱。该碱优选是碱金属氢化物如氢化钠，氢化锂或氢化钾；该碱更优选为氢化钠。相对于硫酚ⅩⅧA，优选提取试剂稍微过量。通过每当量硫酚ⅩⅧA使用约1.0-1.1当量的提取试剂可以改进反应时间和产率。该比例更优选为每当量硫酚ⅩⅧA使用约1.1当量提取试剂。

然后优选通过水解除去硫酚ⅩⅧA与环状硫酸酯ⅩL反应的中间产物的硫酸酯基团而产生醇ⅩLⅠ。适当的水解试剂包括无机酸，特别是盐酸和硫酸。

涉及硫酚ⅩⅧA，环状硫酸酯ⅩL，提取试剂和水解试剂的几个反应可以在不需要分离产生的任何中间体的情况下就地发生。

然后通过常规方法(例如用水杨酸甲酯水溶液)分离醇ⅩLⅠ并且用标准氧化剂氧化得到醛ⅩLⅡ。氧化剂优选包括三氧化硫或氯铬酸吡啶鎓盐，更优选氯铬酸吡啶鎓盐。该反应在适当有机溶剂如二氯甲烷或氯仿中进行。

然后通过常规方法分离醛ⅩLⅡ并进一步用标准氧化剂氧化得到砜-醛ⅩLⅢ。氧化剂优选是间氯过苯甲酸。

同样通过常规方法分离砜-醛ⅩLⅢ然后环化形成立体异构体苯并硫杂环庚烯ⅩLⅧa和ⅩLⅣb。环化试剂优选是pH约为8-9之间的碱，这种碱更优选醇盐碱，最优选该碱为叔丁基醇钾。

方案Ⅺ的两个氧化步骤可以互换而不会对整个反应产生负面影响。首先可以将醇ⅩLⅠ氧化产生砜-醇，然后将其氧化产生砜-醛。

方案Ⅻ

方案Ⅻ说明了以卤代苯L为起始原料得到苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物，特别是3,3-二烷基类似物的另一个途径。卤代苯L可以与上述公开的环状硫酸酯ⅩL反应得到醇LⅠ，醇可以被氧化产生砜-醇LⅡ。可以将砜-醇LⅡ本身进一步氧化产生得到砜-醛LⅢ，可以将该产物环化得到苯并硫杂环庚烯ⅩLⅣa和ⅩLⅣb的立体异构体混合物。

卤代苯L(商品或者本领域技术人员可以从商品卤代苯合成)具有下列结构式：

L

其中R⁵,R^x和q如前面对式Ⅰ化合物中的定义；R^h是卤素如氯，溴，氟或碘；R^e是在卤代苯的邻位或对位上的吸电子基团，并且优选是对-硝基或邻-硝基。具有以下结构式的环状硫酸酯ⅩL可以如方案Ⅺ所示方法制备：ⅩL

在方案Ⅻ的方法中，卤代苯开始与环状硫酸酯ⅩL反应。该反应优选在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或N:N-二甲基乙酰胺中进行；更优选二甲基甲酰胺中进行。尽管反应条件如温度和时间没有严格限制，但是该反应优选在约70℃至约90℃之间进行约8-12小时。更优选该反应温度保持在约80℃。反应优选采用约化学计量比例起始原料及稍微过量的环状硫酸酯ⅩL。通过每当量卤代苯L使用约1.1-1.3当量的环状硫酸酯ⅩL可以改进反应时间和产率。该比例更优选为每当量卤代苯L使用约1.1当量环状硫酸酯ⅩL。

在本发明方法中，还用提取试剂处理卤代苯L。可以在加入环状硫酸酯ⅩL之前、同时或者之后将提取试剂加到含有硫酚ⅩⅧA的溶剂中。没有受特别的理论限制，据信提取试剂从连接在卤代苯L的苯环上除去卤原子并且用一个二价硫原子取代。然后所得硫离子与环状硫酸酯ⅩL反应以打开硫酸酯环。然后卤代苯L的硫离子与开环硫酸酯的末端碳原子结合。开环硫酸酯的未结合端的末端基团是硫酸酯基团。提取试剂一般为二碱金属硫化物并优选硫化二锂。优选提取试剂相对于卤代苯L稍微过量。通过每当量卤代苯L使用约1.01-1.3当量的提取试剂可以改进反应时间和产率。该比例更优选为每当量卤代苯L使用约1.05当量提取试剂。

然后优选通过水解除去硫酚ⅩⅧA与环状硫酸酯ⅩL反应产物的硫酸酯基团产生酯和醇LⅠ的混合物。适当的水解试剂包括无机酸，特别是盐酸和硫酸。然后通过用碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠处理将酯转化为醇LⅠ。

涉及卤代苯L，环状硫酸酯ⅩL，提取试剂和水解试剂的几个反应可以在不需要分离产生的任何中间体的情况下就地发生。

然后通过常规方法(例如用水杨酸甲酯水溶液萃取)分离醇LⅠ并且用标准氧化剂氧化得到砜一醇LⅡ。氧化剂优选为间氯过苯甲酸。该反应在适当有机溶剂如二氯甲烷或氯仿中进行。

然后通过常规方法分离砜-醇LⅡ并进一步用标准氧化剂氧化得到砜-醛LⅢ。氧化剂优选三氧化硫或氯铬酸吡啶鎓盐，更优选氯铬酸吡啶鎓盐。该反应在适当的有机溶剂如二氯甲烷或氯仿中进行。

然后根据上面方案Ⅺ所示方法将砜-醛ⅩLⅢ转化为所需苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物。

两个氧化步骤可以互换而不严重影响整个反应。首先可以将醇ⅩLⅠ氧化醛，然后将其氧化产生砜-醛。

在方案Ⅺ和Ⅻ中用环状硫酸酯试剂而不是甲磺酸酯试剂改进了总产率并且避免了对于这些反应方案中通过甲磺酸酯中间体进行时遇到的许多纯化困难。当用环状硫酸酯而不是甲磺酸酯总产率得到显著改进。另外，不需要色谱分离环状硫酸酯偶合步骤的中间产物。例如，在方案Ⅺ和Ⅻ中，中间体是水溶性碱金属盐，杂质可以通过用醚萃取除去。然后水解中间体得到所需醇。

对应于方案Ⅺ的实施例

步骤1：2,2-二丁基-1,3-丙二醇的制备：

将氢化铝锂(662mL,1.2当量,0.66mol)的662mL 1M THF滴加到搅拌的二乙基丙二酸二丁基酯(150g,0.55mol)(Aldrich)的无水THF(700mL)溶液中，同时用丙酮/干冰浴保持反应混合物的温度在约-20℃至约0℃之间。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应冷却至-20℃并连续滴加40mL水，80mLNaOH和80mL水。过滤所得悬浮液。用硫酸钠干燥滤液并真空浓缩得到98.4g(产率95％)油状二醇。质子NMR，碳NMR和MS证实了该产物。

步骤2：二丁基-环-亚硫酸酯：

将步骤1的二丁基-二醇(103g,0.5478mol)的无水二氯甲烷(500mL)和三乙胺(221g,4当量，2.19mol)溶液在0℃氮气下搅拌。向混合物中滴加亚硫酰氯(97.78g,0.82mol)。在5分钟内溶液变为黄色，当滴加完成后约半小时内变为黑色。该反应在3小时内完成(气相色谱证实没有起始原料存在)。用冰水洗涤混合物两次，用盐水洗涤混合物两次。用硫酸镁干燥有机相并真空浓缩得到128g(产率100％)二丁基-环-亚硫酸酯，为黑色油。NMR和MS与产物一致。

步骤3：二丁基-环-硫酸酯：

在氮气下向在冰浴冷却的步骤2的二丁基-环-亚硫酸酯(127.5g,0.54mol)的600mL乙腈和500mL水溶液中加入氯化钉(Ⅲ)(1g)和过碘化钠(233g,1.08mol)。将反应搅拌过夜溶液颜色变为黑色。气相色谱证实没有起始原料存在。将混合物用300mL乙醚萃取1次，用盐水萃取3次。用硫酸镁干燥有机相并用硅藻土过滤。真空浓缩滤液得到133g(产率97.8％)油状二丁基-环-硫酸酯。质子NMR，碳NMR和MS证实了该产物。

步骤4:2-[(2-4’-氟苄基-4-甲基苯硫基)甲基]-2-丁基己醇：

将60％氢化钠(0.27g,6.68mol)的油分散液用己烷洗涤。倾析己烷，向洗涤过的氢化钠中加入20mL甲氧基乙基醚然后在冰浴中冷却。在15分钟内滴加二苯基甲烷硫酚(1.55g,6.68mol)的10mL甲氧基乙基醚混合物。然后加入步骤3的二丁基-环-硫酸酯(2.17g,8.66mmol)的10mL甲氧基乙基醚混合物。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，在室温氮气氛下搅拌1小时。气相色谱证实没有二醇剩余。蒸发溶剂并用水和乙醚洗涤两次。分离水相并加入20mL 10％NaOH。将水相混合物煮沸30分钟，冷却，用6N HCl酸化，再煮沸10分钟。冷却混合物并用乙醚萃取。依次用水和盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，并真空浓缩得到2.47g(产率92.5％)油状己醇。质子NMR,C13-NMR和MS证实了该产物。

步骤5:2-[(2-4’-氟苄基-4-甲基苯硫基)甲基]-2-丁基己醛：

在氮气下向在冰浴冷却的步骤4的己醇(2g,4.9mmol)的40mL二氯甲烷溶液中加入氯铬酸吡啶鎓盐(2.18g,9.9mmol)。将反应混合物搅拌3小时并用硅胶过滤。真空浓缩滤液得到1.39g(产率70％)油状己醛。质子NMR，碳NMR和MS证实了该产物。

步骤6:2-[(2-4’-氟苄基-4-甲基苯磺酰基)甲基]-2-丁基己醛：

在氮气下向被冰浴冷却的步骤5的己醛(0.44g,1.1mmol)的20mL二氯甲烷溶液中加入70％间氯过苯甲酸(0.54g,2.2mmol)。将反应混合物搅拌18小时并过滤。依次用10％NaOH(3X)，水，和盐水洗涤滤液，硫酸镁干燥，并真空浓缩得到0.42g(产率90％)油状己醛。质子NMR，碳NMR和MS证实了该产物。

步骤7：顺-3,3-二丁基-7-甲基-5-(4’-氟苯基)-2,3,4,5-四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物：

将步骤6的己醛(0.37g,0.85mmol)的30mL无水THF混合物在温度约0℃的冰浴中搅拌。然后加入叔丁醇钾(102mg,0.85mmol)。3小时后薄层色谱证实存在产物及少量起始原料。将粗反应混合物用10％HCl酸化，用乙醚萃取，依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过HPLC(10％EtOAc-己烷)纯化浓缩液。第-洗脱液得到0.1g油状起始原料。第二洗脱液产生0.27g(75％)所需苯并硫杂环庚烯，为白色固体。质子NMR，碳NMR和MS证实了该产物。(M+H=433)。

对应于方案Ⅻ的实施例

步骤1:2-[(2-4’-甲氧基苄基-4-硝基苯硫基)甲基]-2-丁基己醇：

将氯代二苯基甲烷(10g)溶解在25mL DMF中并加入硫化锂[1.75g,1.05当量]。溶液颜色变为红色。将反应混合物在80℃加热过夜。将溶液冷却至0℃并加入二丁基-环-硫酸酯(9.9g；如方案Ⅺ实施例步骤3中所示方法制备)的10mL DMF并在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并依次用水和乙醚洗涤(3次)。分离水相并加入40mL浓硫酸然后将反应混合物煮沸过夜。将混合物冷却并用乙酸乙酯萃取。将有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。将产物与3MNaOH煮沸1小时。将混合物冷却并用乙酸乙酯萃取。将有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。将浓缩液溶解在二氯甲烷中，用硅胶过滤，用20％乙酸乙酯和己烷洗脱，并真空浓缩得到11.9g(产率74％)油状己醇。质子NMR,C13-NMR和MS证实了该产物。

步骤2:2-[(2-4’-甲氧基苄基-4-硝基苯硫基)甲基]-2-丁基己醛：

在氮气下向在冰浴冷却下的步骤1的己醇(6g,13mmol)的50mL二氯甲烷溶液中加入70％MCPBA(8.261g,33mmol)。将反应在室温搅拌18小时并过滤。滤液依次用10％NaOH(3X)，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。将浓缩液溶解在二氯甲烷中，硅胶过滤，用20％乙酸乙酯和己烷洗脱，真空浓缩得到5g(产率77％)己醛，为白色固体，MP58-60℃。质子NMR,C13-NMR和MS证实了该产物。

实施例1398

步骤1.2的制备

向6.0g实施例1395的二丁基4-氟苯二醛(14.3mol)的72mL甲苯和54mL乙醇溶液中加入4.7g 3-硝基苯硼酸(28.6mmol),0.8g四(三苯膦)钯(0)(0.7mmol)和45mL 2M碳酸钠水溶液。将非均匀混合物回流3小时，然后冷却至室温并分配在乙酸乙酯和水之间。用硫酸镁干燥有机相并真空浓缩。硅胶色谱(Waters Prep-2000)纯化，用乙酸乙酯/己烷(25/75)洗脱得到4.8g(73％)标题化合物，为黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)d 0.88(t,J=7.45 Hz,6H),0.99-1.38(m,8H),1.62-1.75(m,2H),1.85-2.00(m,2H),3.20(s,2H),4.59(s,2H),6.93(dd,J=10.5and 2.4Hz,1H),7.15(dt,J=8.4 and 2.85Hz,1H),7.46-7.59(m,2H),8.05-8.16(m,3H),9.40(s,1H).

步骤3.3的制备

将4.8g(10.4mmol)2的500mL THF溶液在冰浴中冷却至0℃。慢慢加入20mL 1M叔丁醇钾溶液，保持温度＜5℃。继续搅拌30分钟，然后用100mL饱和氯化铵淬灭反应。将混合物分配在乙酸乙酯和水之间；用盐水洗涤有机相，然后干燥(硫酸镁)并真空浓缩。硅胶色谱纯化，通过100ml柱(plug)用二氯甲烷作洗脱剂得到4.3g(90％)3，为黄色泡沫。

¹H NMR(CDCl₃)d 0.93(t,J=7.25Hz,6H),1.00-1.55

(m,8H),1.59-1.74(m,3H),2.15-2.95(m,1H),3.16

(q_AB,J_AB=15.0Hz,ΔV=33.2Hz,2H),4.17(d,J=

6.0Hz,1H),5.67(s,1H),6.34(dd,J=9.6 and 3.0Hz,

1H),7.08(dt,J=8.5 and 2.9Hz,lH),7.64(t,J=

8.1Hz,1H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),8.13(dd,J=

9.9 and 3.6Hz,1H),8.23-8.30(m,1H),8.44(s,1H).MS(FABH⁺)m/e(相对强度)464.5(100),446.6(65)。M+H的HRMS：计算值464.1907；实测值464.1905。

步骤4.4的制备

向不锈钢反应器中含有的冷却(0℃)的4.3g(9.3mmol)3的30mlTHF溶液中加入8.2g二甲胺(182mmol)。将反应器密封并加热至110℃16小时。将反应器冷却至室温并真空浓缩其中的物质。硅胶色谱(Waters Prep-2000)纯化,用乙酸乙酯/己烷(10-40％乙酸乙酯)梯度洗脱得到4.0g(88％)4，为黄色固体。 ¹H

NMR(CDCl₃)d 0.80-0.95(m,6H),0.96-1.53(m,8H),

1.60-1.69(m,3H),2.11-2.28(m,1H),2.79(s,6H),

3.09(q_AB,J_AB=15.0 Hz,DV=45.6 Hz,2H),4.90(d,J

=9.0Hz,1H),5.65(s,1H),5.75(d,J=2.1Hz,1H),

6.52(dd,J=9.6 and 2.7Hz,1H),7.59(t,J=8.4

Hz,1H),7.85(d,J=7.80Hz,1H),7.89(d,J=9.0

Hz,1H),8.20(dd,J=8.4 and 1.2 Hz,1H),8.43(s,

1H)

MS(FABH⁺)m/e(相对强度)489.6(100),471.5(65)。M+H的HRMS：计算值489.2423；实测值489.2456。

步骤5.5的制备

向不锈钢反应器中的1.0g(2.1mmol)4的100ml乙醇溶液中加入1g10％钯/炭。密封反应器并用H₂吹洗两次，然后充入H₂(100psi)并加热至45℃6小时。将反应器冷却至室温并过滤其中的物质以除去催化剂。真空浓缩滤液得到0.9g(96％)的5。

¹H NMR(CDCl₃)d 0.80-0.98(m,6H),1.00-1.52(m,

10H),1.52-1.69(m,1H),2.15-2.29(m,1H),2.83(s,

6H),3.07(q_AB,J_AB=15.1Hz,DV=44.2Hz,2H),3.70

(s,2H),4.14(s,1H),5.43(s,1H),6.09(d,J=2.4

Hz,1H),6.52(dd,J=12.2 and 2.6Hz,1H),6.65(dd,

J=7.8 and 1.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.93(d,J=

7.50Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),7.89(d,J=

8.9Hz,1H).

MS(FABH⁺)m/e(相对强度)459.7(100)。M+H的HRMS：计算值459.2681；实测值459.2670。

步骤6.6的制备

向914mg(2.0mmol)5的50ml THF溶液中加入800mg(4.0mmol)5-溴戊酰氯。然后加入4g(39.6mmol)TEA。将反应物搅拌10分钟，然后分配在乙酸乙酯和水中。干燥有机相(硫酸镁)并真空浓缩。通过70ml MPLC柱硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯(20-50％)的己烷梯度洗脱得到0.9g(73％)的6，为淡黄色油。

¹H NMR(CDCl₃)d 0.84-0.95(m,6H),1.02-1.53(m,

10H),1.53-1.68(m,1H),1.80-2.00(m,4H),2.12-2.26

(m,4H),2.38(t,J=6.9Hz,2H),2.80(s,6H),3.07

(q_AB,J_AB=15.6Hz,DV=40.4Hz,2H),3.43(t,J=

6.9Hz,2H),4.10(s,1H),5.51(s,1H),5.95(d,J=

2.4Hz,1H),6.51(dd,J=9.3 and 2.7Hz,1H),7.28

(s,1H),7.32-7.41(m,2H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),

7.90(d,J=9.0Hz,1H).

步骤7.7的制备

向0.9g(1.45mmol)6的25ml乙腈溶液中加入18g(178mmol)TEA。在55℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。反相硅胶色谱(Waters Delta Prep 3000)纯化，用含有0.05％TFA的乙腈/水(20-65％乙腈)梯度洗脱得到0.8g(73％)的7，为白色泡沫。

¹H NMR(CDCl₃)d 0.80-0.96 (m,6H),0.99-1.54

(m,19H),1.59-1.84(m,3H),2.09-2.24(m,1H),2.45-

2.58(m,2H),2.81(s,6H),3.09(q_AB,J_AB=15.6Hz,

DV=18.5Hz,2H),3.13-3.31(m,8H),4.16(s,1H),

5.44(s,1H),6.08(d,J=1.8Hz,1H),6.57(dd,J=9.3 and 2.7Hz,1H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.34(t,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.88(d,J=9.0Hz,1H),9.22(s,1H).HRMS计算值：642.43.4；实测值：642.4343。实施例1398a步骤1C₁₄H₁₀ClNO₄ fw=291.69

在惰性气氛中，称重68.3g五氯化磷(0.328mol Aldrich 15,777-5)加至二颈500ml圆底烧瓶中。在烧瓶上装上N₂入口调节器和然后密封。除去惰性气体并开始N₂清洗。用注射器将50ml无水氯苯(Aldrich28,451-3)加至五氯化磷中并开始用磁搅拌棒搅拌。

称重60g 2-氯-5-硝基苯甲酸(0.298mol Adlrich 12,511-3)。在氮气下将其慢慢加到氯苯溶液中。在室温搅拌过夜。室温搅拌约20小时后，放在油浴中并在50℃加热1小时。高真空除去氯苯。用无水己烷洗涤剩余物。干燥酰氯重61.95g。储存在惰性无水气氛中。

在惰性气氛中，用105ml无水茴香醚(0.97mol Aldrich 29,629-5)溶解酰氯。将溶液装入二颈500ml圆底烧瓶中。

称重45.1g氯化铝(0.34mol Aldrich 29,471-3)并放在固体添加漏斗中。将反应烧瓶装上添加漏斗和N₂入口调节器。除去惰性气体。用冰浴冷却反应溶液并开始N₂清洗。慢慢加入AlCl₃至冷却的溶液中。添加完成后，温热至室温。搅拌过夜。

通过倒入300ml 1N HCl和冰淬灭反应。搅拌15分钟。用乙醚萃取两次。合并有机相并用2％NaOH萃取两次，然后用去离子水萃取两次。硫酸镁干燥，过滤旋转蒸发至干。高真空除去茴香醚。从90％乙醇10％乙酸乙酯中结晶产物。在真空装置中干燥。重35.2g。产率41％。得到NMR和质谱(m/z=292)。步骤2

C₁₄H₁₂ClNO₃ fw=277.71

将38.10g(0.131mol)步骤1的二苯酮溶解在250ml无水二氯甲烷中。装入3升安装氮气入口、添加漏斗和塞子的烧瓶中。用磁搅拌棒搅拌。用冰浴冷却溶液。

制备含有39.32g三氟甲磺酸(0.262mol,Aldrich 15,853-4)和170ml无水二氯甲烷的溶液。装在添加漏斗中并在氮气气氛下滴加至冷却溶液中。添加完成后搅拌5分钟。

制备含有22.85g三乙基硅烷(0.197mol Aldrich 23,019-7)和170ml无水二氯甲烷的溶液。装在添加漏斗中并在氮气下滴加至冷却溶液中。添加完成后搅拌5分钟。

制备含有39.32g三氟甲磺酸和170ml无水二氯甲烷的溶液。装在添加漏斗中并在氮气下滴加至冷却溶液中。添加完成后搅拌5分钟。

制备含有22.85g三乙基硅烷和170ml无水二氯甲烷的溶液。装在添加漏斗中并在氮气下滴加至冷却溶液中。所有添加完成后使其慢慢温热至室温。在氮气下搅拌过夜。

在4升烧杯中制备1300ml饱和碳酸氢钠溶液。用冰浴冷却。剧烈搅拌的同时，慢慢加入反应混合物。在冷却温度下搅拌30分钟。倒入分液漏斗中并分离。除去有机相并用二氯甲烷萃取水相两次。用硫酸镁干燥有机相。从乙醇中结晶。真空装置干燥。干燥后重量=28.8g。用NMR和质谱证实(m/z=278)。步骤3

C₂₅H₃₃NO₄S fw=443.61

将10.12g(0.036mol)产物2溶解在200ml无水DMSO中。装入具有磁搅拌棒的500ml圆底烧瓶中。给烧瓶安装水冷凝器，氮气入口和塞子。加入1.84g Li₂S(0.040mol,Aldrich 21,324-1)。将烧瓶放在油浴中并在氮气下于75℃加热过夜然后冷却至室温。

称重10.59g二丁基甲磺酸酯(0.040mol)。用DMSO溶解并加到反应溶液中。用氮气充分清洗，在80℃加热过夜。

冷却至室温。在2升烧杯中制备500ml 5％乙酸。搅拌的同时慢慢加到反应混合物中。搅拌30分钟。用乙醚萃取3次。合并有机相并用水和饱和氯化钠萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤旋转蒸发至干。真空装置干燥油。柱色谱纯化得到纯产物，用95％己烷和5％乙酸乙酯作为流动相。干燥重量=7.8g。得到NMR和质谱(m/z=444)。步骤4

C₂₅H₃₃NO₆S fw=475.61

将9.33g(0.021mol)产物3用120ml无水二氯甲烷溶解。装入具有磁搅拌棒的250ml圆底烧瓶中。将烧瓶上安装氮气入口和塞子。在氮气下用冰浴冷却溶液。慢慢加入11.54g 3-氯过苯甲酸(0.0435mol,Fluka 25800,约65％)。添加完成后温热至室温并用TLC监测反应。反应快速进行至亚砜中间体但是需要8小时转化为砜。在冰箱中冷却溶液过夜。过滤反应固体，用10％碳酸钾萃取滤液。用二氯甲烷萃取水相两次。合并有机相并用硫酸镁干燥。过滤并旋转蒸发至干。从乙醇中结晶或者用柱色谱分离得到纯产物。得到NMR和质谱(m/z=476)。步骤5

C₂₇H₃₉NO₄S fw=473.68

反应在300ml不锈钢Parr搅拌的微反应器中进行。将9.68g(0.0204mol)产物4装入反应器底部。加入160ml乙醇。为了安全，以下两个化合物在氮气手套箱中加入。在手套箱中，加入15.3ml甲醛(0.204mol,Aldrich 25,254-9,约37wt％的水溶液)和1.45g 10％Pd/炭(Aldrich 20,569-9)。在除去手套箱之前密封反应器。用氢气清洗反应器3次。在氢气下加热至55℃。在200 psig氢气，55℃和250rpm的搅拌速率运行反应。在这些条件下运行反应过夜。

冷却反应器并排出氢气。用氢气清洗。用TLC检查反应进展。这时反应是所需产物和中间体的混合物。用乙醚充分洗涤硅藻土床过滤的反应混合物。旋转蒸发并再用乙醚溶解。用水萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤并旋转蒸发至干。真空装置干燥。

