ES2213373T3 - Nuevas benzotiepinas que tienen actividad como inhibidores del transporte del acido biliar ileal y de la absorcion de taurocolato. - Google Patents

Nuevas benzotiepinas que tienen actividad como inhibidores del transporte del acido biliar ileal y de la absorcion de taurocolato.

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ES2213373T3 ES99931769T ES99931769T ES2213373T3 ES 2213373 T3 ES2213373 T3 ES 2213373T3 ES 99931769 T ES99931769 T ES 99931769T ES 99931769 T ES99931769 T ES 99931769T ES 2213373 T3 ES2213373 T3 ES 2213373T3
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Abstract

Un compuesto con la fórmula estructural: o una sal o solvato del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Description

Nuevas benzotiepinas que tienen actividad como inhibidores del transporte del ácido biliar ileal de la absorción de taurocolato.
La presente invención se refiere a una nueva benzotiepina, a composiciones farmacéuticas que la contienen y a su uso en medicina, en particular en la prevención y el tratamiento de afecciones hiperlipidémicas, tales como las asociadas con aterosclerosis o hipercolesterolemia, en mamíferos.
Descripción del arte relacionado
Está bien establecido que las afecciones hiperlipidémicas asociadas con concentraciones elevadas de colesterol total y colesterol de lipoproteínas de baja densidad son factores de riesgo importantes para las coronariopatías, y en particular la aterosclerosis. Se ha observado que la interferencia con la circulación de los ácidos biliares dentro de la luz del tracto intestinal reduce los niveles de colesterol sérico en una relación causal. Se han acumulado datos epidemiológicos que indican que esta reducción conduce a un mejoramiento del estado patológico de la aterosclerosis. En "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties", Biochimica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287, Stedronsky analiza la bioquímica, la fisiología y los agentes activos conocidos alrededor de los ácidos biliares y el colesterol.
Heubi J.E. et al., demuestran que las alteraciones fisiopatológicas concuerdan con la interrupción de la circulación enterohepática de los ácidos biliares en humanos. Véase "Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Ileal Active Bile Acid Transport", Gastroenterology, 1982;83:804-11.
De hecho, la colestiramina se une a los ácidos biliares en el tracto intestinal, por lo que interfiere con su circulación enterohepática normal (Reihnér, E et al., en "Regulation of hepatic cholesterol metabolism in humans: stimulatory effects of cholestyramine on HMG-CoA reductase activity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone patients", Journal of Lipid Research, Volumen 31, 1990, 2219-2226 y Suckling et al., "Cholesterol Lowering and bile acid excretion in the hamster with cholestyramine treatment", Atherosclerosis 89 (1991) 183-190). Esto induce un aumento de la síntesis de ácidos biliares hepáticos por el hígado que usa colesterol, además de una regulación por aumento de los receptores de LDL hepáticos, que incrementa la depuración del colesterol y disminuye los niveles séricos del LDL colesterol.
En otro enfoque de la reducción de la recirculación de los ácidos biliares, el sistema de transporte ileal de los ácidos biliares es un posible blanco farmacéutico para el tratamiento de la hipercolesterolemia, basado en la interrupción de la circulación enterohepática mediante inhibidores específicos del transporte (Kramer et al., "Intestinal Bile Acid Absorption" The Journal of Biological Chemistry, Vol. 268, Nº 24, agosto 25, pp. 18035-18046,1993).
En una serie de solicitudes de patente, por ejemplo las Solicitudes de Patente de Canadá Nº 2.025.294; 2.078.588; 2.085.782 y 2.085.830; y las solicitudes EP Nos. 0 379 161; 0 549 967; 0 559 064 y 0 563 731, Hoechst Aktiengesellschaft describe polímeros de varios constituyentes naturales del sistema de circulación enterohepática y sus derivados, incluyendo los ácidos biliares, que inhiben el transporte fisiológico de los ácidos biliares a fin de lograr la suficiente reducción del nivel de LDL colesterol para ser farmacéuticamente efectivos, y en particular, para su uso como agentes hipocolesterolemiantes.
Se describe la inhibición del transporte de los ácidos biliares in vitro para demostrar la actividad hipolipemiante en la descripción de The Wellcome Foundation Limited de la solicitud de patente mundial Nº WO 93/16055 para "Compuestos hipolipemiantes de benzotiazepina".
En la solicitud de patente mundial Nº WO 93/321146, se describen benzotiepinas seleccionadas para numerosos usos, por ejemplo enfermedades del metabolismo de los ácidos grasos y enfermedades vasculares coronarias.
Otras benzotiepinas seleccionadas son conocidas por sus aplicaciones como agentes hipolipemiantes e hipocolesterolémicos, en especial para el tratamiento o la prevención de la aterosclerosis, según se describe en las solicitudes Nº EP 508425, FR 2661676 y WO 92/18462, cada una de las cuales está limitada por una amida unida al carbono adyacente al anillo fenilo del anillo biciclo fusionado de la benzotiepina.
Las referencias anteriores muestran los constantes esfuerzos tendientes a hallar agentes seguros y efectivos para la prevención y el tratamiento de las enfermedades hiperlipidémicas, y su utilidad como agentes hipocolesterolémicos.
Benzotiepinas seleccionadas se describen además en la solicitud de patente internacional Nº WO97/33882 para la prevención y el tratamiento de afecciones hiperlipidémicas, tales como las asociadas a aterosclerosis e hipercolesterolemia en mamíferos.
El documento EP-A-0 971 744, correspondiente a la solicitud de patente internacional Nº WO98/40375, crea estado del arte dentro de los términos del artículo 54 (3) de EPC. La solicitud también describe benzotiepinas seleccionadas para la prevención y el tratamiento de afecciones hiperlipidémicas. La descripción incluye terapias combinadas con inhibidores del transporte ileal de la bilis y con HMG Co-A reductasa para el tratamiento de afecciones hiperlipidémicas.
Otras benzotiepinas seleccionadas se describen para su uso en diversos estados patológicos que exceden la utilidad de la presente invención. Son EP 568 898A, con el Resumen de Derwent Nº 93-351589; WO 89/1477/A, con Resumen de Derwent Nº 89-370688; EE.UU. 3.520.891, con Resumen de Derwent 50701R-B; EE.UU. 3.289.370, EE.UU. 3.389.144; EE.UU. 3.694.446, con Resumen de Derwent Nº 65860T-B y WO 92/18462.
La presente invención continúa dichos esfuerzos al proveer una benzotiepina nueva, composiciones farmacéuticas que la comprenden y métodos de uso de las mismas.
El documento EP-A-1 042 314, correspondiente a la solicitud de patente internacional Nº WO 99/32478 también es una solicitud anterior dentro de los términos del artículo 54(3) de EPC. La solicitud describe un proceso para la preparación de óxidos de tetrahidrobenzotiepina enriquecidos enantioméricamente.
Síntesis de la invención
La presente invención provee un compuesto con la fórmula estructural:
1
o una sal o solvato aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo, y su uso como medicamento.
En otro aspecto, la presente invención provee el uso del compuesto antes mencionado para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una afección hiperlipidémica, una afección aterosclerótica o hipercolesterolemia.
En otro aspecto, la presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto antes mencionado y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, además del uso de dicha composición farmacéutica en la prevención o el tratamiento de las afecciones antes mencionadas.
En la presente se describen compuestos de fórmula (I):
2
en los cuales:
q es un entero entre 1 y 4;
n es un entero entre 0 y 2;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polalquil)arilo, y cicloalquilo,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{10}R^{W}A^{-}, SR^{9}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{10}R^{11}A^{-}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno; oxo, y CONR^{9}R^{10},
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, alcoxi, alcoxialquilo, (polialquil)arilo y cicloalquilo opcionalmente tienen uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO^{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-} o fenileno,
donde R^{9}, R^{10} y R^{w} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, carboxiheteroarilo, carboxiheterociclo, carboalcoxialquilo, carboxialquilamino, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y alquilamonioalquilo o
R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos forman cicloalquilo C_{3}-C_{10};
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aciloxi, arilo, heterociclo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9} y SO_{3}R^{9}, donde R^{9} y R^{10} son como los antes definidos o
R^{3} y R^{4} forman juntos =O, =NOR^{11}, -S, =NNR^{11}R^{12}, =NR^{9} o =CR^{11}R^{12},
donde R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, oxo y CONR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son como se definió anteriormente, siempre que tanto R^{3}como R^{4}no sean OH, NH_{2} y SH o
R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno o de carbono al que están unidos formen un anillo cíclico;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario, OR^{30}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9} y SO_{3}R^{9},
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario se pueden sustituir por uno o más de los grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)OM, COR^{13}, NR^{13}C(O)R^{14}, NR^{13}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{13}CO_{2}R^{14}, OC(O)R^{13}, OC(O)NR^{13}R^{14}, NR^{13}SOR^{14}, NR^{13}SO_{2}R^{14}, NR^{13}SONR^{14}R^{15}, NR^{13}SO_{2}NR^{14}R^{15}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{13}R^{14}R^{15}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-} y N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-},
donde:
A^{-} es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico y M es un catión aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo se pueden sustituir a su vez con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{7}, NR^{7}R^{8}, SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}R^{7}, CN, oxo, CONR^{7}R^{8}, N^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-}, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(O)R^{7}R^{8}, P^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-} y P(O)(OR^{7})OR^{8}, y
donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente pueden tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{7}, N^{+}R^{7}R^{8}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{7}A^{-}, PR^{7}, P(O)R^{7}, P^{+}R^{7}R^{8}A^{-} o fenileno y R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, arilalquilo, alquilarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterociclilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, alquilamonioalquilo y carboxialquilaminocarbonilalquilo,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo opcionalmente tienen uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, PR^{9}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, P(O)R^{9}, fenileno, hidrato de carbono, aminoácido, péptido o polipéptido, y
R^{13}, R^{14} y R^{15} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por hidroxi, amino, sulfo, carboxi, alquilo, carboxialquilo, heterociclo, heteroarilo, sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, guanidinino, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}
A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, PO(OR^{16})OR^{17}, P^{+}R^{9}
R^{10}R^{11}A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-} y C(O)OM,
donde R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente entre los sustituyentes que constituyen R^{9} y M; o
R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo mono- o policíclico que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo formado por oxo, carboxi y sales cuaternarias; o
R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico; y
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo; y
uno o más R^{x} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, aciloxi, arilo, arilalquilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, poliéter, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, S(O)_{2} R^{13}, SO_{3}R^{13}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-},NR^{13}OR^{14},NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}, C(O)OM, COR^{13},OR^{18}, S(O)_{n}NR^{18},NR^{13}R^{18},NR^{18}OR^{14},N^{+}R^{9}R^{11}R ^{12}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, polialquilo, heterociclo, aciloxi, arilalquilo, haloalquilo, poliéter, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar a su vez sustituidos con OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}
A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, PO(OR^{16})OR^{17}, P^{+}R^{9}R^{11}
R^{12}A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, o C(O)OM, y
donde R^{18} se selecciona del grupo formado por acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo,
donde acilo, ariloalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{3}R^{9}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, PO(OR^{16})OR^{17} y C(O)OM,
donde en R^{x}, uno o más carbonos están opcionalmente reemplazados con O, NR^{13}, N^{+}R ^{13}R^{14}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{13}A^{-}, PR^{13}, P(O)R^{13}, P^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido, hidrato de carbono, poliéter o polialquilo,
donde en dicho polialquilo, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono, uno o más carbonos están opcionalmente reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, PR^{9}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-} o P(O)R^{9};
donde el heterociclo cuaternario y el heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14} C(O)OM, COR^{13}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{13}R^{14}R^{15}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-} y N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}
siempre que tanto R^{5} como R^{6} no sean hidrógeno, OH o SH, y cuando R^{5} es OH, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} no pueden ser todos hidrógeno;
siempre que cuando R^{5} o R^{6} es fenilo, sólo uno de R^{1} o R^{2} sea H,
siempre que cuando R^{5} o R^{6} es fenilo, sólo uno de R^{1} o R^{2} sea H,
siempre que cuando q = 1 y R^{x} es estirilo, anilido o anilinocarbonilo, sólo uno de R^{5} o R^{6} sea alquilo,
siempre que cuando n es 1, R^{1}, R^{3}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, alquilo o arilo, R^{4} es una amina no sustituida o una amina sustituida con uno o más radicales alquilo o arilo, y R^{5} es hidrógeno, alquilo o arilo, entonces R^{6} es distinto de hidroxi; o
o una sal, solvato o profármaco aceptable desde el punto de vista farmacéutico de los mismos.
De preferencia, R^{5} y R^{6} se pueden seleccionar independientemente del grupo formado por H, arilo, heterociclo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario,
donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario se pueden sustituir con uno o más de los grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)OM, COR^{13}, NR^{13}C(O)R^{14}, NR^{13}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{13}CO_{2}R^{14}, OC(O)R^{13}, OC(O)NR^{13}R^{14}, NR^{13}SOR^{14}, NR^{13}SO_{2}R^{14}, NR^{13}SONR^{14}R^{15}, NR^{13}SO_{2}NR^{14}R^{15}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{13}R^{14}R^{15}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-} y N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-},
donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo puede tener opcionalmente uno o más carbonos sustituidos con O, NR^{7}, N^{+}R^{7}R^{8}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{7}A^{-}, PR^{7}, P(O)R^{7}, P^{+}R^{7}R^{8} o fenileno,
donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo puede estar sustituido a su vez con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{7}, NR^{7}R^{8}, SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}R^{7}, CN, oxo, CONR^{7}R^{8}, N^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-}, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(O)R^{7}R^{8}, P^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-} y P(O)(OR^{7})OR^{8}.
Con mayor preferencia, R^{5} o R^{6} tiene la fórmula:
-Ar-(R^{Y})t
donde:
t es entero entre 0 y 5,
Ar se selecciona del grupo formado por fenilo, tiofenilo, piridilo, piperazinilo, piperonilo, pirrolilo, naftilo, furanilo, antracenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidilo, tiazolilo, triazolilo, isotiazolilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y benzoisotiazolilo y
uno o más R^{Y} se seleccionan independientemente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, holoalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)OM, COR^{13}, NR^{13}C(O)R^{14}, NR^{13}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{13}CO_{2}R^{14}, OC(O)R^{13}, OC(O)NR^{13}R^{14}, NR^{13}SOR^{14}, NR^{13}SO_{2}R^{14}, NR^{13}SONR^{14}R^{15}, NR^{13}SO_{2}NR^{14}R^{15}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{13}R^{14}R^{15}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-} y N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-},
donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo puede estar sustituido a su vez con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{7}, NR^{7}R^{8}, SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}R^{7}, CN, oxo, CONR^{7}R^{8}, N^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-}, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(O)R^{7}R^{8}, P^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-} y P(O)(OR^{7})OR^{8}, y
donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente pueden tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{7}, N^{+}R^{7}R^{8}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{7}A^{-}, PR^{7}, P(O)R^{7}, P^{+}R^{7}R^{8}A^{-} o fenileno
Con mayor preferencia aún, R^{5} o R^{6} tiene la fórmula (II):
3
Una primera clase de compuestos de particular interés comprende los productos de fórmula I en los cuales:
q es 1 ó 2
n es 2
R^{1} y R^{2} son alquilo
R^{3} es hidroxi
R^{4} y R^{6} son hidrógeno
R^{5} tiene la fórmula (II)
4
en la cual t es entero entre 0 y 5
uno o más R^{Y} son OR^{13}
R^{13} se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario;
dichos grupos R^{13} alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo opcionalmente tienen uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, PR^{9}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, P(O)R^{9}, hidrato de carbono, aminoácido, péptido o polipéptido;
R^{13} está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, PO(OR^{16})OR^{17}, P^{+}R^{9}R^{10}R^{11}A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-} y C(O)OM,
en los cuales A^{-} es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico y M es un catión aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo y alquilamonioalquilo;
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo OR^{9}, NR^{9}R^{10}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, oxo y CONR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son como se definió anteriormente, siempre que tanto R^{3}como R^{4} no sean OH, NH_{2} y SH; o
R^{11} y R^{12} junto con átomo de nitrógeno o carbono al que están unidos forman un anillo cíclico y
R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente entre los sustituyentes que constituyen R^{9} y M;
R^{7} y R^{8} son hidrógeno; y
uno o más R^{x} se seleccionan independientemente del grupo formado por alcoxi, alquilamino y dialquilamino; o
una sal, solvato o profármaco de los mismos aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Una segunda clase de compuestos de particular interés consiste en los compuestos de fórmula I en los cuales
q es un entero entre 1 y 4;
n es un entero entre 0 y 2;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polalquil)arilo, y cicloalquilo,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{10}R^{W}A^{-}, SR^{9}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{10}R^{11}A^{-}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno; oxo, y CONR^{9}R^{10},
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, alcoxi, alcoxialquilo, (polialquil)arilo y cicloalquilo opcionalmente tienen uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO^{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-} o fenileno,
donde R^{9}, R^{10} y R^{w} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, carboxiheteroarilo, carboxiheterociclo, carboalcoxialquilo, carboxialquilamino, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y alquilamonioalquilo; o
R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos forman cicloalquilo C_{3}-C_{10};
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aciloxi, arilo, heterociclo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9} y SO_{2}R^{9}, donde R^{9} y R^{10} son como los antes definidos; o
R^{3} y R^{4} forman juntos =O, =NOR^{11}, -S, =NNR^{11}R^{12}, =MR^{9} o =CR^{11}R^{12},
donde R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo OR^{9}, NR^{9}R^{10}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, oxo y CONR^{9}R^{10},
donde R^{9} y R^{10} son como se definió anteriormente, siempre que tanto R^{3}como R^{4} no sean OH, NH_{2} y SH, o
R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno o de carbono al que están unidos formen un anillo cíclico;
R^{5} es arilo sustituido con uno o más OR^{13a}
donde R^{13a} se selecciona opcionalmente del grupo formado por alquilarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterociclilalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo cuaternario, alquiloamonioalquilo y carboxialquilaminocarbonilalquilo,
R^{13a} está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por hidroxi, amino, sulfo, carboxi, alquilo, carboxialquilo, heterociclo, heteroarilo, sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, guanidinilo, R^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, PO(OR^{16})OR^{17}, P^{+}R^{9}R^{10}R^{11}A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-} y C(O)OM,
donde A^{-} es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico y M es un catión aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
donde R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente entre los sustituyentes que componen R^{9} y M; y
R^{6} se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario OR^{30}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9} y SO_{3}R^{9},
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar sustituidos con uno o más de los grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)OM, COR^{13}, NR^{13}C(O)R^{14}, NR^{13}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{13}CO_{2}R^{14}, OC(O)R^{13}, OC(O)NR^{13}R^{14}, NR^{13}SOR^{14}, NR^{13}SO_{2}R^{14}, NR^{13}SONR^{14}R^{15}, NR^{13}SO_{2}NR^{14}R^{15}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{13}R^{14}R^{15}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-} y N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-},
donde:
A^{-} es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico y M es un catión aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar sustituidoa a su vez con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{7}, NR^{7}R^{8}, SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}R^{7}, CN, oxo, CONR^{7}R^{8}, N^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-}, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(O)R^{7}R^{8}, P^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-} y P(O)(OR^{7})OR^{8}, y
donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo opcionalmente pueden tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{7}, N^{+}R^{7}R^{8}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{7}A^{-}, PR^{7}, P(O)R^{7}, P^{+}R^{7}R^{8}A^{-} o fenileno y R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, arilalquilo, alquilarilalquilo,alquilheteroarilalquilo, alquilheterociclilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, alquilamonioalquilo y carboxialquilaminocarbonilalquilo,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo opcionalmente tienen uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, PR^{9}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, P(O)R^{9}, fenileno, hidrato de carbono, aminoácido, péptido o polipéptido, y
R^{13}, R^{14} y R^{15} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por hidroxi, amino, sulfo, carboxi, alquilo, carboxialquilo, heterociclo, heteroarilo, sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, guanidinino, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}
A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, PO(OR^{16})OR^{17}, P^{+}R^{9}
R^{10}R^{11}A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-} y C(O)OM,
donde R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente entre los sustituyentes que constituyen R^{9} y M; o
R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo monocíclico o policíclico que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo formado por sales oxo, carboxi y cuaternarias o
R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico; y
R^{30} se selecciona del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, carboxiheteroarilo, carboxiheterociclo, carboalcoxialquilo, carboxialquilamino, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y alquilamonioalquilo; y
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo; y
uno o más R^{x} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, aciloxi, arilo, arilalquilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, poliéter, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, S(O)_{2} R^{13}, SO_{3}R^{13}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-},NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15},NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}, C(O)OM, COR^{13},OR^{18}, S(O)_{n}NR^{18},NR^{13}R^{18},NR^{18}OR^{14},N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, aminoácido, péptido, polipéptido e hidratos de carbono,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, polialquilo, heterociclo, aciloxi, arilalquilo, haloalquilo, poliéter, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar a su vez sustituidos con OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}
A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, PO(OR^{16})OR^{17}, P^{+}R^{9}R^{11}
R^{12}A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, o C(O)OM, y
donde R^{18} se selecciona del grupo formado por acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo,
donde acilo, ariloalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{3}R^{9}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, PO(OR^{16})OR^{17} y C(O)OM,
donde en R^{x}, uno o más carbonos están opcionalmente reemplazados por O, NR^{13}, N^{+}R ^{13}R^{14}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{13}A^{-}, PR^{13}, P(O)R^{13}, P^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido, hidrato de carbono, poliéter o polialquilo,
donde en dicho polialquilo, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono, uno o más carbonos son opcionalmente reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, PR^{9}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-} o P(O)R^{9};
donde el heterociclo cuaternario y el heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14}C(O)OM, COR^{13}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{13}R^{14}R^{15}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-} y N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-} o
una sal, solvato o profármaco de los mismos aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Los compuestos preferidos en esta clase son compuestos en los cuales:
R^{5} es fenilo sustituido con OR^{13a},
R^{13a} se selecciona independientemente del grupo formado por alquilarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterociclilalquilo y carboxialquilaminocarbonilalquilo, y
R^{13a} está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por carboxi, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, y NR^{9}R^{10}.
Los compuestos de mayor preferencia en esta clase son compuestos en los cuales:
R^{5} es fenilo sustituido con OR^{13a};
R^{13a} es alquilarilalquilo y
R^{13a} está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario.
Los compuestos de mayor preferencia aún en esta clase son compuestos en los cuales:
R^{5} es fenilo sustituido con OR^{13a},
R^{13a} es alquilfenilalquilo y
R^{13a} está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario.
Una tercera clase de compuestos de particular interés consiste en los compuestos de fórmula I en los cuales
q es un entero entre 1 y 4;
n es un entero entre 0 y 2;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arilo, y cicloalquilo,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arilo, cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{10}R^{w}A^{-}, SR^{9}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, P^{+}R9R^{10}R^{11}A^{-}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, oxo y CONR^{9}R^{10},
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloarilo, alcoxi, alcoxialquilo, (polialquil)arilo y cicloalquilo opcionalmente tienen uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-} o fenileno,
donde R^{9}, R^{10} y R^{w} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, carboxiheteroarilo, carboxiheterociclo, carboalcoxialquilo, carboxialquilamino, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y alquilamonioalquilo; o
R^{1} y R^{2} tomados junto con el carbono al que están unidos forman cicloalquilo C_{3}-C_{10};
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aciloxi, arilo, heterociclo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9} y SO_{3}R^{9}, donde R^{9} y R^{10} son como se definió anteriormente o
R^{3} y R^{4} juntos forman =O, =NOR^{11}, =S, NNR^{l1}R^{12}, =NR^{9} o =CR ^{11}R^{12},
donde R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, oxo y CONR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son como se definió anteriormente, siempre que tanto R^{3} y R^{4}no sean OR, NH_{2} y SH o
R^{11} y R^{12} junto con los átomos de nitrógeno o carbono a los que están unidos forman un anillo cíclico;
R^{5} es arilo sustituido con uno o más OR^{13b},
donde R^{13b} se selecciona del grupo compuesto por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, arilalquilo, alquilarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, aquilheterociclilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, alquilamonioalquilo y carboxialquilaminocarbonilalquilo,
R^{13b} está sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por carboxialquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario o guanidinilo, y
R^{6} se seleccionar del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario, OR^{30}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9} y SO_{3}R^{9},
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario, y heteroarilo cuaternario se pueden sustituir por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionado del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO^{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}P^{14}, C(O)OM, COR^{13}, NR^{13}C(O)R^{14}, NR^{13}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{13}CO_{2}R^{14}, OC(O)R^{13}, OC(O)NR^{13}R^{14}, NR^{13}SOR^{14}, NR^{14}SO_{2}R^{14}, NR^{13}SONR^{14}R^{15}, NR^{13}SO_{2}NR^{14}R^{15}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{13}R^{14}R^{15}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-} y N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-},
donde:
A^{-} es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico y M es un catión aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo,
heterociclo puede a su vez ser sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{7}, NR^{7}R^{8}, SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}R^{7}, CN, oxo, CONR^{7}R^{8}, N^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-}, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(O)R^{7}R^{8}, P^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-} y P(O)(OR^{7})OR^{8} y
donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden opcionalmente tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{7}, N^{+}R^{7}R^{8}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{7}A^{-}, PR^{7}, P(O)R^{7}, P^{+}R^{7}R^{8}A^{-},o fenileno, y R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, arilalquilo, alquilarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterociclilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, alquilamonioalquilo y carboxialquilaminocarbonilalquilo,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo opcionalmente tienen uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, PR^{9}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, P(O)R^{9}, fenileno, hidrato de carbono, aminoácido, péptido o polipéptido, y
R^{13}, R^{14} y R^{15} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por hidroxi, amino, sulfo, carboxi, alquilo, carboxialquilo, heterociclo, heteroarilo, sulfalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, guanidinilo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, PO(OR^{16})OR^{17}, P^{+}R^{9}R^{10}
R^{11}A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-} y C(O)OM,
donde R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R^{9} y M; o
R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo formado por oxo, carboxi y sales cuaternarias; o
R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico; y
R^{30} se selecciona del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, carboxiheteroacilo, carboxiheterociclo, carboalcoxialquilo, carboxialquilamino, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, y alquilamonioalquilo; y
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo; y
uno o más R^{x} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, aciloxi, arilo, arilalquilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, poliéter, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, S(O)_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}, C(O)OM, COR^{13},OR^{18}, S(O)_{n}NR^{18}, NR^{13}R^{18},NR^{18}OR^{14}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, polialquilo, heterociclo, aciloxi, arilalquilo, haloalquilo, poliéter, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario pueden ser a su vez sustituidos con OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, PO(OR^{16})OR^{17}, P^{+}R^{9}R^{11}
R^{12}A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, o C(O)OM, y
donde R^{18} se selecciona del grupo compuesto por acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo,
donde acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario opcionalmente son sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}P^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{3}R^{9}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, PO(OR^{16})OR^{l7} y C(O)OM,
donde en R^{x}, uno o más carbonos están opcionalmente reemplazados por O, NR^{13}, N^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{13}A^{-}, PR^{13}, P(O)R^{13}, P^{+}R^{13}R^{14}A^{- }, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido, hidrato de carbono, poliéter o polialquilo,
\newpage
donde en dicho polialquilo, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono, uno o más carbonos están opcionalmente reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, PR^{9}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-} o P(O)R^{9};
donde heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14}C(O)OM, COR^{13}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{13}R^{14}R^{15}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-} y N^{+}R^{9}R^{ll}R^{12}A^{-}, o
una sal, solvato o profármaco de los mismos aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Los compuestos preferidos de esta clase son compuestos en los cuales:
R^{5} es fenilo sustituido con OR^{13b};
R^{13b} se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, heteroarilalquilo cuaternario, y heterociclilalquilo cuaternario; y
R^{13b} está sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por heterociclo, heteroarilo y guanidinilo.
Una cuarta clase de compuestos de particular interés consiste en compuestos de fórmula 1 en los cuales
q es entero entre 1 y 4;
n es entero entre 0 y 2;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arilo y cicloalquilo,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamina, alquiltio, (polialquil)arilo y cicloalquilo opcionalmente están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{10}R^{W}A^{-}, SR^{9}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{10}R^{11}A^{-}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno; oxo, y CONR^{9}R^{10},
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloarilo, alcoxi, alcoxialquilo, (polialquilo)arilo y cicloalquilo opcionalmente tienen uno o más carbono remplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO^{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-} o fenileno,
donde R^{9}, R^{10} y R^{w} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, carboxiheteroarilo, carboxiheterociclo, carboalcoxialquilo; carboxialquilamino, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y alquilamonioalquilo o
R^{1} y R^{2}, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman cicloalquilo C_{3}-C_{10};
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo compuesto por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aciloxi, arilo, heterociclo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9} y SO_{3}R^{9}, donde R^{3} y R^{4} son como se definió anteriormente; o
R^{3} y R^{4} forman juntos =O, =NOR^{ll}, =S, =NNR^{11}R^{12}, =NR^{9}, o =CR^{11}R^{12},
donde R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno; oxo, y CONR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son como se definió anteriormente, siempre que tanto R^{3}como R^{4}no sean OH, NH_{2}, y SH, o
R^{11} y R^{12} junto con los átomos de nitrógeno o carbono al que están unidos, forman un anillo cíclico;
R^{5} es arilo sustituido con uno o más OR^{13b}
donde R^{13b} se selecciona del grupo compuesto por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, arilalquilo, alquilarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterociclilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, alcoxialquilo, alquilamonioalquilo y carboxialquilamincarbonilalquilo,
R^{13b} está sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por OR^{9}, NR^{9a}R^{10}, N^{+}R^{9a}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9a}, S(O)R^{9a}, SO_{2}R^{9a}, SO_{3}R^{9a}, CO_{2}R^{9a}, CONR^{9a}R^{10}, SO_{2}NR^{9a}R^{10}, P^{+}R^{9a}R^{10}R^{11}A^{-} y S^{+}R^{9a}R^{10}A^{-},
donde A^{-} es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico y M en un catión aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y
donde R^{9a} se selecciona del grupo formado por carboxialquilo, carboxiheteroarilo, carboxiheterociclo, carboalcoxialquilo, carboxialquilamino y carboxialquilaminalquilo;
R^{6} se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario, OR^{30}, SR^{9}, S(O)R^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9} y SO_{3}R^{9},
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario pueden estar sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)OM, COR^{13}, NR^{13}C(O)R^{14}, NR^{13}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{13}CO_{2}R^{14}, OC(O)R^{13}, OC(O)NR^{13}R^{14}, NR^{13}SOR^{14}, NR^{13}SO_{2}R^{14}, NR^{13}SONR^{14}R^{15}, NR^{13}SO_{2}NR^{14}R^{15}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{13}R^{14}R^{15}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-} y N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-},
donde:
A^{-} es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico y M es un catión a aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo puede a su vez ser sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{7}, NR^{7}R^{8}, SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}R^{7}, CN, oxo, CONR^{7}R^{8}, N^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-}, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(O)R^{7}R^{8}, P^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-} y P(OR^{7})OR^{8}, y
donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo puede opcionalmente tener uno o más more carbonos reemplazados por O, NR^{7}, N^{+}R^{7}R^{8}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{7}A^{-}, PR^{7}, P(O)R^{7}, P^{+}R^{7}R^{8}A^{-} o fenileno y R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, arilalquilo, alquilarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterociclilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, alcoxialquilo, alquilamonioalquilo y carboxialquilaminocarbonilalquilo,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo opcionalmente tienen uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, PR^{9}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, P(O)R^{9}, fenileno, hidrato de carbono, aminoácido, péptido o polipéptido, y
R^{13}, R^{14} y R^{15} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupos formado por hidroxi, amino, sulfo, carboxi, alquilo, carboxialquilo, heterociclo, heteroarilo, sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, guanidinilo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, P(OR^{16})OR^{17}, P^{+}R^{9}R^{10}R^{11}A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, C(O)OM,
donde R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R^{9} y M; o
R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo formado por oxo, carboxi y sales cuaternarias; o
R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico; y
R^{30} se selecciona del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, carboxiheteroarilo, carboxiheterociclo, carboalcoxialquilo, carboxialquilamino, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y alquilamonioalquilo; y
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo; y
uno o más R^{x} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, aciloxi, arilo, arilalquilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, poliéter, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, S(O)_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}, C(O)OM, COR^{13}, OR^{18}, S(O)_{n}NR^{18}, NR^{13}R^{18}, NR^{18}OR^{14}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, polialquilo, heterociclo, acilooxy, arilalquilo, haloalquilo, poliéter, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden a su vez estar sustituidos con OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, P(OR^{16})OR^{17}, P^{+}R^{9}R^{10}R^{11}A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, o C(O)OM, y
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donde R^{18} se selecciona del grupo formado por acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo,
donde acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario opcionalmente están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{3}R^{9}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, P(OR^{16})OR^{17} y C(O)OM,
donde en R^{x}, uno o más carbono están opcionalmente reemplazados por O, NR^{13}, N^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{13}A^{-}, PR^{13}, P(O)R^{13}, P^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido, hidrato de carbono, poliéter o polialquilo,
donde en dicho polialquilo, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono, uno o más carbones están opcionalmente reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, PR^{9}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-} o P(O)R^{9};
donde el heterociclo cuaternario y el heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)OM, COR^{13}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-} y N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, o
una sal, solvato o profármaco de los mismos aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Los compuestos preferidos de esta clase son compuestos en los cuales:
R^{5} es fenilo sustituido con OR^{13b},
R^{13b} se selecciona del grupo formado por alquilo y alcoxialquilo y
R^{13b} está sustituido con uno más grupos seleccionados del grupo formado por OR^{9a} y NR^{9a}R^{10}; y
R^{9a} se selecciona del grupo formado por carboxialquilo, carboxiheteroarilo, y carboxiheterociclo; y
R^{10} es carboxialquilo.
