JP2002519418A - 回腸胆汁酸運搬及びラウコロール酸塩摂取の阻害剤としての活性を有するベンゾチエピン類 - Google Patents

回腸胆汁酸運搬及びラウコロール酸塩摂取の阻害剤としての活性を有するベンゾチエピン類

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ホアン，ホーン−チー
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イー ミラー，レイモンド
ビー リーツ，デイヴィッド
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ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 新規なベンゾチエピン類、それらの誘導体及び類似体、かかる化合物の合成方法、かかる化合物を含有する薬学組成物、並びに医薬の調製における、特に哺乳類のアテローム硬化及び高コレステロール血と関連する高脂血症の予防及び治療に利用される医薬の調製における上記化合物及び組成物の使用方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 発明の分野 本発明は、新規なベンゾチエピン類、それらの誘導体及び類似体、また、上記
化合物を含有する薬学組成物、並びに、特に、哺乳類のアテローム硬化若しくは
高コレステロール血と関連するような高脂血症の予防及び治療に利用される薬剤
の使用に関する。
【０００２】 関連技術の説明 全コレステロールの高濃度及び低密度リポタンパク質と関連した高脂血症状態
は、冠状心臓病及び特にアテローム硬化の大きな危険要因であることは、十分に
理解されている。腸管の内腔の胆汁酸の循環により感染すると、因果関係にある
血清コレステロールのレベルが低下することが判明した。かかる低下を示す免疫
学的データが蓄積され、アテローム硬化の病気状態に改善がなされている。Bioc
himica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 225-287に記載のStedroskyによる「I
nteraction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having
hypocholesterolemic properties」には、胆汁酸とコレステロールを囲繞する生
化学、生理学及び公知の活性剤が記載されている。
【０００３】 病態生理学的変化は、ヒトの胆汁酸の腸肝循環の中断と一致することが、Gast
roenterology, 1982: 83: 804-11に記載されたJ. E. 他の「Primary Bile Acid
Malabsorption: Defective in Vitro Ileal Active Bile Acid Transport」に
より示された。
【０００４】 実際に、コレスティルアミンは腸管内で胆汁酸と結合し、よって正常な腸肝循
環を妨害する（Reihner他、「Regulation of hepatic chloesterol metabolism
in humans: stimulatory effects of cholestyramine on HMG-CoA reductase ac
tivity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone pati
ents」Journal of Lipid Research, Vol. 31, 1990, 2219-2226とSuckling他、
「Cholesterol Lowering and bile acid excersion in the hamster with chole
styramine treatment」、Atherosclerosis, 89(1991) 183-190）。これは、コレ
ステロールとコレステロール浄化を向上させ、血清ＬＤＬコレステロールレベル
を低下させる肝臓のＬＤＬレセプタのアップレグレーションとを利用した肝臓に
より合成された肝臓の胆汁酸の増加をもたらす。
【０００５】 胆汁酸の再循環の低減への別のアプローチには、回腸胆汁酸運搬システムは、
特異運搬阻害剤による腸肝循環の中断に基づく高コレステロール血の治療の推定
される薬学ターゲットである（Kramer他、「Intestinal Bile Acid Absorption
」 The Journal ｏｆBiological Chemistry」、Vol. 268, No. 24, Issue of Au
gust 25, pp. 18035-18046, 1993）。
【０００６】 一連の特許出願では、例えば、カナダ特許出願第２,０２５,２９４号、第２,
０７８,５８８号、２,０８５,７８２号及び第２,０８５,８３０号及び欧州特許
出願第０３７９１６１号、第０５４９９６７号、第０５６３７３１号では、ヘキ
ストアクチエンゲゼルシャタフトは、胆汁酸を含む、腸肝循環システムのさまざ
まな天然物質及びそれらの誘導体の高分子を開示しており、薬として十分に有効
であるＬＤＬコレステロールレベルを低下させ、特に高コレステロール剤として
利用できる目標をもって、生理学的に胆汁酸運搬を阻害する。
【０００７】 インビトロでの胆汁酸運搬では、発明名称「Hypolipidemic Benzothiazepine
compounds」であるＷＯ特許出願第９３/１６０５５号に開示された高コレステロ
ール活性を阻害することが開示されている。
【０００８】 選択されたベンゾチエピン類は、脂肪酸代謝及び冠状血管病気を含む多くの使
用の関するＷＯ９３/３２１１４６号に開示されている。
【０００９】 他の選択されたベンゾチエピン類は低脂血及び高脂血剤、特に、縮合ビシクロ
ベンゾチエピン環のフェニル環に隣接した炭素に結合したアミドをより限定され
た化合物を開示している、欧州特許出願第５０８４２５号、フランス国特許出願
第２６６１６７６号、及びＷＯ９２/１８４６２号に開示されている、アテロー
ム硬化の治療及び予防として利用されることが公知である。
【００１０】 上記文献は、高脂血症の予防及び治療、さらに高コレステロール剤としての有
用である、安全で、効果的な薬剤の発見を目指した努力が継続されていることを
示している。
【００１１】 また、選択されたベンゾチエピン類は本発明の有用性中にないさまざなま病気
状態に使用されることが開示されている。具体的には、ダーウエントアブストラ
クトＮｏ。９３‐３５１５８９号である欧州特許出願第５６８８９８Ａ号、ダー
ウエントＮｏ。８９‐３７０６８８号であるＷＯ９８/１４７７/Ａ号、ダーウエ
ント５０７０１Ｒ‐Ｂである米国特許第３,５２０,８９１号、ダーウエントアブ
ストラクトＮｏ。６５８６０Ｔ−Ｂである米国特許第３,２８７,３７０号、第３
,３８９,１４４号、第３,６９４,４４６号、及びＷＯ９２/１８４６２号がある
。
【００１２】 さらに、本発明は新規なベンゾチエピン類、それらの薬学組成物及び使用方法
を提供する。
【００１３】 発明の要約 したがって、多くの態様の中で、本発明は、式（Ｉ）で表わされ、
【００１４】
【化４４】 式中、ｑは１から４の整数であり、 ｎは０から２の整数であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
、カルボキシ在り切るアミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリ
ルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、
また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、ア
リール、ヘテロサイクル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から独立に選択され、ここのＲ９及びＲ１０は
前記と同じであり、 Ｒ３及びＲ４は一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ，＝ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ ９ 、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２を形成し、 ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ
サイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、
シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立
に選択され、Ｒ３及びＲ４がＯＨ、ＨＮ２とＳＨでなく、ここのＲ９及びＲ１０ は前記と同じであり、また、 Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、
ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、Ｒ１３
、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ
ル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、
アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロア
ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロア
リール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイ
クリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択さ
れ、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、カルボキシアルキルへテロシク
リルチオ、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ
）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯ
ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、
Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選
択された一つ以上の基で任意に置換され、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へテ
ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の群
で任意に置換され、 Ｒ５がＯＨで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８が全て水素でないとき
にＲ５及びＲ６の双方は水素、ＯＨ若しくはＳＨでなく、 Ｒ５又はＲ６はフェニルであるときにＲ１またはＲ２の一つのみが水素であり
、 ｑが１であるとＲｘはスチリル、アニリノまたはアニリリノカルボキシであり
、Ｒ５又はＲ６の一つのみがアルキルであり、 ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８が水素であると、Ｒ２は水素、アル
キル又はアリールであり、Ｒ４は未置換のアミノ又は一つ以上のアルキル又はア
リール基で置換されたアミノであり、Ｒ５は水素、アルキル又はアリールであり
、Ｒ６はヒドロキシ以外である化合物、若しくは、 その薬学的に許容な塩またはそれらのプロドラッグを提供する。
【００１５】 好ましくは、Ｒ５及びＲ６は水素、アリール、ヘテロサイクル、四級ヘテロサ
イクル及び四級ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、 ここで、前記アリール、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロ
アリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル
、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキ
ル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ 、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、
ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｎ
Ｒ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ １４ 、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＮＲ１４Ｒ１ ５ 、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４
Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-から独立に
選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテ
ル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｏ、ＮＲ ７ 、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、
Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換される。
【００１６】 好ましくは、Ｒ５又はＲ６は下記式を有し、 ‐Ａｒ‐（Ｒｙ）ｔ ここで、ｔは０から５の整数であり、 Ａｒはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロー
リル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キ
ノザリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピ
リミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾ
イミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイソチアゾリ
ルからなる群から選択され、 一つ以上のＲｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリ
エーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリー
ルアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ
）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４ Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１ ４ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ 、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＮＲ １４ Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１
３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-か
らなる群から独立に選択され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有する。
【００１７】 より好ましくは、Ｒ５又はＲ６は下記式（ＩＩ）を有する。
【００１８】
【化４５】 特に関心のある化合物の第一の分類は、式（Ｉ）の化合物からなり、 式中、ｑは１又は２であり、 ｎは２であり、 Ｒ１及びＲ２はそれぞれアルキルであり、 Ｒ３はヒドロキシであり、 Ｒ４及びＲ６は水素であり、 Ｒ５は式（ＩＩ）を有し、
【００１９】
【化４６】 式中、ｔは０から５の整数であり、 一つ以上のＲｙはＯＲ１３であり、 Ｒ１３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール
、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイ
クル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール及び四級アリ
ールアルキルからなる群から選択され、 前記Ｒ１３のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ
サイクル及びポリアルキル基は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、
ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、炭水化物、ア
ミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を有し、 Ｒ１３は、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ ９ 、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ ９ 、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｐ
Ｏ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-からなる群から選択された一
つ以上の基で任意に置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
であり、 Ｒ９及びＲ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アリールアル
キル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、 Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロサイクル
、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノア
ルキル、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９ 、ＣＮ、ハロゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択され
、Ｒ３及びＲ４がＯＨ、ＮＨ２及びＳＨでない限り、Ｒ９及びＲ１０が前記定義
と同じであり、又は Ｒ１１及びＲ１２は窒素原子又は炭素原子ともに環を形成し、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ７及びＲ８が水素であり、 一つ以上のＲｘはアルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる
群から独立に選択された化合物、若しくは、 それらの薬剤学的に許容な塩、溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。
【００２０】 特に関心のある化合物の第二の分類は、式（Ｉ）の化合物からなり、 式中、ｑは１から４の整数であり、 ｎは０から２の整数であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウム
アルキルからなる群から独立に選択され、また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、ア
リール、ヘテロサイクル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から独立に選択され、ここのＲ９及びＲ１０は
前記と同じであり、 Ｒ３及びＲ４は一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ，＝ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ ９ 、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２を形成し、 ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ
サイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、
シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立
に選択され、Ｒ３及びＲ４がＯＨ、ＨＮ２とＳＨでなく、ここのＲ９及びＲ１０ は前記と同じであり、また、 Ｒ１１及びＲ１２は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、 Ｒ５は一つ以上のＯＲ１３ａで置換されたアリールであり、 Ｒ１３ａは、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、
、アルキルへテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール
アルキル、四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカ
ルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から選択され、 Ｒ１３ａは、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、アルキル、カルボキ
シアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキル、四級ヘテロサ
イクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロシクリルアルキル、四級ヘテロアリー
ルアルキル、キナニジニル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、
ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、
ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１ ６ ）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭか
らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
であり、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサ
イクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９及
びＳＯ３Ｒ９からなる群から選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテ
ル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ ７ 、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、
Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリ
アルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアル
キル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シ
クロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘ
テロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテ
ロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムア
ルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に
選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ
９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ
、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され
、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へテ
ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ３０はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
シル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
キシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムア
ルキるからなる群から選択され、 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の群
で任意に置換された化合物、若しくは、 薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。
【００２１】 本分類での好適な化合物は、 Ｒ５はＯＲ１３ａで置換されたフェニルであり、 Ｒ１３ａは、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、
アルキルへテロシクリルアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボニルアル
キルからなる群から独立に選択され、 Ｒ１３ａは、カルボキシ、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール及びＮＲ ９ Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の基で任意に選択された化合物であ
る。
【００２２】 本分類でのより好適な化合物は、 Ｒ５はＯＲ１３ａで置換されたフェニルであり、 Ｒ１３ａはアルキルアリールアルキルであり、 Ｒ１３ａは、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールからなる群から選択
された一つ以上の基で任意に選択された化合物である。
【００２３】 本分類でのさらに好適な化合物は、 Ｒ５はＯＲ１３ａで置換されたフェニルであり、 Ｒ１３ａはアルキルアリールアルキルであり、 Ｒ１３ａは、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールからなる群から選択
された一つ以上の基で任意に選択された化合物である。
【００２４】 特に関心のある化合物の第三の分類は式（Ｉ）の化合物であり、 式中、ｑは１から４の整数であり、 ｎは０から２の整数であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウム
アルキルからなる群から独立に選択され、また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、ア
リール、ヘテロサイクル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から独立に選択され、ここのＲ９及びＲ１０は
前記と同じであり、 Ｒ３及びＲ４は一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ，＝ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ ９ 、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２を形成し、 ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ
サイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、
シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立
に選択され、Ｒ３及びＲ４がＯＨ、ＨＮ２とＳＨでなく、ここのＲ９及びＲ１０ は前記と同じであり、また、 Ｒ１１及びＲ１２は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、 Ｒ５は一つ以上のＯＲ１３ｂで置換されたアリールであり、 Ｒ１３ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテ
ル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロ
アリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロ
サイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロ
シクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、
四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシア
ルキルアミノカルボニルアルキルからなる群から選択され、 Ｒ１３ｂは、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘ
テロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル又はキナジニルからなる
群から選択された一つ以上の基で置換され、 Ｒ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサ
イクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９及
びＳＯ３Ｒ９からなる群から選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、Ｒ１３
、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ
ル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、
アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロア
ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロア
リール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイ
クリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択さ
れ、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ
９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ
、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され
、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へテ
ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ３０はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
シル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
キシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムア
ルキるからなる群から選択され、 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の基
で任意に置換された化合物、若しくは、 薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。
【００２５】 本分類での好適な化合物は、 Ｒ５はＯＲ１３ｂで置換されたフェニルであり、 Ｒ１３ｂは、アルキル、四級ヘテロアリールアルキル及び四級ヘテロシクリル
アルキルからなる群から独立に選択され、 Ｒ１３ｂは、ヘテロサイクル、ヘテロアリール及びグアニジニルからなる群か
ら選択された一つ以上の基で置換された化合物である。
【００２６】 特に関心のある化合物の第四の分類は、式（Ｉ）の化合物からなり、 式中、ｑは１から４の整数であり、 ｎは０から２の整数であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウム
アルキルからなる群から独立に選択され、また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、ア
リール、ヘテロサイクル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から独立に選択され、ここのＲ９及びＲ１０は
前記と同じであり、 Ｒ３及びＲ４は一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ，＝ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ ９ 、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２を形成し、 ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ
サイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、
シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立
に選択され、Ｒ３及びＲ４がＯＨ、ＨＮ２とＳＨでなく、ここのＲ９及びＲ１０ は前記と同じであり、また、 Ｒ１１及びＲ１２は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、 Ｒ５は一つ以上のＯＲ１３ｂで置換されたアリールであり、 Ｒ１３ｂは、アルキル、アルケニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール
、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアル
キル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘ
テロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロシクリルアル
キル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロア
リールアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカル
ボキシアルキルアミノカルボニルアルキルからなる群から選択され、 Ｒ１３ｂは、ＯＲ９ａ、ＮＲ９ａＲ１０、Ｎ+Ｒ９ａＲ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９ ａ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ、ＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ３Ｒ９ａ、ＣＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ９ ａ Ｒ１０，ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０、Ｐ+Ｒ９ａＲ１０Ｒ１１Ａ-、及びＳ+Ｒ９ａ
Ｒ１０Ａ-からなる群から選択された一つ以上の群で任意に置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
であり、 ここで、Ｒ９ａはカルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキ
シヘテロサイクル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ及びカルボ
キシアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、 Ｒ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサ
イクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９及
びＳＯ３Ｒ９からなる群から選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、Ｒ１３
、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ
ル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、
アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロア
ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロア
リール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイ
クリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択さ
れ、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ
９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ
、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され
、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へテ
ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ３０はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
シル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
キシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムア
ルキるからなる群から選択され、 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の基
で任意に置換された化合物、若しくは、 薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。
【００２７】 本分類での好適な化合物は、 Ｒ５はＯＲ１３ｂで置換されたフェニルであり、 Ｒ１３ｂは、アルキル及びアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され
、 Ｒ１３ｂは、ＯＲ９ａ及びＮＲ９ａＲ１０からなる群から選択された一つ以上
の基で置換され、 Ｒ９ａはカルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール及びカルボキシヘテ
ロサイクルからなる群から選択され、 Ｒ１０はカルボキシアルキルである。
【００２８】 特に関心のある第五の分類は、式（Ｉ）の化合物からなり、 式中、ｑは１から４の整数であり、 ｎは０から２の整数であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウム
アルキルからなる群から独立に選択され、また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、ア
リール、ヘテロサイクル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から独立に選択され、ここのＲ９及びＲ１０は
前記と同じであり、 Ｒ３及びＲ４は一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ，＝ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ ９ 、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２を形成し、 ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ
サイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、
シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立
に選択され、Ｒ３及びＲ４がＯＨ、ＨＮ２とＳＨでなく、ここのＲ９及びＲ１０ は前記と同じであり、また、 Ｒ１１及びＲ１２は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、 Ｒ５は一つ以上のＯＲ１３ｂで置換されたアリールであり、 Ｒ１３ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテ
ル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロ
アリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロ
サイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロ
サイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル
、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシ
アルキルアミノカルボニルアルキルからなる群から選択され、 Ｒ１３ｂは、ＮＲ９Ｒ１０ａ、ＣＯＮＲ９Ｒ１０ａ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０ａ、
Ｐ+Ｒ９Ｒ１０ａＲ１１Ａ-、及びＳ+Ｒ９Ｒ１０ａＡ-からなる群から選択された
一つ以上の基で任意に置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
であり、 ここで、Ｒ１０ａは、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カル
ボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル及びヘテロサイクリルアルキル
からなる群から選択され、 Ｒ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサ
イクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９及
びＳＯ３Ｒ９からなる群から選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、Ｒ１３
、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ
ル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、
アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロア
ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロア
リール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイ
クリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択さ
れ、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ
９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ
、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され
、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へテ
ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ３０はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
シル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
キシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムア
ルキるからなる群から選択され、 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の基
で任意に置換された化合物、若しくは、 薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。
【００２９】 本分類の好適な化合物は、 Ｒ５はＯＲ１３ｂで置換されたフェニルであり、 Ｒ１３ｂは、アルキルであり、 Ｒ１３ｂは、カルボキシアルキルへテロサイクリルチオ又はＮＲ９Ｒ１０ａで
置換され、 Ｒ９は水素であり、 Ｒ１０はヘテロアリールアルキルである。
【００３０】 特に関心のある化合物の第六の分類は、式（Ｉ）の化合物からなり、 式中、ｑは１から４の整数であり、 ｎは０から２の整数であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウム
アルキルからなる群から独立に選択され、また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、ア
リール、ヘテロサイクル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から独立に選択され、ここのＲ９及びＲ１０は
前記と同じであり、 Ｒ３及びＲ４は一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ，＝ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ ９ 、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２を形成し、 ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ
サイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、
シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立
に選択され、Ｒ３及びＲ４がＯＨ、ＨＮ２とＳＨでなく、ここのＲ９及びＲ１０ は前記と同じであり、また、 Ｒ１１及びＲ１２は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、 Ｒ５はＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ
）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯＮＲ １４ Ｒ１５及びＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立に選択された
一つ以上の置換基で置換されたアリールであり、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポ
リアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールア
ルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、
シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級
ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘ
テロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウム
アルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立
に選択され、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ
９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ
、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され
、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオ
ンであり、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へテ
ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサ
イクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９及
びＳＯ３Ｒ９からなる群から選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、Ｒ１３
、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ
ル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、
アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロア
ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロア
リール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイ
クリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択さ
れ、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ
９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ
、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され
、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へテ
ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ３０はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
シル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
キシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムア
ルキるからなる群から選択され、 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の基
で任意に置換された化合物、若しくは、 薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。
【００３１】 本分類の好適な化合物は、 Ｒ５はＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５及びＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４からなる群
から選択された基で置換されたアリールである。
【００３２】 本分類のさらに好適な化合物は、 Ｒ５はＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５及びＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４からなる群
から選択された基で置換されたフェニルである。
【００３３】 本発明の実施態様は、上記実施例のそれぞれを含む、式（Ｉ）の化合物に関し
、少なくとも一つ以上の以下の状態で存在する： （１） Ｒ１及びＲ２は水素及びアルキルからなる群から独立に選択される。好
ましくは、Ｒ１及びＲ２はＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるこ
とが好ましい。好ましくは、Ｒ１及びＲ２は同じＣ１−６アルキルである。より
好ましくは、Ｒ１及びＲ２はｎ‐ブチルであり、及び/又は、 （２） Ｒ３及びＲ４は水素及びＯＲ９からなる群から独立に選択され、Ｒ９は
前記記載のものである。好ましくは、Ｒ３は水素であり、Ｒ４がＯＲ９である。
より好ましくはＲ３は水素であり、Ｒ４は水素である、及び/又は、 （３） Ｒ５は置換アリールである。好ましくは、Ｒ５は置換フェニルである。
より好ましくは、Ｒ５はＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）
Ｒ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３ Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＮＲ１４Ｒ １５ 及びＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択された基で置換され
たフェニルであり、ここでＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５は前記記載したものである
。より好ましくは、Ｒ５はＯＲ１３で置換されたフェニルである。さらに好まし
くは、Ｒ５はＯＲ１３でパラ又はメタ位で置換させたフェニルであり、Ｒ１３は
四級ヘテロサイクル、四級アリール又は置換アミノからなり、及び/又は、 （４） Ｒ６は水素であり、及び/又は、 （５） Ｒ７及びＲ８は水素又はアルキルからなる群から独立に選択される。好
ましくは、Ｒ７及びＲ８は水素及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択
される。より好ましくは、Ｒ７及びＲ８は水素であり、及び/又は、 （６） ＲｘはＯＲ１３及びＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される。好まし
くは、Ｒｘはアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからな
る群から選択される。より好ましくは、Ｒｘはメトキシ及びジメチルアミノから
なる群から選択される。
【００３４】 さらに、本発明は以下の化合物から選択された化合物に関する：
【００３５】
【化４７】 ここでＲ１９はアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、ポリアル
カンジイル、アルコキシジイル、ポリエーテルジイル、ポリアルコキシジイル、
炭水化物、アミノ酸、ペプチド及びポリペプチドからなる群から選択され、ここ
のアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、ポリアルカンジイル、ア
ルコキシジイル、ポリエーテルジイル、ポリアルコキシジイル、炭水化物、アミ
ノ酸、ペプチド及びポリペプチドは、Ｏ、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+
Ｒ７Ｒ８、ＰＲ７、Ｐ+Ｒ７Ｒ８、フェニレン、ヘテロサイクル、四級ヘテロサ
イクル、四級ヘテロアリール又はアリールにより置換された一つ以上の炭素原子
を有し、 ここで、アルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、ポリアルカンジ
イル、アルコキシジイル、ポリエーテルジイル、ポリアルコキシジイル、炭水化
物、アミノ酸、ペプチド及びポリペプチドは、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、
ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ １４ 、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ ＮＲ１４ＮＲ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）
Ｒ１３Ｒ１４，Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-，Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４，Ｓ+Ｒ１
３Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から独立に選択された一つ
以上の置換基で置換され、 ここで、Ｒ１９は式ＤＩＩ及びＤＩＩＩの化合物のＲ２０、Ｒ２１又はＲ２２ に結合したＲ１９により機能的に結合している。各Ｒ２０、Ｒ２１又はＲ２２は
回腸胆汁酸印パンを阻害すさせる治療に有効であるベンゾチエピン部を含む。
【００３６】 さらに、本発明は、式ＤＩ、式ＤＩＩ及び式ＤＩＩＩから選択される化合物に
関し、各Ｒ２０、Ｒ２１又はＲ２２は式に対応するベンゾチエピン部を有する：
【００３７】
【化４８】
【００３８】
【化４９】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘ、ｑ及びｎは
式Ｉに記載したものと同じであり、Ｒ５５は共有結合又はアリーレンの何れかで
ある。
【００３９】 式ＤＩＶの化合物では、式ＤＩＩ、ＤＩＩＩの各Ｒ２０、Ｒ２１又はＲ２２と
、式ＤＩＩＩのＲ２３とは、７又は８の位置でＲ１９と結合していることが特に
好ましい。 式ＤＩＶＡの化合物では、Ｒ５５はメタ又はパラ炭素で、Ｒ１９と
結合しているフェニレン部を有することが好ましい。
【００４０】 式ＤＩの例には、以下のものがある：
【００４１】
【化５０】
【００４２】
【化５１】 直前で議論した二量体又は多量体構造では、本発明のベンゾチエピン化合物は
、単独で、又はさまざなまに組合せて利用可能である。
【００４３】 本発明の化合物では、Ｒ１及びＲ２はエチル/ブチル又はブチル/ブチルである
。
【００４４】 関心のある別の分類の化合物には、以下の化合物がある：
【００４５】
【化５２】
【００４６】
【化５３】
【００４７】
【化５４】
【００４８】
【化５５】
【００４９】
【化５６】
【００５０】
【化５７】
【００５１】
【化５８】
【００５２】
【化５９】 別の態様では、本発明は、例えば、アテローム硬化のような高脂血症状態を示
す胆汁酸運搬阻害剤の病気又は状態の予防若しくは治療用の薬学組成物を提供す
る。かかる組成物は、血液中の胆汁酸レベルを低下させ、又は消化システム膜 にわたる運搬を低減させるのに有効な量の、単独若しくは組合わせで本願で開示
する化合物と、薬学的に許容なキャリアと、賦形剤又は希釈剤とを含む。
【００５３】 さらなる態様では、本発明は、胆汁酸運搬阻害剤を含み、ヒトを含む哺乳類の
病気又は状態の治療方法を提供し、その方法は、単位投与形態又は分割投与にて
有効な量で、単独若しくは組合わせで、本願で開示した化合物を必要とする患者
に投与することを含む。
【００５４】 さらなる態様では、本発明は単独でまたは組合せて、本願で開示した化合物の
使用を提供し、ヒトを含む哺乳類で病気又は状態を治療するために利用する、胆
汁酸運搬阻害剤の薬剤の調製を提供する。
【００５５】 さらに別の態様では、本発明は、以下に詳細に説明する本発明の化合物の合成
方法を提供する。
【００５６】 本発明の適用可能性の範囲は、以下の詳細な説明から明らかである。しかしな
がら、本発明の好適な実施態様を示す以下の詳細な説明及び実施例は、例示であ
る。なぜならば、本発明の精神及び範囲内でのさまざまな変形及び変更態様は、
以下の詳細な説明から、当業者には明白となるからである。
【００５７】 発明の詳細な説明 以下の詳細な説明によれば、当業者は本発明を実施することができる。さらに
、本詳細な説明は、本発明の発見の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者
にはさまざまな変形及び変更態様ができるので、本発明を不当に制限するものと
として解釈すべきではない。
【００５８】 主要な引用文献の内容は、全体として本願に援用される。
【００５９】 定義 読み手に以下の詳細な説明を十分に理解してもらうために、以下の定義を提供
する： 特に断りがない限り、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」とは
、アルキルでは、１から２０の炭素の直鎖又は分岐鎖炭化水素であり、本発明で
のアルケニル及びアルキニルは２から２０の炭素の直鎖又は分岐鎖炭化水素であ
り、よって、例えば、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル
又はヘキシルであり、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセ
ニルであり、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルであ
り、それらの異性体を含む。
【００６０】 「アリール」とは、以下に限定されないが、置換又は未置換フェニル、ナフチ
ルまたはアントラセニルような完全な不飽和モノ又は多環式炭素環である。
【００６１】 「ヘテロサイクル」とは、置換又は未置換の単または多環炭素環であり、ここ
に一つ以上のヘテロ原子はＮ、Ｓ、Ｐ又はＯにより置換可能である。これには、
例えば、以下の構造がある：
【００６２】
【化６０】 ここで、Ｚ、Ｚ’、Ｚ’’又はＺ’’’はＣ，Ｓ，Ｐ、Ｏ又はＮであり、別のＺ
原子に二重結合により付いているとき、又は別のＯ又はＳ原子についているとき
、Ｚ、Ｚ’、Ｚ’’又はＺ’’’の何れか一つは炭素以外であるが、Ｏ又はＳで
はない。さらに、それぞれがＣであるときは、任意の置換基がＺ、Ｚ’、Ｚ’’
又はＺ’’’に付いていることが理解できる。
【００６３】 用語「ヘテロアリール」とは、完全に不飽和であるヘテロ環のことを意味する
。
【００６４】 「ヘテロサイクル」または「ヘテロアリール」のいずれも、関心のある分子に
付いた点は環内のヘテロ原子または何れかの場所である。
【００６５】 用語「四級ヘテロサイクル」とは、一つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎ、
Ｓ又はＰが正の帯電した数多くの結合をするヘテロサイクルを意味する。四級ヘ
テロサイクルが関心のある分子に付いた点はヘテロ原子又はいずれかの場所であ
る。
【００６６】 用語「四級ヘテロアリール」とは、一つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎ、
Ｓ又はＰの一つ以上が、正に帯電し得る数多くの結合を注するヘテロアリールを
意味する。四級ヘテロアリールが関心のある分子に付いた点は、ヘテロ原子また
は何れかの場所である。
【００６７】 用語「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基のことをいう
。
【００６８】 用語「ハロアルキル」とは、一つ以上のハロゲンで置換されたアルキルのおと
をいう。
【００６９】 用語「シクロアルキル」とは、単又は多環式炭素環をいい、各環には３ないし
１０の炭素原子を含み、何れかの間は一つジ用の二重結合又は三重結合を含む。
例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロアルケニル及びシクロへプチルがある。用語「シクロアルキル」とは、さ
らにスピロシステムを含み、シクロアルキル環はベンゾチエピンの７員環のヘテ
ロ環と共通の環原子を有する。
【００７０】 用語「ジイル」とは、関心のある分子について２点を有する前記部分を有する
二官能基を意味する。
【００７１】 用語「オキソ」とは、二重結合の酸素をいう。
【００７２】 用語「ポリアルキル」とは、約２０,０００、好ましくは約１０,０００、より
好ましくは約５,０００までの分子量を有する分岐鎖または直鎖の炭化水素を意
味する。
【００７３】 用語「ポリエーテル」とは、酸素により置換された一つ以上の炭素を有し、ポ
リエーテルは約２０,０００、好ましくは約１０,０００、より好ましくは約５,
０００までの分子量を有するポリアルキルをいう。
【００７４】 用語「ポリアルコキシ」とは、約２０,０００、好ましくは約１０、０００、
より好ましくは約５,０００までの分子量を有するアルキレンオキシドのポリマ
ーをいう。
【００７５】 用語「シクロアルキリデン」とは単又は多環炭素環をいい、環構造内の炭素は
環構造内にない原子と二重結合している。
【００７６】 用語「炭水化物」とは、モノ、ジ、トリ又はポリサッカライドをいい、ポリサ
ッカライドは、約２０,０００の分子量、例えば、ヒドロキシプロピル‐メチル
セルロース又はキトサンである。
【００７７】 用語「ペプチド」とは、約１００個のアミノ酸単位までを含有するポリアミノ
酸を意味する。
【００７８】 用語「ポリペプチド」とは、約１００個のアミノ酸単位から約１０００個のア
ミノ酸単位、好ましくは約１００個のアミノ酸から約７５０個のアミノ酸単位、
より好ましくは約１００個のアミノ酸から約５００個のアミノ酸単位を含有する
ポリアミノ酸をいう。
【００７９】 用語「アルキルアンモニウムアルキル」とは、ＮＨ２基又はモノ若しくはジあ
るいはトリ置換アミノ基をいい、何れかはアルキルに結合しており、前記アＲ切
るは関心のある分子と結合している。
【００８０】 用語「トリアゾール」とは、全ての位置異性体を含む。全ての他のヘテロサイ
クル及びヘテロアリールは一つ以上の環のヘテロ原子を含む、異性体を存在し、
かかる異性体は前記へテロサイクル及びヘテロアリールの定義に含まれる。
【００８１】 用語「スルホ」とは、スルホ基を意味し、−ＳＯ３Ｈまたはその塩を含む。
【００８２】 用語「スルホアルキル」とは、スルホネート基は結合したアルキル基をいい、
前記アルキルは関心のある分子と結合している。
【００８３】 用語「アリールアルキル」とは、ベンジルのようなアリール‐置換アルキル基
をいう。用語「アルキルアリールアルキル」とは、一つ以上のアルキル基でアリ
ール基を置換させたアリールアルキル基をいう。
【００８４】 用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、一つ以上のへテロサイクルで置換させ
たアルキル基をいう。好ましいヘテロサイクリルアルキル基は、１から１０の炭
素原子を有するアルキル基に付いた一つ以上のヘテロサイクルを有する「低級ヘ
テロシクリルアルキル」基である。
【００８５】 用語「ヘテロアリールアルキル」は、一つ以上のヘテロアリール基で置換され
たアルキル基をいう。好ましいヘテロアリールアルキル基は、１から１０の炭素
原子を有するアルキル基に付いた一つ以上のヘテロアリール基を有する「低級ヘ
テロアリールアルキル」基である。
【００８６】 用語「四級ヘテロシクリルアルキル」は、一つ以上の四級ヘテロシクリル基で
置換したアルキル基をいう。好ましい四級ヘテロサイクリルアルキル基は、１か
ら１０の炭素原子を有するアルキル基に付いた一つ以上の四級ヘテロサイクル基
を有する「低級四級ヘテロサイクリルアルキル」基である。
【００８７】 用語「四級ヘテロアリールアルキル」とは、一つ以上の四級ヘテロアリール基
で置換されたアルキル基をいう。好ましい四級ヘテロアリール基は、１から１０
の炭素原子を有するアルキル基に付いた一つ以上の四級へテロアリール基を有す
る「低級四級ヘテロアリールアルキル」基をいう。
【００８８】 用語「アルキルヘテロアリールアルキル」とは、一つ以上のアルキル基で置換
されたへテロアリールアルキル基をいう。好ましいアルキルヘテロアリールアル
キル基は、１から１０の炭素原子を有するアルキル部分のある「低級アルキルへ
テロアリールアルキル」基である。
【００８９】 用語「アルコキシ」はメトキシ基のように、酸素により分子の残余に付いたア
ルキル基をいう。好ましいアルコキシ基は、１から６の炭素原子を有する「低級
アルコキシ」基である。かかる基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソ‐プロポキシ、ブトキシ及びｔ−ブトキシがある。
【００９０】 用語「カルボキシ」とは、カルボキシ基、−ＣＯ２Ｈ、またはそれらの塩をい
う。
【００９１】 用語「カルボキシアルキル」とは、一つ以上のカルボキシ基で置換されたアル
キル基をいう。好ましいカルボキシアルキル基は、１から６の炭素原子を有する
ある切る基に付いた一つ以上のカルボキシアルキル基を有する「低級カルボキシ
アルキル」基である。
【００９２】 用語「カルボキシヘテロサイクリル」とは、一つ以上のカルボキシ基で置換さ
れたヘテロサイクリル基をいう。
【００９３】 用語「カルボキシヘテロアリール」とは、一つ以上のカルボキシ基で置換され
たヘテロアリール基をいう。
【００９４】 用語「カルボアルコキシアルキル」とは、一つ以上のアルコキシカルボニル基
で置換されたアルキル基をいう。好ましいカルボアルコキシアルキル基は、１か
ら６の炭素原子を有するアルキル基に付いた一つ以上のアルコキシカルボニル基
を有する「低級カルボアルコキシアルキル」基である。
【００９５】 用語「カルボキシアルキルアミノ」とは、カルボキシアルキルでモノまたはジ
置換されたアミノ基である。好ましくは、カルボキシアルキル置換基は「低級カ
ルボキシアルキル」基であり、カルボニル基は１から６の炭素原子を有するアル
キル基に付いたカルボキシ基である。
【００９６】 用語「活性化合物」とは、胆汁酸の運搬阻害をする、本発明の化合物を意味す
る。
【００９７】 組合せて利用する際に、例えば、「アルキルアリール」又は「アリールアルキ
ル」とは、上記に掲載した個々の用語はそれぞれ指摘した意味を有する。
【００９８】 用語「胆汁酸運搬阻害剤」とは、ヒトのような哺乳類の腸管から循環系への胆
汁酸の吸収を阻害することができる化合物をいう。これには、胆汁酸の糞排泄物
の増加、並びにコレステロール及びコレステロールエステルの血液プラズマまた
は血清濃度の低下を含み、具体的には、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロールを低
下させる。胆汁酸運搬阻害による予防または治療からの便益がある状態又は治療
は、例えば、アテローム硬化のような高脂血症状態を含む。
【００９９】 化合物 本発明の化合物は少なくとも二つの不斉炭素原子を有し、ジアステレオマー及
びエナンチオマーのようなラセミ体及び立体異性体を、純粋及び混合の形で含む
。かかる立体異性体は、エナンチオマー出発物質を反応させて、又は本発明の化
合物の異性体を分離させ、常法を利用して合成することができる。
【０１００】 異性体は幾何異性体を含む、例えば、二重結合を介してシス体又はトランス体
を含む。かかる全ての異性体は本発明の化合物として考慮される。
【０１０１】 本発明の化合物には、互変異性体をも含む。
【０１０２】 以下に開示する本発明の化合物には、それらの塩、溶媒和物及びプロドラッグ
を含む。
【０１０３】 化合物の合成 本発明の化合物の合成に利用される出発物質は公知である、または当業者には
公知であり、本技術分野での類似の方法で、常法により合成される。
【０１０４】 一般には、本発明の化合物は、以下に記載の方法により合成され得る。
【０１０５】 例えば、スキームＩに示すように、アルデヒドＩＩとホルムアルデヒド及び水
酸化ナトリウムとの反応により、ヒドロキシアルデヒドＩＩＩが生成し、そのア
ルデヒドＩＩＩは塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンにより、Chem. Ber.
