JP2003528830A - テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は特に、テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド化合物を製造するための改良法を提供し；テトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド化合物のジアステレオマー混合物をその化合物の単一ジアステレオマーから製造するための方法を提供し；３−ブロモ−２−置換プロピオンアルデヒド化合物の製造方法を提供し；３−チオ−２−置換プロピオンアルデヒド化合物の製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 発明の分野 本発明は、頂端側細胞ナトリウム共依存性胆汁酸トランスポーター（ａｐｉｃ
ａｌ ｓｏｄｉｕｍ ｃｏ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｔｒａ
ｎｓｐｏｒｔｅｒ；ＡＳＢＴ）阻害薬の製造、より詳細にはベンゾチエピン系Ａ
ＳＢＴ阻害薬の製造に関する。本発明は、特にテトラヒドロベンゾチエピンオキ
シド系ＡＳＢＴ阻害薬の製造方法に関する。

【０００２】 関連技術の説明 回腸組織を通る胆汁酸輸送を阻害する薬剤が血清のコレステロールレベルも低
下させることは、十分に確認されている。Ｓｔｅｄｒｏｎｓｋｉは”胆汁酸およ
びコレステロールと低コレステロール血症作用をもつ非全身性薬剤との相互作用
”、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１２１０
（１９９４）２５５−２８７において、胆汁酸およびコレステロールに関連する
生化学、生理学および既知有効物質について考察している。胆汁酸は、頂端側細
胞ナトリウム共依存性胆汁酸トランスポーター（ＡＳＢＴ）、あるいは回腸胆汁
酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）として知られるものにより、回腸組織を通って
能動輸送される。

【０００３】 血清コレステロールレベルに影響を与えるのに有用であることが最近見いださ
れたＡＳＢＴ阻害化合物クラスには、テトラヒドロベンゾチエピンオキシド（Ｔ
ＨＢＯ化合物、国際特許出願公開ＷＯ９６／０８４８４）が含まれる。ＡＳＢＴ
阻害薬として有用な他のＴＨＢＯ化合物が、ＷＯ９７／３３８８２に記載されて
いる。ＡＳＢＴ阻害薬として有用な他のＴＨＢＯ化合物がＵＳＰ５，９９４，３
９１に記載されている。ＡＳＢＴ阻害薬として有用なさらに他のＴＨＢＯ化合物
がＷＯ９９／６４４０９に記載されている。ＴＨＢＯクラスには、テトラヒドロ
ベンゾチエピン−１−オキシドおよびテトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジ
オキシドが含まれる。ＴＨＢＯ化合物は、フェニル環が７員環に縮合した化学構
造をもつ。

【０００４】 公開されたＴＨＢＯ化合物製造方法には、芳香族スルホンアルデヒド中間体を
経る合成が含まれる。たとえば反応式１に示すように、１−（２，２−ジブチル
−３−オキソプロピルスルホニル）−２−（（４−メトキシフェニル）メチル）
ベンゼン（２９）をカリウムｔ−ブトキシドで環化して、テトラヒドロベンゾチ
エピン−１，１−ジオキシド（ｓｙｎ−２４）を形成する。

【０００５】

【化１３５】

【０００６】 化合物（２９）は下記により製造された：２−クロロ−５−ニトロ安息香酸ク
ロリドとアニソールを三塩化アルミニウムの存在下で反応させて、クロロベンゾ
フェノン化合物を製造する；このクロロベンゾフェノン化合物をトリフルオロメ
タンスルホン酸およびトリエチルシランの存在下で還元して、クロロジフェニル
メタン化合物を製造する；このクロロジフェニルメタン化合物を硫化リチウムお
よび２，２−ジブチル−３−（メタンスルホナト）プロパナールで処理して、１
−（２，２−ジブチル−３−オキソプロピルチオ）−２−（（４−メトキシフェ
ニル）メチル）−４−ジメチルアミノベンゼン（４０）を製造する；そして４０ をｍ−クロロ過安息香酸で酸化して２９を製造する。化合物２９を製造する方法
の第１工程には、対応するカルボン酸と五塩化リンの反応により製造された腐食
性かつ反応性のカルボン酸クロリドを用いる必要がある。五塩化リンは容易に加
水分解されて、有害な揮発性塩化水素を生成する。２，２−ジブチル−３−（メ
タンスルホナト）プロパナールと硫化リチウムおよびクロロジフェニルメタン化
合物の反応には、２，２−ジブチル−３−（メタンスルホナト）プロパナール製
造のために環状スズ化合物の介在が必要であった。スズ化合物は高価であり、有
毒な廃液流を形成する。

【０００７】 ＷＯ９７／３３８８２においては、化合物ｓｙｎ−２４を三臭化ホウ素により
脱アルキル化してフェノール化合物２８を製造する。三臭化ホウ素は、臭化水素
ガスを発生する腐食性かつ有害な物質であり、特別な取扱いを必要とする。また
三臭化ホウ素は加水分解されるとホウ酸塩を生成し、これを分離および廃棄する
には経費と時間がかかる。

【０００８】

【化１３６】

【０００９】 ＴＨＢＯ化合物を製造するための別法がＷＯ９７／３３８８２に記載され、そ
の場合１，３−プロパンジオールを塩化チオニルと反応させて環状スルファイト
化合物を形成した。この環状スルファイト化合物を酸化して、環状スルフェート
化合物を製造した。この環状スルフェートを、水素化ナトリウムで予め脱プロト
ン化した２−メチルチオフェノールと縮合させた。縮合反応生成物は（２−メチ
ルフェニル）（３’−ヒドロキシプロピル）チオエーテル化合物であった。この
チオエーテル化合物を酸化して、チオエーテルアルデヒド化合物を形成した。こ
のチオエーテルアルデヒド化合物をさらに酸化してアルデヒドスルホン化合物を
形成し、これをカリウムｔ−ブトキシドの存在下で環化して４−ヒドロキシテト
ラヒドロベンゾチエピン１，１−ジオキシド化合物を形成した。ＴＨＢＯ化合物
へのこの環化スルフェート経路は高価な触媒を必要とする。さらにこの経路には
ＳＯＣｌ₂を用いる必要があり、これは取扱いに特別な装置を必要とする。

【００１０】 ＷＯ９７／３３８８２には、フェノール化合物２８をそのフェノールヒドロキ
シ基において反応させて、この分子に多様な官能基、たとえば第四級アンモニウ
ム基を結合させる方法が記載されている。たとえば（４Ｒ，５Ｒ）−２８を１，
４−ビス（クロロメチル）ベンゼン（？，？？’−ジクロロ−ｐ−キシレン）と
反応させて、クロロメチルベンジルエーテル（４Ｒ，５Ｒ）−２７を製造した。
化合物（４Ｒ，５Ｒ）−２７をジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢ
ＣＯ）で処理して、（４Ｒ，５Ｒ）−１−（（４−（４−（３，３−ジブチル−
７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１
，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェノキシ）メチル）フェ
ニル）メチル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロ
リド（４１）を製造した。この方法は、収率が低いという欠点をもつ。２分子の
化合物（４Ｒ，５Ｒ）−２８が１分子の１，４−ビス（クロロメチル）ベンゼン
と反応してビス（ベンゾチエピン）付加物を形成する傾向があるからである。こ
のビス付加物が形成されると、化合物（４Ｒ，５Ｒ）−２７の反応性クロロメチ
ル基はアミンと反応して第四級アンモニウム生成物を形成することができない。

【００１１】

【化１３７】

【００１２】

【化１３８】

【００１３】 鏡像異性体富化されたテトラヒドロベンゾチエピンオキシドの製造方法が、Ｗ
Ｏ９９／３２４７８に記載されている。この方法では、アリール−３−ヒドロキ
シプロピルスルフィド化合物を不斉酸化剤、たとえば（１Ｒ）−（−）−（８，
９−ジクロロ−１０−ショウノウスルホニル）オキサジリジンで酸化して、キラ
ルアリール−３−ヒドロキシプロピルスルホキシドを得た。このアリール−３−
ヒドロキシプロピルスルホキシドを酸化剤、たとえば三酸化硫黄−ピリジンコン
プレックスと反応させて、アリール−３−プロパンスルホキシドを得た。このア
リール−３−プロパンスルホキシドを塩基、たとえばカリウムｔ−ブトキシドで
環化して、鏡像異性体選択的にテトラヒドロベンゾチエピン−１−オキシドを製
造した。このテトラヒドロベンゾチエピン−１−オキシドをさらに酸化して、テ
トラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシドを製造した。この方法は高い鏡
像異性体純度のテトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド化合物を製造
できるが、高価な不斉酸化剤の使用を必要とする。

【００１４】 ある種の５−アミドベンゾチエピン化合物およびそれらの製造方法がＷＯ９２
／１８４６２に記載されている。 Ｓｙｎｌｅｔｔ，９，９４３−９４４（１９９５）では、２−ブロモフェニル ３−ベンゾイルオキシ−１−ブテン−４−イルスルホンを水素化トリブチルス
ズおよびＡＩＢＮで処理して、３−ベンゾイルオキシテトラヒドロベンゾチエピ
ン−１，１−ジオキシドを製造した。

【００１５】 発明の概要 テトラヒドロベンゾチエピン合成、およびコレステロール低下療法としての４
−ヒドロキシ−５−フェニルテトラヒドロベンゾチエピン−１，１−ジオキシド
化合物の利用の分野で現在行われている研究は、これらの化合物を製造するため
の経済的かつ実用的な方法が依然として必要であることを指摘している。

【００１６】 本発明者らは、テトラヒドロベンゾチエピン化合物を製造するための新規方法
を報告する。本発明の幾つかの態様のうち、テトラヒドロベンゾチエピン−１，
１−ジオキシド化合物を製造するための改良法の提供；テトラヒドロベンゾチエ
ピン−１，１−ジオキシド化合物のジアステレオマー混合物をその化合物の単一
ジアステレオマーから製造するための方法の提供；３−ブロモ−２−置換プロピ
オンアルデヒド化合物の製造方法の提供；および３−チオ−２−置換プロピオン
アルデヒド化合物の製造方法の提供が注目される。

【００１７】 したがって要約すると本発明は、式６０の構造を有するベンジルアンモニウム
化合物：

【００１８】

【化１３９】

【００１９】 の製造方法であって、 式６１の構造を有するベンジルアルコールエーテル化合物：

【００２０】

【化１４０】

【００２１】 を誘導体化条件下で処理して、式６２の構造を有する誘導体化ベンジルエーテル
化合物：

【００２２】

【化１４１】

【００２３】 を形成し、そしてこの誘導体化ベンジルエーテル化合物と式４２の構造を有する
アミン：

【００２４】

【化１４２】

【００２５】 をアミノ化条件下で接触させ、これにより前記ベンジルアンモニウム化合物また
はその誘導体を製造することを含む方法に関する； 式中： Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立してＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルよりなる
群から選択され、ここでヒドロカルビルの１以上の炭素原子はＯ、ＮまたはＳで
置換されていてもよく、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち２以上がそれらの結合してい
る原子と一緒になって環式構造を形成していてもよく； Ｒ⁹は、下記よりなる群から選択され：Ｈ、ヒドロカルビル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アンモ
ニウムアルキル、ポリアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール
、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリール、ＯＲ³、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴ Ｒ⁵Ａ^-、ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＳＯ₃Ｒ³、オキソ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＮ、
ハロゲン、ＮＣＯ、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、ＰＯ（ＯＲ²³）
ＯＲ²⁴、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、およびＣ（Ｏ）ＯＭ； Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立してＲ³およびＭよりなる置換基から選択され； ｎは０〜４の数字であり； Ａ^-は医薬的に許容できるアニオンであり、Ｍは医薬的に許容できるカチオン
であり； Ｘは求核置換脱離基である。

【００２６】 本発明はまた、式１の構造を有するベンジルアンモニウム化合物：

【００２７】

【化１４３】

【００２８】 の製造方法であって、 式６の構造を有するベンジルアルコールエーテル化合物：

【００２９】

【化１４４】

【００３０】 を誘導体化条件下で処理して、式２の構造を有する誘導体化ベンジルエーテル化
合物：

【００３１】

【化１４５】

【００３２】 を形成し、そしてこの誘導体化ベンジルエーテル化合物と式４２の構造を有する
アミン：

【００３３】

【化１４６】

【００３４】 をアミノ化条件下で接触させ、これにより前記ベンジルアンモニウム化合物また
はその誘導体を製造することを含む方法に関する；式中：Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、
Ｒ⁵およびＸは前記に定めたものである。

【００３５】 本発明はさらに、式１の構造を有するベンジルアンモニウム化合物を製造する
ための、下記の工程を含む方法に関する： 式１４の構造を有する保護フェノール化合物：

【００３６】

【化１４７】

【００３７】 を式１５の構造を有する置換ベンゾイル化合物：

【００３８】

【化１４８】

【００３９】 によりアシル化条件下で処理して、式１３の構造を有する置換ベンゾフェノン化
合物：

【００４０】

【化１４９】

【００４１】 を製造し；この置換ベンゾフェノン化合物を還元して、式１１の構造を有する置
換ジフェニルメタン化合物：

【００４２】

【化１５０】

【００４３】 を製造し；この置換ジフェニルメタン化合物と式１２の構造を有する置換プロピ
オンアルデヒド化合物：

【００４４】

【化１５１】

【００４５】 を硫黄源の存在下で結合させて、式１０の構造を有するニトロスルフィドアルデ
ヒド化合物：

【００４６】

【化１５２】

【００４７】 を形成し；このニトロスルフィドアルデヒド化合物を酸化して、式９の構造を有
するニトロスルホンアルデヒド化合物：

【００４８】

【化１５３】

【００４９】 を形成し；このニトロスルホンアルデヒド化合物を還元アルキル化して、式８の
構造を有するアミノスルホンアルデヒド化合物：

【００５０】

【化１５４】

【００５１】 を形成し；このアミノスルホンアルデヒド化合物を環化条件下で処理して、式７ の構造を有する保護フェノール化合物：

【００５２】

【化１５５】

【００５３】 を形成し；この保護フェノール化合物を脱保護して、式４の構造を有するフェノ
ール化合物：

【００５４】

【化１５６】

【００５５】 を形成し；このフェノール化合物と式５の構造を有する置換キシレン：

【００５６】

【化１５７】

【００５７】 を置換条件下で結合させて、式６の構造を有するベンジルアルコールエーテル化
合物を製造し；このベンジルアルコールエーテル化合物を誘導体化条件下で処理
して、式２の構造を有する誘導体化ベンジルエーテル化合物を製造し；そしてこ
の誘導体化ベンジルエーテル化合物を、式４２の構造を有するアミンによりアミ
ノ化条件下で処理して前記ベンジルアンモニウム化合物１を製造する；式中：Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は前記に定めたものであり；Ｒ⁶は保護基であり；
ＸおよびＸ⁴は、独立して求核置換脱離基であり；Ｘ²は、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、メタンスルホナト、トルエンスルホナト、ベンゼンスルホナトおよびトリフ
ルオロメタンスルホナトよりなる群から選択され；Ｘ³は芳香族置換脱離基であ
り；Ｘ⁵はヒドロキシおよびハロよりなる群から選択される。

【００５８】 本発明はまた、式（１）の構造を有するベンジルアンモニウム化合物の製造方
法であって、式１８の構造を有するアセタール化合物：

【００５９】

【化１５８】

【００６０】 を熱分解して、式１６の構造を有するアルケニルスルホンアルデヒド化合物：

【００６１】

【化１５９】

【００６２】 を形成する工程を含む方法に関する；式中：Ｒ¹およびＲ⁶は前記に定めたもので
あり；Ｒ⁷はＨおよびＣ₁〜約Ｃ₁₇ヒドロカルビルよりなる群から選択され；Ｒ¹³ はＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルよりなる群から選択される。

【００６３】 他の態様において、本発明は式２２の構造を有するテトラヒドロベンゾチエピ
ン化合物のジアステレオマー：

【００６４】

【化１６０】

【００６５】 ［式（２２）は、（４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、（４Ｒ，５Ｒ）ジアステレ
オマー、（４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマーおよび（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマ
ーよりなる群から選択される（４，５）ジアステレオマーを含む］を処理して（
４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーおよび（４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマーを含む混
合物を製造する方法であって、該テトラヒドロベンゾチエピン化合物のジアステ
レオマーを含む供給材料組成物と塩基を接触させ、これによりテトラヒドロベン
ゾチエピン化合物のジアステレオマー混合物を製造することを含む方法に関する
； 式中： Ｒ⁸は、下記よりなる群から選択され：Ｈ、ヒドロカルビル、ヘテロサイクル
、（（ヒドロキシアルキル）アリール）アルキル、（（シクロアルキル）アルキ
ルアリール）アルキル、（（ヘテロシクロアルキル）アルキルアリール）アルキ
ル、（（第四級ヘテロシクロアルキル）アルキルアリール）アルキル、ヘテロア
リール、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリールおよび第四級ヘテロアリ
ールアルキル； ここでヒドロカルビル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、第四級ヘテロサ
イクル、第四級ヘテロアリールおよび第四級ヘテロアリールアルキルは、下記よ
りなる群から選択される部分で置換された１以上の炭素を有してもよく：Ｏ、Ｎ
Ｒ³、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ³Ａ^-、ＰＲ³、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、Ｐ（
Ｏ）Ｒ³、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチドおよびポリペプチド； Ｒ⁸は、下記よりなる群から選択される１以上の部分で置換されていてもよく
：スルホアルキル、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリール、ＯＲ³、Ｎ
Ｒ³Ｒ⁴、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＳＯ₃Ｒ³、オキソ
、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、ＰＯ
（ＯＲ²³）ＯＲ²⁴、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、およびＣ（Ｏ）ＯＭ； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁹、Ｒ²³およびＲ²⁴、ｎ、Ａ^-、およびＭは前記
に定めたものであり； Ｘ⁷は、Ｓ、ＮＨまたはＯであり； ｘは１または２である。

【００６６】 さらに他の態様において、本発明は式（２２）の構造を有するテトラヒドロベ
ンゾチエピン化合物のジアステレオマーを処理する方法であって、該テトラヒド
ロベンゾチエピン化合物のジアステレオマーを脱離条件下で処理して、式２３の
構造を有するジヒドロベンゾチエピン化合物：

【００６７】

【化１６１】

【００６８】 を製造し、該ジヒドロベンゾチエピン化合物を酸化してジアステレオマー混合物
を製造することを含む方法に関する； 式中： Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｘ⁷およびｎは前記に定めたものであり； ｘは０、１または２である。

【００６９】 本発明の他の態様は、式１２の構造を有する置換プロピオンアルデヒド化合物
の製造方法であって、式３５の構造を有する置換プロパノール化合物：

【００７０】

【化１６２】

【００７１】 を酸化することを含む方法に関する；式中：Ｒ¹およびＲ²は前記に定めたもので
あり；Ｘ⁴は求核置換脱離基である。 他の態様において、本発明は式（２）の構造を有する化合物に関する；式中：
Ｒ¹およびＲ²は独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり、ＸはＢｒ、Ｉ、お
よび該化合物に酸素原子を介して共有結合した求核置換脱離基よりなる群から選
択される。

【００７２】 他の態様において、本発明は式７１の構造を有する結晶形テトラヒドロベンゾ
チエピン化合物：

【００７３】

【化１６３】

【００７４】 またはその鏡像異性体であって、約２７８〜約２８５℃の融点または分解点を有
する結晶形を提供する。 他の態様において、本発明はテトラヒドロベンゾチエピン化合物が式７１の構
造を有し、本質的に０％の相対湿度で約２５℃において本質的に乾燥した窒素の
パージ下に試料が時間の関数として本質的に重量変化を示さなくなるまで結晶形
試料を乾燥させた後、試料を相対湿度約８０％の空気下に約２５℃で平衡化した
際の増量が、それ自身の重量の１％未満である、結晶形テトラヒドロベンゾチエ
ピン化合物を提供する。好ましくは、結晶形の本発明化合物は化合物式７１の（
４Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体を含む。

【００７５】 さらに他の態様において、本発明はテトラヒドロベンゾチエピン化合物が式７ １ またはその鏡像異性体の構造を有し、メチルエチルケトンを含む溶媒からテト
ラヒドロベンゾチエピン化合物を結晶化することにより結晶形が調製された、結
晶形テトラヒドロベンゾチエピン化合物を提供する。好ましくは、結晶形の本発
明化合物は化合物式７１の（４Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体を含む。

【００７６】 他の態様において、本発明は式６３の構造を有する結晶形テトラヒドロベンゾ
チエピン化合物：

【００７７】

【化１６４】

【００７８】 の製造方法であって、ケトン（たとえばメチルエチルケトンまたはアセトン、好
ましくはメチルエチルケトン）を含む溶媒からテトラヒドロベンゾチエピン化合
物を結晶化することを含む方法を提供する；式中：Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁹、およびｎは前記に定めたものである。式６３においてＱ^-は医薬的に許容で
きるアニオンである。

【００７９】 他の態様において、本発明は式４１の化合物構造を有する生成物結晶形テトラ
ヒドロベンゾチエピン化合物の製造方法であって、生成物結晶形が約２７８〜約
２８５℃の融点または分解点を有し、該方法が初期結晶形テトラヒドロベンゾチ
エピン化合物に熱を付与することにより生成物結晶形を製造することを含み、そ
の際、初期結晶形が約２２０〜約２３５℃の融点または分解点を有するものであ
る方法を提供する。

【００８０】 本発明方法の適用範囲はさらに以下の詳細な記述から明らかになるであろう。
ただし、以下の詳細な記述および例は本発明の好ましい態様を示すものであるが
、説明のためのものにすぎないことを理解すべきである。この詳細な記述から本
発明の精神および範囲内において多様な変更および修正が当業者に自明だからで
ある。

【００８１】 好ましい態様の詳細な説明 以下の詳細な記述を当業者が本発明を実施するための補助として示す。ただし
この詳細な記述が本発明を限定すると解すべきではない。当業者が本発明の知見
の精神および範囲から逸脱することなく多様な変更および修正をなしうるからで
ある。

【００８２】 引用文献の内容（これらの文献に引用された文献の内容を含む）全体を本明細
書に援用する。

【００８３】 ａ．定義 本発明の詳細な記述を理解する補助として以下の定義を示す： ”ヒドロカルビル”は、炭素と水素からなる有機化合物基を意味する。その定
義を制限するものではないが、ヒドロカルビルという用語には、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、アルキル
アリールアルキル、炭素環およびポリアルキルが含まれる。

【００８４】 ”アルキル”、”アルケニル”、および”アルキニル”はそれぞれ、別途明記
しない限り本発明においてアルキルについては炭素１〜約２０個の、アルケニル
およびアルキニルについては炭素２〜約２０個の直鎖または分枝鎖炭化水素基で
あり、したがってたとえばそれぞれメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ルまたはヘキシル、およびエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたは
ヘキセニル、およびエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシ
ニル、ならびにその異性体を意味する。

【００８５】 ”アリール”は、全不飽和の単環式または多環式炭素環を意味し、これには置
換または非置換フェニル、ナフチルまたはアントラニルが含まれが、これらに限
定されない。

【００８６】 ”ヘテロサイクル（複素環）”は、１以上の炭素原子がＮ、Ｓ、ＰまたはＯで
交換された飽和または不飽和の単環式または多環式炭素環を意味する。これには
たとえば下記の構造が含まれる：

【００８７】

【化１６５】

【００８８】 これらにおいてＺ、Ｚ¹、Ｚ²またはＺ³はＣ、Ｓ、Ｐ、ＯまたはＮであり、ただ
しＺ、Ｚ¹、Ｚ²またはＺ³のうち１つは炭素以外のものであるが、他のＺ原子に
二重結合により結合した場合または他のＯまたはＳ原子に結合した場合はＯまた
はＳではない。さらに、任意置換基は、Ｚ¹、Ｚ²またはＺ³がそれぞれＣである
場合にのみそれらに結合すると理解される。

【００８９】 ”ヘテロアリール”という用語は、全不飽和ヘテロサイクルを意味する。 ”ヘテロサイクル（複素環）”または”ヘテロアリール”において、目的分子
への結合点は環内の異種原子その他のいずれであってもよい。

【００９０】 ”第四級ヘテロサイクル（複素環）”という用語は、少なくとも１つの異種原
子、たとえばＯ、Ｎ、ＳまたはＰ自身が正に荷電する数の結合をもつヘテロサイ
クルを意味する。目的分子への第四級ヘテロサイクルの結合点は、環内の異種原
子その他のいずれであってもよい。

【００９１】 ”第四級ヘテロアリール”という用語は、少なくとも１つの異種原子、たとえ
ばＯ、Ｎ、ＳまたはＰ自身が正に荷電する数の結合をもつヘテロアリールを意味
する。目的分子への第四級ヘテロアリールの結合点は、環内の異種原子その他の
いずれであってもよい。

【００９２】 ”ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味
する。 ”ハロアルキル”という用語は、１以上のハロゲンで置換されたアルキルを意
味する。

【００９３】 ”シクロアルキル”という用語は、単環式または多環式炭素環を意味し、各環
は３〜１０個の炭素原子を含み、いずれかの環が１以上の二重結合または三重結
合を含んでもよい。その例にはたとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニルおよびシクロヘプチルなどの基が
含まれる。”シクロアルキル”という用語にはさらに、シクロアルキル環がベン
ゾチエピンの７員複素環と共通の炭素原子をもつスピロ系が含まれる。

【００９４】 ”オキソ”という用語は、二重結合酸素を意味する。 ”ポリアルキル”という用語は、最高約２０，０００、好ましくは最高約１０
，０００、より好ましくは最高約５，０００の分子量をもつ分枝鎖または直鎖炭
化水素鎖を意味する。

【００９５】 ”アリールアルキル”という用語は、アリール置換されたアルキル基、たとえ
ばベンジルを意味する。”アルキルアリールアルキル”という用語は、アリール
基において１以上のアルキル基で置換されたアリールアルキル基を意味する。

【００９６】 ”ヘテロサイクリルアルキル”という用語は、１以上のヘテロサイクル基で置
換されたアルキル基を意味する。好ましくはヘテロサイクリルアルキル基は、１
〜１０個の炭素原子をもつアルキル基に１以上のヘテロサイクル基が結合した”
低級ヘテロサイクリルアルキル”基である。

【００９７】 ”ヘテロアリールアルキル”という用語は、１以上のヘテロアリール基で置換
されたアルキル基を意味する。好ましくはヘテロアリールアルキル基は、１〜１
０個の炭素原子をもつアルキル基に１以上のヘテロアリール基が結合した”低級
ヘテロアリールアルキル”基である。

【００９８】 ”第四級ヘテロサイクリルアルキル”という用語は、１以上の第四級ヘテロサ
イクル基で置換されたアルキル基を意味する。好ましくは第四級ヘテロサイクリ
ルアルキル基は、１〜１０個の炭素原子をもつアルキル基に１以上の第四級ヘテ
ロサイクル基が結合した”低級第四級ヘテロサイクリルアルキル”基である。

【００９９】 ”第四級ヘテロアリールアルキル”という用語は、１以上の第四級ヘテロアリ
ール基で置換されたアルキル基を意味する。好ましくは第四級ヘテロアリールア
ルキル基は、１〜１０個の炭素原子をもつアルキル基に１以上の第四級ヘテロア
リール基が結合した”低級第四級ヘテロアリールアルキル”基である。

【０１００】 ”アルコキシ”という用語は、酸素原子に結合したアルキル基を含む基、たと
えばメトキシ基を意味する。より好ましくは、アルコキシ基は１〜１０個の炭素
原子をもつ”低級アルコキシ”基である。そのような基の例には、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる
。

【０１０１】 ”カルボキシ”という用語は、カルボキシ基−ＣＯ₂Ｈまたはその塩類を意味
する。 ”カルボアルコキシアルキル”という用語は、１以上のアルコキシカルボニル
基で置換されたアルキル基を意味する。好ましくはカルボアルコキシアルキル基
は、１〜６個の炭素原子をもつアルキル基に１以上のアルコキシカルボニル基が
結合した”低級カルボアルコキシアルキル”基である。

【０１０２】 組み合わせて用いる場合、たとえば”アルキルアリール”または”アリールア
ルキル”において、これらの各用語は前記に示した意味をもつ。 本明細書中で用いるＭｅはメチル；Ｅｔはエチル；Ｐｒはプロピル；ｉ−Ｐｒ
またはＰｒⁱはそれぞれイソプロピル；Ｂｕはブチル；ｔ−ＢｕまたはＢｕ^tはそ
れぞれｔ−ブチル；Ｐｙはピリジンを意味する。

【０１０３】 ”誘導体”という用語は、他の化学物質のものと類似の構造部分を含む化合物
を意味する。誘導体という用語には、たとえば共役酸、共役塩基、遊離塩基、遊
離酸、ラセミ体、塩類およびエステル、保護基で保護された化合物、互変異性体
、立体異性体、置換化合物およびプロドラッグが含まれる。

【０１０４】 ”立体異性体”という用語には、化合物が少なくとも１つのキラル中心をもつ
場合、各鏡像異性体および各ジアステレオマーが含まれる。化合物が脂肪族二重
結合をもつ場合、”立体異性体”という用語には各ｃｉｓまたはＺ異性体、およ
び各ｔｒａｎｓまたはＥ異性体が含まれる。

【０１０５】 構造式において化学結合を白くさび形として表した場合、そのような表記はそ
の結合が頁の平面に進入するか、または頁の平面から突き出してもよいことを意
味する。構造式において２以上の結合を白くさび形として表した場合（たとえば
式１の構造）、そのように示した結合はｓｙｎ立体配座にある；すなわちそのよ
うな結合全部が頁の平面に進入するか、またはそのような結合全部が頁の平面か
ら突き出している。

【０１０６】 構造式において化学結合を黒くさび形として表した場合、そのような表記はそ
の結合が頁の平面から突き出していることを意味し、特定の立体化学を表す。 構造式において化学結合を点線くさび形として表した場合（たとえば式４１の
構造）、そのような表記はその結合が頁の平面に進入していることを意味し、特
定の立体化学を表す。

【０１０７】 構造式において化学結合を波線として表した場合（たとえば式２４の構造）、
そのような表記はその結合がその隣の結合について任意の立体化学様式をとるこ
とができ、たとえばｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓであってよいこ
とを意味する。

【０１０８】 ｂ．方法の詳細 本発明によれば、式１の構造をもつベンジルアンモニウム化合物を経済的に製
造するための方法が見いだされた。この方法は、式６の構造を有するベンジルア
ルコールエーテル化合物を誘導体化条件下で処理して、式２の構造を有する誘導
体化ベンジルエーテル化合物を形成し、そしてこの誘導体化ベンジルエーテル化
合物と式４２の構造を有するアミンをアミノ化条件下で接触させ、これにより前
記ベンジルアンモニウム化合物またはその誘導体を製造することを含む；式中：
Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり；Ｒ³、Ｒ⁴および
Ｒ⁵は、独立してＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルよりなる群から選択され、
ここでヒドロカルビルの１以上の炭素原子はＯ、ＮまたはＳで置換されていても
よく、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち２以上がそれらの結合している原子と一緒にな
って環式構造を形成していてもよく；Ｘは求核置換脱離基である。化合物（６）
から化合物（１）への変換を反応式２に示す。

【０１０９】

【化１６６】

【０１１０】 基Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して、それらの構造および組成を本発明の範囲内
で広範に変更できる。１態様において、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立してＨまたは
Ｃ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルである。好ましくはＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立してＨ
またはＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビルであり；より好ましくは独立してＣ₁〜約Ｃ₁₀ ヒドロカルビルであり；さらに好ましくは独立してＣ₁〜約Ｃ₅ヒドロカルビルで
ある。好ましい態様において、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立してメチル、エチルま
たはプロピルである。たとえばＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれメチルであってよ
く、式４２のアミンはトリメチルアミンであってよい。あるいは、Ｒ³、Ｒ⁴およ
びＲ⁵はそれぞれエチルであってよく、式４２のアミンはトリエチルアミンであ
ってもよい。

【０１１１】 他の態様において、式４２のアミンはその構造として、またはその構造の１つ
として、ヘテロサイクルを含むことができる。このアミンは１より多い環をもつ
ことができ、たとえば二環式複素環を含むことができる。好ましい態様において
、このアミンは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）
であり、ベンジルアンモニウム化合物は式３の構造をもつ。

【０１１２】

【化１６７】

【０１１３】 基Ｒ¹およびＲ²も、本発明方法において広範に変更できる。たとえばＲ¹およ
びＲ²は独立してＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビルであってよく；好ましくはＲ¹およ
びＲ²は独立してＣ₁〜約Ｃ₅ヒドロカルビルである。好ましい１態様において、
Ｒ¹およびＲ²は両方ともブチルである。

【０１１４】 ベンジルアンモニウム化合物１は本質的に鏡像異性体のラセミ混合物であり、
あるいは１つの鏡像異性体が他の鏡像異性体より多量であってもよい。たとえば
Ｒ¹およびＲ²が両方ともブチルである場合、化合物１は本質的に鏡像異性体のラ
セミ混合物であるか、あるいは化合物１は（４Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体より多量の
（４Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体を含むことができる。

【０１１５】 他の好ましい態様においては、Ｒ¹およびＲ²のうち一方がエチルであり、Ｒ¹
およびＲ²のうち他方がブチルである。このような場合、化合物１は本質的に鏡
像異性体のラセミ混合物であるか、あるいは化合物１は（３Ｓ）鏡像異性体より
多量の（３Ｒ）鏡像異性体を含むことができる。あるいは化合物１は（３Ｒ）鏡
像異性体より多量の（３Ｓ）鏡像異性体を含むことができる。

【０１１６】 構造式１中のＸは広範に変更でき、本質的に、医薬的に許容できるアニオンを
生成するかまたは医薬的に許容できるアニオンに交換できるアニオンを生成する
、任意の求核脱離基を表す。すなわち、Ｘ^-は医薬的に許容できるアニオンであ
るか、または医薬的に許容できるアニオンに交換できるアニオンである。たとえ
ばＸはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホナト、トルエンスルホナトおよび
トリフルオロメタンスルホナトであってよい。好ましくは、Ｘはクロロ、ブロモ
またはヨードであり、より好ましくはＸはクロロである。

【０１１７】 医薬的に許容できる塩類は対応する親化合物または中性化合物と比較して水溶
解度が高いため、本発明方法の生成物として特に好ましい。そのような塩類は医
薬的に許容できるアニオンまたはカチオンをもつものでなければならない。本発
明化合物の医薬的に許容できる適切な酸付加塩が可能な場合、それらには下記の
酸から誘導されるものが含まれる：無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、フッ化
水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸（炭酸アニ
オンおよび炭酸水素アニオンを含む）、スルホン酸および硫酸、ならびに有機酸
、たとえば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸
、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸
、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、
コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸。塩化物塩が医
薬用として特に好ましい。医薬的に許容できる適切な塩基塩には、アンモニウム
塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカ
リ土類金属塩、たとえばマグネシウム塩およびカルシウム塩が含まれる。

【０１１８】 化合物１が生成すると、それをそのまま使用するか、あるいはさらに処理して
もよい。たとえばアニオンＸ^-は、イオン交換法、たとえばイオン交換クロマト
グラフィーにより、医薬的に許容できる任意のアニオンに交換できる。

【０１１９】 化合物２と化合物４２を反応させてベンゼンアンモニウム化合物１を形成する
アミノ化条件は活性が高く（ｒｏｂｕｓｔ）、広範に変更できる。たとえばアミ
ノ化を溶媒なしでそのまま（ｎｅａｔ）実施でき、あるいはアミノ化合条件が溶
媒を含んでもよい。溶媒を用いる場合、溶媒は親水性または疎水性であってよく
、親水性と疎水性の両方をもつこともできる。溶媒が親水性溶媒を含む場合、そ
の親水性溶媒はたとえば水；ニトリル、たとえばアセトニトリル；エーテル類、
たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルもしくはメチルｔ−ブチルエー
テル；アルコール類、たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ルもしくはブタノール；ケトン類、たとえばアセトンもしくはメチルエチルケト
ン；またはエステル、たとえば酢酸エチルを含むことができる。溶媒が疎水性溶
媒を含む場合、疎水性溶媒はたとえば脂肪族炭化水素系溶媒、たとえばＣ₁〜約
Ｃ₂₀脂肪族炭化水素；芳香族溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンもし
くはメシチレン；またはハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素、トリフルオロメチルベンゼンもしくはクロロベンゼンを含むこと
ができる。あるいは、親水性溶媒と疎水性溶媒のブレンドを含むことができる。
好ましい態様において、溶媒はメチルエチルケトンと水のブレンドを含む。他の
好ましい態様において、溶媒はメチルエチルケトン、トルエンおよび水のブレン
ドを含む。本質的に、化合物４２より求核性の低い任意の溶媒をアミノ化反応に
溶媒として使用できる。好ましくは、試薬および生成物が反応の大部分において
実用的に均質な溶液である条件下でアミノ化を実施する。

【０１２０】 アミノ化は広範な温度で実施でき、好ましくは約０〜約１２０℃、より好まし
くは約１５〜約１１０℃、さらに好ましくは約３０〜約１００℃、さらに好まし
くは約４５〜約９０℃で実施される。還流溶媒、たとえば還流メチルエチルケト
ン中でアミノ化を実施するのが好都合である。好ましくは、メチルエチルケトン
中での還流を周囲温度で実施する。

【０１２１】 ベンジルアルコールエーテル化合物６を反応させて式２の誘導体化ベンジルエ
ーテル化合物を形成する誘導体化条件には、ベンジルアルコール基を求核置換条
件、たとえばアミノ化条件下で不安定な基に変換するための、当技術分野で既知
のいずれかの条件が必須に含まれる。たとえば、誘導体化条件は化合物６とハロ
ゲン化剤を接触させることを含む。有用なハロゲン化剤には、ハロゲン化チオニ
ル、ハロゲン化スルフリル、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、ハロゲン化
オキサリルおよびハロゲン化水素が含まれる。本発明に有用なハロゲン化剤は、
塩素化剤または臭素化剤、より好ましくは塩素化剤である。たとえば、ハロゲン
化剤は塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リンまたは塩化水素であってよい；好
ましくはハロゲン化剤は、特に塩化チオニル、三塩化リンおよび五塩化リンから
選択される。より好ましくは、ハロゲン化剤は塩化チオニルである。あるいは、
ハロゲン化剤はホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィンと、四ハロゲン化
炭素、たとえば四塩化炭素との混合物を含むことができる。ハロゲン化剤を任意
の形で反応混合物に添加できる。たとえばハロゲン化剤を固体または液体（たと
えばハロゲン化剤の融点より高い液体として、または溶媒中の溶液として）添加
するか、あるいはハロゲン化剤と反応混合物をガスとして周囲圧力、周囲圧力未
満または高められた圧力で接触させることができる。

【０１２２】 ハロゲン化剤が塩化チオニルである場合、ハロゲン化反応を広範な条件下で実
施できる。反応をそのままで実施するか、あるいは溶媒の存在下で実施できる。
特に有用な溶媒は非プロトン溶媒である。たとえば溶媒は芳香族溶媒、塩化化溶
媒、エーテル類、アミド、エステルまたは炭化水素を含むことができる。好まし
い溶媒には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリ
フルオロメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル
およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが含まれる。ハロゲン化剤が塩化チオニル
である場合、反応を本質的にいかなる好都合な温度でも実施できる。好ましくは
約０〜約１５０℃、より好ましくは約１０〜約１２５℃、さらに好ましくは約１
５〜約１００℃、さらに好ましくは約２０〜約７５℃、さらに好ましくは約２０
〜約５０℃で反応を実施できる。

【０１２３】 あるいは、化合物６を反応させて化合物２を形成する誘導体化条件は、化合物 ６ のヒドロキシ基をスルホン化剤でスルホン化ししてスルホン化化合物を形成し
、次いでこのスルホン化化合物をハライド源、たとえばハロゲン化水素またはハ
ライド塩で処理して化合物２を形成することを含むことができる。