Una quinta clase de compuestos de particular interés consiste en los compuestos de fórmula I en los cuales
q es entero entre 1 y 4;
n es entero entre 0 y 2;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arilo y cicloalquilo,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arilo y cicloalquilo opcionalmente están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{w}A^{-}, SR^{9}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, oxo y CONR^{9}R^{10},
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, alcoxi, alcoxialquilo, (polialquil)arilo y cicloalquilo opcionalmente tienen uno o más átomos de carbono reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-} o fenileno,
donde R^{9}, R^{10} y R^{w} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilol, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, carboxiheteroarilo, carboxiheterociclo, carboalcoxialquilo, carboxialquilamino, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y alquilamonioalquil; o
R^{1} y R^{2} tomados junto con el carbono al que están unidos forman cicloalquilo C_{3}-C_{10};
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aciloxi, arilo, heterociclo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9} y SO_{3}R^{9}, donde R^{3} y R^{4} son como se definió anteriormente; o
R^{3} y R^{4} juntos forman =O, =NOR^{11}, =S, =NNR^{11}R^{12}, =NR^{9} o =CR^{11}R^{12},
donde R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, oxo y CONR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son como se definió anteriormente, siempre que tanto R^{3}como R^{4}no sean OH, NH_{2} y SH, o
R^{11} y R^{12} juntos con el átomo de nitrógeno o de carbono al que están unidos forman un anillo cíclico;
R^{5} es arilo sustituido con uno o más OR^{13b},
donde R^{13b} se selecciona del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, arilalquilo, alquilarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, alquiloheterociclilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, alquiloamonioalquilo y carboxialquilaminocarbonilalquilo,
R^{13b} está sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por carboxialquiloheterociclilo, NR^{9}
R^{10a}, CONR^{9}R^{10a}, SO_{2}NR^{9}R^{10a}, P^{+}R^{9}R^{10a}R^{11}A^{-} y S^{+}R^{9}R^{10}A^{-},
donde A^{-} es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico y M es un catión aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
donde R^{10a} se selecciona del grupo formado por carboxialquilo, carboalcoxialquilo, carboxialquilamino, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo; o
R^{6} se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario, OR^{30}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9} y SO_{3}R^{9},
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)OM, COR^{13}, NR^{13}C(O)R^{14}, NR^{13}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{13}CO_{2}R^{14}, OC(O)R^{13}, OC(O)NR^{13}R^{14}, NR^{13}SOR^{14}, NR^{13}SO_{2}R^{14}, NR^{13}SONR^{14}R^{15}, NR^{13}SO_{2}NR^{14}R^{15}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{13}R^{14}R^{15}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-} y N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-},
donde:
A^{-} es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico y M es un catión aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo puede a su vez estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{7}, NR^{7}R^{8}, SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}R^{7}, CN, oxo, CONR^{7}R^{8}, N^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-}, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(O)R^{7}R^{8}, P^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-}, P(OR^{7})OR^{8}, y
donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo puede opcionalmente tener uno o más more carbonos reemplazados por O, NR^{7}, N^{+}R^{7}R^{8}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{7}A^{-}, PR^{7}, P(O)R^{7}, P^{+}R^{7}R^{8}A^{-} o fenileno y R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, arilalquilo, alquilarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterociclilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, alcoxialquilo, alquilamonioalquilo y carboxialquilaminocarbonilalquilo,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo opcionalmente tienen uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, PR^{9}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, P(O)R^{9}, fenileno, hidrato de carbono, aminoácido, péptido o polipéptido, y
R^{13}, R^{14} y R^{15} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por hidroxi, amino, sulfo, carboxi, alquilo, carboxialquilo, heterociclo, heteroarilo, sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, guanidinilo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, P(OR^{16})OR^{17}, P^{+}R^{9}R^{10}R^{11}A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, y C(O)OM,
donde R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R^{9} y M, o
R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo mono- o policíclico opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo formado por oxo, carboxi y sales cuaternarias, o
R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico y
R^{30} se selecciona del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, carboxiheteroarilo, carboxiheterociclo, carboalcoxialquilo, carboxialquilamino, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y alquilamonioalquilo y
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo; y
uno o más R^{x} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, aciloxi, arilo, arilalquilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, poliéter, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, S(O)_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}, C(O)OM, COR^{13}, OR^{18}, S(O)_{n}NR^{18}, NR^{13}R^{18}, NR^{18}OR^{14}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, polialquilo, heterociclo, acilooxy, arilalquilo, haloalquilo, poliéter, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden a su vez ser sustituidos con OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}
R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, P(OR^{16})OR^{17},
P^{+}R^{9}R^{10}R^{11}A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, o C(O)OM, y
donde R^{18} se selecciona del grupo formado por acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo,
donde acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario opcionalmente son sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{3}R^{9}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, P(OR^{16})OR^{17} y C(O)OM,
donde en R^{x}, uno o más carbonos están opcionalmente reemplazados por O, NR^{13}, N^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{13}A^{-}, PR^{13}, P(O)R^{13}, P^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido, hidrato de carbono, poliéter o polialquilo,
donde en dicho polialquilo, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono, uno o más carbones están opcionalmente reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, PR^{9}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-} o P(O)R^{9};
donde el heterociclo cuaternario y el heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)OM, COR^{13}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, o
una sal, solvato o profármaco de los mismos aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Los compuestos preferidos de esta clase son compuestos en los cuales:
R^{5} es fenilo sustituido con OR^{13b},
R^{13b} es alquilo; y
R^{13b} está sustituido con NR^{9}R^{10a}; y
R^{9} es hidrógeno; y
R^{10} es heteroarilalquilo.
Una sexta clase de compuestos de particular interés consiste en compuestos de fórmula I en los cuales
q es entero entre 1 y 4;
n es entero entre 0 y 2;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arilo y cicloalquilo,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arilo y cicloalquilo opcionalmente son sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{w}A^{-}, SR^{9}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, oxo y CONR^{9}R^{10},
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, alcoxi, alcoxialquilo, (polialquil)arilo y cicloalquilo opcionalmente tienen uno o más átomos de carbono reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-} o fenileno,
donde R^{9}, R^{10} y R^{w} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, carboxiheteroarilo, carboxiheterociclo, carboalcoxialquilo, carboxialquilamino, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y alquilamonioalquilo; o
R^{1} y R^{2} tomados junto con el carbono al que están unidos forman cicloalquilo C_{3}-C_{10};
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aciloxi, arilo, heterociclo OR^{9}, NR^{9}R^{10}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9} y SO_{3}R^{9}, donde R^{3} y R^{4} son como se definió anteriormente; o
R^{3} y R^{4} juntos forman =O, =NOR^{11}, =S, =NNR^{11}R^{12}, =NR^{9} o =CR^{11}R^{12},
donde R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, oxo y CONR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son como se definió anteriormente, siempre que tanto R^{3}como R^{4}no sean OH, NH_{2} y SH, o
R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno o de carbono al que están unidos formen un anillo cíclico;
R^{5} es arilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por NR^{13}C(O)R^{14}, NR^{13}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{13}CO_{2}R^{14}, OC(O)R^{13}, OC(O)NR^{13}R^{14}, NR^{13}SOR^{14}, NR^{13}SO_{2}R^{14}, NR^{13}SONR^{14}
R^{15} y NR^{13}SO_{2}NR^{14}R^{15},
donde:
R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, arilalquilo, alquilarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterociclilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, alquilamonioalquilo y carboxialquilaminocarbonilalquilo,
R^{13}, R^{14} y R^{15} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionado del grupo formado por hidroxi, amino, sulfo, carboxi, alquilo, carboxialquilo, heterociclo, heteroarilo, sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, guanidinilo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, P(OR^{16})OR^{17}, P^{+}R^{9}R^{10}R^{11}
A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, y C(O)OM,
donde A^{-} es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico y M es un catión aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
donde R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R^{9} y M; o
R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo formado por oxo, carboxi y sales cuaternarias, o
R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico; y
R^{6} se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario, OR^{30}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9} y SO_{3}R^{9},
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden estar sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)OM, COR^{13}, NR^{13}C(O)R^{14}, NR^{13}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{13}CO_{2}R^{14}, OC(O)R^{13}, OC(O)NR^{13}R^{14}, NR^{13}SOR^{14}, NR^{13}SO_{2}R^{14}, NR^{13}SONR^{14}R^{15}, NR^{13}SO_{2}NR^{14}R^{15}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{13}R^{14}R^{15}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-} y N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-},
donde:
A^{-} es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico y M es un catión aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo puede a su vez ser sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{7}, NR^{7}R^{8}, SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}R^{7}, CN, oxo, CONR^{7}R^{8}, N^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-}, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(O)R^{7}R^{8}, P^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-} y P(O)(OR^{7})OR^{8}, y
donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo puede opcionalmente tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{7}, N^{+}R^{7}R^{8}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{7}A^{-}, PR^{7}, P(O)R^{7}, P^{+}R^{7}R^{8}A^{-} o fenileno y R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, arilalquilo, alquilarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheterociclilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, alcoxialquilo, alquilamonioalquilo y carboxialquilaminocarbonilalquilo,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo y polialquilo opcionalmente tienen uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, PR^{9}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, P(O)R^{9}, fenileno, hidrato de carbono, aminoácido, péptido o polipéptido, y
R^{13}, R^{14} y R^{15} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por hidroxi, amino, sulfo, carboxi, alquilo, carboxialquilo, heterociclo, heteroarilo, sulfoalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, heterociclilalquilo cuaternario, heteroarilalquilo cuaternario, guanidinilo, OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, P(OR^{16})OR^{17}, P^{+}R^{9}R^{10}R^{11}A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, y C(O)OM,
donde R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente de los sustituyentes que constituyen R^{9} y M; o
R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo formado por oxo, carboxi y sales cuaternarias; o
R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo cíclico; y
R^{30} se selecciona del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo, arilalquilo, carboxialquilo, carboxiheteroarilo, carboxiheterociclo, carboalcoxialquilo, carboxialquilamino, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y alquilamonioalquilo y
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo; y
uno o más R^{x} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, aciloxi, arilo, arilalquilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, poliéter, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, S(O)_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}, C(O)OM, COR^{13}, OR^{18}, S(O)_{n}NR^{18}, NR^{13}R^{18}, NR^{18}OR^{14}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, P^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono,
donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, polialquilo, heterociclo, acilooxi, arilalquilo, haloalquilo, poliéter, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden a su vez estar sustituidos con OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, P(OR^{16})OR^{17}, P^{+}R^{9}R^{10}R^{11}A^{-}, S^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, o C(O)OM, y
donde R^{18} se selecciona del grupo formado por acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo,
donde acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario opcionalmente están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{9}, NR^{9}R^{10}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, SR^{9}, S(O)R^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{3}R^{9}, oxo, CO_{2}R^{9}, CN, halógeno, CONR^{9}R^{10}, SO_{3}R^{9}, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{9}R^{10}, P(OR^{16})OR^{17} y C(O)OM,
donde en R^{x}, uno o más carbonos están opcionalmente reemplazados por O, NR^{13}, N^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{13}A^{-}, PR^{13}, P(O)R^{13}, P^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido, hidrato de carbono, poliéter o polialquilo,
donde en dicho polialquilo, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido e hidrato de carbono, uno o más carbones están opcionalmente reemplazados por O, NR^{9}, N^{+}R^{9}R^{10}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{9}A^{-}, PR^{9}, P^{+}R^{9}R^{10}A^{-} o P(O)R^{9};
donde el heterociclo cuaternario y el heteroarilo cuaternario están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)OM, COR^{13}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-} y N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-}, o
una sal, solvato o profármaco de los mismos aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Los compuestos preferidos de esta clase son compuestos en los cuales:
R^{5} es arilo sustituido con un radical seleccionado del grupo formado por NR^{13}C(O)NR^{14}R^{15} y NR^{13}CO_{2}R^{14}.
Los compuestos de mayor preferencia de esta clase son compuestos en los cuales:
R^{5} es fenilo sustituido con un radical seleccionado del grupo formado por NR^{13}C(O)NR^{14}R^{15} y NR^{13}CO_{2}R^{14}.
En la presente también se describen compuestos de Fórmula I con inclusión de cada una de las realizaciones anteriores, donde al menos existen una o más de las siguientes condiciones:
1) R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo. De preferencia, R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por alquilo C_{1-6}. Con mayor preferencia, R^{1} y R^{2} son el mismo alquilo C_{1-6}. Con mayor preferencia aún, R^{1} y R^{2} son n-butilo; y/o
2) R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y OR^{9} donde R^{9} se define como se estableció anteriormente. Con preferencia, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es OR^{9}. Con mayor preferencia, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidroxi; y/o
3) R^{5} es arilo sustituido. De preferencia, R^{5} es fenilo sustituido. Con mayor preferencia, R^{5} es fenilo sustituido con un radical seleccionado del grupo formado por OR^{13}, NR^{13}C(O)R^{14}, NR^{13}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{13}CO_{2}R^{14}, OC(O)R^{13}, OC(O)NR^{13}R^{14}, NR^{13}SOR^{14}, NR^{13}SO_{2}R^{14}, NR^{13}SONR^{14}R^{15}, NR^{13}SO_{2}NR^{14}R^{15}donde R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se estableció anteriormente. Con mayor preferencia aún, R^{5} es fenilo sustituido con OR^{13}. Con mayor preferencia aún, R^{5} es fenilo sustituido en la posición meta o para por OR^{13}, donde R^{13} comprende un heterociclo cuaternario, un heteroarilo cuaternario o amino sustituido; y/o
4) R^{6} es hidrógeno; y/o
5) R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo. De preferencia, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-6}. Con mayor preferencia aún, R^{7} y R^{8} son hidrógeno; y/o
6) R^{x} se selecciona del grupo formado por OR^{13} y NR^{13}R^{14}. De preferencia, R^{x} se selecciona del grupo formado por alcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino. Con mayor preferencia, R^{x} se selecciona del grupo formado por metoxi y dimetilamino.
Los siguientes compuestos también se describen en la presente:
(Fórmula DI)R^{20}---R^{19}---R^{21}
(Fórmula DII)R^{20}---
\uelm{R ^{19} }{\uelm{\para}{R ^{22} }}
---R^{21}
y
(Fórmula DIII)R^{20}---
\melm{\delm{\para}{R ^{23} }}{R ^{19} }{\uelm{\para}{R ^{22} }}
---R^{21}
en los cuales R^{19} se selecciona del grupo formado por alcandiílo, alquendiílo, alquindiílo, polialcandiílo, alcoxidiílo, poliéterdiílo, polialcoxidiílo, hidrato de carbono, aminoácido, péptido y polipéptido, donde alcandiílo, alquendiílo, alquindiílo, polialcandiílo, alcoxidiílo, poliéterdiílo, polialcoxidiílo, hidrato de carbono, aminoácido, péptido y polipéptido opcionalmente pueden tener uno o más átomos de carbono reemplazados por O, NR^{7}, N^{+}R^{7}R^{8}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{7}R^{8}, PR^{7}, P^{+}R^{7}R^{8}, fenileno, heterociclo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario o arilo,
donde alcandiílo, alquendiílo, alquindiílo, polialcandiílo, alcoxi diílo, poliéterdiílo, polialcoxidiílo, hidrato de carbono, aminoácido, péptido y polipéptido pueden estar sustituidos con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)OM, COR^{13}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{13}R^{14}
R^{15}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-} y N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-};
donde R^{19} además comprende uniones funcionales a través de las cuales R^{13} se une a R^{20}, R^{21} o R^{22} en los compuestos de fórmulas DII y DIII y a R^{23} en los compuestos de Fórmula DIII. Cada uno de R^{20},R^{21} o R^{22}comprende un resto benzotiepina, según se describió anteriormente, que es terapéuticamente efectiva para la inhibición del transporte ileal de los ácidos biliares.
La descripción cubre también un compuesto seleccionado entre la Fórmula DI, la Fórmula DII y la Fórmula DIII, en la cual cada R^{20}, R^{21}, R^{22} y R^{23}comprende un resto benzotiepina correspondiente a la Fórmula:
5
o:
6
en las cuales R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{x}, q y n son como se define en la Fórmula I como se describió anteriormente y R^{55} es un enlace covalente o arileno.
En compuestos de la Fórmula DIV, tiene particular preferencia que cada uno de R^{20}, R^{21} y R^{22} en las Fórmulas DII y DIII, y R^{23} en la Fórmula DIII, estén unidos en su posición 7 u 8 a R^{19}. En los compuestos de Fórmula DIVA, tiene particular preferencia que R^{55}comprenda un resto fenileno unido a R^{19} en el correspondiente carbono m- o p.
Entre los ejemplos de la Fórmula DI se incluyen:
7
8
y
9 
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En cualquiera de las estructuras diméricas o multiméricas recién analizadas se pueden usar los compuestos de benzotiepina solos o en diversas combinaciones.
En cualquiera de los compuestos antes descriptos, R^{1} y R^{2} pueden ser etilo/butilo o butilo/butilo, aplicándose este último al compuesto de la presente invención.
Otra clase de compuestos de interés incluye los siguientes compuestos:
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Tal como se destacó en la parte anterior, la presente invención también provee una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afección para la cual está indicado un inhibidor del transporte de los ácidos biliares, tal como una afección hiperlipidémica, por ejemplo la aterosclerosis. Tales composiciones comprenden el compuesto definido en la reivindicación 1 en una cantidad efectiva para reducir los niveles de ácidos biliares en sangre, o reducir el correspondiente transporte a través de las membranas del sistema digestivo, y un vehículo, excipiente o diluyente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Como también se destacó anteriormente, la presente invención provee además el uso del compuesto definido en la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en mamíferos, incluso humanos, para los cuales está indicado un inhibidor del transporte de los ácidos biliares. También provee procesos para la preparación de compuestos de la presente invención, como se verá más adelante.
El alcance ulterior de la aplicabilidad de la presente invención se hará evidente a partir de la detallada explicación provista más adelante. Sin embargo, se debe entender que la siguiente descripción detallada y ejemplos, si bien indican realizaciones de preferencia de la invención, sólo se dan como ilustración, dado que diversos cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención definida en las reivindicaciones adjuntas, serán evidentes para los expertos en el arte a partir de esta descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
La siguiente descripción detallada se provee para facilitar a los expertos en el arte la práctica de la presente invención. Aún así, esta descripción detallada no se debe interpretar como un límite indebido de la presente invención, dado que quienes tienen experiencia común en el arte pueden hacer modificaciones y variaciones de las realizaciones aquí analizadas sin apartarse del alcance de la presente invención, definida en las reivindicaciones anexas a la presente, inclusive los contenidos de las referencias citadas en estas referencias primarias.
Definiciones
A fin de facilitar la comprensión del lector de la siguiente descripción detallada, se proveen las siguientes definiciones:
A menos que se especifique lo contrario, "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" son hidrocarburos de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 20 carbonos para alquilo o 2 a 20 carbonos para alquenilo y alquinilo en la presente invención, por lo que significan por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, y etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo y etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo, respectivamente, y los correspondientes isómeros.
"Arilo" significa un carbociclo con anillo único o múltiple, totalmente no saturado, que incluye, sin limitaciones, fenilo, naftilo o antracenilo sustituido o no sustituido.
"Heterociclo" significa un carbociclo saturado o no saturado, con anillo único o múltiple, donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por N, S, P u O. Esto incluye, por ejemplo las siguientes estructuras:
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donde Z, Z', Z'' o Z''' es C, S, P, O o N, con la salvedad de que uno de Z, Z', Z'' o Z''' sea distinto de carbono, pero no sea O o S cuando se une a otro átomo de Z mediante un enlace doble, o cuando se une a otro átomo de O o S. Además, se entiende que los sustituyentes opcionales sólo están unidos a Z, Z', Z'' o Z''' cuando cada uno de ellos es C.
El término "heteroarilo" significa un heterociclo totalmente no saturado.
En "heterociclo" o "heteroarilo", el punto de fijación a la molécula de interés puede ser en el heteroátomo o en cualquier otro sitio del anillo.
El término "heterociclo cuaternario" significa un heterociclo en el cual uno o más heteroátomos, por ejemplo, O, N, S o P, tiene dicha cantidad de enlaces con carga positiva. Los puntos de fijación del heterociclo cuaternario a la molécula de interés puede ser un heteroátomo u otro sitio.
El término "heteroarilo cuaternario" significa un heteroarilo en el cual uno o más de los heteroátomos, en donde uno o varios heteroátomos, por ejemplo, O, N, S o P, tienen tal cantidad de enlaces quqe está cargado positivamente. Los puntos de fijación del heteroarilo cuaternario a la molécula de interés puede ser un heteroátomo u otro sitio.
El término "halógeno" significa un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido con uno o más halógenos.
El término "cicloalquilo" significa un carbociclo con anillo único o múltiple, donde cada anillo contiene tres a diez átomos de carbono y donde cualquiera de los anillos puede contener uno o más enlaces dobles o triples. Entre los ejemplos se incluyen radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloalquenilo y cicloheptilo. Además, el término "cicloalquilo" incluye sistemas en espiro en los cuales el anillo cicloalquilo tienen un átomo del anillo carbonado en común con el anillo heterocíclico de siete miembros de la benzotiepina,
El término "diílo" significa un resto dirradical, en el cual dicho resto tiene dos puntos de fijación a moléculas de interés.
El término "oxo" significa un oxígeno con doble enlace.
El término "polialquilo" significa una cadena hidrocarbonada ramificada o lineal con peso molecular de hasta aproximadamente 20.000, con mayor preferencia de hasta aproximadamente 10.000, con mayor preferencia aún de hasta aproximadamente 5.000.
El término "poliéter" significa un polialquilo donde uno o más átomos de carbono son reemplazados por oxígeno, donde el poliéter tiene un peso molecular de hasta aproximadamente 20.000, con mayor preferencia de hasta aproximadamente 10.000, con mayor preferencia aún hasta aproximadamente 5.000.
El término "polialcoxi" significa un polímero de óxidos de alquileno, donde el polialcoxi tiene un peso molecular de hasta aproximadamente 20.000, con mayor preferencia de hasta aproximadamente 10.000, con mayor preferencia aún hasta aproximadamente 5.000.
El término "cicloalquilideno" significa un carbociclo con anillo único o múltiple donde un carbono dentro de la estructura anular tiene doble enlace con un átomo que no se encuentra dentro de las estructuras anulares.
El término "hidrato de carbono" significa un mono-, di-, tri- o polisacárido, donde el polisacárido puede tener un peso molecular de hasta aproximadamente 20.000, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa o quitosano.
El término "péptido" significa un poliaminoácido que contiene hasta aproximadamente 100 unidades de aminoácido.
El término "polipéptido" significa un poliaminoácido que contiene desde aproximadamente 100 unidades de aminoácido hasta aproximadamente 1.000 unidades de aminoácido, con mayor preferencia desde aproximadamente 100 unidades de aminoácido hasta aproximadamente 750 unidades de aminoácido, con mayor preferencia aún desde aproximadamente 100 unidades de aminoácido hasta aproximadamente 500 unidades de aminoácido.
El término "alquilamonioalquilo" significa un grupo NH_{3} o un grupo amino mono, di- o trisustituido, donde cualquiera de ellos está unido a un alquilo, donde dicho alquilo está unido a la molécula de interés.
El término "triazolilo" incluye todos los isómeros de posición. En cualquier otro heterociclo y heteroarilo que contenga más de un heteroátomo en el anillo y para el cual haya isómeros posibles, se incluyen estos isómeros en la definición de dichos heterociclos y heteroarilos.
El término "sulfo" significa un grupo sulfo, -SO_{3}H o sus sales.
El término "sulfoalquilo" significa un grupo alquilo al cual está unido un grupo sulfonato, donde dicho alquilo está unida a la molécula de interés.
El término "arilalquilo" significa un radical alquilo, sustituido con arilo, tal como bencilo. El término "alquilarilalquilo" significa un radical arilalquilo que está sustituido en el grupo arilo con uno o más grupos alquilo.
El término "heterociclilalquilo" significa un radical alquilo que está sustituido con uno o más grupos heterociclo. Los radicales heterocicliloalquilo de elección son los radicales "heterociclilalquilo inferiores" con uno o más grupos heterociclo adosados a un radical alquilo con entre uno y diez átomos de carbono.
El término "heteroarilalquilo" significa un radical alquilo sustituido con uno o más grupos heteroarilo. De preferencia, los radicales heteroarilalquilo son radicales "heteroarilalquilo inferiores", con uno o más grupos heteroarilo adosados a un radical alquilo con entre uno y diez átomos de carbono.
El término "heterociclilalquilo cuaternario" significa un radical alquilo sustituido con uno o más grupos heterociclo cuaternario. De preferencia, los radicales heterociclilalquilo son "heterociclilalquilo cuaternario inferiores" con uno o más grupos heterociclo cuaternario adosados a un radical alquilo con entre uno y diez átomos de carbono.
El término "heteroarilalquilo cuaternario" significa un radical alquilo sustituido con uno o más grupos heteroarilo cuaternario. De preferencia, los radicales heteroarilalquilo cuaternarios son radicales "heteroarilalquilo cuaternario inferiores" con uno o más grupos heteroarilo cuaternario adosados a un radical alquilo con entre uno y diez átomos de carbono.
El término "alquilheteroarilalquilo" significa un radical heteroarilalquilo sustituido con uno o más grupos alquilo. De preferencia, los radicales alquilheteroarilalquilo son radicales "alquilheteroarilalquilo inferiores", con porciones alquilo con entre uno y diez átomos de carbono.
El término "alcoxi" significa un radical alquilo adosado al resto de la molécula a través de oxígeno, por ejemplo un radical metoxi. De mayor preferencia, los radicales alcoxi son radicales "alcoxi inferiores" con entre uno y seis átomos de carbono. Entre los ejemplos se dichos radicales se incluyen metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi y ter-butoxi.
El término "carboxi" significa el grupo carboxi, -CO_{2}H, o sus sales.
El término "carboxialquilo" significa un radical alquilo sustituido con uno o más grupos carboxi. De preferencia, los radicales carboxialquilo son radicales "carboxialquilo inferiores" con uno o más grupos carboxi adosados a un radical alquilo radical con entre uno a seis átomos de carbono.
El término "carboxiheterociclo" significa un radical heterociclo sustituido con uno o más grupos carboxi.
El término "carboxiheteroarilo" significa un radical heteroarilo sustituido con uno o más grupos carboxi.
El término "carboalcoxialquilo" significa un radical alquilo sustituido con uno o más grupos alcoxicarbonilo. De preferencia, los radicales carboalcoxialquilo son radicales "carboalcoxialquilo inferiores" con uno o más grupos alcoxicarbonilo adosados a un radical alquilo con entre uno y seis átomos de carbono.
El término "carboxialquilamino" significa un radical amino mono- o disustituido con carboxialquilo. De preferencia, el sustituyente carboxialquilo es un radical "carboxialquilo inferior" donde se adosa el grupo carboxi a un radical alquilo con entre uno y seis átomos de carbono.
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El término "compuesto activo" significa un compuesto de la presente invención que inhibe el transporte de ácidos biliares.
Cuando se usan en combinación, por ejemplo "alquilarilo" o "arilalquilo" cada uno de los términos individuales antes mencionados tiene el significado antes indicado.
El término "un inhibidor del transporte de los ácidos biliares" significa un compuesto capaz de inhibir la absorción de los ácidos biliares desde el intestino hacia el aparato circulatorio de un mamífero, tal como un ser humano. Esto incluye el aumento de la excreción fecal de ácidos biliares, además de la reducción de las concentraciones plasmáticas y séricas de colesterol y de ésteres de colesterol, y más específicamente, la reducción de LDL y VLDL colesterol. Entre las afecciones o enfermedades que se benefician con la prevención o el tratamiento de la inhibición del transporte de los ácidos biliares se incluyen, por ejemplo, una afección hiperlipidémica tal como la aterosclerosis.
Compuestos
Los compuestos antes descriptos pueden tener al menos dos átomos de carbono asimétricos, por lo que incluyen racematos y estereoisómeros, tales como diasteroisómeros y enantiómeros, puros o como mezcla. Dichos estereoisómeros se pueden preparar por técnicas convencionales, por reacción de los materiales enantioméricos de partida, o mediante la separación de isómeros de los compuestos.
Los isómeros pueden incluir isómeros geométricos, por ejemplo isómeros cis o trans a través de un doble enlace. Todos estos isómeros se contemplan entre los compuestos antes descriptos.
Los compuestos también incluyen los tautómeros.
Los compuestos que se analizan a continuación incluyen sus sales, solvatos y profármacos.
Síntesis de compuestos
Los materiales de partida para el uso en la preparación de los compuestos antes descriptos, incluyendo el compuesto de la invención, son conocidos o se pueden preparar por métodos convencionales conocidos por los expertos o de modo análogo a los procesos descriptos en el arte.
En general, los compuestos antes descriptos, incluyendo el compuesto de la presente invención (cuando corresponda) se pueden preparar mediante los procedimientos descriptos a continuación.
Por ejemplo, como se muestra en el Esquema I, la reacción del aldehído II con formaldehído e hidróxido de sodio produce el hidroxialdehído III, que se convierte en mesilato IV con cloruro de metansulfonilo y trietilamina, de modo similar al procedimiento descripto en Chem. Ser. 98, 728-734 (1965). La reacción del mesilato IV con el tiofenol V preparado por el procedimiento descripto en W0 93/16055, en presencia de trietilamina, produce el cetoaldehído VI que se pude ciclar con el reactivo, preparado a partir de zinc y tricloruro de titanio con reflujo de etilenglicoldimetiléter (DME), para dar una mezcla de 2,3-dihidrobenzotiepina VII y dos estereoisómeros racémicos de benzotiepina-(5H)-4-ona VIII, cuando R^{1} y R^{2} no son equivalentes. La oxidación de VII con 3 equivalentes de ácido m-cloro-perbenzoico (MCPBA) produce sulfon-epóxidos isoméricos IX, que por hidrogenación con paladio sobre carbono como catalizador producen una mezcla de cuatro estereoisómeros racémicos de 4-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxidos X y dos estereoisómeros racémicos de 2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxidos XI cuando R^{1} y R^{2} no son equivalentes.
Los compuestos ópticamente activos se pueden preparar a partir del material de partida ópticamente activo III o por resolución de los compuestos X con agentes de resolución óptica bien conocidos en el arte, según se describe en J. Org. Chem., 39, 3904 (1974), ibid., 42, 2781 (1977) e ibid., 44, 4891 (1979).
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Esquema 1
36
Como alternativa, se puede preparar el cetoaldehído VI, donde R^{2} es H, por reacción del tiofenol V con una acroleína 2-sustituida.
37
La benzotiepin-(5H)-4-ona VIII se puede oxidar con MCPBA para dar el benzotiepin-(5H)-4-ona-1,1-dióxido XII, que se puede reducir con borhidruro de sodio para dar cuatro estereoisómeros racémicos de X. Los dos estereoisómeros de X, Xa y Xb, con el grupo OH y R^{5} a lados opuestos del anillo de benzotiepina, se pueden convertir en los otros dos isómero de X, Xc y Xd, con el grupo OH y R^{5}del mismo lado del anillo de benzotiepina, por reacción en cloruro de metileno, con hidróxido de sodio al 40-50%, en presencia de un catalizador de transferencia de fase (PTC). La transformación también puede tener lugar con t-butóxido de potasio en THF.
38
MCPBA = ácido m-cloroperbenzoico
PTC = catalizador de transferencia de fase
cuando R^{1} = butilo, R^{2}= etilo, R^{5} = fenilo, X = H, q = 4
6a = Xa
6b = Xb
6c = Xc
6d = Xd
Los compuestos en los cuales R^{5} es OR, NRR' y S(O)_{n}R y R^{4} es hidroxi se pueden preparar por reacción del epóxido IX, donde R^{5} es H, con tiol, alcohol y amina, en presencia de una base.
39
Otra vía para obtener Xc y Xd se muestra en el Esquema 2. El compuesto VI se oxida al compuesto XIII con dos equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico. La hidrogenólisis del compuesto XIII con paladio sobre carbono produce el compuesto XIV, que se puede ciclar con t-butóxido de potasio o hidróxido de sodio bajo condiciones de transferencia de fase para dar una mezcla de Xc y Xd. Se puede separar Xc y Xd mediante HPLC o cristalización fraccionada.
Los tiofenoles XVIII y V también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3. La alquilación del fenol XV con cloruro de arilmetilo en un solvente no polar, de acuerdo con el procedimiento de J. Chem. Soc., 2431-2432 (1958), produce el fenol XVI ortosustituido. El fenol XVI se puede convertir en el tiofenol XVIII mediante el tiocarbamato XVII, según el procedimiento descripto en J. Org. Chem., 31, 3980 (1966). El fenol XVI se hace reaccionar primero con cloruro de dimetiltiocarbamoílo y trietilamina para dar el tiocarbamato XVII, que se reordena térmicamente a 200-300ºC, y el producto reordenado se hidroliza con hidróxido de sodio para dar el tiofenol XVIII. De modo similar, también se puede preparar el tiofenol V a partir del 2-acilfenol XIX a través del tiocarbamato XX intermediario.
Esquema 2
40
El Esquema 4 muestra otra vía para obtener los benzotiepin-1,1-dióxidos Xc y Xd a partir del tiofenol XVIII. Se puede hacer reaccionar el compuesto XVIII con el mesilato IV, para dar el sulfuro-aldehído XXI. La oxidación de XXI con dos equivalentes de MCPBA produce la sulfona-aldehído XIV que se puede ciclar con t-butóxido de potasio para dar una mezcla de Xc y Xd. La ciclación del sulfuro-aldehído con t-butóxido de potasio también produce una mezcla de benzotiepinas XXII.
Esquema 4
41
Ejemplos de compuestos que contienen aminas e hidroxilaminas se pueden preparar como se muestra en el Esquema 5 y el Esquema 6. Se reduce la 2-cloro-4-nitrobenzofenona con trietilsilano y ácido trifluorometansulfónico, para dar 2-cloro-4-nitrodifenilmetano 32. La reacción de 32 con sulfuro de litio, seguido de la reacción del sulfuro resultante con el mesilato IV produce el sulfuro-aldehído XXIII. La oxidación de XXIII con 2 equivalentes de MCPBA produce sulfona-aldehído XXIV, que se puede reducir por hidrogenación a la hidroxilamina XXV. Mediante la protección de la hidroxilamina XXV con di-t-butildicarbonato se obtiene el N,O-di-(t-butoxi-carbonil)hidroxilamino derivado XXVI. La ciclación de XXVI con t-butóxido de potasio y la eliminación del grupo protector t-butoxicarbonilo produce una mezcla de derivados de hidroxilamina XXVIII y XXVIId. Los derivados de amina primaria XXXIIIc y XXXIIId también se pueden preparar por hidrogenación ulterior de XXIV o XXVIII y XXVIId.
Esquema 5
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42 
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En el Esquema 6, la reducción de la sulfona-aldehído XXV con hidrógeno seguido de alquilación reductiva con hidrógeno del amino derivado resultante y un aldehído, catalizada por paladio sobre carbono en el mismo recipiente de reacción, produce el amino derivado sustituido XXVIII. La ciclación de XXVIII con t-butóxido de potasio da una mezcla de amino derivados sustituidos XXIXc y XXIXd.
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Esquema 6
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43 
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El Esquema 7 describe uno de los métodos para introducir un sustituyente en el anillo arilo en la posición 5 de la benzotiepina. Por yodación del 5-fenil derivado XXX con yodo catalizado por triflato mercúrico se obtiene el derivado yodado XXXI, que por carbonilación catalizada por paladio en alcohol da el carboxilato XXXII. Son bien conocidos en el arte la hidrólisis del carboxilato y la derivatización del ácido resultante a derivados de ácidos.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 7
44
Las abreviaturas utilizadas en la descripción anterior tienen los siguientes significados:
THF---tetrahidrofurano
PTC---catalizador de transferencia de fase
Aliquart 336---cloruro de metiltricaprililamonio
MCPBA---ácido m-cloroperbenzoico
Celite---marca de auxiliar de filtrado de tierra de diatomeas
DMF---dimetilformamida
DME---etilenglicoldimetiléter
BOC---grupo t-butoxicarbonilo
Me---metilo
Et---etilo
Bu---butilo
EtOAC---acetato de etilo
Et_{2}O---dietiléter
CH_{2}Cl_{2}---cloruro de metileno
MgSO_{4}---sulfato de magnesio
NaOH---hidróxido de sodio
CH_{3}OH---metanol
HCl---ácido clorhídrico
NaCl---cloruro de sodio
NaH---hidruro de sodio
LAH---hidruro de litio y aluminio
LiOH---hidróxido de litio
Na_{2}SO_{3}---sulfito de sodio
NaHCO_{3}---bicarbonato de sodio
DMSO---dimetilsulfóxido
KOSiMe_{3}---trimetilsilanolato de potasio
PEG---polietilenglicol
MS---espectrometría de masa
HRMS---espectrometría de masa de alta resolución
ES---electroaspersión
NMR---espectroscopia de resonancia magnética nuclear
GC---cromatografía gaseosa
MPLC---cromatografía líquida de presión media
HPLC---cromatografía líquida de alta presión
RPHPLC---cromatografía líquida de alta presión de fase reversa
RT---temperatura ambiente
h u hr---hora(s)
min---minuto(s)
"Enantioméricamente enriquecido" (e.e.) significa que un enantiómero o conjunto de diasteroisómeros predomina sobre el enantiómero complementario o conjunto de diasteroisómeros. El enriquecimiento enantiomérico de una mezcla de enantiómeros se calcula dividiendo la concentración del enantiómero predominante por la concentración del otro enantiómero, multiplicando el dividendo por 100 y expresando el resultado en porcentaje. El enriquecimiento enantiomérico puede variar entre aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 100%, de preferencia desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 100% y con mayor preferencia entre aproximadamente el 20% hasta el 100%.
