TWI283680B

TWI283680B - New oxabispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias

Info

Publication number: TWI283680B
Application number: TW089120910A
Authority: TW
Inventors: Annika Bjoere; Magnus Bjoersne; Kurt-Juergen Hoffmann; Fritiof Ponten; Gert Strandlund
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2000-10-06
Publication date: 2007-07-11
Also published as: ATE292134T1; BR0014804A; HUP0204085A2; NO327977B1; RS50760B; SK286723B6; CN101265262A; KR20020038956A; MXPA02003848A; IL183854A0; CU23210A3; UA75052C2; DE60019158D1; IS6346A; EP1235831A2; HRP20020336B1; AR039226A2; IS2224B; EE200200203A; AU769513B2

Description

1283680 A7 B7 五、發明說明（1) 發明領域本發明係關於一種新穎之醫藥上有用化合物，特別係有用於治療心律不整之化合物。發明背景心律不整可定義為心搏之速度、規律性或者起源位之異常，或是導致活化次序異常之傳導紊亂。心律不整於臨床上可藉由假定起源位分類（即’例如室上心律不整’包括心房性及心室性心律不整，及失室性心律不整），及/或以速度分類（即，遲緩型心律不整（緩慢）及快速型心律不整（快速））。於心律不整之治療中，以主要作用在於減緩傳導速度之「傳統型」抗心律不整用藥（第I類抗心律不整用藥）進行臨床試驗所得之負面結果（可見於，例如，報導於新英格蘭藥學雜諸（New England Journal of Medicine)，321，406 (1989)中之心律不整抑制試驗（CAST))，促進了選擇性延遲心臟之再極化、從而延長QT間隔的化合物之藥物方向發展。第III類抗心律不整用藥可定義為延長經膜作用可能時間 (trans-membrane action potential duration) 匕可能係由夕卜 K+流受阻或内流離子流增加所致）或不回應 (refractoriness)、而不影響心臟傳導之藥物。

以前所知的藉延長再極化藥物（第III類藥物或其他藥物）之重要缺點在於，此類藥物皆展現稱為 A (點轉）之親心律不整性（proarrhythmia)特性，此缺點有時是會致命的。從安全之觀點而言，使此現象（非心臟性藥物例如吩嘧嗪類、三環抗抑鬱藥、抗組織胺藥及抗生素之 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

1283680 五、發明說明（2 ) 投藥亦會展現出此等結果）減至最低，係生產有效的抗心律不整藥物領域中首先必須解決的問題。

以畢斯咐淀（BISPIDINE)(3,7_二氮雙環[hi]壬嫁）為基礎之抗心律不整藥物係為已知，可參見國際專利申請案WO 91/074〇5 ’歐洲專利申請案第3〇6 871號、第308 843號及第 655 228號，美國專利第3,962,449號、第4,556,662號、第 4,550，112號、第 4,459,301 號及第 5,468,858號，以及包括 J· Med· Chem. 39，2559，（1996)，Pharmacol. Res·，24，149 (1991)，Circulation，90，2032 (1994)及 Anal· Sci· 9，429 (1993)的雜誌所述者。氧雜畢斯吡啶化合物並未揭示或建議於任何此等文獻中。特定之氧雜畢斯吡啶化合物係揭示於CAem. 96, 2872 (1963)中之有興趣化學品，然此等化合物可用於心律不整之治療中則未經提擊或建議。發明人很驚訝地發現到一群新穎的以氧雜畢斯吡啶為基礎的化合物具備電生理活性、較佳係具第III類電生理活性，因此預期可用於心律不整之治療中。發明揭示本發明係提供一種式I化合物， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂：

1283680 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 )

R1

其中 R代表C i i2燒基（該燒基係視需要地經一或多個選自鹵素，氰基，硝基，芳基，Het1，-C(0)R5a，_〇R5b，-N(R6)R5c， -C(0)XR7，-C(〇)N(R8)R5d& -S(0)2R9 之基團取代及 / 或阻尺5&至R5d於各出現處分別代表H，Cl_6烷基（後者基團係视需要地經一或多個選自_0H'鹵素、氰基、硝基、芳基&Het2 之取代基取代及/或終端），芳基或Het3，或者尺以與反8 一起代表C%6仲燒基（其中該伸燒基係視需要地經一〇原子阻斷，及/或視需要地經一或多個C i ·3燒基取代）； R6代表Η，Cw烷基（後者基團係視需要地經—或多個選自 -OH、鹵素、氰基、硝基及芳基之取代基取代及/或終端），芳基，-C(O)R10a，_c(O)R10b或-C(O)R10c ;

Ri〇a、Rl〇b&Rl()c^別代表Ci6烷基（視需要地或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基及芳基之取代基取代、 -6-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1283680 A7 B7

芳基，或者R1Ga代表Η ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R7代表Chu烷基（視需要地經一或多個選自七Η、鹵素、氛基、硝基、芳基、烷氧基及Het4之取代基取代及/或^ 端）； R代表Η，烷基，Ck烷氧基（其中，末二個基團兩者皆係視需要地經一或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、^ 4 烷基及c"烷氧基之取代基取代及/或終端），芳基，芳氧基，_D-Het5，_D-N(H)C(0)Rlla，_D-S(0)2Ri2a， D-C(0)Rllb，-D-C(0)0Ri2b，_D C(〇)N(Rllc)Rlld，或者尺8 與R5d —起代表C3_6伸烷基（其中該伸烷基係視需要地經一〇原子阻斷，及/或視需要地經一或多個^^^烷基取代）； RUa至Rlld分別代表η，烷基（其係視需要地經一或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基及芳基之取代基取代及/或終端），芳基，或者R11。與Rlld—起代表C3-6伸烷基； R9、R12a與R12b分別代表Ci 0烷基乂其係視需要地經一或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基及芳基之取代基取代及^/或終端），或芳基； D代表一键或Cw伸烷基； X代表Ο或S ; R2 代表 Η，_ 素，Cu 燒基，_〇R13，_e_n(R14)R15，或與 R3 一起代表=Ο ; R3代表Η，Cw烷基，或與R2—起代表=〇 ; R13代表Η，Cw烷基，-E-芳基，-E-Het6，-C(0)R16a， -C(0)0R16l^-C(0)N(R17a)R17b ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680 A7 --~----— 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 代表 Η，Ci_6；fe 基，_E-芳基，_E-Het6，_c(0)R16a， -C(0)〇R16b，-S(0)2R16c，-[(:⑼口化’以…或/⑺⑴蘭之； R15代表H，Cu烷基，_E-芳基或_C(〇)R16d ; 於本文中所使用之各出現處，分別代表匕^烷基 (其係視需要地經一或多個選自函素、芳基及Het7之取代基取代及/或終端），芳基，Het8，或者R16a及R16d分別代表氫；於本文中所使用之各出現處，分別代表氫或Ci 6 烷基（其係視需要地經一或多個選自_素、芳基及Het9之取代基取代及/或終端），芳基，Het1G，或者一起代表c3_6伸烷基，視需要地經0原子阻斷；於本文中所使用之各出現處，E代表一鍵或c1-4伸烷基； P代表1或2 ;

Het1至Het10分別代表五員至十二員雜環，其包含一或多個選自Ο、N及/或S之雜原子，且係視需要地經一或多個選自 -OH、氧、鹵素、氰基、硝基、Cl_6烷基、Cl_6烷氧基、芳基、芳氧基、_N(R18a)R18b、_C(0)Rw、-C(〇)〇Rl8d 、 -C(0)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(0)R18h 及·Ν(ί1^)8(〇)2κ18』之取代基取代；經濟部智慧財產局員工消費^阼达中：^

Rl“至分別代表〇1_6烷基，芳基，或者…“至尺⑻分別代表氯； A代表一键，，_J-N(R19)-或-J_〇_ (於後二個基團中，該 N(R19)·或〇_係連接於R2及R3所附著之碳原子上）； B代表 _Z_，-Z-N(R2°)-，-N(R2G)-Z_，-Z_S(0)n，-z-o-(於末二個基團中，Z係連接於R2及R3所附著之碳原子上）， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680

經濟部fe»曰慧讨肖—卜乍t -N(R2())C(0)0-Z_ (於末一基團中…N(R2〇)係連接於…及“ 所附著之碳原子上）或於末一基團中，-c(0)係連接於R2及R3所附著之碳原子上）； J代表C!·6伸烷基，其係視需要地經一或多個選自_〇h、画素及胺之取代基取代； Z代表一键或(^_4伸燒基； η代表0、1或2 ; R19及R2G分別代表氫或Cl_6烷基； G代表CH或N ; R4代表一或多個選自-0H，氰基，鹵素，硝基，Cw烷基（視需要地經-N(H)C(0)〇R21a取代），Cu烷氧基，·Ν(Ι122&)Ι12213， -C(0)R22c ’ -C(0)0R22d ， _C(0)N(R22e)R22f ， -N(R22g)C(0)R22h ， -N(R22i)C(0)N(R22j)R22k ， _N(R22m)S(0)2R21b，-S(0)2R21。，及/ 或-0S(0)2R21d之取代基； R21m21l別代表Cl_6烷基； R22a&R221^別代表Η，Cm烷基，或者一起代表c3_6伸烷基，其產生含氮之四至七員環； R22lR22m分別代表H*ci6烷基；及 R41至R46分別代表Η或Ch烷基；若非特別指明，其中各芳基及芳氧基係視需要地經取代；限制條件為： (a) 該化合物非為3,7-二苯醯基-9-氧雜·3,7-二氮雜雙環 [3·3· 1]壬貌；

(b) 當 Α 代表-J-N(R19)·或-J-0-時，貝1J -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——£; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 1283680 A7

(i) J不能代表(^伸燒基；及 (ii) B不能代表-N(R2〇)…N(R2〇)-Z_ (於後者基團中，n(r2〇) 係連接於R2及R3所附著之碳原子上），_s(〇v，_〇_， 4_N(R20)C(〇)〇_Z·，其中R^R3不能同時代表=〇 ; 及 (c)當 R2 代表 _OR13*_N(R14)(r15)_時，則 (i) A不能代表_j_n(R19)-或小〇_ ,·及 ⑻B不能代表_N(R2。)…N(R2〇)_z_ (於後者基團中，n(r2〇) 係連接於R2及R3所附著之碳原子上），_s(〇)n_，_〇_，或-N(R2°)c(〇)〇-Z·; 或關於其醫藥上可接受的衍生物；此等化合物往後稱為「本發明之化合物」。除非特別指明，本文中所定義之烷基及烷氧基可為直鏈，或者，當有足夠碳原子數目時（即，至少3個），可為分支鏈，及/或環狀。再者，當有足夠碳原子數目時（即，至少4個"此等烷基及烷氧基亦可為部分環狀/非環狀者。此等烷基及烷氧基亦可為飽和者，或者，當有足夠碳原子數目時（即，至少2個），可為不飽和者，及/或經一或多個氧及/或硫原子阻斷。除非特別扣明，邊烷基及烷氧基亦可經一或多個齒素所取代，特別係氟原子。除非特別扣明，本文中所定義之伸烷基可為直鏈，或者，當有足夠碳原子數目時（即，至少2個），可為分支鏈。此等伸烷基亦可為飽和者，或者，當有足夠碳原子數目時（即，至 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) . 經濟部智慧时轰苟員11肖乍土户担 -10- 本紙張尺度適財國國家標準（Ci^^(2iG χ撕公髮） 1283680 A7 五、發明說明（8 ) 少2個），可為不飽和者，及/或經一或多個氧及/或硫原子阻斷。除非特別指明，該伸烷基亦可經一或多個_素所取代。該用語「芳基」，當用於本文中時，包括C6i〇芳基，例如苯基、蓁基等。該用語「芳氧基」，當用於本文中時，包括 C6_1G芳氧基，例如苯氧基、茬氧基等。為避免產生懷疑，本文中所指之芳氧基係透過氧基之〇原子接附於其餘分子上。除非特別指明，該芳基及芳氧基可經一或多個基團所取代，其包括-OH，氰基，鹵素，硝基，Ci_6烷基，Ci 6烷氧基， -N(R22a)R22b，-C(0)R22c , -C(0)0R2^ , -C(0)N(R22e)R22f , _N(R22g)C(0)R22h，-N(R22m)S(0)2R21b，-S(〇)2R21c，及 / 或 _0S(0)2R21d (其中R2ib至尺川及^至^〜系如前所定義广當經取代時’該芳基及芳氧基較佳係經介於一至三個之取代基所取代。該用語「鹵素」，當用於本文中時，包括氟、氯、溴及碘。值得一提之 Het (Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、

Het8、Het9及Het10)基團包括彼等含有1至4個雜原子（選自由氧、氮及/或硫所組成之群）、且於環系統中之總原子數係介於 5 及 12之間者，Het (Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、 Het7、Het8、Het9及Het1 G)基團可特徵於完全飽和、完全芳族、部分為芳族及/或為雙環者。值得一提之雜環基包括苯并二噁烷基、苯并二氧雜呼基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并嗎啉基、苯并二噁嗪醯基、苯并硫苯基、苯并二氫吡喃基、鄰二氮雜莕基、二噁烷基、呋喃基、味峻基、味吐[1，2-α] η比淀基、異令p林基、異η惡峻基、嗎P林基、 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） m I 訂 1283680

經濟部智慧財產局員工消費合作；ϋ印製噁嗤基、2,3-二氮雜萘基、哌嗪基、六氫吡啶基、嘌呤基、 p比喃基、吡嗪基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、口比p各祝基、P比p各P林基、P奎吐P林基、峻琳基、四氫P比喃基、四氫呋喃基、噻唑基、嘍吩基、硫代苯并二氫吡喃基、三唑基等。值得一提之Het1基團包括吡咯烷基、苯并二噁烷基、咪峻基、咪也[1，2-α] ρ比淀基、六氫p比途基、p比峻基、p比略基、外匕洛啉基、四氫吡喃基及嘧唑基。值得一提之Het3基團包括苯并二噁烷基及苯并嗎啉基。值得一提之Het4基團包括哌嗪基。Het基圏（He。、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、 Het8、Het9及Het1 G)上之取代基视需要地可位於含一雜原子的環系統中之任一原子上，Het基團（Het1、Het2、Het3、Het4、 Het、Het6、Het7、Het8、Het9及Het1 G)之附接點可透過視需要含一雜原子的環系統中之任一原子，或者可為該環狀系統一部份之稠合碳環之任何原子。Het基團（Het1、Het2、Het3、 Het、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9及 Het10)亦可為 N-或 S· 氧化態。醫藥上可接受之衍生物包括鹽及溶劑媒合物。值得一提之鹽包括酸加成鹽，值得一提的特定鹽類包括芳基磺酸鹽，例如甲苯〜酸鹽，以及，特別係苯磺酸鹽。值得一提的溶劑媒合物包括水合物，例如本發明化合物之單水合物。醫藥上可接受之衍生物亦包括連結於氧雜畢斯吡啶或（當 G代表N時）吡啶之氮原子上之Ci·4烷基四級銨鹽及N_氧化物’限制條件為，當N_氧化物存在時： ⑷無任何 jjet (Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、 -12-

本紙張尺度適用中關^^(CNS)A4規格⑽χ撕公爱） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

1283680

Het8、Het9及Het10)基團含有未氧化之s原子；及/或 (b)當B代表-Z-S(0)n_時，η不代表〇。本發明之化合物可展現互變異構性，所有的互變異構形及其混合物都包括於本發明範圍内。本發明之化合物亦可含一或多個不對稱碳原子，因此可展現光學及/或非鏡像立體異構性。非鏡像立體異構物可用習知技術加以分離，例如進行色層分析或分級結晶。此等立體異構物可用習知技術例如分級結晶或HPLC技術，由外消旋物或化合物之其餘混合物中分離，或者，所需的光學異構物可用適當之光學活性起始物、在不導致外消旋作用或差向異構化之條件下製備，或藉由衍生作用而製備，例如以同對掌性酸製備，隨後以習知之方法分離非鏡像立體異構物酯（例如HPLC，於二氧化矽上作色層分析）。所有立體異構物皆包括在本發明範圍内。各縮寫可參見本案說明書最後所列之表。值得一提之式I化合物包括彼等其中當R2及R3共同代表^^ 時，則A與B不能同時代表單鍵者。本發明之較佳化合物包括彼等其中： R1代表C!貌基（該烷基係視需要地經一或多個選自由素，視需要經取代之芳基，視需要經取代之Het1，-C(〇)R5a， -〇R5b，_N(R6)R5c，-C(0)N(R8)R5d&-S(0)2R9之基團取代及 / 或阻斷），或者 R1 代表 _C(0)0R7，-C(0)N(R8)R5d 或 -S(0)2R9 ； 115&至115(1於各出現處分別代表mCw烷基（後者基團係视需 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1283680 A7 B7 五、發明說明（11) 要地經一或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基及芳基之取代基取代及/或終端），芳基（後者基團係視需要地經一或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、N(R22a)R22b (於後者基團中， R22a及R22b係共同代表C3_6伸烷基）、¢^-4烷基及Ci_4烷氧基（後二基團係視需要地經一或多個鹵素所取代）、Het3、或者R5d 與R8 —起代表C4_5伸烷基（其中該伸烷基係視需要地經一〇原子阻斷）； R6代表Η，Cw烷基（後者基團係視需要地經一或多個選自鹵素、氰基、硝基、Cw烷基及Cw烷氧基之取代基取代）， -C(0)R1()a，-C(0)0R1()b或-C(O)N(H)R10c ;

Ri〇a&Rl()b分別代表Ci4烷基（視需要地經一或多個選自鹵素及芳基之取代基取代）或芳基（後者基團係視需要地經一或多個選自函素、氰基、硝基、Cw烷基及Cw烷氧基之取代基取代）； R1Qe代表Ci_4烷基； R代表C1 _6坑基’其係視需要地經一或多個選自齒素、芳基、Cw烷氧基及Het4之取代基取代及/或終端；經濟部智慧財產局員工消費全阼Fi中製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %_ R8代表Η，Cw烷基（其中，後者基團係視需要地經一或多個選自鹵素、氰基及硝基之取代基取代及/或終端），_〇_芳基，-D芳氧基，-D-Het5，la，-0-0(0)111 lb，或者R8與R5d —起代表Cw伸烷基（其中該伸烷基係視需要地經一 0原子阻斷）；

Rlla&Rllb分別代表Gw烷基（其係視需要地經一或多個選自鹵素、氰基、硝基及芳基之取代基取代及/或終端）； -14-

1283680

D代表一键或Cw伸烷基； R9代表Cw烷基（其係視需要地經一或多個選自由素之取代基取代）’或芳基（後者基團係視需要地經一或多個選自 ci·4烷基、Cw烷氧基、_素、硝基及氰基之取代基取代）； R2代表Η，卣素，C卜3烷基，-OR13，-N(R14)R15，或與R3 一起代表=Ο ; R3代表Η，Cw烷基，或與R2—起代表=〇 ; R13代表Η，Cw烷基，-E-芳基（視需要地經一或多個選自氰基、鹵素、硝基、Cm烷基及Cw烷氧基之取代基取代），或 _E_Het6 ; R代表Η ’ C! _6燒基’ -E-芳基（其中該芳基係視需要地經一或多個選自氰基、鹵素、硝基、Cw烷基及Cw烷氧基之取代基取代），_C(0)R16a ，-C(0)0R16b ，-S(0)2R16c ， -C(0)N(R17a)R17b或-C(NH)NH2 ; 1116&至1116。分別代表Cw烷基，或者R16a代表η; 1117&及11171)分別代表Η或Cm烷基； E代表一鍵或Ci_2伸燒基；

Het1至Het6係視需要地經一或多個選自氧、画素、氰基、硝基、Cm烷基、Ci_4烷氧基、_N(R18a)R18b、_(：(0)1118。或 -C(0)0R18di取代基取代； R18a至Riw分別代表η，Cl_4烷基或芳基； A 代表-J-，-J_N(R19)-或 _J-〇-; B代表 _Ζ·，-Z-N(R2G)-，-N(R2〇)-Z-，-Z-S(〇V，-Z-0-或 -N(R20)C(O)O-Z-； -15- 適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） «--- {請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680

、發明說明（13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J代表Cm伸烷基； z代表一键或Cw伸烷基； η代表0或2 ; R19及R2G分別代表氫或Cl-4烷基；田G代表N時，G係位於相對於B接附點之鄰位，特別係位；當G代表N時，R4係不存在或代表單一氰基； R4代表選自·〇Η，氰基，鹵素，硝基，Ci 6烷基，Ci·6烷氧基，_C(0)N(R2、R2M ， _N(R22g)c(〇)R22h 及 / 或燒基；化^至以^分別代表Η或Ci4烷基； R41至R46分別代表Η。本發明之更佳化合物包括彼等其中： R代表直鏈或分支鏈或部分環狀/非環狀之ci 燒基，其係視需要地經氧原子阻斷及/或視需要地經下列所取代及 /或阻斷：（i)一或多個選自鹵素或_〇R5b之基團；及/或⑴）一個選自苯基（後者基團係視需要地經一或多個選自_素、氣基及C 1 _4鍵》基之取代基（後者基團係视需要地經一或多個鹵素取代）所取代），Het1，-C(0)R5a，-N(H)R6， _C(0)N(R8)R5d，及々Ο)2。4烷基之基團，或者Ri代表 C(0)0R7, -C(0)N(R8)R5d或-SCOhCw烷基； Het1代表四（例如五）至十員雜環，其含有一或二個選自氧、氮及/或硫之雜原子，該基團係視需要地經一或多個選自（^_2烷基及·CCCOCm烷基之取代基取代； -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i

I I ϋ -ϋ ϋ 一：口、· ϋ flu I I I i^i I

經濟部智慧財產局員工消費合怍杜印製 1283680

五、發明說明（14) R R及化於各出現處分別代表Η，（^_5烷基，苯基（後者基團係視需要地經一或多個選自_素、羥基、氰基、吡啶基、Cw烷基及烷氧基（後者基團係視需要地經一或多個鹵原子取代）所取代），或Het3 ;

Het代表五至十員雜環，其含有一或二個選自氧及氮之雜原子，该基團係視需要地經一或多個選自氧、ci 2烷基及 -qcOCw烷基之取代基取代； R6代表Η，Cw烷基，苯基（後者基團係视需要地經一或多個氰基取代），或-CCCOO-Cw烷基； R7代表Cm烷基，其係視需要地經Het4取代或終端；

Het代表五至十員雜環，其含有一或二個選自氧及氮之雜原子，邊基團係視需要地經一或多個選自C1 2燒基及 •cccocw烷基之取代基取代； R8代表Η或Cm烷基； R2代表 Η、-OR3 或-N(H)R14 ; R3代表Η ; R代表Η或苯基（其係視需要地經一或多個選自氯基及 Cl-2烷氧基之取代基取代）； R14代表Η，苯基（其係視需要地經一或多個選自氛基及Ci 2 烷氧基之取代基取代），或-(:(0)0(^-5烷基； A代表<^_3伸烷基； B 代表 _Ζ· ’ -Ζ·Ν(Η)· ’ -Z-S(0)2· ’ 或-Z_〇_ (於後三個基團中，Z係接附於連接R2及R3之碳上）； Z代表'—鍵或C 1 - 2仲坑基， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 ^--------- B7 _五、發明說明（15) G代表CH ; R4代表一或二個位於相對於B接附點之鄰位、特別係對位之基團。本發明之尤佳化合物包括彼等其中： R1代表直鏈或分支鏈或部分環狀/非環狀之Cl_6烷基，其係視需要地經氧原子阻斷，及/或視需要地經下列所取代及 /或阻斷：（i) 一或多個選自鹵素或_〇R5b之基團；及/或…) 一個選自苯基（後者基團係视需要地經一或多個選自_素、氰基及Cw院基之取代基（後者基團係視需要地經一或多個鹵素取代）所取代），Het1，-C(0)R5a，-N(H)R6， -C(0)N(R8)R5d，及 4(0)2(^-4 烷基之基團。本發明之特佳化合物包括彼等其中： R1代表直鏈或分支鏈之Cw烷基（例如Cw烷基），其係經 -C(0)R5a*_N(H)C(0)0R1()b 阻斷； R5a及R1Gb分別代表直鏈或分支鏈之C2_6烷基（例如〇3_5烷基，像丁基（例如第三丁基））； R2代表Η或OH ; Α代表Ci_2伸燒基； B代表-Z_，-Z-N(H)-或-Z_0-(於後二個基團中，z係接附於連接R2及R3之碳上，且代表C!_2伸烷基）； R4代表位於相對於B的對位之單一氰基。本發明之較佳化合物包括揭示於後述實例中之化合物。本發明之較佳化合物亦包括彼等其中： r6不代表-C(O)N(H)R10c ; -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i. 11111111 %·

A 〇 R2

I283680 五、發明說明（16) R22a&R22b不同時代表C3_6伸烷基者。本發明之較佳化合物亦包括彼等非為下列之化合物： 7-苄基-9-氧_3,7-二氮雜雙環[3·3·ι]壬烷_3_羧酸第三丁醋；或7-[(2S)_3_(4^苯氧基）_2·羥丙基卜…氧^…二氮雜雙玉衣[3.3.1]壬坑-3-複酸乙酉旨。製備— 本發明中亦提供一種製備式I化合物之方法，其包括： 0)進行式II化合物

R

Gv 、R4 其中R2、R3、R4、R41至R46、A、B及G係如前所定義，與式III化合物之反應，

R'-L1 III 其中L1代表例如_素、烷磺醯酯、過氟烷磺醯醋、芳婦石黃醯酯、-0C(0)XR7、咪峻或R230_ (其中R23代表例如Ci μ 坑基或芳基’該基團係視需要地經一或多個_原子或硝基所取代）以及X之離去基，R1及R7係如前所定義，例如

ϋ ϋ ϋ l^i 一 δ’ i ϋ I ϋ ϋ n I I # (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 1283680 A7 _B7_ 五、發明說明（17) 於室溫及迴流溫度下，在適當鹼（例如二乙胺、碳酸鉀或二碳酸鹽，例如二碳酸鈉）及有機溶劑（例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、THF、甲苯、水、低碳烷醇（例如乙醇）或彼等之混合物）之存在下反應； (b)對於其中R1代表-C(0)XR7或-C(0)N(R8)R5d之式I化合物，係進行式IV化合物 R2

B 、k G

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3 R4 其中R2、R3、R4、R41至R46、A、B、G及L1係如前所定義，與式V化合物之反應，

r24-h V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R24代表-XR7或N(R8)R5d，且R5d、R7、R8及X係如前所定義，例如於和先前（操作步騾（a))所述之相同條件下進行反應； (c)製備其中R5代表-C(0)NH(R8)之式I化合物時，係使如前所定義之式II化合物與式VI化合物反應，

r8-n=c=o VI 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680 A7 ____B7 五、發明說明（1S) 其中R8係如前所定義，例如於介於〇°c及迴流溫度下，於一適當有機溶劑（例如二氯甲烷）之存在下反應，或者透過固相合成法、於熟悉此項技藝之人士已知之條件進行反應； (d)進行式VII化合物

R1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

VII Η 其中R1及R41至R40係如前所定義，與式Viii化合物之反應，

VIII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中L2代表離去基，例如_素，烷磺醯酯（例如甲續醯酯），全氟烷磺醯酯或芳婦磺醯酯（例如2-或4-硝基苯續酿酉旨、甲苯續醯醋或苯續醯酯），且r2、r3、r4、a、β及〇 -21 -

x 297公釐） 1283680 A7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^--------- 1283680

五、發明說明（20) 其中R1、R2、R3、尺41至1146、八及2係如前所定義，與式 XI化合物之反應，

0H 么χι \R4 其中R及G係如如所定義，例如於Mitsun〇bu型反應條件下’如於介於室溫（例如25〇c )及迴流溫度間之溫度下，於二級膦（如三丁基膦或三苯基膦）、重氮二羧酸酯衍生物 (如二乙基重氮二羧酸酯或u，兴重氮二羧酸基）二六氫吡呢）及一適當有機溶劑（例如二氯甲烷或甲苯）之存在下反應； (g)對於其中G代表N且B代表-Z_〇之式！化合物，係進行如前所定義之式X化合物與式合物之反應，後- \R4

Y 其中R4及L2係如前所定義，例如於介於1〇t及迴流溫度間之溫度下，於一適當鹼（如氫化鈉）及一適當溶劑（如 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 B7 五、發明說明（21〕 Ν，Ν’_二甲基甲醯胺）之存在下反應； ⑻對於其中R2代表-ORl3之式Ϊ化合物（其中Rl3係代表Ci6燒基，-E_芳基或-E-Het6) ’係進行其中R2代表_〇H之式合物與式XIII化合物之反應， 13 Rl3a〇H XIII =3係代表Cl_0烷基，_E_芳基或_E-Het6，而£與以^係如前所定義，例如於Mitsunobu型反應條件下（例如如前所述之步騾⑴）進行； ⑴對於其中R2代表-0Ru之式Ϊ化合物（其中係代表CM烷基’ 芳基或-E-Het6)，係進行式χιν化合物，

