CZ20014493A3

CZ20014493A3 - Nové bispidinové sloučeniny vhodné k léčení srdeční arytmie

Info

Publication number: CZ20014493A3
Application number: CZ20014493A
Authority: CZ
Inventors: Magnus Björsne; Marianne Frantsi; Kurt-Jürgen Hoffmann; Bengt Ohlsson
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2002-05-15
Also published as: SK18292001A3; ATE259809T1; IS6200A; EP1192156B1; BR0011667A; WO2000076998B1; ES2214291T3; TR200103635T2; DE60008377T2; CN1370165A; PL353155A1; EP1192156A1; MXPA01012926A; NO20016120D0; ZA200109798B; AU6032300A; HK1045689A1; CN1187351C; AU762040B2; NZ516014A

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových farmaceuticky užitečných sloučenin, zvláště sloučenin, které jsou užitečné při léčení srdečních arytmií.

Dosavadní stav techniky

Srdeční arytmie mohou být definovány jako anomálie v srdeční frekvenci, pravidelnosti a místě vzniku srdečních impulsů nebo jako poruchy přenosu těchto impulsů, které způsobují nesprávné pořadí aktivace. Arytmie mohou být klinicky klasifikovány podle předpokládaného místa vzniku (tj. jako supraventrikulární arytmie, včetně atriální a atrioventrikulární arytmie, a ventrikulární arytmie) a/nebo podle srdeční frekvence (tj. bradyarytmíe (nízká frekvence) a tachyarytmie (vysoká frekvence).

Negativní výsledky klinických zkoušek při léčbě srdeční arytmie (například výsledky zkoušek k potlačení srdeční arytmie „cardiac arrhytmia suppresion trial (CAST) popsané v New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989) s „tradičními antiarytmickými léčivy, které působí především na zpomalení přenosové rychlosti (třída I antiarytmických léčiv) urychlily vývoj léčiv směrem ke sloučeninám, které selektivně zpomalují srdeční repolarizaci a tak prodlužují QT interval. Antiarytmi ka třídy III mohou být definována jako léčiva, která prodlužují interval trvání transmembránového potenciálu (který může být způsoben blokováním vnějších K⁺ proudů nebo

nárůstem vnitřních iontových proudů) a odolnost, bez ovlivňování srdečního přenosu.

Jednou z hlavních nevýhod až dosud známých léčiv způsobujících zpomalení repolarizace (třída III nebo další) je, že u všech se projevuje zvláštní forma proarytmie známá jako torsades de pointes (obrat bodů), což může být případně smrtelné. Z hlediska bezpečnosti je minimalizace tohoto jevu (který byl rovněž zjištěn při podávání jiných nekardíatických léčiv, jako jsou fenothiaziny, tricyklická antidepresiva, antihistaminika a antibiotika) klíčovým problémem, který má být řešen z důvodu zajištění účinných antiarytmických léčiv.

Antiarytmika na bázi bispidinů (3,7-diazabicyklo [3.3.1] nonanů) jsou známé mimo jiné z mezinárodní patentové přihlášky WO 91/07405, evropských patentových přihlášek 306871, 308843 a 655228 a US patentových spisů 3 962 449, 4556 662, 4 550 112, 4 459 301 a 5 468 858 a rovněž z článků v časopisech, jako jsou mimo jiné J. Med. Chem., 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149, (1991),

Circulation, 90, 2032 (1994) a Anal. Sci., 9, 429,(1993). Mezi známé antiarytmické sloučeniny na bázi bispidinů patří bisaramil (3-methyl-7-ethyl-9a,4'(Cl-benzoyloxy)-3,7diazabicyklo [3.3.ljnonan), tedisamil (3',7'bis(cyklopropylmethyl)spiro-(cyklopentan-1,9')-3,7diazabicyklo [3.3.1]nonan), SAZ-VII-22 (3-4-chlorbenzoyl)7-isopropyl-3,7-diazabicyklo [3.3.1]nonan), SAZ-VII-23 (3benzoyl-7-isopropyl-3,7-diazabicyklo [3.3.1]nonan), GLG-V13 (3-[4-(lH-imidazol-l-yl)benzoyl]-7-isopropyl-3,7diazabicyklo [3.3.1]nonan), KMC-IV-84 (7-[4'- (IH-ímidazol1-yl)benzensulfonyl]-3-isopropyl-3,7-diazabicyklo [3.3.1] nonan) dihydrochloristan a ambasalíd (3-(4aminobenzoyl)-7-benzyl-3,7-diazabicyklo [3.3.1]nonan) .

Nyní bylo původci tohoto vynálezu zjištěno, že nová skupina sloučenin na bázi bispidinu projevuje elektrofyziologickou aktivitu, výhodně elektrofyziologickou aktivitu třídy III, a proto lze očekávat, že tyto sloučeniny budou výhodné při léčbě srdečních arytmií.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje sloučeniny vzorce I,

kde R¹ představuje Ci_₁₂ alkyl, - (CH₂) _a-aryl, nebo

- (CH₂) a-Het¹ (přičemž všechny jsou případně substituovány a/nebo zakončeny jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-₄ alkylu a/nebo Ci_₄-alkoxyskupiny) ;

a představuje 0, 1, 2, 3 nebo 4;

Het¹ představuje pětičlenný až desetičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, a který také případně obsahuje jeden nebo více substituentů =0;

• »

Λ ♦

X představuje Ο nebo S;

R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e a R^5f představuje nezávisle H nebo C1-3 alkyl;

R² a R³ nezávisle představují H, C1-4 alkyl (případně substituovaný a/nebo zakončený jednou nebo více nitroskupinami nebo kyanoskupinami), OR⁷, N(R^7a)R^7b, 00(0) R⁸nebo spolu tvoří -0-(CH₂) ₂-0-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- nebo -(CH₂)₅-;

