UA75052C2 - Oxabispidine compounds being useful in treatment of cardiac arrhythmias - Google Patents
Oxabispidine compounds being useful in treatment of cardiac arrhythmias Download PDFInfo
- Publication number
- UA75052C2 UA75052C2 UA2002043168A UA2002043168A UA75052C2 UA 75052 C2 UA75052 C2 UA 75052C2 UA 2002043168 A UA2002043168 A UA 2002043168A UA 2002043168 A UA2002043168 A UA 2002043168A UA 75052 C2 UA75052 C2 UA 75052C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- oxa
- benzonitrile
- formula
- compound
- diazadicyclo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 528
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 681
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 114
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 85
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 85
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 76
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 72
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 62
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 61
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 34
- -1 4-(4-pyridinyl)butyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 31
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N isophthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C#N)=C1 LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 6
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 claims 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000982822 Ficus obtusifolia Species 0.000 claims 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical group O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 248
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 138
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N carbanide;trioxorhenium Chemical compound [CH3-].O=[Re](=O)=O VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 18
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- DMKUNHJZZHMFFE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyanoanilino)propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 DMKUNHJZZHMFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical class C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- ULSAJQMHTGKPIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CCl ULSAJQMHTGKPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHDLUSFFYRBOLY-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-benzyl-1,5-diazocane-3,7-diol Chemical compound C1C(O)CN(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CC(O)CN1CC1=CC=CC=C1 NHDLUSFFYRBOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQZUTVCAQZLTTH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanophenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=C(C#N)C=C1 QQZUTVCAQZLTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1OC SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMVNWHFRVCCONY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorobutyl)pyridine Chemical compound ClCCCCC1=CC=NC=C1 OMVNWHFRVCCONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIGCPYJRPMHBNF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyanophenyl)butyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 DIGCPYJRPMHBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXPZAIZTRSPNBA-UHFFFAOYSA-N [4-(benzenesulfonyl)-6-(hydroxymethyl)morpholin-2-yl]methanol Chemical compound C1C(CO)OC(CO)CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KXPZAIZTRSPNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000007787 electrohydrodynamic spraying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WPXMQHNCZJXSCW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 WPXMQHNCZJXSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKZBZPLRKCVLI-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxybenzene Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=CC=C1 PNKZBZPLRKCVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGMBWGVPMDMBP-GHMZBOCLSA-N (2s,6s)-4-(benzenesulfonyl)-2,6-bis(iodomethyl)morpholine Chemical compound C1[C@@H](CI)O[C@H](CI)CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LAGMBWGVPMDMBP-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromopropane Chemical compound CCC(Br)Br ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCBr HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(F)=C1 IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROKZAMCDHKVZIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,3-dimethylbutane Chemical compound CC(C)(C)CCBr ROKZAMCDHKVZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 1-dibutylphosphorylbutane Chemical compound CCCCP(=O)(CCCC)CCCC MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKRROXQXGNEUSS-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1C=CN=C1 OKRROXQXGNEUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OTMCUVMOTJXGIY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OTMCUVMOTJXGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZZXQSGHSQYBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCOC(=O)N1C=NC=C1 IWZZXQSGHSQYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNWCBOXPOLLIB-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)oxane Chemical compound BrCC1CCCCO1 MHNWCBOXPOLLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYROUWXXSWCMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-difluoroethane Chemical compound FC(F)CBr JVYROUWXXSWCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPPIAEPDQPCIIM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 PPPIAEPDQPCIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQIUOSLBOSOPN-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonylpropan-1-ol Chemical compound CCS(=O)(=O)CCCO JEQIUOSLBOSOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJNFMGBQEOYAFH-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxybut-3-enyl)benzonitrile Chemical compound C=CCC(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 SJNFMGBQEOYAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBSJBNYPTGMZIH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)benzonitrile Chemical compound OCCC1=CC=C(C#N)C=C1 RBSJBNYPTGMZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUYNDUOFPXUOD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 ZIUYNDUOFPXUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPOPTIIJKVHDCY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)benzonitrile;1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr.BrCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 WPOPTIIJKVHDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLSFJPJQEAAVRM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxybutyl)benzonitrile Chemical compound OCCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 PLSFJPJQEAAVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGMBWGVPMDMBP-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)-2,6-bis(iodomethyl)morpholine Chemical compound C1C(CI)OC(CI)CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LAGMBWGVPMDMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIICLJLSRUHUBY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenol Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(O)C=C1 CIICLJLSRUHUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNIAOHACTUJSLN-UHFFFAOYSA-N 4-but-3-enylbenzonitrile Chemical compound C=CCCC1=CC=C(C#N)C=C1 WNIAOHACTUJSLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QESYLFCJDFCRIT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1C#N QESYLFCJDFCRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPUXVBBHWUOFS-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzonitrile Chemical compound SC1=CC=C(C#N)C=C1 MVPUXVBBHWUOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJBSKUABXVDRGS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1h-imidazole Chemical compound ClCCC1=CN=CN1 LJBSKUABXVDRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIAHXWVABDHISZ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroacetyl)-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=CC(C(=O)CCl)=CC=C21 MIAHXWVABDHISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 80-82-0 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWHOSKHDXHPCST-UHFFFAOYSA-N C(CC=C)C1=CC=C(C#N)C=C1.OCCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 Chemical compound C(CC=C)C1=CC=C(C#N)C=C1.OCCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 SWHOSKHDXHPCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJHZUVQQMSZOOT-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=NC=C1.ClCCCCC1=CC=NC=C1 Chemical compound CC1=CC=NC=C1.ClCCCCC1=CC=NC=C1 LJHZUVQQMSZOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRSKLCCINAQQQL-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)S.F.F.F Chemical compound CCN(CC)S.F.F.F NRSKLCCINAQQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical group C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229910003298 Ni-Ni Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical class [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLQRCDUCUQIRPF-UHFFFAOYSA-N [4-(4-cyanophenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)butyl] methanesulfonate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC(CCCOS(C)(=O)=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ZLQRCDUCUQIRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- JTTWNTXHFYNETH-UHFFFAOYSA-N propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JTTWNTXHFYNETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCC1 QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- OSMADJAEHVCZKN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(bromomethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1CBr OSMADJAEHVCZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000004794 vinyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006886 vinylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нових фармацевтично корисних сполук, зокрема сполук, що корисні при лікуванні 2 серцевих аритмій.
Серцеві аритмії можуть бути визначеними як ненормальності за частотою, регулярністю, або ділянкою походження серцевого імпульсу, або як порушення провідності що викликає ненормальну послідовність активації. Аритмії можуть бути класифіковані клінічно за гаданою ділянкою походження (тобто як суправентрикулярні, включаючи атріальні (передсердеві) та атріовентрикулярні аритмії та вентрикулярні 70 аритмії) та/або за частотою (тобто брадіаритмії (повільні) та тахіаритмії (швидкі)).
При лікуванні серцевих аритмій, негативний результат при клінічних дослідженнях |дивися, наприклад, результати Сагаїас АгпПпу(тіа Зирргеззіоп Ттіа! (Дослідження супресії серцевої аритмії) (САТ) у Мем Епдіапа д9оцгпа! ої Меадісіпе, 321, 406 (1989)| з "традиційними" антіаритмічними ліками, що діють головним чином уповільненням швидкості провідності (клас | антіаритмічних ліків), підказав розробку ліків в напрямі сполук, 72 які селективно уповільнюють серцеву реполяризацію, подовжуючи тим інтервал ОТ. Клас І антіаритмічних ліків можна визначити як лікю, що подовжують трансмембранну дію на тривалість (що може бути викликаною блокуванням потоків К" назовні або збільшенням потоків іонів усередину) та непокірливість потенціалу, без впливу на серцеву провідність.
Одним з ключових недоліків досі відомих ліків, що діють затримкою реполяризації (клас І або інший), полягає в тому, що усі вони, як відомо, виявляють унікальну форму проаритмії, відому як юогзадез де роїіпіев (обернення місця), що може у деяких випадках бути фатальним. З точки зору безпеки мінімізація цього явища (воно, як показано, може бути результатом застосування несерцевих ліків, як-то фенотіазини, трициклічні антидепресанти, антигістаміни та антибіотики) є ключовою проблемою, яку треба розв'язати для розробки ефективних антіаритмічних ліків. с 29 Антіаритмічні ліки на основі біспідинів (3,7-діазадицикло|3.3.1|нонани), відомі, серед іншого, |з Ге) опублікованих міжнародних патентних заявок УУО 91/07405 та У/О 99/31100, Європейських патентних заявок 306 871, 308 843 та 665 228 та Патентів США 3962449, 4556662, 4550112, 4459301 та 5468858, а також журнальних статей, включаючи серед іншого У. Мед. Спет. 39, 2559, (1996). Рпагтасої. Кев., 24, 149 (1991), Сігсшайоп, 90, 2032 (1994) та Апаї. Зсі. 9, 429, (1993)). Оксабіспідинові сполуки не розкрито чи підказано в жодному з см цих документів. юю
Деякі сполуки оксабіспідину розкрито як хімічні рідкості (у Спет. Вег., 96, 2827 (1963))Ї. Про те, що ці сполуки можна використовувати при лікуванні аритмій, там не згадано чи підказано. о
Нами неочікувано виявлено, що нова група сполук на основі оксабіспідину виявляє електрофізіологічну юю активність, переважно електрофізіологічну активність класу І, та тому, можна очікувати, корисні при лікуванні серцевих аритмій. -
Згідно з винаходом запропоновано сполуки формули І, « ' й СТЬ - й - с щ-- . и?» Кк: Гелі аг -. Ге Їх ян т-оОВІ е ди о і 1 («в) 1 ва І
Ко) де в! с . и, ! ! . ! ! представляє С /.»алкіл (цей алкіл, як варіант, заміщений та/або закінчується одною чи більше групами, (Ф) вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, арилу, Неї!!, -С(О)в7ра, -ОБРВ, -Щ(в Ус, -С(О)Хе 7, -КОМмеЗв
ПФ) та -9(0)223), або Е! представляє -С(О)ХВ 7. -«С(ООМ(ВУ Я чи -80)585; дтадна представляють, незалежно, в кожному випадку, Н, С 4. валкіл (алкіл, що, як варіант, заміщений 60 та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з -ОМ, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, арилу та
Неї), арил або Ней, або ВРУ, разом з КЗ, представляє Сз валкілен (алкілен є, як варіант, розірваним атомом О та/або, як варіант, заміщений одним чи більше С. залкілами); до представляє Н, С. валкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та арилу), арил, -С(О)В да, «сС(Ф0ОвОв, -с(ОМм(Н)ІВ 10, бо в'ба, в'ов та в/с представляють, незалежно, С 1 валкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та арилу), арил, або В'са представляє Н;
В" представляє С. 42алкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, арилу, Сі валкоксилу та Ней); 28 представляє Н, С 4.42алкіл, Сі валкоксил (останні дві групи, як варіант, заміщені та/або закінчуються одним чи більше замісниками, вибраними з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С. .лалкілу та Сі лалкоксилу), -Р-арил. -О-арилоксил, -О-Неї?, -0-М(Н)С(ОВ 12, -0-8(0)58778, -Ю-С(СО)В 119, -О-С(0)0О8125, -О-с(ОМм(В 19, або 8, разом з ЕР, представляє С звалкілен (цей алкілен є, як варіант, розірваним атомом О та/або, як варіант, заміщений одним чи більше С). залкілами); в 19-К 119 представляють, незалежно, Н, (С4-Св)алкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та арилу), арил, або В'!сТа В Т9 разом представляють Сз валкілен;
ВЗ, 2 та в/29 представляють, незалежно, С. валкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та арилу) або арил;
О представляє безпосередній зв'язок або С. валкілен;
Х представляє О або 5;
В2 представляє Н, галоген, С..валкіл, -ОВБ З, -Е-М(В 172 З або разом з ВЗ представляє 0; в представляє Н, С. валкіл або, разом з 2, представляє 0;
В"З представляє Н, С. валкіл, -Е-арил, -Е-Неїб, -«С(О)В ба, -сС(0)ОВ 55, або -С(ОМ(В 78) 17в;
В" представляє Н, С..валкіл, -Е-арил, -Е-Неї?, «С(О)в ба, -С(0)Ов 65, -8(0)286с, (С(ОДрМ(В 112) ть або -СЩ«ЧМючнуМН»;
В "З представляє Н, С. валкіл,. -Е-арил або -С(О)К 64: с в'ба.!б4 представляють, незалежно, у кожному втіленні, С 1.валкіл (що, як варіант, заміщений та/"або (3 закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, арилу та Неї"), арил, Неї?, або ВК /ба та в/ба представляють, незалежно, Н; ва та К"ТЬ представляють, незалежно, у кожному втіленні, Н або С 1.валкіл (що, як варіант, заміщений (су зо та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, арилу та Не), арил, Не" 9, або разом представляють Сз валкілен, як варіант, розірваний атомом 0; о
Е представляє, у кожному втіленні, безпосередній зв'язок або С. лалкілен; ав! р дорівнює 1 або 2;
Не!-Нег 9 представляють, незалежно, 5-12-ч-ленні гетероцикли, що містять один чи більше гетероатоми, о вибрані з оксигену, нітрогену та/або сульфуру, гетероцикл, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, ї- вибраними з -ОН, оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі. валкілу, Сі. валкоксилу, арилу, арилоксилу, -М(К 18а)рВЬ, -с(0)В вс, -Фов Я, -(оум(в8е)в 8, -жщ(в189у3с(с3В 18п та -м('88(0)о8 8); в'ба-в8) представляють, незалежно, Су валкіл, арил або 82-18 представляють, незалежно, Н; «
А представляє безпосередній зв'язок, -9-, -У-М(В 793- або -9У-О- (де в останніх двох групах, М(В9)- або О- З7З то приєднано до атому карбону, що несе Б? та КУ); с В представляє -7-, -2-М(В 293-, -М(В29)-7-, -7-9(О)п-, -7-О- (де в останніх двох групах, 7 приєднано до атому ;» карбону, що несе В? та КУ), -(В29)С(О)0-7-, (де в останній групі, -Щ(Е29) приєднано до атому карбону, що несе 22 та КУ) або -С(0)-М(ВЕ2У) (де в останній групі, -С(О) приєднано до атому карбону, що несе 2 та КУ);
У представляє С). валкілен, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з -ОН, галогену -І та аміногрупи; 7 представляє безпосередній зв'язок або С. лалкілен; і-й п дорівнює 0, 1 або 2; (ав) В "З та 229 представляють, незалежно, Н або С. валкіл; сл 50 о представляє СН або М;
В" представляє один чи більше довільних замісників, вибраних з -ОН, ціаногрупи, галогену, нітрогрупи, їз С. валкілу (що як варіант, закінчується -Щ(Н)С(О)ЮВ 212), С. валкоксилу, -М(Т228)в22Ь, «с(О)272с, «С(0)О1229, -ом(В 222)822ї, «(в 229)с(0)8 220, -Щ(В22)с(ОМ(В223822К, (227) 5(0)58215, -5(0)58272, та/або -О5(0)58219; 2128-2219 представляють, незалежно, Сі валкіл; гга та ого представляють, незалежно, Н, С 1.валкіл або разом представляють С з.валкілен, утворюючи
Ф) 4-7--ленне нітрогеновмісне кільце; ко 22о-д22т представляють, незалежно, Н або С. валкіл; а 271-275 представляють, незалежно, Н або Сі залкіл; бо при цьому кожний арил та арилоксил, якщо не визначено інше, як варіант, є заміщеним; за умови, що (а) сполука не представляє: 3,7-дибензоїл-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1 Інонан; (Б) коли А представляє -)-М(В.19)- або -.-О-, тоді: (Ї) У не представляє Сз валкілен; та бо (ї) В не представляє -М(ВЕ293-, -Щ(820)-7- (де в останній групі М(22У) приєднано до атому карбону, що несе В?
та 23), -8(О)-. -О- або -М(В29)-сС(0)0-7-, коли В? та ВЗ разом не представляють -О; та (с) коли К2 представляє -ОВ З або -Щ(В УВУ, тоді: (ї) А не представляє -/-М(В 19)- або -4-О-; та (ї) В не представляє -М(ВЕ293-, -Щ(820)-7- (де в останній групі М(22У) приєднано до атому карбону, що несе В? та 23), -8(О)п-, -О- або -М(В293-С(Ф0-2-; або її фармацевтично прийнятне похідне; ці сполуки позначено при цьому як "сполуки згідно з винаходом".
Якщо не визначено інше, алкіли та алкоксили, які визначено тут, можуть мати лінійний ланцюг, а коли мають достатнє число (тобто мінімум три) атомів карбону, бути розгалуженими та/або циклічними. Крім того, коли вони мають достатнє число (тобто мінімум чотири) атомів карбону, такі алкіли та алкоксили можуть також мати циклічну/(ациклічну частину. Такі алкіли та алкоксили можуть також бути насиченими або, коли вони мають достатнє число (тобто мінімум два) атомів карбону, бути ненасиченими та/або розірваними одним чи більше атомами оксигену та/(або сульфуру. Якщо не визначено інше, алкіли та алкоксили можуть також бути заміщеними одним чи більше атомами галогену, а особливо атомами флуору.
Якщо не визначено інше, алкілени, які визначено тут, можуть мати лінійний ланцюг, а коли мають достатнє число (тобто мінімум три) атомів карбону, бути розгалуженими та/або циклічними. Такі алкіленові ланцюги можуть також бути насиченими або, коли вони мають достатнє число (тобто мінімум два) атомів карбону, бути ненасиченими та/або розірваними одним чи більше атомами оксигену та/або сульфуру. Якщо не визначено інше, алкілени можуть також бути заміщеними одним чи більше атомами галогену.
Термін "арил", який використано тут, включає Св ороарили, як-то феніл, нафталіл тощо. Термін "арилоксил", який використано тут, включає Св.1рарилоксили, як-то феноксил, нафтоксил тощо. Для запобігання дублюванню позначені так арилоксили при цьому приєднані до залишкової частини молекули через атом оксигену оксигрупи.
Якщо не визначено інше, арили та арилоксили можуть бути заміщеними одним чи більше замісниками, с 79 включаючи -ОН, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, Сі-валкіл, Сі-валкоксил, -М(К222)8225, -с(0)В222, с(0ОВО22Я (У -с(о)Мм(В222)822ї, м(т225)с(0)8227, -М(В22т)8(0)58215, -8(0)582192, та/або -05(0)282194 (де В?5-ВЯ та
К22а.р22т визначено вище). Якщо арил та арилоксили заміщено, то переважно 1-3 замісниками.
Термін "галоген", який використано тут, включає флуор, хлор, бром та йод. с зо Групи Не! (Не", Не, Неб, Не, Небє, Неб, Не!", Неб, Не Та Не! У), які можна згадати, включають ті, що містять 1-4 гетероатоми (вибрані з групи, що складається з оксигену, нітрогену та/або сульфуру), а загальне що число атомів у кільцевій системі дорівнює 5-12. Групи Не! (Не!", Не, Неб, Ней. Не, Неїб. Неї", Неб, Не та Ф
Не" 9) можуть бути повністю насиченими, повністю ароматичними, частково ароматичними та/або дициклічними. ю
Гетероциклічні групи, які можна згадати, включають бензодіоксаніл, бензодіоксепаніл, бензодіоксоліл, бензофураніл, бензимідазоліл, бензоморфолініл, бензоксазиноніл, бензотіофеніл, хроманіл, цинолініл, в. діоксаніл, фураніл, імідазоліл, імідазо|(1,2-а|піридиніл, індоліл, ізохінолініл, ізоксазоліл, морфолініл, ізоксазоліл, фталізиніл, піперазиніп, піперидиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, піролідиноніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, тетрагідропіраніл, « тетрагідрофураніл, тіазоліл, тієніл, тіохроманіл, триазоліл тощо. Значення Неї", що можна згадати, включають піридиніл, бензодіоксаніл, імідазоліл, імідазо|1,2-а|піридиніл, піперазиніл, піразоліл, піроліл, піролідиніл, З с тетрагідропіраніл та тіазоліл. Значення Неї", що можна згадати, включають бензодіоксаніл та бензоморфолініл. з» Значення Неї?, що можна згадати, включають піперазиніл. Замісники на групах Не! (Не!", Неє, Неб, Ней, Неб,
Неб, Неї", Неїб, Не та Не9) можуть, де можливо, бути розташованими на будь-якому атомі у кільцевій системі, що включає гетероатом. Місце приєднання груп Не! (Не!", Неє, Не Не", Неї, Не, Неї", Не, Не? -І та Не "9) може бути на будь-якому атомі у кільцевій системі, що включає (де можна) гетероатом, або атом на сл будь-якому конденсованому карбоциклічному кільці, що може бути частиною кільцевої системи. Групи Неї (нег, неє, Ней, Нес, Неє, Небб, Неї", Неї, Неї? та Не! У) можуть також бути у М- або З-окисненій формі. (ав) Фармацевтично прийнятні похідні включають солі та сольвати. Солі, що можна згадати, включають сл 50 кислотно-адитивні солі. Специфічні солі, що можна згадати, включають арилсульфонати, як-то толуолсульфонат та, особливо, бензолсульфонат. Сольвати, що можна згадати, включають гідрати, як-то моногідрати сполук
Ко) згідно з винаходом.
Фармацевтично прийняті похідні також включають на базі атомів нітрогену оксабіспідинової групи або (коли
С представляє М) піридилу солі четвертинного С ..алкіламонію та М-оксиди, за умови, що коли представлений
М-оксид: о (а) жодна з груп Не! (Не!, Нег-, Неб, Не, Нес, Небо, Неї", Нед. Неї? та Не! "У) не містить неокиснений
З-атом; та/або о (Б) п не дорівнює 0, коли В представляє -2-5(0),р-.
Сполуки згідно з винаходом можуть виявляти таутомерію. Ці таутомери та їх суміші охоплено рамками цього 60 винаходу.
Сполуки згідно з винаходом можуть також містити один чи більше асиметричних атомів карбону та можуть тому виявляти оптичну ізомерію та/або діастереоізомерію. Діастереоізомери можна розділяти, використовуючи звичайні способи, наприклад, хроматографію або фракційну кристалізацію. Різні стереоїзомери можна виділити розділенням рацемічної або іншої суміші звичайно використовуваних сполук, наприклад, способами фракційної бо кристалізації або ВЕРХ. Альтернативно, потрібні оптичні ізомери можна виробити реакцією прийнятних оптично активних вихідних матеріалів в умовах, що не викликають рацемізацію чи епімеризацію, або дериватизацією,
наприклад гомохіральною кислотою з наступним розділенням діастереомерних естерів звичайними засобами (наприклад, ВЕРХ, хроматографією через діоксид силіцію). Усі стереоїзомери охоплено рамками цього винаходу.
Скорочення наведені в кінці цього опису.
Сполуки формули І, що можна згадати, включають ті, в яких коли К2 та ВЗ разом представляють -О, то А та
В одночасно не представляють безпосередні зв'язки.
Кращі сполуки згідно з винаходом включають ті, в яких:
В представляє С валкіл (цей алкіл, як варіант, заміщений та/або закінчується одною чи більше групами, вибраними з галогену, як варіант, заміщеного арилу, як варіант, заміщеного Неї", С(О)7а, -ОБРВ, «(в Уее, 70. -(0)Хв 7, -С(ОМ(В9)29 та -8(0)589), або Е! представляє -С(О)ХА 7. -«С(ОМ(ВУ)ВРЯ чи -(0)589; доа-двза представляють, незалежно, у кожному втіленні, Н, С 3.валкіл (останній, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та арилу), арил (останній, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, гідроксилу, ціаногрупи, нітрогрупи, -М(8228)К225 (де в останній групі 228 та 225 разом представляють С ззалкілен), Сілалкіли та й С. далкоксил (останні дві групи, як варіант, заміщені одним чи більше атомами галогену)), Неї, або ВР, разом з В8, представляє Су-валкілен (причому алкілен, як варіант, є розірваним атомом С); до представляє Н, С. валкіл, арил (останній, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, Су .далкілу та Сі. лалкоксилу), С(О)В да, «С(0)ОВ 196, -«С(О)ІМ(Н)ІВ 10; ба та в/о представляють, незалежно, С. далкіл (що, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з галогену та арилу) або арил (останній, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи С. .лалкілу та Сі лалкоксилу);
Вс представляє С. далкіл; в представляє С/..валкіл, що як варіант, є заміщеним та/або закінчується одним чи більше замісниками, с » вибраними з галогену, арилу, Сі .далкоксилу та Неї; (о)
ВЗ представляє Н, С 4.валкіл (останній, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи та нітрогрупи), -О-арил. -О-арилоксил, -О-Неї?, -0-Щ(Н)С(ОВ 119, -0-С(0)В 772 або РУ, разом з ЕУ, представляє Су салкілен (цей алкілен є, як варіант, розірваним атомом С); Га в"ата вт представляють, незалежно, С ..алкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи ю більше замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та арилу) чи арил;
О представляє безпосередній зв'язок або С. залкілен; (ав)
ВЕ? представляє, незалежно, С і валкіл (що, як варіант, заміщений одним чи більше атомами галогену) або ю арил (що, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з С 4.лалкілу,
Зо С. алкоксилу, галогену, ціаногрупи та нітрогрупи); ї-
В? представляє Н, галоген, Сі залкіл, -ОК З, -Е-ХН)В 7 або разом з ЕЗ представляє 50; 3 представляє Н, С. залкіл або, разом з 2, представляє 0; в'з представляє Н, С. .далкіл, -Е-арил (що, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з « галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, Су .далкілу та Сі длалкоксилу) чи -Е-Неїб; з с в" представляє Н, С. .валкіл, -Е-арил (арил, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними й з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С.алкілу та Сі алкоксилу), -С(О0)В'ба, -с(0)Ов'бВ, -8(0)»8 15, » -с(ОМ(В172)К 175 або -С(МН)МН»; в'ба.-вбс представляють, незалежно, С. валкіл або К 92 представляє Н; вата вк'"5 представляють, незалежно, Н або С. далкіл; і Е представляє безпосередній зв'язок або С. оалкілен; 1 Неї-Неї? як варіант, заміщені одним чи більше замісниками, вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, о нітрогрупи, С. .алкілу, Сі. лалкоксилу, -М(В а) 85, -с(с)в 182 ци -С(О)Ов 189: в'ба-в189 представляють, незалежно, Н, С. валкіл або арил; іні А представляє -3-, -У-М(В 19)- або -3-О-; до) В представляє -7-, -2-М(К29)-, -МЩ(20)-72-, -2-9(О)а-, -2-0- чи -ЩВ20)С(0)0-2-;
У представляє С. далкілен; 7 представляє безпосередній зв'язок або С. залкілен; п дорівнює 0 або 2; о В "З та 229 представляють, незалежно, Н або С. далкіл; коли з представляє М, то б знаходиться в орто- або, зокрема, у пара позиції відносно місця приєднання В; де коли С представляє М, то В" відсутній або представляє одиничну ціаногрупу;
В вибрано з -ОН, ціаногрупи, галогену, нітрогрупи, С--валкілу Сі валкоксилу, -С(ОМ(В2293)822ї, 60 М(в229)с(0)В 22 та/або -М(В227)5(0)5-СІ залкілу; в22о.р22т представляють, незалежно, Н або Сі залкіл; а 871-229 представляють, незалежно, Н.
Ще кращі сполуки згідно з винаходом включають ті, в яких: 65 В' представляє С 4 валкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, або частину циклічного/ациклічного
С, валкілу, як варіант, розірваного атомом оксигену та/або, як варіант, заміщеного та/або закінченого: (і)
одним чи більше галогеном або групами -ОБ22; та/або (ії) одною групою, вибраною з фенілу (останній, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи та С. лалкоксилу (останній, як варіант, заміщений одним чи більше атомами галогену)), Не, -С(0)вра, -(Юв?, -С(ОМ(ЕЗЯ, та -8(0),-Сі.далкіл, або В! представляє -«С(О)ОК", -С(ОУМ(ВУ)КЯ або -5(0)»-С..валкіл;
Не!" представляє чотирьох- (наприклад, 5-) -10--ленний гетероцикл, що містить один чи два гетероатоми, вибрані з оксигену, нітрогену та/(або сульфуру, який, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з С.і.оалкілу та -С(0)-С. лалкілу; о ла, ве та ЕР представляють, незалежно, Н, С. .валкіл, феніл (останній, як варіант, заміщений одним чи- більше замісниками, вибраними з галогену, гідроксилу, ціаногрупи, піролідинілу, Сі-.лалкілу та Су валкоксилу (останній, як варіант, заміщений одним чи більше атомами галогену)) або Не;
Не? представляє 5-10--ленний гетероцикл, що містить один чи два гетероатоми, вибрані з оксигену та нітрогену, який, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з оксогрупи, С 42алкілу та 75.7 Ф(0)-С. далкілу; 29 представляє Н, С далкіл, феніл (останній, як варіант, заміщений одною чи більше ціаногрупами) або -С(0)-С. валкіл; в представляє С. .валкіл, як варіант, заміщений або закінчений Неї;
Неї представляє 5-10--ленний гетероцикл, що містить один чи два гетероатоми, вибрані з оксигену та нітрогену, який, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з С. оалкілу та -С(0)-С. далкілу;
Геде представляє Н або С. далкіл;
В2 представляє Н, -ОБ З або -Щ(Н)В Я;
ВЗ представляє Н;
ВЗ представляє Н або феніл (що, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з см ціаногрупи та С. оалкоксилу); (о)
В" представляє Н, феніл (що, як варіант, заміщений одною чи більше ціаногрупами) або -С(О)0О-С. валкілом;
А представляє С. залкілен;
В представляє -2-, -2-М(Н)-, -2-50)2-, або -7-О- (в останніх трьох групах, 7 приєднано до атому карбону, с зо що несе ВК? та КУ); 7 представляє безпосередній зв'язок або С. оалкілен; о
СО представляє СН; ав!
В" представляє одну чи дві ціаногрупи в орто- та/чи, зокрема, пара-позиції відносно В.
Особливо кращі сполуки згідно з винаходом включають ті, в яких: о
В' представляє С валкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, або частину циклічного/ациклічного /їч-
С, валкілу, як варіант, розірваного атомом оксигену та/або, як варіант, заміщеного та/або закінченого: (і) одним чи більше галогеном або групами -ОБ22; та/або (ії) одною групою, вибраною з фенілу (останній, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи та С. лалкоксилу (останній, « як варіант, заміщений одним чи більше атомами галогену)), Неї", -С(0)2а, «(ША -С(ОМ(ВЗ Я, та З с 70 -3(0),-Сі.далкіл, або К! представляє -С(О)ОК", -«С(О)М(ВУ)А 59 або-5(0)»-Сз.валкіл; ц Не!" представляє чотирьох- (наприклад, 5-) -10--ленний гетероцикл, що містить один чи два гетероатоми, "» вибрані з оксигену, нітрогену та/(або сульфуру, який, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з С.і.оалкілу та -С(0)-С. лалкілу; та, Ре та ВО представляють, незалежно, Н, С валкіл, феніл (останній, як варіант, заміщений одним чи -і більше замісниками, вибраними з галогену, гідроксилу, ціаногрупи, піролідинілу, Сі-.лалкілу та Су валкоксилу с (останній, як варіант, заміщений одним чи більше атомами галогену)) або Не;
Не? представляє 5-10--ленний гетероцикл, що містить один чи два гетероатоми, вибрані з оксигену та о нітрогену, який, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з оксогрупи, С 4оалкілу та сло 52000 -С(0)-С. далкілу; че 29 представляє Н, С далкіл, феніл (останній, як варіант, заміщений одною чи більше ціаногрупами) або -С(0)-С. валкіл; в представляє Сгралкіл, як варіант, заміщений або закінчений Ней;
Неї представляє 5-10--ленний гетероцикл, що містить один чи два гетероатоми, вибрані з оксигену та нітрогену, який, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з С. оалкілу та -С(0)-С. далкілу;
Ф) ВЗ представляє Н або Сі далкіл; ко В2 представляє Н, -ОВ "З або -Щ(Н)В У;
ВЗ представляє Н; 60 ВЗ представляє Н або феніл (що, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з ціаногрупи та С. оалкоксилу);
В" представляє Н, феніл (що, як варіант, заміщений одною чи більше ціаногрупами) або -С(О)0О-С. валкілом;
А представляє Су залкілен;
В представляє -2-, -2-М(Н)-, -2-50)2-, або -7-О- (в останніх трьох групах, 7 приєднано до атому карбону, бо що несе В? та КУ);
7 представляє безпосередній зв'язок або С. оалкілен;
СО представляє СН;
В" представляє одну чи дві ціаногрупи в орто- та/або, зокрема, пара-позиції відносно В.
Зокрема, кращі сполуки згідно з винаходом включають ті, в яких:
В представляє С 4валкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, або частину циклічного/ациклічного
С, валкілу, як варіант, розірваного атомом оксигену та/або, як варіант, заміщеного та/або закінченого: (і) одним чи більше галогеном або групами -ОБ22; та/або (ії) одною групою, вибраною з фенілу (останній, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи та С. лалкоксилу (останній, 70 як варіант, заміщений одним чи більше атомами галогену)), Не", -С(0)5а, -МЩ(Н)В9, -С(ОМ(ВЗВЯ, та -
З(0)5-Сі1 далкіл.
Особливо кращі сполуки згідно з винаходом включають ті, в яких:
В представляє С. лалкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом (наприклад, С..залкіл) закінчений -Щ(о)у)д та 75 або -Щ(Н)ІС(ОЮВ Р»; ва та В'О6 незалежно представляють С овалкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом (наприклад,
С валкіл, як-то бутил (наприклад, трет-бутил)); 2 представляє Н або ОН;
А представляє С. оалкілен;
В представляє -7-, -2-М(Н)- або -7-О- (де в останніх двох групах, 7 приєднано до атому карбону, що несе 2 та в, та представляє С. оалкілен);
В - одинична ціаногрупа у пара-позиції відносно В.
Кращі сполуки згідно з винаходом включають сполуки з нижченаведених прикладів.