在反应器中再装入相同量的物质，密封反应器并在相同条件下反应过夜。第二次反应之后所有物质已经转化为所需产物。冷却并排出氢气压力。用氮气清洗。通过硅藻土床过滤，用乙醚充分洗涤。旋转蒸发至干。用乙醚溶解并用水萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤旋转蒸发至干。真空装置干燥。得到NMR和质谱(m/z=474)。步骤6

C₂₇H₃₉NO₄S fw=473.68

将8.97g(0.0189mol)产物5用135ml无水THF溶解。装入具有磁搅拌棒的250ml圆底烧瓶中。给烧瓶上安装氮气入口和塞子。在氮气清洗下用冰/盐浴冷却溶液。慢慢加入2.55g叔丁醇钾(0.227mol Aldrich15,667-1)。滴加完成后，继续在-10℃搅拌，通过TLC监测。一旦反应完成后，通过加入135ml 10％盐酸淬灭，搅拌10分钟。用乙醚萃取3次。用硫酸镁干燥有机相，过滤并旋转蒸发至干。从乙醚中结晶。得到NMR和质谱(m/z=474)。步骤7

C₂₆H₃₇NO₄S fw=459.65

将4.67g(0.01mol)产物6用100ml无水氯仿溶解。装入具有磁搅拌棒的250ml圆底烧瓶中。给烧瓶上安装氮气入口适配器并然后密封。在氮气清洗下用干冰/丙酮浴冷却溶液。用注射器慢慢加入2.84ml三溴化硼(0.03mol Aldrich 20,220-7)。滴加后，在冷却温度搅拌15分钟然后温热至室温。通过TLC监测反应进程。反应通常在3小时完成。

用冰浴冷却溶液。用100ml 10％碳酸钾淬灭，同时快速搅拌。搅拌10分钟。然后转移至分液漏斗中并分离。除去水相。用10％盐酸萃取有机相两次，用水萃取一次，用饱和氯化钠溶液萃取一次。用硫酸镁干燥有机相，过滤并旋转蒸发至干。从乙醚中结晶。得到NMR和质谱(m/z=460)。步骤8C₃₂H₄₈NO₆SI fw=701.71

称重0.38gNaH(9.57mol,Aldrich 19,923-0，矿物油中60％分散液)至装有磁搅拌棒的250ml圆底烧瓶中。将烧瓶上安装氮气入口和塞子。用冰浴冷却NaH并开始氮气清洗。

将4.0g(8.7mmol)产物7用60ml无水DMF溶解。加入冷的NaH。在冷却温度搅拌30分钟。加入1.33g碳酸钾(9.57mmol,Fisher P-208)。

将16.1g 1,2-双-(2-碘乙氧基)乙烷(43.5mmol,Aldrich33,343-3)用60ml无水DMF溶解。加到冷的反应混合物中。温热至室温然后在氮气下在40℃加热过夜。

通过用乙醚稀释清洗然后依次用5％氢氧化钠，水和饱和氯化钠萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤并干燥。通过柱色谱分离，用75％己烷25％乙酸乙酯作为流动相得到纯产物。得到NMR和质谱(m/z=702)。步骤9C₃₈H₆₃N₂O₆SI fw=802.90

将1.0g(1.43mmol)产物8用10ml无水乙腈溶解。装入具有磁搅拌棒的3盎司Fischer-Porter压力反应器中。加入溶解在10ml无水乙腈中的2.9g三乙胺(28.6mmol Aldrich 23,962-3)。用氮气充分清洗然后封闭系统。在45℃加热。用TLC监测反应。该反应通常在48小时完成。

通过真空下除去乙腈进行清洗。再用无水氯仿溶解并用乙醚沉淀季铵盐。重复几次。干燥得到结晶产物。得到NMR和质谱(m/z=675)。

实施例1399

步骤1.1的制备

用添加漏斗慢慢向144g KOH(2560mmol)的1.1L DMSO溶液中加入120g 2-溴苄基醇(641mmol)。然后用添加漏斗加入182g甲基碘(80mL,1282mmol)。室温搅拌15分钟。将反应物质倒入1.0L水中并用乙酸乙酯萃取3次。硫酸镁干燥有机相并真空浓缩。通过200mL柱进行硅胶色谱纯化，用己烷(100％)作为洗脱剂得到103.2g(80％)的1，为澄清无色液体。 ¹H NMR(CDCl₃)d 3.39(s,3H),4.42(s,2H),7.18-7.27(m,2H),7.12(d,J=7.45,1H),7.50(s,1H).

步骤2.2的制备

向冷却的(-78℃)95g(472mmol)1的1.5L THF溶液中加入240mL2.5M正丁基锂(576mmol)。将混合物搅拌1小时，然后向其中加入溶解在500ml THF中的180g碘化锌(566mmol)。将混合物搅拌30分钟，温热至5℃，冷却至-10℃并向其中加入6gPd(Ph₃)₄(5.2mmol)和125g 2,5-二氟苯甲酰氯(708mmol)。将混合物在室温搅拌18小时然后冷却至10℃，用水淬灭，分配在乙酸乙酯和水之间并用1N盐酸和1N氢氧化钠洗涤有机相。硫酸镁干燥有机相并真空浓缩。硅胶色谱(WatersPrep-500)纯化，用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂得到53.6g(43％)的2，为橙色油。

¹HNMR(CDCl₃)d 3.40(s,3H),4.51(s,2H),7.12-7.26(m,3H),7.47(t,J=7.50,1H),7.57(d,J=7.45,1H),7.73(d,J=7.45,1H),7.80(s,1H).

步骤3.3的制备

将53g(202.3mmol)的2和11.2g Li₂S(242.8mmol)的250mL DMF溶液加热至100℃18小时。将反应冷却(0℃)并加入60.7gX’(实施例1397的环状硫酸酯化合物)(242.8mmol)的50mL DMF溶液。在室温搅拌18小时然后真空浓缩。向有机剩余物中加入1L水并用乙醚萃取两次。酸化水相(pH1)并回流2天。冷却至室温并用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥有机相并真空浓缩。硅胶色谱(Waters Prep-500)纯化，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂得到42.9g(48％)的3，为黄色油。

¹H NMR (CDCl₃) d 0.86(t,J=7.25Hz,6H),1.10-1.26(m,12H),2.83(S,2H),3.32(s,2H),3.40(s,3H),4.48(s,3H),7.02(dd,J=8.26Hz and 2.82Hz,1H),7.16(dt,J=8.19Hz and2.82Hz,1H),7.45(t,J=7.65Hz,1H),7.56-7.61(m,2H),7.69(d,J=7.85Hz,1H),7.74(s,1H).

步骤4.4的制备

向冷的(-40℃)42.9g(96.2mmol)3的200mL二氯甲烷溶液中加入21.6g三氟甲磺酸(12.8mL,144mmol)，接着加入22.4g三乙基硅烷(30.7mL,192.4mmol)。在-20℃搅拌2小时，用水淬灭并温热至室温。分配在二氯甲烷和水中，硫酸镁干燥有机相并真空浓缩。硅胶色谱(Waters Prep-500)纯化，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂得到24.2g(60％)的4，为油状物。

¹H NMR (CDCl₃)d 0.89(t,J=7.05Hz,6H),1.17-1.40(m,12H),1.46(t,J=5.84Hz,1H),2.81(s,2H),3.38(s,3H),3.43(d,J=5.23Hz,2H),4.16(s,2H),4.42(s,2H),6.80(d,J=9.67Hz,1H),6.90(t,J=8.46Hz,1H),7.09(d,J=7.45Hz,1H),7.15-7.21(m,2H),7.25-7.32(m,2H),7.42(m,1H).

步骤5.5的制备

向冷却的(15-18℃)24.2g(55.8mmol)4的100mL DMSO溶液中加入31.2g三氧化硫吡啶复合物(195mmol)，室温搅拌30分钟。倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取3次。用5％盐酸(300mL)洗涤有机相然后用盐水(300mL)洗涤，硫酸镁干燥有机相并真空浓缩得到23.1g(96％)的5，为淡棕色油。¹H NMR(CDCl₃)d 0.87(t,J=7.05Hz,6H),1.01-1.32(m,8H),1.53-1.65(m,4H),2.98(s,2H),3.38(s,3H),4.15(s,2H),4.43(s,2H),6.81(dd,J=9.66Hzand 2.82Hz,1H),6.91(t,J=8.62Hz,1H),7.07(d,J=7.46Hz,1H),7.14(s,1H),7.19(d,J=7.65Hz,1H),7.26-7.32(m,1H),7.42(dd,J=8.66Hz and5.64Hz,1H),9.40(s,1H).

步骤6.6的制备

向冷却(0℃)23.1g(53.6mmol)5的200mL二氯甲烷溶液中加入28.6g间氯过氧苯甲酸(112.6mmol)。室温搅拌24小时。用100mL 10％亚硫酸钠淬灭，分配在水和二氯甲烷中。硫酸镁干燥有机相并真空浓缩得到24.5g(98％)的6，为黄色油。

¹H NMR(CDCl₃)d 0.86-1.29(m,14H),1.58-1.63(m,2H),1.82-1.91(m,2H),3.13(s,2H),3.39(s,3H),4.44(s,2H),4.50(s,2H),6.93(d,J=9.07Hz,1H),7.10-7.33(m,5H),8.05(s,1H),9.38(s,1H).

步骤7.7的制备

向不锈钢反应器中的24.5g(52.9mmol)6的20mL THF溶液中加入100mL 2.0M二甲胺和20mL纯二甲胺溶液。密封反应器并加热至110℃16小时。将反应器冷却至室温并真空干燥其中的物质。硅胶色谱(Waters Prep-500)纯化，用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂得到21.8g(84％)的7，为澄清无色油。

¹H NMR (CDCl₃) d 0.85(t,J=7.25Hz,6H),0.93-1.29(m,8H),1.49-1.59(m,2H),1.70-1.80(m,2H),2.98(s,8H),3.37(s,3H),4.41(s,2H),4.44(s,2H),6.42(s,1H),6.58(dd,J=9.0Hzand 2.61Hz,1H),7.13(d,J=7.45Hz,1H),7.21(s,1H),7.28(t,J=7.85Hz,1H),7.82(d,J=9.06Hz,1H),9.36(s,1H).

步骤8.8的制备

将21.8g(44.8mmol)7的600mL THF溶液冷却至0℃。慢慢加入58.2mL 1M叔丁醇钾溶液，同时保持温度小于5℃。搅拌30分钟，然后用50mL饱和氯化铵淬灭。将有机相分配在乙酸乙酯和水中，硫酸镁干燥并真空浓缩。通过从约10％乙酸乙酯/己烷中重结晶纯化得到15.1g的8，为白色固体。将母液用硅胶色谱(Waters Prep-500)纯化，用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂得到3.0g的8，为白色固体。MS(FABLi^*)m/e 494.6。M+H的HRMS(EI^*)计算值：487.2576。实测值：487.2746。

步骤9.9的制备

将2.0g(4.1mmol)8的20mL二氯甲烷溶液冷却至-60℃。加入4.1mL 1M三溴化硼溶液。室温搅拌30分钟。冷却反应至约10℃并用50mL水淬灭。将有机相分配在二氯甲烷和水中，硫酸镁干燥并真空浓缩。通过从50％乙酸乙酯/二氯甲烷中重结晶纯化得到1.95g(89％)的9，为白色固体。MS(FABH^*)m/e 537。M+H的HRMS(FAB)计算值：536.1834。实测值：536.1822。

步骤10.10的制备

将1.09g(2.0mmol)9和4.9g(62mmol)吡啶的30mL乙腈溶液在室温搅拌18小时。真空浓缩反应。从甲醇/乙醚中重结晶纯化得到1.19g(96％)的10，为米色固体。MS(FAB^*)m/e 535.5。

实施例1400

步骤1

C₁₄H₁₃O₂F fw=232.25

将12升4颈圆底烧瓶上安装回流冷凝器、氮气调节器、机械搅拌器和添加漏斗。将系统用氮气清洗。加入氢化钠(126.0g/4.988mol)的甲苯(2.5L)浆液，并将混合物冷却至6℃。经过添加漏斗在2.5小时内加入4-氟苯酚(560.5g/50.00mol)的甲苯(2.5L)溶液。将反应混合物加热回流(100℃)1小时。经过添加漏斗加入3-甲氧基苄基氯(783.0g/5.000mol)的甲苯(750mL)溶液，同时保持回流。回流15小时后，将混合物冷却至室温并倒入水(2.5L)中。搅拌20分钟后，分离两相，并用氢氧化钾(720g)的甲醇(2.5L)溶液萃取有机相。将甲醇相加到20％氢氧化钾水溶液中，并将混合物搅拌30分钟。然后用甲苯洗涤混合物5次。用20％氢氧化钾水溶液萃取甲苯洗液。合并所有20％氢氧化钾水溶液并用浓盐酸酸化。用乙醚萃取酸性溶液3次，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。通过Kugelrohr蒸馏纯化粗产物得到澄清无色油(449.0g/产率39％)。b.p.:120-130℃/50毫托Hg。¹H NMR和MS[(M+H)+=320]证实所要结构。

步骤2

C₁₇H₁₈NO₂FS fw=319.39

将12升3颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器和氮气调节器。将系统用氮气清洗。加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-苯酚(455.5g/1.961mol)和二甲基甲酰胺。将溶液冷却至6℃并慢慢加入氢化钠(55.5g/2.197mol)。温热至室温后，加入二甲基硫代氨基甲酰氯(242.4g/1.961mol)。15小时后，将反应混合物倒入水(4.0L)中，并用乙醚萃取2次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并后的有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，并真空浓缩得到产物(605.3g，产率97％)。¹H NMR和MS[(M+H)⁺=320]证实所要结构。

步骤3

C₁₄H₁₃OFS fw=248.32

将12升圆底烧瓶上安装氮气调节器、机械搅拌器、和回流冷凝器。将系统用氮气清洗。加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-苯基二甲基硫代氨基甲酸酯(605.3g/1.8950)和苯基醚(2.0kg)，并将溶液加热回流2小时。将混合物在室温搅拌64小时然后加热回流2小时。冷却至室温后，加入甲醇(2.0L)和THF(2.0L)，并将溶液搅拌15小时。加入氢氧化钾(425.9g/7.590mol)，并将混合物加热回流4小时。冷却至室温后，通过旋转蒸发浓缩混合物，溶解在乙醚(1.0L)中，并用水萃取。合并水性萃取液，用浓盐酸酸化并用乙醚萃取。干燥(硫酸镁)乙醚萃取液，过滤，并真空浓缩得到琥珀色油(463.0g，产率98％)。¹H证实所需结构。

步骤4

C₂₅H₃₅O₂FS fw=418.61

将5升3颈圆底烧瓶上安装氮气调节器和机械搅拌器。将系统用氮气清洗。加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-硫酚(100.0g/403.2mmol)和2-甲氧基乙基醚(1.0L)并将溶液冷却至0℃。慢慢加入氢化钠(9.68g/383.2mmol)，使混合物温热至室温，加入2,2-二丁基亚丙基硫酸酯(110.89g/443.6mmol)，并将混合物搅拌64小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物并溶解在水中。用乙醚洗涤水溶液，并加入浓硫酸。将水溶液加热回流30分钟，冷却至室温，并用乙醚萃取。干燥(硫酸镁)乙醚溶液，过滤，并真空浓缩得到琥珀色油(143.94g/产率85％)。¹H NMR和MS[(M+H)⁺=419]证实所要结构。

步骤5

C₂₅H₃₃O₂FS fw=416.59

将2升4颈圆底烧瓶上安装氮气调节器和机械搅拌器。将系统用氮气清洗。加入相应的醇(143.94g/343.8mmol)和二氯甲烷(1.0L)并冷却至0℃。加入氯铬酸吡啶鎓盐(140.53g/651.6mmol)，6小时后，加入二氯甲烷。20分钟后，用硅胶过滤混合物，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液得到暗黄-红色油(110.6g，产率77％)。¹H NMR和MS[(M+H)⁺=417]证实所需结构。

步骤6

C₂₅H₃₃O₄FS fw=448.59

将2升4颈圆底烧瓶上安装氮气调节器和机械搅拌器。将系统用氮气清洗。加入相应的硫化物(110.6g/265.5mmol)和二氯甲烷(1.0L)。将溶液冷却至0℃，分批加入3-氯-过苯甲酸(158.21g/531.7mmol)。30分钟后，使反应混合物温热至室温。3.5小时后，将反应混合物冷却至0℃并用细玻璃漏斗过滤。用10％碳酸钾水溶液洗涤滤液。用乙醚萃取形成的乳液。合并有机相，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到产物(93.2g,产率78％)。¹H NMR证实所需结构。

步骤7

C₂₅H₃₃O₄FS fw=448.59

将2升4颈圆底烧瓶上安装氮气调节器、机械搅拌器和粉末添加漏斗。将系统用氮气清洗。加入相应的醛(93.2g/208mmol)和THF(1.0L)，并将混合物冷却至0℃。经过添加漏斗加入叔丁醇钾(23.35g/208.1mmol)。1小时后，加入10％盐酸水溶液(1.0L)。1小时后，用乙醚萃取混合物3次，干燥(硫酸镁)，过滤，并真空浓缩。通过从80/20己烷/乙酸乙酯中重结晶纯化粗产物得到白色固体(32.18g)。真空浓缩母液并从95/5甲苯/乙酸乙酯中重结晶得到白色固体(33.60g/总产率：71％)。¹H NMR证实所需产物。

步骤8

C₂₇H₃₉O₄NS fw=473.67

将Fisher黑啤酒(porter)瓶上安装氮气管和磁搅拌棒。将系统用氮气清洗。加入相应的氟-化合物(28.1g/62.6mmol)并密封容器然后冷却至-78℃。经过CO₂/丙酮浴冷凝二甲胺(17.1g/379mmol)并加到反应器中。使混合物温热至室温并加热至60℃。20小时后，使反应混合物冷却并溶解在乙醚中。用水，饱和氯化钠溶液洗涤乙醚溶液，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到白色固体(28.5g/产率96％)。¹H NMR证实所需结构。

步骤9

C₂₆H₃₇O₄NS fw=459.64

将250mL 3颈圆底烧瓶上安装氮气调节器和磁搅拌棒。将系统用氮气清洗。加入相应的甲氧基-化合物(6.62g/14.0mmol)和氯仿(150mL)。将反应混合物冷却至-78℃并加入三溴化硼(10.50g/41.9mmol)。使反应混合物温热至室温。4小时后，将反应混合物冷却至0℃并用10％碳酸钾(100mL)淬灭。10分钟后，分离两相，用乙醚萃取水相两次。合并氯仿和乙醚萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到产物(6.27g/产率98％)。¹H NMR证实所需结构。

步骤10

向250ml单颈圆底烧瓶中用搅拌棒装入2-二乙基氨基氯乙烷盐酸盐(式量172.10g/mol)Aldrich D8,720-1(2.4mmol,4.12g),34ml无水乙醚和34ml 1N氢氧化钾(水溶液)。搅拌15分钟然后通过乙醚萃取分离并用无水碳酸钾干燥。

在另一个二颈250ml圆底烧瓶中用搅拌棒加入氢化钠(60％矿物油分散液，100mg,2.6mmol)和34ml DMF。冷却至冰温度。接着加入苯酚产物(上述步骤)1.1g(2.4mmol)的5ml DMF溶液和上述制备的乙醚溶液。加热至40℃3天。将通过TLC证明没有起始原料的产物用乙醚稀释并用1份5％氢氧化钠萃取，接着用水和盐水萃取。用硫酸镁干燥乙醚相并通过旋转蒸发除去乙醚而分离(1.3g)。该产物可以进一步通过色谱纯化(SiO₂ 99％乙酸乙酯/1％氢氧化铵,5ml/min)。分离得到0.78g(质谱，和H1 NMR)。步骤11

将步骤10的产物(0.57g,1.02mmol式量558.83g/mol)和1.6g碘乙烷(10.02mmol)装入在Fischer-黑啤酒瓶中的5ml乙腈中并加热至45℃3天。蒸发溶液至干并再溶解在5ml氯仿中。然后将乙醚加到氯仿溶液中并将所得混合物冷却。分离所需产物，为沉淀0.7272g(质谱M-I=587.9,HNMR)。

实施例1401

步骤1

C₁₄H₁₃O₂F fw=232.25

将12升4-颈圆底烧瓶上安装回流冷凝器、氮气调节器、机械搅拌器和添加漏斗。将系统用氮气清洗。加入氢化钠(126.0g/4.988)的甲苯(2.5L)浆液，并将混合物冷却至6℃。经过添加漏斗在2.5小时内加入4-氟苯酚(9560.5g/5.000mol)的甲苯(2.5L)溶液。将反应混合物加热回流(100℃)1小时。经过添加漏斗加入3-甲氧基苄基氯(783.0g/5.000mol)的甲苯(750mL)溶液，同时保持回流。15小时后，将混合物冷却至室温并倒入水(2.5L)中。搅拌20分钟后，分离两相，用氢氧化钾(720g)的甲醇(2.5L)溶液萃取有机相。将甲醇相加到20％氢氧化钾水溶液中，并将混合物搅拌30分钟。然后用甲苯洗涤混合物5次。用20％氢氧化钾水溶液萃取甲苯洗液。合并所有20％氢氧化钾水溶液并用浓盐酸酸化。用乙醚萃取酸性溶液3次，用硫酸镁干燥，过滤并真空干燥。通过Kugelrohr蒸馏纯化粗产物得到澄清无色油(449.0g/产率39％)。b.p.:120-130℃/50 mtorrHg。¹H NMR和MS[(M+H)⁺=233]证实所需结构。

步骤2

C₁₇H₁₈NO₂FS fw=319.39

将12升3颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器和氮气调节器。将系统用氮气清洗。加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-苯酚(455.5g/1.961mol)和二甲基甲酰胺。将溶液冷却至6℃并慢慢加入氢化钠(55.5g/2.197mol)。温热至室温后，加入二甲基硫代氨基甲酰氯(242.4g/1.961mol)。15小时后，将反应混合物倒入水(4.0L)中，并用乙醚萃取2次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，并真空浓缩得到产物(605.3g，产率97％)。¹H NMR和MS[(M+H)⁺=320]证实所需结构。

步骤3

C₁₄H₁₃OFS fw=248.32

步骤4

C₂₅H₃₅O₂FS fw=418.61

将5升3颈圆底烧瓶上安装氮气调节器和机械搅拌器。将系统用氮气清洗。加入4-氟-2-(3-甲氧基苄基)-硫酚(100.0g/403.2mmol)和2-甲氧基乙基醚(1.0L)并将溶液冷却至0℃。慢慢加入氢化钠(9.68g/383.2mmol)，使混合物温热至室温，加入2,2-二丁基亚丙基硫酸酯(110.89g/443.6mmol)，并将混合物搅拌64小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物并溶解在水中。用乙醚洗涤水溶液，并加入浓硫酸。将水溶液加热回流30分钟，冷却至室温，并用乙醚萃取。干燥(硫酸镁)乙醚溶液，过滤，并真空浓缩得到琥珀色油(143.94g/产率85％)。¹H NMR和MS[(M+H)⁺=419]证实所需结构。

步骤5

C₂₅H₃₃O₂FS fw=416.59

将2升4颈圆底烧瓶上安装氮气调节器和机械搅拌器。将系统用氮气清洗。加入相应的醇(143.94g/343:8mmol)和二氯甲烷(1.0L)并冷却至0℃。加入氯铬酸吡啶鎓盐(140.53g/651.6mmol)，6小时后，加入二氯甲烷。20分钟后，用硅胶过滤混合物，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液得到暗黄-红色油(110.6g，产率77％)。¹H NMR和MS[(M+H)⁺=417]证实所需结构。

步骤6

C₂₅H₃₃O₄FS fw=448.59

将2升4颈圆底烧瓶上安装氮气调节器和机械搅拌器。将系统用氮气清洗。加入相应的硫化物(110.6g/265.5mmol)和二氯甲烷(1.0L)。将溶液冷却至0℃，分批加入3-氯-过苯甲酸(158.21g/531.7mmol)。30分钟后，使反应混合物温热至室温。3.5小时后，将反应混合物冷却至0℃并用细玻璃漏斗过滤。用10％碳酸钾水溶液洗涤滤液。用乙醚萃取形成的乳液。合并有机相，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到产物(93.2g，产率78％)。¹HNMR证实所需结构。

步骤7

C₂₅H₃₃O₄FS fw=448.59

步骤8

C₂₇H₃₉O₄NS fw=473.67

将Fisher黑啤酒(porter)瓶上安装氮气管线和磁搅拌棒。将系统用氮气清洗。加入相应的氟-化合物(28.1g/62.6mmol)并密封容器然后冷却至-78℃。经过CO₂/丙酮浴冷凝二甲胺(17.1g/379mmol)并加到反应器中。使混合物温热至室温并加热至60℃。20小时后，使反应混合物冷却并溶解在乙醚中。用水，饱和氯化钠溶液洗涤乙醚溶液，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到白色固体(28.5g/产率96％)。¹H NMR证实所需结构。

步骤9

C₂₆H₃₇O₄NS fw=459.64

将250mL 3颈圆底烧瓶上安装氮气调节器和磁搅拌棒。将系统用氮气清洗。加入相应的甲氧基-混合物(6.62g/14.0mmol)和氯仿(150mL)。将反应混合物冷却至-78℃并加入三溴化硼(10.50g/41.9mmol)。使反应混合物温热至室温。4小时后，将反应混合物冷却至0℃并用10％碳酸钾(100mL)淬灭。10分钟后，分离两相，用乙醚萃取水相两次。合并氯仿和乙醚萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩得到产物(6.27g/产率98％)。¹H NMR证实所需结构。

步骤10

向250ml单颈圆底烧瓶中用搅拌棒装入2-二乙基氨基乙基氯化物盐酸盐(式量172.10g/mol)Aldrich D8,720-1(2.4mmol,4.12g),34ml无水乙醚和34ml 1N氢氧化钾(水溶液)。搅拌15分钟然后通过乙醚萃取分离并用无水碳酸钾干燥。

在另一个二颈250ml圆底烧瓶中用搅拌棒加入氢化钠(60％矿物油分散液，100mg,2.6mmol)和34ml DMF。冷却至冰温度。接着加入1.1g(2.4mmol)的5ml DMF苯酚产物(上述步骤)和上述制备的乙醚溶液。加热至40℃3天。将通过TLC证明没有起始原料的产物用乙醚稀释，并用1份5％氢氧化钠萃取，接着用水和盐水萃取。用硫酸镁干燥乙醚相并通过旋转蒸发除去乙醚而分离(1.3g)。该产物可以进一步通过色谱纯化(SiO₂ 99％乙酸乙酯/1％氢氧化铵，5ml/min)。分离得到0.78g(质谱，和H1 NMR)。

步骤11

将步骤10的产物(0.57g,1.02mmol式量558.83g/mol)和碘乙烷(1.6g,10.02mmol)装入在Fischer-黑啤酒瓶中的5ml乙腈中并加热至45℃3天。蒸发溶液至干并再溶解在5ml氯仿中。然后将乙醚加到氯仿溶液中并将所得混合物冷却。分离所需产物，得到沉淀0.7272g(质谱M-I=587.9,¹H NMR)。

实施例1402

(4R-顺)-5-[[5-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]苯基]硫代]-1H-四唑-1-乙酸

步骤1.4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯酚的制备

在0℃向搅拌的23.66g 95％氢化钠(0.94mol)的600mL无水甲苯溶液中加入100.0g 4-氟苯酚(0.89mmol)。将混合物在90℃搅拌1小时直到不再放出气体。将混合物冷却至室温并加入139.71g 3-甲氧基苄基氯(0.89mmol)的400mL无水甲苯溶液。回流24小时后，将混合物冷却至室温并用500mL水淬灭。分离有机相，硫酸镁干燥，并在高真空下浓缩。蒸馏除去剩余的起始原料。用1L含有纯己烷的硅胶层过滤粗暗红色油得到53.00g(25.6％)产物，为粉色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.79(s,3H),3.90(s,2H),4.58(s,1H),6.70-6.74(m,1H),6.79-6.88(m,4H),7.11-7.16(m,2H).