98, 728-734 (1965)に記載されたのと類似の方法により、メシレートＩＶに変
換される。トリエチルアミン存在下にて、メシレートＩＶと、ＷＯ第９３/１６
０５５号に記載された方法で合成されたチオフェノールＶとの反応により、ケト
‐アルデヒドＶＩが生成し、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）中
で還流させて亜鉛及び三塩化チタンから合成した試薬により環化させて、２、３
‐ジヒドロキシベンゾチエピンＶＩＩとベンゾチエピン‐（５Ｈ）−４−オンＶ
ＩＩＩの二つのラセミ立体異性体の混合物が生成する。このとき、Ｒ１及びＲ２ は非等価である。３当量のｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）によりＶＩＩの
酸化によりスルホン‐エポキシドＩＸの異性体が生じ、炭素でのパラジウム触媒
により水素化され、４‐ヒドロキシ‐２、３、４、５−テトラヒドロキシベンゾ
チエピン‐１、１−ジオキシドの４つのラセミ異性体と、２、３、４、５−テト
ラヒドロ‐ベンゾチエピン‐１、１−ジオキササイドＸＩが生じる。このとき、
Ｒ１及びＲ２は非等価である。
【０１０６】 本発明の光学的に活性な化合物は、光学活性な出発物質ＩＩＩを利用する、又
は、J. Org. Chem., 39, 3904 (1974), 同42, 2781 (1977), 同44, 4891(1979
)に記載されている、本技術分野では周知な光学分割剤により、化合物Ｘの光学
分割により合成され得る。
【０１０７】
【表１】 あるいは、Ｒ２はＨであるケト‐アルデヒドＶＩは、チオフェノールＶと２−
置換アクロレインとの反応により合成され得る。
【０１０８】
【表２】 ベンゾチエピン‐（５Ｈ）‐４‐オンVIIIは、MCPBAにより酸化されてベンゾ
チエピン‐（５Ｈ）‐４‐オン‐１、１−ジオキサイドＸＩＩが生じ、水素化ナ
トリウムにより還元されてＸの４つのラセミ異性体が生成する。ＯＨ基及びベン
ゾチエピン環の反対側にＲ５を有するＸ、Ｘａ及びＸｂの二つの立体異性体は、
相間移動触媒（ＰＴＣ）存在下、塩化メチレン中の４０ないし５０％の水酸化ナ
トリウムで反応させて、ベンゾチエピン間の同じ側のＲ５とＯＨ基を有するＸ、
Ｘｃ及びＸｄの他の二つの立体異性体へ変換された。その変換はＴＨＦ中のカリ
ウムｔ−ブトキシドにより実行される。
【０１０９】
【表３】 Ｒ５がＯＲ、ＮＲＲ’で、Ｓ（Ｏ）ｎＲ及びＲ４はヒドロキシである、本発明
の化合物は、Ｒ５がチオール、アルコールのＨであり、エポキシドの塩基存在下
での反応により合成される。
【０１１０】
【表４】 本発明のＸｃ及びＸｄへの別のルートをスキーム２に示す。２当量のｍ−クロ
ロ過安息香酸により、化合物ＶＩは化合物ＸＩＩＩへ酸化される。炭素のパラジ
ウム触媒による化合物ＸＩＩＩの水素化により化合物ＸＩＶが生成し、相間移動
条件下で、カリウムｔ−ブトキシドまたは水酸化ナトリウムの何れかにより環化
され、Ｘｃ及びｘＤの混合物が生成する。Ｘｃ及びＸｄの分離はｈｐｌｃまたは
分割結晶化の何れかにより行われる。
【０１１１】 本発明で利用するチオフェノールXVIII及びＶは、スキーム３に従い合成可能
でもある。J. Chem. Soc. 2431-2432 (1958)の方法による非極性溶媒中の塩化ア
リールメチルによるフェノールＸＶのアルキル化により、オルソ置換フェノール
ＸＶＩが生じる。フェノールＸＶＩは、J. Org. Chem., 31, 3980 (1966)に記載
された方法によりチオカルバメートＸＶＩＩにより、チオフェノールＸＶＩＩＩ
へ変換される。フェノールＸＶＩは、まず第一にジメチルチオカルバモイルクロ
リド及びトリエチルアミンと反応させて、チオカルバメートＸＶＩＩが生じ、２
００ないし３００℃で熱的に転位し、転位生成物は水酸化ナトリウムにより加水
分解され、チオフェノールＸＶＩＩＩが生じる。同様に、チオフェノールＶも中
間体チオカルバメートＸＸにより２−アセチルフェノールＸＩＸから合成可能で
ある。
【０１１２】
【表５】 スキーム４は、チオフェノールXVIIIから出発するベンゾチエピン‐１、１‐
ジオキサイドＸｃ及びＸｄへの別の経路を示す。化合物XVIIIはメシレートIVと
反応させて、スルフィド‐アルデヒドＸＸＩが生成する。２当量のＭＣＰＢＡに
よるＸＸＩの酸化によりスルホン‐アルデヒドＸＩＶが生じ、カリウムｔ−ブト
キシドにより環化され、Ｘｃ及びＸｄの混合物が生じる。カリウムｔ−ブトキシ
ドによるスルフィド‐アルデヒドの環化により、ベンゾチエピンＸＸＩＩの混合
物が生成する。
【０１１３】
【表６】 本発明のアミン‐及びヒドロキシアミン含有化合物の実施例は、スキーム５及
びスキーム６に示すように合成されうる。２−クロロ‐４‐ニトロベンゾフェノ
ンがトリエチルシラン及びトリフルオロメタンスルホン酸により還元され、２‐
クロロ‐４‐ニトロジフェニルメタン３２が生成する。リチウムスルフィドによ
る３２の反応と、メシレートによるそれに続く生成したスルフィドの反応により
、スルフィド‐アルデヒドＸＸIIIが生じる。２当量のＭＣＰＢＡによるＸＸＩ
ＩＩの酸化により、スルホン‐アルデヒドが生成し、水素化によりヒドロキシア
ミンＸＸＶへ還元される。ジ‐ｔ‐ブチルジカーボネートによりヒドロキシルア
ミンＸＸＶを保護すると、Ｎ、Ｏ−ジ‐（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシ
ルアミン誘導体ＸＸＶＩが生成する。ＸＸＶＩのカリウムｔ−ブトキシドによる
環化及びｔ−ブトキシドカルボニル保護基の脱保護により、ヒドロキシルアミン
誘導体ＸＸＶＩＩｃ及びＸＸＶＩＩｄの混合物が生じる。一級アミンXXXIIIｃ及
びXXXIIIｄ誘導体は、ＸＸＩＶ又はＸＸＶＩＩｃ及びＸＸＶＩＩｄのさらなる水
素化により合成可能である。
【０１１４】
【表７】 スキーム６では、水素によるスルホン‐アルデヒドＸＸＶの還元と、それに続
くに水素及び炭素のパラジウム触媒されたアルデヒドよる生成したアミノ誘導体
の還元的アルキル化は、同じ容器内で実行され、置換アミン誘導体XXVIIIが生成
する。カリウムｔ−ブトキシドによるXXVIIIの環化により、本発明のXXIXｃ及び
XXIXｄの置換アミノ誘導体が生成する。
【０１１５】
【表８】 スキーム７は、ベンゾチエピンの５の位置のアリール環へ置換基を導入する方
法の一つを説明する。水銀トリフレートにより触媒化されるヨウ素による５−フ
ェニル誘導体のヨード化により、ヨード誘導体が生成し、アルコール中でのパラ
ジウム触媒のカルボニル化により、カルボキシレートＸＸＸＩＩが生成する。生
成した酸のカルボキシレート及び誘導体の酸誘導体への加水分解は、本技術分野
では周知である。
【０１１６】
【表９】 前記の説明に利用した省略は、以下の意味を有する： ＴＨＦ ― テトラヒドロフラン ＰＴＣ − 相間移動触媒 アリコート（aliquart）３３６ − 塩化メチルトリカプリリルアンモニウム ＭＣＰＢＡ − ｍ−クロロ過安息香酸 セライト − ろ過助剤の珪藻土 ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド ＤＭＥ − エチレングリコールジメチルエーテル ＢＯＣ − ｔ−ブトキシカルボニル基 Ｍｅ − メチル Ｅｔ − エチル Ｂｕ − ブチル ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル Ｅｔ２Ｏ − ジエチルエーテル ＣＨ２Ｃｌ２ − 塩化メチレン ＭｇＳＯ４ − 硫酸マグネシウム ＮａＯＨ − 水酸化ナトリウム ＣＨ３ＯＨ − メタノール ＨＣｌ − 塩酸 ＮａＣｌ − 塩化ナトリウム ＮａＨ − 水素化ナトリウム ＬＡＨ − 水素化リチウムアルミニウム ＬｉＯＨ − 水酸化リチウム Ｎａ２ＳＯ３ − 硫酸ナトリウム ＮａＨＣＯ３ − 重炭酸ナトリウム ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド ＫＯＳｉＭｅ − カリウムトリメチルシラノレート ＰＥＧ − ポリエチレングリコール ＭＳ − 質量分析 ＨＲＭＳ − 光分解能質量分析 ＥＳ − 電子スプレイ ＮＭＲ − 核磁気共鳴分光学 ＧＣ − ガスクロマトグラフィー ＭＰＬＣ − 中圧液体クロマトグラフィー ＨＰＬＣ − 高圧液体クロマトグラフィー ＲＰＨＰＬＣ − 逆相高圧液体クロマトグラフィー ＲＴ − 室温 ｈまたはｈｒ − 時間 ｍｉｎ − 分 「エナンチオマーリッチ」（ｅ、ｅ）とは、相補的エナンチオマー又は一組の
ジアステレオマーに対して、一つのエナンチオマー又はジアステレオマーが支配
的であることを意味する。エナンチオマーの混合物のエナンチオマーリッチは、
他のエナンチオマーの濃度により支配的エナンチオマーの濃度を割り、１００を
掛けることにより計算され、結果を百分率で表わす。エナンチオマーリッチは、
約１％から約１００％、好ましくは約１０％から約１００％、より好ましくは約
２０％から約１００％である。
【０１１７】 Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１からＣ１０の置換及び未置換のアルキルから選択され、
置換基は、アルキルカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ及びエーテル結合を介
したＣ１からＣ１０アルキル窒素含有へテロサイクリルから選択される。３の炭
素での置換基には、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブ
チル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５及び‐
ＣＨ２−（４−ピコリン）がある。エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソ
ブチルが好ましい。本発明の特に好ましい化合物では、置換基Ｒ１およびＲ２は
同一であり、例えば、ｎ−ブチル/ｎ−ブチルであり、化合物は３の炭素で不斉
である。３の炭素での光学異性化を排除すると、回腸胆汁酸運搬阻害剤として利
用される化合物の選択、合成、分離及び質の制御を単純化できる。
【０１１８】 キラルな３の炭素を有し、キラルでない３の炭素を有する双方の化合物では、
ベンゾ−環での置換基（Ｒｘ）には、水素、アリール、アルキル、ヒドロキシ、
ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
、ハロアルキル、ハロアルコキシ、（Ｎ）−ヒドロキシ−カルボニルアルキルア
ミン、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル
、アミノ、Ｎ‐アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ‐ジアルキルアミノ、（Ｎ）−アルコキ
シカルバモイル、（Ｎ）−アリールカルバモイル、（Ｎ）−アラルキロキシカル
バモイル、トリアルキルアンモニウム（具体的には、ハライドとともに）、（Ｎ
）‐アミノ、（Ｎ）−アルキルアミド、‐Ｎ‐アルキルアミド、‐Ｎ，Ｎ−ジア
ルキルアミド、（Ｎ）‐ハロアルキルアミド、（Ｎ）−スルホアミド、（Ｎ）−
アルキルスルホンアミド、（Ｎ）‐ハロアルキルスルホンアミド、カルボキシア
ルキル−アミノ、トリアルキルアンモニウム塩、（Ｎ）−カルバミン酸、アルキ
ル又はベンジルエステル、Ｎ−アシルアミン、ヒドロキシルアミン、ハロアシル
アミン、炭水化物、チオフェン、アルキル置換基の一つ以上にカルボン酸又はヒ
ドロキシ置換基を有するトリアルキルアンモニウム塩、置換基にヨンキュウアン
モニウム塩を有するアルキレンブリッジ、−［Ｏ（ＣＨ２）ｗ］ｘ−Ｘ、ここで
、ｘは２から１２であり、ｗは２又は３でありでありＸはハロ又は四級アンモニ
ウム塩、及び（Ｎ）‐窒素含有へテロ環で、前記ヘテロ環の窒素は任意に四級化
されている。好適な種では、構成基Ｒｘがメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−
ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、ヨー
ド、ブロモ、フルオロ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルチオ、
アミノ、ヒドロキシアミン、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、
Ｎ−ジエチルアミノ、（Ｎ）−ベンジロキシカルバモイル、トリメチルアンモニ
ウム、Ａ-、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ５Ｈ１１、−ＮＨＣ
（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ１３、カルボキシエチルアミノ、（Ｎ）−モルホリニル、（Ｎ）
−アゼチジニル、（Ｎ）−Ｎ−メチルアゼチジニウムＡ-、（Ｎ）‐ピロリジニ
ル、ピローリル、（Ｎ）−Ｎ−メチルピリジニウムＡ-、（Ｎ）−Ｎ−メチルモ
ルホリニウムＡ-及びＮ、Ｎ’−メチルピペラジニル、（Ｎ）‐ブロモメチルア
ミド、（Ｎ）‐Ｎ−ヘキシルアミノ、チオフェン、‐Ｎ+（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ
Ｉ-、−ＮＣＨ３ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（Ｎ）−Ｎ’−ジメチルピペラジニウムＩ- 、（Ｎ）−ｔ−ブトキシカルバモイル、（Ｎ）−メチルスルホンアミド、（Ｎ）
Ｎ’−メチルピロリジニウム、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）３Ｉ-であり、ここで
Ａ-は薬学的に許容な塩である。ベンゾ環は６、７又は８の位置でモノ置換され
、７及び８の位置で二置換される。また、６、７、８−トリアルコキシ化合物、
例えば６、７、８−メトキシ化合物を含む。種々の置換基も、ベンゾ環の６、７
、８及び/または９の位置に存在することが好ましく、例えば、グアニジニル、
シクロアルキル、炭水化物（例えば、５又は６炭素のモノサッカライド）、ペプ
チド、及びポリ（オキシアルキレン）結合を介して環と結合した四級アンモニウ
ム塩、例えば、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−Ｎ-Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-で、ｘが２
から１０である、がある。
【０１１９】 本発明のさらなる化合物では、Ｒ５及びＲ６は、水素、及び置換又は未置換の
アリールの炭素のある環、チオフェン、ピリジン、ピロール、チアゾール、イミ
ダゾール、ピラゾール、ピリミジン、モルホリン、Ｎ−アルキルピリジニウム、
Ｎ−アルキルピペラジニウム、Ｎ−アルキルモルホリニウム、または置換基がハ
ロ、ヒドロキシ、トリハロアルキル、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ
、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ、四級アンモニウム塩、置換された四級アンモニウ
ム塩を有するＣ１からＣ４アルキレン結合、アルコキシアｋルボニル、アリーロ
キシカルボニル、アルキルカルボニロキシ及びアリールカルボニロキシ、（Ｏ、
Ｏ）‐ジオキシアルキレン、-［Ｏ（ＣＨ２）ｗ］ｘＸで、ｘは２から１２であ
り、ｗは２又は３であり、Ｘはハロ、四級アンモニウム塩、チオフェン、ピリジ
ン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール又はフランを有する、も
のから選択されたフラン、から独立に選択される。Ｒ５又はＲ６のアリール基は
、フェニル、フェニレン又はベンゼントリイル、つまり、未置換、モノ置換又は
ジ置換であるものが好ましい。Ｒ５又はＲ６のアリール環の置換基を構成する種
の中では、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、
トリメチルアンモニウム（好ましくはヨウ素又は塩素のカウンターイオンととも
に）、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、プロパ
ノイル、（Ｎ）−ヘキシルジメチルアンモニウム、トリ（オキシエチレン）ヨー
ドおよびテトラ（オキシエチレン）トリメチル−アンモニウムヨードであり、そ
れぞれパラ位、メタ位又はアリール環の双方で置換される。フェニレン、ベンゼ
ントリイル又は他の芳香族環の存在する他の置換基には、３、４−ジオキシメチ
レン（５員環）及び３、４−ジオキシエチレン（６員環）がある。所望の回腸胆
汁酸運搬阻害性質を有する、又は有することが証明された化合物では、Ｒ５又は
Ｒ６がフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−ヒドロキ
シフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフ
ェニル、ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル、ｍ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフ
ェニル、Ｉ-ｐ−（ＣＨ３）３−Ｎ+−フェニル、Ｉ-ｍ−（ＣＨ３）３−Ｎ+−フ
ェニル、Ｉ-ｍ−（ＣＨ３）３−Ｎ+−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ
−フェニル、Ｉ-ｐ−（ＣＨ３）３−Ｎ+−ＣＨ２ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ −Ｏ−フェニル、Ｉ-ｍ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジニウム）-（Ｎ’）−ＣＨ ２ （ＯＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ−フェニル、３‐メトキシ−４‐フルオロフェニル
、チエニル−２−イル、５−クロロチエニル−２−イル、３、４−ジフルオロフ
ェニル、Ｉ-ｐ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジニウム）‐（Ｎ’）−ＣＨ２−（
ＯＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ‐フェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、−
４−ピリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、Ｎ−メチル−４−ピリジニ
ウム、Ｉ-Ｎ−メチル−３−ピリジニウム、３、４−ジオキシメチレンフェニル
、３、４−ジオキシエチレンフェニル、及びｐ−メトキシカルボニルフェニルか
ら選択された化合物である。好ましい化合物には、表１に掲載したＲｘ置換基と
組合せた前記の好ましいＲ５置換基と３−エチル−３−ブチル及び３−ブチル−
３−ブチル化合物がある。Ｒ５及びＲ６の双方ではないが一つは水素であること
が特に好ましい。
【０１２０】 Ｒ４及びＲ６が水素であり、Ｒ３及びＲ５が水素ではなく、Ｒ３及びＲ５が分
子の平面に対して同じ方向に配向している、つまり、α又はβ配置の双方である
ことが特に好ましい。Ｒ２がブチルであり、Ｒ１がエチルであり、Ｒ１はＲ３及
びＲ５と同様に、分子の平面に対して同様な配向を有していることがさらに好ま
しい。
【０１２１】 表１Ａに記載されているものは、Ｒ１/Ｒ２、Ｒ５/Ｒ６及びＲｘの例示種であ
る。
【０１２２】
【表１０】
【０１２３】
【表１１】
【０１２４】
【表１２】 本発明のさらに好ましい化合物は、機能結合を介してコア部分に共有結合した
前記の二つ以上の薬学的に活性なベンゾチエピン構造を有するコア構造を有する
。かかる活性ベンゾチエピン構造は、
【０１２５】
【化６１】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｑ及び
ｎは前記に記載されており、Ｒ５５は共有結合又はアリーレンである構造を含む
ことが好ましい。
【０１２６】 コア部分は、アルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、ポリアルカ
ンジイル、アルコキシジイル、ポリエーテルジイル、ポリアルコキシジイル、炭
水化物、アミノ酸及びペプチド、ポリペプチドを有し、アルカンジイル、アルケ
ンジイル、アルキンジイル、ポリアルカンジイル、アルコキシジイル、ポリエー
テルジイル、ポリアルカンジイル、炭水化物、アミノ酸及びペプチド、ポリペプ
チドは、Ｏ、ＮＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ｒ８、ＰＲ７、
Ｐ+Ｒ７Ｒ８、フェニレン、ヘテロサイクル、四級へテロサイクル、四級へテロ
アリール、又はアリールにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 アルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、ポリアルカンジイル、ア
ルコキシジイル、ポリエーテルジイル、ポリアルコキシジイル、炭水化物、アミ
ノ酸及びペプチド、ポリペプチドは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリ
アルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサ
イクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ
Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、Ｎ
Ｒ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ ２ ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（
Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-、
Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から独立に選択され
た一つ以上の置換基で置換され、 ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテ
ル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、
ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ
Ｎ，オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、ア
リール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイ
クル、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ
）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換さ
れ、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有する。
【０１２７】 典型的なコア部分には、
【０１２８】
【化６２】 ここで、Ｒ２５はＣ及びＮからなる群から選択され、 Ｒ２６及びＲ２７は、
【０１２９】
【化６３】 からなる群から独立に選択され、 ここで、Ｒ２６、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は、アルキル、アルケニル、アル
キルアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル
及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、 Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、ｋは１から１０である。
【０１３０】 式ＤＩＶの化合物では、式ＤＩＩ及び式ＤＩＩＩのＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２と
、式ＤＩＩＩのＲ２３は、６−、７−、８−又は９−の位置の何れかでＲ１９と
結合している。式ＤＩＶＡの化合物では、Ｒ２５はそのメタ位又はパラ位でＲ１ ９ と結合したフェニレン部を有することが好ましい。
【０１３１】 別の実施態様では、式ＤＩＩ及び式ＤＩＩＩにて、本願で開示するコア部骨格
、Ｒ１９は、４つ以上のペンダントな活性ベンゾチエピンユニット、つまり、コ
ア部骨格内の多くの官能基を介して、前記したＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２ ３ で置換されている。コア部骨格ユニット、Ｒ１９は、単一のコア部ユニット、
その多量体、及び本願で開示するさまざなまコア部ユニットの多量体の混合物を
、単独または組合せて有する。個々のコア部骨格ユニットの数は、約１から約１
００まで、好ましくは約１から約５０まで、より好ましくは約１から約２５まで
の範囲である。単一コア部骨格ユニット内の同様な、若しくはさまざまなペンダ
ント活性ベンゾチエピンユニットと付く点の数は、約１から約１００、好ましく
は約１から約８０、さらに好ましくは約１から約２５の範囲である。付くかかる
点には、Ｃ、Ｓ、Ｏ、Ｎ又はＰへの結合があり、Ｒ１９の定義により包含される
何れかの基に含まれる。
【０１３２】 Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及び/又はＲ２３を有する、より好ましいベンゾチエ
ピン部は、式Ｉで概観した好適な構造に従う。各ベンゾチエピン部の３の炭素は
キラルではなく、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲｘは、好適な基
および前記した置換基の組合せから選択されうる。コア構造は、例えば、ポリ（
オキシオキシアルキレン）又はオリゴ（オキシアルキレン）、特にポリ−または
オリゴ−（オキシアルキレン）またはポリ−又はオリゴ（オキシプロピレン）を
有する。
【０１３３】 投薬、調合及び投与の経路 本発明の回腸胆汁酸運搬阻害剤である化合物は、何れかの方法、好ましくは経
口投与により高脂血症及びその状態の予防又は治療のために投与され、上記化合
物が、例えばヒトのような哺乳類の体である回腸の作用部位と接触する。
【０１３４】 前記した状態の予防若しくは治療には、本発明の化合物自体が利用され得る。 薬学的に許容な塩は、親化合物に対する水溶液への溶解性が大きいため、医学
応用には特に適する。かかる塩は、薬学的に許容なアニオン又はカチオンを明白
に有する。可能ならば、本発明の化合物の適切な薬学的に許容な酸付加塩は、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルフィン酸、硫酸のような無機
酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマ
ル酸、グルコン酸、グリコーリ酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオニック酸、
マレイン酸、マリン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒
石酸及びトリフルオル酢酸のような有機酸から誘導されるものがある。クロリド
塩は医療用には特に好ましい。好適な薬学的に許容な塩基の塩には、アンモニウ
ム塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム及びカ
ルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩がある。
【０１３５】 本発明のＡ-で定義されるアニオンは、もちろん、薬学的に許容であり、また
前記リストから選択されるが必要である。
【０１３６】 本発明の化合物は、薬学組成物の形での許容なキャリアとともに提供される。
もちろん、そのキャリアは組成物の他の成分と相溶性があるという意味で許容さ
れなければならないし、レシピエントに対して有害であってはならない。キャリ
アは固体又は液体または素の双方であり、例えば、活性化合物を０．０５重量％
から９５重量％含有する錠剤の単位投与組成物として配合されることが好ましい
。本発明の他の化合物を含み、薬理学的に活性な物質をも存在させることができ
る。本発明の薬学組成物は、成分を混合させることから本質的になる薬学の周知
な技術の何れかにより調製される。
【０１３７】 上記化合物は個人の治療用化合物として、または治療用化合物の組合せとして
、薬剤とともに利用可能である従来の手段により投与され得る。
【０１３８】 所望の生物学的硬化を達成させるのに必要な化合物の量は、もちろん、選択し
た特定化合物、その使用目的、投与モード、レシピエントの臨床状態のような多
くの要因に左右される。
【０１３９】 一般には、毎日の投与は薬０．３から約１００ｍｇ/ｋｇ体重/日、好ましくは
約１ｍｇから約５０ｍｇ/ｋｇ体重/日、より好ましくは約３から約１０ｍｇ/ｋ
ｇ体重/日の範囲である。全体の１日の投与は、一回投与で、比例按分した多数
回のサブ投与（subdose）で、患者へ投与され得る。サブ投与は１日に２から６
回で投与される。投与は有効から所望の結果が得るように、保持されたリリース
にて行われる。
【０１４０】 錠剤またはカプセルのような経口投与可能な単位投与配合には、例えば、約０
．１から約１００ｍｇのベンゾチエピン化合物を、好ましくは約１０かた約５０
ｍｇの化合物を含有する。薬学的に許容な塩の場合には、前記した体重は、塩か
ら誘導されたベンゾチエピンイオンの重量をいう。
【０１４１】 本発明の回腸胆汁酸運搬阻害剤の経口デリバリーには、本技術分野で周知であ
る配合を含み、薬の長期で維持されたデリバリーを、多くに作用機序により腸管
へもたらす。上記には、以下に限定されないが、小さな腸でのｐＨの変化に応じ
て、投薬形態からのｐＨ感度放出、配合の物理的性質に基づく胃での保持、腸環
の粘膜への投薬形態のバイオ付着、または投薬形態からの活性着座胃の酵素放出
を含む。目的の効果は、投薬形態の操作により、活性薬剤分子は作用部位（回腸
）へ運搬される期間以上長くすることである。よって、胃腸に塗布した及び胃腸
に塗布した放出制御配合は、本発明の範囲内である。適正な胃腸への塗布には、
セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸及びメタクリル酸メチル
エステルのアニオン性ポリマーが利用される。
【０１４２】 静脈投与の際、例えば、投与量は約０．１、ｇ/ｋｇ体重から約１．０ｍｇ/ｋ
ｇ体重、好ましくは約０．２５ｍｇ/ｋｇ体重から約０．７５ｍｇ/ｋｇ体重、よ
り好ましくは役０．４ｍｇ/ｋｇ体重から約０．６ｍｇ/ｋｇ体重の範囲である。
この投与量は１分当たり約１０ｎｇ/ｋｇ体重から約１００ｎｇ/ｋｇ体重の注入
として従来から投与される。本目的に適する注入液体は、例えば、１リッタ当た
り約０．１ｎｇから約１０ｍｇ、好ましくは約１ｎｇから約１０ｍｇを含有する
。単位投与には、例えば、本発明の化合物の約１ｍｇから約１０ｇの量を含有す
る。よって、注射用のアンプルには、例えば、約１ｍｇから約１００ｍｇの量を
含有する。
【０１４３】 本発明による薬学組成物には、経口、直腸、局所、頬（例えば、舌下）及び非
経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適する組成物である。も
っとも、一定の場合の最も適する投与ルートは、治療すべき状態の性質及び深刻
度、被利用特定化合物の性質に左右される。多くの場合には、投与の好適な経路
は経口である。
【０１４４】 経口投与に適する薬学組成物は、カプセル、カシェ、ロゼンジ又は錠剤のゆお
な個々の単位で存在し、それぞれは本発明の少なくとも一つの化合物を、パウダ
ーまたは粒子で、水溶性または非水溶性液体の溶液または懸濁液、又は水中油滴
型エマルジョンまたは油中水滴型エマルジョンで、所定の量を含有する。示した
ように、かかる組成物は、活性化合物とキャリア（一つ以上の付属成分を構成す
る）とを混合させる工程を含む、薬学の適正な方法により調製される。一般には
、組成物は、活性化合物と液体又は微細に分割させた固体キャリアとを一様で密
接に混合させることにより調製され、必要ならば、生成物を形付ける。例えば、
錠剤は、任意には一つ以上の副成分とともに、パウダー若しくは粒子の化合物を
圧縮または成形させることにより調製される。圧縮された錠剤は適正な期間によ
り圧縮され、その化合物は、任意にバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤及び/又
は表面活性/分散剤と混合されるパウダーまたは粒子のような自由流体の形態で
ある。成形錠剤は、適正な機械で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物を
成形することにより製造される。
【０１４５】 頬（舌下）投与に適する薬学組成物は、通常、スクロースである有利な基剤中
での本発明の化合物と、アラビアゴム又はトラガカントとを含むロゼンジと、ゼ
ラチンのような不活性な基剤中の化合物と、クリセリン又はスクロース及びアカ
シアゴムとを含む香錠とがある。
【０１４６】 非経口投与に適する薬学組成物には、従来から、本発明の化合物の無菌水溶性
調製を含む。上記調製は、静脈から投与されることが好ましい。もっとも、投与
は皮下、筋肉内または皮内注射にとっても実行される。かかる調製は、従来から
の化合物と水を混合させ、生じた水溶液を無菌にし、血液と等張性にすることに
より調製される。本発明による注射可能な組成物は、本願で開示する化合物の０
．１から５重量/重量％を、通常含有する。
【０１４７】 直腸投与の呈する薬学組成物は、単位投与坐薬として提供されることが好まし
い。本坐薬は、例えば、ココアバターのような一つ以上の従来の固体キャリアと
、本発明の化合物を混合させ、生じた混合物を形付けることにより調製される。
【０１４８】 皮膚への局所適用に適する薬学組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ペー
スト、ゲる、スプレイ、アエロジル又はオイルの形態をとることが好ましい。利
用可能であるキャリアには、バセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ア
ルコール類及び上記の二つ以上の組合せがある。活性化合物は、通常、組成物の
０．１から１５重量/重量％、例えば、０．５から２％の濃度で存在する。
【０１４９】 トランスダーマル（trnasdermal）投与も可能である。
【０１５０】 トランスダーマル投与に適する薬学組成物は、長期間レシピエントの表皮と緊
密に接触したままである個々のパッチとして存在し得る。かかるパッチは、任意
に緩衝化、水溶液で、接着剤に溶解及び/または分散させた、又はポリマー中に
分散させた、本発明の化合物を含有することが好ましい。活性化合物の適正な濃
度は、約１％から３５％、好ましくは約３％から１５％である。一つの特定の可
能性として、化合物は、例えば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)
に開示された、電子運搬又はイオン電気泳動により、パッチから運搬され得る。
【０１５１】 何れにしろ、キャリア材料と組合せて、被投与単一の投薬形態を形成する活性
成分の量は、治療すべき宿主及び投与の特定のモードに依存して変化する。
【０１５２】 前記したカプセル、錠剤、ピル、粉末及び粒子を含む経口投与の固体投薬形態
は、スクロース、ラクトースまたはスターチのような不活性希釈剤と混合させた
本発明の一つ以上の化合物を含む。また、かかる投薬形態は通常の使用では、不
活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤
滑剤をも含む。カプセル、錠剤及びピルの場合では、さらに、投薬形態には緩衝
剤も含む。錠剤及びピルはさらに腸溶性被膜で調製される。
【０１５３】 経口投与の液体投薬形態には、水のような本技術分野では通常の不活性希釈剤
を含有する薬学的に許容なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリクシ
ルがある。また、かかる組成物は湿潤剤のようなアジュバント、乳化剤及び懸濁
剤及び甘味料、着香剤及び香剤をも含む。
【０１５４】 例えば、無菌の注射可能な水溶液又は油性懸濁液の注射可能な配合では、適正
な分散剤またはセッティング剤、及び懸濁剤を利用して公知の技術から調合され
る。無菌の注射可能な配合は、例えば、１、３−ブタンジオール中の溶液のよう
に、非毒性非経口的に許容な希釈剤又は溶媒中での無菌の注射可能な溶液又は懸
濁液である。利用される許容なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張
性の塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の定形オイルは、溶媒又は懸濁媒
体として、従来から利用されている。本目的のため、合成のモノ又はジグリセリ
ドを含む、ブランドの定形オイルが利用される。加えて、オレイン酸のような脂
肪酸は、注射可能な配合に利用できることが判明した。
【０１５５】 薬学的に許容なキャリアには前記全てのもの等が包含される。
【０１５６】 治療養生法 例えば、アテローム効果のような病気の要素としての高脂血症を有する病気状
態を予防し、その病気状態から救済し、又は改善させる投約養生法として、本発
明の化合物及び/または組成物で、非常に高いコレステロール血漿または血液レ
ベルを予防し又は治療することは、さまざま要因により選択される。上記要因の
中には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事及び医療状態があり、病気の深
刻度、投与経路、活性、効能のような薬理学的考慮、及び利用する特定の化合物
の毒性プロファイルも含まれ、ドラックデリバリーシステムを利用するか否か、
化合物を薬の組合せの一部として投与するか否かをも含まれる。よって、実際に
利用される投薬養生法は、幅広く変化し、したがって、前記した好適な投薬養生
法から逸脱するかもしれない。
【０１５７】 高脂血症を患っている患者の初期の治療は、前記した投薬で開始する。治療は
、通常、高脂血症が制御され、排除されるまで、数週間から数ヶ月又は数年の期
間、必要とされる間継続される。本願で開示した化合物または組成物で治療を受
診中の患者は、例えば、本技術分野では周知な方法により、血清コレステロール
レベルを測定して監視し、治療の有効性を求める。かかるデータの連続した解析
により、治療期間中の治療養生法の変更が可能となり、本発明の化合物の最適な
有効量が投与され、治療期間中も求めること可能となる。このようにして、治療
養生法/投与スケジュールが、治療中に合理的に変更され、満足な効能を示す本
発明の回腸胆汁酸運搬阻害剤の最低量が投与され、高脂血症状態をうまく治療す
るのに必要である限り、投与が継続される。
【０１５８】 以下の非制限例は、本発明のさまざなま態様を例示する働きがある。
【０１５９】 合成方法の実施例 合成 １ ２−エチル−２−（メシロキシメチル）ヘキサナル（１）
【０１６０】
【化６４】 １２．６ｇ（０．１１モル）の塩化メタンスルホニル及び１０．３ｇ（０．１
３モル）のトリエチルアミンの冷却溶液（１０℃）に、１５．８ｇの２−エチル
−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサナールを一滴ずつ加え、反応温度を３０℃以
下に維持しながら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９８、７２８〜７３４頁（１９６５年）
に記載された方法に従って合成した。室温にて１８時間、反応混合物を撹拌し、
希塩酸で反応を止め、塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出物をＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、減圧して濃縮し、２４．４ｇの茶色のオイルを得た。
【０１６１】 合成 ２ ２−（（２−ベンゾイルフェニルチオ）メチル）−２−エチルヘキサナル（２）
【０１６２】
【化６５】 ＷＯ第９３／１６０５５号に記載された方法に従って調製した３１ｇ（０．１
４４モル）の２−メルカプトベンゾフェノン、２４．４ｇ（０．１モル）の２−
エチル−２−（メシロキシメチル）−ヘキサナル（１）、１４．８ｇ（０．１４
６モル）のトリエチルアミン及び８０ｍＬの２−メトキシエチルエーテルの混合
物を還流にて２４時間維持した。反応混合物を３ＮのＨＣｌ中に注ぎ、３００ｍ
Ｌの塩化メチレンにて抽出した。 塩化メチレン層を３００ｍＬの１０％ＮａＯ
Ｈで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧して濃縮し、２−メトキシエチルエー
テルを除いた。残留物をＨＰＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、オ
イルとしての２０．５ｇ（５８％）の２を得た。
【０１６３】
【表１３】
【０１６４】
【化６６】
【０１６５】
【表１４】 一般スキームＸ：硫化リチウム又は極性溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳ
Ｏなど）中のその他の求核スルフィドで適切に置換された２−フルオロベンゾア
ルデヒド、その後のジアルキルメシレートアルデヒド（ｘ）の添加によって、ジ
アルキルベンゼンジアルデヒドＹ、低温でのジアルデヒドのＤＩＢＡＬ還元で得
られたベンジルアルコールモノアルデヒドＺが提供された。ベンジルアルコール
からベンジルブロミドへの変換、それに続く硫化物からスルホンへの酸化によっ
て鍵となる中間生成物Ｗを生じた。
【０１６６】 本発明の化合物は、以下のスキームＸＩ及びＸＩＩで示すように、試薬として
環状硫酸塩（ＸＬ、以下）を用いても合成することができる。以下の実施例では
試薬として環状硫酸塩を用いた方法を記載する。
【０１６７】