Se pueden seleccionar R^{1} y R^{2} entre alquilo C_{1} a C_{10} sustituido y no sustituido, donde el(os) sustituyente(s) se pueden seleccionar entre alquilcarbonilo, alcoxi, hidroxi y heterociclos nitrogenados unidos al alquilo C_{1} a C_{10} a través de una unión éter. Los sustituyentes en el carbono 3 pueden incluir etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, -CN_{2}C(=O)C_{2}H_{5}, -CH_{2}OC_{2}H_{5} y -CH_{2}O- (4-picolina). Se prefieren etilo, n-propilo, n-butilo e isobutilo. En ciertos compuestos de particular preferencia, como el compuesto de la presente invención, los sustituyentes R^{1} y R^{2} son idénticos, por ejemplo n-butilo/n-butilo (como en el compuesto de la presente invención), por lo que el compuesto es aquiral en carbono 3. La eliminación de la isomería óptica en el carbono 3 simplifica la selección, la síntesis, la separación y el control de calidad del compuesto usado como inhibidor del transporte de ácidos biliares.
Tanto en los compuestos con carbono 3 quiral como en los compuestos que tienen un carbono 3 aquiral, los sustituyentes (R^{x}) en el anillo benzo pueden incluir hidrógeno, arilo, alquilo, hidroxi, halo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, (N)-hidroxicarbonilalquilamina, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo, haloalquilsufonilo, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, (N)-alcoxicarbamoílo, (N)-ariloxicarbamoílo, (N)-aralquiloxicarbamoílo, trialquilamonio (en especial con un contraión haluro), (N)-amido, (N)-alquilamido, -N-alquilamido, -N,-N-dialquilamido, (N)-haloalquilamido, (N)-sulfonamido, (N)-alquilsulfonamido, (N)-haloalquil-sulfonamido, carboxialquilamino, sal de trialquilamonio, ácido (N)-carbámico, alquil o benciléster, N-acilamina, hidroxilamina, haloacilamina, hidrato de carbono, sal de tiofen trialquilamonio con un sustituyente ácido carboxílico o hidroxi en uno o más de los sustituyentes alquilo, un puente alquileno con sales de amonio cuaternarias sustituidas en el mismo, -[O(CH_{2})_{w}]_{x}-X donde x es entre 2 y 12, w es 2 ó 3 y X es halo o una sal de amonio cuaternaria, y heterociclo nitrogenado, donde el nitrógeno de dicho heterociclo opcionalmente se cuaterniza. Entre las especies preferidas que pueden constituir R^{x} se encuentran metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, metiltio, yodo, bromo, fluoro, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etiltio, amino, hidroxilamino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, (N)-benciloxi-carbamoílo, trimetilamonio, A^{-}, -NHC(=O)CH_{3}, -NHC(O)C_{5}H_{11}, -NHC(=O)C_{4}H_{13}, carboxietilamino,(N)-morfolinilo, (N)-azetidinilo, (N)-N-metilazetidinio A^{-}, (N)-pirrolidinilo, pirrolilo, (N)-N-metilpiridinio A^{-}, (N)-N-metilmorfolinio A^{-}, y N-N'-metilpiperazinilo, (N)-bromometilamido, (N)-N-hexilamino, tiofeno, -N^{+}(CH_{3},)_{2}CO_{2}H I^{-}, -NCH_{3}CH_{2}CO_{2}H, -(N)-N'-dimetilpiperazinio I^{-}, (N)-t-butiloxicarbamoílo, (N)-metil-sulfonamido, (N)N'-metilpirrolidinio y -(OCH_{2}CH_{2})_{3}I, donde A^{-} es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico. El anillo benzo puede estar monosustituido en las posiciones 6, 7 u 8 o disustituido en las posiciones 7 y 8. También se incluyen los compuestos 6,7,8-trialcoxi, por ejemplo los compuestos 6,7,8-trimetoxi. Una variedad de otros sustituyentes pueden estar con ventaja en las posiciones 6, 7, 8 y/o 9 del anillo benzo, inclusive, por ejemplo, guanidinilo, cicloalquilo, hidrato de carbono (por ejemplo, un monosacárido de 5 ó 6 carbonos), péptido y sales de amonio cuaternario unidas al anillo a través de enlaces poli(oxialquileno), por ejemplo, -(OCH_{2}CH_{3})_{x}-N^{+}R^{13}R^{14}R^{15}A^{-}, donde x es entre 2 y 10.
En otros compuestos R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y arilo sustituido con un anillo sobre carbono o no sustituido, tiofeno, piridina, pirrol, tiazol, imidazol, pirazol, pirimidina, morfolina, N-alquilpiridinio, N-alquilpiperazinio, N-alquilmorfolinio o furano, en los cuales el(os) sustituyente(s) se selecciona(n) entre halo, hidroxilo, trihaloalquilo, alcoxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, sales de amonio cuaternario, un puente alquileno C_{1} a C_{4} con una sal de amonio cuaternario sustituida en el mismo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi y arilcarboniloxi, (O,O)-dioxialquileno, -[O(CH_{2})_{w}]_{x}X donde x es entre 2 y 12, w es 2 ó 3 y X comprende sales de amonio cuaternario, tiofeno, piridino, pirrol, tiazol, imidazol, pirazol o furano. De preferencia, el grupo arilo de R^{5} o R^{6} es fenilo, fenileno o bencenotriilo, es decir, puede ser no sustituido, monosustituido o disustituido. Entre las especies que pueden constituir sustituyentes en el anillo arilo de R^{5} o R^{6} se encuentran fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trimetilamonio (con preferencia con un contraión yoduro o cloruro), metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, formilo, acetilo, propanoílo, (N)-hexildimetilamonio, hexilentrimetilamonio, tri(oxietilen)yoduro y yoduro de tetra(oxietilen)trimetilamonio, cada uno sustituido en la posición p, la posición m o ambos en el anillo arilo. Otros sustituyentes que pueden estar presentes son un anillo aromático fenileno, bencentriílo que incluyen 3,4-dioximetileno (anillo de 5 miembros) y 3,4-dioxietileno (anillo de 6 miembros). Entre los compuestos que han demostrado tener las propiedades buscadas de inhibición del transporte ileal de ácidos biliares, se cuentan aquellos en los cuales R^{5} o R^{6} se selecciona entre fenilo, p-fluorofenilo, m-fluorofenilo, p-hidroxifenilo, m-hidroxifenilo, p-metoxifenilo, m-metoxifenilo, p-N,N-dimetilaminofenilo, m-N,N-dimetilaminofenilo, I^{-}p-(CH_{3})_{3}-N^{+}-fenilo, I^{-}m-(CH_{3},)_{3}N^{+}-fenilo, I^{-} m-(CH_{3})_{3}-N^{+}-CH_{2}CH_{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{2}-O-fenilo, I^{-} p-(CH_{3})_{3}-N^{+}-CH_{2}CH_{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{2}-O-fenilo, I^{-} m-(N,N-dimetilopiperazinio)-(N')-CH_{2}-(OCR_{2}CH_{2})_{2}-O-fenilo, 3-metoxi-4-fluorofenilo, tienil-2-ilo, 5-clorotienilo-2-ilo, 3,4-difluorofenilo, I^{-} p-(N,N-dimetilpiperazinio)-(N')-CH_{2}, -(OCH_{2}CH_{2})_{2}-O-fenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo,-4-piridinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, N-metil-4-piridinio, I^{-} N-metil-3-piridinio, 3,4-dioximetilenfenilo, 3,4-dioxietilenfenilo, y p-metoxicarbonilfenilo. Entre los compuestos de preferencia se incluyen los 3-etil-3-butil y 3-butil-3-butil compuestos, cada uno con los sustituyentes R^{5} preferidos, en combinación con los sustituyentes R^{x} presentados en la Tabla 1. Es particularmente preferido que uno, pero no ambos R^{5} y R^{6}, sea hidrógeno.
Se prefiere especialmente que R^{4} y R^{6} sean hidrógeno, que R^{3} y R^{5} no sean hidrógeno y que R^{3} y R^{5} se orienten en la misma dirección respecto del plano de la molécula, es decir, ambos en la configuración \beta. Se prefiere además que cuando R^{2} es butilo y R^{1} es etilo, entonces R^{1} tenga la misma orientación respecto del plano de la molécula que R^{3} y R^{5}.
En la Tabla 1A se presentan listas de especies ilustrativas de R^{1}/R^{2}, R^{5}/R^{6} y R^{x}.
TABLA 1A Grupos R alternativos 
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45 
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46
47
48
49
50
Otros compuestos comprenden una estructura nuclear con dos o más estructuras de benzotiepina farmacéuticamente activas como las antes descriptas, unidas covalentemente a la porción núcleo a través de uniones funcionales. De preferencia, dichas estructuras de benzotiepina activas comprenden:
51
o:
52
donde R^{2}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X, q y n son como ya se definió y R^{55} es un enlace covalente o arileno.
El resto nuclear puede comprender alcandiílo, alquendiílo, alquindiílo, polialcandiílo, alcoxidiílo, poliéterdiílo, polialcoxidiílo, hidrato de carbono, aminoácido y péptido, polipéptido, donde alcandiílo, alquendiílo, alquindiílo, polialcandiílo, alcoxidiílo, poliéterdiílo, polialcoxidiílo, hidrato de carbono, aminoácido y péptido, polipéptido, pueden opcionalmente tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{7}, N^{+}R^{7}R^{8}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{7}R^{8}, PR^{7}, P^{+}R^{7}R^{8}, fenileno, heterociclo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario o arilo,
donde alcandiílo, alquendiílo, alquindiílo, polialcandiílo, alcoxidiílo, poliéterdiílo, polialcoxidiílo, hidrato de carbono, aminoácido, péptido y polipéptido pueden estar sustituidos con uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR^{13}, NR^{13}R^{14}, SR^{13}, S(O)R^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{3}R^{13}, NR^{13}OR^{14}, NR^{13}NR^{14}R^{15}, NO_{2}, CO_{2}R^{13}, CN, OM, SO_{2}OM, SO_{2}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)OM, COR^{13}, P(O)R^{13}R^{14}, P^{+}R^{13}R^{14}
R^{15}A^{-}, P(OR^{13})OR^{14}, S^{+}R^{13}R^{14}A^{-}, N^{+}R^{9}R^{11}R^{12}A^{-},
donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo pueden estar sustituidos a su vez por uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo formado por OR^{7}, NR^{7}R^{8}, SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{3}R^{7}, CO_{2}R^{7}, CN, oxo, CONR^{7}R^{8}, N^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-}, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(O)R^{7}R^{8}, P^{+}R^{7}R^{8}R^{9}A^{-}, P(O)(OR^{7})OR^{8}, y
donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, haloalquilo, cicloalquilo y heterociclo puede opcionalmente tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR^{7}, N^{+}R^{7}R^{8}A^{-}, S, SO, SO_{2}, S^{+}R^{7}A^{-}, PR^{7}, P(O)R^{7}, P^{+}R^{7}R^{8}A^{-} o fenileno.
Entre los ejemplos de restos nucleares se incluyen:
53
54
donde:
R^{25} se selecciona del grupo formado por C y N, y
R^{26} y R^{27} se seleccionan independientemente del grupo formado por:
11---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{30} }}
---, =N-, -O-, -S-, ---
\uelm{S}{\uelm{\para}{(O) _{x} }}
---, -CH_{2}-,
12---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}
---, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---O---, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}
---, ---
\melm{\delm{\para}{R ^{38} }}{N+}{\uelm{\para}{R ^{31} }}
---
13---
\melm{\delm{\para}{R ^{32} }}{Si}{\uelm{\para}{R ^{31} }}
---, -NH-NH-, -NHSO_{2}-, y ---
\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{N}{\uelm{\para}{}}
=NH
donde R^{26}, R^{29}, R^{30} y R^{31} se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo,
A^{-} es un anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico y k = 1 a 10.
En los compuestos de Fórmula DIV, R^{20}, R^{21}, R^{22} en las Fórmulas DII y DIII y R^{23} en la Fórmula DIII puede estar unido a R^{19} en cualquiera de sus posiciones 6, 7, 8 ó 9. En los compuestos de Fórmula DIVA, se prefiere que R^{55}comprenda un resto fenileno ligado a R^{19} en la correspondiente posición m- o p-.
En otro caso, una cadena principal del resto nuclear R^{19}, tal como se discute en la presente en las Fórmulas DII y DIII, puede tener múltiples sustituciones con más de cuatro unidades activas pendientes de benzotiepina, es decir, R^{20}, R^{21}, R^{22} y R^{23}, como se discutió anteriormente, a través de múltiples grupos funcionales dentro de la columna vertebral de porciones núcleo. La unidad R^{19} de la cadena principal del resto nuclear puede comprender una única unidad de resto nuclear, los correspondientes multímeros y las mezclas multiméricas de las distintas unidades de resto nuclear discutidas en la presente, es decir solas o combinadas. La cantidad de unidades individuales de cadena principal de restos nucleares puede variar en el rango desde uno hasta aproximadamente 100, de preferencia aproximadamente uno hasta aproximadamente 80, con mayor preferencia aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50, y con mayor preferencia aún aproximadamente 1 hasta aproximadamente 25. La cantidad de puntos de unión de unidades activas pendientes de benzotiepina similares o diferentes dentro de una única unidad de cadena principal de restos nucleares puede estar en el rango desde uno hasta aproximadamente 100, de preferencia aproximadamente uno hasta aproximadamente 80, con mayor preferencia aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50, y con mayor preferencia aún aproximadamente 1 hasta aproximadamente 25. Tales puntos de uniión pueden incluir enlaces con C, S, O, N o P dentro de cualquiera de los grupos abarcados por la definición de R^{19}.
Los restos de benzotiepina de mayor preferencia que comprenden R^{20}, R^{21}, R^{22} y/o R^{23} conforman las estructuras de preferencia, según se reseñó anteriormente para la Fórmula I. El carbono 3 de cada resto de benzotiepina puede ser aquiral, y los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{x} se puede seleccionar de los grupos de preferencia y de las combinaciones de sustituyentes, tal como se discutió anteriormente. Las estructuras nucleares pueden comprender, por ejemplo, poli(oxialquileno) u oligo(oxialquileno), en especial poli u oligo(exietileno) o poli u oligo(oxipropileno).
Dosificaciones, formulaciones y vías de administración
El compuesto inhibidor del transporte ileal de ácidos biliares de la presente invención se puede administrar para la prevención y el tratamiento de enfermedades hiperlipidémicas o afecciones por cualquier medio, de preferencia oral, que produzca el contacto del compuesto con su sitio de acción en el organismo, por ejemplo en el íleon de un mamífero, por ejemplo un humano.
Para la prevención y el tratamiento de las condiciones antes referidas, el compuesto de la presente invención se puede usar como el compuesto per se.
Las sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas, debido a su mayor solubilidad acuosa respecto del compuesto original. Dichas sales claramente deben tener un anión o catión aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos antes descriptos (cuando sea posible) incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como acético, bencensulfónico, benzoico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metansulfónico, succínico, toluensulfónico, tartárico, y trifluoroacético. Los clorhidratos son las sales particularmente preferidas para fines médicos. Las sales de bases aceptables desde el punto de vista farmacéutico adecuadas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio y potasio, y sales de metales alcalinotérreos tales como sales de magnesio y calcio.
Obviamente, también se requiere que los aniones de la definición de A^{-} sean aceptables desde el punto de vista farmacéutico y se seleccionen de la lista anterior.
El compuesto de la presente invención se puede presentar con un vehículo aceptable, bajo la forma de una composición farmacéutica. Obviamente, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no ser lesivo para el receptor. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y de preferencia se formula con el compuesto como composición de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido, que puede contener desde el 0,05% hasta el 95% en peso del compuesto activo. También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas, incluso otros compuestos descriptos en la presente. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante cualquiera de las bien conocidas técnicas de farmacia, consistentes esencialmente en el mezclado de los componentes.
El compuesto se puede administrar a través de cualquiera de los medios convencionales disponibles para su uso en conjunción con compuestos farmacéuticos, ya sea como compuesto terapéutico aislado o como combinación de compuestos terapéuticos.
La cantidad de compuesto requerida para lograr el efecto biológico buscado dependerá, obviamente, de diversos factores tales como el compuesto específico elegido, el uso que se pretende, el modo de administración y la condición del receptor.
En general, la dosis diaria puede variar en el rango desde aproximadamente 0,3 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, de preferencia desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día, con mayor preferencia desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente l0 mg/kg peso corporal/día. Esta dosis diaria total se puede administrar al paciente en una dosis única o en subdosis múltiples proporcionales. Las subdosis se pueden administrar 2 a 6 veces por día. Las dosis pueden estar en forma de liberación sostenida efectiva, a fin de obtener los resultados buscados.
Las formulaciones de dosis unitaria de administración oral, tales como comprimidos y cápsulas, pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg de compuesto de benzotiepina, de preferencia aproximadamente 1 hasta aproximadamente 75 mg de compuesto, con mayor preferencia desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 mg de compuesto.
En el caso de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, los pesos antes indicados se refieren al peso del ión benzotiepina derivado de la sal.
La administración oral del inhibidor de transporte ileal de ácidos biliares de la presente invención puede incluir formulaciones bien conocidas en el arte que proporcionan la administración prolongada o sostenida del fármaco al tracto gastrointestinal, a través de varios mecanismos. Estos incluyen, sin limitaciones, la liberación sensible a pH de las formas de dosificación basadas en el cambio del pH del intestino delgado, la erosión lenta del comprimido o cápsula, la retención en el estómago basada en las propiedades de la formulación, la bioadhesión de la forma de dosificación a la mucosa que reviste el tracto intestinal o la liberación enzimática del fármaco activo a partir de la forma de dosificación. El efecto buscado es extender el periodo de administración de la molécula de fármaco activo al sitio de acción (el íleon) mediante la manipulación de la forma de dosificación. Así, las formulaciones con recubrimiento entérico y con recubrimiento entérico de liberación controlada se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Entre los recubrimientos entéricos adecuados se incluyen ftalato acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos del ácido metacrílico y metiléster del ácido metacrílico.
Cuando se administra por vía intravenosa, por ejemplo, la dosis puede variar entre el rango desde aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal, de preferencia desde aproximadamente 0,25 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 0,75 mg/kg de peso corporal, con mayor preferencia desde aproximadamente 0,4 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 0,6 mg/kg de peso corporal. Esta dosis se puede administrar convenientemente como infusión de desde aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por minuto. Los fluidos de infusión adecuados para este fin pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 10 mg, de preferencia desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 g del compuesto de la presente invención. Así, las ampollas para la inyección pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, bucal (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), si bien la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de la condición que se trate. En la mayoría de los casos, la vía de administración de preferencia es oral.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se pueden presentar en unidades individuales tales como cápsulas, comprimidos de disolución oral, pastillas o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del compuesto de la presente invención; como polvo o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Tal como se indicó, dichas composiciones se pueden preparar mediante cualquier método de farmacia adecuado que incluya el paso de asociar el(os) compuesto(s) activo(s) y el vehículo (que puede constituir uno o más ingredientes accesorios). En general, se preparan las composiciones mediante la mezcla uniforme e íntima del compuesto activo con un vehículo líquido o sólido finamente dividido, o ambos, y luego, de ser necesario, darle forma al producto. Por ejemplo, se puede preparar un comprimido mediante la compresión o el moldeado de los polvos o gránulos del compuesto, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar mediante la compresión en máquinas adecuadas del compuesto en forma de libre fluencia, tal como polvo o gránulos opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s). Los comprimidos moldeados se pueden elaborar mediante el moldeado en una máquina adecuada del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración bucal (sublingual) incluyen pastillas que comprenden un compuesto de la presente invención en una base saborizada, por lo general sacarosa y acacia o tragacanto y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden convenientemente preparaciones acuosas estériles del compuesto de la presente invención. De preferencia, estas preparaciones se administran por vía intravenosa, si bien la administración también se puede efectuar mediante una inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Dichas preparaciones se pueden preparar convenientemente mediante la mezcla del compuesto con agua y la transformación de la solución obtenida en estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención en general contienen desde 0,1 a 5% p/p del compuesto de la invención.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal se presentan de preferencia como supositorios de dosis unitaria. Estos se pueden preparar mediante la mezcla del compuesto de la presente invención con uno o más de los vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de caco, para luego dar forma a la mezcla obtenida.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para las aplicaciones tópicas sobre la piel de preferencia adoptan la forma de ungüento, crema, loción, pasta, gel, spray, aerosol o aceite. Entre los vehículos que se pueden usar se incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, y combinaciones de dos o más de ello. En general, el compuesto activo está presente en una concentración de desde 0,1 a 15% p/p de la composición, por ejemplo, desde 0,5 a 2%.
También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica se pueden presentar como parches individuales adaptados para permanecer en íntimo contacto con la epidermis del receptor durante un periodo prolongado. Dichos parches contienen adecuadamente el compuesto de la presente invención en una solución acuosa opcionalmente amortiguada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es de aproximadamente 11 a 35%, de preferencia desde aproximadamente 3% hasta el 15%. Como posibilidad particular, se puede administrar el compuesto desde un parche por electrotransporte o iontoforesis, por ejemplo, como se describe en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
En todo caso, la cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales del vehículo, a fin de producir una única forma de dosificación para la administración, varía de cuerdo con el huésped tratado y el modo particular de administración.
La forma de dosificación sólida para la administración oral que incluye cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos antes mencionados comprende el compuesto de la presente invención mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes buffer. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar también con recubrimientos entéricos.
Las formas líquidas de dosificación para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables desde el punto de vista farmacéutico que contienen diluyentes inertes de uso común en el arte, tales como agua. Dichas composiciones también pueden comprender coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes o de suspensión, y edulcorantes, saborizantes y perfumes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas, se pueden formular de acuerdo con el arte conocido, mediante el uso de adecuados agentes dispersantes o fijadores y de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se cuentan agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se utilizar aceites fijos estériles como medio solvente o de suspensión. Con este fin de puede emplear cualquier aceite blando fijo, por ejemplo mono y diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Entre los vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico se cuentan todos los anteriores y similares.
Régimen de tratamiento
El régimen de dosificación para prevenir, aliviar o disminuir una afección que incluya hiperlipidemia como elemento de la enfermedad, por ejemplo aterosclerosis, o proteger contra o tratar niveles elevados plasmáticos o sanguíneos de colesterol mediante el compuesto y/o las composiciones de la presente invención se selecciona de acuerdo con diversos factores. Estos incluyen tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del paciente, la severidad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como actividad, eficacia, farmacocinética y perfiles toxicológicos del compuesto particular utilizado, si se emplea un sistema de administración del fármaco y si el compuesto se administra como parte de una combinación farmacológica. En consecuencia, el régimen de dosificación realmente utilizado puede tener amplias variaciones, y así desviarse del régimen de dosificación preferido establecido antes.
El tratamiento inicial de un paciente que padece una afección hiperlipidémica puede comenzar con las dosis antes indicadas. En general, el tratamiento se debe continuar según necesidad durante un periodo de varias semanas a varios meses o años, hasta controlar o eliminar la condición hiperlipidémica patológica.
Los pacientes sometidos a tratamiento con los compuestos o las composiciones descriptas en la presente se pueden monitorear rutinariamente, por ejemplo, mediante la determinación de los niveles séricos de colesterol por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte, a fin de determinar la eficacia de la terapéutica. El análisis continuado de dichos datos permite modificar el régimen terapéutico a fin de administrar cantidades efectivas óptimas de los compuestos de la presente invención en cualquier momento, para así establecer bien la duración del tratamiento. De esta manera se puede modificar racionalmente el régimen de tratamiento/esquema de dosificación durante el tratamiento, con el fin de administrar la menor cantidad de inhibidor de transporte ileal de ácidos biliares de la presente invención suficiente para exhibir efectividad satisfactoria y para que dicha administración sólo se continúe durante el tiempo necesario para el tratamiento exitoso de la afección hiperlipémica.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar diversos aspectos descriptos en la presente.
Ejemplos de procedimientos de síntesis
Preparación 1
2-Etil-2-(mesiloximetil)hexanal (1) 
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55 
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A una solución fría (10ºC) de 12,6 g (0,11 mol) de cloruro de metansulfonilo y 10,3 g (0,13 mol) de trietilamina se agregaron gota a gota 15,8 g de 2-etil-2 (hidroximetil)-hexanal, preparado de acuerdo con el procedimiento descripto en Chem. Her. 98, 728-734 (1965), mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 30ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se interrumpió con HCl diluido y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto de cloruro de metileno se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar 24,4 g de aceite marrón.
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Preparación 2
2-((2-Benzoilfeniltio)metil)-2-etilhexanal (2)
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Una mezcla de 31 g (0,144 mol) de 2-mercaptobenzofenona preparada de acuerdo con el procedimiento descripto en WO 93/16055, 24,4 g (0,1 mol) de 2-etil-2-(mesiloximetil)-hexanal (1), 14,8 g (0,146 mol) de trietilamina y 80 ml de 2-metoxietiléter se sometieron a reflujo durante 24 h. Se volcó la mezcla de reacción sobre HCl 3 N y se extrajo con 300 ml de cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se lavó con 300 ml de 10% de NaOH, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para eliminar el 2-metoxietiléter. Se purificó el residuo por HPLC (10% de EtOAchexano) para dar 20,5 g (58%) de 2 como aceite.
Esquema 6
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Esquema genérico X
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Esquema genérico X: la sustitución nucleofílica de un 2-fluorobenzaldehído adecuadamente sustituido con sulfuro de litio u otro anión sulfuro nucleofílico en solvente polar (tal como DMF, DMA, DMSO, etc.), seguido del agregado de aldehído de dialquilmesilato (X), dio un dialquilbencendialdehído Y. La reducción con DIBAL del dialdehído a baja temperatura produjo el alcohol bencílico monoaldehído Z. La conversión del alcohol bencílico en bromuro de bencilo, seguida de la oxidación de sulfuro a sulfona produjo el intermediario clave W.
Los compuestos descriptos en la presente, con inclusión del compuesto de la presente invención, también se pueden sintetizar usando un sulfato cíclico (XL, más abajo) como reactivo, como se muestra en los siguientes esquemas XI y XII.
Los siguientes ejemplos describen un procedimiento para el uso de sulfato cíclico como reactivo.
Esquema XI
60
El esquema XI ilustra otra vía adicional para los benzotiepina-1,1-dióxidos, particularmente los 3,3-dialquil análogos, a partir del tiofenol XVIIIA. Se puede hacer reaccionar el tiofenol XVIIIA con el sulfato cíclico XL para dar el alcohol XLI, que se oxida para dar el aldehído XLII. A su vez, el aldehído XLII se oxida para dar la sulfona XLIII, que se cicla para dar una mezcla estereoisomérica de benzotiepinas XLIVa y XLIVb.
El tiofenol XVIIIA se puede preparar de acuerdo con el esquema 3 ya analizado previamente, y tiene la siguiente fórmula:
61
donde R^{5}, R^{x} y q son como ya se definió para los compuestos de fórmula I. El sulfato cíclico XL se prepara de acuerdo con los procedimientos de síntesis conocidos en el arte y tiene la siguiente fórmula:
62
donde R^{1} y R^{2} son como ya se definió para los compuestos de fórmula I. De preferencia, R^{1} y R^{2} son alquilo; con mayor preferencia, se seleccionan del grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo y pentilo; y con mayor preferencia aún, R^{1} y R^{2} son n-butilo.
En el proceso del Esquema XI, el tiofenol XVIIIA se hace reaccionar inicialmente con el sulfato cíclico XL. De preferencia esta reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como metoxietiléter. Aunque las condiciones de la reacción tales como la temperatura y el tiempo no son estrechamente críticas, se permite que la reacción de preferencia proceda a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente dos horas. La reacción de preferencia utiliza una relación aproximadamente estequiométrica de los materiales de partida, aunque se prefiere un ligero exceso de sulfato cíclico XL. El tiempo de reacción y el rendimiento se pueden mejorar mediante el uso de aproximadamente 1,01 a 1,3 equivalentes de sulfato cíclico XL por cada equivalente de tiofenol XVIIIA presente. Con mayor preferencia, esta relación es de aproximadamente 1,1 equivalentes de sulfato cíclico XL por cada equivalente de tiofenol XVIIIA presente.
En el proceso de la invención, también se trata el tiofenol XVIIIA con un agente de abstracción. Este agente de abstracción se puede agregar al solvente que contiene tiofenol XVIIIA antes, durante o tras el agregado del sulfato cíclico XL. Sin seguir una teoría particular, se cree que el agente de abstracción extrae el átomo de hidrógeno del grupo mercaptano adosado al anillo bencénico del tiofenol XVIIIA. El anión sulfuro obtenido del tiofenol reacciona entonces con el sulfato cíclico XL para abrir el anillo sulfato. El anión sulfuro del tiofenol se une entonces a un átomo de carbono terminal para abrir el anillo sulfato. El grupo terminal del extremo no unido del anillo del sulfato abierto es el grupo sulfato.
En general, el agente de abstracción es una base con pH superior a aproximadamente 10. De preferencia, la base es un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidruro de litio o hidruro de potasio; con mayor preferencia la base es hidruro de sodio. Se prefiere un ligero exceso del agente de abstracción respecto del tiofenol XVIIIA. Se mejoran el tiempo de reacción y el rendimiento mediante el uso de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 equivalentes de agente de abstracción por cada equivalente de tiofenol XVIIIA presente. Con mayor preferencia, esta relación es de aproximadamente 1,1 equivalentes de agente de abstracción para cada equivalente de tiofenol XVIIIA presente.
Luego se elimina el grupo sulfato del producto intermediario de la reacción del tiofenol XVIIIA con el sulfato cíclico XL, de preferencia por hidrólisis, para dar el alcohol XLI. Entre los agentes hidrolíticos adecuados se incluyen ácidos minerales, particularmente ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.
Las varias reacciones que incluyen el tiofenol XVIIIA, el sulfato cíclico XL, el agente de abstracción y el agente hidrolítico pueden tener lugar in situ, sin necesidad de aislamiento de ninguno de los intermediarios producidos.
Luego se aísla el alcohol XLI mediante métodos convencionales,(por ejemplo, extracción con metilsalicilato acuoso) y se oxida con agentes oxidantes estándar para dar el aldehído XLII. De preferencia, el agente oxidante es trióxido de azufre o clorocromato de piridinio, y con mayor preferencia, es clorocromato de piridinio. La reacción se realiza en un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno o cloroformo.
Luego se aísla el aldehído XLII mediante métodos convencionales y se vuelve a oxidar con agentes oxidantes estándar a la sulfona-aldehído XLIII. De preferencia, el agente oxidante es ácido metacloroperbenzoico.
De modo similar, se aísla la sulfona-aldehído XLIII por métodos convencionales y se cicla para formar las benzotiepinas estereoisómeras XLIVa y XLIVn. De preferencia, el agente ciclante es una base con pH entre aproximadamente 8 y aproximadamente 9. Con mayor preferencia, la base es una base tipo alcóxido, y con mayor preferencia aún, la base es ter-butóxido de potasio.
Los dos pasos de oxidación del Esquema XI se pueden invertir sin afectar la reacción global. Se puede oxidar primero el alcohol XLI para dar una sulfona-alcohol que luego se oxida para dar una sulfona-aldehído.
Esquema XII
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63 
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El Esquema XII ilustra otra vía para los benzotiepina-1,1-dióxidos, particularmente los 3,3-dialquil análogos, a partir del halobenceno L. El halobenceno L se puede hacer reaccionar con el sulfato cíclico XL descripto anteriormente, para dar el alcohol LI, que se puede oxidar para dar la sulfona-alcohol LII. La sulfona-alcohol LII a su vez se puede oxidar para dar la sulfona-aldehído LIII que se puede ciclar para dar una mezcla estereoisomérica de benzotiepinas LIVa y LIVb.
El halobenceno L (que se adquiere en el comercio o que puede ser sintetizado a partir de halobencenos disponibles en el comercio por un experto en el arte) tiene la siguiente fórmula:
64
donde R^{5}, R^{x} y q son como ya se definió antes para los compuestos de fórmula I; R^{h} es un halógeno tal como cloro, bromo, flúor o yodo; y R^{8} es un grupo que atrae electrones a las posiciones orto o para del halobenceno, y de preferencia es un grupo p-nitro u o-nitro. El sulfato cíclico XL se puede preparar como se estableció en el Esquema XI y puede tener la siguiente fórmula:
65
donde R^{1} y R^{2} son como ya se definió antes para los compuestos de fórmula I. De preferencia, R^{1} y R^{2} son alquilo; con mayor preferencia, se seleccionan del grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo y pentilo; y con mayor preferencia aún, R^{1} y R^{2} son n-butilo.
En el proceso del esquema XII, el halobenceno L se hace reaccionar inicialmente con el sulfato cíclico XL. De preferencia esta reacción se conduce en un solvente aprótico tal como dimetilformamida o N:N-dimetilacetamida, y con mayor preferencia en dimetilformamida. Aunque las condiciones de la reacción tales como la temperatura y el tiempo no son estrechamente críticas, se permite que la reacción de preferencia proceda a aproximadamente entre 70ºC y 90ºC durante aproximadamente 8 a 12 horas. Con mayor preferencia, la temperatura de reacción se mantiene a aproximadamente 80ºC. La reacción de preferencia utiliza una relación aproximadamente estequiométrica de los materiales de partida, aunque se prefiere un ligero exceso de sulfato cíclico XL. El tiempo de reacción y el rendimiento se pueden mejorar mediante el uso de aproximadamente 1,01 a 1,3 equivalentes de sulfato cíclico XL por cada equivalente de halobenceno L presente. Con mayor preferencia, esta relación es de aproximadamente 1,1 equivalentes de sulfato cíclico XL por cada equivalente de halobenceno L presente.
En el proceso también se trata el halobenceno L con un agente de abstracción. Este agente de abstracción se puede agregar al solvente que contiene el halobenceno L antes, durante o tras el agregado de sulfato cíclico XL. Sin seguir una teoría particular, se cree que el agente de abstracción extrae el átomo de halógeno adosado al anillo de benceno de halobenceno L. El anión sulfuro obtenido del halobenceno reacciona entonces con el sulfato cíclico XL para abrir el anillo sulfato. El anión sulfuro del halobenceno se une entonces a un átomo de carbono terminal para abrir el anillo sulfato. El grupo terminal del extremo no unido del anillo de sulfato abierto es el grupo sulfato. En general, el agente de abstracción es un sulfuro de di-metal alcalino, y de preferencia sulfuro de dilitio. Se prefiere un ligero exceso del agente de abstracción respecto del halobenceno L. Se mejoran el tiempo de reacción y el rendimiento mediante el uso de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 equivalentes de agente de abstracción por cada equivalente de halobenceno L presente. Con mayor preferencia, esta relación es de aproximadamente 1,1 equivalentes de agente de abstracción por cada equivalente de halobenceno L presente.
Luego se extrae el grupo sulfato del producto intermediario de la reacción del halobenceno L con el sulfato cíclico XL, de preferencia por hidrólisis, para dar una mezcla de un éster y el alcohol LI. Entre los agentes hidrolíticos adecuados se incluyen ácidos minerales, particularmente ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. El éster es luego convertido a alcohol LI por tratamiento con un hidróxido de metal alcalino, de preferencia hidróxido de sodio.
Las varias reacciones que incluyen el halobenceno L, el sulfato cíclico XL, el agente de abstracción y el agente hidrolítico pueden tener lugar in situ, sin necesidad de aislamiento de ninguno de los intermediarios producidos.
Luego se aísla el alcohol LI mediante métodos convencionales (por ejemplo, extracción con metilsalicilato acuoso) y se oxida con agentes oxidantes estándar para dar la sulfona-alcohol LII. De preferencia, el agente oxidante es ácido metacloroperbenzoico. La reacción se realiza en un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno o cloroformo.
Luego se aísla la sulfona-alcohol LII mediante métodos convencionales y se vuelve a oxidar con agentes oxidantes estándar a sulfona-aldehído XLIII. De preferencia, el agente oxidante es trióxido de azufre o clorocromato de piridinio y, con mayor preferencia, es clorocromaro de piridinio. La reacción se realiza en un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno o cloroformo.
Luego se convierte la sulfona-aldehído XLIII a los benzotiepina-1,1-dióxidos buscados, de acuerdo con el procedimiento ya establecido en el Esquema XI.