【０１２４】 他の態様において誘導体化条件は、ベンジルヒドロキシル基を酸素脱離基、た
とえばメタンスルホナト、トルエンスルホナト、ベンゼンスルホナトまたはトリ
フルオロメタンスルホナトに変換する条件を含むことができる。ベンジルアルコ
ールエーテル化合物６を、たとえばスルホン化剤、たとえばアルキルスルホニル
ハライド試薬またはアリールスルホニルハライド試薬で処理することができる。
そのようなアルキルまたはアリールスルホニルハライド試薬には、メタンスルホ
ニルハライド、トルエンスルホニルハライド、ベンゼンスルホニルハライドまた
はトリフルオロメタンスルホニルハライドが含まれる。好ましくは、この試薬は
アルキルスルホニルクロリド試薬、アリールスルホニルクロリド試薬、アルキル
スルホニルブロミド試薬、またはアリールスルホニルブロミド試薬である。より
好ましくは、スルホニルハライド試薬はスルホニルクロリド試薬、たとえばメタ
ンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロ
リドまたはトリフルオロメタンスルホニルクロリドである。

【０１２５】 本発明方法においては、ベンジルアルコールエーテル化合物６を本質的に鏡像
異性体のラセミ混合物として使用してもよく、あるいは１つの鏡像異性体が他の
鏡像異性体より多量存在してもよい。たとえば化合物６が主に（４Ｒ，５Ｒ）絶
対立体配置をもっていてもよく、または主に（４Ｓ，５Ｓ）絶対立体配置をもっ
ていてもよい。あるいは化合物６は（４Ｒ，５Ｒ）および（４Ｓ，５Ｓ）絶対立
体配置のブレンドを含むことができる。

【０１２６】 本発明の製造方法は、さらに式４の構造を有するフェノール化合物と式５の構
造を有する置換キシレン化合物を置換条件下で接触させて、式６の構造を有する
ベンジルアルコールエーテル化合物を製造する工程を含むことができる；式中：
Ｘ²は脱離基である。フェノール化合物４は本質的にラセミ混合物を含むか、ま
たは主に（４Ｒ，５Ｒ）絶対立体配置を含むことができる。あるいは、化合物４ は主に（４Ｓ，５Ｓ）絶対立体配置を含むことができる。化合物４から化合物６ への変換を反応式３に示す。

【０１２７】

【化１６８】

【０１２８】 Ｘ²は本質的に、当技術分野でベンジル炭素における求核置換について既知の
いかなる脱離基であってもよい。たとえばＸ²はハロまたはスルホナト基、たと
えばメタンスルホナト、トルエンスルホナト、ベンゼンスルホナトまたはトリフ
ルオロメタンスルホナトであってよい。好ましくはＸ²はハロ、より好ましくは
クロロ、ブロモまたはヨードである。より好ましくはＸ²はクロロである。

【０１２９】 化合物４から化合物６への変換は、所望により溶媒の存在下で実施できる。反
応体をある程度溶解し、かつ反応体に対してほとんで反応性でない溶媒は本質的
にいずれも使用できる。たとえば、溶媒は芳香族溶媒、アミド、エステル、ケト
ン類、エーテル類またはスルホキシドを含むことができる。好ましくは、溶媒は
非プロトン溶媒、たとえばＮ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テト
ラヒドロフラン、またはアミド溶媒である。好ましくは溶媒はアミド溶媒である
。より好ましくは、アミドは、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミ
ドよりなる群から選択され；さらに好ましくは、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（ＤＭＡＣ）である。

【０１３０】 化合物４から化合物６への変換は、さらに塩基の存在下で実施できる。有用な
塩基には、金属水酸化物、金属アルコラート、金属水素化物、アルキル金属コン
プレックス、金属炭酸塩およびアミド塩基が含まれる。好ましくは、塩基は金属
水酸化物、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは
水酸化カルシウムを含む。より好ましくは、塩基は水酸化ナトリウムである。塩
基が金属炭酸塩である場合、好ましくはそれは炭酸アルカリ金属塩または炭酸ア
ルカリ土類金属塩である。たとえば塩基は炭酸カリウムであってよい。

【０１３１】 本発明の製造方法は、さらに式７の構造を有する保護フェノール化合物を脱保
護してフェノール化合物４を形成する脱保護工程を含むことができる；式中：Ｒ⁶ は保護基である。化合物７から化合物４への変換を反応式４に示す。

【０１３２】

【化１６９】

【０１３３】 保護基は、分子内の反応性部位を一時的にブロックする任意の基であり、その間
に同分子の他の部位で、または保護した分子と同一の反応混合物中に存在する他
の分子中の反応性部位で、選択的に化学反応を実施する。Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ
Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社，ニューヨ
ーク，１９９９，ｐｐ．２４９−２８７；本明細書に援用する）に記載される多
数の保護基が、本発明方法においてフェノール官能基を保護するのに有用である
。たとえば、Ｒ⁶はヒドロカルビル基、たとえばメチル基、イソプロピル基、ｔ
−ブチル基、シクロヘキシル基またはベンジル基；アルコキシメチル基、たとえ
ばメトキシメチル基またはベンジルオキシメチル基；アルキルチオメチル基、た
とえばメチルチオメチル基；シリル基、たとえばトリメチルシリル基；アシル基
、たとえばホルミル基、アセチル基またはベンゾイル基；カーボナート基、たと
えばメチルカーボナート基；ホスフィナート基；またはスルホナート基であって
よい。１態様において、Ｒ⁶はＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビル基、Ｃ₁〜約Ｃ₁₀アル
キル基、より好ましくはＣ₁〜約Ｃ₅アルキル基、さらに好ましくはメチルである
。

【０１３４】 Ｒ⁶がメチル基である場合、脱保護工程には多様な条件を採用できる。たとえ
ば、脱保護工程の条件は脱保護剤による化合物７の処理を含むことができる。限
定ではないが、有用な脱保護剤には下記のものが含まれる：ハロトリメチルシラ
ン、たとえばヨードトリメチルシラン；アルカリ金属、たとえばリチウムもしく
はナトリウムを１８−クラウン−６と組み合わせたもの；アルカリ金属硫化物、
たとえば硫化ナトリウムもしくは硫化リチウム；アルカリ金属ハロゲン化物、た
とえばヨウ化リチウム；三ハロゲン化アルミニウム、たとえば三臭化アルミニウ
ム；三ハロゲン化アルミニウムとアルキルチオール、たとえばエタンチオール；
強酸を求核硫黄源と組み合わせたもの；三ハロゲン化ホウ素、たとえば三臭化ホ
ウ素もしくは三塩化ホウ素；ハロゲン化水素、たとえばヨウ化水素、臭化水素も
しくはヨウ化水素；または金属ヒドロカルビルチオラート。脱保護剤が三ハロゲ
ン化ホウ素を含む場合、好ましくはそれは三臭化ホウ素を含む。脱保護剤が金属
ヒドロカルビルチオラートである場合、好ましくはそれはリチウムヒドロカルビ
ルチオラート、より好ましくはリチウムＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキルチオラート、さら
に好ましくはリチウムエタンチオラートである。脱保護剤が強酸を求核硫黄源と
組み合わせたものである場合、好ましくは強酸はたとえば硫酸、スルホン酸、ル
イス酸またはリンオキシ酸である。好ましくは強酸は硫酸またはスルホン酸、よ
り好ましくはスルホン酸である。強酸がスルホン酸である場合、好ましくはそれ
はメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸また
はトルエンスルホン酸であり；より好ましくは強酸はメタンスルホン酸である。
求核硫黄源は、たとえばメチオニンである。

【０１３５】 本発明方法において、化合物７はラセミ混合物であるか、または立体異性体の
混合物として使用でき、あるいは主にその立体異性体の１つとして使用できる。
好ましくは化合物７は（４Ｒ，５Ｒ）絶対立体配置をもつ。あるいは、化合物７ は（４Ｓ，５Ｓ）絶対立体配置をもつことができる。

【０１３６】 脱保護剤がスルホン酸をメチオニンと組み合わせたものである場合、本発明方
法の脱保護工程には多様な条件を採用できる。反応は実質的にそのまま（溶媒を
添加せずに）実施でき、あるいは溶媒を添加してもよい。試薬を溶解し、かつ試
薬に対してほとんど非反応性である溶媒は、本質的にいずれもこの反応に使用で
きる。有用な溶媒には、炭化水素系溶媒、たとえばアルカン、芳香族溶媒、たと
えばベンゼンまたはトルエン；塩素化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、クロロベンゼンまたはトリフルオロメチルベンゼン；および無
機溶媒、たとえばＳＯ₂が含まれる。

【０１３７】 脱保護工程は広範な温度で実施できる。温度は、好ましくは約０〜約１５０℃
、より好ましくは約２５〜約１３０℃、さらに好ましくは約５０〜約１１０℃、
さらに好ましくは約６５〜約１００℃である。

【０１３８】 他の態様において、本発明方法はさらに、式８ａの構造を有するアミノスルフ
ァーオキシドアルデヒド化合物を環化条件下で処理して式７ａの構造を有する保
護フェノール化合物を形成する環化工程を含むことができる；式中：Ｒ¹、Ｒ²お
よびＲ⁶は前記に定めたものであり、ｙは１または２である。８ａから７ａへの
環化を反応式５に示す。

【０１３９】

【化１７０】

【０１４０】 環化は、アミノスルファーオキシドアルデヒドを塩基で処理することを含む条
件で行なうことができる。この反応に有用な塩基にはＭＯＲ¹¹、金属水酸化物ま
たはアルキル金属コンプレックスが含まれ、ここでＲ¹¹はＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカ
ルビル基であり、Ｍはアルカリ金属である。好ましくは、塩基はＭＯＲ¹¹である
。塩基がＭＯＲ¹¹である場合、Ｍは好ましくはリチウムまたはカリウムである。
特に有用な態様において、Ｒ¹¹はＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキル基、好ましくはＣ₁〜約Ｃ₅ アルキル基であり、より好ましくはＲ¹¹はメチル、エチル、イソプロピルまた
はｔ−ブチルであり、より好ましくはＲ¹¹はｔ−ブチルである。

【０１４１】 環化工程の条件は溶媒を含むことができる。溶媒は親水性溶媒であってよく、
好ましくはそれは親水性非プロトン溶媒である。溶媒はたとえば環状または非環
状エーテル類、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブ
チルエーテル、１，４−ジオキサン、グライム（エチレングリコールジメチルエ
ーテル）またはジグライム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）であって
よい。好ましくは、溶媒はテトラヒドロフランである。あるいは、溶媒はアルコ
ール類、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコ
ール、ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、イソブチルアルコールまたはｔ
−ブチルアルコールである。

【０１４２】 環化工程は種々の温度で実施できる。好ましくは、この工程は約−２０〜約５
０℃、好ましくは約−１０〜約３５℃、より好ましくは約０〜約２５℃の温度で
実施される。

【０１４３】 ｙが１である場合、この方法はさらにアミノスルホキシドアルデヒド（ｙが１
である８ａ）をアミノスルホンアルデヒド（ｙが２である８ａ）に変換する酸化
工程を含むことができる。たとえば、酸化工程は次亜塩素酸ナトリウムによるア
ミノスルホキシドアルデヒドの処理を含むことができる。あるいは、アミノスル
ホキシドアルデヒドを、好ましくはイミダゾールおよびテトラフェニルポルフィ
リンＦｅ（ＩＩＩ）クロリドの存在下に過酸化水素で処理することができる。他
の別法においては、アミノスルホキシドアルデヒドをメチルトリオキソレニウム
の存在下に過酸化水素で処理することができる。アミノスルホキシドアルデヒド
からスルホンへの変換は、スルホキシドをアセトニトリルおよび塩基、たとえば
炭酸カリウムの存在下に過酸化水素で処理することによっても達成される。他の
有用な酸化は、アミノスルホキシドアルデヒドをＯ₂およびたとえばイソバレル
アルデヒドの存在下にコバルトジアセトニルアセトナート（Ｃｏ（ａｃａｃ）₂
）で処理することを含む。さらに他の有用な酸化は、アミノスルホキシドアルデ
ヒドをＯ₂の存在下に２−メチルプロパナールで処理することを含む。あるいは
、酸化はアミノスルホキシドアルデヒドをｔ−ブチルヒドロペルオキシドの存在
下にシリカゲルで処理することにより実施される。この変換は、アミノスルホキ
シドアルデヒドを、たとえば三塩化レニウム水和物の存在下に過ヨウ素酸で処理
することによっても起きる。酸化のための他の条件は、アミノスルホキシドアル
デヒドを過酸化水素の存在下に尿素および無水フタル酸で処理することを含むこ
とができる。他の例においてアミノスルホキシドアルデヒドの酸化は、シリカゲ
ルまたは湿潤モンモリロナイトクレーの存在下にオキソンモノペルスルフェート
化合物（２ＫＨＳＯ₅・ＫＨＳＯ₄・Ｋ₂ＳＯ₄）で処理することにより実施される
。

【０１４４】 環化工程において、好ましくはｙは２である。 さらに他の態様において、本発明方法はさらに式９ａの構造を有するニトロス
ルファーオキシドアルデヒド化合物を還元アルキル化してアミノスルファーオキ
シドアルデヒド化合物８ｂを形成する還元アルキル化工程を含むことができる；
式中：Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁶は前記に定めたものであり、ｚは０、１または２であ
る。好ましくはｚは２である。化合物９ａを還元アルキル化する条件は、たとえ
ば化合物９ａとホルムアルデヒド源およびＨ₂源を触媒の存在下で接触させるこ
とを含むことができる。還元アルキル化は、好ましくは高められたＨ₂圧で実施
される。還元アルキル化を約１００〜約７００，０００ｋＰａ、好ましくは約２
００〜約３００，０００ｋＰａ、より好ましくは約３００〜約１００，０００ｋ
Ｐａ、さらに好ましくは約３５０〜約１０，０００ｋＰａ、さらに好ましくは約
４００〜約１０００ｋＰａの高められたＨ₂圧で実施するのが有用である。化合
物９ａから化合物８ｂへの変換を反応式６に示す。

【０１４５】

【化１７１】

【０１４６】 ここに記載する還元アルキル化は、所望により反応式８ｂに示すように化合物 ９ａ のアセタール誘導体について実施することもできる。 ホルムアルデヒド源は本質的に、ＣＨ₂Ｏ均等物を生成するいかなるホルムア
ルデヒド源であってもよい。たとえばホルムアルデヒド源はホルマリン、ジメト
キシメタン、パラホルムアルデヒド、トリオキサン、またはいずれかのＣＨ₂Ｏ
ポリマーであってよい。ホルムアルデヒド源はホルマリン、好ましくは約３０〜
約３７％ホルマリンであるのが好都合である。

【０１４７】 還元アルキル化のための触媒は、不均一触媒または均一触媒のいずれであって
もよい。好ましくは、触媒は金属、たとえば貴金属触媒である。有用な貴金属触
媒にはＰｔ、Ｐｄ、ＲｕおよびＲｈが含まれる。好ましくは貴金属触媒はＰｄ触
媒である。あるいは、金属触媒はニッケル触媒、たとえばラネーニッケルなどの
高表面積ニッケル触媒であってもよい。触媒は均一触媒または不均一触媒であっ
てよく、好ましくは不均一触媒である。触媒が貴金属触媒である場合、それを金
属自体とし用いてもよく、金属を固体担体、たとえばカーボンと組み合わせて用
いてもよい。あるいは金属触媒を他の金属、たとえばアンカー金属またはプロモ
ーター金属と組み合わせて用いてもよい。特に好ましい態様において、触媒はカ
ーボン上パラジウムを含む。

【０１４８】 還元アルキル化に際して反応混合物中に酸が存在してもよい。好ましくは、酸
は強酸、より好ましくは強い鉱酸である。たとえば酸は硫酸であってよい。 還元アルキル化に際して反応混合物は溶媒を含むことが好都合である。有用な
溶媒には、アルコール類、芳香族溶媒、エーテル系溶媒およびハロゲン化溶媒、
たとえばハロゲン化芳香族溶媒が含まれる。好ましくは溶媒はアルコール系溶媒
、たとえばエタノールである。

【０１４９】 還元アルキル化反応は任意の温度、たとえば約０〜約２００℃、好ましくは約
１０〜約１５０℃、より好ましくは約１５〜約１２５℃、さらに好ましくは約２
０〜約１００℃、さらに好ましくは約２５〜約８０℃、さらに好ましくは約３０
〜約７５℃の温度で実施できる。

【０１５０】 あるいは還元アルキル化を２工程で実施できる。たとえば第１工程で化合物９ ａ のニトロ基を還元してアミノ基にし、次いでこのアミノ基をメチル化すること
ができる。たとえばニトロスルファーオキシドアルデヒド化合物９ａを還元して
、式３９の構造を有するアニリンスルファーオキシド化合物：

【０１５１】

【化１７２】

【０１５２】 を形成する；式中：Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶およびｚは前記に定めたものである。この方
法はさらに、このアニリンスルファーオキシド化合物をメチル化条件下で処理し
てアミノスルファーオキシドアルデヒド化合物８ａを形成するメチル化工程を含
むことができる。ニトロ基からアミノ基への還元は、たとえば接触水素化により
達成できる。化合物３９を形成する接触水素化は、たとえば化合物９ａを水素化
触媒の存在下にＨ₂と接触させることにより達成される。有用な水素化触媒は、
たとえばカーボン上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）などのパラジウム触媒である。水素
化を約１００〜約７００，０００ｋＰａ、好ましくは約２００〜約３００，００
０ｋＰａ、より好ましくは約３００〜約１００，０００ｋＰａ、さらに好ましく
は約３５０〜約１０，０００ｋＰａ、さらに好ましくは約４００〜約１０００ｋ
ＰａのＨ₂圧で実施するのが有用である。メチル化工程は多様なメチル化条件下
で実施できる。あるいは、９ａを還元して３９を形成する反応は、他の還元条件
下で、たとえば９ａを酢酸の存在下に鉄で処理するか、または９ａを塩酸の存在
下にスズで処理することにより実施できる。

【０１５３】 メチル化条件は、たとえば化合物３９をメチル化剤、たとえばハロゲン化メチ
ルまたはスルホン酸メチルで処理することを含む。有用なハロゲン化メチルには
、塩化メチル、臭化メチルおよびヨウ化メチルが含まれる。有用なスルホン酸メ
チルには、メタンスルホン酸メチル、トルエンスルホン酸メチル、ベンゼンスル
ホン酸メチルおよびトリフルオロメチルスルホン酸メチルが含まれる。あるいは
、メチル化条件は、化合物３９をＨ₂および水素化触媒の存在下にホルムアルデ
ヒド源で処理することを含んでもよい。化合物９ａから化合物８ｂへの還元アル
キル化に有用な条件が、化合物３９のメチル化にも有用である。

【０１５４】 他の態様において、本発明方法はさらに、式１０の構造を有するニトロスルフ
ィドアルデヒド化合物を酸化して、化合物９ａを形成する酸化工程を含むことが
できる；式中：Ｒ⁶は保護基であり、ｚは１または２である。好ましくは、化合
物１０を酸化条件下で処理して式９のニトロスルホンアルデヒド化合物を形成す
る。この酸化は、１０を酸化剤で処理することにより実施できる。有用な酸化剤
には、たとえば過酸、アルキルヒドロペルオキシドまたは過酸化水素が含まれる
。酸化剤が過酸である場合、それはたとえば過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸
であることが好都合である。好ましくは、酸化剤は過酢酸を含む。化合物１０か
ら化合物９ａへの変換を反応式７に示す。

【０１５５】

【化１７３】

【０１５６】 本発明方法はさらに、化合物９ａ（ｚは１である）を酸化してスルホン化合物 ９ にする工程を含んでもよい。そのような酸化は、化合物９ａ（ｚは１である）
をたとえば過酸、アルキルヒドロペルオキシドまたは過酸化水素で酸化すること
により実施できる。

【０１５７】 反応式８の酸化工程では、たとえば対応するカルボン酸の形成を防ぐために、
化合物１０のアルデヒド官能基を酸化から保護することが好都合である。アルデ
ヒドが酸化されてカルボン酸になるのを防ぐための多様な保護基が当技術分野で
知られており、それらの保護基を本発明方法に使用できる。アルデヒドを保護す
るための多数の方法がＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，第３版，Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社，ニューヨーク，１９９９，ｐｐ．２９７−３
６８；本明細書に援用する）に記載されており、ここで有用である。たとえば化
合物１０のアルデヒド基をアセタール、たとえばジメチルアセタールまたはジエ
チルアセタールとして保護することができる。Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ
に記載されたアセタール形成法は本質的にいずれも本発明に有用である。１０を
オルトギ酸トリメチル、酸（たとえばｐ−トルエンスルホン酸）およびメタノー
ルと接触させることにより、１０のアルデヒド基をジメチルアセタールとして保
護することが好都合である。溶媒の存在下で１０をオルトギ酸トリメチル、酸お
よびメタノールと接触させることが好都合である。有用な溶媒はベンゾトリフル
オリド（ＢＴＦ）である。酸化工程の後、当技術分野で既知の方法によりアルデ
ヒド基を脱保護することができる。たとえばジメチルアセタールを水および酸、
たとえば硫酸または塩酸で処理することによりアルデヒドに変換できる。

【０１５８】 あるいは、本発明方法は鏡像異性体選択的な酸化条件を含む条件下での酸化工
程を含むことができる。そのような鏡像異性体選択的な酸化条件は、ＷＯ９９／
３２４７８に記載されており、これを本明細書に援用する。たとえばニトロスル
フィドアルデヒド化合物１０を鏡像異性体選択的に酸化して、キラルニトロスル
ホキシドアルデヒド化合物（ｚが１である９ａ）にすることができる。塩基（た
とえば金属アルコキシド、たとえばカリウムｔ−ブトキシド）で処理することに
よりこのキラルニトロスルホキシドアルデヒド化合物を閉環すると、選択的にテ
トラヒドロベンゾチエピン−１−オキシド化合物の１つの鏡像異性体または一組
のジアステレオマーが生成し、これをさらに選択的に酸化して、主にテトラヒド
ロベンゾチエピン−１，１−ジオキシドの１つの鏡像異性体にするか、または選
択的に一組のジアステレオマーにすることができる。

【０１５９】 本発明方法はさらに、式１１の構造を有する置換ジフェニルメタン化合物と式 １２ａ の構造を有する置換プロピオンアルデヒド均等化合物を硫黄源の存在下で
結合させてニトロスルフィドアルデヒド化合物１０を形成するスルフィド形成工
程を含むことができる；式中：Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁶は前記に定めたものであり、
Ｒ²⁷はアルデヒド基（−ＣＨＯ）または保護されたアルデヒド基、たとえばアセ
タールであり；Ｘ³は芳香族置換脱離基であり；Ｘ⁴は求核置換脱離基である。こ
のスルフィド形成の全工程を反応式８に示す。

【０１６０】

【化１７４】

【０１６１】 Ｒ²⁷がアルデヒド基である場合、化合物１２ａは式１２の構造をもつ。

【０１６２】

【化１７５】

【０１６３】 反応式８において、Ｒ²⁷は−ＣＨ₂ＯＨ（または保護されたアルコール）また
は−ＣＯ₂Ｈ（または保護されたカルボン酸）であってもよい。Ｒ²⁷が−ＣＨ₂Ｏ
Ｈ（または保護されたアルコール）である場合、化合物１２ａの添加に続いて酸
化工程を行い、アルコール官能基を酸化してアルデヒドまたはカルボン酸官能基
にするのが好都合である。Ｒ²⁷が−ＣＯ₂Ｈ（または保護されたカルボン酸）で
ある場合、化合物１２ａの添加に続いて還元工程を行うのが好都合である。ある
いは、Ｒ²⁷が−ＣＯ₂Ｈ（または保護されたカルボン酸）である場合、化合物１
２ａの添加に続いて環化工程および／または硫黄酸化工程を行って環状ケトンを
形成し、これを還元してアルコール７ａにすることができる。

【０１６４】 硫黄源は、たとえば金属硫化物、たとえば硫化リチウム（Ｌｉ₂Ｓ）、硫化ナ
トリウム（Ｎａ₂Ｓ）、またはＮａ₂Ｓ₂であってよい。好ましくは、硫黄源はＮ
ａ₂ＳまたはＬｉ₂Ｓ、より好ましくはＮａ₂Ｓである。Ｘ³は本質的にいかなる好
都合な芳香族置換脱離基であってもよい。たとえばＸ³はハロゲン、スルホナト
基またはニトロ基である。好ましくはＸ³はハロゲン、より好ましくはＣｌまた
はＢｒ、さらに好ましくはＣｌである。Ｘ³がスルホナト基である場合、たとえ
ばメタンスルホナト、トリフルオロメタンスルホナト、ベンゼンスルホナトまた
はトルエンスルホナトであってよい；好ましくはＸ³はトリフルオロメタンスル
ホナトである。Ｘ³がスルホナト基である場合、スルフィド形成反応は、好まし
くは貴金属、たとえばＰｄ（０）および金属硫化物の存在下で実施される。

【０１６５】 Ｘ⁴は、置換されると化学的および物理的に反応条件に適合するアニオンを生
成する、本質的にいかなる求核置換脱離基であってもよい。たとえば、Ｘ⁴はク
ロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホナト、トルエンスルホナトおよびトリフル
オロメタンスルホナトであってよい。好ましくはＸ⁴はクロロ、ブロモまたはヨ
ードであり、より好ましくはＸ⁴はブロモである。

【０１６６】 この反応のスルフィド形成工程においては、ジフェニルメタン化合物１１を硫
黄源と接触させて中間体チオラートアニオン４４を形成した後、置換プロピオン
アルデヒド化合物１２と接触させることが好ましい。

【０１６７】

【化１７６】

【０１６８】

【化１７７】

【０１６９】 本発明方法のスルフィド形成工程においては、硫黄源と化合物１１の接触を任
意の好都合な温度で実施できる。好ましくは約０〜約１５０℃、より好ましくは
約０〜約１００℃、さらに好ましくは約１０〜約７５℃、さらに好ましくは約２
０〜約５０℃、さらに好ましくは約２５〜４５℃の温度で接触を実施する。混合
物に置換プロピオンアルデヒド化合物１２を添加する前に、硫黄源、たとえば硫
化ナトリウムを、ある反応期間、化合物１１に接触させるのが有用である。適宜
、反応時間は約５分ないし約１０時間、好ましくは約１０分ないし約７時間、よ
り好ましくは約２０分ないし約５時間、さらに好ましくは約３０分ないし約３時
間であってよい。

【０１７０】 所望によりアニオン４４をたとえば水または酸で急冷して、チオール化合物４ ５ を形成できる。チオール化合物４５は、単離、貯蔵、輸送、または使用時まで
の溶液状態での保存が可能である。化合物１０の製造のためにチオール４５を使
用する時点で、チオール４５を適切な塩基、たとえば金属アルコキシド、金属水
素化物、アルキル金属コンプレックスまたは他の塩基で処理して、アニオン４４ を形成することができる。適切な塩基には、たとえばアルカリ金属アルコキシド
、たとえばナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
、リチウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドが含まれる。有用な金属
水素化物には、水素化ナトリウムおよび水素化カルシウムが含まれる。

【０１７１】 しかし、アニオン４４を急冷しないこと、またはチオール化合物４５を単離し
ないことが好ましい。アニオン４４は急冷しなくても貯蔵または輸送に対して十
分に安定である。あるいは、中間構造体を単離せずに、硫黄源の添加および置換
プロピオンアルデヒド化合物１２との反応を１つの反応器または１つの反応混合
物中で実施できる。

【０１７２】 あるいは、スルフィド形成工程を反応式８ａの反応に従って実施できる。この
場合、ジフェニルメタン化合物１１を前記に述べた結合条件下でチオプロピル化
合物１２ｂと接触させてスルフィド１０ａを形成する。反応式８ａにおいて、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ²⁷およびＸ³は前記に定めたものであり、Ｒ²⁸はＨまたは不安定
なチオール保護基、たとえばアシル基、好ましくはアセチル基である。

【０１７３】

【化１７８】

【０１７４】 反応式８ａの反応は、塩基の存在下で実施するのが好都合である。有用な塩基
には、アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基が含まれる。有用なアルカ
リ金属塩基には、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムが含まれる。反応式８ａの反応は、溶媒、好ましくは非プロトン溶媒
、より好ましくは極性非プロトン溶媒の存在下で実施するのが好都合である。反
応式８ａの反応に好ましい溶媒はＤＭＳＯである。

【０１７５】 反応式８ａのスルフィド形成工程は、溶媒の存在下で実施するのが好都合であ
る。有用な溶媒には極性非プロトン溶媒が含まれる。限定ではないが、有用な極
性非プロトン溶媒にはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチルピ
ロリドン（ＮＭＰ）が含まれる。好ましくは溶媒はＤＭＡＣである。

【０１７６】 反応式８ａのＲ²⁷が保護されたアルデヒド基、たとえばアセタール基である場
合、所望により化合物１０ａをさらに反応させて、保護されたアセタール基を脱
保護することができる。あるいは、化合物１０ａを本明細書に記載したスルフィ
ド酸化条件下で直接酸化して、スルホン化合物１０ｃを形成することができる。
所望により、反応式８ｂに示すように、化合物１０ｃを本明細書に記載した還元
アルキル化条件下で処理して、ジメチルアミノアルデヒド化合物１０ｂを形成す
ることができる。

【０１７７】

【化１７９】

【０１７８】 図１に、置換プロピオンアルデヒド化合物１２を製造するための全プロセスを
示す。化合物１２は、たとえば下記により製造できる。式３７の構造を有するジ
オール化合物を、式３８の構造を有するカルボニル化合物およびＸ⁴源の存在下
で反応させて、式３６の構造を有する酸エステルを形成する。Ｘ⁶はヒドロキシ
、ハロまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸であってよく；好ましくはヒドロキシまたはハロ
である。Ｘ⁶がハロである場合、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨード；より
好ましくはクロロである。あるいは、Ｘ⁶はヒドロキシであってもよい。Ｘ⁶がヒ
ドロキシである場合、化合物３７とカルボニル化合物３８の反応を強酸、好まし
くは強い鉱酸の存在下で実施するのが有利である。有用な強酸には、ＨＣｌ、Ｈ
Ｂｒ、ＨＩ、硫酸またはスルホン酸が含まれる。有用なスルホン酸には、メタン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびベ
ンゼンスルホン酸が含まれる。好ましくは強酸はＨＢｒである。Ｒ¹⁰およびＲ¹⁸ は、独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビル；好ましくはＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキル；よ
り好ましくはＣ₁〜約Ｃ₅アルキル基；さらに好ましくはメチル、エチルまたはイ
ソプロピル；さらに好ましくはメチルである。Ｒ¹、Ｒ²およびＸ⁴は前記に定め
たものである。Ｘ⁴源は、たとえばハライド源であってよい。ハライド源は、ハ
ライドがアシルオキシ基、たとえば−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰を求核置換しうるいかなる
ハライド源であってもよい。たとえば、強酸がＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨＩである
場合、ハライド源は有利には強酸である。好ましくはハライド源はブロミド源、
たとえばＮａＢｒ、ＬｉＢｒまたはＨＢｒである。ブロミド源がＮａＢｒまたは
ＬｉＢｒである場合、反応を酸触媒の存在下で実施するのが有利である。好まし
くは、ハライド源はＨＢｒまたはＨＩ、より好ましくはＨＢｒである。有利には
、化合物３６を形成する反応は広範な温度にわたって実施できる。好ましくは約
５０〜約１７５℃、より好ましくは約６５〜約１５０℃、さらに好ましくは約７
０〜約１３０℃で反応を実施する。

【０１７９】

【化１８０】

【０１８０】 酸エステル３６を加溶媒分解して、式３５の構造を有する置換プロパノール化
合物を形成することができる。この加溶媒分解反応は、Ｘ⁴を置換せずにカルボ
ン酸エステルを加溶媒分解するための、当技術分野で既知の条件下において実施
できる。酸触媒の存在下で加溶媒分解を実施するのが好都合である。有用な酸触
媒は、鉱酸または有機酸であってよい。酸触媒が鉱酸である場合、それはたとえ
ばハロゲン化水素酸、硫酸またはスルホン酸である。有用なスルホン酸には、メ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトリフルオロ
メタンスルホン酸が含まれる。有用なハロゲン化水素酸には、塩酸、臭化水素酸
およびヨウ化水素酸；好ましくは臭化水素酸が含まれる。加溶媒分解は溶媒の存
在下で実施できる。好ましくは溶媒はＣ₁〜約Ｃ₁₀アルコール系溶媒；より好ま
しくはＣ₁〜約Ｃ₅アルコール系溶媒；さらに好ましくはメタノール、エタノール
、プロパノールまたは２−プロパノール；さらに好ましくはエタノールである。

【０１８１】 化合物３６および３５を形成する反応は、生成物を個々に単離して別個に実施
できる。あるいは化合物３６を単離せずに、これらの反応を単一反応器または単
一反応媒質中で実施できる。

【０１８２】 置換プロパノール化合物３５を酸化して、置換プロピオンアルデヒド化合物１ ２ を形成できる。これは、化合物３５を酸化剤と接触させることにより達成でき
る。酸化条件は、アルコール基をＸ⁴の存在下で酸化するのに適切なものでなけ
ればならない。たとえば酸化条件は、緩和な酸化剤、たとえば三酸化硫黄−ピリ
ジンコンプレックスを含むことができる。他の有用な酸化条件には、たとえば、
化合物３５をＤＭＳＯなどの反応体の存在下で塩化オキサリルおよびトリエチル
アミンと接触させることが含まれる。他の有用な酸化条件の例には、他の有用な
酸化条件の例には、化合物３５を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジ
ニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）遊離基の存在下で次亜塩素酸ナトリウムと接触させる
ことが含まれる。酸化剤が三酸化硫黄−ピリジンコンプレックスである場合、酸
化を約１０〜約１００℃、好ましくは約２０〜約７５℃、より好ましくは約２０
〜約５０℃で実施するのが有利である。溶媒の存在下で酸化を実施できる。有用
な溶媒には、たとえばスルホキシド、たとえばＤＭＳＯ；または塩素化溶媒、た
とえば塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素が含まれる。酸化剤が三酸
化硫黄−ピリジンコンプレックスである場合、コンプレックスを溶媒中のスラリ
ーとして、または好ましくは固体として、ある期間（たとえば約１〜約１５時間
）にわたって反応混合物に添加できる。

【０１８３】 化合物１２を製造するための好ましい１態様において、Ｒ¹およびＲ²は両方と
もブチルである。他の好ましい態様においては、Ｒ¹およびＲ²のうち一方がエチ
ルであり、Ｒ¹およびＲ²のうち他方がブチルである。Ｒ¹およびＲ²のうち一方が
エチルであり、Ｒ¹およびＲ²のうち他方がブチルである場合、化合物１２は第四
級炭素原子についてＲ絶対配置をもつことができる。あるいは、化合物１２は第
四級炭素原子についてＳ絶対配置をもつことができる。

【０１８４】 本明細書に記載した、化合物１２を製造するのに有用な反応は、別個に、また
は組み合わせて実施できる。図２は、２，２−ジブチル−３−ブロモプロピオン
アルデヒドを本発明方法により製造するための好ましい方法を示す。

【０１８５】 本発明方法の１態様を反応式８ｃに示す。この場合、化合物１２ｂは化合物１ ２ｄ の構造をもつことができる。反応式８ｃは本発明に有用なチオニルアセター
ル化合物を製造するための多様な方法の一例であり、ここでアシル基およびアセ
タール基の構造は独立して広範に変更できる。反応式８ｃにおいては、ブロモア
ルデヒド化合物５３をチオ酢酸カリウムで処理してチオアセチルアルデヒド化合
物１２ｃを形成する。化合物１２ｃを、酸触媒、たとえばスルホン酸触媒（好ま
しくはトルエンスルホン酸）の存在下に、ギ酸トリアルキル、たとえばギ酸トリ
エチルで処理して、化合物１２ｄを形成する；Ｅｔはエチルである。このアセタ
ール形成工程は、所望により溶媒、たとえばアルコール系溶媒の存在下で実施で
きる。生成するアセタールがエチルアセタールである場合、溶媒はエタノールで
あることが好都合である。

【０１８６】

【化１８１】

【０１８７】 図１ａは、ニトロスルフィドアセタール化合物６７（Ｒ¹およびＲ²が両方とも
ブチルであり、Ｒ²⁷がジエチルアセタールである１０ａ）を製造し、化合物６７ を用いて化合物２９を製造する代表的な全プロセスを示す。

【０１８８】 化合物１２ｂは、所望により他の多数の方法で製造できる。たとえば反応式８
ｄに示すように、アクロレイン化合物７７をチオアシル化合物７８と接触させて
アシルチオメチルアルデヒド化合物７９を形成することができる。反応式８ｄに
おいて、Ｒ²⁹はＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビル、好ましくはＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカル
ビル、より好ましくはＣ₁〜約Ｃ₅ヒドロカルビル、さらに好ましくはエチルまた
はブチルである。Ｒ³⁰はＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビル、好ましくはＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒ
ドロカルビル、より好ましくはＣ₁〜約Ｃ₅ヒドロカルビル、さらに好ましくはメ
チルである。好ましくは、反応式８ｄの反応は塩基触媒、たとえばアミン触媒の
存在下で実施される。たとえばアミン触媒はアルキルアミン、たとえばトリアル
キルアミンであってよい。

【０１８９】

【化１８２】

【０１９０】 反応式８ｅに示すように、化合物７９を化合物２０と接触させてアシルチオメ
チルアルケンアルデヒド化合物８０を形成することができる。反応式８ｅの反応
は、酸触媒、好ましくは硫黄酸系触媒、たとえば硫酸またはスルホン酸の存在下
で実施するのが好ましい。酸触媒は、たとえばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸であって
よい。反応を加熱条件下で、たとえば約５０〜約１５０℃、好ましくは約７５〜
約１２５℃、より好ましくは約１００〜約１１５℃で実施するのが好都合である
。

【０１９１】

【化１８３】

【０１９２】 化合物８０をアセタール形成条件下で誘導体化して、不飽和アセタール化合物 ８１ を形成することができる。化合物８１において、Ｒ³¹およびＲ³²は独立して
Ｃ₁〜約Ｃ₂₀アルコキシであるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一
緒に環状アセタールを形成できる。Ｒ³¹およびＲ³²がアルコキシである場合、好
ましくはそれらはＣ₁〜約Ｃ₁₀アルコキシ、より好ましくはＣ₁〜約Ｃ₅アルコキ
シ、さらに好ましくはメチルまたはエチル、さらに好ましくはエチルである。Ｒ³¹ およびＲ³²が環状アセタールを形成している場合、好ましくはそれらはエチレ
ングリコールアセタールまたは１，３−プロパンジオールアセタール、より好ま
しくはエチレングリコールアセタールを形成している。たとえば、化合物８０を
触媒、たとえば酸触媒の存在下でアルコールまたはアルコール混合物と接触酸化
ことができる。あるいは、化合物８０をオルトホルメート、たとえばオルトギ酸
トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルで処理して、アセタールを形成できる。

【０１９３】

【化１８４】

【０１９４】 化合物８１を還元してチオメチルアセタール化合物８２を製造することができ
る。本明細書の記載からみて、反応式８ａにおいて化合物８２を化合物１２ｂの
代わりに用いてスルフィド１０ａを形成できることは当業者に自明であろう。化
合物８１を化合物８２に変換する還元条件は広範に変更できる。たとえば、化合
物８１をアミン、たとえばピペリジンの存在下に、ヒドラジド、たとえばｐ−ト
ルエンスルホニルヒドラジドで処理して、化合物８２を形成することができる。

【０１９５】

【化１８５】

【０１９６】 スルフィド形成工程でニトロスルフィドアルデヒド化合物１０が形成されると
、当技術分野で既知の方法により１０を単離するか、あるいは前記方法で酸化し
てニトロスルホンアルデヒド化合物９を形成することができる。中間体化合物を
所望により単離、貯蔵または輸送することもできるが、中間構造体を単離せずに
、スルフィド形成工程と酸化工程を１つの反応器内で実施するのが好都合である
。