【表１５】 スキームＸＩはベンゾチエピン−１，１−ジオキシド、特に、チオフェノール
ＸＶＩＩＩＡから出発する３，３−ジアルキル類似体への更にもう１つの経路を
説明する。
【０１６８】 チオフェノールＸＶＩＩＩＡは環状硫酸塩ＸＬと反応することができ、アルコ
ールＸＬＩを生じさせ、それは酸化されてアルデヒドＸＬＩＩとなる。アルデヒ
ドＸＬＩＩ自体はさらに酸化されることが可能で、スルホンＸＬＩＩＩを生じ、
それは環化されてベンゾチエピンＸＬＩＶａとＸＬＩＶｂの立体異性体混合物を
生じることができる。
【０１６９】 チオフェノールＸＶＩＩＩＡは既に議論したスキーム３に従って合成すること
ができ、以下の式を有する。
【０１７０】
【化６７】 式中Ｒ５、Ｒｘ及びｑは式Ｉの化合物について既に定義したとおりである。環状
硫酸塩ＸＬは当該技術で既知の合成方法に従って合成することができ、以下の式
を有する。
【０１７１】
【化６８】 式中Ｒ１及びＲ２は式Ｉの化合物について定義したとおりである。好ましくは、
Ｒ１及びＲ２はアルキル基であり、更に好ましくは、それらは、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、セクブチル、ｔ‐ブチル
及びペンチルから成る群から選択され、一層更に好ましくは、Ｒ１及びＲ２はｎ
−ブチル基である。
【０１７２】 スキームＸＩの工程では、チオフェノールＸＶＩＩＩＡは最初に環状硫酸塩Ｘ
Ｌと反応する。この反応は好ましくは、メトキシエチルエーテルのような非プロ
トン性溶媒中で行われる。温度や時間のような反応条件は狭義には重大なことで
はないが、反応は好ましくはおよそ室温にておよそ２時間で進行する。反応は好
ましくは、好ましい環状硫酸塩がやや超過した量で出発物質とのおよその化学量
論的比率を採用する。存在するチオフェノールＸＶＩＩＩＡの当量に対して約１
．０１〜１．３当量の環状硫酸塩を使用することによって反応時間及び収率を改
善することができる。更に好ましくは、この比率は存在するチオフェノールＸＶ
ＩＩＩＡの当量に対して約１．１当量の環状硫酸塩である。
【０１７３】 発明の工程では、チオフェノールは引抜剤でも処理する。環状硫酸塩ＸＬを加
える前、加えると同時に、又は加えた後に、チオフェノールＸＶＩＩＩＡを含有
する溶媒に引き抜き剤を加えることができる。特定の理論に当てはめなければ、
引抜剤は、チオフェノールＸＶＩＩＩＡのベンゼン環に結合しているメルカプタ
ン基から水素原子を除くと考えられている。生じたチオフェノールのイオウ陰イ
オンは、次いで、環状硫酸塩ＸＬと反応して硫酸塩環を開環する。チオフェノー
ルのイオウ陰イオンは次に開環した硫酸塩の末端炭素原子に結合する。開環した
硫酸塩の結合していない末端部における末端基は硫酸基である。
【０１７４】 引抜剤は一般に約１０より高いｐＨを有する塩基である。好ましくは、塩基は
、水素化ナトリウム、水素化リチウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属
水素化物であり；更に好ましくは塩基は水素化ナトリウムである。チオフェノー
ルＸＶＩＩＩＡに対してやや超過した量の引抜剤が好ましい。存在するチオフェ
ノールＸＶＩＩＩＡの各当量に対して約１．０〜約１．１当量の引き抜き剤を使
用することによって反応時間及び収率を改善する。更に好ましくは、この比率は
存在するチオフェノールＸＶＩＩＩＡの各当量に対して約１．１当量の引抜剤で
ある。
【０１７５】 チオフェノールＸＶＩＩＩＡと環状硫酸塩ＸＬの反応における中間生成物の硫
酸基を、次いで、好ましくは加水分解によって除き、アルコールＸＬＩを得る。
好適な加水分解剤には、無機酸、特に塩酸及び硫酸が挙げられる。
【０１７６】 チオフェノールＸＶＩＩＩＡ、環状硫酸塩ＸＬ、引き抜き剤及び加水分解剤を
含む数種の反応は、生成した中間生成物のいかなるものを単離する必要はなく、
その場で行うことができる。
【０１７７】 次いで従来の方法（例えば、水性メチルサリシレートによる抽出）によってア
ルコールＸＬＩを単離し、標準的な酸化剤を用いてアルデヒドＸＬＩＩに酸化す
る。好ましくは、酸化剤は無水硫酸又はクロロクロム酸ピリジニウムであり、更
に好ましくはそれはクロロクロム酸ピリジニウムである。
【０１７８】 塩化メチレン又はクロロホルムのような好適な有機溶媒中にて反応を行う。
【０１７９】 次いで、従来の方法によってアルデヒドＸＬＩＩを単離し、標準的な酸化剤を
用いて更にスルホン−アルデヒドＸＬＩＩＩに酸化する。好ましくは、酸化剤は
メタクロロ過安息香酸である。
【０１８０】 同様に従来の方法によってスルホン−アルデヒドＸＬＩＩＩを単離し、環化し
て立体異性体ベンゾチエピンＸＬＩＶａ及びＸＬＩＶｂを形成する。環化剤は好
ましくは約８から約９のｐＨを有する塩基である。更に好ましくは塩基はアルコ
キシド塩基であり、一層更に好ましくは塩基は第三級ブトキシドカリウムである
。
【０１８１】 スキームＸＩの２つの酸化工程は全体の反応に害を与えることなく入れ替える
ことができる。最初にアルコールＸＬＩを酸化してスルホン−アルコールを生じ
、次いでそれを酸化してスルホン−アルデヒドを生じる。
【０１８２】
【表１６】 スキームＸＩＩはベンゾチエピン−１，１−ジオキシド、特に、ハロベンゼン
Ｌから出発する３，３−ジアルキル類似体への更にもう１つの経路を説明する。
ハロベンゼンＬは、上で開示した環状硫酸塩と反応することができ、アルコール
ＬＩを生じ、それは酸化されてスルホン−アルコールＬＩＩとなることができる
。スルホン−アルコールＬＩＩ自体は更に酸化されてスルホン−アルデヒドＬＩ
ＩＩになることができ、それは環化されてベンゾチエピンＬＩＶａ及びＬＩＶｂ
の立体異性体混合物となることができる。
【０１８３】 ハロベンゼンＬ（市販されている、又は市販されているハロベンゼンから当業
者が合成することができる）は、以下の式を有する：
【０１８４】
【化６９】 式中、Ｒ５、Ｒｘ及びｑは式Ｉの化合物に対し既に定義したとおりであり；Ｒｈ は塩素、臭素、フッ素又はヨウ素のようなハロゲンであり；Ｒｅはハロベンゼン
のオルソ又はパラ位における電子離脱基であり、好ましくはｐ−ニトロ基又はｏ
−ニトロ基である。環状硫酸塩ＸＬはスキームＸＩで示したように調製すること
ができ、以下の式を有する：
【０１８５】
【化７０】 式中Ｒ１及びＲ２は式Ｉの化合物について既に定義したとおりである。好ましく
は、Ｒ１及びＲ２はアルキル基であり、更に好ましくは、それらは、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三
級ブチル及びペンチルから成る群から選択され、一層更に好ましくは、Ｒ１及び
Ｒ２はｎ−ブチル基である。
【０１８６】 スキームＸＩＩの工程では、ハロベンゼンＬは最初に環状硫酸塩ＸＬと反応す
る。この反応は、好ましくはジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドのような非プロトン性溶媒中で行い、更に好ましくはジメチルホルムアミ
ド中で行う。温度や時間のような反応条件は狭義には重大なことではないが、反
応は好ましくは約７０℃から約９０℃の間にて約８〜１２時間進行してもよい。
更に好ましくは反応温度を約８０℃に維持する。反応は、好ましくは、好ましい
環状硫酸塩がやや超過した量で出発物質とのおよその化学量論的比率を採用する
。存在するハロベンゼンＬの各当量に対して約１．１〜１．３当量の環状硫酸塩
ＸＬを使用することによって反応時間及び収率を改善する。更に好ましくは、こ
の比率は存在するハロベンゼンＬの各当量に対して約１．１当量の環状硫酸塩Ｘ
Ｌである。
【０１８７】 発明の方法では、ハロベンゼンＬは引抜剤でも処理する。環状硫酸塩ＸＬを加
える前、加えると同時に、又は加えた後に、ハロベンゼンＬを含有する溶媒に引
抜剤を加えることができる。特定の理論に当てはめなければ、引抜剤は、ハロベ
ンゼンＬのベンゼン環に結合しているハロゲン原子を除き、その原子を２価のイ
オウ原子と置き換えると考えられている。生じたイオウ陰イオンは環状硫酸塩Ｘ
Ｌと反応し、硫酸塩環を開環する。ハロベンゼンのイオウ陰イオンは次いで、開
環硫酸塩の末端炭素原子と結合する。開環硫酸塩の結合していない末端における
末端基は硫酸基である。引抜剤は一般にジアルキル金属水素化物であり、好まし
くは水素化ジリチウムである。ハロベンゼンＬに対してやや超過した量の引抜剤
が好ましい。存在するハロベンゼンＬの各当量に対して１．０１〜１．３当量の
引抜剤を用いることによって反応時間と収率を改善する。更に好ましくは、この
比率は、存在するハロベンゼンＬの各当量に対して約１．０５当量の引き抜き剤
である。
【０１８８】 チオフェノールＸＶＩＩＩＡと環状硫酸塩ＸＬの反応における生成物の硫酸基
を、次いで、好ましくは加水分解によって除き、エステルとアルコールＬＩの混
合物を得る。好適な加水分解剤には、無機酸、特に塩酸及び硫酸が挙げられる。
次いで、アルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウムで処理することに
よりエステルをアルコールＬＩに変換する。
【０１８９】 ハロベンゼンＬ、環状硫酸塩ＸＬ、引抜剤及び加水分解剤を含む数種の反応は
、生成した中間生成物のいかなるものを単離する必要はなく、その場で行うこと
ができる。
【０１９０】 次いで従来の方法（例えば、水性メチルサリシレートによる抽出）によってア
ルコールＬＩを単離し、標準的な酸化剤を用いてスルホン−アルコールＬＩＩに
酸化する。好ましくは酸化剤はメタクロロ過安息香酸である。塩化メチレン又は
クロロホルムのような好適な有機溶媒中で反応を行う。
【０１９１】 次いで、従来の方法によりスルホン−アルコールＬＩＩを単離し、標準的な酸
化剤を用いて更にスルホン−アルデヒドＬＩＩＩに酸化する。好ましくは、酸化
剤は無水硫酸又はクロロクロム酸ピリジニウムであり、更に好ましくはクロロク
ロム酸ピリジニウムである。塩化メチレン又はクロロホルムのような好適な有機
溶媒中で反応を行う。
【０１９２】 次いで、スキームＸＩで既に示した方法に従ってスルホン−アルデヒドＸＬＩ
ＩＩを所望のベンゾチエピン−１，１−ジオキシドに変換する。
【０１９３】 ２つの酸化工程は全体の反応に害を与えることなく入れ替えることができる。
最初にアルコールＸＬＩを酸化してアルデヒドを生じ、次いでそれを酸化してス
ルホン−アルデヒドを生じる。
【０１９４】 スキームＸＩ及びＸＩＩにおいてメシレート試薬の代わりに環状硫酸試薬を使
うことによって、全体の収率を改善し、メシレート中間体を介して進む反応スキ
ームで直面する精製における数多くの問題を回避する。メシレート試薬の代わり
に環状硫酸塩を用いると全体としての収率が改善される。
【０１９５】 更に、反応における環状硫酸塩のカップリング工程の中間生成物をクロマトグ
ラフィで分離する必要がない。例えば、スキームＸＩ及びＸＩＩでは、中間体は
水溶性アルカリ金属塩であり、不純物はエーテル抽出によって除くことができる
。次いで中間体は所望のアルコールに加水分解される。
【０１９６】 スキームＸＩに相当する実施例： 工程１： ２，２−ジブチル−１，３−プロパンジオールの合成
【０１９７】
【化７１】 アセトン／ドライアイス槽を用いて約−２０℃から約０℃の間に反応混合物の
温度を維持しながら、撹拌しているジブチルジエチルマロネート（１５０ｇ、０
．５５モル）の無水ＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液に、６６２ｍＬの１ＭのＴＨＦ中
のリチウムアルミニウム水素化物（６６２ｍＬ、１．２当量、０．６６モル）を
一滴ずつ加えた。次いで、室温にて反応混合物を一晩撹拌した。反応物を−２０
℃に冷却し、４０ｍＬの水、８０ｍＬの１０％ＮａＯＨ及び８０ｍＬの水を一滴
ずつ順に加えた。出来あがった懸濁液を濾過した。濾過物を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧して濃縮し、オイルとして９８．４ｇのジオール（収率９５％）を
得た。プロトンＮＭＲ、カーボンＮＭＲ及びＭＳによって生成物を確認した。
【０１９８】 工程２：ジブチル−環状亜硫酸塩
【０１９９】
【化７２】 無水塩化メチレン（５００ｍＬ）における工程１のジブチル−ジオール（１０
３ｇ、０．５４７８モル）溶液とトリメチルアミン（２２１ｇ、４当量、２．１
９モル）を窒素の下０℃にて撹拌した。塩化チオニール（９７．７８ｇ、０．８
２モル）を一滴ずつ混合物に加えた。５分以内に溶液は黄色に変わり、約３０分
以内で添加が完了したとき黒色になった。反応は３時間以内に完了した（ガスク
ロマトグラフィにより出発物質が残っていないことを確認した）。氷水で２回、
ブラインで２回混合物を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減
圧して濃縮し、黒色のオイルとして１２８ｇ（収率１００％）のジブチル−環状
亜硫酸塩を得た。ＮＭＲ及びＭＳは生成物に一致していた。
【０２００】 工程３：ジブチル−環状硫酸塩
【０２０１】
【化７３】 窒素の下、氷冷槽で冷却した６００ｍＬのアセトニトリルと５００ｍＬの水に
おける工程２のジブチル−環状亜硫酸塩（１２７．５ｇ、０．５４モル）溶液に
、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１ｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２３３ｇ、１
．０８モル）を加えた。反応物を一晩撹拌し、溶液の色は黒色に変わった。ガス
クロマトグラフィにより出発物質が残っていないことを確認した。３００ｍＬの
エーテルで１回、ブラインで３回混合物を抽出した。硫酸マグネシウム上で有機
層を乾燥させ、セライトを通過させた。濾過物を減圧して濃縮し、オイルとして
１３３ｇ（収率９７．８％）のジブチル−環状硫酸塩を得た。プロトンＮＭＲ、
カーボンＮＭＲ及びＭＳによって生成物を確認した。
【０２０２】 工程４：２−［（２−４’−フルオロベンジル−４−メチルフェニルチオ）メ
チル］−２−ブチルヘキサノール
【０２０３】
【化７４】 水素化ナトリウム（０．２７ｇ、６．６８ミリモル）の６０％オイル分散液を
ヘキサンで洗浄した。ヘキサンを静かに捨て、洗浄した水素化ナトリウムにメト
キシエチルエーテルを加え、氷冷槽にて冷却した。ジフェニルメタンチオフェノ
ール（１．５５ｇ、６．６８ミリモル）の１０ｍＬメトキシエチルエーテル混合
物を１５分かけて一滴ずつ加えた。次いで、工程３のジブチル−環状硫酸塩（２
．１７ｇ、８．６６ミリモル）の１０ｍＬメトキシエチルエーテル混合物を加え
た。生じた混合物を窒素の下で０℃にて３０分、室温にて１時間撹拌した。ガス
クロマトグラフィにてチオールが残っていないことを確認した。溶媒を蒸発させ
、水とエーテルで２回洗浄した。水相を分離し、２０ｍＬの１０％ＮａＯＨを加
えた。この水性混合物を３０分煮沸し、冷却し、６ＮのＨＣｌにて酸性化して１
０分間煮沸した。混合物を冷却し、エーテルで抽出した。有機層を水及びブライ
ンで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧して濃縮し、オイルと
して２．４７ｇ（収率９２．５％）のヘキサノールを得た。プロトンＮＭＲ、Ｃ
１３ＮＭＲ及びＭＳにて生成物を確認した。
【０２０４】 工程５：２−［（２−４’−フルオロベンジル−４−メチルフェニルチオ）メ
チル］−２−ブチルヘキサナール
【０２０５】
【化７５】 窒素の下で氷冷槽にて冷却された４０ｍＬ塩化メチレンにおける工程４のヘキ
サノール（２ｇ、４．９ミリモル）溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（２．
１８ｇ、９．９ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、シリカゲルで
濾過した。濾過物を減圧して濃縮し、オイルとして１．３９ｇ（収率７０％）の
ヘキサナールを得た。プロトンＮＭＲ、カーボンＮＭＲ及びＭＳにて生成物を確
認した。
【０２０６】 工程６： ２−［（２−４’−フルオロベンジル−４−メチルフェニルスルホ
ニル）メチル］−２−ブチルヘキサナール
【０２０７】
【化７６】 窒素の下で氷冷槽にて冷却された２０ｍＬ塩化メチレンにおける工程５のヘキ
サナール（０．４４ｇ、１．１ミリモル）溶液に、メタクロロ過安息香酸（０．
５４ｇ、２．２ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、濾過した。
１０％ＮａＯＨ（３回）、水及びブラインにて連続して濾過物を洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧して濃縮し、オイルとして０．４２ｇ（収率９０％
）のヘキサナールを得た。
【０２０８】 工程７： シス−３，３−ジブチル−７−メチル−５−（４’−フルオロフェ
ニル）−２，３，４，５−テトラベンゾチエピン−１，１−ジオキシド
【０２０９】
【化７７】 約０℃の温度にて氷冷槽の中で、３０ｍＬ無水ＴＨＦにおける工程６のヘキサ
ナール（０．３７ｇ、０．８５ミリモル）混合物を撹拌した。次いで、第三級ブ
トキシドカリウム（１０２ｍｇ、０．８５ミリモル）を加えた。３時間後、薄層
クロマトグラフィにより、生成物と少量の出発物質の存在を確認した。粗反応混
合物を１０％のＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出し、水とブラインで連続して
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧して濃縮した。ＨＰＬＣ（１０％ＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサン）にてこの濃縮物を精製した。最初の分画にはオイルの形状で０．
１ｇの出発物質があった。２番目の分画で、白色固体として０．２７ｇ（収率７
５％）の所望のベンゾチエピンを回収した。プロトンＮＭＲ、カーボンＮＭＲ及
びＭＳにて生成物を確認した（Ｍ＋Ｈ＝４３３）。
【０２１０】 スキームＸＩＩに相当する実施例 工程１： ２−［（２−４’−メトキシベンジル−４−ニトロフェニルチオ）
メチル］−２−ブチルヘキサノール
【０２１１】
【化７８】 クロロジフェニルメタン（１０ｇ）を２５ｍＬのＤＭＦに溶解し、亜硫酸リチ
ウム（１．７５ｇ、１．０５当量）を加えた。溶液の色は赤色に変わった。反応
混合物を一晩８０℃に加熱した。溶液を０℃に冷却し、１０ｍＬのＤＭＦ中のジ
ブチル環状硫酸塩（９．９ｇ；スキームＸＩの実施例の工程３で示したように合
成した）を加え、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水及びエーテル（３
回）で連続的に洗浄した。水相を分離し、４０ｍＬの濃硫酸を加え、反応混合物
を一晩煮沸した。混合物を冷却し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び分
ラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧して濃縮した。生
成物を３ＭのＮａＯＨと共に１時間煮沸した。混合物を冷却し、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧して濃縮した。濃縮物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルで濾過し
、２０％の酢酸エチルとヘキサンで溶出し、減圧して濃縮し、オイルとして１１
．９ｇ（収率７４％）のヘキサノールを得た。プロトンＮＭＲ、Ｃ１３ＮＭＲ及
びＭＳにて生成物を確認した。
【０２１２】 工程２： ２−（２−４’−メトキシベンジル−４−ニトロフェニルチオ）−
メチル］−２−ブチルヘキサナール
【０２１３】
【化７９】 窒素の下で氷冷槽にて冷却された５０ｍＬの塩化メチレンにおける工程１のヘ
キサノール（６ｇ、１３ミリモル）溶液に、７０％ＭＣＰＢＡ（８．２６１ｇ、
３３ミリモル）を加えた。室温にて１８時間反応物を撹拌し、濾過した。１０％
ＮａＯＨ（３回）、水及びブラインにて連続的に濾過物を洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧して濃縮した。濃縮物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲ
ルで濾過し、２０％の酢酸エチルとヘキサンで溶出し、減圧して濃縮し、融点５
８〜６０℃の白色固体として５ｇ（収率７７．７％）のヘキサナルを得た。プロ
トンＮＭＲ、Ｃ１３ＮＭＲ及びＭＳにて生成物を確認した。
【０２１４】 例１３９８ 工程１：２の合成
【０２１５】
【化８０】 ７２ｍＬのトルエンと５４ｍＬのエタノールにおける例１３９５の６ｇジブチ
ル４−フルオロベンゼンジアルデヒド溶液に、４．７ｇの３−ニトロベンゼンホ
ウ酸（２８．６ミリモル）、０．８ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（０．７ミリモル）及び４５ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液
を加えた。不均一な混合物を３時間還流し、室温に冷却し、酢酸エチルと水に区
分した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧して濃縮した。酢酸エチル／ヘキ
サン（２５／７５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって黄
色の固体として４．８ｇ（７３％）の表題の化合物が得られた。
【０２１６】
【表１７】 工程３： ３の合成
【０２１７】
【化８１】 ５００ｍＬのＴＨＦにおける４．８ｇ（１０．４ミリモル）の２の溶液を氷冷
槽にて０℃に冷却した。温度を５℃未満に維持しながら、２０ｍＬの１Ｍ第三級
ブトキシドカリウム溶液をゆっくり加えた。撹拌を３０分継続し、次いで１００
ｍＬの飽和塩化アンモニウムで反応を止めた。混合物を酢酸エチルと水に区分し
；有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧して濃縮した
。 溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を用い、１００ｍＬのプラグを通したシリカゲル
クロマトグラフィによる精製によって、浅黄色の泡として４．３ｇ（９０％）の
３が得られた。
【０２１８】
【表１８】 Ｍｓ（ＦＡＢＨ＋）ｍ／ｅ（相対強度）は、４６４．５（１００）と４４６．６
（６５）。Ｍ＋Ｈについて計算したＨＲＭＳは、４６４．１９０７、結果は４６
４．１９０５であった。
【０２１９】 工程４: ４の合成
【０２２０】
【化８２】 ステンレス鋼製反応槽に入れた、冷却した（０℃）ＴＨＦ ３０ｍｌ中の３溶
液４．３ｇ（９．３ミリモル）にジメチルアミン８．２ｇ（１８２ミリモル）を
添加した。この反応槽を密封し１１０℃で１６時間加熱した。この反応槽を外界
温度まで冷却し、内容物を減圧して濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンの勾配（１
０〜４０％酢酸エチル）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ
Ｐｒｅｐ−２０００）で精製し、４．０ｇ（８８％）の黄色の液体４を得た。
【０２２１】
【表１９】 ＭＳ（ＦＡＢＨ＋）ｍ／ｅ（相対強度）４８９．６（１００）、４７１．５（２
５）。 Ｍ＋ＨのＨＲＭＳ計算値は４８９．２４２３。結果は４８９．２４５６
であった。
【０２２２】 工程５: ５の合成
【０２２３】
【化８３】 ステンレス鋼製Ｐａｒｒ反応器に入れたエタノール１００ｍｌ中の４懸濁液１
．０ｇ（２．１ミリモル）に、１０％パラジウム（炭素中）１ｇを加える。反応
槽を密閉しＨ２で２回パージし、その後Ｈ２を負荷し（１００ｐｓｉ）、４５度
で６時間加熱した。この反応槽を外界温度まで冷却した後、内容物を濾過し触媒
を取り除いた。濾液を減圧して濃縮し０．９ｇ（９６％）の５を得た。
【０２２４】
【表２０】 ＭＳ（ＦＡＢＨ＋）ｍ／ｅ（相対強度）４５９．７（１００）。 Ｍ＋ＨのＨＲ
ＭＳ計算値は４５９．２６８１。結果は４５９．２６７０であった。
【０２２５】 工程６: ６の合成 ＴＨＦの５０ｍｌ中の５溶液９１４ｍｇ（２．０ミリモル）に５−ブロムバレ
ロイルクロリドの８００ｍｇ（４．０ミリモル）を加え、次にＴＥＡ ４ｇ（３
９．６ミリモル）を加えた。この反応を１０分間攪拌して行い、酢酸エチルとブ
リンに区分した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧して濃縮する。溶離液
として、酢酸エチル／ヘキサンの勾配（酢酸エチル２０〜５０％）を用いた７０
ｍｌ ＭＰＬＣカラムによるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の
油０．９ｇ（収量７３％）の６を得た。
【０２２６】
【表２１】 工程７: ７の合成
【０２２７】
【化８４】 アセトニトリル２５ｍｌ中の６溶液０．９ｇ（１．４５ミリモル）にＴＥＡ１
８ｇ（１７８ミリモル）を加え、５５℃で１６時間加熱した。反応混合物を外界
温度まで冷却し減圧して濃縮した。０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル／
水の勾配（２０〜６５％アセトニトリル）を用いた逆相シリカゲルクロマトグラ
フィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ３０００）により精製し、白色
固体の７、０．８ｇ（収量７３％）を得た。
【０２２８】
【表２２】 例 １３９８ａ 工程１
【０２２９】
【化８５】 不活性の大気中において、５塩化リン６８．３ｇｍ（０．３２８モル、アルド
リッチ社製１５,７７７−５）を秤量し、５００ｍｌ丸底２首フラスコに入れる
。フラスコにＮ２吸気アダプターおよびｓｕｂａ シールを取り付ける。不活性
大気を取り除きＮ２パージを開始する。ＰＣｌ３に、５０ｍｌの無水クロロベン
ゼン（アルドリッチ社製２８,４５１−３）を注射器で加え磁石製攪拌子で攪拌
を開始する。
【０２３０】 ２−クロロ−５−ニトロ安息香酸 ６０ｇｍ（０．２９８モル アルドリッチ
社製 １２,５１１−３）を秤量する。Ｎ２パージの間にクロロベンゼン溶液を
徐々に加える。室温にて一晩攪拌する。室温にて２０時間攪拌した後、油槽に置
き５０℃で１時間加熱する。高減圧吸引によりクロロベンゼンを取り除く。残留
物を無水へキサンで洗浄する。酸塩化物をｗｔ＝６１．９５ｇｍまで乾燥させる
。不活性の乾燥した大気中に保管する。
【０２３１】 不活性大気中において、酸塩化物を１０５ｍｌの無水アニソール（０．９７モ
ル、アルドリッチ社製２９,６２９−５）に溶解する。溶液を５００ｍｌ丸底２
首フラスコに入れる。
【０２３２】 塩化アルミニウム４５．１ｇｍ（０．３４モル アルドリッチ社製２９,４７
１−３）を秤量し、固体添加漏斗に入れる。反応フラスコに添加漏斗およびＮ２ 吸気アダプターを取り付ける。不活性大気を取り除く。氷槽にて反応溶液を冷や
しＮ２パージを開始する。冷やした溶液にＡｌＣｌ３を徐々に添加する。添加が
終わったら、室温まで暖める。一晩攪拌する。
【０２３３】 １Ｎ ＨＣｌおよび氷の溶液３００ｍｌ中に注ぐことにより反応を急冷させ、
１５分間攪拌する。エーテルにて２回抽出する。有機層を混合し、２％ ＮａＯ
Ｈで２回抽出し、次に脱イオン化したＨ２Ｏで２回抽出する。ＭｇＳＯ４、濾過
およびローターリーエバポレーターで乾燥状態まで乾かす。高減圧吸引によりア
ニソールを取り除く。９０％エタノール １０％酢酸エチルから生成物を晶出さ
せる。減圧ラインで乾燥させる。ｗｔ＝３５．２ｇｍ、収率４１％。ＮＭＲおよ
び質量分析（ｍ／ｚ＝２９２）を得る。
【０２３４】 工程２
【０２３５】
【化８６】 工程１のベンゾフェノン３８．１０ｇｍ（０．１３１モル）を無水塩化メチレ
ン２５０ｍｌに溶解する。Ｎ２吸気アダプター、添加漏斗およびストッパーを取
り付けた３リットルフラスコに入れる。磁石製攪拌子で攪拌する。氷槽にて溶液
を冷やす。
【０２３６】 トリフルオロメタンスルホン酸３９．３２ｇｍ（０．２６２モル アルドリッ
チ社製 １５,８５３−４）および無水塩化メチレン１７０ｍｌを調製する。添
加漏斗に入れ、Ｎ２下で冷やした溶液に滴状添加する。添加終了後５分間攪拌す
る。
【０２３７】 トリエチルシラン２２．８５ｇｍ（０．１９７モル アルドリッチ社製 ２３
,０１９−７）および無水塩化メチレン１７０ｍｌを調製する。付加漏斗に入れ
、Ｎ２下で冷やした溶液に滴状添加する。添加終了後、５分間攪拌する。
【０２３８】 第２番目のトリフルオロメタンスルホン酸３９．３２ｇｍおよび無水塩化メチ
レン１７０ｍｌを調製する。付加漏斗に入れ、Ｎ２下で冷やした溶液に滴状添加
する。添加終了後５分間攪拌する。
【０２３９】 第２番目のトリエチルシラン２２．８５ｇｍおよび無水塩化メチレン１７０ｍ
ｌを調製する。付加漏斗に入れ、Ｎ２下で冷やした溶液に滴状添加する。全ての
添加物を作成した後、一晩、室温まで徐々に暖める。Ｎ２下で一晩攪拌する。
【０２４０】 飽和ＮａＨＣＯ３ １３００ｍｌを４リットルビーカーに調製する。氷槽で冷
却する。強く攪拌しながら、反応混合物をゆっくりと添加する。冷却温度にて３
０分間攪拌する。分液漏斗に注ぎ分離する。有機層を取り除き、塩化メチレンで
水層を２回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させる。エタノールからの晶出
を行う。減圧ラインで乾燥させる。Ｗｔ＝２８．８ｇｍまで乾燥させる。ＮＭＲ
および質量分析（ｍ／ｚ＝２７８）により確認する。
【０２４１】 工程３
【０２４２】
【化８７】 生成物２、１０．１２ｇｍ（０．０３６モル）を無水ＤＭＳＯ ２００ｍｌに
溶解する。磁石製攪拌子を用いて５００ｍｌ丸底フラスコに入れる。フラスコに
水冷却器、Ｎ２吸気アダプターおよびストッパーを取り付ける。Ｌｉ２Ｓを１．
８４ｇｍ（０．０４０モル アルドリッチ社製 ２１,３２４−１）添加する。
フラスコを油槽に入れ、Ｎ２下７５℃で一晩加熱する。その後室温まで冷却する
。
【０２４３】 ジブチルメシレート１０．５９ｇｍ（０．０４０モル）を秤量する。無水ＤＭ
ＳＯで溶解し、反応溶液に添加する。Ｎ２でよくパージし、８０℃で一晩加熱す
る。
【０２４４】 室温に冷やした。２リットルビーカーの中に５％酢酸を５００ｍｌ調製した。
攪拌しながらゆっくりと反応混合物を加えた。３０分間攪拌する。エーテルで３
回抽出する。有機層を混合し、水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機層をＭｇ
ＳＯ４、濾過およびローターリーエバポレーターで乾燥状態まで乾かす。油を減
圧ラインで乾燥させた。移動相として、９５％へキサンおよび５％酢酸エチルを
用いたカラムクロマトグラフィーによって純粋な生成物を得、乾燥させた。 ｗ
ｔ＝７．８ｇｍ。ＮＭＲおよび質量分析（ｍ／ｚ＝４４４）の結果を得た。
【０２４５】 工程４
【０２４６】
【化８８】 ９．３３グラム（０．０２１モル）の生成物３を１２０ミリリットルの無水塩
化メチレンで溶解した。磁気攪拌棒を具備する２５０ミリリットルの丸底フラス
コに仕込む。フラスコは、窒素導入管及びストッパを装備する。溶液に窒素を導
入しながら氷浴で冷やす。徐々に１１．５４グラムの３−クロロ過安息香酸（０
．０４３５モル、Fluka２５８００、−６５％）を添加した。添加が完了した後
、室温に温め、反応をＴＬＣによって監視した。反応は、敏速にスルホキシド中
間体になり、スルホンに変化するまでに８時間かかる。溶液をフリーザの中で一
晩冷やす。固体を反応からろ過し、１０％Ｋ２ＣＯ３を含むろ液を抽出した。水
溶液層を塩化メチレンで２回抽出する。有機層をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥した
。ろ過し、乾燥するまで溶媒を蒸発した。エタノールからの結晶化又はカラムク
ロマトグラフィによる分離によって純粋な生成物を得た。ＮＭＲ及びマススペク
トル（ｍ／ｚ＝４７６）を得る。
【０２４７】 工程５
【０２４８】
【化８９】 反応は、３００ミリリットルのステンレススチールパール攪拌ミニ反応器の中
で行なわれる。９．６８グラム（０．０２０４モル）の生成物４を反応器の底に
仕込む。１６０ミリリットルのエタノールを添加した。安全上の理由のため、次
の２つの化合物を窒素大気グロ−ブバッグ中に添加した。グローブバッグでは、
１５．３ミリリットルのホルムアルテヒド（０．２０４モル、アルドリッチ２５
，２５４−９水中約３７重量％）を添加した。グローブバッグから除去する前に
反応器を密閉した。反応器に水素を３回導入した。水素下で５５℃に加熱した。
反応を２００ｐｓｉｇ水素で、５５℃及び、２５０ｒｐｍの攪拌速度で行う。こ
れらの条件下で一晩実験を行う。
【０２４９】 反応器を冷却し、水素を通気した。窒素を導入した。ＴＬＣを用いて反応の進
行を確認した。反応は、所望の生成物及び中間体の混合液である。反応混合液を
セライト洗浄壁のベッドの上でエーテルでろ過した。
【０２５０】 溶媒を蒸発させ、エーテルで再溶解した。水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで溶媒を蒸発した。真空ライン上で乾燥した。
【０２５１】 同じ量で反応器を再度仕込み、反応器を密閉し、同じ条件下で一晩行う。２度
目の実験の後、全ての物質は、所望の生成物に変換した。冷却し、水素圧力を通
気した。窒素を導入し、セライト洗浄壁のベッドの上でエーテルを用いてろ過し
た。乾燥するまで溶媒を蒸発した。エーテルで溶解し水で抽出した。ＭｇＳＯ４ で有機層を乾燥し、ろ過し、乾燥するまで溶媒を蒸発した。真空ライン上で乾燥
した。ＮＭＲ及びマススペクトル（ｍ／ｚ＝４７４）を得る。
【０２５２】 工程６
【０２５３】
【化９０】 ８．９７グラム（０．０１８９モル）の生成物５を１３５ミリットルの無水Ｔ
ＨＦで溶解した。磁気攪拌棒を具備する２５０ミリリットルの丸底フラスコ中に
仕込む。フラスコは、窒素導入管及びストッパを装備する。溶液を窒素導入下で
氷／塩浴で冷やす。徐々に２．５５グラムのカリウムｔ−ブトキシド（０．２２
７モル、アルドリッチ社製１５，６６７−１）を添加した。添加が完了した後、
−１０℃で攪拌し続け、ＴＬＣによって監視した。一旦反応が完了すると、１３
５ミリリットルの１０％ＨＣＬを添加し１０分間攪拌し反応を停止させた。エー
テルで３回抽出した。ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥し、ろ過し、乾燥するまで溶媒
を蒸発した。エーテルから結晶化した。ＮＭＲ及びマススペクトル（ｍ／ｚ＝４
７４）を得た。
【０２５４】 工程７
【０２５５】
【化９１】 ４．６７グラム（０．０１モル）の生成物６を１００ミリリットルの無水クロ
ロホルムで溶解した。磁気攪拌棒を具備する２５０ミリリットルの丸底フラスコ
に仕込む。フラスコは、窒素導入管アダプタ及びスバシールを装備する。窒素を
導入しながらドライアイス／アセトン浴で溶液を冷却した。徐々に注入器で２．
８４ミリリットルの三臭化ホウ素（０．０３モル、アルドリッチ２０，２２０−
７）を添加した。添加後、低温で１５分間攪拌し、室温に温めた。反応の進行を
ＴＬＣによって監視した。反応は、通常３時間で完了する。
【０２５６】 溶液を氷浴で冷却した。１００ミリリットルの１０％Ｋ２ＣＯ３で反応を停止
する一方で速く攪拌した。１０分間攪拌し、漏斗に移動し、分離した。水溶液層
を除去した。１０％ＨＣＬで一度、Ｈ２Ｏで一度、及び、飽和ＮａＣｌ溶液で一
度有機層を抽出した。ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥し、ろ過し、乾燥するまで溶媒
を蒸発した。エーテルから生成物を結晶化した。ＮＭＲ及びマススペクトル（ｍ
／ｚ＝４６０）を得た。
【０２５７】 工程８
【０２５８】
【化９２】 ０．３８グラムのＮａＨ（９．５７ミリモル、アルドリッチ社製１９，９２３
−０，鉱油中の６０％分散液）を、磁気攪拌棒を具備する２５０ミリリットルの
丸底フラスコで測量した。フラスコは、窒素導入管及びストッパを装備する。Ｎ
ａＨを氷浴で冷却し、窒素を導入し始めた。
【０２５９】 ４．０グラム（８．７モル）の生成物７を６０ミリリットルの無水ＤＭＦで溶
解した。冷たいＮａＨに添加した。低温で３０分間攪拌した。１．３３グラムの
Ｋ２ＣＯ３（９．５７ミリモル、フィッシャーｐ−２０８）を添加した。
【０２６０】 １６．１グラムの１，２ビス（２−ヨードエトキシ）エタン（４３．５モミリ
モル、アルドリッチ３３，３４３−３）を６０ミリリットルの無水ＤＭＦで溶解
した。冷たい反応混合液に添加した。室温に温め、窒素下で４０℃に一晩加熱し
た。
【０２６１】 エーテルで希薄することにより洗い、その後、５％ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、及び、
飽和ＮａＣｌで抽出した。ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥し、ろ過し、乾燥した。移
動相として７５％ヘキサン及び２５％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラ
フィにより純粋な生成物を得た。ＮＭＲ及びマススペクトル（ｍ／ｚ＝７０２）
を得た。
【０２６２】 工程９
【０２６３】
【化９３】 １．０グラム（１．４３モル）の生成物８を１０ミリリットルの無水アセトニ
トリルで溶解した。磁気攪拌棒を具備する３オンスのフィッシャーポータ圧力反
応容器に仕込む。１０ミリリットルの無水アセトニトリルで溶解した２．９グラ
ムのトリエチルアミン（２８．６ミリモル、アルドリッチ２３，９６２−３）を
添加した。壁に窒素を導入し系を閉じる。４５℃で加熱した。ＴＬＣを用いて反
応を監視した。反応は、通常４８時間で完了する。
【０２６４】 真空下でアセトニトリルを除去することで洗う。無水クロロホルムで再溶解し
、第四アンモニア塩をエーテルで沈殿した。これを数回繰り返した。乾燥して結
晶生成物を得た。ＮＭＲ及びマススペクトル（ｍ／ｚ＝４７６）を得た。
【０２６５】 例１３９９ 工程１． １の合成
【０２６６】
【化９４】 １．１リットルのＤＭＳＯの中の１４４グラムのＫＯＨ（２５６モル）の溶液
に、１２０グラムの２−ブロモベンジルアルコール（６４１ミリモル）を、添加
漏斗を通じて徐々に添加した。次に１８２グラムのヨウ化メチル（８０ミリリッ
トル、１２８２ミリモル）を添加漏斗を通じて添加した。室温で１５分間攪拌し
た。反応内容物を１．０リットルの水の中に流し込み、酢酸エチルで３回抽出し
た。ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥し、真空下で濃縮した。ヘキサン（１００％）を
溶出液として用いて２００ミリリットルのプラグを通じてシリカゲルクロマトグ
ラフィにより精製し、１０３．２グラム（８０％）の１を透明無色液体として得
た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ３．３９（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）
，７．１８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４５，１Ｈ），７
．５０（ｓ，１Ｈ） 工程２． ２の合成
【０２６７】
【化９５】 １．５リットルのＴＨＦ中の１の９５グラム（４７２ミリモル）の冷却した溶
液（−７８℃）に２４０ミリリットルの２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（５７６
ミリモル）を添加した。混合液を一時間攪拌し、５００ミリリットルのＴＨＦに
溶解した１８０グラムのヨウ化亜鉛（５６６ミリモル）を添加した。混合液を３
０分間攪拌し、５℃まで温め、−１０℃まで冷却し、６グラムのＰｄ（ＰＰｈ３ ）４（５．２ミリモル）及び１２５グラムの２，５−ジフルオロベンゾイルクロ
リド（７０８ミリモル）を添加した。混合液を室温で１８時間攪拌し、１０℃に
冷却し、水で反応を停止し、酢酸エチル及び水の間で分割し、１ＮのＨＣｌ及び
１ＮのＮａＯＨで有機層を洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃
縮した。５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィ（Waters Prep-500）による精製により、５３．６グラム（４３％）の２
を橙色のオイルとして得た。
【０２６８】
【表２３】 工程３． ３の合成
【０２６９】
【化９６】 ２５０ミリリットルＤＭＦ中の５３グラム（２０２．３ミリモル）の２及び１
１．２グラムのＬｉ２Ｓ（２４２．８ミリモル）の溶液を１８時間１００℃まで
加熱した。反応を冷却（０℃）し、５０ミリリットルのＤＭＦ中の６０．７グラ
ムのＸ’（例１３９７の環状硫酸化合物）（２４２．８ミリモル）を添加した。
室温で１８時間攪拌し、真空下で凝縮した。有機残留物に１リットルの水を添加
し、ジエチルエーテルで二回抽出した。水溶液を酸性化（ｐＨ１）し、二日間還
流した。室温に冷却し、塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥し、 真空下 で凝縮した。１０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用してシリ
カゲルクロマトグラフィ（Waters Prep-500）による精製により、４２．９グラ
ム（４８％）の３を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ０
．８６（ｔ，Ｊ＝７．２５ＨＺ，６Ｈ），１．１０−１．２６（ｍ，１２Ｈ），
２．８３（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．４
８（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚと２．８２Ｈｚ，１Ｈ），
７．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚと２．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ
＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ
＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０２７０】 工程４． ４の合成
【０２７１】
【化９７】 ２００ミリリットルの塩化メチレン中の４２．９グラム（９６．２ミリモル）
の３の冷却（−４０℃）した溶液に２１．６グラムのトリフルオロメタンスルホ
ン酸（１２．８ミリリットル、１４４ミリモル）を添加し、次に２２．４グラム
のトリエチルシラン（３０．７ミリリットル，１９２．４ミリモル）を添加した
。二時間−２０℃で攪拌し、水で反応を停止し、室温に温めた。
【０２７２】 塩化メチレンと水の間で分割し、ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥し、真空下で凝
縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用してシリカゲルクロマ
トグラフィ（Waters Prep-500）による精製により、２４．２グラム（６０％）
の４を油として得る。
【０２７３】
【表２４】 工程５． ５の合成
【０２７４】
【化９８】 １００ミリリットルのＤＭＳＯ中の２４．２グラム（５５．８ミリモル）の４
の冷却（１５−１８℃）した溶液に３１．２グラムの三酸化硫黄ピリジン錯体（
１９５ミリモル）を添加した。３０分間室温で攪拌した。冷水に流し込み、酢酸
エチルで３回抽出した。５％ＨＣＬ（３００ミリットル）、次にブライン（３０
０ミリリットル）で有機物を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で有機物を乾燥し、真空下で
凝縮し、２３．１グラム（９６％）の５を薄茶色のオイルとして得た。
【０２７５】
【表２５】 工程６ ６の合成
【０２７６】
【化９９】 ２００ミリリットルの塩化メチレン中の２３．１グラム（５３．６ミリモル）
の５の冷却（０℃）した溶液に２８．６グラムのメタクロロペルオキシ安息香酸
（１１２．６ミリモル）を添加した。２４時間室温で攪拌した。１００ミリリッ
トルの１０％Ｎａ２ＳＯ３で反応を停止し、水と塩化メチレンの間で分割した。
有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で凝縮し、２４．５グラム（９８％）の
６を薄黄色のオイルとして得る。
【０２７７】
【表２６】 工程７． ７の合成
【０２７８】
【化１００】 ステンレススチール反応容器中に含まれる２０ミリリットルＴＨＦ中の２４．
５グラム（５２．９ミリモル）の６の溶液に、１００ミリリットルのジメチルア
ミンの２．０Ｍ溶液及び２０ミリリットルのニートなジメチルアミンを添加した
。容器を密閉し１１０℃に１６時間加熱した。反応容器を室温に冷却し、内容物
を真空下で濃縮した。１５％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルクロマ
トグラフィ（Waters Prep-500）による精製により、２１．８グラム（８４％）
の７を透明無色のオイルとして得た。
【０２７９】
【表２７】 工程８． ８の合成
【０２８０】
【化１０１】 ６００ミリリットルのＴＨＦ中の２１．８グラム（４４．８ミリモル）の７の
溶液を０℃に冷却し、５８．２ミリリットルのカリウムＴ−ブトキシドを徐々に
添加し、一方温度を＜５℃で維持した。３０分間攪拌し、５０ミリリットルの飽
和塩化アンモニアで反応を停止した。有機層を酢酸エチルと水の間で分割し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。−１０％酢酸エチル／ヘキサンからの
再結晶化による精製により、１５．１グラムの８を白色固体として得た。３０％
酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィ（Wa
ters Prep-500）によって母液を精製し、３．０グラムの８を白色固体として得
た。ＭＳ（ＦＡＢＬｉ）＊）ｍ／ｅ４９４．６.ＨＲＭＡ（ＥＩ＊））計算Ｍ＋
Ｈ４８７．２７５６．結果４８７．７４。
【０２８１】 工程９． ９の合成
【０２８２】
【化１０２】 ２０ミリリットルの塩化メチレン中の２．０グラム（４．１ミリモル）の８の
溶液を−６０℃に冷却した。４．１ミリリットルの三臭化ホウ素の１Ｍ溶液を添
加した。室温で３０分間攪拌した。反応を−１０℃に冷却し、５０ミリリットル
の水で反応を停止した。有機層を塩化メチレンと水の中で分割し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥し、真空下で濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化によ
る精製により、１．９５グラム（８９％）の９を白色固体として得た。ＭＳ（Ｆ
ＡＢＨ＊）ｍ／ｅ５３７．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算Ｍ５３６．１８３４。結果５
３６．１８２２。
【０２８３】 工程１０． １０の合成
【０２８４】
【化１０３】 ３０ミリリットルのアセトニトリル中の１．０９グラム（２．０ミリモル）の
９及び４．９グラム（６２ミリモル）のピリジンの溶液を室温で１８時間攪拌し
た。反応を真空下で濃縮した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶化に
よる精製により、１．１９グラム（９６％）の１０をオフホワイト色の固体とし
て得た。ＭＳ（ＦＡＢ＊）ｍ／ｅ５３５．５． 例１４００ 工程１
【０２８５】
【化１０４】 １２リットルの４口丸底フラスコは、還流コンデンサ、窒素ガスアダプタ、機
械攪拌棒、及び、添加漏斗を具備する。系に窒素を導入した。トルエン（２．５
リットル）中の水素化ナトリウム（１２６．０グラム／４．９８８モル）のスラ
リーを添加し、混合液を６℃に冷却した。トルエン（２．５リットル）中の４−
フルオロフェノ−ル（５６０．５グラム／５．０００モル）の溶液を２．５時間
にわたって添加漏斗を通じて添加した。反応混合液を加熱し１時間還流（１００
℃）した。還流を維持しながら、トルエン（７５０ミリリットル）中の３−メト
キシベンジルクロリド（７８３．０グラム／５．０００モル）の溶液を添加漏斗
を通じて添加した。還流を１５時間行った後、混合液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（
２．５リットル）中に入れた。２０分間攪拌した後、層を分離し、有機層をＭｅ
ＯＨ（２．５リットル）中の水酸化カリウム（７２０グラム）の溶液で抽出した
。ＭｅＯＨ層を２０％の水溶液水酸化カリウムに添加し、混合液を３０分間攪拌
した。混合液をトルエンで５回洗浄した。トルエン洗浄を２０％水溶液ＫＯＨで
抽出した。全ての２０％ＫＯＨ溶液をまとめ、濃ＨＣＬで酸化した。酸性溶液を
エチルエーテルで３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃縮し
た。粗生成物をKugelrohr蒸留によって精製し、透明無色のオイル（４４９．０
グラム／収量３９％）を得た。ｂ．ｐ．：１２０−１３０Ｃ／５０ｍｔｏｒｒＨ
ｇ．１ＨＮＭＲ及びＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３３］により所望の構造が確認され
た。
【０２８６】 工程２
【０２８７】
【化１０５】 １２リットルの３口丸底フラスコは、機械攪拌棒、及び窒素ガスアダプタを具
備する。系に窒素を導入した。４−フルオロ−２−（３−メトキシベンジル）−
フェノール（４５５．５グラム／１．９６１モル）及びジメチルホルムアミドを
添加した。溶液を６℃に冷却し、水素化ナトリウム（５５．５グラム／２．１９
７モル）を徐々に添加した。室温に温めた後、ジメチルチオカルバモイルクロリ
ド（２４２．４グラム／１．９６１モル）を添加した。１５時間後、反応混合液
をＨ２Ｏ（４．０リットル）中に流し込み、エチルエーテルで２回抽出した。ま
とめられた有機層をＨ２Ｏ及び飽和水溶性ＮａＣＬで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、ろ過し、真空下で濃縮し、生成物（６０５．３グラム、収量９７％）を得
た。１ＨＮＭＲ及びＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０］により所望の構造が確認され
た。
【０２８８】 工程３
【０２８９】
【化１０６】 １２リットルの丸底フラスコは、窒素ガスアダプタ、機械攪拌棒、及び、還流
コンデンサを具備する。系に窒素を導入した。４−フルオロ−２−（３−メトキ
シベンジル）−フェニルジメチルチオカルバメート（６０５．３グラム／１．８
９５モル）及びフェニルエーテル（２．０キログラム）を添加し、溶液を加熱し
２時間還流した。混合液を室温で６４時間攪拌し、加熱して２時間還流した。室
温に冷却した後、ＭｅＯＨ（２．０リットル）及びＴＨＦ（２．０リットル）を
添加し、溶液を１５時間攪拌した。水酸化カリウム（４２５．９グラム／７．５
９０モル）を添加し、混合液を加熱して４時間還流した。室温に冷却した後、蒸
発することで混合液を濃縮し、エチルエーテルに溶解し、Ｈ２Ｏで抽出した。水
溶性抽出液をまとめ、濃ＨＣｌで酸化し、エチルエーテルで抽出した。
【０２９０】 エーテル抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃縮し、琥珀色の
オイル（４６３．０グラム、９８％の収量）を得た。１ＨＮＭＲは所望の構造を
確認した。
【０２９１】 工程４
【０２９２】
【化１０７】 ５−リットルの３口丸底フラスコは、窒素ガスアダプタ、及び、機械攪拌棒を
具備する。系に窒素を導入した。４−フルオロ−２−（３−メトキシベンジル）
チオフェノール（１００．０グラム／４０３．２ミリモル）及び２−メトキシエ
チルエーテル（１．０リットル）を添加し、溶液を０℃に冷却した。水素化ナト
リウム（９．６８グラム／３８３．２ミリモル）を徐々に添加し、混合液を室温
に温め、２，２−ジブチルプロピレンスルフェート（１１０．８９グラム／４４
３．６ミリモル）を添加し、混合液を６４時間攪拌した。溶媒を蒸発することで
反応混合液を濃縮し、Ｈ２Ｏ中に溶解した。水溶液をエチルエーテルで洗浄し、
濃Ｈ２ＳＯ４を添加した。水溶液を加熱し、３０分間還流し、室温に冷却し、エ
チルエーテルで抽出した。エーテル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空
下で濃縮し、琥珀色のオイル（１４３．９４グラム／収量８５％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ及びＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９］により所望の構造が確認された。
【０２９３】 工程５
【０２９４】
【化１０８】 ２−リットルの４口丸底フラスコは、窒素ガスアダプタ、及び、機械攪拌棒を
具備する。系に窒素を導入した。対応するアルコール（１４３．９４グラム／３
４３．８ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．０リットル）を添加し、０℃に冷却
した。ピリジニウムクロロクロメート（１４０．５３グラム／６５１．６ミリモ
ル）を添加した。６時間後、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。２０分後に混合液を、シ
リカゲルを通じてろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、濃
い黄色−赤色のオイル（１１０．６グラム、収量７７％）を得た。１ＨＮＭＲ及
びＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７］により所望の構造が確認された。
【０２９５】 工程６
【０２９６】
【化１０９】 ２−リットルの４口丸底フラスコは、窒素ガスアダプタ、及び、機械攪拌棒具
備する。系に窒素を導入した。対応するスルフィド（１１０．６グラム／２６５
．５ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．０リットル）を添加した。溶液を０℃に
冷却し、３−クロロ過安息香酸（１５８．２１グラム／５３１．７ミリモル）を
一気に添加した。３０分後、反応混合液を室温に温めた。３．５時間後、反応混
合液を０℃に冷却し、微細なフリットのある漏斗を通じてろ過した。ろ液を１０
％水溶液Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。生成されたエマルジョンをエチルエーテルで抽
出した。有機層をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃縮し、生
成物（９３．２グラム／収量７８％）を得た。１ＨＮＭＲより所望の構造が確認
された。
【０２９７】 工程７
【０２９８】
【化１１０】 ２−リットルの４口丸底フラスコは、窒素ガスアダプタ、機械攪拌棒、及び、
パウダー添加漏斗を具備する。系に窒素を導入した。対応するアルデヒト（９３
．２グラム／２０８ミリモル）及びＴＨＦ（１．０リットル）を添加し、混合液
を０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（２３．３５グラム／２０８．１ミ
リモル）を、添加漏斗を通じて添加した。１時間後、１０％水溶液／ＨＣｌ（１
．０リットル）を添加した。１時間後、混合液をエチルエーテルで３回抽出し、
乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を８０／２０のヘ
キサン／酢酸エチルからの再結晶によって精製し、白色固体（３２．１８グラム
）を得た。母液を真空下で濃縮し、９５／５のトルエン／酢酸エチルから再結晶
し、白色固体（３３．６０グラム／まとめた収量７１％）を得た。１ＨＮＭＲに
より所望の構造が確認された。
【０２９９】 工程８
【０３００】
【化１１１】 フィッシャーポータボトルは、窒素ライン及び磁気攪拌棒を具備する。系に窒
素を導入した。対応するフルオロ化合物（２８．１グラム／６２．６ミリモル）
を添加し、容器を密閉し、−７８℃に冷却した。ジメチルアミン（１７．１グラ
ム／３７９ミリモル）をＣＯ２／アセトン浴により凝縮し、反応容器に添加した
。混合液を室温に温め、６０℃に加熱した。２０時間後、反応混合液を冷却し、
エチルエーテルに溶解した。エーテル溶液をＨ２Ｏ及び飽和水溶性ＮａＣｌで洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃縮し、白色固体（２８．５グ
ラム／収量９６％）を得た。１ＨＮＭＲにより所望の構造が確認された。
【０３０１】 工程９
【０３０２】
【化１１２】 ２５０ミリリットルの３口丸底フラスコは、窒素ガスアダプタ、及び、機械
攪拌棒を具備する。系に窒素を導入した。対応するメトキシ化合物（６．６２グ
ラム／１４．０ミリモル）及びＣＨＣｌ３（１５０ミリリットル）を添加した。
反応混合液を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１０．５０グラム／４１．９ミ
リモル）を添加した。混合液を室温に温めた。４時間後、反応混合液を０℃に冷
却し１０％のＫ２ＣＯ３（１００ミリリットツル）で反応を停止した。１０分後
、層が分離され、水溶液層をエチルエーテルで２回抽出した。ＣＨＣｌ３及びエ
ーテル抽出液をまとめ、飽和水溶性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
ろ過し、真空下で濃縮し、生成物（６．２７グラム／収量９８％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲにより所望の構造が確認された。
【０３０３】 工程１０
【０３０４】
【化１１３】 攪拌棒を具備する２５０ミリリットルの一口丸底フラスコ中に、２−ジエチル
アミノエチルクロリド塩酸塩（ｆｗ１７２．１０グラム／モル）アルドリッチ
Ｄ８，７２０−１（２．４ミリモル，４．１２グラム）、３４ミリリットルの乾
燥エーテル、及び、３４ミリリットルの１Ｎ ＫＯＨ（水溶液）を導入した。１
５分間攪拌し、エーテル抽出液で分離し、無水炭酸カリウムで乾燥した。
【０３０５】 攪拌棒を具備する別の２口２５０ミリリットルの丸底フラスコ中に水素化ナト
リウム（鉱油中の６０％分散液、１００ミリグラム、２．６ミリモル）及び３４
ミリリットルのＤＭＦを添加した。氷の温度まで冷却した。次に、１．１グラム
（２．４ミリモル）のフェノール生成物（前工程）を上述の５ミリリットルのＤ
ＭＦ及びエーテル溶液に添加した。３日間４０℃で加熱した。ＴＬＣによる出発
物質を含まない生成物をエーテルで希釈し、１部分の５％ＮａＯＨに続いて水及
びブラインで抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸
発（１．３グラム）でエーテルを除去することで単離した。生成物は、クロマト
グラフィ（５ミリリットル／分で、ＳｉＯ２９９％酢酸エチル／１％ＮＨ４ＯＨ
）によって更に精製されうる。単離収量０．７８グラム（マススペクトル及びＨ
１ＮＭＲ） 工程１１
【０３０６】
【化１１４】 工程１０からの生成物（０．５７グラム、１．０２ミリモルｆｗ５５８．８３
グラム／モル）及び１．６グラムのヨードエタン（１０．０２ミリモル）をフィ
ッシャーポータボトル中の５ミリリットルのアセトニトリル中に導入し、３日間
４５℃まで加熱した。溶液を乾燥するまで蒸発し、５ミリリットルのクロロホル
ムに再溶解した。次に、エーテルをクロロホルム溶液に添加し、結果の混合液を
冷却した。所望の生成物を沈殿物０．７２７２グラムとして分離した。（マスス
ペクトルＭ−Ｉ=５８７．９，Ｈ ＮＭＲ） 例１４０１ 工程１
【０３０７】
【化１１５】 １２リットルの４口丸底フラスコは、還流コンデンサ、窒素ガスアダプタ、機
械攪拌棒、及び、添加漏斗を具備する。系に窒素を導入した。トルエン（２．５
リットル）中の水素化ナトリウム（１２６．０グラム／４．９８８モル）のスラ
リーを添加し、混合液を６℃に冷却した。トルエン（２．５リットル）中の４−
フルオロフェノール（５６０．５グラム／５．０００モル）の溶液を２．５時間
にわたって添加漏斗を通じて添加した。反応混合液を加熱し１時間還流（１００
℃）した。還流したままトルエン（７５０ミリリットル）中の３−メトキシベン
ジルクロリド（７８３．０グラム／５．０００モル）の溶液を添加漏斗を通じて
添加した。還流を１５時間行なった後、混合液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２．５
リットル）中に入れた。２０分間攪拌した後、層を分離し、有機層をＭｅＯＨ（
２．５リットル）中の水酸化カリウム（７２０）グラムの溶液で抽出した。Ｍｅ
ＯＨ層を２０％水溶性水酸化カリウムに添加し、混合液を３０分間攪拌した。混
合液をトルエンで５回洗浄した。トルエン洗浄を２０％水溶性ＫＯＨで抽出した
。全ての２０％水溶性ＫＯＨ溶液をまとめ、濃ＨＣＬで酸化した。酸化溶液をエ
チルエーテルで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。
粗生成物をKugekrohr蒸留によって精製し、透明無色のオイル（４４９．０グラ
ム／収量３９％）を得た。ｂ．ｐ．１２０−１３０Ｃ／５０mtorrHg．１ＨＮＭ
Ｒ及びＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３３］により所望の構造が確認された。
【０３０８】 工程２
【０３０９】
【化１１６】 １２リットルの３口丸底フラスコは、機械攪拌棒、及び窒素ガスアダプタを具
備する。系に窒素を導入した。４−フルオロー２（３−メトキシベンジル）−フ
ェノール（４５５．５グラム／１．９６１モル）及びジメチルホルムアミドを添
加した。溶液を６℃に冷却し、水素化ナトリウム（５５．５グラム／２．１９７
モル）を徐々に添加した。室温に温めた後、ジメチルチオカルバモイルクロリド
（２４２．４グラム／１．９６１モル）を添加した。１５時間後、反応混合液を
Ｈ２Ｏ（４．０リットル）中に流し込み、エチルエーテルで２回抽出した。まと
められた有機層をＨ２Ｏ及び飽和水溶液ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、生成物（６０５．３グラム、収量９７％）
を得た。１ＨＮＭＲ及びＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０］により所望の構造が確認
された。
【０３１０】 工程３
【０３１１】
【化１１７】 １２リットルの丸底フラスコは、窒素ガスアダプタ、機械攪拌棒、及び、還流
コンデンサを具備する。系に窒素を導入した。４−フルオロー２（３−メトキシ
ベンジル）−フェニルジメチルチオカルバメート（６０５．３グラム／１．８９
５モル）及びフェニルエーテル（２．０キログラム）を添加し、溶液を加熱し２
時間還流した。混合液を６４時間室温で攪拌し、加熱し、２時間還流した。室温
に冷却した後、ＭｅＯＨ（２．０リットル）及びＴＨＦ（２．０リットル）を添
加し、溶液を１５時間攪拌した。水酸化カリウム（４２５．９グラム／７．５９
０モル）を添加し、混合液を加熱し４時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を
蒸発することで混合液を濃縮し、エチルエーテル（１．０リットル）中で溶解し
、Ｈ２Ｏで抽出した。水溶液の抽出物をまとめ、濃ＨＣｌで酸化し、エチルエー
テルで抽出した。エーテル抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃
縮し、琥珀色のオイル（４６３．０グラム、収量９８％）を得た。１ＨＮＭＲに
より所望の構造が確認された。
【０３１２】 工程４
【０３１３】
【化１１８】 ５リットルの３口丸底フラスコは、窒素ガスアダプタ、及び、機械攪拌棒を具
備する。系に窒素を導入した。４−フルオロ−２−（３−メトキシベンジル）チ
オフェノール（１００．０グラム／４０３．２ミリモル）及び２メトキシエチル
エーテル（１．０リットル）を添加し、溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウ
ム（９．６８グラム／３８３．２ミリモル）を徐々に添加し、混合液を室温に温
め、２，２−ジブチルプロピレンスルフェート（１１０．８９グラム／４４３．
６ミリモル）を添加し、混合液を６４時間攪拌した。溶媒を蒸発することで反応
混合液を濃縮し、Ｈ２Ｏ中に溶解した。水溶液をエチルエーテルで洗浄し、濃Ｈ ２ ＳＯ４を添加した。水溶液を加熱し、３０分間還流し、室温に冷却し、エチル
エーテルで抽出した。エーテル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で
濃縮し、琥珀色のオイル（１４３．９４グラム／収量８５％）を得た。１ＨＮＭ
Ｒ及びＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９］により所望の構造が確認された。
【０３１４】 工程５
【０３１５】
【化１１９】 ２リットルの４口丸底フラスコは、窒素ガスアダプタ、及び、機械攪拌棒を具
備する。系に窒素を導入した。対応するアルコール（１４３．９４グラム／３４
３．８ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．０リットル）を添加し、０℃に冷却し
た。ピリジニウムクロロクロメート（１４０．５３グラム／６５１．６ミリモル
）を添加した。６時間後、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。２０分後に混合液を、シリ
カゲルを通じてろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、濃い
黄色−赤色のオイル（１１０３．６グラム、収量７７％）を得た。１ＨＮＭＲ及
びＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７］により所望の構造が確認された。
【０３１６】 工程６
【０３１７】
【化１２０】 ２リットルの４口丸底フラスコは、窒素ガスアダプタ、及び、機械攪拌棒具備
する。系に窒素を導入した。対応するスルフィド（１１０．６グラム／２６５．
５ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．０リットル）を添加した。溶液を０℃に冷
却し、３―クロロ過安息香酸（１５８．２１グラム／５３１．７ミリモル）を一
気に添加した。３０分後、反応混合液を室温に温めた。３．５時間後、反応混合
液を０℃に冷却し、微細なフリットのある漏斗を通じてろ過した。ろ液を１０％
水溶液Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。生成されたエマルジョンをエチルエーテルで抽出
した。有機層をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃縮し、生成
物（９３．２グラム／収量７８％）を得た。１ＨＮＭＲより所望の構造が確認さ
れた。
【０３１８】 工程７
【０３１９】
【化１２１】 ２リットルの４口丸底フラスコは、窒素ガスアダプタ、機械攪拌棒、及び、パ
ウダー添加漏斗を具備する。系に窒素を導入した。対応するアルデヒト（９３．
２グラム／２０８ミリモル）及びＴＨＦ（１．０リットル）を添加し、混合液を
０℃に冷却した。カリウムＴ−ブトキシド（２３．３５グラム／２０８．１ミリ
モル）を、添加漏斗を通じて添加した。１時間後、１０％水溶液／ＨＣｌ（１．
０リットル）を添加した。１時間後、混合液をエチルエーテルで３回抽出し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を８０／２０のヘキ
サン／酢酸エチルからの再結晶によって精製し、白色固体（３２．１８グラム）
を得た。母液を真空下で濃縮し、９５／５のトルエン／酢酸エチルから再結晶し
、白色固体（３３．６０グラム／まとめられた収量７１％）を得た。１ＨＮＭＲ
により所望の構造が確認された。
【０３２０】 工程８
【０３２１】
【化１２２】 フィッシャーポータボトルは、窒素ライン及び磁気攪拌棒を具備する。系に窒
素を導入した。対応するフルオロ化合物（２８．１グラム／６２．６ミリモル）
を添加し、容器を密閉し、−７８℃に冷却した。ジメチルアミン（１７．１グラ
ム／３７９ミリモル）をＣＯ２／アセトン浴により凝縮し、反応容器に添加した
。混合液を室温に温め、６０℃に加熱した。２０時間後、反応混合液を冷却し、
エチルエーテルで溶解した。エーテル溶液をＨ２Ｏ及び飽和水溶性ＮａＣｌで洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃縮し、白色固体（２８．５グ
ラム／収量９６％）を得た。１ＨＮＭＲにより所望の構造が確認された。
【０３２２】 工程９
【０３２３】
【化１２３】 ２５０ミリリットルの３口丸底フラスコは、窒素ガスアダプタ、及び、機械攪
拌棒を具備する。系に窒素を導入した。対応するメトキシ化合物（６．６２グラ
ム／１４．０ミリモル）及びＣＨＣｌ３（１５０ミリリットル）を添加した。反
応混合液を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１０．５０グラム／４１．９ミリ
モル）を添加した。混合液を室温に温めた。４時間後、反応混合液を０℃に冷却
し、１０％Ｋ２ＣＯ３（１００ミリリットル）で反応を停止した。１０分後、層
が分離され、水溶液層をエチルエーテルで２回抽出した。ＣＨＣｌ３及びエーテ
ル抽出液をまとめ、飽和水溶性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過
し、真空下で濃縮し、生成物（６．２７グラム／収量収量９８％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲにより所望の構造が確認された。
【０３２４】 工程１０
【０３２５】
【化１２４】 攪拌棒を具備する２５０ミリリットルの一口丸底フラスコ中に２−ジエチルア
ミノエチルクロリド塩酸塩（ｆｗ１７２．１０グラム／モル）アルドリッチ Ｄ
８，７２０−１（２．４ミリモル，４．１２グラム)、３４ミリリットルの乾燥
エーテル、及び、３４ミリリットルの１ＮのＫＯＨ（水溶液）を導入した。１５
分間攪拌し、エーテル抽出液で分離し、無水炭酸カリウムで乾燥した。
【０３２６】 攪拌棒を具備する別の２口２５０ミリリットルの丸底フラスコ中に水素化ナト
リウム（鉱油中の６０％分散液、１００ミリグラム、２．６ミリモル）及び３４
ミリリットルのＤＭＦを添加した。氷温度まで冷却した。次に、１．１グラム（
２．４ミリモル）のフェノール生成物（前工程）を上述の５ミリリットルのＤＭ
Ｆ及びエーテル溶液に添加した。３日間４０℃で加熱した。ＴＬＣによる出発物
質を含まない生成物をエーテルで希釈し、１部分の５％ＮａＯＨ続いて水及びブ
ラインで抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー蒸発（
１．３グラム）でエーテルを除去することで単離した。生成物は、クロマトグラ
フィ（５ミリリットル／分で、シリカ９９％酢酸エチル／１％ＮＨ４ＯＨ）によ
って更に精製した。単離収量０．７８グラム（マススペクトル及びＨ１ＮＭＲ） 工程１１
【０３２７】
【化１２５】 工程１０からの生成物（０．５７グラム、１．０２ミリモルｆｗ５５８．８３
グラム／モル）及び１．６グラムのヨードエタン（１０．０２ミリモル）をフィ
ッシャーポータボトル中の５ミリリットルのアセトニトリル中に導入し、３日間
４５℃で加熱した。溶液を乾燥するまで蒸発し、５ミリリットルのクロロホルム
に再溶解した。次に、エーテルをクロロホルム溶液に添加し、結果の混合液を冷
却した。所望の生成物を沈殿物０．７２７２グラムとして単離した。（マススペ
クトルＭ−Ｉ=５８７．９，Ｈ ＮＭＲ） 例１４０２
【０３２８】
【化１２６】 （４Ｒ−シス）−５−［［５−［４−３，３−ジブチルー７−（ジメチルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロー４−ヒドロキシー１，１−ダイオキシドー
１−ベンゾチエピンー５−イル］フェノキシル］ペンチル］チオ］−１Ｈ−テト
ラゾレ−１−酢酸 工程１ ４−フルオロ−２−（（４−メトキシフェニル）メチル）−フェノー
ルの合成 ６００ミリリットルの乾燥トルエン中の２３．６６グラムの９５％水素化ナト
リウム（０．９４モル）の攪拌溶液に１００．０グラムの４−フルオロフェノー
ル（０．８９モル）を０℃で添加した。混合液をガス発生が停止するまで９０℃
で１時間攪拌した。混合液を室温に冷却し、４００ミリリットルの乾燥トルエン
中の溶液の１３９．７１グラムの３−メトキシベンジルクロリド（０．８９モル
）を添加した。２４時間還流した後、混合液を室温に冷却し、５００ミリリット
ルの水で反応を停止した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、高い真空下で
濃縮した。残留する出発物質を蒸留によって除去した。粗暗赤のオイルをニート
なヘキサンを含む１リットルのシリカゲルの層を通じてろ過し、５３．００グラ
ム（２５．６％）の生成物を桃色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、６．７
０−６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．７９−６．８８（ｍ，４Ｈ）、７．１１−７．
１６（ｍ，２Ｈ） 工程２ ４−フルオロ−２−（（４−メトキシフェニル）メチル）−チオフェ
ノールの合成 工程２ａ チオカルバメートの合成 ５００ミリリットルの乾燥ＤＭＦ中の５０．００グラム（２１５．３０ミリモ
ル）の４−フルオロ−２−（（４−メトキシフェニル）メチル）−フェノールの
攪拌溶液に鉱油中（２７９．９０ミリモル）１１．２０グラムの６０％水素化ナ
トリウム分散液を２℃で添加した。混合液を室温で温め、２６．６１グラムのジ
メチルチオカルバモイルクロリド（２１５．３０ミリモル）を添加した。反応混
合液を室温で一晩攪拌した。混合液を氷浴中の１００ミリリットルの水で反応を
停止した。溶液は５００ミリリットルのジエチルエーテルで抽出した。エーテル
溶液を５００ミリリットルの水及び５００ミリリットルのブラインで洗浄した。
エーテル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物を５％酢酸エチ
ル／ヘキサンを使用して５００ミリリットルのシリカゲルのプラグを通じてろ過
し、４８．００グラム（６９．８％）の生成物を薄白色固体として得た。１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．８０
（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、６．７８−６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．
９０−７．００（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ） 工程２ｂ ４−フルオロ−２−（（４−メトキシフェニル）メチル）−チオフ
ェノールへのチオカルバメートの転位及び加水分解 ２００ミリリットルのジフェニールエーテル中の４８．００グラム（１５０．
２９ミリモル）のチオカルバメート（工程２ａから得た）の攪拌溶液を２７０℃
で一晩還流した。溶液を室温に冷却し、２リットルのヘキサンで１リットルのシ
リガゲルを通じてろ過し、フェニールエーテルで除去した。転位生成物を５％酢
酸エチル／ヘキサンで洗浄し、４６．００グラム（９５．８％）の生成物を薄黄
色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．１
０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、６．８２−６
．８６（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ,２．７Ｈｚ、１Ｈ）、
７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８
．７Ｈｚ,１Ｈ） ２００ミリリットルのメタノール及び２００ミリリットルのＴＨＦ中の４６．
００グラム（１４４．０２ミリモル）の転位生成物（上述）の溶液に１７．２８
グラムのＮａＯＨ（４３２．０６ミリモル）を添加した。混合液を窒素下で一晩
還流した。溶媒を蒸発し、２００ミリリットルの水を添加した。水溶液を２００
ミリリットルのジエチルエーテルで２回洗浄し、氷浴中に入れた。水溶性混合液
を濃ＨＣｌ溶液でｐＨ６に酸性化した。溶液を３００ミリリットルのジエチルエ
ーテルで２回抽出した。エーテル層をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去
し、２７．００グラム（７５．５％）の生成物を茶色のオイルとして得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２４（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９
９（ｓ，２Ｈ）、６．８１−６．８７（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７
Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ） 工程３ ジブチル環状硫酸塩の合成 工程３ａ ２，２−ジブチルー１，３−プロパンジオールの合成 アセトン／ドライアイス浴中の乾燥ＴＨＦ（７００ミリリットル）中のジブチ
ルマロン酸（アルドリッチ １５０グラム，０．５５モル）の攪拌溶液に、温度
を−２０℃乃至０℃の間で維持しながらＬＡＨ（１Ｍ ＴＨＦ）の６６２ミリリ
ットルを一滴づつ添加した。反応を室温で一晩攪拌した。反応を−２０℃に冷却
し、４０ミリリットルの水、８０ミリリットルの１０％ＮａＯＨ及び８０ミリリ
ットルの水を一滴づつ添加した。結果として得た懸濁液をろ過した。ろ液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、９８．４グラム（収量９５％）のジオー
ルをオイルとして得た。マススペクトルとプロトン及びカーボンＮＭＲスペクト
ルは、生成物の構造と一致した。
【０３２９】 工程３ｂ ジブチル環状亜硫酸塩の合成 無水塩化メチレン（５００ミリリットル）中の２，２−ジブチル−１，３−プ
ロパンジオール（工程３ａから得た１０３グラム、０．５４８モル）の溶液を窒
素下で０℃で攪拌した。混合液に塩化チオニル（９７．８グラム、０．８２モル
）を一滴ずつ添加し、３０分以内に添加が完了したとき、５分以内に溶液は黄色
、次に、黒に変色した。反応混合液を０℃で３時間攪拌した。ＧＣは、出発物質
が残留していないことを示した。混合液を氷水で２回洗浄し、次にブラインで２
回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、１２８グラ
ム（１００％）のジブチル環状亜硫酸塩を黒色のオイルとして得た。マススペク
トル（ＭＳ）は、生成物の構造と一致した。
【０３３０】 工程３ｃ ジブチル環状硫酸塩へのジブチル環状亜硫酸塩の酸化 ６００ミリリットルのアセトニトリル及び窒素下で氷浴で冷却した５００ミリ
リットルの水中のジブチル環状亜硫酸塩（工程３ｂから得た１２７．５グラム、
０．５４モル）の溶液に塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１グラム）及び過ヨウ素酸
ナトリウム（２３３グラム、１．０８モル）を添加した。反応を一晩攪拌し、溶
液の色が黒に変色した。ＧＣは、出発物質が残留していないことを示した。混合
液を３００ミリリットルのエーテルで抽出し、エーテル抽出液をブラインで３回
洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通した。ろ液を真空
下で濃縮し、１３３グラム（９７．８％）のジブチル環状硫酸塩をオイルとして
得た。プロトン及びカーボンＮＭＲは、生成物の構造と一致した。
【０３３１】 工程４ アリール−３−ヒドロキシプロピルスルフィドの合成 ２７０ミリリットル中の２７．００グラム（１０８．７３ミリモル）４−フル
オロ−２−（（４−メトキシフェニル）メチル）チオフェノールの攪拌溶液に鉱
油（１０８．７３ミリモル）中の４．３５グラムの６０％水素化ナトリウム分散
液を０℃で添加した。ガス発生が停止した後、２９．９４グラム（１１９．６０
ミリモル）のジブチル環状硫酸塩（工程３ｃから得た）を０℃で添加し、１０分
間攪拌した。混合液を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を蒸発し２００ミリリ
ットルの水を添加した。溶液を２００ミリリットルのジエチルエーテルで洗浄し
、２５ミリリットルの濃硫酸を添加し、２．０Ｍ溶液を生成し、一晩還流した。
溶液を酢酸エチルで抽出し、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した
。粗アリール−３−ヒドロキシプロピルスルフィドを８％酢酸エチル／ヘキサン
を使用してシリカゲルクロマトグラフィ（Waters, Prep500）を用いて精製し、
３３．００グラム（７２．５％）の生成物を薄茶のオイルとして得た。１ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＬ３） ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）１．１４−１．３
４（ｍ，１２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．７９，
（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），６．７７−６．９２（ｍ，４Ｈ），７．
０９（ｄ，Ｊ−８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．７
Ｈｚ，１Ｈ） 工程５ エナンチオマーリッチなアリール−３−ヒドロキシプロピルスルホキ
シドの合成 １リットルの塩化メチレン中の２０．００グラム（４７．７８ミリモル）の３
−ヒドロキシプロピルスルフィド（工程４から得た）の攪拌溶液に３１．５０グ
ラムの９６％（１Ｒ）−（−）−（８，８−ジクロロ−１０−カンファー−スル
ホニル）オキサジリジン（１００．３４ミリモル、アルドリッチ）を２℃で添加
した。全てのオキサジリジンが溶解した後、混合液を３０℃のフリーザの中に７
２時間入れた。溶媒を蒸発し、粗固体を１リットルのヘキサンで洗浄した。白色
固体をろ別しヘキサン溶液を真空下で濃縮した。粗生成オイルを１５％酢酸エチ
ル／ヘキサンを使用してシリカゲルカラム（Waters, Prep500）を用いて精製し
、１９．００グラム（９５％）のエナンチオマーリッチなアリール−３−ヒドロ
キシプロピルスルホキシドを無色のオイルとして得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ３ ） ０．８２−０．９８（ｍ，６Ｈ）１．１６−１．３２（ｍ，１２Ｈ），２．
２９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ
），３．４５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８３−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），
７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０４（ｍ，１Ｈ）。エナンチ
オマー過剰を５％エタノール／ヘキサンを溶出液として使用して（Ｒ，Ｒ）−Wh
elk−Oのカラム上のキラルＨＰＬＣによって決定した。７８％エナンチオマー過
剰と示し、第１の溶出ピークが主な生成物である。
【０３３２】 工程６エナンチオマーリッチなアリール−３−プロパナールスルホキシドの合
成 ２００ミリリットルのジメチルスルホキシド中の１３．２７グラムのトリエチ
ルアミン（１３１．１６ミリモル、アルドリッチ）の攪拌溶液に１９．００グラ