Los dos pasos de oxidación del Esquema XI se pueden invertir sin afectar la reacción global. Se oxida primero el alcohol XLI para dar una sulfona-alcohol que luego se oxida para dar una sulfona-aldehído.
El uso del reactivo sulfato cíclico en lugar de un reactivo mesilato en los Esquemas XI y XII mejora el rendimiento general y evita muchas de las dificultades de purificación enfrentadas respecto de esos esquemas de reacción que tienen lugar con un mesilato intermediario. Los rendimientos globales mejoran significativamente cuando se usa un sulfato cíclico en lugar de un reactivo mesilato.
Además, no es necesaria la separación cromatográfica del producto intermediario del paso de acoplamiento con sulfato cíclico de la reacción. Por ejemplo, en los Esquemas XI y XII el intermediario es una sal hidrosoluble de metal alcalino, y las impurezas se pueden eliminar por extracción con éter. Luego se hidroliza el intermediario al alcohol buscado.
Ejemplo referencial de preparación correspondiente al Esquema XI
Paso 1
Preparación de 2,2-dibutil-1,3-propanodiol
66
Se agregó hidruro de litio y aluminio (662 ml, 1,2 equivalentes, 0,66 mol) en 662 ml de THF 2 M gota a gota a una solución agitada de dibutildietilmalonato (150 g, 0,55 mol) (Aldrich) en THF seco (700 ml) mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 0ºC mediante un baño de acetona/hielo seco. Luego se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la reacción hasta -20ºC y se agregan luego gota a gota y sucesivamente 40 ml de agua, 80 ml de 10% de NaOH y 80 ml de agua. La suspensión obtenida se filtró. Se secó el filtrado sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 98,4 g (rendimiento 95%) del diol como aceite. El producto se confirmó mediante RMN de protones, RMN de carbono y MS.
Paso 2
Dibutilsulfito cíclico
67
Una solución del dibutildiol del paso 1 (103 g, 0,5478 mol) en cloruro de metileno anhidro (500 ml) y trietilamina (221 g, 4 equivalentes, 2,19 mol) se agitó a 0ºC bajo nitrógeno. Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (97,78 g, 0,82 mol) a la mezcla.
Dentro de los siguientes 5 minutos la solución se tornó amarilla y luego negra, cuando se completó el agregado en la siguiente media hora. La reacción se completó a las 3 horas (mediante cromatografía gaseosa se confirmó que no había más material de partida). La mezcla se lavó con agua helada dos veces y con salmuera dos veces. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar 128 g (rendimiento del 100%) del dibutilsulfito cíclico como aceite negro. La RMN y MS confirmaron el producto.
Paso 3
Dibutilsulfato cíclico
68
A una solución del dibutilsulfito cíclico del paso 2 (127,5 g, 0,54 mol) en 600 ml de acetonitrilo y 500 ml de agua enfriada en baño de hielo bajo nitrógeno se agregó cloruro de rutenio (III) (1 g) y peryodato de sodio (233 g, 1,08 mol). La reacción se agitó durante la noche y el color de la solución viró a negro. Mediante cromatografía gaseosa se confirmó que no había más material de partida. La mezcla se extrajo una vez con 300 ml de éter y tres veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se pasó por celite. El filtrado se concentró bajo vacío y dio 133 g (rendimiento 97,8%) del dibutilsulfato cíclico como aceite. El producto se confirmó mediante RMN de protones, RMN de carbono y MS.
Paso 4
2-[(2-4'-fluorobencil-4-metilfeniltio)metil)-2-butilhexanol
69
Una dispersión oleosa al 60% de hidruro de sodio (0,27 g, 6,68 mmol) se lavó con hexano. Se decantó el hexano, se agregaron 20 ml de metoxietiléter al hidruro de sodio y se enfrió en baño de hielo. Se agregó una mezcla de difenilmetanotiofenol (1,55 g, 6,68 mol) en 10 ml de metoxietiléter gota a gota durante un periodo de 15 minutos. Luego se agregó una mezcla del dibutilsulfato cíclico del paso 3 (2,17 g, 8,66 mol) en 10 ml de metoxietiléter. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0ºC y 1 hora a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La cromatografía de gas confirmó que no quedaba más tiol. El solvente se evaporó y lavó con agua y éter dos veces. Se separó la capa acuosa y se agregaron 20 ml de NaOH al 10%. Esta mezcla acuosa se hirvió durante 30 minutos, se enfrió, se acidificó con HCl 6N y se hirvió durante 10 minutos. Se enfrió la mezcla y se extrajo con éter. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar 2,47 g (rendimiento 92,5%) del hexanol como aceite. Se confirmó el producto mediante RMN de protones, C13-RMN MS.
Paso 5
2-[(2-4'-fluorobencil-4-metilfeniltio)metil]-2-butilhexanal
70
A una solución del hexanol del paso 4 (2 g, 4,9 mol) en 40 ml de cloruro de metileno enfriado en un baño de hielo bajo nitrógeno se agregó clorocromato de piridinio (2,18 g, 9,9 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se filtró a través de gel de sílice. Se concentró el filtrado a vacío para dar 1,39 g (rendimiento 70%) del hexanal como aceite. Se confirmó el producto por RMN de protones, RMN de carbono MS.
Paso 6
2-((2-4'-fluorobencil-4-metilfenilsulfonil)metil)-2-butilhexanal
71
A una solución del hexanal del paso 5 (0,44 g, 1,1 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno enfriado en baño de hielo bajo nitrógeno se le agregó 70% de ácido metacloroperbenzoico (0,54 g, 2,2 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y se filtró. El filtrado se lavó sucesivamente con NaOH 10%(3X), agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar 0,42 g (rendimiento 90%) del hexanal como aceite. Se confirmó el producto mediante RMN de protones, RMN de carbono y MS.
Paso 7
Cis-3,3-dibutil-7-metil-5-(41-fluoro-fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina-1,1-dióxido
72 
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Una mezcla del hexanal del paso 6 (0,37 g, 0,85 mmol) en 30 ml de THF anhidro se agitó en un baño de hielo a una temperatura de aproximadamente 0ºC. Luego se agregó ter-butóxido de potasio (102 mg, 0,85 mmol). Tras 3 horas, la cromatografía en capa fina confirmó la presencia del producto y una pequeña cantidad del material de partida. La mezcla de reacción se acidificó con HCl al 10%, se extrajo con éter, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. Este concentrado se purificó por HPLC (10% EtOAc-Hexano). La primer porción se obtuvo como 0,1 g del material de partida, bajo la forma de un aceite. La segunda fracción rindió 0,27 g (75% de rendimiento) de la benzotiepina obtenida como sólido blanco. Se confirmó el producto mediante RMN de protones, RMN de carbono y MS. (M+H=433).
Ejemplo correspondiente al Esquema XII
Paso 1
2-((2-4'-metoxibencil-4-nitrofeniltio)-metil)-2-butilhexanol
73 
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Se disolvió clorodifenilmetano (10g) en 25 ml de DMF y sulfuro de litio (1,75 g, 1,05 equivalentes). El color de la solución viró a rojo. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante la noche. Se enfrió la solución a 0ºC y se agregó dibutilsulfato cíclico (9,9g; preparado como se expresó en el Paso 3 de los ejemplos del Esquema XI) en 10 ml de DMF y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el solvente y se lavó sucesivamente con agua y éter (tres veces). Se separó la capa acuosa y se agregaron 40 ml de ácido sulfúrico concentrado y se hirvió la mezcla de reacción durante la noche. La mezcla se enfrió y se extrajo con acetato de etil. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El producto se hirvió con NaOH 3M durante 1 hora. Se enfrió la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. Se disolvió el concentrado en cloruro de metileno, se filtró por gel de sílice, se eluyó con 20% de acetato de etilo y hexano, y se concentra al vacío para dar 11,9 g (rendimiento 74%) del hexanol como aceite. Se confirmó el producto mediante RMN de protones, RMN de carbono 13 y MS.
Paso 2
2-[2-4'-metoxibencil-4-nitrofeniltio)-metil)-2-butilhexanal
74 
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A una solución del hexanol del paso 1 (6 g, 13 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno enfriado en baño de hielo bajo nitrógeno se agregó 70% MCPBA (8,261 g, 33 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó sucesivamente con 10% NaOH (3X), agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en cloruro de metileno, se filtró por gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo al 20% y hexano y se concentró al vacío para dar 5 g (rendimiento 77.7%) del hexanal como sólido blanco, MP 58-60ºC. Se confirmó el producto mediante RMN de protones, RMN de carbono 13 y MS.
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Ejemplo Referencial 1398
Paso 1
Preparación de 2 
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75 
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A una solución de 6,0 g de dibutil-4-fluorobencendialdehído del ejemplo 1395 (14,3 mmol) en 72 ml de tolueno y 54 ml de etanol se agregaron 4,7 g de ácido 3-nitrobencenborónico (28,6 mmol), 0,8 g de tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,7 mmol) y 45 ml de una solución 2 M de carbonato de sodio en agua. Esta mezcla heterogénea se hizo reflujar durante tres horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MqSO_{4}, y se concentró al vacío. Mediante purificación por cromatografía en gel de sílice (Waters Prep-2000) con acetato de etilo/hexanos (25/75) se obtuvieron 4,8 g (73%) del compuesto del título como sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,88 (t, J = 7,45 Hz, 6H), 0,99-1,38 (m, 8H), 1,62-1,75 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,93 (dd, J = 10,5 y 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 8,4 y 2,85 Hz, 1H), 7,46-7,59 (m, 2H), 8,05-8,16 (m, 3H), 9,40 (s, 1H).
Paso 3
Preparación de 3 
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76 
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Una solución de 4,8 g (10,4 mmol) de 2 en 500 ml de THF se enfrió a 0ºC en baño de hielo. Se agregaron lentamente 20 ml de una solución 1 M de t-butóxido de potasio, mientras se mantenía la temperatura a <5ºC. Se continuó la agitación durante 30 minutos, luego se detuvo la reacción con 100 ml de cloruro de amonio saturado. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo y agua; se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía con gel de sílice a través de un tapón de 100 ml con CH_{2}Cl_{2} como eluyente rindió 4,3 g (90%) de 3 como espuma amarillo pálida. ^{3}H; RMN (CDCl_{3}) d 0,93 (t, J = 7,25 Hz, 6H), 1,00-1,55 (m, 8H), 1,59-1,74 (m, 3H), 2,15-2,95 (m, 1H), 3,16(q_{AB}, J_{AB} = 15,0 Hz, AV = 33,2 Hs, 2H), 4,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 6,3 (dd, J=9,6 y 3,0 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 8,5 y 2,9 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1IH), 8,13 (dd, J = 9,9 y 3,6 Hz, 1H), 8,23-8,30 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), MS (FABH^{+}) m/e (intensidad relativa) 464,5 (100), 446,6 (65). HRMS calculado para M+H 464,1907. Experimental 464,1905.
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Paso 4
Preparación de 4
77
A una solución enfriada (0ºC) de 4,3 g (9,3 mmol) de 3 en 30 ml de THF contenidas en un vaso de reacción de acero inoxidable se agregaron 8,2 g de dimetilamina (182 mmol). El recipiente se selló y calentó a 110ºC durante 16 horas. El recipiente de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró el contenido al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (Waters Prep-2000) con un gradiente de acetato de etilo/hexanos (10-403 acetato de etilo) dio 4,0 g (88%) de 4 como sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3},) d 0,80-0,95 (m, 6H), 0,96-1,53 (m, 8H), 1,60-1,69 (m, H3), 2,11-2,28 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 3,09 (q_{AB}, J_{AB} = 15,0 Hz, DV= 45,6 Hz, 2H), 4,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 9,6 y 2,7 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,4 y 1,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), MS(FABH+) m/e (intensidad relativa) 489,6 (100),471,5. HRMS calculado para M+H 489,2423. Experimental 489,2456.
Paso 5
Preparación de 5
78
A una suspensión de 1,0 g (2,1 mmol) de 4 en 100 ml de etanol en un reactor Parr de acero inoxidable se agregó 1g de 10% de paladio en carbono. El recipiente de reacción se selló, se purgó dos veces con H_{2}, luego se cargó con H_{2} (100 psi) y se calentó a 45ºC durante seis horas. Se enfrió el vaso de reacción a temperatura ambiente y se filtró el contenido para extraer el catalizador. El filtrado se concentró en vacío para dar 0,9 g (96%) de 5, ^{1}H RMN (CDCl_{3},) d 0,80-0,98 (m, 6H), 1,00-1,52 (m, 10H), 1,52-1,69 (m, 1H), 2,15-2,29 (m, 1H), 2,83 (s, 6H), 3,07 (q_{AB}, J_{AB} = 15,1 Hz, DV = 44,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,14 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 6,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 12,2 y 2,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 7,8 y 1,8 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,93 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H). MS(FABH^{+}) m/e (intensidad relativa) 459,7(100). HRMS calculado para M+H 459,2681. Experimental 459,2670.
Paso 6
Preparación de 6
A una solución de 914 mg (2,0 mmol) de 5 en 50 ml THF se agregaron 800 mg (4,0 mmol) de cloruro de 5-bromovaleroílo. Luego se agregaron 4 g (39,6 mmol) TEA. La reacción se agitó 10 minutos, luego se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice a través de una columna de 70 ml HPLC con un gradiente de acetato de etilo (20-50%) en hexano como eluyente rindió 0,9 g (73%) de 6 como aceite amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,84-0,95 (m, 6H), 1,02-1,53 (m,10H), 1,53-1,60 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,12-2,26 (m, 4H), 2,38 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 3,07 (q_{AB}, J_{AB} = 15,6 Hz, DV = 40,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,10 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 9,3 y 2,7 Hz, 1H), 7,28 (s, LH), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,78 (d, J - B,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz,
1H).
Paso 7
Preparación de 7
79
A una solución de 0,9 g (1,45 mmol) de 6 en 25 ml de acetonitrilo se agregaron 18 g (178 mmol) de TEA. Se calentó a 55ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de fase inversa en gel de sílice (Waters Delta Prep 3000) mediante un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene 0,05% de TFA (20-65% de acetonitrilo) dio 0,8 g (73%) de 7 como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,80-0,96 (m, 6H), 0,99-1,54 (m, 19H), 1,59-1,84 (m,3H), 2,09-2,24 (m, 1H), 2,45-2,58 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 3,09 (q_{AB}, J_{AB}= 5,6 Hz, DV = 18,5 Hz, 2H), 3,13-3,31 (m, 8H), 4,16 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 6,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 9,3 y 2,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J , 8,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H). HRMS calculado 642,4304; observado 642,4343.
Ejemplo Referencial 1398a
Paso 1
80
En una atmósfera inerte pesar 68,3 g de pentacloruro de fósforo (0,328 mol Aldrich 15.777-5) en un balón de dos bocas de 500 ml. Se ajusta el frasco con un adaptador para entrada de N_{2} y un sello suba. Se retira de la atmósfera inerte y se comienza a purgar con N_{2}. Se agregan 50 ml de clorobenceno anhidro (Aldrich 28.451-3) al PCl_{5} con una jeringa y se comienza a agitar con una varilla de agitación magnética.
Se pesan 60 g de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (0,298 mol Aldrich 12.11-3). Se agregan lentamente a la solución de clorobenceno mientras se purga con N_{2}. Se agita a temperatura ambiente durante la noche. Tras agitar a temperatura ambiente durante 20 h, se coloca en baño de aceite y se calienta a 50ºC durante 1 h. Se extrae el clorobenceno con alto vacío. Se lava el residuo con hexano anhidro. Se seca el cloruro de ácido, peso 61,95 g. Se guarda en atmósfera inerte y seca.
En atmósfera inerte se disuelve el cloruro de ácido con 105 ml de anisol anhidro (0,97 mol Aldrich 29.629-5). Se coloca la solución en un balón de dos bocas de 500 ml.
Se pesan 45,1g de cloruro de aluminio (0,34 mol Aldrich 29.471-3) y se coloca en un embudo de adición de sólidos. Se ajusta el balón de reacción con el embudo de adición y un adaptador de entrada de N_{2}. Se retira de la atmósfera inerte. Se enfría la solución de reacción con baño de hielo y se inicia la purga con N_{2}. Se agrega lentamente AlCl_{3} a la solución enfriada. Una vez terminado el agregado se deja calentar hasta temperatura ambiente. Se agita durante la noche.
Se detiene la reacción al volcar en una solución de 300 ml de HCl 1N y hielo. Se agita 15 min. Se extrae dos veces con éter. Se combinan las capas orgánicas y se extrae dos veces con NaOH al 2%, luego dos veces con H_{2}O deionizada. Se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se somete a rotovap hasta sequedad. Se extrae el anisol mediante alto vacío. Se cristaliza el producto de 90% de etanol y 10% de acetato de etilo. Se seca en línea de vacío. Peso = 35,2g. Rendimiento 41%. Se obtiene la RMN y el espectro de masa (m/z=292).
Paso 2
81
Disolver 38,10 g (0,131 mol) de la benzofenona del paso 1 en 250 ml de cloruro de metileno anhidro. Colocar en matraz de 3 litros con ajuste para entrada de N_{2}, embudo adicional y tapón. Agitar con varilla de agitación magnética. Enfriar la solución con baño de hielo.
Preparar una solución de 39,32 g de ácido trifluorometansulfónico (0,262 mol Aldrich 15.853-4) y 170 ml de cloruro de metileno anhidro. Colocar el embudo de adición y agregar gota a gota a la solución enfriada bajo N_{2}. Agitar 5 minutos tras completar el agregado.
Preparar una solución de 22,85 g de trietilsilano (0,197 mol Aldrich 23.019-7) y 170 ml cloruro de metileno anhidro. Colocar el embudo de adición y agregar gota a gota a la solución enfriada bajo N_{2}. Agitar 5 minutos tras completar el agregado.
Preparar una segunda solución de 39,32 g de ácido trifluorometansulfónico y 170 ml de cloruro de metileno anhidro. Colocar el embudo de adición y agregar gota a gota a la solución enfriada bajo N_{2}. Agitar 5 minutos tras completar el agregado.
Preparar una solución de 22,85 g de trietilsilano y 170 ml de cloruro de metileno anhidro. Colocar el embudo de adición y agregar gota a gota a la solución enfriada bajo N_{2}. Una vez completados todos los agregados permitir que se entibie lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche.
Preparar 1.300 ml de NaHCO_{3} saturado en un recipiente de 4 litros. Enfriar con baño de hielo. Agregar lentamente la mezcla de reacción mientras se agita vigorosamente. Agitar a baja temperatura durante 30 min. Volcar en ampolla de decantación y permitir que se separe. Retirar la capa orgánica y extraer la capa acuosa dos veces con cloruro de metileno. Secar las capas orgánicas con MgSO_{4}. Cristalizar de etanol. Secar en línea de vacío. Peso seco = 28,8g. Confirmar por RMN y espect. de masa (m/z=278).
Paso 3
82 
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Disolver 10,12 g (0,036 mol) del producto 2 con 200 ml de DMSO anhidro. Colocar en un balón de 500 ml con varilla de agitación magnética. Ajustar el frasco con condensador de agua, entrada de N_{2} y tapón. Agregar 1,84 g de Li_{2}S (0,040 mol Aldrich 21.324-1). Colocar el frasco en baño de aceite y calentar a 75ºC bajo N_{2} durante la noche, luego enfriar a temperatura ambiente.
Pesar 10,59 g de dibutilmesilato (0,040 mol). Disolver con DMSO anhidro y agregar a la solución de reacción. Purgar bien con N_{2}, calentar durante la noche a 80ºC.
Enfriar a temperatura ambiente. Preparar 500 ml de ácido acético al 5% en un recipiente de 2 litros. Agregar lentamente la mezcla de reacción mientras se agitó. Agitar 30 min. Extraer con éter tres veces. Combinar las capas orgánicas y extraer con agua y NaCl saturado. Secar la capa orgánica con MgSO_{4}, filtrar y procesar en rotavap hasta sequedad. Secar el aceite en línea de vapor. Obtener el producto puro por cromatografía en columna con 95% de hexano y 5% de acetato de etilo como fase móvil. Peso seco = 7,8 g. Obtener RMN y espec. de masa (m/z=444).
Paso 4
83
Disolver 9,33 g (0,021 mol) del producto 3 con 120 ml de cloruro de metileno anhidro. Colocar en un frasco de base redonda de 250 ml con varilla de agitación magnética. Ajustar el frasco con entrada de N_{2} y tapón. Enfriar la solución con baño de hielo bajo purgado con N_{2}. Agregar lentamente 11,54 g de ácido 3-cloroperbenzoico (0,0435 mol, Fluka 25600,65%). Una vez completados los agregados calentar a temperatura ambiente y monitorear la reacción por TLC. La reacción pasa rápidamente al intermediario sulfóxido pero tarda 8 h en convertir a la sulfona. Enfriar solución durante la noche en congelador. Filtrar el sólido de la reacción, extractar el filtrado con 10% de K_{2}CO_{3}. Extraer la capa acuosa dos veces con cloruro de metileno. Combinar las capas orgánicas y secar con MgSO_{4}. Filtrar y aplicar rotovap hasta sequedad. Obtener el producto puro por cristalización de etanol o aislar por cromatografía en columna. Obtener RMN y espec. de masa (m/z=476).
Paso 5
84
Se realiza la reacción en un minirreactor Parr de acero inoxidable de 300 ml con agitador. Colocar 9,65 g (0,0204 mol) del producto 4 en la base del reactor. Agregar 160 ml de etanol. Por razones de seguridad se agregan los siguientes dos compuestos en una bolsa de guante de atmósfera de N_{2}. En la bolsa de guante agregar 15,3 ml de formaldehído (0,204 moles, Aldrich 25.254-9, aproximadamente 37 peso % en agua) y 1,45 g 10% Pd/Carbono (Aldrich 20.569-9). Sellar el reactor antes de extraer de la bolsa de guante. Purgar el reactor tres veces con H_{2}. Calentar hasta 55ºC bajo H_{2}. Continuar con la reacción a 200 psig H_{2}, 55ºC, y una velocidad de agitación de 250 rpm. Continuar la reacción bajo estas condiciones.
Enfriar el reactor y ventilar con H_{2}. Purgar con N_{2}. Controlar el avance de la reacción mediante TLC. La reacción es una mezcla del producto buscado y el intermediario. Filtrar la mezcla de reacción sobre un lecho de celite y lavar bien con éter. Aplicar rotovap y redisolver con éter. Extraer con agua. Secar la capa orgánica con MgSO_{4}, filtrar y aplicar rotovap hasta sequedad. Secar en línea de vacío.
Volver a cargar el reactor con las mismas cantidades, sellar el reactor y continuar durante la noche bajo las mismas condiciones. Tras el segundo ciclo, todo el material se ha convertido en el producto buscado. Enfriar y ventilar con presión de H_{2}. Purgar con N_{2}. Filtrar sobre un lecho de celite, lavar bien con éter. Aplicar rotovap hasta sequedad.
Disolver con éter y extraer con agua. Secar la capa orgánica con filtro de MgSO_{4} y aplicar rotovap hasta sequedad. Secar en línea de vacío. Obtener RMN y espec. de masa (m/z=474).
Paso 6
85
Disolver 8,97 g (0,0189 mol) del producto 5 con 135 ml de THF anhidro. Colocar en un balón de 250 ml con varilla de agitación magnética. Ajustar el frasco con entrada de N_{2} y tapón. Enfriar la solución con baño hielo/sal bajo purgado de N_{2}. Agregar lentamente 2,55 g de t-butóxido de potasio(0,227 mol Aldrich 15.667-1). Una vez completado el agregado continuar la agitación a -10ºC con monitoreo por TLC. Una vez completada la reacción se detiene por el agregado de 135 ml de HCl 10% y agitar 10 min. Extraer tres veces con éter. Secar la capa orgánica con MgSO_{4}, filtrar y aplicar rotovap hasta sequedad. Cristalizar de éter. Obtener RMN y espec. de masa (m/z=474).
Paso 7
86
Disolver 4,67 g (0,01 mol) del producto 6 con 100 ml de cloroformo anhidro. Colocar en un balón de 250 ml con varilla de agitación magnética. Ajustar el frasco con adaptador de entrada de N_{2} y sello suba. Enfriar la solución con baño de hielo seco/acetona bajo purgado con N_{2}. Agregar lentamente mediante jeringa, 2,84 ml tribromuro de boro (0,03 mol Aldrich 20.220-7). Agitar a baja temperatura durante 15 min tras el agregado, y luego permitir que se caliente a temperatura ambiente. Monitorear el progreso de la reacción mediante TLC. La reacción se suele completar en 3 horas.
Enfriar la solución con baño de hielo. Detener la reacción con 100 ml 10% de K_{2}CO_{3} mientras se agitó rápidamente. Agitar 10 min, luego transferir a embudo de separación y permitir la separación. Eliminar la capa acuosa. Extraer la capa orgánica una vez con 10% de HCl, una vez con H_{2}O, y una vez con solución saturada de NaCl. Secar la capa orgánica con MgSO_{4}, filtrar y aplicar rotovap hasta sequedad. Cristalizar el producto de éter. Obtener RMN y espect. de masa (m/z=460).
Paso 8
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87 
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Pesar 0,38 g NaH (9,57 mol Aldrich 19.923-0 60%; disp. en aceite mineral) en un balón de 250 ml con varilla de agitación magnética. Ajustar el frasco con entrada de N_{2} y tapón. Enfriar con baño de hielo y comenzar a purgar con N_{2}.
Disolver 4,0 g (8,7 mmol) del producto 7 con 60 ml de DMF anhidro. Agregar NaH frío. Agitar a baja temperatura durante 30 min. Agregar 1,33 g K_{2}CO_{3}, (9,57 mmol Fisher P-208).
Disolver 16,1 g 1,2-bis-(2-yodetoxi)etano (43,5 mmol Aldrich 33.343-3) con 60 ml DMF anhidro. Agregar a la mezcla de reacción fría. Calentar a temperatura ambiente, luego calentar a 40ºC durante la noche bajo N_{2}.
Limpiar por dilución con éter y extraer secuencialmente con NaOH 5%, H_{2}O, y NaCl saturado. Secar la capa orgánica con MgSO_{4}, filtrar y secar. Obtener el producto puro por cromatografía en columna con 75% de hexano, 25% de acetato de etilo como fase móvil. Obtener RMN y spec. de masa (m/z=702).
Paso 9
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88 
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Disolver 1,0 g (1,43 mmol) de producto 8 con 10 ml de acetonitrilo anhidro. Colocar en un recipiente de reacción de presión Fischer-Porter de 3 onzas con varilla de agitación magnética. Agregar 2,9 g trietilamina (28,6 mmol Aldrich 23.962-3) disolver en 10 ml de acetonitrilo anhidro. Purgar bien con N_{2} y luego cerrar el sistema. Calentar a 45ºC. Monitorear la reacción por TLC. Por lo general se completa la reacción en 48 h.
Realizar la limpieza por eliminación del acetonitrilo al vacío. Redisolver con cloroformo anhidro y precipitar la sal de amonio cuaternaria con éter. Repetir varias veces. Secar para obtener el producto cristalino. Obtener RMN y espect. de masa (m/z=675).
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Ejemplo Referencial 1399
Paso 1
Preparación de 1
89
A una solución de 144 g de KOH (2560 mmol) en 1.1 l de DMSO se agregaron 120 g de alcohol 2-bromobencílico (641 mmol) lentamente por el embudo de adición. Luego se agregaron 182 g de yoduro de metilo (80 ml, 1.282 mmol) por el embudo de adición. Se agitó a temperatura ambiente durante quince minutos. Se volcó el contenido de la reacción en 1,0 l de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice a través de un tapón de 200 ml con hexanos (100%) como eluyente produjo 103,2 g (80%) de 1 como líquido incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3},) d 3,39 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,45, 1H), 7,50 (s, 1H).
Paso 2
Preparación de 2
90
A una solución enfriada (-78ºC) de 95 g (472 mmol) de 1 en 1,5 L THF se agregaron 240 ml de n-butil-litio 2,5 M (576 mmol). Se agitó la mezcla durante una hora, y luego se agregaron 180 g de yoduro de zinc (566 mmol) disueltos en 500 ml de THF. Se agitó la mezcla 30 minutos, se dejó entibiar a 5ºC, se enfrió a -10ºC y se agregaron 6 g de Pd(PPh_{3})_{4} (5,2 mmol) y 125 g de cloruro de 2,5-difluorobenzoílo (706 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se enfrió a 10ºC, se detuvo con agua, se repartió entre acetato de etilo y agua, y se lavó la capa orgánica con HCl 1N y con NaOH 1N. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (Waters Prep-500) con 5% de acetato de etilo/hexanos como eluyente rindió 53,6 g (43%) de 2 como aceite naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 3,40 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 7,12-7,26 (m,3H), 7,47 (t, J = 7,50, 1H), 7,57 (d, J = 7,45, 1H),7,73 (d, J = 7,45, 1H), 7,80 (s, 1H).
Paso 3
Preparación de 3
91
Una solución de 53 g (202,3 mmol) de 2 y 11,2 g Li_{2}S (242,8 mmol) en 250 ml DMP se calentó a 100ºC durante 18 horas. Se enfrió la reacción (0ºC) y se agregaron 60,7 g de X' (el compuesto sulfato cíclico del ejemplo 1397) (242,8 mmol) en 50 ml de DMF. Se agitó a temperatura ambiente durante 18 y luego se condensó al vacío. Se agregó 1l de agua al residuo orgánico y se extrajo dos veces con dietiléter. Se acidificó la capa acuosa (pH 1) y se dejó a reflujo 2 días. Se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con cloruro de metileno, se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se condensó al vacío. La purificación con cromatografía con gel de sílice (Waters Prep-500) con 10% acetato de etilo/hexanos como eluyente produjo 42,9 g (48%) de 3 como aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,86 (t, J = 7,25 Hz, 6H), 1,10 - 1,26 (m, 12H), 2,83 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,48 (s, 3H), 7,02 (dd, J = 8,26 Hz y 2,82 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,19 Hz y 2,82 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H).
Paso 4
Preparación de 4
92
A una solución enfriada (-40ºC) de 42,9 g (96,2 mmol) de 3 en 200 ml de cloruro de metileno se agregaron 21,6 g de ácido trifluorometansulfónico (12,8 ml, 144 mmol), seguido del agregado de 22,4 g de trietilsilano (30,7 ml, 192,4 mmol). Se agitó a -20ºC durante dos horas, se detuvo la reacción con agua y se calentó a temperatura ambiente. Se repartió entre cloruro de metileno y agua, se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se condensó al vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice (Aguas Prep-500) con 10% de acetato de etilo/hexanos como eluyente produjo 24,2 g (60%) de 4 como aceite. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,89 (t, J = 7,05 Hz, 6H), 1,17 - 1,40 (m, 12H), 1,46 (t, J = 5,84 Hz, 1H), 2,81 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,43 (d, J = 5,23 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9,67 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,46 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 2H), 7,25 - 7,32 (m, 2H), 7,42 (m, 1H).
Paso 5
Preparación de 5
93
A una solución enfriada (15-18ºC) de 24,2 g (55,8 mmol) de 4 en 100 ml DMSO se agregaron 31,2 g de complejo trióxido de azufre-piridina (195 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se volcó en agua fría y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con 5% de HCl (300 ml) y luego con salmuera (300 ml), se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se condensó al vacío para dar 23,1 g (96%) de 5 como aceite marrón claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,87 (t, J = 7,05 Hz, 6H), 1,01 - 1,32 (m, 8H), 1,53 - 1,65 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 3,38 (s,3H), 4,15 (s, 2H),4,43 (s, 2H), 6,81 (dd, J = 9,66 Hz y 2,82 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 8,62 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,66 Hz y 5,64 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H).
Paso 6
Preparación de 6
94
A una solución enfriada (0ºC) de 23,1 g (53,6 mmol) de 5 en 200 ml de cloruro de metileno se agregaron 28,6 g de ácido metacloroperoxibenzoico (112,6 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se detuvo la reacción con 100 ml de Na_{2}SO_{3}, se repartió entre agua y cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, y se condensó al vacío para dar 24,5 g (98%) de 6 como aceite amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3},) d 0,86 - 1,29 (m, 14H), 1,58 - 1,63 (m, 2H), 1,82 - 1,91 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,93 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 7,10 - 7,33 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 9,38 (s, 1H).
Paso 7
Preparación de 7 
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95 
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A una solución de 24,5 g (52,9 mmol) de 6 en 20 ml de THF contenido en un recipiente de reacción de acero inoxidable se agregaron 100 ml de una solución 2,0 M de dimetilamina y 20 ml de dimetilamina pura. Se selló el vaso y se calentó a 110ºC durante 16 horas. El recipiente de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró el contenido al vacío. La purificación por cromatografía con gel de sílice (Waters Prep-500) con 15% de acetato de etilo/hexanos produjo 21,8 g (84%) de 7 como aceite incoloro límpido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,85 (t, J = 7,25 Hz, 6H), 0,93 - 1,29 (m, 8H), 1,49 - 1,59 (m, 2H),1,70 - 1,80 (m, 2H), 2,98 (s, 8H), 3,37 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 9,0 Hz y 2,61 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,21 (s,1H), 7,28 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Paso 8
Preparación de 8 
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96 
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Una solución de 21,8 g (44,8 mmol) de 7 en 600 ml de THF se enfrió a 0ºC. Se agregaron lentamente 58,2 ml de una solución 1 M de t-butóxido de potasio, mientras se mantenía la temperatura a <5ºC. Se agitó durante 30 minutos, luego se detuvo la reacción con 50 ml de cloruro de amonio saturado. Se repartió la capa orgánica entre acetato de etilo y agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación por recristalización de 10% de acetato de etilo/hexanos produjo 15,1 g de 8 como sólido blanco. Las aguas madres se purificaron por cromatografía con gel de sílice (Waters Prep-500) mediante 30% de acetato de etilo/hexanos como eluyente para dar 3,0 g de 8 como sólido blanco. MS (FABLi^{+}) m/e 494,6. HRMS (EI^{+}) calculado para M+H 487,2756. Experimental 487,2746.
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Paso 9
Preparación de 9
97
Una solución de 2,0 g (4,1 mmol) de 8 en 20 ml de cloruro de metileno se enfrió a -60ºC. Se agregaron 4,1 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro. Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se enfrió la reacción a -10ºC y se detuvo con 50 ml de agua. La capa orgánica se repartió entre cloruro de metileno y agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación por recristalización de 50% de acetato de etilo/cloruro de metileno produjo 1,95 g (89%) de 9 como sólido blanco. MS (FABH^{+}) m/e 537. HRMS (FAB) se calculó para M 536,1834. Experimental 536,1822.
Paso 10
Preparación de 10
98
Una solución de 1,09 g (2,0 mmol) de 9 y 4,9 g (62 mmol) de piridina en 30 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la reacción al vacío. La purificación por recristalización de metanol/éter dietílico produjo 1,19 g (96%) de 10 como sólido blanquecino. MS (FAB^{+}) m/e 535,5.
Ejemplo Referencial 1400
Paso 1
99
Un balón de cuatro bocas de 12 litros se equipó con refrigerante a reflujo, adaptador de gas N_{2}, agitador mecánico y un embudo adicional. Se purgó el sistema con N_{2}. Se agregó una lechada de hidruro de sodio (126,0 g/4,988 mol) en tolueno (2,5 l) y se enfrió la muestra a 6ºC. Se agregó una solución de 4-fluorofenol (560,5 g/5,000 mol) en tolueno (2,5 l) a través del embudo adicional, durante un periodo de 2,5 h. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo (100ºC) durante l h. Se agregó una solución de cloruro de 3-metoxibencilo (783,0 g/5,000 mol) en tolueno (750 ml) a través del embudo de adición, mientras se mantuvo el reflujo. Tras 15 h de reflujo se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se volcó en H_{2}O (2,5 l). Tras 20 min de agitación se separaron las capas, y se extrajo la capa orgánica con una solución de hidróxido de potasio (720 g) en MeOH (2,5 l). Se agregó la capa de MeOH a 20% de hidróxido de potasio acuoso, y se agitó la mezcla durante 30 min. Luego se lavó la mezcla 5 veces con tolueno. Los lavados con tolueno se extrajeron con KOH acuoso al 20%. Todas las soluciones acuosas de KOH al 20% se combinaron y acidificaron con HCl concentrado. La solución ácida se extrajo tres veces con éter etílico, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por destilación de Kugelrohr para dar un aceite incoloro límpido (449,09/39% de rendimiento). b.p.: 120-130ºC/50 mtorrHg. ^{1}H RMN y MS [(M + H)+ = 233] confirmaron la estructura
buscada.