R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, C1-6 alkyl nebo -(CH₂)b~aryl (přičemž posledně dvě uvedené skupiny jsou případně substituovány a/nebo ukončeny jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, C1-4 alkylu a/nebo C1-4 alkoxyskupiny) ;

R^7a a R^7b nezávisle představují H nebo C1-6 alkyl;

b představuje 0, 1, 2, 3 nebo 4;

R⁴ představují H nebo Ci_6 alkyl;

D představuje H, Ci_₄ alkyl, -OR⁹ nebo - (CH₂) _CN (R¹⁰) (R¹¹) ;

R⁹ představuje H, Ci_6 alkyl, -C(0)R¹², -(CH2)d~aryl nebo

- (CH₂) d-Het² (přičemž posledně tři uvedené skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, C1-4 alkylu, C1-4 alkoxyskupiny, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹⁴, a/nebo -N (H) S (0) _eR¹⁵) ;

R¹⁰ představuje H, Ci_6 alkyl, - (CH2) f-aryl, -C(NH)NH2, -S(O)2R^15a, - [C (0) ] gN (R¹⁶) (R¹⁷) , -C(O)R¹⁸ nebo -C(O)OR¹⁹; e představuje 0, 1 nebo 2;

g představuje 1 nebo 2;

R¹¹ představuje H, Ci_6 alkyl, -C(O)R²⁰ nebo -(CH2)h-aryl (přičemž poslední skupina je případně substituovaná a/nebo ukončena jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, • · · » · « ·

♦* « · 9 ·

9 * • 9 9

9999 kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Ci-₆alkylu a/nebo Ci-6 alkoxyskupiny) ;

_r12, _r13, _r14, _r16, _r17, _r18, _r19 _{& R}20 _nezávisle představují H,

Ci-6 alkyl, Het³ nebo ~(CH₂)jaryl (přičemž posledně tři uvedené skupiny jsou případně substituovány a nebo ukončeny jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Ci-6 alkylu a/nebo Ci_₆ alkoxyskupiny) ;

R¹⁵ a R^15a nezávisle představují Ci-₆ alkyl, aryl nebo -(CH₂)_k-aryl (přičemž všechny jsou případně substituovány a/nebo zakončeny jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, Ci_6 alkylu a/nebo 0χ-₆alkoxyskupiny);

c, d, f, h, j a k nezávisle představuje 0, 1, 2, 3 nebo 4;

Het² a Het³ představují nezávisle pětičlenné až desetičlenné heterocyklické kruhy obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, a které také případně obsahují jeden nebo více substituentů =0;

R⁶ představuje jeden nebo více případných substituentů vybraných z -OH, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Ci_6 alkylu (případně ukončeného N (H) C (0) OR^20a) , Ci_6 alkoxyskupiny, -C (0) N (H) R²¹,

-NHC (0) N (H) R²², -N(H)S(O)2R²³ a/nebo -OS(O)2R²⁴;

R²¹ a R²² nezávisle představuje H nebo Ci_₆ alkyl;

R^ZOa, R²³ a R²⁴ nezávisle představuje Ci-6 alkyl;

A představuje jednoduchou vazbu, Ci_₆ alkylen,

-N(R²⁵) (CH2)n,-, -0(CH2)m- nebo - (CH2) mC (H) (OR²⁵) (CH2) _n(přičemž ve třech posledně jmenovaných skupinách je skupina -(CH₂)_m- připojena na atom dusíku bispidinu a přičemž čtyři posledně jmenované skupiny jsou případně substituovány jednou nebo více skupinami -OH);

toto to · · · » » ’ to · to · · * * * • ·· * * : : : ·: : » » · · ,«» .» ·· »·»· »· ··».·

B představuje jednoduchou vazbu, Ci_₄ alkylen,

- (CH2) _PCN (R²⁶)-, - (CH2) PS (0) q~, ~-(CH2)pO- (přičemž ve třech posledně uvedených skupinách je skupina -(CH2)p- napojena na atom uhlíku nesoucí D a R⁴) , -C(O)NR²⁶ (přičemž v posledně uvedené skupině je skupina -C(0)- napojena na atom uhlíku nesoucí D a R⁴) , -N (R²⁶) C (0) 0 (CH2) _p-, nebo -N(R²⁶) (CH₂)_P- (přičemž ve dvou posledně uvedených skupinách je skupina N(R^2S) připojena na atom uhlíku nesoucí D a R⁴) ; m, n a p jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4;

q představuje 0, 1 nebo 2;

R²⁵ představuje H, Ci-θ alkyl, nebo C(0)R²⁷;

R²⁶ představuje H nebo Ci-₆ alkyl;

R²⁷ představuje H, Ci-6 alkyl, Het⁴ nebo -(CH2)r~aryl (přičemž posledně dvě uvedené skupiny jsou případně substituovány a/nebo zakončeny jedním nebo více substituenty vybranými ,z -OH, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Ci_₆ alkylu a/nebo Ci-₆alkoxyskupiny);

Het⁴ představuje pětičlenný až desetičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomu vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, a který také případně obsahuje jeden nebo více substituentů =0;

r představuje 0, 1, 2, 3 nebo 4 nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát;

za předpokladu že:

(a) R^Sa, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e a R^5f nepředstavují současně H;

(b) R^5a a R^5b nepředstavují Ci~₃ alkyl když R^5c, R^5d, R^5e a R^5fvšechny představují H;

4 4 4	• 4	4 4	«4	4 4
• · 4 4	•	4		4	4	4 4
• «4	•	♦	•	4	•	»
4 4	4	4	4	4	4	•
·»♦ 4 4	4 4		• 4 4 4	4 4		4 44 4

c) když D představuje -OH nebo - (CH₂) _CN (R¹⁰) R¹¹, ve kterém c představuje 0, pak:

(i) A nepředstavuje -N (R²⁵) (CH₂)_m-, O(CH₂)_m- nebo

- (CH₂) _mC (H) (OR²⁵) (CH₂) _n (ve kterých n je 0); a/nebo (ii) p nepředstavuje 0 když B představuje

- (CH₂) _pN (R²⁶)-, -(CH₂)_pS(O)_q- nebo -(CH₂)_PO-, přičemž tyto sloučeniny jsou označovány jako „sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Mezi arylové skupiny, které lze zmínit, patří Cg-io arylové skupiny, jako je fenyl, naftyl a podobně. Mezi oxyarylové skupiny, které lze zmínit, patří C6-10 oxyarylové skupiny, jako je oxyfenyl (fenoxy), oxynaftyl (naftoxy) a podobně. V případě, že arylové a aryloxyskupiny jsou substituovány, jsou výhodně substituovány jedním až třemi substituenty.

