JPH0825973B2 - アシル補酵素ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式アミド - Google Patents

アシル補酵素ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式アミド

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は二環式アミド、およびアテローム性動脈硬化
症の治療および予防用のそのような化合物を含有する薬
剤組成物に関する。
アテローム性動脈硬化冠状心臓病は西側諸国において
死亡および心臓血管罹患率の大きな原因となっている。
アテローム性動脈硬化冠状心臓病の危険要因には、高血
圧症、真性糖尿病、家系、男性、喫煙および血清コレス
テロール等がある。総コレステロール値が225-250mg/dl
を越えると、危険性が著しく高まる。
コレステロールエステルはアテローム性動脈硬化病巣
の主な構成要素であり、コレステロールの動脈壁細胞に
おける主な貯蔵形態である。コレステロールエステルの
形成はまた、食事のコレステロールの腸吸収における基
本段階でもある。コレステロールの細胞間エステル化
は、酵素CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ
（ACAT、EC-2.3.1.26）によって触媒される。すなわ
ち、ACATを阻害すると、アテローム性動脈硬化病巣形成
の進行を抑制し、コレステロールエステルの動脈壁にお
ける蓄積を減少し、そして食事のコレステロールの腸吸
収を妨げるようである。
多くの二環式アミドがコレステロールを低下させそし
て／あるいは哺乳動物の動脈壁におけるコレステロール
含有病巣の形成を抑制するのに有用であると報告されて
いる。Kathawalaの米国特許第4,456,619号には式 （式中、R1およびR2は個々にＨ、低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロであり;jは1-3の整数であり；そし
てR3は飽和または不飽和の炭素原子数1-23のアルキル
鎖、または各不飽和エチレン性基がシクロプロパニル基
で置き換えられている定義された通りのアルキル鎖であ
る） の化合物が示されている。
Kathawala等の米国特許第4,248,893号には式 （式中、ｊは1-3の整数であり；R1およびR2は個々に
Ｈ、ハロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
そして−Ｃ（Ｏ）−Ｒは各エチレン性基がシクロプロパ
ニル基で置き換えられている7-23Cの不飽和脂肪酸基で
ある） の化合物が示されている。
これらの二環式アミドのいくつかは試験管内ACAT阻害
活性を示すが、アテローム性動脈硬化症の全体動物モデ
ルにおいて有意な活性を示すことは報告されていない。
さらに、Krapchoの米国特許第3,704,323号には式 （式中、ＸはＨ、OH、低級アルキル、ハロゲン、低級ア
ルコキシ、アミノまたはジアルキルアミノであり;Yは−
CH2−、−CH2CH2−、−Ｏ−または−Ｓ−であり;nは
１、２または３であり;mは０または１であり；R1はフェ
ニル、ピリジルまたはＸ−置換フェニルもしくはピリジ
ルであり；R2は低級アルキルまたはＸ−置換アリールで
あり；そしてＲは低級アルキルまたはヒドロキシ−もし
くはフェニル置換低級アルキルである） のCNS興奮薬２−メチル−２−フェニルインダンアミン
が示されている。
Evans等のヨーロッパ特許出願第250,077号には式 （式中、Ｒはアルキルであり；R1はアルコキシまたはア
シルオキシであり；R2は低級アルキルであり；そしてR3
は低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであ
る） の降圧化合物が示されている。
発明の概要 有意な生体内抗アテローム性動脈硬化活性を示す本発
明の新規化合物は、下記の式で表される化合物またはそ
の薬学的に許容される塩である： ［式中、 Ar1およびAr2は個々にフェニル、R2−置換フェニル、ヘ
テロアリールまたはR2−置換ヘテロアリールよりなる群
から選ばれ（R2は個々にハロゲノ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキ
ルアミノおよび低級ジアルキルアミノよりなる群から選
ばれる1-3個の置換基である）； Ｘ、ＹおよびＺは個々に−CH2−、−CH（アルキル）
−、Ｃ（アルキル）2−、−NH−，−Ｎ（アルキル）
−、−Ｏ−および−SOr−よりなる群から選ばれ（ｒは
０、１または２である）、そしてｍ、ｎおよびｐは０ま
たは１であり、０＜（ｍ＋ｎ＋ｐ）＜４であり、但し、
Ｘ、ＹまたはＺの１つのみは−NH−、−Ｎ（アルキル）
−、−Ｏ−または−SOr−であり； R1は分枝鎖または直鎖で、飽和のまたは１つ以上の二重
結合を含有する炭素原子数1-25のアルキル鎖；フェニ
ル、R2−置換フェニル、ヘテロアリールおよびR2−置換
ヘテロアリールよりなる群から選ばれる１つ以上の置換
基で置換された定義した通りの炭素原子数1-25のアルキ
ル鎖;1つ以上のＱ基で中断された定義した通りの炭素原
子数1-25のアルキル鎖（Ｑは個々に−Ｏ−、−SOr−、
フェニレン、R2−置換フェニレン、ヘテロアリーレンお
よびR2−置換ヘテロアリーレンよりなる群からえらばれ
る）；フェニル、R2−置換フェニル、ヘテロアリールお
よびR2−置換ヘテロアリールよりなる群から選ばれる１
つ以上の置換基で置換された定義した通りの炭素原子数
1-25の中断されたアルキル鎖;Q、−NH−、−Ｃ（Ｏ）−
および−Ｎ（低級アルキル）−よりなる群から選ばれる
１つ以上の基で中断された炭素原子数4-25のアルキル
鎖；フェニル、R2−置換フェニル、ヘテロアリールおよ
びR2−置換ヘテロアリールよりなる群から選ばれる１つ
以上の置換基で置換された定義した通りの炭素原子数4-
25の中断されたアルキル鎖；ジフェニルアミノ基；ジ
（R2−置換フェニル）アミノ基；ジヘテロアリールアミ
ノ基；またはジ（r2−置換ヘテロアリール）アミノ
基］。
好ましい式Ｉの化合物は、−(X)m−(Y)n−(Z)p−が、
これらが結合している炭素と共に6-C環を形成し；Ar1お
よびAr2が個々にフェニル、低級アルコキシ−置換フェ
ニル、アミノ−置換フェニル、ヒドロキシ−置換フェニ
ルまたはピリジルよりなる群から選ばれる化合物であ
る。
好ましい化合物の別のグループは、Ｘ、ＹまたはＺの
１つが酸素原子であり、そして−(X)m−(Y)n−(Z)p−
が、これらが結合している炭素と共に１つの酸素原子を
含有する６員環を形成し；Ar1およびAr2が共にフェニル
である化合物である。
さらに好ましい化合物は、−(X)m−(Y)n−(Z)p−が、
これらが結合している炭素と共に7-C環を形成し；Ar1お
よびAr2が個々に低級アルコキシ−置換フェニルまたは
ヒドロキシ−置換フェニルである化合物である。
好ましい化合物のさらに別のグループは、−(X)m−
(Y)n−(Z)p−が、これらが結合している炭素と共に5-C
環を形成し；Ar1およびAr2が個々にフェニル、ニトロ−
置換フェニル、アミノ−置換フェニル、低級アルコキシ
−置換フェニルおよびヒドロキシ−置換フェニルよりな
る群から選ばれる化合物である。
好ましい化合物のさらに別のグループは、R1が1,1−
ジメチルデカニル（すなわち、−C(O)R1が2,2−ジメチ
ルウンデカノイルである）；CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)7−
（すなわち、−C(O)R1がオレオイルである）；ジフェニ
ルアミノ；またはジフェニル−置換アルキル鎖、特にジ
フェニルメチル（すなわち、−C(O)R1がジフェニルアセ
チルである）である化合物である。
特に好ましい式Ｉの化合物は、−(X)m−(Y)n−(Z)p−
が，これらが結合している炭素と共に5-C環を形成し；A
r1がフェニルであり；Ar2がヒドロキシ−置換フェニル
であり；そしてR1がジフェニルメチルである化合物であ
る。
本発明はまた、本発明のACAT阻害剤を哺乳動物の脂質
低下薬およびコレステロール低下薬として使用すること
に関する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体中
に本発明のACAT阻害剤を含む薬剤組成物に関する。
発明の詳細な説明 本明細書および請求の範囲では、一般に認められてい