Кращі сполуки згідно з винаходом також включають ті, в яких: с 25 не представляють -С(О)М(Н)В 102; о в22а та 225 разом не представляють Сз валкілен.
Кращі сполуки згідно з винаходом також включають ті, якими не є: трет-бутил 7-бензил-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нонан-3-карбоксилат; або сч етил о 7-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|-нонан-3-карбоксилат;
Виготовлення т)
Згідно з винаходом запропоновано також спосіб виготовлення сполук формули І, який включає: о (а) реакцію сполуки формули ІЇ
ІС)
Ії і - я Б Ге в: роя ва - с ке м-н е .
І» А й т в та («в) 1 20 2 р3 рі рії рів . де К-, КУ, КК -К, А, В та С визначено вище, зі сполукою формули ПІ
Ко)
ВТ де Ї! представляє відщеплювану групу, як-то галоген, алкансульфонат, перфлуоралкансульфонат, аренсульфонат, -ОС(О)ХА", імідазол або К2ЗО- (де КЗ представляє, наприклад, С 1оралкіл або арил, ці о групи, як варіант, заміщені одним чи більше атомами галогену або нітрогрупою) та Х, В! та ВК визначено вище, іме) наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну, карбонату калію або гідрокарбонату, як-то гідрокарбонату натрію) бо та прийнятного розчиннику (наприклад, дихлорметану, хлороформу, ацетонітрилу, М,М-диметилформаміду, ТГФ, толуолу, води, нижчого алкіл-спирту (наприклад, етанолу) або їх суміші); (Б) для сполук формули І, в яких В! представляє -С(О)ХА" або -«С(ООМ(ЕЗ)8Я, реакцією сполуки формули ІМ б5
ІМ
Кк ди де дае де о 70 е р ке м
А рі у ) ве ІМ де 2, ВЗ. 7, 71-75. д, В, С та |! визначено вище, зі сполукою формули М вну де В?! представляє -ХКЕ " або -Щ(КУ)КРеЯ, а 59, 7", В та Х визначено вище, наприклад, в умовах, подібним. /сч визначеним вище (етап (а) способу); о (с) для сполук, в яких В ! представляє -С(О)М(Н)В 8, реакцією сполуки формули ІЇ, що визначено вище, зі сполукою формули МІ
В8-М-с-О МІ Ге! ю де КЗ визначено вище, наприклад, при температурі між 09С та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності прийнятного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану), або шляхом і «в) твердофазного синтезу в умовах, відомих фахівцям; : ів) (а) реакцією сполуки формули МІЇ і -
МІ і є х, ли « шани - - с Не лий Шо . » і п й т. на і є р з 1 --
НН. М («в) і-й 1 41.в4в : дек так" -К"? визначено вище, зі сполукою формули М
Ко)
Ф) іме) 60 б5
У но й В гу ре У де 1? представляє відщеплювану групу, як-то галоген, алкансульфонат (наприклад, мезилат), 2о перфлуоралкансульфонат або аренсульфонат (наприклад, 2- або 4-нітробензолсульфонат, толуолсульфонат або бензолсульфонат), а К2, ВЗ, 7, А, В та СО визначено вище, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, при температурі між 359 та температурою кипіння під зворотним холодильником) у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну або карбонату калію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу, дихлорметану, хлороформу, диметилсульфоксиду. М,М-диметилформаміду, нижчого с алкіл-спирту (наприклад, етанолу), ізопропілацетату або їх суміші); о (є) для сполук формули І, в яких А представляє СН; а В 2 представляє -ОН або -МЩ(Н)В "7, реакцією сполуки формули МІЇ, що визначено вище, зі сполукою формули ІЇХ ч ІХ Ге ю в | «в)
ІС) в і - о ші с х п 15 де У представляє О або М(В У), а ВЗ, вл, ВМ, В та СО визначено вище, наприклад, при підвищеній -І температурі (наприклад, від 602С до кипіння під зворотним холодильником) у присутності придатного розчиннику (наприклад, нижчого алкіл-спирту (наприклад, ІРА), ацетонітрилу, або а суміші нижчого алкіл-спирту та води); о (0) для сполук формули І, в яких В представляє -2-О-, реакцією сполуки формули Х о х с 50 з п ще - де о в ве то де 4 не дн М М---в 6о З / Шик Кт 65 ОВ Х де В", В2, ВЗ, В71-275, А та 7 визначено вище, зі сполукою формули ХІ
Хі 9 н зу 70 ка ХІ де В" та С визначено вище, наприклад, в умовах Міцунобу-типу наприклад, при температурі між зовнішньою (наприклад, 2523) та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності третинного фосфіну 75 (наприклад, трибутилфосфіну або трифенілфосфін), азодикарбоксилатного похідного (наприклад, діетилазодикарбоксилату або 1,1-(азодикарбоніл)удипіперидину) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану або толуолу); (9) для сполук формули І, в яких С представляє М, а В представляє -2-О-, реакцією сполуки формули Х, що визначено вище, зі сполукою формули ХІЇ
Хі (2 с (8)
Р Х с ю де В" та 17 визначено вище, наприклад, при температурі між 102С та температурою кипіння під зворотним о холодильником у присутності придатної основи (наприклад, гідриду натрію) та прийнятного розчиннику (наприклад, М,М-диметилформаміду); Іо) (п) для сполук формули І, в яких К2 представляє -ОК "ЗУ, де К"З представляє С. валкіл, -Е-арил або -Е-Ней, м реакцією сполуки формули І, в якій 22 представляє ОН, зі сполукою формули ХІЇ! в'заон Хі! « де Ва представляє С. валкіл, -Е-арил або -Е-Неїб, а Е та Неї? визначено вище, наприклад, в умовах птв) с Міцунобу-типу (наприклад, як визначено вище для етапу (ї) способу); . () для сполук формули І, в яких В 7 представляє -ОВ "У, де КЗ представляє Сгвалкіл, -Е-арил або -Е-Неї?, «» реакцією сполуки формули ХІМ - ло ХМ . о о Ж с дя: ве що / Ще свй (ав) шо ШЕ ів КО Ж їх й ве о о Кри ром «У. б5 Зовні «р ЗУ де В", ВЗ, 87, 7-75 А, В, б та 1? визначено вище, зі сполукою формули ХІЇЇ, що визначено вище, наприклад, при температурі між зовнішньою (наприклад, 2522) та температурою кипіння під зворотним Холодильником, в умовах Вільямсон-типу (тобто у присутності прийнятної основи (наприклад, КОН або Ман) та а придатного органічного розчиннику (наприклад, диметилсульфоксиду або М,М-диметилформаміду)). (фахівець прийме до уваги, що деякі сполуки формули ХІМ (наприклад, ті, в яких І 2 представляє галоген) можуть також бути сполуками формули І, що визначено вище); (Ї) для сполук формули І, в яких К2 представляє -Е-МН», відновленням сполуки формули ХМ
ХУ
46 Ка І-
М з
Е ке й
Е окт
А
Б с с (8) х те ХУ с ю де В", ВЗ, 87, 7-75 А, В, Е та С визначено вище, наприклад, гідруванням при придатному тиску у присутності придатного каталізатору (наприклад, паладію на вугіллі) та прийнятного розчиннику (наприклад, Га») водо-етанольної суміші); (КЮ) для сполук формули І, в яких В 7 представляє -Е-М(В 18 ?, де В!" представляє а-валкіл, -Е-арил о -Е-Неїб, -С(О)вК'ба, «с(0)Ов 55, -8(0)5816с або -С(О)М(В 72) 75-, реакцією сполук формули І, в яких 2 її представляє -Е-М(Н)В 7? зі сполукою формули ХМІ в14а| 1 ХМІ « де Ва представляє С /.валкіл, -Е-арил -Е-Неїб, -С(О)В19а, «С(О)ОВИбЬ, -8(0)58166 або -С(ОМ(В'ТЯ)ВИТЬ, ш- с ак'ба дб д'бс діа дів, Неї, Е та |! визначено вище, наприклад, в умовах, що визначено вище (етап (а) "з способу); " (1) для сполук формули І, в яких В 2 представляє -Е-МЕ УМ(Н)В 172, реакцією сполук формули І, в яких 15 Впредставляє -Е-М(Н)В "З зі сполукою формули ХМІЇ це. в'там-с-о ХМІЇ 1 о де 272 визначено вище, наприклад, в умовах, що визначено вище (етап (с) способу); (т) для сполук формули І, в яких ВЕ 2 представляє -Б--ЧСНХС(О))2МН», реакцією сполук формули І, в яких в2 1 представляє -Е-МН», з діамідом щавлевої кислоти, наприклад, при температурі між -10 та 2590 у присутності
ГЕ придатного засобу сполучення (наприклад, 1-(3З-диметил-амінопропіл)-З-етилкарбодіїмід), прийнятного активатору (наприклад, 1-гідроксибензотриазолу), придатної основи (наприклад, триетиламіну) та реакційноіїнертно-го розчиннику (наприклад, М,М-диметилформаміду); (п) для сполук формули І, в яких КЕ 2 представляє -Е-Щ(Н)С(МН)МН 5, реакцією сполук формули І, в яких о В"представляє -Е-МН», зі сполукою формули ХМІЇ!
ГФ в230-с(-МнМнНо ХМ 60 або її М-протектованим похідним, де Б? визначено вище, наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником, як варіант, у присутності придатного розчиннику (наприклад, толуолу) та/(або придатного кислотного каталізатору (наприклад, оцтової кислоти у концентрації, наприклад, ТОмольбоб); (о) для сполук формули І, в яких ВЕ 2 представляє -ОБ З, де ВЗ представляє -С(О)В 198, -С(ФООВ 55. або 65 -С(ОЖ(В 793) 1175, реакцією сполуки формули І, в якій КЕ? представляє -ОН зі сполукою формули ХІХ в1зЗЬ. З ХІХ де ВК 35 представляє -С(О)К ба, -С(ФООВ 96 або -С(ОМ(В 723175, | З представляє відщеплювану групу, як-то галоген, п-нітрофеноксил, -С(О)В 192, «С(0)ОВ 795, «ОН або імідазол, а Б/ба, в/б5, ра та В! визначено вище, наприклад, при температурі між -109С7 та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну, піридину або карбонату калію), прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ, дихлорметану або ацетонітрилу) та (де можна) а придатного засобу сполучення (наприклад, 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду); (р) для сполук формули І, в яких ВЕ 2 представляє Н або -ОН, а КЗ представляє Н, відновленням сполуки формули І, в якій 22 та ВЗ разом представляють -О, у присутності придатного відновнику та в прийнятних умовах реакції; наприклад, для утворення сполук формули І, в яких В 2 представляє ОН, відновлення можна провести в помірних умовах реакції у присутності, наприклад, борогідриду натрію та прийнятного органічного /5 розчиннику (наприклад, ТГФ); для утворення сполук формули І, в яких Б 2 представляє ОН, де сполука є енантіомерно збагаченою (або є одиничним енантіомером) у хіральному центрі, до якого приєднано БВ 2, відновлення можна провести ферментно (наприклад, в умовах, відомих фахівцям, як-то у присутності спиртової дегідрогенази печінки коня та МАОРН) або гідруванням у присутності придатного фазорозчинного (гомогенного) каталізатору в умовах, відомих фахівцям; а для утворення сполук формули І, в яких К представляє Н, відновлення можна провести в умовах
Вольфа-Кішнера-типу, відомих фахівцям, або активацією відповідної С групи «ОО, використовуючи прийнятний засіб (як-то тозилгідразин) у присутності придатного відновнику (наприклад, борогідриду натрію або ціаноборогідриду натрію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, нижчого (наприклад, С 14.6) алкіл-спирту); сч (4) для сполук формули І, в яких Б 2 представляє галоген, заміщенням сполук формули І, в яких В 2 представляє -ОН, використовуючи прийнятний галогенувальний засіб (наприклад, для сполук, в яких Б.2 і9) представляє флуор, реакцією з трифлуоридом (діетиламіно)сульфуру); () для сполук формули І, в яких Е2 та КЗ представляють Н, А представляє -- та В представляє -М(В. 22)-7- (де - (229) приєднано до атому карбону, що несе 2 та КУ), реакцією сполуки формули ХХ Ге хх о «в) 4 ах раз а
ІС) » - - р щ- ді ке «
Я 22 мМ -- р шщ . "» н--: у - во ; ХХ 1 о де В", В2, 23, 829, ви. та у визначено вище, зі сполукою формули ХХІ о ХХІ о) у їй 2
Ф) іме) во ЗУ
Г: ХХІ б5 де в, о, 2 та І? визначено вище, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, від 402 до кипіння під зворотним холодильником) у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу); (5) для сполук формули І, в яких А представляє С оалкілен, а К2Та КЗ разом представляють -О, реакцією сполуки формули МІЇ, визначеної вище, зі сполукою формули ХХІЇ
ХХІ й Ж
М ХХІ де В, С та КЕ? визначено вище, наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну, карбонату калію або СМ гідроксиду тетрабутиламонію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, нижчого алкіл-спирту о (наприклад, Сі -вспирту)); (9 для сполук формули І, в яких Б представляє -С(О)ХВ 7, -С(ОМ(2У)ВУ або -5(03289, реакцією сполуки формули ХХІЇЇ с () ре ХХ ою дез | «в) дез ою де і -
І:- да « 12 М раб -- - с з ХХІ ;» де В/2 представляє -С(О)ХВ 7, -«С(О)М(ВУ)ВУ або -8(0325829, а ВРУ, В", 8, 9, в"7-к 5 та | ? визначено вище, зі сполукою формули ХХІМ -І хХХМ 1
Е: («в) с 50 в щ А--МН,
Ф)
По вх бо ре ХХІХ де В2, ВУ, В, А, В та С визначено вище, наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння в5 під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, гідрокарбонату натрію або карбонату калію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу);
(ш) для сполук формули І, що є нітроген-похідними М-оксиду оксабіспідину, окисненням відповідного атому нітрогену оксабіспідину відповідної сполуки формули І! у присутності придатного окиснику (наприклад, тСсРВА), наприклад, при 02С у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану); (М) для сполук формули І, які є похідними солей четвертинного С 1. далкіламонію, в яких алкіл приєднано до атому нітрогену оксабіспідину, реакцією по атому нітрогену оксабіспідину, відповідної сполуки формули | зі сполукою формули ХХМ в25414 ХХУ то 25 : А : де К-? представляє С..алкіл, а Ї/" представляє відщеплювану групу, як-то "галоген, алкансульфонат або аренсульфонат, наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятного органічного розчиннику (наприклад, М,М-диметилформаміду), з наступною очисткою (використовуючи, наприклад, ВЕРХ) у присутності придатного поглиначу проти іонів (наприклад, МНАОАс); (м) перетворенням одного заміснику Р" у інший, використовуючи добре відомі фахівцям способи; або (х) уведенням одного чи більше (крім того) замісників В до ароматичного кільця, використовуючи добре відомі фахівцям способи (наприклад, хлорування).
Сполуки формули ІЇ можна виготовити реакцією сполуки формули ХХМІ о ХХМІ з453 КЗ дя«а с (8) ря см де інши тя ій
Н ХХХІ Щ м. де ВЕ71-Б75 визначено вище, зі сполукою формули МІЇЇ, що визначено вище, наприклад, як визначено вище для синтезу сполук формули І (етап (а) способу), або, у випадку сполук формули Ії, де А представляє СН», а 2 « представляє -ОН або МЩ(Н)ВК 17, де ВК" визначено вище, зі сполукою формули ІХ, що визначено вище, наприклад, З як визначено вище для синтезу сполук формули І (етап (е) способу). с Сполуки формули ІМ можна виготовити реакцією сполуки формули ІІ, що визначено вище, зі сполукою "з формули ХХМІЇ п
І 1-1 ХХМІ ш- де І визначено вище і в яких дві групи І" можуть бути однаковими чи різними, на приклад, при температурі ос між 09 та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну або карбонату калію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, толуолу або о дихлорметану). 4! 20 Сполуки формули МІЇ можна виготовити реакцією сполуки формули ХХМЇІ, що визначено вище, зі сполукою че формули Ії, що визначено вище, наприклад, як визначено вище для синтезу сполук формули І! (етап (а) способу), або у випадку сполук формули МІЇ де В представляє -С(О)М(Н)В 8, зі сполукою формули МІ, що визначено вище, наприклад, як визначено вище для синтезу сполук формули І (етап (с) способу). ря Сполуки формули МІЇ, де В представляє -С(О)ХЕ / або -С(О)М(2У)2Я, можна альтернативно виготовити реакцією сполуки формули ХХМІ, що визначено вище, зі сполукою формули ХХМІІ, що визначено вище, (Ф) наприклад, як визначено вище для синтезу сполук формули ІМ, з наступною реакцією утвореного інтермедіату зі
ГІ сполукою формули У, що визначено вище, наприклад, як визначено вище для синтезу сполук формули І (етап (Б) способу). во Сполуки формули МІ можна виготовити стандартними способами. Наприклад, сполуки формули МІ, в яких: (1) В представляє -2-0О-, можна виготовити сполученням сполуки формули Хі, що визначено вище, зі сполукою формули ХХМІЇЇ
Г2-5-с(в283)-А-І. 2 ХХМІЇ бо де В2, ВУ, А, 7 та І 2 визначено вище, а дві групи І? можуть бути однаковими чи різними; або
(2) В представляє -С(О)М(В29)-, можна виготовити сполученням сполуки формули ХХІХ
ХХІХ
Ше ди пу
А: ХХІХ де С, 27 та К29 визначено вище, зі сполукою формули ХХХ
І5-с(82)-с(82)(83)-А-І. 2 ХХХ де І? представляє придатну відщеплювану групу (наприклад, -ОН або галоген), а ВК, ВЗ, А та!/? визначено вище; в обох випадках, в умовах, що добре відомі фахівцям.
Сполуки формули МІЇЇ, в яких А представляє -(СН 2)5-, В? та ЕЗ представляють Н, В представляє -СН »-, а 0 сч в представляє СН, можна виготовити реакцією сполуки формули ХХХА (8)
ХХХА с
ІС) «в)
ІС) іш ХХХА і - де ВЕ" визначено вище, але переважно включає одиничну орто- або пара здатну до заміщення групу, як-то галоген, з янтарним ангідридом у стандартних В умовах ацилування Фріделя-Крафтса, а потім: « (ї) відновленням утвореного інтермедіату (це можна зробити двоетапним способом); (ї) перетворенням кінцевого гідроксилу у прийнятну групу І 7; та, за необхідністю, З с (її) перетворенням одної групи Р" у іншу, усі ці етапи можна провести в умовах, що добре відомі фахівцям. "з Сполуки формули МІ, в яких А представляє С 4 валкілен, В представляє безпосередній зв'язок або
Су далкілен, 22 та ВЗ представляють, незалежно, Н або С). валкіл, за умови, що коли А представляє С.алкілен та В представляє одиничний зв'язок, К 2 та ВЗ представляють Н, а С представляє СН, можна виготовити -І сполученням сполук формули ХХХВ 1 на! хххв («в) с 50 рення
Ко) Х де ХХХ о де На! представляє флуор, хлор, бром або йод, а ЕК" визначено вище, зі сполукою формули ХХХС іме) 60 б5 хххс га заз 70 Я де дай З ххх де ВЗ та ВЗ представляють Н або С. валкіл, як прийнятно, А 2 представляє безпосередній зв'язок або
С, далкілен, ве представляє безпосередній зв'язок або С /4.лалкілен, а Наї, 22 та ВЗ визначено вище, або з галогенідом вінілмагнію, наприклад, при температурі між -259С та кімнатною у присутності придатної солі цинку(ІІ) (наприклад, безводного 7пВго), прийнятного каталізатору (наприклад, РЯ(РРА 3з)4 або М(РРНз)4) та реакційно-інертного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ, толуолу або діетилового етеру), а потім: () відновленням утвореного інтермедіату, у присутності придатного борану або комплексу боран-основа
Льюїса (наприклад, боран-диметилсульфід), прийнятного розчиннику (наприклад, діетилового етеру, ТГФ, або їх суміші); (ії) окиснення утвореного боранового адукту придатним окисникм (наприклад, перборатом натрію); та (ії) перетворенням утвореної групи ОН у групу І 7 в умовах, відомих фахівцям.
Сполуки формули МІ, в яких А представляє безпосередній зв'язок або С 4 валкілен, В представляє с
Су »алкілен, 22 та ВЗ представляють, незалежно, Н або С. валкіл, а С представляє СН, можна виготовити Го) сполученням сполук формули ХХХО хххо й га За с
ІС) «в) но ю з А ве хХхо м де А"? представляє безпосередній зв'язок або С 18алкілен, ВУ представляє безпосередній зв'язок або « ю С. оалкілен, та а та та визначено вище, або еквівалентного їй кінцевого алкіну, зі сполукою формули ХХХВ, З що визначено вище, наприклад, у стандартних каталізованих металом умовах вінілування, як-то умовах Хека с (наприклад, у присутності придатної системи з паладієвого каталізатору (наприклад, РаЯ(ОАс)» та з о-толілфосфін), наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатного розчиннику (наприклад, ТГФ, ОМЕ, диметилового етеру, толуолу, води, етанолу або їх суміші) та, як варіант, у присутності прийнятної основи (наприклад, триетиламіну)), або, коли -1 75 реакцію проводять, використовуючи кінцевий алкін, в умовах сполучення, що добре відомі фахівцям (наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатного с розчиннику (наприклад, ТГФ, ЮОМЕ, диметилового етеру, толуолу, води, етанолу або їх суміші), прийнятної о основи (наприклад, діетиламіну) та, як варіант, у присутності придатного каталізатору (наприклад, солі купруму, як-то йодид купруму)), а потім: с 50 (Ї) гідруванням утвореного інтермедіатного алкену (або алкіну), наприклад, у присутності придатного
Кз паладієвого каталізатору на підкладці (наприклад, Ра на СаСОз або Ра/С), наприклад, при кімнатній температурі у присутності придатного розчиннику (наприклад, нижчого алкіл-спирту, як-то метанол); та (ї) перетворенням групи ОН у групу 1 7, в умовах, відомих фахівцям.
Сполуки формули МІ, в яких група -А-С(В 2(К3)-В- представляє -(СН 2)3-14-, можна виготовити реакцією відповідної сполуки формули МІ, в яких -А-С(ВЕ 2)(К3)-В- представляє -(СН 5)30-, з діетилмалонатом, іФ) використовуючи стандартний синтез з малоновим естер, а потім: ко (І) відновленням утвореного інтермедіату; та (ї) перетворенням кінцевого гідроксилу у прийнятну групу І 2, обидва етапи можна провести в умовах, добре 60 відомих фахівцям.
Сполуки формули МІ, в яких А представляє С / вдалкілен, В представляє -7-М(В 29)- (в останньому випадку, 7 приєднано до атому карбону, що несе КЕ? та КУ), З представляє СН, а 7 та К29 визначено вище, можна виготовити сполученням сполук формули ХХХВ визначено вище, зі сполукою формули ХХХЕ б5
ХХХЕ нг а да ; ну де он 2 ХХХЕ де А" представляє С. валкілен, а 7, го. В2 та ВЗ визначено вище, наприклад, при підвищеній температурі в умовах, добре відомих фахівцям, а потім перетворенням гідроксилу у групу Ї 2 в умовах, відомих фахівцям (наприклад, коли група І 2 є п-толуолсульфонатною, перетворення можна провести реакцією між інтермедіатною гідроксисполукою та п-толуолсульфонілхлоридом у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну) та 75 прийнятного розчиннику (наприклад, дихлорметану), та, як варіант, у присутності придатного каталізатору (наприклад, ОМАР, наприклад, при концентрації між 0,1 та ТОмас.9о (наприклад, Імас.9о) відносно маси інтермедіатної гідроксисполуки).
Сполуки формули МІ, в яких А представляє безпосередній зв'язок або Сг далкілен, В представляє
Су далкілен, а С представляє М, можна виготовити сполученням сполуки формули ХХХЕ
ХХХЕ с ! (8) да ХХХ см
ІС) де ВЕ" визначено вище, зі сполукою формули ХХХО ав! хххо Щео,
К: З ща 16 ве А ххха 2 с з де ВО представляє безпосередній зв'язок або С залкілен, а Аг, 12,15, 82 та ЕЗ визначено вище, наприклад, 1-3 реакцією сполуки формули ХХХЕ з сильною основою, як-то бутил-літій або феніллітій (наприклад, при -602С, у присутності полярного розчиннику, як-то ТГФ), а потім додаванням депротонованого інтермедіату до сполуки -і формули ХХХО (наприклад, при -652С) у присутності придатного розчиннику (як-то ТГФ). сл Сполуки формули МІЇЇ, в яких А представляє С оалкілен, а Б? представляє -ОБ "З, в яких КЗ представляє
С. валкіл, -Е-арил або -Е-Неї?, можна альтернативно виготовити реакцією сполуки формули ХІЇЇ, що визначено о вище, зі сполукою формули ХХХІ с 50
ХХХІ їз ТЗ о
АЖ
Ок о В іме) 60 сх 4 в ХХХІ бо де ВЗ, 87, 225, В та С визначеновище, наприклад, при температурі між зовнішньою (наприклад, 2523) та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, карбонату калію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу), а потім перетворенням естерної функціональної групи у групу І 2 (де І 7 визначено вище), в умовах, що добре відомі фахівцям.
Сполуки формули ІХ можна виготовити способами, що відомі фахівцям. Наприклад, сполуки формули ІХ, в яких: (1) В представляє -СН2О- та У представляє О можна виготовити реакцією сполуки формули Хі, що визначено вище, зісполукою формули ХХХІЇ 70 т ТО т ХХХ їз 2 де ВЗ та І? визначено вище, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, температурі між 2592С та температурою кипіння під зворотним холодильником)) у присутності придатної основи (наприклад, карбонату калію або Маон) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу або толуолу/води), або так, як інакше описано в попередньому рівні техніки; (2) ЕЗ представляє Н, В представляє безпосередній зв'язок, С 4.лалкілен, -2-М(В29)-, -7-8(О)4- або -7-О- (де у кожному втіленні, група -7 представляє С. лалкілен, що приєднаний до атому карбону, який несе ВЗ), а У с представляє О, можна виготовити відновленням сполук формул ХХХІПА або ХХХІІВ о
Її о с а Б в В ю 9 лі М й є с
Я цк - та ХХХШАд я 0 ХХХВ де ВУ представляє-7 2-МВ29), -72-5(0)4- або -72-0- (де групи 72 представляють безпосередній зв'язок « або Сі залкілен, приєднаний до атому карбону, що несе КУ), а ВО, 7, Е20, З та п визначено вище, наприклад, - с при температурі між -159С7 та кімнатною у присутності придатного відновнику (наприклад, МаВН/;) та "» прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ), а потім реакцією внутрішньо молекулярної перебудови в " утвореному інтермедіаті, наприклад, при кімнатній температурі у присутності придатної основи (наприклад, карбонату калію) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу); (3) В представляє безпосередній зв'язок, С 1.лалкілен, -7-М(В29)-. -2-8(0)5- або -7-О-(де у кожному втіленні, груп 7 представляє С /.лалкілен, приєднаний до атому карбону, що несе 2), а М представляє О, можна с виготовити окисненням сполуки формули ХХХІМА або о в с 50 й ва г да їй 9 у 60 й
Кк ХХХІМА Р ХХХІ де ВЗ, 7, Ва В? та С визначено вище, у присутності придатного окиснику (наприклад, тСРВА), наприклад, кип'ятінням під зворотним холодильником у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, в дихлорметану); або (4) В представляє -2-О-, в яких група 7 представляє С 41 .лалкілен, приєднаний до атому карбону, що несе КУ,
а М представляє -М(В "73, де В"? представляє -С(О)ОВ 795 або - -5(0)58 152, можна виготовити циклізацією сполуки формули ХХХМ 76 ХХХУ (г в де ХХХ де К!79 представляє -С(О)ОК 195 або -5(0)58 152, 75 представляє С. далкілен, приєднаний до атому карбону, що несе КЗ, а ВЗ, вл, ОБ'бВ, рвбс, (З та 12 визначено вище, наприклад, при температурі між 09С та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, гідроксиду натрію), прийнятного розчиннику (наприклад, дихлорметану, води, або їх суміші) та, за необхідністю, каталізатору фазопереносу (як-то гідросульфату тетрабутиламонію).
Сполуки формули Х можна перетворити подібним чином у сполуки формули І! (дивися, наприклад, спосіб етапи з (а) до (е)). сч ре Сполуки формули ХІМ можна виготовити заміною групи «ОН сполуки формули І, в якій 2 представляє -ОН, групою І "в умовах, що відомі фахівцям. (8)
Сполуки формули ХМ, в яких Е представляє безпосередній зв'язок можна виготовити реакцією сполуки формули І, в якій 22 представляє -ОН зі сполукою формули ХХХМІ 26 ХХХМІ с тоб 5(0)2сІ
ІС) де 229 представляє С. далкіл або арил (ці дві групи, як варіант, заміщені одним чи більше замісниками, о вибраними з (Сі-Сл)алкілу, галогену та нітрогрупи), наприклад, при температурі між -10 та 252 у присутності ою придатного розчиннику (наприклад, дихлорметану), а потім реакцією з придатним джерелом азид-іону (наприклад, азиду натрію), наприклад, при температурі між зовнішньою та температурою кипіння під зворотним їч- холодильником у присутності прийнятного розчиннику (наприклад, М,М-диметилформаміду) та придатної основи (наприклад, гідрокарбонату натрію).
Сполуки формули ХМ можна альтернативно виготовити реакцією сполуки формули МІЇ, що визначено вище, зі « сполукою формули ХХХМІЇ - с 23 за ХХХМІ ' Кк и? в ХХХІ («в) с 50 де ВЗ, В, А, В, Е, С та 12 визначено вище, наприклад, в аналогічних умовах, що визначено вище для синтезу сполуки формули І (етап (а) способу). і» Сполуки формули ХХ можна виготовити видаленням, як варіант, заміщеного бензилоксикарбонільного заміснику (тобто депротектуванням) з відповідної сполуки формули І, в яких В представляє -ЩК 29)СООСсН»-, а 5 представляє .), де 220 та у) визначено вище, наприклад, в умовах, що відомі фахівцям.
Сполуки формули ХХІЇЇ можна виготовити реакцією сполуки формули ХХХМІЇ
Ф) іме) 60 б5 і веб ХХХУП ла я
В ан т ря 45 де в ХХХІ де хвилясті зв'язки означають, довільно, Е-, 7- або змішану Е- та 7-геометрію при подвійних зв'язках, а К 13 та 71-79 визначено вище, з водою та придатним джерелом іону гідраргіруму(І) (наприклад, ацетату гідраргіруму(ІІ)), наприклад, при температурі між О та 302С, як варіант, у присутності прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ), а потім перетворенням двох утворених гідраргірумалкільних функціональних груп у групи 12), де І? визначено вище, в умовах, відомих фахівцям (наприклад, у випадку, коли 2 представляє йод, реакцією з йодом при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником у присутності придатного розчиннику (наприклад, хлороформу, води або їх суміші)).
Сполуки формули ХХІЇЇ можна альтернативно виготовити реакцією сполуки формули ХХХІХ с
ХХІХ Го) о Де р че Щі би ів) но. ре о но-- ОВ й
Зо ке І - аб Шев г! в яз ХХХІХ 20 де КЗ та Е71!-К759 визначено вище, з реагентом, що перетворюватиме дві функціональнігрупи -ОН угрупи!? З с в умовах, відомих фахівцям. Наприклад, цього перетворення можна досягти у випадку сполуки формули ХХІЇ, ц де 12 представляє хлор, бром або йод, реакцією сполуки формули ХХХІХ з придатним галогенувальним засобом ,» (наприклад: трифенілфосфін- або бісідифенілфосфіно)-етаном, комбінованим з галогеном (наприклад, бромом або йодом)) у присутності придатної основи (наприклад, імідазолу) та придатного розчиннику (наприклад, дихлорметану, ефіру та/або ацетонітрилу), наприклад, як описано у Зупій. Соттоп. 1990, 20(10), 1473. Придатні - І галогенувальні засоби також включають: трифенілфосфін, комбінований з тетрахлоридом карбону, с тетрабромідом карбону, гексахлоретаном або гексахлорацетоном; трифенілфосфіндибромід; або трифенілфосфін, комбінований з діетилазодикарбоксилатом та метилиодидом. У випадку сполук формули ХХІЇ, (ав) де 12 представляє аренсульфонат або алкансульфонат (наприклад, п-толуолсульфонат, 2- або сл 50 4А-нітробензолсульфонат, метансульфонат або трифлуорметан-сульфонат), перетворення можна альтернативно досягти реакцією сполуки формули ХХХІХ з прийнятним похідним аренсульфонілу або алкансульфонілу
Ко) (наприклад, п-толуолсульфонілхлоридом, 4-нітробензолсульфонілхлоридом або трифлуорметансульфоновим ангідридом), у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну, піридину або М,М-діїзопропілетиламіну) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану або ацетонітрилу).
Сполуки формули ХХМІ (її М-протектоване похідне) можна виготовити з відповідної сполуки формули Хі.
Ф) іме) 60 б5 хі. а; де р за! р рН 70 (2 да дає Зно ХЕ
Що й чи її М-протектованого похідного(наприклад, в якому протектувальною групою є В 12, де КЕ визначено вище), де 271-279 та 12 визначено вище, з аміаком (або його протектованим похідним (наприклад, бензиламіном)), наприклад, в умовах, що визначено вище для синтезу сполуки формули І (етап (|) способу).
Сполуки формули ХХХМТІ можна виготовити аналогічним чином, як сполуки формули ХМ (тобто з Відповідного спирту).