Mezi Het¹, Het², Het³a Het⁴ skupiny, které lze zmínit, patří ty, které obsahují 1 až 4 heteroatomy (vybrané ze skupiny obsahující kyslík, dusík a/nebo síru), ve kterých celkový počet atomů v kruhovém systému je mezi 5 až 10. Het (Het¹, Het², Het³ a Het⁴) skupiny mohou mít zcela či částečně aromatický charakter a mohou být bicyklické a/nebo mohou obsahovat jeden nebo více =0 substituentů. Mezi heterocyklické skupiny, které lze zmínit, patří morfolinyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, cinnolinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, purinyl, benzimidazolyl, pyrimindinyl, piperazinyl, pyrazinyl, piperidyl, pyridyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, pyrolidinonyl, triazolyl, imidazolyl, chinolyl, isochinolyl, dioxanyl, benzodioxolyl, benzodioxepanyl, benzomorfolinyl, indolyl, pyrazolyl,

4 · » · « · · · ·· ··< 4 6 · · · · · Λ · • · · «··»·· • 4 · · · · « · · · · a * · · · · pyrrolyl, benzothienyl, thienyl, chromanyl, thiochromanyl, benzofuryl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, furyl a podobně. Substituenty Het skupin (Het¹, Het², Het³, Het⁴) mohou být umístěny na kterémkoliv vhodném atomu kruhového sytému, včetně heteroatomů. Místo připojení Het skupin (Het¹, Het², Het³ a Het⁴) může být přes kterýkoliv vhodný atom v kruhovém systému včetně heteroatomů. Het skupiny (Het¹, Het², Het³ a Het⁴) mohou být popřípadě v Nnebo S-oxidované formě.

Mezi farmaceuticky přijatelné deriváty patří soli a solváty. Mezi tyto soli patří adiční soli s kyselinami.

Mezi farmaceuticky přijatelné deriváty patří Ci_₄alkylkvarterní amoniové soli a N-oxidy za předpokladu, že v přítomnosti N-oxidu:

a) žádná Het skupina (Het¹, Het², Het³, Het⁴) neobsahuje neoxidovaný atom S;

b) X nepředstavuje S;

c) n není 0, když B je - (CH₂)_PS (O) _q-; a/nebo

d) e není 0, když R⁹ je substituována -N (H) S (O) _eR¹⁵ .

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou vykazovat tautomerii. Všechny tautomerní formy a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, a proto vykazovat optickou isomerii nebo diastereoisomerii. Diastereoisomery mohou být separovány za použití běžných pracovních technik, jako je například chromatografie nebo frakční krystalizace. Různé stereoisomery mohou být izolovány separací racemické nebo jiné směsi těchto sloučenin za použití běžných pracovních technik, jako je například frakční krystalizace nebo HPLC. Alternativně « ·· »· ·· Μ* ♦· • · · · » · · · 0 « A Α • « · · » · Α · · • · A r · » ···· · « · ·«· · · · • ·Α ·>« «4 fc··· ·· fcfc·· požadované optické isomery mohou být připraveny reakcí vhodných opticky aktivních výchozích látek za podmínek nezpůsobujících racemízaci a epimeraci nebo mohou být připraveny derivatizací například s homochirální kyselinou, po které následuje separace diastereomerních esterů pomocí běžných laboratorních technik jako je HPLC, chromatografie na silikagelu. Všechny stereoisomery jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

Alkylové skupiny, které mohou představovat R¹, R², R³,

R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^Sf, R⁶, R⁷, R^7a, R^7b, R⁸, R⁹, R¹⁰,

R¹¹ R¹² R^² R¹⁴ R¹⁵ r!7 _r18 _r20 _R20a _R21

R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷ a D, a kterými mohou být substituovány R¹, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R^15a, R¹⁶,

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ a R²⁷; a alkoxyskupiny, které mohou představovat R⁶, kterými mohou být substituovány R¹, R⁷, R⁸,

R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R^15a, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ a R²⁷, mohou být lineární nebo, pokud obsahují dostatečný počet uhlíkových atomů (tj. 3), mohou být rozvětvené a/nebo cyklické. Dále, jestliže je dostatečný počet uhlíkových atomů (tj. 4), mohou být také alkylové nebo alkoxylové skupiny částečně cyklické/acyklické. Takové alkylové nebo alkoxylové skupiny mohou také být nasycené nebo, když je dostatečný počet uhlíkových atomů (tj. 2), mohou být nenasycené a/nebo přerušené kyslíkem a/nebo substituované jedním nebo více fluorovými skupinami.

Alkylenové skupiny, které mohou představovat A a B a skupiny obsahující -(CH₂)- skupiny, které mohou zahrnovat R¹, R², R³ (společně) R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵,

R^15a, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²⁷, A, B a D, mohou být lineární nebo, když je dostatečný počet uhlíkových atomů (tj . 2), mohou být rozvětvené. Takové alkylenové skupiny a řetězce obsahující -(CH₂)- mohou také být nasycené nebo, když je dostatečný počet uhlíkových atomů (tj. 2), mohou být nenasycené a/nebo přerušené kyslíkem.