步骤2.4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-硫酚的制备

步骤2a．硫代氨基甲酸酯的制备

在2℃向搅拌的50.00g(215.30mmol)4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯酚的500mL无水DMF溶液中加入11.20g 60％氢化钠的矿物油分散液(279.90mmol)。使混合物冷却至室温并加入26.61g二甲基硫代氨基甲酰氯(215.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。用100mL在冰浴中的水淬灭混合物。用500mL乙醚萃取溶液。用500mL水和500mL盐水洗涤乙醚溶液。用硫酸镁干燥乙醚溶液并蒸发至干。用500mL硅胶柱过滤粗产物，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱得到48.00g(69.8％)产物，为淡黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.21(s,3H),

3.46(s,3H),3.80(s,3H),3.82(s,2H),6.78-6.86(m,

3H),6.90-7.00(m,2H),7.09(d,J=8.7 Hz,2H).

步骤2b．将硫代氨基甲酸酯重排和水解为4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-硫酚

将搅拌的48.00g(150.29mmol)硫代氨基甲酸酯(从步骤2a获得)的200mL二苯基醚溶液在270℃回流过夜。将溶液冷却至室温并用含有2L己烷的1L硅胶过滤以除去苯基醚。用5％乙酸乙酯/己烷洗涤重排产物得到46.00g(95.8％)产物，为淡黄色固体。 ¹H NMR

(CDCl₃)δ3.02(s,3H),3.10(s,3H),3.80(s,3H),

4.07(s,2H),6.82-6.86(m,3H),6.93(dt,J=8.4Hz,

2.7Hz,1H),7.08(d,J=8.7Hz,2H),7.49(dd,J=

6.0Hz,8.7Hz,1H).

向46.00g(144.02mmol)重排产物(上面制备)的200mL甲醇和200mL THF溶液中加入17.28g氢氧化钠(432.06mmol)。将混合物在氮气下回流过夜。蒸除溶剂并加入200mL水。用200mL乙醚洗涤水溶液两次并放在冰浴中。将水性混合物用浓盐酸溶液酸化至pH6。用300mL乙醚萃取溶液两次。合并乙醚相，用硫酸镁干燥并蒸发至干得到27.00g(75.5％)产物，为棕色油。 ¹H NMR

(CDCl₃)δ3.24(s,1H),3.80(s,3H),3.99(s,2H),

6.81-6.87(m,4H),7.09(d,J=8.7Hz,2H),7.27-7.33

(m,1H).

步骤3．二丁基环状硫酸酯的制备

步骤3a．2,2-二丁基-1,3-丙二醇的制备

在搅拌下放在丙酮/无水冰浴的向二丁基-1,3-二乙基丙二酸酯(Aldrich)(150g,0.55mol的无水THF(700ml))的溶液中滴加LAH(1MTHF)662ml(1.2当量,0.66mol)，保持温度在-20 ℃至0℃之间。将反应在室温搅拌过夜。将反应冷却至-20℃并滴加20ml水，80mL 10％氢氧化钠和80ml水。过滤所得悬浮液。用硫酸钠干燥滤液并真空浓缩得到油状二醇98.4g(产率95％)。MS谱和质子及碳NMR谱与产物一致。

步骤3b．二丁基-环状亚硫酸酯的制备

将2,2-二丁基-1,3-丙二醇(103g,0.548mmol，从步骤3a获得)和三乙胺(221g,2.19mmol)的无水二氯甲烷(500ml)溶液在0℃氮气下搅拌。向混合物中滴加亚硫酰氯(97.8g,0.82mol)，5分钟内溶液变为黄色，然后在半小时内当添加完成时溶液变为黑色。将反应混合物搅拌在0℃3小时。GC显示其中没有剩余起始原料。用冰水洗涤混合物两次，然后用盐水洗涤两次。用硫酸镁干燥有机相并真空浓缩得到128g(100％)二丁基环状亚硫酸酯，为黑色油。质谱(MS)与产物一致。

步骤3c．将二丁基环状亚硫酸酯氧化为二丁基环状硫酸酯

在氮气下向冰浴冷却的二丁基环状亚硫酸酯(127.5g,0.54mol，从步骤3b获得)的600ml乙腈和500ml水溶液中加入氯化钌(Ⅲ)(1g)和过碘酸钠(233g,1.08mol)。将反应搅拌过夜并溶液颜色变为黑色。GC显示没有剩余起始原料。用300ml乙醚萃取混合物并用盐水洗涤乙醚萃取液3次。用硫酸镁干燥有机相并用硅藻土过滤。真空浓缩滤液得到133g(97.8％)油状二丁基环状硫酸酯。质子和碳NMR和MS与产物一致。

步骤4．芳基-3-羟基丙基硫化物的制备

在0℃向搅拌的27.00g(108.73mmol)4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)硫酚(从步骤2获得)的270mL二甘醇二甲醚溶液中加入4.35g 60％氢化钠的矿物油分散液(108.73mmol)。不再放出气体后，在0℃加入29.94g(119.60mmol)二丁基环状硫酸酯(从步骤3c获得)并搅拌10分钟。使混合物温热至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂并加入200mL水。用200mL乙醚洗涤溶液并加入25mL浓硫酸得到2.0M溶液，将其回流过夜。用乙酸乙酯萃取溶液并用硫酸镁干燥有机溶液并真空浓缩。将粗芳基-3-羟基苯基硫化物通过硅胶色谱(Waters Prep500)纯化，用8％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到33.00g(72.5％)产物，为淡棕色油。 ¹H NMR(CDCl₃)δ

0.90(t,J=7.1Hz,6H),1.14-1.34(m,12H),2.82(s,

2H),3.48(s,2H),3.79(s,3H),4.10(s,2H),6.77-

6.92(m,4H),7.09(d,J=8.7Hz,2H),7.41(dd,J=

8.7Hz,5.7Hz,1H).

步骤5．对映体富集的芳基-3-羟基丙基亚砜的制备

在2℃向搅拌的20.00g(47.78mmol)芳基-3-羟基丙基硫化物(从步骤4获得)的1L二氯甲烷溶液中加入31.50g 96％(1R)-(-)-(8,8-二氯-10-樟脑-磺酰基)氧氮杂环丙烷(oxaziridine)(100.34mmol,Aldrich)。所有氧氮杂环丙烷溶解后，将混合物在30℃冰箱中放72小时。蒸发溶剂并用1L己烷洗涤粗固体。滤出白色固体并真空浓缩己烷溶液。在硅胶柱(Waters Prep 500)上纯化该粗油，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到19.00g(95％)对映体富集的芳基-3-羟基丙基亚砜，为无色油。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.82-0.98(m,6H),1.16-1.32(m,12H),2.29(d,J=13.8Hz,1H),2.77(d,J=13.5Hz,1H),3.45·(d,J=12.3Hz,1H),3.69(d,J=12.3Hz,1H),3.79(s,3H),4.02(q,J=15.6Hz,1H),6.83-6.93(m,3H),7.00(d,J=8.1Hz,2H),7.18-7.23(m,1H),7.99-8.04(m,1H).

通过手性HPLC在(R,R)-Whelk-O柱上用5％乙醇/己烷作为洗脱剂测定对映体过量。表明第一个洗脱峰为78％对映体过量的主要产物。

步骤6．对映体富集的芳基-3-丙醛亚砜的制备

在室温向搅拌的13.27g三乙胺(131.16mmol,Aldrich)的200mL二甲亚砜溶液中加入19.00g(43.72mmol)对映体富集的芳基-3-羟基丙基亚砜(从步骤5获得)和20.96g三氧化硫-吡啶(131.16mmol,Aldrich)。将混合物在室温搅拌48小时，向混合物中加入500mL水并剧烈搅拌。然后用500mL乙酸乙酯萃取混合物两次。分离乙酸乙酯相，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过500mL硅胶过滤粗油，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到17.30g(91％)对映体富集的芳基-3-丙醛亚砜，为淡橙色油。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85-0.95(m,6H),1.11-1.17(m,4H),1.21-1.39(m,4H),1.59-1.76(m,4H),1.89-1.99(m,1H),2.57(d,J=14.1Hz,1H),2.91(d,J=13.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.97(d,J=15.9Hz,1H),4,12(d,J=15.9Hz,1H),6.84-6.89(m,3H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),7.19(dt,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),8.02(dd,J=8.7Hz,5.7Hz,1H),9.49(s,1H).

步骤7．对映体富集的四氢苯并硫杂环庚烯-1-氧化物(4R.5R)的制备

在-15℃及氮气下向搅拌的17.30g(39.99mmol)对映体富集的芳基-3-丙醛亚砜(从步骤6获得)的300mL无水THF溶液中加入48mL1.0M叔丁基醇钾的THF(1.2当量)。将反应在-15℃搅拌4小时。然后在0℃用100mL水淬灭溶液并用4mL浓盐酸溶液中和。分离THF相，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过用15％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱(Waters Prep 500)纯化对映体富集的四氢苯并硫杂环庚烯-1-氧化物(4R,5R)得到13.44g(77.7％)的产物，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87-0.97(m,6H)1.16-1.32(m,4H),1.34-1.48(m,4H),1.50-1.69(m,4H),1.86-1.96(m,1H),2.88(d,J=13.0Hz,1H),3.00(d,J=13.0Hz,1H),3.85(s,3H),4.00(s,1H),4.48(s,1H),6.52(dd,J=9.9Hz,2.4Hz,1H),6.94(d,J=9Hz,2H),7.13(dt,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.82(dd,J=8.7Hz,5.7Hz,1H).

步骤8．对映体富集的四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(4R,5R)的制备

在0℃向搅拌的13.44g(31.07mmol)对映体富集的四氢苯并硫杂环庚烯-1-氧化物(从步骤7获得)的150mL二氯甲烷溶液中加入9.46g68％间-氯过氧苯甲酸(37.28mmol,Sigma)。在0℃搅拌2小时后，使混合物温热至室温并搅拌4小时。将50mL饱和亚硫酸钠加到混合物中并搅拌30分钟。然后用50mL饱和碳酸氢钠溶液中和溶液。分离二氯甲烷相，用硫酸镁干燥，并真空浓缩得到13.00g(97.5％)对映体富集的四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(4R,5R)，为淡黄色固体。

¹H NMR (CDCl₃)δ0.89-0.95(m,6H),1.09-1.42(m,12H),2.16-2.26(m,1H),3.14(q,J=15.6Hz,1H),3.87(s,3H),4.18(s,1H),5.48(s,1H),6.54(dd,J=10.2Hz,2.4Hz,1H),6.96-7.07(m,3H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),8.11(dd,J=8.6Hz,5.9Hz,1H).

步骤9．对映体富集的7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(4R,5R)的制备

向在Parr反应器中13.00g(28.98mmol)对映体富集的四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从步骤8获得)的73mL二甲胺(2.0M的THF,146mmol)溶液中加入20mL纯二甲胺。密封混合物并在110℃搅拌过夜，并冷却至室温。蒸除过量的二甲胺。将粗油溶解在200mL乙酸乙酯中并用100mL水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过用20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱(Waters Prep 500)纯化得到12.43g(90.5％)对映体富集的7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(4R,5R)，为无色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ0.87-0.93(m,6H),1.10-1.68(m,12H),2.17-2.25(m,1H),2.81(s,6H),2.99(d,J=15.3Hz,1H),3.15(d,J=15.3Hz,1H),3.84(s,3H),4.11(d,J=7.5Hz,1H),5.49(s,1H),5.99(d,J=2.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.7Hz,2.4Hz,1H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.90(d,J=8.7Hz,1H).

通过手性HPLC在Chriralpak AD柱上用5％乙醇/己烷作为洗脱剂测定产物为78％对映体过量。从乙酸乙酯/己烷中重结晶该固体得到1.70g外消旋产物。浓缩剩余溶液并重结晶得到9.8g无色固体。通过手性HPLC在Chriralpak AD柱上用5％乙醇/己烷作为洗脱剂测定该固体的对映体过量。其说明第一个洗脱峰为96％对映体过量的主要产物。

步骤10:5-(4’-甲氧基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(4R,5R)的制备

在-10℃向47g(99mmol)对映体富集的(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从步骤9获得)的500mL二氯甲烷溶液中滴加三溴化硼溶液(297mL,1M的二氯甲烷,297mmol)并将所得溶液搅拌冷却(-5℃至0℃)1小时或者直到反应完成。将反应在-10℃的丙酮-干冰浴中冷却，并慢慢用300mL水淬灭。将混合物温热至10℃，并进一步用300mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释以中和混合物。分离水相并用300mL二氯甲烷萃取，并用200mL水、盐水洗涤合并的萃取液，硫酸镁干燥并真空浓缩。将剩余物溶解在500mL乙酸乙酯中并在室温与50mL冰醋酸一起搅拌30分钟。用200mL水，200mL盐水洗涤混合物两次，硫酸镁干燥并真空浓缩得到粗4-羟基苯基中间体。将固体剩余物从二氯甲烷中重结晶得到37.5g(82％)所需的5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ0.84-0.97(m,6H),1.1-1.5(m,10H),1.57-1.72(m,1H),2.14-2.28(m,1H),2.83(s,6H),3.00(d,J=15.3Hz,1H),3.16(d,J=15.3Hz,1H),4.11(s,2H),5.48(s,1H),6.02(d,J=2.4Hz,1H),6.55(dd,J=9,2.4Hz,1H),6.88(d,8,7Hz,2H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.91(d,J=9Hz,2H).

或者，可以经过非对映体选择性合成然后通过手性色谱分离可以制备所需中间体-对映体富集的5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物。用间-氯过苯甲酸氧化芳基-3-羟基丙基硫化物(从步骤4获得)(在如步骤8中的相似条件下，但是用2.2当量m-CPBA)得到外消旋砜中间体。将砜进行顺序合成(在如步骤7和步骤9的条件下)得到外消旋5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物。通过适当手性色谱纯化将两个对映体进一步分离为所需对映体富集的5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物。

步骤11．酯中间体的制备

向1.0g(2.18mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从步骤10获得)的10mL二甲基甲酰胺溶液中加入60mg(2.38mmol)95％氢化钠并搅拌15分钟。向反应混合物中加入400μL(2.52mmol)2-溴乙酸苄基酯并搅拌2小时。将水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到1.30g(98％)酯中间体。¹H NMR (CDCl₃)δ0.88-0.94(m,6H),1.13-1.46(m,10H),1.60-1.64(m,1H),2.20-2.24(m,1H),2.81(s,6H),3.00(d,J=15.1Hz,1H),3.16(t,J=15.1Hz,1H),4.11(s,1H),5.26(s,2H),5.49(s,1H),6.04(d,J=2.4Hz,1H),6.63(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),7.37(s,5H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.93(d,J=8.9Hz,1H).

步骤12：酸的制备

将1.30g(2.14mmol)酯中间体(从步骤1获得)的40mL乙醇溶液与10％钯/炭放在氢气氛下(40psi)3小时。用硅藻土过滤反应混合物并蒸发溶剂得到所需标题化合物，为白色固体：mp119-123℃。¹H NMR(CDCl₃)δ0.89-0.94(m,6H),1.19-1.43(m,10),1.61-1.65(m,1H),2.17-2.21(m,1H),2.85(s,6H),3.02(d,J=15.1Hz,1H),3.17(t,J=14.9Hz,1H),4.12(s,1H),4.72(s,2H),5.51(s,1H),6.17(s,1H),6.74(d,J=9.1Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,2H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.97(d,J=8.7Hz,1H).C₂₈H₄₀NO₆S的HRMS计算值：518.2576：实测值：518.2588。实施例1403

(4R-顺)-N-[[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基乙酰基]甘氨酸

步骤1：甘氨酸酯中间体的制备

向6.4g(13.9mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从实施例1402，步骤10获得)和2.9g(21.0mmol)碳酸钾的100ml丙酮溶液中加入3.8g(21.0mmol)N-(氯乙酰基)甘氨酸乙基酯和50mg(0.14mmol)四丁基碘化铵。将反应加热回流2天，冷却至室温并搅拌20小时，然后分配在乙酸乙酯和水之间。将有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(WatersPrep-500)纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到7.5g(90％)甘氨酸酯中间体，为白色泡沫。

¹HNMR(CDCl₃)δ0.86-0.98(m,6H),1.04-1.56(m,13H),1.58-1.71(m,1H),2.14-2.29(m,1H),2.73(s,6H),3.08(AB_q,J_AB=15.3Hz,J=48.9Hz,2H),4.06-4.19(m,6H),4.25(q,J=7.0Hz,2H),4.57(s,2H),5.50(s,1H),5.98(s,1H),6.56(d,J=8.6Hz,1H),6.98(d,J=8.5Hz,2H),7.17(s,1H),7.47(d,J=8.3Hz,2H),7.91(d,J=8.7Hz,1H).

步骤2：酸的制备

将7.3g(12.1mmol)甘氨酸酯中间体(从步骤1获得)和1.5gLiOH.H₂O(36.3mmol)的60mL THF和60mL水溶液加热至45℃2小时。然后冷却至室温，用1N盐酸酸化并分配在乙酸乙酯和水中。用盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过从乙酸乙酯中重结晶纯化得到5.45g(78％)所需标题化合物，为白色结晶固体。

¹H NMR(CD₃OD)δ0.88-0.98(m,6H),1.06-1.56(m,10H),1.70-1.84(m,1H),2.06-2.20(m,1H),2.79(s,6H),3.11(AB_q,J_AB=15.3Hz,J=21.6Hz,2H),4.01(s,2H),4.07(s,1H),4.61(s,2H),5.31(s,1H),6.04(s,1H),6.57(d,J=9.0Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,2H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),8.42(m,1H).

C₃₀H₄₂N₂O₇S的HRMS计算值：575.2712；实测值：575.2790。C₃₀H₄₂N₂O₇S的元素分析计算值：C,62.69；H,7.37；N,4.87。实测值：C,62.87；H,7.56；N,4.87。实施例1404

(4R-顺)-5-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]戊酸

步骤1：酯中间体的制备

在25℃及氮气下将5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(1.0g,2.2mmol，从实施例1402，步骤10获得)的丙酮(10mL)溶液用粉末碳酸钾(0.45g,3.3mmol,1.5当量)，5-溴戊酸苄基酯(0.88g,3.3mmol,1.5当量)和催化量的四-正丁基碘化铵(2mg)处理，将所得溶液在65℃搅拌24小时。将淡琥珀色浆液冷却至25℃并真空浓缩得到黄色剩余物。通过闪蒸色谱(2.4×30cm硅胶，20-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到酯中间体(1.2g,86％)，为无色油。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.91(m,6H),1.11-1.47(br m,10H),1.64(m,1H),1.86(m,2H),2.21(m,1H),2.47(m,2H),2.81(s,6H),3.05(ABq,J=15.1Hz,J=47.7Hz,2H),4.10(d,J=7.9Hz,1H),5.13(s,2H),5.47(s,1H),6.00(d,J=2.5Hz,1H),6.50(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),7.36(m,5H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.86(d,J=8.9Hz,1H)；

C₃₈H₅₁NO₆S的HRMS计算值：650.3515；实测值：650.3473。

步骤2：酸的制备

将甘氨酸酯中间体(0.99g,1.5mmol，从步骤1获得)的乙醇(7.5mL)溶液在25℃用5％钯/炭(0.15g,10wt％)处理，然后经过氢气球在1大气压氢气(latm)下搅拌。每10分钟，鼓入氢气至浆液中1分钟，总反应时间为4小时。将浆液放在氮气氛中并鼓入氮气至反应混合物中10分钟。用硅藻土@(10g)柱过滤混合物并真空浓缩得到白色泡沫。通过闪蒸色谱(2.6×25cm硅胶，1.5％乙醇/二氯甲烷)纯化得到所需标题化合物(0.54g,63％)，为白色泡沫。熔点26-29℃。¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(m,6H),1.10-1.46(br m,10H),1.62(m,1H),1.87(m,4H),2.20(m,1H),2.45(m,2H),2.81(s,6H),3.05(ABq,J=15.1Hz,J=49.7Hz,2H),4.00(s,2H),4.09(s,1H),5.45(s,1H),5.99(d,J=2.4Hz,1H),6.48(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),7.39(m,5H),7.39(d,J=8.3Hz,2H),7.84(d,J=8.9Hz,1H)；C₃₁H₄₅NO₆S的HRMS 计算值：560.3046；实测值：560.3043。实施例1405

(4R-顺)-4-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]-1-丁磺酰胺

步骤1：磺酸中间体的制备

将7.4g(16.1mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从实施例1402，步骤10获得)的丙酮(10mL)溶液在25℃及氮气下用粉末碳酸钾(3.3g,24.1mmol,1.5当量)和1,4-丁烷磺内酯(2.5mL,24.1mmol,1.5当量)处理并搅拌然后在65℃加热64小时。将溶液冷却至25℃并通过加入水(50mL)淬灭直到获得均匀混合物。将澄清无色溶液在30分钟内滴加冷却至0℃的4N盐酸中。将混合物剧烈搅拌4小时然后使其温热至室温再搅拌16小时。过滤所得白色沉淀并用水洗涤并真空干燥得到8.8g(92％)白色固体状所需磺酸。将一部分白色固体从乙腈/己烷中重结晶得到无色针状所需磺酸：mp229-236℃(分解)。

¹H NMR (DMSO-d₆)δ0.82(m,6H),1.02-1.33(br m,10H),1.59(m,1H),1.73(m,4H),2.00(s,1H),2.48(m,2H),2.71(s,6H),2.98(s,1H),3.86(s,1H),3.93(m,2H),5.08(s,1H),5.89(s,1H),6.52(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.60(d,J=8.9Hz,1H)；Anal.Calc′d for C₃₀H₄₅NO₇S₂:C,60.48；H,7.61；N,2.35.Found: C,60.53；H,7.70；N,2.42.