Сполуки формули ХХХМІЇ можна виготовити реакцією сполуки формули ХІ хи на наб сч й о ря н--- іп с хх юю «5 | «в)
Ки ке хи
ІС) і - де хвилясті зв'язки означають, довільно, Е-, 27- або змішану Е- та 7-геометрію при подвійних зв'язках, а
КИ. в6 визначено вище, зі сполукою формули І, в якій Б 7 представляє -С(О)ХЕ 7, -С(О)М(ВУ)Я або -В(0),8"У, де КУ, ВК", КЗ та КУ визначено вище, наприклад, при температурі між -10 та 259С у присутності «ф придатної основи (наприклад, Маон, триетиламін, піридин або карбонат калію) та прийнятного розчиннику -о 70 (наприклад, ефір, вода, дихлорметан, ТГФ, або їх суміші). с Сполуки формули ХХХІХ можна виготовити реакцією сполуки формули ХІІ Ї . и? хи ра пе -І 1 сс о в-А М п с о ко
Ко)
Ка. ке в о ХЦІ
Ф) 7 де хвилясті зв'язки означають, довільно, К-, 5- або змішану К- та 5-стереоізомерію на асиметричних атомах карбону, а К/2 та 271-275 визначено вище, з водою, наприклад, при температурі між кімнатною та температурою во кипіння під зворотним холодильником у . присутності придатного каталізатору (наприклад, протонної кислоти, як-то сульфатної, метансульфонової або трифлуороцтової кислот, кислотної іонообмінної смоли, як-то
АтрБегпузію 15 або Маїйопе), а також льюїсівських кислот, як-то 2150) або трифлуорметан-сульфонат У), або основ, як-то гідроксид натрію або гідроксид тетрабутиламонію), прийнятного розчиннику (наприклад, ТГФ, вода, 1,4-діоксан або 1-метил-2-піролідинон, або їх суміші (наприклад, ТГФ/вода)), та, як варіант, (коли ве використовують основний каталізатор) у присутності придатного каталізатору фазопереносу (наприклад, Топ
В).
Реакцію можна переважно провести, використовуючи сполуки формули ХІІ, що енантіомерно (або діастереомерно) збагачені у ідентифікованих вище хіральних центрах. Використання таких енантіомерно (або діастереомерно) збагачених сполук формули ХІІІ для утворення сполук формули ХХХІХ може мати перевагу у більшому виході отриманого діолу як цис-ізомеру (тобто конформації сполук формули ХХХІХ, що показано вище). Фахівці приймуть до уваги, що таке збільшення виходу цис-ізомеру можна зберегти при перетворенні сполуки формули ХХХІХ у сполуку формули ХХІЇЇ, а це в кінці кінців призводитиме до вищого виходу сполук формули І (шляхом етапу (І) способу).
Реакцію можна також переважно провести, використовуючи сполуки формули ХІЇ, де КЗ представляє 70. -8(0)589 (наприклад, де КО представляє, як варіант, заміщений феніл, як-то 2- або 4-флуорфеніл, 2- або 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метилфеніл, 4-метоксифеніл, 2- або 4-нітрофеніл, 2,4,б-триметилфеніл).
Використання таких заміщених по кільцю бензолсульфонільних похідних може мати ту перевагу, що очистку утвореної сполуки формули ХХХІХ можна виконати простіше (наприклад, потребуючи тільки просто перекристалізації) та/або ту, що видалення зі сполуки формули І (синтезованої шляхом сполук формул ХХХІХ та 75. ХХІ), групи -5(03589 (дозволяючи заміщення іншою групою БК ") можна виконати простіше (наприклад, полегшуючи використання помірних умов реакції).
Сполуки формули Хі. можна виготовити аналогічним чином, як сполуки формули ХХІЇЇ, що визначено вище (тобто з наприклад, відповідного діаліламін).
Сполуки формули ХП, в яких замісник В 72 є ідентичним ВЕ", В" є ідентичним ВУ, а В. 5 є ідентичним 79 можна виготовити реакцією двох чи більше еквівалентів сполуки формули ХП Ї
ХО рез 0 см
І2 о 5 с ди ХІІ ій «в) де хвилястий зв'язок означає, довільно, К-, 5- або змішану К- та 5-стереоізомерію на асиметричних атомах ю карбону, а 7", 73, р?» та | 7 визначено вище, з одним еквівалентом сполуки формули ХІМ М. в'а-мна ХОМ де Ка визначено вище, наприклад, при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним ч холодильником у присутності придатної основи (наприклад, карбонату лужного металу, як-то карбонату цезію, т с гідроксиду натрію, сгідриду натрію або дізопропіламіду літію), прийнятного розчиннику (наприклад, ч ацетонітрилу, М,М-диметилформаміду, ТГФ, толуолу, води або їх суміші), та, як варіант, у присутності » каталізатору фазопереносу (наприклад, хлориду трикаприліл-метиламонію). Кращі основи включають гідроксид натрію, а кращі розчинники включають воду. Реакцію переважно проводять зі сполуками формули ХІМ, де Ва представляє -5(0)2229 (наприклад, де ЕКЗ представляє, як варіант, заміщений феніл, як-то 2- або 4-флуорфеніл, ш- 2- або 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метилфеніл, 4-метоксифеніл, 2- або 4-нітрофеніл, 2,4,6-триметилфеніл). с Використання таких заміщених по кільцю похідних бензолсульфонілу може мати ту перевагу, що очистку утвореної сполуки формули Хі! можна виконати простіше (наприклад, потребуючи тільки простої о перекристалізації). с 20 Сполуки формул ХІІ та ХІМ можуть також реагувати цим шляхом разом у присутності води для одержання безпосереднього, "однорезервуарного" способу, що дає сполуки формули ХХХІХ. Такі "однорезервуарні" реакції г» можна провести, наприклад, використанням двофазної реакційної суміші, що включає розчин ХНИ І та ХІМ у органічному розчиннику (наприклад, толуолі), та водний розчин основи (наприклад, гідроксиду натрію).
Альтернативно, водний розчин основи можна після завершення утворення інтермедіатної сполуки формули ХІІ 22 замінити водним розчином кислоти (наприклад, протонної або льюїсівської кислот). Будь-як етапи реакції у
ГФ) такій двофазній суміші можна провести у присутності придатного каталізатору фазопереносу.
Сполуки формули ХІІ, що збагачені енантіомерно (або діастереомерно) у ідентифікованих вище хіральних де центах, можна виготовити реакцією сполуки формули ХІМ, що визначено вище, зі сполукою формули ХІІ, що визначено вище, яка енантіомерно збагачена по атому карбону, до якого приєднано В 73. Фахівці зрозуміють, 60 що це призводитиме до потреби у додаткових ізомерах для доробки сполуки формули І.
Сполуки формули ХІІЇ можна альтернативно виготовити реакцією сполуки формули ХХХМІЇЇ, що визначено вище, з придатним окисником. Придатні умови для такого окиснення включають, наприклад, реакцію при температурі між -259С та температурою кипіння під зворотним холодильником з придатним пероксидом або перкислотою (наприклад, гідроген-пероксид, трет-бутил-гідропероксид або тСРВА), як варіант, у присутності бо прийнятного розчиннику (наприклад, дихлорметану, трет-бутанолу, нітрометану, толуолу, води або їх суміші),
придатного каталізатору (наприклад, протонної кислоти, льюїсівської кислоти, або комплексу металу, здатного утворювати пероксидний адукт, як-то метилтриоксоренію(УИІ) або комбінації вольфрамату натрію та (амінометил)фосфонової кислоти), та/або крім того прийнятних адитивів (наприклад: у випадку окиснення, проведеного з метилтриоксоренієм(МІ) та гідроген-пероксидом, основного адитиву, як-то піридин або піразол; а у випадку окиснення вольфраматом натрію та гідроген-пероксидом, каталізатору фазопереносу, як-то гідросульфат метил-три-н-октиламонію). Певні втілення такого окиснення описано (у патентних заявках ЕР АЇ 0 380 085 та М/О 98/337861, які надано при цьому як посилання. Коли окиснення проводять у присутності обох каталізаторів та води, одне втілення реакції включає "однорезервуарне" перетворення сполуки формули ХХХМІЇЇ /0 У сполуку формули ХХХІХ, що визначено вище. Ця реакція перебігає шляхом каталітичного гідролізу інтермедіатної сполуки формули ХІІ.
Сполуки формули ХІЇЇ, в яких два епоксидних ланцюги неідентичні (наприклад, коли неідентичні В та 272), можна виготовити реакцією сполуки формули ХП, що визначено вище, зі сполукою формули ХІМ
ХІМ ди о де. на з сч
Н щу о де хвилясті зв'язки означають, довільно, К-, 5- або змішану К- та 5-стереоізомерію на асиметричному атомі карбону, а К79, 72, Вт, та К79 визначено вище, наприклад, в умовах, що визначено вище, синтезу симетричних с сполук формули ХГ.
Сполуки формули ХІМ можна виготовити реакцією одного чи більше еквівалентів сполуки формули ХІМ, що о визначено вище, з одним еквівалентом сполуки формули ХІІ ЇЇ, наприклад, в умовах, які визначено вище для ав! реакції між цими двома сполуками.
Сполуки формули ХІМ можна альтернативно виготовити окисненням відповідної сполуки формули ХІМІ о м. паж. ХІМ де щи т; ! Кя - ге М 1 о де хвилястий зв'язок означає, довільно, Е-, 7- або змішану Е- та 7-геометрію при подвійних зв'язках, а
КЗ, д2, В та К75 визначено вище, наприклад, в умовах, які визначено вище для синтезу сполук формули ХП. о Сполуки формули І можна також виготовити, переважно, дегідративною циклізацією сполук формули ХІМІЇ
Ко)
ХІМ
Кк но кЕ о Кк" чі з 2 і- М-А К 60 ї / в 2 вет нак" г б5 -щ- ХІМ де А, В, С, В", В2, 23, В? та Е7!-Е75 визначено вище, наприклад, у присутності придатного дегідратувального реагенту (як-то: сильної кислоти (наприклад, сульфатної кислоти (наприклад, концентрованої сульфатної кислоти), метансульфонової кислоти (наприклад, безводної метансульфонової кислоти) тощо; ангідриду кислоти, як-то оцтового ангідриду або трифлуорметансульфонового ангідриду; Р 2О5 у метансульфоновій кислоті; галогенувального засобу на основі фосфору, як-то Р(ІОСІз, РСІз або РСІб; та тіонілхлориду).
Цей спосіб циклізації можна провести у присутності придатної системи органічного розчиннику, ця система розчинників повинна не реагувати помітно хімічно з реагентами або утвореним продуктом, чи помітно впливати уро на стереохімічні зміни в них, або помітно вступати у побічні реакції. Кращі системи розчинників включають ароматичні вуглеводні (наприклад, толуол або ксилол).
Цей спосіб циклізації можна провести при підвищеній температурі (наприклад, аж до температури кипіння під зворотним холодильником підхожої системи розчинників, або вище, якщо застосовують систему під тиском).
Ясно, прийнятний час реакції та реакційна температура залежатимуть від системи розчинників, який /5 Застосовують, а також використовуваних реагентів та сполуки, яку треба утворити, але це легко може визначити фахівець.
Сполуки формули ХІМІІ можна переважно виготовити реакцією сполуки формули ХІМІЇ
ХУ да ре с ни о вк - - -М де с ю ви А Хм Ф
ІС)
З5 де хвилясті зв'язки означають, довільно, К-, 5- або змішану К- та 5-стереоізомерію на асиметричних атомах - карбону, а В! та Е7!-К5 визначено вище, зі сполукою формули ХХІМ, яку визначено вище. Цю реакцію можна провести при температурі між кімнатною та температурою кипіння під зворотним холодильником будь-якого розчиннику, який застосовують. Придатні системи розчинників, які можна застосовувати, включають системи « органічних розчинників, такі системи повинні не реагувати помітно хімічно з реагентами або утвореним продуктом, чи помітно впливати на стереохімічні зміни в них, або помітно вступати у побічні реакції. Кращі З с системи розчинників включають нижчі алкіл-спирти (особливо первинні спирти (наприклад, етанол)), як варіант, з» у присутності води, ІМ5, ароматичні вуглеводні (наприклад, толуол) або їх суміші.
Сполуки формули ХХІМ можуть бути виготовлені як тут описано. Сполуки формули ХІМІЇ можна виготовити згідно зі способами, що описано тут або аналогічно виготовленню сполуки формули ХГ.
Утворення сполук формули ХІМІЇ можна також провести, використовуючи сполуки формули ХІМ, що - збагачені енантіомерно (або діастереомерно) у ідентифікованих вище хіральних центрах. Використання таких «сл енантіомерно (або діастереомерно) збагачених сполуки формули ХІМІЇ при утворенні сполук формули ХІМІЇ може мати перевагу в то більшому виходу отриманого діолу у певній формі (наприклад, транс-формі), що о полегшує наступну циклізацію, призводячи до більшого виходу сполуки формули |. с 20 Утворення сполуки формули ХІМІ! переважно проводять, використовуючи сполуки формули ХІМІЇ, в яких В! з представляє Б 73, де Ба визначено вище. Утворення сполуки формули ХІМ! частіше проводять, використовуючи сполуки формули ХІМІЇ, в яких ЕК! представляє -5(0)282 (наприклад, де КО представляє, як варіант, заміщений феніл, як-то 2- або 4-флуорфеніл, 2- або 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метилфеніл, 4-метоксифеніл, 2-або 4-нітрофеніл, 2,4,6-триметилфеніл та, особливо, незаміщений феніл). 59 Кращі сполуки формули ХХІМ включають ті, в яких:
ГФ) С представляє СН;
ГФ А представляє безпосередній зв'язок;
В представляє безпосередній зв'язок; во В2 представляє Н або Сі валкіл; в представляє Н або С. валкіл;
В" відсутній або представляє 1-3 атоми галогену, групи метил, метоксил або нітро-групи, особливо 2- або 4-флуор, 2- або 4-хлор, 4-бром, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси, або 2- або 4-нітрогрупи.
Нами неочікувано виявлено, що коли сполуки формули І утворюють, використовуючи цей спосіб (тобто через 65 сполуки формули ХІМІЇ), застосування похідних формули ХІМІЇ, в яких В представляє ВК 2 (наприклад, де Б'З представляє, як варіант, заміщений бензолсульфоніл, як-то описано вище), та похідні бензиламінового типу формули ХХ/ІМ (як-то описані вище), можуть мати перевагу в тому, що в утвореній сполуці формули І! наявність групи КЗ (наприклад, -5(0)22У) та/або групи бензиламінового типу дозволяє пряме та полегшене заміщення цих груп іншими групами В", та/або фрагменти й ле су 10 й й А в: чи
Ной- и : ; йо тей як прийнятно, наприклад, застосуванням реакцій, що наближені до реакцій "депротектування" (дивися нижче), та перебіг реакцій сполучення (дивися, наприклад, етапи (а), (с), (4) та (е) способу). Нами виявлено, що якщо застосовують бензолсульфонільні похідні формули ХІМІЇ, та похідні бензиламінового типу формули
ХХІМ, наступний етапи заміщення можна виконати простіше (наприклад, використанням помірних умов реакції).
З огляду на це деякі сполуки згідно з винаходом можна також застосовувати як інтермедіати, що корисні у с виробництві інших сполук згідно з винаходом. Такі сполуки включають, але без обмеження, сполуки формули І, в о якій:
В" представляє -5(0)222У, де КО представляє, як варіант, заміщений феніл, як-то 2-або 4-флуорфеніл, 2- або 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метилфеніл, 4-метоксифеніл, 2-або 4-нітрофеніл, 2,4,6-триметилфеніл та, особливо, незаміщений феніл; с 871-225 усі представляють Н; ю
СО представляє СН;
А представляє безпосередній зв'язок; о
В представляє безпосередній зв'язок; ю в2 представляє Н або С. валкіл; 3 представляє Н або С. валкіл; -
В" відсутній або представляє 1-3 атоми галогену, групи метил, метоксил або нітро-групи, особливо 2- або 4-флуор, 2- або 4-хлор, 4-бром, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси, або 2- або 4-нітрогрупи.
Сполуки формули І, які можна, зокрема, застосовувати як інтермедіати, включають, без обмеження, ті, в яких: « 20 22 та ВЗ представляють Н; -в с В відсутній; та/або а ВЗ представляє незаміщений феніл. "» Крім того, сполуки формули І, в яких: 871-225 усі представляють Н;
В' представляє С /далкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом (наприклад, С. залкіл, як-то метил), і закінчений групою С(О)В22 або -ЩНІСООв 06; 1 ва та В'сВ представляють, незалежно, С о-валкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом (наприклад, о С валкіл, як-то бутил (наприклад, трет-бутил));
В? представляє Н або ОН; 1 З .
КЕ" представляє Н;
Кз А представляє С.алкілен або лінійний Соалкілен;
В представляє -2-, -2-М(Н)- або -2-О- (де в останніх двох групах 7 приєднано до атому карбону, що несе
В2Та В, та представляє С.алкілен або лінійний Соалкілен); о представляє СН; а
Ге! В" є одиничною ціаногрупою у пара-позиції відносно В, можна виготовити способом, який включає етапи: де () видалення групи -5052 зі сполуки формули І, в якій Б! представляє -5(0)287, де КО представляє, як варіант, заміщений феніл, 1-76 усі представляють Н, С представляє СН, А та В представляють безпосередні бо зв'язки, 22 та ВЗ представляють, незалежно, Н або С. валкіл, а Гези відсутній або представляє 1-3 атоми галогену, групи метил, меток-сил або нітрогрупи, особливо 2- або 4-флуор, 2- або 4-хлор, 4-бром, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси, або 2- або 4-нітрогрупи, для створення сполуки формули ІІ, яку визначено вище, в якій КЕ 71-25 усі представляють Н, С представляє СН, А та В представляють безпосередні зв'язки, Б 2 та ВЗ 65 представляють, незалежно, Н або С .валкіл, а В" відсутній або представляє 1-3 атоми галогену, групи метил, метоксил або нітрогрупи, особливо 2- або 4-флуор, 2- або 4-хлор, 4-бром, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси,
або 2- або 4-нітрогрупи, наприклад, використовуючи стандартні умови депротектування (наприклад, у присутності стандартного депротектувального засобу (так гідрогалогенідна кислота (наприклад, НВг, особливо концентрована водна НВг) або відновнику, як-то ГІАІН 4), при кімнатній вище кімнатної температурі (наприклад, при кипінні під зворотним холодильником) з наявністю розчиннику чи без нього; (ї) реакцію утвореної сполуки формули І! зі сполукою формули ІЇ, що визначено вище, в якій Б! представляє
Су далкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом (наприклад, С. .залкіл, як-то метил), закінчений групою сова або -ЩН)СООКОВ, в якій В ба та К'О5 представляють, незалежно, С овалкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом (наприклад, Сз.салкіл, як--то бутил (наприклад, трет-бутил)), з утворенням сполуки формули І, в 70 якій К1 представляє С .алкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом (наприклад, С..залкіл, як-то метил), закінчений групою С(О)В2 або -М(Н)СООВ 95, ва та в/99 представляють, незалежно, С» валкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом (наприклад, Сз5алкіл, як-то бутил (наприклад, трет-бутйл)), В71- 75 усі представляють
Н, о представляє СН, А та В представляють безпосередній зв'язок, 22 та ВЗ представляють, незалежно, Н або 75 Сі-валкіл, а ВЕ відсутній або представляє 1-3 атоми галогену, групи метил, метоксил або нітрогрупи, особливо 2- або 4-флуор, 2- або 4-хлор, 4-бром, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси, або 2- або 4-нітрогрупи, наприклад, в умовах, що визначено вище (дивися наприклад, спосіб (а)), наприклад, у присутності придатного розчиннику (наприклад, води. нижчого алкіл-спирту, ацетонітрилу, або їх суміші) та прийнятної основи (наприклад, гідрокарбонату натрію або карбонату калію); (ії) видалення фрагменту к2 с вк о
Б с -- ю с | «в) ж ю
Ре і - з утвореної сполуки формули | для забезпечення сполуки формули МІЇ, в якій Б ! представляє Сі лалкіл. з лінійним чи розгалуженим ланцюгом (наприклад, С. залкіл, як-то метил), закінчений групою С(О)Б 72 або -ЩНСООВ'О5, вдба та в'сВ представляють, незалежно, С овалкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом « (наприклад, Сз.валкіл, як-то бутил (наприклад, трет-бутил)), К 4. вл5 усі представляють Н, наприклад, у - с прийнятних умовах депротектування, як-то гідрування у присутності паладієвого каталізатору на підкладці ч» (наприклад, Ра/С), наприклад, при кімнатній температурі у присутності придатного розчиннику (наприклад, " нижчого алкіл-спирту, як-то етанол)); та (М) реакцію утвореної сполуки формули МІ! зі сполукою формули МІ, що визначено вище, в яких В 2 представляє Н або ОН, ві представляє Н, А представляє С.алкілен або лінійний Соалкілен, В представляє -2-, це. -И-М(Н)- або -7-О- (де в останніх двох групах, 7 приєднано до атому карбону, що несе БК? та ВЗ, та с представляє С.алкілен або лінійний Соалкілен), З представляє СН, 7 є одиничною ціаногрупою у пара-позиції о відносно В, а 12 представляє, наприклад, аренсульфонат (наприклад, толуолсульфонат), в умовах, наприклад, що визначено вище (дивися наприклад, спосіб (4)), як-то при температурі між кімнатною та температурою 1 50 кипіння під зворотним холодильником, у присутності придатної основи (наприклад, карбонату калію) та
Кз прийнятного органічного розчиннику (наприклад, нижчого алкіл-спирту, як-то етанол).
Фахівець прийме до уваги, що за потребою, вищенаведені етапи можна провести у відмінному від вищенаведеного порядку для забезпечення відповідної сполуки формули І. Наприклад, етапи (ії) та (ім) можна провести до етапів (ї) та (ії). Альтернативно, етапи (ії) та (ії) (у будь-якому порядку) можуть бути завершеними до проведених етапів (ії) та (ім) "(у будь-якому порядку). Однак, ми вважаємо за краще проводити (Ф) етапи у вищезазначеному порядку. з Спосіб виготовлення сполуки формули | зі сполук формул ХІМІЇ та ХХІМ (тобто через сполуку формули
ХІМІЇ) може мати перевагу в тому, що можуть бути утворені оксабіспідинові кільцеві системи, використовуючи до Менше число етапів, ніж у способах, що описано в попередньому рівні технікию, а особливо, позбавитися використання гідраргірумо-вмісних сполук (позбавляючися цим від продукування токсичних гідраргірумо-вмісних відходів). Цей спосіб надає зручний синтетичний шлях до ключових сполук оксабіспідину, і дозволяє диференційне протектування по атомах нітрогену.
Крім того, цей спосіб може мати перевагу в тому, що сполуку, що включає оксабіспідинове кільце, можна виготовити протягом меншого часу, зручніше, та/або з нижчою вартістю, ніж при виготовленні способами, що 65 описано в попередньому рівні техніки.
Сполуки формул ІШ, М, МІ, Хі, Хі, ХІЇ, ХМІ, ХМІЇ, ХМ, ХІХ, ХХІ, ХХІ, ХХІМ, ХХМ, ХХМІІ, ХХМПЇ,
ХХІХ, ХХХ, ХХХА, ХХХВ. ХХХС, ХХХО, ХХХЕ, ХХХЕ, ХХХО, ХХХІ, ХХХІЇ, ХХХІНА, ХХХІЇІВ, ХХХІМА, ХХХІМВ,
ХХХМ, ХХХМІ, ХИЇ, ХО, ХИМ та ХІМІ ії їх похідні, комерційно доступні, відомі з літератури, або можуть бути Отриманими по аналогії зі способами, що описано тут, або звичайними способами синтезу, стандартними способами, з легко доступних вихідних матеріалів, використовуючи прийнятні реагенти та умови реакції.
Замісники на арилі (наприклад, фенілі), та (за прийнятністю) гетероциклі у сполуках, позначених тут, можна перетворити на інші заявлені замісники, використовуючи способи, добре відомі фахівцям. Наприклад, гідроксил можна перетворити у алкоксил, феніл можуть бути галогенованим фенілом, нітрогрупу можна 7/о Відновити до аміногрупи, галоген можна замістити ціаногрупою, тощо.
Фахівець прийме також до уваги, що різні інтерконверсії та трансформації стандартних замісників або функціональних груп у деяких сполуках формули | даватимуть інші сполуки формул І. Наприклад, карбоніл можна відновити до гідроксилу або алкілену, а гідроксил можна перетворити у галоген.
Сполуки згідно з винаходом можна виділити з їх реакційних сумішей, використовуючи звичайні способи.
Фахівці приймуть до уваги, що згідно зі способом описано вище, функціональні групи інтермедіатних сполук можуть бути протектованими або можуть потребувати протектувальних груп.
Функціональні групи, які бажано протектувати, включають гідроксильні, аміно та карбонових кислот.
Придатні протектувальні групи для гідроксилу включають триалкілсиліли та діарилалкілсиліли (наприклад, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл або триметилсиліл), тетрагідропіраніли та алкілкарбоніли (наприклад, метил- та етилкарбоніли). Придатні протектувальні групи для аміногруп включають бензил, сульфонамідогрупу (наприклад, бензолсульфонамідогрупу), трет-бутилоксикарбоніл, 9-флуоренілметоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл. Придатні протектувальні групи для амідиногруп та гуанідиногруп включають бензилоксикарбоніл. Придатні протектувальні групи для карбонових кислот включають естери Су валкілу або бензилу. с
Протектування та депротектування функціональних груп можна проводити перед будь-якими етапами реакцій, описаних вище, або після них. і)
Протектувальні групи можна видалити способами, що добре відомі фахівцям та як описано тут далі.
Наприклад, нами виявлено, що видалення групи -50 283 з оксабіспідинового кільця можна зручно провести застосуванням прийнятної сильної кислоти, як-то гідрогалогенідної кислоти (особливо НВг) наприклад, як Ге описано далі.
Використання протектувальних груп повністю описано (у довіднику "Ргоїесіїме Сгоцирзе іп Огдапіс Спетівігу", о вид. УМ. МсОтіе, Ріепит Ргевзз (1973), та "Ргоїесіїме Огоцирз іп Огдапіс 5упіпевів", з вид., Т.МУ. Стеепе Кк (ав)
Р.С.М. М/ще, УМіеу-Іпіегзсіепсе (1999)).
Фахівці приймуть до уваги, що для одержання сполуки згідно з винаходом альтернативним або зручнішим ю способом, індивідуальні етапи способу, наведені тут, можна провести у різному порядку, та/або індивідуальні - реакції можна провести на різних етапах загального шляху (тобто можна додавати замісники та/або проводити хімічні перетворення через відмінні інтермедіати від тих, що асоційовані як описано вище, з певними реакціями). Це залежатиме серед іншого від таких факторів, як природа інших функціональних груп, наявних у « певних субстратах, доступності ключових інтермедіатів та адаптації стратегії протектувальних груп (будь-як).
Ясно, що тип включеного хімізму впливатиме на вибір реагенту, що використовують у вказаних етапи синтезу, - с необхідності та типу протектувальних груп, що застосовують, та послідовності синтезу. а Фахівці також приймуть до уваги, що хоча деякі протектовані похідні сполук формули І, що можна виготовити "» до кінцевого депротектування, можуть не мати фармакологічну активність самі по собі, їх можна уводити парентерально або перорально з наступним перетворенням в організмі з утворенням сполуки згідно з винаходом, що є фармакологічно активною. Такі похідні можна описати як "проліки". Більш того, деякі сполуки -і формули І! можуть діяти як проліки інших сполук формули |. сл Усі проліки сполук формули І охоплено рамками цього винаходу.
Деякі інтермедіати, що описано вище, є новими. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано: (а) (ав) сполуку формули ІІ, що визначено вище, або її протектоване похідне, як варіант, у формі солі та/або сольвату; сл 50 (Б) сполуку формули ІМ, що визначено вище, або її протектоване похідне; (с) сполуку формули МІЇ, що визначено вище, або її протектоване похідне (за умови, що В! не представляє -5(0)227, де В-7 представляє незаміщений г» феніл). Кращі сполуки формули МІ! включають ті, в яких Б! не представляє С(ІО)ОВ ", в яких В" - трет-бутил; (4) сполуку формули Х, що визначено вище, або її протектоване похідне; (є) сполуку формули ХІМ, що визначено вище, або її протектоване похідне; (Ї) сполуку формули ХМ, що визначено вище, або її протектоване похідне; 29 (д), сполуку формули ХХ, що визначено вище, або її протектоване похідне; (й) сполуку формули ХХІЇ, що
ГФ) визначено вище, або її протектоване похідне, за умови, що І 2 не представляє йод; (ї) сполуку формули ХХХІХ, або її протектоване похідне; та (|) сполуку формули ХПП, або її протектоване похідне. о Кращі сполуки формули 11 включають ті, в яких: 871-225 усі представляють Н; 60
СО представляє СН;
А представляє безпосередній зв'язок;
В представляє безпосередній зв'язок; 2 представляє Н або С. валкіл; 65 ВЗ представляє Н або Су. валкіл; та/або
В відсутній або представляє 1-3 атоми галогену, метили, метоксили або нітрогрупи.
Особливо кращі сполуки формули ІІ включають ті, в яких:
В2 та ВЗ представляють Н, а К "7 відсутній, як варіант, у формі сульфату, напівсульфату або, особливо, гідрохлориду (як-то дигідрохлорид), що є, як варіант, гідратом (наприклад, напівгідратом).
Кращі сполуки формули МІ! включають ті, що не представляють: трет-бутил. 9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|Інонан-3-карбоксилат.
Кращі сполуки формули ХІМІЇ! включають ті, в яких В! та група а ТА
Ї в де хе ! 5 о т відрізняються, та як такі включають ті сполуки формули ХІМІЇ, в яких:
В" представляє -С(О)ХК 7, -С(О)М(В9)8 29 або -5(0)22 (де Х, КРУ, в", ВВ та КУ визначено вище);
В2 та ВЗ разом не представляють -О, коли А представляє безпосередній зв'язок. 7 Особливо кращі сполуки формули ХІМІ! включають ті, в яких ЕК! представляє -5(0)2229, де КУ представляє арил (як-то феніл, особливо незаміщений феніл); о представляє СН;
А представляє безпосередній зв'язок; сч
В представляє безпосередній зв'язок; 2 представляє Н або С. валкіл; (8) 3 представляє Н або С. валкіл;
В" відсутній або представляє 1-3 атоми галогену, групи метил, метоксил або нітрогрупи, особливо 2- або 4-флуор, 2- або 4-хлор, 4-бром, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси, або 2- або 4-нітрогрупи. с
Медичне та фармацевтичне використання
Сполуки згідно з винаходом корисні, оскільки мають фармакологічну активність. Вони тому визначені як й фармацевтичні. (ав)
Отже, згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуки згідно з винаходом для використання як фармацевтичні засоби. й
Зокрема, сполуки згідно з винаходом виявляють міокардіальну електрофізіологічну активність, наприклад, як ї- продемонстровано у дослідженні, що описано нижче.
Сполуки згідно з винаходом тому, можна очікувати, є корисними при профілактиці та лікуванні аритмій, а зокрема шлуночкових та вентрикулярних аритмій. «
Сполуки згідно з винаходом показані тому при профілактиці або лікуванні серцевих захворювань, або при показаннях, що стосуються серцевих захворювань, в яких аритмія, можна вважати, грає головну роль, які - с включають ішемічну серцеве захворювання, несподіваний серцевий напад, інфаркт міокарду, серцева нестача, а серцева хірургія та тромбоемболічні випадки. ,» При лікуванні аритмій, сполуки згідно з винаходом, як виявлено, селективно затримують серцеву реполяризацію, подовжуючи цим інтервал ОТ, а зокрема, виявляють активність класу ІІІ. Хоча сполуки згідно з винаходом, як виявлено, виявили активність класу І зокрема, при лікуванні аритмій, їх тип активності не -і обов'язково обмежений цим класом. сл Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування аритмії, спосіб включає уведення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з винаходом особі, що потерпає від такого стану чи схильна (ав) до нього. сл 50 Фармацевтичні препарати
Сполуки згідно з винаходом звичайно можна уводити перорально, підшкірно, внутрішньовенно, що) інтраартеріально, трансдермально, інтраназально, інгалацією, або будь-яким іншим парентеральним шляхом, у формі фармацевтичних препаратів, що включають активний інгредієнт як вільну основу або нетоксичну органічну або неорганічну кислотно-адитивну сіль у фармацевтично прийнятній дозованій формі. Залежно від розладу та лікованого пацієнту, а також шляху уведення, композиції можна уводити у змінних дозах.
Сполуки згідно з винаходом можна також комбінувати з будь-якими іншими ліками, що корисні при лікуванні о аритмій та/або інших серцево-судинних розладів. іме) Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що включає сполуку згідно з винаходом у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. 60 Придатні добові дози сполук згідно з винаходом при терапевтичному лікуванні людини складають приблизно 0,005-25,О0мг/кг маси тіла при пероральному уведенні та приблизно 0,005-10,О0мг/кг маси тіла при парентеральному уведенні. Переважно, межі добових доз сполуки згідно з винаходом при терапевтичному лікування людини складають приблизно 0,005-10,О0мг/кг маси тіла при пероральному уведенні та приблизно 0,005-5,Омг/кг маси тіла при парентеральному уведенні. 65 Сполуки згідно з винаходом мають перевагу в тому, що є ефективними проти серцевих аритмій.
Сполуки згідно з винаходом можуть також мати перевагу в тому, що можуть бути ефективнішими, менш токсичними, мають ширшу межу активності (включаючи виявлення будь-якої комбінації активностей класу І, класу ІІ, класу ПШ та/або класу ІМ (особливо активностей класу | та/або класу ІМ на додачу до активності класу ІІ)), бути потужнішими, довше діючими, з меншою побічною дією (включаючи нижчий проаритмічний вплив, до Яякто обернення місця), можуть легше поглинатися, або вони можуть мати інші корисні фармакологічні властивості у порівнянні зі сполуками, що відомі у попередньому рівні техніки.
Біологічні дослідження
Дослідження А
Первинна електрофізіологічна дія на анестезованих морських свинок 70 Використовували морських свинок масою між 660 та 1100г. Тварин розміщали за щонайменше один тиждень перед експериментом, вони мали вільний доступ до їжі та води протягом цього періоду.