9 ·· 9 9 » · 9 · · * *

9 » 9 » · 9 * p « • 99**9 9

99* 99 99 999«

Výraz „halogen, jak je zde použit, zahrnuje fluor, chlor, brom, jod.

Seznam zkratek je uveden na konci tohoto popisu.

Podle jiného aspektu tento vynález dále poskytuje sloučeniny vzorce I, jak jsou výše definované, s tou další výjimkou, že:

(a) když A představuje -N(R²⁵) (CH₂)_m- nebo -O(CH₂)_m-, pak m nepředstavuje 0 nebo 1; a (b) když D představuje -OH nebo - (CH₂) _CN (R¹⁰) R¹¹, kde c představuje 0, pak B nepředstavuje -N (R²⁶) C (O) O (CH2) p-nebo N(R²⁶) (CH2)_p-.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty, kde:

R¹ představuje případně substituovaný -(CH₂) _a-fenyl, kde a je 0, 1, 2 nebo 3, nebo, výhodně, případně substituovaný, případně nenasycený lineární, rozvětvený nebo cyklický Ci_₈alkyl (přičemž posledně uvedená skupina může být přerušena atomem kyslíku);

R² představuje H;

R³ představuje H;

R⁴ představuje H nebo C1-3 alkyl;

R^5a a R^5b buď obě představují H nebo obě představují methyl;

R^5c, R^5d, R^5e a R^5f nezávisle přestavují H nebo Ci_₂ alkyl;

R⁶ představuje jeden nebo více substituentů vybraných z Ci-g alkylu (přičemž tato alkylová skupina je případně ukončena skupinou N (H) C (O) OR^20a (kde R^20a představuje Ci_5 alkyl)), kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupíny, C(O)N(H)R²¹a/nebo -N (H) S (O) 2R²³;

• ♦ · · · ·· 4 4 44

444 4 4 4« 4 4 44 4

44 · 4 4 · 4 4

4*4 444 4 44

444 44 44 4 444 44 444 4

X představuje O;

A představuje jednoduchou vazbu nebo lineární, nebo rozvětvený C_x-₄ alkylen (kterážto skupina je případně přerušena 0);

B představuje jednoduchou vazbu, C_x-₄ alkylen, -(CH₂)_POnebo - (CH₂)_PN (R²⁶) - (přičemž v posledně dvou uvedených případech p je 1, 2 nebo 3);

D představuje H, OR⁹ (kde R⁹ představuje H, C1-3 alkyl nebo případně substituovaný fenyl) nebo N(H)R¹⁰ (kde R¹⁰představuje H nebo C_x_₄ alkyl) ;

když dusíku bispidinu nesoucí A případně nese C_X-₄ alkylovou skupinu, čímž tvoří kvarterní amoniovou sůl, je alkylovou skupinou methylová skupina.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty, ve kterých:

R¹ představuje lineární nebo rozvětvený C₂_₆ alkyl;

R⁴ představuje H;

r5s _{a R}5b představují H;

R⁶ představuje kynoskupinu, výhodně v pozici para k B;

A představuje 0_χ_₄ alkylen;

B představuje jednoduchou vazbu nebo -(H₂)_p0- (kde p je 1 nebo 2);

D představuje H, OH, NH₂ nebo fenoxyskupinu (případně substituovanou na fenylovém kruhu jednou nebo více C1-3 alkoxyskupinami).

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny zde dále popsané v příkladech.

Přípravy

Podle tohoto vynálezu je také poskytován způsob přípravy sloučeniny vzorce I, který zahrnuje:

kde R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, A, B a D jsou definovány stejně jako výše, se sloučeninou vzorce III rAcco)!? III kde L¹ představuje odstupující skupinu, jako je Hal, imidazolyl nebo -OCUCQXR¹, Hal představuje Cl, Br nebo I a R¹ a X jsou definovány stejně jako výše, například při asi pokojové teplotě v přítomnosti vhodné báze (např. vodného roztoku NaOH, uhličitanu draselného nebo triethylaminu) a vhodného organického rozpouštědla (např. CH2CI2, THF, acetonitrilu, toluenu nebo směsí těchto rozpouštědel);

(b) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém A představuje CH₂ a D představuje -OH nebo -N(H)R¹⁰, kde R¹⁰ je definována stejně jako výše, reakci sloučeniny vzorce IV kde R¹, stejně

R\ R

R^5a,

R^5b,

R·

5c

R

5d

R^5e,

R5f jako výše, se sloučeninou vzorce a X

V,

IV jsou definovány

B

kde Y představuje 0 nebo N(R¹⁰) a R⁴, R⁶, R¹⁰ a B jsou stejné, jako jsou definovány výše, například při zvýšené teplotě (například 60 °C až teplota varu pod zpětným chladičem) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například nižší alkylalkoholu (například IPA), acetonitrilu nebo směsi nižšíalkylalkoholu a vody);

c) reakci výše definované sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce VI, • ·· ·· ·· «4 ·· ··· · · » · * ♦ * * · • ·· · · ♦ « · · • · · · « · · « · ··· »· ·· ·«·· ·· «·«·

kde L² představuje odstupující skupinu (například mesylat, tosylat nebo Hal, kde Hal je definována stejně jako výše) a R⁴, R⁶, A, B a D jsou definovány stejně jako výše, například při zvýšené teplotě (např. mezi 35 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem) v přítomnosti vhodné báze (např. triethylamin nebo uhličitan draselný) a vhodného organického rozpouštědla (např. acetonitril nebo dimethylsulfoxid);