る略号を用いて溶剤および試薬を次の通りに明示する： N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）;1−ヒドロキシ−ベ
ンゾトリアゾール（HOBT）；テトラヒドロフラン（TH
F）；ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）;1−
（３′−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（EDCI）；メタノール（MeOH）；酢酸エ
チル（EtOAc）；水酸化ジイソブチルアルミニウム（DIB
AL-H）;N−ブロムスクシンイミド（NBS）；パラジウム
担持炭素（Pd/C）；トリエチルアミン（Et3N）;N,N−ジ
メチルアミノピリジン（DMAP）;N−メチルモルホリン
（NMM）;p−トルエンスルホン酸（pTSA）；塩酸（HC
l）；トリフェニルホスフィン（Ph3P）；ジエチルアゾ
ジカルボキシレート（DEAD）；エタノール（EtOH）；エ
タンチオール（EtSH）；酢酸ナトリウム（NaOAc）；氷
酢酸（HOAc）；ジエチルエーテル（エーテル）。
ここでは、「低級アルキル」は炭素原子数1-6の直鎖
または分枝鎖アルキル鎖を意味し、そして「低級アルコ
キシ」は同様に炭素原子数1-6のアルコキシ基を意味す
る。
ハロゲンは弗素、塩素、臭素またはヨウ素基である。
「フェニレン」はオルト、メタおよびパラ−置換を含
めた２価のフェニル基を意味し、そして「ヘテロアリー
レン」は同様に２価のヘテロアリール基を意味する。
ヘテロアリールは、1-3個の環構成員が個々に窒素、
酸素および硫黄よりなる群から選ばれる５または６個の
環構成員を有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール
基の例はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリア
ジニル、ピロリル、フラニルおよびチエニルである。
R1で定義したアルキル鎖は、飽和のまたは１つ以上の
炭素−炭素二重結合を含有する合成または天然の基であ
っても、あるいは鎖の中の１つ以上の炭素原子が−Ｏ
−、−SOr−、フェニレンまたはヘテロアリーレン基で
置き換えられていてもよい中断されたアルキル鎖でもよ
く；そしてアルキル鎖の長さが炭素原子数４より大きい
ものであるとき、さらに−NH−、−Ｎ（低級アルキル）
−または−Ｃ（Ｏ）−基によって中断されていてもよ
い。任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基
で置換されているとき、アルキル鎖または中断アルキル
鎖は個々に異なる炭素原子上で置換されていても、１つ
の炭素原子上で二置換されていてもあるいはこれらの両
方であってもよい。
存在する二重結合の数、鎖の炭素原子の置き換えおよ
び鎖の炭素原子上における置換基の存在はいずれも鎖の
長さによって変わり：より短いアルキル鎖は、より長い
アルキル鎖のように多くの結合、炭素の置き換えまたは
置換基を収容することができないことは、当業者には明
らかなことである。一般に、不飽和アルキル鎖は共役ま
たは非共役の1-4個の二重結合を含む。炭素原子が置き
換えられるとき、1-4個の置き換え基を存在させること
ができる。同様に、鎖の炭素原子が置換されるとき、1-
4個の置換基を存在させることができる。
アルキル鎖の例は次の通りであり、基−C(O)R1の名称
をあげると、パルミトイル、ステアロイルおよび2,2−
ジメチルドデカノイルである。
不飽和−C(O)R1の例はオレオイル、リノレオイル、リ
ノレノイル、エライドイル、エイコサテトラエノイル、
エイコサペンタエノイルおよびアラキドノイルである。
炭素原子が置換されている−C(O)R1基の例は、ジフェ
ニルアセチル、3,3−ジフェニルプロピオニルおよび2,3
−ジフェニルプロピオニルである。
鎖の炭素原子が置き換えられている−C(O)R1基の例
は、３−メトキシ−４−（テトラデシルオキシ）−ベン
ゾイル、11−［Ｎ−（2,2−ジフェニルアセチル）アミ
ノ］ウンデカノイルおよびフェノキシウンデカノイルで
ある。
二置換アミノ−C(O)R1基の例はN,N−ジフェニルアミ
ノカルボニルである。
本発明の化合物は少なくとも２つの非対称炭素原子を
有しており、従って、回転異性体を含む。本発明は純粋
な形およびラセミ混合物を含めた混合物の形のあらゆる
可能性のある立体異性体を包含する。異性体は光学的対
掌出発物質を反応させることによるまたは式Ｉの化合物
の異性体を分離することによる通常の方法を用いて製造
することができる。
例えば、R1が二重結合を含むとき、異性体には幾何学
的形状異性体が含まれる。そのような異性体全てを本発
明では考慮に入れる。
アミノ基を有する本発明の化合物は有機および無機酸
を用いて薬学的に許容される塩を形成することができ
る。塩の形成に適した酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リン
ゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタスルホン酸および他の鉱酸並びに当業界で周知
のカルボン酸である。塩は遊離塩基形を十分な量の好ま
しい酸と接触させて塩を製造することによって得られ
る。遊離塩基形は、塩を適当な希釈水性塩基溶液、例え
ば希釈水性炭酸水素ナトリウムで処理することによって
再生しうる。遊離塩基形のものはその各塩の形のものと
は極性溶剤中の溶解度のような特定の物理的性質がいく
らか異なるが、塩はその他の点では本発明の目的に対し
てその各遊離塩基形のものと同等である。
本発明の特定の化合物は酸性である（例えば、フェノ
ールまたはカルボキシル基を有するこれらの化合物）。
これらの化合物は無機および有機塩基と共に薬学的に許
容される塩を形成する。そのような塩の例はナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀
の塩である。また、薬学的に許容されるアミン、例えば
アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン等で形成される塩も含まれ
る。。
式Ｉの化合物は当業界で周知の標準的反応条件下で製
造することができる。例えば、式IIのカルボン酸は、CH
2Cl2のような溶剤中で塩化チオニルまたはオキサリルで
処理し、そして式IIIのアミンとEt3N、DMAPまたはNMMの
ような第３アミン塩基の存在下で反応させることによっ
て酸塩化物に変えることができる： あるいは、式IIの酸および式IIIのアミンをDCCまたは
EDCLのようなカップリング剤およびEt3N,DMAPまたはNMM
のような塩基の存在下、CH2Cl2またはTHFのような溶剤
中、０℃−23℃で反応させてもよい。第３の方法では、
酸IIのカルボキシ基をHOBTから誘導したような活性エス
テルの中間体によって活性化しうる。
式IIの出発化合物は商業的に入手することも、あるい
は周知の方法で製造することもできる。
Ar1またはAr2の１つがR2−置換フェニルであり、R2が
ヒドロキシである式Ibの化合物は、Ar1またはAr2の１つ
がR2−置換フェニルであり、R2がメトキシである式Iaの
化合物をBBr3で処理することによって製造することがで
きる。別の方法では、式Iaの化合物をNaHおよびEtSHをD
MFに加えた混合物に加え、還流させながら加熱して、式
Ibの化合物を製造することができる。
Ar1またはAr2の１つがR2−置換フェニルであり、R2が
第１アミノ基である式Idの化合物は、Ar1またはAr2の１
つがR2−置換フェニルであり、R2がニトロ基である式Ic
の化合物を５％Pd/Cのような適当な触媒上で水素添加す
ることによって製造することができる。
R1がN,N−ジフェニルアミノである式Ifの化合物は、
式IIIのアミンをトリホスゲンおよびEt3Nで処理し、そ
の後、還流させながらジフェニルアミンと反応させるこ
とによって製造することができる： R2aおよびR2bが個々に水素、ブロモ、クロロまたはメ
チルである式Igの化合物は、様々な方法によって式Ihの
化合物、すなわち、Ar2が４−ヒドロキシフェニルであ
る式Ｉの化合物から製造することができる。R2aおよびR
2bの１つがブロモであり、もう一方が水素である式Igの
化合物の製造方法では、式Ihの化合物を乾燥DMF中で適
当な臭素化剤、例えばNBSを用いて処理する。
R2aおよびR2bが個々に水素またはクロロである式Igの
化合物は、式Ihの化合物を、CH2Cl2とエーテルとの混合
物のような乾燥有機溶剤中、適切な量の適当な塩素化
剤、例えば塩化スルフリルで処理することによって製造
することができる。