【０１９７】 本発明方法はさらに、置換ベンゾフェノン化合物１３を還元して置換ジフェニ
ルメタン化合物１１を形成する還元工程を含むことができる；式中：Ｒ⁶および
Ｘ³は前記に定めたものである。この還元工程を反応式９に示す。

【０１９８】

【化１８６】

【０１９９】 たとえば、この還元工程は化合物１３をトリフルオロメタンスルホン酸（トリフ
ル酸，ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）およびシラン、たとえばトリエチルシランと
接触させることにより実施できる。この還元工程を溶媒、たとえば強酸性溶媒、
たとえばトリフルオロ酢酸の存在下で実施するのが有用である。トリフルオロ酢
酸を溶媒として用いる場合、トリフル酸を好ましくは触媒量で使用する。特に、 １３ をトリフルオロ酢酸に溶解し、トリフル酸を添加し、次いでトリエチルシラ
ンを添加する。必要ならば冷却により、トリエチルシランを添加する際の反応温
度を約２５〜約１００℃、好ましくは約３０〜約７５℃、より好ましくは約４５
〜約５０℃に制御する。他のシラン、たとえばポリメチルヒドロシロキサン（Ｐ
ＭＨＳ）または他のトリアルキルシランもこの反応に有用である。

【０２００】 あるいは、１３から１１への還元はトリフル酸およびシラン、たとえばトリエ
チルシランの存在下に、溶媒、たとえば塩化メチレン中で実施できる。トリフル
オロ酢酸が反応混合物中に存在しない場合、一般に触媒量より多量のトリフル酸
が必要である。、１３を１１に還元する他の方法は、１３をルイス酸、たとえば
塩化アルミニウム、およびシラン、たとえばトリエチルシランで処理することを
含む。他の別法においては、１３を触媒の存在下に水素化ホウ素ナトリウムで処
理することにより還元を実施できる。さらに他の別法においては、１３を貴金属
触媒、たとえばパラジウム触媒、好ましくはＰｄ／Ｃの存在下に、硫酸で処理す
ることにより還元を実施できる。さらに他の別法においては、１３をたとえばボ
ロヒトリド、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで還元して、対応するアルコール
にすることができる。得られたアルコールをたとえば水素化ホウ素ナトリウム、
およびシラン、たとえばトリエチルシランで処理することができる。このアルコ
ールを他の手段で、たとえばアルコールをスルホン化剤、たとえばメタンスルホ
ニルクロリドまたはトルエンスルホニルクロリドで処理し、次いで得られたスル
ホン酸エステルを水素化ホウ素ナトリウムで処理して、１１に還元することがで
きる。

【０２０１】 本発明方法はさらに、式１４の構造を有する保護フェノール化合物：

【０２０２】

【化１８７】

【０２０３】 を、式１５の構造を有する置換ベンゾイル化合物：

【０２０４】

【化１８８】

【０２０５】 によりアシル化条件下で処理して式１３の構造を有する置換ベンゾフェノン化合
物１３を製造するアシル化工程を含むことができる；式中：Ｒ⁶およびＸ³は前記
に定めたものであり；Ｘ⁵はヒドロキシ、ハロまたは−ＯＲ¹⁴であってよく；Ｒ^{1 4} はアシル基であってよい。この全アシル化工程を反応式１０に示す。

【０２０６】

【化１８９】

【０２０７】 アシル化条件はフリーデル−クラフツアシル化条件を含むことができる。たと
えばアシル化条件はさらにルイス酸を含むことができる。有用なルイス酸には、
アルミニウム含有ルイス酸、たとえば三ハロゲン化アルミニウム；ホウ素含有ル
イス酸、たとえば三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラートまたは三塩化ホ
ウ素；スズ含有ルイス酸、たとえばＳｎＣｌ₄；ハロゲン含有ルイス酸、たとえ
ばＨＦ；鉄含有ルイス酸、たとえばＦｅＣｌ₃；アンチモン含有ルイス酸、たと
えばＳｂＦ₅；および亜鉛含有ルイス酸、たとえばＺｎＩ₂またはＺｎＣｌ₂が含
まれる。ルイス酸が三ハロゲン化アルミニウムである場合、好ましくはそれはＡ
ｌＣｌ₃またはＡｌＢｒ₃、より好ましくはＡｌＣｌ₃である。あるいは、ルイス
酸を固体担体、たとえばクレーに担持させてもよい。たとえばルイス酸はクレー
組成物、たとえばＥｎｖｉｒｏｃａｔ上にＦｅＣｌ₃を含むことができる。

【０２０８】 あるいはアシル化は、強プロトン酸、たとえば硫酸；リン酸、たとえばｏ−リ
ン酸もしくはポリリン酸（ＰＰＡ）；またはスルホン酸、たとえばｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはトリフルオロメタン
スルホン酸の存在下で実施できる。

【０２０９】 Ｘ⁵はヒドロキシ、ハロまたは−ＯＲ¹⁴であってよい。たとえばＸ⁵はヒドロキ
シ、ブロモ、ヨードまたは−ＯＲ¹⁴であってよい。 Ｘ⁵がハロである場合、好ましくはそれはクロロ、ブロモまたはヨードである
。有用な１態様において、Ｘ⁵はクロロである。他の態様において、Ｘ⁵はブロモ
またはヨード、好ましくはブロモである。Ｘ⁵がハロである場合、アシル化条件
はさらに前記ルイス酸、たとえば三ハロゲン化アルミニウムを含むことが好まし
い。有用な三ハロゲン化アルミニウムには、たとえば三臭化アルミニウムおよび
三塩化アルミニウム、好ましくは三塩化アルミニウムが含まれる。

【０２１０】 Ｘ⁵がヒドロキシである場合、アシル化条件はさらに強プロトン酸を含むこと
が好ましい。有用なある種の強プロトン酸には、硫酸、スルホン酸またはリンオ
キシ酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｙ ａｃｉｄ）が含まれる。有用なリンオ
キシ酸には、オルトリン酸（一般にリン酸として知られる；Ｈ₃ＰＯ₄）、ピロリ
ン酸（Ｈ₄Ｐ₂Ｏ₇）またはポリリン酸（ＰＰＡ）が含まれる。好ましくは、リン
オキシ酸はリン酸またはポリリン酸、好ましくはポリリン酸である。リンオキシ
酸の組合わせも本発明に有用である。リンオキシ酸を酸自体として添加してもよ
く、あるいはその場でたとえばハロゲン化リン化合物、たとえばＰＣｌ₅の加水
分解により、または酸化リン化合物、たとえばＰ₂Ｏ₅の加水分解により生成させ
てもよい。

【０２１１】 Ｒ¹⁴が−ＯＲ¹⁴であり、Ｒ¹⁴がアシル基である場合、化合物１５は無水カルボ
ン酸である。無水カルボン酸は対称構造をもっていてもよい；すなわちＸ⁵は式
４６の構造をもっていてもよい。あるいは無水カルボン酸は混合酸無水物であっ
てもよい。たとえば、Ｒ¹⁴はホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、または他
のいずれかの好都合なアシル基であってよい。

【０２１２】

【化１９０】

【０２１３】 Ｘ⁵が−ＯＲ¹⁴である場合、アシル化条件はさらに前記ルイス酸、たとえば三
ハロゲン化アルミニウムを含むことが好ましい。有用な三ハロゲン化アルミニウ
ムには、三臭化アルミニウムおよび三塩化アルミニウム、好ましくは三塩化アル
ミニウムが含まれる。

【０２１４】 化合物１３を製造するための別法を反応式１１に示す。化合物１５のＸ⁵がハ
ロまたは−ＯＲ¹⁴である場合、化合物１５をアリール金属コンプレックス化合物 ５６ で処理することができる；式中：Ｌは金属含有部分であり、Ｒ⁶は前記に定
めたものである。基Ｌは、たとえばＭｇＸ⁶、ＮａまたはＬｉであり、ここでＸ⁶ はハロゲンである。ＬがＭｇＸ⁶である場合（すなわち５６がグリニャール試薬
である場合）、Ｘは好ましくはＢｒ、ＣｌまたはＩ；より好ましくはＢｒまたは
Ｃｌである。

【０２１５】

【化１９１】

【０２１６】 本発明方法はさらに、式１６の構造を有するニトロアルケニルアルデヒド化合
物を還元および還元アルキル化して式１７の構造を有するアミノアルキルアルデ
ヒド化合物を形成する１以上の工程を含むことができる（反応式１２）；式中：
Ｒ¹およびＲ⁶は前記に定めたものであり、Ｒ⁷はＨまたはＣ₁〜約Ｃ₁₇ヒドロカル
ビルであり、ｔは０、１または２である。好ましくはＲ⁷はＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキル
基、より好ましくはＣ₁〜約Ｃ₅アルキル基、さらに好ましくはＣ₁〜約Ｃ₃アルキ
ル基、さらに好ましくはメチルである。好ましくはｔは２である。

【０２１７】

【化１９２】

【０２１８】 化合物１６から化合物１７への還元および還元アルキル化は１工程で、または
別個の工程で実施できる。たとえば二重結合の還元をニトロ基の還元アルキル化
と同時に実施できる。あるいは、ニトロ基からジメチルアミノ基への還元アルキ
ル化とは別個の工程で、化合物１６の脂肪族Ｃ−Ｃ二重結合を単結合に還元して
もよい。他の別法として、第１工程で化合物１６のニトロ基およびアルケン二重
結合をそれぞれアミノ基およびアルキル基に還元し、次いでこのアミノ基をメチ
ル化してもよい。ニトロ基およびアルケン二重結合の還元は、当技術分野で既知
の水素化触媒を用いて容易に行われる。そのような還元はＨ₂の存在下で実施さ
れる。還元アミノ基のメチル化は本質的に、当技術分野で既知の任意のメチル化
剤、たとえばハロゲン化メチル、たとえばヨウ化メチル、臭化メチルまたは塩化
メチルにより実施できる。他の有用なメチル化剤は硫酸ジメチルである。

【０２１９】 化合物１６の還元および還元アルキル化の条件には、たとえば化合物１６とホ
ルムアルデヒド源およびＨ₂源を触媒の存在下で接触させることが含まれる。こ
の変換は、好ましくは高められたＨ₂圧で実施される。約１００〜約７００，０
００ｋＰａ、好ましくは約２００〜約３００，０００ｋＰａ、より好ましくは約
３００〜約１００，０００ｋＰａ、さらに好ましくは約３５０〜約１０，０００
ｋＰａ、さらに好ましくは約４００〜約１０００ｋＰａのＨ₂圧で変換を実施す
るのが有用である。

【０２２０】 ホルムアルデヒド源は本質的に、当量のＣＨ₂Ｏを生成するいかなるアルデヒ
ド源であってもよい。たとえばホルムアルデヒド源はホルマリン、ホルムアルデ
ヒドアセタール、たとえばジメトキシメタン、パラホルムアルデヒド、トリオキ
サン、または任意のＣＨ₂Ｏポリマーである。ホルムアルデヒド源はホルマリン
、好ましくは約３５〜約３７％ホルマリンであることが好都合である。

【０２２１】 還元アルキル化のための触媒は不均一触媒または均一触媒のいずれであっても
よい。好ましくは、触媒は金属であり、たとえば触媒は貴金属触媒である。有用
な貴金属触媒にはＰｔ、Ｐｄ、ＲｕおよびＲｈが含まれる。好ましくは貴金属触
媒はＰｄ触媒である。貴金属触媒は均一または不均一な形で使用できる。不均一
な形で使用する場合、触媒をたとえば金属自体とし用いてもよく、固体担体、た
とえばカーボンまたは酸化アルミニウム上において用いてもよい。特に好ましい
態様において、触媒はパラジウム、より好ましくはカーボン上パラジウムを含む
。他の態様において、触媒はニッケル触媒、たとえば高表面積ニッケル触媒を含
むことができる。有用な高表面積ニッケル触媒はラネーニッケルである。

【０２２２】 還元および還元アルキル化に際して反応混合物中に酸が存在してもよい。好ま
しくは、酸は強酸、より好ましくは強い鉱酸である。たとえば酸は硫酸であって
よい。

【０２２３】 還元および還元アルキル化に際して反応混合物中に溶媒が存在することが好都
合である。有用な溶媒には、アルコール類、エーテル類、カルボン酸、芳香族溶
媒、アルカン、シクロアルカンまたは水が含まれる。好ましくは溶媒はアルコー
ル系溶媒、たとえばＣ₁〜約Ｃ₁₀アルコール；より好ましくはＣ₁〜約Ｃ₅アルコ
ール；さらに好ましくはメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロ
ピルアルコールである。特に好ましい態様において、溶媒はエタノールである。

【０２２４】 還元および還元アルキル化反応は好都合な任意の温度、たとえば約０〜約２０
０℃、好ましくは約１０〜約１５０℃、より好ましくは約１５〜約１００℃、さ
らに好ましくは約２０〜約７５℃、さらに好ましくは約２５〜約６０℃、さらに
好ましくは約３０〜約４０℃の温度で実施できる。

【０２２５】 あるいは１６から１７への変換を別個の工程で実施できる。たとえば第１工程
で化合物１６のニトロ基およびアルケン二重結合を還元して、それぞれアミノ基
およびアルキル基にする。次いで第２工程でこのアミノ基をメチル化することが
できる。ニトロ基およびアルケン二重結合の還元は、当技術分野で既知の水素化
触媒を用いて容易に実施できる。そのような還元はＨ₂の存在下で実施される。
還元アミノ基のメチル化は本質的に、当技術分野で既知の任意のメチル化剤、た
とえばハロゲン化メチル、たとえばヨウ化メチル、臭化メチルまたは塩化メチル
により実施できる。他の有用なメチル化剤は硫酸ジメチルである。

【０２２６】 化合物１７への別法を反応式１３に示す。ここで化合物１６ａのｕは０または
１である（すなわち化合物１６ａはスルフィドまたはスルホキシド化合物である
）。この経路においては、本明細書に記載した方法で化合物１６ａを還元して（
たとえば１６ａをＨ₂および水素化触媒、たとえばＰｄ／Ｃと接触させることに
より）、化合物５７を形成することができる；式中：ｕは０または１であり、Ｒ¹ 、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記に定めたものであり、Ｒ¹⁹は−ＮＨ₂、−ＮＨＯＨまたは
−ＮＯ₂である。化合物５７を酸化して（たとえばスルフィドまたはスルホキシ
ドからスルホンへの変換について本明細書に記載した方法により）、化合物５８ にすることができる；式中：Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記に定めたものであり、Ｒ^{2 0} は−ＮＨ₂、−ＮＨＯＨまたは−ＮＯ₂である。化合物５８を本明細書に記載し
た方法でアルキル化または還元アルキル化して、ｔが２である化合物１７を形成
できる。

【０２２７】

【化１９３】

【０２２８】 本発明方法はさらに、式１８の構造を有するアセタール化合物を熱分解してア
ルケニルアルデヒド化合物１６を形成する熱分解工程を含むことができる；式中
：Ｒ¹、Ｒ⁶およびｔは前記に定めたものであり；Ｒ⁷はＨまたはＣ₁〜約Ｃ₁₇ヒド
ロカルビルであり；Ｒ¹³はＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルである。この熱分解工程
を反応式１４に示す。

【０２２９】

【化１９４】

【０２３０】 好ましくはｔは２である。好ましくはＲ⁷はＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキル基、より好まし
くはＣ₁〜約Ｃ₅アルキル基、さらに好ましくはＣ₁〜約Ｃ₃アルキル基、さらに好
ましくはメチルである。Ｒ¹³は好ましくはＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビル基、より
好ましくはＣ₁〜約Ｃ₁₀アルケニル基、より好ましくはＣ₁〜約Ｃ₅アルケニル基
、さらに好ましくはＣ₁〜約Ｃ₄アルケニル基である。好ましい１態様において、
Ｒ¹³は式４３の構造を有する基であり、式中のＲ⁷は前記に定めたものである。
好ましくはＲ¹³は１−ブテン−３−イルである。

【０２３１】

【化１９５】

【０２３２】 熱分解反応は塩基の存在下で実施するのが有利である。有用な塩基には、金属
水素化物、金属水酸化物、金属炭酸塩または金属炭酸水素塩が含まれるが、これ
らに限定されない。好ましくは、塩基は金属水素化物、たとえば水素化カルシウ
ム、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである。より好ましくは、塩基は水
素化カルシウムである。他の有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水酸カリウムまたは炭酸水酸ナトリウ
ムである。熱分解反応は、たとえば化合物１８と塩基をある期間にわたって、好
ましくは本質的に無水条件下で接触させることにより実施できる。意外にも、１ ８ａ から４７への変換に際して可溶性塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピ
リジンの存在は、可溶性塩基が存在しない反応条件と対比して反応速度を低下さ
せるのに有利に採用できる。熱分解は溶媒の存在下で実施できる。熱分解反応条
件下で非反応性の溶媒は、本質的にいずれも使用できる。非プロトン溶媒が特に
有用であり、芳香族溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キ
シレン、ｐ−キシレン、メシチレンおよびナフタレンが好ましい。特に好ましい
溶媒には、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンまたはメシチ
レン；より好ましくはトルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレ
ン；さらに好ましくはトルエンまたはｏ−キシレンが含まれる。他の有用な溶媒
には、エーテル類、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルもしくはジ
フェニルエーテル；エステル、たとえば酢酸エチル；アルコール類、たとえばエ
タノールもしくはｔ−ブチルアルコール；またはケトン類、たとえばアセトンも
しくはベンゾフェノンが含まれる。

【０２３３】 他の態様において、熱分解はそのまま、すなわち溶媒の不存在下で実施できる
。たとえば化合物１８をそのまま加熱して化合物１６ａを製造することができる
。化合物１８をそのまま加熱する場合、熱分解は所望により周囲より低い圧力で
実施できる。たとえば、熱分解により生成した脱離反応生成物が沸騰除去される
圧力で、熱分解を実施できる。反応をこのような条件下で操作するのは、熱分解
反応を完了させるのに役立つ。有利には、熱分解中の反応圧力は約７６０ｍｍＨ
ｇ（１０１ｋＰａ）未満、好ましくは約５００ｍｍＨｇ（６６．６ｋＰａ）未満
、より好ましくは約２５０ｍｍＨｇ（３３．３ｋＰａ）未満、さらに好ましくは
約１００ｍｍＨｇ（１３．３ｋＰａ）未満、さらに好ましくは約５０ｍｍＨｇ（
６．７ｋＰａ）未満、さらに好ましくは約１０ｍｍＨｇ（１．３ｋＰａ）未満で
あってよい。

【０２３４】 熱分解は広範な温度にわたって実施できる。たとえば、熱分解は約１０〜約２
５０℃、より好ましくは約５０〜約２００℃、さらに好ましくは約７５〜約１７
５℃、さらに好ましくは約１００〜約１５０℃の温度で実施できる。熱分解を還
流溶媒、たとえば還流ｏ−キシレン中で実施するのが好都合である。あるいは、
熱分解を周囲より高い圧力で実施でき、これにより反応は周囲圧力でのその溶媒
の沸点より高い温度で進行させることができる。

【０２３５】 熱分解反応は、反応の逆転および副生物形成を阻止するために、好ましくは乾
燥条件下または本質的に無水の条件下で酸の不存在下に実施される。 本発明の範囲を限定するものではないが、化合物１６を形成する熱分解反応は
エノールエーテル化合物が介在して進行すると考えられる。たとえば反応式１５
に示すように、ビス−ブテニルアセタール化合物１８ａは３−ブテン−２−オー
ルの１分子を脱離してエノールエーテル４７（前クライゼン中間体）を形成する
と考えられる。反応式１６に示すように、化合物４７は［３，３］−シグマトロ
ピーシフト（クライゼン転移としても知られる）を行ってブテニルスルホンアル
デヒド化合物３１を形成すると考えられる。ここで化合物４７をメタンスルホニ
ル部分とアルコキシ部分の間の二重結合についてＥ立体配置をもつものとして示
したが、この化合物はＺ立体配置を形成してもよい。

【０２３６】

【化１９６】

【０２３７】 １８ａから３１への変換は、たとえば１８ａを含む混合物の、または１８ａと ４７ の混合物のトルエンまたはｏ−キシレン溶液を、好ましくは水素化カルシウ
ムの存在下で１４５℃に加熱することにより実施できる。あるいは、１８ａから ３１ への変換は、粗製１８ａを加熱前に酸性媒体、たとえばシリカゲル、または
塩基性媒体、たとえばアルミナで濾過することにより達成できる。

【０２３８】 １８ａから４７への変換に際し、所望により可溶性塩基、たとえばトリエチル
アミンまたはピリジンの添加を採用して、可溶性塩基が存在しない場合と比較し
て熱分解反応速度を低下させることができる。

【０２３９】 化合物１８は、式１９の構造を有するモノアルキルアルデヒド化合物と式２０ の構造を有するアリルアルコール化合物を、ＨＯＲ¹³の構造を有するヒドロキシ
ル化溶媒の存在下で反応させて、式１８の構造を有するアセタール化合物を形成
する工程により製造できる；式中：Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹³およびｔは前記に定め
たものである。好ましくはｔは２である。好ましい態様において、Ｒ¹³は式４３ の構造をもつ。この態様は、たとえばアリルアルコール化合物２０自体をヒドロ
キシル化溶媒として、他のヒドロキシル化溶媒より多量に、または本質的に他の
ヒドロキシル化溶媒の不存在下で用いる場合に実現する。化合物１９から化合物 １８ への変換を反応式１７に示す。

【０２４０】

【化１９７】

【０２４１】 アセタール化合物１８は当技術分野で既知の条件を用いる多数の方法により製
造できる。このアセタール形成反応は、好ましくは酸触媒の存在下で実施される
。触媒はたとえば強酸、たとえば硫酸、塩酸、亜リン酸、リン酸、トリフルオロ
酢酸またはスルホン酸であってよい。有用なスルホン酸には、メタンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン
酸が含まれる。しかし有機酸および酸性不均一触媒、たとえばｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム、酢酸、プロピオン酸、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５、酸性ゼ
オライト、酸性クレー、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）₂Ｃｌ₂およびＡｌＣｌ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂ もこの反応の仲介作用をもつ。実質的にいかなるブロンステッド−ローリー酸
（Ｂｒｏｎｓｔｅｄ−Ｌｏｗｒｙ ａｃｉｄ）またはルイス酸も触媒として使用
できる。所望により、アセタール形成反応を溶媒の存在下で実施できる。有用な
溶媒には、塩素化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭
素；芳香族溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、
ｐ−キシレン、メシチレンもしくはトリフルオロメチルベンゼン；非プロトン溶
媒、たとえばＣＨ₃ＣＮ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、テトラ
ヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、１，４−ジオキサン；またはアルコー
ル類、たとえば３−ブテン−２−オールが含まれる。この反応は、出発物質また
は生成物を有意に分解しない、本質的に任意の好都合な温度で実施できる。たと
えば、温度は約０〜約２００℃；好ましくは約２０〜約１５０℃；より好ましく
は約３０〜約１３５℃であってよい。反応を還流溶媒、たとえば還流塩化メチレ
ン中で実施してもよい。この変換は、溶媒と水を共沸除去（蒸留）すると好都合
に実施できる。たとえば、この変換はトルエン（約１０５〜約１１５℃）または
キシレン（約１２５〜約１３５℃）の共沸除去により達成できる。

【０２４２】 所望により、反応中または反応と同時に水を除去することは、転化率または収
率を高めるのに有利に採用できる。本発明の範囲を限定するものではないが、水
の除去によりアセタール形成反応が完了すると考えられる。たとえば、ディーン
−スタークトラップまたは共沸蒸留装置に似た装置を用いて水を除去できる。他
の方法、たとえばモレキュラーシーブ（ゼオライト）、酢酸イソプロペニルおよ
びオルトギ酸トリメチルも使用できる。

【０２４３】 有利には、１８ａから４７への変換と４７から３１への変換を、逐次または同
時に、単一反応器内または単一反応混合物中で、単離せずに実施できる。さらに
有利には、アルデヒド１９からのアセタール１８の製造、１８から対応するエノ
ールエーテル中間体への変換、およびこのエノールエーテル中間体から３１への
変換をすべて、単一反応器内または単一反応混合物中で実施できる。たとえば２
−（（（４−メチルフェニル）スルホニル）メチル）ヘキサナールを、溶媒、た
とえばトルエン中で、３−ブテン−２−オールおよびｐ−トルエンスルホン酸の
存在下に、水を除去しながら（たとえばディーン−スタークトラップにより）加
熱して、２−ブチル−２−（（（４−メチルフェニル）スルホニル）メチル）ヘ
クス−４−エナールを製造することができる。

【０２４４】 ２−アルケニル−２，２−ジ置換アルデヒド４９を製造するためのこの有用な
予想外の全プロセスは、全般に適用できる。この全般的方法は、反応式１８に示
すように、３−スルファー−プロピオンアルデヒド化合物４８を３−スルファー
−プロピオンアルデヒドオレフィン化合物４９に変換するのに使用できる。化合
物１９からの化合物１６への変換について前記に述べた条件が、反応式１８の広
範な反応に有用である。

【０２４５】

【化１９８】

【０２４６】 反応式１８において： Ｒ¹⁵は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー
ル、アリールアルキルアリールおよびアシルよりなる群から選択され、これらに
おいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリ
ールアルキルアリールおよびアシルは少なくとも１つのＲ²²基で置換されていて
もよく； Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ^21aおよびＲ^21bは、独立してＨおよびヒドロカルビルよりなる
群から選択され； Ｒ²²は、Ｈ、−ＮＯ₂、アミノ、Ｃ₁〜約Ｃ₁₀アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜約Ｃ_{1 0} ）アルキルアミノ、Ｃ₁〜約Ｃ₁₀アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜約Ｃ₁₀アル
コキシ、シアナト、イソシアナト、ハロゲン、ＯＲ⁶、ＳＲ⁶、ＳＲ⁶Ｒ^6a、およ
びＮＲ⁶Ｒ^6aよりなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ^6aは、独立してＨおよび保護基よりなる群から選択され； ｑは０、１または２である。

【０２４７】 好ましくは、Ｒ¹⁵はアリール、アルキルアリールおよびアリールアルキルアリ
ールよりなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ¹⁵はアリール、アルキルア
リールおよびアリールアルキルアリールよりなる群から選択され、これらにおい
てアリール、アルキルアリールおよびアリールアルキルアリールは少なくとも１
つのＲ²²基で置換されていてもよい。より好ましくはＲ¹⁵は少なくとも１つのＲ²² 基で置換されていてもよいアリールアルキルアリールであり、さらに好ましく
はＲ¹⁵は少なくとも１つのＲ²²基で置換されていてもよい２−（フェニルメチル
）フェニルである。したがってＲ¹⁵には表Ａに示す部分のいずれかが含まれ、こ
こでＲ⁶は前記で定めたものであるが、これらに限定されない。

【０２４８】

【表１】

【０２４９】

【表２】

【０２５０】

【表３】

【０２５１】 Ｒ¹⁶がヒドロカルビルである場合、それは非置換ヒドロカルビル、たとえばＣ₁ 〜約Ｃ₁₀アルキル、好ましくはＣ₁〜約Ｃ₅アルキルである。より好ましくは、
Ｒ¹⁶が非置換ヒドロカルビルである場合、それはエチルまたはブチルである。

【０２５２】 反応式１８の反応において、Ｒ¹⁷は好ましくはヒドロカルビル、より好ましく
はＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキル、さらに好ましくはＣ₁〜約Ｃ₅アルキル、さらに好まし
くはメチルである。

【０２５３】 Ｒ^21aおよびＲ^21bは、好ましくは独立してＨ、Ｃ₁〜約Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜約
Ｃ₁₀アルケニル、およびＣ₂〜約Ｃ₁₀アルキニルよりなる群から選択され；より
好ましくはＲ^21aおよびＲ^21bは両方ともＨである。

【０２５４】 反応式１８の反応において、好ましくはｑは２である。 反応式１８の反応は、出発物質または生成物を有意に分解しない、本質的に任
意の好都合な温度で実施できる。たとえば、温度は約０〜約２００℃；好ましく
は約２０〜約１５０℃；より好ましくは約３０〜約１３５℃；さらに好ましくは
約３０〜約１００℃であってよい。

【０２５５】 化合物４８は多様な方法のいずれかにより製造できる。たとえば、４８は反応
式１８ａの反応により製造できる。この場合、アクロレイン化合物（６５）を求
核有機硫黄化合物（６６）で処理して化合物４８を製造する。反応式１８ａの反
応は、好ましくは塩基、好ましくはアミン、より好ましくはアルキルアミン、た
とえばトリエチルアミンの存在下で実施される。好ましくは、塩基は触媒量で存
在する。反応式１８ａにおいて、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ^21a、Ｒ^2Qbおよびｑは前記に定
めたものである。

【０２５６】

【化１９９】

【０２５７】 モノアルキルスルホンアルデヒド化合物１９は、スルホン形成反応において置
換ジフェニルメタン化合物１１をスルフィン化条件下で処理し、それを式２１の
構造を有する２−置換アクロレイン化合物と結合させて化合物１９を形成するこ
とにより製造できる。このスルホン形成反応を反応式１９に示す。

【０２５８】

【化２００】

【０２５９】 このスルフィン化条件は、たとえば化合物１１を金属硫化物源、たとえばＮａ₂ Ｓ、Ｎａ₂Ｓ₂またはＬｉ₂Ｓ、好ましくはＮａ₂Ｓ₂で処理することを含む。スル
フィン化条件はさらに、水を含んでもよい。金属硫化物で処理した後、生成物を
酸化してスルフィン酸５１またはその塩を形成する（反応式２０）。この酸化を
実施するには多様な酸化条件を採用できる。たとえば有用な酸化剤には過酸化水
素源が含まれる。

【０２６０】

【化２０１】

【０２６１】 金属硫化物の添加中、混合物の温度を広範に変更できる。化合物１１と金属硫
化物を約２５〜約１２５℃；より好ましくは約４０〜約１００℃；さらに好まし
くは約５０〜約８０℃で反応させるのが有用である。この反応は溶媒の存在下で
実施できる。過酸化水素が溶解しうる、本質的にいかなる溶媒もこの反応に使用
できる。有用な溶媒には、アルコール系溶媒、たとえばＣ₁〜約Ｃ₁₀アルコール
；好ましくはＣ₁〜約Ｃ₅アルコール；より好ましくはメタノール、エタノール、
プロパノールまたは２−プロパノール；さらに好ましくはエタノールが含まれる
。他の有用な溶媒には、アミド、たとえばジメチルアセトアミドが含まれる。過
酸化水素による酸化に際して、反応は好ましくは約３０℃より低く、より好まし
くは約２５℃より低く、より好ましくは約２０℃より低く維持される。所望によ
りスルフィン酸化合物５１を酸として、または好ましくは塩として単離できる。

【０２６２】 あるいは、５１を単離して、または単離せずに、さらに使用できる。たとえば ５１ をアクロレイン化合物２１で処理してモノアルキルスルホンアルデヒド化合
物１９を製造できる。化合物２１との反応は、周囲温度を含めて本質的に任意の
好都合な温度で実施できる。この反応は溶媒の存在下でも実施できる。有用な溶
媒には、ニトリル、たとえばアセトニトリル；芳香族溶媒、たとえばベンゼン、
トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンもしくはメシチレン；ま
たは塩素化溶媒、たとえば塩化メチレンが含まれる。１態様において、この反応
は二相条件下でヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下に実施される。

【０２６３】 Ｒ⁶がメチルであり、かつＲ¹が２−ブチルアクロレインである場合、スルホン
形成工程の生成物はブチルアルデヒド３２である。

【０２６４】

【化２０２】

【０２６５】 本明細書に記載する各反応は、たとえば貯蔵用、他の反応への使用または商業
用の中間体化合物の製造のために、別個に実施できる。あるいは、２以上の反応
を組み合わせてもよい。たとえば化合物１の製造のための全プロセスを図３に示
す。本明細書に記載する方法および試薬を図３のプロセスに使用できる。ジフェ
ニルメタン化合物１１は、所望により図４に示すプロセスで、同様に本明細書に
記載する方法および試薬を用いて製造できる。

【０２６６】 本明細書に記載する方法を当技術分野における他の反応と組み合わせてもよく
、これらも本発明の範囲および精神に含まれる。たとえばＷＯ９９／３２４７８
に、不斉酸化剤を用いて鏡像異性体富化したテトラヒドロベンゾチエピンオキシ
ド、たとえば化合物（４Ｒ，５Ｒ）−２４（ＷＯ９９／３２４７８の例９）を製
造する方法が記載されている。図５のプロセスは、鏡像異性体に富むテトラヒド
ロベンゾチエピンオキシド２４（たとえば（４Ｒ，５Ｒ）−２４）を本発明方法
と組み合わせて、鏡像異性体富化したベンジルアンモニウム化合物（たとえば（
４Ｒ，５Ｒ）−１、特に（４Ｒ，５Ｒ）−４１）を製造しうる１方法を示す。用
いる鏡像異性体富化した化合物２４はＷＯ９９／３２４７８に従って製造するか
、あるいは以下に記載する方法で製造できる。ここで化学構造式中に用いた星印
はキラル中心を表す。

【０２６７】

【化２０３】

【０２６８】 あるいは、鏡像異性体富化したベンジルアンモニウム化合物を得るために本発
明方法において他の方法を採用できる。たとえば図３において１以上のキラル中
心をもつ中間体または生成物の１つを、光学的に分割してもよい。光学分割は、
ある化合物の１鏡像異性体の濃度がその化合物の他の鏡像異性体と比較して富化
されるいずれかの手法である。有用な光学分割法には、キラル試薬との共結晶化
（たとえば光学活性である対イオンとの塩として）、すなわちジアステレオマー
塩の結晶化が含まれる。本発明化合物の光学分割に有用な他の手法は、１以上の
キラル中心をもつ化合物を光学活性誘導体化剤で誘導体化し、これによりジアス
テレオマー誘導体を形成するものである。次いで、たとえば分別結晶化またはク
ロマトグラフィーにより、ジアステレオマー誘導体を個々のジアステレオマーに
分離できる。

【０２６９】 本発明の中間体または生成物を光学分割するのに有用な他の手法は、キラルク
ロマトグラフィーである。幾つかのタイプのキラルクロマトグラフィーのいずれ
かを本発明に使用できる。たとえば、キラルクロマトグラフィー法には連続クロ
マトグラフィー、半連続クロマトグラフィーまたは単一カラム（バッチ）クロマ
トグラフィーが含まれる。連続クロマトグラフィーの一例は、模擬流動床クロマ
トグラフィー（ＳＭＢ）である。ＵＳＰ２，９８５，５８９（本明細書に援用す
る）には、ＳＭＢの一般理論が記載されている。ＳＭＢの一般理論を記載した他
の参考文献はＵＳＰ２，９５７，９２７である；これを本明細書に援用する。Ｓ
ＭＢについて記載したさらに他の参考文献はＵＳＰ５，８８９，１８６である。

【０２７０】 本発明に有用なさらに他のキラルクロマトグラフィー法は、半連続法、たとえ
ば周期的プロフィール内注入を伴う閉ループ再循環（ｃｌｏｓｅｄ−ｌｏｏｐ
ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ ｗｉｔｈ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｉｎｔｒａ−ｐｒｏｆｉｌ
ｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；ＣＬＲＰＩＰＩ）である。ＣＬＲＰＩＰＩはＣ．Ｍ．
Ｇｒｉｌｌ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍ．Ａ．，７９６，１０１−１１３（１９９８）に記
載されている。

【０２７１】 単一カラムまたはバッチクロマトグラフィーも本発明において光学分割を行う
のに有用である。 本明細書に挙げたキラルクロマトグラフィー法のいずれにも、多様な条件を採
用できる。各方法とも固定相と移動相を必要とする。固定相はキラル基質を含む
ことができる。たとえば、キラル基質は糖類または多糖類、たとえばアミロース
、セルロース、キシラン、カードラン、デキストランまたはイヌリン系の糖類ま
たは多糖類を含むことができる。キラル基質は、所望により固体支持体、たとえ
ばシリカゲル、ジルコニウム、アルミナ、クレー、ガラスまたはセラミック上に
あってもよい。キラル基質を、たとえば固体支持体に吸収させ、固体支持体に吸
着させ、あるいは固体支持体に化学結合させることができる。あるいは、固定相
が他のキラル基質、たとえば酒石酸誘導体を含んでもよい。他の別法において、
固定相は誘導体化シリカ収着剤、たとえばＰｉｒｋｌｅ収着剤を含むことができ
る。

【０２７２】 本発明のキラルクロマトグラフィー法は移動相も含む。各鏡像異性体を固定相
と移動相の間で分別分配しうる移動相はいずれも本発明に使用できる。たとえば
、移動相は水、アルコール類、炭化水素、ニトリル、エステル、塩素化炭化水素
、芳香族溶剤、ケトン類またはエーテル類を含むことができる。移動相がアルコ
ール類を含む場合、これは好ましくはＣ₁〜約Ｃ₁₀アルコール、好ましくはＣ₁〜
約Ｃ₈アルコール、より好ましくはＣ₁〜約Ｃ₅アルコールである。移動相が炭化
水素を含む場合、これは好ましくはＣ₁〜約Ｃ₂₀炭化水素、より好ましくはＣ₁〜
約Ｃ₁₅、より好ましくはＣ₁〜約Ｃ₁₀炭化水素である。他の有用な溶剤には、ア
セトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン、ベン
ゼン、キシレン、メシチレン、アセトン、メチルｔ−ブチルエーテルまたはジエ
チルエーテルが含まれる。好ましくは、移動相はアセトニトリル、トルエンまた
はメチルｔ−ブチルエーテルを含む。移動相は溶剤の混合物を含んでもよい。好
ましい移動相混合物は、トルエンおよびメチルｔ−ブチルエーテルを含む。移動
相は超臨界流体、たとえば超臨界ＣＯ₂を含むこともできる。二酸化炭素を臨界
未満状態で、たとえば液体ＣＯ₂として移動相に用いてもよい。超臨界または臨
界未満ＣＯ₂を上記に挙げた他のいずれかの移動相と組み合わせて用いてもよい
。

【０２７３】 キラル分離は任意の好都合な温度、好ましくは約５〜約４５℃、より好ましく
は約２０〜約４０℃で実施できる。 光学分割は、ベンジルアンモニウム化合物の製造においてキラル中心をもつ任
意の好都合な化合物または中間体について実施できる。たとえば化合物１、２、 ４ 、６、７、８、９、１０、１２、３５、３６または３７のいずれについても光
学分割を実施できる。好ましい１態様においては、化合物７について光学分割を
行う。さらに好ましい態様は、化合物７が化合物２４、好ましくは化合物ｓｙｎ
−２４で表わされるものである。

【０２７４】 一般に、光学分割に際して２つの鏡像異性体が互いに部分的に、または本質的
に完全に分離される。分離の目標が１つの目的鏡像異性体の富化試料を得ること
であれば、他方の鏡像異性体を目的鏡像異性体または本質的に鏡像異性体のラセ
ミ混合物に変換もしくは再循環してさらに光学分割を行う方法を用いることが有
用である。ある分子内に１より多いキラル中心がある場合、複数のジアステレオ
マーが存在する可能性がある。同様に、ジアステレオマーを分離して１以上の目
的ジアステレオマーが富化された試料を得ることができる。さらに、他の１以上
のジアステレオマーを目的ジアステレオマー（１以上）またはジアステレオマー
混合物に変換してさらに分離する方法を用いることが有用である。

【０２７５】 意外にも、このジアステレオマーの変換または再循環を本発明方法において実
施できることが認められた。本明細書中で用いる”立体異性体”という語は、鏡
像異性体およびジアステレオマーを含む。テトラヒドロベンゾチエピン化合物２ ２ の立体異性体：