Paso 2
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100 
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Se ajustó un balón de 12 litros y tres bocas con un agitador mecánico y un adaptador de gas N_{2}. Se purgó el sistema con N_{2}. Se agregaron 4-fluoro-2-(3-metoxibencil)-fenol (455,5 g/1,961 mol) y dimetilformamida. Se enfrió la solución a 6ºC, y se agregó lentamente hidruro de sodio (55,5 g/2,197 mol). Tras calentar a temperatura ambiente se agregó cloruro de dimetiltiocarbamoílo (242,4 g/1,961 mol). Tras 15 h se volcó la mezcla de reacción sobre H_{2}O (4,0 l) y se extrajo dos veces con éter etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y NaCl acuoso saturado. Se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto (605,33, 97% de rendimiento). ^{1}H RMN y MS [(M+H)]^{+} = 320] confirman la estructura buscada.
Paso 3
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101 
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Un balón de 12 litros se equipó con adaptador de gas N_{2}, agitador mecánico y refrigerante a reflujo. Se purgó el sistema con N_{2}. Se agregaron 4-fluoro-2-(3-metoxibencil)-fenildimetiltiocarbamato (605,3 g/1,895 mol) y éter fenílico (2,0 kg) y se calentó la solución a reflujo durante 2 h. Se agitó la mezcla durante 64 h a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 2 h. Tras enfriar a temperatura ambiente se agregó MeOH (2,0 l) y THF (2,0 l), y se agitó la solución durante 15 h. Se agregó hidróxido de potasio (425,9 g/7,590 mol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente se concentró la mezcla por rotavap, se disuelve en éter etílico (1,0 l) y se extrajo con H_{2}O. Los extractos acuosos se combinaron, se acidificaron con HCl concentrado y se extrajeron con éter etílico. Los extractos en éter se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite ambarino (463,0 g, 98% de rendimiento). ^{1}H RMN confirmó la estructura buscada.
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Paso 4
102
Un balón de tres bocas de 5 litros se equipó con adaptador de gas N_{2} y agitador mecánico. Se purgó el sistema con N_{2}. Se agregaron 4-fluoro-2-(3-metoxibencil)-tiofenol (100,0 g/403,2 mmol) y 2-metoxietiléter (1,0 l) y se enfrió la solución a 0ºC. Se agregó lentamente hidruro de sodio (9,68 g/383, mmol) y se dejó entibiar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se agregó 2,2-dibutilpropilen-sulfato(110,89 g/443,6 mmol) y se agitó la mezcla durante 64 h. La mezcla de reacción se concentró mediante rotavap y se disolvió en H_{2}O. Se lavó la solución acuosa con éter etílico y se agregó H_{2}SO_{4} concentrado. La solución acuosa se calentó a reflujo durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter etílico. La succión en éter se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para obtener un aceite ambarino (143,94 g/85% de rendimiento). ^{1}H RMN y MS [(M + H)^{+}= 419] confirmaron la estructura buscada.
Paso 5
103
Un balón de 2 litros, con 4 bocas, se equipó con adaptador de gas N_{2} y agitador mecánico. Se purgó el sistema con N_{2}. Se agregaron el correspondiente alcohol (143,94 g/343,8 mmol) y CH_{2}Cl_{2}(1,0 l) y se enfrió a 0ºC. Se agregó clorocromato de piridinio (140,53 g/651,6 mmol). Tras 6 h se agregó CH_{2}Cl_{2}. Tras 20 min se filtró la mezcla a través de gel de sílice y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró el filtrado al vacío para dar un aceite amarillo rojizo oscuro (110,6 g, 77% de rendimiento). ^{1}H RMN y MS [(M + H)^{+}= 417] confirmaron la estructura buscada.
Paso 6
104 
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Un balón de 2 litros, con 4 bocas, se equipó con adaptador de gas N_{2} y agitador mecánico. Se purgó el sistema con N_{2}. Se agregaron el correspondiente sulfuro (110,6 g/265,5 mmol) y se agregó CH_{2}Cl_{2} (1,0 l). Se enfrió la solución a 0ºC y se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (158,21 g/531,7 mmol) en porciones. Tras 30 min se permitió que la mezcla de reacción llegara a la temperatura ambiente. Tras 3,5 h se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se filtró a través de un embudo de malla fina. Se lavó el filtrado con K_{2}CO_{3} acuoso al 10%. Se formó una emulsión que se extrajo con éter etílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron al vacío para dar el producto (93,2 g, 78% de rendimiento). ^{1}H RMN confirmó la estructura buscada.
Paso 7
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105 
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Un balón de 2 litros, con 4 bocas, se equipó con adaptador de gas N_{2}, agitador mecánico y un embudo para la adición de polvo. Se purgó el sistema con N_{2}. Se agregaron los correspondientes aldehído (93,2 g/208 mmol) y THF (1,0 l)y se enfrió la mezcla a 0ºC. Se agregó ter-butóxido de potasio (23,35 g/208,1 mmol) a través del embudo de adición. Tras 1 hora se agregó HCl acuoso al 10% (1,0 l) Tras 1 h se extrajo la mezcla tres veces con éter etílico, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por recristalización de 80/20 hexano/acetato de etilo para dar un sólido blanco (32,18 g). Las aguas madres se concentraron al vacío y se recristalizó de 95/5 tolueno/acetato de etilo para dar un sólido blanco (33,60 g/rendimiento combinado: 71%). ^{1}H RMN confirmó el producto buscado.
Paso 8
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106 
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Se equipó un frasco de Fisher Porter con línea de N_{2} y agitador magnético. Se purgó el sistema con N_{2}. Se agregó el correspondiente compuesto fluorado 28,1 g/62,6 mmol) y se selló el recipiente y se enfrió a -78ºC. Se condensó dimetilamina (17,1 g/379 mmol) a través de un baño de CO_{2}/acetona y se agregó al recipiente de reacción. Se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente y se calentó a 60ºC. Tras 20 h se dejó enfriar la mezcla de reacción y se disolvió en éter etílico. La solución de éter se lavó con H_{2}O, con NaCl acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido blanco (28,5 g/96% de rendimiento). ^{1}H RMN confirmó la estructura
buscada.
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Paso 9
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107 
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Un balón de 250 ml y tres bocas se equipó con adaptador de gas N_{2} y agitador magnético. El sistema se purgó con N_{2}. Se agregó el correspondiente metoxi compuesto (6,62 g/14,0 mmol) y CHCl_{3}(150 ml). Se enfrió la mezcla de reacción a -78ºC, y se agregó tribromuro de boro (10,50 g/41,9 mmol). Se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente. Tras 4 h se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se detuvo la reacción con K_{2}CO_{3} al 10% (100 ml). Tras 10 min se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa dos veces con éter etílico. Se combinaron CHCl_{3} y los extractos de éter, se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto (6,27 g/98% de rendimiento). ^{1}H RMN confirmó la estructura buscada.
Paso 10
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108 
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En un balón de boca única de 250 ml con varilla de agitación se colocan clorhidrato de cloruro de 2-dietilaminoetilo (fw 172, 10 g/mol) Aldrich D8, 720-1 (2,4 mmol,4,12 g), 34 ml de éter seco y 34 ml de KOH 1 N (acuoso). Se agita 15 minutos y se separa por extracción con éter y se seca sobre carbonato de potasio anhidro.
En otro balón de 250 ml de dos bocas con varilla de agitación se agregan hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 100 mg, 2,6 mmol) y 34 ml de DMF. Se enfría hasta la temperatura del hielo. Luego se agrega el producto con fenol (paso anterior) 1,1 g (2,4 moles en 5 ml DMF) y la solución etérea preparada anteriormente. Se calienta a 40ºC durante 3 días. El producto que no contiene material de partida según la TLC se diluyó con éter y se extrajo con 1 porción de NaOH al 5%, seguido de agua y salmuera. La capa etérea se secó sobre sulfato de magnesio y se aisló por eliminación del éter por evaporación rotativa (1,3 g). El producto se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía (SiO_{2} acetato de etilo 99%/NH_{4}OH 1% a 5 ml/min.).
Rendimiento de aislamiento: 0,78 g (espect. de masa y ^{1}H RMN)
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Paso 11
109
El producto del paso 10 (0,57 g, 1,02 milimol pf 558,83 g/mol) y 1,6 g de yodoetano (10,02 mmol) se colocaron en 5 ml de acetonitrilo en un frasco de Fischer-Porter y se calentó a 45ºC durante 3 días. Se evaporó la solución hasta sequedad y se redisolvió en 5 ml de cloroformo. Luego se agregó éter a la solución clorofórmica y se enfrió la mezcla obtenida. Se aisló el producto obtenido como precipitado 0,7272 g. (Espect. de masa M-I = 587,9, H RMN).
Ejemplo Referencial 1401
Paso 1
110
Un balón de 12 litros y cuatro bocas se equipó con refrigerante a reflujo, adaptador de gas N_{2}, agitador mecánico y un embudo de adición. Se purgó el sistema con N_{2}. Se agregó una lechada de hidruro de sodio (126,0 g/4,988 mol) en tolueno (2,5 l) y se enfrió la mezcla a 6ºC. Se agregó una solución de 4-fluorofenol (560,5 g/5,000 mol) en tolueno (2,5 l) a través del embudo de adición, durante un periodo de 2,5 h. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo (100ºC) durante 1 h. Se agregó una solución de cloruro de 3-metoxibencilo (783,0 g/5,000 mol) en tolueno (750 ml) a través del embudo de adición, mientras se mantuvo el reflujo. Tras 15 h. de reflujo se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se volcó sobre H_{2}O (2,5 l). Tras 20 min de agitación se separaron las capas, y la capa orgánica se extrajo con una solución de hidróxido de potasio (720 g) en MeOH (2,5 l). Se agregó la capa MeOH al hidróxido de potasio acuoso al 20% y se agitó la mezcla durante 30 min. Luego se lavó la mezcla 5 veces con tolueno. Los lavados de tolueno se extrajeron con KOH acuoso al 20%. Todas las soluciones de KOH acuoso al 20% se combinaron y acidificaron con HCl concentrado. La solución ácida se extrajo tres veces con éter etílico, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por destilación de Kugelrohr para dar un aceite incoloro límpido (449,0 g/39% de rendimiento). T.eb..: 120-130ºC/50 mtorrHg. ^{1}H RMN y MS [(M + H)^{+}= 233] confirmaron la estructura buscada.
Paso 2
111 
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Un balón de 12 litros de 3 bocas se equipó con agitador mecánico y adaptador de gas N_{2}. El sistema se purgó con N_{2}. Se agregó 4-fluoro-2-(3-metoxibencil)-fenol (455,5 g/1,961 mol) y dimetilformamida. La solución se enfrió a 6ºC y se agregó lentamente hidruro de sodio (55,5 g/2,197 mol). Tras calentar a temperatura ambiente se agregó cloruro de dimetiltiocarbamoílo (242,4 g/1,961 mol). Tras 15 h, se volcó la mezcla de reacción sobre agua (4,0 l), y se extrajo dos veces con éter etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto (605,3 g, 97% de rendimiento). ^{1}H RMN y MS [(M+H)^{+} = 320] confirmaron la estructura buscada.
Paso 3
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112 
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Un balón de 12 litros se equipó con agitador mecánico, adaptador de gas N_{2} y refrigerante a reflujo. El sistema se purgó con N_{2}. Se agregó 4-fluoro-2-(3-metoxibencil)-fenildimetiltiocarbamato (605,3 g/1,895 mol) y éter fenílico (2,0 kg) y se calentó a reflujo la solución durante 2 h. Se agitó la mezcla durante 64 h a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 2 h. Tras enfriar a temperatura ambiente se agregaron MeOH (2,0 l) y THF (2,0 l) y se agitó la solución durante 15 h. Se agregó hidróxido de potasio (425,9 g/7,590 mol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente se concentró la mezcla por rotavap, se disolvió en éter etílico (1,0 l), y se extrajo con agua. Los extractos acuosos se combinaron, se acidificaron con HCl conc. y se extrajeron con éter etílico. Los extractos etéreos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite ambarino (463,0 g, 98% de rendimiento). ^{1}H RMN confirmó la estructura buscada.
Paso 4
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113 
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Un balón de 5 litros de 3 bocas se equipó con agitador mecánico y adaptador de gas N_{2}. El sistema se purgó con N_{2}. Se agregaron 4-fluoro-2-(3-metoxibencil)-tiofenol (100,0 g/403,2 mmol) y 2metoxietiléter (1,0 l) y se enfrió la solución a 0ºC. Se agregó lentamente hidruro de sodio (9,68 g/363,2 mmol) y se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente. Se agregó 2,2-dibutilpropilensulfato (110,89 g/443,6 mmol) y se agitó la mezcla durante 64 h. Se concentró la mezcla de reacción por rotavap y se disolvió en agua. La solución se lavó con éter etílico y se agregó H_{2}SO_{4}. Se calentó la solución acuosa durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo con éter etílico. La solución en éter se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró al vacío para dar un aceite ambarino (143,94 g/85% de rendimiento). ^{1}H RMN y MS [(M + H)^{+}= 419) confirmaron la estructura buscada.
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Paso 5
114
Un balón de 2 litros de 4 bocas se equipó con agitador mecánico y adaptador de gas N_{2}. El sistema se purgó con N_{2}. Se agregaron el correspondiente alcohol (143,94 g/343,8 mmol) y CH_{2}Cl_{2}(1,0 l) y se enfrió a 0ºC. Se agregó clorocromato de piridinio (140,53 g/651,6 mmol). Tras 6 h se agregó CH_{2}Cl_{2}.Tras 20 se filtró la mezcla a través de gel de sílice, y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró el filtrado al vacío para dar un aceite Amarillo rojizo oscuro (110,69, 77% de rendimiento). ^{1}H RMN y MS [(M + H)^{+}= 417] confirmaron la estructura buscada.
Paso 6
115
Un balón de 2 litros de 4 bocas se equipó con agitador mecánico y adaptador de gas N_{2}. El sistema se purgó con N_{2}. Se agregaron los correspondientes sulfuro (110,6 g/265,5 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (1,0 l). Se enfrió la solución a 0ºC, y se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (158,21 g/531,7 mmol) en porciones. Tras 30 min, se dejo entibiar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Tras 3,5 h se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se filtró a través de un embudo de malla fina. Se lavó el filtrado con K_{2}CO_{3} acuoso al 10%. Se formó una emulsión que se extrajo con éter etílico. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto (93,2 g, 78% de rendimiento). ^{1}H RMN confirmó la estructura buscada.
Paso 7
116
Un balón de 2 litros de 4 bocas se equipó con agitador mecánico y adaptador de gas N_{2}. El sistema se purgó con N_{2}. Se agregaron los correspondientes aldehído (93,2 g/208 mmol) y THF (1,0 l), y se enfrió la mezcla a 0ºC. Se agregó ter-butóxido de potasio (23,35 g/208,1 mmol) a través del embudo de adición. Tras 1 h se agregó HCl acuoso al 10%(1,0 l). Tras 1 h, se extrajo la mezcla tres veces con éter etílico, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por recristalización de hexano/acetato de etilo 80/20 para dar un sólido blanco (32,18 g). Las aguas madres se concentraron al vacío y se recristalizó de tolueno/acetato de etilo 95/5 para dar un sólido blanco (33,60 g, rendimiento combinado: 71%). ^{1}H RMN confirmó el producto buscado.
Paso 8
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117 
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Un frasco Fisher Porter se equipó con agitador mecánico y línea de N_{2}. El sistema se purgó con N_{2}. Se agregaron los correspondientes compuestos fluorados (28,1 g/62,6 mmol) y se selló y enfrió el recipiente a -78ºC. Se condensó dimetilamina (17,1 g/379 mmol) mediante un baño de CO_{2}/acetona y se agregó al recipiente de reacción. Se dejó que la mezcla se entibiara a temperatura ambiente y se calentó a 60ºC. Tras 20 h se dejó enfriar la mezcla de reacción y se disolvió en éter etílico. La solución etérea se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró al vacío para dar un sólido blanco (28,5 g/96% de rendimiento). ^{1}H RMN confirmó la estructura buscada.
Paso 9
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118 
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Un balón de 250 ml de 3 bocas se equipó con agitador mecánico y adaptador de gas N_{2}. El sistema se purgó con N_{2}. Se agregaron los correspondientes metoxicompuestos (6,62 g/14,0 mmol) y CHCl_{3} (150 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se agregó tribromuro de boro (10,50 g/41,9 mmol). Se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente. Tras 4 h se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se detuvo la reacción con K_{2}CO_{3} (100 ml). Tras 10 min se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa dos veces con éter etílico. Se combinaron las capas de CHCl_{2} y los extractos de éter, se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar el producto (6,27 g/98% de rendimiento). ^{1}H RMN confirmó la estructura buscada.
Paso 10
119
En un balón de 250 ml con boca única con varilla de agitación colocar clorhidrato de cloruro de 2-dietilaminoetilo (pf 172,10 g/mol) Aldrich D8, 720-1 (2,4 milimol, 4,12 g), 34 ml de éter seco y 34 ml de KOH 1N (acuoso). Agitar 15 minutos y luego separar por extracción con éter y secar sobre carbonato de potasio anhidro.
En otro balón de 250 ml de 2 bocas con varilla de agitación agregar hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral oil, 100 mg, (2,6 mmol) y 34 ml de DMF. Enfriar con temperatura de hielo. Luego agregar el producto fenólico (paso previo), 1,1 g (2,4 mmol en 5 ml DMF y la solución etérea preparada anteriormente. Calentar a 40ºC durante 3 días. El producto que no contenía material de partida según la TLC se diluyó con éter y se extrajo con una porción de NaOH al 5%, seguido de agua y luego salmuera. La capa de etérea se secó sobre sulfato de magnesio y se aisló por eliminación del éter por evaporación rotatoria (1,3 g). El producto se puede purificar mejor por cromatografía (sílice acetato de etilo 99%/NH_{4}OH 1% a 5 ml/min). Rendimiento aislado: 0,78 g (espect. de masa y H1 RMN)
Paso 11
120
El producto del paso 10 (0,57 g, 1,02 milimol pf 558,83 g/mol) y yodoetano (1,6 g (10,02 milimol) se colocaron en 5 ml de acetonitrilo en un frasco de Fischer-Porter y se calentaron a 45ºC durante 3 días. La solución se evaporó a sequedad y se redisolvió en 5 ml de cloroformo. Luego se agregó éter a la solución de cloroformo y se enfrió la mezcla obtenida. El producto buscado se aisló como precipitado 0,7272 g. Espect. de masa M-I = 587,9, ^{1}H RMN).
Ejemplo Referencial 1402
121
Ácido (4R-cis)-5-[[5-[f4-(3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]pentil]tio]-1H-tetrazol-1-acético
Paso 1
Preparación de 4-fluoro-2-((4-metoxifenil)metil)-fenol
A una solución agitada de 23,66 g de hidruro de sodio al 95% (0,94 mol) en 600 ml de tolueno seco se agregaron 100,0 g de 4-fluorofenol (0,89 mol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 90ºC durante 1 hora hasta que cesó la formación de gas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agregó una solución de 139,71 g de cloruro de 3-metoxibencilo (0,89 mol) en 400 ml tolueno seco. Tras dejar en reflujo durante 24 horas se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se detuvo la reacción con 500 ml de agua. Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a alto vacío. El resto de los materiales de partida se eliminaron por destilación. El aceite bruto rojo oscuro se filtró a través de una capa de 1 l de gel de sílice con hexano puro, para dar 53,00 g (25,6%) del producto como sólido de color rosa: ^{1}H RMN (CDCl_{3},) d 3,79 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 6,70-6,74 (m, 1H), 6,79-6,88 (m, 4H), 7,11-7,16 (m, 2H).
Paso 2
Preparación de 4-fluoro-2-((4-metoxifenil)metil)-tiofenol
Paso 2a
Preparación de tiocarbamato
A una solución agitada de 50,00 g (215,30 mmol) de 4-fluoro-2-((4-metoxifenil)metil)-fenol en 500 ml de DMF seco se agregaron 11,20 g de una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (279,90 mmol) a 2ºC. Se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente y se agregaron 26,61 g de cloruro de dimetiltiocarbamoílo (215,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción de la mezcla se detuvo con 100 ml de agua en un baño de hielo. La solución se extrajo con 500 ml de éter dietílico. La solución etérea se lavó con 500 ml de agua y 500 ml de salmuera. La solución etérea se secó sobre MgSO_{4} y se destiló hasta sequedad. El producto bruto se filtró a través de un tapón de 500 ml de gel de sílice con acetato de etilo 5%/hexano para dar 48,00 g (69,8%) del producto como sólido blanco pálido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 3,21 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 6,78-6,86 (m, 3H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Paso 2b
Reordenamiento e hidrólisis del tiocarbamato a 4-fluoro-2-((4-metoxifenil)metil)-tiofenol
Una solución agitada de 48,00 g (150,29 mmol) de tiocarbamato (obtenido del Paso 2a) en 200 ml de éter difenílico se reflujó a 270ºC durante la noche. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se filtró a través de 1 l de gel de sílice con 2 l de hexano, para eliminar el éter fenílico. El producto reordenado se lavó con acetato de etilo 5%/hexano para dar 46,00 g (95,8%) del producto como sólido amarillo pálido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 3,02 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 6,82-6,86 (m, 3H), 6,93 (dt, J = 8,4 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49(dd, J = 6,0 Hz, 8,7 Hz, 1H).
A una solución de 46,00 g (144,02 mmol) del producto del reordenamiento (anterior) en 200 ml de metanol y 200 ml de THF se agregaron 17,28 g de NaOH (432,06 mmol). La mezcla se somete a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Los solventes se eliminan por evaporación y se agregaron 200 ml de agua. La solución acuosa se lavó con 200 ml de éter dietílico dos veces y se colocó en un baño de hielo. Se acidificó la mezcla acuosa a pH 6 con solución concentrada de HCl. Se extrajo dos veces la solución con 300 ml de éter dietílico. Se combinaron las capas etéreas, se secaron sobre MgSO_{4} y se destilaron hasta sequedad para obtener 27,00 g (75,5%) del producto como aceite marrón: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 3,24 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 6,81-6,87 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27-7,33 (m, 1H).
Paso 3
Preparación de dibutilsulfato cíclico
Paso 3a
Preparación de 2,2-dibutil-1,3-propanodiol
A una solución agitada de di-butil-dietilmalonato (Aldrich) (150 g, 0,55 mol en THF seco(700 ml) en un baño de acetona/hielo seco se agregó LAH (1 M en THF), 662 ml (1,2 eq., 0,66 mol) gota a gota mientras se mantiene la temperatura entre -20 y 0ºC. La reacción se agitó a TA durante la noche. Se enfrió la reacción a -20ºC y se agregaron 40 ml de agua, y 80 ml de NaOH 10% y 80 ml de agua gota a gota. Se filtró la suspensión obtenida. Se secó el filtrado sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar diol 98,4 g (rendimiento 95%) como aceite. El espectro de MS y el espectro de RMN de protones y carbono son consistentes con el producto.
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Paso 3b
Preparación de dibutilsulfito cíclico
Una solución de 2,2-dibutil-1,3-propanodiol (103 g, 0,548 mol, obtenida del Paso 3a) y trietilamina (221 g, 2,19 mol) en cloruro de metileno anhidro (500 ml) se agitó a 0ºC bajo nitrógeno. Se agregó a la mezcla cloruro de tionilo (97,8 g, 0,82 mol) gota a gota y dentro de los siguientes 5 min la solución se tornó amarilla, y luego negra, cuando se completó el agregado dentro de la siguiente media hora. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0ºC. La CG demuestra que no quedan materiales de partida. La mezcla se lavó con agua helada dos veces y luego con salmuera dos veces. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío para dar 128 g (100 g) de dibutilsulfito cíclico como aceite negro. Espectro de masa(MS) consistente con el producto.
Paso 3c
Oxidación de dibutilsulfito cíclico a dibutilsulfato cíclico
A una solución de dibutilsulfito cíclico (127,5 g,0,54 mol, obtenido del Paso 3b) en 600 ml de acetonitrilo y 500 ml de agua enfriada en un baño de hielo bajo nitrógeno se agregaron cloruro de rutenio (III) (1 g) y peryodato de sodio (233 g, 1,08 mol). La reacción se agitó durante la noche y el color de la solución se tornó negro. La CG demuestra que no queda material de partida. Se extrajo la mezcla con 300 ml de éter y el extracto etéreo se lavó tres veces con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se pasó por celite. Se concentró el filtrado al vacío para dar 133 g (97,8%) de dibutilsulfato cíclico como aceite. La RMN de protones y carbono y MS son consistentes con el producto.
Paso 4
Preparación de aril-3-hidroxipropilsulfuro
A una solución agitada de 27,00 g (108,73 mmol) de 4-fluoro-2-((4-metoxifenil)metil)tiofenol (obtenida del Paso 2) en 270 ml de diglime se agregaron 4,35 g de dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (108,73 mmol) a 0ºC. Una vez terminada la formación de gas se agregaron 29,94 g (119,60 mmol) de dibutilsulfato cíclico (obtenido del Paso 3c) a 0ºC y se agitó durante 10 minutos. Se dejó entibiar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se evaporó el solvente y se agregaron 200 ml de agua. Se lavó la solución con 200 ml de éter dietílico y se agregaron 25 ml ácido sulfúrico concentrado para formar una solución 2 M que se somete a reflujo durante la noche. Se extrajo la solución con acetato de etilo, se secó la solución orgánica sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío. El aril-3-hidroxipropilsulfuro bruto se purificó con cromatografía de gel de sílice (Waters Prep 500) con 8% de acetato de etilo/hexano para dar 33,00 g (72,5%) del producto como aceite marrón claro; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,14-1,34 (m, 12H), 2,82 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 6,77- 6,92 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,7 Hz, 5,7 Hz, 1H).
Paso 5
Preparación de aril-3-hidroxipropilsulfóxido enantioméricamente enriquecido
A una solución agitada de 20,00 g (47,78 mmol) de aril-3-hidroxipropilsulfuro (obtenido del paso 4) en 1 L de cloruro de metileno se agregaron 31,50 g de (1R)-(-)-(8,8-dicloro-10-alcanfor-sulfonil)oxaziridina (100,34 mmol, Aldrich) al 96% a 2ºC. Luego de disolver toda la oxaziridina se colocó la mezcla en un congelador a -30ºC durante 72 horas. Se evaporó el solvente y se lavó el sólido bruto con 1 l de hexano. Se eliminó por filtrado el sólido blanco y se concentró la solución de hexano al vacío. Se purificó el aceite bruto en columna de gel de sílice (Waters Prep 500) con 15% de acetato de etilo/hexano para obtener 19,00 g (95%) del aril-3-hidroxipropilsulfóxido enantioméricamente enriquecido como aceite incoloro: 1H RMN (CDCl_{3}) d 0,82-0,98 (m, 6H), 1,16-1,32 (m, 12H), 2,29 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 12,3 Hz, 1), 3,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,02 (q, J = 15,6 Hz, 1H), 83-6,93 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,99-8,04 (m, 1H). Se determinó el exceso de enantiómero mediante HPLC quiral en una columna (R, R)-Whelk-O con 5% de etanol/hexano como eluyente. Se demostró que era 78% e.e. con el primer pico de elución como producto principal.
Paso 6
Preparación de aril-3-propanalsulfóxido enantioméricamente enriquecido
A una solución agitada de 13,27 g de trietilamina (131,16 mmol, Aldrich) en 200 ml de dimetilsulfóxido se agregaron 19,00 g (43,72 mmol) de aril-3-hidroxipropil-sulfóxido enantioméricamente enriquecido (obtenido del Paso 5) y 20,96 g de trióxido de azufre-piridina (131,16 mmol, Aldrich) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas se agregaron 500 ml de agua a la mezcla y se agitó vigorosamente. Luego se extrajo la mezcla con 500 ml de acetato de etilo dos veces. Se separó la capa de acetato de etilo, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El aceite bruto se filtró a través de 500 ml de gel de sílice con 15% de acetato de etilo/hexano para dar 17,30 g (91%) de aril-3-propanalsulfóxido enantioméricamente enriquecido como aceite anaranjado claro: 1H RMN (CDCl_{3},) d 0,85-0,95 (m, 6H),1,11-1,17 (m, 4H), 1,21-1,39 (m, 4H), 1,59-1,76 (m, 4H), 1,89-1,99 (m, 1H), 2,57 (d, J = m 14,1 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,97 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,84 - 6,83 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,7 Hz, 5,7 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H).
Paso 7
Preparación de tetrahidrobenzotiepin-1-óxido enantioméricamente enriquecido (4R,5R)
A una solución agitada de 17,30 g (39,99 mmol) de aril-3-propanalsulfóxido enantioméricamente enriquecido (obtenido del Paso 6) en 300 ml de THF seco a -15ºC se agregaron 48 ml de t-butóxido de potasio 1,0 M en THF (1,2 equivalentes) bajo nitrógeno. Se agitó la solución a -15ºC durante 4 horas. Luego se detuvo la reacción de la solución con 100 ml de agua y se neutraliza con 4 ml de solución concentrada de HCl a 0ºC. Se separó la capa de THF se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío. Se purificó el tetrahidrobenzotiepina-1-óxido (4R,5R) por cromatografía en gel de sílice (Waters Prep 500) con 15% de acetato de etilo/hexano para dar 13,44 g (77,7%) del producto como sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,87-0,97 (m, 6H),1,16-1,32 (m, 4H), 1,34-1,48 (m, 4H), 1,50-1,69 (m, 4H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,88 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,00 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 9,9 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 5,7 Hz, 1H).
Paso 8
Preparación de tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido enantioméricamente enriquecido (4R SR)
A una solución agitada de 13,44 g (31,07 mmol) de tetrahidrobenzotiepina-1-óxido enantioméricamente enriquecido (obtenido del Paso 7) en 150 ml de cloruro de metileno se agregaron 9,46 g de 68% de ácido m-cloroperoxibenzoico (37,28 mmol, Sigma) a 0ºC. Tras agitar a 0ºC durante 2 horas se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se agregaron 50 ml de Na_{2}SO_{3}a la mezcla y se agitó durante 30 minutos. Luego se neutralizó la solución con 50 ml de solución saturada de NaHCO_{3}. Se separó la capa de cloruro de metileno, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar 13,00 g (97,5%) de tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido enantioméricamente enriquecido (4R SR) como sólido amarillo pálido: 1H RMN (CDCl_{3}) d 0,89-0,95 (m, 6H), 1,09-1,42 (m, 12 H), 2,16-2,26 (m,1H), 3,14 (q, J = 15,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,18 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 10,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,96-7,07 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,11 (dd, J = 8,6 Hz, 5,9 Hz, 1H).
Paso 9
Preparación de 7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido enantioméricamente enriquecido(4R,5R)
A una solución de 13,00 g (28,98 mmol) de tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido enantioméricamente enriquecido (4R SR) (obtenido del Paso 8) en 73 ml de dimetilamina (2,0 M e THP, 146 mmol) en un reactor Parr se agregaron aproximadamente 20 ml dimetilamina pura. Se selló la mezcla y se agitó a 110ºC durante la noche, y se enfrió a ambiente temperatura. Se evaporó el exceso de dimetilamina. El aceite bruto se disolvió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó con 100 ml de agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío. La purificación en columna de gel de sílice (Waters Prep 500) con 20% de acetato de etilo/hexano dio 12,43 g (90,5%) de 7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido enantioméricamente enriquecido(4R,5R) como sólido incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,87-0,93 (m, 6H), 1,10-1,68 (m, 12H), 2,17-2,25 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 2,99 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J =8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H). Se determinó que el producto tenía 78% e.e. por HPLC quiral en una columna Chiralpak AD con 5% de etanol/hexano como eluyente. Por recristalización de este sólido de acetato de etilo/hexano se obtuvo 1,70 g del producto racémico. El resto de la solución se concentró y se recristalizó para dar 9,8 g sólido incoloro. El exceso enantiomérico de este sólido se determinó mediante HPLC quiral en una columna Chiralpak AD con 5% de etanol/hexano como eluyente. Demostró tener un 96% e.e con el primer pico de elución como principal producto.
Paso 10
Desmetilación del 5-(4'-metoxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (4R,5R)
A una solución de 47 g (99 mmol) de 7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido enantioméricamente enriquecido (4R,5R) (obtenido del Paso 9) en 500 ml de cloruro de metileno a -10ºC se agregó gota a gota una solución de tribromuro de boro (297 ml, 1 M en cloruro de metileno, 297 mmol), y se agitó la solución obtenida en frío (-5ºC a 0ºC) durante 1 hora o hasta completar la reacción. Se enfrió la solución en un baño de acetona-hielo seco a -10ºC, y lentamente se detuvo con 300 ml de agua. La mezcla se calentó a 10ºC, y se volvió a diluir con 300 ml solución saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar la mezcla. Se separó la capa acuosa y se extrajo con 300 ml de cloruro de metileno, y los extractos combinados se lavaron con 200 ml de agua, salmuera, se secón sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se agitó con 50 ml de ácido acético glacial durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla dos veces con 200 ml de agua, 200 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el 4-hidroxifenil intermediario bruto. El residuo sólido se recristalizó de cloruro de metileno para dar 37,5 g (82%) del 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)-tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (4R,5R) como sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,84-0,97 (m, 6H), 1,1-1,5 (m, 10H), 1,57-1,72 (m, 1H), 2,14-2,28 (m, 1H), 2,83 (s, 6H), 3,00 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 9, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,38(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J =9 Hz, 2H).
Como alternativa se puede preparar el 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)-tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (4R, 5R), el intermediario recién descripto, a través de una vía de síntesis no enantioselectiva seguida de separación por cromatografía quiral. La oxidación del aril-3-hidroxipropilsulfuro (obtenido en el paso 4) con ácido cloroperbenzoico (bajo condiciones similares a las del Paso 8, pero con 2,2 equivalentes de m-CPHA) produjo la sulfona racémica intermediaria. Se pasó la sulfona por las secuencias sintéticas (en las mismas condiciones que en los Pasos 7 y 9) para dar 5-(4'-hidroxifenil)-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido racémico. Luego se separaron los dos enantiómeros para dar el 5-4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido enantioméricamente enriquecido buscado, por adecuada purificación cromatográfica quiral.
Paso 11
Preparación del éster intermediario
A una solución de 1,0 g (2,18 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (obtenido del Paso 10) en 10 ml de dimetilformamida se agregaron 60 mg (2,38 mmol) de de hidruro de sodio al 95% y se agitó durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se agregaron 400 \mul (2,52 mmol) de bencil-2-bromoacetato y se agitó durante dos horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente para obtener 1,30 g (98%) del éster intermediario: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,88-0,94 (m, 6H), 1,13-1,46 (m, 10H), 1,60-1,64 (m, 1H), 2,20-2,24 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,00 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,16 (t, J, 15,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 6,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (s, 5H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Paso 12
Preparación del ácido
Una solución de 1,30 g (2,14 mmol) del éster intermediario (obtenido del Paso 1) en 40 ml etanol con 10% de paladio sobre carbono se colocó bajo atmósfera de gas hidrógeno (40 psi) durante tres horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó el solvente para obtener el compuesto como sólido blanco: punto de fusión 119-123ºC; ^{1}H RMN(CDCl_{3},) d 0,89-0,94 (m, 6H), 1,19-1,43 (m, 10H), 1,61-1,65 (m, 1H), 2,17-2,21 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 3,02 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 14,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J - 8,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1A). HRMS. Calculado para C_{18}H_{40}O_{4}S: 518.2576. Exp.: 518.2599.