Анестезію індукували інтраперитональними ін'єкціями пентобарбіталу (40-5Омг/кг) та катетери уводили у одну сонну артерію (для реєстрації кров'яного тиску та відбору крові) та у одну шийну вену (для вливання ліків). Голчасті електроди поміщали на кінцівки для реєстрації ЕКГ (відведення ІІ). Термометр поміщали у /5 пряму кишку та тварин поміщали на нагрівальну панель, відрегульовану на ректальну температуру між 37,5 та 38,56.
Проводили трахеотомію та тварин штучно вентилювали кімнатним повітрям використанням невеликого вентилятору для тварин, відрегульованого на підтримку рівня газів у крові у нормальних межах для цього виду тварин. Для зменшення автономних впливів обидва блукаючих нерви розрізали у шиї, та внутрішньовенно уводили 0,5мг/кг пропранололу за 15 хвилин до початку експерименту.
Розкривали лівий вентрикулярний епікардій і лівобічною торакотомією, та уводили усмоктувальний електрод звичайного призначення для реєстрації монофазного потенціалу (МАР) у вільну стінку лівого шлуночка.
Електрод розміщали у позиції так довго, щоб можна було реєструвати прийнятний сигнал, в іншому разі його пересували у нову позицію. Диполярний електрод для електростимуляції прикріпляли до лівого передсердя. с
Електростимуляцію (тривалістю 2мс, подвійний діастолічний поріг) проводили звичайним стимулятором постійного струму. Частота серцевого ритму була трохи вище Нормальна синусне значення протягом 1 хвилини о кожні 5 хвилин була протягом дослідження.
Кров'яний тиск, сигнал МАР сигнал та відведення ІІ ЕКГ реєстрували на струмному чорнильному самописці
Міпдодгарі іп (Зіетепе-Еіета, Зул"едеп). Усі сигнали накопичували (частота відбору 1000ГЦц) на РС протягом Га останніх 10с кожної послідовності електростимуляції та останніх 10с наступної хвилини синусного ритму.
Сигнали обробляли, використовуючи звичайну програму, розроблену для отримання та аналізу фізіологічних о сигналів, виміряних на експериментальній тварині |дивися Ахепрогд та Нігзсп, Сотриї. Меїйодз Ргодгатз5 о
Віотеа. 41, 55 (1993)).
Спосіб дослідження складається з отримання двох базових контрольних реєстрацій, з 5 хвилинним о
Зз5 проміжком, протягом електростимуляції та синусного ритму. Після другої контрольної реєстрації, першу дозу ї- досліджуваної речовини уводили у об'ємі 0,2мл у шийну вену через катетер протягом ЗОс. Через З хвилини починали електростимуляцію робили нову реєстрацію. Через 5 хвилин після першої дози, уводили наступну дозу досліджуваної речовини. Протягом кожного експеримент уводили 6-10 послідовних доз.
Дані аналізу «
З ряду виміряних у цьому аналізі перемінних величин три були вибрані як найважливіші для порівняння та шщ с селекції активних сполук. Трьома вибраними перемінними величинами були тривалість МАР при 75 процентах й реполяризації протягом електростимуляції, час шлуночково-вентрикулярної (АМ) провідності (визначено як «» інтервал між частотою шлуночкового імпульсу та початком вентрикулярного МАР) протягом електростимуляції, та частота серцевого ритму (визначено як інтервал КК протягом синусного ритму). Систолічний та діастолічний
Кров'яний тиск вимірювали для оцінки гемодинамічного стану анестезованих тварин. Крім того, ЕКГ перевіряли -і стосовно аритмій та/або морфологічних змін.
Значення двох контрольних реєстрацій приймали як нульове та реєстрували реакцію після послідовних доз іні досліджуваної речовини і виражали її як процент зміни від цієї величини. Побудовою кривої залежності цього о проценту від кумулятивної уведеної перед кожною реєстрацією дози, було можливо створити криві реакції на дозу. При цьому кожний експеримент давав три криві реакції на дозу, одну для тривалості МАР, одну для часу іні провідності АМ та одну для синусної частоти (інтервал КК). Розраховували середні криві для усіх
ГЯ6) експериментів, проведених з досліджуваною речовиною, значення потужності походили від середніх кривих, криві реакції на дозу у цих експериментах створювали лінійним сполученням отриманих даних. Кумулятивну дозу, що подовжує тривалість МАР на 1095 від базової використовували як індекс для оцінки електрофізіологічної потужності класу ЇЇ досліджуваного засобу (О.40).
Дослідження В іФ) Оброблені глюкокортикоїдом фібробласти миші як модель для детектування блокераторів затриманого ко одностороннього потоку К
ІКоо для блокади каналу К визначали, використовуючи спосіб скринінгу на базі мікро-титрувального бо планшету, що базується на змінах мембранного потенціалу оброблених глюкокортикоїдом фібробластів миші.
Мембранний потенціал оброблених глюкокортикоїдом фібробластів миші вимірювали, використовуючи флуоресценцію барвнику бізоксонолу РіВасл(зу, яку легко детектувати, використовуючи флуоресцентний лазерний планшетний відображувальний зчитувач (БГІРК). Експресію затриманого одностороннього каналу калію індукували у фібробластах миші 24-годинною обробкою глюкокортикоїдом дексамегазоном (5мМкМ). 65 Блокада цих каналів калію деполяризувала фібробласти, призводячи до збільшення флуоресценції ріВвасу|(з).
Мишачі фібробласти Кк (І-клітини) отримали з Атегісап Туре Сийиге СоПесіоп (Американська колекція типових культур - АТСС, Мапазза, МА), та культивували у модифікованому Дульбекко середовищі Ігла, доповненому сироваткою зародка теляти (5905 за об'ємом), пеніциліном (500од./мл), стрептоміцином (500мкг/мл) та І -аланін-І -глутаміном (0,862мг/мл). Клітини промивали кожні 3-4 доби, використовуючи трипсин (0,5мг/мл у позбавленому кальцію буферованому фосфатом сольовому розчині, (зірсо ВКІ). За три доби до експериментів суспензію клітин переносили у 96-коміркові планшети з чорного пластику з прозорим дном (Совіаг) при 25000 клітин/комірку.
Зонд флуоресценції ріВасу(з) (бівас Моіесціаг ргобез) використовували для виміру мембранного потенціалу. ріВвасу(з)у максимально поглинає при 4888М та випромінює при 513нНМ. ОіВаса(3з) є бізоксонолом, а тому має 70 негативний заряд при рН7. Внаслідок свого негативного заряду розподіл ріВас 4/3) по мембрані залежить від трансмембранного потенціалу: якщо клітина деполяризується (тобто нутрощі клітин стають менш негативними відносно зовнішнього боку клітини), концентрація ОіВас 03) усередині клітини зростає внаслідок електростатичної взаємодії. Зовні клітини молекули РіВасу(з)у можуть приєднуватися до ліпідів та білків, що викликає збільшення флуоресценції. Отже, деполяризація відображуватиметься збільшенням флуоресценції 7/5 РіВасу(з). Зміну флуоресценції ПіВас,/з) детектують за допомогою РГІРК.
До кожного експерименту клітини промивали 4 рази у буферованому фосфатом сольовому розчині (РВ5) для видалення усього культиваційного середовища. Клітини далі обробляли 5мкМ біВас (зу (у 180мкл РВ5) при 3520. Після встановлення стабільної флуоресценції (звичайно через 10 хвилин), додавали 20мкл досліджуваної речовини, використовуючи внутрішню 96б-коміркову піпетувальну систему ЕГІРК. Флуоресценцію вимірювали 2о далі кожні 20с протягом крім того 10 хвилин. Усі експерименти проводили при 3529 внаслідок високої температурної чутливості провідності затриманого одностороннього каналу калію та флуоресценції ріВасуз).
Досліджувані речовини виготовляли другому 96-комірковому планшеті у РВЗ, що містить 5мкМ бівВас д/з).
Концентрація виготовленої речовини була у 10 разів більше потрібної у експерименті концентрації з урахуванням додаткового розбавлення 1:10, що відбувається протягом додавання речовини протягом експерименту. Ге!
Дофетилід (1ОмкМ) використовували як позитивний контроль, тобто для визначення максимального збільшення о флуоресценції.
Криві, використовувані для визначення величини ІК со, проводили за допомогою програми Сгарпрайд Ргізт (ОСгарпрад бойпмаге Іпс., Зап Оіедо, СА).
Дослідження С са
Стабільність досліджуваних сполук при метаболізмі
Скринінг іп міго здійснювали для визначення стабільності при метаболізмі сполук згідно з винаходом. що
Використовували печінкову фракцію 5-9 від собак, людини, кролів та щурів з МАОРН як співфактором. Умови («З аналізу були такими: 5-9 (Змг/мл), МАОРН (0,83мММ), буфер Трис-НСЇІ (50мММ) при рН? 4 та 10мкМ досліджуваної сполуки. й
Реакцію починали додаванням досліджуваної сполуки та припиняли через 0, 1,5, 15 та 30 хвилин ч- збільшенням рН зразку вище 10 (Маон; 1мМм). Після екстракції розчиннику концентрацію досліджуваної сполуки вимірювали на фоні внутрішнього стандарту І С (детектування флуоресценції/УФ).
Процент досліджуваної сполуки, що залишилася через 30 хвилин (І//2) розраховували та використовували як « вимір стабільності при метаболізмі.
Винахід ілюстровано наступними прикладами. - с Приклади а Загальні експериментальні способи "» Мас-спектри реєстрували на одному з нижченаведених приладів: мас-спектрометри Регкіп-ЕІтег 5сіхХ АРІ 15б0ех; а МО Оцайго Ії потрійний квадрупольний; МО Ріайогт Ії одиничний квадрупольний; або тісготазз5
Ріанцогпт ЇС7 одиничний квадрупольний (останні три прилади опоряджені пневматичним напівавтоматичним - електророзпилювальним інтерфейсом (ІС-МС)). Виміри "Н ЯМР та "С ЯМР проводили на спектрометрах с ВКОКЕК АСР 300 та Магіап 300, 400 та 500, при частотах для тн З00, 400 та 500МГцЦ відповідно, та при частотах для 13б 75,5, 100,6 та 125,7МГц відповідно. Альтернативно, ІН ЯМ виміри проводили на спектрометрі о ВКОКЕК АСЕ 200 при частоті 50,3МГц. сл 20 Ротамери можна визначати чи ні у спектрах залежно від легкості інтерпретації спектрів. Якщо не встановлено інше, хімічні зсуви представлені мг з розчинником як внутрішнім стандартом. їз Синтез інтермедіатів
Наступні інтермедіати комерційно недоступні, а тому їх виготовили способами, що описано нижче.
Виготовлення А 29 Гідрохлорид трет-бутил 9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-3-карбоксилату
ГФ) () 2,6-біс(йодметил)-4-(фенілсульфоніл)морфолін
Потрібну сполуку виготовляли обома нижченаведеними способами: о (а) До перемішуваної суміші води (83бмл), хлороформу (1,2бл) та йоду (418,7г, 1,65моль) в інертній атмосфері азоту додавали порціями протягом Зо хвилин, 60 2,6-біс(ацетоксигідраргірум)метиліІ-4-«-фенілсульфоніл)морфолін (виготовлено як (описано у Спет. Вег. 96, 2827 (1963)); 421,3г, О,55моль), протягом цього часу реакційну суміш гріли до кипіння під зворотним холодильником.
Після завершення додавання кип'ятіння під зворотним холодильником продовжували протягом ночі перед тим, як суміші дали охолонути до кімнатної температури. Суміш фільтрували та відділлли шар хлороформу.
Насичений водний розчин Ма»52О3 додавали до органічного розчину до обезбарвлення йоду. Органічний шар бо знов відділяли, далі сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши 279,9г
(10095) потрібної сполуки як світло-жовту кристалічну речовину. ВЕРХ-аналіз свідчив, що цей продукт складається з 46905 цис-ізомеру та 54905 транс-ізомеру. (Б) Ацетонітрил (5Омл) та далі ефір (15О0мл) додавали до трифенілфосфіну (20,1г, 77ммоль). Імідазол (5,24г, 7/ммоль) додавали та розчин охолоджували до 5960. Йод (19,5г, 7//ммоль) додавали, викликаючи підвищення температури до 172С. Розчин 2,6-біс-(гідроксиметил)-4--фенілсульфоніл)морфолін (Виготовлення |; 10,65г, З7ммоль) у ацетонітрилі (ХОмл) додавали та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 22 годин. Водний тіосульфат натрію (595, 100мл) додавали та шари розділяли. Органічну фазу промивали розбавленою сульфатною кислотою (100мл) та далі концентрували під зниженим тиском. Залишок 70 очищали хроматографією через діоксид силіцію (200г), елююючи дихлорметаном (1,5л), одержавши жовте масло, яке розтирали з ефіром, одержавши потрібну сполуку як жовту тверду речовину (1:11 суміш цис- та транс-ізомерів; 6,1г, 3790). Ефірна промивка містила забруднений продукт (1,90Г).
АРІ (іонізація при атмосферному тиску) МС: т/2.-508 |С42НівІ НІ". (ї) З-бензил-7-«(фенілсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло|3,3,нонан
Суміш бензиламіну (173,3г, 1,62моль), цис- та транс-2,6-біс(йодметил)-4-(фенілсульфоніл)морфоліну (з етапу (Ма) вище; 275г, 0,54моль), та гідрокарбонату натрію (182,2г, 2,17моль) у ацетонітрилі (13,5л) кип'ятили під зворотним холодильником протягом 24 годин, після чого видаляли аліквоту та розбавляли етилацетатом. ВЕРХ-аналіз цього зразку свідчив, що приблизно 995 цис-ізомеру вихідного матеріал не прореагували. Кип'ятіння під зворотним холодильником продовжували протягом ще 6 годин, але це не дало змін у проценті не прореагувавшого вихідного матеріалу (як засвідчено ВЕРХ). Реакційній суміші далі дали охолонути до кімнатної температури перед тим, як суміш фільтрували, та фільтрат концентрували у вакуумі. Утворений сирий продукт розподіляли між дихлорметаном та 0,5Н розчином Маон. Органічний шар відділяли, промивали розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та далі концентрували у вакуумі, одержавши суміш масла та кристалів. Цю суміш перемішували з толуолом (З0Омл) та кристалічний продукт збирали фільтруванням. Шар Ге кристалів на фільтрі промивали холодним толуолом (10О0мл) та далі сушили у вакуумній шафі протягом ночі (5) (402С, 13,3Па (01ммНа)), одержавши 61,7г (31,995 вихід, 72,895 перетворення цис-ізомеру) потрібної сполуки.
АРІ МС: т/2.-359 |С19Но»МоОзв НІ". (ії) Дигідрохлорид 3-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонану
До суміші безводного ТГФ (1,1л) та гранул ПАМ, (48,5г, 1,2моль) в інертній атмосфері азоту додавали с
З-бензил-7-(фенілсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан (з етапу (ії) вище; 61,7г, 0,17моль) порціями ю протягом ЗО хвилин. Суміш кип'ятили під зворотним холодильником протягом 48 годин перед її охолодженням до -409С7. Охолоджену суміш далі обробляли послідовно (та обережно) водою (45,8мл), 1596 розчином Ммаон - (45,вмл) та далі знов водою (137,4мл). Утворену суміш фільтрували через Сеїйетє та фільтрат ставили поруч.
Неорганічні солі з шару на фільтрі переносили у струшувач та перемішували з етилацетатом (Тл) протягом 30 хвилин. Цю кашку далі фільтрували знов через Сеїйеяй. Два фільтрати комбінували та далі концентрували у - вакуумі, одержавши масло (32,2г). Це масло розчиняли у метанолі (120мл) та обробляли розчином НСЇІ у ІРА (100мл), після чого розчин рН перевіряли на кислотність. Після витримки протягом 24 годин, кристали збирали фільтруванням та сушили до постійної маси 26,8г. Другу порцію кристалів (7г) отримали далі кристалізацією « залишкового сирого продукту з ІРА, одержавши загальний вихід 33,8г (6890) потрібної сполуки. З то "ЯН ЯМР (СО5О0- 4 краплі 0250): 5 2,70 (рг а. 2Н), 3,09 (4, 2Н), 3,47 (рг в, 4Н). 3,60 (в, 2Н), 4,12 (бг с 8, 2Н), 7,30-7,45 (т, 5Н). АРІ МС: т/2.-219 |(СізНівМоО НІ". з (ім) трет-бутил 7-бензил-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нонан-3-карбоксилат
Суміш води (400мл), дихлорметану (400Омл), гідрокарбонату натрію (40,3г, 048моль) та дигідрохлориду
З-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|Інонану (з етапу (ії) вище; 33,7г, 0,12моль) перемішували швидко -І протягом 10 хвилин перед тим, як додавали порціями ди-трет-бутил дикарбонат (27,8г, 0,1Змоль). Після завершення додавання, реакційну суміш перемішували протягом ще 2 годин. Органічний шар відділяли, сушили 1 сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши 39,6бг продукту, як білувату кристалічну о тверду речовину. Цей матеріал використовували безпосередньо на наступному етапі без будь-якої додаткової 5р очистки. і-й ТН ЯМР (СО5О00): 5 1,5 (в, 9Н), 2,42 (Бг 6 2Н). 2,88 (ай. 2Н). 3,18-3,28 (т, 2Н), 3,38 (4, 2Н), 3,80 (Бг з а, 2Н), 4,00 (а, 2Н), 7,16-7,38 (т, 5Н). (м) трет-бутил 7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-3-карбоксилату гідро-хлорид
Розчин трет-бутил 7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|)нонан-З-карбоксилату (39,5г, 0,12моль) У етилацетаті (200мл) охолоджували до -102С в інертній атмосфері азоту. Розчин НОСІ у діетиловому етері (1М) додавали протягом 1 години, протягом цього часу утворився осад. Після завершення додавання, утворену суміш о перемішували протягом ще 71 години перед збиранням фільтруванням кристалічного осаду та сушили у іме) вакуумній шафі (402С, 13,3Па (01ммНа)). Це дало 42,6бг (10095 відносно сполуки з етапу (ії) вище) потрібної сполуки як білуватий кристалічний матеріал. бо АРІ МС: пт/2-5219 ІСт18Нов6М2Оз3-СьНеО»1. (мі) Гідрохлорид трет-бутил 9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-3-карбоксилату
Суміш гідрохлориду трет-бутил 7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-З-карбоксилату (з етапу (мі) вище; 42,6бг, 0,12моль), 10956 паладію на вугіллі (2,50г) та метанолу (450мл) піддавали гідруванню при атмосферному тиску. Після завершення реакції (як засвідчено за допомогою ТШХ), суміш фільтрували та бо фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши 31,бг білуватого кристалічного продукту. Цей сирий продукт розчиняли у гарячому ацетонітрилі (45О0мл), фільтрували та фільтрат розбавляли етилацетатом (45Омл). Після витримки при кімнатній температурі протягом б годин, суміш фільтрували для видалення першої порції кристалізованого продукту (19,8г). Маточник далі концентрували майже досуха, одержавши залишок, що розчиняли у гарячому ацетонітрилі (15Омл). Етилацетат (150мл) додавали до цього розчину та суміш витримували при кімнатній температурі протягом ночі. Другу порцію кристалічного продукту (8,7г) далі збирали фільтруванням, вони, як виявлено, мають ідентичні спектр 'Н ЯМР та температуру плавлення з першою порцією. Комбінований вихід потрібної сполуки складав 28,5г (89905). т.пл.-207-20826.
Виготовлення В 4-(25)-2-гідрокси-3-(9-окса-3.7-діазадициклої|3.3.1|нон-З-іл)упропінокси)-бензонітрил 70 () 4-К(25)-оксиранілметокси|бензонітрил
Карбонат калію (414г) та (К)-(-)-епіхлоргідрин (80Омл) додавали до перемішуваного розчину п-ціанофенолу (238г) у 2,0л Месм та реакційну суміш кип'ятили під зворотним холодильником в інертній атмосфері протягом 2 годин. Гарячий розчин фільтрували та фільтрат концентрували, одержавши прозоре масло, яке кристалізували з діізопропілового етеру, одержавши вихід продукту 90905. (ї) трет-бутил 7-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3.7-діазадицикло|3.3.1|нонан-3-карбоксилат
Суміш трет-бутил 9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-З-карбоксилату (виготовлено аналогічним чином, як сполука з Виготовлення А (мі) вище; 0,72г, З,2ммоль) та 4-(25)-оксиранілметокси|бензонітрилу (з етапу (ії) вище; 0,56бг, З,2ммоль) у ІРА/воді (1їмл 10:11) перемішували при 602С протягом 18 годин. Розчинник далі випарювали, одержавши 1,3г (10095) потрібної сполуки, яку використовували у наступному етапі без подальшої очистки. (ії). 4-(25)-2-гідрокси-3-(9-окса-3.7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)пропіл|-окси)бензонітрил
Розчин трет-бутил 7-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл)|-9-оха-3,7-діазадицикло|3.3.1|Інонан-З-карбоксилат (з етапу (ії) вище; 1,0г, 2,47ммоль) у етилацетаті (1Змл) охолоджували до 02С. Етилацетат (2бмл), насичений газуватим НСІ, «єм додавали, та суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, о перед тим, як додавали Месм (25мл), води (1,3мл) та К»СО»з (2,0г). Утворену суміш перемішували протягом ночі, перед тим, як додавали СНО з, та суміш фільтрували через Сеїйея. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши 682мг (9190) потрібної сполуки.
Виготовлення С с 4-((3-(9-окса-3.7-діазадицикло!/3.3.1|нон-3-іл)/пропіл)іаміно)бензонітрил ю () 4-КЗ-гідроксипропіл)аміно|бензонітрил
Суміш 4-флуорбензонітрилу (12,0г, 99,1ммоль) та З-аміно-1-пропанолу (59,6г, 79З3ммоль) перемішували при «2 802 в інертній атмосфері протягом З годин, перед тим, як додавали воду (150мл). Суміші дали охолонути до ю кімнатної температури, а далі екстрагували діетиловим етером. Органічний шар відділяли, сушили сульфатом
Зо натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши 17г (97905) потрібної сполуки як масло, що в. кристалізувалося при стоянні. (і) 3-(4-ціаноаніліно)пропіл 4-метилбензолсульфонат
Охолоджений (022) розчин 4-(З-гідроксипропіл)аміно|Їбензонітрилу (з етапу (ї) вище; 17г, 96,5ммоль) у « сухому Месм (195мл) обробляли триетиламіном (9,8г, 96,5ммоль), а далі п-толуолсульфонілхлоридом (20,2г, 106ммоль). Суміш перемішували при 02С протягом 90 хвилин перед концентруванням у вакуумі. Воду (200мл) З с додавали до залишку, та водний розчин екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили сульфатом "» натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Утворений залишок очищали кристалізацією з ізопропанолу, " одержавши 24,6г (77965) потрібної сполуки. (ії) Трет-бутил 7-І3-(4-ціаноаміно)пропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нонан-3-карбоксилат
Гідрохлорид трет-бутил 9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-З-карбоксилату (з Виготовлення А(мі) вище;
Ше 1,1г, 415ммоль) змішували з МесмМ (4бмл), водою (2,5мл) та К»СОуз (3,5г, 25ммоль). Суміш перемішували с протягом 4 годин, перед тим, як додавали СНСІ 3 та фільтрували через Сеїйея. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши О0,93Зг вільної основи. Це далі змішували з 3-(4-ціаноаміно)пропіл о 4-метилбензолсульфонатом (з етапу (ії) вище; 2,1г, б,2ммоль) та К»СОз (0,86г, б, 2ммоль) у Месм (18мл). с 20 Утворену суміш перемішували протягом ночі при 602С перед концентруванням у вакуумі. Залишок обробляли дихлорметаном (250мл) та 1М Маон (5Омл). Шари розділяли та шар дихлорметану промивали двічі водним ї» МансСоО»з, перед сушкою сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Продукт очищали імпульсною хроматографією, елююючи з градієнтом толуолу:етилацетату:триетиламіну (2:1:0 до 1000:1000:1), одержавши 1,47г (9190) потрібної сполуки. 25 (їм). 4-Ї13-(9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)/пропіл|іаміно)-бензонітрил
ГФ) Потрібну сполуку отримали з виходом 9690 згідно зі способом у виготовленні Вії) вище, використовуючи юю трет-бутил 7-ІЗ-(4-ціаноаміно)пропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-З-карбоксилат (з етапу (ії) вище) замість трет-бутил 7-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|Інонан-3-карбоксилату. 60 Виготовлення Ю 4-(2-(9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)стокси|бензонітрил () 4--2-брометокси)бензонітрил
Суміш 4-ціанофенолу (35,7г, О,Змоль). К»СОз (41,4г, О0,Змоль) та 1,2-диброметану (561г, З, О0моль) у МесмМ (450мл) перемішували при кип'ятінні під зворотним холодильником протягом ночі. Суміш фільтрували та бо випарювали, одержавши 30,2г (45905) потрібної сполуки, яку використовували без подальшої очистки.
(ї) Трет-бутил 7-(2-(4-ціаноФенокси)етил|)|-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-З3-карбоксилат
Потрібну сполуку виготовили з виходом 8595 згідно зі способом у виготовленні С(ії) вище, використовуючи 4-(2-брометокси)-бензонітрил (0,вг, З,5ммоль, 1,0Зекв.) та триетиламін (1,бекв.) замість 3-(4-ціаноаніліно)пропіл 4-метилбензолсульфонату та К»СО»з, відповідно. (ії). 4-(-2-(9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)стокси|бензонітрил
Потрібну сполуку отримали з виходом 9590 згідно зі способом у виготовленні Вії) вище, використовуючи трет-бутил 7-(2-(4-ціанофенокси)етил1|-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-З-карбоксилат (з етапу (її) вище) замість трет-бутил 70 7-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|Інонан-3-карбоксилату.
Виготовлення Е 4-І3-(9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)упропокси|бензонітрил (Ї) 4-(3-бромпропокси)бензонітрил 1,3-дибромпропан (1,02л, 1Омоль) додавали до перемішуваної суспензії п-ціанофенолу (238г, 2моль), К»еСО»з3 7/5 (276,4г. 2моль) у МЕСМ (2,7л). Реакційну суміш кип'ятили під зворотним холодильником протягом 4 годин, фільтрували та концентрували. Залишок перекристалізовували з ізопропілового етеру, одержавши потрібну сполуку, вихід 69905. (ї) Трет-бутил 7-І3-(4-ціанофенокси)пропіл/)|-9-окса-3,7-діазадицикло-І|3.3.1|нонан-3-карбоксилат
Потрібну сполуку виготовили з виходом 9795 згідно зі способом у виготовленні С(ії) вище, використовуючи 4-(3-бромпропокси)бензонітрил (з етапу (ї) вище) замість 3-(4-ціаноаніліно)-пропіл 4-метилбензолсульфонату. (ії). 4-(3-"9-окса-3,7-діазадицикло!/3.3.1|нон-3-іл)упропокси|бензонітрил
Потрібну сполуку отримали з виходом 9090 згідно зі способом у виготовленні Вії) вище, використовуючи трет-бутил о 7-ІЗ-(4-ціано-фенокси)пропіл)-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-З-карбоксилат (з етапу (ії) вище) замість трет-бутил сч 7-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|Інонан-3-карбоксилату.
Виготовлення ЕЕ і) 4-(2-(9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)стокси|їзофталонітрил (ї) 4-(2-брометокси)ізофталонітрил
Потрібну сполуку виготовили з виходом 6495 згідно зі способом у виготовленні С(ї) вище, використовуючи с зо 4-гідрокси-ізофталонітрил замість 4-ціанофенолу. (ії) трет-бутил 7-(2-(2,4-диціанофенокси)етил)|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|Інонан-3-карбоксилат о
Потрібну сполуку виготовили з виходом 62,790 згідно зі способом, описаним у виготовленні Сіії) вище, о використовуючи 4-(2-брометокси)-ізофталонітрил (з етапу (і) вище) замість 3-(4-ціаноаніліно)пропіл 4-метилбензолсульфонату. о (ії). 4-(2-(9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)стокси|їзофталонітрил ї-
Потрібну сполуку отримали згідно зі способом у виготовленні В(ії) вище, використовуючи трет-бутил 7-(2-(2,4-диціанофенокси)етилі-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-З-карбоксилат (з етапу (ії) вище) замість трет-бутил и 7-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нонан-3-карбоксилат.
Виготовлення б « 4-І4-(9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)бутил|бензонітрил з с (Ї) 4-(3-бутеніл)бензонітрил . Магній (4,2г, 17Зммоль) активували промивкою розбавленою НСІЇ, водою та ацетоном та далі сушили у и?» вакуумі. 2пВг»о (37г, 165ммоль) сублімували під зниженим тиском (приблизно 5-20ммНа) обережним нагріванням у закритій камері, яку використовували при надзвичайній вологості у лабораторії. Мао та 7пВго змішували у сухій тригорлій кругло-донній колбі в атмосфері азоту та додавали сухий ТГФ (ЗОмл). 4-бром-1-бутен (25,1г, -І 18бммоль) розчиняли у сухому ТГФ (175мл) і додавали краплями до кашки Ма/2пВг » та, протягом додавання, реакційна суміш ставала сірою, а далі чорною. Відбувалося також деяке підвищення температури (вище 40 2С). іні Після повного додавання суміш нагрівали до 50 С протягом ночі. 4-бромбензонітрил (30,5г, 167ммоль) двічі ав) співвипарювали з толуолом та далі розчиняли у сухому ТГФ (25Омл) разом з РаЯі(РРА з)4 (5г, 4,Зммоль, 2,5мМоль). Кашку додавали до реагенту Гриньяра та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі і-й протягом ночі. НСІ (50О0мл, ЗМ) додавали краплями до реакційної суміш, та утворений розчин екстрагували
ІЗ ефіром (1000-3Х50Омл), комбіновані ефірні розчини промивали Мансо» (насич. 3хХ25О0мл), сушили, фільтрували та випарювали. Сирий продукт (29,7г) піддавали сухій імпульсній хроматографії (діаметр 12см, висота 5см, гептан"ЕАс (99:1 до 90:10)), одержавши 21,2г потрібної сполуки, забрудненої 4-бромбензонітрилом (приблизно 2090). Це матеріал використовували у наступному етапі. о (і) 4-(4-гідроксибутил)бензонітрил 4-(3-бутеніл)бензонітрил (з етапу (і) вище, 10,8г, бОУммоль) розчиняли у сухому ТГФ (140мл) та ко охолоджували до 02С. Комплекс ВНіз-Ме»5 (20мл, 2М) додавали краплями протягом 45 хвилин при 0 2С та, через 7 годин, водою (/Омл) та додавали МаВОз5.4Н50О (25г) та суміш перемішували протягом ночі перед 60 розбавленням ефіром (70Омл) та розсолом (насич., 250мл). Після розділення, водну фазу екстрагували ефіром (2х200мл) та комбіновані екстракти сушили, фільтрували та випарювали, одержавши сиру потрібну сполук.
Очисткою імпульсною хроматографією на 5іО» (300г) з гептаном:Е(ОАс (від 3:11 до 1:11) отримали потрібну сполуку (6,99Г). (ії) 4-(4-ціанофеніл)бутил метансульфонат бо Метансульфонілхлорид (2,32мл, ЗОммоль) додавали до охолодженого (022) перемішуваного розчину
4-(4-гідроксибутил)-бензонітрилу (з етапу (ії) вище, 5,2г, 29,7ммоль) та триетиламіну (4,35мл) у дихлорметані (5Омл). Утворену суміш перемішували протягом 4 годин, перед тим, як додавали воду (15Омл), та органічний шар відділяли, сушили та концентрували, одержавши потрібну сполуку. Цей продукт використовували безпосередньо на наступному етапі і без подальшої очистки. (м) Трет-бутил 7-І4-(4-ціанофеніл)бутил|)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нонан-3-карбоксилат
Потрібну сполуку виготовили з виходом 69,39 згідно зі способом у виготовленні Сііїї) вище, використовуючи 4-(4-ціанофеніл)-бутилметансульфонат (з етапу (ії) вище) замість 3-(4-ціаноаніліно)пропіл 4-метилбензолсульфонату. 70 (м). 4-І4-(9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)бутил|бензонітрил
Потрібну сполуку отримали з виходом 8890 згідно зі способом у виготовленні Вії) вище, використовуючи трет-бутил 7-І4-(4-ціанофеніл)бутил)-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-З-карбоксилат (з етапу (ім) вище) замість трет-бутил 7-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|Інонан-3-карбоксилату.
Виготовлення Н 4-(1-(3,4-диметоксифенокси)-4-(9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)бутил|бензонітрил () 4-І1--3,4-диметоксифенокси)-3-бутеніл|бензонітрил
Охолоджену (022) суміш 4-(1-гідрокси-3-бутеніл)бензонітрилу (14,6г, 84,3ммоль) та 3,4-диметоксифенолу (19,5г, 125,4ммоль) у толуолі (500мл) обробляли трибутилфосфіном (32,14мл, 9795 чистоти, 25,6г, 126,4мМмоль), 2о а потім 1,1-«азодикарбоніл)дипіперидином (31,8г, 126,4ммоль). Після завершення додавання, реакційна суміш загусла та температура зросла до 159С. Додатковий толуол додавали (500мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Осад трибутилфосфіноксиду далі видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши 65,8г сирого продукту. Це очищали хроматографією на силікагелі, елююючи толуолом : метанолом (98:2), одержавши 17,9г потрібної сполуки. Га (ії). 4-(11--3,4-диметоксифенокси)-4-гідроксибутил|бензонітрил
Боран-метилсульфідний комплекс (2М у ефірі, 11мл, 22ммоль) додавали краплями до охолодженого (-52С) і) розчину 4-(1-(3,4-диметоксифенокси)-3-бутеніл|бензонітрилу (з етапу (ї) вище; 17,6бг, 56,8ммоль) у сухому ТГФ (15мл) протягом 15 хвилин (протягом цього часу температура реакційної суміші зросла до 02). Утворену суміш перемішували при температурі між 0 та 102 протягом 1,5 години перед наданням змоги нагрітися до кімнатної с температури. Перемішування продовжували протягом ще 3,5 годин при цій температурі, перед тим, як додавали ю воду (22мл) та тетрагідрату перборату натрію (11г, ббммоль).