【０２７６】

【化２０４】

【０２７７】 ［式２２は、（４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、（４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマ
ー、（４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマーおよび（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーよ
りなる群から選択される（４，５）立体異性体を含む］を処理して（４Ｓ，５Ｓ
）ジアステレオマーおよび（４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマーを含む混合物を製造
する方法であって、該テトラヒドロベンゾチエピン化合物の（４，５）立体異性
体を含む供給材料組成物と塩基を接触させ、これによりテトラヒドロベンゾチエ
ピン化合物の混合物を製造する方法を開示する； 式中： Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｒ⁸は、下記よりなる群から選択され：Ｈ、ヒドロカルビル、ヘテロサイクリ
ル、（（ヒドロキシアルキル）アリール）アルキル、（（シクロアルキル）アル
キルアリール）アルキル、（（ヘテロシクロアルキル）アルキルアリール）アル
キル、（（第四級ヘテロシクロアルキル）アルキルアリール）アルキル、ヘテロ
アリール、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリールおよび第四級ヘテロア
リールアルキル； ここでヒドロカルビル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、第四級ヘテロサ
イクル、第四級ヘテロアリールおよび第四級ヘテロアリールアルキルは、下記よ
りなる群から選択される部分で置換された１以上の炭素を有してもよく：Ｏ、Ｎ
Ｒ³、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ³Ａ^-、ＰＲ³、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、Ｐ（
Ｏ）Ｒ³、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチドおよびポリペプチド； Ｒ⁸は、下記よりなる群から選択される１以上の部分で置換されていてもよく
：スルホアルキル、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリール、ＯＲ³、Ｎ
Ｒ³Ｒ⁴、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＳＯ₃Ｒ³、オキソ
、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、ＰＯ
（ＯＲ²³）ＯＲ²⁴、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、およびＣ（Ｏ）ＯＭ； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、前記に定めたものであり； Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立してＲ³およびＭよりなる置換基から選択され； Ａ^-は医薬的に許容できるアニオンであり、Ｍは医薬的に許容できるカチオン
であり； Ｒ⁹は、下記よりなる群から選択され：Ｈ、ヒドロカルビル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アンモ
ニウムアルキル、ポリアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール
、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリール、ＯＲ³、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴ Ｒ⁵Ａ^-、ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＳＯ₃Ｒ³、オキソ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＮ、
ハロゲン、ＮＣＯ、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、ＰＯ（ＯＲ²³）
ＯＲ²⁴、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、およびＣ（Ｏ）ＯＭ； ｎは０〜４の数字であり； Ｘ⁷は、Ｓ、ＮＨまたはＯであり； ｘは０、１または２である。

【０２７８】 好ましくは、化合物２２中の基Ｘ⁷Ｘ⁸はフェニル基の３’または４’位、より
好ましくは４’位にある。好ましくは、Ｘ⁷はＮＨまたはＯ、より好ましくはＯ
である。

【０２７９】 本発明の立体異性体の変換または再循環を行うためには、多様な塩基を使用で
きる。たとえば、塩基はアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、ア
ルカリ金属アルコキシド、金属水素化物、アルカリ金属アミドおよびアルカリ金
属ヒドロカルビル塩基が含まれる。好ましくは、塩基はアルカリ金属アミド、金
属水素化物またはアルカリ金属アルコキシドである。有用なアルカリ金属アミド
には、リチウムジエチルアミド（ＬＤＡ）、リチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムＮ−メチルアニリド、リチウムメチルアミド、カリウムアミド、ソーダア
ミドおよび（（ＣＨ₃）₃Ｓｉ）₂ＮＮａが含まれる。有用な金属水素化物には、
水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが含まれる。有用なア
ルキル金属アルコキシドには、たとえばリチウムアルコキシド、ナトリウムアル
コキシドおよびカリウムアルコキシド、好ましくはナトリウムアルコキシドまた
はカリウムアルコキシドが含まれる。アルコキシドは、好ましくはＣ₁〜約Ｃ₁₀
アルコキシド；より好ましくはＣ₁〜約Ｃ₆アルコキシド；さらに好ましくはＣ₁
〜約Ｃ₅アルコキシド、たとえばメトキシド、エトキシド、ｎ−プロポキシド、
イソプロポキシド、ｎ−ブトキシド、ｓｅｃ−ブトキシド、イソブトキシド、ｔ
−ブトキシドまたはｔ−アミラートである。特に有用なアルコキシドはカリウム
ｔ−ブトキシドである。Ｒ⁸は、たとえばＨ、Ｃ₁〜約Ｃ₂₀アルキル、ヒドロキシ
アルキルアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルアリールアル
キルであってよい。好ましくはＲ⁸はＨ、Ｃ₁〜約Ｃ₂₀アルキル；より好ましくは
Ｃ₁〜約Ｃ₂₀アルキル；さらに好ましくはＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキル；さらに好ましく
はＣ₁〜約Ｃ₅アルキルである。特に好ましい態様において、Ｒ⁸はメチルである
。Ｒ⁹は、たとえばＨ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシまたはニトロ、好
ましくはＨまたはアルキルアミノ、より好ましくはアルキルアミノ、さらに好ま
しくはジメチルアミノである。特に好ましい態様において、Ｒ⁹はジメチルアミ
ノであり、ｎは１である。Ｒ⁹がジメチルアミノであり、ｎが１である場合、Ｒ⁹ はテトラヒドロベンゾチエピン化合物構造の７位にあることが好ましい。Ｒ¹お
よびＲ²は前記に定めたものである。好ましい１態様において、Ｒ¹およびＲ²は
両方ともブチルである。他の好ましい態様においては、Ｒ¹およびＲ²のうち一方
がエチルであり、Ｒ¹およびＲ²のうち他方がブチルである。化合物２２の（４，
５）立体異性体は、（４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、（４Ｒ，５Ｓ）ジアステ
レオマーまたは（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー；より好ましくは（４Ｓ，５Ｓ
）ジアステレオマーであることが好ましい。本発明の変換条件は溶媒を含むこと
ができる。有用な溶媒には、反応条件下で塩基に対して本質的に非反応性である
いずれかの溶媒が含まれる。好ましい溶媒には、エーテル類、たとえばテトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサン；またはアルコール類、たとえ
ばＣ₁〜約Ｃ₁₀アルコールが含まれる。溶媒がアルコール類である場合、それは
好ましくはＣ₁〜約Ｃ₆アルコール；より好ましくはメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ−ブチルアルコールまた
はｔ−アミルアルコール；さらに好ましくはエタノール、ｔ−ブチルアルコール
またはｔ−アミルアルコール；さらに好ましくはｔ−ブチルアルコールである。
本発明の変換は、テトラヒドロベンゾチエピン化合物が式２４の構造をもつ場合
に特に有利である。

【０２８０】

【化２０５】

【０２８１】 本発明の立体異性体変換に用いる供給材料組成物は、さらにアミノスルホンア
ルデヒド化合物８を含むことができる；式中：Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁶は前記に定め
たものである。

【０２８２】 本発明の立体異性体変換のための別法は、化合物２２を脱離条件下で処理して
式２３の構造を有するジヒドロベンゾチエピン化合物：

【０２８３】

【化２０６】

【０２８４】 を製造し、該ジヒドロベンゾチエピン化合物を酸化して（４Ｓ，５Ｓ）ジアステ
レオマーおよび（４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマーを含む立体異性体混合物を製造
する方法を含む；式中：Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｎ、Ｘ⁷およびｘは前記に定めた
ものである。脱離条件は酸を含むか、または脱離条件は塩基を含み、あるいは脱
離条件は中性ｐＨで行うものであってもよい。脱離条件はさらに、テトラヒドロ
ベンゾチエピン化合物のジアステレオマーを誘導体化して、４−位に脱離しやす
い基を有するテトラヒドロベンゾチエピン誘導体を形成し、そしてこの脱離しや
すい基を脱離させてジヒドロベンゾチエピン化合物を形成することを含む。脱離
しやすい基は、たとえば酸不安定または塩基不安定であってよい。脱離しやすい
基は熱不安定であってもよい。たとえばそれはアセテート基または３−ブテン−
２−オキシ基である。酸化工程は、ジヒドロベンゾチエピン化合物をアルコール
形成条件下で反応させてテトラヒドロベンゾチエピン化合物の立体異性体混合物
を製造するアルコール形成工程を含むことができる。たとえば、アルコール形成
条件はオキシ水銀化−脱水銀化を含むことができる。他の例では、アルコール形
成条件はＷＯ９７／３３８８２に記載されたエポキシド化、次いで還元を含むこ
とができる；これを本明細書に援用する。好ましくは、（４，５）立体異性体は
（４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、（４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマーおよび（４
Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーよりなる群から選択される；より好ましくは（４Ｓ
，５Ｓ）ジアステレオマーである。特に好ましい態様において、テトラヒドロベ
ンゾチエピン化合物は化合物２４の構造をもち、ジヒドロベンゾチエピン化合物
は化合物２５の構造をもつ：

【０２８５】

【化２０７】

【０２８６】 取扱いが容易であり、再現性のある形であり、容易に製造でき、非吸湿性であ
る形のテトラヒドロベンゾチエピン化合物を得ることが、特に有用であろう。吸
湿性化合物はたとえば周囲の大気から水を吸収する可能性があり、水の吸収に伴
って化合物の試料が増量する可能性がある。化合物の試料に水が吸収されると、
化合物の測定、たとえば赤外スペクトルにも影響を及ぼす可能性がある。医薬組
成物の吸湿性は、その化合物の秤量および測定が困難になる程度および速度で水
を吸収すれば問題となる。医薬組成物の精確な秤量および測定は、確実に患者が
適切な用量を投与されるために重要である。

【０２８７】 本明細書に記載するテトラヒドロベンゾチエピン化合物、特に化合物４１の結
晶形について、以下に述べる。 第１結晶形（Ｉ形）の化合物４１またはその鏡像異性体は、約２２０〜約２３
５℃、好ましくは約２２８〜約２３２℃、より好ましくは約２３０℃の融点また
は分解点をもつ。Ｉ形は、たとえば化合物４１またはその鏡像異性体をアセトニ
トリル、メタノールまたはメチルｔ−ブチルエーテルを含む溶媒から結晶化する
ことにより調製できる。好ましくは、Ｉ形は化合物４１またはその鏡像異性体を
メタノールまたはメチルｔ−ブチルエーテルを含む溶媒から、より好ましくはメ
タノールおよびメチルｔ−ブチルエーテルを含む溶媒から結晶化することにより
調製できる。Ｉ形の調製方法には、ＵＳＰ５，９９４，３９１（本明細書に援用
する）、例１４２６および１４２６ａに記載されたものが含まれる。

【０２８８】 他の結晶形（ＩＩ形）の化合物４１またはその鏡像異性体は、約２７８〜約２
８５℃の融点または分解点をもつ。ＩＩ形は、たとえば化合物４１またはその鏡
像異性体を溶媒、好ましくはケトン溶媒、より好ましくはメチルエチルケトン（
ＭＥＫ）またはアセトンを含むケトン溶媒から結晶化することにより調製できる
。たとえば、化合物４１またはその（４Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体を、ＭＥＫを含む
溶媒に混合し、その溶液からのＩＩ形の結晶化を誘発することができる。好まし
くは化合物４１またはその（４Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体を、ケトン、たとえばＭＥ
Ｋおよびある量の水（たとえば約０．５〜約５重量％、好ましくは約１〜約４重
量％、より好ましくは約２〜約４重量％の水）を含む溶媒に溶解する。結晶化は
、たとえば溶媒の蒸発（たとえば蒸留によるか、あるいは空気または窒素などの
ガス流に一定期間曝露することによる）または水の蒸発（たとえば蒸留または共
沸による）により誘発できる。あるいは、結晶化は他の伝統的な結晶化法、たと
えば冷却または他の溶媒の添加または種結晶の添加により誘発される。他の別法
として、結晶化はＭＥＫの追加（結晶化溶媒中の水の重量％を低下させる）によ
り誘発できる。ＩＩ形は、化合物４１を製造した反応混合物（たとえば（４Ｒ，
５Ｒ）−２７とＤＡＢＣＯの反応）から、ＭＥＫを含む溶媒、好ましくはＭＥＫ
および約０．５〜約５重量％の水を含む溶媒中でその反応を実施することにより
、沈殿させることができる。反応混合物から溶媒を留去することにより、沈殿を
促進できる。

【０２８９】 したがって１態様において本発明は、有用な結晶形のテトラヒドロベンゾチエ
ピン化合物を提供する。特に本発明は、テトラヒドロベンゾチエピン化合物が式 ７１ の構造をもち、その結晶形が約２７８〜約２８５℃の融点または分解点をも
つ、結晶形テトラヒドロベンゾチエピン化合物（すなわちＩＩ形）を提供する。
好ましくは、ＩＩ形は約２８０〜約２８３℃、より好ましくは約２８２℃の融点
または分解点をもつ。

【０２９０】

【化２０８】

【０２９１】 好ましくは、式７１の化合物は（４Ｒ，５Ｒ）絶対立体配置をもち（すなわち
化合物４１）、これがＩＩ形の結晶構造を形成する化合物の好ましい絶対立体配
置である。しかし化合物７１の（４Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体も本発明の結晶形にお
いて製造できる。

【０２９２】 図６は、化合物４１のＩ形（プロット（ａ））およびＩＩ形（プロット（ｂ）
）の代表的なＸ線粉末回折図を示す。好ましくは、ＩＩ形結晶形は図６、プロッ
ト（ｂ）に示すＸ線粉末回折図をもつ。一般にＩＩ形は約９．２°の２θ、約１
２．３°の２θ、および約１３．９°の２θにピークをもつＸ線粉末回折図をも
つ。ＩＩ形Ｘ線粉末回折図は、一般に約７．２°の２θおよび約１１．２°の２
θにピークをもたない。表１は、Ｉ形およびＩＩ形の主なＸ線粉末回折ピークの
比較を示す。

【０２９３】 図７は、化合物４１のＩ形（プロット（ａ））およびＩＩ形（プロット（ｂ）
）の代表的なフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。好ましくは、Ｉ
Ｉ形結晶形は図７、プロット（ｂ）に示す赤外（ＩＲ）スペクトルをもつ。一般
に、ＩＩ形は約３２４５〜約３２５５ｃｍ^-1にピークがあるＩＲスペクトルをも
つ。好ましくは、ＩＩ形は約１６００ｃｍ^-1にもＩＲピークをもつ。同様に好ま
しくは、ＩＩ形は約１２８８ｃｍ^-1にもＩＲピークをもつ。表２は、Ｉ形および
ＩＩ形の主なＦＴＩＲピークの比較を示す。

【０２９４】 図８は、化合物４１のＩ形（プロット（ａ））およびＩＩ形（プロット（ｂ）
）の代表的な固相炭素−１３核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。好ましく
は、ＩＩ形結晶形は図８、プロット（ｂ）に示す固相炭素−１３ ＮＭＲスペク
トルをもつ。一般に、ＩＩ形は約１４２．３ｐｐｍ、約１３７．２ｐｐｍ、およ
び約１２５．４ｐｐｍにピークがある固相炭素−１３ ＮＭＲスペクトルをもつ
。表３は、Ｉ形およびＩＩ形の主な固相炭素−１３ ＮＭＲピークの比較を示す
。

【０２９５】 図９は、化合物４１のＩ形（プロット（ａ））およびＩＩ形（プロット（ｂ）
）の代表的な示差走査熱量測定プロフィールを示す。 約２７８〜約２８５℃の融点または分解点をもつ結晶形（すなわちＩＩ形）の
乾燥試料は、相対湿度（ＲＨ）約８０％の空気下に２５℃で平衡化した後の増量
がそれ自身の重量の１％未満である。そのような結晶形は本質的に非吸湿性であ
る。たとえば化合物４１またはその鏡像異性体のＩＩ形結晶形の試料を、本質的
に０％の相対湿度で約２５℃において本質的に乾燥した窒素のパージ下に試料が
時間の関数として本質的に重量変化を示さなくなるまで結晶形試料を乾燥させた
後、試料を相対湿度約８０％の空気下に約２５℃で平衡化した際の増量は、それ
自身の重量の１％未満である。本発明の目的に関して、”本質的に０％の相対湿
度”という用語は、約１％未満の相対湿度を意味する。”平衡化した”という用
語は、その相対湿度での試料の経時的な重量変化が０．０００３％（（ｄｍ／ｄ
ｔ）／ｍ₀×１００；ここでｍは質量（ｍｇ）、ｍ₀は初期質量、ｔは時間（分）
である）未満であることを意味する。

【０２９６】 本発明は、結晶形テトラヒドロベンゾチエピン化合物であって、テトラヒドロ
ベンゾチエピン化合物が式７１の構造をもち、テトラヒドロベンゾチエピン化合
物をメチルエチルケトンを含む溶媒から結晶化することにより調製できる結晶形
を提供する。好ましくは、本発明の結晶形において化合物７１は（４Ｒ，５Ｒ）
絶対立体配置をもつ（すなわち化合物４１）。あるいは、本発明の結晶形は化合
物７１の（４Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体をメチルエチルケトンを含む溶媒から結晶化
することにより調製できる。

【０２９７】 本発明は、本発明の結晶形の調製方法を提供する。特に、本発明は式６３の構
造を有する結晶形テトラヒドロベンゾチエピン化合物：

【０２９８】

【化２０９】

【０２９９】 の製造方法であって、 メチルエチルケトンを含む溶媒からテトラヒドロベンゾチエピン化合物を結晶
化することを含む方法を提供する； 式中： Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立してＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルよりなる
群から選択され、ここでヒドロカルビルの１以上の炭素原子はＯ、ＮまたはＳで
置換されていてもよく、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち２以上がそれらの結合してい
る原子と一緒になって環式構造を形成していてもよく； Ｒ⁹は、下記よりなる群から選択され：Ｈ、ヒドロカルビル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アンモ
ニウムアルキル、ポリアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール
、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリール、ＯＲ³、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴ Ｒ⁵Ａ^-、ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＳＯ₃Ｒ³、オキソ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＮ、
ハロゲン、ＮＣＯ、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、ＰＯ（ＯＲ²³）
ＯＲ²⁴、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、およびＣ（Ｏ）ＯＭ； Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立してＲ³およびＭよりなる置換基から選択され； ｎは０〜４の数字であり； Ａ^-およびＱ^-は、独立して医薬的に許容できるアニオンであり； Ｍは医薬的に許容できるカチオンである。

【０３００】 好ましくは、本発明方法においてテトラヒドロベンゾチエピン化合物は式６４ の構造をもち、より好ましくは式４１の構造をもつ：

【０３０１】

【化２１０】

【０３０２】 本発明は、結晶形の化合物４１またはその鏡像異性体であって、テトラヒドロ
ベンゾチエピン化合物またはその鏡像異性体をケトン類を含む溶媒から結晶化す
ることにより調製される結晶形を提供する。好ましくは、ケトン類はメチルエチ
ルケトン、アセトンまたはメチルイソブチルケトンである。より好ましくはケト
ン類はメチルエチルケトンである。

【０３０３】 本発明の他の態様は、化合物４１のＩ形（”初期結晶形”）から化合物４１の
ＩＩ形（”生成物結晶形”）を製造する方法であって、Ｉ形に熱を付与すること
を含む方法である。したがって本発明は、式４１の化合物構造を有するテトラヒ
ドロベンゾチエピン化合物のＩＩ形を製造する方法であって、ＩＩ形が約２７８
〜約２８５℃の融点または分解点を有し、該方法がＩ形テトラヒドロベンゾチエ
ピン化合物に熱を付与することにより化合物４１のＩＩ形を形成することを含み
、その際、Ｉ形が約２２０〜約２３５℃の融点または分解点を有するものである
方法を提供する。この方法においては、Ｉ形を約２０〜約１５０℃、好ましくは
約５０〜約１２５℃、より好ましくは約６０〜約１００℃の温度に加熱すること
が好都合である。この方法はさらに、Ｉ形を加熱する工程の後に冷却工程を含む
ことができる。所望により、Ｉ形からＩＩ形への変換を溶媒の存在下で実施でき
る。たとえば、溶媒と混合したＩ形のスラリーについて変換を行うことができる
。溶媒は本質的に、好都合な任意の溶媒を含むことができる。好ましくは、溶媒
はケトン類を含み、より好ましくはケトン類はメチルエチルケトン、アセトンま
たはメチルイソブチルケトンである。さらに好ましくは、ケトン類はメチルエチ
ルケトンである。しかし所望によりアセトン中で変換を実施してもよい。あるい
は、メチルイソブチルケトン中で変換を実施することもできる。

【０３０４】 本明細書の考察および例はベンゾチエピン環の５−位にｐ−置換フェニル基を
もつテトラヒドロベンゾチエピンオキシドの製造について説明したが、５−位に
ｍ−置換フェニル基をもつテトラヒドロベンゾチエピンオキシドも、適切な出発
物質を選択することにより同様に製造できる。たとえば適用できる本発明方法に
おいて式７の化合物のｍ−置換フェニル類似体を用いると、５−位にｍ−置換フ
ェニル基をもつ対応するテトラヒドロベンゾチエピンオキシドが得られる。選択
する適切な出発物質の製造は、ＵＳＰ５，９９４，３９１（たとえば例１３９８
ａ、１４００、１４２５、１４２６および１４２６ａに記載）に開示されている
。

【０３０５】 ｃ．詳細な製造方法 本発明の製造方法に用いる出発物質は既知であるか、あるいは当業者に既知の
常法または当技術分野で記載のある方法と同様にして製造できる。

【０３０６】 一般に、本発明方法は下記により実施できる。 実施例１ １−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）メチル−４−ニトロベンゼン３３ の製造

【０３０７】

【化２１１】

【０３０８】 工程Ａ．２−クロロ−５−ニトロフェニル−４’−メトキシフェニルケトン３ ４の製造 方法１．

【０３０９】

【化２１２】

【０３１０】 不活性雰囲気で、五酸化リン６８．３ｇ（０．３２８ｍｏｌｅ，Ａｌｄｒｉｃ
ｈ）を５００ｍＬの二口丸底フラスコ中へ秤量する。フラスコにＮ₂導入アダプ
ターを取り付け、ｓｕｂａシールする。雰囲気雰囲気から取り出し、Ｎ₂パージ
を開始する。注射器で５０ｍＬの無水クロロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＰＣ
ｌ₂に添加し、マグネチックスターラーバーによる撹拌を開始する。

【０３１１】 ２−クロロ−５−ニトロ安息香酸６０ｇ（０．２９８ｍｏｌｅ，Ａｌｄｒｉｃ
ｈ）を秤量する。Ｎ₂パージ下で２−クロロ−５−ニトロ安息香酸をクロロベン
ゼン溶液に徐々に添加する。室温で一夜撹拌する。室温で約２０時間撹拌した後
、油浴に入れ、５０℃に１時間加熱する。クロロベンゼンを高真空下で除去する
。残留物を無水ヘキサンで洗浄する。この酸塩化物を乾燥させる（重量６１．９
５ｇ）。乾燥した不活性雰囲気に保存する。

【０３１２】 不活性雰囲気で、この酸塩化物を無水アニソール１０５ｍＬ（０．９７ｍｏｌ
ｅ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解する。この溶液を５００ｍＬの二口丸底フラスコに
入れる。

【０３１３】 三塩化アルミニウム４５．１ｇ（０．３４ｍｏｌｅ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を秤量
し、固体添加漏斗に入れる。反応フラスコに添加漏斗およびＮ₂導入アダプター
を取り付ける。不活性雰囲気から取り出す。反応溶液を氷浴で冷却し、Ｎ₂パー
ジを開始する。冷却溶液に三塩化アルミニウムを徐々に添加する。添加完了後、
室温に高める。一夜撹拌する。

【０３１４】 反応物を３００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌおよび氷に注入することにより、反応停止
する。１５分間撹拌する。エーテルで２回抽出する。有機層を合わせて２％Ｎａ
ＯＨで２回、次いで脱イオン水で２回抽出する。ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し
、回転蒸発により乾固させる。アニソールを高真空下で除去する。生成物を９０
％エタノール／１０％酢酸エチルから結晶化する。真空ラインで乾燥させる。重
量３５．２ｇ。収率４１％。質量分析（ｍ／ｚ＝２９２）。

【０３１５】 方法２． ２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（ＣＮＢＡ）２３０ｋｇを、Ｎ₂でフラッシ
した清浄な乾燥した反応器に装入する。反応器をシールし、Ｎ₂でフラッシする
。反応器にアニソール４６０ｋｇを装入する。撹拌を開始し、混合物を９０℃に
加熱して大部分のＣＮＢＡを溶解させる。反応器にポリリン酸（ＰＰＡ）７８５
ｋｇを装入する。粘度を低下させるために、装入前にＰＰＡ容器を加熱ボックス
（７０℃）内で加温する。２相が生じる。上相は大部分のＣＮＢＡおよびアニソ
ールを含有する。下相は大部分のＰＰＡを含有する。この反応条件を５時間維持
し、この時点で残留ＣＮＢＡ測定のためのサンプリングを開始する。試料の分析
はガスクロマトグラフィーによる。残留ＣＮＢＡが１．０％になった時点で反応
停止する。反応物を７９６ｋｇの水中で急冷する。急冷物の温度を６０℃に調整
し、単離するまでこの温度に維持する。撹拌を停止すると相が分離する。下の消
費された酸相を廃棄物処理へ送る。上の生成物相を水２０３ｋｇ中の炭酸水素ナ
トリウム１８ｋｇで洗浄し、次いで飲料水１１４ｋｇで洗浄する。撹拌を停止す
ると相が分離する。上の水相を廃棄物処理へ送る。下の生成物相を約０℃に冷却
し、ヘプタン３１２ｋｇを添加する。ｏ−およびｐ−置換生成物の混合物（合計
１０ｋｇ）が溶液から沈殿し、これを加圧濾過により回収する。生成物相にさら
にヘプタン１３４ｋｇを添加すると、ｏ−およびｐ−置換生成物の混合物がさら
に３１７ｋｇ沈殿する。この沈殿を加圧濾過により回収する。湿潤ケークをヘプ
タンで洗浄して残留アニソールを除去する。湿潤ケークを回転真空乾燥機内で６
０℃において乾燥させる。３４の最終収率６５．１％（ｏ−置換生成物の収率３
０．３％）。

【０３１６】 工程Ｂ．１−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）メチル−４−ニトロベン ゼン３３の製造 清浄な乾燥窒素パージした５００ｍＬの丸底フラスコに、６０．０ｇ（０．２
０６ｍｏｌｅ）の３４を装入した。トリフルオロ酢酸（１００ｇ，約６７ｍＬ）
を反応器に添加し、得られた懸濁液を３０℃に加熱して均質なワイン色の溶液を
得た。次いで７１．０ｇ（０．６１１ｍｏｌｅ）のトリエチルシランを添加漏斗
に入れ、１．７ｇ（０．０１１ｍｏｌｅ）のトリフルオロメタンスルホン酸（ト
リフル酸）を反応器に添加した。色が暗赤色から緑褐色に変化した。トリエチル
シランを３０℃の溶液に滴加した。バッチの色が草緑色に変化し、発熱反応が起
きた。水浴でわずかに冷却しながら発熱させるとバッチ温度は４５℃に上昇した
。添加中、反応温度を４５〜５０℃に制御した。トリエチルシランの添加は１時
間で完了した。完了時にバッチの色は緑褐色になった。バッチを４０℃でさらに
３時間撹拌し、次いで放冷した。バッチ温度が約３０℃になった時点で、生成物
は結晶化し始めた。バッチを水／氷浴でさらに１〜２℃に冷却し、１〜２℃でさ
らに半時間撹拌した後、スラリーを濾過した。結晶質固体をフィルター上でヘキ
サン６０ｍＬずつにより２回洗浄した（１回目はフィルター上での置換洗浄、２
回目は再懸濁）。固体をフィルター上で窒素流下に乾燥するまで真空濾過し、次
いで固体を清浄な容器に移した。合計４９．９ｇの物質が単離された。融点８７
．５〜９０．５℃。Ｈ ＮＭＲは３３の既知試料と一致した。生成物のＧＣ（Ｈ
Ｐ−５ ２５ｍカラム，１ｍＬ Ｎ₂／分，１００℃，ＦＩＤ検出３００℃，ス
プリット５０：１）は均質な物質であることを示した。単離収率は８８％の３３ であった。

【０３１７】 実施例２ ２，２−ジブチル−１，３−プロパンジオール５４の製造

【０３１８】

【化２１３】

【０３１９】 （この方法はＵＳＰ５，９９４，３９１、スキームＸＩ、工程１、２６４欄に
対応する例に記載のものと類似する）６６２ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ中における水素
化アルミニウムリチウム（６６２ｍｌ，１．２当量，０．６６ｍｏｌ）を、乾燥
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のジエチルマロン酸ジブチル（１５０ｇ，０．５５ｍｏ
ｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌溶液に滴加した。その間、アセトン／ドライアイ
ス浴により反応混合物の温度を約−２０〜約０℃に維持した。次いで反応混合物
を室温で一夜撹拌した。反応物を−２０℃に冷却し、水４０ｍｌ、１０％ＮａＯ
Ｈ ８０ｍｌおよび水８０ｍｌを順に滴加した。得られた懸濁液を濾過した。濾
液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、９８．４ｇ（収率９５％）のジ
オールを油として得た。プロトンＮＭＲ、カーボンＮＭＲおよびＭＳにより生成
物を確認した。

【０３２０】 化合物５４のこの製造に有用な他の還元剤には、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）または水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウム（たとえばＲｅｄ−Ａｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ供給）が含まれる。

【０３２１】 実施例３． １−ブロモ−２−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサン５２の製造

【０３２２】

【化２１４】

【０３２３】 ２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、機械的撹拌機、窒素導入口、添加漏斗また
は冷却器もしくは蒸留ヘッド（受け器付き）、Ｊ−Ｋｅｍ温度制御装置に接続し
た熱電対、およびアナログデータ取得ソフトウェアに接続した熱電対、ならびに
加熱マントルを取り付けた。フラスコを窒素でパージし、２０ｇの５４を装入し
た。これに酢酸中の３０重量％ＨＢｒ溶液５７ｇを添加した。混合物を８０℃に
４時間加熱した。２０分かけてポット温度１２５℃になるまで溶媒を留去した。
これにより大部分の残留ＨＢｒが除去された。混合物を８０℃に冷却し、エタノ
ール２Ｂ（Ａａｐｅｒ供給）１００ｍＬを一度に添加した。次いで濃硫酸１．０
ｍＬを添加した。溶媒を留去した（７９〜８０℃で１０〜１５ｍｌの溶媒）。混
合物を２時間還流した。さらに１０〜１５ｍｌの溶媒を留去し、混合物を再び還
流温度に２時間保持した。ポット温度１２５℃になるまでさらに溶媒を留去し、
次いでフラスコを２５．０℃に冷却した。フラスコに酢酸エチル１００ｍＬおよ
び２．５Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬを添加した。混合物を１５分間撹拌し、
水層を分離した。水１００ｍＬをポットに追加し、内容物を１５分間撹拌した。
水層を分離し、ポット温度１２５℃になるまで溶媒を留去した。このプロセスで
水は酢酸エチルとの共沸蒸留により除去される。生成物を減圧濃縮して、生成物 ５２ を含有する褐色の油２６．８ｇを得た（ＧＣにより９６．８１％：ＨＰＩカ
ラム；初期温度５０℃，２．５分間保持，１０℃／分で昇温，最終温度２７５℃
，最終時間１５分）。

【０３２４】 実施例３ａ． １−ブロモ−２−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサン５２製造の別法 ２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、機械的撹拌機、窒素導入口、添加漏斗また
は冷却器もしくは蒸留ヘッド（受け器付き）、Ｊ−Ｋｅｍ温度制御装置に接続し
た熱電対、およびアナログデータ取得ソフトウェアに接続した熱電対、ならびに
加熱マントルを取り付ける。フラスコを窒素でパージし、２０ｇの５４を装入す
る。これに酢酸中の３０重量％ＨＢｒ溶液５７ｇを添加する。混合物を８０℃に
４時間加熱する。２０分かけてポット温度９０℃になるまで溶媒を真空留去する
。これにより大部分の残留ＨＢｒが除去される。混合物を８０℃に冷却し、エタ
ノール２Ｂ（Ａａｐｅｒ供給）１００ｍＬを一度に添加する。次いで濃硫酸１．
０ｍＬを添加する。溶媒を留去する（７９〜８０℃で１０〜１５ｍｌの溶媒）。
混合物を２時間還流する。さらに１０〜１５ｍｌの溶媒を留去し、混合物を再び
還流温度に２時間保持する。ポット温度８５℃になるまでさらに溶媒を留去し、
次いでフラスコ内容物を２５．０℃に冷却する。フラスコに酢酸エチル１００ｍ
Ｌおよび２．５Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬを添加する。混合物を１５分間撹
拌し、水層を分離する。水１００ｍＬをポットに追加し、内容物を１５分間撹拌
する。水層を分離し、ポット温度８５℃になるまで溶媒を留去する。このプロセ
スで水は酢酸エチルとの共沸蒸留により除去される。材料を減圧濃縮すると生成
物５２が得られる。

【０３２５】 実施例４． ２−（ブロモメチル）−２−ブチルヘキサナール５３の製造

【０３２６】

【化２１５】

【０３２７】 ５００ｍＬの三口丸底フラスコに、機械的撹拌機、窒素導入口、添加漏斗また
は冷却器もしくは蒸留ヘッド（受け器付き）、Ｊ−Ｋｅｍ温度制御装置に接続し
た熱電対、およびアナログデータ取得ソフトウェアに接続した熱電対、ならびに
加熱マントルを取り付けた。フラスコを窒素ガスでパージし、２６．０ｇの５２ およびトリエチルアミン１５．６ｇを装入した。２５０ｍＬのフラスコ内で５０
ｍＬのＤＭＳＯに三酸化硫黄−ピリジン３７．６ｇを懸濁した。このＤＭＳＯス
ラリーを添加漏斗により１５分かけて丸底フラスコに添加した。添加温度は２２
℃で開始し、最高４１．０℃に達した。（１８．０℃より低温でスラリーを添加
すると、反応がきわめて遅く、三酸化硫黄が蓄積し、温度が２５℃を越えると急
速に反応するであろう。）混合物を１５分間撹拌した。この混合物に１００ｍＬ
の２．５Ｍ ＨＣｌを５分かけて添加した。温度を３５℃より低く維持した。次
いで酢酸エチル１００ｍＬを添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで混合物
を周囲温度に冷却し、水層を分離した。ポットに水１００ｍＬを添加し、混合物
を１５分間撹拌した。水層を分離した。ポット温度１１５℃になるまで溶媒を留
去し、残りの材料を減圧濃縮して、生成物５３を含有する褐色の油２１．８ｇを
得た（ＧＣにより９５．１％：ＨＰ１カラム；初期温度５０℃，２．５分間保持
，１０℃／分で昇温，最終温度２７５℃，最終時間１５分）。

【０３２８】 実施例４ａ． ２−（ブロモメチル）−２−ブチルヘキサナール５３製造の別法および精製 ａ．化合物５２の製造 反応器に２，２−ジブチル−１，３−プロパンジオール、次いで酢酸中３０重
量％ＨＢｒを装入する。反応器をシールし、内部温度約８０℃に加熱し、約７時
間保持する。圧力を２５ｐｓｉａ未満に維持する。反応の完了（すなわち２，２
−ジブチル−１，３−プロパンジオールから３−アセトキシ−２，２−ジブチル
−１−プロパノールへの変換）を判定するために反応混合物のＧＣを行う。この
時点で反応が完了していない場合、変換が完了するまで混合物をさらにある期間
加熱してもよい。次いでハウスバキューム（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）（約２
５ｍｍＨｇ）で内部最高温度が約９０℃になるまで酢酸／ＨＢｒを除去する。次
いでエタノール、続いて硫酸を添加する。エタノールの一部（添加したエタノー
ルの約１／４）を常圧蒸留により除去する。次いで、３−アセトキシ−２，２−
ジブチル−１−プロパノールを含む反応器にエタノールを再添加し（ほぼ蒸留中
に除去した量）、内容物を加熱還流し（約８０℃；ジャケット温度９５℃）、次
いで約８時間還流状態に維持する。次いで、ジャケット温度９５℃で、内部最高
温度が約８５℃になるまでエタノールを常圧蒸留により除去する。反応の完了（
すなわち３−アセトキシ−２，２−ジブチル−１−プロパノールから化合物５２ への変換）を判定するために反応混合物のＧＣを行う。反応が完了していない場
合、エタノールを反応器に再添加し、内容物を加熱還流し、次いでさらに４時間
還流状態に維持する（約８０℃；ジャケット温度９５℃）。次いで、ジャケット
温度９５℃で、内部最高温度が約８５℃になるまでエタノールを常圧蒸留により
除去する。反応の完了（すなわち３−アセトキシ−２，２−ジブチル−１−プロ
パノールから化合物５２への変換）を判定するために反応混合物のＧＣを行う。
反応が完了したと推定されると、内部最高温度が約１２５℃になるまで残りのエ
タノールを常圧蒸留により除去する。次いでメチルｔ−ブチルエーテル、続いて
５％炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。層を分離し、水層をＭＴＢＥで１回抽
出し、有機抽出液を合わせて水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ハウスバ
キューム（約２５ｍｍＨｇ）で内部最高温度が６０℃になるまで濃縮する。得ら
れた油を以後の処理に必要になるまで冷蔵庫内に保存する。

【０３２９】 ｂ．化合物５３の製造 メチルスルホキシド、続いて化合物５２およびトリエチルアミンを反応器に装
入する。次いで、内部温度を＜３５℃に維持しながら、ピリジン−三酸化硫黄コ
ンプレックスを反応器に少量ずつ添加する。ピリジン−三酸化硫黄コンプレック
スの添加が終了すると、反応の完了（すなわち５２から５３への変換）を判定す
るために反応混合物のＧＣを行う。この時点で反応が完了していない場合、変換
が完了するまで混合物をさらにある期間加熱できる。１１％ＨＣｌ水溶液で反応
停止する。酢酸エチルを添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで１回抽出し、
有機抽出液を合わせて水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ハウスバキュー
ム（約２５ｍｍＨｇ）で内部最高温度が３０℃になるまで濃縮する。得られた油
を以後の処理に必要になるまで冷蔵庫内に保存する。

【０３３０】 ｃ．化合物５３製造の別法 化合物５２および塩化メチレン、続いてＴＥＭＰＯを反応器に装入する。この
溶液を約０〜５℃に冷却する。臭化カリウムおよび炭酸水素ナトリウムを別個の
反応器内で溶解し、０〜５℃の化合物５２およびＴＥＭＰＯの溶液に添加する。
この二相混合物を０〜５℃に冷却し、内部温度が０〜５℃に維持される速度で次
亜塩素酸ナトリウムを添加する。添加が終了すると、反応の完了を判定するため
に反応混合物のＧＣを行う。この時点で反応が完了していない場合（＞１％の５ ２ が残存）、反応の完了を促進するために次亜塩素酸ナトリウムを追加してもよ
い。反応の完了が判定された後、直ちに亜硫酸ナトリウム水溶液を添加して残留
次亜塩素酸ナトリウムの反応を停止させる。層を分離し、水層を塩化メチレンで
逆抽出し、有機画分を合わせて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。次いで、
化合物５３を真空蒸留により内部最高温度が約３０℃になるまで濃縮する。粗製
アルデヒドを以後の処理に必要になるまで冷蔵庫内に保存する。

【０３３１】 ｄ．化合物５３の精製 Ｗｉｐｅｄ Ｆｉｌｍ Ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ（ＷＦＥ）装置を下記の条件に
設定する：蒸発器温度９０℃、約０．２ｍｍＨｇの真空、およびワイパー速度８
００ｒｐｍ。粗製化合物５３を粗生成物１．０〜１．５ｋｇ／時の速度で供給す
る。蒸留に際しての生成物：残留物のおおよその比率は９０：１０である。

【０３３２】 実施例５． １−（２，２−ジブチル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド−３−オキソプロピルチオ）−
２−（（４−メトキシフェニル）メチル）−４−ニトロベンゼン３０の製造