Ejemplo Referencial 1403
122
(4R-cis)-N-[[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxiacetil]glicina]
Paso 1
Preparación del éster de glicina intermediario
A una solución de 6,4 g (13,9 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10) y 2,9 g (21,0 mmol) de carbonato de potasio en 100 ml de acetona se agregaron 3,8 g (21,0 mmol) de N-(cloroacetil)glicin etil éster y 50 mg (0,14 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio. Se calentó la reacción a reflujo durante 2 días, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas, luego se repartió entre acetato de etilo y agua. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (Waters Prep-500) con 50% de acetato de etilo/hexanos produjo 7,5 g (90%) del éster de glicina intermediario como espuma blanca: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,86-0,96 (m, 6H), 1,04-1,56 (m, 13H), 1,58-1,71 (m, 1H), 2,14-2,29 (m, 1H), 2,73 (s, 6H), 3,08 (AB_{q}, J_{AB}, = 15,3 Hz, J = 48,9 Hz, 2H), 4,06-4,19 (m, 6H), 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,57 (8, 2H), 5,50 (a, 1H), 5,98 (a, 1H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Paso 2
Preparación del ácido
Una solución de 7,3 g (12,1 mmol) del éster de glicina intermediario (ob tenido del Paso 1) y 1,5 g de LiOH.H_{2}O (36,3 mmol) en 60 ml de THF y 60 ml de agua se calentó a 45ºC durante 2 horas. Luego se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCl 1N y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación por recristalización de acetato de etilo rindió 5,45 g (78%) del compuesto buscado del título como sólido cristalino blanco: punto de fusión 149-150ºC: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) d 0,88-0,98 (m, 6H), 1,06-1,56 (m, 10H), 1,70-1,84 (m, 1H), 2,06-2,20 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 3,11 (AB_{q}, J_{AB} = 15,3 Hz, J = 21,6 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 5,31 (a, 1H), 6,04 (5, 1H), 6,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (m, 1H). HRMS(ES+) Calculado para C_{30}H_{42}N_{2}O_{7}S; 575,2712. Exp.: 575,2790. Anal. Calc. para: C_{30}H_{42}N_{2}O_{7}S C, 62,69; H, 7,37; N, 4,87. Exp.: C, 62,87; H, 7,56; N, 4,87.
Ejemplo Referencial 1404
123
Ácido (4R-cis)-5-[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-ilo)
fenoxi)pentanoico
Paso 1
Preparación del éster intermediario
Una solución de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)-tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (1,0 g, 2,2 mmol, obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10) en acetona (10 ml) a 25ºC bajo N_{2} se trata con K_{2}CO_{3} en polvo (0,45 g, 3,3 mmol, 1,5 eq.), bencil-5-bromovalerato (0,88 g, 3,3 mmol, 1,5 eq.) y una cantidad catalítica de y oduro de tetra-n-butilamonio (2 mg), y se agita la solución obtenida a 65ºC durante 24 horas. La pasta acuosa ambarina clara se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío para proporcionar un resto amarillo. La purificación por cromatografía flash (2,4 x 30 cm sílice, 20-40% EtOAc/hexano) produce el éster intermediario (1,2 g, 86%) como aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,91 (m, 6H), 1,11-1,47 (br m, 10H), 1,64 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 3,05 (ABq, J = 15,1 Hz, J = 47,7 8z, 2H), 4,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (m, 5H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H); HRMS. Calc. para C_{38}H_{51}NO_{6}S: 650,3515. Exp.: 650,3473.
Paso 2
Preparación del ácido
Una solución de éster intermediario (0,99 g, 1,5 mmol obtenido del Paso 1) en etanol (7,5 ml) a 25ºC se trató con 5% de paladio sobre carbono (0,15 g, 10 % en peso), luego se agita bajo atmósfera (1 atm) de H_{2}, a través de un globo de hidrógeno. Cada 10 min se hace burbujear gas hidrógeno a través de la suspensión durante 1 min, hasta un tiempo total de reacción de 4 horas. Se colocó la suspensión bajo atmósfera de N_{2} y se hizo burbujear nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 min. Se filtró la mezcla a través de un tapón de Celite® (10 g) y se concentró al vacío para dar una espuma blanca. La purificación por cromatografía de flash (2,6 x 25 cm de sílice, 1,5% EtOH/CH_{2}Cl_{2}) produjo el compuesto del título buscado(0,54 g, 63%) como espuma blanca: Tf: 76-79ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,90 (m, 6H), 1,10-1,46 (br m, 10H), 1,62 (m, 1H), 1,87 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 3,05 (ABq, J = 15,1 Hz, J = 49,7 Hz, 2H), 4,00 (a, 2H), 4,09 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (m, 5H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H); HRMS, Calc. para C_{31}H_{45}NO_{6}S: 560,3046. Exp.: 560,3043.
Ejemplo Referencial 1405
124
(4R-cis)-4-[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-9-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi-butansulfonamida
Paso 1
Preparación del ácido sulfónico intermediario
Una solución de 7,4 g (16,1 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)-tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10) en acetona (35 ml) a 25ºC bajo N_{2} se trató con carbonato de potasio en polvo (3,3 g, 24,1 mmol, 1,5 equiv.) y 1,4-butansulfona (2,5 ml, 24,1 mmol, 1,5 equiv.) y se agitó y se calentó a 65ºC durante 64 h. Se dejó enfriar la solución a 25ºC y se detuvo la reacción por el agregado de agua (50 ml), hasta obtener una mezcla homogénea. Se agregó la solución límpida e incolora gota a gota a una solución 4N de HCl enfriada a 0ºC durante un periodo de 30 min. Se agitó vigorosamente la mezcla durante 4 h y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. El precipitado blanco obtenido se filtró y se lavó con agua, y se secó al vacío hasta obtener 8,8 g (92%) del ácido sulfónico buscado, como sólido blanco. Una porción del sólido blanco se recristalizó de CH_{3}CN/hexano para dar el ácido sulfónico buscado como agujas incoloras: punto de fusión 229-236ºC (se descompone); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},) d 0,82 (m, 6H), 1,02-1,33 (br m, 10H), 1,59 (m, 1H), 1,73 (m, 4H), 2,00 (s, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,71 (s, 6H), 2,98 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,93 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz,1H); Anal. Calc. para C_{30}H_{45}NO_{7}S_{2}: C, 60,48; H, 7,61; N, 2,35. Exp.: C, 60,53; H, 7,70; N, 2,42.
Paso 2
Preparación de 7-(dimetilamino)-benzotiepin-5-il)fenoxi-1-butansulfonamida
A una solución de 1,12 g (1,88 mmol) del ácido sulfónico (obtenido del Paso 1) en 10 ml CH_{2}Cl_{2} se agregaron 785 mg (3,77 mmol) de PCl_{5} y se agitó durante 1 hora. Se agregó agua y se extrajo la mezcla y se lavó con salmuera. Se secó con MgSO_{4}, se filtra y se evapora el solvente. Se agregaron 30 ml de NH_{3} 0,5 M en dioxano al residuo y se agitó 16 horas. Se filtró el precipitado y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo por MPLC (33% EtOAc en hexano) para producir el compuesto buscado del título como sólido beige (125 mg, 11%): punto de fusión 108-110ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,85-0,93 (m, 6H), 1,13-1,59 (m, 10H), 1,60-1,67 (m, 1H), 1,94- 2,20 (m, 5H), 2,82 (s, 6H), 2,99 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 15,3 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 7,7. Hz, 2H), 4,03 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,08-4,10 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H). HRMS. Calc. para C_{30}H_{47}N_{2}O_{6}S_{2}: 595,2876. Exp.: 595,2874.
Ejemplo Referencial 1406
125
(4R-cis)-1-[3-[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]propil]-4-aza-1-azoniabiciclo(2.2.2)octano,metansulfonato (sal)
Paso 1
Preparación del dimesilato intermediario
A una solución enfriada (-20ºC) de 5,0 g (65,7 mmol) de 1,3-propanodiol en 50 ml de trietilamina y 200 ml de cloruro de metileno se agregaron 15,6 g (137,9 mmol) de cloruro de metansulfonilo. La mezcla se agitó durante 30 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1N. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar 13,5 g (89%) del dimesilato intermediario como aceite amarillento límpido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 2,12 (quinteto, J = 4,5 Hz, 4H), 3,58 (s, 6H), 4,38 (t, J = 5,4 Hz).
Paso 2
Preparación del propilmesilato intermediario
A una solución de 2,4 g (5,2 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10) y 6,0 g (26,1 mmol) del dimesilato intermediario (obtenido del Paso 1) en 50 ml de acetona se agregaron 3,6 g (26,1 mmol) de K_{2}CO_{3}. Se calentó la reacción a reflujo durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (Waters-Prep 500) con 36% de acetato de etilo/hexanos produjo 2,6 g (90%) del propilmesilato intermediario como espuma blanca: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,86-0,95 (m, 6H), 1,06-1,52 (m, 10H), 1,57-1,70 (m, 1H), 2,14-2,32 (m, 3H), 2,84 (s, 6H), 3,02 (s, 1H), 3,08 (AB_{q}, J_{AB} = 15,0 Hz, J = 46,9 Hz, 4,09-4,18 (m, 3H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,94(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Paso 3
Preparación de sal cuaternaria
A una solución de 1,2 g (2,0 mmol) del propilmesilato intermediario (obtenido del Paso 2) en 20 ml de acetonitrilo se agregaron 0,3 g (2,9 mmol) de 1,4 diazabiciclo(2.2.2)octano (DABCO). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante tres horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación por trituración con cloruro de metileno/etiléter produjo 1,3 g (91%) del compuesto del título buscado como sólido blanco: punto de fusión (dec) 230-235ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,86-0,95 (m, 6H), 1,04-1,52 (m, 10H), 1,57-1,70 (m, 1H), 2,12-2,25 (m, 3H), 2,28-2,39 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 3,09 (AB_{q}, J_{AB} = 15,6 Hz, J = 42,2 Hz, 2H) 3,22-3,32 (m, 6H), 3,56-3,66 (m, 6H), 3,73-3,83 (m, 2H), 4,06-4,17 (m, 3H), 5,47 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,41(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), MS (ES+) m/e 612,4. HRMS (ES+) Calc. para C_{35}H_{54}N_{3}O_{4}S^{+}: 612,3835. Exp.: 612,3840.
Ejemplo Referencial 1407
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126 
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(4R-cis)-1-[3-[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fe-
noxilpropil]-4-aza-1-azoniabiciclo(2.2.2]octano,4-metil-bencensulfonato (sal)
Paso 1
Preparación del propiltosilato intermediario
Una solución de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (5,0 g, 10,9 mmol, obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10) en acetona (100 ml) a 25ºC bajo N_{2} se trató con K_{2}CO_{3} en polvo (3,8 g, 27,2 mmol, 2,5 eq.) y 1,3-propanodiol di-p-tosilato (13,0 g, 32,6 mmol, 3,0 eq.) y la mezcla obtenida se agitó a 65ºC durante 20 horas. La suspensión de color crema se enfrió a 25ºC y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. Se concentró el filtrado y se disolvió el residuo en EtOAc (150 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 150 ml) y NaCl acuoso saturado (2 x 150 ml), y se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar un aceite anaranjado pálido. La purificación por cromatografía de flash (4,4 x 35 cm de sílice, 20-30% EtOAc/hexano) produjo el intermediario propiltosilato (6,0 g, 80%) como espuma blanca: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,91 (m, 6H), 1,11-1,47 (br m, 10H), 1,63 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,81 (s, 6H), 3,06 (ABq, J = 15,1 Hz, J = 49,0 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,51 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Paso 2
Preparación de sal cuaternaria
Una solución del propiltosilato intermediario (1,05 g, 1,56 mmol, obtenido del Paso 1) en acetonitrilo (15 ml) a 25ºC bajo N_{2} se trató con diazobiciclo[2.2.2]octano (DABCO, 0,26 g, 2,34 mmol, 1,5 eq.) y se agitó a 50ºC durante 6 horas, luego a 25ºC durante 14 horas. La solución ambarina clara se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío para dar un aceite ambarino. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se diluyó con Et_{2}O (100 ml) mientras se agitaba vigorosamente durante 4 horas, mientras precipitaba un sólido blanco. Se recolectó el sólido blanco (lavado con Et_{2}O), para dar el compuesto del título buscado (1,11 g, 90%) como sólido blanco amorfo: punto de fusión 136,5-142ºC (descomposición): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,89 (m, 6H), 1,12-1,43 (br m, 9H), 1,61 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,78 (s, 6H), 3,07 (ABq, J = 15,1 Hz, J = 39,5 Hz, 2H), 3,49 (br s, 6H), 3,68 (m, 1H), 3,74 (br s, 6H), 3,96 (br s, 2H), 4,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,l Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H); HRMS. Calc. para C_{35}H_{54}N_{4}S: 612,3835. Exp.: 612,3832.
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127 
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(4R-cis)-1-[4-[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]butil]-4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]octanmetan-sulfonato (sal)
Paso 1
Preparación del butilmesilato intermediario
Una mezcla de 1,00 g (2,18 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10), 2,68 g (10,88 mmol) de bisulfano, y 1,50 g (10,88 mmol) de carbonato de potasio en 20 ml de acetona se agitó a reflujo durante la noche. Se concentró la mezcla al vacío y se disolvió el bruto en 30 ml de acetato de etilo. El sólido insoluble se eliminó por filtrado y se concentró el filtrado al vacío. La espuma blanca obtenida se procesó por cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con 30% de acetato de etilo/hexano para dar 1,02 g (77%) del butilmesilato intermediario como sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,90 (m, 6H), 1,20-1,67 (m, 12H), 1,98 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 2,83 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 3,08 (ABq, 2H), 4,05 (t, J = 5,55 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 6,90 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 6,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Paso 2
Preparación del éster intermediario
Una solución de 520 mg (0,85 mmol) del butilmesilato intermediario (obtenido de Paso 1) y 191 mg (1,71 mmol) de DABCO en 10 ml de acetonitrilo se agitó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta producir una espuma blanca. Se disgregó la espuma y se lavó con éter. El sólido se eliminó por filtrado y se secó al vacío para dar 540 mg (88%) del compuesto del título buscado, que se recristalizó de cloruro de metileno y acetona como sólido blanco: punto de fusión 248-251ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,91 (m, 6H), 1,14-1,47 (m, 14H), 1,63 (m, 1H), 1,96 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,07 (ABq, 2H), 3,26 (t, J= 7,1 Hz, 6H), 3,60 (m, 8H), 4,08 (m, 3H), 5,47 (s,1H), 5,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,9 Hz, 2-6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo Referencial 1409
128
(4R-cis)-1-[4-[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]butil]-4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2)octan-4-metilbencensulfonato(sal)
Paso 1
Preparación del propiltosilato intermediario
Una solución de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (5,0 g, 10,9 mmol, obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10) en acetona (100 ml) a 25ºC bajo N_{2} se trató con K_{2}CO_{3} en polvo (3,8 g, 27,2 mmol, 2,5 eq.) y 1,4butanodioldi-p-tosilato (13,0 g, 32,6 mmol, 3,0 eq.), y la solución obtenida se agitó a 65ºC durante 21 horas. La suspensión de color crema se enfrió a 25ºC y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El filtrado se concentró y se disolvió el residuo en EtOAc (150 ml). La capa orgánica se lavó con NAHCO_{3} saturado acuoso (2 x 150 ml) y NaCl saturado acuoso (2 x 150 ml). El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para producir un aceite anaranjado pálido. La purificación por cromatografía flash (4,4 x 35 cm sílice, 20-30% EtOAc/hexano produjo el propiltosilato intermediario (6,0 g, 80%) como espuma blanca: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,89 (m, 6H), 1,10-1,44 (br m, 10H), 1,61 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 2,19 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,80 (s, 6H), 3,03 (ABq, J = 15,1 Hz, J , 46,3 Hz, 2H), 3,93 (m, 2H), 4,06-4,13 (m, 4H), 5,44 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 8,9, 1,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83 (m, 1H).
Paso 2
Preparación de sal cuaternaria
Una solución del propiltosilato intermediario (5,8 g,8,5 mmol, obtenido del Paso 1) en acetonitrilo (100 ml) a 25ºC bajo N_{2} se trató con diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO, 1,1 g, 10,1 mmol, 1,2 eq.) y se agitó a 45ºC durante 6 horas. La solución amarillo pálido se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío para dar un sólido blanquecino. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se diluyó con Et_{2}O (100 ml) mientras se agitó vigorosamente durante 3 horas, mientras precipitaba un sólido blanco. Se recogió el sólido blanco y se recristalizó de EtOAc/hexano para dar el compuesto del título buscado (5,7 g, 85%) como agujas incoloras: punto de fusión 223-231ºC (descomposición); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,86 (m, 6H), 1,09-1,43 (br m, 12H), 1,61-1,90 (br m, 5H), 2,13 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (s, 6H), 3,03 (ABq, J = 15,1 Hz, J = 30,0 Hz, 2H), 3,05 (br s, 6H), 3,37 (br s, 6H), 3,89 (m, 2H), 4,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz,2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H); HRMS, Calc. para C_{36}H_{56}N_{3}O_{4}S: 626,3992. Exp.: 626,3994. Anal. Calc. para C_{43}H_{63}N_{3}O_{7}S_{2}: C, 64,71; H, 7,96; N, 5,27. Exp.: C, 64,36; H, 8,10; N, 5,32.
Ejemplo Referencial 1410
129
(4R-cis)-4-[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilemino)-2,3,4,5tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]-N, N,N-trietil-1-butanaminio
Una solución de 1 g (1,64 mmol) del butilmesilato intermediario (obtenido del Ejemplo 1408, Paso 1) y 15 ml de trietilamina en 10 ml de acetonitrilo se calentó a 50ºC durante 2 días. Se evaporó el solvente y se trituró el residuo con éter y acetato de etilo para obtener 500 mg (43%) del producto como semisólido. ^{1}H RMN (COCl_{3}) d 0,8 (m, 6 H), 1-1,6 (m, 24H), 2,1 (m, 1 H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 6H), 2,9 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,0 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,3 (m, 8H), 4,0 (m, 4H), 5,3 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,4 (m,1H), 6,8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,8 (d, J = 7 Hz, 1 H). MS m/e 615.
Ejemplo Referencial 1411
130
Metansulfonato de (4R-cis)-1-[4-(4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il)fenoxi)butil)-3-hidroxipiridinio (sal)
Una solución de 1 g (1,64 mmol) del butilmesilato intermediario (obtenido de Ejemplo 1408, Paso 1) y 234 mg (2,46 mmol) de 3-hidroxipiridina en 1 ml de dimetilformamida se calentó a 70ºC durante 20 horas. Se evaporó el solvente y se trituró el residuo con éter y acetato de etilo para producir 990 mg (86%) de producto como semisólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,9 (m, 6 H), 1-1,5 (m, 10 H), 1,7 (m, 1 H), 1,9 (m, 2H), 2-2,4 (m, 3 H), 2,9 (s, 6 H), 3,1 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,2 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,1 (m, 3 H), 4,7 (m, 2H), 5,5 (s, 1 H), 6,1 (s, 1 H), 6,6 (m, 1 H), 6,9 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,4 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,7 (m, 1 H), 8,0 (m, 2 H), 8,2 (m, 1 H), 9,1 (s, 1 H), MS. m/e 609.
Ejemplo Referencial 1412
131
Metansulfonato de (4R-cis)-1-[5-[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]pentil)quinolinio (sal)
Paso 1
Preparación del pentilmesilato intermediario
A una solución agitada de 231 mg (5,79 mmol, 60% disp.) de NaH en 22 ml de DMF se agregaron 2,05 g (4,45 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)-tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10), y se agitó la solución obtenida a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó a la mezcla 18,02 g (55,63 mmol) de 1,5-diyodopentano y se agitó la solución durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó la DMF con alto vacío y se extrajo el residuo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó el extracto sobre MgSO_{4} y el residuo concentrado de purificó por cromatografía en columna para dar el intermediario pentilmesilato: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,90 (q, 6H), 1,05-2,0 (m, 17H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H) , 7,9 (d, 1H) .
Paso 2
Preparación de sal cuaternaria
A 1,0 g (1,53 mmol) del pentilmesilato intermediario (obtenido del Paso 1) se agregaron 3,94 g (30,5 mmol) de quinolina y 30 ml de acetonitrilo. Se calentó la solución a 45ºC bajo N_{2}durante 10 días. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna C18 de fase reversa. El material obtenido se intercambió en su anión mesilato por cromatografía de intercambio iónico, para dar el compuesto del título buscado como sólido: punto de fusión 136ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,95 (q, 6H), 1,05- 2,25 (m, 18H), 2,8 (s, 9H), 3,0 (q, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,28 (t, 2H), 5,42 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,2 (t, 2H), 8,3 (q, 2H), 8,98 (d, 1H), 10,2 (d, 1H). HMS. Calc. para C_{40}H_{53}N_{2}O_{4}S; 657,3726. Exp.: 657,3736. Anal. Calc. para C_{40}H_{53}N_{2}O_{4}S.CH_{3}O_{3}S: C, 65,40; H, 7,50; N, 3,72; S, 8,52. Exp.: C, 62,9; H, 7,42; N, 3,56; S, 8,41.
Ejemplo Referencial 1413
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132 
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Ácido (4S-cis)-[5-[4-(3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benxotiepin-5-il]fenoxi]pentil)propanodioico
Paso 1
Preparación del pentilbromuro intermediario
A una solución agitada de 0,63 g (15,72 mmol, 60% disp.) de NaH en 85 ml de DMF se agregaron 6,0 g (13,1 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)-tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10), y se agitó la solución obtenida a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó a la solución 37,7 g (163,75 mmol) de 1,5-dibromopentano y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se extrajo DMF al vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó el extracto sobre MgSO_{4} y se purificó el residuo por cromatografía en columna para dar el pentilbromuro intermediario: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,90 (q, 6H), 1,05-2,0 (m, 17H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 1H).
Paso 2
Preparación del éster dibencílico intermediario
A la mezcla de 59 mg (1,476 mmol, 60% disp.) de NaH en 27 ml de THF y 9 ml de DMF a 0ºC se agregó 0,84 g (2,952 mmol) de dibencilmalonato (Aldrich), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregó a la solución 0,5987 g (0,984 mmol) del pentilbromuro intermediario y se agitó la mezcla a 80ºC durante la noche. Se eliminó el solvente al vacío y se extrajo el residuo con cloruro de metileno y se lavó con salmuera. Se secó el extracto sobre MgSO_{4} y se purificó el residuo concentrado por cromatografía en columna para dar el éster dibencílico intermediario: ^{1}H RMN(CDCl_{3}) d 0,90 (q, 6H), 1,05-2,0 (m, 19H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,4 (t, 1H), 3,9 (t, 2H), 4,1 (d, 1H), 5,18 (s, 4H), 5,42 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 12H), 7,85 (d,
1H).
Paso 3
Preparación del diácido
Se agitó una suspensión de 0,539 g (0,664 mmol) del éster dibencílico intermediario (obtenido del paso 2) y de 25 mg de 10% Pd/C en 30 ml de etanol a temperatura ambiente bajo 20 psi de gas hidrógeno gas durante 2 horas. Se eliminó por filtrado el catalizador y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título buscado como sólido: punto de fusión 118ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,9 (d, 6H), 1,05- 2,2 (m, 20H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,4 (s, 1N), 3,95 (s, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,42 (S, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,85 (d, 1H). HRMS. Calc. para C_{34}H_{49}NO_{8}S: 632,3257. Exp.: 632,3264. Anal. Calc. para C_{34}H_{49}NO_{8}S: C, 64,63; H, 7,82; N, 2,22; S, 5.08. Exp.: C, 63,82; H, 7,89; N, 2,14; S, 4,93.
\newpage
Ejemplo Referencial 1414
133
(4R-cis)-3,3-dibutil-5-[4-[[5(dietilamino)pentiloxi]fenil]-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-4-ol
1,1-dióxido
Paso 1
Preparación del intermediario pentilyodado
A una solución de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (3 g, 6,53 mmol, obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10) en 100 ml de dimetilformamida se agregaron 198 mg (7,83 mmol) de 95% de hidruro de sodio. Se agitó la mezcla 15 minutos a temperatura ambiente y se agregó diyodopentano. Tras una hora a temperatura ambiente se diluyó la mezcla en acetato de etilo y agua. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice, se eluyó con hexano/acetato de etilo (1/5) para dar 2,92 g (4,46 mmol) del intermediario pentilyodado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,9 (m, 6 H), 1-1,5 (m, 11 H), 1,6 (m, 3 H), 1,8 (m, 4 H), 2,2 (m, 1 H), 2,8 (s, 6 H), 3,0 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,2 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,3 (m, 2 H), 4,0 (m, 1 H), 4,1 (s, 1 H), 5,5 (s, 1 H), 6,1 (s, 1 H), 6,6 (m, 1 H), 6,9 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,4 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,9 (d, J = 7 Hz, 1 H).
Paso 2
Preparación de amina
Se agitó una solución de 550 mg (0,76 mmol) del intermediario pentilyodado (obtenido del Paso 1) y 279 mg (3,81 mmol) de dietilamina en 3 ml de acetonitrilo a 100ºC durante la noche. Se concentró la mezcla al vacío para dar un sólido espumoso amarillo. La espuma se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y se lavó dos veces con 50 ml de solución saturada de carbonato de sodio. Se secó la capa de acetato de etilo sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 390 mg (85%) del compuesto del título buscado como sólido espumoso amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,89 (m, 6H), 1,20-1,47 (m, 12H), 1,53-1,67 (m, 4H), 1,76-1,90 (m, 8H), 2,21 (m, 1H), 2,74-2,92 (m, 12H), 3,07 (ABq, 2H), 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 6,00(d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 9,2 H2, 2,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Ejemplo Referencial 1415
134
(4R-cis)-N-(carboximetil)-N-[5-[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-ben-
zotiepin-5-il]fenoxi]pentil]glicina
Paso 1
Preparación del diéster intermediario
Una mezcla de 8,6 g (14,1 mmol) del pentilbromuro intermediario (obtenido del Ejemplo 1413, Paso 1), 65 g (0,35 mol) de dietilaminodiacetato y 7,5 g (71 mmol) de Na_{2}CO_{3} se agitó a 160ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Las sustancias volátiles se eliminaron al vacío para dar 9,6 g (95%) del diéster intermediario. Espectro ^{1}H RMN consistente con la estructura; MS (M+H) m/e 717.
Paso 2
Preparación del diácido
La mezcla del diéster intermediario (obtenido del Paso 1) y 2,79 (64,3 mmol) de LiOH en THF (75 ml) y agua (50 ml) se agitó a 40ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó con 1% de HCl y se extrajo con diclorometano. El residuo se trituró con hexano y se filtró para dar 8,9 g (93%) del compuesto del título buscado como sólido: punto de fusión 148-162ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,92 (t, 6N), 1,1-1,9 (m, 31H), 2,15 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,15 (ABq, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,1 (m, 6H), 5,3 (s, 1H), 6,1 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 1H); MS (M+H) m/e 661, Anal. Calc. para (C_{35}H_{52}N_{2}O_{4}S + 1,5H_{2}O]: C, 61,11; H, 8,06; N, 4,07; 5,4,66. Exp.: C, 61,00; H, 7,72; N, 3,89; 5,4,47.
Ejemplo Referencial 1416
135
(4R-cis-5-[4-[5-[bis[2-(detilamino)etil]amino]pentil]oxi]fenil)-3,3-dibutil-7-(dimetil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepin-4-ol 1,1-dióxido
Una solución de 1 g del intermediario pentilyodado (1,53 mmol, obtenido del Ejemplo 1414, Paso 1) en N,N,N',N'-tetraetildietilentriamina se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se disolvió en acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa. Las fracciones que contienen el producto se concentraron al vacío, se disolvieron en acetato de etilo y se lavaron con NaHCO_{3} saturado. El residuo se secó y se concentró al vacío para producir 840 mg (74%) del compuesto del título buscado como aceite espeso. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,8 (m, 6 H), 1-1-6 (m, 2B H), 1,8 (m, 2 H), 2,1 (m, 1 H), 2,5 (m, 18 H), 2,7 (s, 6 H), 2,9 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,1 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,9 (m, 2 H), 4,0 (m, 1 H), 4,1 (s, 1 H), 5,4 (s, 1 H), 6,0 (s, 1 H), 6,4 (m, 1 H), 6,9 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,4 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,8 (d, J - 7 Hz, 1 H). MS (M+H) m/e 743.
Ejemplo Referencial 1417
136
(4R-cis)-3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4, 5-tetrahidrodro-5-[4-[[5-[[2-(1R-imidazol-4il)etil]amino[pentil]oxi]
fenil]-1-benzotiepin-4-ol 1,1-dióxido
Una solución de 1 g del intermediario pentilyodado (1,53 mmol, obtenido del Ejemplo 1414, Paso 1) y 3,4 g (30,6 mmol) de histamina se calentó a 50ºC durante 17 horas. La mezcla se disolvió en acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter para producir 588 mg (60%) del compuesto del título buscado como semisólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,9 (m, 6 H), 1-1,7 (m, 14 H), 1,9 (m, 3 H), 2,0 (m, 2 H), 2,2 (m, 1 H), 2,8 (s, 6 H), 3,0 (m, 3 H), 3,2 (m, 2 H), 4,0 (m, 2 H), 4,1 (m, 3 H), 5,5 (s, 1 H) , 6,0 (s, 1 H) , 6,5 (m, 1 H), 6, 8 (s, 1 H), 6,9 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,4 (m, 3 H), 7,9 (d, J = 8 Hz, 1 H). MS (M+H) m/e 639.
Ejemplo Referencial 1418
137
Dicloruro de (4R-cis)-N-[5-[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamin)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotie-
pin-5-il]fenoxi]pentil]-N'-etil-N,N,N',N'-tetrametil-1,2-etandiaminio
Paso 1
Preparación del pentilbromuro intermediario
Una mezcla de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (1,680 g, 3,66 mmol, obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10) e hidruro de sodio (0,250 g, 6,25 mmol) en 30 ml de DMF se agitó en un balón seco de 100 ml bajo N_{2}. A esta solución se agregó 1,5-dibromopentano (6,0 ml/44,0 mmol) y se agitó la mezcla durante 18 horas. La reacción se diluyó con salmuera (100 ml) y agua (20 ml), y se extrajo la mezcla con EtOAc (3x50 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por filtración a través de gel de sílice eluida con 20% de EtOAc/hexano y la evaporación al vacío produjo el pentilbromuro intermediario como sólido espumoso blanco (1,7839, 80%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,84-0,95 (m, 6H), 1,02-1,56 (m, 10H), 1,58-1,70 (m, 3H), 1,78-2,03 (m, 4H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,80 (s, 6H), 3,05 (ABq, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,10 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,88 (d, 1H).
Paso 2
Preparación de sal monocuaternaria
La mezcla del pentilbromuro intermediario (0,853 g, 1,40 mmol, obtenida del Paso 1), N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (1,0 ml/6,62 mmol) en 30 ml de acetonitrilo se agitó a 40ºC durante 12 horas y se concentró la mezcla de reacción al vacío para dar un sólido espumoso blanquecino (1,052 g). El producto bruto se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml) y se trituró con éter etílico. Se decantó el solvente para obtener un sólido pegajoso. Este método de trituración se repitió dos veces, y el sólido pegajoso obtenido se concentró al vacío para dar la sal monocuaternaria como sólido espumoso blanquecino (0,9518, 94%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,81 (t, 6H), 0,96-1,64 (m, 13H), 1,62-1,85 (m, 4H), 2,03-2,18(m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,67 (t, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,98 (ABq, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,38 (s, 6H), 3,60-3,75 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,01 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,77 (d, 1H).
Paso 3
Preparación de sal dicuaternaria
La sal monocuaternaria (0,933 g, 1,29 mmol, obtenida del Paso 2), yodoetano (0,300 ml/3,75 mmol), y acetonitrilo (30,0 ml) se combinaron en un frasco de Fischer Porter de 4 onzas. Se purgó el recipiente de reacción con N_{2}, se selló, se equipó con agitador magnético, y se calentó a 50ºC. Tras 24 horas, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar un sólido espumoso amarillo (1,166 g). El sólido se disolvió en cloruro de metileno/acetonitrilo y se precipitó con éter etílico. Tras enfriar a 0ºC durante la noche, el sólido obtenido se filtró, se lavó con éter etílico y se concentró al vacío para producir la sal dicuaternaria como sólido blanquecino (1,046 g, 92%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,59 (t, 6H), 0,70-1,10 (m, 9H), 1,16 (t, 3H), 1,22-1,80 (m, 9H), 2,42 (s, 6H), 2,78 (d, 2H), 2,98 (s, 6H), 3,02 (s, 6H), 3,22-3,37 (m, 4H), 3,63-3,78 (m, 4H), 3,80 (s, 4H), 4,93 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H), 6,61 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,40 (d, 1H).
Paso 4
Preparación de la sal di-cloruro cuaternaria
La sal yodobromada (obtenida en el Paso 3) se convirtió en su correspondiente sal di-cloruro usando resina Biorad AG 2X8 eluyendo con 70% de H_{2}O/acetonitrilo para dar el compuesto del título buscado como sólido espumoso blanco (0,746 g, 84%): punto de fusión 193,0-197,0ºC; ^{1}H RNM (CDCl_{3}) d 0,59 (t, J = 6,0 Hz, 6R), 0,70-1,12 (m, 9H), 1,16 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,24-1,90 (m, 9H), 2,50(s, 6)i), 2,78 (a, 2H), 3,08 (s, 6H), 3,11 (s, 6H), 3,24-3,50 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,16 (s, 4H), 5,02 (s, 1H), 5,72 (5, 1H), 6,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10(d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H). HRMS. Calc. para C_{35}H_{67}N_{3}O_{4}SCl: 708,4541. Exp.: 708,4598.
Ejemplo Referencial 1419
138 
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Dicloruro de [4R-(4a,5a(4R*,5R*)17-N,N'-bis[5-[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,
1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]pentil]-N,N,N'N'-tetrametil-1,6-hexanodiaminio
El pentilbromuro intermediario (1,002 g, 1,64 mmol, obtenido del Ejemplo 1418, Paso 1) y N,N,N',N'-tetrametil-1,6-hexanodiamina (0,100 g, 0,580 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se colocaron en un frasco de Fischer Porter de 4 onzas. El recipiente de reacción se purgó con N_{2}, se selló, se equipó con agitador magnético y se calentó a 50ºC. Tras 15 horas se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar un sólido espumoso blanquecino (1,141 g). Se disolvió el sólido en acetonitrilo y se precipitó con éter etílico. Tras enfriar a 0ºC, se decantó el solvente para dar un sólido pegajoso blanquecino. Se repitió este método de trituración y el sólido pegajoso obtenido se concentró al vacío para dar la sal de bromuro buscada como sólido espumoso blanquecino (0,843 g, cuantitativo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,85 (m, 12H), 1,01-1,70 (m, 30H), 1,76-2,08 (m, 12H), 2,18 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,79 (s, 12H), 3,03 (ABq, 4H), 3,35 (s, 12H), 3,52 (br s, 6H), 3,72(br s, 4H), 3,97(br s, 4H), 4,08 (br s, 2H), 5,42 (s,2H),6,00 (s, 2H), 6,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H). La sal di-bromuro se convirtió en la correspondiente sal di-cloruro con resina Biorad AG 2X8 y eluyente de 70% H_{2}O/CH_{3}CN para dar el compuesto del título buscado como sólido espumoso blanquecino (0,676 g, 86%): punto de fusión 178,0-182,0ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,80-0,90 (m, 12H), 1,01-1,70 (m,30H), 1,75-2,06 (m, 12H), 2,16 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 2,79 (s, 12H), 3,03 (ABq, 4H), 3,33 (s, 12H), 3,49 (br s, 6H), 3,70 (br s, 4H), 3,96 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 4,08 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,986 (s, 1H), 5,993 (s, 1H), 6,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2 H). HRMS. Calc. para C_{36}H_{58}N_{6}O_{4}S: 614,4118. Exp.: 614,4148.