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------*5^^- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1、R3、R4、R41至R46、A、B、G及L2係如前所定義，與如前所定義之式XIII化合物之反應，例如於介於室溫 (例如25。〇及迴流溫度間之溫度下，於Williamson型反應條件下（即，於一適當鹼（例如KOH或NaH)及一適當有機溶劑（例如二甲基硫氧化物或N，N，-二甲基甲醯胺）之存在 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格咖χ 297公髮）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680

五、發明說明（22) 下）進行反應（熟悉此項技藝之人士應知，特定之式又以化口物(例如/、中L代表鹵素者)亦可視為如前之化合物）； ⑴製備其中R2代表-E_NH2之式;[化合物時，係進行式χν化合物之還原作用，

其中R1、R3、R4、R41至R46、a、B、E&G係如前所定義，例如於適當壓力下，於一適當觸媒（例如鈀於碳上）及一適當溶劑（例如水-醇混合物）之存在下進行氫化作用； .(k)製備其中R2代表-E-N(R14)R15之式I化合物（其中R14代表 Cu烷基，·Ε-芳基、-E-Het6、-C(0)R16a、_C(0)0R16b、 -S(0)2R16e 或-C(0)N(R17a)R17b)時，係進行其中 R2 代表 E_N(H)R15之式I化合物與式XVI化合物之反應，

R^^L1 XVI 其中 R14代表 Cu烷基，-E-芳基、-E-Het6、_C(0)R16a、 C(0)0R16b、-S(0)2R16c4-C(0)N(R17a)R17b，而 R16a、 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

1283680

五、發明說明（23 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

、、、R 與Het6係如前所定義’例如於先前斤述 < 條件下（步騾（a))進行； ⑴製備其中汉2代表-e-n(R15)c(o)n(h)r15之式I化合物時，、進行’、中汉代表-E-N(H)R15之式I化合物與式XVII化合物之反應， Rl7a_N=C=0 χνΐΐ 八中R係如如所定義’例如於先前所述之條件下（步騾 (c))進行； (m)製備其中代表_E_N(H)[c(〇)]2NH2之式“匕合物時，係進仃其中R2代表_E_NH2之式丨化合物與草酸二胺之反應，例浚A於10 c及25 c之溫度下，於一適當偶合劑（例如 1 (3 —甲基胺丙基）_3_乙基碳化二並胺）、一適當活化劑 (例如1_羥苯并三唑）、一適當鹼（例如三乙胺）及一反應惰性有機溶劑（例如N，N，-二甲基甲醯胺）之存在下反應； (η)製備其中代表-E_N(H)C(NH)NH2之式〗化合物時，係進行其中R2代表-E-NH2之式〗化合物與式χνπι化合物之反應， R23〇.C(=NH)NH2 χνπΐ 或其Ν-保護衍生物，其中R23係如前所定義，例如介於室 Λ及迴流之溫度下，視需要地於一適當溶劑（例如甲苯）及/或一適當酸性觸媒（如醋酸，例如為1〇莫耳％)之存在下反應； (0)製備其中R2代表-OR13之式I化合物（其中r13代表 _C(〇)R16a、_C(0)ORi6b或-C(〇)N(Rl7a)Rl7b)時，係進行其 -26- C請先間讀背面之涑意事項存填寫本頁) »# ------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680

五、發明說明（24) 中R2代表-OH之式I化合物與式XIX化合物之反應，

R13b-L3 XIX 其中 R13代表 _C(0)R16a、-(3(0)0111 7a)R17b， L3代表例如_素、對·硝基苯、_C(〇)R16a、-C(0)〇R16b、 -OH或咪唑之離去基，且R16a、R16b、R16e、R17a.R17b係如前所定義，例如介於_10°C及迴流間之溫度下，於一適當鹼（例如三乙胺、吡啶或碳酸鉀）、一適當有機溶劑（例如THF、二氯甲烷或乙腈）及視需要的適當偶合劑（例如 1-(3-二甲基胺丙基）-3•乙基碳化二並胺）之存在下反應； (P)製備其中R2代表Η或·0H且R3代表Η之式I化合物時，係進行其中R2及R3代表=0之式I化合物之還原反應，係於適當這原劑及適當反應條件下進行；例如，對於其中R2代表 -0Η之式I化合物而言’該還原反應可於溫和反應條件下、於例如氫硼化鈉及適當有機溶劑（例如THF)之存在進行；對於其中R2代表-0Η之式I化合物（其中該化合物於R2 所接附之活化中心以觀係以鏡像異構物居多（或為單一鏡像異構物））而言，該還原反應可於酵素作用下進行（例如於熟悉此項技藝之人士已知之條件下進行反應，例如於馬肝醇脫氫酵素及NADPH之存在下），或者於一適當溶液相（均相）觸媒之存在下，於熟悉此項技藝之人士已知之條件下進行氫化反應；對於其中R2代表Η之式以匕合物而言，該還原反應可於熟悉此項技藝之人士已知之 Wolff-Kischner條件下反應，或者使用一適當試劑（例如甲苯磺醯聯胺）、於一適當還原劑（例如氫硼化鈉或氰基氫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-27-

25、1283680 A7 •6)醇）之存在五、發明說明（硼化鈉)及一適當有機溶劑(例如低碳(如Cl 下活化相關c=o基； (q)製備其中r2代表自素之式冰合物時，係使用_適當由化劑而進行其中Μ代表_0H之相關幻化合物之取代作用 (例如，對於其中R2代表氟之化合物，係與二乙胺三氟化硫反應）； (0版備其中R及R3代表H、A代表小且B代表•(其中-N(R2G)係接附於帶有R2&R3之碳）之式[化合物時，係進行式XX化合物， μ

XX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η

R20

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1、R2、R3、R20、R41至R46及J係如前所定義 Xxi化合物之反應，乂2 ζ

XXI 與式

G

X 297公釐） 1283680 A7 B7

B

其中B、G及R4係如前所定義五、發明說明（3 其中R4、G、Z及L2係如前所定義，例如於高溫（例如40°C 至迴流）之溫度下，於一適當有機溶劑（例如乙腈）之存在下）進行； (s)製備其中A代表C2伸烷基、且R2及R3共同代表=0之式I化合物時，係進行如前所定義之式VII化合物與式XXII化合物之反應， 0

I

XXII R4 例如介於室溫及迴流溫度間之溫度下，於一適當鹼（例如三乙胺、碳酸鉀或四丁基氰氧化銨）及一適當有機溶劑（低碳烷醇（例如Ci_6)醇）之存在下反應； ⑴製備其中 R1 代表-C(0)0R7, -C(0)N(R8)R5d或-S(0)2R9之式I化合物時，係進行式XXIII化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 O R41

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680 A7 B7 五、發明說明（27: 其中 R1 代表-C(0)0R7, -C(0)N(R8)R5i^-S(0)2R9, iR5d、 R、R、R、R至R及L2係如前所定義，與式χχιν化合物之反應， R2 R3

卞一NK

XXIV

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) $ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R2、R3、R4、A、B及G係如前所定義，例如介於室溫及迴流溫度間之溫度下，於一適當鹼（例如氫硼化鋼或碳酸鉀）及一適當有機溶劑（例如乙腈）之存在下進行反應； (u)製備為畢斯p比淀-氮之N-氧化物衍生物之式〗化合物時，係將相關式I化合物之相關畢斯吡啶氮於一適當氧化劑（例如mCPBA)之存在下、例如於及於一適當有機溶劑 (例如DCM)之存在下進行氧化； Ο)製備為Cw烷基四級銨鹽衍生物之式〗化合物、其中兮产基係接附於畢斯吡啶氮上時，係於畢斯吡啶之氮上了 = 相關之式I化合物與式XXV化合物反應， •p 2 5 了 4 K "L XXV 其中R25代表Cw烷基，而L4係例如鹵去、、、、^ # 固素、烷磺醯酯或芳婦橫酿S旨之離去基’例如於室溫下，士人 A 一適當有機溶劑 30-

I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 一一0、I ϋ ϋ I ϋ ϋ I ϋ I %!· 1283680 A7

(例如N，N’-二甲基甲醯胺）之存在下）進行反應，隨後於適當反向離子供應劑（例如NH4〇Ac)存在下進行純化； (w)以熟悉此項技藝之人士已知之技術，進行其中一個R4取代基之轉化作用； Ο)以熟悉此項技藝之人士已知之技術（例如氯化作用），進行將一或多個R4取代基導入芳環中之作用。式π化合物可藉由使式XXVHb合物， R4S R4^ / R41 ——00: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

hT

- N R46 R44 R42

XXVI I 訂其中R至R係如前所定義，與如前所定義之式νΠΙ化合物反應而製備，例如利用前述式丨化合物之合成方法（步騾製備，14或者，在式II化合物之A代表CH2&R5代表_〇H或 N(H)R時（其中Ru係如前所定義），與如前所定義之式π化合物反應，例如利用前述式I化合物之合成方法（步騾（e))製備。式化&物可用如前所定義之式II化合物與式XX νπ化合物反應而製備，

L^CO-L1 XXVII 其中L1係如前所定義，且其中二個Ll基固可為相同或不 31 - 本紙張尺度適财關家WTcNS)Aiii_.(210 x 297公釐) % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 _B7_ 五、發明說明（29) 同，例如於介於〇°c及迴流溫度間之溫度下，於一適當鹼（例如三乙胺或碳酸鉀）及一適當有機溶劑（例如甲苯或二氯甲烷）之存在下進仔反應。式VII化合物可藉由使如前所定義之式XXVI化合物與如前所定義之式III化合物反應，例如以前述式I化合物之合成方法（步騾（a))製備。或者，對於其中R1代表_C(0)N(H)R8之式I 化合物，係與如前所定義之式VI化合物，例如以前述式I化合物之合成方法（步騾（c))製備。或者，其中R1代表-C(0)XR7*_C(0)N(R8)R5d之式VII化合物，可藉由使如前所定義之式XXVI化合物與如前所定義之式XXVII化合物，例如以前述式IV化合物之合成方法反應，隨後使所得之中間產物與如前所定義之式V化合物，例如以前述式I化合物之合成方法（步騾（b))反應而製備。式VIII化合物可根據熟悉此項技藝之人士所已知之技術而製備。例如，式VIII化合物其中 (1) B代表-Z-0-者，可藉由使如前所定義之式XI化合物與式 XXVIII化合物偶合而製備，

l2-z_c(r2)(r3)_a_l2 XXVIII 其中R2、R3、A、Z及L2係如前所定義，而該2個L2可為相同或不同；或者 (2) B代表-C(0)N(R2G)·者，可藉由將式XXIX化合物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1283680 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（30) 其中G、R4及R2G係如前所定義，與式XXX化合物偶合而製備，

L5-C(0)_C(R2)(R3)_A-L2 XXX 其中L5代表一離去基（例如_0H或鹵素），且尺2、R3、A及 L2係如前所定義；以上二個情況皆係於熟悉此項技藝之人士已知之條件下進行。其中A代表_(CH2)2_、R2及R3均代表Η、B代表-CH2_、G代表CH之式VIII化合物，可藉由使式χχχΑ化合物，

XXXA 其中R係如前所定義，然較佳包含一例如鹵素之單一鄰_、間-或對-鍵結可取代基，與例如琥珀酐於Friedel_Crafts醯化條件下反應，隨後進行： (1)所得中間物之還原作用（其可為2步驟操作）； (ii) 將終端羥基轉化為適當L2基之轉化作用，及，若需要， (iii) 將R4轉化為另一者轉化作用，以上所有情況皆係於熟悉此項技藝之人士已知之條件下進行。 ' 其中A代表Cl_6烷基、B代表一鍵或ci0烷基，R2&R3分別代表11或（：1_6烷基之式¥111化合物（然排除A代表^伸烷其、B 代表一鍵，且RL別代表HiG代表CH者），可藉由土使式 -33- 本紙張尺度翻巾國國家標準（CNS;A4規格（210 X 297公爱)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¢0 ----^-----訂--------- 1283680 A7 B7 31、

五、發明說明（） XXXB化合物

XXXB 其中Hal代表氟、氯、溴或碘，而R4係如前所定義，與式 XXXC化合物偶合而製備， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Hal—t R2a R3a

XXXC •Aa 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，R2a&R3a視需要地代表H或CN6烷基，Aa代表一键或 Cw烷基，Ba代表一鍵或Cw烷基，且Hal、R2及R3係如前所定義，或者於例如介於_25°C及室溫之溫度下，於一適當鋅鹽（II)(例如無水ZnBr2)、一適當觸媒（例如Pd(PPh3)4或 Ni(PPh3)4)、及一反應惰性有機溶劑（例如THF、甲苯或二乙醚）之存在下，與乙烯_化鎂反應，隨後進行： (i) 所得中間物之還原作用，其係於硼烷或硼烷-路易士鹼錯合物（例如棚燒·二甲基硫化物）及一適當有機溶劑（例如二乙醚、THF或補等之混合物）之存在下進行； (ii) 所得棚燒加成物與一適當氧化劑（例如過化納）之氧化作用；及 -34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（32) (iii)所得OH基轉化為適當L2基之轉化作用，其係於熟悉此項技藝之人士已知之條件下進行。其中A代表一键或Cw烷基、B代表C2_4伸烷基，R2及R3分別代表Η或Cw烷基且G代表CH之式VIII化合物，可藉由使式 XXXD化合物，

其中，Ab代表一鍵或Cw烷基，Be代表一鍵或Cw烷基，R2a 及R3a係如前所定義，或其終端炔等同物，與如前所定義之式XXXB化合物偶合而製備，例如於標準金屬催化乙烯化條件，如Heck條件（例如於一適當鈀觸媒系統（如Pd(OAc)2及鄰-甲磺醯基膦）），例如於介於室溫及迴流溫度下，於一適當有機溶劑（例如THF、DMF、二甲醚、甲苯、水、乙醇或彼等之混合物）之存在下，及視需要地存在一適當鹼（例如三乙胺）之下進行，或者，當該反應係使用終端炔進行時，係於熟悉此項技藝之人士已知之偶合條件下進行（例如於介於室溫及迴流溫度下，於一適當有機溶劑（例如THF、DMF、二甲醚、甲苯、水、乙醇或彼等之混合物）、一適當鹼（例如二乙胺）及視需要地存在一適當觸媒（例如銅鹽，如破化銅（I))之下進行偶合），隨後進行： ⑴所得烯（或炔）中間物之氫化作用，例如於一適當經承載鈀 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1283680

發明說明（觸媒（例如Pd於CaC03 、、、 -現存在•’椚如於室溫下、於一適當溶劑（例如低碳醇，如甲醇）之下進行·、 ⑼所得OH基轉化為。基之轉化作用，㊣係於熟悉之人士已知之條件下進行。、技衣一其中Μ_Α4(Ι12)(Κ3)-Β_代表_(ch仏"之式化合物，藉由使相關之式viii化合物（其中該-A_C(R2)(R3)_B•代表 -(CH2)!—9-)與丙二酸二乙酯以標準丙二酸酯合成方法應，隨後進行： ⑴所得中間物之還原作用； (ii)將終端羥基轉化為適當L2基之轉化作用，以上2種情況均係於熟悉此項技藝之人士已知之條件下進行。其中A代表Cl_6烷基，B代表-Z-N(R2〇)_ (於後者基團中，z 係接附於帶有R2及R3之碳上）、G代表CH、而冗及…❹係如前所定義之式I化合物時，可藉由將如前所定義之式χχχΒ化人物偶合至式ΧΧΧΕ化合物上而製備， " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕

ϋ ^ I «I —.1 ϋ n=-OJ I I I I ϋ n I hr R2 R2〇 I Μ,

.OH

XXXE %!·

Ac> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，Ac代表Cl.6燒基，而z、r2〇、尺2及汉3係如前所定義，例如於高溫下’於熟悉此項技藝之人士已知之條件下進行。隨後於熟悉此項技藝之人士已知之條件下，進行將羥基轉化 -36 -

1283680

為適當L2基之轉化作用，例如，當L2基係鄰·甲苯磺醯基時，邊轉化作用可藉由進行中間物羥基化合物與鄰-甲苯磺醯氯間 < 反應而進行，其係於一適當鹼（例如三乙胺）及一適當 /谷劑（例如二氯甲烷）及視需要地一適當觸媒（例如DMAP，例如以相對於該中間物羥基化合物重之0.1及10重量％ (即， 1 w/w%))之存在下進行。其中A代表一鍵或Ci_6烷基、B代表Cw伸烷基且G代表N之式VIII化合物，可藉由將式xxxF化合物， :丨—：——丨·, ！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH3

I I 訂其中’ Bc代表一键或CN3烷基，而Ac、L2、L5、R2及R3係如則所定義’例如藉由將式XXXF化合物與例如丁基鋰或苯基<強驗進行反應（例如於-60°C及一例如THF之極性溶劑 I下）’隨後於一適當有機溶劑（例如THF)之存在下，將該去 -37- 本紙張尺麟时_ 規格⑽x297公髮) 其中R4係如前所定義，與如前所定義之式XXXG化合物偶合而製備， 1283680 A7

:丨——i! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R3、R4、R25、B及G係如前所定λ，例如於介於室溫（如 251)及迴流之溫度下，於一適當鹼（例如碳酸鉀）及一適當有機溶劑（例如乙腈）之存在下反應，隨後於熟悉此項技藝之人士已知之條件下，進行將醋官能基轉化為L2之轉化作用（其中L2係如前所定義）。式IX化合物可根據熟悉此項技藝之人士已知之技術製備’例如，式IX化合物其中： (1)Β代表-c^o-且γ代表〇者，可藉由使如前所定義之式χι 化合物與式XXXII化合物偶合而製備， I 訂 % R3 -38- @準（CNS)A4 規格（210 x 297公釐）

XXXII 1283680

發明說明（36) 其中R3及L2係如前所定義，例如於高溫（如介於㈧它及迴流間怎溫度）下，於一適當鹼（例如碳酸鉀*Na〇H)及一適當有機溶劑（例如乙腈或甲苯/水）之存在下反應，或於其他技藝中已知之條件下進行； (2) R3代表Η，B代表一鍵、Cl4伸烷基、_zn(r2G)_、_z_s(⑺ ^ f-Z-0_ (其中，於各例中，·ζ基團代表接附於帶有R3^ 碳上之C!·4伸烷基），且Y代表〇者，可藉由進行式χχχιιΐΑ 或式XXXIIIB化合物之還原作用而製得，

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，Ba 代表 _Za_N(R2〇)_ …Za_S(〇)n4_ za_〇_〜丨，於各例中，-Za基團代表一键或接附於帶有R3的碳上之 Ch伸燒基），且Bb、r4、r2〇、G&n係如前所定義’例^ 於介於-15 c及罜溫之溫度下，於一適當還原劑（例如 NaBH4)及一適當有機溶劑（例如THF)之存在下反應，隨後進行所得中間物之内部置換反應，例如於室溫下、於— 適當鹼（例如碳酸鉀）及一適當有機溶劑（例如乙腈）之存在下進行； f (3) B代表一鍵、C“伸烷基、-ZN(R2G)·、-Z-S(〇)nm (其 (其中 --------訂--------- --- -39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' ---^一 1283680 A7 B7 五、發明說明（ 37, 中，於各例中，-Z基團代表接附於帶有R3的碳上之Cw 伸烷基），且Y代表〇者，可藉由進行式XXXIVA或式 XXXIVB化合物之氧化作用而製得，

R3

其中，R3、R4、Ba、Bb& G係如前所定義，其係於一適當氧化劑（例如mCPBA)之存在下，例如迴流下、於一適當有機溶劑（例如二氯甲烷）之存在下進行；或者 (4) B代表-Z-0_，其中Z基團代表接附於帶有R3的碳上之(^-4 伸烷基，且Y代表-N(R14)者（其中R14代表_C(0)0R16b* -S(0)2R16c)者，可藉由進行式XXXV化合物之環化作用而製備，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

G

N(H)R14b

XXXV -40 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680

五、發明說明（38) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一中，R代表<(0)011161)或-S(〇)2R16c，zb基團代表接附於帶有R3的碳上之C1-4伸燒基，且R3、r4、Rl6b、r16c、 G及L2係如前所定義，例如於介於〇r及迴流之溫度下，於適^驗（例如氲氧化納）及一適當溶劑（例如二氯甲烷、水或彼等之混合物），及，若需要，一相轉移觸媒（例如四甲基氫磺酸銨）之存在下進行。式X化合物可以如式I化合物之類似方法而製備（參見例如方法步驟（a)至（e))。式XIV化合物可藉由將其中R2代表-〇h之式〗化合物中之 -0H基與L2於熟悉此項技藝之人士已知之條件下置換而製備。其中E代表一鍵之式XV化合物可藉由將其中R2代表_〇η之式I化合物與式XXXVI化合物反應而製備，

R26S(0)2C1 XXXVI 其中R26代表Cw烷基或芳基（該二基團可視需要地經一或夕個選自C i 坑基、1¾素及硝基之取代基所取代），例如於介於-10及25°c之溫度下，於一適當溶劑（例如二氯甲烷）之存在下進行，隨後進行與一適當之疊氮原子來源（例如疊氮化鈉）之反應，其係於介於室溫及迴流之溫度下，於一適當溶劑（例如N，N-二甲基甲醯胺），一適當驗（例如碳酸氫納）之存在下進行。或者，式XV化合物可以如前所定義之式VII化合物與式 XXXVII化合物反應而製備， -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) LW0. 訂--------- 1283680 A7 B7

A一L2 五、發明說明（39)

XXXVII 其中R3、R4、A、B、E、G及L2係如前所定義，以例如類似前述式I化合物之合成方法（步騾（d))製備。式XX化合物可藉由自相關之式I化合物（其中B代表 -N(R2G)C(0)0CH2-，A代表J，其中R20及J係如前所定義）上移除一視需要取代之苄氧羰基單元（即，去保護化）而製備，例如於熟悉此項技藝之人士已知之反應條件下進行。式XXIII化合物可藉由使式XXXVIII化合物， R42 • R46 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

RH

-N 'R44 5R43

XXXVIII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R41 .R45 其中該波形鍵代表視需要為關於雙键之五-、Z-、或混合之五-及Z_幾何結構，而Rla、R41至R46係如前所定義，與水及一適當之汞離子（II)來源（例如醋酸汞（II))反應，其係於例如於 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明說明（4Q) 介於0Ό及30°c間之溫度下、视需要地於一適當有機溶劑（例如THF)之存在下反應，隨後進行該二所得汞烷基官能度轉化為L基之轉化作用’其中L係如前所定義，其係於熟悉此項技藝之人士已知之反應條件下進行（例如，於L2代表破之例子中’係於介於皇溫及迴泥之溫度下、於一適當溶劑（例如氯仿、水或彼等之混合物）之存在下與碘反應。或者，式XXIII化合物可藉由使式χχχΐχ化合物，

XXXIX 其中Rla、R41至R46係如前所定義，與一可於熟悉此項技藝 4人士已知之反應條件下將該二_〇H官能度轉化為l2基之試劑反應。例如’於L2代表氯、溴或碘之例子中，該轉化作用可藉由使式XXXIX化合物與一適當鹵化劑（例如三苯基膦或雙（二苯基膦基）乙烷以及鹵素（例如溴或碘》，於一適當鹼（例如咪唑）及一適當溶劑（例如二氯甲烷、乙醚及/或乙腈）之存在下進行反應，例如於办价A C謂m眺1990, 人1943中所描述之方法。適當之_化劑亦包括：三苯基膦與四氯化碳、四溪化碳或六氯丙酮之摻合物；二氯代三苯基膦；或者，二苯基膦與氮雜二羧酸二乙酯及甲基碘之摻合物。於L2代表芳婦續醯酯或烷磺醯酯（例如對-甲苯磺醯酯、或肛硝基苯續酿醋、甲燒磺醯酯或三氟甲烷磺醯酯）之式XXIII化合物例 -43- 本紙張尺度適群關家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

283680 A7 B7 五、發明說明（ 41、子中，該轉化作用另外可藉由使式XXXIX化合物與一適當芳烯磺醯基或烷磺醯基衍生物（例如對-甲苯磺醯氯、4-硝基苯磺醯氯或三氟甲烷磺酸酐），於一適當鹼（例如三乙胺、吡啶或w-二異丙基乙基胺）及一適當有機溶劑（例如二氯甲烷或乙腈）之存在下進行反應。式XXVI化合物（或其7V-保護衍生物）可自相關之式XL化合物

R42

XL 或其AM呆護衍生物製得（例如，該保護基係Rla‘，其中Rla 係如前定義），其中Rla、R41至R40係如前所定義，與氨水（或其ΛΜ呆護衍生物，例如苄基胺）反應，例如於如前所述之式I 化合物之合成方法（步驟（t))製備。式XXXVII化合物可以類似於製備前述式XV化合物之方法 (即，自其相關醇）製備。式XXIII化合物可藉由使式XLI化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R42 .R46 Η——Ν $44

R45

XLI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680

其中該波形鍵代表視需要為關於雙键之仏、z•、或混合之友-及Z-幾何結構，而R41至R46係如前所定義，與其中反!代表 _C(0)XR7 ’ -C(0)N(R8)R5d4 -S⑼2r9之式m化合物反應而製備，其中R 、R7、R8及R9係如前所定義，其係於例如於介於·10 C及25 C間之溫度下，於一適當鹼（例如Na〇H、三乙胺、吡啶或碳酸鉀）及一適當溶劑（例如乙醚、水、二氯甲烷、 THF或彼等之混合物）之存在下進行反應。式XXXIX化合物可藉由使式XLII化合物，

R46 R45

XLII 1Γ:——t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中該波形鍵係代表於不對稱碳原子上的視需要之t、心、或混合之及·及心立體結構，而Rla、r41至R46係如前所定義，與水反應，其係於介於室溫及迴流間之溫度下，於一適當觸媒（例如一質子酸，像硫酸、甲烷磺酸或三氟乙酸，一性離子支換樹脂，例如Amberlyst® 15及Nafion®，一路易士酸，例如ZnS〇4或Yb(III)三氟甲烷磺酸酯，或一鹼，例如氫氧化鈉或四丁基氫氧化銨）、一適當溶劑（例如THF、水、 1，4-二哼烷或1-甲基_2_吡啶酮，或彼等之混合物（例如THF/ 水），及視需要地（當使用觸媒時）於一適當相轉移觸媒（例如 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） — — — — — — — — — 1283680 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -----——2Z_____ 五、發明說明（43)

Triton® B)之存在下進行反應。該反應較佳地係使用於上述指出之光學活性中心上具有多數鏡像異構物性（或非鏡像異構物性）之式XLII化合物進行，於式XXXIX化合物之形成過程中使用此等具有多數鏡像異構物性（或非鏡像異構物性）之式XLII化合物之優點在於，該產物二醇中大部分之比例係順式異構物之形式（即，上述之式XXXIX化合物之結構）獲得。熟悉此項技藝之人士應知，此順式異構物之增多比例可藉由式XXXIX化合物轉化為式XXIII化合物之轉化作用而得到，因此可實際地造成較高產率之式I化合物（透過步騾（t))。該反應較佳地亦可使用其中Rla代表_S(〇)2R9之式XLII化合物進行（其中R9代表視需要經取代之苯基，例如2-或4-氟苯基’ 2-或4-氯苯基，4-溴苯基’ 4-甲基苯基，4-甲氧基苯基， 2_或4-硝基苯基，2,4,6·三甲基苯基）。此等環上經取代之苯續醯基衍生物之使用，具有之優點在於，最終之式又又幻乂化合物可較直接製得（例如，僅需要一簡易之再結晶步驟），及 /或，於式I化合物中（透過式XXXIX化合物及式χΧΙΙΙ化合物合成者），-S(0)2R9基團之移除（使其與另一 Ri基團置換）可較直接地進行（例如，可使用較溫和之反應條件）。式XL化合物可以類似於如前所述製備式χχΐΗ化合物之方法（即，自例如其相關二烯丙基胺）製備。其中取代基R42具有與R41相同之意義、R44具有與R43相同之意義且R46具有與R45相同之意義之式XLII化合物，可藉由使二或更多當量之式XLIII化合物 -46· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) i --------訂-------- 1283680 A7 五、發明說明（44) L?