(d) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém D představuje H nebo OH a R⁴ přestavuje H, redukci sloučeniny vzorce VII,

i 99 99 99 «4 ·· • · · · · 9 9 9 9 4« ·

999 99 9 99 9

9 9 9 9 4 · ·

99 9999 99 9999 kde R¹, R², R³, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, A, B a X jsou definovány stejně jako výše, v přítomnosti vhodného redukčního činidla a za vhodných reakčních podmínek; například pro tvorbu sloučenin vzorce I, kde D představuje -OH, může být redukce provedena za mírných reakčních podmínek v přítomnosti např. tetrahydridoboritanu sodného a vhodného organického rozpouštědla (např. THF); a pro tvorbu sloučenin vzorce I, kde D představuje H, může být redukce provedena aktivací odpovídající skupiny C=0 za použití vhodného činidla (jako je tosylhydrazin) v přítomnosti vhodného redukčního činidla (např. tetrahydridoboritanu sodného a kyanoborohydridu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (např. nižší alkylalkohol);

(e) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém R² a R³ představují obě H redukci odpovídající sloučeniny vzorce VIII

kde R¹, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, A, B, D a X jsou definovány stejně jako výše, a ve kterých můstková skupina

C=0 může být aktivována za použití odpovídajícího činidla,

jako je tosylhydrazin, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (např. tetrahydridoboritanu sodného nebo kyanoborohydridu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (např. nižší alkylalkohol); když je aktivována skupina C=0, aktivační krok může být proveden při teplotě mezi pokojovou teplotou a teplotou varu pod zpětným chladičem v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. nižší alkylalkohol jako je methanol, ethanol nebo IPA) načež může být redukční činidlo přidáno k reakční směsi a redukce může být provedena mezi 60 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem, v přítomnosti vhodné organické kyseliny (např. kyseliny octové);

(f) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém jedna z R² a R³představuje H a druhá představuje -OH, redukci odpovídající sloučeniny VIII, jak je definována výše, v přítomnosti mírného redukčního činidla, například tetrahydridoboritanu sodného a vhodného organického rozpouštědla (např. nižšího alkoholu, jako je methanol nebo ethanol);

(g) pro sloučeniny vzorce I, kde R² a/nebo R³ představuje OC(O)R⁸ a R⁸ je definována stejně jako výše, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R² a/nebo R³představuje OH, se sloučeninou vzorce VIIIA,

R⁸CO₂H VIIIA kde R⁸ je definována stejně jako výše, například při teplotě okolí (například 25 °C) v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla (např. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu) a vhodného katalyzátoru (např. 4dimethylaminopyridinu) a inertního organického rozpouštědla (např. THF) ;

»44 44 4444 (h) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých D představuje -(CH₂)_cNH₂, redukci odpovídající sloučeniny vzorce IX,

IX

X jsou definovány stejně jako výše, například hydrogenací za vhodného tlaku v přítomnosti vhodného katalyzátoru (např. palladia na uhlí) a vhodného rozpouštědla (např. směsi voda - ethanol);

(i) pro sloučeniny vzorce I, kde D představuje

-N (R¹¹) C (0) NH (R¹⁷) , kde R¹¹ a R¹² jsou definovány stejně jako výše s výjimkou, že R¹¹ nepředstavuje C(O)R²⁰, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde D představuje -N(Rⁿ)H, kde R¹¹ je definována stejně jako výše s výjimkou, že nepředstavuje C(O)R²⁰, kde R²⁰ je definována stejně jako výše, se sloučeninou vzorce X

R¹⁷N=C=O X kde R¹⁷ je definována stejně jako výše, například při teplotě okolí (např. 25 °C) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. benzenu);

4 44 • · 4 4	• «1 •	4	44 • 4	4	4«	«	44 • 4
• ··	•	4	4	4		4	4
• · ·	4	4	4	*		4	4
• 44 4 4	4 ·		4 4 4 4		44		4444

(j) pro sloučeniny vzorce I, kde D představuje

Ν(H) [C(0)] ₂NH₂, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde D představuje -NH₂, s diamidem kyseliny oxalové; například mezi -10 °C 25 °C v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla (např. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu) a vhodného aktivačního činidla (např. 1hydroxybenzotriazolu), vhodné báze (např. triethylaminu) a. inertního organického rozpouštědla (např. DMF);

(k) pro sloučeniny vzorce I, kde D představuje

-N (R¹¹) C (0) R¹⁸, kde R¹¹ a R¹⁸ jsou definovány stejně jako výše s výjimkou, že R¹¹ nepředstavuje C(O)R²⁰, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde D představuje -N(R^U)H, kde R¹¹ je definována stejně jako výše s výjimkou, že nepředstavuje C(O)R²⁰, se sloučeninou vzorce XI,

R¹⁸C(0)R^x XI kde R^x představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je Ci_₄alkoxyskupina a R¹⁸ je definována stejně jako výše, například při teplotě mezi teplotou okolí a teplotou varu pod zpětným chladičem, v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například methanolu nebo DMSO) a vhodné báze (například uhličitanu draselného nebo TEA);

(1) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých D představuje -N(H)R¹⁰ a R¹⁰ je definována stejně jako výše s výjimkou, že nepředstavuje H nebo -C(NH)NH₂, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde D představuje NH₂ se sloučeninou vzorce XIA,

R^10aL¹ ΧΙΑ kde R^10a představuje R¹⁰ jak je definována výše s výjimkou, že nepředstavuje H nebo -C(NH)NH₂ a L¹ je definována stejně • 4 *· 44 44 44

4 *4 » 4 444 • 4 · 4 · 4 4 4

444 *44 ·· 44 4444 44 4444 jako výše, například za podmínek, které jsou známé odborníkovi v oboru;

(m) pro sloučeniny vzorce I, které jsou deriváty N-oxidu dusíku bispidinu, oxidaci odpovídájícího dusíku bispidinu odpovídající sloučeniny vzorce I v přítomností vhodného oxidačního činidla (např. kyseliny m-chlorperbenzoové), například při 0 °C v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. DCM);

(n) pro sloučeniny vzorce I, které jsou deriváty C1-4 alkyl kvarterní amoniové soli, kde alkylová skupina je napojena na dusík bispidinu, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I na dusíku bispidinu se sloučeninou vzorce XII