Ejemplo Referencial 1420
139 
\vskip1.000000\baselineskip
(4R-cis)-3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-5-[4-[[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]oxi]fenil]-1-benzotiepin-4-ol 1,1-dióxido
Paso 1
Preparación del pentilbromuro intermediario
A una suspensión agitada de 1,01 g (25,4 mmol, 60% dispersión en aceite) de hidruro de sodio en 150 ml de DMF se agregaron 9,0 g (19,5 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10) en porciones. Tras 30 minutos se enfrió la reacción en un baño de agua (15ºC) y se agregaron 4,48 g (195 mmol) de 1,5-dibromopropano. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se detuvo la reacción con 50 ml de NH_{4}Cl saturado. Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (Waters-Prep 500)con 25% de acetato de etilo/hexanos produjo 10,17 g (85%) del pentilbromuro intermediario como espuma: punto de fusión 65-70ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,84-0,98 (M, 6H), 1,04-1,52 (m, 10H), 1,58-1,65 (m, 3H), 1,82 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 2,12-2,26 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 3,06 (ABq, J = 15,2, 45,3 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,10 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Paso 2
Preparación del pentilnitrilo intermediario
A una solución agitada de 378 mg (0,621 mmol) del pentilbromuro intermediario (obtenido del Paso 1) en 1 ml de DMSO se agregaron 37 mg (0,745 mmol) de cianuro de sodio. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la reacción bajo corriente de nitrógeno y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir 278 mg(93% de pureza RPHPLC, aprox. 75%) del intermediario pentilnitrilo como espuma incolora: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,86-0,96 (m, 6H), 1,02-1,21(m, 1H), 1,21-1,52 (m, 19H), 1,58-1,92 (m, 7H), 2,16-2,28 (m, 1H), 2,41 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,83 (s, 6H), 3,08 (ABq, 15,0, 47,5 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 6,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,l Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H). MS (ES, M+H) m/e 555.
Paso 3
Preparación de tetrazol
Una solución de 275 mg (0,5 mmol) del nitrilo intermediario (obtenido del Paso 2) y 666 mg (3,23 mmol) de azidotrimetilestaño en 5 ml de tolueno se agitó mientras se calentaba a 80ºC durante 60 horas. La reacción se concentró bajo corriente de nitrógeno. La purificación por cromatografía en fase reversa (Waters-Delta prep) con agua 60%/acetonitrilo produjo 226 mg del compuesto del título buscado (75%) como espuma incolora: punto de fusión 80-85ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,83-0,95 (m, 6H), 1,30-1,52 (m, 10H), 1,52-1,73 (m, 3H), 1,79- 1,99 (m, 4H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 3,02-3,22 (m, 4H), 3,92-4,06 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 5,47(s, 1H), 6,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H). HRMS Calc. para C_{32}H_{485}O_{4}S: 598,3427. Exp.: 598,3443.
Ejemplo Referencial 1421
140
Ácido (4R-cis)-4-[[5-[4-(3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]pentil]oxi]-2,6-piridincarboxílico
Paso 1
Preparación del pentilbromuro intermediario
A una solución de 0,63 g (15,72 mmol, 60% disp.) de NaH en 85 ml de DMF se agregaron 6,0 g (13,1 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidro- benzotiepin-1,1-dióxido (obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10), y se agitó la solución obtenida a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó a la solución 37,7 g (163,75 mmol) de 1,5-dibromopentano y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó la DMF al vacío y se extrajo el residuo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó el extracto sobre MgSO_{4} y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna para dar el pentilbromuro intermediario: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,90 (q, 6H), 1,05-2,0 (m, 17H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 1H).
Paso 2
Esterificación del ácido quelidámico
Una solución de 10 g (54,6 mmol) de ácido quelidámico, 23,0 g (120,12 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1,33 g (10,8 mmol) de 4-dimetil aminopiridina, y 12,4 ml (120,12 mmol) de alcohol bencílico en 100 ml de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante la noche bajo N_{2}. Se eliminó DMF al vacío y se extrajo el residuo con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO_{3} al 5%, ácido acéticoal 5%, H_{2}O y salmuera. El extracto se secó sobre MgSO_{4} y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna para dar el éster dibencilquelidámico: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 5,4 (s, 4H), 7,4 (m, 12H).
Paso 3
Preparación del piridinil bencil éster intermediario
Una solución de 79 mg (1,972 mmol, 60% disp.) de NaH y 0,716 g (1,972 mmol) del éster dibencilquelidámico (obtenido del paso 2) en 17,5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó a la solución 1,0 g (1,643 mmol) del intermediario pentilbromuro y se agitó la mezcla bajo N_{2} durante la noche a 40ºC. Se eliminó DMF al vacío, y se extrajo el residuo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. El extracto se secó sobre MgSO_{4} y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna para dar el piridinil dibencil éster intermediario: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,90 (q, 6H), 1,05-2,0 (m, 19H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,4 (s, 4H), 5,42 (s, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 12H), 7,78 (s, 2H), 7,9 (d, 1H).
Paso 4
Preparación del piridinil diácido
Una suspensión de 0,8813 g (0,99 mmol) del éster dibencílico (obtenido del Paso 3) y 40 mg de 10% de Pd/C en 35 ml de etanol y 5 ml de THF se agitaron a temperatura ambiente bajo 20 psi de gas hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se eliminó por filtrado, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título buscado como sólido: punto de fusión 143ºC; ^{1}H RMN (THF-d8) 0,95 (q, 6H), 1,05-1,65 (m, 15H), 1,9 (m, 4H), 2,22 (t, 5H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (t, 2H),4,1 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,05 (3, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,82 (s, 2H). HRMS. Calc. para C_{38}H_{50}N_{2}O_{9}S: 711,3315. Exp.: 711,3322. Anal. Calc. para C_{38}H_{50}N_{2}O_{9}S: C, 64,20; H, 7,09; N, 3,94; S, 4,51. Exp.: C, 62,34; H, 6,97; N, 4,01; S, 4,48.
Ejemplo Referencial 1422
141
(4R-cis)-[5-[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]
pentil]guanidina
Paso 1
Preparación de la pentilazida intermediaria
A una solución agitada de 200 mg (0,328 mmol) del intermediario pentilbromuro (obtenido del Ejemplo 1420, Paso 1) en 0,75 ml de DMSO se agregaron 32 mg (0,493 mmol) de azida sódica y una cantidad catalítica de yoduro de sodio. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 64 horas. Se concentró la reacción bajo corriente de nitrógeno y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir 155 mg (92% de pureza por RPHPLC, aproximadamente 76% de rendimiento) de la pentilazida intermediaria como espuma incolora. La muestra se usó sin ulterior purificación: punto de fusión 45-50ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,83-0,93 (m, 6H), 1,03-1,48 (m, 10H), 1,54-1,74 (m, 5H), 1,78-1,86 (m, 1H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,06 (ABq, J = 15,0, 48,0 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,96 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 4,09 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), MS (FAB, M+H) m/e 571.
Paso 2
Preparación de pentilamina intermediaria
A una solución de 0,67 g (1,17 mmol) de la azida intermediaria (obtenida del Paso 1) en 75 ml de etanol se agregaron 0,10 g de 10% de paladio sobre carbono y se agitó la mezcla bajo 49 psi de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se filtró la reacción a través de celite y se concentró al vacío para dar 0,52 g (86% de pureza por RPHPLC, aprox. 84%) de la pentilamina intermediaria como espuma blanquecina. Se usó la muestra sin purificación ulterior: punto de fusión 70-85ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,86-0,96 (m, 6H), 1,06-1,75 (m, 15H), 1,79-1,93 (m, 4H), 2,15-2,28 (m,1H), 2,62 (s, 6H), 2,96-3,20 (m, 4H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04-4,14 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 6,00 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 8,7 Hz, 1H). MS (ES, M+H) m/e 545.
Paso 3
Preparación de guanidina
A una solución agitada de 258 mg (0,474 mmol) de la pentilamina intermediaria (obtenida del Paso 2) y 81 mg (0,551 mmol) de clorhidrato de 1H-pirazol-1-carboxamidina en 1,5 ml de DMF se agregó 71 mg (0,551 mmol) de diisopropiletilamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La purificación por cromatografía en fase reversa (Waters-Delta prep) con agua 60%/acetonitrilo produjo 120 mg (43%) del compuesto del título buscado como sólido espumoso incoloro: punto de fusión 67,0-72,5ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,89-0,93 (m, 6H), 1,05-1,17 (m, 1H), 1,26-1,90 (m, 16H), 2,07-2,24 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 2,99-3,19 (m; 4H), 3,98 (br s, 2H), 4,12 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 6,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,1, 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,89 (d, J= 8,7 Hz, 1H). HRMS. Calc. para C_{32}H_{50}N_{4}O_{4}S: 586,3552. Exp. (M+H): 587,3620.
Ejemplo Referencial 1423
142
(4R-cis)-N-[5-[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]feno-
xi]pentil]glicina
Paso 1
Preparación de pentilazida intermediaria
A una solución de pentilbromuro intermediario (400 mg, -0,657 mmol, obtenido del Ejemplo 1420, Paso 1) en dimetilsulfóxido (20 ml) se agregó azida de sodio (47 mg, 0,723 mmol, 1,1 eq.), y la solución límpida obtenida se agitó a 23ºC durante 16 h. La solución de la reacción se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, luego se lavó con (2 x 100 ml) y salmuera (l x 100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar 390 mg (cuantitativo) de la pentilazida intermediaria como aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,82- 0,90 (m, 7H), 1,05-1,56 (m, 12H), 1,59-1,71 (m, 3H), 1,78-2,01 (m, 4H), 2,20 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,82 (s, 6H), 3,08 (q, 2H), 3,44 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,91 (br s, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,13 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (ABq, 4H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Paso 2
Preparación del aminoéster intermediario
Una suspensión de intermediario de pentilazida (390 mg, 0,684 mmol, obtenido del Paso 1) y 100 mg de paladio sobre carbono en etanol (15 ml) se agitó bajo atmósfera de gas hidrógeno (48 psi) durante 4,5 horas. La suspensión etanólica se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se diluyó de inmediato con acetonitrilo (15 ml), seguido del agregado de trietilamina (0,156 g, 1,54 mmol, 2,25 eq.) y éster bencílico de ácido bromoacético (0,212 g, 0,925 mmol, 1,35 eq.). La reacción se agitó a 23ºC durante 48 horas. La reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (l x 20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se secó al vacío para dar 420 mg (89%) del aminoéster intermediario como aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,82-0,90 (m, 6H), 1,05-1,56 (m, 14H), 1,58-1,71 (m, 3H), 1,78-2,01 (m, 4H), 2,20 (t, J = 8,3 Hz,1H), 2,75 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 2,795 (s, 6H), 3,08 (q, 2H), 3,68-3,85 (m, 2H), 3,87-4,04 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 5,147 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,98 (d, J = 7,58 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,28-7,45 (m, 5H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS (ES) m/e 693.
\newpage
Paso 3
Preparación del ácido
Una suspensión del éster bencílico intermediario (0,420 g, 0,61 mmol, obtenido del Paso 2) y 100 mg de paladio sobre carbono en etanol (15 ml) se agitó bajo atmósfera de gas hidrógeno (48 psi) durante 16 h. La suspensión se filtró a través de celite, y se concentró al vacío para dar 0,330 g de un semisólido amarillo. Se trituró el material con éter dietílico y el semisólido remanente se secó al vacío para dar 0,19 g (52%) del compuesto del título buscado como semisólido amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,86 (br s, 7H), 1,0-1,72 (m, 18H), 1,79 (br s, 2H), 1,98 (s, 2H), 2,09-2,24 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,99 (q, 2H), 3,96 (hs, 2H), 4,08 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,40-6,49 (m, 1H), 7,14 (ABq, 4H), 7,85 (t, J = 7,93 Hz, 1H). MS (ES) m/e 603.
Ejemplo Referencial 1424
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143 
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Ácido (4R-cis)-4-[[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]metil]benzoico
Paso 1
Preparación del benzoato intermediario
A una solución de 0,53 g (1,15 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido(obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10) en 10 ml de dimetilformamida se agregaron 35 mg (1,39 mmol) de 95% de hidruro de sodio y se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se agregó 525 mg (2,29 mmol) de metil-4-(bromometil)benzoato y se agitó durante 16 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó solvente para producir 0,51 g (73%) del benzoato intermediario: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,86-0,96 (m, 6H), 1,14-1,47 (m, 10H), 1,60-1,64 (m, 1H), 2,20-2,23 (m, 1H), 2,80 (s, 6H), 2,99 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 15,1 Hz, 1H), 3,92 (8, 3H), 4,09-4,15 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = B,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Paso 2
Preparación del ácido
Una solución de 0,51 g (0,84 mmol) del benzoato intermediario (obtenido del Paso 1) y 325 mg (2,53 mmol) de KOSi(CH_{3}), (Aldrich) en 16 ml THF se agitó durante 3,5 horas. Se evaporó el THF, se agregó agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente para producir 0,30 g (60%) del compuesto del título buscado como sólido blanco: punto de fusión 156-159ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,89-0,94 (m, 6H), 1,24-1,43(m, 10H), 1,62-1,66 (m, 1H), 2,20-2,24 (m, 1H), 2,84 (s, 6H), 3,02 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,16 (9, 1H), 6,71 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H). HRMS. Calc. para C_{34}H_{44}NO_{5}S: 594,2889. Exp.: 594,2913.
\newpage
Ejemplo Referencial 1425
144
Cloruro de (4R-cis)-1-[[4-[[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]metil]fenil]metil]-piridinio
Paso 1
Preparación del clorobencil intermediario
Una solución de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (5,0 g, 10,9 mmol, obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10) en acetona (100 ml) a 25ºC bajo N_{2} se trató con K_{2}CO_{3} en polvo (2,3 g, 16,3 mmol, 1,5 eq.) y \alpha,\alpha'-dicloro-p-xileno (6,7 g, 38,1 mmol, 3,5 eq.) y la solución obtenida se agitó a 65ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se concentró a 1/5 del volumen original. Se disolvió el residuo en EtOAc (150 ml) y se lavó con agua (2 x 150 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 150 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavóron con NaCl acuoso saturado (2 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para producir un aceite amarillo. La purificación por cromatografía flash (5,4 x 45 cm de sílice, 25-40% EtOAc/hexano) produjo el clorobencil intermediario (4,7 g, 72%) como espuma blanca: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,89-0,94 (m, 6H), 1,12-1,48 (br m, 10H), 1,63 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,05 (ABq, J = 15,1 HZ, J = 50,0 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,36-7,47 (m, 5H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Paso 2
Preparación de sal cuaternaria
Una solución del clorobencil intermediario (1,0 g, 1,7 mmol, obtenido del Paso 1) en acetonitrilo (515 ml) a 25ºC bajo N_{2} se trató con piridina (5 ml) y se agitó a 35ºC durante 36 horas. La solución ambarina clara se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío para dar el compuesto del título buscado (1,08 g, 96%) como sólido amarillo; punto de fusión 154-156ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,83 (m, 6H), 1,06-1,44 (br m, 10H), 1,60 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,71 (s, 6H), 3,02 (ABq, J = 15,1 Hz, J = 28,4 Hz, 2H), 4,09 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,41 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 4H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,78(d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,93 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 8,58 (br s, 1H), 9,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H); HRMS, Calc. para C_{39}H_{49}N_{2}O_{4}S: 641,1413. Exp.: 641,3425.
Ejemplo 1426
145
Cloruro de (4R-cis)-1-[[4-[[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-banzotiepin-5-il]fenoxi]metil]fenil]metil]-4-aza-1-azoniabiciclo-[2.2.2)octano
Bajo N_{2}, una solución de 8,7 g (14,5 mmol) del clorobencil intermediario (obtenido de un procedimiento similar al presentado en el Ejemplo 1425, Paso 1) en 60 ml de acetonitrilo se agregó gota a gota durante un periodo de 30 min a una solución de 2,9 g (26,2 mmol) de diazobiciclo[2.2.2]octano (DABCO) en 40 ml de acetonitrilo a 35ºC; durante el agregado se formó un precipitado incoloro. La suspensión se agitó a 35ºC durante otras 2 h. Se recogió el producto y se lavó con 1 l de acetonitrilo para dar 9,6 g (93%) del compuesto del título como sólido cristalino incoloro: punto de fusión 223-230ºC (descomposición); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,89 (m, 6H), 1,27-1,52 (br m, 10H), 1,63 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,06 (ABq, J = 15,1 Hz, J = 43,3 Hz, 2H), 3,16 (s, 6H), 3,76 (s, 6H), 4,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6, 99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H) 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H); HRMS. Calc. para C_{40}B_{56}N_{3}O_{4}S: 674,3992. Exp.: 674,4005.
Ejemplo 1426a
146
Cloruro de (4R-cis)-1-[[4-[[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]metil]fenil]metil]-4-aza-1-azoniabiciclo-[2.2.2)octano
Una solución del clorobencil intermediario (4,6 g, 7,7 mmol, obtenido del Ejemplo 1425, Paso 1) en acetonitrilo (100 ml) a 25ºC bajo N_{2}, se trató con diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABCO, 0,95 g, 8,5 mmol, 1 equiv.) y se agitó a 35ºC durante 2 horas, durante las cuales precipitó un sólido blanco. El sólido blanco se recogió, se lavó con CH_{3}CN y se recristalizó de CH_{3}OH/Et_{2}O para dar el compuesto del título (4,95 g, 91%) como sólido blanco: Tf 223-230ºC (descomposición); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (m, 6H), 1,27-1,52 (br m, 10H), 1,63 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,06 (ABq, J = 15,1 Hz, J = 43,3 Hz, 2H), 3,16 (s, 6H), 3,76 (s, 6H), 4,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6, 99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H); HRMS. Calc. para C_{40}B_{56}N_{3}O_{4}S: 674,3992. Exp.: 674,4005.
Ejemplo Referencial 1427
147
(4R-cis)-N-(carboximetil)-H-[[4-[[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]metil]fenil]metil]glicina
Paso 1
Preparación del clorobencil intermediario
A una solución de 144 mg (3,59 mmol, 60% disp.) de NaH en 29 ml de DMF se agregó 1,5 g (3,26 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7- (dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10), y se agitó la solución obtenida a temperatura ambiente durante 45 min. A la solución se le agregó 7,13 g (40,75 mmol) de dicloro p-xileno, y se agitó la mezcla durante la noche. Se elimina DMF al vacío, y el residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó el extracto sobre MgSO_{4} y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna para dar el intermediario clorobencilo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,90 (q, 6H), 1,05-1,65 (m, 11H), 2,2 (t, 1H), 2,B (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 4,1 (d, lR), 4,6 (s, 2H), 5,1 (s,2H), 5,5 (s, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,6 (d,1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,8 (d,1H).
Paso 2
Preparación del aminodiéster
Una mezcla de 1,03 g (1,72 mmol) del clorobencil intermediario (obtenido del Paso 1), 1,63 g (8,6 mmol) de dietilaminodiacetato, y 0,72 g (8,6 mmol) de NaHCO_{3} en 30 ml de DMF se agitó a 100ºC durante 6 horas. Se eliminó DMF al vacío y se extrajo el residuo con éter y se lavó con salmuera. Se secó el extracto sobre MgSO_{4} y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna para dar el intermediario aminodiéster: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,90 (q, 6H), 1,05-1,65 (m, 17H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,55 (s; 4H), 3,95 (s, 2H), 4,1-4,2 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (s, 6H), 7,8 (d, 1H).
Paso 3
Preparación del aminodiácido
Una solución de 0,863 g (1,15 mmol) de éster dibencílico (obtenido del Paso 2) y 0,232 g (5,52 mmol) de LiOH en 30 ml de THF y 30 ml de agua se agitó a 40ºC bajo N_{2} durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó con HCl al 1%. La capa acuosa se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavóron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título buscado como sólido: punto de fusión 175ºC; ^{1}H RMN (THF-dB) 0,95 (q, 6H), 1,05-1,65 (m, 11H), 2,22 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (t, 2H), 3,5 (s, 4H), 3,9 (s, 2H), 4,1 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,78 (d, 1H). HRMS. Calc. para C_{38}H_{50}N_{2}O_{8}S: 695,3366. Exp.: 695,3359. Anal. Calc. para C_{38}H_{50}N_{2}O_{8}S: C, 65,68; H, 7,25; N, 4,03; S, 4,61. Exp.: C, 64,95; H, 7,32; N, 3,94; S, 4,62.
Ejemplo Referencial 1428
148
Sal de (4R-cis)-4-[[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]metil]-1-metilpiridinio con ácido trifluoroacético (1:1)
Paso 1
Preparación del picolil intermediario
A una solución agitada de 12,0 g (26,1 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10) en 260 ml de DMF se agregó 1,4 g (60% de dispersión en aceite, 35 mmol) de hidruro de sodio y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una hora. Se trataron 5,99 g (36,5 mmol) de clorhidrato de cloruro de 4-picolilo con solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con éter dietílico. Los extractos de éter se lavóron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. La reacción se enfrió en baño de hielo y se agregó la solución de cloruro de 4-picolilo en éter dietílico. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 17 horas. Se detuvo la reacción con 25 ml de NH_{4}Cl saturado, se diluyó con 600 ml de acetato de etilo, se lavó con 4 x 250 ml de agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice (Waters-prep 500) con acetato de etilo 60%/hexanos produjo 11,05 g (77%) del picolinil intermediario como sólido incoloro: punto de fusión 95-98ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,86-0,96 (m, 6H), 1,02-1,52 (m, 10H), 1,58-1,70 (m, 1H), 2,16-2,29 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,07 (ABq, J = 15,3, 49,6 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, 6,0 Hz, 2H), 7,44 (s, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 1,6,4,8 Hz, 2H).
Paso 2
Preparación de sal cuaternaria
A una solución agitada de 0,41 g (0,74 mmol) de picolinil intermediario (obtenido del Paso 1) en 10 ml de acetonitrilo y 3 ml de diclorometano se agregaron 137 mg (0,97 mmol) de yodometano. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se concentró bajo corriente de nitrógeno. La purificación por cromatografía en fase reversa (Waters-Delta prep) con agua 60-55%/acetonitrilo produjo 0,304 g (60%) del compuesto del título buscado como sólido incoloro: punto de fusión 96-99ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,85-0,95 (m, 6H), 1,03-1,52 (m, 10H), 1,57-1,70 (m, 1H), 2,12-2,27 (m, 1H), 2,84 (s, 6H), 3,09 (ABq, J_{AB} = 15,0, 27,9 Hz, 2H), 4,11 (s, 1H), 4,46 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6-61 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,80 (d, J = 6,6 Hz, 2H). HRMS. Calc. para C_{33}H_{45}N_{2}O_{4}S: 565,3100. Exp.: 565,3125.
Ejemplo Referencial 1429
149
Metansulfonato de (4R-cis)-4-[[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]metil]-1-metilpiridinio (sal)
A una solución agitada de 6,5 g (11,8 mmol) del picolil ntermediario (obtenido del Ejemplo 1428, Paso 1) en 140 ml de acetonitrilo calentado a 70ºC se agregaron 1,56 g (14,6 mmol) del metiléster del ácido metansulfónico. Se continuó el calentamiento a 70ºC durante 15 horas. Se enfrió la reacción y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. Se recogió el sólido por filtración al vacío para dar 6,14 g (79%). Se concentró el filtrado al vacío y se cristalizó el residuo del acetonitrilo caliente para dar 1,09 g (14%). Se obtuvo un total de 7,23 g (93%) del compuesto del título buscado como sólido blanquecino: punto de fusión 232-233, 5ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,66-0,76 (m, 6H), 0,85-0,95 (m, 1H), 0,95-1,35 (m, 9H), 1,42-1,54 (m, 1H), 1,95-2,22 (m,1H), 2,50 (s,1H), 2,56 (s, 3H), 2,63 (s, 6H), 2,91 (ABq, J = 16,5, 24,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 1H), 4,40 (s, 3H), 5,21 (s, 3H), 5,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 2,S, 8,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,7 fiz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 9,02 (d, J= 6,6 Hz, 2H). HRMS. Calc. para C_{33}H_{45}N_{2}O_{4}S: 565,3100. Exp.: 656,3087. Anal. Calc. para C_{34}H_{45}N_{2}O_{7}S2: C, 61,79; H, 7,32; N, 4,24; S, 9,70. Exp.: C, 61,38, H, 7,47; N, 4,22; S, 9,95.
Ejemplo Referencial 1430
150
Ácido(4R-cis)-6-[[4-(3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]metil)-2-piridinpropanoico
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Paso 1
Preparación del cloruro de picolinilo intermediario
A una solución de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (1 g, 2,1 mmol, obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10) en acetona (50 ml) se agregó K_{2}CO_{3} anhidro (0,459, 3,2 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0,1 g, 0,2 mmol) y 2,6-bisclorometilpiridina (1,29, 10,8 mmol). Se equipó el matraz con adaptador para gas nitrógeno y agitador magnético. Se calentó la reacción a reflujo durante la noche. Tras 18 horas, se diluyó la reacción con éter y se lavó con agua y salmuera (30 ml). La capa se secó sobre MgSO_{4} se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice, con eluyente de 25% de EtOAc/Hexano produjo 0,75 g (55%) del intermediario cloruro de picolilo como aceite (0,70 g, 55%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,84-0,95 (m, 6H), 1,02-1,5 (m, 10H), 1,56-1,66 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,80 (s, 6H) 3,05 (ABq, 2H), 4,10 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,35-7,50 (m, 4H), 7,70-7, 85 (m, 2H).
Paso 2
Preparación del piridinilmalonato intermediario
Se colocaron dibencilmalonato (1,42 g, 5,01 mmol) en DMF (20,0 ml) e hidruro de sodio (0,13 g, 3,3 mmol) en un matraz seco de tres bocas. Se equipó el matraz con adaptador para gas nitrógeno y agitador magnético. Se agregó el cloruro de picolilo intermediario (l g, 1,67 mmol) y se calentó a 90ºC durante la noche. Se enfrió la reacción y se extrajo con 5% de HCl con cloruro de metileno y se lavó con agua (25 ml), y salmuera (50 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por columna C-18 de fase reversa con eluyente de 50% de acetonitrilo/agua y se obtuvo el piridinilmalonato intermediario como sólido espumoso blanco (1g, 71%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,84-0,95 (m, 6H), 1,02-1,5 (m, 10H), 1,56-1,66 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,80 (s, 6H) 3,05 (ABq, 2H), 3,22 (d, 2H), 4,05 (d, 1H), 4,16 (t, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,08 (s, 4H), 5,44 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,96-7,10 (m, 3H), 7,20-7,32 (m, 12H), 7,5 (t, 1H), 7,9 (d, 1H).
Paso 3
Preparación de ácido piridinílico
El piridinilmalonato intermediario (0,6 g, 0,7 mmol, obtenido del Paso 2), THF/agua (25,0 ml, 1:1) e hidróxido de litio monohidratado (0,14 g, 3,4 mmol) se colocaron en un balón de 100 ml. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tras 18 horas se extrajo la reacción con 1% HCl y éter y luego se lavó con agua (20 ml) y salmuera (30 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título buscado como sólido blanco (0,44 g, 90 g): punto de fusión 105-107ºC ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,84-0,95 (m, 6H), 1,02-1,5 (m, 10H), 1,56-1,66 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,80 (s, 6H),3,05 (m, 2H), 3,10 (ABq, 2H), 3,22 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,58 (d, 5H), 7,8-7,9 (m, 2H). HRMS. Calc. para C_{35}H_{46}N_{2}O_{6}S: 623,3155. Exp.: 623,3188.
Ejemplo Referencial 1431
151
(4R-cis)-N-(carboximetil)-N-[[6-[[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetra-hidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-
benzotiepin-5-il]fenoxi]metil]-2-piridinil]metil]glicina
Paso 1
Preparación del piridinil diéster intermediario
Una mezcla de dietilaminodiacetato (8 g, 68 mmol) y carbonato de sodio (0,63 g, 5,9 mmol) se trató con el cloruro de picolilo intermediario (0,72 g, 1,2 mmol, obtenido del Ejemplo 1430, Paso 1), y se agitó a 160ºC durante tres horas. Se enfrió la reacción y se diluyó con éter y se lavó con HCl al 1%, agua (25 ml), y salmuera (50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4},se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo por destilación en Kugelrohr para dar el piridinil diéster intermediario como sólido espumoso amarillento (0,72 g, 80%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,84-0,95 (m, 6H), 1,02-1,5 (m, 16H), 1,56-1,66 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,80 (s, 6H) 3,05 (ABq, 28), 3,70 (s, 4H), 4,2-4,4(m, 6H), 5,30 (s, 2H), 5,56 (s, 1R),6,02 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,10 (d, 2H),7,50 (m, 3H), 7,61 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,95 (d, 1H). HHMS. Calc. para C_{41}H_{57}N_{2}O_{6}S: 752,3945. Exp.: 752,3948.
Paso 2
Preparación del dipiridinil diácido
Una mezcla del intermediario piridinaminodiacetato (0,7 g, 0,93 mmol, obtenido del Paso 1), e hidróxido de litio monohidrato (0,18 g, 4,5 mmol) en THF/agua (25,0 ml, 1:1) se agitó a 40ºC durante la noche (18 horas). La mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó con 1% de HCl, agua (20 ml), y salmuera (30 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título buscado como sólido blanco (0,44 g, 90%): punto de fusión 153- 155ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,84-0,95 (m, 6H), 1,02-1,5 (m, 10H), 1,56-1,66 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,B0 (s, 6H), 3,10 (ABq, 2H), 3,90 (m, 3H), 4,05 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 5,2D (s, 2H), 5,50 (s, 1H),5,97 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H). HMS. Calc. para C_{37}H_{49}N_{3}O_{8}S: 696,3319. Exp.: 696,3331.
Ejemplo Referencial 1432
152
Ácido (4S-cis)-[2-[2-[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1, 1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]etoxi]etil)propanodioico
Paso 1
Preparación del bromoetiléter intermediario
A una solución agitada de 0,192 g (4,785 mmol, 60% de disp.) de NaH en 26 ml de DMF se agregaron 2,0 g (4,35 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)-tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó a la solución 13,2 g (54,38 mmol) de bis(2-bromoetil)éter, y se continuó la agitación a temperatura ambiente bajo N_{2} durante la noche. Se eliminó DMF al vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. El extracto se secó sobre MgsO_{4} y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna para dar el bromoetiléter intermediario: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,90 (q, 6h), 1,05-1,65 (m, 11H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,9 (m, 4H), 4,1 (d, 1H), 4,2 (d, 2H), 5,42 (8, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 1H).
Paso 2
Preparación del diéster intermediario
A una mezcla de 94 mg (2,34 mmcl, 60% de disp.) de NaH en 45 ml de THP y 15 ml de DMF a 0ºC se agregaron 1,33 g (4,68 mmol) de dibencilmalonato (Aldrich), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, seguidos del agregado de 0,95 g (1,56 mmol) del bromoetiléter intermediario (obtenido del Paso 1). La mezcla se agitó bajo N_{2} a 80ºC durante la noche. Se eliminó el solvente al vacío y se extrajo el residuo con cloruro de metileno y se lavó con salmuera. El extracto se secó sobre MgSO_{4} y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna para dar el intermediario diéster: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,90 (q, 6H), 1,05-1,65 (m, 11H), 2,2-2,3 (m, 3H), 2,6 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,7 (m, 3H), 4,1 (m, 3H), 5,1 (s, 4H), 5,42 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,3 (m, 10H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 1H).
Paso 3
Preparación del diácido
Una suspensión de 0,761 g (0,935 mmol) del diéster intermediario (obtenido del Paso 2) y 35 mg de 10% de Pd/C en 25 ml de etanol y 5 ml de THF se agitó a temperatura ambiente bajo 20 psi de gas hidrógeno durante 2 horas. Se eliminó por filtrado el catalizador, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título buscado como sólido: punto de fusión 115,5ºC; ^{1}H RMN (THF-dB) 0,95 (q, 6H), 1,05-1,65 (m, 11H), 2,1 (q, 2H), 2,25 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (t, 2H), 3,47 (q, 2H), 3,58 (s, 1H), 3,78 (t, 2H), 4,08 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,4 (s, lA), 6,05,(s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,42(d, 2H), 7,8 (d, 1H). HRMS. Calc. para C_{33}H_{47}NO_{9}S: 632,2893. Exp.: 632,2882. Anal. Calc. para C_{33}H_{47}NO_{9}S: C, 62,54; H, 7,47; N, 2,21; S, 5,06. Exp.: C, 61,75;H, 7,56; N, 2,13; S, 4,92.
Ejemplo Referencial 1433
153
(4R-cis)-a-[[4-(3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5il]fenoxi]
metil]-w-metoxipoli(oxi-1,2-etandiilo)
Paso 1
Preparación del monometil PEG mesilato intermediario
A una solución de 20 g de monometiléter PEG en 100 ml de cloruro de metileno se agregaron 2,2 g (22 mmol) de trietilamina, y a la solución obtenida a 0ºC se le agregaron gota a gota 2,5 g (22 mmol) de cloruro de metansulfonilo. La solución obtenida se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se eliminó por filtración el clorhidrato de trietilamina para dar el monometil PEG mesilato intermediario que se usa en el paso siguiente sin purificación y caracterización ulteriores.
Paso 2
Preparación de benzotiopeno ligado a polietileno
A una mezcla de 38 mg (1,52 mmol 95%) de NaH y 0,7 g (1,52 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (obtenido del Ejemplo 1402, Paso 10) en 5,5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 30 min. Se agregó a la solución 0,55 g (0,51 mmol) del mesilato PEG intermediario (obtenido del Paso 1) en 5,5 ml de DMF, y se agitó la solución obtenida durante la noche bajo N_{2} a 50ºC. Se eliminó DMF al vacío y se extrajo el residuo con cloruro de metileno y se lavó con salmuera. El extracto se secó sobre MgSO_{4} y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título buscado como aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,9 (q, 6H), 1,05-1,65 (m, 11H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H),3,4 (s, 4H), 3,5-3,85 (m, 95H), 4,1 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d,2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 1H).
Ejemplo Referencial 1434
Preparación de
154
El 3-aminobenzotiepeno preparado en el Paso 5 del Ejemplo 1398 (0,380 g, 0,828 mmol), hidróxido de sodio (0,35 ml, 0,875 mmol, 10% en H_{2}O) y tolueno (0,50 ml) se combinaron en un balón de 10 ml. El balón de reacción se purgó con N_{2}, se equipó con agitador magnético y se enfrió a 0ºC. Se agregó una solución de 3-cloropropilcloroformiato (1,440 g, 1,10 mmol, 12% en CH_{2}Cl_{2}/THF). Tras 3,5 h, se agregó tolueno (3,0 ml), y se lavó la mezcla con H_{2}O (2 x 4 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice con eluyente de 20% EtOAc/hexano y la concentración al vacío produjeron un sólido blanco sólido (0,269 g, 56%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,87-0,93 (m, 6H), 1,05-1,70 (m, 11H), 2,14 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,07 (ABq, 2H), 3,64 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 7,5 Hz,1H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,99 (d, J =, 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (d, 8,7 Hz, 1H). HRMS (M+H). Calc. para C_{30}H_{44}N_{2}O_{5}SCl: 579,2659. Hallado: 579,2691.