Rt3 A 、R45

XLIII R41 其中該波形鍵係代表於不對稱碳原子上的視需要之、心、或混合之^及心立體結構，而p/l、R43、R45及L2係如前所足義，與一當量之式XLIV化合物反應而製備，

RlaNH2 XLIV 其中R係如前所定義，例如於介於室溫及迴流間之溫度下’於一適當鹼（例如鹼金屬竣酸鹽，像碳酸铯、氫氧化鈉、水合鈉或二異丁基醯胺）、一適當溶劑（例如乙腈，我^二甲基甲醯胺、THF、甲苯、水或彼等之混合物）、及視需要地於一適當相轉移觸媒（例如三辛醯基甲基氯化銨）之存在下進行反應，較佳 < 鹼包括氫氧化鈉，而較佳之溶劑包括水。該反應較佳地係使用其中Ru代表_s(〇)2R9之式xuv化合物進行 (其中R9代表視需要經取代之苯基，例如2_或4獻苯基，2_或 4:氯：基’ 4_溴苯基，4_甲基苯基，4_甲氧基苯基，2_或4_ 硝基丰基’ 2,4,6_三甲基苯基）。此等環上經取代之苯績醯基打生物之使用|有之優點在於最終之式化合物之純化步驟可較直接地進行（即，僅需要_簡易之再結晶步驟）。式XLm化合物與式XLIV化合物亦可於水之存在下一起反應’以進行所謂之直接、「一、

化合物。此等「-以反ϋ万法，而製得式XXXIX

、式」反應可籍由例如使用含有式XLIII 47- 本紙張尺度適用中國國家鮮（cN^iir2_1Q x 297公γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 _B7_ 五、發明說明（45) 化合物與式XLIV化合物於有機溶劑（例如甲苯）及鹼（例如氫氧化納）之水溶液的兩相反應混合物而進行。或者，待該式 XLII化合物之中間化合物形成反應完全後，該鹼之水溶液可以酸之水溶液（例如質子酸或路易士酸）交換。此兩相反應混合物之任何反應步騾均可於一適當相轉移觸媒之存在下進行。該於上述指出之光學活性中心上具有鏡像異構物性（或非鏡像異構物性）之式XLII化合物可藉由使如前所定義之式 XLIV化合物與如前所定義之於R43所連接之碳原子上具有多數鏡像異構物性之式XLIII化合物反應而製備。熟悉此項技藝之人士應知，此將可獲得較多用以進一步演化成式I化合物之異構物。式XLII化合物另外可藉由使如前所定義之式XXXVIII化合物與一適當氧化劑反應而製備。例如，該反應可於介於-25 °C及迴流溫度下，以一適當氧化劑或過酸（peracid)(例如過氧化氫、第三丁基過氧化氫或mCPBA)進行，視需要地於一適當溶劑（例如二氯甲烷、第三丁醇、硝基甲烷、甲苯、水或彼等之混合物）、一適當觸媒（例如質子酸、路易士酸、或可形成過氧化加成物之金屬錯合物像甲基三氧鍊（VII)或鎢化鈉與（胺甲基）磷酸之摻合物）、及/或額外之適當添加物（例如於以甲基三氧鍊（VII)及過氧化氫進行氧化作用中，係使用例如说淀或p比峻之驗添加物；於以鐫化納及過氧化氫進行氧化作用中，係使用例如甲基π-辛基氫硫化胺之鹼添加物）之存在下進行。此氧化作用之較佳具體態樣係描述於ΕΡ Α1 0 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

0 I ϋ 1^OJ· ϋ .1 1 ϋ I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 _B7_五、發明說明（46) 380 085及WO 98/33786 A1中，此等文件中之揭示併入本文中以供參考。當該氧化作用係於觸媒及水之存在下進行時，此反應之一項較佳具體態樣係涉及如前所定義之式XXXVIII 化合物轉化為式XXXIX化合物之「一鍋式」方法，此反應係透過式XLII之中間化合物之催化性水解而進行。其中2個環氧鏈並不相同（即，其中R41及R42係不同者）之式 XLII化合物可藉由使如前所定義之式XLIII化合物與式XLV 化合物反應而製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中該波形鍵係代表於不對稱碳原子上的視需要之、心、或混合之尺-及心立體結構，而Rla、R42、R44及R46係如前所定義，例如於前述之對稱性式XLII化合物之合成條件下進行。式XLIV化合物可藉由使一或更多當量的如前所定義之式 XLIV化合物與一當量的式XLIII化合物反應而製備，其係例如於前述之此二化合物間反應條件下進行。式XLV化合物另外可藉由進行相關式XLVI化合物之氧化作用而製備， -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------訂--------- — !283680 五、發明說明（47)

Η

Rf5 R1-N 乂 HO R44 ^ B、G、R1 、R2、R3、 R4

XLVI 其中該波形鍵代表視需要為關於雙键之、孓、五-及孓幾何結構，而Rla、r4!、R42 44 $現合之 ^， K至R係如前所定差例如於前述之式XUI化合物合成之條件下進行。羲，較佳地，式ί化合物亦可藉由進行sXLVII化合化作用而製備脱水環

XLVII ^ /八丄、王你如煎所定義， =如於一適當脫水劑（例如強酸（如硫酸（像濃硫酸）、甲燒續酸（像無水甲Μ酸）等等）；酸肝（例如乙_或三說甲燒續酸酐，Ρ2〇5於甲烷％酸中；磷酸基底鹵化劑例如p(〇)Cl3、pc“ 或PCI5 ;及亞硫醯氯）之存在下進行。此裱化作用方法可於一適當有機溶劑系統之存在下進行，該有機溶劑系統並不會顯著地與反應物或所形成產物化 * -----訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 50 1283680 Α7 Β7 五、發明說明（48) 學性地反應，或者顯著地造成反應物或所形成產物之立體化學變化，或者顯著地造成其餘侧反應，較佳之有機溶劑系統包括芳族烴（例如甲苯或二甲苯）。此環化作用方法可於高溫下（例如高達相關溶劑系統之迴流溫度，或者，使用加壓系統時為更高之溫度）下進行。很清楚地，適當之反應時間及反應溫度係取決於所使用之溶劑系統，以及所使用之反應物與所形成之化合物，然五等通常可由熟悉此項技藝之人士所決定。較佳地，式XLVII化合物係藉由使式XLVIII化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 R1

R46 R45 〇-

XLVIII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中該波形鍵係代表於不對稱碳原子上的視需要之及-、心、或混合之及-及心立體結構，而R1及R41及R40係如前所定義，與如前所定義之式XXIV化合物反應而製備。該反應可於介於室溫及迴流間之溫度下進行，且可使用任何溶劑。可使用之適當溶劑系統包括有機溶劑系統，該有機溶劑系統並不會顯著地與反應物或所形成產物化學性地反應，或者顯著地造成反應物或所形成產物之立體化學變化，或者顯著地造成其餘侧反應，較佳之有機溶劑系統包括低碳醇（尤其係一 51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1283680

五、發明說明（5〇) R係不存在或代表一至三個_原子，甲基，甲氧基或硝基’特別係2-或4-氟，2-或4-氯，4-溴，4-甲基，2,4,6_三甲基，4-甲氧基，或2·或4-硝基。申請人很驚訝地發現到，當使用此方法（即，透過式XLVII 化合物）形成式I化合物時，其中Ri代表Rla (例如，其中Rla 代表如前所定義的視需要經取代之苯磺醯基時）之式XLVni 化合物衍生物與式XXIV化合物之苄胺基型衍生物（例如彼等如前所定義者）之使用，可具有以下優點··於最終之式〗化合物中’ Rla (例如-S(0)2R9)基之存在及/或苄胺基型基團可使此等基團與其他R1基團、及/或視需要地下列片段

R2 R3—^AX B

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

— — — — — — I—^-r°J. — — — — — I — I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製進行直接或面向之置換反應，例如藉由「去保護」反應（參見下列敘述）以及隨後進行偶合反應（參見例如方法步驟 (a)、（c)、⑷及（e))。申請人發現到，若使用式xLvm化合物之苯磺醯基衍生物及式XXIV化合物之苄胺基型衍生物，後績之置換步驟可更直接進行（例如，可於較溫和之反應條件下進行）。基此’本發明之特定化合物可進一步用以作為製造本發明其他之化合物之製造中作為中間物，此等化合物包括、但不 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680

、發明說明（51 限於、式I化合物其中： R1代表-s(o)2R9，其中r9代表視需要經取代之苯基，例如 2_或‘氟苯基，2-或4_氯苯基，4-溴苯基，4-甲基苯基，甲氧基苯基，2-或4_硝基苯基，2,4,6-三T基苯基，以及，特別係未經取代之苯基； R41至R46均為Η ; G代表CH ; Α代表一鍵； B代表一键； R2代表Η或烷基； R3代表Η或Cw烷基； R4係不存在或代表一至三個鹵原子，甲基，甲氧基或硝基，特別係2_或4-氟，2-或4-氯，4_溴，4-甲基，2,4 6_二甲基，4_甲氧基，或2-或4_硝基。尤其可用以作為中間物之式I化合物包括、但不限於、其中·· R2及R3均為H; " R4係不存在；及/或 R9代表未經取代之苯基。再者，式I化合物中其中： R41至R46均為Η ; R1代表直鏈或分支鏈之Cm烷基（例如，Cm境基，像甲基），其係經-C(0)R5a 或-N(H)C(〇)〇R1Gb 所終端； R5a&R1Gb分別代表直鏈或分支鏈之CH烷基（例如，◦— 基，像丁基（例如第三丁基））； 3'5^ -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -. 藤— — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 基 A7 B7 五、發明說明（52) R2代表Η或〇h ; R3代表Η ; Α代表Ci伸烷基或線性0：2伸烷基； B代，-Z_，-Z-N(h)_* _Z-〇_ (於後二個基圏中，z係接附於連接R2及R3之碳上，且代表匕伸烷基或線性Q伸烷基）； R4代表位於相對於B的對位之單一氰基；可藉由包含以下步騾之方法製備： (0自其中R代表-S(0)2R9之式I化合物中移除_s(〇)2R9基團 (其中，R 1至R46均為H，G代表CH，八及6均代表一鍵， R及R3均代表烷基，且R4係不存在或代表一至三個齒原子，甲基，甲氧基或硝基，特別係2_或4_氟，^ 或4_氯，4_溴，4_甲基，2,4,6-三甲基，4·甲氧基，或孓或4-硝基），以提供如上所定義之化合物（其中，至R46均為H，G代表CH，A&B均代表一鍵，r2&r3均代表Η或Cw烷基，且R4係不存在或代表一至三個鹵原子，甲基，甲氧基或硝基，特別係2_或4_氟，2_或仁氯，4一溴，4-甲基，2,4,6-三甲基，4·甲氧基，或2_或4硝基），例如使用標準去保護條件（例如，於一標準去保護劑（例如氫_酸（如HBr，特別係濃縮水性HB〇或一例如以八丨^ 又還原劑）之存在下，於室溫或高於室溫之下（例如於迴流狀態下），於存在或不存在溶劑之情形下反應）； (11)使所得之式II化合物與如前所定義之式m化合物反應 (其中，R1代表直鏈或分支鏈之C14烷基（例如，Cw烷像甲基），其係經-(：(〇)1^或 _N(H)C(〇)〇Rl 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f 丁

Ob 所約

* ‘-禮--------訂---------%!· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283680 A7 B7 53、五、發明說明（端’其中R5a&R1Gb分別代表直鏈或分支鏈之C24烷基（例如’ C3·5烷基’像丁基（例如第三丁基））），以形成式〗化合物（其中，R1代表直鏈或分支鏈之Ci4烷基（例如，ei_3烷基，像甲基），其係經_C(〇)R5a*-N(H)c(〇)〇Ri〇b所終端，其中R5a&R1Gb分別代表直鏈或分支鏈之C24烷基（例如’ Gw烷基，像丁基（例如第三丁基）），r4〗至R46均為H， G代表CH，A及B均代表一鍵，R2&R3均代表6烷基，且R4係不存在或代表一至三個鹵原子，甲基，甲氧基或硝基，特別係2-或4-氟，2-或4-氯，4-溴，4-甲基， 2,4,6-三甲基，4-甲氧基，或2_或仁硝基），其係於如前所述之條件下反應（參見例如步驟（a)，例如，於一適當溶劑（例如水、低碳醇，乙腈或彼等之混合物）及一適當鹼 (例如碳酸鈉或碳酸鉀）之存在下進行）； (iii)自式I化合物中移除 R2 —------tr---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

B G

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 \R4 片段，以提供式vn化合物（其中，Rl代表直鏈或分支鏈烷基（例如，Cl·3烷基，像甲基），其係經_c(〇)RSa 或-N(H)C(0)ORi〇b 所終端，其中R5a 及 Rl〇b -56-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 1283680 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（54) 丁基））’且R至R均為Η)，例如於適當去保護條件下反應，例如於一經承載鈀觸媒（例如pd/c)之存在下、於室溫下、於一適當溶劑（例如低烷基醇，像乙醇）之存在下進行反應；以及 (IV)使所彳于之式VII化合物與如前所定義之式¥111化合物反應（其中，R2代表Η或〇H，R3代表H，A代表〇1伸烷基或線性C2伸烷基，B代表-z_，-Z-N(H)-或-Z_0_ (於後二個基團中，Z係接附於連接R2&R3之碳上，且代表匕伸烷基或線性C2伸烷基），g代表CH，而R4代表位於相對於b 的對位I單一氰基，以及，L2代表例如芳烯磺醯酯（例如甲苯磺醯酯），例如於如前所述之條件下反應（參見例如步騾（d)，例如，於介於室溫或迴流之溫度下，於一適當鹼（例如碳酸鉀）及一適當有機溶劑（例如低碳烷醇，例如乙醇）之存在下進行反應。熟悉此項技藝之人士應瞭解，若需要，上述步驟可以於本文中所描述者不同之順序進行，以置備相關之式〗化合物，例如，步騾（iii)與（iv)可於步騾⑴與（ii)之前進行，或者，步 =⑴與（iii)(以任一順序）可於步驟（ii)與（iv)(以任一順序）之前完成，然而，本發明較希望此等步驟以如上所述之順序完成。自式XLVIII化合物及式χχιν化合物製備式丨化合物之方法 (即，透過式XLVII化合物進行），所具有之優點在於，該氧雜畢斯吡啶環系統可以用相較於先前技藝方法者更少之步驟形成，以及，尤其是，可避免含汞化合物之使用（因此減 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — — — — — — — — — %」 -57-

A7 1283680 __B7__ 五、發明說明（55) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 少了毒性、含汞廢棄物之產生）。本發明之方法提供一製造主要氧雜畢斯说淀之便利合成系統，且於氮原子上可進行不同之保護。再者，相較於先前技藝中所述之方法，根據本發明的方法之優點在於，此等含氧雜畢斯p比淀環之化合物可以較少之時間、更加方便、及/或以更低成本製備。式 III、V、VI、XI、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、 XXI、XXII、XXIV、XXV、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、 XXXA、XXXB、XXXC、XXXD、XXXE、XXXF、XXXG、 XXXI、XXXII、XXXIIIA、XXXIIIB、XXXIVA、XXXIVB、 XXXV、XXXVI、XLI、XLIII、XLIV及 XLVI化合物，及彼等之衍生物，係文獻上已知者或可以類似本發明中所揭示之方法製備，或者，可以已知合成操作、藉由標準技術、使用易得之起始物並以適當試劑及反應條件而製備。本發明中所定義化合物上於芳基（例如苯基）取代基及（視需要的）雜環基之取代基，可使用熟悉此項技藝之人士已知之技術轉化成其他所請求知之取代基。例如，羥基可轉化成坑氧基5苯基可自化為自苯基，硝基可還原成胺基’自基可取代為氰基等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製熟悉此項技藝之人士亦應暸解，於特定式I化合物中，不同之標準取代基或官能基之内轉化作用或轉移作用將會製得其他之式I化合物。例如，羧基可還原為經基或伸燒基，而幾基可轉化為i基。本發明之化合物可利用習知技術自反應混合物中單離出 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公f ) " 1283680 A7 B7 五、發明說明（56) 來。熟悉此項技藝之人士應暸解，於上述製法中，中間體化合物之官能基團可以、或可必須、以保護基保護。需保護之官能基團包括羥基、胺基及羧酸。羥基之適當保護基包括三燒基甲矽烷基及二芳基烷基甲矽烷基（例如第三· 丁基二甲基甲石夕燒基、第三·丁基二苯基甲石夕燒基或三甲基甲石夕規基）’四氫峨喃基及燒基羰基氧基（例如甲基-及乙基羰基氧基）。胺基之適當保護基包括苄基、第三_丁氧基羰基、 9-薷基甲氧基羰基或基氧基羰基。羧酸之適當保護基包括 Cl _6坑基或爷基酉旨。 g能基之保護作用及去保護作用可於上述反應步驟之前或之後進行。保護基可根據熟悉此項技藝之人士週知之技術、或藉由如後所述方法除去。例如，申請人發現到自氧雜畢斯吡啶上移除-S(0)2R9可方便地藉由使用如前所描述之適當強酸、例如氫鹵酸（特別係HBr)而進行。保護基之使用詳見「有機化學中之保護基（Pr〇tective

Groups in Organic Chemistry)」乙書，J w F McOmie，Plenum

Press (1973)出版，及「有機合成中之保護基（Pr〇tective

Groups in Organic Synthesis)」乙書，第 2版，T W Greene & p G M Wutz，Wiley-Interscience (1999)。熟悉此項技藝之人士應暸解，為了以另一種方法、有時候係更為方便之方法、以製得本發明之化合物，本文中所述之各步驟可以不同之次序完成，及/或在全部過程中、於不同 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------------- %一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680

五、發明說明（57) 步驟中完成各反應（即，以特定反應將取代基加至不同中間體上及/或進行化學轉移至不同中間體上除了其他因素以外，此係取決於特定基質的官能基團之性質，以及所採用之關鍵中間體及保護基（如果存在）之方法。很明顯地，所涉及的化學反應類型會影響合成步騾中所使用試劑之選擇，所使用保護基之需要及類型，以及完成合成方法之順序。熟悉此項技藝之人士亦應暸解，雖則在最終去保護步騾之前所製得的特定式I化合物之經保護衍生物可能不具備藥理活性’彼等仍可非經腸地或經口投藥，然後在體内代謝而生成具藥理活性之本發明化合物。因此，此類衍生物稱之為「前藥」。並且，發明人已發現到，某些特定式][化合物可作為其他式I化合物之前藥使用。所有式I化合物之前藥皆包括於本發明範圍内。本文前述之部分中間體係屬新穎者，因此，根據本發明之另一方面，係提供：（a)如前所定義之式II化合物或其經保護之衍生物，彼等係視需要地為鹽類形式；（b)如前所定義之式 IV化合物或其經保護之衍生物；（c)如前所定義之式vh化合物或其經保護之衍生物（限制條件為R1不能代表-S⑴）2r9、其中R9代表未經取代之苯基）。較佳之式VII化合物包括彼等其中R1不代表C(0)0R7、其中R7代表第三丁基者；（d)如前所定義之式X化合物或其經保護之衍生物；（e)如前所定義之式 XIV化合物或其經保護之衍生物；（f)如前所定義之式χν化合物或其經保護之衍生物；（g)如前所定義之式XX化合物或其經保護之衍生物；（h)如前所定義之式XXIII化合物或其經保 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i. -------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 B7 、發明說明護之衍生物，限制條件係其中L2不能代表碘；⑴如前所定義《式XXXIX化合物或其經保護之衍生物；以及⑴式XLII化合物或其經保護之衍生物。較佳之式II化合物包括彼等其中·· R41至R46均為Η ; G代表CH ; Α代表一鍵； B代表一键； R2代表Η或Ck烷基； R3代表Η或Cw烷基； R4係不存在或代表-至三個南原子，甲基，甲氧基或硝基。特佳之式π化合物包括彼等其中RW均代表h，r4係不存 ^視需要地呈硫酸鹽、半硫酸„式，或特別地係呈氫氯酸鹽之形式（例如二氫氯酸鹽）。較佳之式VII化合物包括彼等非為9_氧雜_3,7_二氣雜雙環 [3·3.1]壬烷·3_羧酸第三丁酯者。較佳之式XLVII化合物包括彼等其中Rl代表-C(〇)〇R7， CWNO^R5*1 或-S⑼2以’其中χ、R5d、r7、r^r9係如所定義者。特佳之式XLVII化合物包括彼等其中Rl代表·s(〇)2R9、其中 R代表芳基（例如苯基，特別係未經取代之苯基）者。醫學及藥物用涂土本發明化合物由於具備藥理活性而為有用者，是以，該等化合物稱之為醫藥品。 ^ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（巧因此，根據本發明之另一方面，係提供用以作為醫藥品之本發明化合物。尤其’本發明之化合物展現心肌電生理活性，例如於下述試驗中所描述者。本發明之化合物因此預期可用於心律不整之預防及治療，特別係指心房及心室心律不整。因此，本發明之化合物係適用於心臟病之預防或治療中，或與心臟病有關的疾病、其中心律不整係扮演主要角色者之預防或治療中，此等疾病包括缺血性心臟病、心臟病急性發作、心肌梗塞、心臟衰竭、心臟手術及血栓栓塞情況。於心律不整之治療中，現已發現本發明之化合物可選擇性地延長心臟之再極化作用，因此延長QT間隔，且更特別的是展現出第III類活性。雖燃本發明之化合物經發現可展現第ΙΠ 類活性、特別係可用於心律不整之治療中，然其活性模式並不僅限於此類。根據本發明之另一方面，係提供一種治療心律不整之方法’該方法包括對於患有、或可能患有此疾病之患者投予一治療有效量之本發明化合物。醫藥製劑本發明之化合物一般可以醫藥製劑形式，其中係含有游離怨驗形式之活性成分、醫藥上可接受之離子交換劑或無毒性之有機酸或無機酸加成鹽之醫藥上可接受的劑型，進行皮下注射、靜脈内注射、動脈内注射、經皮吸收、鼻内或吸入，或藉由任何其他途徑投藥。視病症及所欲治療之病人以及投 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) - n ϋ ϋ ϋ ^OJ· ϋ ϋ I ϋ ϋ ^1 ^1

1283680 五、發明說明（6〇) 藥途徑而定，本發明之組合物可以不同之劑量投藥。本發明化合物亦可與其他用於治療心律不整及/或其他心血管疾病之藥物併用。根據本發明之另一方面，係提供一種醫藥調配物，其包含本發明之化合物，以及醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑之預混物。當用以治療人類時，本發明化合物之適當每日劑量係約 0.005至25.0毫克/公斤體重，經由口服投藥，以及約〇〇〇5 至10·0亳克/公斤體重，經由非經腸投藥。本發明化合物之 f佳每日劑量係約0.005至10.0毫克/公斤體重，經由口服投藥，以及約0.005至5.0毫克/公斤體重，經由非經腸投藥。本發明化合物之優點在於其於對抗心律不整方面有效。本發明之化合物相對於先前技藝中已知之化合物更加有效，更不具毒性，其活性範圍更廣（包括第1類、第π類、第m 類及/或第iv類活性（特別係第][類、第π類及/或第ιν類以及第III類活性），更加有效，具更少副作用（包括前心律不整，例如价以之低發生率），更易於吸收，且具有更有用之藥理性質。〃生物試驗

試驗A 於麻醉天竺氣之原發性雷生理效果使用重660克至11〇〇克的天竺鼠，實驗前一星期將動物置於蘢内，此期間任其自由飲食。腹腔内汪射戊巴比妥（40至5〇毫克/公斤）使其麻醉，一條 -63- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·1111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I283680 A7 B7

=動脈内裝上導管（供記錄血壓並取血樣），_條頸靜脈内也衣導管（供藥物輸液）。其腿上置針電極供記錄心電圖（導聯 H)。直腸内置熱敏電阻器，將動物置於熱塾上，直腸溫度設定於37.5至38.5°C間。作氣管導口術，使用小動物呼吸器以室内空氣作人工呼吸，以血液内氣體維持此動物之正常值。為減少自體影響， 2頸部切斷迷走神經，於開始實驗前15分鐘，進行靜脈内投藥0·5耄克/公斤之普响諾（pr〇pran〇i〇j)。作左侧胸腔切開術曝露出左心室包心膜，於左心室自由壁使用習用的吸電極以記錄單相作用勢（MAp)。在可記錄信號期間，將此電極保持於原來位置，如無法能記錄信號，則將之換至新位置。左心房上夾上二極電極以保持其心搏。以習知衡定電流刺激器調整心搏（2亳秒長，為疏張閾之2倍）。整個研旯過程中’每隔五分鐘以一分鐘之時間將心搏率調整至恰至正常心竇率之上。將血壓、MAP信號、及導聯Π ECG記錄於Mingograph噴墨任己錄器（Siemens_Elema，Sweden)上。於每次心搏頻率最後1 〇秒鐘及心竇律後10秒鐘所有信號都收集於個人電腦上（取樣頻率1000Hz)。以由實驗動物測出的生理信號獲得及分析發展成的習用程式處理信號（見Axenborg及Hirsch Comput.所著之生藥方法計劃（Methods Programs Biomed.)，41，55 (1993))。此試驗方法包括在心搏調整及心竇律期間採取二基礎控制記錄，每5分鐘採取一次。在第二對照記錄後，以試驗物 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂— — — — — —— %一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1283680 五、發明說明（62) 質輸液給予第一劑量、〇·2毫升輸入靜脈導管内，用時30秒。三分鐘後，開始調整心搏，重新記錄。投予前一劑量5分鐘後，給予第二劑量。每一實驗給予六至十連續劑量。數據分析於此分析之許多變數中，選擇最重要的三種進行活性化合物之比較與選擇。所選之三種變數係在調整心搏中75%再極化時的MAP時間長度，心搏時心房心室（AV)傳導時間（即心房搏動脈衝與心室MAP起始間的間隔），及心速（即竇律中RR 間隔）。測定心縮及心舒血壓以判斷麻醉動物的血液動力狀態。此外，亦檢查ECG所表示出之心律不整及/或形態學上的改變。將二種對照記錄的平均值設定於零，繼續給予試驗物質後所作的記錄下來的效果以此值的百分比表示。將此百分比值與每次記錄前所給予的累積劑量相比，即可製成劑量_反應曲線。以此方法，針對每一實驗均作出三種劑量-反應曲線，二是MAP期，一是AV-傳導時間，一是竇頻率（RR間隔）。計算出以試驗物質所作出之所有實驗平均值，由此平均曲線導出有效值。由所得的數據點連接成線構成此等實驗之劑量_ 反;C曲線使用基線所求得之累積劑量延長的MAP期的1 〇% 作為指數評估研究試劑之電生理效果（D1G)之基準。

試驗B 座皇^皮_質激素處理之老隹細胞作為刺定遲繕剞磬述器κ雷流阻塞因子夕媪利用掃描方法、使用微滴定平盤以偵測κ管路阻滯子之^ __ - 65 - 本紙張尺錢时關家標$ (CNS)A4規格(2107^^1 #--------tr---------^ί!·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部智慧員工消費，50 1283680 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製值’此值係基於經糖皮質激素處理之老鼠成纖維細胞之薄膜包位改變。經糖皮質激素處理之老鼠成纖維細胞之薄膜電位 ’避化係利用雙（1，4,5,6_四氫_4,6·二氧_1，3,5_三畊_2_瘦酸醇）染料DiBa〇4(3)之螢光測量，其可使用一螢光雷射影像平盤讀出機（FLIPR)快速地測出。遲緩型整流器鉀通路之表示，可藉由將老鼠成纖維細胞暴露於糖皮質激素9-α_氟-16•甲基脫氲皮負醇（5 μΜ)下24小時而謗導出來。此等_管路之阻滯使得該成纖維細胞去極化，因此造成DiBaC4(3)之螢光增加。老鼠之ltk成纖維細胞（L細胞）係購自美國型植體收藏公司 (ATCC，Manassa，VA)，且係於以存在於胚胎犢血清(5〇/〇體積 /體積）、盤尼西林（500單位/毫升）、鏈球菌黴素（500 g)及 L-賴胺酸_L_谷氨酸（0.862毫克/亳升）中之杜比寇斯 (Dulbeccos)改質醫藥級介質培養。每隔3-4天，以瞋蛋白酶 (〇·5毫克/毫升，於無鈣磷緩衝鹽液，Gibc〇 brl)通入此等細胞中’於進行實驗之前3天，以滴管取出細胞懸浮液，以 25 000細胞/井之量將之置入具有乾淨底部、為黑色塑膠且具96個井之平盤（Co star)。螢光探針DiBaC4(3) (DiBac4(3)分子探針）係用以測量薄膜電位，DiBac4(3)於488 nM處有最大之吸收，且於513488 nM處發射螢光。DiBac4(3)係雙（1，4,5,6-四氫-4,6-二氧-1，3,5·三畊 _2_叛酸醇），因此於pH值處具負電荷，由於此負電荷， DiBacv3)於薄膜上之分布係取決於穿透膜電位，倘細胞經去極化（即，細胞内部相對於細胞外部呈較低負電位），則細胞内之DiBac4(3)便增加，此乃因靜電力之故。一旦存在於細胞 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） :卜！------‘癱------ 丨丨訂_ —丨丨丨丨丨丨· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283680

五、發明說明（中’ DiBacvy分子便可與磷脂質及蛋白質鍵結，此可導致榮光放射之增加。DiBaC4(3)螢光之改變係藉由FLIPR偵測。於進行各實驗之前，將細胞於磷緩衝鹽液（pBS)中清洗4 次，以移除所有培養介質。然後將細胞以5 MiDiBaC4⑺（於 18〇 L之PBS中）、於35。〇下處理。一旦達到穩定之螢光（通常係1〇分鐘）後，以FLIPR之96井吸取系統添加20 L之測試物質於接績之1 〇分鐘内，每隔20秒紀錄一次螢光測量，所有之實驗均於35°C下進行，此係因為遲緩型整流器鉀通路導電器與DiBac^y螢光均具高溫度敏感性之故。將測試物質於第二個96井平盤中、且於含抑8之5 M DiBacw)溶液中製備， 4製備之物質濃度係1 〇倍於實驗中所欲之濃度，以作為實驗過程中由於物質之添加形成之另外的1:10稀釋液。以杜福梯賴（dofetilide)(l〇 M)作為正電位控制，即，測量螢光之最大增加值。用以測定IC5〇值之曲線線型係以Graphpad Prism方法表現 (Graphpad Software Inc·，San Diego, CA)。