【０３３３】

【化２１６】

【０３３４】 １０００ｍＬのジャケット付き四口Ａｃｅフラスコに、機械的撹拌機、窒素導
入口、添加漏斗または冷却器もしくは蒸留ヘッド（受け器付き）、熱電対、４つ
の内部バフル、および２８ｍｍのテフロン（登録商標）製タービン撹拌機を取り
付けた。フラスコを窒素でパージし、７５．０ｇの３３を装入した。次いでフラ
スコにジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）３１５．０ｇを装入し、撹拌を開始し
、混合物を３０℃に加熱した。別個のフラスコ内で硫化ナトリウム（３９．２ｇ
）を水９０ｍｌに溶解した。この硫化ナトリウム水溶液を２５分かけてフラスコ
に装入した。添加終了時に温度が３７℃に達した。溶液は直ちに暗赤色に変化し
、反応器壁に付着した少量の泡様顆粒の形成がみられた。温度を４０℃に２時間
維持した。フラスコに７７．９ｇの５３を一度に装入した。反応混合物を６５℃
に加熱し、２時間保持した。次いで水２７０ｍｌを６５℃で添加した。混合物を
１５分間撹拌した。次いでフラスコにベンゾトリフルオリド３１５ｍｌを添加し
、混合物を１５分間撹拌した。水層を５０℃で分離した。有機層を３％塩化ナト
リウム溶液３１５ｍｌで洗浄した。水層を５０℃で分離した。１９５〜２００ｍ
ｍＨｇでポット温度６３℃になるまで溶媒を留去した。フラスコ内容物を６０℃
に冷却し、これにオルトギ酸トリメチル８７．７ｇ、およびメタノール１６４．
１ｍＬに溶解したｐ−トルエンスルホン酸５．２ｇを装入した。混合物を６０〜
６５℃に２時間、加熱還流した。１９５〜２００ｍｍＨｇでポット温度６３℃に
なるまで溶媒を留去して、メタノールおよびギ酸メチルを除去した。次いでフラ
スコにベンゾトリフルオリド２５２ｍｌを装入し、次いで１５℃に冷却した。次
いで酢酸ナトリウム２２．２ｇを水３０ｍｌ中のスラリーとしてフラスコに添加
した。次いでフラスコに市販の過酢酸（公称３０〜３５％検定）２５６．７ｇを
２０分かけて装入した；１５℃から開始し、発熱させて３０〜３５℃に達した。
初期発熱を制御するために最初は低速で添加した。最初の１当量を装入した後、
発熱が治まった。混合物を３０℃に加熱し、３時間保持した。水層を３０℃で分
離した。有機層を６％亜硫酸ナトリウム３１５ｍｌで洗浄した。水層を分離した
。次いでフラスコに４０重量％硫酸を装入し、７５℃に２時間加熱した。４０〜
５０℃で底から水層を分離した。フラスコに飽和炭酸水素ナトリウム３１５ｍｌ
を添加し、内容物を１５分間撹拌した。水層を分離した。１９５〜２００ｍｍＨ
ｇで反応器温度６３℃になるまで溶媒を留去した。次いでイソプロピルアルコー
ル６００ｍｌを１０分かけて、温度を５０℃に維持しながら装入した。反応器を
３８℃に冷却し、１時間保持した。（生成物は最初はわずかに油状であり、次い
でこの保持期間中に結晶化する。生成物油が３８℃で油となり、結晶化しない場
合、冷却前に結晶化促進のために種結晶を添加する。）反応器を３０分かけて１
５℃に冷却し、次いで６０分間保持した。固体を濾過し、乾燥させて結晶質黄色
固体１０２．１ｇを得た。１０℃のＩＰＡ １５０ｍｌで洗浄した。ＨＰＬＣ（
Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８カラム，０．１％水性ＴＦＡ／アセトニトリル勾配移
動相，２２５ｎｍでＵＶ検出）による分析は、９７．７重量％の３０を示した。
モル補正した単離収率７９．４％。

【０３３５】 実施例５ａ． １−（２，２−ジブチル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド−３−オキソプロピルチオ）−
２−（（４−メトキシフェニル）メチル）−４−ニトロベンゼン３０製造の別法 工程１．スルフィドアルデヒド化合物６９の製造

【０３３６】

【化２１７】

【０３３７】 １０００ｍＬのジャケット付き四口Ａｃｅフラスコに、機械的撹拌機、窒素導
入口、添加漏斗、熱電対、４つの内部バフル、および２８ｍｍのテフロン製ター
ビン撹拌機を取り付ける。フラスコを窒素ガスでパージし、１４５ｇの化合物３ ３ およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）６０９ｍＬを装入する。撹
拌を開始し、混合物を３０℃に加熱する。別個のフラスコ内でＮａ₂Ｓ（Ｓｐｅ
ｃｔｒｕｍ）７２．３ｇを水１６６．３ｍＬに溶解する。このＮａ₂Ｓ水溶液を
約９０分かけてフラスコに装入する。反応温度を３５℃より低く維持するように
添加速度を調整する。混合物を３５℃で２時間撹拌し、次いで１５０．７ｇの化
合物５３を一度に添加する。混合物を７０℃に加熱し、２時間保持する。この混
合物を５０℃に調整し、これに水４４２．７ｍＬを添加し、混合物を１５分間撹
拌する。次いで反応器にベンゾトリフルオリド６０９ｍＬを装入し、続いて１５
分間撹拌する。水層を５０℃で分離する。有機層を３％ＮａＣｌ水溶液で洗浄す
る。水層を５０℃で分離する。有機層は化合物６９を含有する。有機層は安定で
あり、長期間保存できる。

【０３３８】 工程２．化合物７０の製造

【０３３９】

【化２１８】

【０３４０】 工程１で得た有機層からベンゾトリフルオリドの体積が１／３〜１／２になる
まで、約６３〜６６℃および１９５〜２００ｍｍＨｇで溶媒を留去する。混合物
を約６０℃に冷却し、オルトギ酸トリメチル１６９．６ｇ、およびメタノール３
１７．２ｍＬに溶解したｐ−トルエンスルホン酸約１０ｇを装入する。（注釈：
オルトギ酸トリメチルの代わりに別のオルトギ酸エステル、たとえばオルトギ酸
トリエチルを用いて、他のアセタールを得ることができる。）反応器に冷却器お
よび蒸留ヘッドを取り付ける。混合物を加熱沸騰させ、混合物からメタノール５
ｍＬを留去して冷却器から残留水を除去し、混合物を６０〜６５℃で約２時間、
還流状態に保持する。１９５〜２００ｍｍＨｇでポット温度６０〜６６℃になる
まで溶媒を留去して、メタノールおよびギ酸メチルを除去する。反応混合物にベ
ンゾトリフルオリド３５５．４ｍＬを添加し、混合物を１５℃に冷却する。反応
器に、水７７．２ｍＬに懸濁した酢酸ナトリウム３２．１ｇを装入する。反応を
７２時間維持する。次いで１５℃から開始して、反応器に過酢酸３４０．４ｇを
２時間かけて装入する。温度を２０℃より低く維持するように添加を調整する。
次いで混合物を２５℃に４時間加熱する。水（上）層を２５℃で分離し、有機層
を１０％亜硫酸ナトリウム１９０ｍＬで洗浄する。有機層は化合物７０を含有し
、長期間保存できる。

【０３４１】 工程３．化合物３０の製造 工程２の有機層に、濃硫酸３８３．８ｇを添加する。混合物を７５℃に２時間
加熱し、水（下）層を４０〜５０℃で分離する。反応器に１０％炭酸水素ナトリ
ウム６０９ｍＬを添加し、混合物を１５分間撹拌する。水（上）層を分離する。
約６３〜６６℃および１９５〜２００ｍｍＨｇで有機層から溶媒を留去する。反
応器にイソプロピルアルコール１１６０ｍＬを５０℃で１０分かけて装入する。
反応器を３８℃に冷却し、１時間保持する。ある程度の結晶化が起きる。反応器
を３０分かけて１５℃に冷却し、１２０分間保持して、３０をさらに結晶化させ
る。結晶を濾過し、乾燥させると結晶質黄色固体２００．０ｇが得られる。３０ の結晶を１０℃のイソプロピルアルコール２９０ｍＬで洗浄する。

【０３４２】 実施例６． １−（２，２−ジブチル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド−３−オキソプロピルチオ）−
２−（（４−メトキシフェニル）メチル）−４−ジメチルアミノベンゼン２９の
製造

【０３４３】

【化２１９】

【０３４４】 ３００ｍＬのオートクレーブに、Ｓｔｉｒｍｉｘ中空軸ガス混合撹拌機、自動
冷却加熱温度制御装置、および焼結金属フィルター付き反応器内サンプリングラ
インを取り付けた。２０℃でオートクレーブに１５．０ｇの３０、２．５ｇのＰ
ｄ／Ｃ触媒、６０ｇのエタノール、１０．０ｇのホルムアルデヒド（３６％水溶
液）および０．５５ｇの濃硫酸を装入した。反応器を閉じ、漏れを検査するため
に反応器を窒素で６０ｐｓｉｇ（５１５ｋＰａ）に加圧した。次いで圧力を１〜
２ｐｓｉｇ（１０８〜１１５ｋＰａ）に低下させた。このパージを３回繰り返し
た。次いでオートクレーブをＨ₂で６０ｐｓｉｇ（５１５ｋＰａ）に加圧し、そ
の間、反応器温度を２２℃に維持した。撹拌機を始動させ、８００〜１０００ｒ
ｐｍに設定し、反応器温度制御装置を３０〜４０℃に設定した。冷却容量が温度
制御に十分でない場合、撹拌機ｒｐｍまたは反応器圧力を低下させて、この設定
温度を維持した。約４５分後、放熱速度が低下し始めた（使用水素のうち約７０
％が反応した）時点で、温度を６０℃に高めた。次いで水素を放出し、オートク
レーブを窒素で３回パージした。反応器内容物を焼結金属フィルターにより６０
℃で加圧濾過した。濾液を１〜２時間かけて室温に撹拌冷却し、５０ｇの水を１
時間かけて添加した。混合物を４℃で一夜、低速撹拌し、Ｂｕｃｈｅ型フィルタ
ーで濾過した。ケークを風乾して１３．０ｇの２９を得た（９９＋％の検定）。
単離収率は８９％であった。

【０３４５】 実施例７． ｓｙｎ−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−１，１−ジオキシド−
４−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾチエピンｓｙｎ−２４の製造

【０３４６】

【化２２０】

【０３４７】 機械的撹拌機および加熱／冷却浴を取り付けた２５０ｍｌの丸底ガラス反応器
を、窒素でパージした。４５ｇのカリウムｔ−ブトキシド／ＴＨＦ溶液を反応器
に装入し、撹拌を開始した。別個の容器内で１８ｇの２９を２５ｇのＴＨＦに溶
解した。２９／ＴＨＦ溶液を添加漏斗から約２．０時間かけて反応器に装入した
。反応器温度を約１６〜２０℃に制御した。ほぼ半量の２９を添加した後、塩が
沈殿した。スラリーを１６〜２０℃でさらに１時間撹拌した。反応器温度を１６
〜２４℃に維持しながら、５４ｇの７．４％塩化アンモニウム水溶液で約３０分
かけて反応停止した。すべての塩が溶解するまで混合物を穏やかに撹拌した（約
１０分間）。撹拌を停止し、相を分離させた。水層を排液した。有機層に５０ｍ
ｌの水および２５ｇのイソプロピルアルコールを装入した。撹拌機を始動させ、
結晶化を起こさせた。周囲圧力、沸点６０〜６５℃およびポット温度７０〜７７
℃でＴＨＦが留出した。ポットの加熱に伴って結晶が溶解し、ＴＨＦが留出し始
めると再び出現した。蒸留完了後、スラリーを２〜３時間かけて徐々に４℃に冷
却し、数時間、低速撹拌した。スラリーを１５０ｍｌのＢｕｃｈｅフィルターで
濾過し、ケークを１０ｇの冷２：１ 水／イソプロピルアルコール溶液で洗浄し
た。濾過は約５分で完了した。ケークを風乾して１６．７ｇのｓｙｎ−２４を得
た；９９＋％の検定、ならびにＲ，ＲおよびＳ，Ｓ異性体の５０／５０混合物。

【０３４８】 実施例８ａ． 化合物（４Ｒ，５Ｒ）−２４の光学分割条件

【０３４９】

【化２２１】

【０３５０】 下記の模擬流動床クロマトグラフィー（ＳＭＢ）条件を用いて化合物ｓｙｎ− ２４ の（４Ｒ，５Ｒ）および（４Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体を分離した。

【０３５１】

【表４】

【０３５２】 ＳＭＢ性能： 保持率の低い鏡像異性体の純度（％）：９２．８％ 保持率の低い鏡像異性体の濃度：１０ｇ／Ｌ 保持率の高い鏡像異性体の回収率（％）：９９．３％ 保持率の高い鏡像異性体の濃度：７ｇ／Ｌ

【０３５３】 実施例８ｂ． 化合物（４Ｒ，５Ｒ）−２４の他の光学分割条件 下記の模擬流動床クロマトグラフィー（ＳＭＢ）条件を用いて化合物ｓｙｎ− ２４ の（４Ｒ，５Ｒ）および（４Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体を分離した。

【０３５４】

【表５】

【０３５５】 ＳＭＢ性能： 保持率の低い鏡像異性体の純度（％）：＞９８％ 保持率の低い鏡像異性体の回収率（％）：＞９５％

【０３５６】 実施例８ｃ． 化合物（４Ｒ，５Ｒ）−２４の他の光学分割条件 下記の模擬流動床クロマトグラフィー（ＳＭＢ）条件を用いて化合物ｓｙｎ− ２４ の（４Ｒ，５Ｒ）および（４Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体を分離した。

【０３５７】

【表６】

【０３５８】 ＳＭＢ性能： 保持率の低い鏡像異性体の純度（％）：＞９８％ 保持率の低い鏡像異性体の回収率（％）：＞９５％

【０３５９】 実施例８ｄ． 化合物（４Ｓ，５Ｓ）−２４のラセミ化

【０３６０】

【化２２２】

【０３６１】 機械的撹拌機および加熱／冷却浴を取り付けた２５０ｍｌの丸底ガラス反応器
を、窒素でパージする。フラスコ内で１８ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−２４（実施例８
ａ〜８ｃで保持率の高い鏡像異性体として得たもの）を５０ｇの乾燥ＴＨＦに溶
解する。この溶液を反応器に装入し、撹拌しながら約２３〜２５℃にする。４５
ｇのカリウムｔ−ブトキシド／ＴＨＦ溶液（１Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加漏斗
により約０．５時間かけて反応器に装入する。スラリーが生じる。このスラリー
を２４〜２６℃で約１〜１．５時間撹拌する。反応器温度を２３〜２６℃に維持
しながら、５４ｇの７．４％塩化アンモニウム水溶液で反応停止する。まず約２
０％塩化アンモニウム溶液をスラリーが薄くなるまで徐々に添加し、残りの塩化
アンモニウム溶液を約０．５時間かけて装入する。すべての塩が溶解するまで混
合物を穏やかに撹拌する。撹拌を停止し、相を分離させる。水層を除去する。有
機層に５０ｍｌの水および２５ｇのイソプロピルアルコールを装入する。撹拌機
を始動させ、結晶化を起こさせる。周囲圧力での蒸留によりＴＨＦを除去する。
ポットの加温に伴って結晶が溶解し、次いでＴＨＦが留出し始めると再び出現す
る。得られたスラリーを２〜３時間で徐々に４℃に冷却し、１〜２時間穏やかに
撹拌する。スラリーを１５０ｍｌのＢｕｃｈｅフィルターで濾過し、ケークを２
０ｇの０〜４℃イソプロピルアルコールで洗浄する。ケークを約５０〜６０℃で
真空風乾すると、１６．７ｇのラセミ体２４が得られる。

【０３６２】 実施例９． （４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−１，１−ジオ
キシド−４−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾチエピン、（４Ｒ，５Ｒ）−２８の製造

【０３６３】

【化２２３】

【０３６４】 １０００ｍＬのジャケット付き四口Ｒｅｌｉａｎｃｅ反応フラスコに、機械的
撹拌機、窒素導入口、添加漏斗、冷却器もしくは蒸留ヘッド（受け器付き）、熱
電対、およびテフロン製櫂形撹拌機を取り付けた。フラスコを窒素ガスでパージ
し、４１．３ｇの（４Ｒ，５Ｒ）−２４および１８．７ｇのメチオニン、続いて
２４０ｇのメタンスルホン酸を装入した。混合物を７５℃に加熱し、８時間撹拌
した。次いで混合物を２５℃に冷却し、４８０ｍＬの３−ペンタノンを装入した
。溶液は均質であった。次いでフラスコに３２０ｍＬの希釈水を装入し、１５分
間撹拌した。水層を分離し、有機層に２５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを添
加した。混合物を１５分間撹拌し、水層を分離した。真空下で溶媒をほぼ半量に
なるまで留去した。フラスコに４８０ｍＬのトルエンを装入すると透明な溶液と
なった。ほぼ半分の体積の溶媒を１００ｍｍＨｇで除去した。混合物を１０℃に
冷却し、一夜撹拌した。結晶を濾過し、１５０ｍＬの冷トルエンで洗浄し、真空
乾燥した。収量２９．９ｇ；９６．４重量％の検定。濾液を濃縮し、トルエンを
添加すると、２回目の結晶２．５ｇが得られた。合計３２．１ｇの乾燥灰白色結
晶質（４Ｒ，５Ｒ）−２８を得た。

【０３６５】 実施例９ａ． （４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−１，１−ジオ
キシド−４−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾチエピン、（４Ｒ，５Ｒ）−２８製造の別法 １０００ｍＬのジャケット付き四口Ａｃｅ反応フラスコに、機械的撹拌機、窒
素導入口、添加漏斗、冷却器もしくは蒸留ヘッド（受け器付き）、熱電対、およ
びテフロン製櫂形撹拌機を取り付ける。フラスコを窒素ガスでパージし、４０．
０ｇの（４Ｒ，５Ｒ）−２４および１７．８ｇのメチオニン、続いて１７８．６
ｇのメタンスルホン酸を装入する。混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌する
。次いで混合物を１５℃に冷却し、２４１．１ｍＬの水を３０分かけて装入する
。次いで反応器に３６１．７ｍＬの３−ペンタノンを装入する。次いでフラスコ
を１５分間撹拌する。水層を分離し、有機層に３６１．７ｍＬの飽和炭酸水素ナ
トリウムを添加する。混合物を１５分間撹拌し、水層を分離する。真空下で溶媒
をほぼ半分の体積になるまで留去する。この時点で結晶が生成し始める。フラス
コに３６１．７ｍＬのトルエンを装入し、混合物を０℃に冷却する。結晶を生成
させる。結晶を濾過し、１５０ｍＬの冷トルエンで洗浄し、５０℃で真空乾燥す
る。収量３４．１ｇの灰白色結晶質（４Ｒ，５Ｒ）−２８。

【０３６６】 実施例９ｂ． （４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−１，１−ジオ
キシド−４−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾチエピン、（４Ｒ，５Ｒ）−２８製造の別法 第一の４５Ｌ反応器を窒素ガスでパージする。これに２．５ｋｇの（４Ｒ，５
Ｒ）−２４、続いて１．１ｋｇのメチオニンおよび１１．１ｋｇのメタンスルホ
ン酸を装入する。反応混合物を８５℃に７時間、加熱撹拌する。反応混合物を５
℃に冷却し、この第１反応器に１７．５Ｌの水を徐々に装入する。反応温度は約
５７℃に達する。次いで１７．５Ｌのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を第
１反応器に装入し、反応混合物を３０分間撹拌する。混合物を３０分間放置する
と、層が分離する。水相を４５Ｌの第２反応器に移し、この第２反応器に１０Ｌ
のＭＩＢＫを装入する。第２反応器およびその内容物を３０分間撹拌し、次いで
３０分間放置すると、層が分離する。有機相を第２反応器から分離し、２つの有
機相を第１反応器内で合わせる。第１反応器に１．４ｋｇの炭酸水素ナトリウム
水溶液を慎重に添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで３０分間放置する。
相を分離する。水相のｐＨが６未満の場合、２回目の炭酸水素ナトリウム洗浄を
行う。炭酸水素ナトリウム洗浄後、１５Ｌの水を第１反応器に装入し、混合物を
４０℃に加熱する。混合物を３０分間撹拌し、次いで３０分間放置する。相を分
離する。有機相を真空蒸留により濃縮して、約５ＬのＭＩＢＫを濃縮液中に残す
。１ｐｓｉａでバッチ温度が３５℃になると蒸留し始める。バッチ温度が約４７
．８℃に達すると蒸留が完了する。次いでバッチ温度を４５℃に調整し、２０Ｌ
のヘプタンを２０分かけて生成混合物に装入する。得られたスラリーを２０℃に
冷却する。生成スラリーを濾過し（１０ミクロンの布フィルター）、８Ｌの２０
％ＭＩＢＫ／ヘプタン溶液で洗浄する。生成物をフィルター上、８０℃で２１時
間、真空乾燥させる。合計２．１６ｋｇの白色結晶質（４Ｒ，５Ｒ）−２８が単
離される。

【０３６７】 実施例９ｃ． アセトニトリル溶液からの化合物（４Ｒ，５Ｒ）−２８（または化合物（４Ｓ
，５Ｓ）−２８）のバッチ単離 １Ｌの反応器にバフルおよび４枚羽根軸流タービンを取り付ける。反応器を１
Ｌの窒素ガスでパージし、３００ｍＬの水を装入する。水を５℃において最低３
００ｒｐｍの速度で撹拌する。反応器に（４Ｒ，５Ｒ）−２８のアセトニトリル
溶液（２０％ｗ／ｗ）１２５〜１８５ｍＬを１．４ｍＬ／分の速度で装入する。
添加すると結晶が生成し始める。アセトニトリル溶液の添加後、ブフナー漏斗で
結晶を濾過する。ケークを３体積の水、および／または続いて１〜２体積の冷イ
ソプロピルアルコールで洗浄した後、乾燥させる。あるいは、この操作を（４Ｓ
，５Ｓ）−２８のアセトニトリル溶液に適用して（４Ｓ，５Ｓ）−２８を単離で
きる。

【０３６８】 実施例９ｄ． アセトニトリル溶液からの化合物（４Ｒ，５Ｒ）−２８（または化合物（４Ｓ
，５Ｓ）−２８）の連続単離 １Ｌの反応器にバフルおよび４枚羽根軸流タービンを取り付ける。反応器を１
Ｌの窒素ガスでパージし、６０ｇの水および３０ｇのアセトニトリルを装入する
。混合物を５℃において３００ｒｐｍで撹拌する。反応器に３００ｍＬの水、お
よび（４Ｒ，５Ｒ）−２８の２０％（ｗ／ｗ）アセトニトリル溶液１２５ｍＬを
、それぞれ１．７ｍＬ／分および１ｍＬ／分の速度で装入する。反応器内容物が
反応器体積の７０〜８０％に達すると、スラリーを反応器の最低撹拌液面になる
までフィルターへ排液し、次いでさらに供給することができる。あるいは、連続
供給しながら反応器から連続排液することもできる。水／アセトニトリルの比率
は約２：１〜約３：１でよい。フィルターケークを実施例９ｃの記載に従って処
理できる。あるいは、この操作を（４Ｓ，５Ｓ）−２８のアセトニトリル溶液に
適用して（４Ｓ，５Ｓ）−２８を単離できる。

【０３６９】 実施例１０． １−（クロロメチル）−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼン５５の製造

【０３７０】

【化２２４】

【０３７１】 窒素の導入口および出口、還流冷却器および磁気撹拌機を取り付けた反応フラ
スコを、窒素でパージした。フラスコに２５ｇの４−（クロロメチル）安息香酸
を装入した。フラスコに７５ｍＬのＴＨＦを周囲温度で装入した。撹拌により懸
濁液を生成させた。吸熱反応が起きて反応混合物の温度が２２℃から１４℃に低
下した。反応混合物に１７５ｍＬのボラン−ＴＨＦ付加物を滴下漏斗で約３０分
かけて添加した。この発熱添加中、外部冷却のために氷浴を用いて温度を３０℃
より低く維持した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した
。１Ｍ硫酸を徐々に添加することにより反応混合物を反応停止した。得られた反
応混合物を１５０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で希釈し、少な
くとも２０分間撹拌してホウ酸エステルを分解した。層を分離し、水層をさらに
５０ｍＬのＴＢＭＥで洗浄した。有機層を合わせて１００ｍＬの飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で２回洗浄した。有機層を１１ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過した。溶媒を４５℃（浴温）の回転蒸発器で＜３５０ｍｂａｒにおいて蒸
発させて、無色の油を得た。この油に種結晶を添加し、得られた固体５５を真空
乾燥した。収量：１９．７ｇ（８６％）。ＧＣ検定（ＨＰ−５ ２５ｍカラム，
１ｍＬ Ｎ₂／分，１００℃，ＦＩＤ検出３００℃，スプリット５０：１）。

【０３７２】 実施例１１． （４Ｒ，５Ｒ）−１−（（４−（４−（３，３−ジブチル−７−（ジメチルア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド
−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェノキシ）メチル）フェニル）メチル−４
−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド４１の製造

【０３７３】

【化２２５】

【０３７４】 工程１．（４Ｒ，５Ｒ）−２６の製造

【０３７５】

【化２２６】

【０３７６】 １０００ｍＬのジャケット付き四口Ａｃｅ反応フラスコに、機械的撹拌機、窒
素導入口、添加漏斗、または冷却器もしくは蒸留ヘッド（受け器付き）、熱電対
、４つの内部バフル、および２８ｍｍのテフロン製タービン撹拌機を取り付けた
。フラスコを窒素ガスでパージし、２５．０ｇの（４Ｒ，５Ｒ）−２８および１
２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を装入した。これに４．
２ｇの５０％水酸化ナトリウムを添加した。混合物を５０℃に加熱し、１５分間
撹拌した。フラスコに、１０ｍＬのＤＭＡＣに溶解した８．３ｇの５５を一度に
添加した。温度を５０℃に２４時間維持した。フラスコに２５０ｍＬのトルエン
、続いて１２５ｍＬの希釈水を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで５０
℃で層を分離させた。次いでフラスコに１２５ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液を
装入し、１５分間撹拌した。５０℃で３０秒以内に層が明瞭に分離した。真空下
に５０℃でほぼ半量の溶媒を留去した。残留する反応混合物は（４Ｒ，５Ｒ）− ２６ を含有していた。

【０３７７】 工程２．（４Ｒ，５Ｒ）−２７の製造

【０３７８】

【化２２７】

【０３７９】 工程１の反応混合物にトルエンを再装入し、混合物を３５℃に冷却した。次い
でこの混合物に７．０ｇの塩化チオニルを５分かけて添加した。反応は発熱性で
あり、３９℃に達した。塩化チオニルの最初の添加で反応物は混濁し、部分的に
透明になり、次いで最終的には混濁したままであった。混合物を０．５時間撹拌
し、次いで０．２５Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。混合物は少量の固体を生成したよ
うにみえたが、これは撹拌すると消失し、層が明瞭に分離した。真空下に５０℃
で溶媒を留去して最小撹拌体積にした。残留する反応混合物は（４Ｒ，５Ｒ）− ２７ を含有していた。

【０３８０】 工程３．４１の製造 工程２の反応混合物に３５０ｍＬのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）、続いて１
０．５ｍＬの水、および１０ｍＬのＭＥＫに溶解した６．４ｇのジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を装入した。混合物を加熱還流した。Ｈ
ＰＬＣは＜０．５％の（４Ｒ，５Ｒ）−２７を示した。反応物は最初は均質なま
まであり、次いで反応完了時には結晶化した。フラスコに５．３ｍＬの水を追加
して生成物を溶解した。次いで約１６０ｍＬの溶媒を大気圧で留去した。混合物
は７０ｍＬの溶媒が留出した後、結晶を生成し始めた。留出物から水が分離し、
トルエン、水およびメチルエチルケトン（ＭＥＫ）の三元共沸混合物であること
が示された。次いで混合物を２５℃に冷却した。固体を濾過し、１５０ｍＬのＭ
ＥＫで洗浄し、６０℃で真空乾燥した。２９．８．０ｇの灰白色結晶質４１を単
離した。

【０３８１】 実施例１１ａ． （４Ｒ，５Ｒ）−１−（（４−（４−（３，３−ジブチル−７−（ジメチルア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド
−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェノキシ）メチル）フェニル）メチル−４
−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド、ＩＩ形４１製
造の別法 １０００ｍＬのジャケット付き四口Ａｃｅ反応フラスコに、機械的撹拌機、窒
素導入口、添加漏斗、または冷却器もしくは蒸留ヘッド（受け器付き）、熱電対
、４つの内部バフル、および２８ｍｍのテフロン製タービン撹拌機を取り付ける
。フラスコを窒素ガスでパージし、２５．０ｇの（４Ｒ，５Ｒ）−２８および１
００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を装入する。混合物を５
０℃に加熱し、これに４．０２ｇの５０％水酸化ナトリウムを添加する。混合物
を３０分間撹拌する。フラスコに、１２．５ｍＬのＤＭＡＣに溶解した８．７ｇ
の５５を一度に添加する。装入容器を１２．５ｍＬのＤＭＡＣで洗浄し、洗液を
反応器に添加する。反応器を３時間撹拌する。反応器に０．１９ｍＬの４９．４
％ＮａＯＨ水溶液を添加し、混合物を２時間撹拌する。混合物に、１２．５ｍＬ
のＤＭＡＣに溶解した０．９ｇのＤＡＢＣＯを添加する。混合物を５０℃で３０
〜６０分間撹拌する。フラスコに２２５ｍＬのトルエン、続いて１２５ｍＬの希
釈水を添加する。混合物を１５分間撹拌し、次いで５０℃で層を分離させる。下
の水層を除去する。ただしラグ層（ｒａｇ ｌａｙｅｒ）は保持する。次いでフ
ラスコに１７５ｍＬの５％塩酸溶液を装入し、１５分間撹拌する。５０℃で層を
分離させて、下の水層を除去する。ラグ層を水層と共に廃棄する。最高ポット温
度８０℃で真空下にほぼ半量の溶媒を留去する。残留する反応混合物は（４Ｒ，
５Ｒ）−２６を含有する。

【０３８２】 工程２．（４Ｒ，５Ｒ）−２７の製造 工程１の反応混合物にトルエン（２２５ｍＬ）を再装入し、混合物を３０℃に
冷却する。次いでこの混合物に６．７ｇの塩化チオニルを３０〜４５分かけて添
加する。温度を３５℃より低く維持する。塩化チオニルの最初の添加で反応物は
混濁し、次いで約３０分の時点で層は再び混和して透明な混合物を形成する。混
合物を０．５時間撹拌し、次いで１５６．６ｍＬの４％ＮａＯＨ洗浄液を装入し
、３０分間洗浄する。混合物のｐＨが８．０〜１０．０に達したとき洗浄液の添
加を停止する。３０℃で下の水層を除去し、ラグ層を有機層と共に保持する。混
合物に１７５ｍＬの飽和ＮａＣｌ洗浄液を撹拌下で添加する。３０℃で層を分離
させ、下の水層を除去し、ラグ層を水層と共に廃棄する。８０℃で真空下に溶媒
を留去して最小撹拌体積にする。残留する反応混合物は（４Ｒ，５Ｒ）−２７を
含有する。

【０３８３】 工程３．４１の製造 工程２の反応混合物に３２５ｍＬのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）および１３
ｍＬの水を装入する。次いで反応器に、２５ｍＬのＭＥＫに溶解した６．２ｇの
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を装入する。混合物を加
熱還流し、３０分間保持する。次いで約１０％の溶媒を留去する。混合物は蒸留
中に結晶化し始める。次いで混合物を２０℃に１時間冷却する。灰白色結晶４１ （ＩＩ形）を濾過し、５０ｍＬのＭＥＫで洗浄し、１００℃で真空乾燥する。

【０３８４】 実施例１１ｂ． （４Ｒ，５Ｒ）−１−（（４−（４−（３，３−ジブチル−７−（ジメチルア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド
−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェノキシ）メチル）フェニル）メチル−４
−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド、ＩＩ形４１製
造の別法 １０００ｍＬのジャケット付き四口Ａｃｅ反応フラスコに、機械的撹拌機、窒
素導入口、添加漏斗、または冷却器もしくは蒸留ヘッド（受け器付き）、熱電対
、４つの内部バフル、および２８ｍｍのテフロン製タービン撹拌機を取り付ける
。フラスコを窒素ガスでパージし、２５．０ｇの（４Ｒ，５Ｒ）−２８および１
２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を装入する。混合物を５
０℃に加熱し、これに７．１１ｇの３０％水酸化ナトリウムを１５〜３０分かけ
て撹拌下に添加する。混合物を３０分間撹拌する。フラスコに、９．５ｇの固体 ５５ を添加する。反応器を３時間撹拌する。混合物に、１．２ｇの固体ＤＡＢＣ
Ｏを添加する。混合物を５０℃で３０〜６０分間撹拌する。フラスコに２２５ｍ
Ｌのトルエン、続いて１２５ｍＬの水を添加する。混合物を１５分間撹拌し、次
いで５０℃で層を分離させる。下の水層を除去する。ただしラグ層は有機層と共
に保持する。次いでフラスコに１７５ｍＬの５％塩酸溶液を装入し、１５分間撹
拌する。５０℃で層を分離させて、下の水層を除去する。ラグ層を水層と共に廃
棄する。次いでフラスコに２２５ｍＬの水を添加し、１５分間撹拌する。５０℃
で層を分離させる。下の水層を除去する。ラグ層を水層と共に廃棄する。最高ポ
ット温度８０℃で真空下にほぼ半量の溶媒を留去する。残留する反応混合物は（
４Ｒ，５Ｒ）−２６を含有する。

【０３８５】 工程２．（４Ｒ，５Ｒ）−２７の製造 工程１の反応混合物にトルエン（１１２．５ｍＬ）を再装入し、混合物を２５
℃に冷却する。次いでこの混合物に７．３ｇの塩化チオニルを１５〜４５分かけ
て添加する。混合物の温度を２０℃より高く、４０℃より低く維持する。塩化チ
オニルの最初の添加で反応物は混濁し、次いで約３０分の時点で層は再び混和し
て透明な混合物を形成する。次いで混合物に１７９．５ｍＬの４％ＮａＯＨ洗浄
液を３０分かけて装入する。この期間、混合物を２０℃より高く、４０℃より低
く維持する。混合物のｐＨが８．０〜１０．０に達したとき、洗浄液の添加を停
止する。次いで４０℃で少なくとも１時間、混合物を層分離させる。下の水層を
除去し、ラグ層を有機層と共に保持する。混合物に２００ｍＬの希釈水を装入す
る。混合物を１５分間撹拌し、次いで４０℃で少なくとも１時間、層分離させる
。下の水層を除去し、ラグ層を水層と共に廃棄する。８０℃で真空下に溶媒を留
去して最小撹拌体積にする。残留する反応混合物は（４Ｒ，５Ｒ）−２７を含有
する。

【０３８６】 工程３．４１の製造 工程２の反応混合物に３５０ｍＬのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）および７ｍ
Ｌの水を装入する。混合物を１５分間撹拌し、混合物の温度を２５℃に調整する
。次いで、反応器に６．７ｇの固体ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）を装入する。混合物を２５℃に３〜４時間保持する。次いでこれを６
５℃に加熱し、この温度に３０分間保持する。次いで混合物を２５℃に１時間冷
却する。灰白色結晶４１（ＩＩ形）を濾過し、５０ｍＬのＭＥＫで洗浄し、１０
０℃で真空乾燥させる。

【０３８７】 実施例１２． （４Ｒ，５Ｒ）−１−（（４−（４−（３，３−ジブチル−７−（ジメチルア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド
−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェノキシ）メチル）フェニル）メチル−４
−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド、Ｉ形４１製造
の別法 （４Ｒ，５Ｒ）−２７（乾燥基準で２．８２ｋｇ，４．７ｍｏｌ）をＭＴＢＥ
（９．４Ｌ）に溶解した。この（４Ｒ，５Ｒ）−２７溶液を、０．２ｍｍのフィ
ルターカートリッジを通して供給容器に入れた。フラスコをＭＴＢＥ（２．５Ｌ
，２回）ですすいだ。得られた溶液を、フィルターカートリッジを通して供給容
器内の（４Ｒ，５Ｒ）−２７溶液に添加した。ＤＡＢＣＯ（ジアザビシクロ［２
．２．２］オクタン，０．７８４ｋｇ，７．０ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４．２Ｌ
）に溶解した。このＤＡＢＣＯ溶液を、フィルターカートリッジを通して１００
Ｌの窒素フラッシ済み反応器に入れた。このＰｙｒｅｘ瓶およびカートリッジフ
ィルターＭｅＯＨ（７．５Ｌ）ですすぎ、溶液を反応器に添加した。（４Ｒ，５
Ｒ）−２７溶液を供給容器から３７℃の反応器に１０分かけて撹拌しながら添加
した。メタノール（６．５Ｌ）をＰｙｒｅｘ瓶に添加し、カートリッジフィルタ
ーを通して供給容器に添加して、残留（４Ｒ，５Ｒ）−２７を反応器内へすすぎ
入れた。反応混合物を１０〜２０分かけて５０〜６０℃にし、その温度で約１時
間撹拌した。混合物を１時間かけて２０〜２５℃に冷却した。反応混合物にメチ
ルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を１時間かけて添加し、２０〜２５℃で最低
１時間撹拌した。この懸濁液をブフナー漏斗で濾過した。反応器およびフィルタ
ーケークをＭＴＢＥ（１４Ｌ，２回）で洗浄した。固体を２０Ｌのフラスコ中、
４００〜１２ｍｂａｒ、４０℃で２２時間、回転蒸発器により乾燥させた。白色
結晶質固体が得られた。４１（Ｉ形）の収量は３．０８ｋｇ（乾燥２．９７ｋｇ
，９３．８％）、および純度９９．７面積％（ＨＰＬＣ；Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ
４，２５０×４．６ｍｍカラム；Ｈ₂Ｏ中０．０５％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．０５
％ＴＦＡ勾配，２１５ｎｍでＵＶ検出）であった。

【０３８８】 実施例１２ａ． Ｉ形化合物４１からＩＩ形化合物４１への変換 ジャケット付き４００ｍＬ反応器内の１０．０ｇのＩ形４１に、１４０ｍＬの
ＭＥＫを添加する。反応器を２３℃で１０分間撹拌（３５８ｒｐｍ）し、次いで
撹拌速度を１７８ｒｐｍに変更する。プログラミングされた温度ランプ（０．９
５℃／分）を用い、バッチ温度制御（カスケード式）を用いて、この懸濁液を１
時間、加熱還流する。デルタＴ_maxを５℃に設定する。混合物を１時間、加熱還
流する。混合物を２５℃に冷却する。２５℃で３時間後、混合物の試料を濾過に
より採取する。濾過は速やかであり（数秒）、濾液は無色透明である。白色固体
を真空オーブン（８０℃，２５ｉｎ．Ｈｇ）で乾燥させると白色固体が得られる
。残りの懸濁液を２５℃で１８時間撹拌する。混合物を濾過すると、ケークは母
液がケークの頂部に達するのに伴って収縮する。濾過を止め、反応器を１４ｍＬ
のＭＥＫですすぐ。反応器撹拌速度を１００ｒｐｍから３００ｒｐｍに高めて反
応器をすすぐ。すすぎ液をフィルターに添加し、固体を高速空気流で５分間乾燥
させる。固体を真空オーブン内において２５ｉｎ．Ｈｇで８４時間乾燥させると
、ＩＩ形化合物４１が得られる。

【０３８９】 実施例１３． ２−（フェニルチオメチル）ヘキサナールの製造

【０３９０】

【化２２８】

【０３９１】 ｎ−ブチルアクロレイン（９．５ｍｌ，７１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（
０．５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で窒素下にチオフェノール
（７．３ｍＬ，７１．３ｍｍｏｌ）を５分で添加する。混合物を３０分で室温に
まで高める。反応混合物試料の¹Ｈ ＮＭＲが定量的変換を示す。Ｅｔ₃Ｎを減圧
下で除去する。