R^aHal XXI kde R^a představuje Ci_₄ alkyl a Hal je definována stejně jako výše, například při pokojové teplotě, v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. DMF) následovanou přečištěním (např. použitím HPLC) v přítomnosti vhodného zdroje protiiontů (např. NH₄OAc);

(o) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých D a R⁴ obě představují H, A představuje Ci_₆ alkylen, B představuje -N(R²⁵) (CH2)_P- a R²⁶ a p jsou definovány stejně jako výše, reakci sloučeniny vzorce XIII, • ·· ·· «fc ·· ·· ·· · · · · · · · · · · • ·· ·· · · · fc fc·· fc·· >·· ··· ·· ·· fcfc·· ·· ····

kde A^a představuje Ci_₆ alkylen a R¹, R², R³, R^5d, R^5e, R^5f, R²⁶ a X jsou definovány stejně sloučeninou vzorce XIV,

R^^c jako výše, se (CH₂)_pHal

XIV kde R⁶ a p jsou definovány stejně jako výše, například při 40 °C v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu);

(p) reakci výše definované sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce XV,

R¹XH XV kde R¹ a X jsou definovány stejně jako výše v přítomnosti 1,1'-karbonyldiimidazolu, například za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti vhodné organického rozpouštědla (např. THF);

« «·			• 4	«·
·· · ·	•	•	• ·	•	•	• ·
• ·*	•	•	•	*	•	•
• · · ··* fcfc	•	•	•	• ··	•	• ··· ·

(q) pro sloučeniny vzorce I, kde R^s přestavuje případně substituovaný Ci-g alkyl, případně substituovaný ^- (CH₂) d~aryi nebo případně substituovaný - (CH₂) d~Het², reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde D představuje OH, se sloučeninou vzorce XVI,

R^SaOH XVI kde R^9a představuje případně substituovaný Ci-₆ alkyl, případně substituovaný -(CH₂)d-aryl nebo případně substituovaný -(CH₂) d~Het² a d a Het² jsou definovány stejně jako výše, například mezi teplotou okolí (např. 25 °C) a teplotou varu, za podmínek Mitsunobuova typu (např. v přítomnosti trifenylfosfinu, derivátu azodikarboxylatu (např. 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidinu) a vhodného organického rozpouštědla (např. dichlormethanu));

(r) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁹ představuje případně substituovaný Ci-6 alkyl, případně substituovaný

-(CH₂)d-aryl nebo případně substituovaný - (CH₂) d~Het², reakci sloučeniny vzorce XVII,

«· ·« • 9 9 * · · · · · « • « · · · · »· »·»»» ·· ····

R⁴, R^5a, stejně • ·* • · · 9 ··

9 9 9

9 9

999 99 kde L² je definována stejně jako výše a R¹, R², R³,

R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, X, A a B jsou definovány jako výše, s výše definovanou sloučeninou vzorce XVI, například při teplotě mezi teplotou okolí (např. 25 °C) a teplotou varu, za podmínek Wiliamsonova typu (tj. v přítomnosti vhodné báze (např. KOH nebo NaH) a vhodného organického rozpouštědla (např. dimethylsulfoxidu nebo DMF) ) ;

(s) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁹ představuje C(O)R¹² a R¹² je definována stejně jako výše, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde D představuje OH, se sloučeninou vzorce XVIII,

R¹²CO₂H XVIII kde R¹² je definována stejně jako výše, například při teplotě okolí (např. 25 °C) v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla (např. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu) a vhodného katalyzátoru (např. 4dimethylaminopyridinu) a inertního organického rozpouštědla (např. THF) ;

(t) pro sloučeniny vzorce I, kde jedna nebo obě R² a R³představují -N(R^7a)R^7b, kde jedna nebo obě R^7a a R^7bpředstavují Ci-6 alkyl, alkylaci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R² a/nebo R³ představuje -N(R^7a)R^7b, kde jedna nebo obě R^7a a R^7b představují H, za použití sloučeniny vzorce XVIIIA,

R^7cL^x XVIIA kde R^7c představuje Ci_₆ alkyl a L¹ je definována výše; například za podmínek, které jsou známé odborníkovi v oboru; nebo • · (u) konverzi jednoho substituentu R⁶ na jiný za použití technik známých odborníkovi v oboru.

Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIX

H

XIX a R^5f jsou definovány stejně jako výše, s výše definovanou sloučeninou vzorce VI, například jak je zde popsáno pro syntézu sloučenin vzorce I (krok způsobu (c)).

Sloučeniny vzorce II, kde A představuje CH₂ a D představuje OH nebo N(H)R¹⁰, mohou být připraveny reakcí zde výše definované sloučeniny XIX s výše definovanou sloučeninou vzorce V, například způsobem výše popsaným pro syntézu sloučenin vzorce I (krok způsobu (b)).

Sloučeniny vzorce II, kde R² a R³ obě představují H, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XX, ·> ·4 kde

R

5e

Ή

5f

9 9 ·

Í4 * • · • · *

4 4 9 4 4

XX

R , A, B a D jsou definovány stejně jako výše, a ve kterých skupina C=O může být aktivována za použití vhodného činidla, jako je tosylhydrzin, například způsobem výše popsaným u syntézy sloučenin vzorce I (krok způsobu (e)).

Sloučeniny vzorce II, kde R² představuje OH a R³představuje případně substituovaný Ci_₄ alkyl, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XX nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou vzorce XXI,

R^3aMgHal

XXI kde R^3a představuje Ci_₄ alkyl (případně substituovaný a/nebo zakončený jednou nebo více kyanoskupinami) a Hal je definován stejně jako výše, například při mezi -25 °C a teplotou okolí v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. diethyletheru).

Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny reakci sloučeniny vzorce XIX, jak je definovaná výše, s výše definovanou sloučeninou vzorce III, například způsobem

,] * * ·« ! ί

• 99

0« 9999 popsaným výše pro syntézu sloučenin vzorce I (krok způsobu (a)).

Sloučeniny vzorce IV mohou být alternativně připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIX, jak je definována výše, se sloučeninou vzorce XV, jak je definována výše, v přítomnosti 1,1'-karbonyldiimidazolu například způsobem výše popsaným u syntézy sloučenin vzorce I (krok způsobu (P)).

Sloučeniny vzorce IV, kde R² a R³ představují H, mohou být alternativně připraveny redukcí odpovídající sloučeniny vzorce XXII,

kde R¹, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f a X jsou definovány stejně jako výše, a ve kterých může být můstková skupina aktivována za použití vhodného činidla, jako je tosylhydrazinn, například způsobem popsaným výše u sloučenin vzorce I (krok způsobu (e)).

Sloučeniny vzorce IV, kde jedna nebo více z R^5c, R^5d,

R^5e a/nebo R^5f představuje C1-3 alkyl mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce IV, kde R^5c, R^5d, R^5e a/nebo R^5fpředstavuje H, s vhodným alkylačním činidlem (např. dimethylsulfátem například v přítomnosti vhodné silné báze (např. s-BuLi), Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiaminu a inertního rozpouštědla (např. THF).

♦ fc ··

• fc

Sloučeniny vzorce V mohou být připraveny způsoby, které, jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Například sloučeniny vzorce V, kde:

(1) B představuje -CH₂O- a Y představuje 0, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXIII

OH

Ύ>'

XXIII kde R⁶ je definována stejně jako výše, se sloučeninou vzorce XXIV,

R⁴

Cl· •0

XXIV kde R⁴ je definována stejně, jako výše, například při zvýšené teplotě (např. mezi 60 °C a teplotě varu) v přítomnosti vhodné báze (např. uhličitan draselný nebo NaOH) a vhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu a směsi toluen/voda), nebo jinak, jak je pospáno v dosavadním stavu techniky; ^{2 * *} (2) B představuje -CH₂O- a Y představuje 0, mohou být alternativně připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXIII, jak je definována výše, se sloučeninou vzorce XXV,

9

kde R⁴ je definována stejně jako výše, například při teplotě mezi pokojovou teplotou a zvýšenou teplotu (např. 40 °C) v přítomnosti vhodné báze (např. uhličitan draselný nebo ethoxid draselný) a vhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu nebo DMF);

(3) B představuje jednoduchou vazbu, Y představuje O a R⁴představuje H, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XXVI,

---R⁶ kde R⁶ je definována stejně jako výše, například mezi -15 °C a pokojovou teplotou v přítomnosti vhodného redukčního činidla (např. NaBH₄) a vhodného organického rozpouštědla (např. THF) a poté vnitřním přesmykem výsledného meziproduktu, například při pokojové teplotě v přítomnosti vhodné báze (např. uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu);

(4) B představuje C_x-₄ alkylen, - (CH₂) _PN (R²⁶) -, - (CH₂) _PS (O) ₂nebo -(CH₂)_PO- (přičemž v posledně třech uvedených *•44 4 · · 4 • 4 4 4« ·

4*4· 4 * · « f, * * 4*4 «44 * * ·» ···· »· ·<·· skupinách p je 1, 2, 3 nebo 4) a Y představuje 0, mohou být připraveny oxidací sloučeniny vzorce XXVII,

kde B^a představuje jednoduchou vazbu, C_x_₃ alkylen,

- (CH₂) p-iN (R²⁶)-, - (CH₂)p-iS (0) 2- nebo -(CH₂)_p-iO- přičemž v posledně třech uvedených skupinách p je 1, 2, 3 nebo 4),

R²⁶ je definována stejně jako výše, v přítomnosti vhodného oxidačního činidla (např. kyseliny m-chlorperbenzoové) například za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. dichlormethanu); nebo (5) B představuje -(CH₂)_PO-, Y představuje N (R¹⁰) a R^L0představuje -S(O)₂R^15a nebo -C(O)OR¹⁹, mohou být připraveny cyklizací sloučeniny vzorce XXVIIA,

R⁴ L²

(CH

2/ p

N (H)R

10a

XXVIIA kde R^10a představuje -S(O)2R^15a nebo -C(O)OR¹⁹ a p, R⁴r R⁶, R^15a, R^19d a L² jsou definovány stejně jako výše, například při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu v přítomnosti vhodné báze (např. hydroxidu sodného) a vhodného rozpouštědla (např. dichlormethanu, vody nebo jejich směsi) a, pokud je

• *4		4 4	4«	4 »
9 4 » 4	4	4	« 4	9	4	4 4
4 44	4	•	4	4	4	•
					«	4
• · 4	•	•	4	4	4	4
• · 4 4»	4 4		4·«4	» 4		4 4 4 4

to nezbytné, katalyzátoru fázového přechodu (jako je tetrabutylamoniumhydrogensulfát) .

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny standardními způsoby. Například sloučeniny vzorce VI, kde (1) B představuje -(CH₂)_PO-, mohou být připraveny kondenzací sloučeniny vzorce XXVIII,

OH

XXVIII toto

-R⁶ kde R⁶ je definována stejně jako výše, se sloučeninou vzorce XXIX,

L⁴- (CH₂)_P-C(D) (R⁴) -A-R²

XXIX kde L⁴ představuje vhodnou odstupující skupinu (např. Hal) a Hal, p, R⁴, A, D a L² jsou definovány stejně jako výše;

(2) B představuje -C (0) N (R²⁶)-, mohou být připraveny kondenzací sloučeniny XXX,

R²⁶ \

NH

---—R⁶ toto kde R⁶ a R²⁶ jsou definovány stejně jako výše, se sloučeninou vzorce XXXI,

L⁴-C(0)-C (D) (R⁴) -A-L²

XXXI

• · 4	•	• 4 4	4 4	44

• 4 4	•	4 4	4	4
• * 0 ♦	•	» «	* 4	• 4
• · 4	4	4 4	4	4 4
• · «4	•	• · » 4 »	4 ·	«444

kde L⁴, R⁴, A, D a L² jsou definovány stejně jako výše;

v obou případech za podmínek známých odborníkovi v oboru.