試驗C 試驗化合物的代謝安定性設定活體外篩檢測定本發明化合物的代謝安定性。使用以NADPH所做的狗、人、兔及鼠的肝S-9部分作為共同因子（co-factor)。此鐘定之條件係：S-9(3毫克/亳升）， NADPH (0.83 mM)，Tris-HCl 緩衝液（50 mM)，pH 值 7·4，以及10//Μ試驗化合物。加入試驗化合物開始反應，於0、1、5、15及30分鐘後， -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------J^T--— — — — — — — % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____Β7_五、發明說明（65) 藉由升高樣品之pH值至l〇(NaOH ; 10 mM)而結束反應。經溶劑萃取後，試驗化合物的濃度&LC(螢光/UV測定）與内標準比較測定。計算30分鐘後（t1/2)所剩餘試驗化合物之百分比，用以測定代謝安定性。玆以下列實例舉例說明本發明。實例一般實驗操作質譜係以裝有電喷界面（FAB-MS)之Finnigan MAT TSQ 700三倍數四級質譜儀、以及裝有電喷界面（LC-MS)之VG Platform II質譜儀，經由 Hewlett Packard ΗΡ·5-MS GC柱聯於 Hewlett-Packard model 5973A 質譜儀上的 Hewlett Packard model 6890氣體色層分析儀，或Shimadzu QP-5000 GC/質譜儀（Cl，甲烷）而予記錄。1H NMR及13C NMR測定係以 BRUKER ACP 300 及 Varian UNITY plus 400 及 500 分光計於 4 頻率 300、400 及 500 MHz及 13C 頻率 75·5、100.6 及 125.7 MHz操作。或者，13C NMR測定係以BRUKER ACE 200分光計於50.3 MHz頻率完成。旋構體係可於、亦可不於光譜上顯現，此係視光譜是否容易解釋而定。除非另有說明，化學位移係以ppm表示，以溶劑作為内標準。中間體之合成製備A 9-氣雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.11壬烷_3_羧酸第三丁酯氫氯酸 -68- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·# -------訂！11 %一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

該次標題化合物係根據下列兩種方法製備： (a) 在惰性氣氛（Ns)中，於一含水（83 5毫升）、氯仿（1.25升）及碘（418.7克，1.65莫耳）之攪拌混合物中，以超過30分鐘之時間，逐部分地添加2,6-雙（乙醯氧基汞甲基）_4_(苯基磺醯基）嗎啉（根據C/zem· 96，2827 (I%3)中所描述之方法製備’ 42 1 · 3克，0.55莫耳），於添加期間，將反應混合物回溫至室溫。待添加完畢後，於使混合物冷卻至室溫之前，持續迴流至隔夜。將混合物過濾並分離氯仿層。將飽和之NajO3水溶液添加至該溶液中，直至碘之顏色消失為止。將有機層再度飽和，然後乾燥（Na2S04)、過濾及於真空中濃縮’得到279·9克（1〇〇〇/0)之淡黃色結晶固體次標題化合物。HPLC分析指出此產物由46%之順式異構物及54% 反式異構物所構成。 (b) 將乙腈（50毫升）、隨後以乙醚（15〇毫升）添加至三苯基膦 (2 0.1克，77愛莫耳）中，添加咪咬（524克，77毫莫耳），然後將溶液冷卻至5。(：。添加碘（19.5克，77亳莫耳），使溫度上升至17°C。添加2,6-雙（羥甲基）_4_(苯基磺醯基）嗎啉（製備L ; 10.65克，37亳莫耳）於乙腈（5〇毫升）中之溶液，並將反應於室溫下攪拌22小時。添加硫代硫酸鈉（5%，1〇〇毫升），並使各層分離，有機相以稀釋硫酸（1〇〇亳升）清洗，然後於減壓下濃縮。殘餘物係於碎石上（2〇〇克）進行管柱色層分析而予純化，以二氯甲烷（15升）沖提，得到一黃色 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·# -------訂---------

•69-

本紙張尺度剌中國國冢標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) !283680 五發明說明（ A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製油，其以乙醚再予碾製，得到為黃色固體之標題化合物（ι:ι 之順式及反式異構物；6.1克，37 %)。乙醚清洗液中含有不純產物（1.90克）。 API MS: m/z= 508 [Ci2H15I2N03S+H]+。 (ii) 3·下基_7_(夺基醯基）·9_乳雜_3,7·二氡雜雙環门3 壬烷將苄胺（173.3克，1.62莫耳）、順式及反式2，k雙（碘甲基）-4-(苯基磺醯基）嗎啉（製自上述步驟（i)(a) ; 275克，〇 54 莫耳）以及碳酸虱鋼（182.2克，2.17亳莫耳）於乙腈（13.5升）中之溶液迴流24小時，之後，整份移出並以醋酸乙酯稀釋。此樣本之HPLC分析顯示大約9%的起始物中之順式異構物仍未反應。持績迴流另外之6小時，然此對於未反應之起始物百刀比仍典改變（HPLC分析顯tjt)。將反應物過爐及於真空中濃縮之前，先使之冷卻至室溫。將所得之粗製產物分配於二氯甲烷以及0.5 N之NaOH溶液間。分離有機層，以鹽水清洗，乾燥（NaaSCU)、過濾及於真空中濃縮，得到油與結晶之混合物。將混合物於甲苯（3 00亳升）中漿化，並藉由過濾收集結晶產物。結晶物之濾餅以冷的甲苯（100毫升）清洗，然後於真空中乾燥至隔夜（40°C，13.3 Pa(0.1 mmHg)，得到 61.7克（31.9% 產率，72.8%之順式異構物轉化率）之次標題化合物。 API MS: m/z二 359 [C19H22N203S + H]+。㈣3_苄基_7-(苯基磺醯某）-9-氣雜-3.7-二顏.雜雙環丨3.3.11壬烷二氫氪酸鹽在惰性氣氛（N2)中，於一含無水THF(1.1升）、LiAlH4丸狀 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283680 A7 B7 五、發明說明（6δ) 物（48.5克，1.2莫耳）之混合物中，以超過3〇分鐘之時間，逐邵分地添加3-苄基-7-(苯基磺醯基）_9_氧雜_3,7-二氮雜雙環 [3·3·1]壬烷（製自上述步騾（ii) ; 61 7克，〇 17莫耳）。在冷卻至-l〇°C之前，將混合物迴流48小時，然後，將冷卻之混合物依序地（並且小心地）以水（45·8亳升）、15%iNa〇H溶液 (45.8毫升）處理，然後再以水（137 4毫升）處理。將所得之混合物通過Celite®*予過濾，並將濾液置於一旁。將來自滤餅之典機鹽移至一燒杯中，並以醋酸乙酯（1L)授拌3〇分鐘，然後將此漿狀液再度通過Celite®。合併兩次濾、液，然後於真空中濃縮，得到一油狀物（32.2克）。將此油溶解於甲醇（12〇亳升）中，並於溶液之pH值確認可進行酸化後，以HC1於IPA中之溶液（100毫升）處理。靜置24小時後，藉由過濾而收集一堆結晶，並予乾燥至常重26.8克。隨後藉由將殘餘粗製產物自 IPA中結晶而獲得第二堆結晶（7克），得到總產率為33 8克 (68%)之次標題化合物。 iH NMR (CD30D+V^D20): 62.70 (br d5 2H)，3.09 (d，2H)， 3.47 (br s，4H)，3·60 (s，2H)，4.12 (br s，2H)，7.30-7.45 (m， 5H)。 API MS: m/z=219 [C13H18N20 + H]+。 (iv) Zlf基·9_氧雜二氣雜譬環Γ3.3.11壬烷_3-#酸第三丁在逐部分地添加二碳酸第三丁酯（27.8克，〇. 13莫耳）之前，將水（400毫升）、二氯甲烷（4〇〇毫升）、碳酸氫鈉（40.3克，0.48 莫耳）以及3-苄基_7-(苯基磺醯基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ## -------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l28368〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（69) [3.3·1]壬燒二氫氯酸鹽（製自上述步騾（出）；33 7克，〇12莫耳）之混合物快速攪拌10分鐘。待添加完畢後，將反應迴流另外之2小時’分離有機層、乾燥（Na2S〇4)、過濾及於真空中濃縮，得到39.6克之全白色結晶固體。此物質係直接使用於次一步騾而毋需任何進一步之結晶作用。 4 NMR (CD3OD): δΐ.5 (s，9H)，2.42 (br t，2H)，3.18-3.28 (m，2H)，3·38 (d，2H)，3.80 (br d，2H)，4.00 (d，2H)， 7.16-7.38 (m，5H)。 (v)Z__苄基氧雜-3二氧雜雙環『3 3 u壬烷_3_羧酸第三丁酯氫氣酸鹽將7-苄基-9-氧雜-3,7·二氮雜雙環[3.3丨]壬烷_3•羧酸第三丁酯（39.5克，0.12莫耳）於醋酸乙酯（2〇〇亳升）中之溶液於惰性氣氛（N2)中冷卻至·ΐ〇°〇，於一段超過丨小時之時間，添加 HC1於二乙醚中之溶液（1 M)，於此期間係形成沉澱。待添加完畢後，在藉由過濾並於真空中乾燥（4〇它，13 3 Pa (〇」 mmHg))而收集結晶沉澱物之前，將所得混合物再迴流另外的1小時。由此得到42·6克之全白色結晶物質次標題產物 (100%來自上述步驟（iii)之化合物）。 API MS: m/z=219 [C18H26N2〇3-C5H902 + H]+。 (叫9_氧雜-_3:7-二氮雜贊環[3.3」1圭^11^第三丁酯氫氣酸鹽將7-T基·9_氧雜-3,7-一氮雜雙環[3.3.1]壬燒_3_羧酸第三丁酯氫氯酸鹽（製自上述步騾（V) ; 42.6克，〇·12莫耳）、1〇% 之鈀/碳（2.5克）與甲醇（450毫升）之混合物於大氣壓下進行 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

H .1 _ϋ ϋ H ϋ 一吕、· n I I I #! 1283680 A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（7〇) 氳化作用，一旦反應完成（藉由tlc指示），將混合物過濾並將濾液於真空中濃縮，以產生31.6克之全白色結晶產物。將此粗製之產物溶解於熱的乙腈（450毫升）中，過濾並以醋酸乙酿 (450毫升）稀釋濾液。待靜置於室溫下6小時後，將混合物過濾以移出第一堆結晶產物（19·8克），然後使母液濃縮至幾乎乾燥，以得到一殘餘物，將之溶解於熱的乙腈（15〇毫升）中。添加醋酸乙酯（150毫升）至此溶液中，並使混合物於室溫下靜置至隔夜。藉由過濾而收集第二堆結晶（87克），發現具有與第一堆相同之4 NMR圖譜以及熔點。因此，標題化合物之合併產率為28.5克（89%)。 m.p· = 207-208〇C。

製備B 11{『（25)-2-#至基_3-(9_氣雜-3,7-二氣雜繫環『3.3.11壬忮、而基1-氧}苄腈 (i)i_-『（2W環氣乙烷基甲氧基1苄腈將碳酸鉀（414克）及（及)-(_)·表氯醇（8〇〇毫升）添加至對·氰基酉分（23 8克）於2.0升MeCN中之揽拌溶液中，然後使反應混合物於惰性氣氛中迴流2小時。將熱溶液過濾並將濾液濃縮，得到一透明油狀物，其自二異丙基醚中結晶後得到9〇%產率之產物。 ⑻Zi『（2S)_3_(4-氰茱笨氣篡）_2·蕤丙某氣雜_3 7_二氣雌* 環丨3.3.11壬烷_3_羧酸箆芑丁酯將9 -乳雜_3,7 - 一氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3·羧酸第三丁醋（以類似於上述製備A(vi)之方式製備，0.72克，3.2亳莫耳）以及 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) I I--11111111 1283680 A7 B7 五、發明說明（71) 心[(2外環氧乙垸基甲氧基]节骑（製自上述步驟⑴,· 〇72克， 3·2亳莫耳）於；[ΡΑπ(10:1，u亳升）中之混合物於6代下擾摔 18小時，然後將洛劑蒸餾出來，得到丨^克“⑼％)之次標題化合物，其係直接用於次一步騾中，毋需進一步之純化作用。㈣1{丨（25)-2-我基-3_(9-氧雜_3,2^^氳雜警環「3311壬烷亙基1_氧丨苄腈將7-[(26>3_(4-氰基苯氧基）-2-¾丙基卜％氧雜_3,7_二氮雜雙環[3·3·1]壬烷-3-羧酸第三丁酯（製自上述步驟（ii); 1〇克， 2.47毫莫耳）於醋酸乙酯（13毫升）中之溶液冷卻至。添加經醋酸乙酯飽和之氣態HC1(13毫升），然後使混合物於室溫下攪拌4小時。在添加MeCN(25毫升）、水〇 3毫升）以及 K2C〇3(2.0克）之前，將溶劑於真空中移除。在添加cH(：l3i 前，將所得混合物攪拌至隔夜，然後將混合物通過Celite®而予過濾，濾出物於真空中濃縮，得到682毫克（91%)之標題化合物。 %

製備C 4-{丨3-(9_氧雜-3,7-二氣雜雙環π·3·ιι壬烷、而某]•脍丨节崎 (i)4-『（3_羥丙基）胺1苄月章經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在惰性氣氛中，在添加水（150毫升）之前，將4-氟苄腈（12.0 克，99.1毫莫耳）及3-胺_1·丙醇（59.6克，793亳莫耳）之混合物於80°C下攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫，然後以二乙醚萃取。分離有機層，乾燥（NasSCU)、過濾及於真空中濃縮，得到17克（97%)之標題化合物，其係一於靜置後會結晶之油狀物。 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（72 ) (ϋ)Κ4·氰基苯胺某）丙基_4_甲甚苹;5墓硫酷將4-[(3-羥丙基）胺]苄腈（製自上述步騾（i) ; 17克，96.5毫莫耳）於乾燥MeCN (195¾升）中之冷溶液（〇。〇)以三乙胺（9.8 克，96.5晕莫耳）處理，隨後以對甲苯磺醯氯（2〇2克，1〇6 毫莫耳）處理。在於真空中濃縮之前，將混合物於〇〇c之下攪拌90分鐘。將水（200毫升）添加至殘餘物中，然後將水溶液以 DCM萃取。將有機相乾燥（NasSCU)、過濾及於真空中濃縮，所侍之殘餘物藉由自異丙醇中結晶而予純化，得到產率24 6 克（77%)之次標題化合物。 (111) 氰基苯胺基）丙基1_9_氧雜·3·7·二氮錐靜瑷丨壬烷）羧酸第三丁酯將9 -氧雜-3,7 -二氮雜雙環[3.3.1]壬燒-3 -羧酸第三丁酿氫氯酸鹽（製自上述製備A(vi) ; 1.1克，4.15毫莫耳）與1^€1^(46 毫升）、水（2·5毫升）以及KAO〆3·5克，25毫莫耳）混合，在添加CHCI3之前，將混合物攪拌4小時，然後將混合物通過 Celite®而過濾，濾液於真空中濃縮後得到0 933克之自由態基液。將此與3-(4-氰基苯胺基）丙基-4-甲基苯磺醯酯（製自上述步驟（ii) ; 2.1克，6.2毫莫耳）以及K2CO3(0.86克，6.2毫莫耳）於MeCN(18毫升）中之溶液混合。在於真空中濃縮之前，將混合物於60°C之下擺拌至隔夜。將殘餘物以DCM(250毫升）以及1 M NaOH(5〇亳升）處理。分離各層，在乾燥（Na2S〇4)、過濾及於真空中濃縮之前，將DCM層以水性NaHC03清洗2 次。將產物以快速層析法、利用甲苯··醋酸乙酯：三乙胺（2:1 :〇至1000:1000:1)之沖提液沖提而予純化，得到1.47克（91%)之 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1283680 五、發明說明（73> 次標題化合物。㈣丨·G幻_2_羥基·3 _(9·氧雜二氣錐譬璜n ]羊丙基1-胺丨苄腈根據上述製備Β(ιιι)所述之方式進行、然以7_[3_(4_氰基苯月女基）丙基]_9_氧雜_3,7·二氮雜雙環[3 ·3 ·丨]壬烷）羧酸第三丁酯（製自上述步驟（iii))取代7_[(2r_3_(4•氰基苯氧基）_2•羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·3·1]壬烷羧酸第三丁酯，製得產率為96%之標題化合物。

製備D id~2_(9-礼.雜_3,7·二氮雜雙環[3^· 11壬_3_葚、Λ氣某1苄碕 (〇4·(2·溴乙氣某、节FI青將4-氰基紛（35.7克，0.3莫耳）、k2C03(41.4克，〇·3莫耳) 以及1，2·二渙乙烷（561克，3.0莫耳）於乂6〇^(45〇毫升）中之混合物攪拌至隔夜，將混合物過濾並予蒸發，得到3〇 2克（45%) 之次標題化合物，其係直接使用毋需進一步之純化作用。 ⑼·7:Ι1ι£1:氰基苯_氧基）乙基1冬氣^_3,7_二氮雜M 壬fe-3_数酸第三丁酿根據上述製備C(iii)所述之方式進行、然以4_(入溴乙氧基）苄腈（0.8克，3.5毫莫耳）以及三乙胺（1 5當量）分別取代3_(4_ 氰基苯胺基）丙基4-甲基苯磺醯酯以及〖{Ο3，製得產率為 85%之次標題化合物。㈣二氮雜壬烷）乙氣甚根據上述製備B(iii)所述之方式進行、然以7_[2_(4_氰基苯氧基）乙基]·9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·31]壬烷·3_羧酸第三 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — II----^ 11111111 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7

丁酯（製自上述步騾（ii))取代7-[(2W-3_(4_氰基苯氧基）-2-羥丙基]-9-氧雜_3,7_二氮雜雙環[3·31]壬烷_3_羧酸第三丁酯，製得產率為95%之標題化合物。製備Ε 二氮雜雙環丨3.3. η}_3_其μ管早」节腈 (i)4-(3·漠丙氧基）节腊將1，3-二溴丙烷（1〇2升，1〇莫耳）添加至一對-氰基驗（23 8 克，2莫耳）、k2C03(276.4克，2莫耳）於MeCN(2.7升）中之攪拌懸浮液中，將反應混合物迴流4小時、過濾並濃縮。殘餘物係自異丙醚中再結晶，得到產率為69%之次標題化合物。 (ιι)2_-|~3·(4_氨甚莕氧基）丙基1_9_氣齄_3 '二翁錐譬環丨3 3 n 圣烷·3_#酸第芑丁酯根據上述製備C(iii)所述之方式進行、然以4-(3-溴丙氧基） T腈（製自上述步騾（i))取代3-(4_氰基苯胺基）丙基‘甲基苯磺醯酯，製得產率為97%之次標題化合物。㈣氧雜_3,7_二氮雜雙環「3.3.11羊-3-某）丙氫篡1爷月音根據上述製備B(iii)所述之方式進行、然以7_[3_(仁氰基苯氧基）丙基]·9-氧雜-3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸第三丁醋（製自上述步騾（ii))取代7-[(2^5>3-(4·氰基苯氧基）-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·3.1]壬烷-3-羧酸第三丁酯，製得產率為90%之標題化合物。

製備F Μ2-(9·氧雜-3,7-二氮雜雙環丨3.3.11羊某）乙氣基1異鄰笨二甲腈 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 B7 五、發明說明（75) ⑴4-(2·溴乙氫某）異鄰苯二甲色 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據上述製備D(i)所述之方式進行、然以4-羥基-異鄰苯二甲腈取代4-氰基苯酚’製得產率為64%之次標題化合物。 (ii)7-丨2-(2,4-二氰基苯氧基）乙甚卜9_氫雜·3,7·二氮雜警瑷 Π.3.11壬烷-3-#酸第三丁酿根據上述製備C(iii)所述之方式進行、然以4-(2-溴乙氧基）異鄰苯二甲腈取代3-(4-氰基苯胺基）丙基4_甲基苯磺醯酯，製得產率為62.7%之次標題化合物。㈣4-『2_(9-氧雜-377二士氮雜聲環丨3.3.11去-3-篡）乙氫某11_ 笨二甲腈根據上述製備B(iii)所述之方式進行、然以7-[2-(2,4·二氰基苯氧基）乙基]-9-氧雜-3,7_二氮雜雙環[3·3· 1]壬烷-3·羧酸第三丁酯（製自上述步驟（ii))取代7-[(2幻-3-(4-氰基苯氧基）-2-羥丙基]-9-氧雜·3,7_二氮雜雙環[3·3·；!]壬烷羧酸第三丁酯，而製得標題化合物。

製備G 4·『4_(9氧雜_3,7_二氮雜雙環Π·3·Π羊基）丁盖1苄月青 (i) 4-(3_ 丁烯某）苄腈經濟部智慧財產局員工消費合作社印製藉由以稀釋HC1、水及丙自同清洗，然後於真空中乾燥，而將鎂（4.2克，173毫莫耳）活化。於減壓下（大約5_2〇1111111^；)，藉由在手套箱中缓慢加熱而將ZnBr2(37克，165毫莫耳）昇華，手套箱之使用係欲造成於實驗室中相當潮濕之環境。於 %下，於3頸燒瓶中將Mg與ZnBr2混合，並添加無水THF(30 耄升）。將4-溴-1- 丁燒（25.1克，186毫莫耳）逐滴添加至該 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680

五、發明說明（76)

Mg/ZnBr2漿泥液中，於添加期間，反應混合物轉為灰色，然後變成黑色。某些熱量經釋放出來（>4(rc)。待添加完畢後，將混合物加熱至50°C至隔夜。4-溴苄腈（30.5克，167毫莫耳）以甲苯共同蒸發2次，然後與pd(pph3)4(5克，4.3毫莫耳，2 5 莫耳）一起溶解於無水THF(250毫升）中。將此漿液加入格林納（Grignard)試劑中，然後將反應混合物於室溫下攪拌至隔夜。逐滴添加HC1(500毫升，3 M)於反應混合物中。所得溶液以乙醚（1000毫升+ 3 X 500毫升）萃取，合併之乙醚溶液以 NaHCOK飽和，3 X250亳升）清洗，乾燥、過滤並進行蒸餾。粗製產物（29.7克）係進行乾燥快速層析（直徑12公分，高$公分，庚烷：EtOAc (99:1至90:10))，得到21.2克之次標題化合物以及4-溴苄腈（約20%)。此物質係用於次一步驟中。 ⑻K4-羥丁某）苄時將4-(3_丁烯基）苄腈（製自上述步驟（丨），1〇 8克，69毫莫耳）溶解於無水THF(140毫升）中，並冷卻至0它。將BH3_Me2S錯合物（20毫升，2 M)以超過45分鐘之時間、於ot：下，逐滴添加至其中，待7小時後，添加水（70亳升）及NaB〇3_4_H2〇(25 克），然後在以乙醚（700毫升）及鹽水（飽和，250毫升）稀釋之前，將混合物攪拌至隔夜。分離後，將水相以乙醚（2 X 2〇〇毫升）萃取’然後將合併萃取物乾燥、過濾並進行蒸餘，得到一粗製產物。藉由在Si〇2(3〇〇克）上以庚烷：Et〇Ac (3:1至 1:1)進行快速層析後，得到次標題化合物（6 99克）。㈣4二(.4-氰基笨基）丁基甲虎笨確醯酯將甲苯磺醯氯（2.32毫升，3〇毫莫耳）添加至4_(4_羥丁基）苄 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ0 -------訂---------：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 五、發明說明（

腈（製自上述步騾（ii) ; 5.2克，29.7亳莫耳）及三乙胺（4 35毫升）於二氯甲燒（50毫升）中之冷溶液（0。〇中，在添加水（ιΖ 毫升）之前，將所得混合物攪拌4小時。分離有機層，乾燥並予濃縮’得到次標題化合物。此產物係直接用於次一步驟中毋需進一步之純化操作。 ⑽7-『4·(4-氰基苯基）丁基1-9•氧雜_3,7•二氣齄臀環『3 3 烷-3-羧酸第三丁酯根據上述製備C(iii)所述之方式進行、然以4_(4-氰基苯基）丁基甲烷苯磺醯酯（製自上述步驟（iii))取代3-(4-氰基苯胺基）丙基4-甲基苯續酿酯，製得產率為69.3 %之次標題化合物。 (v) 4-『4-(9•氧雜-3,7-二氮雜雙環丨3.3.11壬-3_基）丁某1节賠根據上述製備B(iii)所述之方式進行、然以7-[4-(4-氰基苯基）丁基]-9-氧雜_3,7_二氮雜雙環[3·3.1]壬烷_3_瘦酸第三丁酯（製自上述步騾（iv))取代7·[(2幻-3-(4-氰基苯氧基）_2_羥丙基]-9-氧雜·3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷_3_羧酸第三丁酯，而製得產率為88%之標題化合物。製備Η 4-二甲氣某苯氣某-4-(9•氣雜-3,7-二氣齄譬環Γ3.3.11 壬-3-基）丁基）节月眚 (i) 4-Π-(3.4_二甲氧基苯氧某V3_丁烯基1苄腈將4-(1-羥基-3-丁烯基）苄腈（14.6克，84.3毫莫耳）及3,4·二甲氧基酚（19.5克，125.4毫莫耳）於甲苯（500毫升）内之冷混合物（〇°C)，以三丁基膦（97%純度之32.14毫升，25.6克，126.4 毫莫耳）處理，隨後以1，Γ-(重氮二羰基）二（六氫吡啶）（31.8 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1283680 A7

、A、w、^莫耳）處理。待添加完畢後，將反應混合物增稠， ^ 度上升至15°C。添加另外之甲苯（500毫升），然後使反 H物攪拌至隔夜°藉由職移除三丁基膦氧化物沈激物濾出物係於真空中濃縮，得到65 8克之粗製產物。其係藉由在矽石上進行層析而予純化，以甲苯：甲醇(98:2)沖提，得到17.9克之次標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑻ 羥丁某 1芊時將棚燒硫化甲燒錯合物（2 Μ於乙醚中，：Π亳升，22亳莫耳）以超過15分鐘之時間，逐滴添加至一仁口气3,4·二甲氧基苯氧基）_3·丁婦基]芊腈（17 6克，56 8亳莫耳，獲自上述步驟⑷）之冷’谷液（_5 C )中（於此期間，反應溫度係上升至〇 °c)、，所得混合物於回溫至室溫之前，係於介於〇及1〇。〇間之溫度下禮拌1·5小時。於水（22毫升）及過测酸納四水合物⑴ 克，66毫莫耳）添加之前，在此溫度下，持續攪拌另外之3 5 小時。將邊兩相混合物於水層分離及以乙醚萃取之前，於室溫下攪拌2小時。合併之有機層係以鹽水清洗，乾燥，並於真空中濃縮，所得殘餘物係藉由在矽膠上進行快速管柱層析而予純化，以異丙醇：乙酸乙酯：庚烷（5:25:7〇)沖提，得到 14.5克（77%)之次標題化合物。 (111) 4_(4-.讯基甲苯革—1_-4_(3.4-二甲氧基苯氧基）丁某甲烷磺醢 M. 將甲坑續酸氯（3.4毫升，5.0克，44毫莫耳）於DCM (15毫升）中之溶液，緩緩添加至一 4-[1-(3,4·二甲氧基苯氧基）-4-羥丁基]爷腈（I1克’ 34¾莫耳，獲自上述步驟（ii))及三乙胺（7亳 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） *#--------訂---------%▲ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283680 A7 p------B7_______ 五、發明說明（79) 升，5.2克，50·6亳莫耳）於DCM (50毫升）内之冷混合物（·5ΐ：) 中，於添加過程中，反應溫度並未上升超過2°C。於水添加之前，在介於0及5 °C間之溫度下，持續攪拌另外之2小時。將所得有機層分離，然後以水清洗，再次分離，並予乾燥，得到產率100%之次標題化合物。 (iv) 1-『4-(4·氰基苯基）-4-(3,4_二甲氳甚1氫基）丁基1-9-氫雖 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1_ ϋ 1 I 一aJ ϋ ϋ ϋ ^1 I I ^1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 -------B7 _ 五、發明說明（8〇) 之混合物迴流至隔夜，過濾並蒸發出溶劑後，得到一棕色油，當以EtOH處理時，其會結晶。藉由過濾將結晶單離出來，得到次標題化合物（24.5克，62%)。溴丙氣某）磺醯基1苄腈將3-氯環氧苄酸（70%之44·9克，182毫莫耳）緩緩添加至 4_(3·溴丙氧基）磺酸基]苄腈（製自上述步驟（i) ; 23.4克，91 耄莫耳）於DCM (250毫升）中之冷溶液（〇〇c)中，然後使混合物迴流至隔夜，並濾除所得沉澱物。濾液係於真空中濃縮，得到一殘餘物，除了所欲產物以外，其顯示仍含有25%之氧化硫（藉由NMR分析）。將殘餘物溶解於dcm (250亳升）中，並添加另外的3-氯環氧苄酸（70%之5.6克，23毫莫耳），然後將混合物攪拌3 0分鐘。添加二甲基氧化硫（2〇毫莫耳），以在將 DCM溶液以水性NaHC〇3清洗、過濾並於真空中濃縮之前，破壞過量之mCPBA。此得到產率76%之次標題化合物。 (沿)Z：{3_『（4基苯氧基）橫醯基1丙某卜9-氧雜- 3.7-二氮雜臀環丨3.3 · 11壬烷-3·#酸第三丁酯根據上述製備C(iii)所述之方式進行、然以4_(3_溴丙氧基）續驢基]苄腈（製自上述步騾（ii))取代氰基苯胺基）丙基 4-甲基苯磺醯酯，製得產率為64%之次標題化合物。 (iv) 11{丨3-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環丨3.3.11士-3-基）丙某1墙疏基}苄腈根據上述製備B(iii)所述之方式進行、然以7-{3-[(4-氰基苯氧基）磺醯基]丙基}-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸第三丁酯（製自上述步騾（ii))取代7-[(2幻_3_(4-氰基苯氧 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