步骤2：[7-(二甲氨基)-苯并硫杂环庚烯-5-基]-苯氧基-1-丁磺酰胺

向1.12g(1.88mmol)磺酸(从步骤1获得)的10mL二氯甲烷溶液中加入785mg(3.77mmol)PCl₅并搅拌1小时。加入水并用盐水萃取及洗涤混合物。硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。向剩余物中加入30mL0.5M NH₃的二恶烷溶液并搅拌16小时。过滤沉淀并蒸发溶剂。将剩余物用MPLC纯化(33％乙酸乙酯的己烷溶液)得到所需标题化合物，为米色固体(125mg,11％):mp 108-110℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85-0.93(m,6H),1.13-1.59(m,10H),1.60-1.67(m,1H),1.94-2.20(m,5H),2.82(s,6H),2.99(d,J=15.3Hz,1H),3.15(t,J=15.3Hz,1H),3.23(t,J=7.7Hz,2H),4.03(t,J=5.8Hz,2H),4.08-4.10(m,1H),4.79(s,2H),5.47(s,1H),6.02(d,J=2.4Hz,1H),6.52(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),6.91(d,J=8.9Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.89(d,J=8.9Hz,1H).C₃₀H₄₇N₂O₆S₂的HRMS 计算值：595.2876；实测值：595.2874。实施例1406

(4R-顺)-1-[3-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]丙基]-4-氮杂-1-氮杂鎓(azonia)双环[2.2.2]辛烷，甲磺酸盐(盐)

步骤1：二甲磺酸盐中间体的制备

向冷却的(-20℃)5.0g(65.7mmol)1,3-丙二醇的50mL三乙胺和200mL二氯甲烷溶液中加入15.8g(137.9mmol)甲磺酰氯。将混合物搅拌30分钟，温热至室温并分配在乙酸乙酯和1N盐酸中。用盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，并真空浓缩得到13.5g(89％)二甲磺酸盐中间体，为澄清淡黄色油。¹H NMR(CDCl₃)δ2.12(五重峰，J=4.5Hz,4H),3.58(s,6H),4.38(t,J=5.4Hz)

步骤2：丙基甲磺酸盐中间体的制备

向2.4g(5.2mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从实施例1402，步骤10获得)和6.0g(26.1mmol)二甲磺酸盐中间体(从步骤1获得)的50mL丙酮溶液中加入3.6g(26.1mmol)碳酸钾。将反应加热回流过夜，然后冷却至室温并真空浓缩。将剩余物分配在乙酸乙酯和水中。用盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(Waters Prep 500)纯化，用36％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.8g(90％)丙基甲磺酸盐中间体，为白色泡沫。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86-0.95(m,6H),1.06-1.52(m,10H),1.57-1.70(m,1H),2.14-2.32(m,3H),2.84(s,6H),3.02(s,3H),3.08(AB_q,J_AB=15.0Hz,J=46.9Hz,4.09-4.18(m,3H),4.48(t,J=6.0Hz,2H),5.49(s,1H),6.11(s,1H),6.65(d,J=8.7Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.94(d,J=8.9Hz,1H).

步骤3：季铵盐的制备

向1.2g(2.0mmol)丙基甲磺酸盐中间体(从步骤2获得)的20ml乙腈溶液中加入0.3g(2.9mmol)1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。将反应混合物在60℃搅拌3小时，然后冷却至室温并真空干燥。通过用二氯甲烷/乙醚研磨纯化，得到1.3g(91％)所需标题化合物，为白色固体：mp(分解)230-235℃。¹H NMR(CDCl₃)δ0.86-0.95(m,6H),1.04-1.52(m,10H),1.57-1.70(m,1H),2.12-2.25(m,3H),2.28-2.39(m,2H),2.83(s,6H),3.04(s,3H),3.09(AB_q,J_AB=15.6Hz,J=42.2Hz,2H)3.22-3.32(m,6H),3.56-3.66(m,6H),3.73-3.83(m,2H),4.06-4.179m,3H),5.47(s,1H),5.97(s,1H),6.51(d,J=8.6Hz,1H),6.90(d,J=8.6Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.89(d,J=8.9Hz,1H).MS(ES+)m/e612.4.C₃₅H₅₄N₃O₄S⁺的HRMS(ES⁺) 计算值：612.3835；实测值：612.3840。实施例1407

(4R-顺)-1-[3-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]丙基]-4-氮杂-1-氮杂鎓双环[2.2.2]辛烷，4-甲基苯磺酸盐(盐)

步骤1：丙基甲苯磺酸盐中间体的制备

将5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(5.0g,10.9mmol，从实施例1402，步骤10获得)的丙酮(100mL)溶液在25℃及氮气下用粉末碳酸钾(3.8g,27.2mmol,2.5当量)和1,3-丙二醇二-对甲苯磺酸盐(13.0g,32.6mmol,3.0当量)处理，并将所得混合物在65℃搅拌21小时。将奶油色浆液冷却至25℃并用烧结玻璃漏斗过滤。浓缩滤液并将剩余物溶解在乙酸乙酯(150mL)中。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×150mL)和饱和氯化钠水溶液(2×150mL)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到淡橙色油。通过闪蒸色谱(4.4×35cm硅胶，20-30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到丙基甲苯磺酸盐中间体(6.0g,80％)，为白色泡沫。 ¹HNMR(CDCl₃)δ0.91(m,6H),1.11-1.47(brm,10H),1.63(m,1H),2.14(m,2H),2.21(m,1H),2.41(s,3H),2.81(s,6H),3.06(ABq,J=15.1Hz,J=49.0Hz,2H),4.01(t,J=5.3Hz,2H),4.10(m,1H),4.26(t,J=5.9Hz,2H),5.29(s,1H),5.48(s,1H),5.98(s,1H),6.51(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),7.39(d,J=8.3Hz,2H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),7.88(d,J=8.9Hz,1H).

步骤2：季铵盐的制备

将丙基甲苯磺酸盐中间体(1.05g,1.56mmol，从步骤1获得)的乙腈(15ml)溶液在25℃及氮气下用二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO,0.26g,2.34mmol,1.5当量)处理并在50℃搅拌6小时，然后在25℃搅拌14小时。将淡琥珀色溶液冷却至25℃并真空浓缩得到琥珀色油。将剩余物溶解在少量二氯甲烷(5mL)中并用乙醚(100mL)稀释，同时剧烈搅拌4小时，此时沉淀出白色固体。收集白色固体(乙醚洗涤)得到所需标题化合物(1.1lg,90％)，为白色无定形固体：mp136.5-142℃(分解)。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.89(m,6H),1.12-1.43(br m,9H),1.61(m,1H),1.65(m,1H),2.18(m,1H),2.22(m,2H),2.27(s,3H),2.78(s,6H),3.07(ABq,J=15.1Hz,J=39.5Hz,2H),3.49(brs,6H),3.68(m,1H),3.74(br s,6H),3.96(br s,2H),4.09(d,J=7.3Hz,1H),5.46(s,1H),5.96(d,J=2.4Hz,1H),6.49(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.87(d,J=8.9Hz,1H)；C₃₅H₅₄N₃O₄S的HRMS 计算值：612.3835；实测值：612.3832。实施例1408

(4R-顺)-1-[4-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]丁基]-4-氮杂-1-氮杂鎓双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐(盐)

步骤1：丁基甲磺酸盐中间体的制备

将1.00g(2.18mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从实施例1402，步骤10获得)，2.68g(10.88mmol)白消安，和1.50g(10.88mmol)碳酸钾的20mL丙酮混合物搅拌回流过夜。真空浓缩混合物并将粗产物溶解在30mL乙酸乙酯中。滤出不溶固体并真空浓缩滤液。将所得白色泡沫通过硅胶柱色谱分离并用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.02g(77％)丁基甲磺酸盐中间体，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(m,6H),1.20-1.67(m,12H),1.98(m,4H),2.22(m,1H),2.83(s,6H),3.04(s,3H),3.08(ABq,2H),4.05(t,J=5.55Hz,2H),4.11(d,J=6.90Hz,1H),4.35(t,J=6.0Hz,2H),5.49(s,1H),6.00(d,J=2.4Hz,1H),6.52(dd,J=9.0Hz,2.7Hz,1H),6.93(d,J=9.0Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.90(d,J=9.0Hz,1H).

步骤2：酯中间体的制备

将520mg(0.85mmol)丁基甲磺酸盐中间体(从步骤1获得)和191mg(1.71mmol)DABCO的10mL乙腈溶液在80℃搅拌4小时。真空浓缩反应混合物得到白色泡沫。将泡沫捣碎并用乙醚洗涤。滤出固体并真空干燥得到540mg(88％)所需标题混合物，将其从二氯甲烷和丙酮中重结晶得到白色固体。mp 248-251℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.91(m,6H),1.14-1.47(m,14H),1.63(m,1H),1.96(m,4H),2.21(m,1H),2.77(s,3H),2.82(s,3H),3.07(ABq,2H),3.26(t,J=7.1Hz,6H),3.60(m,8H),4.08(m,3H),5.47(s,1H),5.99(d,J=2.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.9Hz,2.6Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.89(d,J=9.0Hz,1H).

实施例1409

(4R-顺)-1-[4-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]丁基]-4-氮杂-1-氮杂鎓双环[2.2.2]辛烷-4-甲基苯磺酸盐(盐)

步骤1：丙基甲苯磺酸盐中间体的制备

将5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(5.0g,10.9mmol，从实施例1402，步骤10获得)的丙酮(100mL)溶液在25℃及氮气下用粉末碳酸钾(3.8g,27.2mmol,2.5当量)和1,4-丁二醇二-对甲苯磺酸酯(13.0g,32.6mmol,3.0当量)处理，并将所得混合物在65℃搅拌21小时。将奶油色浆液冷却至25℃并用烧结玻璃漏斗过滤。浓缩滤液并将剩余物溶解在乙酸乙酯(150mL)中。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×150mL)和饱和氯化钠水溶液(2×150mL)洗涤有机相。干燥(硫酸镁)萃取液并真空浓缩得到淡橙色油。通过闪蒸色谱(4.4×35cm硅胶，20-30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到丙基甲苯磺酸盐中间体(6.0g,80％)，为白色泡沫。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.89(m,6H),1.10-1.44(br m,10H),1.61(m,1H),1.84(m,4H),2.19(m,1H),2.43(s,3H),2.80(s,6H),3.03(ABq,J=15.1Hz,J=46.3Hz,2H),3.93(m,2H),4.06-4.13(m,4H),5.44(s,1H),5.96(s,1H),6.46(dd,J=8.9,1.4Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,2H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.78(d,J=8.9Hz,2H),7.83(m,1H).

步骤2：季盐的制备

将丙基甲苯磺酸盐中间体(5.8g,8.5mmol，从步骤1获得)的乙腈(100mL)溶液在25℃及氮气下用二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO,1.1g,10.1mmol,1.2当量)处理并在45℃搅拌6小时。将淡黄色溶液冷却至25℃并真空浓缩得到米色固体。将剩余物溶解在少量二氯甲烷(5mL)中并用乙醚(100mL)稀释，同时剧烈搅拌3小时，此时沉淀出白色固体。收集白色固体并从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到所需标题化合物(5.7g,85％)，为无色针状：mp223-231℃(分解)。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(m,6H),1.0g-1.43(br m,12H),1.61-1.90(br m,5H),2.13(m,1H),2.25(s,3H),2.75(s,6H),3.03(ABq,J=15.1Hz,J=30.0Hz,2H),3.05(br s,6H),3.37(br s,6H),3.89(m,2H),4.07(d,J=7.5Hz,1H),5.39(s,2H),5.97(d,J=1.6Hz,1H),6.44(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),6.87(d,J=8.3Hz,21H),7.08(d,J=8.1Hz,2H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.80(d,J=8.9Hz,1H)；

C₃₆H₅₆N₃O₄S的HRMS 计算值：626.3992；实测值：626.3994 。C₄₃H₆₃N₃O₇S₂的元素分析计算值：C,64.71；H,7.96；N,5.27。实测值：C,64.36；H,8.10；N,5.32。

实施例1410

(4R-顺)-1-[4-[4-[3，3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]-N,N,N-三乙基-1-丁烷铵

将1g(1.64mmol)丁基甲磺酸盐中间体(从实施例1408，步骤1获得)和15mL三乙胺的10mL乙腈溶液在50℃加热2天。蒸发溶剂并将剩余物用乙醚和乙酸乙酯研磨得到500mg(43％)半固体状产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.8(m,6H),1-1.6(m,24H),2.1(m,1H),2.6(s,3H),2.7(s,6H),2.9(d,J=15Hz,1H),3.0(d,J=15Hz,1H),3.3(m,8H),4.0(m,4H),5.3(s,1H),5.9(s,1H),6.4(m,1H),6.8(d,J=9Hz,2H),7.4(d,J= 9Hz,2H),7.8(d,J=7Hz,1H).MS m/e 615.实施例1411

(4R-顺)-1-[4-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]丁基]-3-羟基吡啶鎓，甲磺酸盐(盐)

将1g(1.64mmol)丁基甲磺酸盐中间体(从实施例1408，步骤1获得)和234mg(2.46mmol)3-羟基吡啶的1mL二甲基甲酰胺溶液在70℃加热20小时。蒸发溶剂并将剩余物用乙醚和乙酸乙酯研磨得到990mg(86％)半固体状产物。 ¹H NMR(CDCl₃)δ0.9(m,6H),1-1.5(m,10H),1.7(m,1H),1.9(m,2H),22.4(m,3H),2.9(s,6H),3.1(d,J=15Hz,1H),3.2(d,J=15Hz,1H),4.1(m,3H),4.7(m,2H),5.5(s,1H),6.1(s,1H), 6.6(m,1H),6.9(d,J=9Hz,2H),7.4(d,J=9Hz,2H),7.7(m,1H),8.0(m,2H),8.2(m,1H),9.1(s,1H).MS m/e 609.实施例1412

(4R-顺)-1-[5-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]戊基]喹啉葎(quinolinium)，甲磺酸盐(盐)

步骤1：戊基甲磺酸盐中间体的制备

向搅拌的231mg(5.79mmol,60％分散液)氢化钠的22mL DMF溶液中加入2.05g(4.45mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从实施例1402，步骤10获得)，并将所得溶液在室温搅拌1小时。向混合物中加入18.02g(55.63mmol)1,5-二碘戊烷并将溶液在室温搅拌过夜。用高真空除去DMF并将剩余物用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。用硫酸镁干燥萃取液，并将浓剩余物通过硅胶色谱纯化得到戊基甲磺酸盐中间体。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(q,6H),1.05-2.0(m,171),2.2(t,1H),2.8(s,6h),3.0(q,2H),3.22(t,2H)3.95(t,2H),4.1(s,1H),5.42(s,1H),6.1(d,1H),6.6(d,1H),6.9(d,2H),7.4(d,2H),7.9(d,1H).

步骤2：季铵盐的制备

向1.0g(1.53mmol)戊基甲磺酸盐中间体(从步骤1获得)中加入3.94g(30.5mmol)喹啉和30mL乙腈。将溶液在45℃及氮气下加热10天。将浓剩余物通过反相C18柱色谱纯化。通过离子交换色谱将获得的物质交换为甲磺酸盐离子得到所需标题化合物，为固体。熔点136℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.95(q,6H),1.05-2.25(m,18H),2.8(s,9H),3.0(q,2H),3.95(t,2H),4.1(s,1H),5.28(t,2H),5.42(s,1H),5.95(s,1H),6.45(d,1H),6.82(d,2H),7.4(d,2H),7.82(d,1H),7.9(t,1H),8.2(t,2H),8.3(q,2H),8.98(d,1H),10.2(d,1H).

C₄₀H₅₃N₂O₄S的HRMS 计算值：657.3726；实测值：657.3736。C₄₀H₅₃N₂O₄S.CH₃O₃S的元素分析计算值：C,65.40；H,7.50；N,3.72；S,8.52。实测值：C,62.9；H,7.42；N,3.56；S,8.41。

实施例1413

(4S-顺)-[5-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]戊基]戊二酸

步骤1：戊基溴中间体的制备

向搅拌的0.63g(15.72mmol,60％分散液)氢化钠的85mL DMF溶液中加入6.0g(13.1mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从实施例1402，步骤10获得)，并将所得溶液在室温搅拌1小时。向溶液中加入37.7g(163.75mmol)1,5-二溴戊烷并将混合物在室温搅拌过夜。用高真空除去DMF并将剩余物用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。用硫酸镁干燥萃取液，并将浓剩余物通过硅胶色谱纯化得到戊基溴中间体。¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(q,6H),1.05-2.0(m,17H),2.2(t,1H),2.8(s,6H),3.0(q,2H),3.4(t,2H),3.95(t,2H),4.1(s,1H),5.42(s,1H),6.0(s,1H),6.5(d,1H),6.9(d,2H),7.4(d,2H),7.9(d,1H).

步骤2：二苄基酯中间体的制备

在0℃向59mg(1.476mmol,60％分散液)氢化钠的27mL THF和9mLDMF混合物中加入0.84g(2.952mmol)二苄基丙二酸酯(Aldrich)，并将所得溶液在室温搅拌15分钟。向溶液中加入0.5987g(0.984mmol)戊基溴中间体，并将混合物在80℃搅拌过夜。用高真空除去溶剂，并将剩余物用二氯甲烷萃取并用盐水洗涤。用硫酸镁干燥萃取液，并将浓剩余物通过柱色谱纯化，得到二苄基酯中间体。¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(q,6H),1.05-2.0(m,19H),2.2(t,1H),2.8(s,6H),3.0(q,2H),3.4(t,1H),3.9(t,2H),4.1(d,1H),5.18(s,4H),5.42(s,1H),5.95(s,1H),6.5(d,1H),6.9(d,2H),7.2-7.4(m,12H),7.85(d,1H).

步骤3：二酸的制备

将0.539g(0.664mmol)二苄基酯中间体(从步骤2获得)和25mg 10％Pd/C的30mL乙醇悬浮液在室温及20psi氢气搅拌2小时。滤出催化剂，浓缩滤液得到所需标题化合物，为固体：

mp 118℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.9(d,6H),1.05-2.2(m,20H),2.8(s,6H),3.0(q,2H),3.4(s,1H),3.95(s,2H),4.1(s,1H),5.42(s,1H),5.95(s,1H),6.5(d,1H),6.9(d,2H),7.4(d,2H),7.85(d,1H).

C₃₄H₄₉NO₈S的HRMS 计算值：632.3257；实测值：632.3264。C₃₄H₄₉NO₈S的元素分析计算值：C,64.63；H,7.83；N,2.22；S,5.08。实测值：C,63.82；H,7.89；N,2.14；S,4.93。

实施例1414

(4R-顺)-3,3-二丁基-5-[4-[[5-(二乙氨基)戊基]氧]苯基]-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢--1-苯并硫杂环庚烯-4-醇1,1-二氧化物

步骤1：戊基碘中间体的制备

向5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(3g,6.53mmol,从实施例1402，步骤10获得)的100mL二甲基甲酰胺溶液中加入198mg(7.83mmol)95％氢化钠。将混合物在室温搅拌15分钟并加入二碘戊烷。室温1小时后用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取水相并用盐水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥并真空浓缩。将剩余物用硅胶色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(1/5)洗脱得到2.92g(4.46mmol)戊基碘中间体。 ¹H NMR(CDCl₃)δ0.9(m,6H),1-1.5(m,11H),1.6(m,3H),1.8(m,4H),2.2(m,1H),2.8(s,6H),3.0(d,J=15Hz,1H),3.2(d,J=15Hz,1H),3.3(m,2H),4/0(m,1H),4.1(s,1H),5.5(s,1H),6.1(s,1H),6.6(m,1H),6.9(d,J=9Hz,2H),7.4(d,J=9Hz,2H),7.9(d,J=7Hz,1H).

步骤2：胺的制备

将550mg(0.76mmol)戊基碘中间体(从步骤1获得)和279mg(3.81mmol)二乙胺的3mL乙腈溶液在100℃搅拌过夜。将混合物真空浓缩得到淡棕黄色泡沫。将该泡沫溶解在10mL乙酸乙酯中，并用50mL饱和碳酸钠水溶液洗涤两次。用硫酸镁干燥乙酸乙酯相，并浓缩得到390mg(85％)所需标题化合物，为黄色泡沫状固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.89(m,6H),1.20-1.47(m,12H),1.53-1.67(m,4H),1.76-1.90(m,8H),2.21(m,1H),2.74-2.92(m,12H),3.07(ABq,2H),4.00(t,J=6.3Hz,2H),4.10(d,J=7.8Hz,1H),5.48(s,1H),6.00(d,J=2.4Hz,1H),6.51(dd,J=9.2Hz,2.6Hz,1H),6.92(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H), 7.90(d,J=9.0Hz,1H).实施例1415

(4R-顺)-N-(羧甲基)-N-[5-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]戊基]甘氨酸

步骤1；二酯中间体的制备

将8.6g(14.1mmol)戊基溴中间体(从实施例1413，步骤1获得)，65g(0.35mol)二乙氨基二乙酸酯和7.5g(71mmol)无水碳酸钠混合物在160℃搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。真空除去挥发物质得到9.6g(95％)二酯中间体。1H NMR谱与结构一致；MS(M+H)m/e 717。

步骤2：二酸的制备

将二酯中间体(从步骤1获得)和2.7g(64.3mmol)氢氧化锂的THF(75mL)和水(50nL)溶液的混合物在40℃搅拌18小时。用1％盐酸酸化反应混合物并用二氯甲烷萃取。将剩余物用己烷研磨，过滤得到8.9g(93％)所需标题化合物，为固体。 mp 148-162℃；¹H NMR(CD₃OD)δ0.92(t,6H),1.1-1.9(m,31H),2.15(t,1H),2.8(s,6H),3.15(ABq,2H),3.75(m,1H),4.1(m,6H),5.3(s,1H),6.1(s,1H),6.6(d,1H),7.0(d,2H),7.4(d,2H),7.8(d,1H)；MS(M+H)m/e 661.

元素分析[C₃₅H₅₂N₂O₈S+1.5H₂O]计算值：C,61.11；H,8.06；N,4.07；S,4.66。实测值：C,61.00；H,7.72；N,3.89；S,4.47。

实施例1416

(4R-)顺)-5-[4-[[5-[双[2-(二乙氨基)乙基]氨基]戊基]氧]苯基]-3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-1-苯并硫杂环庚烯-1-醇1,1-二氧化物

将1g戊基碘中间体(1.53mmol,从实施例1414，步骤1获得)的N,N,N’,N’-四乙基二乙三胺溶液加热至80℃4小时。将混合物溶解在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠中。用盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，并真空浓缩。将剩余物用反相色谱纯化。真空浓缩含有产物的流出液，溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠洗涤。干燥剩余物并真空浓缩，得到840mg(74％)所需标题化合物，为粘稠油。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.8(m,6H),1-1.6(m,28H),1.8(m,2H),2.1(m,1H),2.5(m,18H),2.7(s,6H),2.9(d,J=15Hz,1H),3.1(d,J=15Hz,1H),3,9(m,2H),4.0(m,1H),4.1(s,1H),5.4(s,1H),6.0(s,1H),6.4(m,1H),6.9(d,J=9Hz,2H),7.4(d,J=9Hz,2H),7.8(d,J=7Hz,1H).MS(M+H)m/e 743.实施例1417

(4R-顺)-3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-5-[4-[[5-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]戊基]氧]苯基]-1-苯并硫杂环庚烯-4-醇1,1-二氧化物

将1g戊基碘中间体(1.53mmol，从实施例1414，步骤1获得)的3.4g(30.6mmol)组胺溶液加热至50℃17小时。将混合物溶解在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠中。用盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，并真空浓缩。将剩余物用乙醚研磨得到588mg(60％)所需标题化合物，为半固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.9(m,6H),1-1.7(m,14H),1.9(m,3H),2.0(m,2H),2.2(m,1H),2.8(s,6H),3.0(m,3H),3.2(m,2H),4.0(m,2H),4.1(m,3H),5.5(s,1H),6.0(s,1H),6.5(m,1H),6.8(s,1H),6.9(d,J=9Hz,2H),7.4(m,3H),7.9(d,J=8Hz,1H).MS(M+H)m/e 639.实施例1418

(4R-顺)-N-[5-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]戊基]-N’-乙基-N,N,N’,N’-四甲基-1,2-乙烷二氯化铵

步骤1：戊基溴中间体的制备

将5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(1.680g,3.66mmol,从实施例1402，步骤10获得)和氢化钠(0.250g,6.25mmol)的30mL DMF混合物在无水100mL圆底烧瓶中及氮气下搅拌。向该溶液中加入1,5-二溴戊烷(6.0mL/44.0mmol)，将所得混合物搅拌18小时。用盐水(100mL)和水(20mL)稀释反应，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。合并有机相，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。通过硅胶过滤纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱并真空蒸发得到戊基溴中间体，为白色泡沫状固体(1.783,80％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84-0.95(m,6H),1.02-1.56(m,10H),1.58-1.70(m,3H),1.78-2.03(m,4H),2.15-2.24(m,1H),2.77(s,1H),2.80(s,6H),3.05(ABq,2H),3.42(t,2H),3.98(t,2H),4.10(s,1H),5.47(s,1H),5.99(d,1H),6.50(dd,1H),6.91(d,2H),7.40(d,2H),7.88(d,1H).

步骤2；单-季铵盐的制备

将戊基溴中间体(0.853g,1.40mmol，从步骤1获得)，N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(1.0mL/6.62mmol)的30mL乙腈混合物在40℃搅拌12小时，并真空浓缩反应混合物得到米色泡沫状固体(1.052g)。将粗产物溶解在乙腈(1.5mL)中并用乙醚研磨。滗析溶剂得到粘稠固体。重复上述研磨两次，并真空浓缩所得粘稠固体得到单一季铵盐，为米色泡沫状固体(0.951g,94％)。 ¹H NMR(CDCl₃)δ0.81(t,6H),0.96-1.64(m,13H),1.62-1.85(m,4H),2.03-2.18(m,1H),2.20(s,6),2.67(t,2H),2.74(s,6H),2.98(ABq,2H),3.30-3.42(m,1H),3.38(s,6H),3.60-3.75(m,4H),3.90(t,2H),4.01(s,1H),5.37(s,1H),5.92(s,1H),6.41(dd,1H),6.81(d,2H),7.32(d,2H),7.77(d,1H).