Двофазну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі перед тим, як водний шар (ав) відділяли та екстрагували ефіром. Комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили та концентрували у ю вакуумі. Утворений залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи ІРА:етилацетатом:'гептаном (5:25:70), одержавши 14,5г (7790) потрібної сполуки. - (ії) 4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил метансульфонат
Розчин метансульфонілхлориду (3З,4мл, 5,0г, 44ммоль) у дихлорметані (1бмл) додавали повільно до охолодженої (-522) суміші 4-(1-(3,4-диметоксифенокси)-4-гідроксибутил|бензонітрилу (з етапу (ії) вище; 11г, «
Заммоль) та триетиламіну (/мл, 5,2г, 50,бммоль) у дихлорметані (5Омл), протягом додавання температуру тримали не вище 22С. Перемішування продовжували при температурі між 0 та 52С протягом ще 2 годин, перед о) с тим, як додавали воду. Утворений органічний шар відділяли, та промивали водою, відділяли знов та далі "з сушили, одержавши потрібну сполуку, вихід 100905. " (М) трет-бутил 7-І4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил)-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-З-карбоксилат
Потрібну сполуку виготовили з виходом 8295 згідно зі способом у виготовленні С(ії) вище, використовуючи - 4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил метансульфонат (з етапу (ії) вище) замість «сл 3-(4-ціаноаніліно)пропіл 4-метилбензолсульфонату. (м). 4-(1-(3,4-диметоксифенокси)-4-(9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нон-3-іл)бутил|бензонітрил о Потрібну сполуку отримали з кількісним виходом згідно зі способом у виготовленні ВіїЇї) вище, бло 50 використовуючи трет-бутил 7-І(4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметоксифенокси)-бутил|-9-окса-3,7-діазадицикло-І|3.3.1|нонан-З-карбоксилат (з г» етапу (ім) вище) замість трет-бутил 7-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадицикло-(|3.3.1|-нонан-3-карбоксилату.
Виготовлення 4-((3-(9-окса-3,7-діазадицикло!/3.3.1|нон-3-іл)/пропіл|ісульфоніл)бензонітрил
ГФ) () 4-КЗ-бромпропіл)сульфаніл)бензонітрил
Суміш 4-ціанотіофенолу (20,8г, 154ммоль), 1,3-дибромпропану (155г, 0,77моль) та КСО» (21,3г, 154ммоль) ді у МесмМ (ЗО0Омл) кип'ятили під зворотним холодильником протягом ночі. Фільтрування та випарювання розчиннику дало коричневе масло, що кристалізувалося, коли обробляли ЕН. Кристали виділяли 60 фільтруванням, одержавши потрібну сполуку (24,5г, 6296). (ії) 4-К(З-бромпропіл)сульфоніл|бензонітрил
З-хлорпероксибензойну кислоту (44,9г 7095, 182ммоль) додавали повільно до охолодженого (022) розчину 4-(З-бромпропіл)сульфаніл|бензонітрилу (з етапу (ї) вище; 23,4г, 9Уїммоль) у дихлорметані (250мл). Суміш далі перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, та утворений осад відфільтровували. Фільтрат бо концентрували у вакуумі, одержавши залишок, що як показано ЯМР, містив 2596 сульфоксиду на додачу до потрібного продукту. Залишок знов розчиняли у дихлорметані (250мл), додавали ще З-хлорпероксибензойну кислоту (5,бг 7095, 2З3ммоль), та суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Диметилсульфоксид (20ммоль) додавали для позбавлення від надлишку тСРВА перед промивкою дихлорметанового розчин водним Мансо»з, відділяли, сушили та концентрували у вакуумі. Це дало потрібну сполуку, вихід 7690. (ії) Трет-бутил 7-(3-(4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)-9-окса-3,7-діаза-дицикло|3.3.1|нонан-3-карбоксилат
Потрібну сполуку виготовили з виходом 6495 згідно зі способом у виготовленні С(ії) вище, використовуючи 4-(З-бромпропіл)сульфоніл|бензонітрил (з етапу (ії) вище) замість 3-(4-ціано-аніліно)пропіл 4-метилбензолсульфонату. 70 (їм). 4-(3-(9-окса-3.7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)пропіл|сульфоніл)-бензонітрил
Потрібну сполуку отримали з виходом 8490 згідно зі способом у виготовленні Вії) вище, використовуючи трет-бутил 7-13-(4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-З-карбоксилат (з етапу (ії) вище) замість трет-бутил 7-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|Інонан-3-карбоксилату.
Виготовлення ./
Трет-бутил (15)-2-(4-ціанофенокси)-1-(9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-ілметил)етилкарбамат (ї) 4--2-оксиранілметокси)бензонітрил
Потрібну сполуку виготовили з виходом 7590 згідно зі способом у виготовленні В(ї) вище, використовуючи епіхлоргідрин замість (К)-(-)-епіхлоргідрину. (ії) 4-КЗ-аміно-2-гідроксипропіл)окси|бензонітрил 4-(оксиранілметокси)бензонітрил (з етапу (І) вище; 7100г, 0,57моль) додавали до суміші концентрованого водного гідроксиду амонію (50О0мл) та ізопропанолу (ЗООмл). Утворену кашку перемішували при кімнатній температурі протягом З діб. Реакційну суміш фільтрували для видалення нерозчинного побічного продукту та фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши сирий продукт, що кристалізували з ацетонітрилу, одержавши 50г сч ов (4690) потрібної сполуки. (ії) Трет-бутил 3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропілкарбамат і)
Охолоджений (022) розчин 4-((З-аміно-2-гідроксипропіл)окси|бензонітрилу (з етапу (її) вище; 44,6г, 0,2Змоль) у ТГФ:воді (1,5л 1:1) обробляли ди-трет-бутил дикарбонатом (53г, 0,24моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого додавали Масі та утворений органічний шар відділяли. Водний Га зо шар екстрагували ефіром та комбіновані органічні фази сушили та концентрували у вакуумі. Утворене масло (7Ог) фільтрували через шар діоксиду силіцію, та далі кристалізували з діетилового етеру:дізопропілового о етеру, одержавши 50г потрібної сполуки. о (їм) 2-Ктрет-бутокси|карбоніл)аміно|-1-(4-ціанофенокси)метиліетил метансульфонат
Метансульфонілхлорид (22,3г 0,195моль) додавали протягом 1,5 години до охолодженого (02) розчину о зв трет-бутил 3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропілкарбамат (з етапу (ії) вище; 51,2г, 0,177мМмоль) та |- 4-(диметиламіно)піридин (1,3г, 10,бммоль) у піридин (25Омл), Кері в інертній атмосфері. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, перед тим, як додавали воду та дихлорметан.
Органічний шар відділяли, промивали з водою, сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, « одержавши 68,1г (100905) потрібної сполуки. (М) Трет-бутил 2-(4-ціанофенокси)метил|/|-1-азиридинкарбоксилат - с Охолоджений (022) розчин 2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1-(4-ціанофенокси)-метиліетилметансульфонату а (з етапу (м) вище; З30,бг, 82,бммоль) та гідросульфату тет-рабутиламонію (Зг, 8,бммоль) у дихлорметані "» (100мл) обробляли 5095 за масою водним Масон (бомл) в інертній атмосфері. Утворену суміш перемішували та температурі давали змогу зрости до кімнатної температури протягом 4 годин, а далі екстрагували ефіром.
Органічний шар промивали водою та концентрували у вакуумі, одержавши залишок, що очищали -і хроматографією на колонці (елюент - дихлорметан). Кристалізацією з діетилового етеру:дізопропілового етеру сл отримали потрібну сполуку з кількісним виходом. (мі) Трет-бутил (25)-2-К4-ціанофенокси)метил|-1-азиридинкарбоксилат (ав) Потрібну сполуку виготовляли згідно зі способом, описаним вище на етапах (ї) до (М) синтезу трет-бутил сл 50. 2-К4-ціанофенокси)метил|-1-азиридинкарбоксилату, але, використовуючи (5)-(к)-епіхлоргідрин замість епіхлоргідрину на етапі (і). що) (мії) З-бензил-7-(трет-бутил) 9-окса-3.7-діазадицикло!/3.3.1|нонан-3,7-дикаобоксилат
Гідрохлорид трет-бутил 9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-З-карбоксилату (з Виготовлення А(мі) вище; 2,17г, 8,2ммоль) розчиняли у хлороформі (25мл) та суміш охолоджували до 02С. Додавали триетиламін (2,1г, 20,бммоль), а потім М-(бензилоксикарбонілокси)сукцинімід (2,24г. 9 Оммоль), та суміш перемішували при о кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш промивали водою (4 х1бмл), органічний шар відділяли, сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі. Це дало потрібну сполуку (4,4г, що містила де трохи ТЕА), яку використовували у наступному етапі без подальшої очистки. (мії) Бензил 9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-3-карбоксилат 60 Потрібну сполуку отримали з виходом 5590 згідно зі способом у виготовленні Вії) вище, використовуючи
З-бензил-7-(трет-бутил) 9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-3,7-дикарбоксилат (з етапу (мії) вище) замість трет-бутил и 7-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нонан-З-карбоксилату. (їх) Бензил 7-(25)-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-(4-ціаноФенокси)-пропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нонан-3-карбо 65 ксилат
Потрібну сполуку отримали з виходом 71905 згідно зі способом у виготовленні В(ії) вище, використовуючи бензил 9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-3-карбоксилат (з етапу (мії) вище) та трет-бутил (25)-2-К4-ціанофенокси)метил|-1-азиридинкарбоксилат (з етапу (мі) вище) замість трет-бутил 9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-3-карбоксилату та 4-(25)-оксиранілметокси|бензонітрилу, відповідно. (СО Трет-бутил (15)-2-(4-ціанофенокси)-(9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нон-3-ілметил)етилкарбамат
Розчин бензил 7-(25)-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-(4-ціанофенокси)пропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нонан-3-карбок силату (з етапу (їх) вище; 2,55г, 4,/7ммоль) у 9595 етанолі (5Омл) гідрували над 595 Ра/сС (0,8г) при ЗОкПа. Коли кількість водню, що розраховано для завершеної реакції було поглинуто, реакцію зупиняли. Суміш фільтрували /о через СеїйЩеб, та фільтрат концентрували у вакуумі. Утворений залишок очищали хроматографією на діоксиді силіцію, елююючи хлороформом:насиченим аміаком метанолом (95:5), одержавши потрібну сполуку 1,39г (75905).
Виготовлення К 4-(2-гідрокси-3-(9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)/пропіл|)окси)-бензонітрил
Потрібну сполуку виготовляли згідно зі способом, описаним у виготовленні В вище, використовуючи 7/5 епіхлоргідрин замість (К)-(-)-епіхлоргідрину на етапі (1).
Виготовлення Г. 2,6-біс(гідроксиметил)-4-(фенілсульфоніл)морфолін () М,М-біс(2-оксиранілметил)бензолсульфонамід
Ця реакція дуже екзотермічна, так-що треба бути обережним, якщо реакція відбувається з великою кількістю реагентів. Ацетонітрил (400мл) та (х)-епіхлоргідрин (100мл, 118,3г, 0,78моль) додавали до бензолсульфонаміду (50,0г, О,32моль), а потім додавали карбонат цезію (228г, 0,7О0моль). Суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 15 годин з механічним перемішуванням. Після охолодження до кімнатної температури додавали воду (250мл) та органічну фазу відділяли і концентрували під зниженим тиском. Залишкове масло хроматографували через діоксид силіцію (З00Гг), елююючи дихлорметаном (Тл), а далі сч дихлорметаном:етилацетатом (Зл 19:1), одержавши потрібну сполуку як масло (39,4г, 46905).
ТН ЯМР (400 МГЦ, СОСІв): 5 2,55-2,65 (2Н, т), 2,79 (2Н, 5, 9-44). 3,10-3,22 (4Н, т), 3,58-3,73 (2Н, т). о 7,50-7,56 (2Н, т), 7,58-7,63 (1Н, т), 7,83-7,87 (2Н, т). (і) 2,6-біс(гідроксиметил)-4-(фенілсульфоніл)морфолін
Тетрагідрофуран (40мл) додавали до М,М-біс(2-оксиранілметил)/бензолсульфонаміду (з етапу () « (альтернативи. А), вище; 10г, 37,1ммоль), а потім додавали розбавлену сульфатну кислоту (1Омл 1М), та суміш ю перемішували протягом 6 діб (реакція закінчувалася в межах 1 доби). Твердий хлорид натрію (Зг) та етилацетат (4О0мл) додавали, та суміш перемішували протягом 1 години. Органічну фазу відділяли та промивали водним (ав) хлоридом амонію (1Омл 1095). Органічну фазу концентрували під зниженим тиском перед тим, як додавали ю толуол (5Омл.). Суміш концентрували знов одержавши потрібну сполуку як сире масло (10,65г). Цей матеріал застосовували безпосередньо у наступних реакціях без будь-якої додаткової очистки. -
Виготовлення М
Цис-2,6-біс(гідроксиметил)-4-«(фенілсульфоніл)морфолін (Ї) Хірально збагачений М,М-біс(2-оксиранілметил)бензолсульфонамід «
Ця реакція дуже екзотермічна, так-що треба бути обережним, якщо реакція відбувається з великою кількістю реагентів. Ацетонітрил (1ООмл) та (К)-(-)-епіхлоргідрин (47мл, 556г, 0,бОмоль) додавали до - с бензолсульфонаміду (20,0г, 0,127моль), а потім додавали карбонат цезію (83г, 0,255моль). Суміш гріли при и кипінні під зворотним холодильником протягом б годин з механічним перемішуванням та далі перемішували ,» протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали воду (10Омл), органічну фазу відділяли та далі концентрували під зниженим тиском. Залишкове масло хроматографували через діоксид силіцію, елююючи дихлорметаном, а далі дихлорметаном:'етилацетатом (19:1), одержавши потрібну сполуку як масло (14,8г, 43905). -і (ії) Цис-2,6-біс(гідроксиметил)-4-(фенілсульфоніл)морфолін сл Тетрагідрофуран (бОмл) додавали до хірально збагаченого М,М-біс(2-оксиранілметил)бензолсульфонамід (з етапу (ї) вище; 14,8г, 55ммоль), а потім розбавлену сульфатну кислоту (15мл 1М), та суміш перемішували (ав) протягом З діб. Твердий хлорид натрію (11г) додавали та суміш перемішували протягом 1 години. Органічну сл 50 фазу відділяли та концентрували під зниженим тиском, одержавши сирий продукт (22,4г). Матеріал очищали хроматографією на колонці через діоксид силіцію, елююючи дихлорметаном:'етанолом (19:1), одержавши
Ко) потрібну сполуку (4г, 2595) та забруднену фракцію, що була 2:1 сумішшю цис- та транс-ізомерів (8г, 7590).
Цис-ізомер також утворюється в кінці як головний продукт, якщо використовують на етапі (ії) (5)-()-епіхлоргідрин замість (К)-(-)-епіхлоргідрин.
Виготовлення М о 3,3-диметил-1-(9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)-2-бутанон () М,М-біс(2-оксиранілметил)бензолсульфонамід іме) Наступне є альтернативою виготовлення, що описано у виготовленні | (і) вище.
Воду (2,б5л, 10 об'ємів) а потім епіхлоргідрин (50Омл, 4екв.) додавали до бензолсульфонаміду (250Гг, бо Лекв.). Реагенти нагрівали до 402С. Водний гідроксид натрію (130г у 275мл води) додавали так, щоб температура реакції залишалася між 402С та 4320. Це робили приблизно 2 години. (Швидкість додавання гідроксиду натрію повинна бути меншою на початку додавання, ніж у кінці, для підтримки температури у вказаних межах.) Після закінчення додавання гідроксиду натрію реакційну суміш перемішували при 40 «С протягом 2 годин, далі при температурі довкілля протягом ночі. Надлишок епіхлоргідрину видаляли водною азеотропною вакуумною бо перегонкою (приблизно 4Омбар, внутрішня температура 30 2), до закінчення відгонки епіхлоргідрину.
Дихлорметан (іл) додавали та суміш перемішували швидко протягом 15 хвилин. Фазам давали змогу розділитися (це потребувало 10 хвилин хоча повністю прозорі фази отримують після витримки протягом ночі).
Фази розділяли та дихлорметановий розчин використовували у наступному етапі нижче. "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІ8): 5 2,55-2,65 (2Н, т), 2,79 (2Н, 6 9-44), 3,10-3,22 (4Н, т), 3,58-3,73 (2Н, т), 7,50-7,56 (2Н, т), 7,58-7,63 (1Н, т). 7,83-7,87 (2Н, т). (ії) 5-бензил-3,7-дигідрокси-1-фенілсульфоніл-1,5-діазациклооктан
ІЇМ5 (2,5л, 10 об'ємів) додавали до дихлорметанового розчину з етапу (І) вище. Розчин переганяли доки внутрішня температур не досягла 70 «С. Приблизно 1250мл розчиннику збирали. Ще додавали ІМ5 (2,5л, 10 70 об'ємів) а потім додавали бензиламін (120мл, 0,7екв.) одною порцією (екзотермії не спостерігали), та реакційну суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 6 годин (без зміни у 2-годинному часі відбору зразку). Ще додавали бензиламін (15мл) та розчин гріли протягом ще 2 годин. ІМ5 відганяли (приблизно 3,25л) та додавали толуол (2,5л). Ще відганяли розчинник (приблизно 2,4л) та далі ще додавали толуол (1л).
Верхня температура при цьому була 1102С. Крім того 250мл розчиннику збирали при 1102С. Теоретично, це 75 залишало продукт у приблизно 2,4л толуолу при 1102С. Цей розчин використовували у наступному етапі.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 7,83-7,80 (4Н, т, Аг), 7,63-7,51 (6Н, т, АгН), 7,30-7,21 (1ОН. АГН), 3,89-3,80 (4Н, т, СН(а) «СН(Б)), 3,73 (2Н, в, СНоРН(а)). 3,70 (2Н, в, СНоОРН(Б)), 3,59 (2Н, да, СННМЗО5АкКа)), 3,54 (2Н, ад, СННМЗО»ДАгЬ)), 3,40 (2Н, ай, сСННМ5О»АГЦЬ)), 3,23 (2Н. ай, СННМ5О»Ага)), 3,09-2,97 (4Н, т,
СННМВп(а)- СННМВп(в)), 2,83 (2Н, аа, СННМВп(Б)), 2,71 (2Н, аа, СНнНМВпл(а)) (Дані отримано з очищеного матеріалу, що включає 1:1 суміш транс- (а) та цис-діолів (Б)). (ії) З-бензил-7-«(фенілсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|Нонна
Наступне є альтернативним описаному у виготовленні А(ії) вище виготовленням. Толуольний розчин з попереднього етапу (її) охолоджували до 5092С. Безводну метансульфонову кислоту (0,2л) додавали, що викликало підвищення температури від 502 до 642С. Через 10 хвилин додавали метансульфонову кислоту (1л) с та реакційну суміш нагрівали до 11092 протягом 5 годин. Толуол далі відганяли з реакційної суміші; 1,23л Го) збирали, (увага, внутрішня температура повинна бути не вище 1109 на будь-якому етапі, інакше вихід зменшуватиметься) Реакційну суміш далі охолоджували до 502 та вакуумували для видалення залишку толуолу. Нагрівання до 1102С та підвищення тиску до б5О0мбар давало змогу видалити ще 0,53л. (Якщо толуол с
Можна видалити при нижчій температурі та тиску, це краще.) Реакційну суміш далі охолоджували до 302С та додавали деіонізовану воду(250мл). Це викликало підвищення температури від 302С до 4520. Ще додавали воду юю (2,15л) протягом загального часу 30 хвилин так, щоб температура була менше 542С. Розчин охолоджували до («в 302С та далі додавали дихлорметан (2л). При зовнішньому охолодженні та швидкому перемішуванні реакційну ю суміш підлужували додаванням водного гідроксид натрію (ТОМ, 2л) при швидкості, щоб тримати внутрішню температуру нижче 382С. Це тривало 80 хвилин. Перемішування зупиняли та фази розділяли протягом З хвилин. і -
Шари відділяли. До дихлорметанового розчину додавали ІМ5 (2л) та починали перегонку. Розчинник (2,44л) збирали, поки температура зверху не досягала 702. Теоретично, це залишало продукт у 1,5бл ІМ5. Розчину давали змогу охолонути до температури довкілля протягом ночі при повільному перемішуванні. Твердий « продукт, що випав в осад фільтрували та промивали ІМ5 (0,5л), одержавши жовтувато-коричневий продукт, що при сушці при 502С у вакуумі, дав 50,8г (8,995 за З етапи). в с 20,0г цього продукту розчиняли у ацетонітрилі (10Омл) при кипінні під зворотним холодильником, одержавши з» блідо-жовтий розчин. Після охолодження до температури довкілля, кристали, що утворилися, збирали фільтруванням та промивали ацетонітрилом (10Омл). Продукт сушили у вакуумі при 402 протягом 1 години, одержавши 17,5г (8795) потрібної сполуки. -1 що ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз)): 5 7,18-7,23 (1ОН, т), 3,86-3,84 (2Н, т). 3,67 (2Н, 4), 3,46 (2Н, в). 2,91 (2Н, а). 2,85 (2Н, аа). 2,56 (2Н, аа) 1 (ім) 3-Бензил-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нонан.2 НС о Це є альтернативне описаному вище у виготовленні АКіїї) виготовлення.
Концентровану гідробромідну кислоту (1,2л, З відн. об'ємів) додавали до твердого 1 З-бензил-7-(фенілсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонану (400г, дивися етап (ії) вище) та суміш
ГІ нагрівали до кипіння під зворотним холодильником в атмосфері азоту. Тверду речовину розчиняли у кислоті при 952С. Після нагрівання реакційної суміші протягом 8 годин, ВЕРХ-аналіз виявив, що реакція закінчилася. Вміст охолоджували до кімнатної температури. Толуол (1,2л, З відн. об'ємів) додавали та суміш енергійно перемішували протягом 15 хвилин. Перемішування зупиняли та фази розподіляли. Толуольну фазу відкидали разом з невеликою кількістю міжфазного матеріалу. Кислотну фазу повертали до старої реакційної посудини та (Ф, додавали одною порцією гідроксид натрію (10ОМ, 1,4л, 3,5 відн. об'ємів). Внутрішня температура зростала від ко 302 до 802С. рН перевіряли для впевненості, що він перевищує 14. Толуол (1,бл, 4 відн. об'ємів) додавали та температура падала з 802С до 602. Після енергійного перемішування протягом ЗО хвилин, фази розділяли. 60 Водний шар відкидали разом з невеликою кількістю міжфазного матеріалу. Толуольну фазу повертали до старої реакційної посудини та додавали 2-пропанол (4л, 10 відн. об'ємів). Температуру доводили до 409С-4590.
Концентровану гідрохлоридну кислоту (200мл) додавали протягом 45 хвилин так, щоб температура залишалася між 402 та 4520. Утворився білий осад. Суміш перемішували протягом 30 хвилин та далі охолоджували до 720.
Продукт збирали фільтруванням, промивали 2-пропанолом (0,8л, 2 відн. об'ємів), сушили відсмоктуванням та бо далі сушили у вакуумній шафі при 402С. Вихід -297г (9196).
ТН ЯМР (СО3О0ч4 краплі 020): 5 2,70 (рг да, 2Н). 3,09 (а, 2Н), 3,47 (рг в, 4Н), 3,60 (в, 2Н), 4,12 (бг 8, 2Н), 7,30-7,45 (т. 5Н). АРІ МС: т/2-219 |Сіз3НівМоОкНІ". (м). 3.3-диметил-1-(9-окса-7-(фенілметил)-3,7-діазадицикло|3,3.1|нон-3-іл|-2-бутанон
Воду (50Омл, 5 об'ємів), а потім 1-хлорпінаколон (45,8мл, Текв.) додавали до гідрокарбонату натрію (114,2г, 4екв.). Розчин З-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.ї|нонану -2НСЇІ (100,0г; дивися етап (ім) вище) у воді (ЗООмл, З об'ємів) додавали повільно, так щоб регулювати виділення діоксиду карбону (20 хвилин.).
Реакційну суміш гріли при 65-702С протягом 4 годин. Після охолодження до температури довкілля додавали дихлорметан (40Омл, 4 об'ємів) та після перемішування протягом 15 хвилин фази розділяли. Водну фаз 70 промивали дихлорметаном (40О0мл, 4 об'ємів) та комбінували органічні екстракти. Розчин переганяли та розчинник збирали (55О0мл). Етанол (1л) додавали та продовжували перегонку. Крім того збирали розчинник (б0Омл). Етанол (1л) додавали та продовжували перегонку. Крім того розчинник збирали (500мл) (температура зверху при цьому 772С). Цей розчин (що містить теоретично 1150мл етанолу) використовували безпосередньо на наступному етапі. т ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 1,21 (ОН, 8), 2,01-2,59 (2Н, т), 2,61-2,65 (2Н, т), 2,87-2,98 (4Н, т), 3,30 (2Н, 5), 3,52 (2Н, в), 3,87 (2Н, Бг 5), 7,26 (2Н, ад, 9-7,6), 7,33 (1Н, аа, 2-76, 7,6), 7,47 (2Н, а. 20-76). (мі). 3,3-диметил-1-(9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)-2-бутанон
Паладій на вугіллі (44г, О,4мас.екв. з 6195 вол., каталізатор, хУойпзоп Майпеу Тип 440л) додавали до етанольного розчину з попереднього етапу (М). Суміш гідрували при 4бар. Реакцію вважали завершеною через 5 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням та промивали етанолом (200мл). Комбіновані етанольні фільтрати використовували у Прикладі З нижче. Аналіз розчину показав 61,8г потрібного продукту у етанолі (теоретично 1,35л; виміряно 1,65л). Частину продукту виділяли та очищали. Аналіз проводили на очищеному продукті.
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 8 1,17 (9Н, 8), 2,69 (2Н, а 0-11,4, 2,4), 2,93 (2Н, а, ю9-10,8), 3,02 (2Н, а, сч ре т 13,8), 3,26 (2Н, в), 3,32 (2Н, а, У-14,1), 3,61 (2Н, Бгв).
Виготовлення О о 2-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил. 1Н-імідазол-1-карбоксилат (І). 1-(4-(2-гідроксиетил)-1-піперазиніл|-1-етанон
Розчин 2-(1-піперазиніл)-1-етанолу (6,5г, О0,0бмоль) у дихлорметані (бмл) обробляли ангідридом оцтової с
Зо Кислоти (5.1г, О0,05моль), додаючи його краплями. Протягом додавання температура реакційної суміші зросла від 22 до 6020. Реакційну суміш випарювали кілька разів з толуолом, одержавши 5,6бг (6590) потрібної сполуки. що) (і) 2-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил 1Н-імідазол-1-карбоксилат о
Розчин 1,1-карбонілдімідазолу (5г, Зі'ммоль) у дихлорметані (200мл) обробляли розчином 1-І4-(2-гідроксіетил)-1-піперазиніл|-1-етанону (з етапу (і) вище; 5г, 2У9ммоль) у дихлорметані (5Омл). о
З5 Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, перед тим, як додавали воду. Шари ч- розділяли та органічний шар промивали водою, сушили та концентрували у вакуумі, одержавши 7,4г (96965) потрібної сполуки.
Виготовлення Р 1-І4-(3-бромпропіл)-1-піперазиніл/|-1-етанон «
Суміш 1-(1-піперазиніл)-1-етанону (6,7г, 0,052моль), дибромпропану (З33Омл, надлишок) та К»СО3 (10,2Г, пу с 0,079моль) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш промивали 4 х100мл води та й органічну фазу (розбавлену дихлорметаном) підкислювали водною гідробромідною кислотою (/мл 6295 НВг "» розчиняли у 150мл води). Органічний шар відділяли та промивали з водою (2 х5Омл). Комбіновані водні шари екстрагували ефіром, нейтралізували (до рН7) 1Змл 10М Маон та далі екстрагували дихлорметаном.
Комбіновані органічні шари сушили та концентрували у вакуумі, одержавши 4,1г (3290) потрібної сполуки. -І Виготовлення С) сл З-(«(етилсульфоніл)пропіл 4-метилбензолсульфонат () З3-етилсульфоніл)-1-пропанол («в Розчин 3З-(етилтіо)-1-пропанолу (13г, 0,1їмоль) у оцтовій кислоті (40мл) обробляли Н 205 (3095 у воді, 12,2г, О011моль), додаючи краплями. Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі перед
Мн концентруванням у вакуумі. ЯМР аналіз виявив, що утворений залишок складався з 4095 потрібного продукту та
Що) 6095 відповідного О-ацетату. Ацетат гідролізували розчиненням реакційної суміші у 200мл метанолу та додаванням Зг Маон (розчиненого у невеликій кількості води). Цю суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, далі концентрували у вакуумі. Утворений сирий продукт розчиняли у дихлорметані, а нерозчинний матеріал відфільтровували. Дихлорметан видаляли випарюванням, одержавши 13,4г (8890) потрібної сполуки. і) (ї) 3-етилсульфоніл)пропіл 4-метилбензолсульфонат ко Суміш З-(етилсульфоніл)-1-пропанолу (з етапу (ї) вище; 13,4г, 8вммоль) та п-толуолсульфонілхлориду (16,8г, 8в8ммоль) у дихлорметані (150мл) обробляли ТЕА (13,4г, 132ммоль), додаючи його краплями. Утворену бо суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин перед промивкою водним розчином хлориду амонію. Органічний шар далі відділяли, сушили та концентрували у вакуумі. Продукт кристалізували з ефіру, що містить невелику кількість дихлорметану, одержавши 17,9г (6695) потрібної сполуки.
Виготовлення К
Трет-бутил 2-брометилкарбамат 65 Гідрокарбонат натрію (6,15г, 0,07Змоль) та ди-трет-бутил дикарбонат (11,18г, 0,051моль) розчиняли у суміші води (5Омл) та дихлорметану (15Омл), потім охолоджували до 02С. Гідробромід 2-брометиламіну (10,Ог,
0,049моль) додавали повільно як тверду речовину, а реакційну суміш перемішували протягом ночі при 25 20.
Шар дихлорметану відділяли, промивали водою (200мл) та промивали розчином гідросульфату калію (150мл, рнН.-З,5). Органічний шар сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Сире масло хроматографували на силікагелі, елююючи дихлорметаном, одержавши 7,87г (72905) потрібної сполуки як прозоре, безбарвне масло.
ТН ЯМР (З00МГЦц. СОСІ»з) 5 4,98 (рв, 1Н), 3,45-3,57 (т, 4Н), 1,47 (в, 9Н)
АРІ-МС: (М--1-С5НевО») 126 т/:
Виготовлення 5 2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил 4-метилбензолсульфонат
Охолоджену (0922) суміш 2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)у-1-етанолу (0,48г, З4ммоль) та триетиламіну (047мл, З4ммоль) у МесМм (мл) обробляли 4-метилбензолсульфонілхлоридом (0,72г, З,8ммоль), після чого суміш тримали охолодженою у холодильнику протягом 2 діб. Суміш далі концентрували у вакуумі, одержавши залишок, який очищали хроматографією на силікагелі, елююючи етилацетатом:гексаном (1:1), одержавши 0,46бг (4695) потрібної сполуки.
Виготовлення Т
Трет-бутиловий етер 4-(2-брометокси)фенілу
Розчин КОН (0,224г, 4ммоль) у МеонН (Змл) додавали протягом ЗО хвилин до нагрітої (70 2) суміші 1,2-диброметану (Зг, 0,01бмоль) та 4-(трет-бутокси)фенолу (0,66бг, 0,004моль). Суміш перемішували при 709 протягом 15 годин перед тим, як додавали воду та хлороформ. Шари розділяли, органічний шар промивали 1095 водним Маон та далі сушили сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, одержавши 0,32г (2896) потрібної сполуки.
Виготовлення
З-бензил-7-(фенілсульфоніл)-9-окса-3.7-діазадицикло!|3.3.1|нонану через хірально збагачений 5-бензил-3,7-дигідрокси-1-фенілсульфоніл-1,5-діазациклооктан с (Ї) Хірально збагачений М,М-біс(2-оксиранілметил)бензолсульфонамід о
Наступне є альтернативним описаному вище у виготовленні М(ї) способу:
Воду (100мл, 10 об'ємів) а потім (5)-епіхлоргідрин (2О0мл, 4екв.) додавали до бензолсульфонаміду (10Гг,
Текв.). Реагенти нагрівали до 402. Водний гідроксид натрію (10М, 1Змл) додавали протягом одної години так, щоб температура реакційної суміші залишалася між 372 та 432. Реакційну суміш далі перемішували при 402С с протягом 2 годин при температурі довкілля протягом ночі. Надлишок епіхлоргідрину видаляли водною юю азеотропною вакуумною перегонкою (ЗОмбар, внутрішня температура 30 2) до закінчення відгонки епіхлоргідрину. Дихлорметан (200мл) додавали та суміш швидко перемішували протягом 15 хвилин. Суміш далі о відділяли та шар дихлорметану концентрували у вакуумі, одержавши безбарвне масло, яке використовували у юю наступному етапі без подальшої очистки. м
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 7,51-7,87 (т, 5Н), 3,65-3,54 (4Н, т), 3,24-3,08 (4Н, т), 2,82-2,77 (1Н, т), 2,61-2,55 (1Н, т) (ії) Хірально збагачений 5-бензил-3,7-дигідрокси-1-фенілсульфоніл-1,5-діазациклооктан
Сирий продукт з етапу (ї) розчиняли у етанолі (200мл) та обробляли при кімнатній температурі бензиламіном « 20 (6б,9мл, Теквів.) одною порцією (без виділення тепла). Суміш нагрівали до кипіння під зворотним холодильником - с протягом 4 годин, та далі перемішували при температурі довкілля протягом ночі. Розчинник видаляли у вакуумі, одержавши в'язке, безбарвне масло, яке використовували у наступному етапі без подальшої очистки. ;» "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 7,83-7,80 (2Н, т, АгН), 7,63-7,51 (ЗН, т, АгН), 7,30-7,21 (5Н, АгН), 3,89-3,80 (2Н, т, СН), 3,73 (2Н, 5, СНоРІ), 3,59 (2Н, ай, СННМЗО5Аг), 3,23 (2Н, аа, СННМЗО»5Аг), 3,09-2,97 (2Н, т, СННМВП), 2,71 (2Н, аа, СННМВп). -І (ії) З-бензил-7-«(фенілсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан
Сирий продукт з етапу (її) розчиняли у гарячому толуол (150мл) та обробляли безводною і-й метансульфоновою кислотою (50Омл). Толуол (105мл) видаляли з суміші відгонкою під зниженим тиском ав! (28мбар). Залишку суміші далі нагрівали до 11092 протягом 6,5 годин. Суміші дали охолонути до 302С та 5р залишковий толуол видаляли перегонкою під зниженим тиском (25мбар). Суміш охолоджували на бані лід/вода і-й до 402С та далі обробляли водою (100мл), що викликало підвищення внутрішньої температури від 7020. Після що) охолодження до 202 додавали дихлорметан (8Омл). Суміш підлужували додаванням порціями водного розчину гідроксиду натрію (10М, 8Омл) так, щоб внутрішня температура залишалася нижче 302С. Це тривало 20 хвилин.