--------J--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 1283680 A7 ^~-— B7__ 五、發明說明（81) 基）-2•羥丙基]_9_氧雜-3,7-二氮雜雙環[3 3丨]壬烷-3_羧酸第三丁酯，製得產率為84%之標題化合物。

製備J 屋·二丁基（15)-》二(4-讯基苯氧基）·ι_(9-氣雜_3·7-二f,雜譬環 [_3·3·1~|壬-3_基甲基）乙某胺基甲酸酿 (i) 4-[(2-環氧乙_烷基甲氣某）苄賠根據上述製備B(i)所述之方式進行、然以表氯醇取代 (及H-)-表氯醇，製得75%產率之次標題化合物。 (ii) 4 -丨（3-胺-2-輕丙基）氣某1节腊將4_[(2_環氧乙烷基甲氧基）苄腈（製自上述步騾（丨）；1〇〇克’ 0 · 57莫耳）添加至濃縮水性氫氧化氨（5 〇〇毫升）及異丙醇 (3〇0亳升）之混合物中，將所得漿狀物於室溫下攪拌3天。將反應混合物過濾以移除不溶性次產物，將濾液於真空中濃縮，得到一粗製產物，其自乙腈中結晶後得到5〇克（46%)之次標題化合物。㈣運_三丁基3-(4-氰某苯氧基）-2-羥丙某胺基甲酸酯將4_[(3_胺_2_羥丙基）氧基]苄腈（製自上述步驟（Η) ; 44 6 克’ 0.23莫耳）於THF:H20 (1:1之I·5升）中之冷溶液（0°c)以二 (二羧酸）第三丁酯（53克，0.24莫耳）處理，將混合物於室溫下攪拌至隔夜，之後添加NaCl，並且分離有機層。水層以乙醚萃取，合併之有機物經乾燥並於真空中濃縮。所得之油（7〇克）藉由通過矽石栓塞管而予過濾，然後自二乙醚：二異丙基醚中結晶後，得到50克之次標題化合物。 (iv) [(第三丁氧羰基）胺基卜1·『4_(氰某笨氣基）甲某1乙某甲 -84- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董) - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I I I - — — — — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 283680

、發明說明（82) 烷磺酸酯將甲燒橫酸氯（22.3克，〇」95莫耳）於一段超過1.5小時之時間内’添加至第三丁基3气仁氰基苯氧基羥丙基胺基甲酸酯（獲自上述步驟（出）；51.2克，0.177莫耳）及4-(二甲基胺）吡淀（1.3克，10.6毫莫耳）於吡啶（250毫升）中之冷溶液（0QC) 中’並保持於惰性氣氛中。在添加水及DCM之前，將反應混泛物於▲溫下揽拌2小時。分離有機層，以水清洗，乾燥 (MgSCU)，並於真空中濃縮，得到產率68丨克“⑻％)之次標題化合物。 (v) U (4 - (& _基秦乳基）甲基）-1·氮雜環丙燒基幾酸第三丁酉旨將2-[(第二丁氧羰基）胺基]_；μ[4-(氰基苯氧基）甲基]乙基甲烷磺酸酯（獲自上述步驟（iv) ; 30·6克，82 6毫莫耳）及四丁基氫硫酸銨（3克，8.8亳莫耳）於DCM (100毫升）中之冷溶液（〇。(3)，於惰性氣氛中，以50重量％之水性NaOH (60毫升）處理。將所得混合物攪拌，然後將溫度緩缓調升至室溫持續4小時，然後以乙醚萃取。有機層以水清洗，並於真空中濃縮，得到一殘餘物，其係藉由管柱層析法（二氯甲烷沖提液）而予純化，自一乙醚：二異丙基醚中結晶後，得到定量之次標題化合物。 ⑽2_丨（4_氰基苯氧基）甲基M-氣齄環丙烷某羧酸竿二丁啼根據上述步騾⑴至（iv)所述合成2_[(4_(氰基苯氧基）甲基）-1-氮雜環丙烷基羧酸第三丁酯之方式製備次標題化合物，然以（幻-(+)-表氯醇取代步驟⑴中之表氯醇。 (vii)3_苄基_7_(第.三丁）9·氧雜_3、7_二氮錐蝥瑗[3.3.1〗车㈣- -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1283680 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---------B7_____ 五、發明說明（83) 羧酸酯严將9_氧雜·3,7_二氮雜雙環[3 si]壬烷·3—羧酸第三丁酯氫軋酸鹽（獲自上述製備A(vi);217克，8·2毫莫耳）溶解於CHCl3 (25^c升）中，並將混合物冷卻至〇。〇。添加三乙胺（2丨克，6 晕莫耳），隨後添加Ν-(芊氧基-羰氧基）琥珀醯胺（2 24克，9 〇笔莫耳），然後將混合物於室溫下攪拌24小時。在分離有機層 <前，以水（4x15毫升）清洗反應混合物，乾燥（MgS〇4)，並於真空中濃縮，因此得到次標題化合物（4 4克，含部分 TEA) ’其可直接用於次一步騾無需進一步之純化步驟。 (vm) t氧雜_3 二氮雜雙環『3.3.11壬烷-3·羧酸芊酯根據上述製備B(iii)所述之方式進行、然以％苄基第三丁）9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[m]壬烷二羧酸酯（製自上述步驟（vii))取代7_[(2幻_3_(4氰基苯氧基羥丙基氧雜 -3,7 - —氮雜雙環[3.3.1]壬健-3·叛酸第三丁醋，製得產率為 55%之標題化合物。㈣2τ『（2幻-2_(第三丁氧羰基）胺基1-3_(4·氰某茇孽.甚、雨基1-9-氧雜_3,7_二氮雜雙環『3·3·11壬燒-3-勒酸字醋根據上述製備B(ii)所述之方式進行、然以9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸苄酯（製自上述步驟（viii))以及 2-[ (4-氰基苯氧基）甲基]-1-氮雜環丙燒基幾酸第三丁酯（製自上述步驟（vi))分別取代9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3· 1]壬烷 -3·羧酸第三丁酯以及4_[(2幻_環氧乙烷基甲氧基]苄腈，製得產率為71%之次標題化合物。 60第三丁基（1幻-2彳4-氰基苯_氧基）-1_(9-氣雖-3,7-二氮雜譬 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） •丨^ --------tr---------^^一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283680 A7 B7 五、發明說明（84) 環『3.3.11壬-3_基甲基）乙甚脸其，_酯將7-[(2幻-2-(第三丁氧羰基）胺基]·3_(4_氰基苯氧基）丙基]·9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸苄酯（獲自上述步騾（ix) ; 2· 55克，4.7毫莫耳）於95%乙醇（50毫升）中之溶液於5% Pd/C (0.8克）、於30 kPa下氫化。當用以完成反應之計量氫量已完全消耗，則停止反應。將混合物通過Celite® 而予過濾，並將濾液於真空中濃縮。所得殘餘物藉由在矽石上進行管柱層析、以CHCU :甲醇氨（95:5)沖提而予純化，得到1.39克（75%)之標題化合物。

製備K 生112-羥基-3_(9-氧雜-3,7-二氤錐譬環『3.3.11壬_3_盖>>而其1$1 苄腈根據上述製備B所述之方法製備標題化合物，然以表氯醇取代步騾⑴中之表氯醇。

製備L 16-雙（羥基甲基）_4·(笨某碏醯某彳噍呲 ①見A^·雙（2·環氧乙烷某甲基）茉碚醯脖此反應係相當具有放熱性，因此，當反應大規模進行時，必須相當小心。將乙腈（500毫升）以及（土）_表氯醇（1〇〇毫升， II8.3克，0·78莫耳）添加至苯磺醯胺（5〇〇克，〇 7〇莫耳）中，隨後添加碳酸铯（228克，0.70莫耳）。將混合物於機械性攪拌下’加熱至迴流15小時。待冷卻至室溫後，添加水（25〇毫升），並分離有機相，且於減壓下濃縮之。殘餘油藉由在矽石（3〇〇克）上進行管柱層析，以二氯甲烷u升）、隨後以二氯甲燒： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Φ0 --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -87- 1283680 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（85) 醋酸乙酯（19:1之1升）沖提，得到呈油狀物之次標題化合物 (39.4克，46%)。 H NMR (400MHs^ CDC13)： δ 2.55-2.65 (2Η? m)? 2.79 (2Η? t，J 4.4)，3.10-3.22 (4Η，m)，3·58·3·73 (2Η，m)，7.50-7.56 (2Η，m)，7.58-7.63 (1Η，m)，7·83·7·87 (2Η，m)。 (u)g^6-雙（轉基甲基）_4_(苯基碏醯某）噍呲將四氫呋喃（40毫升）添加至雙（2_環氧乙烷基甲基）苯續酿胺（獲自上述步驟⑴（或者A) ; 10克，37」毫莫耳）中，隨後添加稀硫酸（1 Μ，10毫升），然後使混合物攪拌6天（1天反應即已完成）。添加固體氯化鈉（3克）以及醋酸乙酯（4〇毫升）’然後將混合物攪拌1小時。分離有機層，以水性氯化氨 (10%，10毫升）清洗。在添加甲苯（5()亳升）之前，於減壓下將有機相濃縮。將混合物再度濃縮，以得到為粗製油（1〇 65克）之標題化合物。此物質係直接使用於後續反應中，而無需任何進一步之純化反應。製備Μ 順 2，6 -雙（知基甲基）· 4 ·(苯基譜酿基）嗎啦 ①&學活性中心之雙（2·環氣乙烷某甲墓）笨磺醯胺此反應係相當具有放熱性，因此，當反應大規模進行時，必須相當小心。將乙腈（500毫升）以及表氯醇（47毫升’ 55.6克，〇·60莫耳）添加至苯磺醯胺（2〇·〇克，0.127莫耳）中，隨後添加碳酸铯（83克，0.225莫耳）。將混合物於機械性攪拌下，加熱至迴流6小時，然後於室溫下攪拌至隔夜。添加水（100亳升），分離有機相，並於減壓下濃縮之。殘餘油藉 -88- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱） ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1283680 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（86) 由在矽石上進行管柱層析，以二氯甲烷、隨後以二氯甲烷：醋酸乙酯（19:1之1升）沖提，得到呈油狀物之次標題化合物 (14.8克，43%)。 (ii)順-2,6_雙（羥基甲基）-4-(茉某磺醯基）嗎啉將四氫呋喃（60毫升）添加至富含光學活性之雙（2-環氧乙烷基甲基）苯磺醯胺（獲自上述步騾（i) ; 14·8克，55亳莫耳）中，隨後添加稀硫酸（1 Μ，15毫升），然後使混合物攪拌3天。添加固體氯化鈉（11克），然後將混合物攪拌1小時。分離有機層，並於減壓下濃縮，得到粗製產物（4克，25%)，不純部分係順式及反式異構物之2:1混合物（8克，75%)。若於步騾⑴中使用表氯醇取代（只)-(-)_表氯醇，則最後係形成順式異構物作為主要產物。製備Ν 3,3-二甲基_1-(9_氧雜-3,7_二氮雜譬環『3.3.11壬某、_2-丁_ m_ (i) Μ雙（2-環氣乙烷某甲基）茉碏醯脸以下係描述於製備L(i)中之另一種製法。將水（2.5升，10體積）、隨後以表氯醇（5〇〇毫升，4當量）添加至苯磺醯胺（250克，1當量）中，將反應物加熱至4(rc，添加水性氫氧化鈉（130克於275毫升水中），以使反應溫度維2 於介於40°C及43°C之間，此大約需2小時（氫氧化鈉之添加速率必須於開始比後來為慢，以維持所述之溫度範圍）。待氫氧化納之添加完畢後，將反應於4(TC下攪拌2小時，殃後於室溫下攪拌至隔夜。藉由真空蒸餾將過量之表氯醇以=共彿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-89-

1283680 五、發明說明（87，物之形式移除（ca· 40 mbar，起始溫度3(rc)，直至無表氯醇蒸餘出來為i。添加二氯甲燒（1升），並將混合物快速揽拌15 分鐘。使各相分離（此需時10分鐘，雖然於靜置至隔夜後已可獲得完全透明之相）。分離各相，將m溶液用於下列之後續步騾中。 ^ NMR (400MHs^ CDC13)： 5 2.55-2.65 (2H, m)? 2.79 (2H? ^ ^ 4.4)? 3.10-3.22 (4H? m), 3.58-3.73 (2H? m)? 7.50-7.56 (2H，m)，7.58-7.63 (1H，m)，7.83-7.87 (2H，m)。 (ϋ)1_下基二喪-1_苯基譜酿盖- l，5·二氣雜環辛檢▲ % 將IMS (2·5升，l〇體積）添加至獲自上述步騾⑴之二氯甲烷溶液中，將此溶液蒸餾直至起始溫度達7(rc為止，收集到約 1250毫升之溶劑。添加更多之IMS (2·5升，1〇體積），隨後一 /入添加芊胺（120¾升，〇·7體積），並使反應於迴流下加熱6小時（自2小時測試點後即無變化）。添加更多之爷胺（丨5亳升），並使溶液加熱另外之2小時。蒸館出IMS (計量3.25升），然後添加甲苯（2.5升），蒸餾出更多之溶劑（計量2 4升”然後添加另外的甲苯（1升），此時頭部溫度達到n(rc，於U(rc時收集到另外的250毫升溶劑。理論上，此產生U(rc的於甲苯中之 2.4升產物。 lH NMR (400MHs ^ CDC13) ： δ 7.83-7.80 (4H5 m? ArH) 7·63·7·51 (6H，m，ArH)，7.30-7.21 (10H，ArH)，3.89-3.80 (4H，m，CH(a) + CH(b))，3·73 (2H，s，CH2Ph(a))5 3.70 (2H，s， CH2Ph(b))，3·59 (2H，dd，CHNHS02Ar(a))，3.54 (2H，dd， CHNHS02Ar(b))，3,40 (2H，dd，CHNHS02Ar(b))，3.23 (2H， -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐 A7 B7

1283680 dd， CHNHS02Ar(a))， 3.09-2.97 (4H m CHHNBn⑷+ CHHNBn(b))，2·83 (2H，dd，CHHNBn(b))，2.71’ (2H，dd，CHHNBn(a))。 ’ (以上數據取自含1:1反式（a)及順式二醇（b)的混合物之純化物質）。㈣3·苄基_7_(苯基磺醯基）_9_氧雜_3·7_二氣雜彆寧3 燒以下係描述於製備A(ii)中之另一種製法。將獲自前述步騾（ii)之甲苯溶液冷卻至5(rc，添加無水甲燒石κ醯fe(〇.2升）’此使溫度自50C上升至64。〇。於1〇分鐘後，添加甲烷磺醯酸（1升），並使反應加熱至丨丨0^ 5小時，然後將甲豕自反應中蒸餘出來’收集到1 ·23升（必須注意，於任何階段中，起始溫度皆不應高於11〇。〇，否則產率會減少）。然後將反應冷卻至5 0 C ’並以真空移除剩餘甲苯。加熱至工丨〇以及650 mBar，以移除另外之〇·53升（若甲苯可於較低之溫度以及壓力下移除，則更好）。使反應冷卻至3 〇〇c，並添加去離子水（250亳升），此使溫度自3〇ι上升至45χ：。於總計3〇分鐘之時間内添加更多的水（2· 15升），以使溫度為低於54 X：。將溶液冷卻至30。(：，然後添加二氯甲烷（2升）。利用外部冷卻及快速攪拌，反應混合物可藉由以保持起始溫度於381 下之速率添加水性氫氧化鈉（1〇 Μ，2升）而予鹼化，此花費3 分鐘。停止攪拌，各相於3分鐘内分離。分配各層。添&IMS (2升）於讀一氯甲捉溶液中，並開始蒸館。收集溶劑（2 44升），直到頭部溫度達7(TC為止。理論上，此產生於IMS中之丨56 91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L ♦#--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 1283680 A7 ________Β7___ 五、發明說明（89) 升產物。於緩慢攪拌下，使此溶液冷卻至室溫至隔夜。沉澱出之固體產物係經過濾，並以IMS (1.5升）清洗，得到淡黃褐色之產物，當其於50°C下、於真空中乾燥時，得到50.8克之產物（3個步驟後共8.9%)。將20克之產物於迴流下溶解於乙腈（1 〇〇毫升）中，以產生一淡黃色液體。待冷卻至室溫後，所形成之結晶藉由過濾作用收集，並以乙腈（100毫升）清洗，產物於40。(：下於真空中乾燥1小時，得到17.5克（87%)之次標題化合物。 lH NMR (400MHs ^ CDC13) · δ 7.18-7.23 (10Η，m)， 3.86-3.84 (2H，m)，3·67 (2H，d)，3·46 (2H，s)，2·91 (2H，d)， 2 85 (2H，dd)5 2.56 (2H，dd)。㈣^^卞基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環丨3.3.1〗士燒\2 1~1(：!1 以下係描述於製備A(iii)中之另一種製法。將濃縮氫溪酸（1 · 2升，3實際體積），添加至固體3 -爷基 _7_(苯基磺醯基）-9-氧雜_3,7·二氮雜雙環[3.3.；!]壬烷（4〇〇克’見上述步騾（iii))中，並將混合物於氮氣氣氛中迴流，該固體於95。(：下溶解於酸中。反應8小時後，HPLC分析顯示反應已完成，將内容物冷卻至室溫。添加甲苯（12升，3實際體積），然後將混合物劇烈攪拌15分鐘。停止攪拌，並分配各 m 丟棄甲冬相以及少里之介面物質。將酸層加入有機反應容器中’並一次添加氫氧化鈉（10 Μ，1.4升，3·5實際體積），起士口 /風度係自30 C上升至70 C。測定pH值，以確定該值> 14。添加甲苯（i.6升，4實際體積），反應溫度自8〇〇c下降至 6〇1。待劇烈攪捽30分鐘後，分配各層，丟棄水相以及少量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

H ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 一-口、I ϋ ϋ I ϋ ϋ n ϋ I -92-

1283680 A7 B7 發明說明（9Q) 之介面物質。將甲苯相加入有機反應容器中，並添加2_丙醇 (4升’ 10實際體積）’溫度係調整為介於4〇C與45 °C之間c»以超過45分鐘之時間將濃鹽酸（200毫升）加入，並將溫度調整為介於40°C與45°C之間，形成一白色沉澱。將混合物攪拌3〇分鐘’然後冷卻至7°C。藉由過濾作用收集產物，並以2-丙醇（〇 8 升’ 2實際體積）清洗，藉由吸取作用乾燥，並進一步於4〇c 下於真空中乾燥，產率= 297克（91%)。 'H NMR (CD3OD+4滴 D20): (5 2.70 (br d，2H)，3.90 (d， 2H)，347 (br s，4H)，3.60 (s，2H)，4.12(br s，2H)，7.30-7.45 (m，5H)。 API MS: m/z=219 [C13H18N20 + H]+。 (v)H-二甲基-1-Γ9-氣雜-7-(苯基甲基）-3.7-二翁.簸繫環门」11 壬_3·基1_2_丁嗣將水（500毫升，5體積）、隨後以水1·氯代頻那酮（45.8毫升， 1當量）添加至碳酸鈉（114.2克，4當量）中，緩慢添加3-苄基-9-氧雜·3,7_二氮雜雙環[3·3·1]壬烷Χ2 HC1 (100.0克，見上述步驟（iv))於水（300毫升，3體積）中之溶液，以控制二氧化碳冒泡情形（20分鐘）。將反應混合物於65至70°C下加熱4小時。待冷卻至室溫後，添加二氯甲烷（400毫升，4體積），於攪拌15 分鐘後，各相分離。水相以二氯甲烷（400毫升，4體積）清洗，然後合併有機相。蒸餾溶液並收集溶劑。添加乙醇（1升），並持續蒸餾，收集另外之溶劑（500毫升）（頭部溫度目前為77 °C )，此溶液（理論上含1150毫升之乙醇）直接使用於下一步騾中〇 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -Φ0 --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 ________ 五、發明說明（91) 1h NMR (400 MHz，CDC13): d 1.21 (9H，s)，2 〇1 2 59 (2H, m)，2·61_2·65 (2H，m)，2.87-2.98 (4H，m)，3 3〇 (2H，s)，3 52 (2H，s)，3·87 (2H，br S)，7·26 (2H，d，j 7 6)，7 33 〇H，dd，j 7.6, 7.6)，7.47 (2H，d，J 7·6)。 (vi) 二甲基-1_(9-氧雜-32_2^Α^^ Γ3 3 u· 丁酮將免於活性碳（44克，0.4重量當量之61%濕觸媒，J〇hns〇n Matthey型44〇L)添加至前述步騾（v)之乙醇溶液中，並將該混合物氣化4小時。5小時後，反應應已完成。藉由過濾移除觸媒，並以乙醇（200毫升）清洗。合併之乙醇濾液係用於下列實例3中。溶液部分為61.8克之乙醇中之標題化合物（理論值 1.35升；測量值h65升）。單離一部份之產物並予純化，以經純化之產物進行分析。 4 NMR (300 MHz，CDC13): 5 1.17 (9H，s)，2·69 (2H，dt，J "•4，2.4)，2.93 (2H，d5 / 10.8)，3.02 (2H，d，/ 13.8)，3·32 (2H，dt，/ 14.1)，3.61 (2H，br s)。

製備O 畋咔甚、Λ其li/_咪唑M-λ獅 (I) mill-氫乙甚）-丨崦畊某μι_乙酮將2_(1-哌畊基）-：u乙醇（65克，〇〇5莫耳）於DCM (5亳升）中之溶液以醋酸酐（5」克，〇〇5莫耳）處理，逐滴加入之。於添加期間，反應溫度自22°c上升至60°C，將反應混合物與甲苯共同蒸發數次，以產生5.6克（65%)之次標題化合物。 (II) ^^醯基_1_唬畊盖）乙甚1//-咪唑μι •乙酮 -94- 本紙張尺度適用（CNS)A4規格⑽x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- A7 1283680 ___B7__ 五、發明說明（92) 將1，1、羰基二咪唑（5克，31毫莫耳）於DCM (200毫升）之溶液以1-[4-(2-氫乙基）-1-哌畊基]乙酮（獲自上述步騾⑴；5 克，29毫莫耳）於DCM (50毫升）中之溶液處理，在添加水之前，將反應混合物於室溫下攪拌至隔夜。分離各層，將有機層以水清洗，乾燥並於真空中濃縮，得到7 4克（96%)之標題化合物。

製備P 】-Γ4-(3·溴丙基）_l_g瓜p并基1乙某ι·ι·乙g同將1-(哌畊基）-1-乙酮（6.7克，〇·〇52莫耳）、二溴丙烷（3〇〇毫升，過量）以及Κ/〇3 (10.2克，0.079莫耳）之混合物於室溫下攪拌4小時’混合物係以4x100毫升之水清洗，有機相（以DCM 稀釋）係以水性氫溴酸（7毫升之62%HBr溶於150毫升之水中）酸化。分離有機相，並以水清洗（2x50毫升）。合併之水層以乙醚萃取’以1〇 M NaOH中和（至pH 7)，然後以DCM萃取。將合併之有機層乾燥並於真空中濃縮，得到4之標題化合物。製備Ο h(乙基續醯基）丙某_4·甲墓笨確酸醋 (0 乙基磺醯某Vl-雨醇將3-(乙基磺醯基）·ι·丙醇（13克，〇·η莫耳）於乙酸（4〇毫升) 中之溶液以Η2〇2 (3〇%於水中，12.2克，0.11莫耳）處理，逐滴加入，在於真空中濃縮之前，將混合物於室溫下攪掉2小時’ NMR分析顯示所得殘餘物由40%之所欲產物以及6〇%之對應0_乙酸酯構成。該乙酸酯係藉由將反應混合物溶解於 -95- 本紙浪過用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·♦# -------訂---------，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680

200毫升之甲醇中、並添加3克之Na〇H (溶解於小量之水中）而予水解。將混合物於室溫下攪拌，然後於真空中濃縮，所得之粗製產物係溶解於DCM中，並濾除不溶物質。藉由蒸餾移除DCM，得到13.4克（88%)之次標題化合物。 (u)h(乙基確醯盖、丙某-4·甲基笨磺醯酯將3_(乙基磺醯基丙醇（獲自上述步騾⑴；13 4克，⑽亳莫耳）以及對-甲苯磺醯氯（16.8克，88毫莫耳）於〇(：以（15〇亳升）中之混合物以TEA(13.4克，132毫莫耳）處理，逐滴加入，在以水性鼠化铵清洗之前，將混合物於室溫下授拌3小時，分離有機層，乾燥並於真空中濃縮，產物係自含少量乙醚中結晶，得到17.9克（66%)之標題化合物。

製備R _第三丁基2_溴乙基胺盖甲醢酯將碳酸鈉（6.15克，0.073莫耳）以及二（二碳酸）第三丁酉旨 (11.18克’ 0.051莫耳）溶解於h20 (50毫升）以及二氯甲燒（15〇毫升）之混合物中，然後冷卻至〇°C。以固體形式緩慢添加2_ 溴乙胺溴化氫（10.0克，0.049莫耳），並將反應於25°C下授捽至隔夜。分離二氯甲烷層，以％0 (200毫升）清洗，並以硫酸氫鉀（150毫升，？11==3.5)之溶液清洗。將有機層乾燥（>^28〇4) 並於真空中濃縮，粗製油於矽石上進行管柱層析，以二氯甲坑沖提’得到7· 87克（72%)之次標題化合物，其係^一透明、無色之油。 lR NMR (300 MHz, CDC13)· δ 4.98 (bs, 1Η)? 3.45-3.57 (m? 4Η)，1·47 (s5 9Η)。 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）〈讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁>

!283680

API MS: (M+1-C5H802) 126 m/z 〇製備S

Wj·二甲基_1β-哌峻-i-基）乙^甲基茉碏醯& 將2-(3,5-二甲基-If哌唑_1_基）乙醇（〇 48克，3 4毫莫耳）以及三乙胺（0.47毫升，3·4毫莫耳）於MeCN (5亳升）中之冷溶液（0 C )以4·甲基苯磺醯氯（〇·72毫升，3.8亳莫耳）處理，之後將混合物於冷凍機中冷卻2天。然後將混合物於真空中濃縮，得到一殘餘物，其藉由於矽石上進行管柱層析，以醋酸乙酯：己烷（1:1)沖提，得到0.46克（46%)之標題化合物。製備Τ 4-(2-溴乙氣基）茉第三丁醚將KOH (0.224克，4毫莫耳）於MeOH (3毫升）中之溶液，以 30分鐘之時間，添加至一 ι，2-二溴乙燒（3克，0.016亳莫耳）以及4_(第三丁氧基）酚（0.66克，0.0〇4毫莫耳）之溫混合物中 (70 C )。在添加水及CHCI3之前，將混合物於70°C下攪:拌15 小時。分離各層，將有機層以10%之水性NaOH清洗，然後乾燥（NS〇4)並於真空中濃縮，得到〇.32克（28%)之次標題化合物。