R2aおよびR2bが個々に水素またはメチルである式Igの
化合物の製造方法は、式Ihの化合物をホルムアルデヒ
ド、DMF中の10％水性KOHで処理し、そして混合物を加熱
し、その後このようにして得た生成物を20％Pd(OH)2担
持炭素のような適当な触媒およびHOAcのような適当な溶
剤を用いて、60psi水素のような加圧下で水素添加する
ことよりなる。
式IIIのアミンはいくつかの方法で製造することがで
きる。１つの方法では、式IVのケトンをMeOHのような溶
剤中でメトキシルアミン塩酸塩およびNaOAcと反応させ
て式Ｖのオキシムメチルエーテルを得る。オキシムエー
テルはボランのような適当な還元剤で処理することによ
って、あるいは10％Pd/Cのような適当な触媒の存在下、
500psiの水素ガスで還元することによって、好ましいア
ミンIII（シスおよびトランス異性体の混合物として）
に還元される： 式III−シスのシス−アミンの製造方法では、式IVの
ケトンをMeOH中のヒドロキシルアミン塩酸塩およびNaOA
cで処理することによって式XXVのオキシムに変える。オ
キシムXXVをクロロジフェンルホスフィンおよびEt3Nで
処理するとホスフィニルイミンXXVIが形成する。ホスフ
ィニルイミンをDIBAL-Hでシス−ホスホンアミドXXVIIに
還元し、その後MeOH中でHClを用いて加水分解すると、
好ましいシス−アミンが形成する： 式III−シスのシス−アミンの第２の製造方法は、式I
VのケトンをNaBH4で還元することを含む。得られたアル
コールVIを還流トルエン中でpTSAを用いて処理すること
によって脱水して、オレフィンXXVIIIを形成する。オレ
フィンをボラン−THF複合体と反応させ、そしてH2O2お
よび塩基で酸化して、トランス−アルコールVI−トラン
スを製造する。トランス−アルコールはジフェニルホス
ホリルアジド、DEADおよびPh3Pと反応させることによっ
て相当するシス−アジドVII−シスに変わる。アジドの
好ましいアミンIII−シスへの還元は、10％Pd/Cのよう
な適当な触媒の存在下、50-60psiの水素ガスと反応させ
ることによって行う： 式III−トランスのトランス−アミンの製造方法に
は、DIBAL-Hのような適当な還元剤を用いて、式IVのケ
トンを式VI−シスのシス−アルコールへ還元することが
含まれる。アルコールVI−シスは、VI−トランスについ
て上に記載したように、トランス−アジドVII−トラン
スを経て好ましいトランス−アミンに変える： 式IVのケトンはいくつかの方法で製造することができ
る。Ｚが−CH2−そしてｐが１である式IVaのケトンの製
造方法では、式VIIIのニトリルをNaHのような適当な塩
基で処理し、そして式IXのハロゲン化物と反応させて式
Ｘのニトリルを形成する。あるいは、ニトリルVIIIを塩
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような適当な相転
移触媒の存在下、ハロゲン化物IXおよび50％水酸化ナト
リウム（水性）で処理してニトリルＸを形成する。ニト
リルＸを酸性または塩基性条件下で加水分解すると式XI
のカルボン酸が形成する。式XIの酸は、CH2Cl2のような
溶剤中で塩化チオニルまたはオキサリルで処理すること
によって酸塩化物に変え、そしてその後、無水AlCl3の
ようなルイス酸で処理するとケトンIVaが形成する： あるいは、式ＸのニトリルをNaClおよびAlCl3と混合
し、そして180℃に加熱し、その後加水分解して直接ケ
トンIVaを形成することもできる。
式VIIIの出発ニトリルおよび式IXのハロゲン化物は商
業的に入手することも、あるいは周知の方法で製造する
こともできる。
式IVaのケトンを製造する第２の方法では、式VIIIの
ニトリルを式XXIのアルデヒドと塩基性条件下で縮合し
て、式XXIIの不飽和ニトリルを形成する。式XXIIの不飽
和ニトリルはEtOH中のNaBH4を用いて式Ｘのニトリルに
還元する。このニトリルは上記のように式IVaのケトン
に変わる： あるいは、不飽和ニトリルXXIIは10％Pd/Cのような適
当な触媒の存在下、50psiの水素にて水素添加すること
によって還元することができる。
式XXIの出発アルデヒドおよび式VIIIのニトリルは商
業的に入手することも、あるいは周知の方法で製造する
こともできる。
R3がＨまたはアルキルであり、そして−(X)m−(Y)n−
(Z)p−が、これらが結合している炭素と共に6-C環を構
成する式IVbのケトンの製造方法では、式XIIのケトンを
式XIIIのアルデヒドと塩基性条件下で縮合して、式XIV
のケトンを形成する。式XIVのケトンをシアン化カリウ
ムおよびHOAcと反応させると式XVのケトニトリルが形成
する。ニトリルXVの加水分解でケト酸XXIXが得られ、こ
れを10％Pd/Cのような適当な触媒の存在下で50psiの水
素ガスにて還元すると式XXXのカルボン酸が得られる。
式XXXの酸はXIについて上に記載した方法によって式IVb
のケトンに変えることができる： 式XIIの出発ケトンおよび式XIIIのアルデヒドは商業
的に入手することも、あるいは周知の方法で製造するこ
ともできる。
式IVのケトンは、式XVIのケトンを塩素で処理して式X
VIIのα−クロロケトンを形成することによって製造し
うる。クロロケトンXVIIを式XVIII（ＭはLi、CeまたはM
gBrである）の有機金属試薬で処理すると、式XIXのアル
コールが得られる。アルコールXIXをエチルグリニャー
ル試薬と、THFのような適当な溶剤中で還流温度にて反
応させると好ましいケトンIVが形成する： 式XVIの出発ケトンおよび式XVIIIの有機金属試薬は商
業的に入手することも、あるいは周知の方法で製造する
こともできる。
式IVのケトンを製造する別の方法は、式XXのエノール
アセテートを式XXIのアリールハロゲン化物およびトリ
−ｎ−ブチルスズメトキシドと、［（オルト−トリル）
3P］2PdCl2のような適当な触媒の存在下で反応させるこ
とを含むものである： Ar1がR2−置換フェニルであり；そして−(X)m−(Y)n
−(Z)p−が、これらが結合している炭素と共に5-C環を
構成する式IVcのケトンを製造する方法では、式XIIIの
アルデヒドおよび式XXIIIのラクトンをEtOH中のナトリ
ウムエトキシドで還流させながら処理して、式XXIVのイ
ンダンジオンを形成する。式XXIVのインダンジオンをEt
OH中のNH4OAcで還流させながら処理し、そして亜鉛末で
還元して好ましいケトンIVcを形成する： 式XXIIIの出発ラクトンおよび式XIIIのアルデヒドは
商業的に入手することも、あるいは周知の方法で製造す
ることもできる。
式XXのエノールアセテートは、式XVIのケトンとイソ
プロペニルアセテートとをpTSAのような適当な酸の触媒
量の存在下で反応させることによって製造することがで
きる。
式XVIの出発ケトンは商業的に入手することも、ある
いは周知の方法で製造することもできる。
上記のプロセスに含まれていない反応性の基は、反応
後に標準的な手順で除くことができる通常の保護基で反
応の間保護することがでる。以下の表にいくつかの代表
的保護基を示す： 我々は本発明の化合物が試験管内ACAT阻害剤であるこ
とを見いだし、そして全体動物モデルにおいてこれらの
化合物が肝臓コレステロールエステルの形成を著しく減
少させることを見いだした。従って、本発明の化合物は
コレステロールのエステル化および腸吸収を抑制する能
力を有するのでコレステロール低下薬および脂質低下薬
である；従って、これらは哺乳動物、特に人間のアテロ
ーム性動脈硬化症の治療および予防に有用である。
それ故、本発明は化合物の態様の他に、特に血清コレ
ステロールを減少させることによる、アテローム性動脈
硬化症の治療法に関し、この方法は、そのような治療を
必要とする哺乳動物にコレステロールの低下に有効な量
の本発明の化合物を投与することよりなるものである。
化合物は経口投与に適した薬学的に許容される担体に加
えて投与するのが好ましい。
本発明の化合物の試験管内および生体内活性は次の手
順で測定することができる。
ACAT分析（試験管内） この分析では、標識オレイン酸コレステロールが得ら
れるトリチウム原子含有オレイン酸のアシル−CoAから
コレステロールへのACAT仲介移動を測定することによっ
て、ACATの活性を測定する。ラットの肝臓ミクロソーム
をACAT源として用いる。分析は50μＬの全体インキュベ
ーション容量を用いて丸底マイクロタイタープレート中
で行う。各インキュベーションの穴に10μＬの分析緩衝
剤（0.5M KHPO4、10μＭジチオトレイトール、pH7.