Шар дихлорметану відділяли та випарювали майже досуха у вакуумі. Метанол (50Омл) додавали та розчинник знов видаляли у вакуумі. Утворену тверду речовину суспендували у МеонН (5Омл) та фільтрували. Шар на
ГФ! фільтрі промивали метанолом (20мл) та утворену тверду речовину сушили відсмоктуванням повітря, одержавши потрібну сполуку як білу кристалічну тверду речовину (3,46г, 1595 за З етапи). о Наступні інтермедіати були комерційно доступними або їх виготовляли згідно зі способом, описаним для опублікованих способів: 60 етил ізоціанат; 1-бутансульфонілхлорид; 1-хлорпінаколон; 3З,4-диметоксифенетил метансульфонат; 1--(хлорметил)циклопропан; б5 2-бром-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-1-етанон; 5-(2-хлоретил)-4-метил-13-тіазол;
2-хлор-М-ізопропілацетамід; 1-бром-2-(2-метоксіетокси)етан; 4-флуорбензилбромід; 2-бром-4"-метоксиацетофенон; 2-хлор-1-(4-флуорфеніл)-1-етанон; 2-(бромметил)тетрагідро-2Н-піран; 1-бром-3,3-диметилбутан; хлорацетон; 70 М,М-діетилхлорацетамід; 4-хлор-1-(4-рлуорфеніл)-1-бутанон; 4-(бромметил)бензонітрил; 1-«(бромметил)-2,4-дифлуорбензол; 4-(дифлуорметокси)бензилоромід; 1--2-брометил)пірол; 1--4-бромфеніл)-3-хлор-1-пропанон; 2-бром-1,1-дифлуоретан; 1--2-брометокси)бензол; 2-(хлорметил)імідазо|1,2-а|піридин; 4-(2-хлоретил)-1Н-імідазол; 2-бром-1-І4-(1-піролідиніл)феніл|-1-етанон; 2-хлор-1-(4-гідроксифеніл)-1-етанон; 2-бром-1 -(4-метилфеніл)-1-етанон; 2-бром-1-(4-метоксифеніл)-1-етанон; сч 2-бром-1-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-1-етанон; 6-(2-хлорацетил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он; і)
М-(трет-бутил)-М'-(2-хлоретил)сечовина; 1--хлорметил)бензол; та трет-бутил 2-(бромметил)-1-піролідинкарбоксилат. с зо Синтез сполук формули
Приклад 1 що) 4-(2-І17-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|іетил/Ібензонітрил о (Ї) трет-бутил 7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-З-карбоксилат
Суміш гідрохлориду трет-бутил 9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-3-карбоксилату (Виготовлення А; 0,26Гг, о 1-Оммоль) та К»СО» (1,45г, 10,5ммоль) у Месм (мл) обробляли 1-хлорпінаколоном (0,216г, 1,бммоль), та суміш ї- перемішували при 402 протягом ночі. Наступного ранку температур підвищували до 502С протягом 4 годин перед тим, як тверду речовину відфільтровували з суміші та фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт розчиняли у дихлорметані та розчин додавали до іонообмінного твердо-фазного екстракційного шару (10г СВА (карбонова кислота на діоксиді силіцію)), Через 1 годину, шар промивали дихлорметаном (15мл), після чого « продукт під кінець елюювали дихлор-метаном:МеоН':ТЕА (90:5:5). Розчинники випарювали, одержавши 0,276бг Ще) с (85,5965) потрібної сполуки. й (і)3,3-диметил-1-(9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)-2-бутанон "» Наступне є альтернативним до описаного вище у виготовленні М(у) виготовленням:
Розчин трет-бутил /7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|-нонан-З-карбоксилату (з етапу (і) вище; 0,265г, 0,812ммоль) у етилацетаті (1Омл) обробляли при 02С етилацетатом, насиченим газуватим -І НОЇ. Суміш перемішували при 02С протягом 5 годин, та далі випарювали. Ацетонітрил (15мл) та КСО» (г, 7,2ммоль) додавали, та суміш перемішували протягом ночі перед фільтруванням та випарювали, одержавши 0,159г (8696) потрібної сполуки. (ав) (ії) 4-ціанофенетил метансульфонат сл 50 Метансульфонілхлорид (18,6г, 164ммоль) додавали до перемішуваного розчину 4-(2-гідроксіетил)бензонітрилу (20г, 13бммоль) та триетиламіну (20,6г, 204ммоль) у дихлорметані (200мл) при що) 02. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі доки реакція не закінчилася (як засвідчено за допомогою ТШХ). Воду (200мл) додавали та органічний шар відділяли, сушили та концентрували, одержавши потрібну сполуку з кількісним виходом. 22 (їм). 4-(2-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|іетил/бензонітрил
Ге! Суміш /3,3-диметил-1-(9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|Інон-З-іл)-2-бутанону (з етапу (її) вище; 5бмгГ, 0,25ммоль), ТЕА (0,3Б5мл, 2,5ммоль) та Месм (2мл) обробляли 4-ціанофенетил метансульфонатом (дивися етап де (М) вище; 84мг, О0,37ммоль). Утворену суміш перемішували при 5093 протягом 24 годин. Розчинники видаляли випарюванням, сирий продукт розчиняли у дихлорметані та далі розчин додавали до іонообмінного 60 твердо-фазного екстракційного шару (2г, СВА (карбонова кислота на діоксиді силіцію)). Через 1 годину, шар промивали дихлорметаном (15мл), після чого продукт під кінець елюювали дихлорметаном:Меон:ТЕА (90:5:5), одержавши 84мг (95906) потрібної сполуки. МС (електророзпил.): т/72.-355,9 (М)"
Приклад 2 7-І(4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутилд|-М-етил-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нонан-3-карбоксамі 65 д
Розчин етилізоціанату (18,8мг, О0,25ммоль) у МесМм (2мл) додавали разом з К»СО» (34,5мг, О,25мМмоль), до розчину 4-(1-(3,4-диметоксифенокси)-4-(9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іл)-бутил|бензонітрилу (Виготовлення Н; 109,4мг, 0,25ммоль) у хлороформі (0,5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 діб перед додаванням до твердо-фазного екстракційного шару (БІО 5, 0,5г). Шар промивали СНСЇІз:Мескм (2,5мл 80:20). та продукт під кінець елюювали СНСІЗ:Меон (З3х2,5мл 95:5), одержавши потрібну сполуку. МС (електророзпил.): т/2-508,3 (М)"
Приклад З 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіліаміно)бензонітрил
Альтернатива А 70 Суміш 4-13-(9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нон-3-іл)/пропіліаміно)-бензонітрилу (Виготовлення С; 5,73Зг, 0О,02моль), К»СО»з (11,05г, О0,0в8моль) у МесмМ (З300мл) обробляли 1-хлорпінаколоном (4,44г, 0,032моль). Суміш перемішували при 502 протягом ночі, перед тим, як додавали дихлорметан, та суміш фільтрували. Шар на фільтрі далі промивали сумішшю дихлорметану та МесСмМ перед тим, як розчинник випарювали з фільтрату.
Утворений залишок очищали хроматографією на одіоксиді силіцію, елююючи з градієнтом 75 етилацетату:метанолу:насиченого аміаком метанолу (95:5:0 до 95:0:5), одержавши потрібну сполуку (5,8Гг, 73,990).
Альтернатива В
Виготовлення через бензолсульфонат (ї) Моногідрат бензолсульфонату 4-Ч3-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|пропіл)аміно)бензонітрилу
Карбонат калію (56,6г, 1,беквів.) та 3-(4-ціаноаніліно)пропіл-4--метилбензолсульфонат (дивися Виготовлення сії) вище, 90,Зг, ЗТеквів.) додавали до етанольного розчину 3,3-диметил-1-(9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)-2-бутанону (дивися Виготовлення М; 61,8г за аналізом у 1,65л). Реакційну суміш гріли при 802С протягом 4 годин. Аналіз виявив деякі залишки реагенту (8,3г), тому ще Га додавали 3-(4-ціаноаніліно)упропіл-4-метилбензолсульфонат (12,2г) та утворене гріли при 8092С протягом 4 о годин. Розчинник (1,3бл) відганяли, далі додавали ізопропілацетат (2,5л). Розчинник (2,51л) видаляли.
Ізопропілацетат (2,5л) додавали і видаляли розчинник (0,725л). Внутрішня температура була при цьому 88 20.
Розчинник (0,825л) видаляли, залишаючи продукт як ізопропілацетатний розчин (теоретично у 2,04л). Після охолодження до 342С, додавали воду (0,5л). Утворилася чорна суспензія у суміші, можливо Ра. рН водної фази с був 11. Гідроксид натрію (1М, 0,31л) додавали так, щоб температура була менше 252С, та суміш перемішували ю енергійно протягом 5 хвилин. рН водної фази був 12. Фази розділяли та водну фазу відкидали. Ще додавали воду (0,5л), та фази розділяли. Водну фазу відкидали. Залишковий естерний розчин фільтрували для видалення о суспендованих частинок, та фільтрат далі доводили точно до 2л. Розчин далі розділяли на порції по 1л. ю (Для запобігання виготовленню потрібного продукту, що включає високий вміст паладію, можна провести наступну обробку: Смолу ОеїохапФ (12,5г, 25мас.95) додавали до розчину вільної основи (Тл) та суміш гріли - при кипінні під зворотним холодильником з енергійним перемішуванням протягом 5 годин. Розчин далі охолоджували до кімнатної температури, та перемішували протягом 2 діб. Смолу видаляли фільтруванням.)
Аналіз проводили для розрахунку потрібної кількості бензолсульфонової кислоти, для створення « бензолсульфонат.
Розчин бензолсульфонової кислоти (20,04г, Текв., вважаючи, що кислота була чистим моногідратом) у З с ізопропілацетаті (200мл) додавали протягом 5 хвилин (краще додавати повільніше якщо можливо) з енергійним "з перемішуванням до розчину вільної основи (1л), утворився блідо-жовтий осад. Температура зросла з 182С до " 2220. Після 10 хвилин, суміш охолоджували до 102С та продукт збирали фільтруванням. Продукт промивали ізопропілацетатом (250мл), відсмоктували досуха на фільтрі та сушили під вакуумом при 402С протягом 2 діб, - 15 одержавши 59,Ог (6195 стосовно 3-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонану х2НСЇ). (Сирий бензолсульфонат альтернативно виготовляли додаванням 7Омас.бо водного розчину 1 бензолсульфонової кислоти до етанольного розчину вільної основи.) о Сирий потрібний продукт виділяють як моногідрат. Етанол (50О0мл) та воду (250мл) додавали до сирої потрібної сполуки (50,0г). Розчин нагрівали до 7520. Усі матеріали розчиняли при 5520. Розчин тримали при о 759С протягом 5 хвилин, далі охолоджували до 592 протягом 1 години. Осадження починалося при 18 260.
Із Холодний розчин фільтрували та фільтрат промивали етанолом:водою (2:1; 150мл), відсмоктували досуха на фільтрі, та далі сушили у вакуумі при 402С, одержавши чистий потрібного продукт (41,2г, 8296). (Цю перекристалізацію за необхідністю можна провести у більших об'ємах розчиннику для підхожих реакційних посудин наприклад, ЕН :вода 2:1, 45 об'ємів (дало 6295 відтворення) ЕОН:вод 6:1, 35 об'ємів (дало 7096 відтворення).)
Ф) Потрібний продукт виділяли як моногідрат після перекристалізації (як визначено рентгенодифракцією ко одиничного кристала). (і). 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|-пропіл)аміно)бензонітрил во Сирий бензолсульфонат (50,0г, 1,0еквів., з етапу () вище) додавали до водного гідроксиду натрію (1М,
Б5ООмл), промитого дихлорметаном (1,0л, 20 об'ємів). Комбіновану суміш перемішували протягом 15 хвилин.
Шари далі розділяли та невелику кількість між-фазного матеріалу залишали з верхнім водним шаром. Етанол (500мл, 10 об'ємів) додавали до дихлорметанового розчину та далі розчинник видаляли перегонкою (1,25л).
Температура зверху дистилятора була при цьому 782С. Розчину дали охолонути нижче температури кипіння під 65 зворотним холодильником та додавали етанол (250мл, 5 об'ємів). Розчинник видаляли (250мл). Цей гарячий розчин розбавляли етанолом до 890мл, 17,8 об'ємів (25 об'ємів, припускаючи 10095 перетворення у вільну основу). Після об'ємів (25 об'ємів, припускаючи 10095 перетворення у вільну основу). Після нагрівання до кипіння під зворотним холодильником розчин повільно охолоджували. При 5923 додавали затравку потрібної сполуки. Кристалізація почалася і суміш перемішували при 5 оС протягом 30 хвилин. Продукт збирали фільтруванням та промивали етанолом (2 х5Омл, 2х1 об'єми). Продукт далі сушили у вакуумній шафі при 402 протягом 60 годин, одержавши білуватий порошок (26,3г; 7490).
ТН яЯМР (400МГгц. СОСІв): 5 7,86-7,82 (2Н, т), 7,39-7,32 (ЗН, т), 7,30-7,26 (2Н, т), 6,47 (2Н, т), 4,11-4,07 (4Н, т), 3,70 (2Н, 8), 3,36-3,33 (4Н, т), 3,26 (2Н, 9, 3,12 (2Н, а), 2,90 (2Н, а), 2,28-2,21 (2Н, т), 1,06 (9Н, в). 13С ЯМР (СОСІ»з): 5 24,07. 26,38, 41,52, 43,52, 56,17, 56,47, 63,17, 68,46, 96,61, 111,64, 121,03, 133,43.
МС (електророзпил.): т/2-385,1 (МАН)
Приклад 4 4-(3-(7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-ілІ|-2-гідроксипропоксиібензонітрил
Розчин 4-флуорбензилброміду (14,17мг, 0,075ммоль) у дихлорметані (0,5мл.) додавали разом з ТЕА (2Омг, 19 О,2ммоль) до розчину 4-(2-гідрокси-3-(9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)-пропіл|окси)бензонітрилу (Виготовлення К; 15,2мг, О0,О05ммоль) у Месм (0,5мл). Суміш перемішували при 502С протягом 4 діб перед концентруванням у вакуумі. Утворений залишок розчиняли у СНСІ 3з та додавали до твердо-фазного екстракційного шару (СВА, 0,4г). Шар промивали СНеСЇІз(4хО,Змл), та продукт під кінець елюювали
СНОСЇІз:Меон:ТЕА (5Х0,Змл 8:1:1), одержавши потрібну сполуку. МС (електророзпил.): т/2-412,5 (МЕН)"
Приклад 5 4-(2-177-(2--4-метоксифеніл)-2-оксоетин-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-З-ілілетокси)бензонітрил
Суміш // 4-(2-(9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нон-3-іл)етокси|бензонітрилу (Виготовлення Об; 68,Змг, 0,25ммоль), 2-бром-4'-метоксиацетофенону (68,7мг, О,Зммоль) та ТЕА (37,94мг, 0,37ммоль) у диметилформаміді сч (2,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 діб, та далі (як виявлено, реакція була незавершеною) при 502 протягом 24 годин. Розчинник випарювали та залишок розчиняли у суміші Месм (о) (2,5мл) та води (0,1Змл). Карбонат калію (10Омг, 0,72ммоль) додавали та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш далі фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі. Утворений сирий продукт розчиняли у дихлорметані (2мл), цей розчин додавали до іонообмінного твердо-фазного екстракційного шару с зо (СВА, 2г). через 80 хвилин продукт елюювали дихлорметаном:Месм (4:1) та далі дихлорметаном: МеоН:ТЕА (8:11), одержавши забруднений матеріал. Цей матеріал очищали на шарі силікагелю, елююючи СНСІіз (2мл), що)
СНеОЇз: СНЗСМ (3х2,5мл 4.1), а далі СНСІз: МеонН (10:1), одержавши 71,5мг (67,995) потрібної сполуки. о
МС (електророзпил.): т/2-422,4 (МАН)".
ІЗС ЯМР (СОСІз): 8 55,47. 55,9, 56,27, 57,17, 66,57, 66,81, 67,41, 102,99, 113,57, 115,73, 119,29, ю 131,56, 134,32, 162,09, 163,21, 196,25. -
Приклад 6 4-І(25)-2-аміно-3-17-(2-(1Н-пірол-1-іл)етил)-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іліпропіл)окси|бензонітрил
Суміш трет-бутил (15)-2-(4-ціанофенокси)-1-(9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-ілметил)етилкарбамату « (Виготовлення 4); 100,62мг, 0,25ммоль). 1-(2-брометил)пірол (52,21мг, О0,ЗОммоль) та ТЕА (37,9мг, 0,375ммоль) у ОМЕ (2,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 діб та далі при 509С протягом 1 доби. т с Розчинник випарювали та утворений залишок розчиняли у етилацетаті (О0,5мл). Етилацетат, насичений "» газуватим НСЇ (2мл) додавали та реакційну суміш перемішували протягом 1,5 години при кімнатній температурі. " Розчинник випарювали та утворений залишок розчиняли у суміші МесМ (2,5мл) та НьО (0,1Змл). Карбонат калію (100мг, О0,72ммоль) додавали та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі. Утворений сирий продукт розчиняли у дихлорметані (2мл), - цей розчин додавали до іонообмінного твердо-фазного екстракційного шару (СВА, 2г). Через 80 хвилин, продукт с елюювали дихлорметаном:МесСмМ (4х2мл 4:1), а потім дихлорметаном:МеоН':ТЕА (8:1:1), одержавши 89,7мг (90,795) потрібної сполуки. МС (електророзпил.): т/2-396,0 (М)" - Приклад 7 «сл 20 Трет-бутил 2-17-ІЗ-(4-ціаноаніліно)пропіл)-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нон-3-іл)летилкарбамат
До розчину трет-бутил 2-брометилкарбамату (4,21г, 0,019моль; дивися Виготовлення К вище) у г» диметилформаміді (ббмл) додавали 4-1Ї3-(9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)/пропілІаміно)бензонітрил (дивися Виготовлення С вище, 4,48г, 0,01бмоль) та триетиламін (3,27мл, 0,024моль). Суміш перемішували протягом ночі при 3529С та далі концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у дихлорметані (8Омл) та 29 промивали насиченим хлоридом натрію. Водний шар екстрагували дихлорметаном (1х15Омл). Комбіновані
ГФ) органічні екстракти сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Сире червоно-коричневе масло т хроматографували (х2) на силікагел елююючи сумішшю хлороформ:метанол:конц. МНАОН (9:1:0,02), одержавши 3,75г (5695) потрібної сполуки. во ТН ЯМР (З0Оомгц, СО53О0): 5 7,37-7,40 (а, 4-8,8 Но, 2Н), 6,64-6,67 (а, 9-8,8 Но, 2Н), 3,94 (Брв, 2Н), 3,21-3,31 (т, 4Н), 3,01 (рзв, 4Н), 2,47-2,59 (т, 8Н), 1,90 (Б5, 2Н). 1,39 (в, 9Н)
ЗС ЯМР (75мгц4, СОЗО0) 5 158,5, 134,7, 121,9, 113,2, 97,7, 80,3, 69,2, 58,8, 58,1, 57,5, 57,3, 41,9, 38,3, 28,9, 26,2.
АРІ-МС(М н1)-430т/7 65 Приклад 8
Трет-бутил 2-17-(4-(4-ціанофеніл)бутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)летилкарбамат
Триетиламін (2,2мл, 0,01бмоль) та трет-бутил 2-брометилкарбамат (дивися Виготовлення К вище, 2,83Гг, 0,01З3моль) додавали до розчину 4-І4-(9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)бутил|бензонітрилу (дивися
Виготовлення С вище, З,0г, 0,011моль) у диметилформаміді (5Омл). Суміш перемішували протягом 24 годин при 542С, охолоджували до 25922, та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у хлороформ та промивали насиченим хлоридом натрію. Водний шар відділяли та екстрагували хлороформом (2 хі5Омл). Комбіновані органічні шари сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Утворений матеріал хроматографували на силікагелі, елююючи спочатку хлороформом:ацетонітрилом:конц. гідроксидом амонію (9:1:0,02) доки не видалялися забруднення з більшим Кі. Далі елюент переносили до хлороформу:метанолу:конц. гідроксиду 70 амонію (9:1:0,02). Це дало 2,76г (61 95) потрібної сполуки.
ТН ЯМР (З0омгц, СО3О0): 5 7,62-7,64 (0, 9-81 Но, 2Н), 7,38-7,40 (а, 9-81 Но, 2Н), 3,84 (в, 2Н), 3,14-3,18 (ї, 9-6,0 Но, 2Н). 2,83-2,93 (т, 4Н), 2,72-2,77 ( 9-6,9 Но, 2Н), 2,30-2,50 (т, 8Н), 1,64-1,68 (т,
АН), 1,43(5, 9Н) 13С ЯМР (75мгц, СО53О0): 5 158,4, 149,6, 133,4. 130,7, 120,1, 110,7, 79,9, 69,8, 61,1, 58,7, 57,7, 571, 72 38,0, 36,9, 30,2, 29,0, 26,7
Приклад 9
Трет-бутил 2-(7-М(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іліетилкарбамат
Триетиламін (8,5бмл, 0,061моль) та трет-бутил 2-брометилкарбамат (дивися Виготовлення К вище, 11,0Ог, 0,049моль) додавали до розчину 4-(28)-2-гідрокси-3-(9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)-пропіл|окси)бензонітрилу (дивися виготовлення
В вище, 12,41г, О0,038моль) у диметилформаміді (10Омл). Суміш перемішували протягом 20 годин при 40 2с, далі концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у хлороформ (100мл), та промивали насиченим хлоридом натрію. Водний шар відділяли та екстрагували хлороформом (2 х150мл). Комбіновані органічні шари сушили с сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Сире коричневе масло хроматографували (х2) на силікагелі, (У елююючи спочатку сумішшю хлороформ:метанол (9:1), далі хлороформ:метанол:конц. гідроксид амонію (9:1:0,05), одержавши 4,13г (2495) потрібної сполуки.
ТН ЯМР (З00мгц, СО53О0): 5 7,62-7,69 (0, 9-8,0 Но, 2Н), 7,09-7,14 (а, 9-8,0 Но, 2Н). 4,00-4,17 (т, ЗН), сч зо 3,87 (в, 2Н). 3,18-3,24 (т, 2Н). 2,88-3,03 (т, 4Н). 2,65-2,70 (т, 2Н), 2,47-2,55 (т, 4Н), 2,31-2,39 (т, 2Н), 1,41 (в, ЗН) 13С ЯМР (75мгц, СО53О0): 5 163,9, 158,3, 135,3, 120,2, 116,7, 104,9. 80,0, 72,1, 70,1, 69,9, 67,0, 60,6, о 60,2. 58,4, 57,8, 55,7, 38,31, 28,99. ав)
АРІ-МС(М н1)-447 т/:7
Приклад 10 о 4-(2-77-І(4-(4-піридиніл)бутилі|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)-етокси)бензонітрил - () 4-(4-хлорбутил)піридин 4-метилпіридин (8,4г, УОммоль) та ТГФ (40мл) змішували у сухій скляній посудині, продували азотом та охолоджували до -602С. Додавали краплями протягом 1,5 години н-Вигі (1,6М розчин, 61,9мл, 9О9ммоль). «
Температурі не давали перевищити -5092С7. Суміші далі дали досягти кімнатної температури, додавали ТГФ (20Омл) та суміш далі перемішували при 4592 протягом 2 годин. Додатковий ТГФ (20мл) додавали і суміш - с охолоджували до 02 та додавали краплями Через охолоджену крапельну лійку до розчину "» З-бром-1-хлорпропану (14,9г, 94,5ммоль) у ТГФ (15мл) при 652С. Реакційній суміші давали повільно досягти 02 " протягом ночі. Воду (9Омл) додавали та суміш перемішували протягом 10 хвилин. Органічний шар відділяли та сушили сульфатом натрію, одержавши потрібну сполуку, вихід 97,690. (і). 4-(2-17-(І4-(4-піридиніл)бутил|/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-З-іл)-етокси)бензонітрил це. 4-(2-(9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)етокси|бензонітрил (0,80г, 2,92ммоль, дивися виготовлення Ю «сл вище) розчиняли у Месм (ЗОмл) та змішували з 4-(4-хлорбутил)піридином (0,74г, 4,39ммоль, з етапу (ї) вище) та
КСО» (1,62г, 11,71ммоль). 1 краплю брому додавали та суміш кип'ятили під зворотним холодильником протягом ші 24 годин. Суміш фільтрували та випарювали. Очистка хроматографією на діоксиді силіцію, елююючи с 20 дихлорметаном:495 МеОнН (насич. аміаком), дала 0,68г (57,2965) потрібної сполуки. ' 13С ЯМР (СОСІ8): 5 25,78, 27,82, 34,92, 56,28, 56,50, 57,63, 58,99, 66,57, 68,11, 103,94, 115,20, 119,07, 2 123,75, 133,88, 149,57. 151,35, 161,91
Приклад 11
Трет-бутил. 2-17-І4-(4-піридиніл)бутил)|-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)-етилкарбамат () Трет-бутил 7-І4-(4-піридиніл)бутил|/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нонан-3-карбоксилат
ГФ) Трет-бутил 9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|Інонан-3-карбоксилат (1,35г, 5,9ммоль, дивися Виготовлення А та 7 Виготовлення Сіійї) вище) змішували з 4-(4-хлорбутил)піридином (1,35г, 7,37ммоль, дивися Приклад 10(ї) вище),
Вго, (0,094г, О,59ммоль) та К»СО» (3,26г, 23,бммоль). Суміш кип'ятили під зворотним холодильником під аргоном протягом З діб. Реакційну суміш фільтрували, випарювали та очищали хроматографією (дихлорметан, 2-590 бо Меон), одержавши 0,97г (44965) потрібної сполуки.