製備U 自富含光學活性中心之5-芊某-3,7-二羥基-1-笨某磺醯某 -1，5-氮雜環辛酮製備之3-芊某-7-(笨基磺醯基）-9_氣雜二氮雜雙環[3.3.11壬烷 (i)冨含光學活性中心之M TV·臀（2-環氣乙燒基甲基）苯續總脸以下係描述於製備M(i)中之另一種製法。 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ0 -------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製玲將水（100¾升，10體積）、隨後以（。_表氯醇（2〇亳升，4當量）添加至苯％醯胺（1〇克，i當量）中，將反應物加熱至4〇它，以超過1小時之時間添加水性氫氧化鈉（10 Μ，13亳升），以使^應溫度維持於介於37χ：&43^之間。然後將反應於4〇它 Ζ授拌公、，，並於室溫下攪拌至隔夜。藉由真空蒸餘將過 1之表亂醇以水共、亦物之形式移除（ca 3〇 mbar，起始溫度3〇 C)’直至操表氯醇蒸餾出來為止。添加二氯甲烷（200亳升），並將奶6物快速檀拌丨5分鐘。使混合物分離，並將二氯甲燒層於真空中濃縮，得到一無色油，其係用於後績步驟中無需進一步之純化步驟。 lH NMR (400MHz^ CDCls)： 5 7.51-7.87 (m? 5H)? 3.65-3.54 (4H，m)，3.24-3.08 (4H，m)，3·82·3·77 (1H，m)，2.61-2 55 (1H，m)。心之5_y某-3·7-二羥_i_茉某碏醯其二環辛烷將獲自上述步驟⑴之粗製產物溶解於乙醇（2〇〇升）中，並於罜溫下以苄胺（6·9毫升，1當量）一次處理（未觀察到放熱情形），使反應加熱至迴流4小時，然後於室溫下攪拌至隔夜。 /谷劑係藉由在真空中濃縮而移除，得到一黏稠的無色油，此係用於後績步驟中無需進一步之純化步驟。 4 NMR (400MHz，CDC13) : 5 7·83·7·80 (4H，m，ArH)， 7.63-7.51 (6H，m，ArH)，7.30-7.21 (10H，ArH)，3.89-3,80 (4H，m，CH)，3·73 (2H，s，CH2Ph)，3·59 (2H，dd， CHNHS02A〇, 3.23 (2H，dd，CHNHS02Ar)，3.09-2.97 (4H，m， -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ^#--------tl--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283680 A7 B7 五、發明說明（96) CHHNBn(a) + CHHNBn)，2·71 (2H，dd，CHHNBn)。㈣3·苄基·7_(苯基磺醯基）_9_氧雜_3,7·二氣雜譬環p 3 ^羊將獲自前述步驟（ii)之粗製產物溶解於甲苯（15〇亳升）中，並以無水甲烷磺醯酸（50毫升）處理。藉由在減壓下（28 mba〇蒸餾混合物而移除甲苯（105亳升）。剩餘之混合物係於i丨〇。〔下加熱6.5小時，然後將混合物冷卻至3(rc，並藉由在減壓下（25 mbar)蒸餾混合物而移除殘餘甲苯。然後將混合物於冰 /水浴中冷卻至40°C，然後以水（1〇〇亳升）處理，此使得起始溫度上升至70°C。待冷卻至20°C後，添加二氯甲烷（8〇毫升）。反應物藉由逐部分添加水性氫氧化鈉溶液（丨〇 Μ，80毫升）而驗化，此使得起始溫度仍然低於3(TC，此大約需時2〇分鐘。分離二氯甲烷層，並於真空中蒸餾至幾乎乾燥。將所得殘餘固體懸浮於MeOH (50毫升）中，並且過濾，濾餅以甲醇（2〇亳升）清洗’所得之固體藉由空氣吸收而乾燥，得到為白色結晶固體之標題化合物（3.46克，3步驟共計15%)。以下中間物係商業上可構得者，或可根據已公開之方法製備者：異氰酸乙酯； 1 - 丁燒續醯氯； 1-氯代頻那醇； 3,4-二甲氧基苯乙基甲烷磺醯酯； 1-(氯甲基）環丙烷； 2_溴·1·(2,3·二氫-I，4·苯并二呤基兴卜乙酮； -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱-

------·# (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------% 1283680 A7 B7 五、發明說明（97) 5-(2-氯乙基）-4-甲基-1，3-嘧唑； 2 -氯異丙基乙酸胺， 1- 溪- 2- (2 -甲氧基乙氧基）乙:fe， 4_氟溴化苄； 2 -溪-4 ’ -甲乳基乙酿基本S同， 2·氯_1-(4-氣苯基）-1 -乙酉同， 2- (溴甲基）四氫哌喃； 1-溴-3,3-二甲基丁烷；氯代丙酮； 7V，7V·二乙基氯乙醯胺； 4_氯-1·(4 -氣苯基）-1_丁嗣， 4-(溴甲基）苄腈； 1_(溴甲基）-2,4 -二氣苯； 4-(二氟甲氧基）吡咯； 1- (4 -溪苯基）-3 -氯-1-丙酉同； 2 _澳-1，1 -二氣乙坑， 1 _( 2 -溪乙氧基）苯； 2- (氯乙基）-1//-咪唑； 2_澳- l- [4-(l-p比哈淋基）苯基]_1_乙嗣； 2-氯-1-(4 -經苯基）-1 _乙@同， 2 -澳·1-(4 -甲基苯基）_ 1 ·乙嗣， 2->臭-1_(4-甲氧基苯基）-1-乙嗣， 2-溴·1_(2,3·二氫-I，4-苯并呤嗪_6_基）·1-乙酮； 6_(2_氯乙醯基）-2//_1，4·苯并哼嗪_3(4/〇-酮； -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680

五、發明說明（98) (第三丁基）-7V，-(2_氯乙基）尿素； (氯甲基）苯；以及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第三丁基2-(溴甲基）_1-吡咯啉羧酸醋。處i化合物之合成二甲基-2-氧工二氣擊·3 n 圭•基1乙盖}芊月音 (1) 二甲基_2_氧丁基二氣譬捃n 3 n丰毽-3_羧酸第三丁酯將9_氧雜_3,7-二氮雜雙環[m]壬烷_3_羧酸第三丁醋氫氯酸鹽（製備A; 0.26克，1.0毫莫耳）以及K2C〇3〇 45克，1〇乃亳莫耳）於MeCN (8毫升）中之溶液，以^氯代頻那醇（〇 216 克’ 1.6¾莫耳）處理，然後使混合物於4〇。〇下攪拌至隔夜。隔天早上，在固體自混合物濾除、以及濾液於真空中濃縮之前’將溫度調升至50°C 4小時。將粗製產物溶解於％]^中，並將溶液加入一離子交換固相萃取栓塞中（1〇克之CBA(羧酸於石夕石載體上））。1小時之後，將該栓塞以DCM (15毫升）清洗，之後，將產物以二氯甲烷：MeOH:TEA (90:5:5)沖提。蒸發溶劑後，得到0.276克（85.5%)之次標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑼—3」3-二甲某-1-(9_氣雜_3,7-二氮雙環「3.3.11壬_3-基）-2-丁^ 酮將7-(3,3-二甲基-2_氧丁基）_9_氧雜-3,7_二氮雙環[3·3·1]壬燒-3·叛酸第三丁酯（獲自上述步騾（i); 0.265克，0.812毫莫耳）於醋酸乙酯（10毫升）之溶液，於0°C下，以經醋酸乙酯飽和之 101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680 A7 B7 五、發明說明（氣態氬氯酸處理，將混合物於〇°C下攪拌5小時，然後蒸餾。添加乙腈（15亳升）以及K2C03 (1克，7.2毫莫耳），在將混合物過濾並且蒸餾之前，將其攪拌至隔夜，得到0.159克（86%)之次標題化合物。 (iii) 4-氰基笨乙基甲烷磺酸酯將甲烷磺醯氯（18.6克，164毫莫耳）於〇它下添加於一 4-(2-羥乙基）苄腈（20克，136毫莫耳）及三乙胺（20.6克，204毫莫耳）於DCM (200毫升）内之攪拌溶液中，將混合物於室溫下攪拌，直到反應完全為止。添加水（200毫升），並分離有機層，過濾、乾燥並於真空中濃縮，得到定量之次標題化合物。 (iv) 4二-二甲基-2-氧丁基）·9_ 氫雜-3,7-二氮雙環 Γ3·_3·Π壬-3-基1乙基}芊月音將 3,3-二甲基-1-(9-氧雜-3,7·二氮雙環[3.3.1]壬 _3_基）-2•丁酮（獲自上述步驟（ii) ; 56毫克，0.25毫莫耳）、TEA (0.3 5莫耳， 2.5¾莫耳）以及Me CN (2毫升）之混合物以4_氰基苯乙基甲燒磺酸酯（見上述步驟（iii) ; 84毫克，0.37毫莫耳）處理，所得混合物於50°C下攪拌24小時。藉由蒸餾作用移除溶劑，將粗製產物溶於DCM中，然後將溶液加入一離子交換固相萃取栓塞中（2克之CBA(羧酸於矽石載體上））。1小時之後，將該栓塞以DCM (I5耄升）清洗，之後，將產物以二氯甲燒 (90:5:5)沖提。蒸發溶劑後，得到84毫克（95%)之標題化合物。 MS (ES): m/z= 355.9 (M)+。實例2 氰基苯某）_4·〇 4_二甲氧棊苯烙乙基_9_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-102-

A7 1283680 ——_—__B7 __ 五、發明說明（1〇9 氧雜_3,7_二氮雙環丨3·3· 11壬悅-3_#醯胺將異氰酸乙酯（18.8毫克，0.25亳莫耳）於MeCN (2毫升）中之溶液，與K2C03 (34.5克，0.25毫莫耳），一起添加至 4-[1-(3,4-二甲氧基苯氧基_4_(9·氧雜_3,7·二氮雜雙環[3.3.1] 壬-3-基）丁基）下骑（製備η ; 109.4毫克，0.25毫莫耳）於氯仿 (〇·5毫升）中之溶液中。在加入一離子交換固相萃取栓塞中 (Si〇2，0.5克）之前，將反應混合物於室溫下攪拌4天。將該栓塞以CHCl^MeCN⑺毫升，8〇:2〇)清洗，之後，將產物以 CHCl3:MeOH (3X2.5亳升，95:5)沖提，得到標題化合物。 MS (ES): m/z= 508.3 (M)+。實例3

二甲苺|一氧丁基）·9·氫錐·3 7_二氮譬環『3 3 ^ 圭_3_基1丙某}胺、苄Η今另外製法A 將4_{[3-(9•氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·31]壬烷）丙基卜胺}苄腈（製備（：；5.73克，〇.〇2莫耳）、尺2(：03(11.〇5克，0.〇8亳莫耳）於MeCN (300亳升）中之溶液，以丨·氯代頻那醇（4 44克， 0.032莫耳）處理。在添加DCM並將混合物過濾之前，將混合物於50 X：下攪拌至隔夜。然後在藉由蒸餾作用移除溶劑之前，將濾餅以DCM及MeCN之混合物清洗。所得殘餘物藉由在矽石上進行管柱層析、以醋酸乙酯：甲醇：甲醇氨（95:5 〇至 95:0:5)沖提而予純化，得到標題化合物（5 8克，73 9%)。互·外製法B -透過苽;^醯酸鹽之掣借 (1)生二甲基·2-氧丁甚、箏雒 7_ -啊怦了一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -103- 1283680 五、發明說明（10)1 i3 ·11壬_3 j 1丙基腊，苯旖_醉愤單水合物將碳酸卸（56.6克’ K5當量）以及3♦氰基苯胺基）丙基冬甲基苯磺醯酸鹽（參見上述製備（：（屮，9〇 3克，丨當量）添加至 3,3_二甲基-1-(9-氧雜-3,7_二氮雜雙環[3 3…壬。基）_2_ 丁酮（參見製備N;來自L65升中之618克乾重）之乙醇溶液中，將反應於8(TC下加熱4小時，分析顯示仍含有部分反應物（83 克），因此添加更多的3-(4-氰基苯胺基）丙基甲基苯磺醯酸鹽（12.2克），然後將所得物於肋^下加熱4小時。蒸餾出溶劑 (1.25升），然後添加乙酸異丙酯（2 5升）。移出溶劑（2 51升），添加乙酸異丙酯（2.5升）。移出溶劑725升），起始溫度現為 88 C。移出溶劑（0.825升），使產物以乙酸異丙酯溶液之形式存在（理論上於2·04升中）。待冷卻至34^，添加水（〇 5升），於混合物中形成一黑色懸浮液，可能為Pd。水相之pH值為 11，添加氳氧化鈉（1M，0.3 1升），因此溫度為低於2yc，然後將混合物劇烈攪拌5小時，水相之pH值為12。分離各相，並丟棄水相。添加更多的水（〇 5升），然後分離各相，並丟棄水相。過濾所得酯溶液以移除懸浮粒子，使濾液成為實際上 2升者，然後將溶液分成2x1升部分。 (為避免產生含高飽含量之次標題化合物，可進行以下處理：添加Deloxan®樹脂（12.5克，25重量％)於自由鹼之溶液中 (1升）’然後將溶液於迴流下及於劇烈攪拌下加熱5小時，將溶液冷卻至室溫，並攪拌2天，藉由過濾移除樹脂）。進行分析以計算製備苯磺醯鹽所需之苯磺酸量。將苯磺酸（20.04克，1當量，假定該酸係純的單水合物）於 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） :丨！_参 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 ______B7 五、發明說明（1〇f 乙酸異丙酯（200毫升）中之溶液，以超過5分鐘之時間，於劇烈攪拌下，添加至該自由鹼溶液中（丨升），因此形成淡黃色沉殿物。溫度自18°C上升至22°C，待10分鐘後，將混合物冷卻至l〇t：，並藉由過濾收集產物。將產物以乙酸異丙酯（250毫升）清洗，於過濾器中吸乾，然後於4〇。(：及真空下乾燥2天，得到59.0克之產物（61%，來自3-苄基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環 [3.3.1]壬烷父211(：1)。 (或者，該粗製苯磺醯鹽可藉由添加70%(w/w)之苯磺酸水溶液於自由鹼之乙醇溶液中而製備）。粗製之次標題化合物係以單水合物之形式單離。將乙醇（500毫升）及水（250毫升）添加至該粗製之次標題化合物中（50.0克），將溶液加熱至75°c，於55^時所有物質全部溶解。將溶液保持於75°C下5分鐘，然後冷卻至5°C超過1 小時。於18°C時開始沉澱。過濾冷溶液，然後將濾液以乙醇：水（2:1，150毫升），於過濾器中吸乾，然後於4〇c下於真空下，得到純的次標題化合物（41.2克，82%)。 (若需要，可以適合反應容器的更多體積之溶劑進行再結晶作用，例如，

EtOH :水2:1，45體積（得到62%之回收），EtOH :水6:1， 3 5體積（得到70%之回收））。次標題化合物係根據再結晶作用（例如藉由單晶χ_射線繞射）以單水合物之形式單離。 ⑻4({3·『7·(3,3· 一甲基-2·氧丁基）_9乳雜二氮擊碌 LJ.3· 11壬-3_基1丙基}脖）苄碕 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1283680 A7 "—------ 五、發明說明（10歹將粗製苯磺醯酸鹽（5〇·〇克，1當哥，氺 1田夏，來自上述步騾⑴）添加至水性氫氧化納（1Μ，500毫升）中，於其中以二氯甲糾〇升’ 20體積）清I將合併之混合㈣拌15分鐘，錢分離各層’並將少量之介面物質留於上層水相中。添加乙醇（5〇〇愛升，Η)體積)於該二氯甲燒溶液中，然後藉由蒸餾將溶劑移除（1.25升），此時頭部溫度仍為78χ：。使溶液冷卻至低於迴流，並添加乙醇（250毫升）。將此溫溶液以乙醇稀釋至89〇毫升，17.8體積（25體積，假定100%轉化為自由鹼）。待加埶至迴流後，將溶液慢慢冷卻。於51時，添加標題化合物曰曰種，開始結晶作用，然後將混合物於51下擺掉3 〇分鐘。藉由過濾作用收集產物，然後以乙醇（2χ5〇毫升，2χ j體積），然後使產物於40°C下於真空下乾燥，得到一白色粉末（26 3 克；74%)。 iH NMR (400 MHz，CDC13) : 5 7.86-7.82 (2H，m)， 7.39-7.32 (3H，m)，7.30-7.26 (2H，m)，6.47 (2H，m) 4·11-4·07 (4H，m)，3.70 (2H，s)，3.36-3.33 (4H，m)，3·26 (2H， t)，3.12 (2H，d)，2.90 (2H，d)，2·28·2·21 (2H，m)，U6 (9H， s)。 13C NMR (CDC13): 5 24.07，26.38，41.52，43.52，56.17, 56.47， 63.17， 68.46， 96.61， 111.64， 121.03， 133.43 MS(ES): m/z= 385.1 (M+H)+。實例4 4-{3-丨7-(4-氟芊基）-9_氧雜_3,7_二氮蝥環「3311壬_3_甚卜?_ 羥丙氧基丨芊腈 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-1 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

--------tr---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 -----------B7___ 五、發明說明（-- 於4_氟苄基溴化物（14·17亳克，〇〇75亳莫耳）於dcm (〇5 毫升）中之溶液中，P遺著TEA(20毫克，〇2亳莫耳）添加4{[2· 禮基-3-(9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[331]壬_3_基）丙基]氧}爷腈（製備Κ; 15·2亳克，0·05毫莫耳^MeCN (〇 5亳升）中之溶液在於真空中乾燥之前，將混合物於50。(^下擅;拌4天，將所得殘餘物溶解於CHC13中，並加入一固相萃取栓塞（CBA， 0.4克）中。將該栓塞以CHC13(4x〇3毫升）清洗，最後將產物以CHCl3:MeOH:TEA (8:1:1之5><〇.3毫升）沖提，以得到標題化合物。 ' MS(ES): 412.5 (M + H)+。實例5 m-{7·丨2-(4_甲氧莘苯基）_2_氫乙某μ%氳舱丨二氣嬖甲 L3.3.11壬_3_基丨乙盖）爷月青將4-[2-(9-氧雜-3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬_3_基）乙氧基]苄腈（製備D ; 68.3毫克，0.25毫莫耳）、2-溴-4、甲氧基乙醯苯酉同（68.7毫克，0.3毫莫耳）以及ΤΕΑ(37·94毫克，〇·37毫莫耳）於DMF (2.5毫升）中之混合物於室溫下攪拌2天，然後（待反應完全後）於50°C攪拌24小時。蒸餾出溶劑，然後將殘餘物溶解於MeCN (2.5毫升）以及H2〇 (0.13毫升）之混合物中。添加碳酸鉀（100毫克，0.72毫莫耳），然後將混合物於室溫下授拌至隔夜。將混合物過濾，然後將濾液於真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (2亳升）中，並將該溶液加入一離子交換栓塞（CBA，0.4克）中。待80分鐘後，將產物以DCM: MeCH (4··l)、然後以DCM:MeOH:TEA(8:l:l)沖提，得到不純物。 -107· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） %

1283680 五、發明說明（10f 將此物質於矽石栓塞上純化，以CHCU (2毫升）、 CHC13:CH3CH (4:1 之 3X2.5 亳升）、然後以 CHCl3:MeOH (10:1) 沖提，得到71.5毫克（67.9%)之標題化合物。 MS(ES): 422.4 (M + H)+ 〇 13C NMR (CDC13): 5 55.47，55.89，56.27，57.17，66.57， 66.81，67.41，102.99, 1 13.57, 1 15.73, 1 19.29, 13 1.56, 134.32, 162.09， 163.21， 196.25· 實例6 4-『（（2幻-2_胺吡咯_1·某、乙基卜9-氧雜-3J-二气雙環『3·3·11壬_3_某}丙基）氣1芊時將第三丁基（1^)-2_(4-氰基苯氧基）-1-(9-氧雜·3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬_3_基甲基）乙基胺基甲酸酯（製備1;1〇〇62亳克，0.25亳莫耳）、1_(2_溴乙基）吡咯（52.21毫克，0.30毫莫耳）以及TEA (37.9毫克，0.375毫莫耳）於DMF (2.5毫升）中之混合物於室溫下攪拌2天，然後於50。(：攪拌1天。蒸餾出溶劑，然後將殘餘物溶解於醋酸乙酯（〇.5毫升）。添加以氣態氫氯酸 (2毫升）飽和之醋酸乙酯，然後將反應混合物於室溫下攪拌 1.5小時。蒸餾出溶劑，然後將所得殘餘物溶解於MeCN (2.5 耄升）以及Η2〇 (〇·ΐ3毫升）之混合物中□添加碳酸抑（1〇〇毫克，0.72毫莫耳），然後將混合物於室溫下攪拌至隔夜。將混合物過滤’然後將濾液於真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於 DCM (2毫升）中，並將該溶液加入一離子交換栓塞（Cba，2 克）中。待80分鐘後，將產物以dcM: MeCH (4:1之4X2毫升）、然後以DCM:MeOH:TEA(8:l:l)沖提，得到89.7毫克 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ·. --------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 B7 五、發明說明（ (90.7%)之標題化合物。 MS(ES): m/z= 396.0 (M)+。實例7 士，丁基2-{7-丨3-(4_氰基苯胺基）丙基卜9-氧雜-3,7-二顏,臀亨 L1.3.11壬-3-某}胺甲_匕酷於一第三丁基2-溴乙基胺基甲酸酯（4.21克，〇.019毫莫耳；見上述製備R)於DMF (65毫升）之溶液中，添加4·{[3·(9·氧雜 Ί 一氮雜雙環[3·3·1]壬燒）丙基]-胺}节骑（見上述製備c， 4.48克，0.016莫耳）以及三乙胺（3.27毫升，0.024毫莫耳），將混合物於35°C下攪拌至隔夜，然後於真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷（80毫升）中，並以飽和之氯化鈉清洗。水層以二氯甲烷（1 X 150毫升）萃取，合併之有機層係經乾燥 (NasSCU)，並於真空中濃縮。粗製紅棕色油係於矽膠上層析 (x2)，以氯仿：甲醇：濃縮nh40H (9:1:0.02)沖提，得到3.75 克（56%)之標題化合物。 'H NMR (300 MHz, CD30D) ： 5 7.37-7.40 (d? J= 8.8 Hz, 2H)，6.64-6.67 (d，/=8.8 Hz，2H)，3.94 (bs，2H)，3.21-3.31 (m，4H)，3.01 (ba，4H)，2.47-2.59 (m，8H)，1·90 (bs，2H)， 1.39 (s，9H)。 13C NMR (75 MHz，CD30D) : 5 158.5，134.7，121.9，113.2, 97.7，80.3，69.2，58.8，58.1，57.5，57.3，41.9，38.3，28.9, 26.2. API-MS: (M+l)= 430 m/z。實例8 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 _______B7____ 五、發明說明（第三工基丨4彳4•鲁基笨基）丁基卜％氧雜_3,7_二#譬環『3.3.11壬_3·基}胳甲酸乙酯將三乙胺（2.2毫升，〇·016毫莫耳）以及第三丁基2溴乙基胺基甲酸酯（見上述製備R，2· 83克，0.013毫莫耳）添加至一 4-[4-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[m]壬_3_基）丁基]苄腈（見上述製備G，3.0克，〇·011毫莫耳）於DMF (50毫升）之溶液中，將混合物於5VC下攪拌24小時，冷卻至25°C，然後於真空中濃縮。將殘餘物溶解於氯仿中，並以飽和之氯化納清洗。將水層分離並以氯仿（2X150亳升）萃取，合併之有機層係經乾燥（Na2S〇4)，並於真空中濃縮。所得物質係於矽膠上層析，先以氯仿：乙腈：濃縮氫氧化氨（9:1:0.02)沖提，直到移除較尚Rf值不純物為止。然後將沖提液交換至氯仿：甲醇：濃縮氫氧化氨（9:1:0.02)中，此得到2.76克（61%)之標題化合物。 'H NMR (300 MHz, CD3OD) ： ά 7.62-7.64 (d5 J= 8.1 Hz, 2H)，7.38-7.40 (d，J=8.1 Hz，2H)，3.84 (s，2H)，3.14-3.18 (t， 6.0 Hz，2H)，2.83-2.93 (m，4H)，2.72-2.77 (t，/=6.9 Hz， 2H)，2.30_2·50 (m，8H)，1.64-1.68 (m, 4H)，1.43 (s，9H) 13C NMR (75 MHz，CD3OD) : 6 158.4, 149.6, 133.4 130.7, 120.1，110.7, 79·9，69.8，61.1，58.7, 57.7，57.1，38.0，36.9, 30.2, 29.0, 26.7. 實例9 .第三丁基一2-{7-丨（2^)_3·(4_教基笨氣基羥丙垄j_9_氫雜 -3,7•二氮雙環丨3.3.11壬-3·某}胺甲酸乙酯將三乙胺（8.56毫升，0.061毫莫耳）以及第三丁基2_漠乙基 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -------訂------ 1283680 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1〇? 胺基甲酸酯（見上述製備R，U 〇香 •兄 0.049愛莫耳、禾加至一 4-{[(26>2-羥基·3-(9-氧雜 — 耳）添力 ,, ，一氮雜雙環[3·3·1]壬烷）丙基]-氧}卞月目（見上述製備Β，12 41奈π ^ ζ·41克，0.038毫莫耳）於DMF (100毫升）之溶液中，將混合物於40。奶^4〇C下攪拌2〇小時，然後於真空中濃縮。將殘餘物溶解於氯仿幻氣仿（100笔升）中，並以飽和之氣化納清洗。將水層分離並以氯仿(2xi5〇毫升)萃取，合併之有機I係經乾燥(Na2S〇4)，並於真空中濃縮。粗製標色油係於梦膠上層析⑼，先以氯仿：甲醇（9:1)沖提，再以氯仿：甲醉：濃、縮氫氧化氨（9:1:〇.〇5)沖提，得到4 u克（24%)之標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CD3〇D) : 5 7 62·7 69 (d，J= 8 〇 Hz， 2H)? 7.09-7.14 (d? ^8.0 Hz? 2H)? 4.00-4.17 (m? 3H)? 3.87 (s，2H)，3.18-3.24 (m，2H)，2·88·3.03 (m，4H)，2.65-2.70 (m， 2H)，2.47-2.55 (m5 4H)，2.31-2.59 (m，2H)，1·41 (s，9H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) : 5 169.3, 158.3, 135.3, 120.2 116.7，104.9，80.0，72.1，70.1，69.9，67.0，60.6，60.2，58.4, 57.8, 55.7, 38.3 1，28.99. API-MS: (M+l)= 447 m/z。實例10 4-(2-[_7_丨4_(4_吡啶基）丁基1-9-氧雜-3.7-二氮臀瑷丨3.3.11壬 -3-基}乙氧某）芊腈 (i) 4-(4-氣丁某V比嗆將4·甲基吡啶（8·4克，90毫莫耳）以及THF (40毫升）於乾燥之玻璃瓶中混合，以氮沖洗，並冷卻至-60°C。以超過1.5小 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — ί —------ΦΦ--------^---------β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283680 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（時之時間n-BuLi (1·6 Μ溶液，61·9亳升，99毫莫耳），溫度不能超過-50°C。然後使混合物達到室溫，添加thf (20毫升），並將混合物於45 °C下攪拌2小時。添加另外的THF (20毫升），使此混合物冷卻至0°C，然後藉由冷的加料漏斗逐滴添加至一 3-溴-1-氯丙烷（14.9克，94.5毫莫耳）於THF (15亳升）中之65。(3溶液中，使反應混合物緩緩達到〇。〇至隔夜。添加水（90毫升），然後將混合物攪拌1〇分鐘，分離有機層，乾燥 (如28〇4)，以得到產率97.6%之次標題化合物。 ⑻4·(2·{7·『4-(4-吡啶基）丁基1-9-蒼.濰d 7-二韻偻搢Π Ί 11 壬-3-基}乙氣基）字月青將4-[2·(9-氧雜-3,7_二氮雜雙環[3.3.；1；|壬_3_基）乙氧基]苄腈（0.80克，2.92毫莫耳，見上述製備D)溶解於MeCN (30毫升）中，並與4_(4_氯丁基）吡啶（0.74克，4.39毫莫耳，獲自上述步騾⑴）以及K2C03 (1.62克，11.71毫莫耳）混合。添加1滴 Br2，然後將混合物於迴流下攪拌24小時。將混合物過濾並蒸餾。在矽石上層析、以DCM:4%MeOH (以氨水飽和）之純化作用，得到〇·68克（57.2%)之標題化合物。 13C NMR (CD3OD) ： 5 25.78, 27.82，34·92，56.28，56.5, 57.63， 58.99， 66.57， 68.11， 103.94， 115.20， 119.07， 123.75, 133.88，149.57，151.35，161.9L 實例11 第三丁某2-{744-(4-毗畦某）丁基1-9-氧雜-3,7-二 [3·3·11壬-3-基}月安甲酸乙酉旨 (ι) 2·{7·丨4-(4-吡啶基）丁篡〗-9-氣雜-3,7_二氣雜彆環 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）一 --------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 _ B7__ 五、發明說明（115 烷-3-羧酸第三丁酯將9 -氧雜-3,7 -一氮雜雙環[3.3.1]壬燒-3_叛酸第三丁酯 (1·35克’ 5.9¾莫耳’見上述製備A及製備C(iii))與4-(4_氯丁基）吡啶（1.35克，7.37毫莫耳，見上述實例10(i))、Br2 (0.094 克’ 0.59¾莫耳）以及K2C03 (3.26克，23.6毫莫耳）混合。將混合物於氬氣下迴流3天。將反應混合物過濾、，蒸館，並藉由層析純化（DCM，2·5% MeOH)，得到〇·97克（44%)之次標題化合物。 13C NMR (CDC13): (5 25.83，27.78，28.48，35.09，45·80, 47·16，56.57，57·42，58.99，67.47，79.00，123.88，149.60, 151.26, 154.29· (沿3_|4-(_4-外1：淀基）丁基1-9_氧雜-3,7-二顧.雜雙環丨3.3.11壬燒將2-{7-[4-(4-咐喊基）丁基]_9_氧雜-3,7_二氮雜雙環[3.3.1] 壬烷_3·羧酸第三丁酯（0.9克，2·5亳莫耳，來自上述步驟（〇) 溶解於乙酸乙酯中，然後於0°C下以經HC1飽和之乙酸乙醋處理。將混合物於0°C下攪拌1小時，然後於室溫下攪拌至隔夜。蒸餾出溶劑，與K2C03 (3.22克）一起添加ch3CN (100毫升）以及水（0毫升）’將混合物擾掉至隔夜。過滤以及蒸館得到產率94%之次標題化合物。 (沿)第三丁基丨7-丨比喊基）丁基I-9-氧雜二氣警環『3.3.11壬-3-基}胺甲酸乙酉§ 將3-[4_(4^比淀基）丁基]-9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[33.1]壬烷（0.25克，0.96毫莫耳，來自上述步驟⑴)）、第三丁基2•溴乙基胺基甲酸酯（0.26克，0·98亳莫耳，見上述製備R)以及 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） * I --------^---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283680 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（11) K2C〇3 (〇·4克，2·9亳莫耳）於CH3CN (1〇毫升）中混合，將混合物過濾、蒸餾、並藉由層析純化（Dcm:6% Me〇H(以NH3 飽和））。藉由以乙醚：KHSCU萃取、有機相之鹼化作用以及以 DCM進行之萃取作用之另外純化作用，得到產率51%之標題化合物。 13C NMR (CD3〇D) : 5 26·65, 28.86, 29.38, 36.G2, 38.00, 56.93， 57.58， 58.47， 6G.93, 69.85， 79.93， 125.65， 149.85, 154.43， 158.40. 實例12 以下化合物係自適當中間物（例如彼等前述所描述者）、根據或藉由類似於本文中所述之方法製備，及/或以標準固相或溶液相組合式化學技術（化合物之質譜，若有紀錄，係見於括號中）製備： 4_{3-[7-(3,3-二甲基-2_氧丁基）·9_氧雜_3,7·二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒-3-基]-2-幾丙基}爷腊（济/^ = 402.5); 4_{3_[7-(3,4_二甲氧苯乙基）-9-氧雜_3,7·二氮雜雙環[3.31] 壬烷_3_基]羥丙基}苄腈（m/z = 467·2); 4_{2-[7-(3,3_二甲基-2_氧丁基）-9-氧雜_3,7·二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒-3-基]-乙氧基}+腊（所/2 = 371.2); 4_({3_[7-(丁基磺醯基）-9_氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷 -3-基]丙基}胺基）苄腈（w/z = 406.2); 4-{3-[7_(3,4·二甲氧苯乙基）_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[m] 壬烷-3-基]丙基}胺基）苄腈（m/z = 450.3); 4-[4_[7-(丁基磺醯基）-9_氧雜-3,7·二氮雜雙環[3·3·1]壬烷 -114- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «

B -------訂---------線在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1283 6|&912。91()號專利申請案中文說明書替換頁（92年1月）五、發明説明（112 •3_基卜1_(3,4-二甲氧基苯氧基）丁基]苄腈（m/z = 557.3); 4·{1·(3,4-二甲氧基苯氧基）·4-[7^3,3-二甲基·孓氧丁基）·9·氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷_3·基]丁基}芊腈（m/z =535.3)； 4·[4·1>(3,4-二甲氧基苯乙基）·、氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3·3·1]壬垸_3_基]·1-(3,4-二甲氧基苯氧基）丁基]芊腈…众= 601.3) ； 7-[3-(4-氰基苯氧基）-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒-3_幾酸2-(4-乙酿基_1-喊唤基）乙酉旨（/^"= 501.3) ； 7·[3·(4-氰基苯氧基）-2-羥丙基]-ΛΓ-乙基氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·3· 1]壬燒-3-叛酿胺（m/z = 374.2); 4_{3-[7-( 丁基磺醯基）·9_氧雜·3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷 -3-基]-2-羥基-丙基}苄腈（w/z = 423 4); 7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基>9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1] 壬燒-3-幾酸2-(4-乙醯基_1_哌嗪基）乙酯（m/z = 471.2); 7·[2·(4-氰基苯氧基）乙基]-AT-乙基冬氧雜二氮雜雙環 [3·3·1]壬燒-3-幾酿胺（讲/z = 344.2); 4-{2-[7-(丁基磺醯基）_9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷 -3-基]乙氧基}苄腈= 393·2); 4·{2-[7-(3,4-二甲氧基苯乙基）·9·氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3·3·1]壬烷-3·基]乙氧基}苄腈（沉/2 = 437.2); 7-[3-(心氰基苯胺基）丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雙環[3.3.1]壬 -3·羧酸2-(4-乙醯基-1-哌嗪基）乙酯（w/z = 484 3); 7_[3-(4-氰基苯胺基）丙基]-ΛΓ-乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-羧醯胺（所々=357.2); 115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1283680

發明說明（ 7-[4-(4-氰基苯基）_4_(3,4-二甲氧基苯氧基）丁基]_9_氧雜 _3,7-二氮雜雙環[3.3·1]壬烷-3_羧酸2-(4-乙醯基_i-哌嗪基）乙酯（m/z = 63 5.3); 4_{3_[7_(環丙基甲基）-9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[3 3丨]壬烷 -3-基]-2-羥丙氧基}苄腈（爪々=358.5); 4-(3-{7_[2-(2,3-二氫-1，4_ 苯并二（8-巍基峻琳基）_6_基）_2_ 氧乙基]-9-氧雜_3,7_二氮雜雙環[m]壬烷_3·基}_2_羥丙氧基）苄腈 = 480.5); 4_(3·{7_[3_(4_乙醯基-1-哌嗪基）丙基]_9_氧雜_3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷_3_基}_2_羥丙氧基）芊腈〇々=472.5); 2-{7-[3-(4-氰基苯氧基）-2-羥丙基]-9-氧雜_3,7—二氮雜雙環[3·3·1]壬烷_3_基}_#_異丙基乙醯胺（m/z = 4〇3·5); 4-(3·{7-[3_(乙基磺醯基）丙基]氧雜·3,7_二氮雜雙環 [3 ·3 · 1 ]壬坑-3基}_2_經丙氧基）爷腊（/w/z = 438.5); 4_(2·羥基_3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]_9_氧雜·3,7_二氮雜雙環[3·3.1]壬烷_3-基}丙氧基）苄腈（m/z = 4〇6·5); 4-(2•羥基_3-{7-[2-(4_甲氧基乙氧基）·2-氧乙基]·9-氧雜 _3,7_二氮雜雙環[HI]壬烷·3_基}丙氧基）苄腈（m/z = 452.5)； 4-({3_[7-(環丙基甲基）_9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷 -3 -基]丙基]·爷月膏（所/z == 34 1 ·5); 4-[(3_{7-[2-(2,3-二氫-1，4-苯并二（8-羥基喳啉基）-6-基）-2-氧乙基]-9-氧雜_3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3_基}-丙基）胺基]节腈（饥= 463.5); -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *_# • I- I- ^ ϋ ϋ ^1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（11ί 4-[(3-{7-[2-(4甲基-1，3·ρ塞岭-5-基）乙基]_9_氧雜-3，7-二氮雜雙環[3·3·1]壬烷_3_基}_丙基）胺基]苄腈（m/z = 412.5); 4-[(3-{7-[3-(4-乙酿基-1-喊嗪基）丙基]-9-氧雜_3,7-二氮雜雙環[3·3·1]壬烷-3-基卜丙基）胺基]苄腈= 455 6); 2-{7_[3-(4-氰基苯胺基）丙基]-9-氧雜_3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}-7^·異丙基乙醯胺（m/z = 3 86.5); 4-[(3_{7-[3_(乙基續酸基）丙基]_9_氧雜-3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒》-3_基}-2 -丙基）胺基]节月膏（m/z = 421 ·5); 4-[(3_{7_[2-(2_甲氧基乙氧基）乙基]_9-氧雜_3,7_二氮雜雙 ί哀[3·3·1]壬坑-3_基}-2 -丙基）胺基]字赌（m/z = 3 89.5); 4_[(3-[7-(4-氟苄基）-9_氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬燒_3_ 基]丙基）胺基]苄腈〇/z = 395.5); 4_[(3_{7-[2_(4 •甲氧基苯基）_2_氧乙基]_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}丙基）胺基]苄腈（m/z = 435.5); 4-{2-[7·(環丙基甲基）-9-氧雜-3,7·二氮雜雙環[3.3.1]壬燒 -3-基]乙氧基}苄腈（m/z = 328.4); 4-(2-{7-[2-(2,3_二氫-1，4_苯并二（8-幾基峻琳基）1_6-基）-2· 氧乙基]-9·氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷_3-基}乙氧基）爷腈（m/z = 450.5); 4-(2_{7-[2-(4·甲基-1，3-ρ塞也 _5_基）乙基]_9_ 氧雜 _3,7_ 二氮雜雙每[3·3.1]壬坑-3-基}乙氧基）爷赌（m/z = 3 9 9.5 ); 4-（2-{7_[3-(4_乙醯基-1-哌嗪基）丙基]-9-氧雜_3,7_二氮雜雙環[3,3.1]壬烷_3_基}乙氧基）苄腈（m/z = 442.5); 2·{7_[2-(4·氰基苯氧基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' ' - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * ϋ ϋ -1 ϋ ·ϋ n^OJ_ ϋ ϋ ^1 1283680

、發明說明（11f [3.3.1] 壬貌_3-基}_#_異丙基乙醯胺（所々：=373.5); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-(2_{7_[3_(乙基磺醯基）丙基>9_氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3·3·1]壬烷-3_基}乙氧基）苄腈（m/z = 408 5); 4·(2-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]_9_氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3_基}乙氧基）苄腈（m/z = 376.5); 4-{2-[7_(4-氟苄基）_9•氧雜_3,7·二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3 基]乙氧基}苄腈（m/z=382.5); 4-{(3-[7-(3,3_二甲基-2-氧丁基）-9_氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷_3-基]丙基）磺醯基}苄腈（济/2 = 39〇5); 4-(3-[7_(環丙基甲基）_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷 -3-基]丙基）續酸基）爷腊（m/z = 3 90.5); 4-[(3-{7-[2-(2,3-二氫-1，4_苯并二（8-羥基喳啉基）_6-基）-2-氧乙基]-9-氧雜_3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷_3_基}丙基）苄腈 (m/z = 512.4)； 4-[(3·{7-[2_(4-甲基- I，3·嘧唑 _5_基）乙基]_9·氧雜·3,7·二氮雜雙環[3.3.1]壬燒-3-基}丙基）橫醯基]爷腈（m/z = 46 1.4); 4·[(3·{7-[3-(4-乙醯基-1·喊嗪基）丙基]氧雜_3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}丙基）磺醯基]字腈（m/z = 504.5); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(7-{3-[(4-氰基苯基）磺醯基]丙基}-9-氧雜_3,7_二氮雜雙 ί承[3.3.1]壬:fe-3-基）異丙基乙酸胺（m/z = 435·5); 4_[(3-{7-[3·(乙基磺醯基）丙基]_9·氧雜_3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3_基}_丙基）磺醯基]芊腈〇々=470.4); 4-[(3_{7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}丙基）磺醯基]苄腈（m/z = 438.5); -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 128368〇五、發明說明（1巧 4·({3-[7-(4·獻爷基）·9_氧雜-3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬燒_3_ 基]丙基}磺醯基）苄腈= 444.4); 4-[(3-{7-[2-(4-甲氧基苯基）·2-氧乙基]·9_氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·3·1]壬燒_3_基}丙基）續酿基]爷腈（m/z = 484.4); 4-[(3-{7_[2_(4-氣苯基）-2-氧乙基]_9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷_3-基}丙基）胺基]芊腈〇/2 = 423.4); 4-(2_{7-[2-(4_說苯基）_2_氧乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬坑-3-基}乙氧基）爷月膏（m/z = 4 10 · 4); 4-{2_[7-(四氫-2/ί-哌喃基甲基）_9_氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基]乙氧基}芊腈（m/z = 372.4); 4_(3-{7-[2-(4-亂苯基）_2_氧乙基]-9_氧雜_3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬抗-3-基}-2_經丙氧基）爷骑（m/z = 440.4); 4-{2-氫_3_[7-(四氫-2//-喊喃-2-基甲基）_9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷_3_基]丙氧基}芊腈（m/z = 402.4); 4-({3_[7-(2_獻_3,3-二甲基丁基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷_3_基]丙基}胺基）苄腈（m/ζ = 389.3); 4-({3_[7-(2-羥基-3,3-二甲基丁基）-9-氧雜-3,7·二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基]丙基}胺基）芊腈〇々=3 87.0); 4-({3-[7-(3,3_二甲基丁基）_9_氧雜_3,7-二氮雜雙環[3.3.1] 壬烷-3-基]丙基}胺基）芊腈（m/z = 371.01); 4_({3-[7-(2-氧丙基）-9-氧雜-3,7_二氮雜雙環[33.1]壬烷-3-基]丙基}胺基）芊腈（m/ζ = 342.92); 4-(2-{7-[3-(4-氰基苯胺基）丙基]_9-氧雜<_3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒》_3-基}乙氧基）爷月青（m/z = 43 1.9); -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- ---訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 _______B7___ 五、發明說明（ 4-(2-{7-[2-(4_氰基苯氧基）乙基]·9_氧雜_3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬坑-3-基}乙氧基）爷腊（/w/z = 4 18 · 9); 4-(2-{7-[2_(4_氰基苯氧基）乙基]·9_氧雜_3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒-3_基}乙基）爷腈（m/z = 402.9); 4-{4-[7_(3,3 -二甲基·2·氧丁基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒-3-基]丁基}爷腈（仍/2 = 383.9); 4-{2_[7-(2-苯氧基乙基）-9_氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬燒基]乙氧基}_爷腈（m/z = 3 93.9); 2-{7-[2_(4-氰基苯氧基）乙基]-9_氧雜-3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒-3_基二乙基乙酸胺（m/z = 387.0); 4-[(3-{7-[4-(4-氟苯基）-4-氧丁基]-9-氧雜·3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒-3_基}丙基）胺基]苄腈（m/z = 450.9); 4-({7·[3-(4-氰基苯胺基）丙基]氧雜-3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}甲基）芊腈〇/2 = 401.9); 4-{2_{7·(2,4-二氟苄基）·9·氧雜 _3,7·二氮雜雙環[3.3.1]壬燒_3_基}乙氧基}爷腈（m/z = 400.0); 4-[(3_{7_[4_(二獻甲氧基）爷基]_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3_基}丙基）胺基]芊腈（所/2 = 442.9); 4-[(3_{7_[2_(1//-吡咯-1_基）乙基]-9_氧雜_3,7_二氮雜雙環經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # [3.3.1] 壬烷-3_基}丙基）胺基]苄腈（州々=379.9); 4-[(3_{7_[3-(4-溴苯基）-3_氧丙基]_9-氧雜_3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒-3_基}丙基）胺基]爷腈（所/2 = 496.8); 4-{2_{7-(2,2-二氟乙基）_9•氧雜_3,7_二氮雜雙環[331]壬烷-3-基}乙氧基}芊腈（m/z = 3 37.8); -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7

I283680 五、發明說明（ 4-({3_[7_(2·苯氧基乙基）_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[3 3⑴壬 k_3-基]丙基}胺基）爷腈（m/z = 407.4); 4-(2_{7-[2-(1//_吡咯-1·基）乙基]—9-氧雜·3,7_二氮雜雙環 [3·3· 1]壬烷_3_基}乙氧基）苄腈（m/z = 367.4); 4·[((25>3-{7_[(26>3-(4_ 氰基苯氧基）_2_羥丙基]-9_ 氧雜 ·3,7-二氮雜雙環[3·3·1]壬烷-3_基}-2-羥丙基）氧]苄腈； 4-[((25>2_二羥-3-{7·[2-(1//-吡咯-1·基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}丙基）氧]苄腈（m/z = 397.4); 4-{2_[7-(3,3 -二甲基-2_氧丁基）_9_氧雜_3,7·二氮雜雙環 [3·3·1]壬燒-3-基]乙氧基}異對g太腈（m/z = 3 97.4); 4_(2_{7_[2-(4_甲氧基苯基）·2_氧乙基]_9·氧雜_3,7_二氮雜雙環[3·3.1]壬烷-3-基}乙氧基）異對酞腈（m/z = 447 4); 4-(2-{7_[2_(1//_外匕洛-1_基）乙基]_9-氧雜-3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬院-3_基}乙氧基）異對g太腈（m/z = 3 92.4); 第三丁基2-{7·[2-(2,4-二氰基苯氧基）乙基]_9_氧雜_3 7_ 一氮雜雙環[3·3·1]壬燒_3_基}胺甲酸乙酉旨（m/z = 442·4); 4-({(25>2·胺 _3-[7·(3,3_二甲基-2_氧丁基 >9-氧雜 _3 一氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基]丙基}氧）芊腈（所々=4〇1〇);5 — 4-[((25)-2_胺_3-{7_[2_(4-甲氧基苯基）_2-氧乙基 # -3,7-二氮雜雙環[3·3·1]壬烷-3-基}丙基）氧]苄腈〜 451.4)；〜 4_{3-[7·(3,3_二甲基_2_氧丁基）_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒-3_基]丙氧基}节腈（m/z = 3 86.4); 4_(3-{7-[2_(4_氟苯基）_2-氧乙基]-9_氧雜-3,7-二氮雜警5£

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------- 訂---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -121 - 1283680 A7 B7 11! 五、發明說明（ [3.3.1] 壬娱>3_基}丙氧基）宇腈（m/z == 424.4); 4_(3-P-[2_(l丹-吡咯-1-基）乙基]氧雜二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒-3_基}丙氧基）宇腈（所/之=381.4); 4_(4_{7-[2_(1分-晚哈-1-基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}丁基）苄腈（济々=379.4); 4_{[(2幻·3_(7_{2·[4·(第三丁氧基）苯氧基]乙基}4_氧雜 _3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷_3-基）-2_羥丙基]氧}苄腈〇众= 496.6)； 4-{[((25>3_{7_[2-(3,5·二甲基-1//·吡咯-1_基）乙基]_9_氧雜 -3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3_基}-2-羥丙基）氧]苄腈（所々= 426.5)； 4·{3_[7_(咪唑[l，2_a]吡啶·2_基甲基）_9_氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3_基]丙氧基}苄腈（m/z = 418.5); 4-{3-[7_(2-苯氧基乙基）_9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬坑-3_基]丙氧基}爷赌（/w/z = 408.5); 4-(3_{7·[2_(3,5-二甲基- l/ί-ΐί 比哈-1-基）乙基]-9 -氧雜 _3,7·二氮雜雙環[3·3·1]壬烷-3-基}丙氧基）苄腈（m/z = 410.5); 4-({3-[7·(味峻[l，2_a]p比淀·2-基 T 基）_9_ 氧雜 _3,7 -二氮雜雙環[3·3·1]壬烷-3-基]丙基}苄腈（m/z = 417.5); 4_({3-[7-(2,4·二氟苄基）_9_氧雜-3,7_二氮雜雙環[331]壬烷-3-基]丙基}胺基）苄腈〇/z = 413.5); 4-{[3-(7-{2-[4·(第三丁氧基）苯氧基]乙基}_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基）丙基]胺}苄腈（m/z = 479.6); 4-{2_[7-(咪咏[1，2-&]说淀_2-基甲基）_9_氧雜-3,7-二氮雜雙 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) .#» 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 B7 五、發明說明（125» 環[3·3·1]壬烷_3_基]乙氧基}苄腈（m/z = 404.5); 第三丁基2-{7_[2-(4-氰基苯氧基）乙基]-9_氧雜_3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷_3-基}胺甲酸乙酯〇々=417.5); 4-{[3·(7_{2_[4_(第三丁氧基）苯氧基]乙基}_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[3·3.1]壬挺·3_基）丙基]續酸基}爷骑（m/z = 528.5); 4-[(3-{7-[2_(3,5_二甲基 _li/_ 叶 1：略-1-基）乙基]氧雜 _3,7_ 二氮雜雙環[3.3.1]壬烷_3-基}丙基）磺醯基]苄腈（m/z = 458.5)； 4-({3_[7-(2,4-二氣爷基）-9-氧雜_3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬坑-3-基]丙基}橫酿基）爷月膏（所/z = 462.0); 4·{2_[7-(味吐[l，2_a]p比淀_2_基甲基）-9 -氧雜_3,7 -二氮雜雙環[3.3.1]壬燒·3_基]乙氧基}異對@太腈（m/z = 429.0); 4-[2-(7_{2-[4-(第三丁氧基）苯氧基]乙基}-9-氧雜_3,7_二氮雜雙環[3·3 ·1]壬烷-3-基）乙氧基]異對酞腈（m/z = 491.6); 4-(4-{7_[2-(1//-咪味_4-基）乙基]-9-氧雜_3,7-二氮雜雙環 [3.3.1]壬烷-3-基}丁基）苄腈〇々=380.1); 4-{4_[7_(味。坐[l，2-a]4l:淀-2-基甲基）_9_氧雜- 3,7 -二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3_基]丁基}苄腈（m/z = 416.5); 4-{4-[7·(2-苯氧基乙基）-9·氧雜-3,7·二氮雜雙環[3 3 壬烷-3-基]丁基}苄腈（m/z = 406.5); 4-(4-{7-[2-(3,5_二甲基-1//-叶匕洛-1-基）乙基]_9_氧雜_3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3_基}丁基）芊腈〇/2 = 408.6); 4-[3_(7_{2_氧_2_[4-(1-外匕洛淀）苯基]乙基}-9_氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·3·1]壬烷_3_基）丙氧基]苄腈（m/z = 475); -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背a之注意事項再填寫本頁) ··----- ---訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1283680 五、發明說明（12)1 4-(3-{7-[2_(4_經苯基）-；2-氧乙基]_9_氧雜-3,7_二氮雜雙環 [3·3·1]壬烷-3-基}丙氧基）苄腈（m/z = 422); 4-(3·{7_[2-(4-甲基苯基）·2_氧乙基]-9-氧雜·3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬燒-3_基}丙氧基）节腈（所/ζ = 420); 4_(3-{7-[2-(2,3-二氫-1，4-苯并二（8·羥基喹啉基）·6-基）-2- 氧乙基]_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3_基}丙氧基）苄腈（m/z = 464); 4·(2-{7-[2·(2,6_二甲基苯氧基）·1_甲基乙基]-9-氧雜-3,7- 二氮雜雙環[3·3·1]壬烷-3_基}乙氧基）苄腈（m/z = 43 6); 4-(3_{7·[2-氧 _2_(3_ 氧·3,4·二氫-2H-M-苯并二（8_羥基喹啉基）_6_基）乙基]_9_氧雜-3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3_基} 丙氧基）苄腈（m/z = 477); 第二丁基2-{7-[3-(4·氰基苯氧基）丙基]-9-氧雜_3,7-二氮雜雙環[3·3·1]壬烷-3-基}胺甲酸乙酯（m/z = 431); 7V-(第三丁基）·ΛΤ-(2_{7_[3-(4-氰基苯氧基）丙基]-9-氧雜 _3,7_—氮雜雙環[3.3.1]壬燒-3-基}乙基）尿素（所/2 = 43 0); 第二丁基2_({7-[2_(4·氰基苯氧基）乙基]-9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}甲基）-1_吡咯啶羧酸酯（/^ = 457); 4-{[3-(7-苄基-9·氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基）丙基]胺基}-苄腈（m/z = 377); 4-[(3-{7-[3-(4_氣基苯胺基）丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1]壬烷_3-基}丙基）胺基]苄腈（m/z = 445); 第二丁基2-{7_ [2-(4-硝基苯氧基）乙基]_9·氧雜_3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}胺甲酸乙酯〇△ = 437); -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283680 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製绾寫 Ac = API = aq.= br = B t = t-BuOH = Cl = d = DBU = DCM = dd = 五、發明說明（12歹第三丁基2-[7-(2-{4-[(甲基磺醯基）胺基]苯氧基}乙基）·9· 氧雜-3,7-二氮雜雙環[3^]壬烷-3_基]胺甲酸乙酯；第三丁基2-{7-[2-(4-胺苯氧基）乙基]-9-氧雜-3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬燒-3_基}胺甲酸乙酯； 4 ({3 [7 (未基〜酿基）_9_乳雜一氮雜雙環[hi]壬燒 -3_基]丙基}胺基）芊腈；以及 4·({3-[7_(3,3_二甲基·2_氧丁基）_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環 [3.3.1]壬烷-3-基]丙基}胺基）苯醯胺。實例13 以上實例中之標題化合物係依上述試驗Α進行試驗，發現彼等展現大於6.0之〇1()值。醋酸基大氣壓離子化（關於MS) 水性寬廣（關於NMR) 苯并三唑第三丁醇化學性離子化（關於M S ) 間-氣苯甲酸雙尖峰（關於NMR) 氮雜雙環[5.4.0]壬·7_烯二氯甲燒 2個雙尖峰（關於NMR) -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) --------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283680 A7 B7 五、發明說明（1咢經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DMAP = 4-二甲基胺吡啶 DMF = 二甲基甲醯胺 DMSO = 二甲基亞颯 EDC = 1-[3_(二甲基胺）丙基]·3_乙基羰亞醯胺 Et = 乙基 EtOAc = 醋酸乙酯 eq.= 當量 ES = 電子噴出（關於MS) FAB = 快速原子撞擊 h = 小時 HC1 = 氫氯酸 HEPES = 4·(2_羥乙基）-1-哌嗪乙烷磺酸 HPLC = 高效液體色層分析 IMS = 工業級甲基化酒精 IPA = 異·丙醇 m = 多尖峰（關於NMR) Me = 甲基 MeCN = 乙腈 MeOH = 甲醇 min.= 分鐘 m.p.= 熔點 MS = 質譜 NADPH= 菸醯胺腺嘌呤二核甘酸磷酸鹽 -126- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283680 A7 B7 五、發明說明（）還原形 0 Ac = 醋酸 Pd/C = 鈀/碳 q = 四尖峰（關於NMR) rt.= 室溫 s = 單一尖峰（關於NMR) t = 三尖峰（關於NMR) TEA- 三乙胺 THF = 四氫吱喃 tic = 薄層色層分析字頭A7·、S-、卜及係具其一般之意義：正、異、第二及第 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

283資貌12〇91〇號專利申請案土文申請專利範圍替換本(94年9月）

、申請專利範圍丨呢V 1 · 一種式I化合物 π

其中 R]代表c^2烷基（該烷基係視需要地經一或多個選自鹵素’氰基，硝基，Het1，-C(0)R5a，-0R5b，-N(R6)R5c， -C(0)XR7 ’ -C(0)N(R8)R5d&-S(0)2R9之基團取代及/或阻斷），或者R1 代表-C(0)XR7，-C(0)N(R8)R51-S(0)2R9 ; R5lR5d於各出現處分別代表Η，Cl-6烷基（後者基團係視需要地經一或多個選自-0H、鹵素、氰基、硝基及Het2之取代基取代及/或終端），苯基或Het3，或者R5d與R8 一起代表C3·6伸烷基（其中該伸烷基係視需要地經一〇原子阻斷，及/或视需要地經一或多個Cl-3烷基取代）； R代表Η ’ C】·6燒基（後者基團係視需要地經一或多個選自 -0Η、鹵素、氰基及硝基之取代基取代及/或終端）， •C(0)R1()a，-C(0)R1Gb或-C(O)R10c ; R 、R及R ^分別代表Ci.6燒基（视需要地經一或多個選自-0H、自素、氰基及硝基之取代基取代及/或終端），或者111()3代表11; 66689-940926.DOC -1- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) I283680