步骤3：二-季铵盐的制备

将单-季盐(0.933g,1.29mmol，从步骤2获得)，碘乙烷(0.300mL/3.75mmol)，和乙腈(30.0mL)放在4盎司Fischer黑啤酒瓶中。将反应容器用氮气清洗，安装磁搅拌棒，并加热至50℃。24小时后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩得到黄色泡沫状固体(1.166g)。将固体溶解在二氯甲烷/乙腈中并用乙醚沉淀。冷却至0℃过夜后，过滤所得固体，用乙醚洗涤并真空浓缩得到二-季铵盐，为米色固体(1.046g,92％)。¹H NMR(CD₃OD)δ0.59(t,6H),0.70-1.10(m,9H),1.16(t,3H),1.22-1.80(m,9H),2.42(s,6H),2.78(d,2H),2.98(s,6H),3.02(s,6H),3.22-3.37(m,4H),3.63-3.78(m,4H),3.80(s,4H),4.93(s,1H),5.71(s,1H),5.22(dd,1H),6.61(d,2H),7.02(d,2H),7.40(d,1H).

步骤4：季铵盐二-氯化物盐的制备

用Biorad AG 2X8树脂及用70％水/乙腈洗脱将碘溴化物盐(从步骤3得到)转化为其相应的二氯化物盐，得到所需标题化合物，为白色泡沫状固体(0.746g,84％)。 mp 193.0-197.0℃；¹H NMR(CD₃OD)δ0.59(t,J=6.0Hz,6H),0.70-1.12(m,9H),1.16(t,J=6.6Hz,3H),1.24-1.90(m,9H),2.50(s,6H),2.78(s,2H),3.08(s,6H),3.11(s,6H),3.24-3.50(m,4H),3.68(s,2H),3.81(s,2H),4.16(s,4H),5.02(s,1H),5.72(s,1H),6.19(d,J=8.4Hz,1H),6.61(d,J=8.1Hz,2H),7.10(d,J=7.8Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,1H).C₃₉H₆₇N₃O₄SCl的HRMS 计算值：708.4541；实测值：708.4598。实施例1419

[4R-[4a,5a(4R^*,5R^*)]]-N,N’-双[5-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]戊基]-N,N,N’,N’-四甲基-1,6-己烷二氯化铵

将戊基溴中间体(1.002g,1.64mmol，从实施例1418，步骤1获得)和N,N,N’,N’-四甲基-1,6-己二胺(0.100g,0.580mmol)的5mL乙腈放在4盎司Fischer Porter瓶中。将反应容器用氮气清洗，密封，安装磁搅拌棒并加热至50℃。15小时后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩得到米色泡沫状固体(1.141g)。将固体溶解在乙腈中并用乙醚沉淀。冷却至0℃后，滗析溶剂得到粘稠米色固体。将该研磨方法重复，并真空浓缩所得固体得到所需二溴化物盐，为米色泡沫状固体(0.843g，定量)。¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(m,12H),1.01-1.70(m,30H),1.76-2.08(m,12H),2.18(t,J=12.3Hz,2H),2.79(s,12H),3.03(ABq,4H),3.35(s,12H),3.52(br s,6H),3.72(brs,4H),3.97(br s,4H),4.08(br s,2H),5.42(s,2H),6.00(s,2H),6.51(d,J=9.0Hz,2H),6.86(d,J=7.8Hz,4H),7.38(d,J=7.8Hz,4H),7.83(d,J=8.7Hz,2H) .

用Biorad AG 2X8树脂及用70％水/乙腈洗脱将碘溴盐(从步骤3获得)转化为其相应的二氯化物盐得到所需标题化合物，为白色泡沫状固体(0.676g,86％)。mp 178.0-182.0℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.80-0.90(m,12H),1.01-1.70(m,30H),1.75-2.06(m,12H),2.16(t,J=12.9Hz,2H),2.79(s,12H),3.03(ABq,4H),3.33(s,12H),3.49(brs,6H),3.70(br s,4H),3.96(t,J=5.4Hz,4H),4.08(s,2H),5.42(s,2H),5.986(s,1H),5.993(s,1H),6.49(d,J=9.0Hz,1H),6.50(d,J=9.0Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,4H),7.38(d,J=8.1Hz,4H),7.84(d,J=8.7Hz,2H).C₃₆H₅₈N₂O₄S的HRMS 计算值：614.4118；实测值：614.4148。实施例1420

(4R-顺)-3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-5-[4-[[5-(1H-四唑-5-基)戊基]氧]苯基]-1-苯并硫杂环庚烯-4-醇1,1-二氧化物

步骤1：戊基溴中间体的制备

向搅拌的1.01g(25.4mmol,60％油分散液)氢化钠的150mL DMF悬浮液中分批加入9.0g(19.5mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从实施例1402，步骤10获得)。30分钟后将反应在水浴(15℃)中冷却，加入4.48g(195mmol)1,5-二溴丙烷。将反应在室温搅拌1.5小时并用50mL饱和氯化铵淬灭。用乙酸乙酯稀释反应，用水，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(Waters-Prep 500)纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到10.17g(85％)戊基溴中间体，为无色泡沫。

mp 65-70℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.84-0.98(M,6H),1.04-1.52(m,10H),1.58-1.65(m,3H),1.82(p,J=6.8Hz,2H),1.94(p,J=7.0Hz,2H),2.12-2.26(m,1H),2.82(s,6H),3.06(AB_q,J_AB=15.2,45.3Hz,2H),3.44(t,J=6.7Hz,2H),3.99(t,J=6.3Hz,2H),4.10(s,1H),5.47(s,1H),6.15(d,J=2.7Hz,1H),6.68(dd,J=2.5,8.4Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.93(d,J=8.7Hz,1H).

步骤2：戊基腈中间体的制备

向搅拌的378mg(0.621mmol)戊基溴中间体(从步骤1获得)的1mLDMSO溶液中加入37mg(0.745mmol)氰化钠。将反应在室温搅拌16小时。在氮气流下浓缩反应并将剩余物分配在乙酸乙酯和水中。用盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到278mg(93％RPHPLC纯度，产率约75％)戊基腈中间体，为无色泡沫。

¹H NMR(CDCl₃)δ.0.86-0.96(m,6H),1.02-1.21(m,1H),1.21-1.52(m,19H),1.58-1.92(m,7H),2.16-2.28(m,1H),2.41(t,J=6.9Hz,2H),2.83(s,6H),3.08(AB_q,15.0,47.5Hz,2H),4.01(t,J=6.2Hz,2H),4.1(s,1H),5.49(s,1H),6.07(d,J=2.1Hz,1H),6.59(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.92(d,J=8.7Hz,1H).MS(ES,M+H)m/e 555.

步骤3：四唑的制备

将275mg(0.5mmol)腈中间体(从步骤2获得)和666mg(3.23mmol)叠氮基三甲基锡的5mL甲苯溶液在80℃加热下搅拌60小时。在氮气流下浓缩反应。通过反相色谱(Waters-Prep 500)纯化，用60％水/乙腈洗脱得到226mg(75％)所需标题混合物，为无色泡沫。

mp 80-85℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.83-0.95(m,6H),1.30-1.52(m,10H),1.52-1.73(m,3H),1.79-1.99(m,4H),2.14-2.26(m,1H),2.91(s,6H),3.02-3.22(m,4H),3.92-4.06(m,2H),4.16(s,1H),5.47(s,1H),6.28(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,J=2.7,8.8Hz,1H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.98(d,J=8.7Hz,1H).实施例1421

(4R-顺)-4-[[5-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]戊基]氧]-2,6-吡啶羧酸

步骤1：戊基溴中间体的制备

向0.63g(15.72mmol,60％分散液)氢化钠的85mL DMF溶液中加入6.0g(13.1mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从实施例1402，步骤10获得)，并将所得溶液在室温搅拌1小时。向溶液中加入37.7g(163.75mmol)1,5-二溴戊烷，并在室温搅拌过夜。真空除去DMF并用乙酸乙酯萃取剩余物然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥萃取液，并通过柱色谱纯化浓剩余物得到戊基溴中间体。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(q,6H),1.05-2.0(m,17H),2.2(t,1H),2.8(s,6H),3.0(q,2H),3.4(t,2H),3.95(t,2H),4.1(s,1H),5.42(s,1H),6.0(s,1H),6.5(d,1H),6.9(d,2H),7.4(d,2H),7.9(d,1H).

步骤2：白屈菜氨酸的酯化

将10g(54.6mmol)白屈菜氨酸，23.0g(120.12mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐，1.33g(10.8mmol)4-二甲基氨基吡啶和12.4mL(120.12mmol)苄基醇的100mL DMF溶液在室温及氮气下搅拌过夜。真空除去DMF并用二氯甲烷萃取剩余物，用5％碳酸氢钠，5％乙酸，水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥萃取液，并通过柱色谱纯化浓剩余物，得到二苄基白屈菜氨酸酯。¹H NMR(CDCl₃)δ5.4(s,4H),7.4(m,12H)。

步骤3：吡啶基苄基酯中间体的制备

将79mg(1.972mmol,60％分散液)的氢化钠和0.716g(1.972mmol)二苄基白屈菜氨酸酯(从步骤2获得)的17.5mL DMF溶液在室温搅拌1小时。向溶液中加入戊基溴中间体并将混合物在室温氮气下搅拌过夜。真空除去DMF，并用乙酸乙酯萃取剩余物然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥萃取液，通过柱色谱纯化浓剩余物得到吡啶基二苄基酯中间体。¹H NME(CDCl₃)δ0.90(q,6H),1.05-2.0(m,19H),2.2(t,1H),2.8(s,6H),3.0(q,2H),4.0(t,2H),4.1(s,1H),5.4(s,4H),5.42(s,1H),6.0(s,1H),6.5(d,1H),6.9(d,2H),7.3-7.5(m,12H),7.78(s,2H),7.9(d,1H).

步骤4：比啶基二酸的制备

将0.8813g(0.99mmol)二苄基酯(从步骤3获得)和40mg 10％Pd/C的35mL乙醇和5mL THF悬浮液在室温及20psi氢气下搅拌2小时。滤出催化剂，浓缩滤液得到所需标题化合物，为固体。

mp 143℃；¹H NMR(THF-d₈).0.95(q,6H),1.05-1.65(m,15H),1.9(m,4H),2.22(t,1H),2.8(s,6H),3.0(t,2H),4.1(s,3H),4.3(s,2H),5.4(s,1H),6.05(s,1H),6.5(d,1H),6.9(d,2H),7.4(d,2H),7.78(d,1H),7.82(s,2H).

C₃₈H₅₀N₂O₉S的HRMS计算值：711.3315；实测值：711.3322。C₃₈H₅₀N₂O₉S的元素分析计算值：C,64.20；H,7.09；N,3.94；S,4.51。实测值：C,62.34；H,6.97；N,4.01；S,4.48。

实施例1422

(4R-顺)-[5-[4-[3，3-二丁基--7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]戊基]胍

步骤1：戊基叠氮化物中间体的制备

向搅拌的200mg(0.328mmol)戊基溴中间体(从实施例1420，步骤1获得)的0.75mL DMSO溶液中加入32mg(0.493mmol)叠氮化钠和催化量的碘化钠。将反应在室温搅拌64小时。在氮气流下浓缩反应并将剩余物分配在乙酸乙酯和水中。用盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到155mg(92％RPHPLC纯度，产率约76％)戊基叠氮化物中间体，为无色泡沫。可直接使用样品而不用进一步纯化。

mp 45-50℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.83-0.93(m,6H),1.03-1.48(m,10H),1.54-1.74(m,5H),1.78-1.86(m,1H),2.14-2.26(m,1H),2.81(s,6H),3.06(AB_q,J_AB=15.0,48.0Hz,2H),3.31(t,J=6.3Hz,2H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),4.09(s,1H),5.47(s,1H),6.10(d,J=1.8Hz,1H),6.63(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.91(d,J=8.7Hz,1H). MS(FAB,M+H)m/e 571.

步骤2：戊基胺中间体的制备

向0.67g(1.17mmol)叠氮化物中间体(从步骤1获得)的75mL乙醇溶液中加入0.10g 10％钯/炭并将混合物在49psi氢气及室温下振荡3.5小时。用硅藻土过滤反应并真空浓缩得到0.62g(86％RPHPLC纯度，产率约84％) mp 70-85℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.86-0.96(m,6H),1.06-1.75(m,15H),1.79-1.93(m,4H),2.15-2.28(m,1H),2.82(s,6H),2.96-3.20(m,4H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),4.04-4.14(m,1H),5.49(s,1H),6.00(d,J=1.5Hz,1H),6.51(d,J=9.0Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.90(d,J=8.7Hz,1H).MS(ES,M+H)m/e 545.

步骤3：胍的制备

向搅拌的258mg(0.474mmol)戊基氨基中间体(从步骤2获得)和81mg(0.551mmol)1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐的1.5mL DMF溶液中加入71mg(0.551mmol)二异丙基乙胺。室温搅拌反应16小时。通过反相色谱(Waters-Delta Prep)纯化，用60％水/乙腈洗脱得到120mg(43％)所需标题化合物，为无色泡沫状固体。

mp 67.0-72.5℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.89-0.93(m,6H),1.05-1.17(m,1H),1.26-1.90(m,16H),2.07-2.24(m,1H),2.81(s,6H),2.99-3.19(m,4H),3.98(brs,2H),4.12(s,1H),5.46(s,1H),6.01(d,J=2.1Hz,1H),6.51(dd,J=2.1,8.0Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,2H),7.41(d,J=7.8Hz,2H),7.89(d,J=8.7Hz,1H).C₃₂H₅₀N₄O₄S的HRMS 计算值：586.3552；实测值：587.3620。实施例1423

(4R-顺)-N-[5-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]戊基]甘氨酸

步骤1：戊基叠氮化物中间体的制备

向戊基溴中间体(400mg,0.657mmol，从实施例1 420，步骤1获得)的二甲亚砜(20mL)溶液中加入叠氮化钠(47mg,0.723mmol,1.1当量)，并将所得澄清溶液在23℃搅拌16小时。用100mL乙酸乙酯稀释反应溶液，然后用水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机相并真空浓缩得到390mg(定量)戊基叠氮化物中间体，为黄色油。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.82-0.90(m,7H),1.05-1.56(m,12H),1.59-1.71(m,3H),1.78-2.01(m,4H),2.20(t,J=8.3Hz,1H),2.82(s,6H),3.08(q,2H),3.44(t,J=7.7Hz,2H),3.99(t,J=7.7Hz,2H),4.91(brs,1H),5.47(s,1H),6.13(d,J=7.58Hz,1H),6.68(d,J=7.7Hz,1H),7.14(ABq,4H),7.91(d,J=7.8Hz,1H).

步骤2：氨基酯中间体的制备

将戊基叠氮化物中间体(390mg,0.684mmol，从步骤1获得)和100mg钯/炭的乙醇(15mL)悬浮液在氢气氛下(48psi)搅拌4.5小时。用硅藻土过滤乙醇的悬浮液并真空浓缩得到黄色油。将该油立即用乙腈(15mL)稀释，接着加入三乙胺(0.156g,1.54mmol,2.25当量)和溴乙酸苄基酯(0.212g,0.925mmol,1.35当量)。将反应在23℃搅拌48小时。真空浓缩反应，并将剩余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中并用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机相并真空干燥，得到420mg(89％)氨基酯中间体，为黄色油。 ¹H NMR(CDCl₃)δ0.82-0.90(m,6H),1.05-1.56(m,14H),1.58-1.71(m,3H),1.78-2.01(m,4H),2.20(t,J=8.3Hz,1H),2.75(d,J=7.83Hz,1H),2.795(s,6H),3.08(q,2H),3.68-3.85(m,2H),3.87-4.04(m,2H),4.09(s,1H),5.147(s,1H),5.46(s,1H),5.98(d,J=7.58,1H),6.50(dd,1H),6.85-6.87(m,2H),7.28-7.45(m,5H),7.89(d,J=8.0Hz,1H).MS(ES)m/e 693.步骤3：酸的制备

将苄基酯中间体(0.420g,0.61mmol，从步骤2获得)和100mg钯/炭的乙醇(15mL)悬浮液在氢气氛下(48psi)搅拌16小时。用硅藻土过滤乙醇的悬浮液并真空浓缩得到0.330g黄色半固体。将该物质用研磨并真空干燥剩余半固体，得到0.19g(52％)所需标题化合物，为黄色半固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(br s,7H),1.0-1.72(m,18H),1.79(br s,2H),1.98(s,2H),2.09-12.24(m,2H),2.78(s,6H),2.99(q,2H),3.96(bs,2H),4.08(s,1H),5.46(s,1H),5.97(s,1H),6.40-6.49(m,1H),7.14(ABq,4H),7.85(t,J=7.93Hz,1H).MS(ES)m/e603.实施例1424

(4R-顺)-4-[[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]甲基]苯甲酸

步骤1：苯甲酸酯中间体的制备

将0.53g(1.15mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从实施例1402，步骤10获得)的10mL二甲基甲酰胺溶液中加入35mg(1.39mmol)95％氢化钠并搅拌10分钟。向反应混合物中加入525mg(2.29mmol)4-(溴甲基)苯甲酸甲酯并搅拌16小时。将水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到0.51g(73％)苯甲酸酯中间体。¹H NMR(CDCl₃)δ0.86-0.96(m,6H),1.14-1.47(m,10H),1.60-1.64(m,1H),2.20-2.23(m,1H),2.80(s,6H),2.99(d,J=15.1Hz,1H),3.15(t,J=15.1Hz,1H),3.92(s,3H),4.09-4.15(m,1H),5.17(s,2H),5.49(s,1H),5.94(d,J=2.2Hz,1H),6.50(dd,

J=8.9,2.6Hz,1H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),7.43

(d,J=8.5Hz,2H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.93(d,

J=8.9Hz,1H),8.06(d,J=8.5Hz,2H).

步骤2：酸的制备

将0.51g(0.84mmol)苯甲酸酯中间体(从步骤1获得)和325mg(2.53mmol)KOSi(CH₃)₃(Aldrich)的16mL THF溶液搅拌3.5小时。蒸发THF，加入水，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到0.30g(60％)所需标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.89-0.94(m,6H),1.24-1.43(m,10H),1.62-1.66(m,1H),2.20-2.24(m,1H),2.84(s,6H),3.02(d,J=15.1Hz,1H),3.17(d,J=15.1Hz,1H),4.14(s,1H),5.20(s,2H),5.50(s,1H),6.16(s,1H),6.71(d,J=9.1Hz,2H),7.03(d,J=8.3Hz,2H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),7.95(d,J=8.9Hz,1H),8.13(d,J=8.1Hz,2H).C₃₄H₄NO₆S的HRMS 计算值：594.2889；实测值：594.2913。实施例1425

(4R-顺)-1-[[4-[[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]氯化吡啶鎓

步骤1：氯苄基中间体的制备

将5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(5.0g,10.9mmol，从实施例1402，步骤10获得)的丙酮(100mL)溶液中在25℃及氮气下用粉末碳酸钾(2.3g,16.mmol,1.5当量)和α,α‘-二氯-对二甲苯(6.7g,38.1mmol,3.5当量)处理并将所得溶液在65℃搅拌48小时。将反应混合物冷却至25℃并浓缩至原体积的1/5。将剩余物溶解在乙酸乙酯(150mL)中并用水(2×150mL)洗涤。用乙酸乙酯(2×150mL)萃取水相并用饱和氯化钠水溶液(2×150mL)洗涤合并的有机萃取液。干燥(硫酸镁)合并的萃取液并真空浓缩得到黄色油。通过闪蒸色谱(5.4×45cm硅胶，25-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到氯苄基中间体(4.7g,72％)，为白色泡沫。 ¹H NMR(CDCl₃)δ0.89-0.94(m,6H),1.12-1.48(br m,10H),1.63(m,1H),2.22(m,1H),2.81(s,6H),3.05(ABq,J=15.1Hz,J=50.0Hz,2H),4.11(d,J=8.1Hz,1H),4.60(s,2H),5.11(s,2H),5.48(s,1H),5.96(d,J=2.4Hz,1H),6.48(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.00(d,J=8.9Hz,2H),7.36-7.47(m,5H),7.85(d,J=8.9Hz,1H).

步骤2：季铵盐的制备

将氯苄基中间体(1.0g,1.7mmol，从步骤1获得)的乙腈(5mL)溶液在25℃及氮气下用吡啶(5mL)处理并在35℃搅拌36小时。将淡琥珀色溶液冷却至25℃并真空浓缩，得到所需标题化合物(1.08g,96％)，为黄色固体。 mp 154-156℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.83(m,6H),1.06-1.44(br m,10H),1.60(m,1H),2.13(m,1H),2.71(s,6H),3.02(ABq,J=15.1Hz,J=28.4Hz,2H),4.09(s,1H),5.00(s,2H),5.38(s,1H),5.91(d,J=2.4Hz,1H),6.26(s,2H),6.41(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),7.26(m,1H),7.40(d,J=7.7Hz,4H),7.73(d,J=7.9Hz,2H),7.78(d,J=8.9Hz,2H),7.93(t,J=6.8Hz,1H),8.34(t,J=7.7Hz,1H),8.58(brs,1H),9.69(d,J=5.8Hz,2H)；C₃₉H₄₉N₂O₄S的HRMS 计算值：641.3413；实测值：641.3425。实施例1426

(4R-顺)-1-[[4-[[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]-4-氮杂-1-氮杂鎓双环[2.2.2]辛烷氯化物

在氮气下，将8.7g(14.5mmol)氯苄基中间体(从类似实施例1425，步骤1概括的方法获得)的60mL乙腈溶液在30分钟内35℃下滴加到2.9g(26.2mmol)二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的40mL乙腈溶液中，在滴加过程中形成无色沉淀。将浆液在35℃再搅拌2小时。收集产物并用1L乙腈洗涤得到9.6g(93％)标题化合物，为无色结晶固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.89(m,6H),1.27-1.52(br m,10H),1.63(m,1H),2.20(m,1H),2.81(s,6H),3.06(ABq,J=15.1Hz,J=43.3Hz,2H),3.16(s,6H),3.76(s,6H),4.11(d,J=7.7Hz,1H),5.09(s,2H),5.14(s,2H),5.48(s,1H),5.96(s,1H),6.49(d,J=8.9Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),7.26(m,1H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=7.4Hz,2H),7.68(d,J=7.4Hz,2H),7.87(d,J=8.9Hz,1H)；C₄₀H₅₆N₃O₄S的HRMS 计算值：674.3932；实测值：674.4005。实施例1426a

在25℃氮气下，将氯苄基中间体(4.6g,7.7mmol，从实施例1425，步骤1获得)的乙腈(100mL)溶液用二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO,0.95g,8.5mmol,1.1当量)处理，并在35℃搅拌2小时，此时沉淀出白色固体。收集白色固体，用乙腈洗涤并从甲醇/乙醚中重结晶得到标题化合物(4.95g,91％)，为白色固体：mp223-230℃(分解)。¹HNMR(CDCl₃)δ0.89(m,6H),1.27-1.52(br m,10H),1.63(m,1H),2.20(m,1H),2.81(s,6H),3.06(ABq,J=15.1Hz,J=43.3Hz,2H),3.16(s,6H),3.76(s,6H),4.11(d,J=7.7Hz,1H),5.09(s,2H),5.14(s,2H),5.48(s,1H),5.96(s,1H),6.49(d,J=8.9Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),7.26(m,1H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=7.4Hz,2H),7.68(d,J=7.4Hz,2H),7.87(d,J=8.9Hz,1H)；C₄₀H₅₆N₃O₄S的HRMS计算值：674.3932；实测值：674.4005。实施例1427

(4R-顺)-N-(羧甲基)-N-[[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]甘氨酸

步骤1：氯苄基中间体的制备

向搅拌的144mg(3.59mmol,60％分散液)氢化钠的29mL DMF溶液中加入1.5g(3.26mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从实施例1402，步骤10得到)，并将所得溶液在室温搅拌45分钟。向溶液中加入7.13g(40.75mmol)二氯-对二甲苯，将混合物搅拌过夜。真空除去DMF，并用乙酸乙酯萃取剩余物，然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥萃取液，并通过柱色谱纯化浓剩余物，得到氯苄基中间体。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(q,6H),1.05-1.65(m,11H),2.2(t,1H),2.8(s,6H),3.0(q,2H),4.1

(d,1H),4.6(s,2H),5.1(s,2H),5.5(s,1H),6.0(s,

1H),6.6(d,1H),7.0(d,2H),7.4(m,6H),7.8(d,1H).

步骤2：氨基二酯的制备

将1.03g(1.72mmol)氯苄基中间体(从步骤1获得)，1.63g(8.6mmol)氨基二乙酸二乙酯，0.72g(8.6mmol)碳酸氢钠的30mL DMF溶液的混合物在100℃搅拌6小时。真空除去DMF并用乙醚萃取剩余物并用盐水洗涤。用硫酸镁干燥萃取液，并通过柱色谱纯化浓剩余物，得到氨基二酯中间体。 ¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(q,6H),1.05-1.65(m,17H),2.2(t,1H),2.8(s,6H),3.0(q,2H),3.55(s,4H),3.95(s,2H),4.1-4.2(m,5H),5.05(s,2H),5.42(s,1H),5.95(s,1H),6.5(d,1H),7.0(d,2H),7.4(s,6H),7.8(d,1H).