З ЯМР (СОСІ5): 5 25,83, 27,78, 28,48, 35,09, 45,80, 47,16, 56,57, 57,42. 58,99, 67,47, 67,72, 79,00, 123,88, 149,60, 151,26, 154,49 (ії). 3-(4-(4-піридиніл)бутил)|-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан 65 Трет-бутил 7-І4-(4-піридиніл)бутил)|-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1 |нонан-З-карбоксилат (0,9г, 2,бмМмоль, з етапу (ї) вище) розчиняли у етилацетаті, та далі обробляли етилацетатом, насиченим НСІ при 0 С. Суміш перемішували протягом 71 години при 0 9С, а далі при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарювали. СНЗСМ (100мл) та воду (2мл) додавали разом з К»СО»з (3,22г). Суміш перемішували протягом ночі. Фільтруванням та випарюванням отримали потрібну сполуку з виходом 94905. (ії) Трет-бутил 2-17-І4-(4-піридиніл)бутил/)-9-окса-3,7-діазадицикло!/3.3.1|нон-3-іл)летилкарбамат 3-І4-(4-піридиніл)бутил)|-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.ї|нонан (0,25г, О0,9бммоль, з етапу (ії) вище), трет-бутил 2-брометилкарбамат (0,26г, О0,98ммоль, дивися Виготовлення К вище) та К 5СО»з (0,4г, 2,9ммоль) змішували у СНЗСМ (1Омл) та перемішували при 502С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, випарювали та очищали хроматографією на діоксиді силіцію (дихлорметан:б9о Меон (насич. аміаком)). Додатковою очисткою 70 екстракцією ефіром:КкНЗО,, підлуженням органічної фази та екстракцією дихлорметаном отримали потрібну сполуку з виходом 5190. 3С ЯМР (СО3О0): 5 26,65, 28,86, 29,38, 36,02, 38,00, 56,93, 57,58, 58,47, 60,93, 69,85, 79,93, 125,65, 149,85. 154,43. 158,40
Приклад 12
Наступні сполуки виготовляли, з прийнятних інтермедіатів (як-то описаних вище), згідно зі способами або аналогічно описаному тут та/або стандартними способами твердофазної або розчиннофазної комбінаторної хімії (мас-спектри сполук, при їх реєстрації, надано у дужках): 4-43-І(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-ілІ|-2-гідроксипропокси)бензонітрил (т/2-402,5); 4-3-І(7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-ілІ-2-гідроксипропокси)бензонітрил (т/2-467 2); 4-(2-І17-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1Інон-3-іл|-етокси)бензонітрил. (т/2-371,2); 4-(13-(7-(бутилсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл|пропіл)-аміно)бензонітрил (пт/2-406,2); 4-(13-(7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіліаміно)бензонітрил (пт/2-450,3); се 4-І4-(7-(бутилсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|-1-(3,4-диметоксифенокси)бутил|бензонітрил о (т/2-557,3); 4-(1-(3,4-диметоксифенокси)-4-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1Інон-3-іл|Ісутил)бе нзонітрил (т/2-535,3); 4-І4-(7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іл|-1-(3,4-диметоксифенокси)бутил|бензо с нітрил (т/2-601,3); ю 2-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил 7-ІЗ-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл/)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|Інонан-З-карбоксилат (т/27-501,3); | «в) 7-І3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-М-етил-9-окса-3,7-діазадицикло-І|3.3.1|нонан-3-карбоксамід ю (т/2-374 2); 4-(3-Г7-(бутилсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-ілІ-2-гідрокси-пропокси)бензонітрил (т/2-423,4); і - 2-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил 7-(2-(4-ціанофенокси)етил)|-9-окса-3,7-діазадицикло-|3.3.1|нонан-З-карбоксилат (пт/2-471,2); 7-(2-(4-ціанофенокси)етил|-М-етил-9-окса-3,7-діазадициклої3.3.1|нонан-З-карбоксамід (пт/2-344,2); « 4-22-Г7-(бутилсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іліетокси)-бензонітрил (т/2-393,2); 4-(2-І(7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1Інон-3-іліетокси)бензонітрил (т/2-437 2); ші с 2-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил м 7-ІЗ-(4-ціаноаміно)пропіл)-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|Інонан-З3-карбоксилат (т/2-484,3); я 7-І3-(4-ціаноаміно)пропіл)|-М-етил-9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3.3.1|нонан-З-карбоксамід (пт/2-357,2); 2-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил 7-(4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметокси-фенокси)-бутил)-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан-З-карбоксилат - (т/2-635,3); сл 4-(3-(7-(циклопропілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|Інон-3-ілІ|-2-гідроксипропокси)бензонітрил (т/2-358,5); («в») 4-(3-7-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)-2-гідро сл 50 ксипропокси)бензонітрил (пт/2-480,5); 4-(3-77-(3-(4-ацетил-1-піперазиніл)пропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)-2-гідроксипропокси)бенз
Із онітрил (т/2-472,5); 2-17-І3--4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло-|3.3.1|нон-3-іл)-М-ізопропілацетамід (т/2-403,5); 4-(3-7-І(3З--етилсульфоніл)пропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло!/3.3.1|нон-3-іл)-2-гідроксипропокси)бензонітрил о (т/2-438,5); 4-(2-гідрокси-3-77-(2-(2-метоксіетокси)етил)-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3З-іліпропокси)бензонітрил іме) (т/2-406,5); 4-(2-гідрокси-3-77-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил|)|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-ілупропокси)бензоні 60 трил (т/2-452,5); 4-(13-(7-(циклопропілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|-пропіліаміно)бензонітрил (т/2-341,5); 4-І(3-17-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іл)іпропіл) аміно|бензонітрил (т/2-463,5); 4-((3-17-(2-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)етилІ|-9-окса-3,7-Діазадицикло-І3.3.1|нон-З-іліпропіл)аміно|Сензонітри 65 л (т/2-412,5); 4-І(3-17-(3-(4-ацетил-1-піперазиніл)пропіл|-9-окса-3,7-діазадициклої/|3.3.1|нон-3-іліпропіл)аміно|бензонітри л (т/2-455,6); 2-17-І3-(4-ціаноаніліно)пропіл)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)-М-ізопропілацетамід (т/2-386,5); 4-І(3-77-І(З--етилсульфоніл)пропіл)-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іл)у-пропіл)аміно|бензонітрил (т/2-421,5); 4-((3-17-(2-(2-метоксіетокси)етил|/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3З-іліпропіл)аміно|бензонітрил (пт/2-389,5); 4-(13-(7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)-аміно)бензонітрил (т/27-395,5); 4-І(3-17-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил|/|-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)іпропіл)аміно|бензонітрил (т/2-435,5); 70 4-2-Г7-(циклопропілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|-етокси)бензонітрил (т/2-328,4); 4-(2-77-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)етокси)б ензонітрил (пт/2-450,5); 4-(2-177-(2-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)етил)|-9-окса-3,7-діазадициклої3.3.1|нон-3-іліетокси)бензонітрил (т/27-399,5); 4-(2-17-(3-(4-ацетил-1-піперазиніл)пропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)етокси)бензонітрил (т/2-442,5); 2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил)|-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нон-3-іл)-М-ізопропілацетамід (т/2-373,5); 4-(2-77-(З--етилсульфоніл)пропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-ілу-етокси)бензонітрил (пт/2-408,5); 4-(2-77-(2-(2-метоксіетокси)етил)-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іліетокси)бензонітрил (пт/2-376,5); 4-(2-Г7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1Інон-3-іл|іетокси)-бензонітрил. (т/2-382,5); 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)сульфоніл)бензонітрил (т/2-434,5); 4-(13-(7-(циклопропілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|-пропілісульфоніл)бензонітрил (т/2-390,5); 4-І(3-17-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3З-іліпропіл )сульфоніл|бензонітрил (пт/2-512,4); сч 4-І(3-17-(2-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)етил/)|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іліпропіл)сульфоніл|бензон ітрил (т/2-461,4); і) 4-І(3-17-(3-(4-ацетил-1-піперазиніл)пропіл|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іліупропіл)усульфоніл|бензон ітрил (т/2-504,5); 2-(7--3-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)-9-окса-3,7-діазадициклоїЇЗ3.3.1|нон-3-іл)-М-ізопропілацетамід с зо (т/2-435,5); 4-((3-77-ІЗ--етилсульфоніл)пропіл)-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нон-3-ілу-пропіл)усульфоніл|бензонітрил юю (т/2-470 4); о 4-((3-77-(2-(2-метоксіетокси)етил)|-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нон-3-іл)упропіл)сульфоніл|бензонітрил (т/2-438,5); І в) 4-(13-(7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)-сульфоніл)бензонітрил (пт/2-444 4); ї- 4-І(3-17-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил|)|-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іліпропіл)сульфоніл|бензонітр ил (т/2-484,4); 4-І(3-177-(2-(4-флуорфеніл)-2-оксоетил)|-9-окса-3,7-діазадициклої/|3.3.1|нон-3-іліпропіл)аміно|бензонітрил (т/2-423,4); « 4-(2-7-(2-(4-фрлуорфеніл)-2-оксоетил)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іліетокси)бензонітрил (т/2-410,4); з с 4-(2-Г7-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|Ііетокси)бензонітрил (т/2-372 4); . 4-(3-7-(2-(4-флуорфеніл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)-2-гідроксипропокси)бензонітр и? ил (т/2-440 4); 4-(2-гідрокси-3-Г(7-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил)-9-окса-3,7-Діазадицикло|3.3.1Інон-3-іл|Іпропокси)бензоні
Ттрил (т/2-402 4); -І 4-(13-(7-(2-флуор-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)іаміно)бензонітрил (т/2-389,3); о 4-(13-(7-(2-гідрокси-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіліаміно)бензонітрил о (т/2-387,0); 4-(13-(7-(3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|-пропіл)іаміно)бензонітрил (т/2-371,01); о 4-(13-(7-(2-оксопропіл)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1Інон-3-іл|пропіл)-аміно)бензонітрил (т/2-342,92);
Ге 4-(2-77-І(І3-(4-ціаноаміно)пропіл)-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іліетокси)бензонітрил (пт/2-431,9); 4-(2-77-(2-(4-ціанофенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)оетокси)бензонітрил (т/27-418,9); 4-(2-77-(2-(4-ціанофенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазадициклої/|3.3.1|нон-3-іл)оетил)бензонітрил (т/2-402,9); 4-(4-Ї(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1Інон-3-іл|-бутилІбензонітрил (т/27-383,9); 4-(2-Г7-(2-феноксіетил)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл|іетокси)-бензонітрил (т/2-393,9);
Ф) 2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)-М,М-діетилацетамід (т/27-387,0); ка 4-((3-177-(4-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил)|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іліпропіл)аміно|бензонітрил (т/2-450,9); во 4-(17-І3-(4-ціаноаміно)пропіл/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3З-іліу-метил)бензонітрил (т/2-401,9); 4-(2-(7-(2,4-дифлуорбензил)-9-окса-3,7-діазадицикло!/|3.3.1|нон-3-іл|-етокси)-бензонітрил (т/2-400,0); 4-І(3-77-(4--дифлуорметокси)бензил|)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-ілі/пропіл)аміно|бензонітрил (т/2-442,9); 4-((3-77-(2-(1Н-пірол-1-іл)етил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)-пропіл)аміно|бензонітрил (т/2-379,9); 65 4-І(3-17-І(3-(4-бромфеніл)-3-оксопропіл/)|-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іліпропіл)аміно|бензонітрил (т/2-496,8);
4-(2-І(7-(2,2-дифлуоретил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іетокси)-бензонітрил (т/2-337,8); 4-(13-(7-(2-феноксіетил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)-аміно)бензонітрил (пт/2-407 4); 4-(2-77-(2-(1Н-пірол-1-іл)етил)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-ілу-етокси)бензонітрил. (т/2-367 4); 4-((25)-3-17-((25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-З-іл)-2-гідрокс ипропіл)окси|бензонітрил; 4-І(25)-2-гідрокси-3-17-(І2-(1Н-пірол-1-іл)етил/)|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іліпропіл)окси|бензо нітрил (т/2-397 4); 4-(2-І(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-З-іл|-етокси)їзофталонітрил (т/2-397 4); 70 4-(2-17-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил)|-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нон-3-іліоетокси)ізофталонітрил (т/2-447 4); 4-(2-17-(2-(1Н-пірол-1-іл)етил/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)-етокси)ізофталонітрил (т/2-392 4);
Трет-бутил 2-17-(2-(2,4-диціанофенокси)етил)-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іліетилкарбамат (т/2-442 4); 4-(425)-2-аміно-3-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло-|3.3.1|нон-3-іл|Іпропілокси)бензоні трил (т/2-401,0); 4-І(25)-2-аміно-3-17-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил|/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1Інон-3-іліпропіл)окси|б ензонітрил (т/2-451,0); 4-(3-І7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|Інон-3-іл|-пропокси)бензонітрил (т/27-386,4); 4-(3-7-(2-(4-флуорфеніл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іліупропокси)бензонітрил (т/2-424 4); 4-(3-7-(2-(1Н-пірол-1-іл)етил)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-ілу-пропокси)бензонітрил (пт/2-381,4); 4-(4-77-(2-(1Н-пірол-1-іл)етил)|-9-окса-3,7-діазадициклої/|3.3.1|нон-3-ілу-бутил)бензонітрил (т/2-379 4); 4-((25)-3-(7-(2-І4-(трет-бутокси)фенокси|етил)-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іл)-2-гідроксипропіл| сч окси)бензонітрил (пт/2-496,6); 4-((25)-3-17-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил/|-9-окса-3,7-діаза-дицикло|3.3.1|нон-3-іл)-2-гідроксипро і) піл)окси|бензонітрил (пт/2-426,5); 4-(3-Г7-(імідазо|1,2-а|піридин-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропокси)бензонітрил (т/2-418,5); с зо 4-(3-(7-(2-феноксіетил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1Інон-3-іл)|пропокси)-бензонітрил (т/2-408,5); 4-(3-7-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил)-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3З-іліпропокси)бензонітрил о (т/2-410,5); о 4-(13-(7-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іл|пропіл)іамідо)бензонітри л (т/2-417,5); о 4-(13-(7-(2,4-дифлуорбензил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|-пропіліаміно)бензонітрил (т/2-413,5); ї- 4-113-(7-12-І(І4-(трет-бутокси)фенокси|етил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)/пропіл)іаміно)бензонітрил (т/2-479,6); 4-(2-(7-(імідазо|1,2-а|піридин-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|іетокси)бензонітрил (т/2-404,5); «
Трет-бутил2-17-І(2-(4-ціанофенокси)етил|)-9-окса-3,7-діазадициклої3.3.1|нон-3-ілілетилкарбамат (т/2-417,5); з с 4-113-(7-12-І(І4-(трет-бутокси)фенокси|етил)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)/пропіл|ісульфоніл)бензоні . трил (т/2-528,5); и?» 4-((3-77-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил/)|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іліпропіл)сульфоніл|бе нзонітрил (пт/2-458,5); 4-(13-(7-(2,4-дифлуорбензил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|-пропіл)сульфоніл)бензонітрил -І (т/2-462,0); 4-12-(7-(імідазо|/1,2-а|піридин-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іліетокси)їзофталонітрил о (т/2-429,0); о 4-(2-(7-2-І4-(трет-бутокси)фенокси|етил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)етокси|ізофталонітрил (т/2-491,6); о 4-(2-17-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-З-іл)іетокси)ізофталонітри
Ге л (т/2-421,5); 4-(4-7-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл/бутил)бензонітрил (т/27-380,1); 4-(А-Г7-(імідазо|1,2-а|піридин-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|Інон-3-іл|Ісутил)бензонітрил (т/2-416,5); 4-(А4-Г7-(2-феноксіетил)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл|Ібрутил)-бензонітрил (т/2-406,5); 4-(4-7-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил)-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1 |нон-3-іл)бутил)бензонітрил
Ф) (т/2-408,6); ка 4-(3-(7-42-оксо-2-І4-(1-піролідиніл)феніл|етил)-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іл)упропокси|бензонітр ил (т/2-475); во 4-(3-77-(2-(4-гідроксифеніл)-2-оксоетил|)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іліупропокси)бензонітрил (т/2-422); 4-(3-7-(2-(4-метилфеніл)-2-оксоетил)|-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нон-3-іліупропокси)бензонітрил (пт/2-420); 4-(3-7-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил|)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іліупропокси)бензонітрил (т/2-436); 65 4-(3-7-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-ілупропокси )бензонітрил (пт/2-464);
4-(2-77-(2--2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|)|-9-окса-3,7-діазадицикло-І|3.3.1|нон-3-іл)етокси)бензонітрил (т/2-436); 4-(3-7-(2-оксо-2-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-іл)етилі|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-З-іл )пропокси)бензонітрил (т/2-477);
Трет-бутил 2-17-І3-(4-ціанофенокси)пропіл/)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1 |нон-3-ілілетилкарбамат (т/27-431);
М-(трет-бутил)-М'-(2-17-І3-(4-ціанофенокси)пропіл)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)летил)сечовина (т/2-430);
Трет-бутил. 2-(17-(2-(4-ціанофенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1 70 |нон-3-ілу-метил)-1-піролідинкарбоксилат (т/2-457); 4-(3-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)пропіл|аміно)-бензонітрил (т/2-377); 4-І(3-17-(3-(4-ціаноаніліно)пропіл)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)іпропіл)-аміно|бензонітрил (т/2-445);
Трет-бутил. 2-17-(2-(4-нітрофенокси)етил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)летилкарбамат (т/2-437);
Трет-бутил 2-(7-(2--4-Кметилсульфоніл)аміно|фенокси)етил)-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іліетилкарбамат;
Трет-бутил 2-17-(2-(4-амінофенокси)етил|)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1 |нон-3-іліетилкарбамат; 4-(13-(7-(фенілсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)-аміно)бензонітрил; та 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіліаміно)бензамід.
Приклад 13
Потрібні сполуки з вищенаведених Прикладів досліджували у вищезазначених дослідженнях та виявили величину До більше 6,0.
Скорочення
Ас ацетил
АРІ іонізація при атмосферному тиску (стосовно МС) сч
Бг широкий (стосовно ЯМР)
ВЕ бензотриазол і) трет-ВИОН трет-бутанол
СІ хімічна іонізація (стосовно МС) тСРВА мета-хлорпероксибензойна кислота с зо а дублет (стосовно ЯМР)
ОрВИи діазадицикло|5,4,Фундец-7-ен що)
ОСМ дихлорметан о да дублет дублетів (стосовно ЯМР)
ОМАР 4-диметиламінопіридин Щео,
ОМЕ М,М-диметилформамід ї-
ОМ5О диметилсульфоксид
ЕС 1-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїмід
ЕЄбетил
ЕЮАс етилацетат « екв. еквівалент з с ЕЗ5 електророзпилення (стосовно МС) . ЕАВ бомбардування швидкими атомами (стосовно МС) и? НОЇ гідрохлоридна кислота
НЕРЕЗ 4-(2-гідроксиетил)-1-піперазинетансульфонова кислота
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія -І ЇМ5 промисловий метилований спирт
ІРА ізопропіловий спирт (пропан-2-ол) о т мультиплет (стосовно ЯМР) о Ме метил
Месм ацетонітрил о Меон метанол
Із т.пл. температура плавлення
МС мас-спектроскопія
МАОРН нікотинамід-аденін динуклеотид фосфат, відновлена форма
ОАс ацетат
Ра/сС паладій на вугіллі
Ф) д квартет (стосовно ЯМР) ка з синглет (стосовно ЯМР)
Ї триплет (стосовно ЯМР) во ТЕА триетиламін
ТГФ тетрагідрофуран ТШХ тонкошарова хроматографія
Префікси н-, втор-, ізо- та трет- мають свої звичайні значення: нормальний, вторинний, ізо, та третинний.
Claims (1)
- Формула винаходу б51. Сполука формули І, різ О ! В тБЕЗ Е АМ ві вк Мові А 70 В КЗ де В - Сі-12алкіл (як варіант, заміщений та/або закінчується однією чи більше групами, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, арилу, Не!", -С(0)К7а, «ОВУ, «(в вес, -С(О)ХА, -С(ОМ(ВУАЯ та -(0)229), або В! - -СКОХае 7, -С(ОМ(Е9)8Я чи -(0)589; вра -- 54 незалежно являють собою в кожному варіанті, Н, С 4-валкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, арилу та Неї 2), арил або Неб, або ЕР разом з З являє собою С з-всалкілен (алкілен , як варіант, розірваний атомом О та/або, як варіант, заміщений одним чи більше С.-залкілами); сч вЗ-н, С.-валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та арилу), арил, -С(О)В ра, -С(О)ОВ 96, -с(СМ(Н)ІВ 152; і9) ва, вов та д/с незалежно являють собою С 41-валкіл (як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та арилу), арил, або К/са . Н; в/- С.-12алкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з с -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, арилу, С--валкоксилу та Неє); ю 8 - н, С.-12алкіл, Сі-валкоксил (останні дві групи, як варіант, заміщені та/або закінчуються одним чи о більше замісниками, вибраними з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С--аалкілу та С.-2аалкоксилу), -О-арил, -О-арилоксил, -О-Неї?, -0-Щ(Н)С(ОВК а, -0-8(0)58 128, -Ю-С(О 115, -О-сС(0)О8 725, -О-С(ОМ(К 13 ТЯ, або 8 юю зв Двазом З Я, являє собою С з-валкілен (який, як варіант, розірваний атомом О та/або, як варіант, заміщений ї- одним чи більше С.-залкілами); в" а-в 119 незалежно являють собою Н, (С 1-Св)алкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та арилу), арил, або К/!2 та В/Т9 « разом являють собою Сз-валкілен; ВУ т2а та В/24 незалежно - Сі-валкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше -- с замісниками, вибраними з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та арилу) або арил; "з О представляє безпосередній зв'язок або С.-валкілен; " Х представляє О або 5; В2 - Н, галоген, С.-валкіл, -ОК З, --ЩЕ 7 5, або разом з КЗ являє собою 50; ВЗ - Н, С.-валкіл, або разом з 2 являє собою 50; їх ВЗ - Н, С.-валкіл, -Е-арил, -Е-Неїб, -С(О)В ба, -С(0)ОВ 155 або с -ком(в17а)в1 тв; о В - Н, Су-валкіл, -Е-арил, -Е-Неї?, -С(0)в9а, -«сС(0)Ов 65, «(0)» 165, (С(О)рМ(В 12) або -С(МН)МНЬ»; В75- Н, Су-валкіл, -Е-арил або -С(О)В 59: і-й в'ба в'ба незалежно являють собою у кожному варіанті, С «-валкіл (що, як варіант, заміщений та/або ІК) закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, арилу та Неї"), арил, Неї?, або Ка та В/54 незалежно являють собою Н; в'та та Кк! незалежно являють собою у кожному варіанті, Н або С 4-валкіл (що, як варіант, заміщений 25 та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, арилу та Неї"), арил, Не!/9, або разом ГФ) являють собою Сз-валкілен, як варіант, розірваний атомом 0; юю Е являє собою, у кожному варіанті, безпосередній зв'язок або С.-лалкілен; р дорівнює 1 або 2; во Нег-Не 9 незалежно являють собою 5-12-членні гетероцикли, що містять один чи більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/(або сульфуру, гетероцикл, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з -ОН, оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С.--валкілу, С--валкоксилу, арилу, арилоксилу, -М(К 152) 185, -Ффов'ве, -с(о)овва, «с(оуМм(в бе), «М(в89)с(О)А8п та -М(В181)5(03о8 8; 65 в'8а. в18) незалежно являють собою С.-валкіл, арил або, Б 182--в/18ї незалежно являють собою Н; А - безпосередній зв'язок, -9-, -9-М(В 193- або -У-О- (де в останніх двох групах, М(В19)- або О- приєднано до -БО0-атома карбону, що несе Р? та КУ); в - -2-, -2-МЩ(293-, -Щ(229)-7-, -72-9(О)п-, -7-О- (в останніх двох групах, 7 приєднано до атому карбону, що несе В2 та 23), -Щ2293С(0)0-27-, (в останній групі -(229) приєднано до атома карбону, що несе В? та У) або -Ф(0)-Щ(В29) (в останній групі -С(О) приєднано до атома карбону, що несе В2 та КУ); У - Сі-валкілен, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з -ОН, галогену та аміногрупи; 7 - безпосередній зв'язок або С.-;алкілен; п дорівнює 0, 1 або 2; В "З та 29 незалежно являють собою Н або С -валкіл; о - СН або М; В? являють собою один чи більше замісників, вибраних, як варіант, з -ОН, ціаногрупи, галогену, нітрогрупи, Сі-валкілу (що, як варіант, закінчується. -М(Н)С(ООВ. 272), С.-валкоксилу, -М(222)8В225, «с(0)Т226,75. б(0)0В2729, «сС(О)М(Т77е)вЯ?, «М(В229ус(о)в т, (27) с(оМм(В7Я)вЯЖ, М(т727)8(0)28715, -8(0)28712. та/або -О8(0)28219,218. 219 незалежно являють собою С.-валкіл; в22а та 225 незалежно являють собою Н, С /-валкіл або разом являють собою С з-валкілен, утворюючи 4-7--ленне нітрогеновмісне кільце;22о. дог2т незалежно являють собою Н або С.-валкіл; а 277-826 незалежно являють собою Н або Сі-залкіл; при цьому кожний арил та арилоксил, якщо не визначено інше, як варіант, є заміщеним; за умови, що (а) сполука не являє собою: с 3,7-дибензоїл-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1Інонан; Ге) (Б) коли А - -У-М(В 19)- або -3-О-, тоді: (Ї) У не являє собою С). алкілен; та (ї) В не являє собою -М(В.29)-, -М(229)-7- (де в останній групі М(В29У) приєднано до атома карбону, що несе 2 сч зо тат), -8(О)р-, -О- або -«МЩ(В272)-С(0)0-2-, коли В? та ВЗ разом не являють собою 70; та (с) коли К2 - -ОВ7З або -М(В19В 15), тоді: о (Ї) А не являє собою -/-М(В 19)- або -У-О-; та о (ї) В не являє собою -М(В.29)3-, -Щ(229)-7- (де в останній групі М(2К2У) приєднано до атома карбону, що несе К2 ю та 23), -8(О)в-, -О- або -Щ(В29)С(0)0-2-; Зо або її фармацевтично прийнятне похідне. ї-2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що замісники на арилах та арилоксилах являють собою, як варіант, одну чи більше з груп, вибраних з -ОН, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С.і-валкілу, С.і-валкоксилу, -Щ(В222)в225, «с(0)В222, «с(0)08224, «с(О)М(В22е3в22, м(В229)с(0)822Й, -М(В227)8(0)28275, -9(038212 та/або «ХК й -08(0)282719, де К275--в219 та 228. д22т вузначено у п. 1. -о с 3. Сполука за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що К71-2575 незалежно являють собою Н.ц 4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що в'- С.-валкіл (який, як варіант, "» заміщений та/або закінчується одною чи більше групами, вибраними з галогену, як варіант, заміщеного арилу, як варіант, заміщеного Неї, С(О)КРа, -ОвРВ, -щ(вУес, -сС(О)0М(ВЗ)РЯ та -5(0)289), або В! - -С(ФОВ,45. -«ОЖ(ВУ Я чи -8(03)589.- 5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що ра ві незалежно являють собою у с кожному варіанті, Н, С.--валкіл (останній, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи та арилу), арил (останній, як варіант, заміщений о одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, гідроксилу, ціаногрупи, нітрогрупи, -М(2222)222б(де в с1о70 останній групі 8222 та К225 разом являють собою С з-валкілен), С--лалкіл та Сі-халкоксил (останні дві групи, як Кз варіант, заміщені одним чи більше атомами галогену), Нес, або КРУ разом з 8, - С/-Балкілен (причому алкілен, як варіант, розірваний атомом 0).6. Сполука за будь-яким одним з пп.1-5, яка відрізняється тим, що Б - Н, С.-валкіл, арил (останній, як ов варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі-лалкілу таС.-лалкоксилу), С(О)В ба, -С(0)ОВ 95 або С(О)М(Н)ІВ 192 (де бе. С.-халкіл). ІФ) 7. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-6, яка відрізняється тим, 8 - нн, С.і-валкіл (останній, як варіант, іме) заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи та нітрогрупи), -Р-арил, -О-арилоксил, -О-Неї?, -О-Щ(НІС(О)В 119, -0-С(0)877?, або БУ разом з БУ - Су-валкілен (який, як 6О варіант, розірваний атомом 0).8. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що в - С. в алкіл, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, арилу, С. .4 алкоксилу та Ней.9. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що во - С.-валкіл (який, як варіант, заміщений одним чи більше атомами галогену) або арил (який, як варіант, заміщений одним чи більше бо замісниками, вибраними з С.-лалкілу, С--далкоксилу, галогену, нітрогрупи та ціаногрупи).10. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що ОО - безпосередній зв'язок абоС.-залкілен.11. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-10, яка відрізняється тим, що Ка та КО - С.-лалкіл (що, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з галогену та арилу) або арил (останній, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи С.--лалкілу та Сі-лалкоксилу).12. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що Ва та В! незалежно являють собоюС.-:алкіл (що, як варіант, заміщений та/або закінчується одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, 70 ціаногрупи, нітрогрупи та арилу) чи арил.13. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-12, яка відрізняється тим, що в2- Н, галоген, С.-залкіл, -о873, -ЖНВ 7: або разом з КЗ являють собою 50.14. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-13, яка відрізняється тим, що 3 - Н, С.-залкіл, або разом з в2 являє собою -0. т 15. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-14, яка відрізняється тим, що в'З- нн, Сі-лалкіл, -Е-арил (що, як варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С--лалкілу та Сі-4алкоксилу) чи -Е-Неїб,16. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-14, яка в/др/зняється тим, що в'ї- Н, С.і-валкіл, -Е-арил (арил, як 2о варіант, заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, Сі-лалкілу таС.-лалкоксилу), -С(О)К ба, «с(0)Ов 155, (0) 156, «С(ОМЩ(В 17) 175 або -С(МН)МН».17. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-14 та 16, яка відрізняється тим, що в'ба в/бс незалежно являють собою С.-валкіл або Б 9а являє собою Н.18. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-14, 16 та 17, яка відрізняється тим, що Б/72 та К//Б незалежно СМ являють собою Н або С.-лалкіл. о19. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-18, яка відрізняється тим, що Е - безпосередній зв'язок або Сі-»алкілен.20. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-19, яка відрізняється тим, що Ней!-Неї?, як варіант, заміщені одним чи більше замісниками, вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С.-лалкілу, с сі-уалкоксилу, -(В За) 186, «с(О)В 189 чи «С(О)ОВ ВУ, ю21. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що К32--К 184 незалежно являють собою Н, С.-лалкіл або арил. о22. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-21, яка відрізняється тим, що А - -)-, -І-МЩ(В19)- або -9-О-,23. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-22, яка відрізняється тим, що В - 7-, -2-М(В29)-, -Щ(Е29)-7-, -2-8(О)-, о зв -й-О- чи -Щ(В29)С(0)0-7-. м-24. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-23, яка відрізняється тим, що У - Сі-:-алкілен.25. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-24, яка відрізняється тим, що 7 - безпосередній зв'язок абоС.-залкілен. «26. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-25, яка відрізняється тим, що п дорівнює 0 або 2.27. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-26, яка відрізняється тим, що В" та К29 являють собою, за - с прийнятністю, Н або С.-лалкіл. ч 28. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-27, яка відрізняється тим, що коли С - М, то З знаходиться в орто- » або у пара-положенні відносно місця приєднання В.29. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-28, яка відрізняється тим, що коли С - М, то в - відсутній або являє собою одиничну ціаногрупу. і 30. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-28, яка відрізняється тим, що К7 вибрано з -ОН, ціаногрупи, (5! галогену, нітрогрупи, Сі-валкілу С.-валкоксилу, -С(ОМ(Т229)822ї 0 -М(В229)С(0)8221 та/або о -М(822т)8(0)5-С1-залкілу.31. Сполука за п. 30, яка відрізняється тим, що Б? являє собою одну чи дві ціаногрупи у орто- та/або 1 пара-положенні відносно В. Кз 32. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-28, 30 та 31, яка відрізняється тим, що 228. д22т незалежно являють собою Н або С.4-лалкіл.33. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-27 та 30 до 32, яка відрізняється тим, що О - СН.34. Сполука, якою є: 4-(2-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл|іетил)бензонітрил; Ф, 7-І4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил/|-М-етил-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нонан-3-карбоксамі ко д; 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіліаміно)бензонітрил; во 4-(3-Г7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-ілІ|-2-гідроксипропокси)бензонітрил; 4-(2-77-(2--4-метоксифеніл)-2-оксоетил|)|-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іл)летокси)бензонітрил; 4-І(25)-2-аміно-3-17-(2-(1Н-пірол-1-іл)етил)-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-З-іліпропіл)окси|бензонітрил; трет-бутил-2-17-(3-(4-ціаноаніліно)пропіл)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.11-|)нон-3-іл)іетилкарбамат; трет-бутил-2-17-(4-(4-ціанофеніл)бутил)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)оетилкарбамат; 65 трет-бутил-2-17-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іліетилкар бамат;4-(2-177-І(4-(4-піридиніл)бутилі|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)етокси)бензонітрил; трет-бутил-2-17-(4-(4-піридиніл)бутилі|-9-окса-3,7-діазадициклої/|3.3.1|нон-3-іл)летилкарбамат; 4-(3-І7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-З3-ілІ|-2-гідроксипропокси)бензонітрил; 4-(3-І7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іл|-2-гідроксипропокси)бензонітрил; 4-(2-І17-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-З-іл|Іетокси)бензонітрил; 4-(13-(7-(бутилсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1Інон-3-іл|Іпропіл)аміно)бензонітрил; 4-(13-(7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл/аміно)бензонітрил; 4-І4-(7-(бутилсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|-1-(3,4-диметоксифенокси)бутилі|бензонітрил; 70 4-1-(3,4-диметоксифенокси)-4-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Ібрутил)бе нзонітрил; 4-І4-(7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іл|-1-(3,4-диметоксифенокси)бутил|бензо нітрил; 2-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил-7-(3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1|нонан -3-карбоксилат; 7-ІЗ-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-М-етил-9-окса-3,7-діазадицикло-І|3.3.1|нонан-3-карбоксамід; 4-(3-Г7-(бутилсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-ілІ|-2-гідроксипропокси)бензонітрил; 2-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил-7-(2-(4-ціанофеноксі)етил|)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нонан-3-карбоксилат; 7-(2-(4-ціанофеноксі)етил|-М-етил-9-окса-3,7-діазадицикло!/3.3.1|нонан-3-карбоксамід; 4-22-Г7-(бутилсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|Ііетокси)бензонітрил; 4-(2-(7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-діазадицикло!/3.3.1|нон-3-іл|іетокси)бензонітрил; 2-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил 7-І3-(4-ціаноаніліно)пропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нонан-З-карбоксилат; 7-І3-(4-ціаноаніліно)пропіл|-М-етил-9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3.3.1|нонан-3-карбоксамід; сч 2-(4-ацетил-1-піперазиніл)етил-7-І4-(4-ціанофеніл)-4-(3,4-диметокси-фенокси)бутил|)-9-окса-3,7-діазадициклоІЗ.3.1|Інонан-З-карбоксилат; і) 4-(3-Г7-(циклопропілметил)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл|-2-гідроксипропокси)бензонітрил; 4-(3-7-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)-2-гідро ксипропокси)бензонітрил; с зо 4-(3-77-(3-(4-ацетил-1-піперазиніл)пропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)-2-гідроксипропокси)бенз онітрил; що) 2-17-І(І3--4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло-|3.3.1|нон-3-іл)-М-ізопропілацетамід; о 4-(3-7-І3З--етилсульфоніл)пропіл|-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іл)-2-гідроксипропокси)бензонітрил; 4-(2-гідрокси-3-77-(2-(2-метоксіетоксі)етил)-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іліпропокси)бензонітрил; о 4-(2-гідрокси-3-77-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил|)|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-ілупропокси)бензоні ї- трил; 4-(13-(7-(циклопропілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|-пропіл)аміно)бензонітрил; 4-І(3-17-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іл)іпропіл) аміно|бензонітрил; « 4-І(3-17-(2-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)етил/І|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іліпропіл)аміно|бензонітрил; з с 4-((3-17-(3-(4-ацетил-1-піперазиніл)пропіл|-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іліпропіл)аміно|бензонітрил;. 2-17-І3-(4-ціаноаніліно)пропіл)|-9-окса-3,7-діазадицикло!