I283680

R 代表 Η，CK6 燒基，e或 _c(〇)R16d ; 万:各出現處，R164Ri6d分別代表Cu烷基(其係视需要地緃一或多個選自鹵素及Het7之取代基取代及/或終端或者RUa&RUd分別代表氫；、 ^地經一1〇或多個選自鹵素及Het9之取代基取代及/或終杨）’ Het ，或者一起代表（：3·6伸烷基，视需要地經〇原子阻斷；於各出現處，E代表一鍵或Ci 4伸烷基； P代表1或2 ; Het1至Het1G分別代表五員至十二員雜環，其包含—或多個選自Ο、N及/或S之雜原子，且係視需要地經一或多個選自/〇H、氧、齒素、氰基、硝基、Ci 6燒基、c】6燒氧基: 苯基、苯氧基、-N(R18a)R18b、_cCC〇R18。、_C(：C〇C^18d、 -C(〇)N(Rm)RUf、_N(Rl8g)c(〇)Rl8I^_N(Rl8i)s⑴^反…之取代基取代； R至R 分別代表C】·6烷基，或者Ri“至Rui分別代表氫； A代表小，小n(R19)-或n (於後二個基團中，該n(r19)· 或〇-係連接於R2及R3所附著之碳原子上）； B 代表-Z-，-Z-N(R2G)-，，-Z_s(〇)^，_ζ·〇·(於末一個基團中，Ζ係連接於R2及R3所附著之碳原子上）或 -N(R20)c(o)o-z-(於末一基團中，·N(R2〇)係連接於…及… 所附著之碳原子上）； J代表C〗-6伸烷基，其係視需要地經一或多個選自_〇H、鹵素及胺之取代基取代； -3- 66689-940926.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283680 A8 B8 C8 D8 申請專利範園 z代表一键或c〗伸燒基； η代表0、1或2 ; R及R20分別代表氫或CN6燒基； G代表CH或N ; R4代表一或多個選自_〇H，氰基，卣素，硝基，Cl-6烷基（視需要地經-N(H)C(0)0R21a取代），Cl-6烷氧基， -N(R22a)R22b，-C(0)R22e，-C(0)0R22d，-C(0)N(R22e)R22f， -N(R22g)C(0)R22h ， _N(R22i)C(0)N(R22j)R22k ， -N(R m)S(〇)2R21b’ -S(0)2R21c’ 及/或-〇S(〇)2R21d之取代基； R21lR21d分別代表Cl_6烷基； R22a&R22b*別代表H，C^6烷基，或者一起代表C3_6伸烷基，其產生含氮之四至七員環；， R22lR22m分別代表Η或c】.6烷基；及 R41至R46分別代表Η ; 若非特別指明，其中各苯基及苯氧基係视需要地以一或兩個取代基取代，其係獨立選自於氰基，氟，單或雙氟Ci 6 k氧基、>臭’ 氧基’，C〗_6燒基羰基，c1-6垸基，p比p各呢基’經基，硝基，胺基，C!·6烷磺醯基，及羰基醯胺基所組成之群。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該位於苯基及苯氧基上之视需要取代基係選自-OH、鹵素、氰基、硝基、 C!-6 烷基、Cw 烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(〇)R22c、_c(〇)〇R22d、 •C(0)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(0)R22h &-N(R22m)s(〇)2R22b、 -S(〇)2R22c及/或-0S(0)2R22d所組成之群，其中R22b至 -4- 66689-940926.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) ABCD 1283680 六、申請專利範園 R22d及R22a至R22m係如申請專利範圍第i項中所定義。 3 ·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中Ri係代表 Ci烷基（該烷基係視需要地經一或多個選自鹵素，视需要經取代之苯基，視需要經取代之Het1，-C(0)R5a，_〇R5b， _N(R6)R5c，-C(〇)N(R8)R5d A-S(0)2R9 之基團取代及/或阻斷），或者 R1 代表-C(〇)〇R7, -C(0)N(R8)R5d *_s(〇)2r9。 4.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5a至rW 於各出現處係分別代表Η，CI·6烷基（後者基團係视需要地經一或多個選自-OH、鹵素、氰基及硝基之取代基取代及 /或終端），苯基（後者基團係視需要地經一或多個選自函素、羥基、氰基、硝基、N(R22a)R22b (於後者基團中，R22a 及R22b係共同代表C3·6伸烷基）、C〗·4烷基及烷氧基（後二基團係视需要地經一或多個鹵素所取代）、Het3、或者 R5d與R8 —起代表C^5伸烷基（其中該伸烷基係视需要地經一 Ο原子阻斷）。 5 ·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r6係代表 Η，CK0烷基，苯基（後者基團係視需要地經一或多個選自 _素、氰基、硝基、C!·4烷基及C】·4烷氧基之取代基取代）， .C(O)R10a’ -C(0)ORi〇b*-C(〇)N(H)RlOC (其中 r1〇c 係代表 CN4烷基）。 6.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R8係代表 Η，C!-6烷基（其中，後者基團係视需要地經一或多個選自 _素、氰基及硝基之取代基取代及/或終端），D，_D_Het5， -D-N(H)C(0)R"a，，或者 r8 與 R5d 一起代表 C4-5伸燒基（其中該伸烷基係視需要地經一〇原子阻斷）。 66689-940926.DOC -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1283680 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 7根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7係代表 C】·6烷基，其係視需要地經一或多個選自鹵基及Het4之取代基取代及/或終端。 .、 ' 8·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R9係代表烷基（其係视需要地經一或多個選自鹵素之取代基取代），或苯基（後者基團係视需要地經一或多個選自Cm烷基、C!·4烷氧基、齒素、硝基及氰基之取代基取代）。4 ' 9·根據申請專利範園第丨或2項之化合物，其中d係代表一鍵或Cw伸烷基。 10·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Rl0a& Rl〇b 分別係代表C〗·4烷基（視需要地經一或多個選自鹵素之取代基取代）或苯基（後者基團係视需要地經一或多個選自商素、氰基、硝基、C〗·4烷基及Cl_4烷氧基之取代基取代）。 11·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Rlla& Rllb 分別代係表Cw烷基（其係视需要地經一或多個選自鹵素、氰基及硝基之取代基取代及/或終端）或苯基。 12·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中R2係代表 Η，_ 素，Cw 烷基，-OR13，_N(ri4)r15，或與 r3 一起代表=0 〇 R根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中R3係代表 Η ’ C1-3燒基，或與r2 一起代表二〇。 14.根據申請專利範圍第！或2項之化合物，其中Rn係代表 Η，C】·4烷基，苯基（視需要地經一或多個選自氰基、鹵素硝基、Ci·4燒基及C!·4垸氧基之取代基取代），或 -E-Het6 〇 66689-940926.DOC 本紙張尺度適用巾®國家標準(CNS) A4規格(21G><297錄)一 '- A BCD l28368〇 -- R、申請專利範園 5·根據中請專利範圍第lit2項之化合物 H’Cu烷基，Ε。 Ψ係代表 16.根據申請專利_ 1或2項之化合物，其巾Rua至r16c 係分別代表C!·6烷基，或者rIQ代表h。 Ο.根據申請專利範圍第！或2項之化合物，其巾Rm及C 係分別代表Η或Cm烷基。以·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中e 鍵或C】_2伸烷基。 a根據申請專利範圍第或2項之化合物，其中Heti至⑽ 係視需要地經一或多個選自氧、商素、氰基、硝基、c 烷基、C]-4 烷氧基、_N(Rua)Rl8b、_c(〇)RUc 或 :二之取代基取代。 2〇.根據申請專利範圍第19項之化合物，其中汉!“至w 分別代表Η或Cm烷基。係 21·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中伸烷基。、。代表cK4 22·根據申請專利範圍第！或2項之化合物，鍵或伸垸基。 …係代表— 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，立或2。具中n係代表0 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，袁八、升甲R 及p2〇分別係代表氫或Cl.4烷基。久R ^據申請專利範圍第！或2項之化合物’其中當時，G係位於相對於b接附點之鄰位或對位。 N 26.根據申凊專利範圍第1或2項之化合物，龙 ”中當G代表N 66689-940926.DOC .7. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1283680 ^、申請專利範園時’ R係不存在或代表單_氰基。 27. 根據申請專利範圍第〗或2 # ^ ^ 角艾化合物，其中R4係代表選自-OH，氰基，齒素，硝基，q -C(〇)N(R-)R22f , -N(R22g)C(〇)R22h •N(R22m)s(0)2c〗.4 烷基。 3 28. =中請專利範圍第27項之化合物，其中R4係代表位於相對於B接㈣之鄭位及八切位之—或二個氰基。 •根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中…^至反2^ 係分別代表Η或C】-4烷基。根據中請專利範圍第項之化合物，其中g代表ch。 1.根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其係： Μ2_[7·(3,3·二甲基·2_氧丁基）冬氧雜二氮雙環 [3·3·1]壬-3-基]乙基}芊腈； 7-[4-(4-氰基苯基）-4-(3,4-二甲氧基苯氧基）丁基…乙基 -9-氧雜- 3,7-二氮雙環[3·3· 1]壬燒幾醯胺；心（{3-[7-(3,3-二甲基-2-氧丁基）冬氧雜·3,7_二氮雙環 [3.3.1]壬-3-基]丙基}胺）字赌； 4-{3-[7-(4-氣节基）冬氧雜-3,7-二氮雙環[3 3 ι]壬基]-2-羥丙氧基}苄腈；《 ~ _ 4-(2-{7·[2-(4-甲氧基苯基）-2·氧乙基]_9_氧雜·3,7_二氮雙環[3.3.1]壬-3-基}乙基）芊腈； ^ 入 4-[((25)-2-胺-3-{7-[2-(1//-吡咯_1_基）乙基]_9_氧雜_31一氮雙環[3.3.1]壬-3-基}丙基）氧]苄腈； ’ 一弟二丁基2-{7-[3-(4 -氰基+胺基）丙基]_9_氧雜—氮雙環[3.3.1]壬-3-基}胺甲酸乙酯； -8- 66689-940926.DOC ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1283680 A8 B8 C8 __ D8 六、申請專利範圍 " " 第三丁基2-{7-[4-(4-氰基苯基）丁基]·9·氧雜-3,7_二氮雙環 [3·3·1]壬-3-基}胺甲酸乙酉旨；第二丁基2-{7-[(26>3-(4-氰基苯氧基）-2-輕丙基]-9-氧雜 -3,7 - —氮雙環[3.3.1]壬-3-基}胺甲酸乙酉旨； 4-(2·{7-[4-(4-吡啶基）丁基]·9_氧雜-3,7-二氮雙環[3 31]壬 -3-基}乙氧基）芊腈；第三丁基2-{7-[4-(‘吡啶基）丁基]·9-氧雜-3,7-二氮雙環 [3·3·1]壬-3-基}胺甲酸乙酯； 4-{3-[7-(3,3-二甲基-2-氧丁基）_9·氧雜二氮雜雙環 [3.3.1] 壬：fe-3 -基]-2-經丙基腈； 4-{3-[7-(3,4-二甲氧苯乙基）_9_氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1] 壬烷-3-基]-2-羥丙基}苄腈； 4-{2-[7-(3,3-二甲基-2-氧丁基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3·3·1]壬燒-3-基]•乙氧基}芊腈； 4-({3-[7-(丁基磺醯基）·9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷 -3·基]丙基}胺基）苄腈； 4-{3·[7-(3,4· 一曱乳苯乙基）_9_氧雜- 3,7 -二氮雜雙蹲[3.3.1] 壬烷-3-基]丙基}胺基）芊腈； 4-[4-[7-(丁基磺醯基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷 -3-基]-1-(3,4-二甲氧基苯氧基）丁基]苄腈； 4-{1-(3,4-二甲氧基苯氧基）·4_[7-(353-二甲基-2-氧丁基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3H]壬烷基]丁基}芊腈； 4·[4-[7-(3,4-二甲氧基苯乙基y氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基]-1·(3,4-二甲氧基苯氧基）丁基]芊腈； 7-[3-(‘氰基苯氧基）-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 66689-940926.DOC -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公酱）一 " A BCD 1283680 七、申請專利範圍 [3·3·1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙醯基-1-哌嗪基）乙酯； 7-[3-(4-氰基苯氧基）-2-羥丙基乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧醯； 4-{3-[7-(丁基磺醯基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷 -3 -基]-2-經基·丙基}卞赌； 7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]-9-氧雜-3J-二氮雜雙環[3.3.1] 壬坑-3 -魏酸2-(4 -乙酿基-1-喊嗔基）乙酉旨； 7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-羧醯胺； 4-{2-[7-(丁基磺醯基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷 -3-基]乙氧基}苄腈； 4-{2-[7-(3,4-二甲氧基苯乙基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基]乙氧基}芊腈； 7-[3-(4-氰基甲胺基）丙基]乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-羧醯胺； 7-[4-(4-氰基苯基）-4-(3,4-二甲氧基苯氧基）丁基]-9-氧雜 -3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙醯基-1·哌嗪基）乙酉旨； 4·{3-[7-(環丙基甲基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷 -3 -基]-2-¾丙氧基}爷腊； 4-(3-{7-[2-(2,3 -二氯-1，4-苯并二（8-¾ 基峻 p林基）-6 -基）-2-氧乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基卜2-羥丙氧基）爷腈； 4-(3-{7-[3-(4-乙醯基-1-哌嗪基）丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}-2-羥丙氧基）苄腈； 66689-940926.DOC -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 8 8 8 8 A BCD 1283680 々、申請專利範圍 2-{7-[3-(4-氰基苯氧基）-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}-，異丙基乙醯胺； 4-(3-{7-[3-(乙基磺醯基）丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}-2-羥丙氧基）苄腈； 4-(2-羥基-3-{7-[2-(2-曱氧基乙氧基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}丙氧基）芊腈； 4-(2-羥基-3-{7-[2-(4-甲氧基乙氧基）-2-氧乙基]-9-氧雜 -3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}丙氧基）芊腈； 4-({3-[7-(環丙基曱基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷 -3-基]·丙基}芊腈； 4-[(3-{7-[2-(2,3 -二氯-1，4-苯并二（8-經基峻〃林基）-6 -基）-2_ 氧乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}-丙基）胺基]芊腈； 4-[(3-{7-[2-(4-甲基-1，3-嘧唑-5-基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}-丙基）胺基]苄腈； 4-[(3-{7-[3-(4-乙醯基-1-哌嗪基）丙基]-9-氧雜-3 57-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}-丙基）胺基]芊腈； 2-{7-[3-(4-氰基苯胺基）丙基]-9-氧雜-3,7·二氮雜雙環 [3.3.1] 壬:fe-3-基}-7V-異丙基乙酸胺； 4-[(3-{7-[3-(乙基磺醯基）丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}-2-丙基）胺基]芊腈； 4-[(3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}-2-丙基）胺基]苄腈； 4-[(3-[7-(4-氟芊基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·3.1]壬烷-3-基]丙基）胺基]芊腈； 66689-940926.DOC -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

8 8 8 8 A B c D 1283680 六、申請專利範圍 4彆=7,_[2·(4^氧基苯基）_2·氧乙基]·9·氧雜·3,7·二氮雜雙衣[3·3·1]壬烷_3_基}丙基）胺基]苄腈； ([7 (¼丙基甲基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3 31]壬烷 -3-基]乙氧基}芊腈； t (2·{7-[>(253-二氫-1,4-苯并二（8-羥基喹啉基）_6•基）-2_ 氧乙基l·、氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.31]壬烷_3_基}乙氧基）苄腈；心（2·{7-[2-(4-甲基塞唑-5_基）乙基]·9•氧雜_3，二氮雜雙環[3·3·1]壬烷-3-基}乙氧基）芊腈； ‘（2-{7-[3-(4-乙醯基哌嗪基）丙基]·9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}乙氧基）苄腈； 2-{7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]_9_氧雜_3，二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒-3-基}-#-異丙基乙醯胺； 4-(2-{7-[3-(乙基橫醯基）丙基]_9-氧雜，7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒-3-基}-乙氧基）节腊； 4-(2-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-9-氧雜·3,7-二氮雜雙 % [3.3.1]壬燒-3-基}-乙氧基）爷骑； 4-{2-[7-(4-氟爷基）-9-氧雜_3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3- 基]乙氧基}爷腊； 4-{(3-[7-(3,3-二甲基-2-氧丁基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基]丙基）磺醯基}芊腈； 4-(3-[7-(環丙基甲基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷 -3-基]丙基）續酸基）爷赌； 4-[(3-{7-[2-(2,3-二氫苯并二（8-羥基喹啉基）-6-基）-2-氧乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}丙基）芊 -12- 66689-940926.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1283680 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍腈； 4-[(3-{7-[2-(4-甲基-1，3-嘍唑-5-基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}丙基）磺醯基]芊腈； 4-[(3-{7-[3-(4-乙醯基-1-哌嗪基）丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}丙基）磺醯基]芊腈； 2-(7-{3-[(4-氰基苯基）磺醯基]丙基}-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基）-7V·異丙基乙醯胺； 4-[(3-{7-[3-(乙基磺醯基）丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3·3·1]壬烷-3-基卜丙基）磺醯基]苄腈； 4-[(3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}丙基）續醯基]苄腈； 4-({3-[7-(4-氟芊基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·3·l]壬烷-3-基]丙基}磺醯基）芊腈； 4-[(3-{7-[2-(4·甲氧基苯基）-2-氧乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}丙基）磺醯基]苄腈； 4-[(3-{7-[2-(4·氟苯基）-2-氧乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}丙基）胺基]芊腈； 4-(2-{7-[2·(4-氟苯基）-2-氧乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}乙氧基）苄腈； 4-{2-[7-(四氫-2//-哌喃-2-基甲基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基]乙氧基}芊腈； 4-(3-{7-[2-(4-氟苯基）-2-氧乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}-2-羥丙氧基）苄腈； 4-{2-氫-3-[7-(四氫-2//-哌喃-2-基甲基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基]丙氧基}苄腈； 66689-940926.DOC -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1283680 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4-({3-[7-(2-氟-3,3-二甲基丁基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基]丙基}胺基）芊腈； 4-({3-[7-(2-羥基-3,3-二甲基丁基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基]丙基}胺基）芊腈； 4-({3-[7-(3,3-二甲基丁基）-9-氧雜-3,7·二氮雜雙環[3.3.1] 壬鍵》-3-基]丙基}胺基）卞骑； 4-({3-[7-(2-氧丙基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·3·l]壬烷-3-基]丙基}胺基）苄腈； 4-(2-{7-[3-(4-氰基苯胺基）丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}乙氧基）芊腈； 4-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基；1-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}乙氧基）芊腈； 4-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}乙基）芊腈； 4-{4-[7-(3,3-二甲基-2-氧丁基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基]丁基}苄腈； 4-{2-[7-(2-苯氧基乙基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬燒-3-基]乙氧基}-卞腊； 2-{7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}-愚#-二乙基乙醯胺； 4-[(3-{7-[4-(4-氟苯基）-4-氧丁基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3·3·1]壬烷-3-基}丙基）胺基]芊腈； 4-({7-[3-(4-氰基苯胺基）丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}甲基）苄腈； 4-{2-{ 7-(2,4-二氟芊基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬 66689-940926.DOC -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1283680 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ~ 烷-3-基}乙氧基}芊腈； 4-[(3-{7_[4-(二敦甲氧基）字基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙p [3.3.1] 壬烷-3-基}丙基）胺基]苄腈； & 4-[(3-{7-[2-(17/〇比洛-卜基）乙基]_9-氧雜-3,7-二氮雜雙广 [3.3.1] 壬烷-3-基}丙基）胺基]苄腈； ^ 4-[(3·{7-[3-(4-溴苯基）-3-氧丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙户 [3.3.1] 壬烷-3-基}丙基）胺基]苄腈；衣 4-{2-{7-(2,2-二氟乙基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.31]壬烷-3-基}乙氧基}芊腈； 4-({3-[7-(2-苯氧基乙基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3 3壬烷-3-基]丙基}胺基）苄腈； 4-(2-{7_[2-(1//-吡咯-1-基）乙基>9_氧雜-3,7_二氮雜雙产 [3.3.1] 壬燒-3-基}乙氧基）爷骑；财 4-[((25>3-{7·[(25>3-(4-氰基苯氧基羥丙基氧雜 -3,7-二氮雜雙環壬烷·3_基ρ2·羥丙基）氧];骑·’ 4-[((2外2-二羥-3]7-[2-(1//-吡咯小基）乙基]-9•氧雜」7 二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}丙基）氧]芊腈； ’7 4-{2-[7·(3,3-二甲基-2-氧丁基）·9_氧雜_3,二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷基]乙氧基}異對酞腈；衣 4-(2-{7-[2-(‘甲氧基苯基）-2_氧乙基]_9•氧雜_3,7•二雙環[3.3.1]壬烷·3_基丨乙氧基）異對酞腈；难 4-(2-{7-[2-(1队卩比咯+基）乙基]冬氧雜·3,7_二氮雜雙产 [3·3·1]壬烷-3_基}乙氧基）異對酞腈；衣第三丁基2-{7-[2-(2,4-二氰基苯氧基）乙基]·9·氧錐_3,7_二氮雜雙環[3·3·1]壬烷-3-基}胺甲酸乙酯； -15- 66689-940926.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ297公釐) 1283680 六申請專利範圍 4-({(2幻-2-胺-3-[7-(3,3-二甲基氧丁基）·9·氧雜 3 氮雜雙環[3·3·1]壬烷-3_基]丙基}氧）苄腈； "_，_二 4-[((25>2_胺-3_{7-[2-(4-甲氧基苯基）_2_氧乙美]$於 -3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}丙基）氧]苄腈；氧雜 4-{3-[7-(3,3·二曱基1氧丁基）冬氧雜_3，二氮 [3·3·1]壬烷-3-基]丙氧基}芊腈；艾农 4-(3-{7-[2-(4-氟苯基）-2-氧乙基]_9•氧雜七7_二氮雜 [3.3.1] 壬烷-3-基}丙氧基）苄腈；衣 4-(3-{7-[2-(1細基）乙基]冬氧雜·3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}丙氧基）芊腈；衣 4-(4-{7-[2-(1^比哈+基）乙基]·9_氧雜·3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基} 丁基）苄腈； 4-{[(2幻-3-(7]2-[心（第三丁氧基）苯氧基]乙基}冬氧雜 -3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基）-2-羥丙基]氧}芊腈； 4-{[((26>3-{7-[2-(3,5-二甲基·1/Μ各-!•基）乙基]冬氧雜 -3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}-2-羥丙基）氧]苄腈； 4-{3-[7-(咪唑[l，2-a]吡啶_2_基甲基）_9•氧環[3·3·π壬燒I基]丙氧基}爷腈； m 4-{3-[7-(2-豕氧基乙基）_9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[331]壬烷-3-基]丙氧基}苄腈； 4-(3-{7|(3,5-二甲基咯+基）乙基]冬氧雜·3，厂二氮雜雙環[3.3·〗]壬烷-3-基}丙氧基）苄腈； 4-({3·[7-(咪唑[^叼吡啶·2_基甲基）_9_氧雜·3，？_二氮雜雙環[3·3·1]壬烷-3-基]丙基}苄腈； 4-({3-[7-(2,4-二氟苄基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.31]壬 66689-940926.DOC -16- 1283680

燒-3-基]丙基}胺基）芊腈； 4-{ [3-(7-{2_[4_(第三丁氧基）苯氧基]乙基卜^氧氮雜雙環[3·3 · 1]壬燒-3-基）丙基]胺）苄腈；、 4-{2-[7_(咪唑[l，2-a]吡啶-2-基甲基）·9_ 氧雜 _37 _ _ 環[3·3·1]壬烷基]乙氧基}苄腈；，一氮雜雙第二丁基2-{7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]氧雜·一二雙環[3.3.1]壬烷-3-基}胺甲酸乙酯； ’一氮雜 4-{[3-(7-{2-[4-(第三丁氧基）苯氧基]乙基卜9_氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基）丙基]磺醯基}芊腈； ’ 4-[(3-{7-[2-(3,5-二甲基-1//-吡咯_1_基）乙基]_9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·3· 1]壬烷-3-基}丙基）磺醯基]苄腈； 4·({3-[7-(2,4-二氟芊基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬燒-3-基]丙基}續醯基）爷赌； 4-{2-[7-(咪唑[l，2-a]吡啶-2-基甲基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基]乙氧基}異對酞腈； 4-[2-(7-{2-[4-(第三丁氧基）苯氧基]乙基卜9-氧雜-3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基）乙氧基]異對酞腈； 4-(4-{7-[2-(1丑-咪唑-4-基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1]壬烷-3-基} 丁基）苄腈； 4-{4-[7-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基甲基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基]丁基}芊腈； 4-{4-[7-(2-苯氧基乙基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·3·1]壬坑-3 -基]丁基}节腊； 4-(4-{7-[2-(3,5-二甲基-1//-吡咯-1-基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基} 丁基）芊腈； 66689-940926.DOC -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1283680

4_[3-(7-{2-氧-2-[4-(l-吡咯幻苯基]乙基}冬氧雜_3,7_二氮邊雙環[3.3.1]壬基）丙氧基]苄腈； 4-(3-{7-[2-(4-羥苯基)-2-氧乙基]_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬燒_3-基}丙氧基）爷腈； ‘（3-{7-[2-(4-甲基苯基）_2_氧乙基]_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷_3_基}丙氧基）苄腈； t(3-{7-[2-(2,3-二氫-1，4-苯并二（8_羥基喹啉基）-6-基>孓氧乙基氧雜_3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}丙氧基）苄腈； 4-(2·{7-[2-(2,6-二甲基苯氧基）·卜甲基乙基卜9_氧雜_3,7_ 二氮雜雙環[3·3·1]壬烷-3-基}乙氧基）苄腈；心（3-{7-〇氧-2-(3-氧-3,4-二氫-2Η-1，4-苯并二（8-羥基喳啉基）-6-基）乙基]-9_氧雜·3,7-二氮雜雙環[3·31]壬烷·^基丙氧基）芊腈； & 第三丁基2-{7-[3-(4-氰基苯氧基）丙基]_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環[3·3·1]壬烷-3-基}胺甲酸乙酯；第三丁基）-#，-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基）丙基μ、氧雜 -3J-二氮雜雙環[3.3」]壬烷_3•基}乙基）尿素；第三丁基2-({7-[2-(4-氰基苯氧基）乙基；μ、氧雜-3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基}甲基）-1·吡咯啶羧酸酯； ‘{[3-(7-芊基_9_氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-^基）丙基]胺基}-苄腈； 4-[(3-{7-[3-(4-氰基苯胺基）丙基]_弘氧雜_3,7_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷-3-基}丙基）胺基]苄腈；第三丁基2-{7-[2-(4-硝基苯氧基）乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜 66689-940926.DOC -Jg. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ABCD 1283680 六、申請專利範圍雙環[3·3·1]壬烷-3-基}胺甲酸乙酯；第三丁基2-[7-(2-{4-[(甲基磺醯基）胺基]苯氧美氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.^^3-基]胺甲酸基Μ· 第三丁基2-{7-[2-(4-胺苯氧基）乙基]_9_氧雜_3,7· 環[3.3.1]壬烷-3-基}胺甲酸乙酯； ’’雙 4_({3-[7·(苯基_醯基）_9•氧雜_3,7·二氮雜雙環[3 3 -3-基]丙基}胺基）芊腈；或 70 4-({3-[7_(3,3-二甲基_2_氧丁基）冬氧雜_3,7_二氮雜雙環 [3·3·1]壬燒-3-基]丙基}胺基）苯醯胺。 32. —種用於預防或治療心律不整之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1或2項所定義之化合物。 33·根據申請專利範圍第32項之醫藥組合物，其進一步包含醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑之預混物。 34. —種用於選擇性地延緩心臟再極化之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1或2項所定義之化合物。 35·根據申請專利範圍第〗或2項之化合物，其係用以預防或治療心律不整。 36·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其係用於製造預防或治療心律不整的藥劑。 37·根據申請專利範圍第36項之化合物，其中該心律不整係心房性的或心室性的。 38.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中·· R1代表-S(0)2R9，其中R9代表視需要經取代之苯基； R41至R46均代表Η ; G代表CH ; 66689-940926.DOC 本紙張尺度適财_家標準(CNS) Μ規格(21GX 297公爱) ---—-

A BCD 1283680 、申請專利範圍 A代表一直接键； B代表一直接键； R2代表Η或Cw烷基； R3代表Η或C!_6烷基；及/或 R4係不存在或代表一或三個選自鹵素，甲基，甲氧基或硝基之基團。 39. 根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R9係代表2-或4-氟苯基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2_或4-硝基苯基、2,4,6-三甲基苯基，或未經取代之苯基。 40. 根據申請專利範圍第39項之化合物，其中R2及R3均代表Η，R4係不存在且R9係代表未經取代之苯基。 41 一種式II化合物，

〇

Η 視需要地呈鹽類形式，其中R2、R3、R4、R41至R46、A B及G係如申請專利範圍第1項中所定義。 42.根據申請專利範圍第41項之化合物，其中： -20- 66689-940926.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1283680 A8 B8 C8

R41至R46均代表Η ; A代表一直接鍵； B代表一直接鍵； R2代表^或仏^烷基；代表Η或Cy烷基；及/或 :係：存在或代表一或三個選自画素’甲基，甲氧基或硝 43.根據中請專利範圍第42項之化合物，其 HU不存在。及R均代表 44.2據申請專利範圍第…至“項中任一項之化合物其中該鹽係氫氣酸鹽、硫酸鹽或偏硫酸鹽。 45.根據中請專利範圍第44項之化合物，其中該鹽係二氯氣酸鹽。 46. —種式VII化合物，

VII 其中R1及R41至R46係如申請專利範圍第1項中所定義，然而其中R不能代表_S(q)2R9 ’其中r9代表未經取代之苯基。 47. —種式X化合物， -21- 66689-940926.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公褒) 1283680

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1283680 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其中 Rla 代表-C(0)XR7，-C(0)N(R8)R5d 或-8(0)2119，且 R5d、R7、R8、R9及R41至R46係如申請專利範圍第1項中所定義。 50. —種式XLII化合物，

XLII 其中該波形键係代表於不對稱碳原子上的視需要之、、或混合之及孓立體結構，Rla代表-C(0)XR7， -C(0)N(R8)R5d 4-S(0)2R9，且 R5d、R7、R8、R9 及 R41 至 R46係如申請專利範圍第1項中所定義，然而當Rla代表 -S(0)2R9時，式XLII化合物不為全氟化合物。 -23· 66689-940926.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)