步骤3；氨基二酸的制备

将0.863g(1.15mmol)二苄基酯(从步骤2获得)和0.232g(5.52mmol)氢氧化锂的30mL THF和30mL水溶液在40℃及氮气下搅拌4小时。用乙醚稀释反应混合物并用1％盐酸洗涤。用乙醚萃取水相两次，用盐水洗涤合并的萃取液，硫酸镁干燥，并真空浓缩得到所需标题化合物，为固体。 mp 175℃；¹H NMR(THF-d8)0.95(q,6H),1.05-1.65(m,11H),2.22(t,1H),2.8(s,6H),3.0(t,2H),3.5(s,4H),3.9(s,2H),4.1(d,1H),5.1(s,2H),5.4(s,1H),6.05(s,1H),6.5(d,1H),7.0(d,2H),7.4(m,6H),7.78(d,1H).

C₃₈H₅₀N₂O₈S的HRMS计算值：695.3366；实测值：695.3359。C₃₈H₅₀N₂O₈S的元素分析计算值：C,65.68；H,7.25；N,4.03；S,4.61。实测值：C,64.95；H,7.32；N,3.94；S,4.62。

实施例1428

(4R-顺)-4-[[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]甲基]-1-甲基吡啶鎓三氟乙酸盐(1∶1)

步骤1：甲基吡啶基中间体的制备

向搅拌的12.0g(26.1mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从实施例1402，步骤10获得)的200mL DMF溶液中加入1.4g(60％油分散液,35mmol)氢化钠并将反应在室温搅拌1小时。将5.99g(36.5mmol)4-甲基吡啶基氯盐酸盐用冷饱和碳酸氢钠溶液处理并用乙醚萃取。用盐水洗涤乙醚萃取液，硫酸镁干燥，并过滤。将反应在冰浴中冷却并加入4-甲基吡啶基氯的乙醚溶液。将反应在室温搅拌17小时。用25mL饱和氯化铵溶液淬灭，用600mL乙酸乙酯稀释，用4×250mL水，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(Waters-prep 500)纯化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱得到11.05g(77％)甲基吡啶基中间体，为无色固体：mp 95-98℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86-0.96(m,6H),1.02-1.52(m,10H),1.58-1.70(m,1H),2.16-2.29(m,1H),2.81(s,6H),3.07(AB_q,J_AB=15.3,49.6Hz,2H),4.10(d,J=7.5Hz,1H),5.15(s,2H),5.50(s,1H),5.94(d,J=2.7Hz,1H),6.51(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),7.39(d,6.0Hz,2H),7.44(s,J=8.7Hz,2H),7.89(d,J=9.0Hz,2H),8.63(dd,J=1.6,4.8Hz,2H).

步骤2：季铵盐的制备

在搅拌下向0.41g(0.74mmol)甲基吡啶基中间体(从步骤1获得)的10mL乙腈和3mL二氯甲烷溶液中加入137mg(0.97mmol)碘甲烷。将反应在室温搅拌16小时，然后在氮气流下浓缩。通过反相色谱(Water-Delta prep)纯化，用60-55％水/乙腈洗脱得到0.304g(60％)所需标题化合物，为无色固体。 mp 96-99℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.85-0.95(m,6H),1.03-1.52(m,10H),1.57-1.70(m,1H),2.12-2.27(m,1H),2.84(s,6H),3.09(ABq,JAB=15.0,27.9Hz,2H),4.11(s,1H),4.46(s,3H),5.37(s,2H),5.50(s,1H),6.07(d,J=2.4Hz,1H),6.61(dd,J=2.5,8.7Hz,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=7.2Hz,2H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),8.14(d,J=6.3Hz,2H),8.80(d,J=6.6Hz,2H) .C₃₃H₄₅N₂O₄S的HRMS计算值：565.3100；实测值：565.3125。实施例1429

(4R-顺)-4-[[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]甲基]-1-甲基吡啶鎓，甲磺酸盐(盐)

向搅拌、加热至70℃的6.5g(11.8mmol)甲基吡啶基中间体(从实施例1428，步骤1获得)的140mL乙腈溶液中加入1.56g(14.6mmol)甲磺酸甲酯。继续在70℃加热15小时。冷却反应并用50mL乙酸乙酯稀释。真空过滤收集固体得到6.14g(79％)。真空浓缩滤液并将剩余物从热乙腈中重结晶得到1.09g(14％)。获得总量7.23g(93％)所需标题化合物，为米色固体。 mp 232-233.5℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.66-0.76(m,6H),0.85-0.95(m,1H),0.95-1.35(m,9H),1.42-1.54(m,1H),1.95-2.22(m,1H),2.50(s,1H),2.56(s,3H),2.63(s,6H),2.91(ABq,J=16.5,24.0Hz,2H),3.88(s,1H),4.40(s,3H),5.21(s,3H),5.78(d,J=2.4Hz,1H),6.31(dd,J=2.5,8.7Hz,1H),6.84(d,J=8.7Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),8.0(d,J=6.6Hz,2H),9.02(d,J=6.6Hz,2H).

C₃₃H₄₅N₂O₄S的HRMS计算值：565.3100；实测值：565.3087。C₃₃H₄₅N₂O₄S的元素分析计算值：C,61.79；H,7.32；N,4.24；S,9.70。实测值：C,61.38；H,7.47；N,4.22；S,9.95。实施例1430

(4R-顺)-6-[[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]甲基]-2-吡啶丙酸

步骤1：甲基吡啶基氯中间体的制备

向5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(1g,2.1mmol，从实施例1402，步骤10获得)的丙酮(50mL)溶液中加入无水碳酸钾(0.45g,3.2mmol)，四丁基碘化铵(0.1g,0.2mmol)和2,6-二氯甲基吡啶(1.2g,10.8mmol)。将烧瓶上安装氮气接头和磁搅拌棒。将反应加热回流过夜。18小时后，用乙醚稀释反应并用水和盐水(30mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.75g(55％)甲基吡啶基氯中间体，为油状物(0.70g,55％)。 ¹H NMR(CDCl₃)δ0.84-0.95(m,6H),1.02-1.5(m,10H), 1.56-1.66(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.80(s,6H)3.05(ABq,2H),4.10(d,2H),4.65(s,2H),5.20(s,2H),5.45(s,1H),5.95(s,1H),6.50(d,1H),7.0(d,2H),7.35-7.50(m,4H),7.70-7.85(m,2H) .

步骤2：吡啶基丙二酸酯中间体的制备

将丙二酸二苄基酯的DMF(20.0mL)溶液和氢化钠(0.13g,3.3mmol)装入干燥三颈烧瓶中。将烧瓶上安装氮气接头和磁搅拌棒。加入甲基吡啶基氯中间体(1g,1.67mmol)并加热至90℃过夜。冷却反应并用5％盐酸的二氯甲烷萃取然后用水(25mL)，盐水(50mL)洗涤。硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩。通过C-18反相柱纯化剩余物，用50％乙腈/水洗脱得到吡啶基丙二酸中间体，为白色泡沫状固体(1g,71％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84-0.95(m,6H),1.02-1.5(m,10H),1.56-1.66(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.80(s,6H)3.05(ABq,2H),3.22(d,2H),4.05(d,1H),4.16(t,1H),5.02(s,2H),5.08(s,4H),5.44(s,1H),5.97(s,1H),6.96-7.10(m,3H),7.20-7.32(m,12H),7.5(t,1H),7.9(d,1H).

步骤3：吡啶基酸的制备

将吡啶基丙二酸酯中间体(0.6g,0.7mmol，从步骤2获得)，THF/水(25.0mL,1∶1)和氢氧化锂-水合物(0.14g,3.4mmol)装入100mL圆底烧瓶中。将反应在室温搅拌过夜。18小时后，用1％盐酸和乙醚萃取反应然后用水(20mL)和盐水(30mL)洗涤。硫酸镁干燥有机相并真空浓缩得到所需标题化合物，为白色固体(0.44g,90％)。 mp 105-107℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.84-0.95(m,6H),1.02-1.5(m,10H),1.56-1.66(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.80(s,6H),3.05(m,2H),3.10(ABq,2H),3.22(m,2H),4.05(s,1H),5.30(s,2H),5.50(s,1H),5.97(s,1H),6.50(d,1H),7.02(d,2H),7.3(d,1H),7.42(d,2H),7.58(d,1H),7.8-7.9(m,2H).C₃₅H₄₆N₂O₆S的HRMS计算值：623.3155；实测值：623.3188。实施例1431

(4R-顺)-N-(羧基甲基)-N-[[6-[[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]甲基]-2-吡啶基]甲基]甘氨酸

步骤1：吡啶基二酯中间体的制备

将氨基二乙酸二乙酯(8g,68mmol)和碳酸钠(0.63g,5.9mmol)的混合物用甲基吡啶基氯中间体(0.72g,1.2mmol，从实施例1430，步骤1获得)，在160℃搅拌3小时。冷却反应并用乙醚稀释然后用1％盐酸，水(25mL)和盐水(50mL)洗涤。用硫酸镁干燥合并的萃取液，过滤并真空浓缩。在Kugelrohr中蒸馏纯化剩余物得到吡啶基二酯中间体，为淡黄色泡沫状固体(0.72g,80％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84-0.95(m,6H),1.02-1.5(m,16H),1.56-1.66(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.80(s,6H)3.05(ABq,2H),3.70(s,4H),4.2-4.4(m,6H),5.30(s,2H),5.56(s,1H),6.02(s,1H),6.60(d,1H),7.10(d,2H),7.50(m,3H),7.61(d,1H),7.80(t,1H),7.95(d,1H).

C₄₁H₅₇N₃O₈S的HRMS计算值：752.3945；实测值：752.3948。

步骤2：吡啶基二酸的制备

将吡啶-氨基二乙酸酯中间体(0.7g,0.93mmol，从步骤1获得)，和氢氧化锂-水合物(0.18g,4.5mmol)的THF/水(25.0mL,1∶1)的混合物在4℃搅拌过夜(18小时)。用乙醚稀释反应混合物并用1％盐酸，水(20mL)和盐水(30mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩得到所需标题化合物(0.44g,90％)，为白色固体。 mp153-155℃；¹H NMR(CDCl₃)δ0.84-0.95(m,6H),1.02-1.5(m,10H),1.56-1.66(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.80(s,6H),3.10(ABq,2H),3.90(m,3H),4.05(s,1H),4.40(s,2H),5.20(s,2H),5.50(s,1H),5.97(s,1H),6.50(d,1H),7.02(d,2H),7.3(d,1H),7.42(d,2H),7.58(d,1H),7.8-7.9(m,2H).C₃₇H₄₉N₃O₈S的HRMS计算值：696.3319；实测值：696.3331。实施例1432

(4S-顺)-[2-[2-[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]乙氧基]乙基]丙二酸

步骤1：溴乙基酯中间体的制备

向搅拌的0.192g(4.785mmol,60％分散液)氢化钠的28mL DMF溶液中加入2.0g(4.35mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从实施例1402，步骤10获得)，将所得溶液在室温搅拌30分钟。向溶液中加入13.2g(54.38mmol)二(溴乙基)醚，并继续在室温氮气下搅拌过夜。真空除去DMF并用乙酸乙酯萃取然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥萃取液，通过柱色谱纯化浓剩余物得到溴乙基醚中间体。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(q,6h),1.05-1.65(m,11H),2.2(t,1H),2.8(s,6H),3.0(q,2H),3.5(t,2H),3.9(m,4H),4.1(d,1H),4.2(d,2H),5.42(s,1H),5.95(s,1H),6.5(d,1H),6.95(d,2H),7.4(d,2H),7.9(d,1H).

步骤2：二酯中间体的制备

在0℃向94mg(2.34mmol,60％分散液)氢化钠的45mL THF和15mLDMF混合物中加入1.33g(4.68mmol)丙二酸二苄基酯(Aldrich)，将所得溶液在室温搅拌15分钟，接着加入0.95g(1.56mmol)溴乙基醚中间体(从步骤1获得)。将混合物在氮气下和80℃搅拌过夜。真空除去溶剂并用二氯甲烷萃取剩余物然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥萃取液，通过柱色谱纯化浓剩余物得到二酯中间体。 ¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(q,6H),1.05-1.65(m,11H),2.2-2.3(m,3H),2.8(s,6H),3.0(q,2H),3.6(t,2H),3.7(m,3H),4.1(m,3H),5.1(s,4H),5.42(s,1H),5.9(s,1H),6.5(d,1H),6.9(d,2H),7.3(m,10H),7.4(d,2H),7.9(d,1H).

步骤3：二酸的制备

将0.761g(0.935mmol)二酯中间体(从步骤2获得)和35g 10％Pd/C的25mL乙醇和5mL THF悬浮液在室温20psi氢气下搅拌2小时。滤出催化剂，浓缩滤液得到所需标题化合物，为固体。

mp 119.5 ℃；¹H NMR(THF-d8)0.95(q,6H),1.05-1.65(m,11H),2.1(q,2H),2.25(t,1H),2.8,(s,6H),3.0(t,2H),3.47(q,2H),3.58(s,1H),3.78(t,2H),4.08(d,1H),4.15(t,2H),5.4(s,1H),6.05(s,1H),6.55(d,1H),6.98(d,2H),7.42(d,2H),7.8(d,1H).

C₃₃H₄₇NO₉S的HRMS计算值：632.2893；实测值：632.2882。C₃₃H₄₇NO₉S的元素分析计算值：C,62.54；H,7.47；N,2.21；S,5.06。实测值：C,61.75；H,7.56；N,2.13；S,4.92。

实施例1433

(4R-顺)-a-[[4-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯氧基]甲基]-w-甲氧基聚(氧-1,2-乙烷二基)

步骤1：单甲基PEG甲磺酸酯中间体的制备

向20g单甲基醚PEG的100mL二氯甲烷溶液中加入2.2g(22mmol)三乙基胺，并在0℃向所得溶液中滴加2.5g(22mmol)甲磺酰氯。将所得溶液在室温搅拌过夜，滤出三乙胺盐酸盐得到单甲基PEG甲磺酸酯中间体，将该产物用于下步而不用进-步纯化和表征。

步骤2：与聚乙烯连接的苯并硫杂环庚烯的制备

将38mg(1.52mmol 95％)氢化钠和0.7g(1.52mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(从实施例1402，步骤10获得)的5.5mL DMF混合物在室温氮气下搅拌30分钟。向溶液中加入0.55g(0.51mmol)甲磺酸酯PEG中间体(从步骤1获得)的5.5mL DMF溶液，并将所得溶液在氮气下50℃搅拌过夜。真空除去DMF并用二氯甲烷萃取剩余物并用盐水洗涤。用硫酸镁干燥萃取液，通过柱色谱纯化浓剩余物得到油状所需标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.9(q,6h),1.05-1.65(m,11H),2.2(t,1H),2.8(s,6H),3.0(q,2H),3.4(s,4H),3.5-3.85(m,95H),4.1(s,1H),4.15(t,2H),5.5(s,1H),6.05(s,1H),6.6(d,1H),6.9(d,2H),7.4(d,2H),7.9(d,1H).实施例1434下式化合物的制备

将实施例1398步骤5制备的3-氨基苯并硫杂环庚烯(0.380g,0.828mmol)，氢氧化钠(0.35mL,0.875mmol,10％的水溶液)和甲苯(0.50mL)放在10mL圆底烧瓶中。将反应烧瓶用氮气清洗，安装磁搅拌棒，并冷却至0℃。加入3-氯丙基氯甲酸酯(1.440g,1.10mmol,12％的二氯甲烷/THF)溶液。3.5小时后，加入甲苯(3.0mL)，用水(2×4mL)洗涤混合物，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱并真空浓缩得到白色固体(0.269g,56％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87-0.93(m,6H),1.05-1.70(m,11H),2.14(t,J=6.3Hz,2H),2.15-2.25(m,1H),2.81(s,6H),3.07(ABq,2H),3.64(t,J=6.3Hz,2H),4.11(d,J=7.5Hz,1H),4.33(t,J=6.0Hz,2H),5.50(s,1H),5.99(d,J=2.4Hz,1H),6.51(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),6.65(s,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.34-7.39(m,2H),7.54(d,J=7.2Hz,1H),7.89(d,8.7Hz,1H).HRMS(M+H).C₃₀H₄₄N₂O₅ClS的HRMS计算值：579.2659；实测值：579.2691。实施例1435下式化合物的制备

将1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷(0.0785,0.700mmol)和乙腈(1.0mL)混合在10mL圆底烧瓶中。将反应烧瓶用氮气清洗，安装磁搅拌棒，并加热至37℃。加入实施例1434的产物(0.250g,0.432mmol)的乙腈(2.50mL)溶液。2.5小时后，加入1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷(0.0200g,0.178mmol)。64小时后，加入1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷(0.0490g,0.437mmol)。24小时后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗产物溶解在乙腈(2.0mL)中并用乙醚沉淀(10.0mL)。过滤沉淀得到白色固体。重复该研磨方法，接着真空浓缩得到白色固体(0.185g,62％)。 mp 218.0-225.0℃；¹H NMR(CD₃OD)δ0.90(m,6H),1.05-1.55(m,10H),1.16(t,J=6.6Hz,2H),1.78(m,1H),2.12(m,3H),2.76(s,6H),3.10(m,2H),3.17(t,J=7.2Hz,6H),3.30-3.50(m,8H),4.10(s,1H),4.21(t,J=5.4Hz,2H),5.31(s,1H),6.10(s,1H),6.55(d,J=7.2Hz,1H),7.25(d,J=6.9Hz,1H),7.33-7.42(m,2H),7.56(s,1H),7.76(d,J=9.0Hz,1H).C₃₆H₅₅N₄O₅ClS的HRMS计算值：655.3893；实测值：655.3880。实施例1436下式化合物的制备步骤1．制备下式化合物

将3-氯甲基苯甲酰氯(2.25mL/15.8mmol)和丙酮(8.0mL)混合在25mL圆底烧瓶中。将反应烧瓶冷却至0℃，加入叠氮化钠(1.56g的5.50mL/24.0mmol)水溶液。1.5小时后，将反应混合物倒入冰水(80.0mL)中，用乙醚(2×25mL)萃取，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到无色油(2.660g,86％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ4.62(s,2H),7.47(t,J=7.8

Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,

1H),8.05(s,1H).

步骤2．

将3-氯甲基苯甲酰基叠氮化物(0.142g,0.726mmol)和甲苯(2.0mL)混合在10mL圆底烧瓶中。将反应烧瓶用氮气清洗，安装磁搅拌棒，并加热至110℃。2小时后，将反应混合物冷却至室温，并加入实施例1398步骤5中制备的3-氨基苯并硫杂环庚烯(0.365g,0.796mmol)。2.25小时后，将混合物加热至50℃。0.75小时后，加入3-氯甲基苯甲酰基叠氮化物(0.025g,0.128mmol)，将反应混合物加热回流。0.5小时后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，用20-30％乙酸乙酯/己烷洗脱并真空浓缩得到白色泡沫状固体90.309g,62％)。 ¹H NMR(CDCl₃)δ0.71(t,J=5.4Hz,3H),0.88(t,J=6.3Hz,3H),1.03-1.60(m,11H),1.85(d,6.3Hz,1H),2.27(m,1H),2.76(s,6H),3.15(t,2H),4.17(d,J=6.6Hz,1H),4.48(s,2H),5.42(s,1H),6.07(s,1H),6.99(d,J=7.5Hz),7.18-7.26(m,2H),7.30-7.41(m,3H),7.63(s,1H),7.86(d,J=9.0Hz,2H),7.96(s,1H),8.17(s,1H).HRMS(M+Li)。C₃₄H₄₄N₃O₄SClLi的HRMS计算值：632.2901；实测值：632.2889。

实施例1437

下式化合物的制备

将1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷(0.157g,1.40mmol)和乙腈(1.00mL)混合在10mL圆底烧瓶中。用氮气清洗反应烧瓶并安装磁搅拌棒。加入实施例1436产物(0.262g,0.418mmol)的乙腈(2.70mL)溶液。2.5小时后，形成白色沉淀。加入乙醚(6.0mL)，并过滤沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥得到白色固体(0.250g,80％)。

mp 246.0-248.0℃；¹H NMR(CD₃OD)δ0.88(m,6H),1.03-1.55(m,10H),1.76(m,1H),2.11(m,1H),2.74(s,6H),3.11(m,8H),3.37(m,6H),4.12(s,1H),4.39(s,2H),5.31(s,1H),6.11(s,1H),6.52(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.09(d,J=7.2Hz,1H),7.23(d,J=6.9Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),7.47(m,2H),7.58(s,1H),7.73(d,J=8.7Hz,2H).

C₄₀H₅₆N₅O₄SCl的HRMS计算值：702.4053；实测值：702.4064。C₄₀H₅₆N₅O₄SCl的元素分析计算值：C,65.06；H,7.64；N,9.48；S,4.34；Cl,4.80。实测值：C,64.90；H,7.77；N,9.42；S,4.16。Cl,4.89。

实施例1438-1454

根据本申请前面公开的一种或者多种合成方案或者用本领域技术人员已知的方法可以制备实施例1438-1454的化合物。

实施例1455下式化合物的制备

将实施例1398，步骤5的3-氨基苯并硫杂环庚烯(0.0165g/0.036mmol),M-NCO-5000(0.150g/0.30mmol)(Methoxy-PEG-NCO,MW 5000，从Shearwater Polymers Inc.,2130 Memorial Parkway,SW,Huntsville,Alabama 35801购买)，和CDCl₃(0.7mL)混合在8mmNMR管中。用氮气清洗该管。72小时后，将反应混合物加热至50℃。24小时后，加入另一份实施例1398步骤5的3-氨基苯并硫杂环庚烯(0.0077g/0.017mmol)。24小时后，将反应混合物转移至2mL小瓶中并用氮气清洗蒸发至干。将所得白色固体溶解在热乙醚(2.0mL)和乙酸乙酯(0.057mL/4滴)中，冷却至沉淀并过滤。重复该沉淀方法直到在沉淀中没有检测到起始原料(TLC:SiO₂/80％乙酸乙酯/己烷)。真空浓缩得到白色固体(0.0838g/51％)。

¹H NMR(CDCl₃)d 0.82-0.90(m,6H),1.05-1.49(m,14H),1.18(t,J=6.8Hz,2H),1.59(bt,1H),2.18(bt,1H),2.34(s,2H),2.78(s,6H),3.04(ABq,2H),3.35-3.80(m,625H),4.09(d,J=7.2Hz,2H),5.42(s,1H),5.78(s,1H),6.04(d,J=1.6Hz,1H),6.47(dd,J=6.4,3.2Hz,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),7.31(bs,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H).质谱数据也证明了所需产物。实施例1456下式化合物的制备

将0.845g(10.7mmol)5-R-[4-(2-溴乙氧基乙氧基)苯基-3,3-二丁基-7-二甲基氨基-4-R-羟基苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(实施例32，步骤1),11.45g亚氨基二乙酸二乙酯和1.14g碳酸钠的混合物在160℃(保持3.5小时，用盐水稀释并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤二氯甲烷相，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将剩余物在0.5乇及120℃进行Kugelrohr蒸馏以除去过量的亚氨基二乙酸二乙酯得到1.0g剩余物。将该剩余物、0.8g氢氧化锂、25ml四氢呋喃和25ml水的混合物在45℃保持3天并真空浓缩以除去四氢呋喃。将剩余物的水溶液用25ml水稀释，酸化至pH2并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。将二氯甲烷相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将剩余物固体溶解在热二氯甲烷中并用乙醚研磨。收集沉淀得到0.86g固体。MS(负FAB),m/e 685(M⁺+Na)。

实施例1457

下式化合物的制备将500mg所需5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(实施例1402，步骤10)(1.09mmol)的5mL二甲基甲酰胺溶液通过注射器加到在-10℃的丙酮-干冰浴并搅拌的36mg 95％氢化钠(1.41mmol)的5mL二甲基甲酰胺溶液中。将所得溶液在-10℃搅拌30分钟。然后加入1.25g 1,5-二溴戊烷(5.45mmol)的5mL二甲基甲酰胺溶液中。将混合物在-10℃再搅拌30分钟并温热至室温然后搅拌1小时。用水在0℃将反应混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥乙酸乙酯相并真空浓缩。在硅胶柱色谱上分离粗产物，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到470mg溴化物中间体(71％)，为白色固体。 ¹H NMR(CDCl₃)δ0.91(m,6H),1.20-1.67(m,13H),1.80-2.00(m,4H),2.22(m,1H),2.82(s,6H),3.08(Abq,2H),3.46(t,J=6.9Hz,2H),4.00(t,J=6.3Hz,2H),4.1(s,1H) ,5.49(s,1H),6.00(d,J=2.4Hz,1H),6.52(dd,J=9.0Hz,2.7Hz,1H),6.92(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.90(d,J=8.7Hz,1H).