ム（４３．７２ミリモル）の３−ヒドロキシプロピルスルオキシド（工程５から
得た）及び２０．９６グラムの三酸化硫黄ピリジン（１３１．１６ミリモル、ア
ルドリッチ）を室温で添加した。混合液を室温で４８時間攪拌した後、５００ミ
リリットルの水を混合液に添加し、勢いよく攪拌した。混合液を５００ミリリッ
トルの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、真空下で濃縮した。粗生成オイルを１５％酢酸エチル／ヘキサンを使用して５
００ミリリットルのシリカゲルカラム（Waters, Prep500）を通じてろ過し、１
７．３０グラム（９１％）のエナンチオマーリッチなアリール−３−ヒドロキシ
プロピルスルホキシドを明るい橙色のオイルとして得た。
【０３３３】
【表２８】 工程７ エナンチオマーリッチなテトラヒドベンゾチエピン−１−オキシド（
４Ｒ，５Ｒ）の合成 −１５℃の３００ミリリットルの乾燥ＴＨＦ中のエナンチオマーリッチなアリ
ール−３−プロパナールスルホキシド（工程６から得た）の攪拌溶液に窒素下で
ＴＨＦ（１．２等量）中の４８ミリリットルの１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシ
ドを添加した。溶液を−１５℃で４時間攪拌した。溶液を１００ミリリットルの
水で反応を停止し、０℃で４ミリリットルの濃ＨＣｌで中和した。ＴＨＦ層を分
離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。エナンチオマーリッチなテト
ラヒドベンゾチエピン−１−オキシド（４Ｒ，５Ｒ）を１５％酢酸エチル／ヘキ
サンを使用してシリカゲルクロマトグラフィ（Waters, Prep500）によって精製
し、１３．４４グラム（７７．７％）の生成物を白色固体として得た。
【０３３４】
【表２９】 工程８ エナンチオマーリッチなテトラヒドベンゾチエピン−１，１−ダイオ
キシド（４Ｒ，５Ｒ）の合成 １５０ミリリットルの塩化メチレン中の１３．４４グラム（３１．０７ミリモ
ル）のエナンチオマーリッチなテトラヒドベンゾチエピン−１−オキシド（工程
７から得た）の攪拌溶液に９．４６グラムの６８％ｍ−クロロペルオキシ安息香
酸（３７．２８ミリモル、Sigma）を０℃で添加した。０℃で２時間攪拌した後
、混合液を室温に温め、４時間攪拌した。５０ミリリットルの飽和Ｎａ２ＳＯ３ を混合液の中に添加し、３０分間攪拌した。溶液を５０ミリリットルの飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液で中和した。塩化メチレン層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真
空下で濃縮し、１３．００グラム（９７．５％）のエナンチオマーリッチなテト
ラヒドロベンゾチエピン−１，１−ダイオキシド（４Ｒ，５Ｒ）を薄黄色固体と
して得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９-０．９５（ｍ、６Ｈ），１．
０９-１．４２（ｍ，１２Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．１４（
ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ）
，５．４８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ=１０．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．９６−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ
），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ） 工程９ エナンチオマーリッチな７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾ
チエピン−１，１−ダイオキシド（４Ｒ，５Ｒ）の合成 パール反応器中の７３ミリリットルのジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１
４６ミリモル）中の１３．００グラム（２８．９８ミリモル）のエナンチオマー
リッチなテトラヒドベンゾチエピン−１，１−ダイオキシド（工程８から得た）
の溶液に２０ミリリットルのジメチルアミンを添加した。混合液を密閉し、１１
０℃で一晩攪拌した。過剰のジメチルアミンを蒸発した。粗生成のオイルを２０
０ミリリットルの酢酸エチルに溶解し、１００ミリリットルの水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシ
リカゲルカラム（Waters, Prep500）上で精製することで１２．４３グラム（９
０．５％）の７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１−１−ダ
イオキシド（４Ｒ，５Ｒ）を無色固体として得た。
【０３３５】
【表３０】 生成物は、５％エタノール／ヘキサンを溶出液として使用してキラルパックＡ
Ｄカラム上のキラルＨＰＬＣによって７８％エナンチオマー過剰を有すると決定
した。酢酸エチル／ヘキサンからのこの固体の再結晶化は１．７０グラムのラセ
ミ生成物を得た。残留する溶液を濃縮し、再結晶化し、９．８グラムの無色固体
を得た。この固体のエナンチオマー過剰を５％のエタノール／ヘキサンを溶出液
として使用してキラルパックＡＤカラム上のキラルＨＰＬＣによって決定した。
これは、９６％のエナンチオマー過剰を含むと示し、第１の溶出ピークが主な生
成物である。
【０３３６】 工程 １０：５−（４’−メトキシフェニル）−７−（ジメチルアミノ）テト
ラヒドロベンゾチエピン−１、１−ジオキシド（４Ｒ、５Ｒ）のジメチル化 −１０℃の５００ｍＬの塩化メチレン中の４７ｇ（９９ミリモル）のエナンチ
オマーリッチな（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１、１−ジオ
キシド（工程９で得られた）へ、三臭化ホウ素（２９７ｍＬ、塩化メチレン中の
１Ｍ、２９７ミリモル）を添加し、生じた溶液を１時間（−５℃から０℃）冷や
して攪拌させる、または反応が終了するまで攪拌させた。反応液をー１０℃のア
セトン−ドライアイス浴にて冷却し、３００ｍＬの水でゆっくりと停止させた。
混合液を１０℃へ暖め、さらに３００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、混
合液を中和させた。水溶液層を分離し、３００ｍＬの塩化メチレンで抽出し、ま
とめた抽出液を２００ｍＬの水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、真空下で濃縮させた。残留物を５００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、５０ｍ
Ｌの氷酢酸で３０分間室温で攪拌させた。混合液を２００ｍＬの水で２回、２０
０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮させて
粗生成の４−ヒドロキシフェニル中間体を得た。固体残留物を塩化メチレンから
再結晶させて、３７．５ｇ（８２％）の所望の５−（４’−ヒドロキシフェニル
）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロキシベンゾチエピン−１、１‐ジオキ
シドを白色固体として得た。
【０３３７】
【表３１】 あるいは、エナンチオリッチな５−（４’―ヒドロキシフェニル）‐７‐（ジ
メチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１、１‐ジオキシドを、非エナン
チオ選択的合成とそれに続きキラルクロマトグラフィー分離により合成した。ア
リール−３‐ヒドロキシプロピルスルフィド（工程４にて入手）をｍ−クロロ過
安息香酸（工程８と同条件下であるが、２，２棟梁のｍＣＰＢＡ）で酸化させる
と、ラセミスルホン中間体を得た。そのスルホンを合成手順（工程７及び工程９
と同条件下）にて行い、ラセミ５−（４’−ヒドロキシフェニル）‐７−（ジメ
チルアミノ）テトラヒドロキシベンゾチエピン−１、１‐ジオキシドを得た。適
正なキラルクロマトグラフィー精製により、二つのエナンチオマーを所望のエナ
ンチオリッチな５−（４’−ヒドロキシフェニル）‐７‐（ジメチルアミノ）テ
トラヒドロベンゾチエピン−１、１−ジオキシドへさらに分離した。
【０３３８】 工程 １１：エステル中間体の合成 １０ｍＬのジメチルホルムアミド中の１．０ｇ（２．１８ミリモル）の５−（
４’−ヒドロキシキシフェニル）−７‐（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾ
チエピン−１、１‐ジオキシド（工程１０にて入手）の溶液に、６０ｍｇ（２．
３８ミリモル）の９５％の水素化ナトリウムを添加し、１０分間攪拌させた。そ
の反応混合液に４００μＬ（２．５２ミリモル）のベンジル２−ブロモアセテー
トを添加して、２時間攪拌させた。水を反応混合液に添加し、酢酸エチルで抽出
し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過及び溶媒を留去させて
１．３０ｇ（９８％収量）のエステル中間体を得た。
【０３３９】
【表３２】 工程１２： 酸の合成 ４０ｍＬのエタノール中の１．３０ｇ（２．１４ミリモル）のエステル中間体
（工程１にて入手）を炭素での１０％パラジウムで、水素ガス（４０ｐｓｉ）雰
囲気下で、３時間載置させた。反応混合液をセライトを用いてろ過し、溶媒を留
去させて、白色固体として所望のタイトル化合物を得た。
【０３４０】
【表３３】 例１４０３
【０３４１】
【化１２７】 （４Ｒ−シス）−Ｎ−［［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベ
ンゾチエピン−５−イル］フェノキシアセチル］グリシン 工程１：グリシンエステル中間体の合成 １００ｍｌアセトン中、６．４ｇ（１３．９ミリモル）の５−（４’−ヒドロ
キシフェニル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１
−ジオキシド（例１４０２，工程１０で入手したもの）および２．９ｇ（２１．
０ミリモル）の炭酸カリウムに、３．８ｇ（２１．０ミリモル）のＮ−（クロロ
アセチル）グリシンエチルエステルおよび５０ｍｇ（０．１４ミリモル）のヨー
化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応物を２日間還流のために加熱し、周
辺温度まで冷却し、２０時間攪拌し、ついでエチルアセテートおよび水との間で
分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥し、減圧下で濃縮した。
５０％エチルアセテート／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（Ｗ
ａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ−５００）による精製で白色泡として７．５ｇ（９０％）
のグリシンエステル中間体を得た。
【０３４２】
【表３４】 工程２：酸の合成 ６０ｍＬのＴＨＦおよび６０ｍｌの水中の７．３ｇ（１２．１ミリモル）の（
工程１より入手した）グリシンエステル中間体と１．５ｇ ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（
３６．３ミリモル）の溶液を２時間４５℃まで加熱した。これを次いで周辺温度
まで冷却し、１ＮのＨＣｌにて酸性化し、エチルアセテートおよび水との間に分
配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し
た。エチルアセテートからの再結晶化による精製にて、白色結晶固体として所望
の表題化合物５．４５ｇ（７８％）を得た。
【０３４３】
【表３５】 例１４０４
【０３４４】
【化１２８】 （４Ｒ−シス）−５−［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベン
ゾチエピン−５−イル］フェノキシ］吉草酸 工程１：エステル中間体の合成 窒素下、２５℃で、アセトン（１０ｍＬ）中の５−（４’−ヒドロキシフェニ
ル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシ
ド（１．０ｇ、２．２ミリモル、例１４０２，工程１０で入手したもの）の溶液
を粉末Ｋ２ＣＯ３（０．４５ｇ、３．３ミリモル、１．５等量）、ベンジル５−
ブロモ吉草酸（０．８８ｇ、３．３ミリモル、１．５等量）および触媒量のテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨー化物（２ｍｇ）で処理し、得られた溶液を６５
℃にて２４時間攪拌した。淡い琥珀色のスラリーを２５℃まで冷却し、真空下に
て濃縮して黄色残留物を産出した。フラッシュクロマトグラフィー（２．４×３
０ｃｍシリカ、２０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製にて、無着色
油としてエステル中間体（１．２ｇ、８６％）を得た。
【０３４５】
【表３６】 工程２：酸の合成 ２５℃で、エタノール（７．５ｍＬ）中のエステル中間体（０．９９ｇ、１．
５ミリモル、工程１より入手したもの）の溶液を炭素上の５％パラジウム（０．
１５ｇ、１０ｗｔ％）にて処理し、ついで水素バルーンを介したＨ２の気圧下（
１気圧）攪拌した。４時間の総反応時間の間１０分ごとに、水素ガスを１分間ス
ラリーを通してバブルした。このスラリーをＮ２の環境下に置き、窒素を１０分
間反応混合液を通してバブルした。混合物液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商
標））（１０ｇ）のプラグを通してろ過し、減圧下にて濃縮して白色泡を得た。
フラッシュクロマトグラフィー（２．６×２５ｃｍシリカ、１．５％ ＥｔＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で、白色泡として所望の表題化合物（０．５４ｇ、
６３％）を得た。
【０３４６】
【表３７】 例１４０５
【０３４７】
【化１２９】 （４Ｒ−シス）−４−［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベン
ゾチエピン−５−イル］フェノキシ−１−ブタンスルホンアミド 工程１：スルホン酸中間体の合成 窒素下２５℃で、アセトン（３５ｍＬ）中の７．４ｇ（１６．１ミリモル）の
５−（４’−ヒドロキシフェニル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベン
ゾチエピン−１，１−ジオキシド（例１４０２、工程１０で入手したもの）の溶
液を、粉末炭酸カリウム（３．３ｇ、２４．１ミリモル、１．５等量）および１
，４−ブタンスルトン（２．５ｍＬ、２４．１ミリモル、１．５等量）にて処理
し、攪拌して６４時間６５℃にて加熱した。均質な混合液を得るまで、この溶液
を２５℃まで冷却させ、水（５０ｍＬ）を加えることで急冷した。透明で無色の
溶液を３０分間以上０℃まで冷却した４ＮのＨＣｌ溶液へ滴下して加えた。混合
液を４時間激しく攪拌し、ついで周囲の温度まで暖め、さらに１６時間攪拌した
。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下にて乾燥させて、白色固体
として８．８ｇ（９２％）の望ましいスルホン酸を産出した。この白色固体の一
部分をＣＨ３ＣＮ／ヘキサンから再結晶し、無色針状結晶体として望ましいスル
ホン酸を得た。ｍｐ２２９−２３６℃（分解）
【０３４８】
【表３８】 工程２：７−（ジメチルアミノ）−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ−
１−ブタンスルホンアミドの合成 １０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．１２ｇ（１．８８ミリモル）の（工程１で入
手した）スルホン酸の溶液に、７８５ｍｇ（３．７７ミリモル）ＰＣｌ５を加え
、１時間攪拌した。水を加え、混合物を抽出し、ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ ４ で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残余物に３０ｍＬのジオキサン中の
０．５Ｍ ＮＨ３を加え、１６時間攪拌した。沈殿物を濾過し、溶媒を蒸発させ
た。残余物をＭＰＬＣ（ヘキサン中３３％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ベー
ジュ色固体として所望の表題化合物（１２５ｍｇ、１１％）を得た。
【０３４９】
【表３９】 例１４０６
【０３５０】
【化１３０】 （４Ｒ−シス）−１−［３−［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１
−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］プロピル］−４−アザ−１−アゾニ
アビシクロ［２，２，２］オクタン、メタン硫酸（塩） 工程１：ジメシレート中間体の合成 ５０ｍＬトリエチルアミンおよび２００ｍＬ塩化メチレン中の５．０ｇ（６５
．７ミリモル）の１，３−プロパンジオールの冷却した（−２０℃）溶液に、１
５．８ｇ（１３７．９ミリモル）の塩化メタンスルホニルを加えた。混合液を３
０分間攪拌し、ついで周辺温度まで暖め、エチルアセテートと１ＮのＨＣｌとの
間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に
て濃縮して、透明な黄色がかった油として１３．５ｇ（８９％）のジメシレート
中間体を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３） δ ２．１２（クインテット、Ｊ＝４．５Ｈｚ、
４Ｈ）、３．５８（ｓ、６Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０３５１】 工程２：プロピルメレラート中間体の合成 ５０ｍＬのアセトン中の２．４ｇ（５．２ミリモル）の５−（４’−ヒドロキ
シフェニル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−
ジオキシド（例１４０２，工程１０で入手したもの）および６．０ｇ（２６．１
ミリモル）のジメシレート中間体（工程１より入手したもの）に３．６ｇ（２６
．１ミリモル）のＫ２ＣＯ３を加えた。反応液を一晩還流のために加熱し、つい
で周辺温度まで冷却し、真空下にて濃縮した。残余物をエチルアセテートおよび
水間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下
にて濃縮した。３６％エチルアセテート／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマト
グラフィー（Ｗａｔｅｒｓ−Ｐｒｅｐ ５００）による精製で、白色泡として２
．８ｇ（９０％）のプロピルメシレート中間体を産出した。
【０３５２】
【表４０】 工程３：第四級塩の合成 ２０ｍＬ中の１．２ｇ（２．０ミリモル）のプロピルメシレート中間体（工程
２から入手したもの）の溶液に０．３ｇ（２．９ミリモル）の１，４−ジアザビ
シクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を加えた。反応混合液を３時間６
０℃にて攪拌し、ついで周辺温度まで冷却し、真空下にて濃縮した。塩化メチレ
ン／エチルエーテルでの粉砕による精製で、白色固体として１．３ｇ（９１％）
の所望の表題化合物を得た。ｍｐ．（ｄｅｃ）２３０−２３５℃。
【０３５３】
【表４１】 例１４０７
【０３５４】
【化１３１】 （４Ｒ−シス）−１−［３−［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１
−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］プロピル］−４−アザ−１−アゾニ
アビシクロ［２，２，２］オクタン、４−メチルベンゼンスルホン酸（塩） 工程１：プロピルトシレート中間体の合成 窒素下２５℃で、アセトン（１００ｍＬ）中の５−（４’−ヒドロキシフェニ
ル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシ
ド（５．０ｇ、１０．９ミリモル、例１４０２、工程１０で入手したもの）を、
粉末Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．２ミリモル、２．５等量）および１，３−プ
ロパンジオールジ−ｐ−トシレート（１３．０ｇ、３２．６ミリモル、３．０等
量）で処理し、得られた混合液を２１時間６５℃で攪拌した。クリーム着色スラ
リーを２５℃まで冷却し、焼結化ガラス漏斗を通して濾過した。濾過物を濃縮し
、残余物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和水和ＮａＨＣＯ ３ （２×１５０ｍＬ）および飽和水和ＮａＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下にて濃縮し、淡いオレンジ色油を産生した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（４．４×３５ｃｍ シリカ、２０−３０％ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）による精製で白色泡としてプロピルトシレート中間体（６．０
ｇ、８０％）を産出した。
【０３５５】
【表４２】 工程２：第四級塩の合成 窒素下２５℃にて、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のプロピルトシレート中間
体（１．０５ｇ、１．５６ミリモル、工程１より入手したもの）の溶液をジアザ
ジシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、０．２６ｇ、２．３４ミリモル
、１．５等量）で処理し、６時間５０℃にて、ついで１４時間２５℃にて攪拌し
た。淡い琥珀色溶液を２５℃まで冷却し、減圧下にて濃縮し、琥珀色油を産出し
た。残余物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、４時間激しく攪拌しな
がらＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）にて希釈し、その間に白色固体が沈殿した。この白
色固体を回収し（Ｅｔ２Ｏ洗浄）、白色非晶質固体として所望の表題化合物（１
．１１ｇ、９０％）を得た。ｍｐ１３６．５−１４２℃（分解）
【０３５６】
【表４３】 例１４０８
【０３５７】
【化１３２】 （４Ｒ−シス）−１−［４−［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１
−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］−４−アザ−１−アゾニア
ビシクロ［２，２，２］オクタンメタンスルホン酸（塩） 工程１：ブチルメシレート中間体の合成 ２０ｍＬのアセトン中の５−（４’−ヒドロキシフェニル）−７−（ジメチル
アミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（実施例１４０２、
工程１０より入手したもの）１．００ｇ（２．１８ミリモル）、ブスルファン２
．６８ｇ（１０．８８ミリモル）、および炭酸カリウム１．５０ｇ（１０．８８
ミリモル）の混合物を一晩還流で攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、未
精製物を３０ｍＬのエチルアセテートに溶解した。不溶物固体を濾過して除き、
濾過液を減圧下にて濃縮した。得られた白色泡をシリカゲルカラムを通してクロ
マトグラムし、３０％エチルアセテート／ヘキサンにて溶出し、白色固体として
１．０２ｇ（７７％）のブチルメシレート中間体を得た。
【０３５８】
【表４４】 工程２：エステル中間体の合成 １０ｍＬのアセトニトリル中の５２０ｍｇ（０．８５ミリモル）ブチルメシレ
ート中間体（工程１で入手したもの）および１９１ｍｇ（１．７１ミリモル）Ｄ
ＡＢＣＯの溶液を８０℃にて４時間攪拌した。反応混合液を減圧下にて濃縮し、
白色泡を得た。この泡を粉砕し、エーテルで洗浄した。固体を濾過で取り除き、
減圧下にて乾燥し、白色固体として塩化メチレンおよびアセトンからの再結晶に
よる５４０ｍｇ（８８％）の所望の表題化合物を得た。
【０３５９】
【表４５】 例１４０９
【０３６０】
【化１３３】 （４Ｒ−シス）−１−［４−［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１
−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］−４−アザ−１−アゾニア
ビシクロ［２，２，２］オクタン−４−メチルベンゼンスルホン酸（塩） 工程１：プロピルトシラート中間体の合成 窒素下２５℃にて、アセトン（１００ｍＬ）中の５−（４’−ヒドロキシフェ
ニル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキ
シド（５．０ｇ、１０．９ｍｏｌ、例１４０２、工程１０より入手したもの）を
、粉末Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．２ミリモル、２．５等量）と１，４−ブタ
ンジオールジ−ｐ−トシレート（１３．０ｇ、３２．６ミリモル、３．０等量）
にて処理し、得られた溶液を６５℃にて２１時間攪拌した。クリーム着色スラリ
ーを２５℃まで冷却し、焼結化ガラス漏斗を通して濾過した。濾過液を濃縮し、
残余物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和水溶性ＮａＨＣＯ ３ （２×１５０ｍＬ）および飽和水溶性ＮａＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した
。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて濃縮し、淡いオレンジ色油を産
生した。フラッシュクロマトグラフィー（４．４×３５ｃｍシリカ、２０−３０
％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で白色泡としてプロピルトシレート中間
体（６．０ｇ、８０％）を得た。
【０３６１】
【表４６】 工程２：第四級塩の合成 窒素下２５℃にて、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のプロピルトシラート中
間体（５．８ｇ、８．５ミリモル、工程１より入手したもの）の溶液をジアザビ
シクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、１．１ｇ、１０．１ミリモル、１
．２等量）で処理し、６時間４５℃にて攪拌した。淡い黄色溶液を２５℃まで冷
却し、減圧下にて濃縮し、オフホワイトの固体を産出した。残余物を最小量のＣ
Ｈ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、３時間激しく攪拌しながらＥｔ２Ｏ（１００ｍ
Ｌ）にて希釈し、その間に白色固体が沈殿した。この白色固体を回収し、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンより再結晶し、無色針状結晶体として所望の表題化合物（５．７
ｇ、８５％）を得た。ｍｐ２２３−２３１℃（分解）
【０３６２】
【表４７】 例１４１０
【化１３４】 （４Ｒ−シス）−４−［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベン
ゾチエピン−５−イル］フェノキシ」−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチル−１−ブタンア
ミニウム １０ｍＬのアセトニトリル中の１ｇ（１．６４ミリモル）のブチルメシラート
中間体（例１４０８、工程１より入手したもの）および１５ｍＬのトリエチルア
ミンの溶液を２日間５０℃で熱した。溶媒を蒸発させ、残余物をエーテルおよび
エチルアセテートにて粉砕し、半固体として５００ｍｇ（４３％）の産生物を得
た。
【０３６３】
【表４８】 例１４１１
【０３６４】
【化１３５】 （４Ｒ−シス）−１−［４−［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１
−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］−３−ヒドロキシピリジニ
ウムメタンスルホン酸（塩） １ｍＬのジメチルホルムアミド中の１ｇ（１．６４ミリモル）のブチルメシラ
ート中間体（例１４０８、工程１より入手したもの）および２３４ｍｇ（２．４
６ミリモル）の３−ヒドロキシピリジンの溶液を７０℃にて２０時間加熱した。
溶媒を蒸発させ、残余物をエーテルおよびエチルアセテートにて粉砕し、半固体
として９９０ｍｇ（８６％）の産生物を産出した。
【０３６５】
【表４９】 例１４１２
【０３６６】
【化１３６】 （４Ｒ−シス）−１−［５−［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１
−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ペンチル］キノリニウムメタンスル
ホン酸（塩） 工程１：ペンチルメシレート中間体の合成 ２２ｍＬのＤＭＦ中の２３１ｍｇ（５．７９ミリモル、６０％分散液）のＮａ
Ｈの攪拌溶液に、２．０５ｇ（４．４５ミリモル）の５−（４’−ヒドロキシフ
ェニル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオ
キシド（例１４０２、工程１０より入手したもの）を加え、得られた溶液を周囲
温度にて１時間攪拌した。この混合液に、１８．０２ｇ（５５．６３ミリモル）
の１，５−ジヨードペンタンを加え、溶液を周囲温度にて一晩攪拌した。ＤＭＦ
を高圧によって取り除き、残余物をエチルアセテートで抽出し、ブラインで洗浄
した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した残余物をカラムクロマトグラ
フィーにて精製し、ペンチルメシレート中間体を得た。
【０３６７】
【表５０】 工程２：第四級塩の合成 １．０ｇ（１．５３ミリモル）のペンチルメシラート中間体（工程１で入手し
たもの）に３．９４ｇ（３０．５ミリモル）のキノリンおよび３０ｍＬのアセト
ニトリルを加えた。この溶液を窒素下４５℃にて１０日間加熱した。濃縮した残
余物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた物質をイオ
ン交換クロマトグラフィーにてそのメシレートアニオンへ交換し、固体として所
望の表題化合物を得た。ｍｐ１３６℃
【０３６８】
【表５１】 例１４１３
【０３６９】
【化１３７】 （４Ｓ−シス）−［５−［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベ
ンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ペンチル］プロパン二酸（塩） 工程１：臭化ペンチル中間体の合成 ８５ｍＬ ＤＭＦ中の０．６３ｇ（１５．７２ミリモル、６０％分散液）のＮ
ａＨの攪拌溶液に、６．０ｇ（１３．１ミリモル）の５−（４’−ヒドロキシフ
ェニル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオ
キシド（例１４０２、工程１０より入手したもの）を加え、得られた溶液を周囲
温度にて１時間攪拌した。この溶液に、３７．７ｇ（１６３．７５ミリモル）の
１，５−ジブロモペンタンを加え、混合液を周囲温度にて一晩攪拌した。ＤＭＦ
を減圧下にて留去し、残余物をエチレンアセテートにて抽出し、ブラインで洗浄
した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した残余物をカラムクロマトグラ
フィーにて精製し、臭化ペンチル中間体を得た。
【０３７０】
【表５２】 工程２：ジベンジルエステル中間体の合成 ０℃にて、２７ｍＬのＴＨＦ中の５９ｍｇ（１．４７６ミリモル、６０％調剤
）ＮａＨと９ｍＬのＤＭＦの混合液に、０．８４ｇ（２．９５２ミリモル）のジ
ベンジルマロネート（アルドリッチ社製）を加え、得られた溶液を周囲温度にて
１５分間攪拌した。この溶液に０．５９８７ｇ（０．９８４ミリモル）の臭化ペ
ンチル中間体を加え、混合液を８０℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で留去し
、残余物を塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４上
で乾燥させ、濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ジベンジ
ルエステル中間体を得た。
【０３７１】
【表５３】 工程３：ジアシッドの合成 ３０ｍＬのエタノール中の０．５３９ｇ（０．６６４ミリモル）のジベンジル
エステル中間体（工程２で入手したもの）と２５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの懸濁液
を、２０ｐｓｉの水素ガス下、周囲温度にて２時間攪拌した。結晶を濾過して除
き、濾液を濃縮して、固体として所望の表題化合物を得た。
【０３７２】
【表５４】 例１４１４
【０３７３】
【化１３８】 （４Ｒ−シス）−３，３−ジブチル−５−［４−［［５−（ジエチルアミノ）ペ
ンチル］オキシ］フェニル］−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−オール １，１−ジオキシド 工程１：ヨー化ペンチル中間体の合成 １００ｍＬのジメチルホルムアミド中の５−（４’−ヒドロキシフェニル）−
７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（３
ｇ、６．５３ミリモル、例１４０２、工程１０より入手したもの）に１９８ｍｇ
（７．８３ミリモル）の９５％水酸化ナトリウムを加えた。この混合液を室温に
て１５分間攪拌し、ジヨードペンタンを加えた。室温にて１時間後、この混合液
をエチルアセテートおよび水中に希釈した。水層をエチルアセテートで抽出し、
一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下にて
濃縮した。残余物をシリカゲル上でクロマトグラムし、ヘキサン／エチルアセテ
ート（１／５）にて溶出し、２．９２ｇ（４．４６ミリモル）のヨー化ペンチル
中間体を得た。
【０３７４】
【表５５】 工程２：アミンの合成 ３ｍＬのアセトニトリル中の５５０ｍｇ（０．７６ミリモル）のヨー化ペンチ
ル中間体（工程１にて入手したもの）および２７９ｍｇ（３．８１ミリモル）の
ジエチルアミンの溶液を１００℃にて一晩攪拌した。この混合液を減圧下にて濃
縮し、黄色がかった褐色の泡を産出した。この泡を１０ｍＬのエチルアセテート
中に溶解し、５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液で二回洗浄した。エチルアセテ
ート層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して黄色泡状固体として３９０ｍ
ｇ（８５％）の所望の表題化合物を産出した。
【０３７５】
【表５６】 例１４１５
【０３７６】
【化１３９】 （４Ｒ−シス）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−［５−［４−［３，３−ジブ
チル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ペンチ
ル］グリシン 工程１：ジエステル中間体の合成 ８．６ｇ（１４．１ミリモル）の臭化ペンチル中間体（例１４１３、工程１で
入手したもの）、６５ｇ（０．３５ｍｏｌ）のジエチルアミノジアセテートおよ
び７．５ｇ（７１ミリモル）の無水Ｎａ２ＣＯ３の混合液を１６０℃にて３時間
攪拌した。反応混合液を水で希釈して、塩化メチレンにて抽出した。揮発物を減
圧下にて留去し、９．６ｇ（９５％）のジエステル中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ
スペクトルは構造と一致した。ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｅ ７１７。
【０３７７】 工程２：ジアシッドの合成 ＴＨＦ（７５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中のジエステル中間体（工程１から
入手したもの）および２．７ｇ（６４．３ミリモル）のＬｉＯＨを４０℃にて１
８時間攪拌した。反応混合液を１％ ＨＣｌにて酸性化し、ジクロロメタンにて
抽出した。残余物をヘキサンで粉砕し、濾過して、固体として８．９ｇ（９３％
）の所望の表題化合物を得た。ｍｐ１４８−１６２℃。
【０３７８】
【表５７】 例１４１６
【０３７９】
【化１４０】 （４Ｒ−シス）−５−［４−［［５−［ビス［２−（ジエチルアミノ）エチル］
アミノ］ペンチル］オキシ］フェニル］−３，３−ジブチル−７−（ジメチルア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−オール １
，１−ジオキシド Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルジエチレントリアミン中の１ｇのヨー化ペ
ンチル中間体（１．５３ミリモル、例１４１４、工程１より入手したもの）の溶
液を８０℃にて４時間加熱した。この混合液をエチレンアセテートおよび飽和Ｎ
ａＨＣＯ３に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、マグネシウム上で乾燥させ
、減圧下にて濃縮した。残余物を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製した。
産生物を含む画分を減圧下にて濃縮し、エチルアセテートに溶解し、飽和ＮａＨ
ＣＯ３にて洗浄した。残余物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃油として８４０ｍ
ｇ（７４％）の所望の表題化合物を産出した。
【０３８０】
【表５８】 例１４１７
【０３８１】
【化１４１】 （４Ｒ−シス）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−５−［４−［［５−［［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）エチル］アミノ］ペンチル］オキシ］フェニル］−１−ベンゾチエピン−４−
オール １，１−ジオキシ １ｇのヨー化ペンチル中間体（１．５３ミリモル、例１４１４，工程１より入
手したもの）および３．４ｇ（３０．６ミリモル）のヒスタミンの溶液を５０℃
にて１７時間加熱した。混合液をエチルアセテートおよび飽和ＮａＨＣＯ３に溶
解した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下にて
濃縮した。残余物をエーテルで粉砕し、半固体として５８８ｍｇ（６０％）の所
望の表題化合物を産出した。
【０３８２】
【表５９】 例１４１８
【０３８３】
【化１４２】 （４Ｒ−シス）−Ｎ−［５−［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１
−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ペンチル］−Ｎ’−エチル−Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミニウムジクロライド 工程１：臭化ペンチル中間体の合成 ３０ｍＬのＤＭＦ中の５−（４’−ヒドロキシフェニル）−７−（ジメチルア
ミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（１．６８０ｇ、３．
６６ミリモル、例１４０２、工程１０より入手したもの）と水酸化ナトリウム（
０．２５０ｇ、６．２５ミリモル）の混合液を窒素下、１００ｍＬの乾燥丸底フ
ラスコ内で攪拌した。この溶液に、１，５−ジブロモペンタン（６．０ｍＬ／４
４．０ミリモル）を加え、得られた混合液を１８時間攪拌した。この反応物をブ
ライン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合液をＥｔＯＡｃ
（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過
して減圧下にて濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したシリカゲルを
通した濾過、および減圧下で蒸発による精製で、白色泡状固体として臭化ペンチ
ル中間体（１．７８３ｇ、８０％）を得た。
【０３８４】
【表６０】 工程２：モノ第四級塩の合成 ３０ｍＬのアセトニトリル中の臭化ペンチル中間体（０．８５３ｇ、１．４０
ミリモル、工程１にて入手したもの）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチ
レンジアミン（１．０ｍＬ／６．６２ミリモル）の混合液を４０℃にて１２時間
攪拌し、反応混合液を減圧下にて濃縮し、オフホワイトの泡状固体（１．０５２
ｇ）を得た。未精製産生物をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、エチルエ
ーテルで粉砕した。溶媒をデカントし、粘着性固体を産出した。この粉砕方法を
２回繰り返し、得られた粘着性固体を減圧下にて濃縮し、オフホワイト泡状固体