4）、7.5μＬの40mg/mL BSA（ウシ血清アルブミン）お
よび12.5μｇのミクロソームタンパク質を入れる。試験
化合物（最終濃度が0.1-25μＭとなるのに十分な量
の）、対照化合物または賦形剤対照を加え、最終容量を
47μＬにする。次に、マイクロタイタープレートを37℃
の水浴面に15分間浮かせる。インキュベーションは３μ
Ｌの3H−アシルCoA（１μCi/穴、最終濃度10μＭアシル
CoA）を添加することによって開始する。次に、プレー
トを水浴に15分間戻す。そして各インキュベーションか
ら15μＬを薄層プレート（シリカゲルGF20×20cm）上の
個々のレーンに施すことによってインキュベーションを
停止する。コレステロールエステルバンドが確認てきる
ように、基準をいくつかのレーンに施す。乾燥後、プレ
ートを90:10:1の石油エーテル：エーテル:HOAcで溶離す
る。基準をヨウ素蒸気で可視化し、コレステロールエス
テルに相当する領域を7mLのシンチレーションバイアル
にかきあつめる。4mLのシンチラントを各バイアルに加
え、放射能を定量する。バックグラウンドカウントを沸
騰対照で測定する。全放射能を賦形剤の存在下での放射
能によって測定する。阻害率はバッククラウンドを対照
および試験試料から引くことによって計算し、試験値を
対照の％として計算する。IC50を測定するには、阻害を
ログ目盛りで薬剤投与量に対してプロットし、50％阻害
が得られる濃度を判定する。
高脂血症のハムスターを用いた脂質低下剤の生体内分析 ハムスターを６匹のグループに分け、対照コレステロ
ール食（0.5％のコレステロールを含有するPurina Chow
＃5001）を数日間与える。食事の消費をモニターして
試験化合物に対する食事性コレステロールを判定する。
動物に試験化合物を１日１回食事の開始の初めに投与す
る。0.2mLのトウモロコシ油のみ（対照グループ）また
はトウモロコシ油に試験化合物を含む溶液（もしくは懸
濁液）を強制的に経口投与する。死にかけているまたは
身体的状態がよくない動物は全て安楽死させる。７日
後、動物にケタミンのIM注射により麻酔をかけ、首を切
ることによって犠牲にした。血液は、血漿脂質分析のた
めにEDTA含有バキュテイナーチューブに集め、肝臓は組
織脂質分析のために切除する。データは対照に対する脂
質の減少％として示す。
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容さ
れる担体よりなる薬剤組成物に関する。式Ｉの化合物は
カプセル、錠剤、粉剤、カシェ剤、懸濁液または溶液の
ようなどのような通常の経口投与の形でも投与すること
ができる。製剤および薬剤組成物は、通常の薬学的に許
容される賦形剤および添加剤並びに通常の技術を用いて
従来の方法で製造することができる。そのような薬学的
に許容される賦形剤および添加剤には非毒性の混和性充
填剤、結合剤、分散剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、
潤滑剤、香味料、増粘剤、着色剤、乳化剤等がある。
式Ｉの化合物の毎日のコレステロールまたは脂質を低
下させるための投与は、１日当たり約７−約30mg/Kg体
重である。従って、平均体重が70Kgの場合、１日当たり
の投与量は約500−約2000mgであり、１回の投与でまた
は2-4回に分けて投与する。しかしながら、正確な投与
量は相当の医者が決定し、投与する化合物の効力、患者
の年齢、体重状態および反応によって決められる。
以下は出発物質の製造および式Ｉの化合物の製造例で
ある。
製造1:2−（４′−メトキシフェニル）−１−インダノ
ン 工程Ａ ベンズアルデヒド（489mL、4.816mol）およ
びｐ−メトキシフェニルアセトニトリル（598mL、4.414
mol）を95％EtOH（1.5L）に溶解する。2.2Lの95％EtOH
中の40％水性KOH（489g、8.732mol、863mL水中）を加え
ながら、溶液を室温で攪拌する。混合物をさらに1.5時
間室温で攪拌し、次に吸引濾過で結晶を集め、水および
冷95％EtOHで洗浄し、そして空気乾燥する。白色結晶質
生成物（mp92-94℃、lit.112℃）の重量は999.4g（96.3
％）である。
工程Ｂ 工程Ａの生成物（16.01g、68.13mmol）をN2
の下で60-70℃の無水EtOH（200mL）に懸濁する。固体Na
BH4（2.589g、68.13mmol）を分けて10分間にわたって加
え、混合物を同じ温度で２時間攪拌する。反応混合物を
周囲温度に冷却し、水で急冷する。混合物を１容量の水
に注ぎ、濃HClで酸性化する。生成物を２部分のエーテ
ルで抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗
浄し、次に無水Na2SO4で乾燥する。生成物溶液を濾過
し、蒸発させすると、mp66-67℃（lit.104℃）の粗生成
物（15.88g、98.4％）が得られる。これは精製すること
なくさらに使用することができる。あるいは、粗反応混
合物を数容量の水で希釈することによって生成物を単離
し、そして吸引濾過によって得られた沈殿物を集める
（99％）。
工程Ｃ 工程Ｂの生成物（932.8g、3.94mol）および
エチレングリコール（9L）を合わせ、水（2.1L）にKOH
（673g、12.02mol）を含む溶液を加え、そして混合物を
還流させながら一晩加熱する（内部温度:120℃）。反応
混合物を冷却し、水に注ぎ、そして２回ジエチルエーテ
ルで抽出する。水性相を濃HClで酸性化し、２部分のエ
ーテルで抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、ブラ
インで洗浄し、Na2CO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せる。粗生成物をCH2Cl2に溶解し、ヘキサンで希釈して
結晶化させる。吸引濾過によって結晶を集め、ヘキサン
/EtOAc（5:1）およびヘキサンで洗浄し、そして空気乾
燥する。収量:943.8g（93.7％）、mp107-109℃（lit.11
4℃）。
工程Ｄ 工程Ｃの生成物（64.14g、0.251mol）をN2の
下で1Lフラスコ内の400mLのCH2Cl2に溶解する。溶液を
３滴のDMFで処理し、次に塩化オキサリル（55mL、0.626
mol）を注射器によって加える。混合物を一晩室温で攪
拌し、蒸発させ、乾燥CH2Cl2で希釈し、そして再び蒸発
させる。残留物を乾燥CH2Cl2（100mL）に溶解し、そし
て滴下漏斗で（５時間にわたって）溶液をN2の下で、乾
燥冷CH2Cl2（800mL）にAlCl3を含む懸濁液に加える。添
加後、混合物を15分間０℃で攪拌し、次に水に注ぎ、エ
ーテルで３回抽出する。有機層を合わせ、水、希釈K2CO
3溶液およびブラインで連続して洗浄し、次にNa2SO4で
乾燥する。生成物溶液を濾過し、蒸発させ、次いで得ら
れた残留物をEtOH（3mL/g）から結晶化すると表題化合
物（51.3g、86％）が得られる。mp83-85℃（lit.79-81
℃）。
同様な手順を用いて、次の化合物も製造することがで
きる： ２−（３′−ニトロフェニル）インダノン、mp115-118
℃； ２−（４′−ニトロフェニル）インダノン、mp145-148
℃；および ２−フェニル−５−メトキシ−インダノン、ms238（10
0）。
製造2:2−（４′−メトキシフェニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−１−オン 工程Ａ 10％水性NaOH（38mL）を、EtOH（500mL）に
ｐ−アニスアルデヒド（25mL。0.206mol）およびアセト
フェノン（23.97mL、0.206mol）を含む溶液に加える。
混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を水で希釈し、エ
ーテルで抽出する。エーテル抽出物を合わせ、水および
ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして固体に濃縮
する。固体をエーテル／ヘキサンから再結晶すると、2
7.51g（56％）の４′−メトキシカルコン（mp72-74℃）
が得られる。
工程Ｂ 水（25mL）にKCN（11.27g、0.173mol）を含
むものを、２−メトキシエタノール（200mL）に４′−
メトキシカルコン（27.51g、0.115mol）およびHOAc（7.