将搅拌的400mg溴化物中间体(0.66mmol)的2mL三(三甲基甲硅烷基)亚磷酸酯溶液在100℃回流过夜。将反应混合物冷却至室温并加入30mL 50％甲醇/水溶液。将混合物在室温搅拌5小时。真空浓缩混合物并将所得水溶液用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥二氯甲烷相并真空浓缩得到淡黄色油。将该油溶解在二氯甲烷中并用乙酸乙酯研磨得到202mg所需产物(50％)，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(m,6H),1.14-2.10(m,21H),2.81(s,6H),3.07(ABq,3.98(m,3H),4.11(s,1H),5.48(s,1H),6.02(d,J=2.4Hz,1H),6.53(dd,J=8.9Hz,2.6Hz,1H),6.91(d,J=8.1Hz,2H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.89(d,J=8.4Hz,1H).实施例1458下式化合物的制备

将0.325g(1.78mmol)5-巯基四唑乙酸钠盐，1.0g碳酸钾，和30ml二甲基甲酰胺的混合物搅拌2小时然后加入1.06g(1.74mmol)5-R-[4-(5-溴戊氧基)苯基-3,3-二丁基-7-二甲基氨基-4-R-羟基苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(实施例1413，步骤1)。将反应混合物在室温搅拌20小时并真空浓缩。将剩余物在乙醚和水(各100mL)中搅拌。得到既不溶于水又不溶于乙醚的蜡状物质。将蜡状物质与水相混合并用浓盐酸酸化然后用二氯甲烷萃取。干燥二氯甲烷相并真空浓缩得到1.35g浆状物，MS(负FAB),m/e 686(M⁺-1)。NMR(CDCl₃),8.0(d,1H,7Hz),7.50(d,2H,7Hz),7.00(d,2H,7Hz),6.7(d,1H,7Hz),6.2(s,1H),5.6(s,1H),5.15(s,2H),4.2(s,1H),4.1(s,2H),3.7(s,2H),3.1-3.2(ABq,2H),2.9(s,6H),2.3(t.,2H,8Hz),0.9-2.0(m,24H).实施例1459下式化合物的制备

(4R-顺)-1-[N-[3-[3,3-二丁基-7-(二甲氨基)-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化物-1-苯并硫杂环庚烯-5-基]苯基乙酰氨基]-4-氮杂-1-氮杂鎓双环[2.2.2]辛烷氯化物

将在实施例1398，步骤5中制备的苯胺衍生物(1.0g,2.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在0℃氮气下用N,N-二-异丙基-乙胺(0.53mL,3.0mmol,1.4当量)处理，接着在10分钟内滴加氯乙酰氯(0.21mL,2.6mmol,1.2当量)。搅拌反应混合物并在2小时内使之温热至25℃。通过加入1N盐酸(25mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水相。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(硫酸镁)并浓缩得到淡黄色油，将其放置结晶。收集白色晶体并用己烷(50mL)洗涤得到氯乙酰基中间体(0.74g,63％)，为淡黄色油。 ¹H NMR(CDCl₃)δ0.95(m,6H),1.15-1.71(br m,11H),2.24(m,1H),2.85(s,6H),3.12(ABq,J=15.0Hz,J=48.8Hz,2H),4.15(d,J=6.2Hz,1H),4.23(s,2H),5.57(s,1H),6.05(m,1H),6.58(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.37-7.49(m,2H),7.79(d,J=8.5Hz,2H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),8.30(s,1H).

将氯乙酰基中间体(26mg,0.05mmol)的乙腈(1mL)溶液在50℃氮气下用二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO,10mg,0.09mmol,1.8当量)处理并在50℃搅拌2小时。使反应混合物冷却至25℃并浓缩得到一种浓缩物。将浓缩物溶解在温乙腈中并加入叔丁基甲基醚。将混合物放置过夜，此时形成结晶。收集所得白色固体并用叔丁基甲基醚(25mL)洗涤得到标题化合物(17mg,55％)，为白色结晶固体。 ¹HNMR(CDCl₃)δ0.88(m,6H),1.08-1.42(br m,8H),1.45-1.80(br m,4H),2.14(m,1H),2.75(s,6H),3.08(ABq,J=15.1Hz,J=34.3Hz,2H),3.21(m,6H),3.79(m,6H),4.12(s,1H),4.62(s,2H),5.41(s,1H),5.99(m,1H),6.48(d,J=8.9Hz,1H),7.33(m,1H),7.70(brs,1H),7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.93(s,1H),11.3(s,1H)；

C₃₄H₅₁N₄O₄S的HRMS计算值：611.3631；实测值：611.3638。

实施例1460

下式化合物的制备：

步骤1：氯磺酰氨基二乙酸二乙酯的制备

将磺酰氯(27.552g/204.1mmol)和氯仿(50.0mL)装入250mL圆底烧瓶中。用氮气清洗反应烧瓶，安装磁搅拌棒，并冷却至0℃。滴加二乙基亚氨基乙酸酯(18.902g/99.9mmol)和三乙胺(10.112g/99.9mmol)，同时保持溶液温度在20℃以下。滴加完成后，使反应混合物温热至室温。2小时后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中并充分混合。分离有机相，用10％盐酸水溶液(50mL)和冷却水(2×50mL)洗涤，干燥(氯化钙)，过滤并真空浓缩得到琥珀色液体(5.706g/20％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.30(t,6H),4.23(q,4H),4.38(s,4H)。C₈H₁₅NO₆SCl的HRMS(EI/M+H)计算值：288.0309；实测值：288.0300。

步骤2；下式化合物的制备：

将实施例1398步骤5的3-氨基苯并硫杂环庚烯(0.503g/1.097mmol)，甲苯(5.00mL)，二异丙基乙胺(0.148g/1.14mmol)，和在本实施例步骤1制备的氯磺酰氨基二乙酸二乙酯(0.650g/2.260mmol)放在25mL圆底烧瓶中。用氮气清洗反应烧瓶并安装磁搅拌棒。18小时后，再加入二异丙基乙胺(0.074g/0.574mmol)和氯磺酰氨基二乙酸二乙酯(0.181g/0.628mmol)。24小时后，加入二氯甲烷(75.0mL)。用碳酸氢钠水溶液(25.0mL)，氯化钠水溶液(25.0mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱并真空浓缩得到白色固体(0.349g/45％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.91(m,6H),1.10-1.70(m,10H),1.27(t,J=7.2Hz,6H),1.90(m,1H),2.21(m,1H),2.81(s,6H),3.09(dd,J=36.6,15.3Hz,2H),4.11-4.24(m,9H),5.50(s,1H),5.99(d,J=2.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.24-7.38(m,5H),7.44(bs,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H).

C₃₄H₅₂N₃O₉S₂的HRMS(ESI/M+H)计算值：710.3145；实测值：710.3158。

步骤3：标题化合物的制备：

将本实施例步骤2中制备的苯并硫杂环庚烯(0.224g/0.316mmol)和四氢呋喃(1.00mL)混合在10mL圆底烧瓶中。用氮气清洗反应烧瓶并安装磁搅拌棒。加入LiOH.H₂O(0.030g/0.715mmol)的水(0.50mL)溶液。4小时后，再加入LiOH.H₂O(0.015g/0.357mmol)。30分钟后，加入水(6.0mL)。用乙醚(4×4.0mL)洗涤水性混合物并用3.0N盐酸(0.40mL)酸化。18小时后，形成白色沉淀，过滤，用水(2.0mL)洗涤并真空浓缩。从乙腈/乙醚/己烷中沉淀并从叔丁基甲基醚/乙醚中重结晶得到白色结晶固体(0.109g/53％)。 ¹HNMR(CD₃OD)δ0.89(m,6H),1.05-1.50(m,10H),1.68(m,1H),2.16(m,1H),2.89(s,6H),3.13(m,2H),4.07(s,4H),4.18(s,1H),5.45(s,1H),6.52(s,1H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),7.19(d,J=6.6Hz,1H),7.35(m,3H),7.70(bs,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H)

C₃₀H₄₄N₃O₉S₂的HRMS(ESI/M+H)计算值：654.2519；实测值：654.2512。

本领域技术人员理解，如果在上述任何实施例中使用非对映有择合成并且需要对映体富集的终产物时，通过在适当合成步骤使用手性色谱纯化可以得到对映体富集的终产物。例如，合成过程通过中间体5-(4’-甲氧基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物时，任何将其脱甲基化，形成中间体5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物，优选在脱甲基化之前，5-(4’-甲氧基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物经过手性色谱纯化步骤。然后将分离的对映体脱甲基化，得到用于下一个合成步骤的对映体富集的中间体5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物。为了进一步说明，在实施例1398a步骤7之前用柱子如Chiralpak AD柱以乙醇/庚烷为流动相(5％-10％7,醇v/v)在波长220nm的可以进行手性色谱纯化。然后将分离的对映体用作合成步骤7的中间体，从而得到对映体富集的终产物。

类似地，如果合成通过中间体5-(3’-甲氧基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物进行，则将其脱甲基化形成中间体5-(3’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物，在脱甲基化之前，优选经过手性色谱纯化5-(3’-甲氧基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物。然后将分离的对映体脱甲基化，得到用于下一个合成步骤的对映体富集的中间体5-(3’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物。为了进一步说明，在实施例1400步骤9之前可以立即进行手性色谱纯化，然后将分离的对映体用作合成步骤9的中间体，从而得到对映体富集的终产物。

此外，如果合成通过中间体5-(3’或4’-氨基苯基)-7-(二甲氨基)四氢-苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物进行，可以使用手性色谱纯化，如按照对应于方案Ⅻ的实施例中。例如，在对应于方案Ⅻ的实施例步骤5后，可以立即进行手性色谱纯化以得到用于下一个合成步骤的对映体富集的中间体5-(3’或4’-氨基苯基)-7-(二甲氨基)四氢-苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物。

或者，可以使用对映有择合成，如在下面实施例1461中所述-种方法以得到所需对映体富集的5-(3’或4’-氨基苯基)-7-(二甲氨基)四氢-苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物中间体。

实施例1461

下式化合物的制备：

步骤1：三氟甲磺酸(triflic)中间体的制备

将10.17g(22.13mmol)5-(4’-羟基苯基)-7-(二甲氨基)四氢-苯并硫杂环庚烯-1,1-二氧化物(在实施例1398a步骤7中制备)的吡啶(42mL)溶液在0℃氮气下滴加三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(4.1mL,24.4mmol,1.1当量)处理。滴加完成后，除去育浴并将反应在室温搅拌21小时。真空除去吡啶，将所得油吸收在水(100mL)中并用乙酸乙酯萃取3次(每次45ml)。用2N盐酸(100mL)、10％硫酸铜(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机相，然后硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。将剩余物通过硅胶色谱(25％乙酸乙酯的己烷)纯化得到所需标题化合物，为淡黄色泡沫(11.42g,87.2％)。

¹H NMR(CD₃OD)δ0.85-1.0(m,6H),1.0-1.15(m,10H),1.76(t,J=12.6Hz,1H),2.12(t,J=13Hz,1H),2.79(s,6H),3.1-3.2(q_AB,2H),4.05(s,1H),5.42(s,1H),5.88(d,J=2.1Hz,1H),6.59(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.77(d,J=8.9Hz,1H).

步骤2：亚胺的制备

将11.41g(19.28mmol)三氟甲磺酸酯(triflate)(上述步骤1制备)，乙酸钯(Ⅱ)(433mg,1.93mmol,10mol％)，外消旋2,2-双-(联苯基苯膦基)-1,1-联萘基(1.41g,2.26mmol,12mol％)和碳酸铯(8.86g,27.2mmol,2.0当量)的114mL四氢呋喃溶液中加入6.6mL(39.4mmol,2.0当量)二苯酮亚胺。将混合物搅拌回流4小时，用硅藻土过滤并真空除去溶剂得到19.11g深红色泡沫。 ¹H NMR(CDOD₃)δ0.8-1.45(m,16H),1.6-1.75(m,1H),1.9-2.05(m,1H),2.78(s,6H),2.98-3.15(q_AB,2H),3.88(s,1H),5.17(s,1H),5.92(d,J=2.2Hz,1H),6.54(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.80(brs,1H),7.0-7.12(m,2H),7.15-7.25(m,3H),7.35-7.52(m,7H),7.52-7.68(m,2H),7.71(d,J=7.9Hz,1H).

步骤3：苯胺的制备

向19.1g(理论量19.3mmol)粗亚胺(上述步骤2制备)的甲醇(200mL)溶液中加入乙酸钠(6.33g,77.2mmol,4当量)和羟胺盐酸盐(4.02g,57.9mmol,3当量)。搅拌1小时后，加入1N氢氧化钠(100mL)并用二氯甲烷(2×100mL,1×50mL)萃取混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。将剩余物通过硅胶色谱(50％乙酸乙酯的己烷)纯化得到所需标题化合物，为黄色泡沫(8.64g,97.9％)。¹H NMR

¹H NMR(CD₃OD)δ0.86-0.97(m,6H),1.07-1.52(m,10H),1.76(t,J=12.6Hz,1H),2.10(t,J=11.5Hz,1H),2.79(s,6H),3.05-3.18(q_AB,2H),4.10(s,1H),5.22(s,1H),6.19(s,1H),6.54(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),6.82(s,1H),6.86(d,J=7.2Hz,1H),7.14(t,J=7.8Hz,1H),7.73(d,J=8.9Hz,1H). 生物试验

通过下列试验证明本发明化合物的用途。这些试验在体外以及基本上用被认为显示本发明用途的动物模型进行。

化合物抑制H14细胞中IBAT-介导的[¹⁴C]-牛磺胆酸盐摄取的体外试验

将用人IBST(H14细胞)的cDNA转染的幼仓鼠肾细胞(BHK)以60,000细胞/孔接种在96孔Top-Count组织培养板用于在24小时之内进行的接种试验；以30,000细胞/孔接种用于在48小时之内进行的试验；以10,000细胞/孔接种用于在72小时之内进行的试验。

在试验当天，将细胞单层用100μl试验缓冲液(用4.5g/L葡萄糖+0.2％(w/v)脂肪酸游离牛血清白蛋白-(FAF)BSA修饰的Eagle’s介质)轻轻洗涤。向每孔中加入50μl两倍浓度试验化合物的试验缓冲液以及50μl6μM[¹⁴C]-牛磺胆酸盐的试验缓冲液(最终浓度3μM[¹⁴C]-牛磺胆酸盐)。将细胞培养板在37℃培养2小时，然后用100μl 4℃含有0.2％(W/V)(FAF)BSA的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(PBS)轻轻洗涤每个孔两次。然后用100μl 4℃不含(FAF)BSA的PBS轻轻洗涤每个孔。向每个孔中加入200μl液体闪烁计数液体，将培养板加热密封并在室温振荡30分钟，然后在Packard TopCount仪器上测定放射性。

化合物制抑[¹⁴C]-丙氨酸摄取的体外试验

丙氨酸摄取试验以与牛磺胆酸盐试验相同的方式进行，只是用标记的丙氨酸代替标记的牛磺胆酸盐。

体内化合物抑制鼠回肠摄取[¹⁴C]-牛磺胆酸盐为胆汁的试验

(参见由Une等人在Biochimica et Biophysica Acta 833(1985)196-202中题为“仓鼠的3α,7β-二羟基-7α-甲基-5β-胆汁酸的代谢”)

将雄性wistar大鼠(200-300g)用lnactin@100mg/kg麻醉。将胆汁管上插10英寸长PE10套管。将小肠暴露并放在纱布垫上。将套管(1/8”路厄氏锁，锥形内螺纹接头)插在连接小肠和盲肠接头12cm处。从该连接处切开4cm裂口(使用8cm长回肠)。用20ml pH6.5温Dulbecco磷酸盐缓冲盐水，冲洗肠片段。用20cm长硅酮管(0.02”I.D.x0.037”O.D.)插在末梢开口处。将邻接套管钩在蠕动泵上并用温PBS以0.25ml/min冲洗肠20分钟。连续监测肠片段的温度。在实验开始，用3ml注射器将2.0ml对照样品(具有5mM冷牛磺胆酸盐的[¹⁴C]-牛磺胆酸盐@0.05mi/ml)装入肠片段中并开始收集胆汁样品。以0.25ml/min速率灌注对照样品21分钟。在该过程的前27分钟内每隔3分钟收集一次胆汁样品馏分。在灌注样品21分钟后，用20ml温PBS(用30ml注射器)洗涤回肠环，然后用温PBS以0.25ml/min洗涤回肠环21分钟。如上所述开始第二次再灌注，但是这次以试验化合物给药(给药21分钟然后洗涤21分钟)并在前27分钟每隔3分钟收集胆汁样品一次。如果需要，如上所述进行第三次再灌注，其一般含有对照样品。

测定肝胆固醇浓度(HEPATICCHOL)

称重肝组织并在氯仿：甲醇(2∶1)中匀化。匀化及离心后分离上清液并在氮气下干燥。将剩余物溶解在异丙醇中，并使用胆固醇氧化酶和过氧化酶的混合物，按照Allain,C.A.,等人(1974)Clin.Chem.20,470中所述酶法测定胆固醇含量。

测定肝HMG CoA-还原酶活性(HMGCOA)

通过在磷酸盐/蔗糖缓冲液中均化肝样品制备肝微粒体，然后离心分离。将最终颗粒物质再悬浮在缓冲液中并通过在14C-HMG-CoA(Dupont-NEN)的存在下在37℃培养60分钟测定等分样品的HMG CoA还原酶活性。通过加入6N盐酸中止反应然后离心。通过薄层色谱分离等分样品的上清液，并从板是刮下对应于酶产物斑点，萃取并通过闪烁计数测定放射性(参见：Akerlund,J.and Bjorkhem,I.(1990)J.Lipid Res.31,2159)。

测定血清胆固醇(SER.CHOL,HDL-CHOL,TGI和VLDL+LDL)

用Wako Fine Chemicals(Richmond,VA)；Chilesterol C11,CatalogNo.276-64909的商品试剂盒酶法测定总血清胆固醇(SER.CHOL)。沉淀VLDL后，用相同试剂盒测定HDL胆固醇(HDL-CHOL)，用SigmaChemical Co.的HDL Cholesterol试剂，Catalog No.352-3(葡萄糖硫酸盐方法)测定LDL。用Sigma Chemical Co.GPO-Trinder,CatalogNo.337-B通过酶法测定总血清甘油三酯(空白)(TGI)。用总胆固醇与HDL胆固醇的差计算VLDL和LDL(VLDL+LDL)胆固醇浓度。

测定肝胆固醇7-α-羟基酶活性(7a-OHase)

通过在磷酸盐/蔗糖缓冲液中均化肝样品制备肝微粒体，然后离心分离。将最终颗粒物质再悬浮在缓冲液中，通过在NADPH存在下在37℃培养5分钟测定等分样品胆固醇7-α-羟基酶活性。用石油醚萃取后，蒸发有机溶剂并将剩余物溶解在乙腈/甲醇中。通过把等分萃取液注射至C18反相HPLC柱上并用UV在240nm处监测定量洗脱的物质来分离酶化产物。(参见：Horton,J.D.等人(1994)J.Clin.Invest.93,2084)。

大鼠管饲法试验

用口服管饲法将雄性Wister大鼠(275-300g)给药IBAT抑制剂。以每公斤体重最终体积2mL的各种剂量将药物或者载体(0.2％Tween 80的水)一天(9:00-10:00a.m.)给药一次，共4天。在处理期的最后48小时收集总粪便样品并用如下面所述酶测定法分析胆汁酸含量。通过比较受处理大鼠的粪便胆汁酸(FBA)浓度与载体组大鼠的平均FBA浓度的增加测定化合物的效率。

测定粪便胆汁酸浓度(FBA)

收集单独圈养的仓鼠的总粪便输出24小时或者48小时，在氮气流下干燥，粉碎并称重。称出约0.1g并用有机溶剂(丁醇/水)萃取。分离和干燥后，将剩余物溶解在甲醇中通过酶法用3α-羟基类固醇类固醇脱氢酶与胆汁酸反应以还原NAD来测定存在的胆汁酸的量。(参见：Mashige,F.等人，(1981)Clin.Chem.27,1352)。

在兔子纹缘膜囊(BBMA)中[3H]牛磺胆酸盐的摄取

通过如Malathi等人所述钙沉淀方法(参见：(1979)BiochimicaBiophysica Acta,554,259)从冷冻的回肠粘膜制备兔子回肠纹缘膜。测定牛磺胆酸盐的方法基本上如Kramer等人(参见：(1992)BiochimicaBiophysica Acta,1111,93)所述方法进行，只是测定体积是200μl而不是100μl。简言之，在室温将含有2μM[³H]-牛磺胆酸盐(0.75μCi)，20mM Tris,100mM NaCl,100mM甘露醇pH7.4的190μl溶液与10μl纹缘膜囊(60-120μg蛋白)培养5秒。通过加入BBMV而开始培养，同时涡流并通过加入5ml冰冷却的缓冲液(20mM Hepes-tris,150mM KCl)中止反应，然后立即用尼龙过滤器(0.2μM孔)过滤并用5ml中止缓冲液洗涤。

酰基-CoA；胆固醇酰基转移酶(ACAT)

如上述方法从组织制备仓鼠肝和大鼠肠微粒体(参见：(1980)J.Biol.Chem.255,9098)并用作ACAT酶源。试验液由2.0ml含有24μM油酰基-CoA(0.05μCi)的50mM磷酸钠的培养液，含有0.25％BSA 2mM DTT pH7.4缓冲液和200μg微粒体蛋白组成。通过加入油酰基-CoA开始试验。反应在37℃进行5分钟并通过加入8.0ml氯仿/甲醇(2∶1)中止。向萃取液中加入125μl胆固醇油酸酯的氯仿甲醇溶液作为载体并通过涡流后离心分离萃取液的有机相和水相。干燥氯仿相并铺在硅胶60 TLC板上然后用己烷/乙酸乙酯(9∶1)展开。通过用Packard Instaimager测定加入TLC板上胆固醇油酸酯斑点中的放射性数量来测定形成的胆固醇的数量。

表11本发明的某些其它化合物的大鼠管饲法试验数据

实施例化合物	研究号	剂量(mg/kg/天)	δ(每天微粒粪便胆汁酸)
实施例化合物	研究号	剂量(mg/kg/天)	δ(每天微粒粪便胆汁酸)	1402	28	5.2.04	58.21.30.3
1402	30	2.4.08.016	50.340.948.522.9	1402	28	5.2.04	58.21.30.3
1402	30	2.4.08.016	50.340.948.522.9	1403	30	2.4.08.016	41.635.211.93
1404	28	5.2.04	93.759.133.5	1403	30	2.4.08.016	41.635.211.93
1404	28	5.2.04	93.759.133.5	1406	32	2.4.08.016	47.831.612.8-8.5
1407	32	2.4.08.016	51.930.127.56.4	1406	32	2.4.08.016	47.831.612.8-8.5
1407	32	2.4.08.016	51.930.127.56.4	1407	33	2.4.08.016	3512.7-.04-4.5
1408	29	2.4.08.016	41.236.816.8-3.3	1407	33	2.4.08.016	3512.7-.04-4.5
1408	29	2.4.08.016	41.236.816.8-3.3	1408	37	2.4.08.016	26.245.226.36.6


				1409	33	2.4.08.016	19.228.714.1-1.7
1409	41	2.4.08.016	44.235.914.511	1409	33	2.4.08.016	19.228.714.1-1.7
1409	41	2.4.08.016	44.235.914.511	1410	33	32.434.327.99.3
1410	35	2.4.08.016	26.236.518.520.4	1410	33	32.434.327.99.3
1410	35	2.4.08.016	26.236.518.520.4	1411	34	2.4.08.016	63.454.13322.3
1413	26	5.2.04	52.342.419	1411	34	2.4.08.016	63.454.13322.3
1413	26	5.2.04	52.342.419	1414	27	5.2.04	45.239.514.3
1414	31	2.4.08.016	41.533.7293.8	1414	27	5.2.04	45.239.514.3
1414	31	2.4.08.016	41.533.7293.8	1415	28	5.2.04	59.948.123.9
1415	37	2.4.08.016	48.925.727.112.7	1415	28	5.2.04	59.948.123.9
1415	37	2.4.08.016	48.925.727.112.7	1416	29	2.4.08.016	46.121.925-7.8
1417	31	2.4.08.016	51.44239.629.3	1416	29	2.4.08.016	46.121.925-7.8
1417	31	2.4.08.016	51.44239.629.3	1418	29	2.4.08.016	20.329.5-4.6-10
1419	31	2.4	28.513.9	1418	29	2.4.08.016	20.329.5-4.6-10

		.08.016	10.35.8
		.08.016	10.35.8	1420	31	2.4.08.016	53.14538.129.6
1421	32	2.4.08.016	57.827.725.34.7	1420	31	2.4.08.016	53.14538.129.6
1421	32	2.4.08.016	57.827.725.34.7	1423	34	2.4.08.016	56.569.335.314.4
1425	21	5.2.04	91.8100.66.4	1423	34	2.4.08.016	56.569.335.314.4
1425	21	5.2.04	91.8100.66.4	1425	30	2.4.08.016	44.66269.531.6
1425	40	2.4.08.016	48.34531.230	1425	30	2.4.08.016	44.66269.531.6
1425	40	2.4.08.016	48.34531.230	1426	33	2.4.08.016	52.419.523.124.6
1426	35	2.4.08.016	37.741.740.524.6	1426	33	2.4.08.016	52.419.523.124.6
1426	35	2.4.08.016	37.741.740.524.6	1426	39	2.4.08.016	54.348.751.826.8
1426	43	2.4.08.016	40.821.75.94.1	1426	39	2.4.08.016	54.348.751.826.8
1426	43	2.4.08.016	40.821.75.94.1	1427	40	2.4.08.016	36.735.827.313.8
1428	34	2.4.08.016	40.464.924.412.2	1427	40	2.4.08.016	36.735.827.313.8
1428	34	2.4.08.016	40.464.924.412.2	1428	42	2.4	4640.7

		.08.016	261.1
		.08.016	261.1	1429	41	2.4.08.016	34.524.918.79.2
1429	42	2.4.08.016	47.131.135.54.8	1429	41	2.4.08.016	34.524.918.79.2
1429	42	2.4.08.016	47.131.135.54.8	1430	30	2.4.08.016	51.250.420.7-5.6
1431	32	28.345.821.91.1		1430	30	2.4.08.016	51.250.420.7-5.6
1431	32	28.345.821.91.1		1432	28	5.2.04	36.29.72.4
1433	24	202.2	66.547.426.5	1432	28	5.2.04	36.29.72.4

通过替代上述实施例中本发明所用的一般或者具体描述的反应物和/或操作条件，可以重复这里的实施例，得到相似结果。

至此，已经描述本发明，很显然本发明的许多方面可以被改变。这种改变不应被认为背离本发明的精神和保护范围，并且对于本领域技术人员显而易见的所有这些修改和等价物应当包括在下面所述权利要求的范围内。

Claims

1．式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其药物前体：

其中：

q是1-4的整数；

n是0-2的整数；

其中烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基选择性地被一个或多个选自OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹⁰R¹⁰R^WA^-、SR⁹、S⁺R⁹R¹⁰A^-、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、卤素、O和CONR⁹R¹⁰的取代基取代，

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

R³和R⁴独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、酰氧基、芳基、杂环基、OR⁹、MR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹和SO₃R⁹，其中R⁹和R¹⁰如上所定义；或者

R¹¹和R¹²与跟它们相连的N或C一起形成一个环；

R⁵是被一个或多个OR^13a取代的芳基，

R^13a选择性地被一个或多个选自羟基、氨基、磺酸基、羧基、烷基、羧基烷基、杂环基、杂芳基、磺烷基、季杂环基、季杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、胍基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM的基团取代，

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；

其中所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可以选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁷A^-、PR⁷、P(O)R⁷、P⁺R⁷R⁸A^-或亚苯基取代，而R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、芳烷基、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季杂环基、季杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、烷基铵烷基和羧基烷基氨基羰基烷基，

R¹³、R¹⁴和R¹⁵选择性地被一个或多个选自羟基、氨基、磺酸基、羧基、烷基、羧基烷基、杂环基、杂芳基、磺烷基、季杂环基、季杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、胍基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM的基团取代，

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；而

R⁷和R⁸独立地选自H和烷基；

其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、聚烷基、杂环基、酰氧基、芳烷基、卤代烷基、聚醚、季杂环基和季杂芳基还可以被OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-或C(O)OM取代，而

2．权利要求1的化合物，其中：

R⁵是被OR^13a取代的苯基，

3．权利要求1的化合物，其中n=1或2。

4．权利要求1的化合物，其中R⁷和R⁸独立地选自H和烷基。

5．权利要求1的化合物，其中R⁷和R⁸是H。

6．权利要求1的化合物，其中R³和R⁴独立地选自H和OR⁹。

7．权利要求1的化合物，其中R³是H，而R⁴是羟基。

8．权利要求1的化合物，其中一个或多个R^x独立地选自OR¹³和NR¹³R¹⁴。

9．权利要求1的化合物，其中一个或多个R^x独立地选自甲氧基和二甲基氨基。

10．权利要求1的化合物，其中R¹和R²独立地选自H和烷基。

11．权利要求1的化合物，其中R¹和R²独立地选自烷基。

12．权利要求1的化合物，其中R¹和R²是相同的烷基。

13．权利要求1的化合物，其中R¹和R²每个都是正丁基。

14．权利要求1的化合物，其中：

n是1或2；

R¹和R²是正丁基；

R³和R⁶是H；

R⁴是羟基；

R⁷和R⁸是H；而

一个或多个R^x独立地选自甲氧基和二甲基氨基。

15．权利要求1的化合物具有下列结构式：

16．权利要求1的化合物具有下列结构式：

17．权利要求1的化合物具有下列结构式：

18．权利要求1的化合物具有下列结构式：

19．权利要求1的化合物具有下列结构式：

20．权利要求1的化合物具有下列结构式：

21．选自下列结构式的化合物：

22．式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其药物前体：

其中：

q是1-4的整数；n是0-2的整数；

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

R¹¹和R¹²与跟它们相连的N或C一起形成一个环；

R⁵是被一个或多个OR^13b取代的芳基，

R^13b被一个或多个选自羧基烷基、杂环基、杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基或胍基的基团取代，

所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基还可以被一个或多个选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、O、CONR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R⁹A^-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸R⁹A^-和P(OR⁷)OR⁸的取代基取代，而且

其中所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可以选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁷A^-、PR⁷、P(O)R⁷、P⁺R⁷R⁸A^-或亚苯基替换，而R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、芳烷基、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季杂环基、季杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、烷基铵烷基和羧基烷基氨基羰基烷基，

R¹³、R¹⁴和R¹⁵选择性地被一个或多个选自羟基、氨基、磺酸基、羧基、烷基、羧基烷基、杂环基、杂芳基、磺烷基、季杂环基、季杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、胍基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R^10a-和C(O)OM的基团取代，

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；

R³⁰选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、烷基铵烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基杂芳基、羧基杂环基、羰基烷氧基烷基、羧基烷基氨基、杂芳基烷基、杂环基烷基和烷基铵烷基：而

R⁷和R⁸独立地选自H和烷基；

23．权利要求22的化合物，其中：

R⁵是被OR^13b取代的苯基，

R^13b独立地选自烷基、季杂芳基烷基和季杂环基烷基；而且

R^13b被一个或多个选自杂环基、杂芳基和胍基的基团取代。

24．权利要求22的化合物，其中n=1或2。

25．权利要求22的化合物，其中R⁷和R⁸独立地选自H和烷基。

26．权利要求22的化合物，其中R⁷和R⁸是H。

27．权利要求22的化合物，其中R³和R⁴独立地选自H和OR⁹。

28．权利要求22的化合物，其中R³是H，而R⁴是羟基。

29．权利要求22的化合物，其中一个或多个R^x独立地选自OR¹³和NR¹³R¹⁴。

30．权利要求22的化合物，其中一个或多个R^x独立地选自甲氧基和二甲基氨基。

31．权利要求22的化合物，其中R¹和R²独立地选自H和烷基。

32．权利要求22的化合物，其中R¹和R²独立地选自烷基。

33．权利要求22的化合物，其中R¹和R²是相同的烷基。

34．权利要求22的化合物，其中R¹和R²每个都是正丁基。

35．权利要求22的化合物，其中：

n是1或2；

R¹和R²是正丁基；

R³和R⁶是H；

R⁴是羟基；

R⁷和R⁸是H；而

一个或多个R^x独立地选自甲氧基和二甲基氨基。

36．权利要求22的化合物具有下列结构式：

37．权利要求22的化合物具有下列结构式：

38．式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体：

其中：q是1-4的整数；n是0-2的整数；R¹和R²独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基，

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

R¹¹和R¹²与跟它们相连的N或C一起形成一个环；

R5是被一个或多个OR^13b取代的芳基，

其中R^13b选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、芳烷基、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季杂环基、季杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、烷氧基烷基、烷基铵烷基和羧基烷基氨基羰基烷基，

R^13b被一个或多个选自OR^9a、NR^9aR¹⁰、N⁺R^9aR¹¹R¹²A^-、SR^9a、S(O)R^9a、SO₂R^9a、SO₃R^9a、O、CO₂R^9a、CN、卤素、C(O)NR^9aR¹⁰、SO₂OM、SO₂NR^9aR¹⁰、P⁺R^9aR¹⁰R¹¹A^-、S⁺R^9aR¹⁰A^-的基团取代，

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；

R⁷和R⁸独立地选自H和烷基；

39．权利要求38的化合物，其中：

R⁵是被OR^13b取代的苯基，

R^13b选自烷基和烷氧基烷基；而且

R^13b被一个或多个选自OR^9a和NR^9aR¹⁰的基团取代；

而R^9a选自羧基烷基、羧基杂芳基和羧基杂环基；

R¹⁰为羧基烷基。

40．权利要求38的化合物，其中n=1或2。

41．权利要求38的化合物，其中R⁷和R⁸独立地选自H和烷基。

42．权利要求38的化合物，其中R⁷和R⁸是H。

43．权利要求38的化合物，其中R³和R⁴独立地选自H和OR⁹。

44．权利要求38的化合物，其中R³是H，而R⁴是羟基。

45．权利要求38的化合物，其中一个或多个R^x独立地选自OR¹³和NR¹³R¹⁴。

46．权利要求38的化合物，其中一个或多个R^x独立地选自甲氧基和二甲基氨基。

47．权利要求38的化合物，其中R¹和R²独立地选自H和烷基。

48．权利要求38的化合物，其中R¹和R²独立地选自烷基。

49．权利要求38的化合物，其中R¹和R²是相同的烷基。

50．权利要求38的化合物，其中R¹和R²每个都是正丁基。

51．权利要求38的化合物，其中：

n是1或2；

R¹和R²是正丁基；

R³和R⁶是H；

R⁴是羟基；

R⁷和R⁸是H；而

一个或多个R^x独立地选自甲氧基和二甲基氨基。

52．权利要求38的化合物具有下列结构式：

53．权利要求38的化合物具有下列结构式：

54．权利要求38的化合物具有下列结构式：

55．式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体：其中：q是1-4的整数；n是0-2的整数；R¹和R²独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基，

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

R¹¹和R¹²与跟它们相连的N或C一起形成一个环；

R⁵是被一个或多个OR^13b取代的芳基，

R^13b被一个或多个选自羧基烷基杂环硫基、NR⁹R^10a、C(O)NR⁹R^10a、SO₂NR⁹R^10a、P⁺R⁹R^10aR¹¹A^-和S⁺R^9aR¹⁰A^-的基团取代，

所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基还可以被一个或多个选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、O、CONR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R⁹A^-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸R^9+-和P(O)(OR⁷)OR⁸的取代基取代，而且

其中所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可以选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁷A^-、PR⁷、P(O)R⁷、P⁺R⁷R⁸A^-或亚苯基取代，而R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、芳烷基、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季杂环基、季杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、烷氧基烷基、烷基铵烷基和羧基烷基氨基羰基烷基，

其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基和聚烷基选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰ ⁺A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、PR⁹、P⁺R⁹R¹⁰A^-、P(O)R⁹、亚苯基、糖类、氨基酸、肽或多肽替换，而

其中R¹⁶和R⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；

R⁷和R⁸独立地选自H和烷基；

一个或多个R^x独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、聚醚、季杂环基、季杂芳基、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、S⁺R¹³R¹⁴A^-、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、NR¹⁴C(O)R¹³、C(O)NR¹³R¹⁴、NR¹⁴C(O)NR¹³、C(O)OM、COR¹³、2¹A^-、氨基酸、肽、多肽和糖类基团，

其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳烷基、杂环基、杂芳基、烷基、季杂环基和季杂芳基选择性地被一个或多个选自OR⁹、N⁺R⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷和C(O)OM的取代基取代，

其中季杂环基和季杂芳基选择性地被一个或多个选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的取代基取代。

56．权利要求55的化合物，其中：

R⁵是被OR^13b取代的苯基，

R^13b是烷基；而且

R^13b被羧基烷基杂环基硫基或NR⁹R^10a取代；

而R⁹是H；

R¹⁰为杂芳基烷基。

57．权利要求55的化合物，其中n=1或2。

58．权利要求55的化合物，其中R⁷和R⁸独立地选自H和烷基。

59．权利要求55的化合物，其中R⁷和R⁸是H。

60．权利要求55的化合物，其中R³和R⁴独立地选自H和OR⁹。

61．权利要求55的化合物，其中R³是H，而R4是羟基。

62．权利要求55的化合物，其中一个或多个R^x独立地选自OR¹³和NR¹³R¹⁴。

63．权利要求55的化合物，其中一个或多个R^x独立地选自甲氧基和二甲基氨基。

64．权利要求55的化合物，其中R¹和R²独立地选自H和烷基。

65．权利要求55的化合物，其中R¹和R²独立地选自烷基。

66．权利要求55的化合物，其中R¹和R²是相同的烷基。

67．权利要求55的化合物，其中R¹和R²每个都是正丁基。

68．权利要求55的化合物，其中：

n是1或2；

R¹和R²是正丁基；

R³和R⁶是H；

R⁴是羟基；

R⁷和R⁸是H；而

一个或多个R^x独立地选自甲氧基和二甲基氨基。

69．权利要求55的化合物具有下列结构式：

70．权利要求55的化合物具有下列结构式：

71．式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体：

其中：

q是1-4的整数；n是0-2的整数；

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

R³和R⁴一起形成=O、=NOR¹¹、=S、=NR¹¹R¹²、=NR⁹或=CR¹¹R¹²，

R¹¹和R¹²与跟它们相连的N或C一起形成一个环；

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；

R¹³、R¹⁴和R¹⁵选择性地被一个或多个选自羟基、氨基、磺酸基、羧基、烷基、羧基烷基、杂环基、杂芳基、磺烷基、季杂环基、季杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、胍基、羧基烷基杂环基硫基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、C(O)NR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM的基团取代，

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；

R⁷和R⁸独立地选自H和烷基；

其中在所说的聚烷基、亚苯基、氨基酸、肽、多肽和糖类中，有一个或多个碳原子选择性地被O、NR⁹、N⁺R⁹R^10a-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、PR⁹、P(O)R⁹或P⁺R⁹R¹⁰A^-替换；

72．权利要求71的化合物，其中：

R⁵是被一个选自NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵和NR¹³C(O)₂R¹⁴的基团取代的芳基。

73．权利要求71的化合物，其中：

74．权利要求71的化合物，其中n=1或2。

75．权利要求71的化合物，其中R⁷和R⁸独立地选自H和烷基。

76．权利要求71的化合物，其中R⁷和R⁸是H。

77．权利要求71的化合物，其中R³和R⁴独立地选自H和OR⁹。

78．权利要求71的化合物，其中R³是H，而R⁴是羟基。

79．权利要求71的化合物，其中一个或多个R^x独立地选自OR¹³和NR¹³R¹⁴。

80．权利要求71的化合物，其中一个或多个R^x独立地选自甲氧基和二甲基氨基。

81．权利要求71的化合物，其中R¹和R²独立地选自H和烷基。

82．权利要求71的化合物，其中R¹和R²独立地选自烷基。

83．权利要求71的化合物，其中R¹和R²是相同的烷基。

84．权利要求71的化合物，其中R¹和R²每个都是正丁基。

85．权利要求71的化合物，其中：

n是1或2；

R¹和R²是正丁基；

R³和R⁶是H；

R⁴是羟基；

R⁷和R⁸是H；而

一个或多个R^x独立地选自甲氧基和二甲基氨基。

86．权利要求71的化合物具有下列结构式：

87．权利要求71的化合物具有下列结构式：

88．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体：其中：q是1或2；n是2；R¹和R²各自为烷基；R³是羟基；R⁴和R⁶为H；R⁵为下式(Ⅱ)基团：

其中t是0-5的整数；一个或多个R^y是OR¹³；

R¹³选择性地被一个或多个选自磺酸基烷基、季杂环基、季杂芳基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、C(O)NR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM的取代基取代，

R¹¹和R¹²独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、卤素、O和CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上所定义，条件是：R³和R⁴都不能是OH、NH₂和SH，或者

R¹¹和R¹²与跟它们相连的N或C一起形成一个环；

R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；

R⁷和R⁸是氢；和

一个或多个R^x独立地选自烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基。

89．权利要求88的化合物，其中R¹和R²每个是正丁基。

90．权利要求89的化合物，其中t是1，R^y是OR¹³，而R¹³如权利要求88所定义。

91．权利要求90的化合物，其中一个或多个R^x独立地选自甲氧基和二甲基氨基。

92．权利要求90的化合物，其中R^x是二甲基氨基。

93．权利要求90的化合物，其中：

t是1；R^y是对OR¹³；而R¹³如权利要求88所定义。

94．权利要求90的化合物，其中：

t是1；R^y是间OR¹³；而R¹³如权利要求88所定义。

95．权利要求90的化合物，具有4R,5R-构型。

96．一种含有有效量的抗高脂血症的权利要求1-95之一的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

97．一种含有有效量的抗动脉粥样硬化症的权利要求1-95之一的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

98．一种含有有效量的抗高胆固醇血症的权利要求1-95之一的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

99．一种预防或治疗高脂血症的方法，包括给需要治疗的病人使用单剂量剂型的权利要求96的组合物。

100．一种预防或治疗动脉粥样硬化症的方法，包括给需要治疗的病人使用单剂量剂型的权利要求97的组合物。

101．一种预防或治疗高胆固醇血症的方法，包括给需要治疗的病人使用单剂量剂型的权利要求98的组合物。

102．权利要求1-95之一的化合物在制备用于预防或治疗高脂血症的药物中的用途。

103．权利要求1-95之一的化合物在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化症的药物中的用途。

104．权利要求1-95之一的化合物在制备用于预防或治疗高胆固醇血症的药物中的用途。

105．一种制备下式化合物的方法：ⅩLⅠ

包括：

用一种提取试剂处理硫酚；

使硫酚基与一种环状硫酸酯偶合，生成包含硫酸根的中间体；以及

除去中间体的硫酸根，生成式ⅩLⅠ的化合物；

其中

q是1-4的整数；

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

R³是羟基；

R⁴是H；

R⁵和R⁶独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季杂环基、OR³⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹和SO₃R⁹，

其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季杂环基可以被一个或多个独立地选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、NR¹³C(O)R¹⁴、NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹³CO₂R¹⁴、OC(O)R¹³、OC(O)NR¹³R¹⁴、NR¹³SOR¹⁴、NR¹³SO₂R¹⁴、NR¹³SONR¹⁴R¹⁵、NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的取代基取代，

其中：

A^-是药学上可接受的阴离子，而M是药学上可接受的阳离子，

其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基和聚烷基选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO²、S⁺R⁹A^-、PR⁹、P⁺R⁹R¹⁰A^-、P(O)R⁹、亚苯基、糖类、氨基酸、肽或多肽替换，而

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；而

R⁷和R⁸为H；

其中R¹⁸选自酰基、芳基烷氧基羰基、芳烷基、杂环基、杂芳基和烷基，

106．权利要求105的方法，其中环状硫酸酯具有下式的结构：

ⅩL而硫酚具有下式的结构：ⅩⅧA

其中R¹、R²、R⁵、R^x和q如权利要求105所定义。

107．权利要求105的方法，其中通过用一种水解剂处理中间体而除去硫酸根。

108．权利要求107的方法，其中水解剂是矿物酸。

109．权利要求107的方法，其中水解剂选自盐酸和硫酸。

110．权利要求106的方法，其中提取试剂是一种pH值至少为大约10的碱。

111．权利要求106的方法，其中提取试剂是碱金属氢化物。

112．权利要求106的方法，其中提取试剂是氢化钠。

113．权利要求106的方法，其中R¹和R²独立地选自烷基。

114．权利要求106的方法，其中R¹和R²独立地选自乙基、正丁基、异丁基和戊基。

115．权利要求106的方法，其中R¹和R²是正丁基。

116．一种制备式Ⅰ化合物的方法：

包括：

使一种环状硫酸酯与一种硫酚反应，生成一种醇；

氧化所说的醇生成砜醛；以及

环化所说的砜醛，生成式Ⅰ的化合物；

其中：

q是1-4的整数；n为2；

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

R³是羟基；

R⁴是H；

其中：

A^-是药学上可接受的阴离子，而M是药学上可接受的阳离子，

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；而

R⁷和R⁸为H；

其中在所说的聚烷基、亚苯基、氨基酸、肽、多肽和糖类中，有一个或多个碳原子选择性地被O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、PR⁹、P(O)R⁹或P⁺R⁹R¹⁰A^-替换；

117．权利要求116的方法，其中环状硫酸酯具有下式的结构：

ⅩL而硫酚具有下式的结构：ⅩⅧA其中R¹、R²、R⁵、R^x和q如权利要求116所定义。

118．权利要求117的方法，其中R¹和R²独立地选自烷基。

119．权利要求117的方法，其中R¹和R²独立地选自乙基、正丁基、异丁基和戊基。

120．权利要求117的方法，其中R¹和R²是正丁基。

121．权利要求117的方法，其中用一种氧化剂把醇氧化为醛。

122．权利要求121的方法，其中用一种氧化剂把醇氧化为砜醛。

123．权利要求117的方法，其中用一种环化剂环化砜醛，该环化剂是一种pH值为大约8-9的碱。

124．权利要求117的方法，其中用一种环化剂环化砜醛，该环化剂是一种碱金属烷氧化物。

125．权利要求117的方法，其中用叔丁醇钾环化砜醛。

126．权利要求117的方法，其中用氯化铬酸吡啶鎓盐氧化醇，生成一种醛；用间氯过氧苯甲酸氧化醛，生成一种砜醛；以及用叔丁醇钾环化砜醛。

127．一种制备式LⅠ化合物的方法：

包括：用一种抽氢剂处理卤代苯；使卤代苯和环状硫酸酯偶合，生成包含硫酸根的中间体；以及从中间体中除去硫酸根，生成式LⅠ的化合物；LⅠ

其中：

q是1-4的整数；

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

R³是羟基；

R⁴是H；

其中：

A^-是药学上可接受的阴离子，而M是药学上可接受的阳离子，

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；而

R⁷和R⁸为H；

其中季杂环基和季杂芳基选择性地被一个或多个选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的取代基取代；而

R^e是位于对位或邻位的吸电子基团。

128．权利要求127的方法，其中环状硫酸酯具有下式的结构：

ⅩL而卤代苯具有下式的结构：

L

其中R^h为卤素，而R¹、R²、R⁵、R^x、R^e和q如权利要求127所定义。

129．权利要求128的方法，其中通过用一种水解剂处理中间体而除去硫酸根。

130．权利要求129的方法，其中水解剂是矿物酸。

131．权利要求129的方法，其中水解剂选自盐酸和硫酸。

132．权利要求128的方法，其中抽氢剂(abstracting agent)是一种二碱金属硫化物。

133．权利要求128的方法，其中抽氢剂是硫化二锂。

134．权利要求128的方法，其中R¹和R²独立地选自烷基。

135．权利要求128的方法，其中R¹和R²独立地选自乙基、正丁基、异丁基和戊基。

136．权利要求128的方法，其中R¹和R²是正丁基。

137．权利要求128的方法，其中R^h为氯。

138．权利要求128的方法，其中R^e为对-硝基。

139．一种制备式Ⅰ化合物的方法：

包括：

使一种环状硫酸酯与一种卤代苯反应，生成一种醇；

氧化所说的醇生成砜醛；以及

环化所说的砜醛，生成式Ⅰ的化合物；

其中：

q是1-4的整数；n为2；

R¹和R²与跟它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₀环烷基；

R³是羟基；

R⁴是H；

其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季杂环基可以被一个或多个独立地选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、NR¹³C(O)R¹⁴、NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹³CO₂R¹⁴、OC(O)R¹³、OC(O)NR¹³R¹⁴、NR¹³SOR¹⁴、NR¹³SO₂R¹⁴、NR¹³SON¹⁴R¹⁵、NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的取代基取代，

其中：

A^-是药学上可接受的阴离子，而M是药学上可接受的阳离子，

所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基还可以被一个或多个选自OR⁷、NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、O、C(O)NR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R^9a-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸R^9a-和P(OR⁷)OR⁸的取代基取代，而且

其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基和聚烷基选择性地有一个或多个碳原子被O、NR⁹、N⁺R⁹R^10a-、S、SO、SO₂、S⁺R^9a-、PR⁹、P⁺R⁹R^10a-、P(O)R⁹、亚苯基、糖类、氨基酸、肽或多肽替换，而

其中R¹⁶和R¹⁷独立地选自构成R⁹的取代基和M；或者

R¹⁴和R¹⁵与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；而

R⁷和R⁸为H；

其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、聚烷基、杂环基、酰氧基、芳烷基、卤代烷基、聚醚、季杂环基和季杂芳基还可以被OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、O、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-或C(O)OM取代，而

其中季杂环基和季杂芳基选择性地被一个或多个选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、卤素、O、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴NR¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-的取代基取代；

而R^e是位于对位或邻位上的吸电子基团。

140．权利要求139的方法，其中环状硫酸酯具有下式的结构：ⅩL而卤代苯具有下式的结构：

L

其中R¹、R²、R⁵、R^x和R^e如权利要求139所定义，而R^h为卤素。

141．权利要求140的方法，其中通过用一种水解剂处理中间体而除去硫酸根。

142．权利要求141的方法，其中水解剂是矿物酸。

143．权利要求140的方法，其中水解剂选自盐酸和硫酸。

144．权利要求140的方法，其中抽氢剂是一种二碱金属硫化物。

145．权利要求140的方法，其中抽氢剂是硫化二锂。

146．权利要求140的方法，其中R¹和R²独立地选自烷基。

147．权利要求140的方法，其中R¹和R²独立地选自乙基、正丁基、异丁基和戊基。

148．权利要求140的方法，其中R¹和R²是正丁基。

149．权利要求140的方法，其中R^h为氯。

150．权利要求140的方法，其中R^e为对-硝基。

151．权利要求140的方法，其中用一种氧化剂把醇氧化为砜。

152．权利要求140的方法，其中用一种氧化剂把砜氧化为砜醛。

153．权利要求140的方法，其中用一种环化剂环化砜醛，该环化剂是一种pH值为大约8-9的碱。

154．权利要求140的方法，其中用一种环化剂环化砜醛，该环化剂是一种碱金属烷氧化物。

155．权利要求140的方法，其中用叔丁醇钾环化砜醛。

156．权利要求140的方法，其中用间氯过氧苯甲酸氧化醇，生成一种砜；用氯化铬酸吡啶鎓盐氧化砜，生成一种砜醛；以及用叔丁醇钾环化砜醛。