としてモノ−第四級塩（０．９５１ｇ、９４％）を得た。
【０３８５】
【表６１】 工程３：ジ第四級塩の合成 モノ−第四級塩（０．９３３ｇ、１．２９ミリモル、工程２から入手したもの
）、ヨードエタン（０．３００ｍＬ／３．７５ミリモル）およびアセトニトリル
（３０．０ｍＬ）を４ ｏｚフィッシャーポーター瓶中で混合した。この反応容
器を窒素で浄化し、密封し、磁気スターラーを装着し、５０℃まで加熱した。２
４時間後、反応混合液を周辺温度まで冷却し、減圧下にて濃縮し、黄色泡状固体
（１．１６６ｇ）を得た。この固体を塩化メチレン／アセトニトリルに溶解し、
エチルエーテルで沈殿させた。０℃まで一晩冷却した後、えられた固体を濾過し
、エチルエーテルで洗浄して減圧下にて濃縮し、オフホワイト固体としてジ第４
級塩（１．０４６ｇ、９２％）を産出した。
【０３８６】
【表６２】 工程４：第四級二塩化物塩の合成 ヨー化臭化塩（工程３から入手したもの）を、Ｂｉｏｒａｄ ＡＧ ２Ｘ８樹
脂を用い、７０％ Ｈ２Ｏ／アセトニトリルで溶出することでその相当する二塩
化物へ変換し、白色泡状固体として、所望の表題化合物（０．７４６ｇ、８４％
）を得た。ｍｐ１９３．０−１９７．０℃ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ０
．５９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．７０−１．１２（ｍ、９Ｈ）、１．
１６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．９０（ｍ、９Ｈ）、２．５
０（ｓ、６Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、３．１１（ｓ
、６Ｈ）、３．２４−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．８１
（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、４Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、
１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ））６．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ、２Ｈ））７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．
７Ｈｚ、１Ｈ）、ＨＲＭＳ。計算値Ｃ３９Ｈ６７Ｎ３Ｏ４ＳＣｌ：７０８．４５
４１．結果：７０８．４５９８． 例１４１９
【０３８７】
【化１４３】 ［４Ｒ−［４ａ、５ａ（４Ｒ＊、５Ｒ＊）」］−Ｎ，Ｎ’−ビス［５−［４−［
３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノ
キシ］ペンチル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ヘキサンジア
ミニウムジクロライド ５ｍＬのアセトニトリル中、臭化ペンチル中間体（１．００２ｇ、１．６４ミ
リモル、例１４１８、工程１から入手したもの）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチル−１，６−ヘキサンジアミン（０．１００ｇ、０．５８０ミリモル）
を４オンスのフィッシャーポーター瓶中に載置した。反応容器を窒素で浄化し、
密封し、磁気スターラーを装備し、５０℃まで熱し、１５時間後、反応混合液を
周辺温度まで冷却し、真空下にて濃縮し、オフホワイト泡状固体（１．１４１ｇ
）を得た。この固体をアセトニトリル中に溶解し、エチルエーテルにて沈殿した
。０℃まで冷却後、溶媒をデカントし、粘着性オフホワイト固体を産出した。こ
の粉砕方法を繰り返し、得られた粘着性固体を減圧下にて濃縮し、オフホワイト
泡状固体として望ましいジブロミド塩（０．８４３ｇ、定量可能）を得た。
【０３８８】
【表６３】 ジブロマイド塩を、Ｂｉｏｒａｄ ＡＧ ２Ｘ８樹脂を用い、７０％Ｈ２Ｏ／Ｃ
Ｈ３ＣＮにて溶出してその相当するジクロリド塩に変換し、白色泡状固体として
所望の表題化合物（０．６７６ｇ、８６％）を得た。ｍｐ１７８．０−１８２．
０℃
【０３８９】
【表６４】 例１４２０
【０３９０】
【化１４４】 （４Ｒ−シス）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−５−［４−［［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチ
ル］オキシ］フェニル］−１−ベンゾチエピン−４−オール １，１−ジオキシ
ド 工程１：臭化ペンチル中間体の合成 １５０ｍＬのＤＭＦ中の１．０１ｇ（２５．４ミリモル、６０％油分散）の攪
拌懸濁液へ、分割して９．０ｇ（１９．５ミリモル）の５−（４’−ヒドロキシ
フェニル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジ
オキシド（例１４０２、工程１０より入手したもの）を加えた。３０分後、反応
液を水浴（１５℃）中で冷却し、４．４８ｇ（１９５ミリモル）の１，５−ジブ
ロモプロパンを加えた。反応液を周囲温度で１．５時間攪拌し、５０ｍＬの飽和
ＮＨ４Ｃｌにて急冷した。反応液をエチルアセテートにて希釈し、水、塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮した。２５％エチルアセ
テート／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒ−Ｐｒｅ
ｐ ５００）による精製で、無色泡として１０．１７ｇ（８５％）の臭化ペンチ
ル中間体を産出した。ｍｐ６５−７０℃。
【０３９１】
【表６５】 工程２：ペンチルニトリル中間体の合成 １ｍＬのＤＭＳＯ中の３７８ｍｇ（０．６２１ミリモル）の臭化ペンチル中間
体（工程１より入手したもの）の攪拌溶液に３７ｍｇ（０．７４５ミリモル）の
シアン化ナトリウムを加えた。この反応液を周辺温度にて１６時間攪拌した。反
応液を窒素蒸気下で濃縮し、残余物をエチルアセテートおよび水間に分配した。
有機層を塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮し、
無色泡として２７８ｍｇ（９３％ ＲＰＨＰＬＣ精製、ｃａ．７５％）のペンチ
ルニトリル中間体を精製した。
【０３９２】
【表６６】 工程３：テトラゾールの合成 ５ｍＬのトルエン中の２７５ｍｇ（０．５ミリモル）のニトリル中間体（工程
２から入手したもの）および６６６ｍｇ（３．２３ミリモル）のアジドトリメチ
ルスズの溶液を６０時間８０℃まで加熱しながら攪拌した。反応液を窒素蒸気下
濃縮する。６０％水／アセトニトリルを用いた逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔ
ｅｒｓ−Ｄｅｌｔａ ｐｒｅｐ）による精製により、無色泡として２２６ｍｇの
所望の表題化合物（７５％）を産出した。ｍｐ８０−８５℃。
【０３９３】
【表６７】 例 １４２１
【０３９４】
【化１４５】 （４Ｒ−シス）−４−［［５−［４−［３、３−ジブチル−７−（ジメチルアミ
ノ）−２、３、４、５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１、１−ジオキシド−
１‐ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］フェニル］オキシ］−２、６−ピ
リジンカルボン酸 工程 １：ペンチルブロミド中間体の合成 ８５ｍＬのＤＭＦ中の０．６３ｇ（１５．７２ミリモル、６０％分散液）の水
素化ナトリウムの溶液に、６．０ｇ（１３．１ミリモル）の５−（４’−ヒドロ
キシフェニル）‐７‐（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１、１
−ジオキシド（例１４０２、工程１０にて入手）を添加し、生じた溶液を室温で
１時間攪拌させた。その溶液に、３７．７ｇ（１６３．７５ミリモル）の１、５
−ジブロモペンタンを添加し、室温で攪拌させた。ＤＭＦを真空化で留去し、残
留物を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮させた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ペンチル
ブロミド中間体を得た。
【０３９５】
【表６８】 工程 ２：ケリダミック酸(chelidamic acid)のエステル化 １００ｍＬのＤＭＦ中の１０ｇ（５４．６ミリモル）のケリダミック酸と、２
３．０ｇ（１２０．１２ミリモル）の１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３
−エチルカルボジイミド塩酸塩と、１．３３ｇ（１０．８ミリモル）の４−ジメ
チルアミノピリジンと、１２．４ｍＬ（１２０．１２ミリモル）のベンジルアル
コールとからなる溶液を、窒素雰囲気下で一晩室温で攪拌させた。ＤＭＦを真空
下で留去し、残留物を塩化エチレンで抽出し、５％の炭酸水素ナトリウム、５％
の酢酸、水及びブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジベンジルケリダミック
エステルを得た。１Ｈ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３） δ ５．４（ｓ、４Ｈ）、７．
４（ｍ、１２Ｈ）。
【０３９６】 工程 ３：ピリジニルベンジルエステル中間体の合成 １７．５ｍＬのＤＭＦ中の７９ｍｇ（１．９７２ミリモル、６０％の分散液）
の水素化ナトリウムと０．７１６ｇ（１．９７２ミリモル）のジベンジルケリダ
ミックエステル（工程２にて入手）の溶液を、１時間室温で攪拌させた。その溶
液に、１．０ｇ（１．６４３ミリモル）のペンチルブロミド中間体を添加し、そ
の混合液を窒素雰囲気下で一晩、４０℃にて攪拌させた。ＤＭＦを真空下で留去
し、残留物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。その抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピ
リジニルジベンジルエステル中間体を得た。
【０３９７】
【表６９】 工程 ４：ピリジニルジアシッドの合成 ３５ｍＬのエタノールと５ｍＬのＴＨＦ中の０．８８１３ｇ（０．９９モル）
のジベンジルエステル（工程３にて入手）と４０ｍｇの１０％Ｐｄ/Ｃの懸濁液
を、２０ｐｓｉの水素ガス下にて、２時間室温で激しく攪拌した。触媒をろ過し
、そのろ液を濃縮して、固体の所望のタイトル化合物を得た。
【０３９８】
【表７０】 例 １４２２
【０３９９】
【化１４６】 （４Ｒ‐シス）−［５‐［４−［３、３−ジブチル−７‐（ジメチルアミノ）‐
２、３、４、５−テトラヒドロ−４‐ヒドロキシ−１、１‐ジオキシド−１‐ベ
ンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ペンチル］グアニジン 工程 １：ペンチルアジド中間体の合成 ０．７５ｍＬのＤＭＳＯ中の２００ｍｇ（０．２３８ミリモル）のペンチルブ
ロミド中間体（例１４２０の工程１にて入手）の攪拌溶液に、３２ｍｇ（０．４
９３ミリモル）のアジ化ナトリウム及び触媒量のヨウ化ナトリウムを添加した。
反応液を室温で６４時間攪拌した。反応液を窒素スチーム下で濃縮し、残留物を
酢酸エチルと水中で分離させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、無色泡状の１５５ｍｇのペンチルアジ
ド中間体を得た（９２％のＲＰＨＰＬＣ純度で約７６％の収量）。サンプルはさ
らに精製せずに利用した。
【０４００】
【表７１】 工程 ２： ペンチルアミン中間体の合成 ７５ｍＬのエタノール中の０．６７ｇ（１．１７ミリモル）のアジド中間体（
工程１にて入手）の溶液に、炭素の１０％パラジウムの０．１０ｇを添加し、室
温で４９ｐｓｉの水素ガス下にて、３．５時間振とうさせた。反応液をセライト
を利用してろ過し、真空下で濃縮して０．６２ｇのオフホワイトの泡状のペンチ
ルアミン中間体を得た（８６％のＲＰＨＰＬＣ純度で、約８４％の収量）。サン
プルはさらに精製せずに利用した。
【０４０１】
【表７２】 工程 ３ ： キアニジンの合成 １，５ｍＬのＤＭＦ中の２５８ｍｇ（０．４７４ミリモル）のペンチルアミノ
中間体（工程２にて入手）と８１ｍｇ（０，５５１モル）の１Ｈ‐パラゾール−
１−カルボキサミジン塩酸塩の攪拌溶液に、７１ｍｇ（０．５５１ミリモル）の
ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応液を室温で１６時間攪拌した。逆
相クロマトグラフィー（ウォーターズ−デルタprep）により、６０％水/アセト
ニトリルを利用して精製させると、１２０ｍｇ（４３％収量）の所望のタイトル
化合物を無色泡状固体として得た。
【０４０２】
【表７３】 例 １４２３
【０４０３】
【化１４７】 （４Ｒ‐シス）‐Ｎ‐［５−［４−［３、３−ジブチル−７‐（ジメチルアミノ
）−２、３、４、５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１、１−ジオキシド−１
−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ペンチル］グリシン 工程 １： ペンチルアジド中間体の合成 ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中のペンチルブロミドチュ環体（４００ｍ
ｇ、０．６５７ミリモル、例１４２０の工程１にて入手）の溶液に、アジ化ナト
リウム（４７ｍｇ、０．７２３ミリモル、１．１当量）を添加し、生じた透明な
溶液を２３℃で１６時間攪拌した。反応溶液を１００ｍＬのエチルアセテートで
希釈し、水（２ｘ１００ｍＬ）とブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機
層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空下で濃縮すると、黄色の３９０ｍｇ（
定量）のペンチルアジド中間体を得た。
【０４０４】
【表７４】 工程 ２： アミノエステル中間体の合成 エタノール（１５ｍＬ）中のペンチルアジド中間体（３９０ｍｇ、０．６８４
ミリモル、工程１にて入手）と１００ｍｇの炭素のパラジウムの懸濁液を、水素
ガス（４８ｐｓｉ）の雰囲気下で４．５時間激しく攪拌させた。エタノール懸濁
液をセライトを利用してろ過し、真空下で濃縮して黄色のオイルを得た。そのオ
イルを直ぐにアセトニトリル（１５ｍＬ）で希釈し、その後トリエチルアミン（
０．１５６ｇ、１．５４ミリモル、２．２５当量）とブロモ酢酸ベンジルエステ
ル（０．２１２ｇ、０．９２５ミリモル）を添加した。反応液を４８時位２３℃
で攪拌させた。反応液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、水（
２ｘ２０ｍＬ）とブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、真空下で乾燥させて４２０ｍｇ（８９％の収量）アミノエステ
ル中間体を黄色のオイルとして得た。
【０４０５】
【表７５】 工程 ３： 酸の合成 エタノール（１５ｍＬ）中のベンジルエステル中間体（０．４２０ｇ、０．６
１ミリモル、工程２にて入手）と１００ｍｇの炭素のパラジウムを懸濁液を、水
素ガス（４８ｐｓｉ）に雰囲気下で１６時間激しく攪拌した。その懸濁液をセラ
イトでろ過し、真空下で濃縮して、０．３３０ｇの黄色の半固体を得た。その材
料をジエチルエーテルでつぶし、残存した半固体を真空下で乾燥させて０．１９
ｇ（５２％の収量）の所望のタイトル化合物を黄色の半固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８６（ｂｒ ｓ、７Ｈ）、１．０−１.７２（ｍ
、１８Ｈ）、 １．７９（ｂｒ ｓ、 ２Ｈ）、１．９８（ｓ、２Ｈ）、２．０
９−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、２．９９（ｑ、２Ｈ）、３
．９６（ｂｓ、 ２Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．
９７（ｓ、１Ｈ）、６．４０−６．４９（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ＡＢｑ、４Ｈ
）、７．８５（ｔ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）。 ＭＳ‘ＥＳ）ｍ/ｅ ６０３
． 例 １４２４
【０４０６】
【化１４８】 （４Ｒ‐シス）‐４‐［［４‐［３、３‐ジブチル−７‐（ジメチルアミノ）‐
２、３、４、５‐テトラヒドロ−４‐ヒドロキシ−１、１‐ジオキシド−１‐ベ
ンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］メチル］安息香酸 工程 １： ベンゾエート中間体の合成 １０ｍＬのジメチルホルムアミド中の０．５３ｇ（１．１５ミリモル）の５−
（４’−ヒドロキシフェニル）‐７‐（ジメチルアミノ）テトラヒドロキシベン
ゾチエピン−１、１−ジオキシド（例１４０２の工程１０にて入手）の溶液に、
３５ｍｇ（１．３９ミリモル）の９５％水素化ナトリウムを添加し、１０分間攪
拌した。その反応混合液に、５２５ｍｇ（２．２９ミリモル）の４‐（ブロモメ
チル）安息香酸メチルを添加し、１６時間攪拌した。その反応混合液に水を添加
し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ
過し、溶媒を留去させて０．５１ｇ（収量７３％）のベンゾエート中間体を得た
。
【０４０７】
【表７６】 工程 ２： 酸の合成 １６ｍＬのＴＨＦ中の０．５１ｇ（０．８４ミリモル）のベンゾエート中間体
（工程１にて入手）と３２５ｍｇ（２．５３ミリモル）のＫＯＳｉ（ＣＨ３）３ （アルドリッチ社製）の溶液を３．５時間攪拌させた。ＴＨＦを蒸発させ、水を
添加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を留
去させて、白色固体の０．３０ｇ（収量６０％）の所望のタイトル化合物を得た
。
【０４０８】
【表７７】 例 １４２５
【０４０９】
【化１４９】 （４Ｒ−シス）−１−［［４−［４−［３、３−ジブチル−７−（ジメチルアミ
ノ）‐２、３、４、５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１、１−ジオキシド−
１‐ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］メチル］フェニル］メチル−ピリ
ジニウムクロリド 工程 １： クロロベンジル中間体の合成 窒素下の２５℃で、アセトン（１００ｍＬ）中の５−（４’−ヒドロキシフェ
ニル）‐７−（ジメチルアミノ）テトラひどろベンゾチエピン−１、１−ジオキ
シド（５．０ｇ、１０．９ミリモル、例１４０２の工程１０にて入手）の溶液を
、粉末Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．３ミリモル、１．５当量）とα、α’−ジ
クロロ−ｐ‐キシレン（６．７ｇ、３８．１ミリモル、３．５当量）とで処理し
、生じた溶液を４８時間６５℃で攪拌させた。反応混合液を２５℃へ冷却し、オ
リジナル体積の１/５へ濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解さ
せ、水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。水溶液層を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ
）で抽出し、まとめた有機層を飽和水溶性ＮａＣｌ（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し
、真空下で濃縮させて黄色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（５
．４ｘ４５ｃｍのシリカゲル、２５から４０％の酢酸エチル/ヘキサン）による
精製により、クロロベンジル中間体を得た（４．７ｇ、収量７２％）。
【０４１０】
【表７８】 工程 ２： 四級塩の合成 窒素下の２５℃で、アセトニトリル（５ｍＬ）中のクロロベンジル中間体（１
．０ｇ、１．７ミリモル、工程１にて入手）の溶液を、ピリジン（５ｍＬ）で処
理し、３５℃で３６時間攪拌した。薄琥珀色の溶液を２５℃へ冷却し、真空下で
濃縮し、黄色の固体として所望のタイトル化合物（１．０８ｇ、収量９６％）を
得た。
【０４１１】
【表７９】 例１４２６
【０４１２】
【化１５０】 （４Ｒ−シス）−１−［［４−［［４−［３、３−ジブチル−７−（ジメチルア
ミノ）‐２、３、４、５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１、１−ジオキシド
−１−ベンゾチエピン−５‐イル］フェノキシ］メチル］フェニル］メチル］−
４‐アザ−１‐アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド 窒素雰囲気下、６０ｍＬのアセトニトリル中の８．７ｇ（１４．５ミリモル）
のクロロベンジル中間体（例１４２５の工程１にて概略したのと同様な方法から
合成）の溶液に、３０分以上かけて、３５℃で４０ｍＬのアセトニトリル中の２
．９ｇ（２６．２ミリモル）のジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢ
ＣＯ）の溶液を添加し、添加中無色の沈殿物が生成した。そのスラリーをさらに
２時間３５℃で攪拌した。生成物を集め、１Ｌのアセトニトリルで洗浄し、９．
６ｇ（収量９３％）のタイトル化合物を無色の結晶として得た。融点２２３から
２３０℃。
【０４１３】
【表８０】 例 １４２６ａ
【０４１４】
【化１５１】 （４Ｒ、シス）‐１‐［［４‐［３、３‐ジブチル−７‐（ジメチルアミノ）‐
２、３、４、５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１、１−ジオキシド−１−ベ
ンゾチエピン−５‐イル］フェニキシ］メチル］フェニル］メチル−４‐アザ−
１‐アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド 窒素雰囲気下の２５℃で、アセトニトリル（１００ｍＬ）中にクロロベンジル
中間体（４．６ｇ、７．７ミリモル、例１４２５の工程１にて合成）の溶液を、
ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン（ＤＡＢＣＯ、０．９５ｇ、８．５ミ
リモル、１．１当量）で処理し、３５℃で２時間攪拌した。その間に、白色の沈
殿物は生成した。白色固体を集め、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、ＣＨ３ＯＨ/Ｅｔ２Ｏ
から再結晶してタイトル化合物を得た（４．９５％、収量９１％）。融点２２３
から２３０℃（分解）。
【０４１５】
【表８１】 例 １４２７
【０４１６】
【化１５２】 （４Ｒ‐シス）‐Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−［［４−［［３−［３、３−
ジブチル−７−（ジメチルアミノ）‐２、３、４、５−テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−１、１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］メ
チル］フェニル］メチル］グリシン 工程 １： クロロベンジル中間体の合成 ２９ｍＬのＤＭＦ中の１４４ｍｇ（３．５９ミリモル、６０％分散液）のＮａ
Ｈの攪拌溶液に、１．５ｇ（３．２６ミリモル）の５−（４’−ヒドロキシフェ
ニル）−７−（ジメチルアミノ）テトラ−ヒドロキシベンゾチエピン−１、１−
ジオキシド（例１４０２の工程１０にて合成）を添加し、生じた溶液を４５分間
室温で攪拌した。その溶液に、７．１３ｇ（４０．７５ミリモル）のジクロロｐ
−キシレンを添加し、混合液を一晩攪拌した。ＤＭＦを真空下で留去し、残留物
を酢酸エチルで抽出してブラインで洗浄した。その抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濃縮残留物をクロマトグラフィーにより精製し、クロロベンジル中間
体を得た。
【０４１７】
【表８２】 工程 ２： アミノエステルの合成 ３０ｍＬにＤＭＦ中の１．０３ｇ（１，７２ミリモル）のクロロベンジル中間
体（工程１にて合成）と、１．６３ｇ（８．６ミリモル）のジエチルアミノジア
セテートと、０．７２ｇ（８．６ミリモル）の炭酸水素ナトリウムの混合液を、
１００℃で６時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で留去し、残留物をエーテルで抽出
し、ブラインで洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮残留物をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、アミノジエステル中間体を得た。
【０４１８】
【表８３】 工程 ３： アミノジアシッドの合成 ３０ｍＬのＴＨＦと３０ｍＬの水中の０．８６３ｇ（１．１５ミリモル）のジ
ベンジルエステル（工程２にて合成）と、０．２３２ｇ（５．５２ミリモル）の
ＬｉＯＨとの溶液を窒素下で４０℃にて４時間攪拌した。反応混合液をエ０テル
で希釈し、１％の塩酸で洗浄した。水溶液層をエーテルで２回抽出し、まとめた
抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネしオウムで乾燥させ、真空下で濃縮して
固体としてタイトル化合物を得た。
【０４１９】
【表８４】 例 １４２８
【０４２０】
【化１５３】 トリフルオロ酢酸との１：１の（４Ｒ‐シス）‐４−［［４‐［３、３−ジブチ
ル−７‐（ジメチルアミノ）‐２、３、４、５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−１、１−ジオキシド−１、１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５イル］フ
ェノキシ］メチル］−１−メチルピリジニウム塩 ２００ｍＬのＤＭＦ中の１２．０ｇ（２６．１ミリモル）の５−（４’−ヒド
ロキシフェニル）‐７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１、
１−ジオキシド（例１４０２の工程１０にて合成）の攪拌溶液に、１．４ｇ（６
０％のオイル分散液、３５ミリモル）の水素化ナトリウムを添加し、反応液を室
温で１時間攪拌した。５．９９ｇ（３６。５ミリモル）の４−ピコリルクロリド
塩酸塩を冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液と処理し、ジエチルエーテルで抽出した
。エーテル抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した
。反応液を氷浴で冷却し、ジエチルエーテル中の４−ピコリルクロリド溶液を添
加した。反応液を室温で１７時間攪拌した。反応液を２５ｍＬの飽和塩化アンモ
ニウムで停止させ、６００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、４ｘ２５０ｍＬの水、ブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。６０
％の酢酸エチル/ヘキサンを利用したシリカゲルクロマトグラフィー（ウォータ
ーズprep５００）により、１１．０５ｇ（収量７７％）のピコリニル中間体を無
色固体として得た。融点９５から９８℃。
【０４２１】
【表８５】 工程 ２： 四級塩の合成 １０ｍＬのアセトニトリルと３ｍＬのジクロロメタン中の０．４１ｇ（０．７
４ミリモル）のピコリニル中間体（工程１にて合成）の溶液に、１３７ｍｇ（０
．９７ミリモル）のヨードメタンを添加した。反応液を室温で１６時間攪拌し、
ゆいで、窒素スチーム下で濃縮した。６０から５５％の水/アセトニトリルを利
用した逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ−デルタprep）による精製により
、 無色の固体して、０．３０４ｇ（収量６０％）の所望のタイトル化合物を得た。
【０４２２】
【表８６】 例１４２９
【０４２３】
【化１５４】 （４R−シス）−４−［［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１，１
−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］メチル］−１−メ
チルピリジニウム，メタンスルホン酸（塩） （例１４２８、工程１にて合成）ピコリル中間体6．5ｇ（11．8ミリモル）を7
0℃に140ｍＬのアセトニトリルに加えた攪拌溶液に、1．56g（14．6ミリモル）
メタンスルホン酸メチルエステルを加えた。加熱は70℃の温度で15時間継続した
。反応物を冷却して50mLの酢酸エチルで希釈した。固形物を真空ろ過で回収した
ところ、6．14ｇ（収量79％）が得られた。ろ過物を真空中で濃縮して、残留物
を加熱アセトニトリルから結晶化させて、1．09ｇ（14％）を得た。全部で7．23
ｇ（収量93％）の所望の標記化合物を白っぽい固形物として得た。
【０４２４】
【表８７】 例１４３０
【０４２５】
【化１５５】 （４R−シス）−６−［［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−
２，３，４，−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１，１−
ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］メチル］−２−ピリ
ジンプロパン酸 工程１： 塩化ピコリニル中間体の合成 アセトン（50ｍＬ）にS−（４’−ヒドロキシフェニル）−７−（ジメチルア
ミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシ（例１４０２の工程１０
で得たもの、1g、2．1ミリモル）を溶かした溶液に無水K2CO3（0．45g、3．2ミ
リモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（0．1g、0．2ミリモル）及び２，
６−ビスクロロメチルピリジン（1.2ｇ、10.8ミリモル）を加えた。フラスコは
窒素ガス・アダプタ及び磁性攪拌装置を備えていた。反応物を一昼夜加熱して還
流させた。18時間後、反応物をエーテルで希釈して水及びブライン（30mL）で洗
浄した。有機層をＭｇSO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフィー技術で精製して25％EtOAc／ヘキサンで溶離したところ、0.7
5ｇ（収量55％）の塩化ピコリル中間体がオイル（0.70g、収量55％）として得ら
れた。
【０４２６】
【表８８】 工程２： ピリジニルマロネート中間体の合成 DMF（20.0mL）にジベンジルマロネート（1.42ｇ、5.01ミリモル）に溶かした
ものと水酸化ナトリウム（0.13ｇ、3.3ミリモル）を乾燥した三ツ首フラスコ内
に入れた。このフラスコは窒素ガス・アダプタ及び磁性攪拌装置を備えていた。
塩化ピコリル中間体（1g、1.67ミリモル）を加えて、90℃の温度で一昼夜加熱し
た。この反応物を冷却して5％塩酸及び塩化メチレンで抽出し、水（25ｍL）とブ
ライン（50mL）で洗浄した。有機層をMgSO4内で乾燥して、ろ過、濃縮した。残
留物をC−18逆相カラムで精製して、50％アセトニトリル／水で溶離したところ
、ピリジニルマロネート中間体が白いフォーム状固形物（１ｇ、収量71％）が得
られた。
【０４２７】
【表８９】 工程３：ピリジニル酸の合成 ピリジニルマロネート中間体（0.6g、0.7ミリモル、工程２から得られたもの
）、THF／水（25.0ｍＬ、1：1）及び水酸化リチウム一水化物（0.14ｇ、3.4ミリ
モル）を100mL丸底フラスコに入れた。反応物を周辺温度で一昼夜攪拌した。18
時間後に、反応物を1％塩酸及びエーテルで抽出して、その後、水（20mL）及び
ブライン（30mL）で洗浄した。有機層をMgSO4内で乾燥して、ろ過、濃縮したと
ころ、所望の標記化合物が白い固形物（0.44g、収量90％）として得られた。
【０４２８】
【表９０】 例１４３１
【０４２９】
【化１５６】 （４R−シス）−N−（カルボキシルメチル）−Ｎ−［［６−［［４−［３，３−
ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］メ
チル］−２−ピリジニル］メチル］グリシン 工程１： ピリジニルジエステル中間体の合成 ジエチルアミノジアセテート（８ｇ、68ミリモル）と炭酸ナトリウム（0.63ｇ
、5.９ミリモル）の混合物を塩化ピコリル中間体（0.72ｇ、1.2ミリモル、例１
４３０の工程１から得られたもの）で処理して、160℃の温度下で、３時間攪拌
した。この反応物を冷却して、エーテルで希釈して、0.1％塩酸、水（25ｍL）、
及びブライン（50ｍＬ）で洗浄した。まとめた抽出物を真空内でMgSO4内で乾燥
して、ろ過、濃縮した。残留物をKugelrohr内で蒸留して精製したところ、ピリ
ジニルジエステル中間体が黄色っぽいフォーム状の固形物（0.72g、収量80％）
が得られた。
【０４３０】
【表９１】 工程２： ピリジニル二価酸塩の合成 ピリジンアミノアセテート中間体（０.７g、０.９３ミリモル、ステップ１で
得られたもの）と、水酸化リチウム一水化物（０.１８g、４.５ミリモル）をTHF
／水に溶かしたもの（２５.０ｍＬ、１：１）を40℃の温度下で、一昼夜攪拌し
た（18時間）。反応混合物をエーテルで希釈して1％塩酸、水（20ｍＬ）、及び
ブライン（30ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空内でMgSO4内で乾燥して、ろ過、
濃縮したところ、所望の標記化合物が白い固形物（0.44ｇ、収量90％）として得
られた： ｍｐ１５３−１５５℃；１Ｈ NMR（CDC1３）δ０．８４−０．９５（ｍ，６Ｈ
），１．０２−１．５（ｍ，１０Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ、１H）、２．
１４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ）、３．１０（ＡＢｑ，２Ｈ
）、３．９０（ｍ,3H），４．０５（ｓ，1H），４．４０（ｓ，２Ｈ），５．２
０（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ
，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ）
，７．５８（ｄ、１H），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ）MRMS C17H49N38Sに関し
て計算値：96．３３１９．結果：696.3331。
【０４３１】 例１４３２
【０４３２】
【化１５７】 （４R−シス）−［２−「２−［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−
１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］エトキシ」エチル］プロパンジオ
ール酸 工程１： ブロモエチルエーテル中間体の合成 0.192ｇ（4.785ミリモル、60％分散液）のＮａＨを28ｍＬのDMFに溶かした溶
液を攪拌しながら、2.0ｇ（4.35ミリモル）の５−（4’−ヒドロキシフェニル）
−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（
例１４２０の工程１０から得られたもの）を加え、得られた溶液を周辺温度下で
30分間攪拌した。この溶液に13.2ｇ（54.38ミリモル）のビス（２−ブロモエチ
ル）エーテルを加えて、窒素下で、周辺温度下で一昼夜攪拌を続けた。DMFを減
圧下で留去して、残留物を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄した。抽出物
を減圧下でMgSO4内で乾燥して、濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィー
で精製したところ、ブロモエチルエーテル中間体が得られた。
【０４３３】
【表９２】 工程２： ジエステル中間体の合成 94mg（2.34ミリモル、60％分散液）のNaHを45mLのTHFに溶かしたものと15ｍL
のDMFの混合物に0℃の温度下で、1.33g（4.68ミリモル）のジンベンジルマロネ
ート（アルドリッチ社製）を加え、そして、得られた溶液を周辺温度下で15分間
攪拌して、その後、0.95ｇ（1.56ミリモル）のブロモエーテル中間体（工程１か
ら得られたもの）を加えた。この混合物を窒素下で80℃の温度下で一昼夜攪拌し
た。溶液を減圧下で留去して、残留物を塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄
した。抽出物を減圧下でMgSO4内で乾燥して、濃縮された残留物をカラムクロマ
トグラフィーで精製したところ、ジエステル中間体が得られた。
【０４３４】
【表９３】 工程３： 二塩基酸の合成 ジエステル0.761g（0.933ミリモル）のジエステル中間体（ステップ２から得
たもの）と35mgの10％Pd／Ｃを25mLのエタノール及び５mLのTFHに溶かした懸濁
液を周辺温度下で20psiの水素内で2時間攪拌した。触媒をろ過して、ろ過物を濃
縮したところ、所望の標記化合物が固体として得られた。
【０４３５】
【表９４】 例１４３３
【０４３６】
【化１５８】 （４R−シス）−ａ−［［４−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベ
ンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］メチル］−ｗ−メトキシポリ（オキシー
１，２−エタンジイル） 工程１： モノエチルPEGメシレート中間体の合成 100ｍＬの塩化メチレンに20gのモノエチルエーテルPEGに溶かした溶液に2.2ｇ
（22ミリモル）のトリエチルアミンを加えて、得られた溶液に0℃で2.5g（22ミ
リモル）の塩化メタンスルホニルを滴下して加えた。得られた溶液を周辺温度下
で一昼夜攪拌して、そして、トリエチルアミン塩酸塩をろ過したところ、モノメ
チルPEGメシレート中間体が得られ、さらなるキャラクタリゼーションと精製を
行うことなく次ぎの工程で用いた。
【０４３７】 工程２： ポリエチレン結合ベンゾチエペンの合成 38mg（1.52ミリモル）のNaHと0.7ｇ（1.52ミリモル）の５−（４’−ヒドロキ
シフェニル）−７−（ジエチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−
ジオキシ（例１４０２のステップ10から得られたもの）を5.5mLのDMFに溶かした
ものの混合物を窒素ガス内で周辺温度下で30分間攪拌した。この溶液に対して、
メシレートPEG中間体（工程１から得られたもの）0.55ｇ（0.51ミリモル）を5.5
mLのDMFに加えて、得られた溶液を窒素ガス内で50℃の温度下で一昼夜攪拌した
。DMFを減圧下で留去して、残留物を塩化メチレンで抽出して、ブラインで洗浄
した。この抽出物を減圧下でMgSO4内で乾燥して、濃縮された残留物をカラムク
ロマトグラフィーで精製したところ、所望の標記化合物がオイルとして得られた
。
【０４３８】
【表９５】 例１４３４
【０４３９】
【化１５９】 の合成。
【０４４０】 例１３９８の工程５で得られた３−アミノベンゾチエピン（0.38g、0.828ミリ
モル）、水酸化ナトリウム（0.35mL、0.875ミリモル、水内に10％）及びトルエ
ン（0.50ml）を10mL丸底フラスコ内で組み合わせた。反応フラスコを窒素ガスで
パージし、磁性攪拌棒を取り付け、0℃に冷却した。３−クロロプロピルクロロ
フォルメート（1.440ｇ、1.10ミリモル、CH２Cl２／THF内に12％）を加えた。3.
5時間後にトルエン（3.0ｍL）を加えて、その混合物を水（２ｘ４mL）で洗浄し
て、乾燥し（MgSO4）、真空中でろ過、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーを行って精製、20％EtOAcで溶離し、真空中で濃縮したところ
、白い固形物（0.269g、収量56％）が得られた。
【０４４１】
【表９６】 例１４３５
【０４４２】
【化１６０】 の合成。
【０４４３】 １，４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン（0.0785ｇ、0.700ミリモル
）とアセトニトリル（1.0mL）を10mLの丸底フラスコ内で組み合わせた。この反
応フラスコを窒素ガスでパージして、磁性攪拌棒を取り付け、37℃に加熱した。
例１４３４の生成物（0.250g、0.432ミリモル）をアセトニトリル（2.50mL）に
溶かした溶液を加えた。2.5時間後、１，４−ジアザビシクロ（２，２，２）オ
クタン（0.0200ｇ、0.178ミリモル）を加えた。64時間後、１，４−ジアザビシ
クロ（２，２，２）オクタン（0.0495ｇ、0.437ミリモル）を加えた。24時間後
に、その反応混合物を室温まで冷やして、減圧下で濃縮した。この粗生成物をア
セトニトリル（2.0mL）に溶かして、エチルエーテル（10.0ｍＬ）で析出させた
。沈殿物をろ過したところ、白い固形物が得られた。このろ過法を繰り返してか
ら、減圧下で濃縮したところ、白い固形物（0.085ｇ、収量62％）を得た。
【０４４４】
【表９７】 例１５３６
【０４４５】
【化１６１】 の合成。
【０４４６】 工程１：
【０４４７】
【化１６２】 の合成。
【０４４８】 ３−クロロメチルベンゾイル塩化物（2.25mL／15.8ミリモル）とアセトン（8.