5mL、0.128mol）を含む100℃の溶液に加える。反応は＜
10分で完了する。得られた溶液を室温に冷却し、氷およ
び水の混合物（1L）に注ぐ。混合物をEtOAcで抽出す
る。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮する。得ら
れた固体をCH2Cl2/MeOHから再結晶すると23.07g（75
％）の２−（４′−メトキシフェニル）−４−フェニル
−３−オキソブチロニトリル（mp115-116℃）が得られ
る。
工程Ｃ 水（375mL）にNaOH（34.56g、863.9mol）を
含む溶液を、EtOH（160mL）に２−（４′−メトキシフ
ェニル）−４−フェニル−４−オキソブチロニトリル
（22.92g、86.39mol）を含む溶液に加える。得られる混
合物を窒素下で還流加熱し、TLC（30％EtOAc/ヘキサ
ン、Ceステイン）によって加水分解の進行をモニターす
る。全ての出発ニトリルが消費されたとき、すなわち〜
５時間後、反応を室温に冷却する。溶液を水（1L）で希
釈し、10％水性HCl（pH〜1-2）で酸性化しながら攪拌す
る。得られた沈殿物を真空濾過で集め、水で洗浄し、空
気乾燥すると、39.43gの固体が得られる。ほとんどの固
体をCH2Cl2/MeOH/EtOAcの混合物に溶解する。セライト
を通して真空濾過し、次に濾液を濃縮して固体にし、そ
してCH2Cl2／ヘキサンから再結晶すると18.27g（74.4
％）の２−（４′−メトキシフェニル）−４−フェニル
−４−オキソ酪酸（mp157-158℃）が得られる。
工程Ｄ ２−（４′−メトキシフェニル）−４−フェ
ニル−４−オキソ酪酸（18.07g、63.55mmol）をMeOH
（〜25mL）とHOAc（125mL）との混合物に溶解する。得
られた溶液を窒素でパージする。10％Pd/C（2g）を加
え、Parr装置で一晩、〜55psiで水素添加する。混合物
をセライトに通して真空濾過する。濾過ケーキを25％Me
OH/CH2Cl2（300mL）で十分に洗浄する。濾液を真空中で
濃縮すると18.08gの固体が得られ、エーテル／ヘキサン
から再結晶すると、12.8g（74.6％）の２−（４′−メ
トキシフェニル）−４−フェニル酪酸（mp92-97℃）が
得られる。
製造１、工程Ｄと同様な方法で、２−（４′−メトキ
シフェニル）−４−フェニル酪酸を処理すると、表題化
合物（mp107-107.5℃）が得られる。
同様な手順を用いて、次の化合物を製造することがで
きる： ２−（２′−メトキシフェニル）−１−テトラロン、ms
＝253（M+1）；および ２−（３′−メトキシフェニル）−１−テトラロン、mp
86-87℃。
製造3:2−（３′−メトキシフェニル）−１−インダノ
ン 工程Ａ N2の下でナトリウム（10.12g、0.44mol）お
よび200mLの無水EtOHを用いてナトリウムエトキシドの
溶液を製造する。この溶液に、100mLのEtOHにフタリド
（29.5g、0.22mol）およびｍ−アニスアルデヒド（30
g、0.22mol）を含む混合物を素早く加える。反応混合物
を85℃に加熱し、そしてこの温度で一晩攪拌する。室温
に冷却し、濃HClで注意深く酸性化し、次いで水を加え
て生成物を沈殿させる。沈殿物を濾過によって集め、水
で洗浄し、空気乾燥すると34.15gの生成物（61.6％、mp
144-146℃）が得られる。
工程Ｂ 工程Ａからの生成物（3.01g、11.94mmol）を
N2の下でEtOH（200mL）に溶解し、酢酸アンモニウム（1
7.98g、233mmol）で処理する。混合物を４時間還流加熱
し、次に室温に冷却する。亜鉛末（7.5g、115mmol）を
加え、混合物をさらに2.5時間還流加熱する。黄色の反
応混合物を熱いうちに濾過し、濾液を水で濁るまで希釈
する。濾液をフリーザーに一晩置く。得られた結晶を濾
過によって集め、冷6N-HClおよび水で連続して洗浄し、
乾燥すると表題化合物（1.45g、51.0％、mp144-146℃）
が得られる。
製造4:2−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−１−オン 工程Ａ CH2Cl2（500mL）に１−テトラロン（93mL、
0.70mol）を含む０℃の溶液に塩素ガスを泡立てる。TLC
（50％CH2Cl2／ヘキサン）で反応を詳しくモニターす
る。全ての１−テトラロンが消費されたら、反応混合物
を飽和HaHCO3、水およびブラインで連続して洗浄し、Na
2SO4で乾燥し、そして濃縮して油を得る。油をエーテル
（150mL）に溶解し、フリーザー内に置く。得られた結
晶を真空濾過で集め、冷ヘキサンで洗浄する。結晶を真
空中で乾燥すると73.26gの固体が得られる。カラムの溶
離に50％CH2Cl2／ヘキサンを用いて10.8gの固体をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーすると、7.51gの２−ク
ロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−オンが
得られる。1H NMR(CDCl3、200MHz)：δ 8.09（1H,d,J＝
5.2Hz）;7.53（1H,dt,J＝4.9,0.9Hz）;7.36（1H,t,J＝
5.2Hz）;7.28（1H,d,J＝5.0Hz）;4.64（1H,dd,J＝2.6,
5.2Hz）;3.29（1H,m）;3.00（1H,m）;2.59（1H,m）;2.4
6（1H,m）。
工程Ｂ 1.85g（7.51mmol）の微粉砕した三塩化セリ
ウム６水和物を140℃で2.5時間、真空下で乾燥する。N2
の下で室温に冷却し、THF（10mL）を加える。得られた
懸濁液を〜20時間攪拌し、次に０℃に冷却し、そして臭
化フェニルマグネシウム（3.76mL、7.51mmol、THF中2
M）で処理する。混合物を０℃で1.5時間攪拌し、次いで
−78℃に冷却する。THF（10mL）に0.94g（5.2mmol）の
２−クロロ−１−テトラロンを含む−78℃の溶液をカニ
ューレで加える。混合物を０℃に温め、飽和NH4Cl（水
性）を加えることによって混合物を急冷する。1M水性HC
lを加えて残りの塩を溶解する。エーテルで抽出し、エ
ーテル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na
2SO4で乾燥し、濃縮すると、1.54gの油が得られる。シ
リカゲル（50％CH2Cl2／ヘキサン）上でのクロマトグラ
フィーで1.38gの２−クロロ−１−フェニル−1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−１−オールが得られる。1H NMR(C
DCl3、200MHz)：δ 7.23（9H,m）;4.66（1H,dd,J＝3.1,
6.5Hz）;3.22（2H,m）;2.99（1H,dt,J＝5.8,17.2Hz）;
2.22（2H,m）。
工程Ｃ 臭化エチルマグネシウム（1.76mL、5.27mmo
l、Ｍ）を、乾燥ベンゼン（20mL）に２−クロロ−１−
フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−オール
を含む０℃の溶液に滴加する。溶液を０℃で30分間攪拌
し、５時間還流加熱する。混合物を室温に冷却し、飽和
NH4Cl（水性）で冷却する。エーテルで抽出し、エーテ
ル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、濃縮すると1.1g（94％）の表題化合物が得ら
れる。1H NMR(CDCl3、200MHz)：δ 8.10（1H,d,J＝7.8H
z）;7.51（1H,dt,J＝1.6,7.4Hz）;7.29（5H,m）;7.19
（5H,m）;3.80（1H,t,J＝8Hz）;3.09（2H,m）;2.44（2
H,m）。
製造5:2−フェニルベンゾスベロン 工程Ａ ベンゾスベロン（12.34g、77.02mmol）、酢
酸イソプロペニル（17.8mL、161.7mmol）およびpTSA
（0.146g、0.77mmol）の混合物を一晩（〜20時間）還流
加熱する。混合物を蒸留し、60-90℃から留出する留分
を廃棄する。ポット残留物を室温に冷却し、これをジエ
チルエーテルおよび水性NaHCO3（飽和）の急速攪拌1:1
混合物に注ぐ。水性層を分離および廃棄し、エーテル層
を水性NaHCO3（飽和）、水およびブラインで連続して洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して15.42g（99％、mp58.5
-60℃）の固体を得る。
工程Ｂ 工程Ａの生成物（30.18g、149.2mmol）、ト
リ−ｎ−ブチルスズメトキシド（43mL、149.2mmol）、
酢酸パラジウム（0.336g、1.492mmol）、トリ−ｏ−ト
リルホスフィン（0.908g、2.984mmol）、ｐ−ブロムア
ニソール（19mL、149.2mmol）および無水トルエン（300
mL）を合わせ、混合物を100℃に一晩加熱する。室温に
冷却し、５容量のEtOAcおよび250mLの2.5M KF（水性）
を加える。混合物を一晩攪拌し、真空濾過する。濾液を
水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して
油を得る。油を真空蒸留して23.7gの未確認物質を除去
する。エノールアセテートが冷却器内で結晶化すると
き、蒸留を中断する。ポット残留物を10％EtOAc/ヘキサ
ンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーすると、
17.89g（45％）の表題化合物（ms＝267（M+））が得ら
れる。
同様な手順で次の化合物を得ることができる： 製造6:2−（４′−ピリジル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−１−オン 工程Ａ 30mLの50％NaOH（水性）を、フェネチルブロ