/3.3.1|Інон-3-іл)-М-ізопропілацетамід; и?» 4-((3-77-І(З--етилсульфоніл)пропіл)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)іпропіл)аміно|бензонітрил; 4-І(3-17-(2-(2-метоксіетоксі)етил/)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)іпропіл)аміно|бензонітрил; 4-(13-(7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)іаміно)бензонітрил; -І 4-І(3-17-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил|/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іліпропіл)аміно|бензонітрил; 4-(22-Г7-(циклопропілметил)-9-окса-3.7-діазадицикло|3.3.1|нон-3-іл|-етокси)бензонітрил; о 4-(2-77-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)етокси)б о ензонітрил; 4-(2-77-(2-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)етил)-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іл)летокси)бензонітрил; о 4-(2-17-(3-(4-ацетил-1-піперазиніл)пропіл|-9-окса-3,7-діазадициклої/|3.3.1|нон-3-іл)етокси)бензонітрил; Ге 2-17-(2-(4-ціанофеноксі)етил)|-9-окса-3,7-діазадициклої3.3.1|нон-3-іл)-М-ізопропілацетамід; 4-(2-7-І3З--етилсульфоніл)пропіл|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)етокси)бензонітрил; 4-(2-7-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)етокси)бензонітрил; 4-(2-Г7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-З-іл|Іетокси)бензонітрил; 4-(13-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)/сульфоніл)бензонітрил; Ф) 4-(13-(7-(циклопропілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)усульфоніл)бензонітрил; ка 4-І(3-17-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3З-іліпропіл )сульфонілі|бензонітрил; во 4-((3-17-(2-(4-метил-1,3-тіазол-5-іл)етил/І|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іл/-пропіл)усульфоніл|бензо нітрил; 4-І(3-17-(3-(4-ацетил-1-піперазиніл)пропіл|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іліупропіл)усульфоніл|бензон ітрил; 2-(7--3-К4-ціанофеніл)сульфоніл|пропіл)-9-окса-3,7-діазадициклоїЇ3.3.11-Інон-3-іл)-М-ізопропілацетамід; 65 4-І(3-17-І(З--етилсульфоніл)пропіл)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іліпропіл)сульфоніл|бензонітрил; 4-І(3-17-(2-(2-метоксіетокси)етил)|-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)іпропіл)сульфоніл|бензонітрил;4-(13-(7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)/сульфоніл)бензонітрил; 4-І(3-77-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил|/|-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іліпропіл)сульфоніл|бензонітрил; 4-І(3-17-(2-(4-флуорфеніл)-2-оксоетил)|-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іліпропіл)аміно|бензонітрил; 4-(2-177-(2-(4-флуорфеніл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)етокси)бензонітрил; 4-(2-Ї7-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|Ііетокси)бензонітрил; 4-(3-7-(2-(4-флуорфеніл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)-2-гідроксипропокси)бензонітрил; 4-(2-гідрокси-3-Г(7-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої/|3.3.1|нон-3-іл|Іпропокси)бСензоні трил; 70 4-(13-(7-(2-флуор-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1Інон-3-іл|Іпропіл)іаміно)бензонітрил; 4-(13-(7-(2-гідрокси-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)аміно)бензонітрил; 4-(13-(7-(3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіліаміно)бензонітрил; 4-(13-(7-(2-оксопропіл)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1Інон-3-іл|Іпропіл)аміно)бензонітрил; 4-(2-17-І(3-(4-ціаноаніліно)пропіл)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)летокси)бензонітрил; 4-(2-77-(2-(4-ціанофеноксі)етилі|-9-окса-3,7-діазадицикло!/|3.3.1|нон-3-іл)етокси)бензонітрил; 4-(2-77-(2-(4-ціанофеноксі)етилі|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)іетил)бензонітрил; 4-(А4-Ї7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|бсутил)бензонітрил; 4-(2-(7-(2-феноксіетил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|іетокси)бензонітрил; 2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)-М,М-діетилацетамід; 4-І(3-177-(4-(4-флуорфеніл)-4-оксобутил)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іліпропіл)аміно|бензонітрил; 4-(17-І3-(4-ціаноаніліно)пропіл)-9-окса-3,7-діазадицикло!/3.3.1|нон-3-іл)уметил)бензонітрил; 4-(2-І(7-(2,4-дифлуорбензил)-9-окса-3,7-діазадицикло!/|3.3.1|нон-3-іліетокси)бензонітрил; 4-І((3-77-(4--дифлуорметокси)бензил|)|-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іліпропіл)аміно|бензонітрил; 4-((3-77-(2-(1Н-пірол-1-іл)етил)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)іпропіл)аміно|бензонітрил; сч 4-((3-17-І3-(4-бромфеніл)-3-оксопропіл/)|-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.1Інон-3-іліпропіл)аміно|бензонітрил; 4-(2-(7-(2,2-дифлуоретил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іетокси)бензонітрил; і) 4-(13-(7-(2-феноксіетил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)аміно)бензонітрил; 4-(2-77-(2-(1Н-пірол-1-іл)етил)-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іл)етокси)бензонітрил; 4-((25)-3-17-((25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-З-іл)-2-гідрокс с зо ипропіл)окси|бензонітрил; 4-І(25)-2-гідрокси-3-17-І(І2-(1Н-пірол-1-іл)етил/|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іліпропіл)окси|бензонітрил; о 4-(2-І(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1Інон-3-іл|-етокси)ізофталонітрил; о 4-(2-17-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил/|-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-З-іліетокси)ізофталонітрил; 4-(2-17-(2-(1Н-пірол-1-іл)етил/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-З3-іл)-етокси)ізофталонітрил; о трет-бутил 2-17-(2-(2,4-диціанофеноксі)етил)|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іліетилкарбамат; ї- 4-(425)-2-аміно-3-(7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропілюкси)бензоні трил; 4-((25)-2-аміно-3-17-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.11-нон-З-іл)іпропіл)окси бензонітрил; « 4-(3-І7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл|Іпропокси)бензонітрил; з с 4-(3-7-(2-(4-флуорфеніл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-ілупропокси)бензонітрил;. 4-(3-7-(2-(1Н-пірол-1-іл)етил|-9-окса-3,7-діазадициклої/|3.3.1|нон-3-ілупропокси)бензонітрил; и?» 4-(4-7-(2-(1Н-пірол-1-іл)етил|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)бутил)бензонітрил; 4-((25)-3-(7-(2-І4-(трет-бутокси)фенокси|етил)-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іл)-2-гідроксипропіл окси)бензонітрил; -І 4-((25)-3-17-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)-2-гідроксипроп іл)окси|бензонітрил; о 4-(3-І7-(імідазо|1,2-а|піридин-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазадицикло!/3.3.1|нон-3-іл|Іпропокси)бензонітрил; о 4-(3-Г7-(2-феноксіетил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропокси)бензонітрил; 4-(3-7-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етилІ|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-ілупропокси)бензонітрил; о 4-(13-(7-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|пропіл/аміно)бензонітрил; Ге 4-(13-(7-(2,4-дифлуорбензил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)аміно)бензонітрил; 4-113-(7-12-(І4-(трет-бутокси)фенокси|етил)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)пропіл|Іаміно)бензонітрил; 4-(2-(7-(імідазо|1,2-а|піридин-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-З-іл|Іетокси)бензонітрил; трет-бутил-2-17-(2-(4-ціанофеноксі)етилі|-9-окса-3,7-діазадицикло|3.3.11-"Інон-3-іліетилкарбамат; 4-113-(7-12-І(І4-(трет-бутокси)фенокси|етил)-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)/пропіл|ісульфоніл)бензоні (Ф, трил; ка 4-((3-77-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил/)|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-3-іліпропіл)сульфоніл|бе нзонітрил; во 4-(13-(7-(2,4-дифлуорбензил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)усульфоніл)бензонітрил; 4-12-(7-(імідазо|1,2-а|піридин-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|Інон-3-іл|етоксі)ізофталонітрил; 4-(2-(7-12-І4-(трет-бутокси)феноксі|етил)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл)етоксі|їзофталонітрил; 4-(2-17-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил)|-9-окса-3,7-діазадицикло-І3.3.1|нон-З-іл)етоксі)ізофталонітрил; 4-(4-77-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)ібутил)бензонітрил; 65 4-(А-Г7-(імідазо|1,2-а|піридин-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Ібсутил)бензонітрил; 4-(А4-Г7-(2-феноксіетил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Ібрутил)бензонітрил; -Б4-4-(4-77-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил)-9-окса-3,7-діазадициклої/3.3.1|нон-3-іл)бутил)бензонітрил; 4-І3-(7-12-оксо-2-І4-(1-піролідиніл)феніл|етил)-9-окса-3,7-діазадициклої3.3.1|нон-3-іл)упропокси|бензонітрил; 4-(3-77-(2-(4-гідроксифеніл)-2-оксоетил|)|-9-окса-3,7-діазадицикло!/3.3.1|нон-3-іліпропокси)бензонітрил; 4-(3-7-(2-(4-метилфеніл)-2-оксоетил)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іліпропокси)бензонітрил; 4-(3-7-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил|)|-9-окса-3,7-діазадицикло!/3.3.1|нон-3-іліпропокси)бензонітрил; 4-(3-7-(2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-оксоетилі|-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-ілупропокси )бензонітрил; 4-(2-7-(2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил|)|-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)летокси)бензонітрил; 70 4-(3-7-(2-оксо-2-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-іл)етилі|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-З-іл )пропокси)бензонітрил; трет-бутил-2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іліетилкарбамат; М-(трет-бутил)-М'-(2-17-І3-(4-ціанофенокси)пропіл)-9-окса-3,7-діазадицикло!/3.3.1|нон-3-іллетил)сечовина; трет-бутил-2-(17-(2-(4-ціанофеноксі)етил|/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)-метил)-1-піролідинкарбок /5 силат; 4-(3-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл)пропіл|Іаміно)бензонітрил; 4-І(3-17-І3-(4-ціаноаніліно)пропіл)|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іліпропіл)аміно|бензонітрил; трет-бутил-2-17-(2-(4-нітрофеноксі)етил|/|-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-З-іл)летилкарбамат (т/7 - 437); трет-бутил-2-(7-(2-44-(метилсульфоніл)аміно|феноксі)етил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|еєтилкарб го амат; трет-бутил-2-17-(2-(4-амінофеноксі)етил/|-9-окса-3,7-діазадицикло!|3.3.1|нон-3-іл)летилкарбамат; 4-(13-(7-(фенілсульфоніл)-9-окса-3,7-діазадицикло/|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіліаміно)бензонітрил чи 4-(13-(7(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-діазадициклої|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)іаміно)бензамід.35. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-34 для використання як фармацевтичного засобу. сч36. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-34 для використання при профілактиці або лікуванні аритмії.37. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-34 у суміші з фармацевтично і) прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.38. Фармацевтична композиція для використання при профілактиці або лікуванні аритмії, яка містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-34. с зо 39. Використання сполуки за будь-яким одним з пп. 1-34 як активного інгредієнта при виробництві лікувального засобу для використання при профілактиці або лікуванні аритмії. о40. Використання за п. 39, яке відрізняється тим, що аритмія є передсердною або шлуночковою. о41. Спосіб профілактики або лікування аритмії, при якому вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким одним з пп. 1-34 особі, що потерпає від такого стану чи схильна до нього. Щео,42. Спосіб одержання сполуки формули І, яку визначено у п. 1, при якому проводять: ї- (а) реакцію сполуки формули ІЇ о ХП 45 на ди « - - ЕЕ 2» й й да ц ее м-н Кк дл т В 1 о т пою чу Е: їз 2 р3 рі раї, ріїб . дек, КАК АК, А, В та о визначено у п. 1, зі сполукою формули ЇЇ ав щи де І! - відщеплювана група, а Е! та В! визначено у п. 1; о (Б) для сполук формули І, в яких В! - -ЧОХЕ 7 або -С(ООМ(ВУ) 3, реакцію сполуки формули ІМ іме) 60 б5 о М з КЗ дае се и ре о б Мі Кк М Кк рай А Що В б х на де В2, ВЗ, 87, 871-415, А, В та С визначено у п. 1, а | ! визначено вище, зі сполукою формули М ван ,М де 227 --ХВ" або --(2 У) 9, а 29, в", р та Х визначено у п. 1; (с) для сполук, в яких В 7 - -«С(О)М(Н)В?У, реакцію сполуки формули Ії, яку визначено вище, зі сполукою формули МІ сч К--М-0-0, МІ де ВЗ визначено уп. 1; о (а) реакцію сполуки формули МІЇ ла ! ; МІ де Б Б ИВе сч -- -е-ш ю «в) / й | т Кі р ве ри: М юю БМ " Шк ї-НН. де В! та К7!-2275 визначено у п. 1, зі сполукою формули МІП! 2 ; МИ « ші - в І» А І2 щ 45 Б 1 («в) т 2 х Ко) а де 12 - відщеплювана група, а Б, ВУ, В", А, В та С визначено у п. 1; 59 (е) для сполук формули І, в яких А - СН 5, а 2 - -ОН або -«Щ(Ш)АК "Я, реакцію сполуки формули МІЇ, яку ГФ) визначено вище, зі сполукою формули ІХ іме) 60 б5 -58в-ох й е-ї-й у ре де У - О або МЩ(В У), а КУ, ВУ, В", В та С визначено у п. 1; 20 (0) для сполук формули І, в яких В - -2-О-, реакцію сполуки формули Х о їх 48 й ве с 25 (о) р: й ри 42 п іх Ов КЗ т с 30 / ІС о) 2 о ОН о 35 де В", В2, 83, В71-45, А та 7 визначено у п. 1, зі сполукою формули ХІ м. он /х - « 40 х ші с КА :з» де В" та С визначено уп. 1; (9) для сполук формули І, в яких О - М, а В - -2-О-, реакцію сполуки формули Х, яку визначено вище, зі сполукою формули ХІЇ І2 хи -І ' 1 (ав) с 50 М їз х о де В" визначено уп.т,а І? визначено вище; (М) для сполук формули І, в яких В? - -ОВ З, де ВЗ - С. -валкіл, -Е-арил або -Е-Неї", реакцію сполуки формули ГФ) І, в якій В2 - ОН зі сполукою формули ХІЇЇ 7 'Заон, ХП де Ка - С. -валкіл, -Е-арил або -Е-Ней, а Е та Неї? визначено у п. 1; 60 () для сполук формули І, в яких К2 - -ОВ"З, де КЗ - С. -валкіл, -Е-арил або -Е-Неї?, реакцію сполуки формули ХІМ б5 -5Т-ал о ; ХІМ «3 В де І 2 и 2 М ре МА ді 70 Е Ал Ї а х й г де В", 83, вл, в - Вб, д, В та СО визначено у п. 1, а І? визначено вище, зі сполукою формули ХІЇ, яку визначено вище; (Ї) для сполук формули І, в яких К2 - --МН»о, відновлення сполуки формули ХМ Га , ХМ зв ве с В, о Е ве НА: є дев М---- ви й ІС в) в «в) ІС в) бу і - ра де В", ВЗ, 87, 871-416, А, В, Е та С визначено у п. 1; « (2 для сполук формули І, в яких Б 2 - -Е-М(КЕ')К"», де 74 - С.-валкіл, -Е-арил -Б-Неїб, -С(О)К ба,40. -с(0)ОВбВ, -8(0)5816с або -С(О)М(В172)В17Ь-, реакцію сполуки формули І, в якій Б? - -Е-(Н)ВИ5 зі сполукою - с формули ХМІ ч» вта1,хмі " де Ва - С.-валкіл, -Е-арил -Е-Неїб, -С(О0)В'ба, -с(0)Ов'б6, -8(0)58195 або -С(ОМ(В 35, а вва, 15 КТбЬ, дес ра рт, Неїб та Е визначено у п. 1, і І! визначено вище; - () для сполук формули І, в яких БВ 2 - -Е--(2У3С(ОМ(Н)В 172, реакцію сполуки формули І, в якій В 2 - сл -Б-МЩ(НІК 15 зі сполукою формули ХМІ! в'а-м-с-о , ХМІ (ав) де К/72 визначено у п. 1; г 20 (т) для сполук формули І, в яких В 2 - -Е-ЩНХІС(О)»МН», реакцію сполуки формули І, в якій К 2 - -Е-МН», з діамідом щавлевої кислоти; із (п) для сполук формули І, в яких В 2 - -Е-ЖН)С(МН)МН», реакцію сполуки формули І, в якій в2- -Б-МН», зі сполукою формули ХМ вЗо-сС(-МН)МНо , ХМ ш : 23 чи її М-протектованим похідним, де К-" визначено вище; (Ф) (о) для сполук формули І, в яких КЕ 2 - -ОВК З, де ВЗ - -С(0)в ба, «С(СФ)ОВ 195 або -С(О)М(В 23175, реакцію ко сполуки формули І, в якій В2 - -ОН, зі сполукою формули ХІХ в, хіх 5) де В735 - -с(с)в ба, «с(ФООВ 9 або -«С(О)М(В 17238175, а ІЗ - відщеплювана група, і Ка, в/б6. да та в/о визначено у п. 1; (р) для сполук формули І, в яких Б 2 - Н або -ОН, а ВЗ - Н, відновлення сполуки формули І, в якій В2 та ВЗ разом являють собою 0; (4) для сполук формули І, в яких ВЕ 2 - галоген, заміщення відповідної сполуки формули І, в якій Б 2 - -ОН, бо використовуючи прийнятний галогенувальний засіб;() для сполук формули І, в яких К2 та КЗ являють собою Н, А - -3-, а В - -Щ(В20)-7- (де -МЩ(В29) приєднано до атому карбону, що несе В та КУ), реакцію сполуки формули ХХ о ХХ 45 нт / Ки пан шия ї ди Кк ря Е:2 ві ле -.. р! н-- У ріго де В", В2, ВЗ, 829, 77-75 та у визначено у п. 1, зі сполукою формули ХХІ ; ХХІ де В7, С та 7 визначено уп.т,а І? визначено вище, (5) для сполук формули І, в яких А - С оалкілен, а КЕ? та КЗ разом являють собою -О, реакцію сполуки формули МІЇ, як визначено вище, зі сполукою формули ХХІЇ г ;, ХХІ! Же сВ о с с х ю ка о де В, С та В? визначено уп. 1; (9 для сполук формули І, в яких В! - - ЧО)ХЕ 7, -С(О)М(Е9)А або -5(0)282, реакцію сполуки формули ХХІЇ о ІВ де ; ХХ! - 3 ре і: ре: « з І ші 44 - Із й М ' ач виз 15 де Ка - -С(О)ХЕ 7, -С(О)М(В8)229 або -5(0)222, а ЕР, ВК", 8, КЗ та Е7!-К 75 визначено у п. 1, і12 визначено - вище, зі сполукою формули ХХІМ ЕЕ: ХХІМ 1 пав пня с А--М НИ.Ко) в о в ю Ж ре бо де В, ВУ, В, А, В та С визначено у п. 1; (ш) для сполук формули І, що є нітрогенпохідними М-оксиду оксабіспідину, окисненням відповідного атома нітрогену оксабіспідину відповідної сполуки формули |; (у) для сполук формули І, які є похідними солей четвертинного С -лалкіламонію, в яких алкіл приєднано до атома нітрогену оксабіспідину, реакцію по атому нітрогену оксабіспідину відповідної сполуки формули І зі бо сполукою формули ХХМ2541, ХХ де 25 - С.-лалкіл, а І" - відщеплювана група; (м) для сполук формули І, в яких В 7 - -«С(О)ХВ", -С(О)М(К9)22Я або -5(0)289, дегідративною циклізацією сполуки формули ХІМІЇ н о із ; ХІМІЇ в в -М М-А ГЕ ї-в в й вк ре вз це ве є ші 20 де А, В, С, В", В2, ВЗ, В? та 71-75 визначено у п. 1; (х) перетворення одного замісника Р" у інший; (у) уведення одного чи більше (крім того) замісників 7 до ароматичного кільця; або (2) депротектування протектованого похідного сполуки формули І, яку визначено у п. 1.43. Сполука формули І, в якій КЕ! - -5(0)2227, де В? являють собою, як варіант, заміщений феніл; с 25 277-275. усі, являють собою Н; ге) о - СН; А - безпосередній зв'язок; В - безпосередній зв'язок; зо В2 - Н або С.-валкіл; с ВЗ - Н або С.-валкіл; та/або юю В - відсутній або являють собою 1-3 атоми галогену, метил, метоксил або нітрогрупи. о44. Сполука за п. 43, яка відрізняється тим, що Б - 2- або 4-флуорфеніл, 2- або 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метилфеніл, 4-метоксифеніл, 2- або 4-нітрофеніл, 2,4,6-триметилфеніл або незаміщений феніл. о 35 45. Сполука за п. 44, яка відрізняється тим, що в2тавЗ-н,к- відсутній, а в - незаміщений феніл. -46. Сполука формули ІІ, яку визначено у п. 42, або її протектоване похідне, як варіант, у формі солі та/або сольвату.47. Сполука за п. 46, яка відрізняється тим, що « 871-475, усі, являють собою Н; 40 о-сн; - с А - безпосередній зв'язок; "з В - безпосередній зв'язок; " В2 - Н або С.-валкіл; ВЗ - Н або С.-валкіл; та/або В - відсутній або являють собою 1-3 атоми галогену, метил, метоксил або нітрогрупи. -І48. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що ВК? та ВЗ - Н, а В" - відсутній. о 49. Сполука за будь-яким одним з пп. 46-48, яка відрізняється тим, що сіллю є гідрохлорид, сульфат або о напівсульфат.50. Сполука за п. 49, яка відрізняється тим, що сіллю є дигідрохлорид. 1 51. Сполука за п. 50, яка відрізняється тим, що сіллю є гідрат дигідрохлориду. Кз 52. Сполука за п. 51, яка відрізняється тим, що гідрат є напівгідратом.53. Сполука формули ІМ, яку визначено у п. 42, або її протектоване похідне.54. Сполука формули МІЇ, яку визначено у п. 42, або її протектоване похідне, за умови, що В не - -(0)5825, де КО - незаміщений феніл.55. Сполука формули Х, яку визначено у п. 42, або її протектоване похідне. Ф, 56. Сполука формули ХІМ, яку визначено у п. 42, або її протектоване похідне. ко 57. Сполука формули ХУ, яку визначено у п. 42, або її протектоване похідне.58. Сполука формули ХХ, яку визначено у п. 42, або її протектоване похідне. 60 59, Сполука формули ХХІЇ, яку визначено у п. 42, або її протектоване похідне, за умови, що І 7 не є йодом.60. Сполука формули ХХХІХ б50 Не ХХХІХ Із дя пл ши - щаНО. р дав Ше 70 або її протектоване похідне, де Б12 визначено у п. 42, а 71-85 визначено у п. 1.61. Сполука формули ХІІ дог (8! дав І кЗ- - х На УК ре! а 5 або її протектоване похідне, причому сполука є енантіомерно (або діастереомерно) збагаченою по атомах карбону, до яких приєднані замісники 279 та В", В12 визначено у п. 42, а 71-85 визначено у п. 1. с62. Спосіб одержання сполуки формули ХХІЇ, яку визначено у п. 42, де І 2 - галоген, при якому проводять Ге) реакцію сполуки формули ХХХІХ, яку визначено у п. 60 з галогенувальним засобом.63. Спосіб за п. 62, який відрізняється тим, що галогенувальний засіб є трифенілфосфіном або бісідифенілфосфіно)етаном, комбінованим з галогеном.64. Спосіб за п. 63, який в/др/ізняється тим, що галогеном є йод. сч65. Спосіб виготовлення сполуки формули ХХХІХ, яку визначено у п. 60, при якому проводять реакцію ю сполуки формули ХІІ ЇЇ, яку визначено у п. 61, з водою.66. Спосіб за п. 65, який відрізняється тим, що у сполуках формул ХХХІХ та ХП ва - -5(0)5829. о67. Спосіб за п. 66, який відрізняється тим, що ВЗ -, як варіант, заміщений феніл. І в)68. Спосіб за будь-яким одним з пп. 65-67, який відрізняється тим, що реакцію проводять у присутності їч- кислотного каталізатора.69. Спосіб за п. 68, який відрізняється тим, що кислотним каталізатором є сульфатна кислота.70. Спосіб одержання сполуки формули ХГ, яку визначено у п. 61 або яку визначено у п. 66 або п. 67, при якому проводять реакцію сполуки формули ХП « раз 0 "хи 2 с І? ;» 5 -і А с де хвилястий зв'язок означає, як варіант, К-, 5- або змішану К- та 5-стереобудову при асиметричному атомі карбону, В, ВУ, В5 визначено у п. 1, а І 7 визначено у п. 42, зі сполукою формули ХИМ о в'я -Мнь, ХИМ 1 20 де сполука формули ХГ є енантіомерно збагаченою стосовно атома карбону, до якого приєднано замісник "з В а 2712 визначено у п. 42.71. Спосіб за п. 70, який в/др/зняється тим, що реакцію проводять у присутності основи.72. Спосіб за п. 71, який в/др/зняється тим, що основою є гідроксид натрію.73. Спосіб за будь-яким одним з пп. 70-72, який в/др/зняється тим, що його здійснюють у присутності води як розчинника. Ф) ГІ Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і во науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9903759A SE9903759D0 (sv) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Pharmaceutically active compounds |
| PCT/SE2000/001994 WO2001028992A2 (en) | 1999-10-18 | 2000-10-13 | New oxabispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75052C2 true UA75052C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=20417401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002043168A UA75052C2 (en) | 1999-10-18 | 2000-10-13 | Oxabispidine compounds being useful in treatment of cardiac arrhythmias |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6559143B1 (uk) |
| EP (2) | EP1235831B1 (uk) |
| JP (3) | JP3973906B2 (uk) |
| KR (1) | KR100796142B1 (uk) |
| CN (2) | CN101265262A (uk) |
| AP (1) | AP1536A (uk) |
| AR (2) | AR026064A1 (uk) |
| AT (1) | ATE292134T1 (uk) |
| AU (1) | AU769513B2 (uk) |
| BG (1) | BG65785B1 (uk) |
| BR (1) | BR0014804A (uk) |
| CA (1) | CA2386910A1 (uk) |
| CO (1) | CO5271655A1 (uk) |
| CU (1) | CU23210A3 (uk) |
| CZ (1) | CZ20021328A3 (uk) |
| DE (1) | DE60019158T2 (uk) |
| DK (1) | DK1235831T3 (uk) |
| EA (1) | EA005319B1 (uk) |
| EE (1) | EE04854B1 (uk) |
| ES (1) | ES2239047T3 (uk) |
| HK (1) | HK1049003B (uk) |
| HR (1) | HRP20020336B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0204085A3 (uk) |
| IL (5) | IL149108A0 (uk) |
| IS (2) | IS2224B (uk) |
| MX (1) | MXPA02003848A (uk) |
| MY (1) | MY130661A (uk) |
| NO (1) | NO327977B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ531260A (uk) |
| OA (1) | OA12067A (uk) |
| PL (1) | PL354970A1 (uk) |
| PT (1) | PT1235831E (uk) |
| RS (1) | RS50760B (uk) |
| SE (1) | SE9903759D0 (uk) |
| SI (1) | SI1235831T1 (uk) |
| SK (1) | SK286723B6 (uk) |
| TR (1) | TR200201059T2 (uk) |
| TW (1) | TWI283680B (uk) |
| UA (1) | UA75052C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001028992A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200202575B (uk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| SE9902270D0 (sv) * | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| SE9903759D0 (sv) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| AR030756A1 (es) * | 2000-10-02 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas |
| SE0101329D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation |
| TWI259836B (en) * | 2001-04-12 | 2006-08-11 | Astrazeneca Ab | Modified release formulation suitable for antiarrhythmic compounds |
| SE0101324D0 (sv) | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | New process |
| SE0101327D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| SE0101323D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | New process |
| BR0214225A (pt) * | 2001-11-22 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Processos para a preparação e para a formação de um composto, e, composto |
| SE0201373D0 (sv) * | 2002-05-06 | 2002-05-06 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| SE0201374D0 (sv) * | 2002-05-06 | 2002-05-06 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| SE0201662D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| GB0223712D0 (en) * | 2002-10-14 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Chemical intermediate |
| SE0401540D0 (sv) * | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0401539D0 (sv) | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| AR057064A1 (es) * | 2005-06-13 | 2007-11-14 | Astrazeneca Ab | Compuestos para el tratamiento de arritmias cardiacas, formulacion farmaceutica y preparacion del compuesto |
| AR053901A1 (es) * | 2005-06-20 | 2007-05-23 | Astrazeneca Ab | Formas fisicas de oxabispidinas n,n'- disustituidas |
| WO2006137769A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Astrazeneca Ab | Process for the preparation of 3,7-dihydroxy-1,5-diazacyclooctanes |
| BRPI0611841A2 (pt) * | 2005-06-20 | 2016-08-30 | Astrazeneca Ab | processos para isolar um sal, para preparar um sal, e para a preparação de um composto |
| EP1915380A4 (en) * | 2005-06-20 | 2010-03-17 | Astrazeneca Ab | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF N, N'-DISUBSTITUTED OXABISPIDINES |
| CN1330636C (zh) * | 2005-09-26 | 2007-08-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 盐酸替罗非班中间体的合成方法 |
| TW200734342A (en) * | 2005-12-15 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias |
| TW201004963A (en) * | 2008-07-03 | 2010-02-01 | Targacept Inc | Derivatives of oxabispidine as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| GB2495308B (en) * | 2011-10-05 | 2014-09-10 | John Royce | Method and apparatus for cleaning a filter |
| PE20161035A1 (es) | 2013-03-15 | 2016-11-13 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina |
| EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| US10231970B2 (en) | 2014-09-30 | 2019-03-19 | NV Heterocycles | Methods of producing heteropolycycles via bis-epoxidation |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3196154A (en) * | 1962-05-17 | 1965-07-20 | Sterling Drug Inc | 3-substituted-9-methyl-3, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonanes |
| US3503939A (en) | 1967-03-29 | 1970-03-31 | Du Pont | Polyamides from heterocyclic diamines |
| CH488048A (de) | 1969-06-12 | 1970-03-31 | Inventa Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyesterfasern mit verbesserter Gummihaftung |
| JPS5772977A (en) * | 1980-10-23 | 1982-05-07 | Dainippon Ink & Chem Inc | Fluorine-containing diepoxy compound and its preparation |
| DE3112055A1 (de) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4533713A (en) * | 1983-05-06 | 1985-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fluoroaliphaticsulfonamides containing oxirane groups and/or N-β-hydroxyalkylene groups |
| FI67320C (fi) * | 1983-05-09 | 1985-03-11 | Partek Ab | Foerfarande och glidgjutanordning foer gjutning av betongstycken |
| JPS6284071A (ja) * | 1985-10-07 | 1987-04-17 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規グリシジル化合物及びその製造方法 |
| JPS6284070A (ja) * | 1985-10-07 | 1987-04-17 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規なグリシジル化合物及びその製造法 |
| DE3732094A1 (de) | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Basf Ag | Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika |
| US5140033A (en) | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
| US5110933A (en) | 1989-11-13 | 1992-05-05 | Board Of Regents Of Oklahoma State University | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof |
| FR2664270B1 (fr) * | 1990-07-09 | 1994-04-08 | Norsolor Sa | Nouveaux composes (meth)acryliques porteurs de fonction thiocyanate, leur procede de preparation et leur application a l'obtention de nouveaux polymeres. |
| JP2602745B2 (ja) * | 1991-06-26 | 1997-04-23 | 花王株式会社 | フレキシブルディスク用センターハブのピッキング装置 |
| US5468858A (en) * | 1993-10-28 | 1995-11-21 | The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences | N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents |
| US5831099A (en) * | 1995-03-10 | 1998-11-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Compounds of 1,5-disubstituted-3,7 diaza bicyclo 3.3.0! octanes and products containing the same |
| SE9704709D0 (sv) * | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| SE9803517D0 (sv) * | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Ab | Pharmaceutical preparation |
| NZ514477A (en) | 1999-04-09 | 2003-04-29 | Astrazeneca Ab | Adamantane derivatives |
| SE9902270D0 (sv) * | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| SE9903759D0 (sv) * | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| SE9904765D0 (sv) * | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| AR030756A1 (es) * | 2000-10-02 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas |
-
1999
- 1999-10-18 SE SE9903759A patent/SE9903759D0/xx unknown
-
2000
- 2000-10-06 TW TW089120910A patent/TWI283680B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 JP JP2001531792A patent/JP3973906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 AU AU10691/01A patent/AU769513B2/en not_active Ceased
- 2000-10-13 DE DE60019158T patent/DE60019158T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-13 NZ NZ531260A patent/NZ531260A/en unknown
- 2000-10-13 PT PT00971960T patent/PT1235831E/pt unknown
- 2000-10-13 SI SI200030681T patent/SI1235831T1/xx unknown
- 2000-10-13 UA UA2002043168A patent/UA75052C2/uk unknown
- 2000-10-13 TR TR2002/01059T patent/TR200201059T2/xx unknown
- 2000-10-13 PL PL00354970A patent/PL354970A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-13 EE EEP200200203A patent/EE04854B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 CN CNA2008100058488A patent/CN101265262A/zh active Pending
- 2000-10-13 NZ NZ518156A patent/NZ518156A/en unknown
- 2000-10-13 DK DK00971960T patent/DK1235831T3/da active
- 2000-10-13 KR KR1020027004902A patent/KR100796142B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 WO PCT/SE2000/001994 patent/WO2001028992A2/en active Application Filing
- 2000-10-13 EP EP00971960A patent/EP1235831B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-13 EP EP05006781A patent/EP1559717A3/en not_active Withdrawn
- 2000-10-13 CN CNB00816231XA patent/CN100379743C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 MX MXPA02003848A patent/MXPA02003848A/es active IP Right Grant
- 2000-10-13 CA CA002386910A patent/CA2386910A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-13 HU HU0204085A patent/HUP0204085A3/hu unknown
- 2000-10-13 IL IL14910800A patent/IL149108A0/xx unknown
- 2000-10-13 AP APAP/P/2002/002471A patent/AP1536A/en active
- 2000-10-13 BR BR0014804-0A patent/BR0014804A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 RS YUP-294/02A patent/RS50760B/sr unknown
- 2000-10-13 AT AT00971960T patent/ATE292134T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 SK SK506-2002A patent/SK286723B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 OA OA1200200113A patent/OA12067A/en unknown
- 2000-10-13 CZ CZ20021328A patent/CZ20021328A3/cs unknown
- 2000-10-13 EA EA200200390A patent/EA005319B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 ES ES00971960T patent/ES2239047T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-16 US US09/688,251 patent/US6559143B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-16 MY MYPI20004850A patent/MY130661A/en unknown
- 2000-10-17 AR ARP000105452A patent/AR026064A1/es active IP Right Grant
- 2000-10-17 CO CO00078740A patent/CO5271655A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-02 ZA ZA200202575A patent/ZA200202575B/en unknown
- 2002-04-05 BG BG106588A patent/BG65785B1/bg unknown
- 2002-04-11 IL IL149108A patent/IL149108A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 IL IL183854A patent/IL183854A0/en unknown
- 2002-04-16 CU CU20020079A patent/CU23210A3/es not_active IP Right Cessation
- 2002-04-16 HR HR20020336A patent/HRP20020336B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-17 IS IS6346A patent/IS2224B/is unknown
- 2002-04-17 NO NO20021811A patent/NO327977B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 US US10/317,195 patent/US7164017B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101241.2A patent/HK1049003B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 AR ARP030101150A patent/AR039226A2/es unknown
-
2006
- 2006-03-22 US US11/385,861 patent/US20060166980A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-22 US US11/385,833 patent/US7772229B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-23 JP JP2006226089A patent/JP2006342182A/ja active Pending
- 2006-12-18 US US11/640,417 patent/US7351821B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-27 IS IS8586A patent/IS8586A/is unknown
-
2007
- 2007-03-28 JP JP2007083302A patent/JP2007204486A/ja active Pending
- 2007-06-11 IL IL183853A patent/IL183853A0/en unknown
- 2007-06-11 IL IL183852A patent/IL183852A0/en unknown
-
2009
- 2009-09-01 US US12/585,029 patent/US20090326221A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75052C2 (en) | Oxabispidine compounds being useful in treatment of cardiac arrhythmias | |
| CA2003422C (en) | Quinuclidines, their use as medicaments and processes for their preparation | |
| TW201016708A (en) | Novel fused aminodihydrothiazine derivative | |
| TW200936577A (en) | Phthalazinone derivatives | |
| UA125120C2 (uk) | Модулятори бeta-3 адренергічного рецептора, корисного при лікуванні та профілактиці опосередкованих ним розладів | |
| UA123789C2 (uk) | Тетрагідропіримідодіазепін і тетрагідропіридодіазепін сполуки для лікування болю та станів, пов'язаних з болем | |
| TW200531972A (en) | Morpholinyl containing benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication | |
| JP2020511515A (ja) | ５−ヒドロキシトリプタミン受容体７調節物質および治療剤としてのその使用 | |
| TW201702226A (zh) | 尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽 | |
| CA3093877A1 (en) | Antimalarial hexahydropyrimidine analogues | |
| UA75057C2 (en) | Azabicyclooctane derivatives useful in the treatment of cardiac arrhythmias, a method for obtaining thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon and intermediary compound | |
| AU2023218939A1 (en) | 4',5'-dihydrospiro[piperidine-4,7'-thieno[2,3-c]pyran] derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same | |
| SK9702003A3 (en) | 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octanes and their use in the treatment of cardiac arrhythmias | |
| EP3625234B1 (en) | Hexahydropyrazolo [1,2-a] diazepinones and related heterocycles as inhibitors of rip-1 kinase | |
| WO2020135454A1 (zh) | 一类类固醇化合物及其用途 | |
| KR20080021114A (ko) | 심부정맥의 치료를 위한 신규한 옥사비스피딘 화합물 | |
| JP2022506378A (ja) | 疼痛及び疼痛に関連する状態を処置するための新規なテトラヒドロピリミドジアゼピン及びテトラヒドロピリドジアゼピン化合物 | |
| CZ20014495A3 (cs) | Nové bispidinové sloučeniny, vhodné k léčení srdeční arytmie | |
| CN108341816A (zh) | 一种选择性抑制激酶化合物 | |
| EP3658546B1 (en) | Indole derivatives and uses thereof | |
| WO2024173234A1 (en) | Inhibitors of parg | |
| CZ20014493A3 (cs) | Nové bispidinové sloučeniny vhodné k léčení srdeční arytmie | |
| WO2023154913A1 (en) | Inhibitors of parg | |
| CZ20014494A3 (cs) | Nové bispidinové sloučeniny, vhodné k léčení srdeční arytmie | |
| HU203474B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi |