JP2003512352A - 心臓不整脈の治療に有用な新規オキサビスピジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 不整脈、特に心房及び心室の不整脈の予防及び治療に有用である、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ、Ｂ及びＧは本明細書に記載の意味を有する］の化合物が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、医薬品として有用な新規化合物、特に心臓不整脈の治療に有用であ
る化合物に関する。

【０００２】 背景技術 心臓不整脈は、心衝動の速度、規則性、又は発生部位における異常か又は異常
な活性化の連続を引き起こす伝導における障害として定義され得る。不整脈は、
臨床的には、推定される発生部位により（即ち、心房性及び房室性不整脈を含む
上室性不整脈と、心室性不整脈）、及び／又は速度により（即ち，徐脈性（遅い
）不整脈及び頻脈性（速い）不整脈）分類され得る。

【０００３】 心臓不整脈の治療では、主に伝導速度を遅くすることにより作用する「伝統的
な」抗不整脈薬（クラスＩ抗不整脈薬）を用いた臨床試験のネガティブな結果に
より、心臓の再分極化を選択的に遅延させ、それによりＱＴ間隔を延長させる化
合物へ向けての医薬開発が促進されてきた。クラスＩＩＩ抗不整脈薬は、心臓の
伝導に影響を及ぼすことなく、膜間活動電位間隔を延長させる（外へのＫ⁺流の
ブロックによるか、又は内へのイオン流の増加から生じ得る）薬物と定義され得
る。

【０００４】 再分極化を遅延することで作用する、これまでに知られた薬物（クラスＩＩＩ
、又は他の薬物）の主要な欠点の１つは、それらがいずれも、時には致命傷にな
り得る、多形性心室頻脈（トルサード・ド・ポアント）として知られる独特の催
不整脈を示すと知られていることである。安全性の観点から、この現象（フェノ
チアジン、三環系抗うつ薬、抗ヒスタミン薬及び抗生物質のような非心臓薬の投
与の結果としても発現することが示されている）を最少化することは、有効な抗
不整脈薬の提供において解決すべき重要問題である。

【０００５】 ビズピジン（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）に基づいた抗不
整脈薬は、特に、国際特許出願ＷＯ９１／０７４０５号及びＷＯ９９／３１１０
０号、欧州特許出願３０６ ８７１号、３０８ ８４３号及び６５５ ２２８号
、及び米国特許第３，９６２，４４９号、４，５５６，６６２号、４，５５０，
１１２号、４，４５９，３０１号及び５，４６８，８５８号、並びに、特に J.
Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulatio
n, 90, 2032 (1994) 及び Anal. Sci. 9, 429, (1993) を含む学術誌から知られ
る。オキサビスピジン化合物は、上記文献のいずれにも開示ないし示唆されてい
ない。

【０００６】 ある種のオキサビスピジン化合物が、珍しい化学品として Chem. Ber., 96, 2
872 (1963) に開示されている。これらの化合物が不整脈の治療に有用であり得
るということは、言及ないし示唆されていない。

【０００７】 驚くべきことに、我々は、新規のオキサビスピジンをベースとする化合物の群
が、電気生理学的活性、好ましくはクラスＩＩＩの電気生理学的活性を示し、そ
れ故、心臓不整脈の治療に有用であると期待されることを見出した。

【０００８】 発明の開示 本発明によれば、式Ｉ：

【０００９】

【化２１】

【００１０】 ［式中： Ｒ¹は、Ｃ_1-12アルキル｛当該アルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリー
ル、Ｈｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−ＯＲ^5b、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ^5c、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹から選択される１つ又はそれ
以上の基により所望により置換される及び／又は終結される｝を表すか、又はＲ ¹ は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表し； Ｒ^5a〜Ｒ^5dは、独立して、存在ごとに、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（ここで後者の基
は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール及びＨｅｔ²から選択される１つ
又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）、ア
リール又はＨｅｔ³を表すか、又はＲ^5dは、Ｒ⁸と一緒に、Ｃ_3-6アルキレン（当
該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断される、及び／又は所望により
１つ又はそれ以上のＣ_1-3アルキル基により置換される）を表し； Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから
選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終
結される）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^10a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｈ）Ｒ^10cを表し； Ｒ^10a、Ｒ^10b及びＲ^10cは、独立して、Ｃ_1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ
、ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望によ
り置換される及び／又は終結される）、アリールを表すか、又はＲ^10aは、Ｈを
表し； Ｒ⁷は、Ｃ_1-12アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ_1-6ア
ルコキシ及びＨｅｔ⁴から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望によ
り置換される及び／又は終結される）を表し； Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（ここで後者２つの基は、−Ｏ
Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4アルコキシから選択される
１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）
、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ⁵、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ^11a、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^12a、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^11b、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ^12b、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^11c）Ｒ^11dを表すか、又はＲ⁸は、Ｒ^5dと一緒に、
Ｃ_3-6アルキレン（当該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断される、
及び／又は所望により１つ又はそれ以上のＣ_1-3アルキル基により置換される）
を表し； Ｒ^11a〜Ｒ^11dは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニ
トロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置
換される及び／又は終結される）、アリールを表すか、又はＲ^11cとＲ^11dは、一
緒に、Ｃ_3-6アルキレンを表し； Ｒ⁹、Ｒ^12a及びＲ^12bは、独立して、Ｃ_1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、
ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により
置換される及び／又は終結される）又はアリールを表し； Ｄは、直接の結合又はＣ_1-6アルキレンを表し； Ｘは、Ｏ又はＳを表し； Ｒ²は、Ｈ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、−ＯＲ¹³、−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵を表すか
、又はＲ³と一緒に＝Ｏを表し； Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルを表すか、又はＲ²と一緒に＝Ｏを表し； Ｒ¹³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^16a 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^17a）Ｒ^17bを表し； Ｒ¹⁴は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^16a 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^16c、−［Ｃ（Ｏ）］_pＮ（Ｒ^17a）Ｒ^{17 b} 又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂を表し； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^16dを表し； Ｒ^16a〜Ｒ^16dは、独立して、ここで使用されるときの存在ごとに、Ｃ_1-6アル
キル（ハロ、アリール及びＨｅｔ⁷から選択される１つ又はそれ以上の置換基に
より所望により置換される及び／又は終結される）、アリール、Ｈｅｔ⁸を表す
か、又はＲ^16aとＲ^16dは、独立してＨを表し； Ｒ^17a及びＲ^17bは、独立して、ここで使用されるときの存在ごとに、Ｈ又はＣ _1-6 アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ⁹から選択される１つ又はそれ以上の置
換基により所望により置換される及び／又は終結される）、アリール、Ｈｅｔ¹⁰ を表すか、又は一緒に、所望によりＯ原子により中断されるＣ_3-6アルキレンを
表し； Ｅは、ここで使用されるときの存在ごとに、直接の結合又はＣ_1-4アルキレン
を表し； ｐは１又は２を表し； Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹⁰は、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択され
る１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含有する５〜１２員のへテロ環式基を表し、
当該基は、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル
コキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ^18a）Ｒ^18b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^18c、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^18d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^18e）Ｒ^18f、−Ｎ（Ｒ^18g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^{18 h} 及び−Ｎ（Ｒ¹⁸ⁱ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^18jから選択される１つ又はそれ以上の置換基に
より所望により置換され； Ｒ^18a〜Ｒ^18jは、独立して、Ｃ_1-6アルキル、アリールを表すか、又はＲ^18a〜
Ｒ^18jは、独立してＨを表し； Ａは、直接の結合、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ¹⁹）−又は−Ｊ−Ｏ−（ここで後者
２つの基では、Ｎ（Ｒ¹⁹）−又はＯ−がＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表
し； Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ²⁰）−、−Ｎ（Ｒ²⁰）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_n
−、−Ｚ−Ｏ−（ここで後者２つの基では、ＺがＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付
く）、−Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−（ここで後者の基では、−Ｎ（Ｒ²⁰）がＲ ² 及びＲ³を担う炭素原子へ付く）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁰）−（ここで後者の
基では、−Ｃ（Ｏ）がＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表し； Ｊは、−ＯＨ、ハロ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基によ
り所望により置換されるＣ_1-6アルキレンを表し； Ｚは、直接の結合かＣ_1-4アルキレンを表し； ｎは、０、１又は２を表し； Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は、独立してＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｇは、ＣＨ又はＮを表し； Ｒ⁴は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（所望により−Ｎ（Ｈ
）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^21aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^22a）Ｒ^22b 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^22c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^22d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^22e）Ｒ^22f、−Ｎ（
Ｒ^22g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^22h、−Ｎ（Ｒ²²ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^22j）Ｒ^22k、−Ｎ（Ｒ^22m ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^21b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^21c及び／又は−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^21dから選択さ
れる１つ又はそれ以上の所望の置換基を表し； Ｒ^21a〜Ｒ^21dは、独立してＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ^22a及びＲ^22bは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルを表すか、又は一緒にＣ_3-6 アルキレンを表し、４〜７員の窒素含有環を生じ； Ｒ^22c〜Ｒ^22mは、独立して、Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し；及び Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は、独立して、Ｈ又はＣ_1-3アルキルを表す； ここで、それぞれのアリール及びアリールオキシ基は、特に断らなければ、所
望により置換される； 但し： （ａ）本化合物は：３，７−ジベンゾイル−９−オキサ−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナンではなく； （ｂ）Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ¹⁹）−又は−Ｊ−Ｏ−を表す場合、そのとき： （ｉ）Ｊは、Ｃ₁アルキレンを表さず；及び （ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ²⁰）−、−Ｎ（Ｒ²⁰）−Ｚ−（ここで後者の基では、−
Ｎ（Ｒ²⁰）がＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｏ−又は
−Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表さず、このときＲ²とＲ³は、一緒には＝Ｏを
表さず；及び （ｃ）Ｒ²が−ＯＲ¹³又は−Ｎ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵を表す場合、そのとき： （ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｎ（Ｒ¹⁹）−又は−Ｊ−Ｏ−を表さず；及び （ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ²⁰）−、−Ｎ（Ｒ²⁰）−Ｚ−（ここで後者の基では、−
Ｎ（Ｒ²⁰）がＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｏ−又は
−Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表さない］の化合物、又はその製剤的に許容さ
れる誘導体が提供され； この諸化合物を、以下、「本発明の化合物」と呼ぶ。

【００１１】 特に断らなければ、本明細書で定義されるようなアルキル基及びアルコキシ基
は、直鎖であるか、又は十分な数（すなわち、少なくとも３個）の炭素原子があ
る場合、分岐鎖、及び／又は環式であり得る。さらに、十分な数（即ち、少なく
とも４個）の炭素原子がある場合、そのようなアルキル及びアルコキシ基はまた
、環式／非環式の部分であり得る。そのようなアルキル及びアルコキシ基はまた
、飽和であり得るか、又は十分な数（即ち、少なくとも２個）の炭素原子がある
場合、不飽和であり得る、及び／又は１つ又はそれ以上の酸素及び／又はイオウ
原子により中断され得る。特に断らなければ、アルキル及びアルコキシ基はまた
、１つ又はそれ以上のハロ、特にフルオロ原子により置換され得る。

【００１２】 特に断らなければ、本明細書で定義されるようなアルキレン基は、直鎖である
か、又は十分な数（すなわち、少なくとも２個）の炭素原子がある場合、分岐鎖
であり得る。そのようなアルキレン基はまた、飽和であり得るか、又は十分な数
（即ち、少なくとも２個）の炭素原子がある場合、不飽和であり得る、及び／又
は１つ又はそれ以上の酸素及び／又はイオウ原子により中断され得る。特に断ら
なければ、アルキレン基はまた、１つ又はそれ以上のハロ原子により置換され得
る。

【００１３】 「アリール」という用語には、本明細書で使用される場合、フェニル、ナフチ
ル等のようなＣ_6-10アリール基が含まれる。「アリールオキシ」という用語には
、本明細書で使用される場合、フェノキシ、ナフトキシ等のようなＣ_6-10アリー
ルオキシ基が含まれる。疑念を避けるために言えば、本明細書で言及されるアリ
ールオキシは、オキシ基のＯ原子を介して、分子の残りへ付く。特に断らなけれ
ば、アリール及びアリールオキシ基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^22a）Ｒ^22b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^22c、−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ^22d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^22e）Ｒ^22f、−Ｎ（Ｒ^22g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^22h、−Ｎ
（Ｒ^22m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^21b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^21c及び／又は−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^21d（
ここで、Ｒ^21b〜Ｒ^21dとＲ^22a〜Ｒ^22mは、上記に定義される通りである）を含む
１つ又はそれ以上の置換基により置換され得る。置換される場合、アリール及び
アリールオキシ基は、好ましくは、１〜３個の置換基により置換される。

【００１４】 「ハロ」という用語には、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブ
ロも及びヨードが含まれる。

【００１５】 言及され得るＨｅｔ（Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³、Ｈｅｔ⁴、Ｈｅｔ⁵、Ｈｅ
ｔ⁶、Ｈｅｔ⁷、Ｈｅｔ⁸、Ｈｅｔ⁹及びＨｅｔ¹⁰）基には、（酸素、窒素及び／又
はイオウの群から選択される）１〜４個のヘテロ原子を含有するものが含まれ、
ここでこの環系の全原子数は５〜１２である。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅ
ｔ³、Ｈｅｔ⁴、Ｈｅｔ⁵、Ｈｅｔ⁶、Ｈｅｔ⁷、Ｈｅｔ⁸、Ｈｅｔ⁹及びＨｅｔ¹⁰）
基は、特性において、完全に飽和している、全体的に芳香族である、部分的に芳
香族である、及び／又は二環式であり得る。言及され得るへテロ環式基には、ベ
ンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾ
チオフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジオキサニル、フラニル、イミダゾ
リル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソ
オキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピ
ペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリ
ミジンジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾ
リニル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリ
ル、チエニル、チオクロマニル、トリアゾリル等が含まれる。言及され得るＨｅ
ｔ¹の適合物（values）には、ピリジニル、ベンゾジオキサニル、イミダゾリル
、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリル、
ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びチアゾリルが含まれる。言及され得る
Ｈｅｔ³の適合物には、ベンゾジオキサニル及びベンゾモルホリニルが含まれる
。言及され得るＨｅｔ⁴の適合物には、ピペラジニルが含まれる。Ｈｅｔ（Ｈｅ
ｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³、Ｈｅｔ⁴、Ｈｅｔ⁵、Ｈｅｔ⁶、Ｈｅｔ⁷、Ｈｅｔ⁸、Ｈｅ
ｔ⁹及びＨｅｔ¹⁰）基上の置換基は、適宜、ヘテロ原子を含む、環系の任意の原
子上に位置し得る。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³、Ｈｅｔ⁴、Ｈｅｔ⁵、
Ｈｅｔ⁶、Ｈｅｔ⁷、Ｈｅｔ⁸、Ｈｅｔ⁹及びＨｅｔ¹⁰）基の結合点は、ヘテロ原子
を（適宜）含む環系の任意原子を介するか、又は環系の一部として存在し得る縮
合した炭素環式環上の原子であり得る。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³、
Ｈｅｔ⁴、Ｈｅｔ⁵、Ｈｅｔ⁶、Ｈｅｔ⁷、Ｈｅｔ⁸、Ｈｅｔ⁹及びＨｅｔ¹⁰）基はま
た、Ｎ−若しくはＳ−酸化の形態であり得る。

【００１６】 製剤的に許容される誘導体には、塩及び溶媒和物が含まれる。言及され得る塩
には酸付加塩が含まれる。言及され得る特定の塩には、トルエンスルホン酸塩、
及び、特にベンゼンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩が含まれる。言
及され得る溶媒和物には、本発明の化合物の一水和物のような水和物が含まれる
。

【００１７】 製剤的に許容される誘導体にはまた、オキサビスピジン又は（ＧがＮを表す場
合）ピリジルの窒素での、Ｃ_1-4アルキル四級アンモニウム塩とＮ−オキシドが
含まれるが、但し、Ｎ−オキシドが存在する場合： （ａ）どのＨｅｔ（Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³、Ｈｅｔ⁴、Ｈｅｔ⁵、Ｈｅｔ⁶、
Ｈｅｔ⁷、Ｈｅｔ⁸、Ｈｅｔ⁹及びＨｅｔ¹⁰）基も非酸化Ｓ−原子を含有せず；及
び／又は （ｂ）Ｂが−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_nを表す場合、ｎは０を表さない。

【００１８】 本発明の化合物は互変異性を示す場合がある。あらゆる互変異性の形態とその
混合物が本発明の特許請求の範囲内に含まれる。

【００１９】 本発明の化合物はまた、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有する場合があ
り、それ故、光学及び／又はジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオマーは
、従来技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離され得る
。様々な立体異性体は、従来の（例えば分別結晶化又はＨＰＬＣ）技術を使用し
て、化合物のラセミ又は他の混合物の分離により単離され得る。他のやり方では
、所望の光学異性体は、ラセミ化やエピマー化を引き起こさない条件下での適当
な光学活性の出発材料の反応によるか、又は、例えばホモキラル酸を用いた誘導
化に後続した従来手段（例、ＨＰＬＣシリカのクロマトグラフィー）によるジア
ステレオマーエステルの分離により合成され得る。すべての立体異性体が本発明
の特許請求の範囲内に含まれる。

【００２０】 略号を本明細書の末尾に列挙する。

【００２１】 言及され得る式Ｉの化合物には、Ｒ²とＲ³が一緒に＝Ｏを表す場合、ＡとＢが
同時には直接の結合を表さないものが含まれる。

【００２２】 本発明の好ましい化合物には： Ｒ¹が、Ｃ_1-8アルキル｛当該アルキル基は、ハロ、所望により置換されるアリー
ル、所望により置換されるＨｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−ＯＲ^5b、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ ^5c 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹から選択される１つ又はそ
れ以上の基により所望により置換される及び／又は終結される｝を表すか、又は
Ｒ¹が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表し
； Ｒ^5a〜Ｒ^5dが、独立して、存在ごとに、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（ここで後者の基は
、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基
により所望により置換される及び／又は終結される）、アリール｛ここで後者の
基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ^22a）Ｒ^22b（ここで後者の
基では、Ｒ^22a及びＲ^22bが一緒にＣ_3-6アルキレンを表す）、Ｃ_1-4アルキル及び
Ｃ_1-4アルコキシ（ここで後者２つの基は、１つ又はそれ以上のハロ原子により
所望により置換される）から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望に
より置換される｝、Ｈｅｔ³を表すか、又はＲ^5dが、Ｒ⁸と一緒に、Ｃ_4-5アルキ
レン（当該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断される）を表し； Ｒ⁶が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール（ここで後者の基は、ハロ、シアノ、ニト
ロ、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換
基により所望により置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^10a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10b又は−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^10cを表し； Ｒ^10a及びＲ^10bが、Ｃ_1-4アルキル（ハロ及びアリールから選択される１つ又は
それ以上の置換基により所望により置換される）又はアリール（ここで後者の基
は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4アルコキシから選択される
１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）を表し； Ｒ^10cが、Ｃ_1-4アルキルを表し； Ｒ⁷が、ハロ、アリール、Ｃ_1-4アルコキシ及びＨｅｔ⁴から選択される１つ又は
それ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される、Ｃ_1-6ア
ルキルを表し； Ｒ⁸が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（ここで後者の基は、ハロ、シアノ及びニトロから選
択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結
される）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ⁵、−Ｄ−Ｎ
（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^11a、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^11bを表すか、又はＲ⁸が、Ｒ^5dと一緒
に、Ｃ_4-5アルキレン（当該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断され
る）を表し； Ｒ^11a及びＲ^11bが、独立して、Ｃ_1-4アルキル（ハロ、シアノ、ニトロ及びアリ
ールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び
／又は終結される）又はアリールを表し； Ｄが、直接の結合又はＣ_1-3アルキレンを表し； Ｒ⁹が、Ｃ_1-6アルキル（１つ又はそれ以上のハロ基により所望により置換される
）又はアリール（ここで後者の基は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ、
ニトロ及びシアノから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置
換される）を表し； Ｒ²が、Ｈ、ハロ、Ｃ_1-3アルキル、−ＯＲ¹³、−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁴を表すか、又はＲ ³ と一緒に＝Ｏを表し； Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_1-3アルキルを表すか、又はＲ²と一緒に＝Ｏを表し； Ｒ¹³が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、−Ｅ−アリール（シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4ア
ルキル及びＣ_1-4アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所
望により置換される）又は−Ｅ−Ｈｅｔ⁶を表し； Ｒ¹⁴が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール（当該アリール基は、シアノ、ハ
ロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4アルコキシから選択される１つ又はそれ以
上の置換基により所望により置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^{1 6b} 、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^16c、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^17a）Ｒ^17b又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂を
表し； Ｒ^16a〜Ｒ^16cが、独立してＣ_1-6アルキルを表すか、又はＲ^16aがＨを表し； Ｒ^17a及びＲ^17bが、独立してＨ又はＣ_1-4アルキルを表し； Ｅが、直接の結合又はＣ_1-2アルキレンを表し； Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ⁶が、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ア
ルコキシ、−Ｎ（Ｒ^18a）Ｒ^18b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^18c又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^18dから選
択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換され； Ｒ^18a〜Ｒ^18dが、独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル又はアリールを表し； Ａが、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ¹⁹）−又は−Ｊ−Ｏ−を表し； Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ²⁰）−、−Ｎ（Ｒ²⁰）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_n−
、−Ｚ−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表し； ＪがＣ_1-4アルキレンを表し； Ｚが、直接の結合か又はＣ_1-3アルキレンを表し； ｎが０又は２を表し； Ｒ¹⁹及びＲ²⁰が、独立して、Ｈ又はＣ_1-4アルキルを表し； ＧがＮを表す場合、ＧがＢの付加点に対してオルト、又は、特にパラの位置にあ
り； ＧがＮを表す場合、Ｒ⁴が不在であるか又は単一のシアノ基を表し； Ｒ⁴が、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^22e）Ｒ^22f、−Ｎ（Ｒ^22g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^22h、及び／又は−Ｎ（Ｒ ^22m ）Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-4アルキルから選択され； Ｒ^22e〜Ｒ^22mが、独立して、Ｈ又はＣ_1-4アルキルを表し； Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶が、独立して、Ｈ又はＣ_1-3アルキルを表すものが含まれる。

【００２３】 本発明のより好ましい化合物には： Ｒ¹が、所望により酸素により中断される、及び／又は、（ｉ）１つ又はそれ以
上のハロ又は−ＯＲ^5b基；及び／又は（ｉｉ）フェニル｛ここで後者の基は、ハ
ロ、シアノ及びＣ_1-4アルコキシ（ここで後者の基は１つ又はそれ以上のハロ原
子により所望により置換される）から選択される１つ又はそれ以上の置換基によ
り置換される｝、Ｈｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−Ｎ（Ｈ）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ⁸ ）Ｒ^5d、及び−Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-4アルキルから選択される１つの基により所望
により置換される及び／又は終結される、直鎖又は分岐鎖又は部分環式／非環式
のＣ_1-6アルキルを表すか、又はＲ¹が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）
Ｒ^5d、又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｃ_1-5アルキルを表し； Ｈｅｔ¹が、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１又は２個のヘテロ原
子を含有する４〜（例えば、５〜）１０員のへテロ環式基を表し（当該基は、Ｃ _1-2 アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の
置換基により所望により置換される）； Ｒ^5a、Ｒ^5b及びＲ^5dが、独立して、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル、フェニル｛ここで後者
の基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ピロリジニル、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-5ア
ルコキシ基（ここで後者の基は１つ又はそれ以上のハロ原子により所望により置
換される）から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換され
る｝、又はＨｅｔ³を表し； Ｈｅｔ³が、酸素及び窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５
〜１０員のへテロ環式基を表し（当該基は、オキソ、Ｃ_1-2アルキル及び−Ｃ（
Ｏ）−Ｃ_1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望によ
り置換される）； Ｒ⁶が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、フェニル（ここで後者の基は、１つ又はそれ以上の
シアノ基により所望により置換される）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1-5アルキルを表
し； Ｒ⁷が、Ｈｅｔ⁴より所望により置換されるか又は終結されるＣ_1-5アルキルを表
し； Ｈｅｔ⁴が、酸素及び窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５
〜１０員のへテロ環式基を表し（当該基は、Ｃ_1-2アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_{1 -4} アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換され
る）； Ｒ⁸が、Ｈ又はＣ_1-4アルキルを表し； Ｒ²が、Ｈ、−ＯＲ¹³又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁴を表し； Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_1-3アルキルを表すか、又はＲ²と一緒に＝Ｏを表し； Ｒ¹³が、Ｈ又は（シアノ及びＣ_1-2アルコキシから選択される１つ又はそれ以上
の置換基により所望により置換される）フェニルを表し； Ｒ¹⁴が、Ｈ、（１つ又はそれ以上のシアノ基により所望により置換される）フェ
ニル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1-5アルキルを表し； Ａが、Ｃ_1-3アルキレンを表し； Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）₂−又は−Ｚ−Ｏ−（ここで
後者の３つの基では、ＺがＲ²及びＲ³を担う炭素へ付く）を表し； Ｚが、直接の結合か又はＣ_1-2アルキレンを表し； ＧがＣＨを表し； Ｒ⁴が、Ｂに対して、オルト−及び／又は、特にパラ位ににある１又は２個のシ
アノ基を表すものが含まれる。

【００２４】 本発明の特に好ましい化合物には： Ｒ¹が、所望により酸素により中断される、及び／又は、（ｉ）１つ又はそれ以
上のハロ又は−ＯＲ^5b基；及び／又は（ｉｉ）フェニル｛ここで後者の基は、ハ
ロ、シアノ及びＣ_1-4アルコキシ（ここで後者の基は１つ又はそれ以上のハロ原
子により所望により置換される）から選択される１つ又はそれ以上の置換基によ
り置換される｝、Ｈｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−Ｎ（Ｈ）Ｒ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ⁸ ）Ｒ^5d、及び−Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-4アルキルから選択される１つの基により所望
により置換される及び／又は終結される、直鎖又は分岐鎖又は部分環式／非環式
のＣ_1-6アルキルを表すものが含まれる。

【００２５】 本発明の特別に好ましい化合物には： Ｒ¹が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10bにより終結される、直鎖
又は分岐鎖のＣ_1-4アルキル（例えば、Ｃ_1-3アルキル）を表し； Ｒ^5a及びＲ^10bが、独立して、直鎖−又は分岐鎖のＣ_2-6アルキル（例えば、ブチ
ル（例、ｔ−ブチル）のようなＣ_3-5アルキル）を表し； Ｒ²が、Ｈ又はＯＨを表し； Ａが、Ｃ_1-2アルキレンを表し； Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｚ−Ｏ−（ここで後者の２つの基では、
ＺがＲ²及びＲ³を担う炭素へ付き、Ｃ_1-2アルキレンを表す）を表し； Ｒ⁴が、Ｂに対してパラ位ににある単一ののシアノ基を表すものが含まれる。

【００２６】 本発明の好ましい化合物には、以下に開示される実施例の化合物が含まれる。

【００２７】 本発明の好ましい化合物にはまた： Ｒ⁶が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^10cを表さず； Ｒ^22aとＲ^22bが一緒にはＣ_3-6アルキレンを表さないものが含まれる。

【００２８】 本発明の好ましい化合物にはまた： ７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；又は７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルでないものが含まれる。

【００２９】 製法 本発明によれば、以下の工程（ａ）〜（ｘ）を含む、式Ｉの化合物の製造法も
提供される： （ａ）式ＩＩ：

【００３０】

【化２２】

【００３１】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ、Ｂ及びＧは、上記に定義される通り
である）の化合物の、式ＩＩＩ： Ｒ¹−Ｌ¹ ＩＩＩ ｛式中、Ｌ¹は、ハロ、アルカンスルホネート、ペルフルオロアルカンスルオネ
ート、アレン（arene）スルホネート、−ＯＣ（Ｏ）ＸＲ⁷、イミダゾール又はＲ ²³ Ｏ−（ここで、Ｒ²³は、例えば、Ｃ_1-10アルキル又はアリールを表し、当該基
は、１つ又はそれ以上のハロ若しくはニトロ基により所望により置換される）の
ような脱離基を表し、Ｘ、Ｒ¹及びＲ⁷は、上記に定義される通りである｝の化合
物との、例えば、好適な塩基（例、トリエチルアミン、炭酸カリウム、又は重炭
酸ナトリウムのような重炭酸塩）と適当な溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン、水
、低級アルキルアルコール（例、エタノール）又はそれらの混合物）の存在下、
室温〜還流温度での反応； （ｂ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5dを表す式Ｉの化合物
については、式ＩＶ：

【００３２】

【化２３】

【００３３】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＬ¹は、上記に定義される
通りである）の化合物の、式Ｖ： Ｒ²⁴−Ｈ Ｖ （式中、Ｒ²⁴は、−ＸＲ⁷又は−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5dを表し、Ｒ^5d、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＸは
、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば上記の記載（工程（ａ）
）に類似した条件下での反応； （ｃ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁸を表す化合物については、上記に定義される
ような式ＩＩの化合物の、式ＶＩ： Ｒ⁸−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＶＩ （式中、Ｒ⁸は上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、適当な有
機溶媒（例、ジクロロメタン）の存在下、０℃〜還流温度での反応、又は当業者
に知られる条件下での固相合成を介した反応； （ｄ）式ＶＩＩ：

【００３４】

【化２４】

【００３５】 （式中、Ｒ¹及びＲ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は、上記に定義される通りである）の化合物の、式
ＶＩＩＩ：

【００３６】

【化２５】

【００３７】 （式中、Ｌ²は、ハロ、アルカンスルホネート（例、メシレート）、ペルフルオ
ロアルカンスルオネート又はアレンスルホネート（例、２−若しくは４−ニトロ
ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート又はベンゼンスルホネート）のよ
うな脱離基を表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｂ及びＧは、上記に定義される通りで
ある）の化合物との、例えば、好適な塩基（例、トリエチルアミン又は炭酸カリ
ウム）と適当な有機溶媒（例、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム
、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、低級アルキルアルコ
ール（例、エタノール）、酢酸イソプロピル又はそれらの混合物）の存在下、高
められた温度（例、３５℃〜還流温度）での反応； （ｅ）ＡがＣＨ₂を表し、Ｒ²が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁴を表す式Ｉの化合物に
ついては、上記に定義されるような式ＶＩＩの化合物の、式ＩＸ：

【００３８】

【化２６】

【００３９】 （式中、ＹはＯ又はＮ（Ｒ¹⁴）を表し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁴、Ｂ及びＧは、上記に定
義される通りである）の化合物との、例えば、好適な溶媒（例、低級アルキルア
ルコール（例、ＩＰＡ）、アセトニトリル、又は低級アルキルアルコールと水の
混合物）の存在下、高められた温度（例、６０℃〜還流温度）での反応； （ｆ）Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、式Ｘ：

【００４０】

【化２７】

【００４１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ及びＺは、上記に定義される通りであ
る）の化合物の、式ＸＩ：

【００４２】

【化２８】

【００４３】 （式中、Ｒ⁴及びＧは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、M
itsunobu 型の条件｛例えば、三級ホスフィン（例、トリブチルホスフィン又は
トリフェニルホスフィン）、アゾジカルボン酸誘導体（例、アゾジカルボン酸ジ
エチル又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンと適当な有機溶媒（例
、ジクロロメタン又はトルエン）の存在下、周囲温度（例、２５℃）〜還流温度
｝下での反応； （ｇ）ＧがＮを表し、Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、上記に定
義されるような式Ｘの化合物の、式ＸＩＩ：

【００４４】

【化２９】

【００４５】 （式中、Ｒ⁴及びＬ²は上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好
適な塩基（例、ナトリウムヒドリド）と適当な溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド）の存在下、１０℃〜還流温度での反応； （ｈ）Ｒ²が−ＯＲ¹³を表す（ここでＲ¹³は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール又
は−Ｅ−Ｈｅｔ⁶を表す）式Ｉの化合物については、Ｒ²がＯＨを表す式Ｉの化合
物の、式ＸＩＩＩ： Ｒ^13aＯＨ ＸＩＩＩ （式中、Ｒ^13aは、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ⁶を表し、
Ｅ及びＨｅｔ⁶は、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば Mitsun
obu 型の条件（例、上記の工程（ｆ）に記載される）下での反応； （ｉ）Ｒ²が−ＯＲ¹³を表す（ここでＲ¹³は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール又
は−Ｅ−Ｈｅｔ⁶を表す）式Ｉの化合物については、式ＸＩＶ：

【００４６】

【化３０】

【００４７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ、Ｂ、Ｇ及びＬ²は、上記に定義される
通りである）の化合物の、上記に定義されるような、式ＸＩＩＩの化合物との、
例えば、Williamson 型の条件下｛即ち、適当な塩基（例、ＫＯＨ又はＮａＨ）
と好適な有機溶媒（例、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド）の存在下｝、周囲温度（例、２５℃）〜還流温度での反応（当業者が理解さ
れるように、式ＸＩＶのある化合物（Ｌ²がハロを表すもの）はまた、上記に定
義されるような式Ｉの化合物ともみなし得る）； （ｊ）Ｒ²が−Ｅ−ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物については、式ＸＶ：

【００４８】

【化３１】

【００４９】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＧは、上記に定義される
通りである）の化合物の、例えば、好適な触媒（例えば、パラジウム／カーボン
）と適当な溶媒（例えば、水−エタノール混合物）の存在下、好適な気圧での還
元； （ｋ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵を表す（ここでＲ¹⁴は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ
−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b、−Ｓ（Ｏ
）₂Ｒ^16c又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^17a）Ｒ^17bを表す）式Ｉの化合物については、Ｒ ² が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁵を表す式Ｉの化合物の、式ＸＶＩ： Ｒ^14a−Ｌ¹ ＸＶＩ （式中、Ｒ^14aは、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁶、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ^16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^16c又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^17a）Ｒ^{1 7b} を表し、Ｒ^16a、Ｒ^16b、Ｒ^16c、Ｒ^17a、Ｒ^17b、Ｈｅｔ⁶、Ｅ及びＬ¹は、上記
に定義される通りである）の化合物との、例えば上記（工程（ａ））に記載の条
件下での反応； （ｌ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁵）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^17aを表す式Ｉの化合物につい
ては、Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁵を表す式Ｉの化合物の、式ＸＶＩＩ： Ｒ^17a−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＸＶＩＩ （式中、Ｒ^17aは上記に定義される通りである）の化合物との、例えば上記（工
程（ｃ））に記載の条件下での反応； （ｍ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］₂ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物については
、Ｒ²が−Ｅ−ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物の、例えば、好適なカップリング剤（例
、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、適当
な活性化剤（例、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、好適な塩基（例、トリ
エチルアミン）及び反応不活性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存
在下、−１０〜２５℃でのシュウ酸ジアミドとの反応； （ｎ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物については、Ｒ ² が−Ｅ−ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物の、式ＸＶＩＩＩ： Ｒ²³Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂ ＸＶＩＩＩ の化合物又はそのＮ−保護化誘導体（式中、Ｒ²³は上記に定義される通りである
）との、例えば、所望による好適な溶媒（例、トルエン）及び／又は適当な酸性
触媒（例、例えば１０モル％の酢酸）の存在下、室温〜還流温度での反応； （ｏ）Ｒ²が−ＯＲ¹³を表す（ここでＲ¹³は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^16b 又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^17a）Ｒ^17bを表す）式Ｉの化合物については、Ｒ²が−
ＯＨを表す式Ｉの化合物の、式ＸＩＸ： Ｒ^13b−Ｌ³ ＸＩＸ （式中、Ｒ^13bは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^{1 7a} ）Ｒ^17bを表し、Ｌ³は、ハロ、ｐ−ニトロフェノキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^16a、
−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^16b、−ＯＨ又はイミダゾールのような脱離基を表し、Ｒ^16a、
Ｒ^16b、Ｒ^17a及びＲ^17bは上記に定義される通りである）の化合物との、好適な
塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン又は炭酸カリウム）、適当な有機溶媒（
例、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はアセトニトリル）、及び（適宜）好適なカップ
リング剤（例、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド）の存在下、−１０℃〜還流温度での反応； （ｐ）Ｒ²がＨ又は−ＯＨを表し、Ｒ³がＨを表す式Ｉの化合物については、Ｒ²
とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの化合物の、好適な還元剤の存在下、適当な反応
条件下での還元｛例えば、Ｒ²がＯＨを表す式Ｉの化合物の形成では、還元は、
例えばナトリウムボロヒドリドと適当な有機溶媒（例、ＴＨＦ）の存在下、穏和
な反応条件下で実施され得る；Ｒ²がＯＨを表し、Ｒ²が付くキラル中心で化合物
が鏡像異性的に濃縮している（か又は単一の鏡像異性体である）式Ｉの化合物の
形成では、還元は、（例えば、ウマ肝臓アルコールデヒドロゲナーゼとＮＡＤＰ
Ｈの存在下のような、当業者に知られた条件下で）酵素的に、又は、好適な溶液
相（均質）触媒の存在下、当業者に知られた条件下での水素化により実施され得
る；Ｒ²がＨを表す式Ｉの化合物の形成では、還元は、当業者に知られた Wolff-
Kischner 条件の下でか、又は好適な還元剤（例、ナトリウムボロヒドリド又は
ナトリウムシアノボロヒドリド）と適当な有機溶媒（例、低級（例えばＣ_1-6）
アルキルアルコール）の存在下、（トシルヒドラジンのような）適当な薬剤を使
用して、関連するＣ＝Ｏ基を活性化することによって、実施され得る｝； （ｑ）Ｒ²がハロを表す式Ｉの化合物については、Ｒ²が−ＯＨを表す式Ｉの対応
する化合物の、適当なハロゲン化剤を使用する置換（例、Ｒ²がフルオロを表す
化合物では、（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリドとの反応）； （ｒ）Ｒ²とＲ³がＨを表し、Ａが−Ｊ−を表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ²⁰）−Ｚ−を表す
（ここで−Ｎ（Ｒ²⁰）は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）式Ｉの化合物につ
いては、式ＸＸ：

【００５０】

【化３２】

【００５１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ²⁰、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、及びＪは、上記に定義される通り
である）の化合物の、式ＸＸＩ：

【００５２】

【化３３】

【００５３】 （式中、Ｒ⁴、Ｇ、Ｚ及びＬ²は、上記に定義される通りである）の化合物との、
例えば、好適な有機溶媒（例、アセトニトリル）の存在下、高められた温度（例
、４０℃〜還流）での反応； （ｓ）ＡがＣ₂アルキレンを表し、Ｒ²とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの化合物に
ついては、上記に定義されるような式ＶＩＩの化合物の、式ＸＸＩＩ：

【００５４】

【化３４】

【００５５】 （式中、Ｂ、Ｇ及びＲ⁴は、上記に定義される通りである）の化合物との、例え
ば、好適な塩基（例、トリエチルアミン、炭酸カリウム又は水酸化テトラブチル
アンモニウム）と適当な有機溶媒（例、低級アルキル（例えばＣ_1-6）アルコー
ル）の存在下、室温〜還流温度での反応； （ｔ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を
表す式Ｉの化合物については、式ＸＸＩＩＩ：

【００５６】

【化３５】

【００５７】 （式中、Ｒ^1aは−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹ を表し、Ｒ^5d、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶及びＬ²は、上記に定義される通りで
ある）の化合物の、式ＸＸＩＶ：

【００５８】

【化３６】

【００５９】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｂ及びＧは、上記に定義される通りである）の化
合物との、例えば、好適な塩基（例、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム）と
適当な有機溶媒（例、アセトニトリル）の存在下、室温〜還流温度での反応； （ｕ）オキサビスピジン−窒素Ｎ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物について
は、対応する式Ｉの化合物の対応するオキサビスピジン窒素の、好適な酸化剤（
例、ｍＣＰＢＡ）の存在下、例えば、好適な有機溶媒（例、ジクロロメタン）の
存在下、０℃での酸化； （ｖ）Ｃ_1-4アルキル四級アンモニウム塩誘導体（ここでアルキル基は、オキサ
ビスピジン窒素へ付く）である式Ｉの化合物については、式Ｉの対応する化合物
の、オキサビスピジン窒素での、式ＸＸＶ： Ｒ²⁵−Ｌ⁴ ＸＸＶ （式中、Ｒ²⁵はＣ_1-4アルキルを表し、Ｌ⁴は、ハロ、アルカンスルホネート又は
アレンスルホネートのような脱離基である）の化合物との、例えば、適当な有機
溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下、室温での反応に次ぐ、好
適な対イオン提供物（例、ＮＨ₄ＯＡｃ）の存在下での（例えば、ＨＰＬＣを使
用する）精製； （ｗ）当業者に周知の技術を使用する、あるＲ⁴置換基の別の置換基への変換；
又は （ｘ）当業者に周知の技術（例、塩素化）を使用する、１つ又はそれ以上の（さ
らなる）Ｒ⁴置換基の芳香環への導入。

【００６０】 式ＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩ：

【００６１】

【化３７】

【００６２】 （式中、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は上記に定義される通りである）の化合物の、上記に定義さ
れるような式ＶＩＩＩの化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成について上記
に記載されるような反応（工程（ｄ））により、又は、式ＩＩ［式中、ＡはＣＨ ₂ を表し、Ｒ²は−ＯＨ又はＮ（Ｈ）Ｒ¹⁴を表す（ここでＲ¹⁴は上記に定義される
通りである）］の化合物の場合は、上記に定義されるような式ＩＸの化合物との
、例えば式Ｉの化合物の合成について上記に記載されるような反応（工程（ｅ）
）により、製造され得る。

【００６３】 式ＩＶの化合物は、上記に定義されるような式ＩＩの化合物の、式ＸＸＶＩＩ
： Ｌ¹−Ｃ（Ｏ）−Ｌ¹ ＸＸＶＩＩ （式中、Ｌ¹は上記に定義される通りであり、２つのＬ¹基は同じであるか又は異
なる場合がある）の化合物との、例えば、好適な塩基（例、トリエチルアミン又
は炭酸カリウム）と適当な有機溶媒（例、トルエン又はジクロロメタン）の存在
下、０℃〜還流温度での反応により製造され得る。

【００６４】 式ＶＩＩの化合物は、上記に定義されるような式ＸＸＶＩの化合物の、上記に
定義されるような式ＩＩＩの化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成について
上記に記載されるような反応（工程（ａ））により、又は、式ＶＩＩ［式中、Ｒ ¹ は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁸を表す］の化合物の場合は、上記に定義されるような
式ＶＩの化合物との、例えば式Ｉの化合物の合成について上記に記載されるよう
な反応（工程（ｃ））により、製造され得る。

【００６５】 式ＶＩＩ［式中、Ｒ¹は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5dを表
す］の化合物は、他のやり方では、上記に定義されるような式ＸＸＶＩの化合物
の、上記に定義されるような式ＸＸＶＩＩの化合物との、例えば、式ＩＶの化合
物の合成について上記に記載されるような反応に続く、生じた中間体の、上記に
定義されるような式Ｖの化合物との、例えば式Ｉの化合物の合成について上記に
記載されるような反応（工程（ｂ））により、製造され得る。

【００６６】 式ＶＩＩＩの化合物は、標準技術により製造され得る。例えば、いずれの場合
も、当業者に周知の条件下で： （１）Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す、式ＶＩＩＩの化合物は、上記に定義されるような
式ＸＩの化合物を、式ＸＸＶＩＩＩ： Ｌ²−Ｚ−Ｃ（Ｒ²）（Ｒ³）−Ａ−Ｌ² ＸＸＶＩＩＩ （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｚ及びＬ²は、上記に定義される通りであり、２つのＬ² 基は同じであるか又は異なる場合がある）の化合物へカップリングすることによ
って製造され得る；又は （２）Ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁰）−を表す、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＸ
：

【００６７】

【化３８】

【００６８】 （式中、Ｇ、Ｒ⁴及びＲ²⁰は、上記に定義される通りである）の化合物を、式Ｘ
ＸＸ： Ｌ⁵−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ²）（Ｒ³）−Ａ−Ｌ² ＸＸＸ （式中、Ｌ⁵は好適な脱離基（例、−ＯＨ又はハロ）を表し、Ｒ²、Ｒ³、Ａ及び
Ｌ²は、上記に定義される通りである）の化合物へカップリングすることによっ
て製造され得る。

【００６９】 式ＶＩＩＩ［式中、Ａは−（ＣＨ₂）₂−を表し、Ｒ²とＲ³は両方ともＨを表し
、Ｂは−ＣＨ₂−を表し、そしてＧはＣＨを表す］の化合物は、式ＸＸＸＡ：

【００７０】

【化３９】

【００７１】 （式中、Ｒ⁴は上記に定義される通りであるが、好ましくは、ハロのような、単
一のオルト−若しくはパラ−指向性の置換可能基を含む）の化合物の、標準的な
フリーデルークラフツ・アシル化条件下での無水コハク酸との反応に後続した：
（ｉ）生じた中間体の還元（２工程法であり得る）； （ｉｉ）末端ヒドロキシ基の適当なＬ²基への変換；そして、必要ならば、 （ｉｉｉ）あるＲ⁴基の別の基への変換により製造され得る。上記の工程はすべ
て当業者に周知の条件下で実行され得る。

【００７２】 式ＶＩＩＩ［式中、ＡはＣ_1-6アルキレンを表し、Ｂは直接の結合か又はＣ_1-4 アルキレンを表し、Ｒ²とＲ³は、独立してＨ又はＣ_1-6アルキルを表すが、但し
、ＡがＣ₁アルキレンを表し、Ｂが単結合を表す場合、Ｒ²とＲ³はいずれもＨを
表し、ＧはＣＨを表す］の化合物は、式ＸＸＸＢ：

【００７３】

【化４０】

【００７４】 （式中、Ｈａｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表し、Ｒ⁴は上記に
定義される通りである）の化合物を、式ＸＸＸＣ：

【００７５】

【化４１】

【００７６】 （式中、Ｒ^2aとＲ^3aは、適宜Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し、Ａ^aは直接の結合か又
はＣ_1-4アルキレンを表し、Ｂ^bは直接の結合か又はＣ_1-4アルキレンを表し、Ｈ
ａｌ、Ｒ²及びＲ³は、上記に定義される通りである）の化合物へ、又はビニルマ
グネシウムハロゲン化物とともに、例えば、好適な亜鉛（ＩＩ）塩（例、無水Ｚ
ｎＢｒ₂）、適当な触媒（例、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄又はＮｉ（ＰＰｈ₃）₄）、及び
反応不活性有機溶媒（例、ＴＨＦ、トルエン又はジエチルエーテル）の存在下、
−２５℃〜室温でカップリングすることに後続して： （ｉ）好適なボラン、又はボラン−ルイス塩錯体（例、ボラン−ジメチルスルフ
ィド）、適当な溶媒（例、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、又はそれらの混合物）の
存在下、生じた中間体の還元； （ｉｉ）生じた、好適な酸化剤（例、過ホウ酸ナトリウム）とのボラン付加物の
酸化；及び （ｉｉｉ）当業者に周知の条件下で、生じたＯＨ基をＬ²基へ変換すること；に
よって製造され得る。

【００７７】 式ＶＩＩＩ［式中、Ａは直接の結合か又はＣ_1-6アルキレンを表し、ＢはＣ_2-4 アルキレンを表し、Ｒ²とＲ³は、独立してＨ又はＣ_1-6アルキルを表し、ＧはＣ
Ｈを表す］の化合物は、式ＸＸＸＤ：

【００７８】

【化４２】

【００７９】 （式中、Ａ^bは直接の結合か又はＣ_1-6アルキレンを表し、Ｂ^cは直接の結合か又
はＣ_1-2アルキレンを表し、Ｒ^2a及びＲ^3aは、上記に定義される通りであるか、
又はその末端アルキン同等物である）の化合物を、上記に定義されるような式Ｘ
ＸＸＢ化合物へ、例えば、Ｈｅｃｋ条件のような標準的な金属触媒ビニル化条件
｛例えば、好適なパラジウム触媒系（例、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂及びＯ−トリルホス
フィン）の存在下、例えば、好適な溶媒（例、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルエーテ
ル、トルエン、水、エタノール又はそれらの混合物）の存在下、及び所望により
適当な塩基（例、トリエチルアミン）の存在下、室温〜還流温度｝の下で、又は
、この反応が末端アルキンを使用して実行される場合は、当業者に知られるカッ
プリング条件｛例えば、好適な溶媒（例、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルエーテル、
トルエン、水、エタノール又はそれらの混合物）、適当な塩基（例、ジエチルア
ミン）の存在下、所望により好適な触媒（例、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅塩）の
存在下、室温〜還流温度｝の下で、カップリングすることに後続して： （ｉ）生じたアルケン（又はアルキン）中間体の、例えば、好適な固定化パラジ
ウム触媒（例、Ｐｄ／ＣａＣＯ₃又はＰｄ／Ｃ）の存在下、例えば好適な溶媒（
例、メタノールのような低級アルキルアルコール）の存在下、室温での水素化；
及び （ｉｉ）当業者に知られた条件下で、ＯＨ基をＬ²基へ変換すること；によって
製造され得る。

【００８０】 式ＶＩＩＩ［式中、基−Ａ−Ｃ（Ｒ²）（Ｒ³）−Ｂ−は、−（ＣＨ₂）_3-11−
を表す）の化合物は、式ＶＩＩＩ（式中、基−Ａ−Ｃ（Ｒ²）（Ｒ³）−Ｂ−は、
−（ＣＨ₂）_1-9−を表す］の対応する化合物の、標準的なマロン酸エステル合成
を使用する、ジエチルマロン酸エステルとの反応に後続して： （ｉ）生じた中間体の還元；及び （ｉｉ）末端ヒドロキシ基の適当なＬ²基への変換（いずれの工程も当業者に周
知の条件の下で実行され得る）；により製造され得る。

【００８１】 式ＶＩＩＩ［式中、ＡはＣ_1-6アルキレンを表し、Ｂは−Ｚ−Ｎ（Ｒ²⁰）−を
表し（ここで、後者の場合、ＺがＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）、ＧはＣＨ
を表し、ＺとＲ²⁰は上記に定義される通りである］の化合物は、上記に定義され
るような式ＸＸＸＢの化合物を、式ＸＸＸＥ：

【００８２】

【化４３】

【００８３】 （式中、Ａ^cはＣ_1-6アルキレンを表し、Ｚ、Ｒ²⁰、Ｒ²及びＲ³は、上記に定義さ
れる通りである）の化合物へ、例えば当業者に周知の条件下、高められた温度で
カップリングすることに後続して、当業者に知られた条件｛例えば、Ｌ²基がｐ
−トルエンスルホナートである場合、この変換は、好適な塩基（例、トリエチル
アミン）と適当な溶媒（例、ジクロロメタン）の存在下、及び所望により、好適
な触媒（例、例えば中間体ヒドロキシ化合物の重量に対して０．１〜１０（ｗ／
ｗ）（例えば１％（ｗ／ｗ））である、ＤＭＡＰ）の存在下、中間体のヒドロキ
シ化合物とｐ−トルエンスルホニルクロリドとの間の反応により実行され得る｝
の下で、ヒドロキシ基をＬ²基へ変換することによって製造され得る。

【００８４】 式ＶＩＩＩ［式中、Ａは直接の結合か又はＣ_1-6アルキレンを表し、ＢはＣ_1-4 アルキレンを表し、ＧはＮを表す］の化合物は、式ＸＸＸＦ：

【００８５】

【化４４】

【００８６】 （式中、Ｒ⁴は上記に定義される通りである）の化合物を、式ＸＸＸＧ：

【００８７】

【化４５】

【００８８】 （式中、Ｂ^cは直接の結合か又はＣ_1-3アルキレンを表し、Ａ^c、Ｌ²、Ｌ⁵、Ｒ²及
びＲ³は、上記に定義される通りである）の化合物へ、｛例えば、式ＸＸＸＸの
化合物を、ブチルリチウム又はフェニルリチウムのような強塩基と（例えば、Ｔ
ＨＦのような極性溶媒の存在下、−６０℃で）反応させることに後続して、脱プ
ロトン化された中間体を（ＴＨＦのような）好適な溶媒の存在下（例えば、−６
５℃で）、式ＸＸＧの化合物へ付加することにより｝カップリングすることによ
って製造され得る。

【００８９】 式ＶＩＩＩ［式中、ＡはＣ₂アルキレンを表し、Ｒ²は−ＯＲ¹³を表し（ここで
、Ｒ¹³は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ⁶を表す）］の化合
物は、他のやり方では、上記に定義されるような式ＸＩＩＩの化合物の、式ＸＸ
ＸＩ：

【００９０】

【化４６】

【００９１】 （式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ²⁵、Ｂ及びＧは、上記に定義される通りである）の化合物
との、例えば、好適な塩基（例、炭酸カリウム）と適当な有機溶媒（例、アセト
ニトリル）の存在下、周囲温度（例、２５℃）〜還流温度での反応に後続して、
エステル官能基をＬ²基（ここで、Ｌ²は上記に定義される通りである）へ、当業
者に周知の条件の下で変換することによって製造され得る。

【００９２】 式ＩＸの化合物は、当業者に知られた技術により製造され得る。例えば、 （１）Ｂが−ＣＨ₂Ｏ−を表し、ＹがＯを表す、式ＩＸの化合物は、上記に定義
されるような式ＸＩの化合物の、式ＸＸＸＩＩ：

【００９３】

【化４７】

【００９４】 （式中、Ｒ³とＬ²は上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適
な塩基（例、炭酸カリウム又はＮａＯＨ）と適当な有機溶媒（例、アセトニトリ
ル又はトルエン／水）の存在下、高められた温度（例、６０℃〜還流温度）で、
又は先行技術に記載の他のやり方での反応により製造され得る； （２）Ｂが直接の結合、Ｃ_1-4アルキレン、−Ｚ−Ｎ（Ｒ²⁰）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ
）_n−又は−Ｚ−Ｏ−（ここで、いずれの場合でも、−Ｚ基は、Ｒ³を担う炭素原
子へ付いたＣ_1-4アルキレンを表す）を表し、ＹがＯを表す、式ＩＸの化合物は
、式ＸＸＸＩＩＩＡ又はＸＸＸＩＩＩＢ：

【００９５】

【化４８】

【００９６】 ｛式中、Ｂ^aは、−Ｚ^a−Ｎ（Ｒ²⁰）−、−Ｚ^a−Ｓ（Ｏ）Ｎ−又は−Ｚ^a−Ｏ−を
表し（ここで、Ｚ^a基は、直接の結合か又はＲ³を担う炭素原子へ付いたＣ_1-3ア
ルキレンを表す）、Ｂ^b、Ｒ⁴、Ｒ²⁰、Ｇ及びｎは上記に定義される通りである｝
の化合物の、例えば、好適な還元剤（例、ＮａＢＨ₄）と適当な有機溶媒（例、
ＴＨＦ）の存在下、−１５℃〜室温での還元に後続した、例えば、好適な塩基（
例、炭酸カリウム）と適当な有機溶媒（例、アセトニトリル）の存在下での内部
置換反応より製造され得る； （３）Ｂが直接の結合、Ｃ_1-4アルキレン、−Ｚ−Ｎ（Ｒ²⁰）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ
）_n−又は−Ｚ−Ｏ−（ここで、いずれの場合でも、−Ｚ基は、Ｒ³を担う炭素原
子へ付いたＣ_1-4アルキレンを表す）を表し、ＹがＯを表す、式ＩＸの化合物は
、式ＸＸＸＩＶＡ又はＸＸＸＩＶＢ：

【００９７】

【化４９】

【００９８】 （式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｂ^a、Ｂ^b及びＧは、上記に定義される通りである）の化合物
を、好適な酸化剤（例、ｍＣＰＢＡ）の存在下、例えば、好適な有機溶媒（例、
ジクロロメタン）の存在下で還流することによる酸化によって製造され得る；又
は、 （４）Ｂが−Ｚ−Ｏ−（ここで、Ｚ基は、Ｒ³を担う炭素原子へ付いたＣ_1-4アル
キレンを表す）を表し、Ｙが−Ｎ（Ｒ¹⁴）を表す（ここで、Ｒ¹⁴は、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^16b又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^16cを表す）、式ＩＸの化合物は、式ＸＸＸＶ：

【００９９】

【化５０】

【０１００】 （式中、Ｒ^14bは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^16cを表し、Ｚ^bは、Ｒ³ を担う炭素原子へ付いたＣ_1-4アルキレンを表し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^16b、Ｒ^16c、Ｇ
及びＬ²は、上記に定義される通りである）の化合物の、例えば、好適な塩基（
例、水酸化ナトリウム）と適当な溶媒（例、ジクロロメタン、水、又はその混合
物）、並びに、必要ならば、（硫酸水素テトラブチルアンモニウムのような）相
転移触媒の存在下、０℃〜還流温度）での環化によって製造され得る。

【０１０１】 式Ｘの化合物は、式Ｉの化合物に類似したやり方（例えば、工程（ａ）〜（ｅ
）を参照のこと）で製造され得る。

【０１０２】 式ＸＩＶの化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ²は−ＯＨを表す）の化合物の−ＯＨ基
を、当業者に知られた条件の下で、Ｌ²基に置換することによって製造され得る
。

【０１０３】 式ＸＶ（式中、Ｅは直接の結合を表す）の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ²は−Ｏ
Ｈを表す）の化合物の、式ＸＸＸＶＩ： Ｒ²⁶Ｓ（Ｏ）₂Ｃｌ ＸＸＸＶＩ （式中、Ｒ²⁶はＣ_1-4アルキル又はアリールを表し、この２つの基は、Ｃ_1-4アル
キル、ハロ及びニトロから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望によ
り置換される）の化合物との、例えば、好適な溶媒（例、ジクロロメタン）の存
在下、−１０〜２５℃での反応に後続した、アジドイオンの好適な源（例、アジ
化ナトリウム）との、例えば、適当な溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
）と好適な塩基（例、炭酸水素ナトリウム）の存在下、周囲温度〜還流温度での
反応により製造され得る。

【０１０４】 式ＸＶの化合物は、他のやり方では、上記に定義されるような式ＶＩＩの化合
物の、式ＸＸＸＶＩＩ：

【０１０５】

【化５１】

【０１０６】 （式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ及びＬ²は、上記に定義される通りである）
の化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成についての上記の記載（工程（ｄ）
）に類似した条件の下での反応により製造され得る。

【０１０７】 式ＸＸの化合物は、式Ｉ［式中、Ｂは−Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂−を表し
、ＡはＪを表し、ここでＲ²⁰とＪは、上記に定義される通りである］の対応する
化合物から、所望により置換されるベンジルオキシカルボニル単位を、例えば、
当業者に知られた条件の下で除去すること（即ち、脱保護化）によって製造され
得る。

【０１０８】 式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＸＶＩＩＩ：

【０１０９】

【化５２】

【０１１０】 （式中、波形の結合は、二重結合についての所望のＥ−、Ｚ−又は混在Ｅ−及び
Ｚ−幾何学を示し、Ｒ^1aとＲ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は上記に定義される通りである）の化合物
の、水と好適な水銀（ＩＩ）イオン源（例、酢酸水銀（ＩＩ））との、例えば、
所望により適当な有機溶媒（例、ＴＨＦ）の存在下、０〜３０℃での反応に後続
した、２つの生じた水銀アルキル官能基の、当業者に知られた条件｛例えば、Ｌ ² がヨードを表す場合、好適な溶媒（例、クロロホルム、水、又はそれらの混合
物）の存在下、室温〜還流温度でのヨウ素との反応｝の下でのＬ²基（ここで、
Ｌ²は上記のように定義される）への変換により、製造され得る。

【０１１１】 式ＸＸＩＩＩの化合物は、他のやり方では、式ＸＸＸＩＸ：

【０１１２】

【化５３】

【０１１３】 （式中、Ｒ^1aとＲ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は上記に定義される通りである）の化合物の、当業者
に知られた条件下で２つの-ＯＨ官能基をＬ²基へ変換する試薬との反応により製
造され得る。例えば、この変換は、式ＸＸＩＩＩ（式中、Ｌ²は、クロロ、ブロ
モ又はヨードを表す）の化合物の場合、例えば Synth. Commun. 1990, 20(10),
1473 に記載のように、好適な塩基（例、イミダゾール）と好適な溶媒（例、ジ
クロロメタン、エーテル、及び／又はアセトニトリル）の存在下、式ＸＸＸＩＸ
の化合物の、好適なハロゲン化剤（例えば：ハロゲン（例、臭素又はヨウ素）と
結合したトリフェニルホスフィン又はビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）と
の反応により達成され得る。好適なハロゲン化剤にはまた、四塩化炭素、四臭化
炭素、六塩化エタン又は六塩化アセトンと結合したトリフェニルホスフィン；二
臭化トリフェニルホスフィン；又はジエチルアゾジカルボキシレート及びヨウ化
メチルと結合したトリフェニルホスフィンが含まれる。Ｌ²がアレンスルホネー
ト又はアルカンスルホネート（例、ｐ−トルエンスルホネート、２−若しくは４
−ニトロベンゼンスルホネート、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンス
ルホネート）を表す式ＸＸＩＩＩの化合物の場合、この変換は、他のやり方では
、好適な塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン）と適当な有機溶媒（例、ジクロロメタン又はアセトニトリル）の存
在下、式ＸＸＸＩＸの化合物の、適当なアレンスルホニル若しくはアルカンスル
ホニル誘導体（例、ｐ−トルエンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンス
ルホン酸無水物）との反応により達成され得る。

【０１１４】 式ＸＸＶＩの化合物（又はそのＮ−保護化誘導体）は、式ＸＬ：

【０１１５】

【化５４】

【０１１６】 （式中、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶とＬ²は、上記に定義される通りである）の対応する化合物
又はその保護化誘導体（例えば、保護基がＲ^1a基であり、ここでＲ^1aは上記に定
義される通りである）から、例えば、式Ｉの化合物の合成について上記に記載の
条件（工程（ｔ））の下で、アンモニア（又はその保護化誘導体（例、ベンジル
アミン））を用いて製造され得る。

【０１１７】 式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶ（即ち、対応するアルコール）の化合物に
類似したやり方で製造され得る。

【０１１８】 式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＬＩ：

【０１１９】

【化５５】

【０１２０】 （式中、波形の結合は、二重結合についての所望のＥ−、Ｚ−又は混在Ｅ−及び
Ｚ−幾何学を示し、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は上記に定義される通りである）の化合物の、式
ＩＩＩ［式中、Ｒ¹は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、又は−Ｓ
（Ｏ）₂Ｒ⁹を表し、ここでＲ^5d、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は、上記に定義される通りで
ある］の化合物との、例えば、好適な塩基（例、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、
ピリジン又は炭酸カリウム）と適当な溶媒（例、エーテル、水、ジクロロメタン
、ＴＨＦ、又はそれらの混合物）の存在下、−１０〜２５℃での反応により製造
され得る。

【０１２１】 式ＸＸＸＩＸの化合物は、式ＸＬＩＩ：

【０１２２】

【化５６】

【０１２３】 （式中、波形の結合は、不斉炭素原子での所望のＲ−、Ｓ−又は混在Ｒ−及びＳ
−立体化学を示し、Ｒ^1aとＲ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は上記に定義される通りである）の化合物
の、例えば、好適な触媒（例、硫酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸の
ようなプロトン酸、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５又はＮａｆｉｏｎ（登
録商標）のような酸性イオン交換樹脂、ＺｎＳＯ₄又はトリフルオロメタンスル
ホン酸Ｙｂ（ＩＩ）のようなルイス酸、又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化テ
トラブチルアンモニウムのような塩基）、適当な溶媒（例、ＴＨＦ、水、１，４
−ジオキサン又は１−メチル−２−ピロリジノン、又はそれらの混合物（例、Ｔ
ＨＦ／水））の存在下、所望により（塩基性触媒が使用されるとき）好適な相転
移触媒（例、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｂ）の存在下、室温〜還流温度での、水
との反応により製造され得る。

【０１２４】 この反応は、有利にも、上記に同定されるキラル中心に鏡像異性（又はジアス
テレオマー）濃縮を有する式ＸＬＩＩの化合物を使用して、実施され得る。式Ｘ
ＸＸＩＸの化合物の形成における、そのような鏡像異性（又はジアステレオマー
）的に濃縮された式ＸＬＩＩの化合物の使用は、生成物ジオールのより多くの比
率がシス異性体（即ち、上記に示される式ＸＸＸＩＸの化合物のコンホメーショ
ン）として得られるという利点を有する場合がある。当業者が理解されるように
、そのような高められた比率のシス異性体は、式ＸＸＸＩＸの化合物の、式ＸＸ
ＩＩＩの化合物への変換において保持され得て、従って、より高収率の式Ｉの化
合物へ（工程（ｔ）を介して）最終的に導く可能性がある。

【０１２５】 この反応はまた、有利にも、式ＸＬＩＩ｛式中、Ｒ^1aは−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表す
（例えば、ここでＲ⁹は、２−若しくは４−フルオロフェニル、２−若しくは４
−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフ
ェニル、２−若しくは４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルの
ような所望により置換されるフェニルを表す）｝の化合物を使用して実施され得
る。そのような環が置換されたベンゼンスルホニル誘導体の使用は、生じる式Ｘ
ＸＸＩＸの化合物の精製をより簡単にし得る（例えば、単純な再結晶工程しか必
要としない）、及び／又は、（式ＸＸＸＩＸ及びＸＸＩＩＩの化合物を介して合
成される）式Ｉの化合物では、（もう１つのＲ¹基との置換を可能にする）−Ｓ
（Ｏ）₂Ｒ⁹基の除去がより簡単になし得る（例えば、より穏和な反応条件の使用
を可能にする）という利点を有する場合がある。

【０１２６】 式ＸＬの化合物は、上記に定義されるような、式ＸＸＩＩＩの化合物に類似し
たやり方（即ち、例えば、対応するジアリルアミンから）で製造され得る。

【０１２７】 式ＸＬＩＩ［式中、置換基Ｒ⁴²はＲ⁴¹と同一の実体（identity）を有し、Ｒ⁴⁶ はＲ⁴⁵と同一の実体を有する］の化合物は、式ＸＬＩＩ：

【０１２８】

【化５７】

【０１２９】 （式中、波形の結合は、不斉炭素原子での所望のＲ−、Ｓ−又は混在Ｒ−及びＳ
−立体化学を示し、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴³、Ｒ⁴⁵及びＬ²は、上記に定義される通りである
）の化合物の、２又はそれ以上の当量の、式ＸＬＩＶ： Ｒ^1aＮＨ₂ ＸＬＩＶ （式中、Ｒ^1aは上記に定義される通りである）の化合物の１当量との、例えば、
好適な塩基（例、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムヒドリド又はリ
チウムジイソプロピルアミド）、適当な溶媒（例、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン、水、又はそれらの混合物）の存在下、
及び所望により相転移触媒（例、塩化トリカプリルイルメチルアンモニウム）の
存在下、室温〜還流温度での反応により製造され得る。好ましい塩基には水酸化
ナトリウムが含まれ、好ましい溶媒には水が含まれる。この反応は、有利にも、
式ＸＬＩＶ［式中、Ｒ^1aは−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表す（例えば、ここでＲ⁹は、２−
若しくは４−フルオロフェニル、２−若しくは４−クロロフェニル、４−ブロモ
フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−若しくは４−ニト
ロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルのような所望により置換されるフ
ェニルを表す）］の化合物を用いて実施される。そのような環が置換されたベン
ゼンスルホニル誘導体の使用は、生じる式ＸＬＩＩの化合物の精製をより簡単に
し得る（例えば、単純な再結晶工程しか必要としない）という利点を有する場合
がある。

【０１３０】 式ＸＬＩＩＩ及びＸＬＩＶの化合物はまた、このように一緒に水の存在下で反
応し得て、式ＸＸＸＩＸの化合物を提供する、直接の「ワンポット」法を与える
。そのような「ワンポット」反応は、例えば、ＸＬＩＩＩ及びＸＬＩＶの有機溶
媒（例、トルエン）溶液と、塩基（例、水酸化ナトリウム）の水溶液を含んでな
る二相性の反応混合物を使用することによって、実行され得る。他のやり方では
、塩基の水溶液は、式ＸＬＩＩの中間化合物の形成が完了した後で、酸（例、プ
ロトン酸か又はルイス酸のいずれか一方）の水溶液に交換することが可能である
。そのような二相性混合物における反応は、好適な相転移触媒の存在下で実行さ
れ得る。

【０１３１】 上記に同定される、キラル中心に鏡像異性（又はジアステレオマー）濃縮を有
する式ＸＬＩＩの化合物は、上記に定義されるような、式ＸＬＩＶの化合物の、
Ｒ⁴³が付く炭素原子に鏡像異性濃縮を有する、上記に定義されるような、式ＸＬ
ＩＩＩの化合物との反応により製造され得る。当業者が理解されるように、これ
により、式Ｉの化合物のさらなる修飾に必要とされる特定の異性体がより多く得
られる。

【０１３２】 式ＸＬＩＩの化合物は、他のやり方では、上記に定義されるような、式ＸＸＸ
ＶＩＩＩの化合物の、好適な酸化剤との反応により製造され得る。この酸化に適
した条件には、例えば、所望により適当な溶媒（例、ジクロロメタン、ｔ−ブタ
ノール、ニトロメタン、トルエン、水、又はそれらの混合物）、好適な触媒（例
えば、プロトン酸、ルイス酸、又はメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）若しく
はタングステン酸ナトリウム及び（アミノメチル）ホスホン酸の複合体のような
、過酸化付加物を形成し得る金属錯体）、及び／又はさらなる適当な添加物（例
えば：メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）と過酸化水素を用いて実行される酸
化の場合は、ピリジン又はピラゾールのような塩基性の添加物；及び、タングス
テン酸ナトリウムと過酸化水素を用いた酸化の場合は、硫酸水素メチルトリ−ｎ
−オクチルアンモニウムのような相転移触媒）の存在下、好適な過酸化物又は過
酸（例、過酸化水素、過酸化水素ｔｅｒｔ−ブチル、又はｍＣＰＢＡ）を用いた
、−２５℃〜還流温度での反応が含まれる。この酸化の特定の態様が特許出願、
ＥＰ Ａ１ ０ ３８０ ０８５号とＷＯ９８／３３７８６ Ａ１号に記載され
ていて、その文献における開示内容は、参照により本明細書に組込まれる。この
酸化が触媒と水の両方の存在下で実行されるとき、この反応の１つの態様は、式
ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の、上記に定義されるような、式ＸＸＸＩＸの化合物へ
の「ワンポット」変換を含む。この反応は、式ＸＬＩＩの中間化合物の触媒的加
水分解を介して進行する。

【０１３３】 ２つのエポキシド鎖が同一でない（例えば、Ｒ⁴¹とＲ⁴²が同一でない）式ＸＬ
ＩＩの化合物は、上記に定義されるような、式ＸＬＩＩＩの化合物の、式ＸＬＶ
：

【０１３４】

【化５８】

【０１３５】 （式中、波形の結合は、不斉炭素原子での所望のＲ−、Ｓ−又は混在Ｒ−及びＳ
−立体化学を示し、Ｒ^1a、Ｒ⁴²、Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁶は上記に定義される通りである）
の化合物との、例えば、式ＸＬＩＩの対称化合物の合成について上記に記載の条
件下での反応により製造され得る。

【０１３６】 式ＸＬＶの化合物は、上記に定義されるような、式ＸＬＩＶの化合物の１又は
それ以上の当量の、式ＸＬＩＩＩの化合物の１当量との、例えば、これら２種の
化合物間の反応について上記に記載した条件の下での反応により製造され得る。

【０１３７】 式ＸＬＶの化合物は、他のやり方では、式ＸＬＶＩ：

【０１３８】

【化５９】

【０１３９】 （式中、波形の結合は、二重結合についての所望のＥ−、Ｚ−又は混在Ｅ−及び
Ｚ−幾何学を示し、Ｒ^1a、Ｒ⁴²、Ｒ⁴²及びＲ⁴⁶は上記に定義される通りである）
の対応する化合物の、例えば、式ＸＬＩＩの化合物の合成についての記載のよう
な条件の下での酸化により製造され得る。

【０１４０】 式Ｉの化合物はまた、有利にも、式ＸＬＶＩＩ：

【０１４１】

【化６０】

【０１４２】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は、上記に定義される
通りである）の化合物の、例えば、｛強酸（例、硫酸（例えば濃硫酸）、メタン
スルホン酸（例えば無水メタンスルホン酸）、等）；無水酢酸又はトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物のような酸無水物；Ｐ₂Ｏ₅／メタンスルホン酸；Ｐ（Ｏ
）Ｃｌ₃、ＰＣｌ₃又はＰＣｌ₅のようなリンをベースとするハロゲン化剤；及び
塩化チオニルのような｝好適な脱水剤の存在下での、脱水環化により製造され得
る。

【０１４３】 この環化法は、好適な有機溶媒系の存在下で実行され得るが、この溶媒系は、
反応体又は形成される生成物と化学的に有意に反応したり、それにおいて立体化
学的変化を有意に生じてはならないし、また、他の副反応を有意に生じてもなら
ない。好ましい溶媒系には、芳香族の炭化水素（例、トルエン又はキシレン）が
含まれる。

【０１４４】 この環化法は、高められた温度（例えば、関連する溶媒系の還流温度までか、
加圧系が利用されるならば、より高い温度）で実行され得る。明らかに、適当な
反応回数及び反応温度は、利用される溶媒系、並びに使用される反応体と形成さ
れる化合物に依存するが、これらは当業者により型通りに決定され得る。

【０１４５】 式ＸＬＶＩＩの化合物は、有利にも、式ＸＬＶＩＩＩ：

【０１４６】

【化６１】

【０１４７】 （式中、波形の結合は、不斉炭素原子での所望のＲ−、Ｓ−又は混在Ｒ−及びＳ
−立体化学を示し、Ｒ¹とＲ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は、上記に定義される通りである）の化合
物の、上記に定義されるような式ＸＸＩＶの化合物との反応により製造され得る
。この反応は、室温〜利用される任意の溶媒の還流温度で実行され得る。利用さ
れ得る好適な溶媒系には有機溶媒系が含まれるが、この系は、反応体又は形成さ
れる生成物と化学的に有意に反応したり、それにおいて立体化学的変化を有意に
生じてはならないし、また、他の副反応を有意に生じてもならない。好ましい溶
媒系には、所望により水の存在下での低級アルキルアルコール（特に、一級アル
コール（例、エタノール）、ＩＭＳ、芳香族炭化水素（例、トルエン）又はそれ
らの混合物が含まれる。

【０１４８】 式ＸＸＩＶの化合物は、本明細書に記載のように製造され得る。式ＸＬＶＩＩ
Ｉの化合物は、式ＸＬＩＩの化合物の製法に関連して本明細書に記載される方法
によるか、又はそれに類似して、製造され得る。

【０１４９】 式ＸＬＶＩＩの化合物の形成はまた、上記に同定されるキラル中心に鏡像異性
（又はジアステレオマー）濃縮を有する式ＸＬＶＩＩＩの化合物を使用して、実
施され得る。式ＸＬＶＩＩの化合物の形成における、そのような鏡像異性（又は
ジアステレオマー）的に濃縮された式ＸＬＶＩＩＩの化合物の使用には、生成物
ジオールのより多くの比率が後続の環化を促進する形態（例えば、トランス形）
で得られ、より高収率の式Ｉの化合物を導くという利点があり得る。

【０１５０】 式ＸＬＶＩＩの化合物の形成は、好ましくは、式ＸＬＶＩＩＩ（式中、Ｒ¹は
Ｒ^1aを表し、ここでＲ^1aは上記に定義される通りである）の化合物を使用して実
行される。式ＸＬＶＩＩの化合物の形成はまた、より好ましくは、式ＸＬＶＩＩ
Ｉ［式中、Ｒ^1aは−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表す（例えば、ここでＲ⁹は、２−若しくは
４−フルオロフェニル、２−若しくは４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル
、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−若しくは４−ニトロフェニ
ル、２，４，６−トリメチルフェニルのような所望により置換されるフェニルを
表す）］の化合物を使用して実施される。

【０１５１】 式ＸＸＩＶの好ましい化合物には： ＧがＣＨを表し； Ａが直接の結合を表し； Ｂが直接の結合を表し； Ｒ²がＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ³がＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ⁴が不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニトロ基、特
に、２−若しくは４−フルオロ、２−若しくは４−クロロ、４−ブロモ、４−メ
チル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、又は２−若しくは４−ニトロを
表すものが含まれる。

【０１５２】 我々は、驚くべきことに、式Ｉの化合物がこの方法を使用して（即ち、式ＸＬ
ＶＩＩの化合物を介して）形成されるとき、式ＸＬＶＩＩＩ（式中、Ｒ¹はＲ^1a
を表し、ここでＲ^1aは、上記に記載されるような、所望により置換されるベンゼ
ンスルホニルを表す）の誘導体、並びに（上記に記載されるような）式ＸＸＩＶ
のベンジルアミン型誘導体を利用することが、生じる式Ｉの化合物において、こ
のＲ^1a（例えば、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹）基及び／又はベンジルアミン型の基の存在に
より、こ（れら）の基が他のＲ¹基、及び／又は、

【０１５３】

【化６２】

【０１５４】 のフラグメントと、例えば「脱保護化」反応（以下参照）に似た反応を利用する
こと、引き続き、カップリング反応を実施すること（例えば、工程（ａ）、（ｃ
）、（ｄ）及び（ｅ）を参照のこと）によって、適宜、直接かつ容易に置換され
ることを可能にするという利点を有し得ることを見出した。我々は、式ＸＬＶＩ
ＩＩのベンゼンスルホニル誘導体、並びに式ＸＸＩＶのベンジルアミン型誘導体
が利用されるならば、後続の置換工程がより容易になり得る（例えば、より穏和
な反応条件の使用を可能にする）ことを見出した。

【０１５５】 この点で、本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物の製造に有用な中
間体としてさらに利用され得る。そのような化合物には、限定しないが： Ｒ¹が−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表し、Ｒ⁹が２−若しくは４−フルオロフェニル、２−若
しくは４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−メ
トキシフェニル、２−若しくは４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフ
ェニルのような所望により置換されるフェニル、並びに、特に未置換フェニルを
表し； Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶がすべてＨを表し； ＧがＣＨを表し； Ａが直接の結合を表し； Ｂが直接の結合を表し； Ｒ²がＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ³がＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ⁴が不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニトロ基、特
に、２−若しくは４−フルオロ、２−若しくは４−クロロ、４−ブロモ、４−メ
チル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、又は２−若しくは４−ニトロを
表す、式Ｉの化合物が含まれる。

【０１５６】 特に、中間体として利用され得る式Ｉの化合物には、限定しないが： Ｒ²とＲ³が両方ともＨであり； Ｒ⁴が不在であり；及び／又は Ｒ⁹が未置換のフェニルを表すものが含まれる。

【０１５７】 さらに、式Ｉ： ［式中： Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶はすべてＨを表し； Ｒ¹は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10bにより終結される、直鎖若
しくは分岐鎖のＣ_1-4アルキル（例えば、メチルのようなＣ_1-3アルキル）を表し
； Ｒ^5a及びＲ^10bは、独立して、直鎖若しくは分岐鎖のＣ_2-6アルキル（例えば、ブ
チル（例、ｔ−ブチル）のようなＣ_3-5アルキル）を表し； Ｒ²は、Ｈ又はＯＨを表し； Ｒ³は、Ｈを表し； Ａは、Ｃ₁アルキレン又は線状のＣ₂アルキレンを表し； Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｚ−Ｏ−（ここで後者２つの基で、Ｚは
Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付き、Ｃ₁アルキレン又は線状のＣ₂アルキレンを表
す）を表し； Ｇは、ＣＨを表し；及び Ｒ⁴は、Ｂに対してパラ位にある単一シアノ基である］の化合物は、以下の工程
を含む方法により製造され得る： （ｉ）式Ｉ［式中：Ｒ¹は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表し（ここでＲ⁹は、所望により置換
されるフェニルを表す）、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶はすべてＨを表し、ＧはＣＨを表し、Ａと
Ｂはともに直接の結合を表し、Ｒ²及びＲ³は、独立して、Ｈ又はＣ_1-6アルキル
を表し、Ｒ⁴は不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニト
ロ基、特に、２−若しくは４−フルオロ、２−若しくは４−クロロ、４−ブロモ
、４−メチル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、又は２−若しくは４−
ニトロを表す］の化合物から、例えば、標準的な脱保護化条件｛例えば、標準的
な脱保護化剤（ハロゲン水素酸、例えば、ＨＢｒ、特に濃ＨＢｒ水溶液のような
）又はＬｉＡｌＨ₄のような還元剤の存在下、室温か又はそれ以上（例、還流）
の温度、溶媒の存在又は非存在下｝を使用して、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹基を除去して、
上記に定義されるような、式ＩＩ［式中：Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶はすべてＨを表し、ＧはＣ
Ｈを表し、ＡとＢはともに直接の結合を表し、Ｒ²及びＲ³は、独立して、Ｈ又は
Ｃ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁴は不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メト
キシ又はニトロ基、特に、２−若しくは４−フルオロ、２−若しくは４−クロロ
、４−ブロモ、４−メチル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、又は２−
若しくは４−ニトロを表す］の化合物を提供すること； （ｉｉ）生じた式ＩＩの化合物の、上記に定義されるような、式ＩＩＩ［式中：
Ｒ¹は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10bにより終結される、直鎖若
しくは分岐鎖のＣ_1-4アルキル（例えば、メチルのようなＣ_1-3アルキル）を表し
、ここでＲ^5a及びＲ^10bは、独立して、直鎖若しくは分岐鎖のＣ_2-6アルキル（例
えば、ブチル（例、ｔ−ブチル）のようなＣ_3-5アルキル）を表す］の化合物と
の、例えば、上記に記載の条件（例えば、方法（ａ）を参照のこと）の下、例え
ば好適な溶媒（例、水、低級アルキルアルコール、アセトニトリル、又はそれら
の混合物）と適当な塩基（例、重炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下で
の反応により、式Ｉ［式中：Ｒ¹は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^{1 0b} により終結される、直鎖若しくは分岐鎖のＣ_1-4アルキル（例えば、メチルの
ようなＣ_1-3アルキル）を表し、Ｒ^5a及びＲ^10bは、独立して、直鎖若しくは分岐
鎖のＣ_2-6アルキル（例えば、ブチル（例、ｔ−ブチル）のようなＣ_3-5アルキル
）を表し、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶はすべてＨを表し、ＧはＣＨを表し、ＡとＢはともに直接
の結合を表し、Ｒ²及びＲ³は、独立して、Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁴は不
在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニトロ基、特に、２−
若しくは４−フルオロ、２−若しくは４−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、２
，４，６−トリメチル、４−メトキシ、又は２−若しくは４−ニトロを表す］の
化合物を形成すること； （ｉｉｉ）生じる式Ｉの化合物から、

【０１５８】

【化６３】

【０１５９】 のフラグメントを、例えば、好適な溶媒（例、エタノールのような低級アルキル
アルコール）の存在下、室温での、例えば、固定化パラジウム触媒（例、Ｐｄ／
Ｃ）の存在下での水素化のような適当な脱保護条件の下で除去して、式ＶＩＩ［
式中：Ｒ¹は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10bにより終結される、
直鎖若しくは分岐鎖のＣ_1-4アルキル（例えば、メチルのようなＣ_1-3アルキル）
を表し、Ｒ^5a及びＲ^10bは、独立して、直鎖若しくは分岐鎖のＣ_2-6アルキル（例
えば、ブチル（例、ｔ−ブチル）のようなＣ_3-5アルキル）を表し、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶
はすべてＨを表す］の化合物を提供すること；及び （ｉｖ）生じる式ＶＩＩの化合物を、上記に定義されるような、式ＶＩＩＩ［式
中：Ｒ²は、Ｈ又はＯＨを表し；Ｒ³は、Ｈを表し；Ａは、Ｃ₁アルキレン又は線
状のＣ₂アルキレンを表し；Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｚ−Ｏ−（
ここで後者２つの基で、ＺはＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付き、Ｃ₁アルキレン
又は線状のＣ₂アルキレンを表す）を表し；Ｇは、ＣＨを表し；及びＲ⁴は、Ｂに
対してパラ位にある単一シアノ基であり、そしてＬ²は、例えばアレンスルホネ
ート（例、トルエンスルホネート）を表す］の化合物と、例えば、好適な塩基（
例、炭酸カリウム）と適当な有機溶媒（エタノールのような低級アルキルアルコ
ール）の存在下、室温〜還流温度のような上記に記載の条件（例えば、方法（ｄ
）を参照のこと）の下で反応させること。

【０１６０】 当業者は、所望されるならば、式Ｉの関連化合物を提供するために、上記の工
程が、上記に述べたものとは異なる順序で実施され得ることを理解されよう。例
えば、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）は、工程（ｉ）及び（ｉｉ）に先立って実行
され得る。他のやり方では、工程（ｉ）及び（ｉｉｉ）は、（いずれの順序でも
）工程（ｉｉ）及び（ｉｖ）が（いずれの順序でも）実行される前に完了し得る
。しかしながら、我々は、当該工程は上記の順序で実行されることが好ましいと
考える。

【０１６１】 式ＸＬＶＩＩＩ及びＸＸＩＶの化合物から（式ＸＬＶＩＩの化合物を介して）
式Ｉの化合物をつくる方法は、オキサビスピジン環系が、先行技術に記載の方法
より少ない工程を使用して形成され得るという利点を有する場合があり、特に、
水銀含有化合物の使用が回避される（それにより、有毒な水銀含有廃棄物の生成
をなくす）。この方法は、重要なオキサビスピジン化合物への好便な合成経路を
もたらし、窒素原子の差別的な保護化を可能にする。

【０１６２】 さらに、この方法は、オキサビスピジン環を含んでなる化合物が、先行技術に
記載の方法で製造される場合より少ない時間で、より好便に、及び／又はより少
ないコストで製造され得るという利点を有し得る。

【０１６３】 式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩ
Ｉ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ
、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ、ＸＸＸＡ、ＸＸＸＢ、ＸＸＸＣ、ＸＸＸＤ、ＸＸＸＥ、Ｘ
ＸＸＦ、ＸＸＸＧ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩＡ、ＸＸＸＩＩＩＢ、
ＸＸＸＩＶＡ、ＸＸＸＩＶＢ、ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩ、ＸＬＩ、ＸＬＩＩＩ、Ｘ
ＬＩＶ及びＸＬＶＩの化合物とそれらの誘導体は、市販されているか、文献に知
られているか、又は、容易に入手可能な出発材料から、適当な試薬と反応条件を
使用して、本明細書に記載の方法に準じてか、又は標準技術のいずれかにより入
手し得る。

【０１６４】 本明細書で定義される化合物のアリール（例、フェニル）、及び（適宜）へテ
ロ環式基は、当業者に周知の技術を使用して、他の請求される置換基へ変換され
得る。例えば、ヒドロキシはアルコキシへ変換され、フェニルはハロゲン化され
てハロフェニルを生じ、ニトロは還元されてアミノを生じ、ハロはシアノにより
置換され得る、といった具合である。

【０１６５】 当業者はまた、式Ｉのある化合物の内部にある様々な標準置換基若しくは官能
基の相互変換及び転換が式Ｉの他の化合物を提供し得ることを理解されよう。例
えば、カルボニルはヒドロキシやアルキレンへ還元され得て、ヒドロキシはハロ
へ変換され得る。

【０１６６】 本発明の化合物は、従来技術を使用したその反応混合物から単離され得る。

【０１６７】 当業者に理解されるように、上記に記載の方法では、中間化合物の官能基は、
保護基により保護化され得るか、又は保護化される必要がある場合がある。

【０１６８】 保護化することが望まれる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、及びカルボン酸
が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル及びジアリー
ルアルキルシリル基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル及びアルキル
カルボニル基（例、メチル−及びエチルカルボニル基）が含まれる。アミノに適
した保護基には、ベンジル、スルホンアミド（例、ベンゼンスルホンアミド）、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル又
はベンジルオキシカルボニルが含まれる。アミジノ及びグアニジノに適した保護
基には、ベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基には
、Ｃ_1-6アルキル若しくはベンジルエステルが含まれる。

【０１６９】 官能基の保護化及び脱保護化は、上記に記載の反応工程の前又は後で起こり得
る。

【０１７０】 保護基は、当業者に周知であり、以下に記載されるような技術により除去され
得る。例えば、我々は、−ＳＯ₂Ｒ⁹基のオキサビスピジン環からの除去が、好便
にも、例えば、上記に記載のように、ハロゲン水素酸（特にＨＢｒ）のような、
適当な強酸の利用により起こり得ることを見出した。

【０１７１】 保護基の使用は、J. W. F. McOmie 編『有機化学の保護基（Protective Group
s in Organic Chemistry）』、プレナムプレス（１９７３）と、T. W. Greene &
P. G. M. Wutz, 『有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthes
is）』、第３版、ウィリー・インターサイエンス（１９９９）に十分記載されて
いる。

【０１７２】 当業者が理解されるように、本発明の化合物を、他の、時にはより好便なやり
方で得るために、本明細書で述べた個々の工程は異なる順序で実施し得る、及び
／又は個別の反応は全体経路の異なる段階で実施され得る（即ち、上記の特定の
反応に関連した様々な中間体に対して、置換基を加え得る、及び／又は化学的転
換を実施し得る）。このことは、特に、特定の基質に存在する他の官能基の性質
、主要な中間体の利用可能性、及び（もしあれば）採用される保護化の戦略のよ
うな要因に依存する。関与する化学の形式が、前記合成工程において使用される
試薬の選択、利用される保護基の必要性及びタイプ、並びに合成を達成する順序
に影響するのは明らかである。

【０１７３】 当業者にまた理解されるように、最終の脱保護化段階に先立って作られ得る、
式Ｉの化合物のある種の保護化誘導体は、そのままでは薬理学的活性を有さない
場合があるが、それらは腸管外又は経口で投与され、その後で体内で代謝され、
薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得る。従って、そのような誘導体
は、「プロドラッグ」として記載される場合がある。さらに、ある式Ｉの化合物
は、式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。

【０１７４】 式Ｉの化合物のあらゆるプロドラッグが本発明の特許請求の範囲内に含まれる
。

【０１７５】 上記に言及される中間体のいくつかは新規である。従って、本発明のさらなる
側面によれば：（ａ）上記に定義されるような、式ＩＩの化合物、又は、所望に
より塩及び／又は溶媒和物の形態をした、その保護化誘導体；（ｂ）上記に定義
されるような、式ＩＶの化合物、又はその保護化誘導体；（ｃ）上記に定義され
るような、式ＶＩＩの化合物、又はその保護化誘導体（但し、Ｒ¹は、−Ｓ（Ｏ
）₂Ｒ⁹を表さず、ここでＲ⁹は非置換フェニルを表す）｛式ＶＩＩの好ましい化
合物には、Ｒ¹がＣ（Ｏ）ＯＲ⁷を表さないものが含まれ、ここでＲ⁷はｔｅｒｔ
−ブチルである｝；（ｄ）上記に定義されるような、式Ｘの化合物、又はその保
護化誘導体；（ｅ）上記に定義されるような、式ＸＩＶの化合物、又はその保護
化誘導体；（ｆ）上記に定義されるような、式ＸＶの化合物、又はその保護化誘
導体；（ｇ）上記に定義されるような、式ＸＸの化合物、又はその保護化誘導体
；（ｈ）上記に定義されるような、式ＸＸＩＩＩの化合物、又はその保護化誘導
体（但し、Ｌ²はヨードを表さない）；（ｉ）式ＸＸＸＩＸの化合物、又はその
保護化誘導体；及び（ｊ）式ＸＬＩＩの化合物、又はその保護化誘導体、が提供
される。

【０１７６】 式ＩＩの好ましい化合物には、 Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶がすべてＨを表し； ＧがＣＨを表し； Ａが直接の結合を表し； Ｂが直接の結合を表し； Ｒ²がＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ³がＨ又はＣ_1-6アルキルを表し；および／又は Ｒ⁴が不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニトロ基を表
すものが含まれる。

【０１７７】 式ＩＩの特に好ましい化合物には、Ｒ²とＲ³が両方ともＨを表し、Ｒ⁴が不在
であり、所望により硫酸塩、ヘミ硫酸塩、又は特に、（二塩酸のような）塩酸塩
の形態であり、当該塩は所望により水和物（例、ヘミ水和物）であるものが含ま
れる。

【０１７８】 式ＶＩＩの好ましい化合物には、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルではないものが含まれる。

【０１７９】 式ＸＬＶＩＩの好ましい化合物には、Ｒ¹基と基：

【０１８０】

【化６４】

【０１８１】 が異なるものが含まれ、そしてそのようなものには、式ＸＬＶＩＩ［式中： Ｒ¹は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表し
（ここで、Ｘ、Ｒ^5d、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は、上記に定義される通りである）； Ｒ²とＲ³は、Ａが直接の結合を表すとき、一緒には＝Ｏを表さない］の化合物が
含まれる。

【０１８２】 式ＸＬＶＩＩの特に好ましい化合物には、 Ｒ¹が−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表し（ここでＲ⁹は、フェニル、特に未置換フェニルのよ
うなアリールを表す）； ＧがＣＨを表し； Ａが直接の結合を表し； Ｂが直接の結合を表し； Ｒ²がＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ³がＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ⁴が不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニトロ基、特
に、２−若しくは４−フルオロ、２−若しくは４−クロロ、４−ブロモ、４−メ
チル、２，４，６−トリメチル、４−メトキシ、又は２−若しくは４−ニトロを
表すものが含まれる。

【０１８３】 医学及び薬学上の使用 本発明の化合物は、薬理学的活性を有するので有用である。従って、それらは
、医薬品として適用される。

【０１８４】 従って、本発明のさらなる側面によれば、医薬品としての使用のために本発明
の化合物が提供される。

【０１８５】 特に、本発明の化合物は、例えば以下に記載の試験において示されるような、
心筋の電気生理学的活性を示す。

【０１８６】 本発明の化合物は、不整脈、特に心房及び心室の不整脈の予防と治療の両方に
有用であると期待される。

【０１８７】 このように、本発明の化合物は、心臓病の治療又は予防、又は、虚血性心疾患
、突発性心臓発作、心筋梗塞、心不全、心臓外科、及び血栓塞栓事象を含む、不
整脈が主要な役割を果たすと考えられている、心臓病に関連した適応症に適用さ
れる。

【０１８８】 不整脈の治療では、本発明の化合物は、心臓の再分極化を選択的に遅延させ、
それによるＱＴ間隔を遅延させ、特に、クラスＩＩＩ活性を示すことが見出され
た。本発明の化合物は、特に不整脈の治療においてクラスＩＩＩ活性を示すこと
が見出されてきたが、それらの作用の形式は、必ずしもそのクラスに制限されな
い。

【０１８９】 本発明のさらなる側面によれば、不整脈の治療法が提供され、前記方法は、そ
のような病態に罹患しているか又は罹患し易いヒトへ、本発明の化合物の治療有
効量を投与することを含む。

【０１９０】 医薬調製物 本発明の化合物は、通常は、製剤的に許容される剤形に有効成分をフリー塩基
か又は無毒の有機若しくは無機酸付加塩のいずれかとして含んでなる医薬調製物
の形態で、経口、皮下、静脈内、動脈内、経皮、経鼻、吸入又は他の非腸管経路
により、投与され得る。治療される障害及び患者、並びに投与の経路に依存して
、この組成物は様々な用量で投与され得る。

【０１９１】 本発明の化合物はまた、不整脈及び／又は他の心臓血管障害の治療に有用な他
の薬剤と複合され得る。

【０１９２】 このように、本発明のさらなる側面によれば、製剤的に許容されるアジュバン
ト、希釈剤又は担体とともに本発明の化合物を包含する医薬製剤が提供される。

【０１９３】 ヒトの治療的処置に適した本発明の化合物の１日用量は、経口投与で約０．０
０５〜２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、腸管外投与で約０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋ
ｇ体重である。ヒトの治療的処置において、本発明の化合物の好ましい１日用量
の範囲は、経口投与で約０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、腸管外投与で約
０．００５〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重である。

【０１９４】 本発明の化合物は心臓不整脈に対して有効であるという利点を有する。

【０１９５】 本発明の化合物はまた、先行技術の化合物よりも、より効果的であり、より毒
性がなく、より広範囲の活性（クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ及び／又は
クラスＩＶ活性のあらゆる組み合わせ（特に、クラスＩ及び／又はクラスＩＶ活
性にクラスＩＩＩ活性を加えること）を示すことを含む）を有し、より強力で、
より作用が長く、より少ない副作用を（多形性心室頻脈のような催不整脈の発症
が低いことを含む）産生し、より容易に吸収される可能性があるか、又は他の有
用な薬理特性を有する可能性があるという利点を有し得る。

【０１９６】 生物学的試験 試験Ａ 麻酔モルモットでの電気生理学的な一次効果 体重６６０〜１１００ｇのモルモットを使用した。動物を実験の少なくとも１週
間前から収容し、その期間、食事及び水道水を自由に摂らせた。

【０１９７】 ペントバルビタール（４０〜５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により麻酔を導入
し、頚動脈（血圧測定及び血液採取用）と頚静脈（薬物注入用）へカテーテルを
導入した。ＥＣＧ（第ＩＩ誘導）を記録するために四肢に針電極を設置した。直
腸にサーミスタを設置し、動物を加熱パッド上に置き、３７．５〜３８．５℃の
直腸温へセットした。

【０１９８】 気管切開を実施し、小動物用ベンチレータの使用により動物を人工的に室内空
気と換気させ、血液ガスをその種の正常範囲内に保った。自律性の影響を減らす
ために、両方の迷走神経を首のところで切断し、実験開始の１５分前にプロプラ
ノロール ０．５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。

【０１９９】 左心室の心外膜を左側開胸術により露出し、単相性活動電位（ＭＡＰ）の記録
用にカスタム設計された吸引電極を、左心室のフリー壁へ適用した。この電極を
、許容されるシグナルが記録され得る限り、ある位置に保ったが、そうでなけれ
ば、新しい位置へ移動させた。ペーシング用の双極電極を左心房へクリップ留め
した。カスタムメイドの定電流刺激装置を用いてペーシング（２ｍｓ間隔、拡張
閾値２回）を実施した。試験を通して、５分につき１分の間、正常な洞速度より
やや高めの脈拍数に心臓をペーシングした。

【０２００】 血圧、ＭＡＰシグナル、第ＩＩ誘導ＥＣＧを、Ｍｉｎｇｏｇｒａｐｈインクジ
ェット記録計（ジーメンス−エレマ、スウェーデン）に記録した。各ペーシング
系列の最終１０秒間および後続する１分の洞リズムの最終１０秒間、ＰＣ上にす
べてのシグナルを回収した（サンプリング振動数：１０００Ｈｚ）。実験動物に
おいて測定される生理学的シグナルの獲得及び分析のために開発されたカスタム
メイドプログラムを使用して、このシグナルを処理した（Axenborg and Hirsch,
Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993) を参照のこと）。

【０２０１】 この試験法は、ペーシングと洞リズムの両方の間に、５分隔てて、２回の基底
対照レコーディング（basal control recordings）をとることから構成された。
第二の対照レコーディング後に、試験物質の初回量を、３０秒間、頚静脈カテー
テルへ、０．２ｍＬ量で注入した。３分後、ペーシングを開始し、新たなレコー
ディングをした。先の投薬から５分後に、試験物質の二回量を投与した。各実験
の間、６〜１０回の連続投薬をした。

【０２０２】 データ分析 この分析において測定される数多くの変数のなかで、活性化合物の比較及び選択
に最も重要なものとして三つを選択した。選択された三つの変数は、ペーシング
中の７５％再分極でのＭＡＰ時間、ペーシング中の房室（ＡＶ）伝導時間（心房
のペース脈拍と心室ＭＡＰの開始との間隔として定義される）、及び心拍数（洞
リズム中のＲＲ間隔として定義される）であった。収縮期及び拡張期の血圧を測
定し、麻酔動物の血行力学状態を判定した。さらに、不整脈及び／又は形態学的
変化についてＥＣＧをチェックした。

【０２０３】 二回の対照レコーディングの平均を０とし、試験物質の連続投与後に記録され
た効果をこの値からの変化比率として表した。これらの比率値を、各レコーディ
ング前に投与された累積量に対してプロットすることによって、用量応答曲線を
作成することが可能になった。このようにして、各実験から３種の用量応答曲線
を作成した。１つはＭＡＰ時間、１つはＡＶ伝導時間、そして１つは洞振動数（
ＲＲ間隔）についてである。試験物質を用いて実施されたすべての実験の平均曲
線を算出し、この平均曲線から強度値を導いた。この実験でのあらゆる用量応答
曲線は、得られるデータ点の線形結合により構築した。検討下の薬剤のクラスＩ
ＩＩ電気生理学的強度を評価するための指標として、ＭＡＰ時間をベースライン
から１０％延長させる累積用量（Ｄ₁₀）を使用した。

【０２０４】 試験Ｂ 遅延整流Ｋ電流のブロッカーを検出するモデルとしてのグルココルチコイド処置
マウス線維芽細胞 グルココルチコイド処置マウス線維芽細胞の膜電位変化に基づいた、マイクロタ
イタープレートベースのスクリーニング法を使用して、Ｋチャネル阻止について
ＩＣ５０を決定した。グルココルチコイド処置マウス線維芽細胞の膜電位は、蛍
光レーザー造影プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使用して信頼し得るほどに検
出できる、ビスオキソノール色素であるＤｉＢａｃ₄₍₃₎の蛍光を使用して、測定
した。グルココルチコイドのデキサメサゾン（５μＭ）への２４時間曝露により
、マウス線維芽細胞において遅延整流カリウムチャネルの発現を誘導した。上記
カリウムチャネルの阻止は、線維芽細胞を脱分極させ、ＤｉＢａｃ₄₍₃₎の蛍光増
加を生じる。

【０２０５】 マウスｌｔｋ線維芽細胞（Ｌ細胞）は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コ
レクション（ＡＴＣＣ，マナッサス、ＶＡ）から購入し、ウシ胎仔血清（５％
容積／容積）、ペニシリン（５００ユニット／ｍＬ）、ストレプトマイシン（５
００μｇ／ｍＬ）及びＬ−アラニン−Ｌ−グルタミン（０．８６２ｍｇ／ｍＬ）
を補充したダルベッコ改良イーグル培地で培養した。この細胞は、トリプシン（
０．５ｍｇ／ｍＬ カルシウム（−）リン酸緩衝化生理食塩水、Ｇｉｂｃｏ Ｂ
ＲＬ）を使用して、３〜４日ごとに継代した。実験の３日前に、細胞懸濁液をピ
ペットで出し、底が澄明な、黒いプラスチックの９６穴プレート（コスター）へ
、２５，０００細胞／ウェルで入れた。

【０２０６】 蛍光プローブＤｉＢａｃ₄₍₃₎（Ｄｉｂａｃ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒプローブ）を
使用して、膜電位を測定した。ＤｉＢａｃ₄₍₃₎は、最大、４８８ｎＭで吸光し、
５１３ｎＭで発光する。ＤｉＢａｃ₄₍₃₎はビスオキソノールであり、従ってｐＨ
７では陰性に帯電する。その陰電荷のために、ＤｉＢａｃ₄₍₃₎の膜内外の分布は
、その膜内外電位に依存する。つまり、細胞が脱分極する（即ち、細胞の内側が
細胞の外側に比べてより陰性でなくなる）と、細胞の内側のＤｉＢａｃ₄₍₃₎濃度
が静電力のために増加する。一度細胞の内側に入ると、ＤｉＢａｃ₄₍₃₎分子は脂
質及びタンパク質へ結合でき、それにより蛍光放射の増加を引き起こす。このよ
うに、ＤｉＢａｃ₄₍₃₎蛍光の増加が脱分極を反映する。ＤｉＢａｃ₄₍₃₎蛍光の変
化を、ＦＬＩＰＲにより検出した。

【０２０７】 各実験に先立って、細胞をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で４回洗浄し、
培養基をすべて除去した。次いで、３５℃で、細胞を５μＭ ＤｉＢａｃ₄₍₃₎（
ＰＢＳ １８０μｌ）で処置した。安定な蛍光に達したならば（通常、１０分後
）、ＦＬＩＰＲの内部９６穴ピペッティングシステムを使用して、試験物質の２
０μＬを加えた。次いで、以降の１０分間、２０秒ごとに、蛍光測定をした。遅
延整流カリウムチャネル伝導とＤｉＢａｃ₄₍₃₎蛍光の両方の高い温度感受性によ
り、すべての実験は３５℃で実行した。試験物質は、５μＭ ＤｉＢａｃ₄₍₃₎を
含有するＰＢＳにおいて、第二の９６穴プレートで調製した。調製された物質の
濃度は、実験で所望される濃度の１０倍だったので、実験中、試験物質の追加で
はさらに１０倍希釈をした。陽性対照として、つまり蛍光の最大増加を決定する
ために、ドフェチリド（dofetilide）（１０μＭ）を使用した。

【０２０８】 ＩＣ５０値を決定するために使用される曲線フィッティングは、Ｇｒａｐｈｐ
ａｄ Ｐｒｉｓｍプログラム（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、サンデ
ィエゴ、ＣＡ）を用いて実施した。

【０２０９】 試験Ｃ 試験化合物の代謝安定性 本発明の化合物の代謝安定性を決定するために、in vitro スクリーニングを設
定した。

【０２１０】 補因子としてＮＡＤＰＨを含む、イヌ、ヒト、ウサギ、及びラット由来の肝臓
Ｓ−９分画を使用した。アッセイ条件は以下の通りであった：Ｓ−９（３ｍｇ／
ｍＬ）、ＮＡＤＰＨ（０．８３ｍＭ）、トリス塩酸緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．
４）、及び試験化合物 １０μＭ。

【０２１１】 反応は、試験化合物の追加により開始し、０、１、５、１５及び３０分後にサ
ンプル中のｐＨを１０より高くする（ＮａＯＨ；１ｍＭ）ことによって止めた。
溶媒抽出後、ＬＣ（蛍光／ＵＶ検出）により、内部標準に対する試験化合物の濃
度を測定した。

【０２１２】 ３０分後に残存する試験化合物の比率（さらにｔ_1/2）を算出し、代謝安定性
についての尺度として使用した。

【０２１３】 本発明を以下の実施例により説明する。

【０２１４】

【実施例】

一般的な実験法 質量スペクトルは、以下の機器の１つで記録した：パーキンエルマーＳｃｉＸ
ＡＰＩ １５０ｅｘ分光計；ＶＧ Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩトリプル四重極；ＶＧ
Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ単一四重極；又はＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏ
ｒｍ ＬＣＺ単一四重極質量分析計（後者の三つの機器には、空気支援エレクト
ロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＭＣ）が付いている）。¹Ｈ ＮＭＲと¹³
Ｃ ＮＭＲの測定は、それぞれ３００、４００及び５００ＭＨｚの¹Ｈ振動数と
、それぞれ７５．５、１００．６及び１２５．７ＭＨｚの¹³Ｃ振動数で作動する
ＢＲＵＫＥＲ ＡＣＰ ３００とＶａｒｉａｎ ３００、４００及び５００分光
計で実施した。他のやり方では、ＢＲＵＫＥＲ ＡＣＥ ２００分光計を用いて
５０．３ＭＨｚの振動数で¹³Ｃ ＮＭＲの測定を実施した。

【０２１５】 ロータマーは、スペクトルの解釈の容易さに依存して、スペクトルにおいて表
示される場合もあれば表示されない場合もある。特に断らなければ、化学シフト
は、溶媒を内部標準として、ｐｐｍで与えられる。

【０２１６】 中間体の合成 以下の中間体は市販されていないので、以下に記載の方法により製造した。

【０２１７】 製法Ａ ９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル塩酸 （ｉ）２，６−ビス（ヨードメチル）−４−（フェニルスルホニル）モルホリン 以下の両方の方法により、副題の化合物を製造した： （ａ）水（８３５ｍＬ）、クロロホルム（１．２５Ｌ）及びヨウ素（４１８．７
ｇ，１．６５モル）の撹拌された混合物へ、不活性気体（Ｎ₂）の下で、２，６
−ビス［（アセトキシ水銀）メチル］−４−（フェニルスルホニル）モルホリン
（Chem. Ber. 96, 2827 (1963) に記載のように製造；４２１．３ｇ，０．５５
モル）を３０分間にわたり少しずつ加え、この間、反応混合物を還流まで温めた
。添加が完了した後で還流を一晩続け、その後、この混合物を室温へ冷やした。
混合物を濾過し、クロロホルム層を分離した。この有機溶液へ、ヨウ素の色が消
失するまでＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃の飽和水溶液を加えた。有機層を再び分離し、次いで乾
燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、真空で濃縮して、明黄色の結晶性固形物として
副題化合物（２７９．９ｇ，１００％）を得た。ＨＰＬＣ分析は、この生成物が
４６％のシス異性体と５４％のトランス異性体から構成されることを示した。

【０２１８】 （ｂ）トリフェニルホスフィン（２０．１ｇ，７７ミリモル）へアセトニトリ
ル（５０ｍＬ）、次いでエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。イミダゾール（５．
２４ｇ，７７ミリモル）を加え、この溶液を５℃へ冷やした。ヨウ素（１９．５
ｇ，７７ミリモル）を加えると、温度が１７℃へ上昇した。２，６−ビス−（ヒ
ドロキシメチル）−４−（フェニルスルホニル）モルホリン（製法Ｌ；１０．６
５ｇ，３７ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を加え、この反応物を
室温で２２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，１００ｍＬ）を加
え、層を分離した。有機相を希硫酸（５％，１００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧
下で濃縮した。ジクロロメタン（１．５Ｌ）で溶出させる、シリカ（２００ｇ）
のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色のオイルを得た。これをエーテ
ルで粉砕し、黄色の固形物として表題化合物（シス及びトランス異性体の１：１
混合物；６．１ｇ，３７％）を得た。エーテル洗液には、純粋でない生成物（１
．９０ｇ）が含まれていた。 ＡＰＩ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８［Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｉ₂ＮＯ₃＋Ｈ］⁺ （ｉｉ）３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノナン ベンジルアミン（１７３．３ｇ，１．６２モル）、シス−及びトランス−２，
６−ビス（ヨードメチル）−４−（フェニルスルホニル）モルホリン（上記の工
程（ｉ）（ａ）から；２７５ｇ，０．５４モル）、及び炭酸水素ナトリウム（１
８２．２ｇ，２．１７モル）のアセトニトリル（１３．５Ｌ）混合物を２４時間
還流した。この時間の後で、アリコートを除去し、酢酸エチルで希釈した。この
サンプルのＨＰＬＣ分析は、出発材料のシス異性体の約９％が未反応のままであ
ることを示した。さらに６時間還流を続けたが、（ＨＰＬＣにより示されるよう
に）未反応の出発材料の比率は少しも変化しなかった。次いで、この反応物を室
温へ冷やしてから、この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。生じた粗生成
物をジクロロメタンと０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液との間で分画した。有機層を分離
し、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、次いで真空で濃縮して、
オイルと結晶の混合物を得た。この混合物をトルエン（３００ｍＬ）においてス
ラリー状にし、結晶性の生成物を濾過により回収した。結晶のフィルターケーキ
を冷トルエン（１００ｍＬ）で濯ぎ、次いで真空オーブン（４０°，１３．３Ｐ
ａ（０．１ｍｍＨｇ））において乾燥させて、副題化合物の６１．７ｇ（収率３
１．９％、シス異性体の７２．８％が変換）を得た。 ＡＰＩ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９［Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ＋Ｈ］⁺ （ｉｉｉ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノナン・二塩酸 無水ＴＨＦ（１．１Ｌ）とＬｉＡｌＨ₄（４８．５ｇ，１．２モル）のペレッ
トの混合物へ、不活性気体（Ｎ₂）の下で、３−ベンジル−７−（フェニルスル
ホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記の
工程（ｉｉ）から；６１．７ｇ，０．１７モル）を少しずつ、３０分間にわたり
加えた。この混合物を４８時間還流させてから、−１０℃へ冷やした。次いで、
冷やした混合物を、水（４５．８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（４５．８ｍＬ）
及び、再び水（４５．８ｍＬ）で順に（しかも慎重に）処理した。生じた混合物
をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を取っておいた。フィルター
ケーキからの無機塩をビーカーへ移し、酢酸エチル（１Ｌ）とともに３０分撹拌
した。次いで、このスラリーを再びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通した。二回の
濾液を一緒にし、次いで、真空で濃縮してオイル（３２．２ｇ）を得た。このオ
イルをメタノール（１２０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌのＩＰＡ（１００ｍＬ）溶液
で処理した後、この溶液のｐＨが酸性であることをチェックした。２４時間静置
した後で、結晶の収穫物を濾過により回収し、乾燥させて、２６．８ｇの一定量
とした。次いで、残存する粗生成物のＩＰＡからの結晶化により、結晶の第二収
穫物（７ｇ）を得て、全量３３．８ｇ（６８％）の副題化合物を得た。

【０２１９】

【化６５】

【０２２０】 （ｉｖ）７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 水（４００ｍＬ）、ジクロロメタン（４００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（４
０．３ｇ，０．４８モル）及び３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン・二塩酸（上記の工程（ｉｉｉ）から；３３．７ｇ，
０．１２モル）の混合物を１０分間速やかに撹拌した後で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル（２７．８ｇ，０．１３モル）を少しずつ加えた。追加が完了した後で
、この反応物をさらに２時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）さ
せ、濾過し、真空で濃縮して、白色がかった結晶性固形物の３９．６ｇを得た。
この物質を、さらに精製せずに、次の工程に直接使用した。

【０２２１】

【化６６】

【０２２２】 （ｖ）７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ
ン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸 ７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−
３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９．５ｇ，０．１２モル）の酢酸エチル（
２００ｍＬ）溶液を、不活性気体（Ｎ₂）の下で、−１０℃へ冷やした。ＨＣｌ
のジエチルエーテル（１Ｍ）溶液を１時間にわたり加えると、この間に沈澱物が
形成された。追加が完了した後で、生じた混合物をさらに１時間撹拌してから、
結晶性の沈澱物を濾過により回収し、真空オーブン（４０°，１３．３Ｐａ（０
．１ｍｍＨｇ））において乾燥させた。これにより、白色がかった結晶性の物質
として、副題化合物の４２．６ｇ（上記の工程（ｉｉｉ）の化合物から１００％
）を得た。 ＡＰＩ ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９［Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃−Ｃ₅Ｈ₉Ｏ₂］⁺ （ｖｉ）９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸 ７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−
３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸（上記の工程（ｖ）から；４２．６ｇ，０
．１２モル）、１０％ パラジウム／カーボン（２．５ｇ）及びメタノール（４
５０ｍＬ）の混合物を大気圧で水素化にかけた。（ｔｌｃにより示されるように
）反応が完了したならば、この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、白色が
かった結晶性生成物の３１．６ｇを得た。この粗生成物を温アセトニトリル（４
５０ｍＬ）に溶かし、濾過し、濾液を酢酸エチル（４５０ｍＬ）で希釈した。室
温で６時間静置させた後で、この混合物を濾過し、結晶化した生成物の第一収穫
物（１９．８ｇ）を除去した。次いで、元の液体をほぼ乾固するまで濃縮し、残
渣を得て、これを温アセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ酢酸
エチル（１５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で一晩静置した。次いで、結晶
性生成物の第二収穫物（８．７ｇ）を濾過により回収し、第一収穫物と同一の¹
Ｈ ＮＭＲスペクトル及び融点を有することを見出した。従って、一緒にした表
題化合物の収量は２８．５ｇ（８９％）であった。ｍ．ｐ．＝２０７〜２０８℃
。

【０２２３】 製法Ｂ ４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］−オキシ｝ベンゾニトリル （ｉ）４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル ｐ−シアノフェノール（２３８ｇ）の撹拌された２．０Ｌ ＭｅＣＮ溶液へ、
炭酸カリウム（４１４ｇ）及び（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（８００ｍ
Ｌ）を加え、この反応混合物を不活性気体下で２時間還流した。この熱い溶液を
濾過し、濾液を濃縮し、澄明なオイルを得て、これをジイソプロピルエーテルか
ら結晶化して、収率９０％で生成物を得た。

【０２２４】 （ｉｉ）７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（上記の製法Ａ（ｖｉ）の化合物に類似したやり方で製造した
；０．７２ｇ、３．２ミリモル）及び４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］
ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）から；０．５６ｇ，３．２ミリモル）のＩＰ
Ａ／水（１０：１の１１ｍＬ）混合物を６０℃で１８時間撹拌した。次いで、溶
媒を蒸発させて副題化合物の１．３ｇ（１００％）を得て、これをさらに精製せ
ずに次の工程に直接使用した。

【０２２５】 （ｉｉｉ）４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（９−オキサ−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］オキシ｝ベンゾニト
リル ７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｉ）から；１．０ｇ，２．４７ミリモル）の
酢酸エチル（１３ｍＬ）溶液を０℃へ冷やした。ガス状ＨＣｌで飽和した酢酸エ
チル（２６ｍＬ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で除
去した後で、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）、水（１．３ｍＬ）及びＫ₂ＣＯ₃（２．０ｇ
）を加えた。生じた混合物を一晩撹拌した後でＣＨＣｌ₃を加え、この混合物を
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物
の６８２ｍｇ（９１％）を得た。

【０２２６】 製法Ｃ ４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−
イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル （ｉ）４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル ４−フルオロベンゾニトリル（１２．０ｇ，９９．１ミリモル）及び３−アミ
ノ−１−プロパノール（５９．６ｇ，７９３ミリモル）の混合物を不活性気体下
、８０℃で３時間撹拌した後で、水（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温
へ冷やし、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂
ＳＯ₄）させ、濾過し、真空で濃縮して、静置時に結晶化するオイルとして、表
題化合物の１７ｇ（９７％）を得た。

【０２２７】 （ｉｉ）４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル ４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ
）から；１７ｇ，９６．５ミリモル）の冷やした（０℃）乾燥ＭｅＣＮ（１９５
ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（９．８ｇ，９６．５ミリモル）、次いでｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド（２０．２ｇ，１０６ミリモル）で処理した。この混
合物を０℃で９０分撹拌した後で、真空で濃縮した。この残渣へ水（２００ｍＬ
）を加え、この水溶液をＤＣＭで抽出した。この有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）さ
せ、濾過し、真空で濃縮した。生じた残渣をイソプロパノールからの結晶化によ
り精製し、副題化合物の２４．６ｇ（７７％）を得た。

【０２２８】 （ｉｉｉ）７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの塩酸塩（上記の製法Ａ（ｖｉ）から；１．１ｇ，４．１５ミ
リモル）をＭｅＣＮ（４６ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）及びＫ₂ＣＯ₃（３．５ｇ，
２５ミリモル）と混合した。この混合物を４時間撹拌した後でＣＨＣｌ₃を加え
、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空濃縮し
て、フリー塩基の０．９３３ｇを得た。次いで、これを４−メチルベンゼンスル
ホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（上記の工程（ｉｉ）から；２．１
ｇ，６．２ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（０．８６ｇ，６．２ミリモル）／ＭｅＣＮ
（１８ｍＬ）と混合した。生じた混合物を６０℃で一晩撹拌した後で、真空で濃
縮した。この残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）と１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理
した。層を分離し、ＤＣＭ層をＮａＨＣＯ₃水溶液で２回洗浄した後で、乾燥（
Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、真空で濃縮した。トルエン：酢酸エチル：トリエチ
ルアミン（２：１：０から１０００：１０００：１へ）の勾配液で溶出させるフ
ラッシュクロマトグラフィーによりこの生成物を精製し、副題化合物の１．４７
ｇ（９１％）を得た。

【０２２９】 （ｉｖ）４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル ７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９
−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉｉ
）に記載の方法により、表題化合物を収率９６％で得た。

【０２３０】 製法Ｄ ４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イ
ル）エトキシ］ベンゾニトリル （ｉ）４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル ４−シアノフェノール（３５．７ｇ，０．３モル）、Ｋ₂ＣＯ₃（４１．４ｇ，
０．３モル）及び１，２−ジブロモエタン（５６１ｇ，３．０モル）のＭｅＣＮ
（４５０ｍＬ）混合物を還流下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、蒸発させ
て副題化合物の３０．２ｇ（４５％）を得て、これをさらに精製せずに使用した
。

【０２３１】 （ｉｉ）７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７
−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル及びＫ₂
ＣＯ₃の代わりに、それぞれ４−（２−ブロモエトキシ）−ベンゾニトリル（０
．８ｇ，３．５ミリモル、１．０３当量）及びトリエチルアミン（１．５当量）
を使用して、上記の製法Ｃ（ｉｉｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率８
５％で製造した。

【０２３２】 （ｉｉｉ）４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノン−３−イル）エトキシ］ベンゾニトリル ７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９
−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉｉ）
に記載の方法により、表題化合物を収率９５％で得た。

【０２３３】 製法Ｅ ４−［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イ
ル）プロポキシ］ベンゾニトリル （ｉ）４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾニトリル ｐ−シアノフェノール（２３８ｇ，２モル）、Ｋ₂ＣＯ₃（２７６．４ｇ，２モ
ル）の撹拌されたＭｅＣＮ（２．７Ｌ）懸濁液へ、１，３−ジブロモプロパン（
１．０２Ｌ，１０モル）を加えた。この反応混合物を４時間還流し、濾過し、濃
縮した。イソプロピルエーテルから残渣を再結晶して、副題化合物を収率６９％
で得た。

【０２３４】 （ｉｉ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）−プロピルの代わ
りに４−（３−ブロモ−プロポキシ）ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）から）
を使用して、上記の製法Ｃ（ｉｉｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率９
７％で得た。

【０２３５】 （ｉｉｉ）４−［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノン−３−イル）プロポキシ］ベンゾニトリル ７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉｉ
）に記載の方法により、表題化合物を収率９０％で得た。

【０２３６】 製法Ｆ ４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イ
ル）エトキシ］イソフタロニトリル （ｉ）４−（２−ブロモエトキシ）イソフタロニトリル ４−シアノフェノールの代わりに４−ヒドロキシ−イソフタロニトリルを使用
して、上記の製法Ｄ（ｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率６４％で製造
した。

【０２３７】 （ｉｉ）７−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル ４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）−プロピルの代わ
りに４−（２−ブロモエトキシ）イソフタロニトリル（上記の工程（ｉ）から）
を使用して、上記の製法Ｃ（ｉｉｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率６
２．７％で得た。

【０２３８】 （ｉｉｉ）４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノン−３−イル）エトキシ］イソフタロニトリル ７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに７−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル
］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉ
ｉｉ）に記載の方法により、表題化合物を得た。

【０２３９】 製法Ｇ ４−［４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イ
ル）ブチル］ベンゾニトリル （ｉ）４−（３−ブテニル）ベンゾニトリル 希ＨＣｌ、水及びアセトンで洗浄することによってマグネシウム（４．２ｇ，
１７３ミリモル）を活性化し、次いで、真空で乾燥させた。ＺｎＢｒ₂（３７ｇ
，１６５ミリモル）を、減圧（約５〜２０ｍｍＨｇ）下、グローブボックスの中
で穏やかに加熱することによって昇華させた。グローブボックスを使用したのは
、実験室内がきわめて湿っていたからである。Ｎ₂下、ＭｇとＺｎＢｒ₂を乾燥３
首フラスコ中で混合し、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。このＭｇ／ＺｎＢｒ ₂ のスラリーへ、乾燥ＴＨＦ（１７５ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−１−ブテン
（２５．１ｇ，１８６ミリモル）を１滴ずつ加えると、この添加の間に、反応混
合物は灰色がかってから、黒くなった。いくらか熱も発生した（＞４０℃）。添
加完了の後で、この混合物を５０℃まで一晩加熱した。４−ブロモベンゾニトリ
ル（３０．５ｇ，１６７ミリモル）をトルエンとともに２回共沸させ、次いでＰ
ｄ（ＰＰｈ₃）₄（５ｇ，４．３ミリモル）とともに乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に
溶かした。このスラリーを先のグリニャール試薬へ加え、この反応混合物を室温
で一晩撹拌した。この反応混合物へＨＣｌ（５００ｍＬ，３Ｍ）を１滴ずつ加え
、生じた溶液をエーテル（１０００＋３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、合わせたエー
テル溶液をＮａＨＣＯ₃（飽和、３ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し
、蒸発させた。粗生成物をドライ−フラッシュ（Ｄｒｙ−Ｆｌａｓｈ）クロマト
グラフィー（直径１２ｃｍ、高さ５ｃｍ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（９９：１から
９０：１０へ））にかけて、４−ブロモベンゾニトリル（約２０％）が混在した
副題化合物の２１．２ｇを得た。この物質を次の工程に使用した。

【０２４０】 （ｉｉ）４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾニトリル 乾燥ＴＨＦ（１４０ｍＬ）に４−（３−ブテニル）ベンゾニトリル（上記の工程
（ｉ）から；１０．８ｇ，６９ミリモル）を溶かし、０℃へ冷やした。ＢＨ₃−
Ｍｅ₂Ｓ複合体（２０ｍＬ，２Ｍ）を、０℃で４５分にわたり１滴ずつ加え、７
時間後、水（７０ｍｌ）とＮａＢＯ₃−４Ｈ₂Ｏ（２５ｇ）を加え、この混合物を
一晩撹拌してから、エーテル（７００ｍＬ）と鹹水（飽和、２５０ｍＬ）で希釈
した。分離の後で、水層をエーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出
物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の副題化合物を得た。ヘプタン：Ｅｔ
ＯＡｃ（３：１から１：１へ）を用いるＳｉＯ₂（３００ｇ）のフラッシュクロ
マトグラフィーによる精製から、副題化合物（６．９９ｇ）を得た。

【０２４１】 （ｉｉｉ）メタンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）ブチル ４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾニトリル（上記の工程（ｉｉ）から；５
．２ｇ，２９．７ミリモル）及びトリエチルアミン（４３．５ｍＬ）の撹拌され
た冷（０℃）ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液へ、メタンスルホニルクロリド（
２．３２ｍＬ，３０ミリモル）を加えた。生じた混合物を４時間撹拌してから、
水（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して副題化合物を得
た。この生成物をさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。

【０２４２】 （ｉｖ）７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）−プロピルの代わ
りにメタンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）ブチル（上記の工程（ｉｉｉ
）から）を使用して、上記の製法Ｃ（ｉｉｉ）に記載の方法により、副題化合物
を収率６９．３％で製造した。

【０２４３】 （ｖ）４−［４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン
−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル ７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（上記の工程（ｉｖ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉｉ）に
記載の方法により、表題化合物を収率８８％で得た。

【０２４４】 製法Ｈ ４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−（９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル （ｉ）４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−３−ブテニル］ベンゾ
ニトリル ４−（１−ヒドロキシ−３−ブテニル）ベンゾニトリル（１４．６ｇ，８４．
３ミリモル）及び３，４−ジメトキシフェノール（１９．５ｇ，１２５．４ミリ
モル）の冷やした（０℃）トルエン（５００ｍＬ）混合物をトリブチルホスフィ
ン（純度９７％の３２．１４ｍＬ，２５．６ｇ，１２６．４ミリモル）に次いで
、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３１．８ｇ，１２６．４ミリ
モル）で処理した。添加が完了してから、この反応混合物を濃縮し、温度を１５
℃へ高めた。追加のトルエン（５００ｍＬ）を加え、この混合物を室温で一晩撹
拌した。次いで、酸化トリブチルホスフィンの沈殿物を濾過により除去し、濾液
を真空で濃縮し、粗生成物の６５．８ｇを得た。トルエン：メタノール（９８：
２）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーによりこれを精製し、副題化
合物の１７．９ｇを得た。

【０２４５】 （ｉｉ）４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−ヒドロキシブチ
ル］ベンゾニトリル ４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−３−ブテニル］ベンゾニトリ
ル（上記の工程（ｉ）から；１７．６ｇ，５６．８ミリモル）の冷やした（−５
℃）乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ、ボラン−メチルスルフィド複合体（２Ｍ／
エーテル、１１ｍＬ，２２ミリモル）を、１５分間にわたり１滴ずつ加えた（こ
の間，反応物の温度は０℃へ上昇した）。生じた混合物を０〜１０℃で１．５時
間撹拌した後で、室温へ温めた。この温度でさらに３．５時間撹拌を続けた後に
、水（２２ｍＬ）と過ホウ酸ナトリウム四水和物（１１ｇ，６６ミリモル）を加
えた。この二相の混合物を室温で２時間撹拌した後で、水層を分離し、エーテル
で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。生じ
た残渣を、ＩＰＡ：酢酸エチル：ヘプタン（５：２５：７０）で溶出させるシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物の１４．５ｇ（７７％）
を得た。

【０２４６】 （ｉｉｉ）メタンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジ
メトキシフェノキシ）ブチル ４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−ヒドロキシブチル］ベン
ゾニトリル（上記の工程（ｉｉ）から；１１ｇ，３４ミリモル）及びトリエチル
アミン（７ｍＬ，５．２ｇ，５０．６ミリモル）の冷やした（−５℃）ＤＣＭ（
５０ｍＬ）混合物へ、メタンスルホニルクロリド（３．４ｍＬ，５．０ｇ，４４
ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この追加の間、温度
は２℃以上には上昇しなかった。０〜５℃でさらに２時間撹拌を続けた後で、水
を加えた。生じた有機層を分離し、水で洗浄し、再び分離させ、次いで乾燥させ
て副題化合物を収率１００％で得た。

【０２４７】 （ｉｖ）７−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェ
ノキシ）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）−プロピルの代わ
りにメタンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシ
フェノキシ）ブチル（上記の工程（ｉｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｃ（
ｉｉｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率８２％で製造した。

【０２４８】 （ｖ）４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−（９−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル ７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに７−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４
−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３
．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｖ）から
）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉｉ）に記載の方法により、表題化合物を定量
的な収率で得た。

【０２４９】 製法Ｉ ４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−
イル）プロピル］スルホニル｝ベンゾニトリル （ｉ）４−［（３−ブロモプロピル）スルファニル］ベンゾニトリル ４−シアノチオフェノール（２０．８ｇ，１５４ミリモル）、１，３−ジブロ
モプロパン（１５５ｇ，０．７７モル）及びＫ₂ＣＯ₃（２１．３ｇ，１５４ミリ
モル）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）混合物を一晩還流した。溶媒の濾過及び蒸発に
より、褐色のオイルを得たが、これはＥｔＯＨで処理すると結晶化した。この結
晶を濾過により単離して、副題化合物（２４．５ｇ，６２％）を得た。

【０２５０】 （ｉｉ）４−［（３−ブロモプロピル）スルホニル］ベンゾニトリル ４−［（３−ブロモプロピル）スルファニル］ベンゾニトリル（上記の工程（
ｉ）から；２３．４ｇ，９１ミリモル）の冷やした（０℃）ＤＣＭ（２５０ｍＬ
）溶液へ、３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％の４４．９ｇ，１８２ミリモ
ル）をゆっくりと加えた。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌し、生じた沈澱
物を濾過して除いた。濾液を真空濃縮して残渣を得たが、これは（ＮＭＲ分析に
よると）所望の生成物に加えてスルホキシドを２５％含有することが示された。
この残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に再溶解し、追加の３−クロロペルオキシ安息
香酸（７０％の５．６ｇ，２３ミリモル）を加え、この混合物を３０分撹拌した
。ジメチルスルホキシド（２０ミリモル）を加えて過剰なｍＣＰＢＡを壊してか
ら、このＤＣＭ溶液をＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、分離し、乾燥させ、真空で
濃縮した。これにより、副題化合物を収率７６％で得た。

【０２５１】 （ｉｉｉ）７−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−９
−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル ４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）−プロピルの代わ
りに４−［（３−ブロモプロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（上記の工程（
ｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｃ（ｉｉｉ）に記載の方法により、副題化
合物を収率６４％で製造した。

【０２５２】 （ｉｖ）４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノン−３−イル）プロピル］スルホニル｝ベンゾニトリル ７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに７−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］
プロピル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉｉｉ）から）を使用して、上記の
製法Ｂ（ｉｉｉ）に記載の方法により、表題化合物を収率８４％で得た。

【０２５３】 製法Ｊ （１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（９−オキサ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルメチル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチル （ｉ）４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル （Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンの代わりにエピクロロヒドリンを使用し
て、上記の製法Ｂ（ｉ）に記載の方法により、副題化合物を収率７５％で製造し
た。

【０２５４】 （ｉｉ）４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニト
リル 濃水酸化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）及びイソプロパノール（３００ｍ
Ｌ）の混合物へ４−（オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ
）から；１００ｇ，０．５７モル）を加えた。生じたスラリーを室温で３日間撹
拌した。この反応混合物を濾過して不溶性の副産物を除去し、濾液を真空濃縮し
て粗生成物を得て、これをアセトニトリルから結晶化して、副題化合物の５０ｇ
（４６％）を得た。

【０２５５】 （ｉｉｉ）３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルカルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル（上
記の工程（ｉｉ）から；４４．６ｇ，０．２３モル）の冷やした（０℃）ＴＨＦ
：Ｈ₂Ｏ（１：１の１．５Ｌ）溶液を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｇ，０
．２４モル）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後でＮａＣｌを
加え、生じた有機層を分離した。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機物を乾
燥させ、真空で濃縮した。生じたオイル（７０ｇ）をシリカのプラグに通して濾
過し、次いでジエチルエーテル：ジイソプロピルエーテルから結晶化して、副題
化合物の５０ｇを得た。

【０２５６】 （ｉｖ）メタンスルホン酸２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］
−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチル ３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（上記の工程（ｉｉｉ）から；５１．２ｇ，０．１７７モル）及び４
−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．３ｇ，１０．６ミリモル）の冷やした（０
℃）ピリジン（２５０ｍＬ）溶液へ、１．５時間にわたり、メタンスルホニルク
ロリド（２２．３ｇ，０．１９５モル）を加え、不活性気体下に保った。この反
応混合物を室温で２時間撹拌してから、水とＤＣＭを加えた。有機層を分離し、
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空で濃縮し、副題化合物の６８．１ｇ
（１００％）を得た。

【０２５７】 （ｖ）２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１−アジリジンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル メタンスルホン酸２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［
（４−シアノフェノキシ）メチル］エチル（上記の工程（ｉｖ）から；３０．６
ｇ，８２．６ミリモル）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３ｇ，８．８
ミリモル）の冷やした（０℃）ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、不活性気体下で、
５０重量％ＮａＯＨ水溶液で処理した。生じた混合物を撹拌し、温度を４時間に
わたり室温へゆっくりと上昇させ、次いでエーテルで抽出した。有機相を水で洗
浄し、真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：
ジクロロメタン）により精製した。ジエチルエーテル：ジイソプロピルエーテル
からの結晶化により、副題化合物を定量的な収率で得た。

【０２５８】 （ｖｉ）（２Ｓ）−２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１−アジリジ
ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 工程（ｉ）においてエピクロロヒドリンの代わりに（Ｓ）−（＋）−エピクロ
ロヒドリンを使用すること以外は、２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−
１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成についての上記工程（ｉ）〜
（ｖ）に記載の方法により、副題化合物を製造した。

【０２５９】 （ｖｉｉ）９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３，
７−ジカルボン酸３−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブチル） ９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの塩酸塩（上記の工程Ａ（ｖｉ）から；２．１７ｇ，８．２ミ
リモル）をＣＨＣｌ₃（２５ｍＬ）に溶かし、この混合物を０℃へ冷やした。ト
リエチルアミン（２．１ｇ，２０．６ミリモル）に次いでＮ−（ベンジルオキシ
−カルボニルオキシ）スクシンイミド（２．２４ｇ，９．０ミリモル）を加え、
この混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を水（４ｘ１５ｍＬ）で
洗浄した後で有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空で濃縮した。これ
により副題化合物（４．４ｇ，いくらかＴＥＡを含有する）を得て、これをさら
に精製せずに次の工程に使用した。

【０２６０】 （ｖｉｉｉ）９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３
−カルボン酸ベンジル ７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１
］ノナン−３，７−ジカルボン酸３−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブチル）（上
記の工程（ｖｉｉ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉｉ）に記載の方法に
より、表題化合物を収率５５％で得た。

【０２６１】 （ｉｘ）７−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］
−３−（４−シアノフェノキシ）−プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジル ９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル及び４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル
の代わりに、それぞれ９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ
ン−３−カルボン酸ベンジル（上記の工程（ｖｉｉｉ）から）及び（２Ｓ）−２
−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（上記の工程（ｖｉ）から）を使用して、上記の製法Ｂ（ｉｉ）に記載の
方法により、副題化合物を収率７１％で得た。

【０２６２】 （ｘ）（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（９−オキサ−３，７
−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルメチル）エチルカルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル ７−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（
４−シアノフェノキシ）−プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［
３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジル（上記の工程（ｉｘ）から；２．
５５ｇ，４．７ミリモル）の９５％エタノール（５０ｍＬ）溶液を、３０ｋＰａ
において５％ Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。完全な反応について算定される水素の
量が消費されたとき、この反応を止めた。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標
）に通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。生じた残渣をＣＨＣｌ₃：アンモニ
ア性メタノール（９５：５）で溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより精
製し、表題化合物の１．３９ｇ（７５％）を得た。

【０２６３】 製法Ｋ ４−｛［２−ヒドロキシ−３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３
．１］ノン−３−イル）プロピル］オキシ｝ベンゾニトリル 工程（ｉ）において（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンの代わりにエピクロ
ロヒドリンを使用して、上記製法Ｂに記載の方法により、表題化合物を製造した
。

【０２６４】 製法Ｌ ２，６−ビス（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルスルホニル）モルホリン （ｉ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド この反応は非常に発熱性であるので、この反応をスケールアップする場合は、
注意を払わねばならない。ベンゼンスルホンアミド（５０．０ｇ，０．３２モル
）へアセトニトリル（４００ｍＬ）と（±）−エピクロロヒドリン（１００ｍＬ
，１１８．３ｇ，０．７８モル）に次いで、炭酸セシウム（２２８ｇ，０．７０
モル）を加えた。この混合物を機械的に撹拌しながら、１５時間、還流で加熱し
た。室温へ冷やした後で、水（２５０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、減圧下で
濃縮した。残渣のオイルを、ジクロロメタン（１Ｌ）に次いでジクロロメタン：
酢酸エチル（１９：１の３Ｌ）で溶出させる、シリカ（３００ｇ）でクロマトグ
ラフ処理し、オイルとして副題化合物（３９．４ｇ，４６％）を得た。

【０２６５】

【化６７】

【０２６６】 （ｉｉ）２，６−ビス（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルスルホニル）モ
ルホリン Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド（上記（変
法Ａ）工程（ｉ）から；１０ｇ，３７．１ミリモル）へ、テトラヒドロフラン（
４０ｍＬ）に次いで、希硫酸（１Ｍの１０ｍＬ）を加え、この混合物を６日間撹
拌した（反応は１日以内に完了する）。固形の塩化ナトリウム（３ｇ）と酢酸エ
チル（４０ｍＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、塩化
アンモニウム水溶液（１０％の１０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を減圧下で濃
縮してから、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を再び濃縮し、表題化
合物（１０．６５ｇ）を粗製オイルとして残した。この材料をさらに精製せずに
次の反応にそのまま利用した。

【０２６７】 製法Ｍ シス−２，６−ビス（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルスルホニル）モルホ
リン （ｉ）キラル濃縮Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホン
アミド この反応は非常に発熱性であるので、この反応をスケールアップする場合は、
注意を払わねばならない。ベンゼンスルホンアミド（２０．０ｇ，０．１２７モ
ル）へアセトニトリル（１００ｍＬ）と（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（
４７ｍＬ，５５．６ｇ，０．６０モル）に次いで、炭酸セシウム（８３ｇ，０．
２５５モル）を加えた。この混合物を機械的に撹拌しながら、６時間、還流で加
熱し、次いで室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、
減圧下で濃縮した。残渣のオイルを、ジクロロメタンに次いでジクロロメタン：
酢酸エチル（１９：１）で溶出させる、シリカでクロマトグラフ処理し、オイル
として副題化合物（１４．８ｇ，４３％）を得た。

【０２６８】 （ｉｉ）シス−２，６−ビス（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルスルホニ
ル）モルホリン キラル濃縮Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
（上記工程（ｉ）から；１４．８ｇ，５５ミリモル）へ、テトラヒドロフラン（
６０ｍＬ）に次いで、希硫酸（１Ｍの１５ｍＬ）を加え、この混合物を３日間撹
拌した。固形の塩化ナトリウム（１１ｇ）を加え、この混合物を１時間撹拌した
。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、粗生成物（２２．４ｇ）を得た。ジクロロ
メタン：酢酸エチル（１９：１）で溶出させる、シリカのカラムクロマトグラフ
ィーによりこの材料を精製し、表題化合物（４g，２５％）とシス−及びトラン
ス−異性体の２：１混合物である純粋でない分画（８ｇ，７５％）を得た。

【０２６９】 シス異性体はまた、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンの代わりに工程（ｉ
）で（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを使用すれば、最終的に主生成物とし
て形成される。

【０２７０】 製法Ｎ ３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノン−３−イル）−２−ブタノン （ｉ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド 以下は、上記の製法Ｌ（ｉ）の記載に代わる製法である。

【０２７１】 ベンゼンスルホンアミド（２５０ｇ，１当量）へ、水（２．５Ｌ，１０容量）
に次いで、エピクロロヒドリン（５００ｍＬ，４当量）を加えた。この反応物を
４０℃へ加熱した。反応の温度が４０℃〜４３℃であるようにして、水酸化ナト
リウム水溶液（１３０ｇ／水２７５ｍＬ）を加えた。これには約２時間を要した
（水酸化ナトリウムの添加速度は、上述の温度範囲内に保つためには、添加の終
わりよりも始めのときにより遅くする必要がある）。水酸化ナトリウムの添加が
完了した後で、この反応物を４０℃で２時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。
過剰なエピクロロヒドリンを真空蒸留（約４０ミリバール、内部温度：３０℃）
により水との共沸物として除去すると、エピクロロヒドリンが蒸留されなくなっ
た。ジクロロメタン（１Ｌ）を加え、この混合物を速やかに１５分撹拌した。相
を分離させた（これには１０分かかったが、一晩静置後は完全に明瞭な相が得ら
れる）。相を分離し、このジクロロメタン溶液を以下の後続工程に使用した。

【０２７２】

【化６８】

【０２７３】 （ｉｉ）５−ベンジル−３，７−ジヒドロキシ−１−フェニルスルホニル−１
，５−ジアザシクロオクタン 上記の工程（ｉ）からのジクロロメタン溶液へＩＭＳ（２．５Ｌ，１０容量）
を加えた。この溶液を、内部温度が７０℃に達するまで蒸留した。約１２５０ｍ
Ｌの溶媒を回収した。さらにＩＭＳ（２．５Ｌ，１０容量）を加え、次いでベン
ジルアミン（１２０ｍＬ，０．７当量）を１回で加え（発熱を認めなかった）、
この反応物を６時間還流加熱した（２時間目のサンプリング点からは無変化）。
さらにベンジルアミン（１５ｍＬ）を加え、この溶液をさらに２時間加熱した。
ＩＭＳ（約３．２５Ｌ）を蒸留除去し、トルエン（２．５Ｌ）を加えた。さらに
溶媒（約２．４Ｌ）を蒸留し、さらにトルエン（１Ｌ）を加えた。この時点で出
口温度は１１０℃であった。１１０℃で、さらに２５０ｍＬの溶媒を回収した。
理論的には、これにより生成物は１１０℃で約２．４Ｌのトルエン中にあった。
この溶液を次の工程に使用した。

【０２７４】

【化６９】

【０２７５】 （データは、トランス−（ａ）及びシス−ジオール（ｂ）の１：１混合物を含ん
でなる生成物からとった） （ｉｉｉ）３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７
−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン 以下は、上記製法Ａ（ｉｉ）の記載に代わる製法である。

【０２７６】 上記の工程（ｉｉ）からのトルエン溶液を５０℃へ冷やした。無水メタンスル
ホン酸（０．２Ｌ）を加えた。これにより、温度が５０℃から６４℃へ上昇した
。１０分後、メタンスルホン酸（１Ｌ）を加え、この反応物を１１０℃まで５時
間加熱した。次いで、トルエンを反応物から蒸留し、１．２３Ｌを回収した（内
部温度がどんな段階でも１１０℃より高くならないように留意すること。さもな
いと、収量が減少する）。次いで、この反応物を５０℃へ冷やし、真空をかけて
トルエンの残りを除去した。１１０℃、６５０ミリバールへの加熱により、さら
に０．５３Ｌが除去された（トルエンがより低い温度及び気圧で除去され得るな
らば、そのほうが有利である）。次いで、この反応物を３０℃へ冷やし、脱イオ
ン水（２５０ｍＬ）を加えた。これにより、温度が４０℃〜４５℃へ上昇した。
さらに水（２．１５Ｌ）を全３０分間にわたって加え、温度が５４℃未満である
ようにした。この溶液を３０℃へ冷やし、次いでジクロロメタン（２Ｌ）を加え
た。外部から冷やし、速やかに撹拌させながら、内部温度を３８℃未満に保つ速
度で水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，２Ｌ）を加えることによって、塩基性に
した。これには８０分を要した。撹拌を止めると、３分以内に相が分離した。こ
の層を分画した。このジクロロメタン溶液へＩＭＳ（２Ｌ）を加え、蒸留を開始
した。出口温度が７０℃に達するまでに溶媒（２．４４Ｌ）を回収した。理論的
には、これにより生成物は１．５６ＬのＩＭＳ中にあった。次いで、この溶液を
ゆっくり撹拌しながら周囲温度へ一晩冷やした。沈殿した固形の生成物を濾過し
、ＩＭＳ（０．５Ｌ）で洗浄し、淡黄褐色の生成物を得て、これを真空において
５０℃で乾燥させると、５０．８ｇ（３工程で８．９％）になった。この生成物
の２０．０ｇを還流でアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、薄黄色の溶液を
得た。周囲温度へ冷やした後で、形成した結晶を濾過により回収し、アセトニト
リル（１００ｍＬ）で洗浄した。この生成物を４０℃で１時間真空乾燥させ、副
題化合物の１７．５ｇ（８７％）を得た。

【０２７７】

【化７０】

【０２７８】 （ｉｖ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノナンｘ２ＨＣｌ これは、上記製法Ａ（ｉｉｉ）の記載に代わる製法である。

【０２７９】 固形の３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノナン（４００ｇ，上記の工程（ｉｉｉ）を参照の
こと）へ濃臭酸（１．２Ｌ，３相対容量）を加え、この混合物を窒素気体下で還
流加熱した。固形物は酸に９５℃で溶けた。この反応物を８時間加熱した後で、
ＨＰＬＣ分析は、この反応が完了していることを示した。この内容物を室温へ冷
やした。トルエン（１．２Ｌ，３相対容量）を加え、この混合物を１５分間激し
く撹拌した。撹拌を止め、相を分画した。トルエン相を少量の界面物質とともに
捨てた。この酸性の相を元の反応容器へ戻し、水酸化ナトリウム（１０Ｍ，１．
４Ｌ，３．５相対容量）を一度に加えた。内部温度は３０℃から８０℃へ上昇し
た。ｐＨをチェックし、＞１４であることを確認した。トルエン（１．６Ｌ，４
相対容量）を加えると、温度が８０℃から６０℃へ降下した。３０分激しく撹拌
した後で、相を分画した。水層を少量の界面物質とともに捨てた。トルエン相を
元の反応容器へ戻し、２−プロパノール（４Ｌ，１０相対容量）を加えた。温度
を４０℃〜４５°の間に調整した。濃塩酸（２００ｍＬ）を、温度が４０℃〜４
５℃にあるように、４５分にわたり加えた。白色の沈殿物が形成された。この混
合物を３０分撹拌し、次いで７℃へ冷やした。生成物を濾過により回収し、２−
プロパノール（０．８Ｌ，２相対容量）で洗浄し、吸引により乾燥させ、次いで
、４０℃の真空オーブンにおいてさらに乾燥させた。収量＝２９７ｇ（９１％）
。

【０２８０】

【化７１】

【０２８１】 （ｖ）３，３−ジメチル−１−［９−オキサ−７−（フェニルメチル）−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ブタノン 重炭酸ナトリウム（１１４．２ｇ，４当量）へ水（５００ｍＬ，５容量）に次
いで１−クロロピナコロン（４５．８ｍＬ，１当量）を加えた。３−ベンジル−
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌ（１００
．０ｇ；上記の工程（ｉｖ）を参照のこと）の水（３００ｍＬ，３容量）溶液を
ゆっくり加え、二酸化炭素の発生を制御した（２０分）。この反応混合物を６０
〜７０℃へ４時間加熱した。周囲温度へ冷やした後で、ジクロロメタン（４００
ｍＬ，４容量）を加え、１０分間撹拌した後で、相を分離した。水相をジクロロ
メタン（４００ｍＬ，４容量）で洗浄し、有機抽出物を一緒にした。この溶液を
蒸留し、溶媒（５５０ｍＬ）を回収した。エタノール（１Ｌ）を加え、蒸留を続
けた。さらに溶媒（６００ｍＬ）を回収した。エタノール（１Ｌ）を加え、蒸留
を続けた。さらに溶媒（５００ｍＬ）を回収した（出口温度はこの時点で７０℃
であった）。この溶液（理論的には、１１５０ｍＬのエタノールを含有する）を
そのまま次の工程に使用した。

【０２８２】

【化７２】

【０２８３】 （ｖｉ）３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３
．３．１］ノン−３−イル］−２−ブタノン 上記の工程（ｖ）からのエタノール溶液へ、パラジウム／活性炭（４４ｇ，６
１％湿触媒の０．４重量当量、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｔｙｐｅ ４
４０Ｌ）を加えた。この混合物を４バールで水素化した。反応は５時間後に完了
と考えられた。濾過により触媒を除去し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄した
。合わせたエタノールの濾液は、以下の実施例３で使用した。溶液アッセイは、
エタノール（理論的には１．３５Ｌ；実測は１．６５Ｌ）中に６１．５ｇの表題
生成物を示した。この生成物の一部を単離し、精製した。この精製した生成物に
ついて分析を実施した。

【０２８４】

【化７３】

【０２８５】 製法Ｏ １Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸 ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル
）エチル （ｉ）１−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−１−エタ
ノン ２−（１−ピペラジニル）−１−エタノール（６．５ｇ，０．０５モル）のＤ
ＣＭ（５ｍＬ）溶液を無水酢酸（５．１ｇ，０．０５モル）で処理し、１滴ずつ
加えた。添加の間に、反応物の温度は２２℃から６０℃へ上昇した。この反応混
合物をトルエンとともに数回蒸発させ、副題化合物の５．６ｇ（６５％）を得た
。

【０２８６】 （ｉｉ）１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸 ２−（４−アセチル−１−ピ
ペラジニル）エチル １，１’−カルボニルジイミダゾール（５ｇ，３１ミリモル）のＤＣＭ（２０
０ｍＬ）溶液を１−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−１
−エタノン（上記の工程（ｉ）から；５ｇ，２９ミリモル）で処理した。この反
応混合物を室温で一晩撹拌した後で、水を加えた。層を分離し、有機層を水で洗
浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物の７．４ｇ（９６％）を得た。

【０２８７】 製法Ｐ １−［４−（３−ブロモプロピル）−１−ピペラジニル］−１−エタノン １−（１−ピペラジニル）−１−エタノン（６．７ｇ，０．０５２モル）、ジ
ブロモプロパン（３３０ｍＬ，過剰）及びＫ₂ＣＯ₃（１０．２ｇ，０．０７９モ
ル）の混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を４ｘ１００ｍＬの水で洗浄
し、有機相（ＤＣＭで希釈）を臭酸水溶液（水１５０ｍＬに溶けた６２％ ＨＢ
ｒの７ｍＬ）で酸性化した。有機層を分離し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。
合わせた水層をエーテルで抽出し、１０Ｍ ＮａＯＨの１３ｍＬで（ｐＨ７へ）
中和し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空で濃縮して
、表題化合物の４．１ｇ（３２％）を得た。

【０２８８】 製法Ｑ ４−メチルベンゼンスルホン酸３−（エチルスルホニル）プロピル （ｉ）３−（エチルスルホニル）−１−プロパノール ３−（エチルチオ）−１−プロパノール（１３ｇ，０．１１モル）の酢酸（４
０ｍＬ）溶液を、１滴ずつ加えるＨ₂Ｏ₂（３０％水溶液、１２．２ｇ，０．１１
モル）で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌してから、真空で濃縮した。
ＮＭＲ分析は、生じた残渣が所望の生成物４０％と対応するＯ−酢酸エステルの
６０％からなることを示した。この酢酸エステルを、反応混合物をメタノール２
００ｍＬに溶かし、（少量の水に溶かした）ＮａＯＨ（３ｇ）を加えることによ
って加水分解した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。生
じた粗生成物をＤＣＭに溶かし、不溶性の物質を濾過して除去した。ＤＣＭを蒸
発により除去し、副題化合物の１３．４ｇ（８８％）を得た。

【０２８９】 （ｉｉ）４−メチルベンゼンスルホン酸３−（エチルスルホニル）プロピル ３−（エチルスルホニル）−１−プロパノール（上記の工程（ｉ）から；１３
．４ｇ，８８ミリモル）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１６．８ｇ，８
８ミリモル）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）混合物を、１滴ずつ加えるＴＥＡ（１３．
４ｇ，１３２ミリモル）で処理した。生じた混合物を室温で３時間撹拌してから
、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥させ、真
空で濃縮した。少量のＤＣＭを含有するエーテルから生成物を結晶化させ、表題
化合物の１７．９ｇ（６６％）を得た。

【０２９０】 製法Ｒ ２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル 重炭酸ナトリウム（６．１５ｇ，０．０７３モル）と二炭酸ジ−ｔ−ブチル（
１１．１８ｇ，０．０５１モル）をＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１
５０ｍｌ）の混合物に溶かし、次いで０℃へ冷やした。２−ブロモエチルアミン
臭酸（１０．０ｇ，０．０４９モル）を固形物としてゆっくり加え、この反応物
を２５℃で一晩撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、Ｈ₂Ｏ（２００ｍＬ）で
洗浄し、硫酸水素カリウムの溶液（１５０ｍＬ，ｐＨ＝３．５）で洗浄した。有
機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、真空で濃縮した。この粗製オイルを、ジクロロ
メタンで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理し、澄明な無色のオイルと
して、副題化合物の７．８７ｇ（７２％）を得た。

【０２９１】

【化７４】

【０２９２】 製法Ｓ ４−メチルベンゼンスルホン酸２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−
イル）エチル ２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−エタノール（０
．４８ｇ，３．４ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４７ｍＬ，３．４ミリ
モル）の冷やした（０℃）ＭｅＣＮ（５ｍＬ）混合物を４−メチルベンゼンスル
ホニルクロリド（０．７２ｇ，３．８ミリモル）で処理し、その後でこの混合物
を冷蔵庫で２日間冷やした。次いで、この混合物を真空で濃縮して残渣を得て、
酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィー
によりこれを精製し、表題化合物の０．４６ｇ（４６％）を得た。

【０２９３】 製法Ｔ ４−（２−ブロモエトキシ）フェニルｔｅｒｔ−ブチルエーテル １，２−ジブロモエタン（３ｇ，０．０１６モル）及び４−（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）フェノール（０．６６ｇ，０．００４モル）の温めた（７０℃）混合物へ
、ＫＯＨ（０．２２４ｇ，４ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液を，３０分間
にわたり加えた。この混合物を７０℃で１５時間撹拌し、その後で水とＣＨＣｌ ₃ を加えた。層を分離し、有機層を１０％ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次いで乾
燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、真空で濃縮して、副題化合物の０．３２ｇ（２８％）を
得た。

【０２９４】 製法Ｕ キラル濃縮５−ベンジル−３，７−ジヒドロキシ−１−フェニルスルホニル−１
，５−ジアザシクロペンタン経由の３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン （ｉ）キラル濃縮Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホン
アミド 以下は、上記の製法Ｍ（ｉ）の記載に代わる方法である。

【０２９５】 ベンゼンスルホンアミド（１０ｇ，１当量）へ、水（１００ｍＬ，１０容量）
に次いで、（Ｓ）−エピクロロヒドリン（２０ｍＬ，４当量）を加えた。この反
応物を４０℃へ加熱した。反応混合物の温度が３７℃〜４３℃であるようにして
、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，１３ｍＬ）を１時間にわたり加えた。次い
で、この反応物を４０℃で２時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。過剰なエピ
クロロヒドリンを真空蒸留（約３０ミリバール、内部温度：３０℃）により水と
の共沸物として除去すると、エピクロロヒドリンが蒸留されなくなった。ジクロ
ロメタン（３００ｍＬ）を加え、この混合物を速やかに１５分撹拌した。次いで
、この混合物を分離させ、ジクロロメタン層を真空で濃縮して無色のオイルを得
て、これをさらに精製せずに以下の工程で使用した。

【０２９６】

【化７５】

【０２９７】 （ｉｉ）キラル濃縮５−ベンジル−３，７−ジヒドロキシ−１−フェニルスル
ホニル−１，５−ジアザシクロオクタン 上記の工程（ｉ）からの粗生成物をエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、室温
で、１回量のベンジルアミン（６．９ｍＬ，０．７当量）で処理した（発熱を観
察しなかった）。この混合物を４時間還流加熱し、次いで周囲温度で一晩撹拌し
た。溶媒を真空で除去し、粘稠な無色のオイルを得て、これをさらに精製せずに
後続の工程で使用した。

【０２９８】

【化７６】

【０２９９】 （ｉｉｉ）３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７
−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン 上記の工程（ｉｉ）からの粗生成物を温トルエン（１５０ｍＬ）に溶かし、無
水メタンスルホン酸（５０ｍＬ）で処理した。減圧（２８ミリバール）下の蒸留
によりトルエン（１０５ｍＬ）を混合物から除去した。次いで、残る混合物を１
１０℃まで６．５時間加熱した。この反応物を３０℃へ冷やし、減圧（２５ミリ
バール）下での蒸留により残るトルエンを除去した。この混合物を氷／水浴で４
０℃へ冷やし、次いで水（１００ｍＬ）で処理すると、内部温度が７０℃へ上昇
した。２０℃へ冷やした後で、ジクロロメタン（８０ｍＬ）を加えた。内部温度
が３０℃未満であるように、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，８０ｍＬ）を少
しずつ加えることによって、この混合物を塩基性にした。これには２０分を要し
た。ジクロロメタン層を分離し、真空でほぼ蒸発乾固させた。メタノール（５０
ｍＬ）を加え、溶媒を再び真空で除去した。生じた固形物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ
）に懸濁させ、濾過した。フィルターケーキをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し
、生じた固形物を空気吸引により乾燥させて、白色の結晶性固形物として表題化
合物（３．４６ｇ，３工程で１５％）を得た。

【０３００】 以下の中間体は市販品を利用したか，又は公知の方法により製造した： イソシアン酸エチル； １−ブタンスルホニルクロリド； １−クロロピナコロン； ３，４−ジメトキシフェネチルメタンスルホネート； １−（クロロメチル）シクロプロパン； ２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）
−１−エタノン； ５−（２−クロロエチル）−４−メチル−１，３−チアゾール； ２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド； １−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン； ４−フルオロベンジルブロミド； ２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン； ２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−エタノン； ２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン； １−ブロモ−３，３−ジメチルブタン； クロロアセトン； Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミド； ４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン； ４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル； １−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン； ４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルブロミド； １−（２−ブロモエチル）ピロール； １−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−１−プロパノン； ２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン； １−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン； ２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン； ４−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール； ２−ブロモ−１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１−エタノン； ２−クロロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−エタノン； ２−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）−１−エタノン； ２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１−エタノン； ２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）
−１−エタノン； ６−（２−クロロアセチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−
オン； Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（２−クロロエチル）尿素； １−（クロロメチル）ベンゼン；及び ２−（ブロモメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。

【０３０１】 式Ｉの化合物の合成 実施例１ ４−｛２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチル｝ベンゾニトリル （ｉ）７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル塩酸（製法Ａ；０．２６ｇ，１．０ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（
１．４５ｇ，１０．５ミリモル）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）混合物を、１−クロロピ
ナコロン（０．２１６ｇ，１．６ミリモル）で処理し、この混合物を４０℃で一
晩撹拌した。翌朝、この温度を５０℃まで４時間高めてから、固形物を混合物か
ら濾過して除去し、濾液を真空で濃縮した。この粗生成物をＤＣＭに溶かし、こ
の溶液をイオン交換固相抽出プラグ（１０ｇ ＣＢＡ（シリカ支持体上のカルボ
ン酸））へ加えた。１時間後、このプラグをＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、その
後、生成物を最終的にジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（９０：５：５）で溶
出させた。溶媒を蒸発させて、副題化合物の０．２７６ｇ（８５．５％）を得た
。

【０３０２】 （ｉｉ）３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３
．３．１］ノン−３−イル）−２−ブタノン 以下は、上記の製法Ｎ（ｖ）の記載に代わる製法である。

【０３０３】 ７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程
（ｉ）から；０．２６５ｇ，０．８１２ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶
液を、０℃で、ガス状塩酸で飽和した酢酸エチルで処理した。この混合物を０℃
で５時間撹拌し、次いで蒸発させた。アセトニトリル（１５ｍＬ）とＫ₂ＣＯ₃（
１ｇ，７．２ミリモル）を加え、この混合物を一晩撹拌してから濾過し、蒸発さ
せて、副題化合物の０．１５９ｇ（８６％）を得た。

【０３０４】 （ｉｉｉ）４−シアノフェネチルメタンスルホネート ４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（２０ｇ，１３６ミリモル）及
びトリエチルアミン（２０．６ｇ，２０４ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶
液へ、０℃でメタンスルホニルクロリド（１８．６ｇ，１６４ミリモル）を加え
た。この反応混合物を、（ｔｌｃにより示されるように）反応が完了するまで室
温で撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して
、副題化合物を定量的な収率で得た。

【０３０５】 （ｉｖ）４−｛２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オ
キサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチル｝ベンゾ
ニトリル ３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１
］ノン−３−イル）−２−ブタノン（上記の工程（ｉｉ）から；５６ｍｇ，０．
２５ミリモル）、ＴＥＡ（０．３５ｍＬ，２．５ミリモル）及びＭｅＣＮ（２ｍ
Ｌ）の混合物を４−シアノフェネチルメタンスルホネート（上記の工程（ｉｉｉ
）を参照のこと；８４ｍｇ，０．３７ミリモル）で処理した。生じた混合物を５
０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗生成物をＤＣＭに溶かし
、次いでこの溶液をイオン交換固相抽出プラグ（２ｇ，ＣＢＡ（シリカ支持体上
のカルボン酸））へ加えた。１時間後、このプラグをＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄
し、その後、生成物を最終的にＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（９０：５：５）で溶
出させ、表題化合物の８４ｍｇ（９５％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５５．９（Ｍ）⁺。

【０３０６】 実施例２ ７−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブ
チル］−Ｎ−エチル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ
ン−３−カルボキサミド ４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−（９−オキサ−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル（製法
Ｈ；１０９．４ｍｇ，０．２５ミリモル）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液へ
、Ｋ₂ＣＯ₃（３４．５ｍｇ，０．２５ミリモル）とともに、イソシアン酸エチル
（１８．８ｍｇ、０．２５ミリモル）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液を加えた。この
反応混合物を室温で４日間撹拌させてから、固相抽出プラグ（ＳｉＯ₂，０．５
ｇ）へ加えた。このプラグをＣＨＣｌ₃：ＭｅＣＮ（８０：２０の２．５ｍＬ）
で洗浄し、生成物を最終的にＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ（９５：５の３ｘ２．５ｍＬ
）で溶出させ、表題化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０８．３（Ｍ）⁺。

【０３０７】 実施例３ ４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベン
ゾニトリル 代替法Ａ ４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３
−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル（製法Ｃ；５．７３ｇ，０．０２モ
ル）、及びＫ₂ＣＯ₃（１１．０５ｇ，０．０８モル）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）
混合物を、１−クロロピナコロン（４．４４ｇ，０．０３２ミリモル）で処理し
た。この混合物を５０℃で一晩撹拌してから、ＤＣＭを加え、この混合物を濾過
した。次いで、このフィルターケーキをＤＣＭ及びＭｅＣＮの混合物で洗浄した
後、溶媒を濾液から蒸発させた。生じた残渣を酢酸エチル：メタノール：アンモ
ニア性メタノール（９５：５：０から９５：０：５へ）の勾配液で溶出させるシ
リカのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５．８ｇ，７３．９％）
を得た。

【０３０８】 代替法Ｂ−ベンゼンスルホン酸塩経由の製造 （ｉ）４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オ
キサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミ
ノ）ベンゾニトリル、ベンゼンスルホン酸塩一水和物 ３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１
］ノン−３−イル）−２−ブタノン（製法Ｎを参照のこと；１．６５Ｌのアッセ
イから６１．８ｇ）のエタノール溶液へ、炭酸カリウム（５６．６ｇ，１．５当
量）及び４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（
上記の製法Ｃ（ｉｉ）を参照のこと；９０．３ｇ，１当量）を加えた。この反応
物を８０℃で４時間加熱した。アッセイは、いくらか反応物質（８．３ｇ）が残
っていることを示したので、さらに４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シ
アノアニリノ）プロピル（１２．２ｇ）を加え、生成物を８０℃で４時間加熱し
た。溶媒（１．３５Ｌ）を蒸留し、次いで酢酸イソプロピル（２．５Ｌ）を加え
た。溶媒（２．５１Ｌ）を除去した。酢酸イソプロピル（２．５Ｌ）を加えた。
溶媒（０．７２５Ｌ）を除去した。この時点で内部温度は８８℃であった。溶媒
（０．８２５Ｌ）を除去し、生成物を酢酸イソプロピル（理論的には、２．０４
Ｌ）溶液として残した。３４℃へ冷やした後で、水（０．５Ｌ）を加えた。この
混合物には、おそらくパラジウムの黒い懸濁物があった。水相のｐＨは１１であ
った。水酸化ナトリウム（１Ｍ，０．３１Ｌ）を、温度が２５℃未満になるよう
に加え、この混合物を５分間激しく撹拌した。水相のｐＨは１２であった。相を
分離し、水相を捨てた。さらに水（０．５Ｌ）を加え、相を分離した。水相を捨
てた。残るエステル溶液を濾過して懸濁した粒子を除去し、次いで、濾液を正確
に２Ｌとした。次いで、この溶液を２ｘ１Ｌの分量へ分けた。

【０３０９】 （高パラジウム含量を含んでなる副題生成物が生成することを回避するには、
以下の処理を実施してよい：Ｄｅｌｏｘａｎ（登録商標）樹脂（１２．５ｇ，２
５重量％）をフリー塩基の溶液（１Ｌ）へ加え、この混合物を激しく撹拌しなが
ら５時間還流加熱した。この溶液を室温へ冷やし、２日撹拌した。この樹脂を濾
過により除去した。） ベンゼンスルホン酸塩をつくるのに必要とされるベンゼンスルホン酸の量を算
出するためにアッセイを実施した。

【０３１０】 ベンゼンスルホン酸（酸が純粋な一水和物であると仮定して；２０．０４ｇ，
１当量）の酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）溶液を、激しく撹拌させながら、フ
リー塩基の溶液（１Ｌ）へ５分にわたり（可能ならば、より遅く加えるほうがよ
い）加えると、薄黄色の沈澱物が形成された。温度は１８℃から２２℃へ上昇し
た。１０分後、この混合物を１０℃へ冷やし、生成物を濾過により回収した。生
成物を酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させ
てから、真空下、４０℃で２日間乾燥させ、５９．０ｇを得た（３−ベンジル−
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌから６１
％）。

【０３１１】 （他のやり方では、粗製のベンゼンスルホン酸塩は、ベンゼンスルホン酸の７
０％（ｗ／ｗ）水溶液の、フリー塩基のエタノール溶液への追加により製造した
。） 副題の粗生成物は、一水和物として単離される。 エタノール（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）を粗製の副題化合物（５０．０ｇ
）へ加えた。この溶液を７５℃まで加熱した。物質はすべて５５℃で溶けた。こ
の溶液を７５℃に５分間保ち、次いで、１時間にわたり５℃へ冷やした。１８℃
で沈澱が始まった。この冷溶液を濾過し、濾液をエタノール：水（２：１；１５
０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させ、次いで４０℃で真空乾燥させ
、純粋な副題生成物（４１．２ｇ，８２％）を得た。

【０３１２】 （この再結晶は、反応容器に適合させる必要があれば、より多量の溶媒を用い
て実行され得る。例えば： ＥｔＯＨ：水 ２：１，４５容量（６２％の回収率） ＥｔＯＨ：水 ６：１，３５容量（７０％の回収率） 副題生成物は、再結晶後、（単結晶Ｘ線回折により決定されるように）一水和
物として単離された。

【０３１３】 （ｉｉ）４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝ア
ミノ）ベンゾニトリル 粗製ベンゼンスルホン酸塩（上記の工程（ｉ）から；５０．０ｇ，１．０当量
）を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，５００ｍＬ）へ加え、ジクロロメタン（１
．０Ｌ，２０容量）で洗浄した。この合わせた混合物を１５分撹拌した。次いで
、層を分離させると、少量の界面物質が上部の水層に残った。エタノール（５０
０ｍＬ，１０容量）をこのジクロロメタン溶液へ加え、次いで蒸留により溶媒（
１．２５Ｌ）を除去した。蒸留器の出口温度はこの時点で７８℃であった。この
溶液を還流以下へ冷やし、エタノール（２５０ｍＬ，５容量）を加えた。溶媒（
２５０ｍＬ）を除去した。この温溶液をエタノールで８９０ｍＬ，１７．８容量
（フリー塩基へ１００％変換と仮定すれば２５容量）へ希釈した。還流へ加熱し
た後で、この溶液をゆっくりと冷やした。５℃で、この化合物の結晶の種子を加
えた。結晶化がはじまり、混合物を５℃で３０分撹拌した。生成物を濾過により
回収し、エタノール（２ｘ５０ｍＬ，２ｘ１容量）で洗浄した。次いで、生成物
を４０℃の真空オーブンで６０時間乾燥させ、白色がかった粉末（２６．３ｇ；
７４％）を得た。

【０３１４】

【化７７】

【０３１５】 実施例４ ４−｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニト
リル ４−｛［２−ヒドロキシ−３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノン−３−イル）プロピル］オキシ｝ベンゾニトリル（製法Ｋ；１５．
２ｍｇ，０．０５ミリモル）のＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）溶液へ、ＴＥＡ（２０ｍ
ｇ，０．２ミリモル）とともに、４−フルオロベンジルブロミド（１４．１７ｍ
ｇ，０．０７５ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃で４日撹拌した後で、
真空で濃縮した。生じた残渣をＣＨＣｌ₃に溶かし、固相抽出プラグ（ＣＢＡ，
０．４ｇ）へ加えた。このプラグをＣＨＣｌ₃（４ｘ０．３ｍＬ）で洗浄し、生
成物を最終的にＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（８：１：１の５ｘ０．３ｍＬ）
で溶出させ、表題化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１２．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０３１６】 実施例５ ４−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベ
ンゾニトリル ４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−
イル）エトキシ］ベンゾニトリル（製法Ｄ；６８．３ｍｇ，０．２５ミリモル）
、２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン（６８．７ｍｇ，０．３ミリモル
）及びＴＥＡ（３７．９４ｍｇ，０．３７ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）混
合物を室温で２日間、次いで（反応が不完全であることが判明したので）５０℃
で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）及びＨ₂
Ｏ（０．１３ｍＬ）の混合物に溶かした。炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２
ミリモル）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濾
過し、濾液を真空で濃縮した。生じた粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、こ
の溶液をイオン交換固相抽出プラグ（ＣＢＡ，２ｇ）へ加えた。８０分後、この
生成物をＤＣＭ：ＭｅＣＮ（４：１）に次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（８：
１：１）で溶出させ、純粋でない物質を得た。この物質を、ＣＨＣｌ₃（２ｍＬ
）、ＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃ＣＮ（４：１の３ｘ２．５ｍＬ）、次いでＣＨＣｌ₃：Ｍ
ｅＯＨ（１０：１）で溶出させるシリカプラグで精製し、表題化合物の７１．５
ｍｇ（６７．９％）を得た。

【０３１７】

【化７８】

【０３１８】 実施例６ ４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）
エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル
｝プロピル）オキシ］ベンゾニトリル （１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（９−オキサ−３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルメチル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（製法Ｊ；１００．６２ｍｇ，０．２５ミリモル）、１−（２−ブロモ
エチル）ピロール（５２．２１ｍｇ，０．３０ミリモル）及びＴＥＡ（３７．９
４ｍｇ，０．３７５ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）混合物を室温で２日間、
次いで５０℃で１日撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（０．５ｍＬ
）に溶かした。ガス状塩酸で飽和した酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、この反応混
合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生じた残渣をＭｅＣＮ（２
．５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（０．１３ｍＬ）の混合物に溶かした。炭酸カリウム（１
００ｍｇ，０．７２ミリモル）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この
混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。生じた粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に
溶かし、この溶液をイオン交換固相抽出プラグ（ＣＢＡ，２ｇ）へ加えた。８０
分後、この生成物をＤＣＭ：ＭｅＣＮ（４：１の４ｘ２ｍＬ）に次いでＤＣＭ：
ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（８：１：１）で溶出させ、表題化合物の８９．７ｍｇ（９０
．７％）を得た。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９６．０（Ｍ）⁺。

【０３１９】 実施例７ ２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル ２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の製法Ｒを参照のこと
；４．２１ｇ，０．０１９モル）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液へ、４−｛［３−（
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル
］アミノ｝ベンゾニトリル（上記の製法Ｃを参照のこと；４．４８ｇ，０．０１
６モル）及びトリエチルアミン（３．２７ｍＬ，０．０２４モル）を加えた。こ
の混合物を３５℃で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン
（８０ｍＬ）に溶かし、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この水層をジクロロメ
タン（１ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）
させ、真空で濃縮した。赤褐色の粗製オイルを、クロロホルム：メタノール：濃
ＮＨ₄ＯＨ（９：１：０．０２）で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理
（ｘ２）し、表題化合物の３．７５ｇ（５６％）を得た。

【０３２０】

【化７９】

【０３２１】 実施例８ ２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル ４−［４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−
イル）ブチル］ベンゾニトリル（上記の製法Ｇを参照のこと；３．０ｇ，０．０
１１モル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（２．２ｍＬ，０．
０１６モル）及び２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の製法
Ｒを参照のこと；２．８３ｇ，０．０１３モル）を加えた。この混合物を５４℃
で２４時間撹拌し、２５℃へ冷やし、真空で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶
かし、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この水層を分離し、クロロホルム（２ｘ
１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、真空
で濃縮した。生じた物質を、より高いＲ_fの不純物が除去されるまで、はじめは
クロロホルム：アセトニトリル：濃水酸化アンモニウム（９：１：０．０２）で
溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。次いで、溶出液をクロロホル
ム：メタノール：濃水酸化アンモニウム（９：１：０．０２）へスイッチした。
これにより、表題化合物の２．７６ｇ（６１％）を得た。

【０３２２】

【化８０】

【０３２３】 実施例９ ２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エ
チルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］−オキシ｝ベンゾニトリル（上
記の製法Ｂを参照のこと；１２．４１ｇ，０．０３８モル）のＤＭＦ（１００ｍ
Ｌ）溶液へ、トリエチルアミン（８．５６ｍＬ，０．０１６モル）及び２−ブロ
モエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の製法Ｒを参照のこと；１１．０
ｇ，０．０４９モル）を加えた。この混合物を４０℃で２０時間撹拌し、次いで
真空で濃縮した。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶かし、飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄した。この水層を分離し、クロロホルム（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、真空で濃縮した。褐色の粗
製オイルを、はじめはクロロホルム：メタノール（９：１）で、次いでクロロホ
ルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム（９：１：０．０５）で溶出させるシ
リカゲル（ｘ２）でクロマトグラフ処理し、表題化合物の４．１３ｇ（２４％）
を得た。

【０３２４】

【化８１】

【０３２５】 実施例１０ ４−（２−｛７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル （ｉ）４−（４−クロロブチル）ピリジン ４−メチルピリジン（８．４ｇ，９０ミリモル）とＴＨＦ（４０ｍＬ）を乾燥
ガラス容器にて混合し、窒素を通し、−６０℃へ冷やした。ｎ−ＢｕＬｉ（１．
６Ｍ溶液、６１．９ｍＬ，９９ミリモル）を１．５時間にわたり１滴ずつ加えた
。温度は−５０℃を超えないようにした。次いで、この混合物を室温に至らしめ
、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、次いで４５℃で２時間撹拌した。追加のＴＨＦ（
２０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃へ冷やし、３−ブロモ−１−クロロプロ
パン（１４．９ｇ，９４．５ミリモル）の６５℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ、
冷却した滴下漏斗を通して１滴ずつ加えた。この反応混合物を、一晩で０℃へゆ
っくりと達するようにした。水（９０ｍＬ）を加え、この混合物を１０分撹拌し
た。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、副題化合物を収率９７．６％で
得た。

【０３２６】 （ｉｉ）４−（２−｛７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニト
リル ４−［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−
イル）エトキシ］ベンゾニトリル（上記の製法Ｄを参照のこと；０．８０ｇ，２
．９２ミリモル）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶かし、４−（４−クロロブチル）
ピリジン（上記の工程（ｉ）から；０．７４ｇ，４．３９ミリモル）及びＫ₂Ｃ
Ｏ₃（１．６２ｇ，１１．７１ミリモル）と混合した。Ｂｒ₂の１滴を加え、個の
混合物を２４時間還流した。混合物を濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ：４％ Ｍｅ
ＯＨ（アンモニアで飽和）で溶出させるシリカのクロマトグラフィーによる精製
で、表題化合物の０．６８ｇ（５７．２％）を得た。

【０３２７】

【化８２】

【０３２８】 実施例１１ ２−｛７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （ｉ）７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ，５．９ミリモル；上記の製法Ａ及び製法Ｃ（ｉ
ｉｉ）を参照のこと）を、４−（４−クロロブチル）ピリジン（１．３５ｇ，７
．３７ミリモル；上記の実施例１０（ｉ）を参照のこと）、Ｂｒ₂（０．０９４
ｇ，０．５９ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（３．２６ｇ，２３．６ミリモル）と混合
した。この混合物をアルゴン下で３日間還流した。この反応混合物を濾過し、蒸
発させ、クロマトグラフィー（ＤＣＭ，２〜５％ ＭｅＯＨ）により精製し、副
題化合物の０．９７ｇ（４４％）を得た。

【０３２９】

【化８３】

【０３３０】 （ｉｉ）３−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．１］ノナン ７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｉ）
から；０．９ｇ，２．５ミリモル）を酢酸エチルに溶かし、次いでＨＣｌで飽和
させた酢酸エチルで０℃で処理した。この混合物を０℃で１時間、さらに室温で
一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ₃ＣＮ（１００ｍＬ）と水（２ｍＬ）を
Ｋ₂ＣＯ₃（３．２２ｇ）とともに加えた。この混合物を一晩撹拌した。濾過と蒸
発により、副題化合物を収率９４％で得た。

【０３３１】 （ｉｉｉ）２−｛７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル ３−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン（上記の工程（ｉｉ）から；０．２５ｇ，０．９６ミリ
モル）、２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ，０．９
８ミリモル；上記の製法Ｒを参照のこと）及びＫ₂ＣＯ₃（０．４ｇ，２．９ミリ
モル）をＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）中で混合し、５０℃で一晩撹拌した。この反応
混合物を濾過し、蒸発させ、シリカ（ＤＣＭ：６％ ＭｅＯＨ（ＮＨ₃で飽和）
）のクロマトグラフィーにより精製した。エーテル：ＫＨＳＯ₄を用いた抽出に
よりさらに精製し、有機相を塩基性にして、ＤＣＭで抽出し、表題化合物を収率
５１％で得た。

【０３３２】

【化８４】

【０３３３】 実施例１２ 以下の化合物を、（上記に記載されるような）適当な中間体から、本明細書の記
載に類似した方法、及び／又は標準的な固相若しくは液相コンビナトリアルケミ
ストリー技術により、製造した（括弧内にあるのは、記録した場合の、化合物の
質量スペクトルである）： ４−｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキ
シ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０２．５）； ４−｛３−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベ
ンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６７．２）； ４−｛２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル
（ｍ／ｚ＝３７１．２）； ４−（｛３−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ
＝４０６．２）； ４−（｛３−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニト
リル（ｍ／ｚ＝４５０．３）； ４−［４−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノン−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチ
ル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５５７．３）； ４−｛１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［７−（３，３−ジメチル
−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ン−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５３５．３）； ４−［４−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェ
ノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝６０１．３）； ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸 ２−（４−
アセチル−１−ピペラジニル）エチル（ｍ／ｚ＝５０１．３）； ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−エチル
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサ
ミド（ｍ／ｚ＝３７４．２）； ４−｛３−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル
（ｍ／ｚ＝４２３．４）； ７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸 ２−（４−アセチル−１−ピペ
ラジニル）エチル（ｍ／ｚ＝４７１．２）； ７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−エチル−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３４
４．２）； ４−｛２−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９３．
２）； ４−｛２−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／
ｚ＝４３７．２）； ７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキン酸 ２−（４−アセチル−１−ピ
ペラジニル）エチル（ｍ／ｚ＝４８４．３）； ７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−Ｎ−エチル−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３５
７．２）； ７−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブ
チル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カル
ボン酸 ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル（ｍ／ｚ＝６３５．３
）； ４−｛３−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニト
リル（ｍ／ｚ＝３５８．５）； ４−（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキン−６−イ
ル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１
］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４
８０．５）； ４−（３−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４７２．５）； ２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ−イソプ
ロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝４０３．５）； ４−（３−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，７
−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ
）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３８．５）； ４−（２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキ
シ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０６．５）； ４−（２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキ
ソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イ
ル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５２．５）； ４−（｛３−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ
／ｚ＝３４１．５）； ４−［（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６
−イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３
．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６３．
５）； ４−［（３−｛７−［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）エチル
］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロ
ピル）アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１２．５）； ４−［（３−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９
−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）
アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５５．６）； ２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
（ｍ／ｚ＝３８６．５）； ４−［（３−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾ
ニトリル（ｍ／ｚ＝４２１．５）； ４−［（３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−９−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベン
ゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８９．５）； ４−（｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ
／ｚ＝３９５．５）； ４−［（３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９
−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）
アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３５．５）； ４−｛２−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３２
８．４）； ４−（２−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−
イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５０．５）； ４−（２−｛７−［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）エチル］
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキ
シ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９９．５）； ４−（２−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベ
ンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４２．５）； ２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
（ｍ／ｚ＝３７３．５）； ４−（２−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，７
−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル（
ｍ／ｚ＝４０８．５）； ４−（２−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル
（ｍ／ｚ＝３７６．５）； ４−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８
２．５）； ４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）
ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３４．５）； ４−（｛３−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル
（ｍ／ｚ＝３９０．５）； ４−［（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６
−イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３
．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５１
２．４）； ４−［（３−｛７−［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）エチル
］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロ
ピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６１．４）； ４−［（３−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９
−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）
スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５０４．５）； ２−（７−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−９−オキ
サ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−Ｎ−イソプロピ
ルアセトアミド（ｍ／ｚ＝４３５．５）； ４−［（３−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベ
ンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４７０．４）； ４−［（３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−９−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］
ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３８．５）； ４−（｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル
（ｍ／ｚ＝４４４．４）； ４−［（３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９
−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）
スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４８４．４）； ４−［（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９
−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）
アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２３．４）； ４−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベ
ンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１０．４）； ４−｛２−［７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−９−オキ
サ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾ
ニトリル（ｍ／ｚ＝３７２．４）； ４−（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４０．４）； ４−｛２−ヒドロキシ−３−［７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメ
チル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］
プロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０２．４）； ４−（｛３−［７−（２−フルオロ−３，３−ジメチルブチル）−９−オキサ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベ
ンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８９．３）； ４−（｛３−［７−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−９−オキサ
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）
ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８７．０）； ４−（｛３−［７−（３，３−ジメチルブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（
ｍ／ｚ＝３７１．０１）； ４−（｛３−［７−（２−オキソプロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／
ｚ＝３４２．９２）； ４−（２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル
（ｍ／ｚ＝４３１．９）； ４−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル
（ｍ／ｚ＝４１８．９）； ４−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチル）ベンゾニトリル（
ｍ／ｚ＝４０２．９）； ４−｛４−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（
ｍ／ｚ＝３８３．９）； ４−｛２−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９
３．９）； ２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
（ｍ／ｚ＝３８７．０）； ４−［（３−｛７−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−９
−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）
アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５０．９）； ４−（｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝メチル）ベンゾニトリル（ｍ／
ｚ＝４０１．９）； ４−｛２−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ
＝４００．０）； ４−［（３−｛７−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベン
ゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４２．９）； ４−［（３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベ
ンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７９．９）； ４−［（３−｛７−［３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロピル］−９
−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）
アミノ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４９６．８）； ４−｛２−［７−（２，２−ジフルオロエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝
３３７．８）； ４−（｛３−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ
／ｚ＝４０７．４）； ４−（２−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリ
ル（ｍ／ｚ＝３６７．４）； ４−［（（２Ｓ）−３−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル； ４−［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イ
ル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−
イル｝プロピル）オキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９７．４）； ４−｛２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝イソフタロニト
リル（ｍ／ｚ＝３９７．４）； ４−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）イ
ソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４４７．４）； ４−（２−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）イソフタロニ
トリル（ｍ／ｚ＝３９２．４）； ２−｛７−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝４４２．４）； ４−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブ
チル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］
プロピル｝オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０１．０）； ４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−
２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン
−３−イル｝プロピル）オキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５１．０）； ４−｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリ
ル（ｍ／ｚ＝３８６．４）； ４−（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）
ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２４．４）； ４−（３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニト
リル（ｍ／ｚ＝３８１．４）； ４−（４−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝ブチル）ベンゾニトリル
（ｍ／ｚ＝３７９．４）； ４−｛［（２Ｓ）−３−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ
］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イ
ル）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４９６．６
）； ４−［（（２Ｓ）−３−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１
−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−
３−イル｝−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２
６．５）； ４−｛３−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ｝
ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１８．５）； ４−｛３−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４
０８．５）； ４−（３−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチ
ル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プ
ロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１０．５）； ４−（｛３−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９
−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝
アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１７．５）； ４−（｛３−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリ
ル（ｍ／ｚ＝４１３．５）； ４−｛［３−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ］エチル｝
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピ
ル］アミノ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４７９．６）； ４−｛２−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベ
ンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０４．５）； ２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ｍ／ｚ＝４１７．５）； ４−｛［３−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ］エチル｝
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピ
ル］スルホニル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５２８．５）； ４−［（３−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エ
チル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝
プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５８．５）； ４−（｛３−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニ
トリル（ｍ／ｚ＝４６２．０）； ４−｛２−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝イ
ソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４２９．０）； ４−［２−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ］エチル｝−
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エトキシ
］イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４９１．６）； ４−（２−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチ
ル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エ
トキシ）イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４２１．５）； ４−（４−｛７−［２−（１Ｈ−イミダゾロ−４−イル）エチル］−９−オキサ
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝ブチル）ベンゾニト
リル（ｍ／ｚ＝３８０．１）； ４−｛４−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル｝ベン
ゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１６．５）； ４−｛４−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０６
．５）； ４−（４−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチ
ル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝ブ
チル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０８．６）； ４−［３−（７−｛２−オキソ−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］エ
チル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）
プロポキシ］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４７５）； ４−（３−｛７−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−９
−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ
）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２２）； ４−（３−｛７−［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−９−オ
キサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベ
ンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２０）； ４−（３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−
オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）
ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３６）； ４−（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−
イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６４）； ４−（２−｛７−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチルエチル］
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキ
シ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３６）； ４−（３−｛７−［２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ
＝４７７）； ２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ｍ／ｚ＝４３１）； Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ
）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−
イル｝エチル）尿素（ｍ／ｚ＝４３０）； ２−（｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝４５７）； ４−｛［３−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７７）；
４−［（３−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベン
ゾニトリル（ｍ／ｚ＝４４５）； ２−｛７−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ｍ／ｚ＝４３７）； ２−［７−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝エチル）
−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチル
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル； ２−｛７−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル； ４−（｛３−［７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；及び
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベン
ズアミド。

【０３３４】 実施例１３ 上記実施例の表題化合物を上記の試験Ａで試験し、６．０より高いＤ₁₀値を示す
ことを見出した。

【０３３５】 略号 Ａｃ＝アセチル ＡＰＩ＝気圧イオン化（ＭＳ関連） ａｑ．＝水性 ｂｒ＝ブロード（ＮＭＲ関連） ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール ＣＩ＝化学的イオン化（ＭＳ関連） ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸 ｄ＝二重項（ＮＭＲ関連） ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＤＣＭ＝ジクロロメタン ｄｄ＝二重項の二重項（ＮＭＲ関連） ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＤＣ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド Ｅｔ＝エチル ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ｅｑ．＝当量 ＥＳ＝エレクトロスプレイ（ＭＳ関連） ＦＡＢ＝高速原子衝突 ｈ＝時間 ＨＣｌ＝塩酸 ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸 ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ＩＭＳ＝工業用メチルアルコール ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール（プロパン−２−オール） ｍ＝多重項（ＮＭＲ関連） Ｍｅ＝メチル ＭｅＣＮ＝アセトニトリル ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｉｎ．＝分 ｍ．ｐ．＝融点 ＭＳ＝質量分析 ＮＡＤＰＨ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型 ＯＡｃ＝アセテート Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／カーボン ｑ＝四重項（ＮＭＲ関連） ｒｔ＝室温 ｓ＝一重項（ＮＭＲ関連） ｔ＝三重項（ＮＭＲ関連） ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー 頭字語のｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、その通常の意味を有する
：ノルマル、二級、イソ、及び三級。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年４月２３日（２００２．４．２３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中： Ｒ¹は、Ｃ_1-12アルキル｛当該アルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリー
ル、Ｈｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−ＯＲ^5b、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ^5c、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹から選択される１つ又はそれ
以上の基により所望により置換される及び／又は終結される｝を表すか、又はＲ ¹ は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表し； Ｒ^5a〜Ｒ^5dは、独立して、存在ごとに、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（ここで後者の基
は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール及びＨｅｔ²から選択される１つ
又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）、ア
リール又はＨｅｔ³を表すか、又はＲ^5dは、Ｒ⁸と一緒に、Ｃ_3-6アルキレン（当
該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断される、及び／又は所望により
１つ又はそれ以上のＣ_1-3アルキル基により置換される）を表し； Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから
選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終
結される）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^10a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｈ）Ｒ^10cを表し； Ｒ^10a、Ｒ^10b及びＲ^10cは、独立して、Ｃ_1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ
、ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望によ
り置換される及び／又は終結される）、アリールを表すか、又はＲ^10aは、Ｈを
表し； Ｒ⁷は、Ｃ_1-12アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ_1-6ア
ルコキシ及びＨｅｔ⁴から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望によ
り置換される及び／又は終結される）を表し； Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（ここで後者２つの基は、−Ｏ
Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4アルコキシから選択される
１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）
、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ⁵、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ
（Ｏ）Ｒ^11a、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^12a、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^11b、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ^12b、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^11c）Ｒ^11dを表すか、又はＲ⁸は、Ｒ^5dと一緒に、
Ｃ_3-6アルキレン（当該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断される、
及び／又は、所望により１つ又はそれ以上のＣ_1-3アルキル基により置換される
）を表し； Ｒ^11a〜Ｒ^11dは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニ
トロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置
換される及び／又は終結される）、アリールを表すか、又はＲ^11cとＲ^11dは、一
緒に、Ｃ_3-6アルキレンを表し； Ｒ⁹、Ｒ^12a及びＲ^12bは、独立して、Ｃ_1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、
ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により
置換される及び／又は終結される）又はアリールを表し； Ｄは、直接の結合又はＣ_1-6アルキレンを表し； Ｘは、Ｏ又はＳを表し； Ｒ²は、Ｈ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、−ＯＲ¹³、−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵を表すか
、又はＲ³と一緒に＝Ｏを表し； Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルを表すか、又はＲ²と一緒に＝Ｏを表し； Ｒ¹³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^16a 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^17a）Ｒ^17bを表し； Ｒ¹⁴は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^16a 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^16c、−［Ｃ（Ｏ）］_pＮ（Ｒ^17a）Ｒ^{17 b} 又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂を表し； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^16dを表し； Ｒ^16a〜Ｒ^16dは、独立して、ここで使用されるときの存在ごとに、Ｃ_1-6アル
キル（ハロ、アリール及びＨｅｔ⁷から選択される１つ又はそれ以上の置換基に
より所望により置換される及び／又は終結される）、アリール、Ｈｅｔ⁸を表す
か、又はＲ^16aとＲ^16dは、独立してＨを表し； Ｒ^17a及びＲ^17bは、独立して、ここで使用されるときの存在ごとに、Ｈ又はＣ _1-6 アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ⁹から選択される１つ又はそれ以上の置
換基により所望により置換される及び／又は終結される）、アリール、Ｈｅｔ¹⁰ を表すか、又は一緒に、所望によりＯ原子により中断されるＣ_3-6アルキレンを
表し； Ｅは、ここで使用されるときの存在ごとに、直接の結合又はＣ_1-4アルキレン
を表し； ｐは１又は２を表し； Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹⁰は、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択され
る１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含有する５〜１２員のへテロ環式基を表し、
当該基は、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル
コキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ^18a）Ｒ^18b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^18c、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^18d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^18e）Ｒ^18f、−Ｎ（Ｒ^18g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^{18 h} 及び−Ｎ（Ｒ¹⁸ⁱ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^18jから選択される１つ又はそれ以上の置換基に
より所望により置換され； Ｒ^18a〜Ｒ^18jは、独立して、Ｃ_1-6アルキル、アリールを表すか、又はＲ^18a〜
Ｒ^18jは、独立してＨを表し； Ａは、直接の結合、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ¹⁹）−又は−Ｊ−Ｏ−（ここで後者
２つの基では、Ｎ（Ｒ¹⁹）−又はＯ−がＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表
し； Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ²⁰）−、−Ｎ（Ｒ²⁰）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_n
−、−Ｚ−Ｏ−（ここで後者２つの基では、ＺがＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付
く）、−Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−（ここで後者の基では、−Ｎ（Ｒ²⁰）がＲ ² 及びＲ³を担う炭素原子へ付く）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁰）−（ここで後者の
基では、−Ｃ（Ｏ）がＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表し； Ｊは、−ＯＨ、ハロ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基によ
り所望により置換されるＣ_1-6アルキレンを表し； Ｚは、直接の結合かＣ_1-4アルキレンを表し； ｎは、０、１又は２を表し； Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は、独立してＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｇは、ＣＨ又はＮを表し； Ｒ⁴は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（所望により−Ｎ（Ｈ
）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^21aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^22a）Ｒ^22b 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^22c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^22d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^22e）Ｒ^22f、−Ｎ（
Ｒ^22g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^22h、−Ｎ（Ｒ²²ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^22j）Ｒ^22k、−Ｎ（Ｒ^22m ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^21b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^21c及び／又は−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^21dから選択さ
れる１つ又はそれ以上の所望の置換基を表し； Ｒ^21a〜Ｒ^21dは、独立してＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ^22a及びＲ^22bは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルを表すか、又は一緒にＣ_3-6 アルキレンを表し、４〜７員の窒素含有環を生じ； Ｒ^22c〜Ｒ^22mは、独立して、Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し；及び Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は、独立して、Ｈ又はＣ_1-3アルキルを表す； ここで、それぞれのアリール及びアリールオキシ基は、特に断らなければ、所
望により置換される； 但し： （ａ）本化合物は：３，７−ジベンゾイル−９−オキサ−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナンではなく； （ｂ）Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ¹⁹）−又は−Ｊ−Ｏ−を表す場合、そのとき： （ｉ）Ｊは、Ｃ₁アルキレンを表さず；及び （ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ²⁰）−、−Ｎ（Ｒ²⁰）−Ｚ−（ここで後者の基では、−
Ｎ（Ｒ²⁰）がＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｏ−又は
−Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表さず、このときＲ²とＲ³は、一緒には＝Ｏを
表さず；及び （ｃ）Ｒ²が−ＯＲ¹³又は−Ｎ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵を表す場合、そのとき： （ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｎ（Ｒ¹⁹）−又は−Ｊ−Ｏ−を表さず；及び （ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ²⁰）−、−Ｎ（Ｒ²⁰）−Ｚ−（ここで後者の基では、−
Ｎ（Ｒ²⁰）がＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｏ−又は
−Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表さない］の化合物、又はその製剤的に許容さ
れる誘導体。

【化２】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義される
通りである）の化合物の、式ＩＩＩ： Ｒ¹−Ｌ¹ ＩＩＩ （式中、Ｌ¹は脱離基を表し、Ｒ¹及びＲ⁷は、請求項１に定義される通りである
）の化合物との反応； （ｂ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5dを表す式Ｉの化合物
については、式ＩＶ：

【化３】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義される
通りであり、Ｌ¹は上記に定義される通りである）の化合物の、式Ｖ： Ｒ²⁴−Ｈ Ｖ （式中、Ｒ²⁴は、−ＸＲ⁷又は−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5dを表し、Ｒ^5d、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＸは
、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応； （ｃ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁸を表す化合物については、上記に定義される
ような式ＩＩの化合物の、式ＶＩ： Ｒ⁸−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＶＩ （式中、Ｒ⁸は請求項１に定義される通りである）の化合物との反応； （ｄ）式ＶＩＩ：

【化４】 （式中、Ｒ¹及びＲ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は、請求項１に定義される通りである）の化合物の
、式ＶＩＩＩ：

【化５】 （式中、Ｌ²は脱離基を表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義
される通りである）の化合物との反応； （ｅ）ＡがＣＨ₂を表し、Ｒ²が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁴を表す式Ｉの化合物に
ついては、上記に定義されるような式ＶＩＩの化合物の、式ＩＸ：

【化６】 （式中、ＹはＯ又はＮ（Ｒ¹⁴）を表し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁴、Ｂ及びＧは、請求項１
に定義される通りである）の化合物との反応； （ｆ）Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、式Ｘ：

【化７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ及びＺは、請求項１に定義される通り
である）の化合物の、式ＸＩ：

【化８】 （式中、Ｒ⁴及びＧは、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応；
（ｇ）ＧがＮを表し、Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、上記に定
義されるような式Ｘの化合物の、式ＸＩＩ：

【化９】 （式中、Ｒ⁴は請求項１に定義される通りであり、Ｌ²は上記に定義される通りで
ある）の化合物との反応； （ｈ）Ｒ²が−ＯＲ¹³を表す（ここでＲ¹³は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール又
は−Ｅ−Ｈｅｔ⁶を表す）式Ｉの化合物については、Ｒ²がＯＨを表す式Ｉの化合
物の、式ＸＩＩＩ： Ｒ^13aＯＨ ＸＩＩＩ （式中、Ｒ^13aは、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ⁶を表し、
Ｅ及びＨｅｔ⁶は、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応； （ｉ）Ｒ²が−ＯＲ¹³を表す（ここでＲ¹³は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール又
は−Ｅ−Ｈｅｔ⁶を表す）式Ｉの化合物については、式ＸＩＶ：

【化１０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義される
通りであり、Ｌ²は上記に定義される通りである）の化合物の、上記に定義され
るような、式ＸＩＩＩの化合物との反応； （ｊ）Ｒ²が−Ｅ−ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物については、式ＸＶ：

【化１１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＧは、請求項１に定義さ
れる通りである）の化合物の還元； （ｋ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵を表す（ここでＲ¹⁴は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ
−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b、−Ｓ（Ｏ
）₂Ｒ^16c又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^17a）Ｒ^17bを表す）式Ｉの化合物については、Ｒ ² が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁵を表す式Ｉの化合物の、式ＸＶＩ： Ｒ^14a−Ｌ¹ ＸＶＩ （式中、Ｒ^14aは、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁶、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ^16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^16c又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^17a）Ｒ^{1 7b} を表し、Ｒ^16a、Ｒ^16b、Ｒ^16c、Ｒ^17a、Ｒ^17b、Ｈｅｔ⁶及びＥは請求項１に定
義される通りであり、Ｌ¹は上記に定義される通りである）の化合物との反応； （ｌ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁵）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^17aを表す式Ｉの化合物につい
ては、Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁵を表す式Ｉの化合物の、式ＸＶＩＩ： Ｒ^17a−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＸＶＩＩ （式中、Ｒ^17aは請求項１に定義される通りである）の化合物との反応； （ｍ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］₂ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物については
、Ｒ²が−Ｅ−ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物の、シュウ酸ジアミドとの反応； （ｎ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物については、Ｒ ² が−Ｅ−ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物の、式ＸＶＩＩＩ： Ｒ²³Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂ ＸＶＩＩＩ の化合物又はそのＮ−保護化誘導体（式中、Ｒ²³は上記に定義される通りである
）との反応； （ｏ）Ｒ²が−ＯＲ¹³を表す（ここでＲ¹³は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^16b 又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^17a）Ｒ^17bを表す）式Ｉの化合物については、Ｒ²が−
ＯＨを表す式Ｉの化合物の、式ＸＩＸ： Ｒ^13b−Ｌ³ ＸＩＸ （式中、Ｒ^13bは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^{1 7a} ）Ｒ^17bを表し、Ｌ³は脱離基を表し、Ｒ^16a、Ｒ^16b、Ｒ^17a及びＲ^17bは請求項
１に定義される通りである）の化合物との反応； （ｐ）Ｒ²がＨ又は−ＯＨを表し、Ｒ³がＨを表す式Ｉの化合物については、Ｒ²
とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの化合物の還元； （ｑ）Ｒ²がハロを表す式Ｉの化合物については、Ｒ²が−ＯＨを表す式Ｉの対応
する化合物の、適当なハロゲン化剤を使用する置換； （ｒ）Ｒ²とＲ³がＨを表し、Ａが−Ｊ−を表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ²⁰）−Ｚ−を表す
（ここで−Ｎ（Ｒ²⁰）は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）式Ｉの化合物につ
いては、式ＸＸ：

【化１２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ²⁰、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、及びＪは、請求項１に定義される
通りである）の化合物の、式ＸＸＩ：

【化１３】 （式中、Ｒ⁴、Ｇ及びＺは請求項１に定義される通りであり、Ｌ²は上記に定義さ
れる通りである）の化合物との反応； （ｓ）ＡがＣ₂アルキレンを表し、Ｒ²とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの化合物に
ついては、上記に定義されるような式ＶＩＩの化合物の、式ＸＸＩＩ：

【化１４】 （式中、Ｂ、Ｇ及びＲ⁴は、請求項１に定義される通りである）の化合物との反
応； （ｔ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を
表す式Ｉの化合物については、式ＸＸＩＩＩ：

【化１５】 （式中、Ｒ^1aは−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹ を表し、Ｒ^5d、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は請求項１に定義される通りであ
り、Ｌ²は上記に定義される通りである）の化合物の、式ＸＸＩＶ：

【化１６】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義される通りである）
の化合物との反応； （ｕ）オキサビスピジン−窒素Ｎ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物について
は、対応する式Ｉの化合物の対応するオキサビスピジン窒素の酸化； （ｖ）Ｃ_1-4アルキル四級アンモニウム塩誘導体（ここでアルキル基は、オキサ
ビスピジン窒素へ付く）である式Ｉの化合物については、式Ｉの対応する化合物
の、オキサビスピジン窒素での、式ＸＸＶ： Ｒ²⁵−Ｌ⁴ ＸＸＶ （式中、Ｒ²⁵はＣ_1-4アルキルを表し、Ｌ⁴は脱離基である）の化合物との反応 （ｗ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を
表す式Ｉの化合物については、式ＸＬＶＩＩ：

【化１７】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は、請求項１に定義さ
れる通りである）の化合物の脱水環化； （ｘ）あるＲ⁴置換基の別の置換基への変換； （ｙ）１つ又はそれ以上の（さらなる）Ｒ⁴置換基の芳香環への導入；又は （ｚ）請求項１に記載される式Ｉの化合物の保護化誘導体の脱保護化。

【化１８】 の化合物、又はその保護化誘導体（式中、Ｒ^1aは請求項４２に定義される通りで
あり、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は請求項１に定義される通りである）。

【化１９】 の化合物、又はその保護化誘導体（式中、当該化合物は、置換基Ｒ⁴³及びＲ⁴⁴が
付く炭素原子で鏡像異性的に（又はジアステレオマー的に）濃縮され、Ｒ^1aは請
求項４２に定義される通りであり、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は請求項１に定義される通りであ
る）。

【化２０】 （式中、波形の結合は不斉炭素原子での所望のＲ−、Ｓ−又は混在Ｒ−及びＳ−
立体化学を示し、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴³、Ｒ⁴⁵は請求項１に定義される通りであり、Ｌ²は
請求項４２に定義される通りである）の化合物の、式ＸＬＩＶ： Ｒ^1aＮＨ₂ ＸＬＩＶ の化合物との反応を含み、ここで式ＸＬＩＩＩの化合物は、Ｒ⁴³置換基が付く炭
素原子で鏡像異性的に濃縮され、Ｒ^1aは請求項４２に定義される通りである方法
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クラディングボエル，デビッド イギリス国レスターシャー エルイー11・ ５アールエイチ，ラフバロ，ベイクウェ ル・ロード，アストラゼネカ・アール・ア ンド・デー・コーンウッド (72)発明者 ホッフマン，クルト−ユルゲン スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 パヴェイ，ジョン イギリス国レスターシャー エルイー11・ ５アールエイチ，ラフバロ，ベイクウェ ル・ロード，アストラゼネカ・アール・ア ンド・デー・コーンウッド (72)発明者 ポンテン，フリティオフ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 ストランドルンド，ゲルト スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 スヴェッソン，ペダー スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 トムソン，コリン イギリス国レスターシャー エルイー11・ ５アールエイチ，ラフバロ，ベイクウェ ル・ロード，アストラゼネカ・アール・ア ンド・デー・コーンウッド (72)発明者 ウィルスターマン，マイケル スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル Ｆターム(参考） 4C048 AA01 BB18 UU01 UU03 XX04 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 AF01 EA07 EC01 EC02 4C072 AA03 BB02 CC02 CC11 EE07 FF11 GG01 GG05 HH02 HH04 JJ01 JJ02 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB22 MA01 NA14 ZA38 4H039 CA42 CH10