【０３９２】 実施例１４． ２−（（４−メトキシフェニルチオ）メチル）ヘキサナールの製造

【０３９３】

【化２２９】

【０３９４】 ｎ−ブチルアクロレイン（２．６６ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０
．１４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で窒素下に４−メトキシチオフ
ェノール（２．４６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を５分で添加する。混合物を３０分で
室温にまで高める。反応混合物試料の¹Ｈ ＮＭＲが定量的変換を示す。次いで
Ｅｔ₃Ｎを減圧下で除去する。

【０３９５】 実施例１５． ２−（（４−クロロフェニルチオ）メチル）ヘキサナールの製造

【０３９６】

【化２３０】

【０３９７】 ｎ−ブチルアクロレイン（５．３２ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０
．２８ｍＬ，２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で窒素下に４−クロロチオフェ
ノール（５．７８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を５分で添加する。混合物を３０分で室温
にまで高める。反応混合物試料の¹Ｈ ＮＭＲが定量的変換を示す。次いでＥｔ₃ Ｎを減圧下で除去する。

【０３９８】 実施例１６． ２−（アセチルチオメチル）ヘキサナールの製造

【０３９９】

【化２３１】

【０４００】 ｎ−ブチルアクロレイン（１３．３ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（
０．７ｍＬ，５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で窒素下にチオ酢酸（７．２ｍ
Ｌ，１００ｍｍｏｌ）を５分で添加する。混合物を３０分で室温にまで高める。
反応混合物試料の¹Ｈ ＮＭＲが定量的変換を示す。次いでＥｔ₃Ｎを減圧下で除
去する。

【０４０１】 実施例１７． ２−メチル−３−フェニルチオプロパナールの製造

【０４０２】

【化２３２】

【０４０３】 ５１．４ｇ（０．７３３ｍｏｌｅ）のメタクロレインおよび２ｇ（０．０１８
ｍｏｌｅ）のトリエチルアミンの撹拌混合物に、０〜５℃で８０．８ｇ（０．７
３３ｍｏｌｅ）のベンゼンチオールを徐々に添加する。添加速度は、温度が１０
℃より低いものである。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌する。混合物を回転
蒸発器に装入してトリエチルアミンを除去する。

【０４０４】 実施例１８． ２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）メチル）ヘキサナールの製造

【０４０５】

【化２３３】

【０４０６】 ４−クロロベンゾスルフィナートナトリウム塩（４．１０ｇ，２０．８１ｍｍ
ｏｌ）の、酢酸２０ｍＬ中における撹拌溶液に、６０℃で２−ブチルアクロレイ
ン（３．８ｍＬ，２８．５６ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。反応混合物を５０℃
に３．５時間保持する。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ
，２回）で抽出する。抽出液を合わせて飽和ＮａＨＣＯ₃、水、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。溶媒の除去後、生成物が黄色のわずかに粘稠な油
として９４％の収率で得られる。

【０４０７】 実施例１９． ２−（（（４−メチルフェニル）スルホニル）メチル）ヘキサナールの製造

【０４０８】

【化２３４】

【０４０９】 ４−トルエンスルフィナートナトリウム塩（１０．１０ｇ，５６．６８ｍｍｏ
ｌ）の、酢酸３５ｍＬ中における撹拌溶液に、５０℃で２−ブチルアクロレイン
（１０．６ｍＬ，７９．６６ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。反応混合物を５０℃
に３時間保持する。室温に冷却後、混合物を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル
（２５ｍＬ，２回）で抽出する。抽出液を合わせて飽和ＮａＨＣＯ₃、水、ブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。溶媒の除去後、生成物が黄色液体とし
て７５％の収率で得られる。

【０４１０】 実施例２０． （４Ｅ）−２−（アセチルチオメチル）−２−ブチルヘクス−４−エナールの
製造

【０４１１】

【化２３５】

【０４１２】 ディーン−スタークトラップ付き５００ｍＬ ＲＢＦ内で、２−（アセチルチ
オメチル）ヘキサナール（３２．６ｇ，０．１７３ｍｏｌｅ）の、キシレン３２
５ｍＬ中における撹拌溶液に、２−ヒドロキシ−３−ブテン（２２．５ｍＬ，０
．２５９ｍｏｌｅ）、次いでｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４．３４ｇ
，０．０１７ｍｏｌｅ）を、室温で窒素下に添加する。混合物を一夜、加熱還流
する。室温に冷却後、キシレン溶媒を３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄
する。水層を３００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を合わせて２００
ｍＬのブラインおよび２００ｍＬの水で洗浄する。溶媒の除去後、真空蒸留（１
５７〜１６０℃／１．５ｍｍＨｇ）により生成物が８０．５％の収率で得られる
。

【０４１３】 実施例２１． （４Ｅ）−２−ブチル−２−（フェニルチオメチル）ヘクス−４−エナールの
製造

【０４１４】

【化２３６】

【０４１５】 ２−（フェニルチオメチル）ヘキサナール（２．６７ｇ，１２ｍｍｏｌ）、３
−ブテン−２−オール（５ｍＬ，５８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸
（０．０５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのキシレンに添加する。ディーン
−スタークトラップを用いて反応混合物を加熱還流し、水を採集する。３時間後
、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。これを飽和ＮａＨＣＯ₃溶液
、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。溶媒の除去後、粗生成物をクロ
マトグラフィーにより精製する。生成物が７８．６％で無色の油として得られる
。

【０４１６】 実施例２２． （４Ｅ）−２−メチル−２−（フェニルチオメチル）ヘプツ−４−エナールの
製造

【０４１７】

【化２３７】

【０４１８】 ２−メチル−３−フェニルチオプロパナール（９．０７ｇ，０．０５ｍｏｌｅ
）、１−ペンテン−３−オール（２１．６７ｇ，０．２５ｍｏｌｅ）およびｐ−
トルエンスルホン酸（０．２４ｇ，０．００１３ｍｏｌｅ）を９０ｍＬのキシレ
ンに添加する。ディーン−スタークトラップを用いて反応混合物を加熱還流し、
水を採集する。３時間後、混合物を室温に冷却し、３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃
溶液で反応停止する。２相を分離し、水相を３０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。
有機抽出液を合わせて３０ｍｌのブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させる。
溶媒の除去後、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。生成物が７７％
で無色の油として得られる。

【０４１９】 実施例２３． （４Ｅ）−２−メチル−２−（フェニルチオメチル）ヘクス−４−エナールの
製造

【０４２０】

【化２３８】

【０４２１】 ２−メチル−３−フェニルチオプロパナール（９．０７ｇ，０．０５ｍｏｌｅ
）、３−ブテン−２−オール（１８．０４ｇ，０．２５ｍｏｌｅ）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸（０．２４ｇ，０．００１３ｍｏｌｅ）を９０ｍＬのキシレン
に添加する。ディーン−スタークトラップを用いて反応混合物を加熱還流し、水
を採集する。３時間後、混合物を室温に冷却し、３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃溶
液で反応停止する。２相を分離し、水相を３０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有
機抽出液を合わせて２０ｍｌのブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させる。溶
媒の除去後、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。生成物が７４．３
％で無色の油として得られる。

【０４２２】 実施例２４． （４Ｅ）−２−ブチル−２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）メチル
）ヘクス−４−エナールの製造

【０４２３】

【化２３９】

【０４２４】 ディーン−スタークトラップ付きＲＢＦ内で、２−（（（４−クロロフェニル
）スルホニル）メチル）ヘキサナール（３．３８ｇ，１１．７３ｍｍｏｌ）の、
トルエン３０ｍＬ中における撹拌溶液に、２−ヒドロキシ−３−ブテン（５ｍＬ
，５７．７３ｍｍｏｌ）、続いてｐ−トルエンスルホン酸（０．１３ｇ）を、室
温で窒素下に添加する。混合物を２０時間、加熱還流する。室温に冷却後、トル
エン溶液を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で
洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を合わせて水（１０ｍＬ，
２回）、ブライン（１０ｍＬ，１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。溶媒
の除去後、粗生成物が褐色の油として９８％の収率で得られる。

【０４２５】 実施例２５． （４Ｅ）−２−ブチル−２−（（（４−メチルフェニル）スルホニル）メチル
）ヘクス−４−エナールの製造

【０４２６】

【化２４０】

【０４２７】 ディーン−スタークトラップ付きＲＢＦ内で、２−（（（４−メチルフェニル
）スルホニル）メチル）ヘキサナール（５．６３ｇ，２１ｍｍｏｌ）の、トルエ
ン３５ｍＬ中における撹拌溶液に、２−ヒドロキシ−３−ブテン（１０ｍＬ，１
１５ｍｍｏｌ）、続いてｐ−トルエンスルホン酸（０．１３ｇ）を、室温で窒素
下に添加する。混合物を一夜、加熱還流する。室温に冷却後、トルエン溶液を飽
和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍＬ，２回）、水（２０ｍＬ，２回）、ブライン（２
０ｍＬ，１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。溶媒の除去後、粗生成物が
褐色の油として定量的収率においてＧＣ純度８９％で得られる。

【０４２８】 実施例２６． ２−ブチル−２−（（（４−メチルフェニル）スルホニル）メチル）ヘキサナ
ールの製造

【０４２９】

【化２４１】

【０４３０】 ２−ブチル−２−（（（４−エチルフェニル）スルホニル）メチル）ヘキサナ
ール０．５ｇの、トルエン３０ｍＬ中における溶液に、５ｍＬの３７％ホルムア
ルデヒドおよび２２０ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ触媒を添加する。反応混
合物を乾燥窒素ガス（３回）および水素ガス（３回）でパージし、６０ｐｓｉの
Ｈ₂により６０℃で１５時間水素化する。触媒を濾過により除去し、エタノール
（２０ｍＬ，２回）で洗浄する。洗液と濾液を合わせた溶媒を真空下で除去する
と、粗生成物が得られる。

【０４３１】 以下の実施例において¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ ３
００分光計により、それぞれ３００および７５ＭＨｚで記録された。¹Ｈ化学シ
フトをテトラメチルシランから下側のｐｐｍで報告する。¹³Ｃ化学シフトをＣＤ
Ｃｌ₃の中心線（７７．０ｐｐｍ）に対するｐｐｍで報告する。融点はＢｕｃｈ
ｉ ５１０融点測定装置により記録され、未補正である。ＨＰＬＣデータはＳｅ
ｐｃｔｒａ Ｐｈｙｓｉｃｓ ８８００クロマトグラフにより、Ｂｅｃｋｍａｎ
Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍのカラムを用いて得ら
れた。ＨＰＬＣ条件：検出器波長＝２５４ｎｍ、試料サイズ＝１０μＬ、流速＝
１．０ｍＬ／分、移動相＝（Ａ）０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：（Ｂ）アセ
トニトリル。定量ＨＰＬＣは、既知濃度の粗生成物および精製した生成物の試料
を流し、濃度差に対しピーク面積を調整し、粗製試料のピーク面積を精製試料の
ピーク面積で割ることにより測定された。

【０４３２】 ＨＰＬＣ勾配：

【０４３３】

【表７】

【０４３４】 実施例２７． 化合物３２の製造

【０４３５】

【化２４２】

【０４３６】 方法Ａ：Ｎａ₂Ｓ・９Ｈ₂Ｏ（８．６４ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）および硫黄（１
．１６ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ内で混和した。混合物
を均質になるまで５０℃に加熱し、水（１０．０ｍＬ）を添加した。化合物３３ （１０．００ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍＬ）を５００
ｍＬの丸底フラスコ内で混和した。反応フラスコをＮ₂でパージし、機械的撹拌
機を取り付けた。反応混合物を均質になるまで６５℃に加熱し、次いで７４℃に
高めた。ジスルフィド溶液を５００ｍＬの反応フラスコに１０分かけて添加した
。１．５時間の還流後、アリコートをＨＰＬＣにより分析すると３３の完全変換
が示された。１８％ＮａＯＨ水溶液（２０．０ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）を５分か
けて添加した（吸熱）。１５分後、反応混合物を０℃に冷却し、温度を２０℃よ
り低く維持しながら３０％Ｈ₂Ｏ₂（１６．００ｇ，１４０．０ｍｍｏｌ）を滴加
した。＜２０℃で１．５時間後、アリコートをＨＰＬＣにより分析すると、ナト
リウムチオフェノラート中間体の完全酸化が示された。減圧下に＜６５℃でエタ
ノールを除去した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍ
Ｌ）で洗浄した。ｐＨ＝１になるまで１０％ＨＣｌ（約４０ｍＬ）を添加し、反
応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００．０ｍＬ）で抽出した。２−ブチルアクロレイン
（５．２０ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）を有機抽出液に添加し、混合物を１時間撹
拌した。アリコートをＨＰＬＣにより分析すると、ごく少量のスルフィン酸中間
体が示された。有機層を真空濃縮して黄褐色固体（１４．１９ｇ）を得た。定量
ＨＰＬＣによる分析で純度８４％が示された。これは１１．９２ｇのミカエル付
加物に相当する（３３に対する３２の収率７９％）。

【０４３７】 方法Ｂ：化合物３３（４．９９４ｇ，１７．９８ｍｍｏｌ）およびジメチルア
セトアミド（２１．０ｍＬ）を２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコ内で混和した
。反応フラスコをＮ₂でパージし、機械的撹拌機を取り付け、混合物が均質にな
るまで４０℃に加熱した。Ｎａ₂Ｓ・３Ｈ₂Ｏ（２．９１ｇ，２２．３７ｍｍｏｌ
）および水（１０．０ｍＬ）を別個のフラスコ内で混和し、均質になるまで５５
℃に加熱した。次いでこのＮａ₂Ｓ溶液を少量ずつ２５分かけて反応フラスコに
添加した。４０℃で２．５時間後、アリコートをＨＰＬＣにより分析すると３３ の完全変換が示された。さらに２時間後、反応混合物を３０℃に冷却し、１８％
ＮａＯＨ水溶液（１０．０２ｇ，４４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、
反応混合物を０℃に冷却し、温度を１５℃より低く維持しながら３０分かけて３
０％Ｈ₂Ｏ₂（８．０２ｇ，７０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、アリコー
トを取り出してＨＰＬＣにより分析すると、ナトリウムチオフェノラート中間体
の＞９３％酸化が示された。１時間後、Ｎａ₂ＳＯ₃（６．０５ｇ，４８．０ｍｍ
ｏｌ）および水（５０．０ｍＬ）を添加し、冷却浴を取り除いた。２０分後、混
合物をトルエン（またはＣＨ₂Ｃｌ₂）（５０．０ｍＬ，２回）で洗浄した。トル
エン（またはＣＨ₂Ｃｌ₂）（５０．０ｍＬ）、２−ブチルアクロレイン（２．６
０ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ₄ＮＩ（０．０３２ｇ，０．０８７
ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。これにｐＨ＝１になるまで
１０％ＨＣｌ（約３０ｍＬ）を添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を３０
分間撹拌した。水層のアリコートをＨＰＬＣにより分析すると、ごく少量のスル
フィン酸中間体が示された。さらに３０分後、水層を分離して廃棄した。有機層
を−１０℃に一夜保持し、室温で５時間撹拌した。トルエン溶液の定量ＨＰＬＣ
による分析で６．４４４ｇのミカエル付加物が示された（３３に対する３２の収
率８５％）。

【０４３８】 特性解明のため、粗生成物の一部を真空濃縮し、エチルエーテルから沈殿させ
て黄色固体を得た：融点６２．０〜７６．０℃；

【０４３９】

【化２４３】

【０４４０】 実施例２８． 化合物１８ａの製造

【０４４１】

【化２４４】

【０４４２】 方法Ａ：化合物３２（１１．５７７ｇ，２７．５９８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物（０．６１１５ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（７
０ｍＬ）および３−ブテン−２−オール（１３．９１ｍＬ，１６０．５ｍｍｏｌ
）を、２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコ内で混和した。反応フラスコをＮ₂で
パージし、磁気撹拌機、ディーン−スタークトラップおよび還流冷却器を取り付
けた。反応混合物を加熱還流した。１０．２５時間後、アリコートをＨＰＬＣに
より分析すると７８．６％の１８ａ、１３．３％の前クライゼンエノールエーテ
ル、３．７％の３２および約４％の副生物が示された。Ｋ₂ＣＯ₃（１．５０ｇ，
１０．８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加した。２．５時間後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５
０．０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトで濾過した。濾液を採集し、真空濃縮
して黄褐色の油（１５．７３ｇ）を得た。精製１８ａの試料を用いて定量ＨＰＬ
Ｃを実施した。前クライゼンエノールエーテルと１８ａのピークを合計すること
により、粗生成物の全ピーク面積を測定した。それらは同じＨＰＬＣ応答係数を
もつと推定された。定量ＨＰＬＣによる分析で純度９０％が示された。これは１
４．２０ｇの１８ａおよび前クライゼンエノールエーテル４７に相当する（３２ に対する１８ａの収率９４％）。

【０４４３】 方法Ｂ：化合物３２（５．４３ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、３−ブテン−２−オ
ール（７６．１６ｇ，８５．４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（
０．２５８ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）およびトルエン（５１．０ｍＬ）を、１００
ｍＬの丸底フラスコ内で混和した。反応フラスコをＮ₂でパージし、磁気撹拌機
、ディーン−スタークトラップ、冷却器および真空ラインを取り付けた。冷却器
をＣｒｙｏｃｏｏｌ浴で−１０℃に冷却し、ディーン−スタークトラップに３−
ブテン−２−オール（約１１ｍＬ）を充填した。反応フラスコを圧力制御装置に
より１０７．５ｍｍＨｇに排気し、４９℃に冷却した。４時間後、反応フラスコ
を室温に冷却し、３０℃で真空濃縮した。粗生成物を黄褐色の油（８．１５４ｇ
）として採集した。精製１８ａの試料を用いて定量ＨＰＬＣを実施した。前クラ
イゼンエノールエーテルと１８ａのピークを合計することにより、粗生成物の全
ピーク面積を測定した。それらは同じＨＰＬＣ応答係数をもつと推定された。定
量ＨＰＬＣによる分析で純度６９％が示された。これは５．６２６ｇの１８ａお
よび前クライゼンエノールエーテル４７に相当する（３２に対する１８ａの収率
８０％）。

【０４４４】 ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ）：１８ａ：ｒｔ＝３２．５６，３２．９９，３
３．０９分；前クライゼンエノールエーテル：ｒｔ＝３０．７分。

【０４４５】

【化２４５】

【０４４６】 実施例２９． 化合物３１の製造

【０４４７】

【化２４６】

【０４４８】 方法Ａ：化合物１８ａおよび前クライゼンエノールエーテル４７の粗製混合物
（１３．６３６ｇ，２４．９８９ｍｍｏｌ）、ｏ−キシレン（７５．０ｍＬ）お
よび水素化カルシウム（０．３３４ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの乾
燥した丸底フラスコ内で混和した。反応フラスコをＮ₂でパージし、磁気撹拌機
を取り付け、１４５℃に加熱した。３時間後、アリコートを取り出してＨＰＬＣ
により分析すると、９３％の３１、１％の３２、３％の前クライゼンエノールエ
ーテル４７、および約４％の副生物が示された。反応混合物を室温に冷却し、セ
ライトで濾過し、ｏ−キシレン（５０．０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を真空濃
縮し、黄褐色の油（１１．５２５ｇ）として採集した。定量ＨＰＬＣによる分析
で純度８６％が示された。これは９．９１１５ｇのクライゼン生成物に相当する
（３１および前クライゼンエノールエーテル４７の混合物に対する収率８０％）
。

【０４４９】 方法Ｂ：化合物１８ａおよび前クライゼンエノールエーテル４７の粗製混合物
（２．７００ｇ，４．９４８ｍｍｏｌ）、トルエン（１５．０ｍＬ）および水素
化カルシウム（０．０７０４ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｆｉｓｃｈｅｒ−
Ｐｏｒｔｅｒボトル内で混和した。反応フラスコをＮ₂でパージし、磁気撹拌機
を取り付け、１４５℃に加熱した。１０時間後、アリコートをＨＰＬＣにより分
析すると、９０．９％のクライゼン生成物３１、２．８％の前クライゼンエノー
ルエーテル４７、１．３％の１８ａ、および５％の副生物が示された。次いでト
ルエン（３０．０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトで濾過した。濾液を真空濃
縮し、粗生成物を黄褐色の油（２．６５６３ｇ）として得た。定量ＨＰＬＣによ
る分析で純度８２％が示された。これは２．１７８２ｇのクライゼン生成物３１ に相当する（１８ａおよび前クライゼンエノールエーテル４７の混合物に対する
収率９３％）。

【０４５０】 方法Ｃ：精製１８ａ（０．２２８ｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸
底フラスコに入れた。反応フラスコをＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置に入れ、１００ｍ
ｔｏｒｒに排気した。１時間後、装置を４０℃に加熱した。さらに１５分後、装
置を１４５℃に加熱した。１時間後、装置を室温に冷却すると暗色の油（０．１
７１ｇ）が得られた。ＨＰＬＣにより分析すると、８８％のクライゼン生成物３ １ 、３％の前クライゼンエノールエーテル４７、３％の１８ａ、および６％の副
生物が示された。これは１８ａに対する収率８１％に相当する。定量ＨＰＬＣは
実施しなかった。

【０４５１】 特性解明のため、残留物の一部をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマト
グラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により精製し、真空濃縮し、目的生
成物を黄褐色の油として採集した。

【０４５２】

【化２４７】

【０４５３】 クライゼン生成物３１を形成する他の反応 アセタールの他の反応のための一般法：代表的反応においては、精製アセター
ル１８ａを溶媒、塩基および除水剤（指示した場合）と混和し、加熱する。ゼオ
ライトおよびモレキュラーシーブを３００℃で活性化する。報告した転化率は、
ＨＰＬＣデータにおける３１対１８ａのピーク面積に基づく。報告した収率は、
ＨＰＬＣデータにおける生成物−対−副生物のピーク面積に基づく。結果を以下
にまとめる。

【０４５４】

【表８】

【０４５５】 アセタール１８ａおよび前クライゼンエノールエーテル４７を形成する他の 反応 一般法：代表的反応においては、スルホンアルデヒド３２を３−ブテン−２−
オール（約５〜約５０当量）、溶媒および指示した酸源と混和する。指示した場
合、４Ａモレキュラーシーブ（５０重量％）およびオルトギ酸トリメチルＴＭＯ
Ｆ（１．２当量）を反応フラスコに添加する。溶媒の指示がない場合、３−ブテ
ン−２−オールが溶媒である。ゼオライトおよびモレキュラーシーブを３００℃
で活性化する。観察された生成物は、ＬＣＭＳおよびＮＭＲで測定してアセター
ル１８ａおよび前クライゼンエノールエーテルの混合物である。報告した転化率
は、ＨＰＬＣデータにおける生成物対３２のピーク面積に基づく。報告した収率
は、ＨＰＬＣデータにおける生成物−対−副生物のピーク面積に基づく。結果を
以下にまとめる。

【０４５６】

【表９】

【０４５７】

【表１０】

【０４５８】

【表１１】

【０４５９】

【表１２】

【０４６０】 注釈：ｅｑ：当量 ｓｉｅｖｅｓ：モレキュラーシーブ ｐｙｒ．：ピリジン ｃｏｎｖ．：転化率 ｙｉｅｌｄ：収率 ｈｒｓ．：時間 実施例１０４． 化合物２９の製造

【０４６１】

【化２４８】

【０４６２】 ０．４３４ｇの化合物３１の、エタノール３０ｍＬ中における溶液に、５ｍＬ
の３７％ホルムアルデヒドおよび２２０ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ触媒を
添加した。反応混合物を窒素ガス（３回）およびＨ₂（３回）でパージし、６０
ｐｓｉおよび６０℃で１５時間水素化した。触媒を濾過により除去し、エタノー
ル（２０ｍＬ，２回）で洗浄した。洗液と濾液を合わせたものの溶媒を真空下で
除去すると、３７０ｍｇの粗製２９（８５％）が得られた。エタノールおよび水
から再結晶することにより分析用試料を得た。

【０４６３】 実施例１０５． 化合物１２ｃの製造

【０４６４】

【化２４９】

【０４６５】 １Ｌのジャケット付き三口フラスコに、バフル、底部弁、オーバーヘッド撹拌
機、添加漏斗およびＮｅｓｌａｂ冷却浴を取り付ける。反応器に３５ｇのチオ酢
酸カリウムを装入する。反応器を窒素ガスでフラッシし、これに８５ｍＬのジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）を装入する。１８０ｒｐｍで混合を開始し、浴を１
８℃に冷却する。反応器を窒素ガスで再びフラッシし、これに７３．９ｇの化合
物５３を２０分かけて滴下漏斗により添加する。添加中、ポット温度を２３℃に
維持する。混合物を約２３〜２７℃で１時間撹拌する。次いで混合物に８０ｍＬ
の水、続いて１００ｍＬの酢酸エチルを添加する。混合物を２０分間撹拌する。
層を分離させ、水層を廃液する。ポットにさらに５０ｍＬの水を添加し、混合物
を１５分間撹拌する。層を分離させ、水層を廃液する。次いでポットに５０ｍＬ
のブラインを添加し、混合物をさらに１５分間撹拌する。層を分離させ、水層を
除去する。有機層を４７℃で減圧（水アスピレーター圧力）濃縮すると、６８．
０ｇの橙色の油性化合物１２ｃが得られる。

【０４６６】 実施例１０６． ジエチルアセタール化合物１２ｄの製造

【０４６７】

【化２５０】

【０４６８】 ２５０ｍＬのジャケット付き三口丸底フラスコに、オーバーヘッド撹拌機、テ
フロンコートした温度探針および分液漏斗を取り付ける。フラスコに７８ｇの化
合物１２ｃおよび２００ｍＬのエタノールを装入する。反応器を窒素ガスでフラ
ッシし、これに６０ｍＬのオルトギ酸トリエチルを装入する。次いでフラスコに
４ｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。
次いで混合物を減圧濃縮し、フラスコに１００ｍＬの酢酸エチルを添加する。次
いで水５０ｍＬ中の炭酸水素ナトリウム１．７ｇを添加する。混合物を室温で１
３分間撹拌する。層を分離させ、水層を廃液する。有機層を硫酸ナトリウムのパ
ッドにより濾過し、有機層を減圧（水アスピレーター圧力）濃縮すると、９６．
４２ｇの橙色の油性化合物１２ｄが得られる。

【０４６９】 実施例１０７． ジエチルアセタール化合物６７の製造

【０４７０】

【化２５１】

【０４７１】 ０．５Ｌのジャケット付き三口フラスコに、バフル、底部弁、オーバーヘッド
撹拌機、添加漏斗、窒素導入口、シリコンオイルバブラー、テフロンコートした
温度探針、およびＰｏｌｙＳｃｉｅｎｃｅ冷却／加熱浴を取り付ける。フラスコ
に４８．８５ｇの化合物３３を装入する。フラスコを窒素ガスでフラッシし、こ
れに７５ｍＬのＤＭＳＯを装入する。混合物を再び窒素でフラッシし、撹拌を開
始する。ジャケット温度を４０℃に設定し、フラスコに５６．１３ｇの化合物１ ２ｄ を装入する。３０分間撹拌を続け、混合物に２８ｍＬの５０％ＮａＯＨ水溶
液を１２０分かけて徐々に滴下漏斗により添加する。ジャケット温度を４０℃に
維持しながら、混合物を３時間撹拌する。反応物を周囲温度に放冷し、混合物を
１５時間（一夜）撹拌する。次いでジャケット温度を５℃に設定し、混合物に３
０ｍＬの水を徐々に添加する。反応は発熱性である。二相混合物を分液漏斗に移
し、混合物を酢酸エチル１５０ｍＬで２回抽出する。３０分間、層分離させ、水
層を廃液する。酢酸エチル層を合わせる。合わせた酢酸エチル混合物を順に４０
０ｍＬおよび１００ｍＬの水で抽出する。３０分以内に容易に層が分離しない場
合、５０ｍＬのブラインを混合物に添加して層分離を補助してもよい。水層を廃
液する。次いで酢酸エチル層を１００ｍＬのブラインで抽出する。次いで酢酸エ
チル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、固体を活性炭／Ｓｕｐｅｒｃｅｌ
Ｈｙｆｌｏｗのプラグにより濾過する。濾液を減圧濃縮し、１８時間真空乾燥す
ると、９１．９８ｇの橙褐色、粘稠な油（化合物６７）が得られる。

【０４７２】 実施例１０８． ジエチルアセタール化合物６７から１−（２，２−ジブチル−３−オキソプロ
ピルスルホニル）−２−（（４−メトキシフェニル）メチル）ベンゼン（２９）
への変換

【０４７３】

【化２５２】

【０４７４】 化合物６７（３６ｇを酢酸エチル１２２ｍＬに溶解したもの）、３００ｍＬの
酢酸、２７．３ｇの３７重量％ホルムアルデヒドおよび５０ｍＬの水を、Ｐａｒ
ｒシェーカー内の５００ｍＬの一口丸底フラスコに装入する。混合物に７．４ｇ
の５％Ｐｄ／Ｃ（乾燥基準、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｈｅｙ）を添加する。反応
器を窒素ガスで３回、次いで水素ガスで３回パージする。反応器を６０ｐｓｉに
加圧し、６０℃に加熱する。この温度と圧力を１６時間保持した後、反応器を室
温に放冷する。反応混合物を、粗いガラス濾過器上のｓｏｌｋａフロックのパッ
ドにより濾過する。ケークを４０ｍＬの酢酸で２回洗浄し、減圧下で濃縮乾固す
る。固体を１００ｍＬのエタノールと混合し、固体がすべて溶解するまで８０℃
に加熱する。これに２０ｍＬの水道水を添加すると、均質な溶液が生成する。混
合物を室温に冷却し、これに３ｍＬの酢酸エチルを添加する。白色スラリーが生
成する。均質な溶液が生成するまで、このスラリーを６０℃に加熱する。混合物
を室温に冷却し、２時間保持する。この間に化合物２９が結晶化する。固体を粗
いガラス濾過器により濾過する。ケークを２０％（Ｖ／Ｖ）エタノール水溶液４
０ｍＬで２回洗浄する。重量減少がみられなくなるまで、ケークを４０〜５０℃
の真空オーブンで乾燥させる。

【０４７５】 実施例１０９． ２−（アセチルチオメチル）−２−ブチル−４−ヘキサナールエチレングリコ
ールアセタール７４の製造

【０４７６】

【化２５３】

【０４７７】 工程１．２−（アセチルチオメチル）ヘキサナール７２の製造

【０４７８】

【化２５４】

【０４７９】 １Ｌの三口丸底フラスコに、磁気撹拌バー、窒素導入口、温度モニターに接続
した温度探針、５０ｍＬの添加漏斗、および氷水浴を取り付ける。フラスコに３
７．０ｍＬのチオール酢酸を装入し、氷水浴でフラスコ内容物を０〜５℃に冷却
する。次いでフラスコに６９．０ｍＬのブチルアクロレインを添加漏斗により２
分かけて装入する。温度は最高約２１℃に上昇する。次いで反応物を約１０℃に
冷却し、フラスコに０．７２ｍＬのトリエチルアミンを装入する。約１分以内に
温度が５７℃に上昇する。温度が約１５℃に低下するまで撹拌を続ける。得られ
た生成物混合物は化合物７２を含有する。

【０４８０】 工程２．２−（アセチルチオメチル）−２−ブチル−４−ヘキサナール７３ の製造

【０４８１】

【化２５５】

【０４８２】 この例の工程１の装置に、さらにディーン−スタークトラップおよび冷水式冷
却器を取り付ける。工程１の生成物混合物が入った反応フラスコに、さらに５０
．０ｍＬの３−ブテン−２−オール、１．９８７ｇのｐ−トルエンスルホン酸・
１水和物および６００ｍＬのトルエンを装入する。混合物を撹拌しながら約１０
５〜１１０℃に約２４時間加熱する。この間に、水ならびに少量の３−ブテン−
２−オール、およびトルエンがディーン−スタークトラップに採集される。水が
留出しなくなると、反応が完了する。蒸留による損失を補充するために、所望に
よりさらに０．５当量の３−ブテン−２−オールをフラスコに添加してもよい。
混合物を周囲温度に放冷する。得られたアルデヒド混合物は化合物７３を含有す
る。

【０４８３】 工程３．２−（アセチルチオメチル）−２−ブチル−４−ヘキサナールエチ レングリコールアセタール７４の製造 この例の工程２の装置および得られたアルデヒド混合物に、さらに３１．０ｍ
Ｌのエチレングリコールを装入する。混合物を撹拌しながら１０５〜１１０℃に
２時間加熱する。この間に、水およびトルエンがディーン−スタークトラップに
採集される。水が留出しなくなると、反応が完了する。混合物を周囲温度に放冷
し、反応混合物を順に１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１００ｍＬ
の水および１００ｍＬのブラインで洗浄する。溶媒を回転蒸発器により除去する
。１４９ｇの化合物７４が得られる。

【０４８４】 実施例１１０． 化合物６７の製造

【０４８５】

【化２５６】

【０４８６】 工程１．２−（アセチルチオメチル）−２−ブチル−４−ヘキサナールジエ チルアセタール７５の製造

【０４８７】

【化２５７】

【０４８８】 ２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、オーバーヘッド撹拌機、テフロンコートし
た温度探針および分液漏斗を取り付ける。フラスコに７８ｇの化合物７４および
２００ｍＬのエタノールを装入する。反応器を窒素ガスでフラッシし、これに６
０ｍＬのオルトギ酸トリエチルを装入する。次いでフラスコに４ｇのｐ−トルエ
ンスルホン酸を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで混合物を減
圧濃縮し、フラスコに１００ｍＬの酢酸エチルを添加する。次いで水５０ｍＬ中
の炭酸水素ナトリウム１．７ｇを添加する。混合物を３分間撹拌する。層を分離
させ、水層を廃液する。有機層を硫酸ナトリウムのパッドにより濾過し、有機層
を減圧（水アスピレーター圧力）濃縮すると、化合物７５が得られる。

【０４８９】 工程２．２−ブチル−２−（チオメチル）ヘキサナールジエチルアセタール ７６の製造

【０４９０】

【化２５８】

【０４９１】 ５００ｍＬの三口丸底フラスコに、冷却器、磁気撹拌バー、窒素導入口、温度
制御装置に接続した熱電対、および加熱マントルを取り付ける。フラスコを窒素
ガスでパージし、１９．２ｇの化合物７５、９６ｍＬのＮ−メチルピロリドン（
ＮＭＰ）、２８．３ｇ（２．５当量）のｐ−トルエンスルホニルヒドラジドおよ
び１８ｍＬ（３．０当量）のピペリジンを装入する。撹拌しながら混合物を約１
００℃に２時間加温する。必要ならば熱の除去により、温度を１０７℃より低く
維持する。混合物を周囲温度に冷却する。生成物混合物は化合物７６を含有する
。所望により、２．５当量のｐ−トルエンスルホニルヒドラジドおよび２．５当
量のピペリジンを用いて、この反応を実施できる。

【０４９２】 工程３．化合物６７の製造 この例の工程２の装置および生成物混合物を、この工程に用いる。工程２の生
成物混合物が入ったフラスコに、１３．４６ｇの化合物３３および１１．２ｍＬ
の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を装入する。混合物を撹拌しながら１００℃
に加熱し、その温度に２．５時間保持する。混合物を周囲温度に冷却し、フラス
コに１００ｍＬの酢酸エチルを添加する。この混合物を１００ｍＬの水で洗浄す
る。水層を分離し、１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル層を合わせ
て順に１００ｍＬの水で３回、５０ｍＬのブラインで２回洗浄する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で回転蒸発器により除去する。収量は
赤褐色の油として２６ｇの化合物６７である。

【０４９３】 実施例１１１． 示差走査熱量測定（ＤＳＣ） ＤＳＣ実験は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ７示差走査熱量計また
はＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計により、蓋に１個の孔を開けた
標準アルミニウムパン（４０μｌ）内にハーメチックシールした５〜１０ｍｇの
試料について実施される。同一タイプの空のパンを参照として用いる。加熱速度
は、乾燥窒素パージ下に１０℃／分である。図９は、化合物４１のＩ形（プロッ
ト（ａ））およびＩＩ形（プロット（ｂ））の代表的なＤＳＣサーモグラムを示
す。

【０４９４】 実施例１１２． Ｘ線粉末回折図 Ｘ線粉末回折実験は、２ｋＷ標準フォーカスＸ線管（銅）を備えたＩｎｅｌθ
／θ回折システムにより実施される。０〜８０°の２θでＸ線散乱データを収集
する。バルク立体配置の試料を試験する。データを収集し、Ｉｎｅｌソフトウェ
アで実行されるＤｅｌｌコンピューターにより分析する。少なくとも１例におい
て、試料をガラス毛細管に入れ、溶媒の損失を防ぐために両端をシールする。毛
細管をＸ線ビームの通路にある特殊なアダフターに固定し、データを収集する。

【０４９５】 あるいはＸ線粉末回折実験は、２ｋＷ標準フォーカスＸ線管（銅）を備えたＳ
ｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折システムを含むシステムにより実施される。この
システムは、θ−θ試料整列式の自動サンプラーシステムを備えている。データ
の収集および分析は、Ｓｉｅｍｅｎｓ有標ソフトウェアを用いてＷｉｎｄｏｗｓ
（登録商標）コンピューターにより実施される。

【０４９６】 図６は、化合物４１のＩ形（プロット（ａ））およびＩＩ形（プロット（ｂ）
）の代表的なＸ線粉末回折図を示す。表１に、Ｉ形およびＩＩ形の主なＸ線粉末
回折ピークの比較を示す。

【０４９７】

【表１３】

【０４９８】

【表１４】

【０４９９】 実施例１１３． フーリエ変換赤外スペクトル 化合物４１のＩ形およびＩＩ形のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルは
、計測器の試料コンパートメント内に取り付けたマイクロ−ＡＴＲ（減衰全反射
）集光アクセサリー（ＩＢＭ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を備えたＢｉｏ−Ｒａ
ｄ ＦＴＳフーリエ変換赤外分光計により得られる。分光計の試料コンパートメ
ントおよび光学台は、窒素パージ下にある。計測器の作動およびスペクトル収集
に用いたソフトウェアは、Ｂｉｏ−ＲａｄのＷｉｎｄｏｗｓ ９８ベースＷｉｎ
−ＩＲソフトウェアである。８波数解像および１６走査を用いてスペクトルを得
る。

【０５００】 少量の試料を５×１０×１ｍｍのＫＲＳ５（ＩＲ界で一般に用いられる赤外透
過性材料の１タイプ）ＡＴＲ結晶の１面に載せ、試料と結晶のその面が十分に接
触するようにステンレス鋼製ミクロスパーテルで軽くたたく。結晶をＡＴＲ集光
アクセサリー内に固定し、試料コンパートメントを数分間パージして水蒸気およ
び二酸化炭素を除去する（これらが存在するとスペクトルの質が低下する）。こ
れを操作コンソールのスクリーン上でモニターし、許容レベルにまで減少した時
点で１６走査を収集して干渉図を作製する。試料の分析前に、清浄なＫＲＳ５結
晶をＡＴＲアクセサリー内に固定し、バックグラウンド干渉図を収集する。バッ
クグラウンド収集のためのパージ時間および走査数は、試料分析に用いる予定の
ものと同一でなければならない。

【０５０１】 得られた干渉図のフーリエ変換が自動的に実行され、スペクトルがスクリーン
上に現われる。次いで得られたスペクトルを平滑化し、必要ならばベースライン
を補正する。次いでＡＴＲを補正して、吸収または透過スペクトルと比較できる
スペクトルを求める。

【０５０２】 図７は、化合物４１のＩ形（プロット（ａ））およびＩＩ形（プロット（ｂ）
）の代表的なＦＴＩＲスペクトルを示す。表２に、Ｉ形およびＩＩ形の主なＦＴ
ＩＲピークの要約比較を示す。