Ejemplo Referencial 1435
Preparación de 
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155 
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Se combinaron 1,4-diazobiciclo(2.2.2)octano (0,0785 g, 0,700 mmol) y acetonitrilo (1,0 ml) en un balón de 10 ml. El balón de reacción se purgó con N_{2}, se equipó con agitador magnético y se calentó a 37ºC. Se agregó una solución del producto del Ejemplo 1434 (0,250 g, 0,432 mmol) en acetonitrilo (2,50 ml). Tras 2,5 h, se agregó 1,4-diazobiciclo(2.2.2)octano (0,0200 g, 0,178 mmol). Tras 64 horas, se agregó 1,4-diazobiciclo(2.2.2)octano (0,0490 g, 0,437 mmol). Tras 24 horas se enfrió la mezcla de reacción a TA y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en acetonitrilo (2,0 ml) y se precipitó con éter etílico (10,0 ml). Se filtró el precipitado para obtener un sólido blanco. Se repitió este método de trituración, seguido de concentración al vacío para dar un sólido blanco (0,185 g, 62%). punto de fusión 218,0-225,0ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) d 0,90 (m, 6H), 1,05-1,55 (m, 10H), 1,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,78 (m, 5H), 2,12 (m, 3H), 2,76 (s, 6H), 3,10 (m, 2H), 3,17 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 3,30-3,50 (m, 8H), 4,10 (s, 1H), 4,21 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,31 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (d,J = 6,9 Hz, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H). HRMS. Calc. parar C_{36}H_{55}N_{4}O_{5}Cl: 655,3893. Exp.: 655,3880.
Ejemplo Referencial 1436
Preparación de
156 
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Paso 1
Preparación de
157
Se combinaron cloruro de 3-clorometilbenzoílo (2,25 ml/15,8 mmol) y acetona (8,0 ml) en un matraz de 25 ml. Se enfrió el balón de reacción a 0ºC, y se agregó solución acuosa de azida sódica (1,56 g en 5,50 ml/24,0 mmol). Tras 1,5 hora se volcó la mezcla de reacción en agua helada (80,0 ml), se extrajo con éter etílico (2 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró al vacío para dar un aceite incoloro (2,660 g, 86%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 4,62 (s, 2H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 5H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H).
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Paso 2
Se combinaron 3-clorometilbenzoilazida (0,142 g, 0,726 mmol) y tolueno (2,0 ml) en un balón de 10 ml. Se purgó el balón de reacción con N_{2}, se equipó con agitador magnético y se calentó a 110ºC. Tras 2 horas se enfrió la mezcla de reacción a T.A. y se agregó el 3-aminobenzotiopeno preparado en el Paso 5 del Ejemplo 1398 (0,365 g, 0,796 mmol). Tras 2,25 horas se calentó la mezcla 50ºC. Tras 0,75 horas se agregó 3-clorometilbenzoilazida (0,025 g, 0,128 mmol), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo. Tras 0,5 hora, se enfrió la mezcla de reacción a TA. y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de flash en gel de sílice con eluyente 20-30% EtOAc/hexano y la concentración al vacío produjeron un sólido espumoso blanco (0,309 g, 62%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,71 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 1,03-1,60 (m, 11H), 1,85 (d, 6,3 Hz, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,76 (s, 6H), 3,15 (t, 2H), 4,17 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,5 Hz), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,17 (s, 1H). HRMS (M + Li). Calculado para C_{34}H_{44}N_{3}O_{4}SClLi: 632,2901. Exp.: 632,2889.
Ejemplo Referencial 1437
Preparación de 
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158 
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Se combinaron 1,4-diazobiciclo(2.2.2)octano (0,157 g, 1,40 mmol) y acetonitrilo (1,00 ml) en un balón de 10 ml. Se purgó el balón de reacción con N_{2}, y se equipó con agitador magnético. Se agregó una solución del producto del Ejemplo 1436 (0,262 g, 0,418 mmol) en acetonitrilo (2,70 ml). Tras 2,5 horas se formó un precipitado blanco. Se agregó etiléter (6,0 ml) y se filtró el precipitado, se lavó con éter etílico, y se secó al vacío para obtener un sólido blanco (0,250 g, 80%), punto de fusión 246,0-248,0ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) dS 0,88 (m, 6H), 1,03-1,55 (m, 10H), 1,76 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,74 (s, 6H), 3,11 (m, 8H), 3,37 (m, 6H), 4,12(s, 1H), 4,39 (s, 2H), 5,31 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H). HRMS. Calculado para C_{40}H_{56}N_{5}O_{4}SCl: 702,4053, Exp.: 702,4064. Anal. Calculado para C_{40}H_{56}N_{5}O_{4}SCl; C,65,06; H, 7,64; N, 9,48; S, 4,34; Cl, 4,80, Exp.: C,64,90; H, 7,77: N, 9,42; S, 4,16; Cl, 4,89.
Ejemplos Referenciales 1438 - 1454
Los compuestos de los Ejemplos Referenciales 1438 a 1454 se pueden preparar de acuerdo con uno o más de los esquemas de síntesis antes descriptos en esta solicitud, o utilizando métodos conocidos por los expertos en el arte.
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159
160
161 
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Ejemplo Referencial 1455
Preparación de 
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162 
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Se combinaron la 3-aminobenzotiepina del paso 5 del Ejemplo 1398 (0,0165 g/0,0360 mmol), M-NCO-5000 (0,150 g/0,30 mmol) (Metoxi-PEG-NCO, MW 5000, adquirido de Shearwater Polymers Inc., 2130 Memorial Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801), y CDCl_{3} (0,7 ml) en un tubo de RMN de 8 mm. Se purgó el tubo con N_{2}. Tras 72 horas se calentó la mezcla de reacción a 50ºC. Tras 24 se agregó una alícuota adicional de 3-aminobenzotiepina del paso 5 del Ejemplo 1398 (0,0077 g/0,017 mmol). Tras 24 horas se transfirió la mezcla de reacción a un vial de 2 ml y se evaporó hasta sequedad con purga de N_{2}. El sólido blanco obtenido se disolvió en caliente en éter etílico (2,0 ml) y acetato de etilo (0,057 ml/4 gotas), se enfrió para precipitar y se filtró. Este procedimiento de precipitación se repitió hasta no detectar material de partida en el precipitado (TLC: SiO_{3}/80% EtOAc/hexanos). Se concentró al vacío para dar un sólido blanco (0,0838 g/51%i). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,82-0,90 (m, 6H), 1,05-1-49 (m, 14H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,59 (bt, 1H), 2,18 (bt, 1H), 2,34 (s, 2H), 2,78 (s, 6H), 3,04 (ABq, 2H1, 3,35-3,80 (m, 625H), 4,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 5,7B (s, 1H), 6,04 (d, J = 1,6 Hz,1R), 6,47 (dd, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (bs, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), La espectroscopia de masa también verificó los productos buscados.
Ejemplo Referencial 1456
Preparación de 
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163 
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Una mezcla de 0,845 g (10,7 msol) de 5-R-[4-(2-bromoetoxietoxi)fenil-3, 3-dibutil-7-dimetilamino-4-R-hidroxibenzotiepin-1,1-dioxóido (Ejemplo 32, Paso 1), 11,45 g de dietiliminodiacetato, y 1,14 g de carbonato de sodio se mantuvo a 160ºC durante 3,5 horas, se diluyó con salmuera y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa de CH_{2}Cl_{2} se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se destiló en kugelrohr a 0,5 torr a 120ºC para eliminar el exceso de dietiliminodiacetato para dar 1,0 g de residuo. La mezcla de este residuo, 0,8 g de hidróxido de litio, 25 ml de tetrahidrofurano, y 25 ml de agua se mantuvo a 45ºC durante 3 días y se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La solución acuosa residual se diluye con 25 ml de agua y se acidificó a pH 2 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se secó la capa de CH_{2}Cl_{2} (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El sólido residual se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} caliente y se trituró con éter. Se recogió el precipitado para dar 0,86 g de sólido, MS (FAB negativo), m/e 685 (M + Na).
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Ejemplo Referencial 1457
Preparación de
164
Una solución de 500 mg de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidro-benzotiepin-1,1-dióxido (Ejemplo 1402, Paso 10) (1,09 mmol) en 5 ml de dimetilformamida se agregó a través de una jeringa a una solución agitada de 36 mg de 95% de NaH (1,41 mmol) en 5 ml de dimetilformamida a -10ºC en un baño de acetona-hielo seco. La solución obtenida se agitó a -10ºC durante 30 minutos. Luego se agregó una solución de 1,25 g de 1,5-dibromopentano (5,45 mmol) en 5 ml de dimetilformamida. Se agitó la mezcla a -10ºC otros 30 minutos y se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se detuvo con agua a 0ºC y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice con 15% de acetato de etilo/hexano, para dar 470 mg del intermediario bromado (71%) como sólido blanco: ^{1}H RMN, (CDCl_{3}) d 0,91 (m, 6H), 1,20-1,67 (m, 13H), 1,80 -2,00 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 3,08 (ABq, 2H), 3,46 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,1 (s,1H), 5,49 (s, 1H), 6,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 ,(dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Una solución agitada de 400 mg del intermediario bromado (0,66 mmol), en 2 ml de tris(trimetilsilil)fosfito se sometió a reflujo a 100ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 30 ml de solución al 50% de metanol/agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró al vacío y la solución acuosa obtenida se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La solución de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar un aceite amarillento. Se disolvió el aceite CH_{2}Cl_{2} y se trituró con acetato de etilo para dar 202 mg del producto buscado (50%) como sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,90 (m, 6H), 1,19-2,10 (m, 21H), 2,81 (s, 6H), 3,07 (ABq, 3,98 (m, 3H), 4,11 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 6,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Ejemplo Referencial 1458
Preparación de
165
Una mezcla de 0,325 g (1,78 mmol) de la sal sódica del ácido 5-mercaptotetrazolacético, 1,0 g de carbonato de potasio y 30 ml de dimetilformamida se agitó durante 2 horas, luego se cargó con 1,06 g (1,74 mmol) de 5-R-(4-(5-bromopentoxi)fenil-3, 3-dibutil-7-dimetilamino-4-R-hidroxibenzotiepin-1,1-dióxido (Ejemplo 1413, Paso 1). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se agitó el residuo en éter y agua (100 ml cada uno). Se obtiene un material seroso insoluble en las capas de éter acuosa. El material seroso se combina con la capa acuosa y se acidifica con HCl concentrado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa de CH_{2}Cl_{2} se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para obtener 1,35 g de jarabe, MS (negative FAB), m/e 686 (M+1); RMN(CDCl_{3}) 8,0 (d, 1H, 7 Hz), 7,50 (d, 2H, 7 Hz), 7,00(d, 2H, 7 Hz), 6,7 (d, 1H, 7 Hz), 6,2 (s, 1H), 5,6 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,2 (s, 1H), 4,1 (s, 2H), 3,7(s, 2H), 3,1-3,2 (ABq, 2H), 2,9 (s, 6H), 2,3 (t, 2H, 8 Hz), 0,9-2,0 (m, 24H).
Ejemplo Referencial 1459
Preparación de 
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166 
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Cloruro de (4R-cis)-1-[N-[3-[3,3-dbutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]]fenilacetamido)-4-aza-1-azoniabiciclo[2,2,2]-octano
Una solución del derivado anilina preparado en el Ejemplo 1398, Paso 5 (1,0 g, 2,2 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC bajo N_{2} se trató con N,N-di-isopropil-etilamina (0,53 ml, 3,1 mmol, 1,4 eq,), seguido del agregado gota a gota de cloruro de cloroacetilo (0,21 ml, 2,6 mmol, 1,2 eq.) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a 25ºC durante 2 horas. Se detuvo la reacción por agregado de HCl 1N (25 ml) y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 25 ML). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 25 ml) y salmuera (30 ml), y se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar un aceite amarillo pálido que cristaliza al dejarlo en reposo. Se recogieron los cristales blancos y se lavaron con hexano (50 ml) para dar un intermediario cloroacetilado (0,74 g, 63%) como sólido amarillo pálido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,95 (m, 6H), 1,15-1,71 (br m, 11H), 2,24 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 3,12 (ABq, J = 15,0 Hz, J = 48,8 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 6,2 Hz,1H), 4,23 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 8,9, 2,4 HZ, 1H), 7,37-7,49 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H).
Una solución del intermediario cloroacetilado (26 mg, 0,05 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a 50ºC bajo N_{2} se trató con diazabiciclo(2,2,2)octano (DABCO, 10 mg, 0,09 mmol, 1,8 eq.) y se agitó a 50ºC durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 25ºC y se concentró para formar un residuo. El residuo se disolvió en acetonitrilo tibio y se agregó ter-butilmetiléter. La mezcla se dejó en reposo durante la noche, para que se formaran los cristales. El sólido blanco obtenido se recogió y se lavó con ter-butilmetiléter (25 ML) para dar el compuesto del título (17 mg, 55%) como sólido cristalino blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,88 (m, 6H), 1,08-1,42 (br m, 8H), 1,45- 1,80 (br m, 4H), 2,14 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 3,08 (ABq, J = 15,1 Hz, J = 34,3 Hz, 2H), 3,21 (m, 6H), 3,79(m, 6H), 4,12 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,99(m,1H), 6,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 11,3 (s, 1H): HRMS, Calc. para C_{34}H_{51}N_{4}O_{4}S: 611,3631. Exp.: 611,3638.
Ejemplo Referencial 1460
Preparación de 
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167 
\newpage
Paso 1
Preparación de sulfonamoilcloruro de dietiliminodiacetato
168
Se combinan cloruro de sulfurilo (27,552 g/204,1 mmol) y cloroformo (50,0 ml) en un balón de 250 ml. Se purgó el balón de reacción con N_{2}, se equipó con un agitador magnético y se enfrió a 0ºC. Se agregó solución de dietiliminodiacetato (18,902 g/99,9 mmol) y trietilamina (10,112 g/99,9 mmol) gota a gota mientras se mantenía la temperatura de la solución por debajo de 20ºC. Una vez completado el agregado se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente. Después de 2 horas se volcó la mezcla de reacción en agua helada (100 ml) y se mezcló bien. Se separó la capa orgánica, se lavó con HCl acuoso al 10% (50 ml) y con agua fría (2 x 50 ml), se secó (CaCl_{2}), se filtró y se concentró al vacío para dar un líquido ambarino (5,706 g/20%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 1,30 (t, 6H), 4,23 (q, 4H), 4,38 (8, 4H). HRMS (EI/M + H). Calc. para C_{8}H_{15}NO_{6}SCl: 288,0309. Exp.s: 288,0300.
Paso 2
Preparación de
169
Se combinan la 3-aminobenzotiepina del paso 5 del Ejemplo 1398 (0,503 g/1,097 mmol), tolueno (5,00 ml), diisopropiletilamina (0,148 g/1,148 mmol), y el sulfonamoilcloruro de dietiliminodiacetato preparado en el paso 1 de este Ejemplo (0,650 g/2,260 mmol) en un balón de 25 ml. El balón de reacción se purgó con N_{2} y se equipó con agitador magnético. Después de 18 se agregaron diisopropiletilamina (0,074 g/0,574 mmol) y sulfonamoilcloruro de dietiliminodiacetato (0,181 g/0,628 mmol) adicionales. Después de 24 horas se agregó diclorometano (75,0 ml). Se lavó la mezcla con NaHCO_{3} acuoso (25,0 ml), NaCl acuoso (25,0 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice con eluyente de 30% acetato de etilo/hexano y la concentración al vacío dieron un sólido blanco (0,349 g/45%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 0,91 (m, 6H), 1,10-1,70 (m, 10H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,09 (dd, J = 36,6, 15,3 Hz, 2H), 4,11-4,24 (m, 9H), 5,50 (s, 1H), 5,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,24-7,38 (m, 5H), 7,44 (bs, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H). HRMS (ESI/M + H). Calc. para C_{34}H_{52}N_{3}O_{9}S_{2}: 710,3145. Exp.: 710,3158.
Paso 3
Preparación del compuesto del título
La benzotiepina preparada en el paso 2 de este Ejemplo (0,224 g/0,316 mmol) y tetrahidrofurano (1,00 ml) se combinaron en un balón de 10 ml. El balón de reacción se purgó con N_{2} y se equipó con agitador magnético. Se agregó una solución de LiOH.H_{2}O (0,030 g/0,715 mmol) en agua (0,50 ml). Tras 4 horas se agregó un adicional de LiOH.H_{2}O (0,015 g/0,357 mmol). Tras 30 minutos se agregó agua (6,0 ml). La mezcla acuosa se lavó con éter dietílico (4 x 4,0 ml) y se acidifica con HCl acuoso 3,0 N (0,40 ml). Después de 18 horas se forma un precipitado blanco, que se filtra, se lavó con agua (2,0 ml) y se concentró al vacío. La precipitación de acetonitrilo/éter dietílico/hexanos y la recristalización de t-butilmetiléter/éter dietílico da un sólido blanco cristalino (0,109 g/53%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) d 0,89 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 10H), 1,68 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,89 (s, 6H), 3,13 (m, 2H), 4,07 (s, 4H), 4,18 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,70 (bs, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H). HRMS (ESI/M + H). Calc. para C_{30}H_{44}N_{3}O_{9}S_{2}: 654,2519. Exp.: 654,2512.
Tal como apreciarán algunos expertos en el arte, cuando se utiliza una síntesis no enantioselectiva en cualquiera de los ejemplos anteriores y se busca un producto final enantioméricamente enriquecido, se puede obtener el producto final enantioméricamente enriquecido mediante purificación quiral cromatográfica en un estadio adecuado de la síntesis. Por ejemplo, cuando la síntesis procede a través del intermediario 5-(4',-metoxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido, que luego es desmetilado para formar el intermediario 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)-tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido, de preferencia el 5-(4'-metoxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzatiepin-1, 1-dióxido se somete a un paso de purificación cromatográfica quiral previo a la desmetilación. El enantiómero separado es entonces desmetilado para dar el intermediario enantioméricamente enriquecido 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido, que se usa en el siguiente paso de la síntesis. Para ilustrarlo mejor, se podría realizar la purificación por cromatografía justo antes del Paso 7 del Ejemplo Referencial 1398a, con una columna tal como Chiralpak AD con etanol/heptano como fase móvil (5%-10% etanol v/v) a una longitud de onda de 220 nm. El enantiómero separado se usa entonces como intermediario en el Paso 7 de la síntesis, por lo que resulta un producto final enantioméricamente enriquecido.
De modo similar, cuando la síntesis procede a través del intermediario 5-(3'-metoxifenil)-7-(dimetilamino)-tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido, que entonces se desmetila para formar el intermediario 5-(3'-hidroxifenil)-7-(dimetilami-
no)tetrahidro-benzotiepin-1,1-dióxido, de preferencia se somete el 5-(3'-metoxifenil)-7-(dimetilamino)-tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido a un paso de purificación por cromatografía quiral antes de la desmetilación. Entonces se desmetila el enantiómero separado para dar el intermediario enantioméricamente enriquecido (3'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)-tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido para su uso en el siguiente paso de la síntesis. A título ilustrativo adicional, se podría realizar la purificación por cromatografía quiral justo antes del Paso 9 del Ejemplo Referencial 1400 donde entonces se usa el enantiómero separado como intermediario en el Paso 9 de la síntesis, por lo que se obtiene un producto final enantioméricamente enriquecido. Además, la purificación por cromatografía quiral se puede utilizar cuando la síntesis procedo a través del intermediario 5-(3' ó 4'-aminofenil)-7-(dimetilamino)tetrahidro-benzotiepin-1,1-dióxido, como en el Ejemplo Correspondiente al Esquema XII. Por ejemplo, se podría realizar la purificación por cromatografía quiral justo después del Paso 5 del Ejemplo Correspondiente al Esquema XII, para dar el intermediario enantioméricamente enriquecido 5-(3' ó 4-aminofenil)-7-(dimetilamino) tetrahidro-benzotiepin-1,1-dióxido, para usarlo en el siguiente paso de la síntesis.
Como alternativa, se puede usar una síntesis enantioselectiva, tal como la descripta en el Ejemplo Referencial 1461 más adelante, para dar el intermediario enantioméricamente enriquecido buscado 5-(3'- ó 4'-aminofenil)-7-(dimetilamino)-tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido.
Ejemplo Referencial 1461
Preparación de 
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170
Paso 1
Preparación del intermediario tríflico
Una solución de 10,17 g (22,13 mmol) de 5-(4'-hidroxifenil)-7-(dimetilamino)tetrahidrobenzotiepin-1,1-dióxido (preparado en el Paso 7 del Ejemplo 1398 a) en piridina (42 ml) a 0ºC bajo gas nitrógeno se trató con anhídrido tríflico (4,1 ml, 24,4 mmol, 1,1 equivalentes) gota a gota. Una vez completado el agregado se retiró el baño y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 21 horas. Se eliminó la piridina al vacío y se captó el aceite obtenido en agua (100 ml), y se extrajo tres veces con acetato de etilo (45 ml cada vez). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 2N (100 ml), 10% de CuSO_{4} (100 ml) y salmuera (100 ml), y luego se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (25% acetato de etilo en hexano) para dar el compuesto del título buscado como espuma amarillo pálida (11,42 g, 87,2%): ^{1}H RMN (CD_{3}OD) d 0,85-1,0 (m, 6H), 1,0-1,15 (m, 10H), 1,76 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 2,12 (t, J = 13 Hz, 1H), 2,79 (s, 6H), 3,1-3,2 (q_{AB}, 2H), 4,05 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,3S (d, J = 7,8 Hz, 1,H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H),7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Paso 2
Preparación de imina
A una solución de 11,41 g (19,28 mmol) de triflato (preparado en el Paso 1 anterior), acetato de paladio (II) (433 mg, 1,93 mmol, 10 % en moles), 2,2'-bis(bifenilfosfenil)-1,1'-binaftilo racémico (1,41 g, 2,26 mmol, 12 % en moles) y carbonato de cesio (8,86 g, 27,2 mmol, 2,0 equivalentes) en 114 ml de tetrahidrofurano se agregaron 6,6 ml (39,4 mmol, 2,0 equivalentes) de benzofenonimina. La mezcla se agitó a reflujo durante cuatro horas, se filtró a través de celite y se eliminó el solvente al vacío para obtener 19,11 g de espuma de color rojo intenso: ^{1}H RMN (CDOD_{3}) d 0,8-1,45 (m, 16H), 1,6-1,75 (m, 1H), 1,9-2,05 (m, 1 H), 2,78 (s, 6H), 2,98-3,15 (q_{AB}, 2H), 3,88 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 6,80 (br s, 1H), 7,0-7,12 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,35-7,52 (m, 7H), 7,52-7,68 (m, 2H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
Paso 3
Preparación de anilina
A una solución de 19,1 g (teóricamente 19,3 mmol) de la imina bruta (preparada en el Paso 2 anterior) en metanol (200 ml) se agregó acetato de sodio (6,33 g, 77,2 mmol, 4 equivalentes) y clorhidrato de hidroxilamina (4,02 g, 57,9 mmol, 3 equivalente) Después de agitó una hora, se agregó hidróxido de sodio 1 N (100 ml) y se extrajo la mezcla con cloruro de metileno (2 X 100 ml, 1 X 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secón sobre MgSO_{4}, se filtran y se evapora el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice(50% acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título buscado como espuma amarilla (8,64 g, 97,9%): ^{1}H RMN (CD_{3}OD) d 0,86-0,97 (m, 6H), 1,07-1,52 (m, 10H), 1,76 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 2,10 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,79 (s, 6H), 3,05-3,18 (q_{AB}, 2H), 4,10 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Ensayos biológicos
La utilidad de los compuestos descriptos en la presente, con inclusión del compuesto de la presente invención, se demuestra en los siguientes ensayos. Estos ensayos se realizan in vitro y en modelos animales, esencialmente mediante un procedimiento reconocido, a fin de demostrar la utilidad de la presente invención.
Ensayo In Vitro de compuestos que inhiben la captación mediada por IBAT de [^{14}C]-taurocolato (TC) en células H14
Se siembran células renales de hámster bebé (BHK) transfectadas con el ADNc de IBAT humano (células H14) en placas de cultivo de tejidos Top-Count de 96 cavidades, a razón de 60.000 células/cavidad, para estudios que se llevan a cabo dentro de las 24 horas siguientes a la siembra, 30.000 células por cavidad para ensayos que se realizan dentro de las 48 horas, y 10.000 células por cavidad para ensayos que se efectúan dentro de las 72 horas de la siembra.
El día del ensayo se lavó con cuidado la monocapa de células una vez con 100 \mul de buffer de ensayo (medio de Eagle modificado de Dulbecco con 4,5 g/l de glucosa + 0,2% (p/v) de albúmina sérica de bovino libre de ácidos grasos (FAF)BSA. En cada cavidad se agregaron 50 \mul de compuesto de prueba con concentración doble en buffer de ensayo, junto con 50 \mul de [^{14}C]-taurocolato 6 \muM en buffer de ensayo (concentración final 3 \muM de [^{14}C]-taurocolato). Las placas de cultivo de células se incuban 2 horas a 37ºC antes de lavar con cuidado cada cavidad dos veces con 100 \mul de solución fisiológica con buffer fosfato de Dulbecco (PBS) que contiene 0,2% (p/v) de (FAF) BSA. Luego se lavan con cuidado las cavidades una vez con 100 \mul de PBS a 4ºC sin (FAF) BSA. A cada uno se le agregaron 200 \mul de líquido para recuento de centelleo, las placas se sellan por calor y se agitan durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de medir la cantidad de radiactividad en cada cavidad en un instrumento Packard Top Count.
Ensayo In Vitro de compuestos que inhiben la captación de [^{14}C]-alanina
El ensayo de captación de alanina se realiza en forma idéntica al ensayo de taurocolato, salvo que se sustituye el taurocolato marcado por alanina marcada.
Ensayo In Vitro de compuestos que inhiben la captación ileal en ratas de [^{14}C]taurocolato por la bilis
(Véase "Metabolism of 3\alpha,7\beta-dihydroxy-7\alpha-methyl-5-\beta-cholanoic acid and 3\alpha,7\beta-dihydroxy-7\alpha-methyl-5-\beta-cholanoic acid in hamsters" en Biochimica et Biophysica Acta 833 (1985) 196-202 por Une et al.)
Ratas wistar macho (200-300 g) son anestesiadas con inactin a razón de 100 mg/kg. Los conductos biliares son entubados con una cánula PEl0 de 10'' de longitud. Se expone el intestino delgado y se coloca sobre una almohadilla de gasa. Se inserta una cánula (1/8'' de cierre luer, con adaptador hembra ahusado) a 12 cm de la unión entre el intestino delgado y el ciego. Se hace una incisión a 4 cm de esta unión (mediante unos 8 cm del íleon). Se usan 20 ml de solución fisiológica con buffer fosfato de Dulbecco entibiada, de pH 6,5 (PBS) para lavar el segmento del intestino. Se canaliza la abertura distal con una cánula de silicona de 20 cm de largo (0,02'' I.D. x 0,037'' O.D.). La cánula proximal se ajusta a una bomba peristáltica y se lava el intestino durante 20 minutos con PBS entibiado a 0,25 ml/minuto. Se controla continuamente la temperatura del segmento de intestino. Al comienzo del experimento se cargan 2,0 ml de muestra control ([^{14}C]-taurocolato de 0,05 mi/ml con taurocolato 5 mM frío) en el segmento de intestino, mediante una jeringa de 3 ml y se comienza a recolectar la muestra de bilis. La muestra control se infunde a una velocidad de 0,25 ml/min durante 21 minutos. Se recogen fracciones de muestra de bilis cada 3 minutos durante los primeros 27 minutos del procedimiento. Después de los 21 minutos de la infusión de muestra se lava el asa ileal con 20 ml de PBS tibio (con una jeringa de 30 ml) y luego se lava el asa durante 21 minutos con PBS tibio a 0,25 ml/min. Se inicia una segunda perfusión tal como se describió antes, pero con administración del compuesto de prueba (21 min de administración seguidos de 21 min de lavado), y se toman muestras de bilis cada 3 min de los primeros 27 min. De ser necesario se realiza una tercera perfusión como la anterior, que en general contiene la muestra
control.
Medición de la concentración del colesterol hepático (COL. HEPAT.)
Se pesó y homogeneizó tejido hepático en cloroformo:metanol (2:1). Luego de homogenizar y centrifugar se separó el sobrenadante y se secó bajo nitrógeno. El residuo se disolvió en isopropanol y se determinó enzimáticamente el contenido de colesterol, mediante una combinación de colesteroloxidasa y peroxidasa, como describe Allain, C, A., et al, (1974) Clin. Chem, 20, 470.
Medición de la actividad de HMG CoA-reductasa hepática (HMG COA)
Se prepararon microsomas hepáticos por homogeneización de muestras de hígado en buffer fosfato/sacarosa, seguido de separación por centrifugación. El material peletizado final se resuspendió en buffer y se analizó una alícuota para determinar la actividad de HMG CoA reductasa, mediante la incubación durante 60 minutos a 37ºC en presencia de ^{14}C-HMG-CoA (Dupont-NEN). La reacción se interrumpió por agregado de HCl 6N seguido de centrifugación. Se separa una alícuota del sobrenadante por cromatografía en capa fina y la mancha correspondiente al producto enzimático se quitó por raspado de la placa, se extrajo y se determinó la radiactividad con recuento de centelleo (Referencia: Akerlund, J, y Bjorkhem, I (1990) J, Lipid Res, 31, 2159).
Determinación del coleterol sérico (COL. SÉR., HDL-COL, TGI y VLDL + LDL)
El colesterol sérico total (COL. SÉR.) se midió enzimáticamente mediante un kit comercial de Wako Fine Chemicals (Richmond, VA); Cholesterol C11, Nº de catalogo 276-64909. El HDL colesterol (HDL-COL.) se analizó mediante el mismo kit, tras la precipitación de VLDL y LDL con el reactivo para HDL Colesterol de Sigma Chemical Co, Nº de catálogo, 352-3 (método de dextrano sulfato). Los triglicéridos séricos totales (blanqueados) (TGI) se determinaron enzimáticamente con GPO-Trinder de Sigma Chemical Co, Nº de catalogo No. 337-H. Las concentróciones de VLDL y LDL (VLDL + LDL) colesterol se calcularon como las diferencias entres el colesterol total y el
HDL.
Medición de la actividad de la colestrol 7-\alpha-hidroxilasa hepática (7a-OHasa)
Se prepararon microsomas hepáticos por homogeneizado de muestras de hígado en buffer fosfato/sacarosa, seguido de separación por centrifugación. El material final peletizado se resuspendió en buffer y se analizó una alícuota para determinar la actividad de la colestrol 7-\alpha-hidroxilasa hepática al incubarla 5 minutos a 37ºC en presencia de NADPH. Tras la extracción en éter de petróleo se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en cetonitrilo/metanol. El producto enzimático se separó inyectando una alícuota del extracto en una columna de HPLC C18 de fase reversa y cuantificando el material eluido mediante detección en UV a 240 nm (Referencia: Horton, J. D., et al, (1994) J. Clin. Invest, 93, 2084).
Ensayo de cebadura en ratas
Se administra inhibidores de IBAT a ratas Wistar macho (275-300 g) mediante un procedimiento de cebadura oral. El fármaco o vehículo (0,2% de Tween 80 en agua) se administra una vez al día (9:00-10:0 a.m.) durante cuatro días a dosis variables hasta un volumen final de 2 ml por kilogramo de peso corporal. Se recolecta el total de las muestras de heces durante las últimas 48 horas del periodo de tratamiento y se analiza el contenido de ácidos biliares mediante un ensayo enzimático, según se describe más adelante. Se determina la eficacia del compuesto por la comparación del incremento de la concentración de ácidos biliares fecales (FBA) en ratas tratadas respecto de la concentración media de FBA en ratas del grupo tratado con vehículo.
Medición de la concentración de ácidos biliares fecales (FBA)
Se recolectó el total de excreciones de hámster ubicados en cubiles individuales durante 24 ó 48 horas, se secaron bajo corriente de nitrógeno, se pulverizaron y pesaron. Se pesó alrededor de 0,1 gramo y se extrajo con solvente orgánico (butanol/agua). Tras la separación y el secado se disolvió el residuo en metanol y se midió enzimáticamente la cantidad de ácidos biliares presentes, mediante la reacción de la 3\alpha-hidroxiesteroide esteroide deshidrogenasa con los ácidos biliares, para reducir NAD (Referencia: Mashige, F., et al, (1981) Clin. Chem. 27,
1352).
Captación de [^{3}H] taurocolato en vesículas de membrana de borde apical en conejos (BBMV)
Se prepararon membranas de borde apical ileal de conejo a partir de mucosa ileal congelada, mediante el método de precipitación por calcio descripto por Malathi et al, (Referencia: 1979) Biochimica Biophysica Acta, 554, 259). El método para medir taurocolato fue esencialmente el descripto por Kramer et al, (Referencia: (1992) Biochimica Biophysica Acta, 1111, 93) salvo en cuanto al volumen de ensayo, que fue de 200 \mul en lugar de 100 \mul. Brevemente, se incubó a temperatura ambiente una solución de 190 \mul que contenía [^{3}H]taurocolato 2 \muM (0,75 \muCi), 20 mM de Tris, 100 mM de NaCl, 100 mM de manitol, pH 7,4 durante 5 segundos con 10 \mul de vesículas de membrana de borde apical (60-120 \mug de proteína). La incubación se inició por el agregado de BBMV mientras se centrifugaba y la reacción se detuvo por el agregado de 5 ml de buffer helado (Hepes-Tris 20 mM, KCl 150 mM) seguido inmediatamente por filtración a través de un filtro de nylon (poro de 0,2 \mum) y un lavado adicional con buffer de
detención.
Acil-CoA; colesterol Acil Transferasa (ACAT)
Se prepararon microsomas de hígado de hámster y de intestino de rata de los tejidos como ya se describió (Referencia: (1980) J. Biol. Chem. 255, 9098) y se usaron como fuente de enzima ACAT. El ensayo consistió en la incubación de 2,0 ml que contenían oleil-CoA 24 \muM (0,05 \muCi) en un buffer de fosfato de sodio 50 mM, DTT 2 mM, pH 7,4 que contiene 0,25% de BSA y 200 \mug de proteína microsomal. El ensayo se inició por el agregado de oleil-COA. La reacción continuó durante 5 min a 37ºC y se terminó por el agregado de 8,0 ml de cloroformo/metanol (2:1). A la extracción se agregaron 125 \mug de oleato de colesterol en cloroformo metanol para actuar como vehículo, y se separaron las fases orgánica y acuosa de la extracción por centrifugación exhaustiva. La fase de clorofórmica se llevó a sequedad y luego se sembró en una placa de gel de sílice 60 de TLC y se desarrolló con hexano/etiléter (9:1). La cantidad de éster de colesterol formado se determina mediante la medición de la cantidad de radiactividad incorporada a la placa de oleato de colesterol en la placa de TLC con un Packard instaimager.
TABLA II Datos de ensayo de cebadura de rata para algunos compuestos descriptos, incluyendo el compuesto de la presente invención 
\vskip1.000000\baselineskip
171
172
173
174
175
176
Los ejemplos de la presente se pueden repetir con éxito similar mediante la sustitución de los reactivos descriptos en forma genérica o específica y/o las condiciones de operación para los utilizados en los ejemplos precedentes.
Así descrita la invención, es obvio que la misma se puede variar de muchas maneras. Tales variaciones no se deben considerar como apartadas del alcance de la presente invención, y todas dichas modificaciones y equivalentes obvias para los expertos en el arte se entienden incluidas en el alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

1. Un compuesto con la fórmula estructural:
177
o una sal o solvato del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para ser usado como medicamento.
3. El uso de un compuesto definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una afección hiperlipidémica.
4. El uso de un compuesto definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una afección aterosclerótica.
5. El uso de un compuesto definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la hipercolesterolemia.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, para usar en la profilaxis o el tratamiento de una afección hiperlipidémica, donde dicha composición se debe administrar a un paciente en forma de dosificación unitaria.
8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, para usar en la profilaxis o el tratamiento de una afección aterosclerótica, donde dicha composición se debe administrar a un paciente en forma de dosificación unitaria.
9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, para usar en la profilaxis o el tratamiento de la hipercolesterolemia, donde dicha composición se debe administrar a un paciente en forma de dosificación unitaria.
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