Claims (75)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中： Ｒ¹は、Ｃ_1-12アルキル｛当該アルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリー
   ル、Ｈｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−ＯＲ^5b、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ^5c、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷
   、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹から選択される１つ又はそれ
   以上の基により所望により置換される及び／又は終結される｝を表すか、又はＲ ¹ は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表し； Ｒ^5a〜Ｒ^5dは、独立して、存在ごとに、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（ここで後者の基
   は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール及びＨｅｔ²から選択される１つ
   又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）、ア
   リール又はＨｅｔ³を表すか、又はＲ^5dは、Ｒ⁸と一緒に、Ｃ_3-6アルキレン（当
   該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断される、及び／又は所望により
   １つ又はそれ以上のＣ_1-3アルキル基により置換される）を表し； Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから
   選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終
   結される）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^10a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ
   （Ｈ）Ｒ^10cを表し； Ｒ^10a、Ｒ^10b及びＲ^10cは、独立して、Ｃ_1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ
   、ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望によ
   り置換される及び／又は終結される）、アリールを表すか、又はＲ^10aは、Ｈを
   表し； Ｒ⁷は、Ｃ_1-12アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ_1-6ア
   ルコキシ及びＨｅｔ⁴から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望によ
   り置換される及び／又は終結される）を表し； Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（ここで後者２つの基は、−Ｏ
   Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4アルコキシから選択される
   １つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）
   、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ⁵、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ
   （Ｏ）Ｒ^11a、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^12a、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^11b、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ
   Ｒ^12b、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^11c）Ｒ^11dを表すか、又はＲ⁸は、Ｒ^5dと一緒に、
   Ｃ_3-6アルキレン（当該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断される、
   及び／又は、所望により１つ又はそれ以上のＣ_1-3アルキル基により置換される
   ）を表し； Ｒ^11a〜Ｒ^11dは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニ
   トロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置
   換される及び／又は終結される）、アリールを表すか、又はＲ^11cとＲ^11dは、一
   緒に、Ｃ_3-6アルキレンを表し； Ｒ⁹、Ｒ^12a及びＲ^12bは、独立して、Ｃ_1-6アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、
   ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により
   置換される及び／又は終結される）又はアリールを表し； Ｄは、直接の結合又はＣ_1-6アルキレンを表し； Ｘは、Ｏ又はＳを表し； Ｒ²は、Ｈ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、−ＯＲ¹³、−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵を表すか
   、又はＲ³と一緒に＝Ｏを表し； Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルを表すか、又はＲ²と一緒に＝Ｏを表し； Ｒ¹³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^16a 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^17a）Ｒ^17bを表し； Ｒ¹⁴は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^16a 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^16c、−［Ｃ（Ｏ）］_pＮ（Ｒ^17a）Ｒ^{17 b} 又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂を表し； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^16dを表し； Ｒ^16a〜Ｒ^16dは、独立して、ここで使用されるときの存在ごとに、Ｃ_1-6アル
   キル（ハロ、アリール及びＨｅｔ⁷から選択される１つ又はそれ以上の置換基に
   より所望により置換される及び／又は終結される）、アリール、Ｈｅｔ⁸を表す
   か、又はＲ^16aとＲ^16dは、独立してＨを表し； Ｒ^17a及びＲ^17bは、独立して、ここで使用されるときの存在ごとに、Ｈ又はＣ _1-6 アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ⁹から選択される１つ又はそれ以上の置
   換基により所望により置換される及び／又は終結される）、アリール、Ｈｅｔ¹⁰ を表すか、又は一緒に、所望によりＯ原子により中断されるＣ_3-6アルキレンを
   表し； Ｅは、ここで使用されるときの存在ごとに、直接の結合又はＣ_1-4アルキレン
   を表し； ｐは１又は２を表し； Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹⁰は、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択され
   る１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含有する５〜１２員のへテロ環式基を表し、
   当該基は、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル
   コキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ^18a）Ｒ^18b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^18c、
   −Ｃ（Ｏ）ＯＲ^18d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^18e）Ｒ^18f、−Ｎ（Ｒ^18g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^{18 h} 及び−Ｎ（Ｒ¹⁸ⁱ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^18jから選択される１つ又はそれ以上の置換基に
   より所望により置換され； Ｒ^18a〜Ｒ^18jは、独立して、Ｃ_1-6アルキル、アリールを表すか、又はＲ^18a〜
   Ｒ^18jは、独立してＨを表し； Ａは、直接の結合、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ¹⁹）−又は−Ｊ−Ｏ−（ここで後者
   ２つの基では、Ｎ（Ｒ¹⁹）−又はＯ−がＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表
   し； Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ²⁰）−、−Ｎ（Ｒ²⁰）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_n
   −、−Ｚ−Ｏ−（ここで後者２つの基では、ＺがＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付
   く）、−Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−（ここで後者の基では、−Ｎ（Ｒ²⁰）がＲ ² 及びＲ³を担う炭素原子へ付く）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁰）−（ここで後者の
   基では、−Ｃ（Ｏ）がＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表し； Ｊは、−ＯＨ、ハロ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基によ
   り所望により置換されるＣ_1-6アルキレンを表し； Ｚは、直接の結合かＣ_1-4アルキレンを表し； ｎは、０、１又は２を表し； Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は、独立してＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｇは、ＣＨ又はＮを表し； Ｒ⁴は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（所望により−Ｎ（Ｈ
   ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^21aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^22a）Ｒ^22b 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^22c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^22d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^22e）Ｒ^22f、−Ｎ（
   Ｒ^22g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^22h、−Ｎ（Ｒ²²ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^22j）Ｒ^22k、−Ｎ（Ｒ^22m ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^21b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^21c及び／又は−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^21dから選択さ
   れる１つ又はそれ以上の所望の置換基を表し； Ｒ^21a〜Ｒ^21dは、独立してＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ^22a及びＲ^22bは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルを表すか、又は一緒にＣ_3-6 アルキレンを表し、４〜７員の窒素含有環を生じ； Ｒ^22c〜Ｒ^22mは、独立して、Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し；及び Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は、独立して、Ｈ又はＣ_1-3アルキルを表す； ここで、それぞれのアリール及びアリールオキシ基は、特に断らなければ、所
   望により置換される； 但し： （ａ）本化合物は：３，７−ジベンゾイル−９−オキサ−３，７−ジアザビシク
   ロ［３．３．１］ノナンではなく； （ｂ）Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ¹⁹）−又は−Ｊ−Ｏ−を表す場合、そのとき： （ｉ）Ｊは、Ｃ₁アルキレンを表さず；及び （ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ²⁰）−、−Ｎ（Ｒ²⁰）−Ｚ−（ここで後者の基では、−
   Ｎ（Ｒ²⁰）がＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｏ−又は
   −Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表さず、このときＲ²とＲ³は、一緒には＝Ｏを
   表さず；及び （ｃ）Ｒ²が−ＯＲ¹³又は−Ｎ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵を表す場合、そのとき： （ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｎ（Ｒ¹⁹）−又は−Ｊ−Ｏ−を表さず；及び （ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ²⁰）−、−Ｎ（Ｒ²⁰）−Ｚ−（ここで後者の基では、−
   Ｎ（Ｒ²⁰）がＲ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｏ−又は
   −Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表さない］の化合物、又はその製剤的に許容さ
   れる誘導体。
2. 【請求項２】 アリール及びアリールオキシ上の所望の置換基が、−ＯＨ、
   ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^22a）Ｒ^22b 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^22c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^22d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^22e）Ｒ^22f、−Ｎ（
   Ｒ^22g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^22h、−Ｎ（Ｒ^22m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^21b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^21c及び
   ／又は−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^21dから選択される１つ又はそれ以上の基である（ここで
   、Ｒ^21b〜Ｒ^21dとＲ^22a〜Ｒ^22mは、請求項１に定義される通りである）、請求項
   １に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶が、独立してＨを表す、請求項１又は請求項２に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が、Ｃ_1-8アルキル｛当該アルキル基は、ハロ、所望によ
   り置換されるアリール、所望により置換されるＨｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−Ｏ
   Ｒ^5b、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ^5c、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹から選
   択される１つ又はそれ以上の基により所望により置換される及び／又は終結され
   る｝を表すか、又はＲ¹が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d又は−
   Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^5a〜Ｒ^5dが、独立して、存在ごとに、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル
   （ここで後者の基は、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ又
   はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終結される）、アリ
   ール｛ここで後者の基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ^22a）
   Ｒ^22b（ここで後者の基では、Ｒ^22a及びＲ^22bが一緒にＣ_3-6アルキレンを表す）
   、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4アルコキシ（ここで後者２つの基は、１つ又はそれ以
   上のハロ原子により所望により置換される）から選択される１つ又はそれ以上の
   置換基により所望により置換される｝又はＨｅｔ³を表すか、又はＲ^5dが、Ｒ⁸と
   一緒に、Ｃ_4-5アルキレン（当該アルキレン基は、所望によりＯ原子により中断
   される）を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ⁶が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール（ここで後者の基は、
   ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4アルコキシから選択される１つ
   又はそれ以上の置換基により所望により置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^10a、−Ｃ
   （Ｏ）ＯＲ^10b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^10c（ここでＲ^10cは、Ｃ_1-4アルキルを
   表す）を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ⁸が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（ここで後者の基は、ハロ、シア
   ノ及びニトロから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換さ
   れる及び／又は終結される）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−
   Ｈｅｔ⁵、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^11a、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^11bを表すか、又は
   Ｒ⁸が、Ｒ^5dと一緒に、Ｃ_4-5アルキレン（当該アルキレン基は、所望によりＯ原
   子により中断される）を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ⁷が、ハロ、アリール、Ｃ_1-4アルコキシ及びＨｅｔ⁴から
   選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される及び／又は終
   結される、Ｃ_1-6アルキルを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物
   。
9. 【請求項９】 Ｒ⁹が、Ｃ_1-6アルキル（１つ又はそれ以上のハロ基により所
   望により置換される）又はアリール（ここで後者の基は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１つ又はそれ以上の置換基
   により所望により置換される）を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】 Ｄが、直接の結合又はＣ_1-3アルキレンを表す、請求項１
    〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^10a及びＲ^10bが、Ｃ_1-4アルキル（ハロ及びアリールか
    ら選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）又はアリ
    ール（ここで後者の基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4アル
    コキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）
    を表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^11a及びＲ^11bが、独立して、Ｃ_1-4アルキル（ハロ、シ
    アノ、ニトロ及びアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望
    により置換される及び／又は終結される）又はアリールを表す、請求項１〜１１
    のいずれか１項に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ²が、Ｈ、ハロ、Ｃ_1-3アルキル、−ＯＲ¹³、−Ｎ（Ｈ）
    Ｒ¹⁴を表すか、又はＲ³と一緒に＝Ｏを表す、請求項１〜１２のいずれか１項に
    記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_1-3アルキルを表すか、又はＲ²と一緒に＝
    Ｏを表す、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ¹³が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、−Ｅ−アリール（シアノ、
    ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4アルコキシから選択される１つ又はそれ
    以上の置換基により所望により置換される）又は−Ｅ−Ｈｅｔ⁶を表す、請求項
    １〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ¹⁴が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール（当該アリ
    ール基は、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_1-4アルコキシから選択
    される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^16a 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^16c、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^17a）Ｒ^17b又は
    −Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂を表す、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ^16a〜Ｒ^16cが、独立してＣ_1-6アルキルを表すか、又は
    Ｒ^16aがＨを表す、請求項１〜１４及び１６のいずれか１項に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ^17a及びＲ^17bが、独立してＨ又はＣ_1-4アルキルを表す
    、請求項１〜１４、１６及び１７のいずれか１項に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｅが、直接の結合又はＣ_1-2アルキレンを表す、請求項１
    〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ⁶が、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ _1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^18a）Ｒ^18b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^18c又は−
    Ｃ（Ｏ）ＯＲ^18dから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置
    換される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ^18a〜Ｒ^18dが、独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル又はアリ
    ールを表す、請求項２０に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ａが、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ¹⁹）−又は−Ｊ−Ｏ−を表す
    、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ²⁰）−、−Ｎ（Ｒ²⁰）−Ｚ−
    、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｚ−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−を表す、
    請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 ＪがＣ_1-4アルキレンを表す、請求項１〜２３のいずれか
    １項に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｚが、直接の結合か又はＣ_1-3アルキレンを表す、請求項
    １〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 ｎが０又は２を表す、請求項１〜２５のいずれか１項に記
    載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｒ¹⁹及びＲ²⁰が、（適宜）Ｈ又はＣ_1-4アルキルを表す、
    請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 ＧがＮを表す場合、ＧがＢの付加点に対してオルト又はパ
    ラの位置にある、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 ＧがＮを表す場合、Ｒ⁴が不在であるか又は単一のシアノ
    基を表す、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｒ⁴が、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、
    Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^22e）Ｒ^22f、−Ｎ（Ｒ^22g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^22h
    、及び／又は−Ｎ（Ｒ^22m）Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-4アルキルから選択される、請求項
    １〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ⁴が、Ｂに対してオルト及び／又はパラ位にある１又は
    ２個のシアノ基を表す、請求項３０に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 Ｒ^22e〜Ｒ^22mが、独立して、Ｈ又はＣ_1-4アルキルを表す
    、請求項１〜２８、３０及び３１のいずれか１項に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 ＧがＣＨを表す、請求項１〜２７、及び３０〜３２のいず
    れか１項に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 ４−｛２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル
    ）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチ
    ル｝ベンゾニトリル； ７−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブ
    チル］−Ｎ−エチル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ
    ン−３−カルボキサミド； ４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３
    ，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベン
    ゾニトリル； ４−｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
    クロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニト
    リル； ４−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−
    オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベ
    ンゾニトリル； ４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）
    エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル
    ｝プロピル）オキシ］ベンゾニトリル； ２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジ
    アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
    チル； ２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジア
    ザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
    ル； ２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
    ル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エ
    チルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル； ４−（２−｛７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジ
    アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル； ２−｛７−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビ
    シクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル； ４−｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，
    ７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキ
    シ｝ベンゾニトリル； ４−｛３−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−ジ
    アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベ
    ンゾニトリル； ４−｛２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，
    ７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル
    ； ４−（｛３−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシク
    ロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル； ４−（｛３−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−
    ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニト
    リル； ４−［４−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ
    ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチ
    ル］ベンゾニトリル； ４−｛１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［７−（３，３−ジメチル
    −２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
    ン−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル； ４−［４−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−ジ
    アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェ
    ノキシ）ブチル］ベンゾニトリル； ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ
    −３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸 ２−（４−
    アセチル−１−ピペラジニル）エチル； ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−エチル
    −９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサ
    ミド； ４−｛３−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ
    ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニトリル
    ； ７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビ
    シクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸 ２−（４−アセチル−１−ピペ
    ラジニル）エチル； ７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−エチル−９−オキサ−３，
    ７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド； ４−｛２−［７−（ブチルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ
    ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル； ４−｛２−［７−（３，４−ジメトキシフェネチル）−９−オキサ−３，７−ジ
    アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル； ７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビ
    シクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸 ２−（４−アセチル−１−ピペ
    ラジニル）エチル； ７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−Ｎ−エチル−９−オキサ−３，
    ７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキサミド； ７−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブ
    チル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カル
    ボン酸 ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル； ４−｛３−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
    クロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゾニト
    リル； ４−（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキン−６−イ
    ル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１
    ］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル； ４−（３−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９−
    オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロ
    キシプロポキシ）ベンゾニトリル； ２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−
    オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ−イソプ
    ロピルアセトアミド； ４−（３−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，７
    −ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ
    ）ベンゾニトリル； ４−（２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−
    ９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキ
    シ）ベンゾニトリル； ４−（２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキ
    ソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イ
    ル｝プロポキシ）ベンゾニトリル； ４−（｛３−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビ
    シクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル； ４−［（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６
    −イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３
    ．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾニトリル； ４−［（３−｛７−［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）エチル
    ］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロ
    ピル）アミノ］ベンゾニトリル； ４−［（３−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９
    −オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）
    アミノ］ベンゾニトリル； ２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジ
    アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
    ； ４−［（３−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，
    ７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベンゾ
    ニトリル； ４−［（３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−９−オキサ−３
    ，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベン
    ゾニトリル； ４−（｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビ
    シクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル； ４−［（３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９
    −オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）
    アミノ］ベンゾニトリル； ４−｛２−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
    クロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル； ４−（２−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−
    イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
    １］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル； ４−（２−｛７−［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）エチル］
    −９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキ
    シ）ベンゾニトリル； ４−（２−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９−
    オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベ
    ンゾニトリル； ２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジ
    アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
    ； ４−（２−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，７
    −ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル； ４−（２−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−９−オキサ−３，
    ７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル
    ； ４−｛２−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
    クロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル； ４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３
    ，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）
    ベンゾニトリル； ４−（｛３−［７−（シクロプロピルメチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビ
    シクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル
    ； ４−［（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６
    −イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３
    ．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル； ４−［（３−｛７−［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル）エチル
    ］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロ
    ピル）スルホニル］ベンゾニトリル； ４−［（３−｛７−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９
    −オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）
    スルホニル］ベンゾニトリル； ２−（７−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−９−オキ
    サ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−Ｎ−イソプロピ
    ルアセトアミド； ４−［（３−｛７−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−９−オキサ−３，
    ７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］ベ
    ンゾニトリル； ４−［（３−｛７−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−９−オキサ−３
    ，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）スルホニル］
    ベンゾニトリル； ４−（｛３−［７−（４−フルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジアザビ
    シクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル
    ； ４−［（３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９
    −オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）
    スルホニル］ベンゾニトリル； ４−［（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９
    −オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）
    アミノ］ベンゾニトリル； ４−（２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９−
    オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベ
    ンゾニトリル； ４−｛２−［７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−９−オキ
    サ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾ
    ニトリル； ４−（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９−
    オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−２−ヒドロ
    キシプロポキシ）ベンゾニトリル； ４−｛２−ヒドロキシ−３−［７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメ
    チル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］
    プロポキシ｝ベンゾニトリル； ４−（｛３−［７−（２−フルオロ−３，３−ジメチルブチル）−９−オキサ−
    ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベ
    ンゾニトリル； ４−（｛３−［７−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−９−オキサ
    −３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）
    ベンゾニトリル； ４−（｛３−［７−（３，３−ジメチルブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザ
    ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル； ４−（｛３−［７−（２−オキソプロピル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
    クロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル； ４−（２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，
    ７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル
    ； ４−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，
    ７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリル
    ； ４−（２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，
    ７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチル）ベンゾニトリル； ４−｛４−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，
    ７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル； ４−｛２−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
    クロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル； ２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジ
    アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
    ； ４−［（３−｛７−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−９
    −オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）
    アミノ］ベンゾニトリル； ４−（｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−
    ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝メチル）ベンゾニトリル； ４−｛２−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジア
    ザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル； ４−［（３−｛７−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−オキサ−３
    ，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベン
    ゾニトリル； ４−［（３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−
    ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベ
    ンゾニトリル； ４−［（３−｛７−［３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロピル］−９
    −オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）
    アミノ］ベンゾニトリル； ４−｛２−［７−（２，２−ジフルオロエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザ
    ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル； ４−（｛３−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビ
    シクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル； ４−（２−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３
    ，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）ベンゾニトリ
    ル； ４−［（（２Ｓ）−３−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２
    −ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
    ノン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル； ４−［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イ
    ル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−
    イル｝プロピル）オキシ］ベンゾニトリル； ４−｛２−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，
    ７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝イソフタロニト
    リル； ４−（２−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−
    オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）イ
    ソフタロニトリル； ４−（２−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３
    ，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキシ）イソフタロニ
    トリル； ２−｛７−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，
    ７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒ
    ｔ−ブチル； ４−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブ
    チル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］
    プロピル｝オキシ）ベンゾニトリル； ４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−
    ２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン
    −３−イル｝プロピル）オキシ］ベンゾニトリル； ４−｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，
    ７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリ
    ル； ４−（３−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−９−
    オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）
    ベンゾニトリル； ４−（３−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３
    ，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニト
    リル； ４−（４−｛７−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル］−９−オキサ−３
    ，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝ブチル）ベンゾニトリル
    ； ４−｛［（２Ｓ）−３−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ
    ］エチル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イ
    ル）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝ベンゾニトリル； ４−［（（２Ｓ）−３−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１
    −イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−
    ３−イル｝−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル； ４−｛３−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−
    オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ｝
    ベンゾニトリル； ４−｛３−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
    クロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロポキシ｝ベンゾニトリル； ４−（３−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチ
    ル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プ
    ロポキシ）ベンゾニトリル； ４−（｛３−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９
    −オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝
    アミノ）ベンゾニトリル； ４−（｛３−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジ
    アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリ
    ル； ４−｛［３−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ］エチル｝
    −９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピ
    ル］アミノ｝ベンゾニトリル； ４−｛２−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−
    オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝ベ
    ンゾニトリル； ２−｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジ
    アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
    チル； ４−｛［３−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ］エチル｝
    −９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピ
    ル］スルホニル｝ベンゾニトリル； ４−［（３−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エ
    チル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝
    プロピル）スルホニル］ベンゾニトリル； ４−（｛３−［７−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−オキサ−３，７−ジ
    アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニ
    トリル； ４−｛２−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−
    オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エトキシ｝イ
    ソフタロニトリル； ４−［２−（７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェノキシ］エチル｝−
    ９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エトキシ
    ］イソフタロニトリル； ４−（２−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチ
    ル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エ
    トキシ）イソフタロニトリル； ４−（４−｛７−［２−（１Ｈ−イミダゾロ−４−イル）エチル］−９−オキサ
    −３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝ブチル）ベンゾニト
    リル； ４−｛４−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−９−
    オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル｝ベン
    ゾニトリル； ４−｛４−［７−（２−フェノキシエチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
    クロ［３．３．１］ノン−３−イル］ブチル｝ベンゾニトリル； ４−（４−｛７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチ
    ル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝ブ
    チル）ベンゾニトリル； ４−［３−（７−｛２−オキソ−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］エ
    チル｝−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）
    プロポキシ］ベンゾニトリル； ４−（３−｛７−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−９
    −オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ
    ）ベンゾニトリル； ４−（３−｛７−［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−９−オ
    キサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベ
    ンゾニトリル； ４−（３−｛７−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−９−
    オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）
    ベンゾニトリル； ４−（３−｛７−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−
    イル）−２−オキソエチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
    １］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル； ４−（２−｛７−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチルエチル］
    −９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エトキ
    シ）ベンゾニトリル； ４−（３−｛７−［２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
    １，４−ベンゾオキサジン−６−イル）エチル］−９−オキサ−３，７−ジアザ
    ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロポキシ）ベンゾニトリル； ２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−９−オキサ−３，７−
    ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
    ブチル； Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（２−｛７−［３−（４−シアノフェノキシ
    ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−
    イル｝エチル）尿素； ２−（｛７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−
    ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカル
    ボン酸ｔｅｒｔ−ブチル； ４−｛［３−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
    １］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル； ４−［（３−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３
    ，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝プロピル）アミノ］ベン
    ゾニトリル； ２−｛７−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジ
    アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
    チル（ｍ／ｚ＝４３７）； ２−［７−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝エチル）
    −９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチル
    カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル； ２−｛７−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−９−オキサ−３，７−ジ
    アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
    チル； ４−（｛３−［７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシ
    クロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；又は
    ４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３
    ，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベン
    ズアミドである化合物。
35. 【請求項３５】 請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物を製剤的に
    許容されるアジュバント、希釈剤又は担体とともに包含する医薬製剤。
36. 【請求項３６】 請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物を含んでな
    る、不整脈の予防又は治療に使用するための医薬製剤。
37. 【請求項３７】 医薬品として使用するための請求項１〜３４のいずれか１
    項に記載の化合物。
38. 【請求項３８】 不整脈の予防又は治療に使用するための請求項１〜３４の
    いずれか１項に記載の化合物。
39. 【請求項３９】 請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物の、不整脈
    の予防又は治療に使用するための医薬品の製造についての有効成分としての使用
    。
40. 【請求項４０】 不整脈が心房性若しくは心室性不整脈である、請求項３９
    に記載の使用。
41. 【請求項４１】 不整脈の予防又は治療の方法であって、そのような病態に
    罹患しているか、又は罹患しやすい人へ請求項１〜３４のいずれか１項に記載の
    化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
42. 【請求項４２】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造法であって下記を含
    む方法： （ａ）式ＩＩ： 【化２】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義される
    通りである）の化合物の、式ＩＩＩ： Ｒ¹−Ｌ¹ ＩＩＩ （式中、Ｌ¹は脱離基を表し、Ｒ¹及びＲ⁷は、請求項１に定義される通りである
    ）の化合物との反応； （ｂ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5dを表す式Ｉの化合物
    については、式ＩＶ： 【化３】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義される
    通りであり、Ｌ¹は上記に定義される通りである）の化合物の、式Ｖ： Ｒ²⁴−Ｈ Ｖ （式中、Ｒ²⁴は、−ＸＲ⁷又は−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5dを表し、Ｒ^5d、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＸは
    、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応； （ｃ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁸を表す化合物については、上記に定義される
    ような式ＩＩの化合物の、式ＶＩ： Ｒ⁸−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＶＩ （式中、Ｒ⁸は請求項１に定義される通りである）の化合物との反応； （ｄ）式ＶＩＩ： 【化４】 （式中、Ｒ¹及びＲ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は、請求項１に定義される通りである）の化合物の
    、式ＶＩＩＩ： 【化５】 （式中、Ｌ²は脱離基を表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義
    される通りである）の化合物との反応； （ｅ）ＡがＣＨ₂を表し、Ｒ²が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁴を表す式Ｉの化合物に
    ついては、上記に定義されるような式ＶＩＩの化合物の、式ＩＸ： 【化６】 （式中、ＹはＯ又はＮ（Ｒ¹⁴）を表し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁴、Ｂ及びＧは、請求項１
    に定義される通りである）の化合物との反応； （ｆ）Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、式Ｘ： 【化７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ及びＺは、請求項１に定義される通り
    である）の化合物の、式ＸＩ： 【化８】 （式中、Ｒ⁴及びＧは、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応； （ｇ）ＧがＮを表し、Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、上記に定
    義されるような式Ｘの化合物の、式ＸＩＩ： 【化９】 （式中、Ｒ⁴は請求項１に定義される通りであり、Ｌ²は上記に定義される通りで
    ある）の化合物との反応； （ｈ）Ｒ²が−ＯＲ¹³を表す（ここでＲ¹³は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール又
    は−Ｅ−Ｈｅｔ⁶を表す）式Ｉの化合物については、Ｒ²がＯＨを表す式Ｉの化合
    物の、式ＸＩＩＩ： Ｒ^13aＯＨ ＸＩＩＩ （式中、Ｒ^13aは、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｅ−Ｈｅｔ⁶を表し、
    Ｅ及びＨｅｔ⁶は、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応； （ｉ）Ｒ²が−ＯＲ¹³を表す（ここでＲ¹³は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール又
    は−Ｅ−Ｈｅｔ⁶を表す）式Ｉの化合物については、式ＸＩＶ： 【化１０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義される
    通りであり、Ｌ²は上記に定義される通りである）の化合物の、上記に定義され
    るような、式ＸＩＩＩの化合物との反応； （ｊ）Ｒ²が−Ｅ−ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物については、式ＸＶ： 【化１１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＧは、請求項１に定義さ
    れる通りである）の化合物の還元； （ｋ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵を表す（ここでＲ¹⁴は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ
    −アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b、−Ｓ（Ｏ
    ）₂Ｒ^16c又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^17a）Ｒ^17bを表す）式Ｉの化合物については、Ｒ ² が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁵を表す式Ｉの化合物の、式ＸＶＩ： Ｒ^14a−Ｌ¹ ＸＶＩ （式中、Ｒ^14aは、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁶、−Ｃ（Ｏ
    ）Ｒ^16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^16c又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^17a）Ｒ^{1 7b} を表し、Ｒ^16a、Ｒ^16b、Ｒ^16c、Ｒ^17a、Ｒ^17b、Ｈｅｔ⁶及びＥは請求項１に定
    義される通りであり、Ｌ¹は上記に定義される通りである）の化合物との反応；
    （ｌ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁵）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^17aを表す式Ｉの化合物につい
    ては、Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁵を表す式Ｉの化合物の、式ＸＶＩＩ： Ｒ^17a−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＸＶＩＩ （式中、Ｒ^17aは請求項１に定義される通りである）の化合物との反応； （ｍ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］₂ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物については
    、Ｒ²が−Ｅ−ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物の、シュウ酸ジアミドとの反応； （ｎ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物については、Ｒ ² が−Ｅ−ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物の、式ＸＶＩＩＩ： Ｒ²³Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂ ＸＶＩＩＩ の化合物又はそのＮ−保護化誘導体（式中、Ｒ²³は上記に定義される通りである
    ）との反応； （ｏ）Ｒ²が−ＯＲ¹³を表す（ここでＲ¹³は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^16b 又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^17a）Ｒ^17bを表す）式Ｉの化合物については、Ｒ²が−
    ＯＨを表す式Ｉの化合物の、式ＸＩＸ： Ｒ^13b−Ｌ³ ＸＩＸ （式中、Ｒ^13bは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^16a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^16b又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^{1 7a} ）Ｒ^17bを表し、Ｌ³は脱離基を表し、Ｒ^16a、Ｒ^16b、Ｒ^17a及びＲ^17bは請求項
    １に定義される通りである）の化合物との反応； （ｐ）Ｒ²がＨ又は−ＯＨを表し、Ｒ³がＨを表す式Ｉの化合物については、Ｒ²
    とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの化合物の還元； （ｑ）Ｒ²がハロを表す式Ｉの化合物については、Ｒ²が−ＯＨを表す式Ｉの対応
    する化合物の、適当なハロゲン化剤を使用する置換； （ｒ）Ｒ²とＲ³がＨを表し、Ａが−Ｊ−を表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ²⁰）−Ｚ−を表す
    （ここで−Ｎ（Ｒ²⁰）は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）式Ｉの化合物につ
    いては、式ＸＸ： 【化１２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ²⁰、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶、及びＪは、請求項１に定義される
    通りである）の化合物の、式ＸＸＩ： 【化１３】 （式中、Ｒ⁴、Ｇ及びＺは請求項１に定義される通りであり、Ｌ²は上記に定義さ
    れる通りである）の化合物との反応； （ｓ）ＡがＣ₂アルキレンを表し、Ｒ²とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの化合物に
    ついては、上記に定義されるような式ＶＩＩの化合物の、式ＸＸＩＩ： 【化１４】 （式中、Ｂ、Ｇ及びＲ⁴は、請求項１に定義される通りである）の化合物との反
    応； （ｔ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を
    表す式Ｉの化合物については、式ＸＸＩＩＩ： 【化１５】 （式中、Ｒ^1aは−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹ を表し、Ｒ^5d、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は請求項１に定義される通りであ
    り、Ｌ²は上記に定義される通りである）の化合物の、式ＸＸＩＶ： 【化１６】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｂ及びＧは、請求項１に定義される通りである）
    の化合物との反応； （ｕ）オキサビスピジン−窒素Ｎ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物について
    は、対応する式Ｉの化合物の対応するオキサビスピジン窒素の酸化； （ｖ）Ｃ_1-4アルキル四級アンモニウム塩誘導体（ここでアルキル基は、オキサ
    ビスピジン窒素へ付く）である式Ｉの化合物については、式Ｉの対応する化合物
    の、オキサビスピジン窒素での、式ＸＸＶ： Ｒ²⁵−Ｌ⁴ ＸＸＶ （式中、Ｒ²⁵はＣ_1-4アルキルを表し、Ｌ⁴は脱離基である）の化合物との反応 （ｗ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を
    表す式Ｉの化合物については、式ＸＬＶＩＩ： 【化１７】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は、請求項１に定義さ
    れる通りである）の化合物の脱水環化； （ｘ）あるＲ⁴置換基の別の置換基への変換； （ｙ）１つ又はそれ以上の（さらなる）Ｒ⁴置換基の芳香環への導入；又は （ｚ）請求項１に記載される式Ｉの化合物の保護化誘導体の脱保護化。
43. 【請求項４３】 Ｒ¹が−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表し（ここでＲ⁹は、所望により置
    換されるフェニルを表す）； Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶がすべてＨを表し； ＧがＣＨを表し； Ａが直接の結合を表し； Ｂが直接の結合を表し； Ｒ²がＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ³がＨ又はＣ_1-6アルキルを表す；及び／又は Ｒ⁴が不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニトロ基を表
    す、式Ｉの化合物。
44. 【請求項４４】 Ｒ⁹が２−若しくは４−フルオロフェニル、２−若しくは
    ４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシ
    フェニル、２−若しくは４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル
    又は未置換フェニルを表す、請求項４３に記載の化合物。
45. 【請求項４５】 Ｒ²とＲ³が両方ともＨを表し、Ｒ⁴が不在であり、Ｒ⁹が未
    置換フェニルを表す、請求項４４に記載の化合物。
46. 【請求項４６】 所望により塩及び／又は溶媒和物の形態である、請求項４
    ２に記載の式ＩＩの化合物又はその保護化誘導体。
47. 【請求項４７】 Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶がすべてＨを表し； ＧがＣＨを表し； Ａが直接の結合を表し； Ｂが直接の結合を表し； Ｒ²がＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ³がＨ又はＣ_1-6アルキルを表す；及び／又は Ｒ⁴が不在であるか、又は１〜３個のハロ、メチル、メトキシ又はニトロ基を表
    す、請求項４６に記載の化合物。
48. 【請求項４８】 Ｒ²とＲ³が両方ともＨを表し、Ｒ⁴が不在である、請求項
    ４７に記載の化合物。
49. 【請求項４９】 塩が塩酸、硫酸又はヘミ硫酸塩である、請求項４６〜４８
    のいずれか１項に記載の化合物。
50. 【請求項５０】 塩が二塩酸塩である、請求項４９に記載の化合物。
51. 【請求項５１】 塩が二塩酸塩水和物である、請求項５０に記載の化合物。
52. 【請求項５２】 水和物がヘミ水和物である、請求項５１に記載の化合物。
53. 【請求項５３】 請求項４２に記載の式ＩＶの化合物、又はその保護化誘導
    体。
54. 【請求項５４】 請求項４２に記載の式ＶＩＩの化合物、又はその保護化誘
    導体（但し、Ｒ¹は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表さず、ここでＲ⁹は未置換フェニルを表す
    ）。
55. 【請求項５５】 請求項４２に記載の式Ｘの化合物、又はその保護化誘導体
    。
56. 【請求項５６】 請求項４２に記載の式ＸＩＶの化合物、又はその保護化誘
    導体。
57. 【請求項５７】 請求項４２に記載の式ＸＶの化合物、又はその保護化誘導
    体。
58. 【請求項５８】 請求項４２に記載の式ＸＸの化合物、又はその保護化誘導
    体。
59. 【請求項５９】 請求項４２に記載の式ＸＸＩＩＩの化合物、又はその保護
    化誘導体（但し、Ｌ²はヨードを表さない）。
60. 【請求項６０】 式ＸＸＸＩＸ： 【化１８】 の化合物、又はその保護化誘導体（式中、Ｒ^1aは請求項４２に定義される通りで
    あり、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は請求項１に定義される通りである）。
61. 【請求項６１】 式ＸＬＩＩ： 【化１９】 の化合物、又はその保護化誘導体（式中、波形の結合は不斉炭素原子での所望の
    Ｒ−、Ｓ−又は混在Ｒ−及びＳ−立体化学を示し、Ｒ^1aは請求項４２に定義され
    る通りであり、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴⁶は請求項１に定義される通りである）。
62. 【請求項６２】 請求項４２に記載される式ＸＸＩＩＩの化合物（Ｌ²はハ
    ロを表す）の製造法であって、請求項６０に記載の式ＸＸＸＩＸの化合物のハロ
    ゲン化剤との反応を含む方法。
63. 【請求項６３】 ハロゲン化剤がハロゲンと複合したトリフェニルホスフィ
    ン若しくはビス（ジフェニルホスフィノ）エタンである、請求項６２に記載の方
    法。
64. 【請求項６４】 ハロゲンがヨウ素である、請求項６３に記載の方法。
65. 【請求項６５】 請求項６１に記載される式ＸＬＩＩの化合物の水との反応
    を含む、請求項６０に記載の式ＸＸＸＩＸの化合物の製造法。
66. 【請求項６６】 式ＸＸＸＩＸ及びＸＬＩＩの化合物において、Ｒ^1aが−Ｓ
    （Ｏ）₂Ｒ⁹を表す、請求項６５に記載の方法。
67. 【請求項６７】 Ｒ⁹が所望により置換されるフェニルを表す、請求項６６
    に記載の方法。
68. 【請求項６８】 式ＸＬＩＩの化合物が、置換基Ｒ⁴³及び／又はＲ⁴⁴が付く
    炭素原子で鏡像異性的（又はジアステレオマー的）に濃縮している、請求項６５
    〜６７のいずれか１項に記載の方法。
69. 【請求項６９】 反応が酸性触媒の存在下で実行される、請求項６５〜６８
    のいずれか１項に記載の方法。
70. 【請求項７０】 酸性触媒が硫酸である、請求項６９に記載の方法。
71. 【請求項７１】 式ＸＬＩＩＩ： 【化２０】 （式中、波形の結合は不斉炭素原子での所望のＲ−、Ｓ−又は混在Ｒ−及びＳ−
    立体化学を示し、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴³、Ｒ⁴⁵は請求項１に定義される通りであり、Ｌ²は
    請求項４２に定義される通りである）の化合物の、式ＸＬＩＶ： Ｒ^1aＮＨ₂ ＸＬＩＶ （式中、Ｒ^1aは請求項４２に定義される通りである）の化合物との反応を含む、
    請求項６１に記載されるか、又は請求項６６〜６８のいずれか１項に定義される
    、式ＸＬＩＩの化合物の製造法。
72. 【請求項７２】 式ＸＬＩＩＩの化合物が、Ｒ⁴³置換基が付く炭素原子で鏡
    像異性的に濃縮している、請求項７１に記載の方法。
73. 【請求項７３】 反応が塩基の存在下で実行される、請求項７１又は請求項
    ７２に記載の方法。
74. 【請求項７４】 塩基が水酸化ナトリウムである、請求項７３に記載の方法
    。
75. 【請求項７５】 溶媒としての水の存在下で実行される、請求項７１〜７４
    のいずれか１項に記載の方法。