【０５０３】

【表１５】

【０５０４】 実施例１１４． 固相炭素−１３ＮＭＲ分析 固相ＮＭＲ；干渉偏波マジック角回転（ｃｒｏｓｓ−ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏ
ｎ ｍａｇｉｃ−ａｎｇｌｅ ｓｐｉｎｎｉｎｇ：ＣＰＭＡＳ）¹³Ｃ ＮＭＲス
ペクトルは、プロトン共鳴周波数１２７．０ＭＨｚで操作されるＭｏｎｓａｎｔ
ｏ製分光計により収集された。速度３ｋＨｚの二軸受ローターシステムにより、
試料を磁界に対してマジック角で回転させた。３１．９ＭＨｚで、２−ｍｓマッ
チ、５０ｋＨｚ ¹Ｈ−¹³Ｃ干渉偏波接点に伴うＣＰＭＡＳ ¹³Ｃ ＮＭＲスペ
クトルを求めた。データ獲得に際しては高力プロトン双極子デカップリング（Ｈ₁ （Ｈ）＝６５〜７５ｋＨｚ）を用いた。残留回転サイドバンドをサイドバンド
全抑制（Ｔｏｔａｌ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｄｅｂａｎｄｓ；Ｔ
ＯＳＳ）法により抑制した。各実験に約２１９ｍｇのＩ形および約１４２ｍｇＩ
Ｉ形を用いた。

【０５０５】 図８は、化合物４１のＩ形（プロット（ａ））およびＩＩ形（プロット（ｂ）
）の代表的な固相¹³Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。表３に、Ｉ形お
よびＩＩ形の主な固相¹³Ｃ ＮＭＲピークの要約比較を示す。

【０５０６】

【表１６】

【０５０７】 実施例１１５． 水の取込み実験 吸水実験は、動的水蒸気吸収（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏ
ｎ；ＤＶＳ）装置（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ Ｓｙｓｔｅｍ
社製ＤＶＳ−１０００）により実施される。実験を２５℃で実施し、まずそれ以
上の重量変化がみられなくなるまで乾燥窒素でパージすることにより対象材料（
約１０ｍｇの試料）を３０％の相対湿度（ＲＨ）（周囲室内条件）から約９％の
ＲＨまで段階的に（１０％ＲＨずつ）乾燥させる。次いで試料のＲＨを約０％か
ら約９０％のＲＨまで段階的に高める。その湿度での経時的な重量変化が０．０
００３％（（ｄｍ／ｄｔ）／ｍ₀×１００；ここでｍは質量（ｍｇ）、ｍ₀は初期
質量、ｔは時間（分）である）未満になった時点で、それぞれの逐次段階を開始
する。次いで試料に段階的なＲＨ％増大の逆を経由させる。データをコンピュー
ターに収集し、ＳＭＳ有標ＭＳ−Ｅｘｅｌマクロインターフェースソフトウェア
を用いて分析する。図１０は、化合物４１のＩ形（プロット（ａ））およびＩＩ
形（プロット（ｂ））の吸水等温線結果を示す。表４に、２５℃でのＩ形および
ＩＩ形の主な水吸収および脱着等温線の要約比較を示す。

【０５０８】

【表１７】

【０５０９】 ここに示す実施例は、全般的または具体的に記載した本発明の反応体および／
または操作条件を上記実施例で用いたものの代わりに用いて実施できる。 以上に本発明を記載したが、これらを多様に変更できることは自明である。そ
のような変更は本発明の精神および範囲から逸脱すると解すべきではない。その
ような変更および均等物がすべて本発明の範囲に含まれることは当業者に明らか
であろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、置換プロピオンアルデヒド化合物１２を製造しうる全プロセスを示す
。図１ａは、ニトロスルフィドアセタール化合物６７を製造し、化合物６７を用
いて化合物２９を製造しうる、代表的な全プロセスを示す。

【図２】 本発明方法を用いて２，２−ジブチル−３−ブロモプロピオンアルデヒドを製
造しうるプロセスを示す。

【図３】 ベンジルアンモニウム化合物１を製造するための全プロセスを示す。

【図４】 ジフェニルメタン化合物１１を製造するための全プロセスを示す。

【図５】 鏡像異性体富化テトラヒドロベンゾチエピンオキシド２４（たとえば（４Ｒ，
５Ｒ）−２４）を本発明方法と組み合わせて用いて、鏡像異性体を富化したベン
ジルアンモニウム化合物を製造する方法を示す。

【図６】 化合物４１のＩ形（プロット（ａ））およびＩＩ形（プロット（ｂ））の代表
的なＸ線粉末回折図を示す。水平軸の数値は２θ°である。

【図７】 化合物４１のＩ形（プロット（ａ））およびＩＩ形（プロット（ｂ））の代表
的なフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。水平軸の数値はｃｍ^-1で
ある。

【図８】 化合物４１のＩ形（プロット（ａ））およびＩＩ形（プロット（ｂ））の代表
的な固相炭素−１３核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。水平軸の数値はｐ
ｐｍである。

【図９】 化合物４１のＩ形（プロット（ａ））およびＩＩ形（プロット（ｂ））の代表
的な示差走査熱量測定プロフィールを示す。

【図１０】 化合物４１のＩ形（プロット（ａ））およびＩＩ形（プロット（ｂ））の吸水
等温線を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 317/24 Ｃ０７Ｃ 317/24 317/36 317/36 319/14 319/14 321/28 321/28 Ｃ０７Ｄ 317/18 Ｃ０７Ｄ 317/18 487/08 487/08 // Ａ６１Ｋ 31/4995 Ａ６１Ｋ 31/4995 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ 55/00 55/00 Ｚ 57/00 ３８０ 57/00 ３８０ 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チョウ，シャイン アメリカ合衆国ミズーリ州63141，セン ト・ルイス，ヒブラー・オークス・コート 12305 (72)発明者 コルソン，ピエール・ジャン アメリカ合衆国イリノイ州60076，スコキ ー，オールド・オーチャード・コート 10104，ナンバー １エイ (72)発明者 ファリド，ペイマン アメリカ合衆国イリノイ州60061，ヴァー ノン・ヒルズ，アポロ・コート 304 (72)発明者 ヘット，ロベルト スイス国ツェーハー−5004 アーラウ，デ ルファーシュトラーセ 34 (72)発明者 フーバー，クリスティアン・ハー イギリス国ニューキャッスル・アポン・タ イン エヌイー３ ２ディーズィー，ゴス フォース，グレイストーク・パーク 61 (72)発明者 コーラー，ケヴィン・ジェイ アメリカ合衆国ミズーリ州メリーランド・ ハイツ，グレンリッジ・ドライブ 11929 (72)発明者 ローソン，ジョン・ピー アメリカ合衆国ミズーリ州63038，グレン コー，メルローズ・ロード 18804 (72)発明者 リ，ジェームズ アメリカ合衆国ニュージャージー州08638， ホープウェル・タウンシップ，スタンフォ ード・ロード・イースト 76 (72)発明者 マー，エドゥアルド・ケイ アメリカ合衆国イリノイ州60062，ノース ブルック，メイプル・アベニュー 2703 (72)発明者 ミラー，ローレンス・エム アメリカ合衆国イリノイ州60018，デス・ プレインズ，フォレスト・アベニュー 976 (72)発明者 オルロフスキ，ウラジスラフ アメリカ合衆国イリノイ州60090，ホイー リング，ブラックホーク・トレイル 1604 (72)発明者 ピーターソン，ジェームズ・シー アメリカ合衆国ミズーリ州63021，マンチ ェスター，カーマン・メジャー・コート 1622 (72)発明者 ポッゾ，マーク・ジェイ アメリカ合衆国ミズーリ州63017，チェス ターフィールド，ポコノ・サークル 14959 (72)発明者 プルズィビラ，クレア・エイ アメリカ合衆国イリノイ州60016，デス・ プレインズ，イースト・ウォルナット・ア ベニュー 1373 (72)発明者 トレモント，サミュエル・ジェイ アメリカ合衆国ミズーリ州63011，セン ト・ルイス，バークェスト・ドライブ 729 (72)発明者 トリヴェディ，ジェイ・エス アメリカ合衆国イリノイ州60077，スコキ ー，バブ・アベニュー 7817 (72)発明者 ワグナー，グレイス・エム アメリカ合衆国ミズーリ州63119，ウェブ スター・グローヴス，パピン・アベニュー 219 (72)発明者 ウェイセンバーガー，ジェラルド・エイ アメリカ合衆国イリノイ州60016，デス・ プレインズ，フェアウェイ・ドライブ 9241，ナンバー 403 (72)発明者 チ，ベンシン アメリカ合衆国イリノイ州60195，ホフマ ン・エステーツ，ロック・コーヴ・コート 1310 Ｆターム(参考） 4C050 AA03 BB07 CC07 EE02 FF01 GG01 HH03 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09 MA01 MA04 NA14 ZC33 ZC41 4H006 AA02 AC11 AC52 AC62 AC63 AC81 AC82 AC83 BA25 BA55 BA61 BE10 BE20 TA02 TA04 TB04 4H039 CA71 CB40 CD40

Claims (336)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式６０の構造を有するベンジルアンモニウム化合物： 【化１】 の製造方法であって、 式（６１）の構造を有するベンジルアルコールエーテル化合物： 【化２】 を誘導体化条件下で処理して、式（６２）の構造を有する誘導体化ベンジルエー
   テル化合物： 【化３】 を形成し、そしてこの誘導体化ベンジルエーテル化合物と式（４２）の構造を有
   するアミン： 【化４】 をアミノ化条件下で接触させ、これにより前記ベンジルアンモニウム化合物また
   はその誘導体を製造することを含む方法 ［式中： Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立してＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルよりなる
   群から選択され、ここでヒドロカルビルの１以上の炭素原子はＯ、ＮまたはＳで
   置換されていてもよく、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち２以上がそれらの結合してい
   る原子と一緒になって環式構造を形成していてもよく； Ｒ⁹は、下記よりなる群から選択され：Ｈ、ヒドロカルビル、ヒドロキシアル
   キル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アンモ
   ニウムアルキル、ポリアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール
   、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリール、ＯＲ³、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴ Ｒ⁵Ａ^-、ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＳＯ₃Ｒ³、オキソ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＮ、
   ハロゲン、ＮＣＯ、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、ＰＯ（ＯＲ²³）
   ＯＲ²⁴、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、およびＣ（Ｏ）ＯＭ； Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立してＲ³およびＭよりなる置換基から選択され； ｎは０〜４の数字であり； Ａ^-は医薬的に許容できるアニオンであり、Ｍは医薬的に許容できるカチオン
   であり； Ｘは求核置換脱離基である］。
2. 【請求項２】 式（１）の構造を有するベンジルアンモニウム化合物： 【化５】 の製造方法であって、 式（６）の構造を有するベンジルアルコールエーテル化合物： 【化６】 を誘導体化条件下で処理して、式（２）の構造を有する誘導体化ベンジルエーテ
   ル化合物： 【化７】 を形成し、そしてこの誘導体化ベンジルエーテル化合物と式（４２）の構造を有
   するアミン： 【化８】 をアミノ化条件下で接触させ、これにより前記ベンジルアンモニウム化合物また
   はその誘導体を製造することを含む方法 （式中： Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立してＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルよりなる
   群から選択され、ここでヒドロカルビルの１以上の炭素原子はＯ、ＮまたはＳで
   置換されていてもよく、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち２以上がそれらの結合してい
   る原子と一緒になって環式構造を形成していてもよく； Ｘは求核置換脱離基である）。
3. 【請求項３】 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、独立してＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカ
   ルビルよりなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、独立してＨおよびＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカ
   ルビルよりなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、独立してＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビルで
   ある、請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、独立してＣ₁〜約Ｃ₅ヒドロカルビルで
   ある、請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、独立してメチル、エチルおよびプロピ
   ルよりなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、それぞれメチルである、請求項７に記
   載の方法。
9. 【請求項９】 アミンがヘテロサイクルを含む、請求項２に記載の方法。
10. 【請求項１０】 アミンが二環式ヘテロサイクルを含む、請求項９に記載の方
    法。
11. 【請求項１１】 アミンが１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンで
    あり、ベンジルアンモニウム化合物が式（３）の構造： 【化９】 を有する、請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 Ｒ¹およびＲ²が、独立してＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビルであ
    る、請求項２に記載の方法。
13. 【請求項１３】 Ｒ¹およびＲ²が、独立してＣ₁〜約Ｃ₅ヒドロカルビルである
    、請求項２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹およびＲ²が両方ともブチルである、請求項１３に記載の
    方法。
15. 【請求項１５】 ベンジルアンモニウム化合物が、本質的に鏡像異性体のラセ
    ミ混合物である、請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 該方法により製造されるベンジルアンモニウム化合物が、（
    ４Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体より多量の（４Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体を含む、請求項１
    ４に記載の方法。
17. 【請求項１７】 Ｒ¹およびＲ²のうち一方がエチルであり、Ｒ¹およびＲ²のう
    ち他方がブチルである、請求項９に記載の方法。
18. 【請求項１８】 製造されるベンジルアンモニウム化合物が、（３Ｓ）鏡像異
    性体より多量の（３Ｒ）鏡像異性体を含む、請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 製造されるベンジルアンモニウム化合物が、（３Ｒ）鏡像異
    性体より多量の（３Ｓ）鏡像異性体を含む、請求項１７に記載の方法。
20. 【請求項２０】 アミノ化条件が溶媒を含む、請求項９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 溶媒が親水性溶媒を含む、請求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 親水性溶媒が、水、ニトリル、エーテル類、アルコール類、
    ケトン類およびエステルよりなる群から選択される化合物を含む、請求項２１に
    記載の方法。
23. 【請求項２３】 親水性溶媒がケトン類を含む、請求項２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 親水性溶媒が、アセトンおよびメチルエチルケトンよりなる
    群から選択される化合物を含む、請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 親水性溶媒がメチルエチルケトンを含む、請求項２４に記載
    の方法。
26. 【請求項２６】 親水性溶媒がメチルエチルケトンおよび水を含む、請求項２
    ２に記載の方法。
27. 【請求項２７】 溶媒がさらに疎水性溶媒を含む、請求項２１に記載の方法。
28. 【請求項２８】 疎水性溶媒が、脂肪族炭化水素、芳香族溶媒および塩素化溶
    媒よりなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
29. 【請求項２９】 疎水性溶媒が芳香族溶媒を含む、請求項２７に記載の方法。
30. 【請求項３０】 疎水性溶媒が、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−
    キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレンおよびナフタレンよりなる
    群から選択される、請求項２９に記載の方法。
31. 【請求項３１】 疎水性溶媒がトルエンである、請求項３０に記載の方法。
32. 【請求項３２】 溶媒がメチルエチルケトン、トルエンおよび水を含む、請求
    項２７に記載の方法。
33. 【請求項３３】 溶媒が疎水性溶媒を含む、請求項２０に記載の方法。
34. 【請求項３４】 アミノ化条件が、約０〜約１００℃の温度でアミノ化を実施
    することを含む、請求項９に記載の方法。
35. 【請求項３５】 アミノ化条件が、約１５〜約７５℃の温度でアミノ化を実施
    することを含む、請求項３４に記載の方法。
36. 【請求項３６】 アミノ化条件が、約２０〜約６５℃の温度でアミノ化を実施
    することを含む、請求項３５に記載の方法。
37. 【請求項３７】 さらに鏡像異性体富化工程を含む、請求項２に記載の方法。
38. 【請求項３８】 鏡像異性体富化工程がキラルクロマトグラフィーを含む、請
    求項３７に記載の方法。
39. 【請求項３９】 鏡像異性体富化工程が不斉合成工程を含む、請求項３７に記
    載の方法。
40. 【請求項４０】 鏡像異性体富化工程がジアステレオマー塩の結晶化を含む、
    請求項３７に記載の方法。
41. 【請求項４１】 Ｘが、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホナト、トルエ
    ンスルホナト、ベンゼンスルホナトおよびトリフルオロメタンスルホナトよりな
    る群から選択される、請求項２に記載の方法。
42. 【請求項４２】 Ｘが、クロロ、ブロモおよびヨードよりなる群から選択され
    る、請求項４１に記載の方法。
43. 【請求項４３】 Ｘがクロロである、請求項４２に記載の方法。
44. 【請求項４４】 ベンジルアルコールエーテル化合物が主に（４Ｒ，５Ｒ）絶
    対立体配置を有する、請求項２に記載の方法。
45. 【請求項４５】 ベンジルアルコールエーテル化合物が主に（４Ｓ，５Ｓ）絶
    対立体配置を有する、請求項２に記載の方法。
46. 【請求項４６】 誘導体化条件が、ベンジルアルコールエーテル化合物とハロ
    ゲン化剤を接触させることを含む、請求項２に記載の方法。
47. 【請求項４７】 ハロゲン化剤が、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化スルフリ
    ル、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、ハロゲン化オキサリルおよびハロゲ
    ン化水素よりなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
48. 【請求項４８】 ハロゲン化剤が塩素化剤である、請求項４７に記載の方法。
49. 【請求項４９】 ハロゲン化剤が、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リンお
    よび塩化水素よりなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
50. 【請求項５０】 ハロゲン化剤が、塩化チオニル、三塩化リンおよび五塩化リ
    ンよりなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
51. 【請求項５１】 ハロゲン化剤が塩化チオニルである、請求項４９に記載の方
    法。
52. 【請求項５２】 ハロゲン化剤が、トリフェニルホスフィンおよび四ハロゲン
    化炭素の混合物を含む、請求項４７に記載の方法。
53. 【請求項５３】 ハロゲン化剤が、トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素
    の混合物を含む、請求項４７に記載の方法。
54. 【請求項５４】 さらに、式（６）の構造を有するベンジルアルコールエーテ
    ル化合物： 【化１０】 を製造する工程を含み、該工程が、式（４）の構造を有するフェノール化合物： 【化１１】 と式（５）の構造を有する置換キシレン化合物： 【化１２】 を置換条件下で接触させて、式（６）のベンジルアルコールエーテル化合物を製
    造することを含む（式中：Ｘ²は脱離基である）、請求項２に記載の方法。
55. 【請求項５５】 フェノール化合物が（４Ｒ，５Ｒ）絶対立体配置を有する、
    請求項５４に記載の方法。
56. 【請求項５６】 フェノール化合物が（４Ｓ，５Ｓ）絶対立体配置を有する、
    請求項５４に記載の方法。
57. 【請求項５７】 Ｘ²が、ハロ、メタンスルホナト、トルエンスルホナト、ベ
    ンゼンスルホナトおよびトリフルオロメタンスルホナトよりなる群から選択され
    る、請求項５４に記載の方法。
58. 【請求項５８】 Ｘ²が、クロロ、ブロモおよびヨードよりなる群から選択さ
    れる、請求項５７に記載の方法。
59. 【請求項５９】 Ｘ²がクロロである、請求項５８に記載の方法。
60. 【請求項６０】 Ｒ¹およびＲ²が、独立してＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビルであ
    る、請求項５４に記載の方法。
61. 【請求項６１】 Ｒ¹およびＲ²が、独立してＣ₁〜約Ｃ₅ヒドロカルビルである
    、請求項６０に記載の方法。
62. 【請求項６２】 Ｒ¹およびＲ²が両方ともブチルである、請求項６１に記載の
    方法。
63. 【請求項６３】 Ｒ¹およびＲ²のうち一方がエチルであり、Ｒ¹およびＲ²のう
    ち他方がブチルである、請求項６１に記載の方法。
64. 【請求項６４】 フェノール化合物と置換キシレン化合物の接触を溶媒の存在
    下で実施する、請求項５４に記載の方法。
65. 【請求項６５】 溶媒がアミドを含む、請求項６４に記載の方法。
66. 【請求項６６】 アミドが、ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルア
    セトアミドよりなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
67. 【請求項６７】 フェノール化合物と置換キシレン化合物の接触を塩基の存在
    下で実施する、請求項５４に記載の方法。
68. 【請求項６８】 塩基が、金属水酸化物、金属アルコラート、金属水素化物、
    アルキル金属コンプレックスおよびアミド塩基よりなる群から選択される化合物
    を含む、請求項６７に記載の方法。
69. 【請求項６９】 塩基が金属水酸化物を含む、請求項６８に記載の方法。
70. 【請求項７０】 さらに、式（７）の構造を有する保護フェノール化合物： 【化１３】 を脱保護して式（４）の構造を有するフェノール化合物： 【化１４】 を製造する脱保護工程を含む（式中：Ｒ⁶は保護基である）、請求項２に記載の
    方法。
71. 【請求項７１】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビル基である、請求項７０に記
    載の方法。
72. 【請求項７２】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキル基である、請求項７１に記載の方
    法。
73. 【請求項７３】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₅アルキル基である、請求項７２に記載の方
    法。
74. 【請求項７４】 Ｒ⁶がメチルである、請求項７３に記載の方法。
75. 【請求項７５】 脱保護工程が、保護フェノール化合物を脱保護剤で処理する
    ことを含む、請求項７１に記載の方法。
76. 【請求項７６】 脱保護工程が、保護フェノール化合物を三ハロゲン化ホウ素
    、ハロゲン化水素および金属ヒドロカルビルチオラートよりなる群から選択され
    る化合物を含む脱保護剤で処理することを含む、請求項７５に記載の方法。
77. 【請求項７７】 脱保護剤が、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、ヨウ化水素、臭
    化水素および塩化水素よりなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。
78. 【請求項７８】 脱保護剤が、三臭化ホウ素および三塩化ホウ素よりなる群か
    ら選択される、請求項７７に記載の方法。
79. 【請求項７９】 脱保護剤が三臭化ホウ素である、請求項７７に記載の方法。
80. 【請求項８０】 脱保護剤が金属ヒドロカルビルチオラートである、請求項７
    ７に記載の方法。
81. 【請求項８１】 脱保護剤がリチウムヒドロカルビルチオラートである、請求
    項８０に記載の方法。
82. 【請求項８２】 脱保護剤がリチウムＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキルチオラートである
    、請求項８１に記載の方法。
83. 【請求項８３】 脱保護剤がリチウムエタンチオラートである、請求項８２に
    記載の方法。
84. 【請求項８４】 脱保護剤が、メチオニンと組み合わせたスルホン酸を含む、
    請求項７５に記載の方法。
85. 【請求項８５】 脱保護剤が、メチオニンと組み合わせたメタンスルホン酸を
    含む、請求項８４に記載の方法。
86. 【請求項８６】 脱保護工程を実質的にそのままで実施する、請求項８５に記
    載の方法。
87. 【請求項８７】 脱保護工程を溶媒の存在下で実施する、請求項８５に記載の
    方法。
88. 【請求項８８】 溶媒が、アルカン、芳香族溶媒、塩素化溶媒、スルホン酸お
    よび無機溶媒よりなる群から選択される化合物を含む、請求項８７に記載の方法
    。
89. 【請求項８９】 保護フェノール化合物が（４Ｒ，５Ｒ）絶対立体配置を有す
    る、請求項７０に記載の方法。
90. 【請求項９０】 保護フェノール化合物が（４Ｓ，５Ｓ）絶対立体配置を有す
    る、請求項７０に記載の方法。
91. 【請求項９１】 さらに、式（８ａ）の構造を有するアミノスルファーオキシ
    ドアルデヒド化合物： 【化１５】 を環化条件下で処理して式（７ａ）の構造を有する保護フェノール化合物： 【化１６】 を形成する環化工程を含む（式中：Ｒ⁶は保護基であり、ｙは１または２である
    ）、請求項２に記載の方法。
92. 【請求項９２】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビル基である、請求項９１に記
    載の方法。
93. 【請求項９３】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキル基である、請求項９２に記載の方
    法。
94. 【請求項９４】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₅アルキル基である、請求項９３に記載の方
    法。
95. 【請求項９５】 Ｒ⁶がメチルである、請求項９４に記載の方法。
96. 【請求項９６】 環化条件が、アミノスルファーオキシドアルデヒドを塩基で
    処理することを含む、請求項９１に記載の方法。
97. 【請求項９７】 塩基が、ＭＯＲ¹¹、金属水酸化物およびアルキル金属コンプ
    レックスよりなる群から選択される化合物を含み、ここでＲ¹¹がＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒ
    ドロカルビル基であり、Ｍがアルカリ金属である、請求項９６に記載の方法。
98. 【請求項９８】 塩基がＭＯＲ¹¹を含む、請求項９７に記載の方法。
99. 【請求項９９】 Ｍが、ナトリウム、リチウムおよびカリウムよりなる群から
    選択される、請求項９８に記載の方法。
100. 【請求項１００】 Ｒ¹¹がＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキル基である、請求項９８に記載
     の方法。
101. 【請求項１０１】 Ｒ¹¹がＣ₁〜約Ｃ₅アルキル基である、請求項１００に記載
     の方法。
102. 【請求項１０２】 Ｒ¹¹が、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル
     よりなる群から選択される、請求項１０１に記載の方法。
103. 【請求項１０３】 Ｒ¹¹がｔ−ブチルである、請求項１０２に記載の方法。
104. 【請求項１０４】 塩基がカリウムｔ−ブトキシドである、請求項１０３に記
     載の方法。
105. 【請求項１０５】 環化条件が溶媒を含む、請求項９１に記載の方法。
106. 【請求項１０６】 溶媒が親水性溶媒を含む、請求項１０５に記載の方法。
107. 【請求項１０７】 溶媒が、エーテル類およびアルコール類よりなる群から選
     択される、請求項１０６に記載の方法。
108. 【請求項１０８】 溶媒がエーテル類である、請求項１０６に記載の方法。
109. 【請求項１０９】 溶媒が、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエ
     チルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、グライムおよ
     びジグライムよりなる群から選択される、請求項１０８に記載の方法。
110. 【請求項１１０】 溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１０９に記載の
     方法。
111. 【請求項１１１】 溶媒がアルコール類である、請求項１０７に記載の方法。
112. 【請求項１１２】 溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
     ロピルアルコール、ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、イソブチルアルコ
     ールおよびｔ−ブチルアルコールよりなる群から選択される、請求項１１１に記
     載の方法。
113. 【請求項１１３】 ｙが１である、請求項９１に記載の方法。
114. 【請求項１１４】 さらに、アミノスルファーオキシドアルデヒド化合物を酸
     化条件下で処理して式（８）の構造を有するアミノスルホンアルデヒド化合物： 【化１７】 を形成する酸化工程を含む、請求項１１３に記載の方法。
115. 【請求項１１５】 ｙが２である、請求項９１に記載の方法。
116. 【請求項１１６】 さらに、式（９ａ）の構造を有するニトロスルファーオキ
     シドアルデヒド化合物： 【化１８】 を還元アルキル化して式（８ａ）の構造を有するアミノスルファーオキシドアル
     デヒド化合物： 【化１９】 を形成する還元アルキル化工程を含む、請求項２に記載の方法（式中：Ｒ⁶は保
     護基であり、ｚは０、１または２である）。
117. 【請求項１１７】 ｚが０または１である、請求項１１６に記載の方法。
118. 【請求項１１８】 さらに、ニトロスルファーオキシドアルデヒド化合物を酸
     化条件下で処理して式（９）の構造を有するニトロスルホンアルデヒド化合物： 【化２０】 を形成する酸化工程を含む、請求項１１７に記載の方法。
119. 【請求項１１９】 ｚが２である、請求項１１６に記載の方法。
120. 【請求項１２０】 さらに、式（３９）の構造を有するアニリンスルファーオ
     キシド化合物： 【化２１】 を製造する工程を含み、該工程が、式（９ａ）の構造を有するニトロスルファー
     オキシドアルデヒド化合物： 【化２２】 を還元して、アニリンスルファーオキシド化合物を形成することを含む（式中：
     Ｒ⁶は保護基であり、ｚは０、１または２である）、請求項２に記載の方法。
121. 【請求項１２１】 さらに、アニリンスルファーオキシド化合物をメチル化条
     件下で処理して式（８ａ）の構造を有するアミノスルファーオキシドアルデヒド
     化合物： 【化２３】 を形成するメチル化工程を含む、請求項１２０に記載の方法。
122. 【請求項１２２】 さらに、式（１０）の構造を有するニトロスルフィドアル
     デヒド化合物： 【化２４】 を酸化して、式（９ａ）の構造を有するニトロスルホンアルデヒド化合物： 【化２５】 を形成する酸化工程を含む（式中：Ｒ⁶は保護基であり、ｚは１または２である
     ）、請求項２に記載の方法。
123. 【請求項１２３】 ｚが２である、請求項１２２に記載の方法。
124. 【請求項１２４】 ｚが１である、請求項１２３に記載の方法。
125. 【請求項１２５】 酸化条件が鏡像異性体選択的な酸化条件を含む、請求項１
     ２４に記載の方法。
126. 【請求項１２６】 さらに、式（１１）の構造を有する置換ジフェニルメタン
     化合物： 【化２６】 と、式（１２）の構造を有する置換プロピオンアルデヒド化合物： 【化２７】 を硫黄源の存在下で結合させて、式（１０）の構造を有するニトロスルフィドア
     ルデヒド： 【化２８】 を形成するスルフィド形成工程を含む（式中：Ｒ⁶は保護基であり、Ｘ³は芳香族
     置換脱離基であり、Ｘ⁴は求核置換脱離基である）、請求項２に記載の方法。
127. 【請求項１２７】 さらに、式（１３）の構造を有する置換ベンゾフェノン化
     合物： 【化２９】 を還元して、式（１１）の構造を有する置換ジフェニルメタン化合物： 【化３０】 を形成する還元工程を含む（式中：Ｒ⁶は保護基であり、Ｘ³は芳香族置換脱離基
     である）、請求項２に記載の方法。
128. 【請求項１２８】 さらに、式（１４）の構造を有する保護フェノール化合物
     ： 【化３１】 を、式（１５）の構造を有する置換ベンゾイル化合物： 【化３２】 によりアシル化条件下で処理して、式（１３）の構造を有する置換ジベンゾフェ
     ノン化合物： 【化３３】 を製造するアシル化工程を含む（式中：Ｒ⁶は保護基であり、Ｘ³は芳香族置換脱
     離基であり、Ｘ⁵はヒドロキシおよびハロよりなる群から選択される）、請求項
     ２に記載の方法。
129. 【請求項１２９】 さらに、式（１７）の構造を有するアミノスルホンアルデ
     ヒド化合物： 【化３４】 を製造する１以上の工程を含み、その際、式（１６）の構造を有するアルケニル
     スルホンアルデヒド化合物： 【化３５】 を還元および還元アルキル化してアミノスルホンアルデヒド化合物（１７）を形
     成する（式中：Ｒ¹はＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビル基であり、Ｒ⁶は保護基であり
     、Ｒ¹²はＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビル基である）、請求項２に記載の方法。
130. 【請求項１３０】 さらに、式（１８）の構造を有するアセタール化合物： 【化３６】 を熱分解して、式（１６）の構造を有するアルケニルスルホンアルデヒド化合物
     ： 【化３７】 を形成する熱分解工程を含む、請求項２に記載の方法 （式中： Ｒ¹はＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビル基であり； Ｒ⁶は保護基であり； Ｒ⁷はＨおよびＣ₁〜約Ｃ₁₇ヒドロカルビルよりなる群から選択され； Ｒ¹³はＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルよりなる群から選択される）。
131. 【請求項１３１】 Ｒ¹³が式（４３）の構造： 【化３８】 を有する基である、請求項１３０に記載の方法。
132. 【請求項１３２】 さらに、式（１９）の構造を有するモノアルキルスルホン
     アルデヒド化合物： 【化３９】 と式（２０）の構造を有するアリルアルコール化合物： 【化４０】 を、所望によりＨＯＲ¹³の構造を有するヒドロキシル化溶媒の存在下で反応させ
     て、式（１８）の構造を有するアセタール化合物： 【化４１】 を形成するアセタール形成工程を含む （式中： Ｒ¹はＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｒ⁶は保護基であり； Ｒ⁷はＨおよびＣ₁〜約Ｃ₁₇ヒドロカルビルよりなる群から選択され； Ｒ¹³はＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルよりなる群から選択される） 請求項２に記載の方法。
133. 【請求項１３３】 Ｒ¹³が式（４３）の構造： 【化４２】 を有する基である、請求項１３２に記載の方法。
134. 【請求項１３４】 Ｒ⁷がＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビルである、請求項１３３に
     記載の方法。
135. 【請求項１３５】 Ｒ⁷がＣ₁〜約Ｃ₅ヒドロカルビルである、請求項１３４に
     記載の方法。
136. 【請求項１３６】 Ｒ⁷がメチルである、請求項１３５に記載の方法。
137. 【請求項１３７】 さらに、式（１１）の構造を有する置換ジフェニルメタン
     化合物： 【化４３】 をスルフィン化条件下で反応させ、そして式（２１）の構造を有する２−置換ア
     クロレイン化合物： 【化４４】 と結合させて、式（１９）の構造を有するモノアルキルスルホンアルデヒド化合
     物： 【化４５】 を形成するスルホン形成工程を含む （式中： Ｒ¹はＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｒ⁶は保護基であり； Ｘ³は芳香族置換脱離基である） 請求項２に記載の方法。
138. 【請求項１３８】 式（１）の構造を有するベンジルアンモニウム化合物： 【化４６】 を製造するための、下記の工程を含む方法： （ａ）式（１４）の構造を有する保護フェノール化合物： 【化４７】 を式（１５）の構造を有する置換ベンゾイル化合物： 【化４８】 によりアシル化条件下で処理して、式（１３）の構造を有する置換ベンゾフェノ
     ン化合物： 【化４９】 を製造する工程； （ｂ）この置換ベンゾフェノン化合物を還元して、式（１１）の構造を有する
     置換ジフェニルメタン化合物： 【化５０】 を製造する工程； （ｃ）この置換ジフェニルメタン化合物と式（１２）の構造を有する置換プロ
     ピオンアルデヒド化合物： 【化５１】 を硫黄源の存在下で結合させて、式（１０）の構造を有するニトロスルフィドア
     ルデヒド化合物： 【化５２】 を形成する工程； （ｄ）このニトロスルフィドアルデヒド化合物を酸化して、式（９）の構造を
     有するニトロスルホンアルデヒド化合物： 【化５３】 を形成する工程； （ｅ）このニトロスルホンアルデヒド化合物を還元アルキル化して、式（８）
     の構造を有するアミノスルホンアルデヒド化合物： 【化５４】 を形成する工程； （ｆ）このアミノスルホンアルデヒド化合物を環化条件下で処理して、式（７ ）の構造を有する保護フェノール化合物： 【化５５】 を形成する工程； （ｇ）この保護フェノール化合物を脱保護して、式（４）の構造を有するフェ
     ノール化合物： 【化５６】 を形成する工程； （ｈ）このフェノール化合物と式（５）の構造を有する置換キシレン： 【化５７】 を置換条件下で結合させて、式（６）の構造を有するベンジルアルコールエーテ
     ル化合物： 【化５８】 を製造する工程； （ｉ）このベンジルアルコールエーテル化合物を脱離基形成剤で処理して、式
     （２）の構造を有する誘導体化ベンジルエーテル化合物： 【化５９】 を製造する工程；そして （ｊ）この誘導体化ベンジルエーテル化合物を、式（４２）の構造を有するア
     ミン： 【化６０】 によりアミノ化条件下で処理して前記ベンジルアンモニウム化合物を製造する工
     程 （式中： Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立してＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルよりなる
     群から選択され、ここでヒドロカルビルの１以上の炭素原子はＯ、ＮまたはＳで
     置換されていてもよく、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち２以上がそれらの結合してい
     る原子と一緒になって環式構造を形成していてもよく； Ｒ⁶は保護基であり； ＸおよびＸ⁴は、独立して求核脱離基であり； Ｘ²は、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホナト、トリフルオロメタンス
     ルホナト、ベンゼンスルホナトおよびトルエンスルホナトよりなる群から選択さ
     れ； Ｘ³は芳香族置換脱離基であり； Ｘ⁵はヒドロキシおよびハロよりなる群から選択される）。
139. 【請求項１３９】 さらに、鏡像異性体富化工程を含む、請求項１３８に記載
     の方法。
140. 【請求項１４０】 該方法により製造されるベンジルアンモニウム化合物が、
     （４Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体より多量の（４Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体を含む、請求項
     １３９に記載の方法。
141. 【請求項１４１】 式（２）の構造を有する誘導体化ベンジルエーテル化合物
     ： 【化６１】 の製造方法であって、 式（６）の構造を有するベンジルアルコールエーテル化合物： 【化６２】 をハロゲン化剤で処理して前記の誘導体化ベンジルエーテル化合物を製造するこ
     とを含む方法（式中：Ｒ¹およびＲ²は独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであ
     り、Ｘはハロである）。
142. 【請求項１４２】 該方法により製造される誘導体化ベンジルエーテル化合物
     が、（４Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体より多量の（４Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体を含む、請
     求項１４１に記載の方法。
143. 【請求項１４３】 式（６）の構造を有するベンジルアルコールエーテル化合
     物： 【化６３】 の製造方法であって、 式（４）の構造を有するフェノール化合物： 【化６４】 と式（５）の構造を有する置換キシレン化合物： 【化６５】 を置換条件下で接触させて前記ベンジルアルコールエーテル化合物を製造するこ
     とを含む（式中：Ｒ¹およびＲ²は独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり、
     Ｘ²はクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホナト、トリフルオロメタンスルホ
     ナトおよびトルエンスルホナトよりなる群から選択される）方法。
144. 【請求項１４４】 Ｒ¹およびＲ²が、独立してＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビルで
     ある、請求項１４３に記載の方法。
145. 【請求項１４５】 Ｒ¹およびＲ²が、独立してＣ₁〜約Ｃ₅ヒドロカルビルであ
     る、請求項１４４に記載の方法。
146. 【請求項１４６】 Ｒ¹およびＲ²が両方ともブチルである、請求項１４５に記
     載の方法。
147. 【請求項１４７】 Ｒ¹およびＲ²のうち一方がエチルであり、Ｒ¹およびＲ²の
     うち他方がブチルである、請求項１４５に記載の方法。
148. 【請求項１４８】 フェノール化合物と置換キシレン化合物の接触を溶媒の存
     在下で実施する、請求項１４３に記載の方法。
149. 【請求項１４９】 溶媒が、芳香族溶媒、アミド、エステル、ケトン類、エー
     テル類、およびスルホキシドよりなる群から選択される化合物を含む、請求項１
     ４８に記載の方法。
150. 【請求項１５０】 溶媒がアミドを含む、請求項１４９に記載の方法。
151. 【請求項１５１】 アミドがジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルア
     セトアミドからなる群から選択される、請求項１５０に記載の方法。
152. 【請求項１５２】 溶媒が非プロトン溶媒を含む、請求項１４９に記載の方法
     。
153. 【請求項１５３】 フェノール化合物と置換キシレン化合物の接触を塩基の存
     在下で実施する、請求項１４３に記載の方法。
154. 【請求項１５４】 塩基が、金属水酸化物、金属アルコラート、金属水素化物
     、アルキル金属コンプレックスおよびアミド塩基よりなる群から選択される化合
     物を含む、請求項１５３に記載の方法。
155. 【請求項１５５】 塩基が金属水酸化物を含む、請求項１５４に記載の方法。
156. 【請求項１５６】 金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよ
     び水酸化カルシウムよりなる群から選択される、請求項１５５に記載の方法。
157. 【請求項１５７】 金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項１５６に
     記載の方法。
158. 【請求項１５８】 該方法により製造されるベンジルアルコールエーテル化合
     物が、（４Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体より多量の（４Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体を含む、
     請求項１４３に記載の方法。
159. 【請求項１５９】 式（４）の構造を有するフェノール化合物： 【化６６】 の製造方法であって、 式（７）の構造を有する保護フェノール化合物： 【化６７】 を脱保護して前記のフェノール化合物を形成することを含む（式中：Ｒ¹および
     Ｒ²は独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり、Ｒ⁶は保護基である）方法。
160. 【請求項１６０】 該方法により製造されるフェノール化合物が、（４Ｓ，５
     Ｓ）鏡像異性体より多量の（４Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体を含む、請求項１５９に記
     載の方法。
161. 【請求項１６１】 式（７）の構造を有する保護フェノール化合物： 【化６８】 の製造方法であって、 式（８）の構造を有するアミノスルホンアルデヒド化合物： 【化６９】 を環化条件下で環化して前記の保護フェノール化合物を形成することを含む（式
     中：Ｒ¹およびＲ²は独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり、Ｒ⁶は保護基で
     ある）方法。
162. 【請求項１６２】 該方法により製造される保護フェノール化合物が、（４Ｓ
     ，５Ｓ）鏡像異性体より多量の（４Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体を含む、請求項１６１
     に記載の方法。
163. 【請求項１６３】 式（８）の構造を有するアミノスルホンアルデヒド化合物
     ： 【化７０】 の製造方法であって、 式（９）の構造を有するニトロスルホンアルデヒド化合物： 【化７１】 を還元アルキル化して前記アミノスルホンアルデヒド化合物を形成することを含
     む（式中：Ｒ¹およびＲ²は独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり、Ｒ⁶は保
     護基である）方法。
164. 【請求項１６４】 式（９）の構造を有するニトロスルホンアルデヒド化合物
     ： 【化７２】 の製造方法であって、 式（１０）の構造を有するニトロスルフィドアルデヒド化合物： 【化７３】 を酸化して前記ニトロスルホンアルデヒド化合物を形成することを含む（式中：
     Ｒ¹およびＲ²は独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり、Ｒ⁶は保護基である
     ）方法。
165. 【請求項１６５】 式（１０）の構造を有するニトロスルフィドアルデヒド化
     合物： 【化７４】 の製造方法であって、 式（１１）の構造を有する置換ジフェニルメタン化合物： 【化７５】 と式（１２）の構造を有する置換プロピオンアルデヒド化合物： 【化７６】 を硫黄源の存在下で結合させて前記ニトロスルフィドアルデヒドを形成すること
     を含む （式中： Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｒ⁶は保護基であり； Ｘ³は芳香族置換脱離基であり； Ｘ⁴は求核置換脱離基である）方法。
166. 【請求項１６６】 式（１１）の構造を有する置換ジフェニルメタン化合物： 【化７７】 の製造方法であって、 式（１３）の構造を有する置換ベンゾフェノン化合物： 【化７８】 を還元して前記の置換ジフェニルメタン化合物を形成することを含む （式中： Ｒ⁶は保護基であり； Ｘ³は芳香族置換脱離基である）方法。
167. 【請求項１６７】 式（１３）の構造を有する置換ベンゾフェノン化合物： 【化７９】 の製造方法であって、 式（１４）の構造を有する保護フェノール化合物： 【化８０】 と式（１５）の構造を有する置換ベンゾイル化合物： 【化８１】 をアシル化条件下で反応させて前記の置換ベンゾフェノン化合物を形成すること
     を含む （式中： Ｒ⁶は保護基であり； Ｘ³は芳香族置換脱離基であり； Ｘ⁵はヒドロキシ、ブロモ、ヨードおよび−ＯＲ¹⁴よりなる群から選択され； Ｒ¹⁴はアシル基である）方法。
168. 【請求項１６８】 Ｘ⁵がヒドロキシである、請求項１６７に記載の方法。
169. 【請求項１６９】 アシル化条件が強プロトン酸を含む、請求項１６８に記載
     の方法。
170. 【請求項１７０】 強プロトン酸が硫酸、スルホン酸またはリンオキシ酸より
     なる群から選択される、請求項１６９に記載の方法。
171. 【請求項１７１】 強プロトン酸がリンオキシ酸である、請求項１７０に記載
     の方法。
172. 【請求項１７２】 リンオキシ酸が、オルトリン酸、ピロリン酸およびポリリ
     ン酸よりなる群から選択される、請求項１７１に記載の方法。
173. 【請求項１７３】 リンオキシ酸がポリリン酸を含む、請求項１７１に記載の
     方法。
174. 【請求項１７４】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビル基である、請求項１６７
     に記載の方法。
175. 【請求項１７５】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキル基である、請求項１７４に記載
     の方法。
176. 【請求項１７６】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₅アルキル基である、請求項１７５に記載
     の方法。
177. 【請求項１７７】 Ｒ⁶がメチルである、請求項１７６に記載の方法。
178. 【請求項１７８】 式（１３）の構造を有する置換ベンゾフェノン化合物： 【化８２】 の製造方法であって、 式（５６）の構造を有するアリール金属コンプレックス： 【化８３】 と式（１５）の構造を有する置換ベンゾイル化合物： 【化８４】 をアシル化条件下で反応させて前記の置換ベンゾフェノン化合物を製造すること
     を含む （式中： Ｒ⁶は保護基であり； Ｌは金属含有部分であり； Ｘ³は芳香族置換脱離基であり； Ｘ⁵はハロおよび−ＯＲ¹⁴よりなる群から選択され； Ｒ¹⁴はアシル基である）方法。
179. 【請求項１７９】 Ｌが、ＭｇＸ⁶、ＮａおよびＬｉよりなる群から選択され
     、Ｘ⁶がハロゲンである、請求項１７８に記載の方法。
180. 【請求項１８０】 式（１７）の構造を有するアミノスルホンアルデヒド化合
     物： 【化８５】 の製造方法であって、 式（１６）の構造を有するアルケニルスルホンアルデヒド化合物： 【化８６】 を還元および還元アルキル化して前記アミノスルホンアルデヒド化合物を形成す
     ることを含む（式中：Ｒ¹はＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビル基であり、Ｒ⁶は保護基
     であり、Ｒ⁷はＨおよびＣ₁〜約Ｃ₁₇ヒドロカルビルよりなる群から選択される）
     方法。
181. 【請求項１８１】 式（１６）の構造を有するアルケニルスルホンアルデヒド
     化合物： 【化８７】 の製造方法であって、 式（１８）の構造を有するアセタール化合物： 【化８８】 を熱分解して前記アルケニルスルホンアルデヒド化合物を形成することを含む （式中： Ｒ¹はＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビル基であり； Ｒ⁶は保護基であり； Ｒ⁷はＨおよびＣ₁〜約Ｃ₁₇ヒドロカルビルよりなる群から選択され； Ｒ¹³はＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルよりなる群から選択される）方法
     。
182. 【請求項１８２】 式（１８）の構造を有するアセタール化合物： 【化８９】 の製造方法であって、 式（１９）の構造を有するモノアルキルスルホンアルデヒド化合物： 【化９０】 と式（２０）の構造を有するアリルアルコール： 【化９１】 を、所望によりＨＯＲ¹³の構造を有するヒドロキシル化溶媒の存在下で反応させ
     て前記アセタール化合物を形成することを含む方法 （式中： Ｒ¹はＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｒ⁶は保護基であり； Ｒ⁷はＨおよびＣ₁〜約Ｃ₁₇ヒドロカルビルよりなる群から選択され； Ｒ¹³はＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルよりなる群から選択される）。
183. 【請求項１８３】 Ｒ¹³が式（４３）の構造： 【化９２】 を有する基である、請求項１８２に記載の方法。
184. 【請求項１８４】 Ｒ⁷がＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビルである、請求項１８３に
     記載の方法。
185. 【請求項１８５】 Ｒ⁷がＣ₁〜約Ｃ₅ヒドロカルビルである、請求項１８４に
     記載の方法。
186. 【請求項１８６】 Ｒ⁷がメチルである、請求項１８５に記載の方法。
187. 【請求項１８７】 式（１９）の構造を有するモノアルキルスルホンアルデヒ
     ド化合物： 【化９３】 の製造方法であって、 式（１１）の構造を有する置換ジフェニルメタン化合物： 【化９４】 をスルフィン化条件下で反応させてスルフィン化混合物を製造し、このスルフィ
     ン化混合物と式（２１）の構造を有する２−ヒドロカルビルアクロレイン化合物
     ： 【化９５】 を接触させ、これにより前記モノアルキルスルホンアルデヒド化合物を形成する
     ことを含む （式中： Ｒ¹はＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｒ⁶は保護基であり； Ｘ³は芳香族置換脱離基である）方法。
188. 【請求項１８８】 式（４９）の構造を有する３−スルファー−プロピオンア
     ルデヒドオレフィン化合物： 【化９６】 の製造方法であって、 式（４８）の構造を有する３−スルファー−プロピオンアルデヒド化合物： 【化９７】 と式（５０）の構造を有するアリルアルコール化合物： 【化９８】 を酸源の存在下で接触させ、これにより前記３−スルファー−プロピオンアルデ
     ヒドオレフィン化合物を形成することを含む ［式中： Ｒ¹⁵は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー
     ル、アリールアルキルアリールおよびアシルよりなる群から選択され、これらに
     おいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリ
     ールアルキルアリールおよびアシルは少なくとも１つのＲ²²基で置換されていて
     もよく； Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ^21aおよびＲ^21bは、独立してＨおよびヒドロカルビルよりなる
     群から選択され； Ｒ²²は、Ｈ、−ＮＯ₂、アミノ、Ｃ₁〜約Ｃ₁₀アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜約Ｃ_{1 0} ）アルキルアミノ、Ｃ₁〜約Ｃ₁₀アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜約Ｃ₁₀アル
     コキシ、シアナト、イソシアナト、ハロゲン、ＯＲ⁶、ＳＲ⁶、ＳＲ⁶Ｒ^6a、およ
     びＮＲ⁶Ｒ^6aよりなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ^6aは、独立してＨおよび保護基よりなる群から選択され； ｑは０、１または２である］方法。
189. 【請求項１８９】 Ｒ¹⁵が、アリール、アルキルアリールおよびアリールアル
     キルアリールよりなる群から選択される、請求項１８８に記載の方法。
190. 【請求項１９０】 Ｒ¹⁵が少なくとも１つのＲ²²基で置換されている、請求項
     １８８に記載の方法。
191. 【請求項１９１】 Ｒ¹⁵が少なくとも１つのＲ²²基で置換されていてもよいア
     リールアルキルアリールである、請求項１９０に記載の方法。
192. 【請求項１９２】 Ｒ¹⁵が２−（フェニルメチル）フェニルである、請求項１
     ８９に記載の方法。
193. 【請求項１９３】 Ｒ¹⁵が少なくとも１つのＲ²²基で置換されている、請求項
     １９２に記載の方法。
194. 【請求項１９４】 Ｒ¹⁶がヒドロカルビルである、請求項１８８に記載の方法
     。
195. 【請求項１９５】 Ｒ¹⁶がＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビルである、請求項１９４
     に記載の方法。
196. 【請求項１９６】 Ｒ¹⁶がＣ₁〜約Ｃ₅ヒドロカルビルである、請求項１９５に
     記載の方法。
197. 【請求項１９７】 Ｒ¹⁶が、エチルおよびブチルよりなる群から選択される、
     請求項１９６に記載の方法。
198. 【請求項１９８】 Ｒ¹⁷がヒドロカルビルである、請求項１８８に記載の方法
     。
199. 【請求項１９９】 ｑが２である、請求項１８８に記載の方法。
200. 【請求項２００】 接触を約０〜約２００℃の温度で実施する、請求項１８８
     に記載の方法。
201. 【請求項２０１】 接触を約２０〜約１５０℃の温度で実施する、請求項２０
     ０に記載の方法。
202. 【請求項２０２】 接触を約３０〜約１３５℃の温度で実施する、請求項２０
     １に記載の方法。
203. 【請求項２０３】 接触を約３０〜約１００℃の温度で実施する、請求項２０
     ２に記載の方法。
204. 【請求項２０４】 接触を溶媒の存在下で実施する、請求項１８８に記載の方
     法。
205. 【請求項２０５】 さらに、溶媒を共沸除去する工程を含む、請求項２０３に
     記載の方法。
206. 【請求項２０６】 式（２２）の構造を有するテトラヒドロベンゾチエピン化
     合物のジアステレオマー： 【化９９】 ［式（２２）は、（４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、（４Ｒ，５Ｒ）ジアステレ
     オマー、（４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマーおよび（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマ
     ーよりなる群から選択される（４，５）ジアステレオマーを含む］を処理して（
     ４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーおよび（４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマーを含む混
     合物を製造する方法であって、 該テトラヒドロベンゾチエピン化合物のジアステレオマーを含む供給材料組成
     物と塩基を接触させ、これによりテトラヒドロベンゾチエピン化合物のジアステ
     レオマー混合物を製造することを含む方法 ［式中： Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｒ⁸は、下記よりなる群から選択され：Ｈ、ヒドロカルビル、ヘテロサイクリ
     ル、（（ヒドロキシアルキル）アリール）アルキル、（（シクロアルキル）アル
     キルアリール）アルキル、（（ヘテロシクロアルキル）アルキルアリール）アル
     キル、（（第四級ヘテロシクロアルキル）アルキルアリール）アルキル、ヘテロ
     アリール、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリールおよび第四級ヘテロア
     リールアルキル； ここでヒドロカルビル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、第四級ヘテロサ
     イクル、第四級ヘテロアリールおよび第四級ヘテロアリールアルキルは、下記よ
     りなる群から選択される部分で置換された１以上の炭素を有してもよく：Ｏ、Ｎ
     Ｒ³、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ³Ａ^-、ＰＲ³、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、Ｐ（
     Ｏ）Ｒ³、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチドおよびポリペプチド； Ｒ⁸は、下記よりなる群から選択される１以上の部分で置換されていてもよく
     ：スルホアルキル、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリール、ＯＲ³、Ｎ
     Ｒ³Ｒ⁴、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＳＯ₃Ｒ³、オキソ
     、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、ＰＯ
     （ＯＲ²³）ＯＲ²⁴、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、およびＣ（Ｏ）ＯＭ； Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立してＲ³およびＭよりなる置換基から選択され； Ａ^-は医薬的に許容できるアニオンであり、Ｍは医薬的に許容できるカチオン
     であり； Ｒ⁹は、下記よりなる群から選択され：Ｈ、ヒドロカルビル、ヒドロキシアル
     キル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アンモ
     ニウムアルキル、ポリアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール
     、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリール、ＯＲ³、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴ Ｒ⁵Ａ^-、ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＳＯ₃Ｒ³、オキソ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＮ、
     ハロゲン、ＮＣＯ、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、ＰＯ（ＯＲ²³）
     ＯＲ²⁴、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、およびＣ（Ｏ）ＯＭ； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立してＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルよりなる
     群から選択され、ここでヒドロカルビルの１以上の炭素原子はＯ、ＮまたはＳで
     置換されていてもよく、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち２以上がそれらの結合してい
     る原子と一緒になって環式構造を形成していてもよく； ｎは０〜４の数字であり； ｘは１または２である］。
207. 【請求項２０７】 塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化
     物、アルカリ金属アルコキシド、金属水素化物、アルカリ金属アミド、およびア
     ルカリ金属ヒドロカルビル塩基よりなる群から選択される、請求項２０６に記載
     の方法。
208. 【請求項２０８】 塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化
     物、アルカリ金属アルコキシド、およびアルカリ金属アミドよりなる群から選択
     される、請求項２０７に記載の方法。
209. 【請求項２０９】 塩基がアルカリ金属アルコキシドである、請求項２０８に
     記載の方法。
210. 【請求項２１０】 塩基が、ナトリウムアルコキシドおよびカリウムアルコキ
     シドよりなる群から選択される、請求項２０９に記載の方法。
211. 【請求項２１１】 塩基がカリウムｔ−ブトキシドである、請求項２１０に記
     載の方法。
212. 【請求項２１２】 Ｒ⁸が、Ｈ、Ｃ₁〜約Ｃ₂₀アルキル、ヒドロキシアルキルア
     リールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルアリールアルキルよりな
     る群から選択される、請求項２０６に記載の方法。
213. 【請求項２１３】 Ｒ⁸が、Ｈ、およびＣ₁〜約Ｃ₂₀アルキルよりなる群から選
     択される、請求項２１２に記載の方法。
214. 【請求項２１４】 Ｒ⁸がＣ₁〜約Ｃ₂₀アルキルである、請求項２１３に記載の
     方法。
215. 【請求項２１５】 Ｒ⁸がＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキルである、請求項２１４に記載の
     方法。
216. 【請求項２１６】 Ｒ⁸がＣ₁〜約Ｃ₅アルキルである、請求項２１７に記載の
     方法。
217. 【請求項２１７】 Ｒ⁸がメチルである、請求項２１４に記載の方法。
218. 【請求項２１８】 Ｒ⁹が、Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、およ
     びニトロよりなる群から選択される、請求項２０６に記載の方法。
219. 【請求項２１９】 Ｒ⁹が、Ｈおよびアルキルアミノよりなる群から選択され
     る、請求項２１８に記載の方法。
220. 【請求項２２０】 Ｒ⁹がアルキルアミノである、請求項２１９に記載の方法
     。
221. 【請求項２２１】 Ｒ⁹がジメチルアミノであり、ｎが１である、請求項２１
     ９に記載の方法。
222. 【請求項２２２】 Ｒ⁹がテトラヒドロベンゾチエピン化合物の７−位にある
     、請求項２２１に記載の方法。
223. 【請求項２２３】 Ｒ¹およびＲ²のうち一方がエチルであり、Ｒ¹およびＲ²の
     うち他方がブチルである、請求項２０６に記載の方法。
224. 【請求項２２４】 Ｒ¹およびＲ²が両方ともブチルである、請求項２０６に記
     載の方法。
225. 【請求項２２５】 （４，５）ジアステレオマーが、（４Ｓ，５Ｓ）ジアステ
     レオマー、（４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマーおよび（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオ
     マーよりなる群から選択される、請求項２０６に記載の方法。
226. 【請求項２２６】 （４，５）ジアステレオマーが（４Ｓ，５Ｓ）ジアステレ
     オマーである、請求項２２５に記載の方法。
227. 【請求項２２７】 テトラヒドロベンゾチエピン化合物が式（２４）の構造： 【化１００】 を有する、請求項２０６に記載の方法。
228. 【請求項２２８】 供給材料組成物がさらに、式（８）の構造を有するアミノ
     スルホンアルデヒド化合物： 【化１０１】 （式中：Ｒ¹およびＲ²は独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり、Ｒ⁶は保護
     基である）を含む、請求項２０６に記載の方法。
229. 【請求項２２９】 Ｒ¹およびＲ²が、独立してＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビルで
     ある、請求項２２８に記載の方法。
230. 【請求項２３０】 Ｒ¹およびＲ²が、独立してＣ₁〜約Ｃ₅ヒドロカルビルであ
     る、請求項２２９に記載の方法。
231. 【請求項２３１】 Ｒ¹およびＲ²のうち一方がエチルであり、Ｒ¹およびＲ²の
     うち他方がブチルである、請求項２３０に記載の方法。
232. 【請求項２３２】 Ｒ¹およびＲ²が両方ともブチルである、請求項２３１に記
     載の方法。
233. 【請求項２３３】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビルである、請求項２２８に
     記載の方法。
234. 【請求項２３４】 Ｒ⁶がメチルである、請求項２３３に記載の方法。
235. 【請求項２３５】 式（２２）の構造を有するテトラヒドロベンゾチエピン化
     合物のジアステレオマー： 【化１０２】 ［式（２２）は、（４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、（４Ｒ，５Ｒ）ジアステレ
     オマー、（４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマーおよび（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマ
     ーよりなる群から選択される（４，５）ジアステレオマーを含む］を処理して（
     ４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーおよび（４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマーを含む混
     合物を製造する方法であって、 該テトラヒドロベンゾチエピン化合物のジアステレオマーを脱離条件下で処理
     して、式（２３）の構造を有するジヒドロベンゾチエピン化合物： 【化１０３】 を製造し、該ジヒドロベンゾチエピン化合物を酸化し、これにより（４Ｓ，５Ｓ
     ）ジアステレオマーおよび（４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマーを含む混合物を製造
     することを含む方法 ［式中： Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｒ⁸は、下記よりなる群から選択され：Ｈ、ヒドロカルビル、ヘテロサイクリ
     ル、（（ヒドロキシアルキル）アリール）アルキル、（（シクロアルキル）アル
     キルアリール）アルキル、（（ヘテロシクロアルキル）アルキルアリール）アル
     キル、（（第四級ヘテロシクロアルキル）アルキルアリール）アルキル、ヘテロ
     アリール、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリールおよび第四級ヘテロア
     リールアルキル； ここでヒドロカルビル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、第四級ヘテロサ
     イクル、第四級ヘテロアリールおよび第四級ヘテロアリールアルキルは、下記よ
     りなる群から選択される部分で置換された１以上の炭素を有してもよく：Ｏ、Ｎ
     Ｒ³、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｓ⁺Ｒ³Ａ^-、ＰＲ³、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、Ｐ（
     Ｏ）Ｒ³、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチドおよびポリペプチド； Ｒ⁸は、下記よりなる群から選択される１以上の部分で置換されていてもよく
     ：スルホアルキル、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリール、ＯＲ³、Ｎ
     Ｒ³Ｒ⁴、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＳＯ₃Ｒ³、オキソ
     、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、ＰＯ
     （ＯＲ²³）ＯＲ²⁴、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、およびＣ（Ｏ）ＯＭ； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立してＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルよりなる
     群から選択され、ここでヒドロカルビルの１以上の炭素原子はＯ、ＮまたはＳで
     置換されていてもよく、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち２以上がそれらの結合してい
     る原子と一緒になって環式構造を形成していてもよく； Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立してＲ³およびＭよりなる置換基から選択され； Ａ^-は医薬的に許容できるアニオンであり、Ｍは医薬的に許容できるカチオン
     であり； Ｒ⁹は、下記よりなる群から選択され：Ｈ、ヒドロカルビル、ヒドロキシアル
     キル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アンモ
     ニウムアルキル、ポリアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール
     、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリール、ＯＲ³、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴ Ｒ⁵Ａ^-、ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＳＯ₃Ｒ³、オキソ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＮ、
     ハロゲン、ＮＣＯ、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、ＰＯ（ＯＲ²³）
     ＯＲ²⁴、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、およびＣ（Ｏ）ＯＭ； ｎは０〜４の数字であり； Ｘ⁷は、Ｓ、ＮＨおよびＯよりなる群から選択され； ｘは０、１または２である］。
236. 【請求項２３６】 脱離条件が酸を含む、請求項２３５に記載の方法。
237. 【請求項２３７】 脱離条件が塩基を含む、請求項２３５に記載の方法。
238. 【請求項２３８】 脱離条件が、テトラヒドロベンゾチエピン化合物のジアス
     テレオマーを誘導体化して、４−位に脱離しやすい基を有するテトラヒドロベン
     ゾチエピン誘導体を形成し、そしてこの脱離しやすい基を脱離させてジヒドロベ
     ンゾチエピン化合物を形成することを含む、請求項２３５に記載の方法。
239. 【請求項２３９】 酸化工程が、ジヒドロベンゾチエピン化合物をアルコール
     形成条件下で反応させてテトラヒドロベンゾチエピン化合物のジアステレオマー
     混合物を製造するアルコール形成工程を含む、請求項２３５に記載の方法。
240. 【請求項２４０】 （４，５）ジアステレオマーが（４Ｓ，５Ｓ）ジアステレ
     オマー、（４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマーおよび（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマ
     ーよりなる群から選択される、請求項２３５に記載の方法。
241. 【請求項２４１】 （４，５）ジアステレオマーが（４Ｓ，５Ｓ）ジアステレ
     オマーである、請求項２４０に記載の方法。
242. 【請求項２４２】 テトラヒドロベンゾチエピン化合物が式（２４）の構造： 【化１０４】 を有し、ジヒドロベンゾチエピン化合物が式（２５）の構造： 【化１０５】 を有する、請求項２３５に記載の方法。
243. 【請求項２４３】 式（２）の構造を有する化合物： 【化１０６】 （式中：Ｒ¹およびＲ²は独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり、ＸはＢｒ
     、Ｉ、および該化合物に酸素原子を介して共有結合した求核置換脱離基よりなる
     群から選択される）。
244. 【請求項２４４】 Ｒ¹およびＲ²が、独立してＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロカルビルで
     ある、請求項２４３に記載の化合物。
245. 【請求項２４５】 Ｒ¹およびＲ²が、独立してＣ₁〜約Ｃ₅ヒドロカルビルであ
     る、請求項２４４に記載の化合物。
246. 【請求項２４６】 Ｒ¹およびＲ²のうち一方がエチルであり、Ｒ¹およびＲ²の
     うち他方がブチルである、請求項２４５に記載の化合物。
247. 【請求項２４７】 Ｒ¹およびＲ²が両方ともブチルである、請求項２４５に記
     載の化合物。
248. 【請求項２４８】 Ｘが、Ｂｒ、Ｉ、およびヒドロキシよりなる群から選択さ
     れる、請求項２４３に記載の化合物。
249. 【請求項２４９】 Ｘが、ＢｒおよびＩよりなる群から選択される、請求項２
     ４８に記載の化合物。
250. 【請求項２５０】 Ｘがクロロである、請求項２４９に記載の化合物。
251. 【請求項２５１】 Ｘがヒドロキシである、請求項２４８に記載の化合物。
252. 【請求項２５２】 式（２６）： 【化１０７】 の構造を有する、請求項２４３に記載の化合物。
253. 【請求項２５３】 （４Ｒ，５Ｒ）絶対立体配置を有する、請求項２５２に記
     載の化合物。
254. 【請求項２５４】 式（２７）： 【化１０８】 の構造を有する、請求項２４３に記載の化合物。
255. 【請求項２５５】 （４Ｒ，５Ｒ）絶対立体配置を有する、請求項２５４に記
     載の化合物。
256. 【請求項２５６】 式（２８）： 【化１０９】 の構造を有する化合物。
257. 【請求項２５７】 （４Ｒ，５Ｒ）絶対立体配置を有する、請求項２５６に記
     載の化合物。
258. 【請求項２５８】 式（２４）の構造を有する化合物： 【化１１０】 ［式（２２）は、（４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、（４Ｒ，５Ｒ）ジアステレ
     オマー、（４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマーおよび（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマ
     ーよりなる群から選択される（４，５）ジアステレオマーを表す］。
259. 【請求項２５９】 （４，５）ジアステレオマーが（４Ｒ，５Ｒ）ジアステレ
     オマーである、請求項２５８に記載の化合物。
260. 【請求項２６０】 式（２９）の構造を有する化合物： 【化１１１】
261. 【請求項２６１】 式（３０）の構造を有する化合物： 【化１１２】
262. 【請求項２６２】 ２−ブロモメチル−２−ブチルヘキサナール。
263. 【請求項２６３】 ２−ブロモメチル−２−ブチルヘキサノール。
264. 【請求項２６４】 １−アセタト−２−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ヘ
     キサン。
265. 【請求項２６５】 式（３１）の構造を有する化合物： 【化１１３】 ［式（３１）は、ブテニル二重結合についてＥまたはＺ立体配置を有する化合物
     を表す］。
266. 【請求項２６６】 ブテニル二重結合についてＥ立体配置を有する、請求項２
     ６５に記載の化合物。
267. 【請求項２６７】 ブテニル二重結合についてＺ立体配置を有する、請求項２
     ６５に記載の化合物。
268. 【請求項２６８】 式（３２）の構造を有する化合物： 【化１１４】
269. 【請求項２６９】 式（１１）の構造を有する化合物： 【化１１５】 （式中：Ｒ⁶は保護基であり、Ｘ³は芳香族置換脱離基である）。
270. 【請求項２７０】 Ｘ³がハロ基である、請求項２６９に記載の化合物。
271. 【請求項２７１】 Ｘ³がクロロである、請求項２７０に記載の化合物。
272. 【請求項２７２】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₂₀アルキルである、請求項２６９に記載の
     化合物。
273. 【請求項２７３】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキルである、請求項２７２に記載の
     化合物。
274. 【請求項２７４】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₅アルキルである、請求項２７３に記載の
     化合物。
275. 【請求項２７５】 Ｒ⁶がメチルである、請求項２７４に記載の化合物。
276. 【請求項２７６】 式（１３）の構造を有する化合物： 【化１１６】 （式中：Ｒ⁶は保護基であり、Ｘ³は芳香族置換脱離基である）。
277. 【請求項２７７】 Ｘ³がハロ基である、請求項２７６に記載の化合物。
278. 【請求項２７８】 Ｘ³がクロロである、請求項２７７に記載の化合物。
279. 【請求項２７９】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₂₀アルキルである、請求項２７６に記載の
     化合物。
280. 【請求項２８０】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₁₀アルキルである、請求項２７９に記載の
     化合物。
281. 【請求項２８１】 Ｒ⁶がＣ₁〜約Ｃ₅アルキルである、請求項２８０に記載の
     化合物。
282. 【請求項２８２】 Ｒ⁶がメチルである、請求項２８１に記載の化合物。
283. 【請求項２８３】 式（１２）の構造を有する置換プロピオンアルデヒド化合
     物： 【化１１７】 の製造方法であって、 式（３５）の構造を有する置換プロパノール化合物： 【化１１８】 を酸化することを含む（式中：Ｒ¹およびＲ²は独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカル
     ビルであり、Ｘ⁴は求核置換脱離基である）方法。
284. 【請求項２８４】 Ｒ¹およびＲ²のうち一方がエチルであり、Ｒ¹およびＲ²の
     うち他方がブチルである、請求項２８３に記載の方法。
285. 【請求項２８５】 置換プロピオンアルデヒド化合物がＲ絶対立体配置を有す
     る、請求項２８４に記載の方法。
286. 【請求項２８６】 置換プロピオンアルデヒド化合物がＳ絶対立体配置を有す
     る、請求項２８４に記載の方法。
287. 【請求項２８７】 Ｒ¹およびＲ²が両方ともブチルである、請求項２８３に記
     載の方法。
288. 【請求項２８８】 さらに、式（３６）の構造を有する酸エステル： 【化１１９】 を加溶媒分解して置換プロパノール化合物を形成する工程を含む（式中：Ｒ¹⁰は
     Ｃ₁〜約Ｃ₂₀アルキル基である）、請求項２８３に記載の方法。
289. 【請求項２８９】 Ｘ⁴がハロである、請求項２８３に記載の方法。
290. 【請求項２９０】 Ｘ⁴がブロモである、請求項２８９に記載の方法。
291. 【請求項２９１】 さらに、式（３７）の構造を有するジオール化合物： 【化１２０】 を、式（３８）の構造を有するカルボニル化合物： 【化１２１】 およびハライド源の存在下で反応させて、酸エステルを形成する工程を含む（式
     中：Ｘ⁶はヒドロキシ、ハロゲンおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸よりなる群から選択さ
     れ、ここでＲ¹⁸はＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルである）、請求項２８９に記載の
     方法。
292. 【請求項２９２】 ハライド源が、ＨＢｒ源およびＨＩ源よりなる群から選択
     される、請求項２９１に記載の方法。
293. 【請求項２９３】 ハライド源がＨＢｒ源である、請求項２９２に記載の方法
     。
294. 【請求項２９４】 式（１２）の構造を有する置換プロピオンアルデヒド化合
     物： 【化１２２】 を製造するための、下記の工程を含む方法： （ａ）式（３７）の構造を有するジオール化合物： 【化１２３】 を、式（３８）の構造を有するカルボニル化合物： 【化１２４】 およびハライド源の存在下で反応させて、式（３６）の構造を有する酸エステル
     化合物： 【化１２５】 を形成する工程； （ｂ）この酸エステルを加溶媒分解して、式（３５）の構造を有する置換プロ
     パノール化合物： 【化１２６】 を形成する工程；そして （ｃ）この置換プロパノール化合物を酸化して前記の置換プロピオンアルデヒ
     ド化合物を製造する工程 （式中： Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰およびＲ¹⁸は、独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｘ⁴は求核置換脱離基であり； Ｘ⁶はヒドロキシ、ハロおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸よりなる群から選択される）
     。
295. 【請求項２９５】 カルボン酸均等物が式（３８）の構造を有するカルボニル
     化合物： 【化１２７】 である（Ｘ⁶はヒドロキシ、ハロおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸よりなる群から選択さ
     れる）、請求項２９４に記載の方法。
296. 【請求項２９６】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が独立してＣ₁〜約Ｃ₁₀ヒドロ
     カルビルである、請求項２９５に記載の方法。
297. 【請求項２９７】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰およびＲ¹⁸が独立してＣ₁〜約Ｃ₅ヒドロカ
     ルビルである、請求項２９６に記載の方法。
298. 【請求項２９８】 Ｒ¹およびＲ²のうち一方がエチルであり、Ｒ¹およびＲ²の
     うち他方がブチルである、請求項２９７に記載の方法。
299. 【請求項２９９】 Ｒ¹およびＲ²が両方ともブチルである、請求項２９７に記
     載の方法。
300. 【請求項３００】 Ｒ¹⁰がメチルである、請求項２９９に記載の化合物。
301. 【請求項３０１】 Ｒ¹⁸がメチルである、請求項２９７に記載の化合物。
302. 【請求項３０２】 Ｘ⁴がハロである、請求項３０１に記載の方法。
303. 【請求項３０３】 Ｘ⁴がブロモである、請求項３０２に記載の方法。
304. 【請求項３０４】 Ｘ⁶がヒドロキシである、請求項３０３に記載の方法。
305. 【請求項３０５】 式（７１）の構造を有する結晶形テトラヒドロベンゾチエ
     ピン化合物： 【化１２８】 またはその鏡像異性体であって、約２７８〜約２８５℃の融点または分解点を有
     する結晶形。
306. 【請求項３０６】 テトラヒドロベンゾチエピン化合物が主に（４Ｒ，５Ｒ）
     絶対立体配置を有する、請求項３０５に記載の結晶形。
307. 【請求項３０７】 約２８０〜約２８３℃の融点または分解点を有する、請求
     項３０５に記載の結晶形。
308. 【請求項３０８】 約２８２℃の融点または分解点を有する、請求項３０７に
     記載の結晶形。
309. 【請求項３０９】 約９．２°の２θ、約１２．３°の２θ、および約１３．
     ９°の２θにピークをもつＸ線粉末回折図を有する、請求項３０５に記載の結晶
     形。
310. 【請求項３１０】 Ｘ線粉末回折図が、実質的に約７．２°の２θおよび約１
     １．２°の２θにピークをもたない、請求項３０９に記載の結晶形。
311. 【請求項３１１】 実質的に図６のプロット（ｂ）に示すＸ線粉末回折図を有
     する、請求項３０５に記載の結晶形。
312. 【請求項３１２】 約３２４５〜約３２５５ｃｍ^-1にピークがあるＩＲスペク
     トルを有する、請求項３０５に記載の結晶形。
313. 【請求項３１３】 約１６００ｃｍ^-1にピークがあるＩＲスペクトルを有する
     、請求項３１２に記載の結晶形。
314. 【請求項３１４】 約１２８８ｃｍ^-1にピークがあるＩＲスペクトルを有する
     、請求項３１２に記載の結晶形。
315. 【請求項３１５】 実質的に図７のプロット（ｂ）に示すＩＲスペクトルを有
     する、請求項３１２に記載の結晶形。
316. 【請求項３１６】 約１４２．３ｐｐｍ、約１３７．２ｐｐｍ、および約１２
     ５．４ｐｐｍにピークがある固相炭素−１３ ＮＭＲスペクトルを有する、請求
     項３０５に記載の結晶形。
317. 【請求項３１７】 実質的に図８のプロット（ｂ）に示す固相炭素−１３ Ｎ
     ＭＲスペクトルを有する、請求項３０５に記載の結晶形。
318. 【請求項３１８】 本質的に乾燥した結晶形試料を相対湿度約８０％の空気下
     に２５℃で平衡化した後の増量が、それ自身の重量の１％未満である、請求項３
     ０５に記載の結晶形。
319. 【請求項３１９】 本質的に非吸湿性である、請求項３０５に記載の結晶形。
320. 【請求項３２０】 テトラヒドロベンゾチエピン化合物が式（７１）の構造： 【化１２９】 を有し、本質的に０％の相対湿度で約２５℃において本質的に乾燥した窒素のパ
     ージ下に試料が時間の関数として本質的に重量変化を示さなくなるまで結晶形試
     料を乾燥させた後、試料を相対湿度約８０％の空気下に約２５℃で平衡化した際
     の増量が、それ自身の重量の１％未満である、結晶形テトラヒドロベンゾチエピ
     ン化合物。
321. 【請求項３２１】 テトラヒドロベンゾチエピン化合物が式（７１）の構造： 【化１３０】 を有し、メチルエチルケトンを含む溶媒からテトラヒドロベンゾチエピン化合物
     を結晶化することにより結晶形が調製された、結晶形テトラヒドロベンゾチエピ
     ン化合物。
322. 【請求項３２２】 式（６３）の構造を有する結晶形テトラヒドロベンゾチエ
     ピン化合物： 【化１３１】 の製造方法であって、 メチルエチルケトンを含む溶媒からテトラヒドロベンゾチエピン化合物を結晶
     化することを含む方法 ［式中： Ｒ¹およびＲ²は、独立してＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルであり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立してＨおよびＣ₁〜約Ｃ₂₀ヒドロカルビルよりなる
     群から選択され、ここでヒドロカルビルの１以上の炭素原子はＯ、ＮまたはＳで
     置換されていてもよく、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち２以上がそれらの結合してい
     る原子と一緒になって環式構造を形成していてもよく； Ｒ⁹は、下記よりなる群から選択され：Ｈ、ヒドロカルビル、ヒドロキシアル
     キル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アンモ
     ニウムアルキル、ポリアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール
     、第四級ヘテロサイクル、第四級ヘテロアリール、ＯＲ³、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｎ⁺Ｒ³Ｒ⁴ Ｒ⁵Ａ^-、ＳＲ³、Ｓ（Ｏ）Ｒ³、ＳＯ₂Ｒ³、ＳＯ₃Ｒ³、オキソ、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＮ、
     ハロゲン、ＮＣＯ、ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ＳＯ₂ＯＭ、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ⁴、ＰＯ（ＯＲ²³）
     ＯＲ²⁴、Ｐ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ｒ⁵Ａ^-、Ｓ⁺Ｒ³Ｒ⁴Ａ^-、およびＣ（Ｏ）ＯＭ； Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立してＲ³およびＭよりなる置換基から選択され； ｎは０〜４の数字であり； Ａ^-およびＺ^-は、独立して医薬的に許容できるアニオンであり； Ｍは医薬的に許容できるカチオンである］。
323. 【請求項３２３】 テトラヒドロベンゾチエピン化合物が式（６４）の構造： 【化１３２】 を有する、請求項３２２に記載の方法。
324. 【請求項３２４】 テトラヒドロベンゾチエピン化合物が式（４１）の構造： 【化１３３】 を有する、請求項３２３に記載の方法。
325. 【請求項３２５】 式（４１）の化合物構造を有する生成物結晶形テトラヒド
     ロベンゾチエピン化合物： 【化１３４】 の製造方法であって、 生成物結晶形が約２７８〜約２８５℃の融点または分解点を有し、該方法が初
     期結晶形テトラヒドロベンゾチエピン化合物に熱を付与することにより生成物結
     晶形を製造することを含み、その際、初期結晶形が約２２０〜約２３５℃の融点
     または分解点を有するものである方法。
326. 【請求項３２６】 初期結晶形を約２０〜約１５０℃の温度に加熱することを
     含む、請求項３２５に記載の方法。
327. 【請求項３２７】 初期結晶形を約５０〜約１２５℃の温度に加熱することを
     含む、請求項３２６に記載の方法。
328. 【請求項３２８】 初期結晶形を約６０〜約１００℃の温度に加熱することを
     含む、請求項３２７に記載の方法。
329. 【請求項３２９】 さらに、初期結晶形を加熱する工程の後に冷却工程を含む
     、請求項３２５に記載の方法。
330. 【請求項３３０】 さらに、初期結晶形を溶媒と混合することを含む、請求項
     ３２５に記載の方法。
331. 【請求項３３１】 溶媒がケトン類を含む、請求項３３０に記載の方法。
332. 【請求項３３２】 ケトン類がメチルエチルケトン、アセトンおよびメチルイ
     ソブチルケトンよりなる群から選択される、請求項３３１に記載の方法。
333. 【請求項３３３】 ケトン類がメチルエチルケトンである、請求項３３２に記
     載の方法。
334. 【請求項３３４】 ケトン類がアセトンである、請求項３３２に記載の方法。
335. 【請求項３３５】 ケトン類がメチルイソブチルケトンである、請求項３３２
     に記載の方法。
336. 【請求項３３６】 さらに、初期結晶形を加熱する工程の後に冷却工程を含む
     、請求項３３０に記載の方法。