マイド（13.23mL、97.0mmol）、４′−ピリジルアセト
ニトリル塩酸塩（15.0g、97mmol）およびトリエチルベ
ンジルアンモニウム塩（0.34g、1.49mmol）の混合物に
加え、混合物を一晩攪拌する。反応混合物をEtOAcおよ
び水の間で分配し、次にEtOAcで抽出する。有機抽出物
を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、濃縮して残留物を得る。残留物を真空蒸留し、生成
物４−フェニル−２−（４′−ピリジル）ブチロニトリ
ルを160-200℃で集める（13.32g、62％、ms＝222
（M+））。
工程Ｂ ４−フェニル−２−（４′−ピリジル）ブチ
ロニトリル（0.61g、2.68mmol）、NaCl（3.13g、53.6mm
ol）およびAlCl3（14.29g、107.2mmol）を合わせ、180
℃に加熱する。30分後、反応混合物を０℃に冷却し、こ
れを水に注ぐ。15％NaOH（水性）を溶液が透明で塩基性
となるまで加える。エーテルで抽出し、エーテル抽出物
を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、濃縮して残留物を得る。残留物を100％EtOAcを用い
てシリカゲル上でクロマトグラフィーすると、0.45g（7
5％）の表題化合物（mp87-90℃）が得られる。
製造7:トランス−２−（４′−メトキシフェニル）−1,
2,3,4−テトラヒドロナフチル−１−アミン 工程Ａ DIBAL-H（83.8mL、83.8mmol、THF中1M）を、
無水THF（150mL）に２−（４′−メトキシフェニル）−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−オン（7.15g、
27.94mmol）を含む−78℃の溶液に滴加する。反応を室
温で一晩行う。混合物を０℃に冷却し、硫酸ナトリウム
10水和物で急冷する。混合物を一晩攪拌し、次に真空濾
過を行い、そして濾過ケーキをTHFで十分に洗浄する。
濾液を真空中で濃縮し、得られた油を20％EtOAc/ヘキサ
ンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って
固体を得る。EtOAc/ヘキサンから再結晶すると4.84g（6
7％）の２−（４′−メトキシフェニル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−１−オール（mp89-90.5℃）が
得られる。
工程Ｂ Ph3P（4.54g、17.3mmol）を、THF（100mL）
に２−（４′−メトキシフェニル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−１−オール（3.52g、13.84mmol）を
含む−20℃（ドライアイス／四塩化炭素）の溶液に加え
る。DEAD（3.05mL、19.5mmol）を混合物に滴加し、その
後同様にジフェニルホスホリルアジド（3.72mL、17.3mm
ol）を加える。混合物を室温に一晩温める。反応混合物
を濃縮して残留物を得、残留物を20％EtOAc/ヘキサンを
用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと3.46
gの好ましいトランス−２−（４′−メトキシフェニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−１−アジド油が
得られる（TLC:Rf＝0.42（20％EtOAc/ヘキサン）、黄
色、Ceステイン）。
この油をEtOH（150mL）に溶解し、窒素でパージし、
そして10％Pd/C（0.35g）を加える。懸濁液をParr装置
で55psiにて一晩水素添加する。混合物をセライトに通
して濾過し、濾過ケーキを25％MeOH/CH2Cl2（300mL）で
十分に洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、残留物を５％
MeOH/CH2Cl2を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーを行うと、1.99gの表題化合物（ms＝254（M+1）が得
られる。
同様な手順を用いて、次の化合物を製造することもで
きる： 製造8:シス−２−（４′−メトキシフェニル）−1,2,3,
4−テトラヒドロナフチル−１−アミン 工程Ａ ２−（４′−メトキシフェニル）−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−１−オン（6.22g、24.7mmo
l）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（5.14g、74mmol）、Na
OAc（6.1g、74mmol）、水（12mL）およびMeOH（45mL）
の混合物を一晩、還流加熱する。反応混合物をその初め
の体積の約50％まで濃縮し、水で希釈し、そして室温に
冷却する。EtOAcおよび水の間で分配し、水性相をEtOAc
で抽出する。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで
洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して残留物を得
る。残留物を15％EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲル上
でクロマトグラフィーを行い、次にEtOAc/ヘキサンから
再結晶すると希望のオキシム（mp124-125℃）が得られ
る。
工程Ｂ CH2Cl2（20mL）にクロロジフェニルホスフィ
ン（3.98mL、22.2mmol）を含む溶液をカニューレを通し
て、CH2Cl2／石油エーテル（各50mL）の1:1混合物に工
程Ａからのオキシム（5.93g、22.2mmol）およびEt2N
（3.1mL、22.2mmol）を含む−40℃の溶液に加える。反
応混合物を室温に徐々に温める（〜２時間）。反応混合
物をTLC（50％EtOAc/ヘキサン）で分析して、出発物質
の存在についてチェックする。出発材料が残っていた
ら、反応混合物を−40℃に再冷却し、そしてEt3N（0.62
mL、4.4mmol）およびクロロジフェニルホスフィン（0.8
0mL、4.4mmol）で処理する。再び混合物を室温に温め
る。溶液を濾過し、真空中で濃縮してフォームを得る。
このフォームをベンゼンに溶解し、Na2SO4で乾燥し、真
空中で濃縮してホスフィニルイミン（11.48g、〜115％
粗収率）。
ホスフィニルイミン（10.32g、22.9mmol）を乾燥THF
（200mL）に溶解し、−78℃に冷却する。DIBAL-H（68.6
mL、68.6mmol、THF中1M）を注射器で徐々に加える。反
応は＜10分で完了する。固体硫酸ナトリウム10水和物を
加えることによって−78℃に急冷し、そして混合物を室
温に徐々に温める。混合物を濾過し、濾過ケーキをTHF
で十分に洗浄する。濾液を濃縮し、ベンゼン／ヘキサン
から再結晶するとホスホンアミド（mp204-204.5℃）が
得られる。
工程Ｃ 6N水性HCl（100mL）を、MeOH（300mL）に工
程Ｂからのホスホンアミド（8.68g、19.1mmol）を含む
室温の溶液に加える。混合物を一晩攪拌し、次に混合物
を真空中で濃縮し、残留物を3N-HClおよびEtOAcの間で
分配する。EtOAcで抽出し、有機抽出物を取っておく。
水性層のpHを水性Na2CO3（飽和）でpH〜９に調節する。
CH2Cl2で抽出し、CH2Cl2抽出物を合わせ、水で洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、濃縮すると表題化合物（2.73g、56
％）が得られる。初めのEtOAc抽出物をTLCによって分析
していくつかの希望のアミンについてチェックする。こ
れらの抽出物を合わせ、水性Na2CO3（飽和）と共に攪拌
し、Na2CO3（飽和）、水およびブラインで連続して洗浄
し、そして濃縮して残留物を得る。残留物を１％Et3Nを
含有する50％EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィーを行うと、さらに1.24gの希望のアミ
ンが得られる。反応の全体収量は3.97g（82％）の表題
化合物（ms＝254（M+1）である。
同様な手順を用いて次の化合物を製造することができ
る。： シス−２−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル
−１−アミン、ms＝224（M+1）； シス−６−メトキシ−２−フェニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフチル−１−アミン,mp177-178℃； シス−２−（３′−メトキシフェニル−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフチル−１−アミン、ms＝254（M+1）； シス−５−メトキシ−２−フェニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフチル−１−アミン、ms＝254（M+1）； シス−７−メトキシ−２−フェニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフチル−１−アミン、mp70-71℃； シス−７−メトキシ−２−（４′−メトキシフェニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル−１−アミン、ms＝2
85（M+）。
製造9:シス−２−（４′−メトキシフェニル）ベンゾス
ベルアミン 工程Ａ NaBH4（1.84g、48.7mmol）を少量に分けて、
MeOH（75mL）に２−（４′−メトキシフェニル）ベンゾ
スベロン（4.32g、16.2mmol）を含む０℃の溶液に徐々
に加える。混合物をガスの発生が止むまで（〜10分）攪
拌する。水性3N-HCl（10mL）を加えることによって急冷
する。ほとんどの溶剤を真空中で除去する。残留物を3N
-HClおよびEtOACの間で分配する。EtOAcで抽出し、次に
抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Na2S
O4で乾燥し、濃縮すると3.7gの油が得られる。
この油をトルエン（75mL）に溶解し、pTSA（0.31g、
0.16mmol）を加え、混合物を一晩還流加熱し、水を共沸
混合物として除去する。混合物を室温に冷却し、EtOAc
で希釈し、そしてEtOAcで抽出する。抽出物を合わせ、
水性Na2CO4（飽和）、水およびブラインで連続して洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して残留物を得る。エーテル
／ヘキサンから結晶化すると希望のオレフィン（mp80-8
1℃）が得られる。
工程Ｂ ボランTHF複合体（27.6mL、27.6mmol、THF中
1M）を、THF（50mL）に工程Ａからのオレフィン（3.14
g、12.5mmol）を含む０℃の溶液に加える。溶液を一
晩、室温に温める。溶液を０℃に冷却し、3N水性NaOH
（28mL）を加え、次いで30％H2O2（28mL）を徐々に加え
る。反応混合物を一晩攪拌し、EtOAcで抽出する。抽出
物を合わせ、水性NaHCO3（飽和）、水およびブラインで
連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して固体を得
る。固体をEtOAc/ヘキサンから再結晶すると希望のアル
コール（mp87.5-88.5℃）が得られる。
製造７、工程Ｂと同様な方法で、工程Ｂからのアルコ
ールを表題化合物（ms＝267（M+））に変える。
同様な手順を用いて、シス−２−（２′−メトキシフ
ェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフチルアミン（MS
＝254（M+））も製造することができる。
製造10:2−（４′−メトキシフェニル）インダンアミン 工程Ａ ２−（４′−メトキシフェニル）インダノン
（67.81g、285mmol）、メトキシルアミン塩酸塩（35.69
g、427mmol）、NaOAc（35.04g、427mmol）およびMeOH
（750mL）をN2の下で混合する。混合物を60-65℃で５時
間、次いで室温で一晩攪拌する。反応混合物を２容量の
水に注ぎ、1:1のヘキサン/EtOAcで３回抽出する。合わ
せた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥
する。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させるとオキシムメ
チルエーテルが得られる（72.1g、100％）。
工程Ｂ 工程Ａからのオキシムメチルエーテル（72.1
g、285mmol）をN2の下で、THF（700mL、700mmol）中の1
Mボランで処理する。混合物を室温で一晩攪拌し、次に
５時間還流する。反応混合物を冷却し、過剰のボランを
水で急冷する。泡立ちが止んだら、混合物を濃HClで約p
H1にし、50℃で２時間、次いで室温でさらに５時間激し
く攪拌する。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで２
回抽出する。水性相をKOHでpH9-10に塩基性化し、エー
テルで３回抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、ブ
ラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。溶液を濾過
し、溶剤を蒸発させると表題化合物がシスおよびトラン
ス異性体の混合物（約10:1）として得られる。粗生成物
をシリカゲル（EtOAc）に通して濾過すると、表題化合
物（ms＝239（M+））がある程度精製される。
同様な手順を用いて、次の化合物を製造することもで
きる： 製造11:2−（４′−メトキシフェニル）−インダンアミ
ンの分割 製造10、工程Ｂから得られた表題アミン（ラセミ）を
2.5Lの熱EtOHに溶解する。EtOH（500mL）に100gのジ−
ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を含む熱溶液を徐々に加
え、溶液を室温で一晩放置する。結晶を集め、EtOHおよ
び1:1のヘキサン：エーテルで洗浄する。濾液を真空下
で約500mLに濃縮し、次にNaOHで塩基性にする。各1Lの
エーテルで３回抽出する。合わせたエーテル層をブライ
ンで洗浄し、Na2SO4で乾燥する。溶液を濾過し、溶剤を
蒸発させ、残留物を1Lの熱EtOHに溶解し、そして700mL
のEtOHに55gのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を含む
熱溶液で処理する。溶液を一晩、室温に放置し、上記の
手順で結晶を集めると、63gの表題化合物の１つの光学
的対掌体が得られる。
反対の光学的対掌体は、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒
石酸およびジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を逆の順序
で用いることによって同様に製造することができる。
実施例1:シス−Ｎ−［２−（４′−メトキシフェニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−α
−フェニルベンゼンアセトアミド 塩化ジフェニルアセチル（2.14g、9.28mmol）を、CH2
Cl2（100mL）にシス−２−（ｐ−メトキシフェニル）−
1,2,3,4−テトラヒドロナフチル−１−アミン（1.96g、
7.74mmol）およびEt3N（1.62mL、11.6mmol）を含む０℃
の溶液に加える。反応混合物をTLC（５％MeOH/CH2Cl2、
Ceステイン）によって分析して、出発アミンの消費か完
了するときを測定する。反応混合物を水およびCH2Cl2で
希釈し、全部の固体が溶解するまで攪拌する。水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して固体を得る。CH
2Cl2／ヘキサンから再結晶すると、2.92g（84％）の表
題化合物（mp215-215.5℃）が得られる。
同様な手順を用いて、次の化合物を製造することもで
きる： 実施例2:シス−Ｎ−［２−（４′−メトキシフェニル）
インダニル］−α−フェニルベンゼンアセトアミド 1.25gのシス−２−（４′−メトキシフェニル）イン
ダンアミンをCH2Cl2（30mL）に溶解し、溶液を順次HOBT
（607mg、4.494mmol）、ジフェニル酢酸（1.143g、5.39
3mmol）およびEDCl（1.033g、5.393mmol）で処理する。
混合物を室温で１時間攪拌し、次に水に注ぎ、そして1:
1のヘキサン/EtOAcで２回抽出する。有機相を1N−HCl
（水性）で１回、水性K2CO3で２回そしてブラインで１
回洗浄する。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そし
て濾液を蒸発させる。得られた残留物をシリカゲルのパ
ッドに通してフラッシュし（1:1のヘキサン/EtOAc）、
蒸発させて固体を得る。固体を調整用の通常相HPLC（4:
1のヘキサン/EtOAc）によって精製すると、1.077gの表
題化合物（mp168-170℃）が得られる。
同様の手順を用いて、次の化合物を製造することもで
きる： 実施例3:シス−Ｎ−［２−（４′−ヒドロキシフェニ
ル）インダニル］−α−フェニルベンゼンアセトアミド シス−Ｎ−［２−（４′−メトキシフェニル）インダ
ニル］−α−フェニルベンゼンアセトアミド（27.80g、
64.20mmol）をN2下、フラスコ内のCH2Cl2（500mL）に溶
解する。TLC分析で測定して反応が完了するまで、注射
器でBBr3（CH2Cl2中1.0M）の溶液を加える。［合計160m
L（160mmol）のBBr3溶液が必要である。］反応混合物を
水に注ぎ、エーテルで３回抽出する。エーテル抽出物を
合わせ、水で１回、水性Na2S2O3溶液で２回およびブラ
インで１回洗浄し、Na2SO4で乾燥する。エーテル溶液を
濾過し、濃縮して残留物を得る。（残留物がひどく着色
しているならば、これをシリカゲルに通し、まずCH2Cl2
で、次にCH2Cl2／エーテルで溶離して精製する。）生成
物をCH2Cl2に溶解し、同容量のヘキサンで希釈し、結晶
化が開始するまで混合物を加熱して沸騰させる。混合物
をさらに10-15分間加熱し、室温に冷却する。結晶を吸
引濾過で集め、5:1のヘキサン/EtOAcで、次いでヘキサ
ンで十分に洗浄し、空気乾燥すると表題化合物（24.68
g、91.7％、mp165.5-167.5℃）が得られる。
同様な手順を用いて、次の化合物を製造することもで
きる： 実施例4:トランス−Ｎ−［２−（４′−ヒドロキシフェ
ニル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル］オ
レオアミド 乾燥DMF（15mL）にNaH（0.19g、1.34mmol）を懸濁さ
せた懸濁液を製造し、０℃に冷却する。EtSH（0.69mL、
9.37mmol）を加え、次に全てのNaHが消費されるまで室
温で攪拌する。DMF（10mL）にトランス−２−（４′−
メトキシフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル
−１−アミンオレオアミド（0.69g、1.34mmol）を含む
溶液を加え、混合物を一晩（〜17時間）還流加熱する。
混合物を室温に冷却し、1M-HCl（水性）で急冷する。エ
ーテルで抽出し、エーテル抽出物を合わせ、水およびブ
ラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して残留物を得
る。残留物をシリカゲル上で30-50％EtOAc/ヘキサンを
用いてクロマトグラフィーして固体を得る。固体をHPLC
（シリカゲル、30％EtOAc/ヘキサン）によってさらに生
成すると0.5gの表題化合物（mp103-107.5℃）が得られ
る。
同様な手順を用いて、表題化合物のシス−異性体（4
A）（mp125.5-126.5℃）を製造することができる。
実施例5:トランス−Ｎ−［２−（４′−アミノフェニ
ル）インダニル］−α−フェニルベンゼンアセトアミド 10mLのEtOHにトランス−Ｎ−［２−（４′−ニトロフ
ェニル）インダニル］−α−フェニルベンゼンアセトア
ミド（75mg、0.167mmol）を含む溶液を５％Pd/C（12m
g）上で60psiにて２時間水素添加する。セライトを通し
て濾過し、濾液を濃縮して残留物を得る。残留物を1:1
のヘキサン/EtOAcを用いてシリカゲルでクロマトグラフ
ィーすることによって精製すると、42mgの表題化合物
（mp＝184-186℃）が得られる。
同様な手順を用いて、シス−Ｎ−［２−（３′−アミ
ノフェニル）インダニル］−α−フェニルベンゼンアセ
トアミド（5A）（融点134-137℃）を製造することがで
きる。
実施例6:トランス−Ｎ′−［２−（４′−メトキシフェ
ニル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−１−イ
ル］−N,N−ジフェニル尿素 トリホスゲン（0.46g、1.55mmol）を、THF（20mL）に
トランス−Ｎ′−［２−（４′−メトキシフェニル）−
1,2,3,4−テトラヒドロナフチル−１−アミン（1.19g、
4.71mmol）およびEt3N（0.72mL、5.18mmol）を含む室温
の溶液に加える。15分後、ジフェニルアミン（0.80g、
4.71mmol）を加え、混合物を一晩還流加熱する。室温に
冷却し、水およびEtOAcで希釈し、そしてEtOAcで抽出す
る。抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na2S
O4で乾燥し、濃縮して残留物を得る。残留物をシリカゲ
ル上で20-60％EtOAc/ヘキサンを用いてクロマトグラフ
ィーすると表題化合物1.14g（54％）（mp186.5-187.5
℃）が得られる。
実施例7:（＋）−シス−Ｎ−［２−（３′−ブロモ−
４′−ヒドロキシフェニル）インダニル］−α−フェニ
ルベンゼンアセトアミド 0.262g（1.472mmol）のNBSを、０℃の10mLの乾燥DMF
に実施例3AAの化合物（0.596g、1.422mmol）を含むもの
に加える。混合物を０℃で30分間、次いで室温で４時間
攪拌する。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。EtOAc
抽出物を水で洗浄し、次に抽出物をNa2SO4で乾燥する。
濾過を行い、そして溶剤を蒸発させて残留物を得る。残
留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーすると（10:1
のCH2Cl2/EtOAc）、0.479gの表題化合物（mp158-159
℃）が得られる。
実施例8:シス−Ｎ−［２−（３′−クロロ−４′−ヒド
ロキシフェニル）インダニル］−α−フェニルベンゼン
アセトアミド 実施例３の生成物（1.0g）を30mLの乾燥CH2Cl2に溶解
する。0.09mLの塩化スルフリル、次いで3mLの無水エー
テルを徐々に（滴状に）加える。混合物を室温で２時間
攪拌し、次に混合物を氷水に徐々に注ぐ。CH2Cl2で抽出
し、抽出物を水で洗浄し、次に抽出物をMgSO4で乾燥す
る。濾過を行い、溶剤を蒸発させ、そして残留物をCH2C
l2／ヘキサンから再結晶すると表題化合物（mp151-152
℃）が得られる。
実質的に同じ手順を用いて、シス−Ｎ−［２−
（３′,5′−クロロ−４′−ヒドロキシフェニル）イン
ダニル］−α−フェニルベンゼンアセトアミド（8A）
（mP118-120℃）を製造することができる。
実施例9:（＋）−シス−Ｎ−［２−（４′−ヒドロキシ
−３′−メチルフェニル）インダニル］−α−フェニル
ベンゼンアセトアミド 30mLの37％水性ホルムアルデヒドに実施例3AAの化合
物（0.5g）を含むものおよび100mLのDMFに25mLの10％KO
H（水性）を含むものを合わせ、混合物を65-70℃で２時
間加熱する。10mLのホルムアルデヒドおよび10mLの10％
KOHを加え、２時間加熱を続ける。混合物を水に注ぎ、E
tOAcで抽出する。水性層をブラインで処理し、再びEtOA
cで抽出する。抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、次に
濾過を行い、そして蒸発させて残留物を得る。残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフィーすると（1:1のヘキ
サン/EtOAcを用いて）、0.45gのモノヒドロキシメチル
化生成物および0.48gのビスヒドロキシメチル化生成物
が得られる。
モノヒドロキシメチル化生成物（1.0g）を、20％Pd(O
H)2担持炭素0.4gを含有するHOAc25mLに溶解する。60psi
の水素の下で24時間水素添加する。生成物をシリカゲル
上でクロマトグラフィーすると（2:1のヘキサン/EtOA
c）0.313gの表題化合物（mp150-151.5℃）が得られる。
ビスヒドロキシメチル化生成物で出発する他は実質的
に同じ手順を用いて水素添加すると、（＋）−シス−Ｎ
−［２−（３′,5−ジメチル−４′−ヒドロキシフェニ
ル）インダニル］−α−フェニルベンゼンアセトアミド
（9a）（Mp162-164℃）が得られる。
上記の分析法を用い、実施例1-9の化合物を試験管内A
CAT阻害活性についておよび生体内コレステリルエステ
ルのレベルを低下させる能力について試験した。これら
の結果は次の通りである： 以下の処方は本発明の投与形のいくつかを例示するも
のである。それぞれにおいて、「活性化合物」という語
は式Ｉの化合物、好ましくはＮ−［２−（４′−ヒドロ
キシフェニル）インダニル］−α−フェニルベンゼンア
セトアミドを指す。しかしながら、この化合物は同様に
有効な量の他の式Ｉの化合物に置き換えてもよい。
実施例Ａ 製法 番号１および２の成分を適当なミキサーで10-15分間
混合する。混合物を番号３の成分と共に粒状化する。必
要ならば、湿った顆粒を目の粗い篩（例えば、1/4″、
0.63cm）に通す。湿った顆粒を乾燥する。必要ならば、
乾燥顆粒を篩にかけ、番号４の成分と混ぜ、10-15分間
混合する。番号５の成分を加え、1-3分間混合する。適
当な錠剤製造機で混合物を適切な大きさおよび重量に圧
縮する。
実施例Ｂ 製法 番号１、２および３の成分を適当なブレンダーで10-1
5分間混合する。番号４の成分を加え、1-3分間混合す
る。適当なカプセル製造機で混合物を適当な２片で構成
される硬質ゼラチンカプセルに詰める。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/18 233/20 233/65 233/74 Ｃ０７Ｄ 213/40 311/68 (72)発明者 ヴァカロ，ウェイン アメリカ合衆国ペンシルバニア州19067, ヤードリー，ウエストオーバー・ロード 1706 (72)発明者 バーガー，ジョエル・ジー アメリカ合衆国ニュージャージー州07009, シーダー・グローブ，ウエスト・リンズレ ー・ロード 50，ナンバー54

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の式の化合物またはその薬学的に許容
    される塩； ［式中、 Ar1はフェニルまたはR2−置換フェニルであり； Ar2はフェニル、ヒドロキシ−置換フェニル、低級アル
    コキシ−置換フェニルまたはピリジルであり； Ｘ、ＹおよびＺは個々に−CH2−、−CH（アルキル）
    −、−Ｃ（アルキル）2−および−Ｏ−よりなる群から
    選ばれ、ｍ、ｎおよびｐは０または１であり、０＜（ｍ
    ＋ｎ＋ｐ）＜４であり、但し、Ｘ、ＹまたはＺの１つの
    みが−Ｏ−であり； R1は炭素原子数４〜25の分枝鎖または直鎖の飽和アルキ
    ル鎖；炭素原子数2-25の分枝鎖または直鎖の不飽和アル
    キル鎖；フェニルおよびR2−置換フェニルよりなる群か
    ら選ばれる１〜４個の置換基で置換された炭素原子数１
    〜25の定義した通りの飽和アルキル鎖；ジフェニルアミ
    ノ基；またはジ（R2−置換フェニル）アミノ基であり； R2は個々にハロゲノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
    アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノおよ
    び低級ジアルキルアミノよりなる群から選ばれる１〜３
    個の置換基である］。
  2. 【請求項２】各記号が以下の表に示す通りである、下記
    の式で表される化合物；
  3. 【請求項３】薬学的に有効な担体と、ACAT阻害活性量の
    請求項１の化合物を含む、アテローム性動脈硬化症の治
    療用薬剤組成物。
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