0mL）を25mL丸底フラスコ内で組み合わせた。この反応フラスコを0℃まで冷却し
て、アジ化ナトリウム水溶液（1.56gを5.50mL／24.0ミリモルに溶かしたもの）
を加えた。1.5時間後に、反応混合物を氷水（80.0mL）に注いで、エチルエーテ
ル（２ｘ25mL）で抽出を行い、乾燥し（MgSO4）し、減圧下で濃縮したところ、
無色のオイル（2.660g、収量86％）が得られた。
【０４４９】
【表９８】 工程 ２： ３−クロロメチルベンゾイル・アジド（0.142ｇ、0.726ミリモル）とトルエン
(2.0mL)を10mL丸底フラスコで組み合わせた。この反応フラスコを窒素ガスでパ
ージして、磁性攪拌棒を取り付け、110℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室
温まで冷却して、例１３９８の工程５で調製された３−アミノベンゾチアペン（
0.365ｇ、0.796ミリモル）を加えた。2.25時間後、この混合物を50℃に加熱した
。0.75時間後に、３−クロロメチルベンゾイルアジド（0.025ｇ、0.128ミリモル
）を加えて、そして反応混合物を加熱、還流させた。0.5時間後、その反応混合
物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーを行って精製し、20−30％EtAc／ヘキサンで溶離し、真空中で濃縮し
たところ、白いフォーム状の固体(0.309ｇ、収量62％)が得られた。
【０４５０】
【表９９】 例１４３７
【０４５１】
【化１６３】 の合成。
【０４５２】 １−４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン（0.157g、1.40ミリモル）と
アセトニトリル（1.00mL）を10mL丸底フラスコ内で混ぜ合わせた。この反応フラ
スコを窒素ガスでパージして、磁性攪拌棒を取り付けた。例１４３６の生成物（
0.262ｇ、0.418ミリモル）をアセトニトリル（2.70mL）に溶かしたものを加えた
。2.5時間後、白い沈殿物が形成された。エチル・エーテル(6.0mL)を加えて、沈
殿物をろ過し、エチル・エーテルで洗浄して白い固形物（0.250g、収量80％）が
得られた。
【０４５３】
【表１００】 例１４３８−１４５４ 例１４３８−例１４５４までの化合物は本願で上に述べた1つまたは複数の合
成方法に従って、あるいは当業者に公知の方法を用いて合成することができる。
【０４５４】
【化１６４】
【０４５５】
【化１６５】 例１４５５
【０４５６】
【化１６６】 の合成。
【０４５７】 例１３９８の工程５の３−アミノベンゾチエピン（0.016g／0.0360ミリモル）
、M−NCO−5000（0.150ｇ／0.30ミリモル）（メトキシ−PEG−NGO、MW5000、She
arwater Polymers Inc.、2130 Memorial Parkway, SW. Huntsville、Alab
ama 35801から購入したもの）とCDCL３（0.7mL）を8mmNMRチューブ内で混ぜ合
わせた。72時間後、反応混合物を50℃に加熱した。24時間後、例１３９８の工程
５の３−アミノベンゾチエピンの別のアリコートを加えた。24時間後、反応混合
物を２mLびんに移して、窒素ガスでパージして蒸発、乾燥させた。得られた白い
固体を加熱エチルエーテル（2.0mL）と酢酸エチル（0.057mL／４滴）に溶解して
、冷却、沈殿させ、ろ過した。沈殿物（TLC：SiO2・80％EｔOAc／ヘキサン）内
に開始物質が見つからなくなるまで、この析出手順を繰り返した。真空中で濃縮
したところ、白い固形物（0.0838ｇ、収量51％）が得られた。
【０４５８】
【表１０１】 質量分光測定でも望ましい生成物の存在が確認された。
【０４５９】 例１４５６
【０４６０】
【化１６７】 の合成。
【０４６１】 0.845g(10.7ミリモル)の5−R−［４−（２−ブロモエトキシエトキシ）フェニ
ル−３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−４−R−ヒドロキシベンゾチエピ
ン−１，１−ジオキシド（例３２の工程１）、11.45ｇのジエチルイミノアセテ
ート、及び1.14gの炭酸ナトリウムを160℃で3.5時間保持し、ブラインで希釈し
、CH2Cｌ2で希釈した。CH2Cｌ2層をブラインで洗浄、乾燥（MgSO4）で乾燥して
、真空中で濃縮させた。残滓を0.5ｔｏｒｒで120℃の温度下でKugelrohr希釈し
、過剰なジエチルイミノジアセテートを取り除いたところ、1.0ｇの残留物が得
られた。この残留物と0.8gの水酸化リチウム、25mlのテトラヒドロフラン、そし
て25mlの水を混合したものを45℃の温度下で３日間放置し、真空中で濃縮させで
、テトラヒドロフランを取り除いた。残りの水溶液を25mlの水で希釈して、ｐH
を２に調節し、CH2Cｌ2（２ｘ50ｍｌ）で抽出を行った。CH2Cｌ2層を乾燥させ（
MgSO4）、真空中で濃縮させた。残った固形物を加熱CH2Cｌ2に溶解して、エーテ
ルで粉にした。沈殿物を回収したところ、0.86gの固形物、MS（陰性FAB）、ｍ／
ｅ６８５（Ｍ’＋Ｎａ）が得られた。
【０４６２】 例１４５７
【０４６３】
【化１６８】 の合成。
【０４６４】 500mgの所望の５−（４’−ヒドロキシフェニル）−７−（ジメチルアミノ）
テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド（例１４０２の工程１０）（
1.09ミリモル）を５mLのジメチルホルミアミドに溶かしたものを、36mgの95％Na
H（1.41ミリモル）を５mLのジメチルホルムアミドに溶かした溶液に攪拌しなが
ら、ドライアイス浴内で−10℃の温度で注射器で加えた。得られた溶液を−10℃
の温度下で30分間攪拌した。次に1.25ｇの１，５−ジブロモメタン（5.45ミリモ
ル）を5mLのジメチルホルムアミドに溶かした溶液を加えた。この混合物をさら
に30分間−10℃の温度下で攪拌して、室温まで温度を上昇させてから、１時間攪
拌した。反応混合物を水で0℃まで急冷して、酢酸エチルで抽出を行った。酢酸
エチル層をMgSO4で乾燥して、真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィーにかけ、15％酢酸エチル／ヘキサンで溶離したとこ
ろ、470mgの臭化物中間物（収量71％)が白い固体として得られた。
【０４６５】
【表１０２】 400mgの臭化物中間物（0.66ミリモル）を２ｍＬのトリス（トリメチルシリル）
ホスフェートに溶かした溶液を攪拌しながら100℃の温度で一昼夜還流させた。
この反応混合物を室温まで冷却して、30mLの50％メタノール／水溶液を加えた。
この混合物を室温で5時間攪拌した。そして混合物を真空中で濃縮して、得られ
た水溶液をCH2Cｌ2で抽出にかけた。CH2Cｌ2溶液をMgSO4内で乾燥して、真空中
で濃縮させたところ、黄色味がかったオイルが発生した。このオイルをCH2Cｌ2
内に溶かして、酢酸エチルで粉末化させたところ、202mgの所望の生成物（収量5
0％）が白い固形物として得られた。
【０４６６】
【表１０３】 例１４５８
【０４６７】
【化１６９】 の合成。
【０４６８】 0.325g（1.78g）の５−メルカプトテトラゾール酢酸ナトリウム塩、1.0gの炭
酸カリウム、そして30mlのジメチルホルミアミドの混合物を2時間攪拌してから
、1.06g（1.74ミリモル）の５−R−［４−（５−ブロモペントキシ）フェニル−
３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−４−R−ヒドロキシベンゾチエピン−
１，１−ジオキシド（例１４１３の工程１）を加えた。この反応混合物を室温で
２時間攪拌してから、真空で濃縮させた。残留物をエーテル及び水（それぞれ10
0ml）内で攪拌した。ロウ状の物質が生じ、この物質はエーテル及び水層の両方
に対して不溶性であった。このロウ状物質を水層と混ぜ合わせて、濃縮塩酸で酸
性化させ、CH2Cｌ2で抽出にかけた。このCH2Cｌ2層を乾燥させ（MgSO4）で乾燥
し、真空中で濃縮させたところ、1.35ｇのシロップが得られた。
【０４６９】
【表１０４】 例１４５９
【０４７０】
【化１７０】 の合成。
【０４７１】 （４R−シス）−１−［N−［３−［３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１
−ベンゾチエピン−５−イル］］フェニルアセトアミド］−４−アザ−１−アゾ
ニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド 例１３９８の工程５で合成されたアニリン誘導体（1.0g、2.2ミリモル）をジ
クロロメタン（10mL）に溶かした溶液を窒素ガス下、０℃の温度で、Ｎ，Ｎ−ジ
−イソプロピル−エチルアミン（0.53mL、3.1ミリモル、1.4当量）で処理してか
ら、10分間かけて、クロロアセチルクロリド（0.21mL、2.6ミリモル、1.2当量）
を滴下で加えた。反応混合物を攪拌して、２時間かけて、25℃の温度まで上昇さ
せた。この混合物を１N塩酸（25mL）を加えて停止させ、水層を酢酸エチル（２
ｘ25mL）で抽出した。混じり合わされた有機性抽出物を飽和二酸化ナトリウム水
溶液（２ｘ25mL）とブライン（30mL）で洗浄して、乾燥し（MgSO4）、濃縮させ
たところ、青みがかった黄色のオイルが得られ、このオイルは自然に結晶化した
。この白い結晶物を回収してヘキサン（50mL）で洗浄したところ、クロロエチル
中間体（0.74ｇ、収量63％）が青みがかった黄色の固形物として得られた。
【０４７２】
【表１０５】 アセトニトリル（１mL）にクロロアセチル中間体（26mg、0.05ミリモル）に溶
かした溶液を窒素ガス内、50℃の温度下で、ジアゾビシクロ［２．２．２］オク
タン（DABCO、10mg、0.09ミリモル、1.8当量）で処理して、50℃の温度で2時間
攪拌した。この反応混合物を25℃まで冷却させてから、濃縮させたところ、残留
物が形成された。この残留物を加温したアセトニトリル内に溶解して、テルラブ
チルメチルエーテルを加えた。この混合物を一昼夜放置したところ、結晶が形成
された。得られた白い固形物を回収して、テトラメチルエーテル（25mL）で洗浄
したところ、標記の化合物(17mg、55％)が白い結晶性固形物として得られた。
【０４７３】
【表１０６】 例 １４６０
【０４７４】
【化１７１】 の合成。
【０４７５】 工程 １： ジエチルイミノアセテートスルホンアモイルクロリドの合成
【０４７６】
【化１７２】 スルフリルクロリド（27.552g／204.1ミリモル）とクロロホルム（50.0mL）を
250mL丸底フラスコ内で混ぜ合わせた。この反応フラスコを窒素ガスでパージし
て、磁性攪拌棒を取り付け、0℃に冷却した。ジエチルイミノジアセテート（18.
902ｇ／99.9ミリモル）とトリエチルアミン（10.112ｇ／99.9ミリモル）の溶液
を滴下して加えて、その間、溶液の温度は20℃に維持した。添加が終わった後、
反応混合物を室温まで昇温させた。2時間後、反応混合物を氷水（100mL）内に注
いで、よく混合した。有機層を分離して、10％塩酸溶液(50mL)及び冷やした水（
２ｘ50mL）で洗浄、乾燥（CaCl2）、ろ過し、真空中で濃縮したところ、琥珀色
の液体（5.706ｇ／20g）が得られた。1H NMR （CDCｌ３）δ 1.30（ｔ、6H）
，4.23（ｑ、4H）、4.38（ｓ、4H）。HRMS（EI／Ｍ＋H）．C8H15NO6SClについて
計算。288.0300と確認。
【０４７７】 工程２：
【０４７８】
【化１７３】 の合成。
【０４７９】 例１３９８の工程５の３−アミノベンゾエピン（0.503ｇ／1.097ミリモル）、
トルエン（5.00mL）、ジイソプロピルエチレンアミン（0.148ｇ／1.148ミリモル
）、及び本例の工程１で合成されたジエチルイミノジアセテート−スルホニルア
モイルクロリド（0.650ｇ／2.260ミリモル）を25mL丸底フラスコで混ぜ合わせた
。この反応フラスコを窒素ガスでパージして、磁性攪拌棒を取り付けた。18時間
後、さらに追加的なジイソプロピルエチレンアミン（0.074ｇ／0.574ミリモル）
とジエチルイミノジアセテートスルホニルクロリド（0.181ｇ／0.628ミリモル）
を加えた。この混合物を水性NaHCO3(25mL)、水性NaCl（25.0mL）で洗浄、乾燥（
MgSO4）し、真空中で濃縮させた。シリカゲルを利用してフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して30％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、真空中で濃縮させたと
ころ、白い固形物（0.349g／45％）が得られた。
【０４８０】
【化１０７】 工程３：標記化合物の合成 本例の工程２で調製されたベンゾチエピン（0.224g／0.316ミリモル）とテト
ラヒドロフラン（1.00mL）を10mL丸底フラスコ内で混ぜ合わせた。この反応フラ
スコを窒素ガスでパージして、磁性攪拌棒を取り付けた。水（0.50mL）にLiOH．
H2O（0.030g／0.715ミリモル）を溶かした溶液を加えた。4時間後、さらに追加
的なLiOH．H2O（0.015ｇ／0.357ミリモル）を加えた。30分後、水（6.0mL）を加
えた。これらの水性混合物をジエチルエーテル（４ｘ4.0mL）で洗浄し、3.0N塩
酸水溶液(0.40mL)で酸性化した。18時間後、白い沈殿物が形成され、これをろ過
し、水（2.0mL）で洗浄し、そして真空中で濃縮した。アセトニトリル／ジエチ
ルエーテル／ヘキサンからの析出と、ｔ−ブチルメチルエーテル／ジエチルエー
テルからの再結晶によって、白い結晶性固形物（0.109ｇ、収量５3％）が得られ
た。
【０４８１】
【表１０８】 当業者であれば、上に述べた例のいずれかで非エナンチオ選択性合成が用いら
れ、鏡像性が増大した最終生成物が望ましい場合、その鏡像性が増大した最終生
成物をこの合成の適切な段階でキラルクロマトグラフィーによる精製で得ること
ができることは分かる。例えば、合成が中間体５−（４’−メトキシフェニル）
−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシドを
通じて行われる場合、これは次に脱メチル化されて中間体５−（４’−ヒドロキ
シメチル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジ
オキシドが形成され、５−（４’−メトキシフェニル）−７−（ジメチルアミノ
）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシドは、好ましくは脱メチル化
より前に、キラルクロマトグラフィーにかけるのが好ましい。この分離された鏡
像体は、次に脱メチル化され、合成の続く工程で用いられる鏡像性が増大した中
間体５−（４’−ヒドロキシフェニル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ
ベンゾチエピン−１，１−ジオキシドが得られる。さらに説明を進めるために言
えば、Chiralpak ADカラムなどのカラムを用いて、220nmの波長でエタノール／
ヘプタン可動相（5％−10％エタノールｖ／ｖ）を用いて、例１３９８ａのステ
ップの直前にキラルクロマトグラフィーによる精製を行うことができるであろう
。分離された鏡像体は次に合成の工程７で中間物として用いられ、それによって
鏡像性が増大した最終的な生成物が得られる。
【０４８２】 同様に、合成が中間体５−（３’−メトキシフェニル）−７−（ジメチルアミ
ノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシドを通じて行われる場合、
それは次に脱メチル化して、中間体５−（３’−ヒドロキシフェニル）−７−（
ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシドが形成され
、そして５−（３’−メトキシフェニル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒド
ロベンゾチエピン−１，１−ジオキシドは好ましくは、脱メチル化の前にキラル
クロマトグラフィーによる精製にかけられる。分離された鏡像体を次に脱メチル
化すると、合成の次ぎの工程で用いられる鏡像性が増大した中間体５−（３’−
ヒドロキシフェニル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−
１，１−ジオキシドが形成される。さらに説明をすすめるために言えば、このキ
ラルクロマトグラフィーによる精製は、例１４００の工程９の直前に行うことが
でき、分離された鏡像体はこの合成の工程９内で中間体として用いられ、鏡像性
が増大した最終生成物が得られる。
【０４８３】 さらに、方式XIIに対応する例などで、合成が中間体５−（３’または４’−
アミノフェニル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，
１−ジオキシドを通じて行われるような場合、キラルクロマトグラフィーによる
精製を用いることができる。例えば、キラルクロマトグラフィーによる精製を方
式XIIに対応する例の工程５の直後に行って、その合成の次ぎの工程で鏡像性が
増大した中間体５−（３’または４’−アミノフェニル）−７−（ジメチルアミ
ノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシドを得ることができるであ
ろう。
【０４８４】 また、以下の例１４６１内で述べられるようなエナンチオ選択性合成を用いて
、望ましい鏡像性増強５−（３’または４’−アミノフェニル）−７−（ジメチ
ルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド中間体を得ること
も可能であろう。
【０４８５】 例 １４６１
【０４８６】
【化１７４】 の合成。
【０４８７】 工程１： トリフリック中間体の合成 ピリジン（42mL）に10.17ｇ（22.13ミリモル）の５−（４’−ヒドロキシフェ
ニル）−７−（ジメチルアミノ）テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキ
シド（例１３９８ａの工程７で得られたもの）を溶かした溶液を窒素ガス内に0
℃の温度下でトリフリック無水物（4.1mL、24.4ミリモル、1.1当量）を滴下して
処理した。この添加が完了すると、槽を除去して、反応物を室温で２１時間攪拌
した。ピリジンを真空中で除去して、得られたオイルを水中（100mL）中で取り
上げ、酢酸エチル（45mL）で３回抽出された。混ぜ合わされた有機物を2N塩酸（
100mL）、10％CuSO4（100mL）及びブライン（１0０mL）で洗浄して、そして、Mg
SO４で乾燥し、ろ過して、溶液を蒸発させた。この残留物をシリカゲル（ヘキサ
ン内に25％酢酸エチル）上でクロマトグラフィーで精製して、望ましい標記化合
物が青みがかった黄色のフォーム（11.42ｇ、87.2％）が得られた。
【０４８８】
【表１０９】 工程２： イミンの合成 11.41ｇのトリフレート（上の工程１で合成したもの）、酢酸パラジウム(II)
（433mg、1.93ミリモル、10％モルパーセント）、ラセミ体２，２’ −ビス−
（ビフェニルホスフェニル）−１，１’−ビナフチル（1.41ｇ、2.26ミリモル、
12モル％）、そして炭酸セシウム（8.86ｇ、27.2ミリモル、2.0当量）を114mLの
テトラヒドロフランに溶かした溶液に6.6mL（39.4ミリモル、2.0当量）のベンゾ
フェノンイミンを加えた。これらの混合物を4時間攪拌、還流させて、セライト
でろ過し、溶剤を真空中で除去したところ、深紅のフォームが得られた。
【０４８９】
【表１１０】 工程３： アニリンの合成 19.1g（論理的には19.3ミリモル）の粗イミン（上の工程２で合成したもの）
をメタノール（200mL）に溶かした溶液に、酢酸ナトリウム（6.33ｇ、77.2ミリ
モル、４当量）とヒドロキシルアミン塩酸塩（4.02ｇ、57.9ミリモル、３当量）
を加えた。１時間攪拌した後、１N水酸化ナトリウム（100mL）を加えて、その混
合物を塩化メチレン（２ｘ100mL、１ｘ50mL）で抽出した。混ぜ合わせた有機物
をブライン（100mL）で洗浄し、MgSO4内で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。
この残留物をシリカ・ゲル（ヘキサン内に50％酢酸アセテート）上でクロマトグ
ラフィーにかけて精製したところ、望ましい標記化合物が黄色のフォーム（8.64
ｇ、収量97.9％）として得られた。
【０４９０】
【表１１１】 生物学的アッセイ 本発明の化合物の有用性は、以下のアッセイにより示される。これらのアッセ
イは、本発明の有用性を示すと認定された方法を本質的に利用して、インビトロ
及び動物モデルにて行われる。
【０４９１】 Ｈ１４細胞中の［１４Ｃ］−タウロコール酸塩（ＴＣ）のＵＢＡＴ媒介摂取を
阻害する化合物のインビトロアッセイ ヒトＩＢＡＴ（以下、「Ｈ１４細胞」という）のｃＤＮＡにより感染させた子
供のハムスター腎臓細胞（以下、「ＢＨＫ」という）を、２４時間の接種中、ア
ッセイ用の９６ウェルトップカウント組織培養プレートにて６０,０００細胞/ウ
ェルで、４８時間の接種中の３０,０００細胞/ウェルで、７２時間の接種中の１
０,０００細胞/ウェルで接種させた。
【０４９２】 アッセイの日、細胞単層を１００μｌ（４．５ｇ/Ｌグルコースと０．２％（
ｗ/ｖ）の脂肪酸フリーウシ血清アルブミン−（ＦＡＦ）ＢＳＡのあるダルベッ
コ改質イーグル倍地）で優しく一回洗浄した。各ウェルに対して、アッセイ緩衝
液中の試験化合物の２倍濃度の５０μを、アッセイ緩衝液中の６μＭ［１４Ｃ］
タウロコール酸塩（３μＭ［１４Ｃ］タウロコール酸塩の最終濃度）の５０μｌ
とともに添加した。各ウェルを、０．２％（ｗ/ｖ）（ＦＡＦ）ＢＳＡを含有す
るダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１００μＬで２回優しく洗浄する
前に、細胞培養プレートを３７℃で２時間インキュベートした。次いで、ウェル
を（ＦＡＦ）ＢＳＡのない１００μＬの４℃のＰＢＳで１回優しく洗浄した。そ
れぞれに、２００μＬの液体シンチレーションカウンティング液体を添加し、プ
レートを密閉して加熱し、パッカードトップカウント装置にて、各ウェルの放射
能の量を測定する前に、室温で３０分間振とうさせた。
【０４９３】 ［１４Ｃ］−アラニンの摂取を阻害する化合物のインビトロアッセイ アラニン摂取アッセイは、タウロコール酸塩のアッセイと同一の方法で実行し
た。ただし、標識化されたアラニンが標識化されたタウロコール酸塩と置換され
た違いがある。
【０４９４】 胆汁への［１４Ｃ］−タウロコール酸塩のラット回腸摂取を阻害する化合物の
インヴィトロアッセイ （Une他によるBiochimica et Biophysica Acta 833 (1985) 196-202の「Metabol
ism of 3α, 7β-dihydroxy-7α-methyl-5β-cholanoic acid and 3α, 7β-di
hydroxy-7αmethyl-5β-cholanoic acid in hamsters」を参照するとよい。） オスにウィスターラット（２００ないし３００ｇ）をイナクチンの１００ｍｇ
/ｋｇで麻酔させた。胆管を１０’’長さのＰＲ１０チューブでカニューレ挿入
した。小さな腸を露出し、ガーゼパッドに載置した。カニューレ（１/８’’の
ルアーロック、先細りメスアダクタ）を小さな腸及び盲腸の接合から１２ｃｍで
挿入した。スリットを同じ接合から４ｃｍのところで、（８ｃｍ長の回腸を利用
して）切除した。２０ｍＬの温かいダルベッコリン酸緩衝生理食塩水であるｐＨ
６．５（ＰＢＳ）を利用して腸セグメントを洗い流した。遠位開口部を２０ｃｍ
長のシリコンチューブ（０．０２’’、Ｉ．Ｄ．ｘ０．０３７’’Ｏ．Ｄ．）で
カニューレ挿入した。近位カニューレを蠕動ポンプへつなげ、腸を０．２５ｍｌ
/分の速度で温かいＰＢＳで２０分間洗浄した。消化管セグメントを連続して監
視した。実験の開始時に、２．０ｍｌのコントロールサンプル（５ｍＭの冷タウ
ロコール酸塩のある０．０５ｍｉ/ｍｌでの［１４Ｃ］−タウロコール酸塩）を
、３ｍｌのシリンジで消化管に載せ、胆汁サンプル収集を開始した。コントロー
ルサンプルを、２１分間０．２５ｍｌ/分の速度で注入した。胆汁サンプル分画
をその方法の最初の２７分間、３分毎に集めた。サンプル注入の２１分後、回腸
ループを２０ｍｌの温かいＰＢＳ（３０ｍｌシリンジを利用して）で洗い出し、
次いで、そのループを０．２５ｍｌ/分で温かいＰＢＳで２分間洗浄した。第二
の還流は前記したように開始するが、試験化合物を投与もし（２１分後の投与に
続き、２１分間洗浄）、最初の２７分間の３分ごとに胆汁サンプルを収集した。
必要ならば、通常のコントロールサンプルを含有して、第三の還流を前記したよ
うに行った。
【０４９５】 肝臓コレステロール濃度（ＨＥＰＡＴＩＣ ＣＨＯＬ）の測定 肝臓組織の重量を測り、クロロホルム：メタノール（２：１）で均質化させた
。均質化及び遠心分離後、上澄液を分離し、窒素下にて乾燥させた。残留物をイ
ソプロパノールに溶解させ、Allain, C. A.,他による(1974) Clin. Chem. 20, 4
70に記載されたコレステロールオキシダーゼ及びペルオキシダーゼの組合せを利
用して、コレステロール含有量を酵素により測定した。
【０４９６】 肝臓ＨＭＧＣｏＡリダクターゼ活性（ＨＭＧＣＯＡ）の測定 肝臓小胞体は、リン酸/スクロース緩衝液中の肝臓サンプルを均質化し、その
後、遠心分離させて調製した。最終のペレット状の材料は緩衝液に再懸濁させ、
アリコートは１４Ｃ‐ＨＭＧ−ＣｏＡ（デュポン−ＮＥＮ）の存在下、３７℃で
６０分間インキュベートすることによりＨＭＧＣｏＡリダクターゼ活性を検定し
た。反応は、６Ｎの塩酸を添加し、続いて遠心分離により停止させた。上澄液の
アリコートを薄層クロマトグラフィーにより分離し、酵素生成物に対応するスポ
ットは、プレートから擦り取り、抽出して、放射能をシンチレーションカウンテ
ィングにより求めた（参考：Akerlund, J.とBjorkhem, I. (190) J. Lipid Res.
31, 2159）。
【０４９７】 血清コレステロール（SER. CHOL, HDL-CHOL, TGIとVLDL + LDL）の決定 全体の血清コレステロール（以下、「ＳＥＲ．ＣＨＯＬ」という）は、ワコウ
ファインケミカル（バージニア州、リッチモンド）のコレステロールＣ１１、カ
タログ番号２７６−６４９０９の市販キットを利用して、酵素により測定した。
ＨＤＬコレステロール（以下、「ＨＤＬ‐ＣＨＯＬ」という）は、シグマケミカ
ル社のＨＤＬコレステロール試薬カタログ番号３５２−３（デキストランスルフ
ェート法）によるＶＬＤＬ及びＬＤＬの沈殿後に、上記と同じキットを利用して
検定された。全体の血清トリグリセリド（ブランク）（以下、「ＴＧＩ」という
）は、シグマケミカル社製ＧＰＯ−Ｔｒｉｎｄｅｒ、カタログ番号３３７−Ｂに
より、酵素を利用して検定された。ＶＬＤＬ及びＬＤＬ（以下、「ＶＬＤＬ+Ｌ
ＤＬ」という）コレステロール濃度は、全体のコレステロールとＨＤＬコレステ
ロールとの間の差として計算した。
【０４９８】 肝臓コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ活性（７ａ−ＯＨａｓｅ）の測
定 肝臓小胞体は、リン酸/スクロース緩衝液中の肝臓サンプルを均質化させ、続
いて遠心分離により調製した。最終のペレット状の材料を緩衝液に再懸濁させ、
ＮＡＤＰＨの存在下で３７°の５分間インキュベートさせて、コレステロール７
‐α―ヒドロキシラーゼを、アリコートにより検定した。石油エーテルによる抽
出に続き、有機溶媒を留去させ、残留物をアセトニトリル/メタノール中で溶解
させた。酵素生成物は、抽出物のアリコートをＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムに注入
し、２４０ｎｍでのＵＶ検出を利用して溶出材料を定量化した（Horton, J. D.,
他(1994) J. Clin. Invest. 93, 2084）。
【０４９９】 ラット栄養アッセイ メスのウィスターラット（２７５から３００ｇ）を、経口栄養手順を利用して
、ＩＢＡＴ阻害剤を投与した。薬またはビヒクル（水中の０．２％Tween８０）
を、４日間、体重のキログラム当たり最終体積は２ｍＬであるように投与量を変
化させて、１日に１回投与した。治療期間の最終４８時間中の全体の糞サンプル
を収集し、後述する酵素アッセイを利用して、胆汁酸含有量を分析した。化合物
の効能は、ビヒクルグループのラットの平均糞中の胆汁酸（以下、「ＦＢＡ」と
いう）の濃度に対して、治療したラットのＦＢＡ濃度の増大の比較から求めた。
【０５００】 糞中の胆汁酸（ＦＢＡ）の測定 個々の飼育ハムスターからの全体の糞排出を、２４又は４８時間後に集め、窒
素のスチーム下で乾燥させ、粉砕して重量を測定した。略０．１グラムを測り、
有機溶媒（ブタノール/水）へ抽出した。分離及び乾燥に続いて、残留物をメタ
ノールに溶解させ、胆汁酸をＮＡＤへ還元させる（参考：Mashige, F., 他(1981
)Clin. Chem. 27, 1352）、３α−ヒドロキシステロイドのステロイドデヒドロ
ゲナーゼ反応を利用して、存在する胆汁酸の量を酵素により測定した。
【０５０１】 ラビット刷子縁膜ベシクル（ＢＢＭＶ）での［１Ｈ］タウロコール酸の摂取 ラビット回腸刷子縁膜は、Malathi他の記載のカルシウム沈殿法により、凍結
回腸粘膜から調製した（参考文献：(1979) Biochimica Biophysica Acta, 554,2
59）。タウロコール酸の測定方法は、アッセイ体積を１００μｌに代えて、２０
０μｌにした以外は、Kramer他により記載されたものを利用した（参考文献：(1
992) Biochimica Biophysica Acta, 111, 93）。要約すれば、室温では、２μＭ
の［３Ｈ］タウロコール酸（０．７５μＣｉ）と、２０ｍＭのtrisと、１００ｍ
Ｍ塩化ナトリウムと、１００ｍＭのマンニトールのｐＨ７．４とを含有する１９
０μｌ溶液を、１０μｌの刷子縁膜ベシクル（６０から１２０μｇのタンパク質
）で、５秒間インキュベートさせた。そのインキュベーションは渦巻をさせなが
ら、ＢＢＭＶの添加により開始し、その反応は氷冷緩衝液（２０ｍＭのHepes-tr
is 、１５０ｍＭＫＣｌ）の５ｍｌの添加により停止させ、その直後にナイロン
フィルタを利用してろ過し、さらなる５ｍｌを停止緩衝液で洗浄した。
【０５０２】 アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ） ハムスター肝臓及びラットの腸小胞体は、前記したように組織から調製され（
参考文献：(1980) J. Biol. Chem. 225, 9098）、ＡＣＡＴ酵素のソースとして
利用された。そのアッセイは、５０ｍＭリン酸ナトリウムと、０．２５％ＢＳＡ
及び２００μｇの小胞体タンパク質を含有する２ｍＭＤＴＴ ｐＨ７．４緩衝液
との２４μＭオレオイルＣｏＡ（０．０５μＣｉ）を含有する２．０ｍＬのイン
キュベーションからなる。アッセイはオレオイル−ＣｏＡの添加により開始され
た。反応は３７°で５時間継続させ、８．０ｍｌのクロロホルム/メタノール（
２：１）の添加により停止した。抽出液に、クロロホルム/メタノール中の１２
５μｇのオレイン酸コレステロールを添加し、キャリアとして作用し、抽出液の
有機及び水溶液相を渦巻き攪拌させながら遠心分離させた。クロロホルム相を取
り出して乾燥させ、ついで、６０のＴＬＣプレートのシリカゲルにスポットし、
ヘキサン/酢酸エチル（９：１）で展開させた。生成したコレステロールエステ
ルの量は、パッカードインスタイメージャ（instaimager）によるＴＬＣプレー
トのオレイン酸コレステロールのスポットへ導入された放射能の量を測定するこ
とにより求めた。
【０５０３】
【表１１２】
【０５０４】
【表１１３】
【０５０５】
【表１１４】
【０５０６】
【表１１５】 本願で例示した実施例は、本発明の総括的又は具体的に記載された反応物質及
び/又は操作条件を、先の実施例で利用した反応物質で置換しても同様な成功が
繰り返される。
【０５０７】 本願で開示した発明は、同じ事が多くの方法により変化可能であることは明白
である。かかる変形は本発明の精神及び範囲から逸脱するものと解するべきでは
なく、かかる変形態様及び等価物は当業者には自明であり、特許請求の範囲内に
包摂されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 ４Ｈ０５０ 31/4995 31/4995 31/67 31/67 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 9/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 323/18 Ｃ０７Ｃ 323/18 Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 487/08 487/08 Ｃ０７Ｆ 9/6553 Ｃ０７Ｆ 9/6553 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バナージー，シャマル シー アメリカ合衆国 ミズーリ州 63017 チ ェスターフィールド カントリー・リッ ジ・ドライヴ 15567 (72)発明者 ホアン，ホーン−チー アメリカ合衆国 ミズーリ州 63017 チ ェスターフィールド ダクスベリー・ウェ イ 15481 (72)発明者 リー，ジンリン ジェイ アメリカ合衆国 ニュージャージー州 08534 ペニントン スタンドード・ロー ド・イースト 76 (72)発明者 ミラー，レイモンド イー アメリカ合衆国 イリノイ州 62208 フ ェアヴュー・ハイツ オールド・リンカー ン・トレイル 9904 (72)発明者 リーツ，デイヴィッド ビー アメリカ合衆国 ミズーリ州 63017 チ ェスターフィールド プレザント・リッジ 14814 (72)発明者 トレモント，サミュエル ジェイ アメリカ合衆国 ミズーリ州 63011 セ ント・ルイス バーキスト・ドライヴ 729 Ｆターム(参考） 4C050 AA03 BB08 CC08 EE02 FF01 GG01 HH01 4C063 AA01 BB08 CC96 DD12 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 BC28 CB09 GA04 GA07 GA08 NA14 NA15 ZA45 ZC33 4H006 AA02 AC63 AD16 TA04 4H045 AA10 AA20 AA30 BA11 DA55 EA27 FA30 4H050 AA01 AA03 AB20 AB27 AB84

Claims (156)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）で表わされ、 【化１】 式中、ｑは１から４の整数であり、 ｎは０から２の整数であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
    アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
    ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
    らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
    ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
    アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
    Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
    ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
    で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
    、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
    ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
    、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウム
    アルキルからなる群から独立に選択され、また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、ア
    リール、ヘテロサイクル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から独立に選択され、ここのＲ９及びＲ１０は
    前記と同じであり、 Ｒ３及びＲ４は一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ，＝ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ ９ 、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２を形成し、 ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ
    サイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、
    シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
    ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立
    に選択され、Ｒ３及びＲ４がＯＨ、ＨＮ２とＳＨでなく、ここのＲ９及びＲ１０ は前記と同じであり、また、 Ｒ１１及びＲ１２は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、 Ｒ５は一つ以上のＯＲ１３ａで置換されたアリールであり、 Ｒ１３ａは、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、
    、アルキルへテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール
    アルキル、四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカ
    ルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から選択され、 Ｒ１３ａは、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、アルキル、カルボキ
    シアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキル、四級ヘテロサ
    イクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロシクリルアルキル、四級ヘテロアリー
    ルアルキル、キナニジニル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、
    ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、
    ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１ ６ ）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭか
    らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
    であり、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサ
    イクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９及
    びＳＯ３Ｒ９からなる群から選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
    シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
    級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
    Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
    Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
    Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
    ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
    でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
    ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
    ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
    らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
    Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、Ｒ１３
    、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ
    ル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、
    アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロア
    リール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイ
    クリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択さ
    れ、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
    クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
    Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
    、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
    に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
    ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
    ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
    、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ
    ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され
    、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
    らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へＴ
    ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ３０はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
    シル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、
    ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムア
    ルキるからなる群から選択され、 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
    、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
    Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
    、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
    、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
    リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
    ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
    ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
    サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
    ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
    Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
    （Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
    、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
    ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
    ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
    化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
    され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
    ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
    、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
    Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の群
    で任意に置換された化合物、若しくは、 薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｒ５はＯＲ１３ａで置換されたフェニルであり、 Ｒ１３ａは、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、
    アルキルへテロシクリルアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボニルアル
    キルからなる群から独立に選択され、 Ｒ１３ａは、カルボキシ、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール及びＮＲ ９ Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の基で任意に選択された、請求項１
    に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｎが１又は２である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立に選択
    された、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ７及びＲ８が水素である、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ３及びＲ４が水素及びＯＲ９からなる群から独立に選択さ
    れた、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヒドロキシである、請求項１に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 一つ以上のＲｘはＯＲ１３及びＮＲ１３Ｒ１４からなる群か
    ら独立に選択された、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 一つ以上のＲｘはメトキシ及びジメチルアミノから独立に選
    択された、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１及びＲ２は水素及びアルキルからなる群から独立に選
    択された、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ１及びＲ２はアルキルからなる群から独立に選択された
    、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ１及びＲ２は同じアルキルである、請求項１に記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ１及びＲ２はそれぞれｎ−ブチルである、請求項１に記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ｎは１又は２であり、 Ｒ１及びＲ２はｎ−ブチルであり、 Ｒ３及びＲ６は水素であり、 Ｒ４はヒドロキシであり、 Ｒ７及びＲ８が水素であり、 一つ以上のＲｘはメトキシ及びジメチルアミノから独立に選択された、請求項
    １に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物。 【化２】
  16. 【請求項１６】 以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物。 【化３】
  17. 【請求項１７】 以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物。 【化４】
  18. 【請求項１８】 以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物。 【化５】
  19. 【請求項１９】 以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物。 【化６】
  20. 【請求項２０】 以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物。 【化７】
  21. 【請求項２１】 以下の化合物、 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 からなる群から選択された化合物。
  22. 【請求項２２】 式（Ｉ）で表わされ、 【化１７】 式中、ｑは１から４の整数であり、 ｎは０から２の整数であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
    アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
    ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
    らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
    ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
    アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
    Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
    ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
    で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
    、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
    ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
    、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウム
    アルキルからなる群から独立に選択され、また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、ア
    リール、ヘテロサイクル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から独立に選択され、ここのＲ９及びＲ１０は
    前記と同じであり、 Ｒ３及びＲ４は一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ，＝ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ ９ 、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２を形成し、 ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ
    サイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、
    シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
    ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立
    に選択され、Ｒ３及びＲ４がＯＨ、ＨＮ２とＳＨでなく、ここのＲ９及びＲ１０ は前記と同じであり、また、 Ｒ１１及びＲ１２は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、 Ｒ５は一つ以上のＯＲ１３ｂで置換されたアリールであり、 Ｒ１３ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテ
    ル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロ
    アリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロ
    サイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロ
    シクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、
    四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシア
    ルキルアミノカルボニルアルキルからなる群から選択され、 Ｒ１３ｂは、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘ
    テロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル又はキナジニルからなる
    群から選択された一つ以上の基で置換され、 Ｒ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサ
    イクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９及
    びＳＯ３Ｒ９からなる群から選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
    シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
    級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
    Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
    Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
    Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
    ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
    でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
    ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
    ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
    らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
    Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、Ｒ１３
    、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ
    ル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、
    アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロア
    リール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイ
    クリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択さ
    れ、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
    クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
    Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
    、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
    に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
    ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
    ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
    、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ
    ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され
    、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
    らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へＴ
    ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ３０はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
    シル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、
    ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムア
    ルキるからなる群から選択され、 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
    、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
    Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
    、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
    、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
    リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
    ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
    ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
    サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
    ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
    Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
    （Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
    、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
    ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
    ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
    化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
    され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
    ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
    、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
    Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の基
    で任意に置換された化合物、若しくは、 薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグ。
  23. 【請求項２３】 Ｒ５はＯＲ１３ｂで置換されたフェニルであり、 Ｒ１３ｂは、アルキル、四級ヘテロアリールアルキル及び四級ヘテロシクリル
    アルキルからなる群から独立に選択され、 Ｒ１３ｂは、ヘテロサイクル、ヘテロアリール及びグアニジニルからなる群か
    ら選択された一つ以上の基で置換された、請求項２２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 ｎが１又は２である、請求項２２に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立に選
    択された、請求項２２に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ７及びＲ８が水素である、請求項２２に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ３及びＲ４が水素及びＯＲ９からなる群から独立に選択
    された、請求項２２に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヒドロキシである、請求項２２
    に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 一つ以上のＲｘはＯＲ１３及びＮＲ１３Ｒ１４からなる群
    から独立に選択された、請求項２２に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 一つ以上のＲｘはメトキシ及びジメチルアミノから独立に
    選択された、請求項２２に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ１及びＲ２は水素及びアルキルからなる群から独立に選
    択された、請求項２２に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ１及びＲ２はアルキルからなる群から独立に選択された
    、請求項２２に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ１及びＲ２は同じアルキルである、請求項１に記載の化
    合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ１及びＲ２はそれぞれｎ−ブチルである、請求項２２に
    記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 ｎは１又は２であり、 Ｒ１及びＲ２はｎ−ブチルであり、 Ｒ３及びＲ６は水素であり、 Ｒ４はヒドロキシであり、 Ｒ７及びＲ８が水素であり、 一つ以上のＲｘはメトキシ及びジメチルアミノから独立に選択された、請求項
    ２２に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 以下の構造式を有する、請求項２２に記載の化合物。 【化１８】
  37. 【請求項３７】 以下の構造式を有する、請求項２２に記載の化合物。 【化１９】
  38. 【請求項３８】 式（Ｉ）で表わされ、 【化２０】 式中、ｑは１から４の整数であり、 ｎは０から２の整数であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
    アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
    ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
    らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
    ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
    アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
    Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
    ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
    で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
    、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
    ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
    、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウム
    アルキルからなる群から独立に選択され、また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、ア
    リール、ヘテロサイクル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から独立に選択され、ここのＲ９及びＲ１０は
    前記と同じであり、 Ｒ３及びＲ４は一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ，＝ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ ９ 、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２を形成し、 ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ
    サイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、
    シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
    ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立
    に選択され、Ｒ３及びＲ４がＯＨ、ＨＮ２とＳＨでなく、ここのＲ９及びＲ１０ は前記と同じであり、また、 Ｒ１１及びＲ１２は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、 Ｒ５は一つ以上のＯＲ１３ｂで置換されたアリールであり、 Ｒ１３ｂは、アルキル、アルケニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール
    、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアル
    キル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘ
    テロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロシクリルアル
    キル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロア
    リールアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカル
    ボキシアルキルアミノカルボニルアルキルからなる群から選択され、 Ｒ１３ｂは、ＯＲ９ａ、ＮＲ９ａＲ１０、Ｎ+Ｒ９ａＲ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９ ａ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ、ＳＯ２Ｒ９ａ、ＳＯ３Ｒ９ａ、ＣＯ２Ｒ９ａ、ＣＯＮＲ９ ａ Ｒ１０，ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０、Ｐ+Ｒ９ａＲ１０Ｒ１１Ａ-、及びＳ+Ｒ９ａ
    Ｒ１０Ａ-からなる群から選択された一つ以上の群で任意に置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
    であり、 ここで、Ｒ９ａはカルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキ
    シヘテロサイクル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ及びカルボ
    キシアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、 Ｒ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサ
    イクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９及
    びＳＯ３Ｒ９からなる群から選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
    シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
    級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
    Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
    Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
    Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
    ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
    でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
    ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
    ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
    らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
    Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、Ｒ１３
    、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ
    ル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、
    アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロア
    リール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイ
    クリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択さ
    れ、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
    クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
    Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
    、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
    に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
    ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
    ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
    、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ
    ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され
    、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
    らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へＴ
    ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ３０はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
    シル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、
    ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムア
    ルキるからなる群から選択され、 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
    、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
    Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
    、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
    、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
    リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
    ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
    ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
    サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
    ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
    Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
    （Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
    、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
    ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
    ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
    化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
    され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
    ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
    、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
    Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の基
    で任意に置換された化合物、若しくは、 薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグ。
  39. 【請求項３９】 Ｒ５はＯＲ１３ｂで置換されたフェニルであり、 Ｒ１３ｂは、アルキル及びアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され
    、 Ｒ１３ｂは、ＯＲ９ａ及びＮＲ９ａＲ１０からなる群から選択された一つ以上
    の基で置換され、 Ｒ９ａはカルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール及びカルボキシヘテ
    ロサイクルからなる群から選択され、 Ｒ１０はカルボキシアルキルである、請求項３８に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 ｎが１又は２である、請求項３８に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立に選
    択された、請求項３８に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｒ７及びＲ８が水素である、請求項３８に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｒ３及びＲ４が水素及びＯＲ９からなる群から独立に選択
    された、請求項３８に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヒドロキシである、請求項３８
    に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 一つ以上のＲｘはＯＲ１３及びＮＲ１３Ｒ１４からなる群
    から独立に選択された、請求項３８に記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 一つ以上のＲｘはメトキシ及びジメチルアミノから独立に
    選択された、請求項３８に記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 Ｒ１及びＲ２は水素及びアルキルからなる群から独立に選
    択された、請求項３８に記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 Ｒ１及びＲ２はアルキルからなる群から独立に選択された
    、請求項３８に記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 Ｒ１及びＲ２は同じアルキルである、請求項３８に記載の
    化合物。
  50. 【請求項５０】 Ｒ１及びＲ２はそれぞれｎ−ブチルである、請求項３８に
    記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 ｎは１又は２であり、 Ｒ１及びＲ２はｎ−ブチルであり、 Ｒ３及びＲ６は水素であり、 Ｒ４はヒドロキシであり、 Ｒ７及びＲ８が水素であり、 一つ以上のＲｘはメトキシ及びジメチルアミノから独立に選択された、請求項
    ３８に記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 以下の構造式を有する、請求項３８に記載の化合物。 【化２１】
  53. 【請求項５３】 以下の構造式を有する、請求項３８に記載の化合物。 【化２２】
  54. 【請求項５４】 以下の構造式を有する、請求項３８に記載の化合物。 【化２３】
  55. 【請求項５５】 式（Ｉ）で表わされ、 【化２４】 式中、ｑは１から４の整数であり、 ｎは０から２の整数であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
    アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
    ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
    らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
    ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
    アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
    Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
    ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
    で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
    、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
    ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
    、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウム
    アルキルからなる群から独立に選択され、また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、ア
    リール、ヘテロサイクル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から独立に選択され、ここのＲ９及びＲ１０は
    前記と同じであり、 Ｒ３及びＲ４は一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ，＝ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ ９ 、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２を形成し、 ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ
    サイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、
    シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
    ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立
    に選択され、Ｒ３及びＲ４がＯＨ、ＨＮ２とＳＨでなく、ここのＲ９及びＲ１０ は前記と同じであり、また、 Ｒ１１及びＲ１２は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、 Ｒ５は一つ以上のＯＲ１３ｂで置換されたアリールであり、 Ｒ１３ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテ
    ル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロ
    アリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロ
    サイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロ
    サイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル
    、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシ
    アルキルアミノカルボニルアルキルからなる群から選択され、 Ｒ１３ｂは、ＮＲ９Ｒ１０ａ、ＣＯＮＲ９Ｒ１０ａ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０ａ、
    Ｐ+Ｒ９Ｒ１０ａＲ１１Ａ-、及びＳ+Ｒ９Ｒ１０ａＡ-からなる群から選択された
    一つ以上の基で任意に置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
    であり、 ここで、Ｒ１０ａは、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カル
    ボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル及びヘテロサイクリルアルキル
    からなる群から選択され、 Ｒ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサ
    イクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９及
    びＳＯ３Ｒ９からなる群から選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
    シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
    級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
    Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
    Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
    Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
    ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
    でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
    ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
    ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
    らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
    Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、Ｒ１３
    、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ
    ル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、
    アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロア
    リール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイ
    クリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択さ
    れ、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
    クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
    Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
    、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
    に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
    ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
    ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
    、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ
    ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され
    、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
    らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へＴ
    ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ３０はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
    シル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、
    ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムア
    ルキるからなる群から選択され、 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
    、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
    Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
    、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
    、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
    リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
    ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
    ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
    サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
    ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
    Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
    （Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
    、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
    ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
    ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
    化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
    され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
    ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
    、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
    Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の基
    で任意に置換された化合物、若しくは、 薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグ。
  56. 【請求項５６】 Ｒ５はＯＲ１３ｂで置換されたフェニルであり、 Ｒ１３ｂは、アルキルであり、 Ｒ１３ｂは、カルボキシアルキルへテロサイクリルチオ又はＮＲ９Ｒ１０ａで
    置換され、 Ｒ９は水素であり、 Ｒ１０はヘテロアリールアルキルであり、請求項５５に記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 ｎが１又は２である、請求項５５に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立に選
    択された、請求項５５に記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 Ｒ７及びＲ８が水素である、請求項５５に記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 Ｒ３及びＲ４が水素及びＯＲ９からなる群から独立に選択
    された、請求項５５に記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヒドロキシである、請求項５５
    に記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 一つ以上のＲｘはＯＲ１３及びＮＲ１３Ｒ１４からなる群
    から独立に選択された、請求項５５に記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 一つ以上のＲｘはメトキシ及びジメチルアミノから独立に
    選択された、請求項５５に記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 Ｒ１及びＲ２は水素及びアルキルからなる群から独立に選
    択された、請求項５５に記載の化合物。
  65. 【請求項６５】 Ｒ１及びＲ２はアルキルからなる群から独立に選択された
    、請求項５５に記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 Ｒ１及びＲ２は同じアルキルである、請求項５５に記載の
    化合物。
  67. 【請求項６７】 Ｒ１及びＲ２はそれぞれｎ−ブチルである、請求項５５に
    記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 ｎは１又は２であり、 Ｒ１及びＲ２はｎ−ブチルであり、 Ｒ３及びＲ６は水素であり、 Ｒ４はヒドロキシであり、 Ｒ７及びＲ８が水素であり、 一つ以上のＲｘはメトキシ及びジメチルアミノから独立に選択された、請求項
    ５５に記載の化合物。
  69. 【請求項６９】 以下の構造式を有する、請求項５５に記載の化合物。 【化２５】
  70. 【請求項７０】 以下の構造式を有する、請求項１に記載の化合物。 【化２６】
  71. 【請求項７１】 式（Ｉ）で表わされ、 【化２７】 式中、ｑは１から４の整数であり、 ｎは０から２の整数であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
    アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
    ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
    らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
    ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
    アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
    Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
    ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
    で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
    、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
    ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
    、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウム
    アルキルからなる群から独立に選択され、また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、ア
    リール、ヘテロサイクル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から独立に選択され、ここのＲ９及びＲ１０は
    前記と同じであり、 Ｒ３及びＲ４は一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ，＝ＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ ９ 、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２を形成し、 ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ
    サイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、
    シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
    ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立
    に選択され、Ｒ３及びＲ４がＯＨ、ＨＮ２とＳＨでなく、ここのＲ９及びＲ１０ は前記と同じであり、また、 Ｒ１１及びＲ１２は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、 Ｒ５はＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ
    ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯＮＲ １４ Ｒ１５及びＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立に選択された
    一つ以上の置換基で置換されたアリールであり、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポ
    リアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールア
    ルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、
    シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級
    ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘ
    テロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウム
    アルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立
    に選択され、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
    ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
    ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
    、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ
    ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され
    、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオ
    ンであり、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
    らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へＴ
    ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサ
    イクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９及
    びＳＯ３Ｒ９からなる群から選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
    シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
    級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
    Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
    Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
    Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
    ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
    でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
    ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
    ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
    らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
    Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、Ｒ１３
    、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ
    ル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、
    アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロア
    リール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイ
    クリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択さ
    れ、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
    クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
    Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
    、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
    に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
    ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
    ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
    、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ
    ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され
    、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
    らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へＴ
    ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ３０はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
    シル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、
    ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムア
    ルキるからなる群から選択され、 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
    、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
    Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
    、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
    、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
    リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
    ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
    ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
    サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
    ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
    Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
    （Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
    、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
    ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
    ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
    化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
    され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
    ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
    、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
    Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の基
    で任意に置換された化合物、若しくは、 薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグ。
  72. 【請求項７２】 Ｒ５はＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５及びＮＲ１３ＣＯ ２ Ｒ１４からなる群から選択された基で置換されたアリールである、請求項７１
    に記載の化合物。
  73. 【請求項７３】 Ｒ５はＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５及びＮＲ１３ＣＯ ２ Ｒ１４からなる群から選択された基で置換されたフェニルである、請求項７１
    記載の化合物。
  74. 【請求項７４】 ｎが１又は２である、請求項７１に記載の化合物。
  75. 【請求項７５】 Ｒ７及びＲ８は水素及びアルキルからなる群から独立に選
    択された、請求項７１に記載の化合物。
  76. 【請求項７６】 Ｒ７及びＲ８が水素である、請求項１に記載の化合物。
  77. 【請求項７７】 Ｒ３及びＲ４が水素及びＯＲ９からなる群から独立に選択
    された、請求項７１に記載の化合物。
  78. 【請求項７８】 Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヒドロキシである、請求項７１
    に記載の化合物。
  79. 【請求項７９】 一つ以上のＲｘはＯＲ１３及びＮＲ１３Ｒ１４からなる群
    から独立に選択された、請求項７１に記載の化合物。
  80. 【請求項８０】 一つ以上のＲｘはメトキシ及びジメチルアミノから独立に
    選択された、請求項７１に記載の化合物。
  81. 【請求項８１】 Ｒ１及びＲ２は水素及びアルキルからなる群から独立に選
    択された、請求項７１に記載の化合物。
  82. 【請求項８２】 Ｒ１及びＲ２はアルキルからなる群から独立に選択された
    、請求項７１に記載の化合物。
  83. 【請求項８３】 Ｒ１及びＲ２は同じアルキルである、請求項７１に記載の
    化合物。
  84. 【請求項８４】 Ｒ１及びＲ２はそれぞれｎ−ブチルである、請求項７１に
    記載の化合物。
  85. 【請求項８５】 ｎは１又は２であり、 Ｒ１及びＲ２はｎ−ブチルであり、 Ｒ３及びＲ６は水素であり、 Ｒ４はヒドロキシであり、 Ｒ７及びＲ８が水素であり、 一つ以上のＲｘはメトキシ及びジメチルアミノから独立に選択された、請求項
    ７１に記載の化合物。
  86. 【請求項８６】 以下の構造式を有する、請求項７１に記載の化合物。 【化２８】
  87. 【請求項８７】 以下の構造式を有する、請求項７１に記載の化合物。 【化２９】
  88. 【請求項８８】 式（Ｉ）で表わされ、 【化３０】 式中、ｑは１又は２であり、 ｎは２であり、 Ｒ１及びＲ２はそれぞれアルキルであり、 Ｒ３はヒドロキシであり、 Ｒ４及びＲ６は水素であり、 Ｒ５は式（ＩＩ）を有し、 【化３１】 式中、ｔは０から５の整数であり、 一つ以上のＲｙはＯＲ１３であり、 Ｒ１３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール
    、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイ
    クル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級アリー
    ルアルキル及びアルコキシアルキルからなる群から選択され、 前記Ｒ１３のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ
    サイクル及びポリアルキル基は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、
    ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、炭水化物、ア
    ミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を有し、 Ｒ１３は、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ ９ 、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ ９ 、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｐ
    Ｏ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-からなる群から選択された一
    つ以上の基で任意に置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
    であり、 Ｒ９及びＲ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
    ル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アリールアル
    キル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、 Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
    アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロサイクル
    、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノア
    ルキル、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９ 、ＣＮ、ハロゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択され
    、Ｒ３及びＲ４がＯＨ、ＮＨ２及びＳＨでない限り、Ｒ９及びＲ１０が前記定義
    と同じであり、又は Ｒ１１及びＲ１２は窒素原子又は炭素原子ともに環を形成し、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ７及びＲ８が水素であり、 一つ以上のＲｘはアルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる
    群から独立に選択された化合物、若しくは、 それらの薬剤学的に許容な塩、溶媒和物又はそれらのプロドラッグ。
  89. 【請求項８９】 Ｒ１及びＲ２がそれぞれｎ−ブチルである、請求項８８に
    記載の化合物。
  90. 【請求項９０】 ｔは１であり、ＲｙはＯＲ１３であり、Ｒ１３は請求項８
    ８に記載のものである、請求項８９に記載の化合物。
  91. 【請求項９１】 一つ以上のＲｘはメトキシ及びジメチルアミノから独立に
    選択された、請求項９０に記載の化合物。
  92. 【請求項９２】 Ｒｘはジメチルアミノである、請求項９０２記載の化合物
    。
  93. 【請求項９３】 ｔは１であり、 Ｒｙはパラ‐ＯＲ１３であり、 Ｒ１３は請求項８８に記載のものである、請求項９０に記載の化合物。
  94. 【請求項９４】 ｔは１であり、 Ｒｙはメタ‐ＯＲ１３であり、 Ｒ１３は請求項８８に記載のものである、請求項９０に記載の化合物。
  95. 【請求項９５】 ４Ｒ、５Ｒ配置を有する、請求項９０に記載の化合物。
  96. 【請求項９６】 請求項１ないし９５のうちいずれか一項に記載の化合物の
    坑高脂血症状態に有効な量と、 薬学的に許容なキャリアと、 を含む薬学組成物。
  97. 【請求項９７】 請求項１ないし９５のうちいずれか一項に記載の化合物の
    坑アテローム硬化に有効な量と、 薬学的に許容なキャリアと、 を含む薬学組成物。
  98. 【請求項９８】 請求項１ないし９５のうちいずれか一項に記載の化合物の
    坑高コレステロール血に有効な量と、 薬学的に許容なキャリアと、 を含む薬学組成物。
  99. 【請求項９９】 単位投与形態にて、請求項９６に記載の組成物を必要とす
    る患者に投与することからなる、高脂血症状態の予防若しくは治療方法。
  100. 【請求項１００】 単位投与形態にて、請求項９７に記載の組成物を必要と
    する患者に投与することからなる、アテローム硬化状態の予防若しくは治療方法
    。
  101. 【請求項１０１】 単位投与形態にて、請求項９８に記載の組成物を必要と
    する患者に投与することからなる、高コレステロール血の予防若しくは治療方法
    。
  102. 【請求項１０２】 高脂血症状態の予防若しくは治療に使用する薬剤の調製
    に、請求項１ないし９５のうち何れか一項に記載の化合物の使用。
  103. 【請求項１０３】 アテローム硬化状態の予防若しくは治療に使用する薬剤
    の調製に、請求項１ないし９５のうち何れか一項に記載の化合物の使用。
  104. 【請求項１０４】 高コレステロール状態の予防若しくは治療に使用する薬
    剤の調製に、請求項１ないし９５のうち何れか一項に記載の化合物の使用。
  105. 【請求項１０５】 下記構造を有する化合物の合成方法であって、 【化３２】 式（Ｉ）で表わされ、 【化１】 上記のｑは１から４の整数であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
    アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
    ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
    らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
    ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
    アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
    Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
    ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
    で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
    、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
    ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
    、カルボキシアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリ
    ルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、
    また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３はヒドロキシであり、 Ｒ４は水素であり、 Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、
    ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
    シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
    級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
    Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
    Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
    Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
    ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
    でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
    ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
    ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
    らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
    Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、Ｒ１３
    、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ
    ル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、
    アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロア
    リール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイ
    クリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択さ
    れ、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
    クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
    Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
    、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
    に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
    ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
    ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
    、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、カルボキシアルキルへテロサイ
    クリルチオ、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（
    Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ
    ＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７ 、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から
    選択された一つ以上の基で任意に置換され、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
    らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へＴ
    ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ３０はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
    シル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、
    ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムア
    ルキるからなる群から選択され、 Ｒ７及びＲ８は水素であり、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
    、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
    Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
    、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
    、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
    リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
    ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
    ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
    サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
    ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
    Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
    （Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
    、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
    ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
    ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
    化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
    され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
    ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
    、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
    Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の群
    で任意に置換された化合物であり、 抽出剤でチオフェノールを処理する工程と、 スルフェートのグループを有する中間を生成させるように、チオフェニルと環
    状スルフェートとをカップリング反応させる工程と、 式ＸＬＩの化合物を生成させるように、前記中間体のスルフェートのグループ
    を除去する工程と、 を含む合成方法。
  106. 【請求項１０６】 前記環状スルフェートは下記式の構造を有し、 【化３３】 前記チオフェノールは下記式の構造を有し、 【化３４】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒｘ及びｑは請求項１０５に記載されたものと同
    じである、請求項１０５に記載の合成方法。
  107. 【請求項１０７】 前記スルフェートのグループは前記中間体を加水分解剤
    で処理することにより除去する、請求項１０５に記載の合成方法。
  108. 【請求項１０８】 前記加水分解剤は鉱酸である、請求項１０７に記載の合
    成方法。
  109. 【請求項１０９】 前記加水分解剤は塩酸及び硫酸からなる群から選択され
    る、請求項１０７に記載の合成方法。
  110. 【請求項１１０】 前記抽出剤は少なくとも約１０のｐＨを有する塩基であ
    る、請求項１０６に記載の合成方法。
  111. 【請求項１１１】 前記抽出剤はアルカリ金属ヒドリドである、請求項１０
    ６に記載の合成方法。
  112. 【請求項１１２】 前記抽出剤は水素化ナトリウムである、請求項１０６に
    記載の合成方法。
  113. 【請求項１１３】 Ｒ１及びＲ２はアルキルから独立に選択される、請求項
    １０６に記載の合成方法。
  114. 【請求項１１４】 Ｒ１及びＲ２はエチル、ｎ‐ブチル、イソ‐ブチル及び
    ペンチルからなる群から独立に選択される、請求項１０６に記載の合成方法。
  115. 【請求項１１５】 Ｒ１及びＲ２はｎ−ブチルである、請求項１０６に記載
    の合成方法。
  116. 【請求項１１６】 式（Ｉ）を有する化合物の合成方法であって、 【化３５】 式中、ｑは１から４の整数であり、 ｎは２であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
    アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
    ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
    らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
    ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
    アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
    Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
    ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
    で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
    、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
    ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
    、カルボキシアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリ
    ルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、
    また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３はヒドロキシであり、 Ｒ４は、水素であり、 Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、
    ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
    シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
    級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
    Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
    Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
    Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
    ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
    でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
    ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
    ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
    らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
    Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、Ｒ１３
    、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ
    ル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、
    アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロア
    リール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイ
    クリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択さ
    れ、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
    クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
    Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
    、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
    に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
    ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
    ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
    、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、カルボキシアルキルへテロサイ
    クリルチオ、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（
    Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ
    ＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７ 、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から
    選択された一つ以上の基で任意に置換され、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
    らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へＴ
    ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ３０はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
    シル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、
    ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムア
    ルキるからなる群から選択され、 Ｒ７及びＲ８は水素であり、、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
    、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
    Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
    、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
    、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
    リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
    ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
    ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
    サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
    ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
    Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
    （Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
    、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
    ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
    ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
    化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
    され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
    ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
    、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
    Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の群
    で任意に置換された化合物であり、 アルコールを生成させるために、環状スルフェートとチオフェノールとを反応
    させる工程と、 スルホン‐アルデヒドを生成させるように、前記アルコールを酸化させる工程
    と、 式Ｉの化合物を生成させるように、前記スルホン‐アルデヒドを環化させる工
    程と、 を含む合成方法。
  117. 【請求項１１７】 前記環状スルフェートは下記式を有し、 【化３６】 前記チオフェノールは下記式を有し、 【化３７】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒｘ及びｑは請求項１１６に記載のものである、請求
    項１１６に記載の合成方法。
  118. 【請求項１１８】 Ｒ１及びＲ２はアルキルから独立に選択される、請求項
    １１７に記載の合成方法。
  119. 【請求項１１９】 Ｒ１及びＲ２はエチル、ｎ‐ブチル、イソ‐ブチル及び
    ペンチルからなる群から独立に選択された、請求項１１７に記載の合成方法。
  120. 【請求項１２０】 Ｒ１及びＲ２はｎ‐ブチルである、請求項１１７に記載
    の合成方法。
  121. 【請求項１２１】 前記アルコールは酸化剤により酸化されてアルデヒドを
    生成する、請求項１１７に記載の合成方法。
  122. 【請求項１２２】 前記アルデヒドは酸化剤により酸化されてスルホン‐ア
    ルデヒドを生成する、請求項１２１に記載の合成方法。
  123. 【請求項１２３】 前記スルホン‐アルデヒドは、ｐＨが約８から約９を有
    する塩基である環化剤により環化される、請求項１１７に記載の合成方法。
  124. 【請求項１２４】 前記スルホン‐アルデヒドは、アルカリアルコキシド塩
    基である環化剤により環化される、請求項１１７に記載の合成方法。
  125. 【請求項１２５】 前記スルホン‐アルデヒドはカリウムｔ‐ブトキシドに
    より環化される、請求項１１７に記載の合成方法。
  126. 【請求項１２６】 前記アルコールはピリジウムクロロホルメートにより酸
    化されてアルデヒドが生成し、そのアルデヒドはメタクロロ過安息香酸により酸
    化されてスルホン‐アルデヒドを生成し、そのスルホン‐アルデヒドはカリウム
    ｔ‐ブトキシドにより環化される、請求孔１１７に記載の合成方法。
  127. 【請求項１２７】 下記式（ＬＩ）を有する化合物の合成方法であって、 【化３８】 式中、ｑは１から４の整数であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
    アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
    ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
    らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
    ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
    アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
    Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
    ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
    で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
    、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
    ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
    、カルボキシアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリ
    ルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、
    また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３はヒドロキシであり、 Ｒ４は、水素であり、 Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、
    ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
    シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
    級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
    Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
    Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
    Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
    ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
    でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
    ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
    ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
    らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
    Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、Ｒ１３
    、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ
    ル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、
    アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロア
    リール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイ
    クリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択さ
    れ、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
    クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
    Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
    、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
    に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
    ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
    ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
    、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、カルボキシアルキルへテロサイ
    クリルチオ、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（
    Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ
    ＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７ 、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から
    選択された一つ以上の基で任意に置換され、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
    らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へＴ
    ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ３０はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
    シル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、
    ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムア
    ルキるからなる群から選択され、 Ｒ７及びＲ８は水素であり、、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
    、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
    Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
    、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
    、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
    リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
    ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
    ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
    サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
    ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
    Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
    （Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
    、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
    ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
    ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
    化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
    され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
    ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
    、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
    Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の群
    で任意に置換され、 Ｒｅはパラ位もしくはオルト位に位置する電子吸引基である化合物であり、 ハロベンゼンを抽出剤で処理する工程と、 スルフェートのグループを有する中間体を生成させるように、前記ハロベンゼ
    ンと環状スルフェートをカップリングさせる工程と、 式ＬＩの化合物を生成させるように、前記中間体のスルフェートのグループを
    除去する工程と、 を含む合成方法。
  128. 【請求項１２８】 前記環状スルフェートは下記式の構造を有し、 【化３９】 前記ハロベンゼンは下記式の構造を有し、 【化４０】 式中、Ｒｈはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒｘ、Ｒｅ及びｑは請求項１
    ２７に記載のものである、請求項１２７に記載の合成方法。
  129. 【請求項１２９】 前記スルフェートのグループは加水分解剤により前記中
    間体を処理することにより除去する、請求項１２８に記載の合成方法。
  130. 【請求項１３０】 前記加水分解剤は鉱酸である、請求項１２９に記載の合
    成方法。
  131. 【請求項１３１】 前記加水分解剤は塩酸及び硫酸からなる群から選択され
    る、請求項１２９に記載の合成方法。
  132. 【請求項１３２】 前記抽出剤はジアルカリ金属スルフィドである、請求項
    １２８に記載の合成方法。
  133. 【請求項１３３】 前記抽出剤はジリチウムスルフィドである、請求項１２
    ８に記載の合成方法。
  134. 【請求項１３４】 Ｒ１及びＲ２はアルキルから独立に選択される、請求項
    １２８に記載の合成方法。
  135. 【請求項１３５】 Ｒ１及びＲ２は、エチル、ｎ−ブチル、イソ‐ブチル及
    びペンチルからなる群から独立に選択された、請求項１２８に記載の合成方法。
  136. 【請求項１３６】 Ｒ１及びＲ２はｎ‐ブチルである、請求項１２８に記載
    の合成方法。
  137. 【請求項１３７】 Ｒｈはクロロである、請求項１２８に記載の合成方法。
  138. 【請求項１３８】 Ｒｅはｐ‐ニトロである、請求項１２８に記載の合成方
    法。
  139. 【請求項１３９】 下記式Ｉを有する化合物の合成方法であって、 【化４１】 式中、ｑは１から４の整数であり、 ｎは２であり、 Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,
    アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジア
    ルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルか
    らなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリー
    ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、
    アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０ＲＷＡ-、ＳＲ９、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０
    Ｒ１１Ａ-、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９，ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロ
    ゲン、オキソ及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された一つ以上の置換基
    で任意に置換され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ
    、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール及びシクロアルキルは、Ｏ、
    ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ９Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ- 又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、 ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ
    、カルボキシアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリ
    ルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、
    また、 Ｒ１及びＲ２は、炭素とともに付きＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキルを形成し、 Ｒ３はヒドロキシであり、 Ｒ４は、水素であり、 Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、
    ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ ２ Ｒ９及びＳＯ３Ｒ９からなる群から独立に選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、
    シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四
    級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、
    Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３Ｎ
    Ｒ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１ ３ Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ＯＣ（
    Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ
    ＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ + Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２ Ａ-から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、 ここで、Ａ-は薬学的に許容なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容なカチオン
    でり、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ ８ 、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ，オキソ、ＣＯＮＲ ７ Ｒ８、Ｎ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキ
    ル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリ
    ール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ+Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ-及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８か
    らなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、 前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリ
    ール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ+
    Ｒ７Ｒ８Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ７Ａ-、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ+Ｒ７ Ｒ８Ａ-又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、Ｒ１３
    、Ｒ１４及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキ
    ル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、
    アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロア
    リール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイ
    クリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択さ
    れ、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイ
    クル及びポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
    Ｓ+Ｒ９Ａ-、ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物
    、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意
    に有し、 Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、ア
    ルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキ
    ル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル
    、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、カルボキシアルキルへテロサイ
    クリルチオ、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ‐、ＳＲ９、Ｓ（
    Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ
    ＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７ 、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ-、Ｓ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から
    選択された一つ以上の基で任意に置換され、 Ｒ１６及びＲ１７はＲ９及びＭを構成する置換基から独立に選択され、 Ｒ１３及びＲ１４は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩か
    らなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へＴ
    ロサイクルを形成し、 Ｒ１４及びＲ１５は共に窒素原子と付き環を形成し、 Ｒ３０はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ア
    シル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル
    、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボ
    キシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、
    ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムア
    ルキるからなる群から選択され、 Ｒ７及びＲ８は水素であり、、 一つ以上のＲｘは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ
    、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ＯＲ １３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３ Ｒ１３、Ｓ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ
    Ｏ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ
    、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８ＯＲ １４ 、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、アミノ酸、ペプチド
    、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポ
    リアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、
    ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、ＯＲ９、ＮＲ９ Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、オキソ
    、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９ Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７，Ｐ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-，Ｓ+Ｒ９Ｒ１０
    Ａ-又はＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され、 Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテ
    ロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、 ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ
    サイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリ
    ールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＮＲ９Ｒ１０、Ｓ
    Ｏ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７及びＣ
    （Ｏ）ＯＭからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、 Ｒｘにて、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、Ｓ、ＳＯ
    、ＳＯ２、Ｓ+Ｒ１３Ａ-、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ａ-、フ
    ェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたは
    ポリアルキルにより任意に置換され、 前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水
    化物では、一つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ+Ｒ９Ａ-，ＰＲ９、Ｐ+Ｒ９Ｒ１０Ａ-又はＰ（Ｏ）Ｒ９により任意に置換
    され、 ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シク
    ロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３ 、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１ ４ 、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ
    、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ Ｒ１４、Ｐ+Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ-、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ+Ｒ１３
    Ｒ１４Ａ-及びＮ+Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ-からなる群から選択された一つ以上の群
    で任意に置換され、 Ｒｅはパラ位若しくはオルソ位の位置する電子吸引性である化合物であって、 アルコールを生成させるために、環状スルフェートをハロベンゼンで処理する
    工程と、 スルホン‐アルデヒドを生成させるように、前記スルホン‐アルデヒドを環化
    させる工程と、 式Ｉの化合物を生成させるために、前記スルホン‐アルデヒドを環化させる工
    程と、 を含む合成方法。
  140. 【請求項１４０】 前記環状スルフェートは下記式を有し、 【化４２】 前記ハロベンゼンは下記式を有し、 【化４３】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒｘ及びＲｅは請求項１３９に記載されたものであり
    、Ｒｈはハロゲンである、請求項１３９に記載の合成方法。
  141. 【請求項１４１】 前記スルフェートのグループは前記中間体を加水分解剤
    で処理することにより除去する、請求項１４０に記載の合成方法。
  142. 【請求項１４２】 前記加水分解剤は鉱酸である、請求７項１４１に記載の
    合成方法。
  143. 【請求項１４３】 前記加水分解剤は塩酸及び硫酸からなる群から選択され
    る、請求項１４０に記載の合成方法。
  144. 【請求項１４４】 前記抽出剤はジアルキル金属スルフィドである、請求項
    １４０に記載の合成方法。
  145. 【請求項１４５】 前記抽出剤はジリチウムスルフィドである、請求項１４
    ０に記載の合成方法。
  146. 【請求項１４６】 Ｒ１及びＲ２はアルキルから独立に選択される、請求項
    １４０に記載の合成方法。
  147. 【請求項１４７】 Ｒ１及びＲ２はエチル、ｎ−ブチル、イソ‐ブチル及び
    ペンチルからなる群から独立に選択される、請求項１４０に記載の合成方法。
  148. 【請求項１４８】 Ｒ１及びＲ２はｎ‐ブチルである、請求項１４０に記載
    の合成方法。
  149. 【請求項１４９】 Ｒｈはクロロである、請求項１４０に記載の合成方法。
  150. 【請求項１５０】 Ｒｅはｐ‐ニトロである、請求項１４０に記載の合成方
    法。
  151. 【請求項１５１】 前記アルコールは酸化剤により酸化されてスルホンが生
    成する、請求項１４０に記載の合成方法。
  152. 【請求項１５２】 前記スルホンは酸化剤により酸化されてスルホン‐アル
    デヒドが生成する、請求項１４０に記載の合成方法。
  153. 【請求項１５３】 前記スルホン‐アルデヒドは、ｐＨが約８から約９を有
    する塩基である環化剤により環化される、請求項１４０に記載の合成方法。
  154. 【請求項１５４】 前記スルホン‐アルデヒドは、アルカリアルコキシド塩
    基である環化剤により環化される、請求項１４０に記載の合成方法。
  155. 【請求項１５５】 前記スルホン‐アルデヒヒドはカリウムｔ‐ブロキシド
    で環化され、請求項１４０に記載の合成方法。
  156. 【請求項１５６】 前記アルコールはメタクロロ過安息香酸により酸化され
    、スルホンが生成し、前記アルデヒドはピリジウムクロロホルメートにより酸化
    され、スルホン‐アルデヒドが生成し、前記スルホン‐アルデヒドはカリウムｔ
    ‐ブトキシドにより環化される、請求項１４０に記載の合成方法。
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