Sloučeniny vzorce VI, ve kterých A představuje C₂-alkylen a D představuje OR⁹, ve které R⁹ představuje případně substituovaný Ci_₆ alkyl, -(CH₂)_d-aryl nebo případně substituovaný - (CH₂) _d-Het² mohou být připraveny alternativně reakcí výše definované sloučeniny vzorce XVI se sloučeninou vzorce XXXII,

R⁴ O

---R⁶

AA⁷ kde R^Y představuje Οχ_₄ alkyl nebo aryl (přičemž tyto dvě skupiny jsou případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými z C_X-₄ alkylu nebo halogenu) a R⁴, R⁶a B jsou definovány stejně jako výše, například při teplotě mezi teplotou okolí (např. 25 °C) a teplotou varu v přítomnosti vhodné báze (např. uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu) následovanou konverzí esterové funkční supiny na skupinu L²(kde L² je definována stejně jako výše) za podmínek, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru.

Sloučeniny vzorce V a VI, kde B představuje ~ (CH₂)_PS (O) - nebo - (CH₂)_PS (O) ₂~ mohu být připraveny oxidací odpovídající sloučeniny vzorce V nebo VI, kde B představuje -(CH₂)_ps-, kde P je definováno stejně, jako výše, v přítomnosti odpovídajícího množství vhodného oxidačního činidla (např. kyseliny m-chlorperbenzoové) a vhodného organického rozpouštědla.

• · · · 9 • · · 9 •9 · » 9 • * * * ·· ♦ ··9 • 9

9 • 99 9

Sloučeniny vzorce VII mohou být připraveny obdobným způsobem jako sloučeniny vzorce I (viz např. kroky způsobu (a), (b) nebo (c)).

Alternativně mohou být sloučeniny vzorce VII, kde A představuje C₂ alylen, připraveny reakcí odpovídající sloučeniny vzorce IV, jak je výše definována, se sloučeninou vzorce XXXIII,

R⁴ 0

XXXII kde R⁶ a B jsou definovány stejně jako výše, například při pokojové teplotě v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. ethanolu).

Sloučeniny vzorce IX mohou být připraveny reakcí odpovídající sloučeniny vzorce XXXIIIA,

R⁶

XXXIIIA • · ► M • « · · • · · · * · • » · • * « · · « kde c, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^ě, X, a A B jsou definovány stejně jako je uvedeno výše, se sloučeninou vzorce XXXIV

R^y(S(O)₂Cl XXXIV kde R^Y je definována stejně, jako je uvedeno výše, například mezi -10 a 25 °C v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. dichlormethanu), následovanou reakcí s vhodným zdrojem azidového iontu (např. azidem sodným) například při teplotě mezi teplotou okolí a teplotou varu v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. DMF) a vhodné báze (např. hydrogenuhličitanu sodného).

Sloučeniny vzorce IX mohou být alternativně připraveny reakcí sloučeniny vzorce IV, jak je definována výše, se sloučeninou vzorce XXXIVA, n₃-(CH₂)

XXXIVA kde L², R⁴, R⁶, A, B a c jsou definovány stejně, jako je uvedeno výše, například za analogických podmínek, jako jsou podmínky popsané výše při přípravě sloučeniny vzorce I (krok způsobu (c)).

Sloučeniny vzorce XIII mohou být připraveny odstraněním případně substituované benzyloxykarbonylové jednotky (tj. odstraněním chránící skupiny) z odpovídající sloučeniny vzorce I, kde D a R⁴ obě představují H, a B představuje -N (R²⁶) C (O) O (CH₂)-, A představuje A^a a A^a je definována stejně, jako je uvedeno výše, za podmínek známých odborníkovi v oboru.

»* r i •

Sloučeniny vzorce XVII mohou být připraveny nahrazením skupiny OH odpovídající sloučeniny I, kde D představuje OH, skupinami R² za. podmínek známých odborníkovi v oboru.

Sloučeniny vzorce XIX, kde R² a R³ představují H mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XXXV,

kde R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e a R^5f jsou definovány stejně, jako je uvedeno výše, za vhodných podmínek (například za podmínek, popsaných ve vztahu k přípravě sloučenin vzorce I (krok způsobu (e))).

Sloučeniny vzorce XIX, kde R² představuje OH a R³představuje R^3a, mohou být připraveny reakcí odpovídající výše definované sloučeniny vzorce XXXV, s výše definovanou sloučeninou XXI za vhodných podmínek (například podmínky popsané u výroby sloučeniny vzorce II, kde R² představuje OH a R³ představuje R^3a) .

Sloučeniny vzorce XXXIIIA mohou být připraveny analogickým způsobem, jako odpovídající sloučeniny vzorce

I.

Sloučeniny vzorce XXXIVA mohou být připraveny analogickým způsobem jako sloučeniny vzorce IX (tj. z odpovídajícího alkoholu obsahujícího skupinu -(CH₂)_cOH).

Sloučeniny vzorce VIII, XX, XXII a XXXV (kde ve všech případech R^5c a R^5d obě představují H) mohou být připraveny výhodně reakcí sloučeniny vzorce XXXVI,

• · *	♦ * · ·	*« «4

4 4 ·	• 0 ·	0 4 *
4 4»	• 4 · *	• 0 4 0
0 · 4 · *	• · · » 0 ·	4 » «···

XXXVI kde R^z představuje H nebo -CÍOJXR¹ a R¹, R^5a, R^5b, R^5e, R^5f a X jsou definovány stejně, jako je uvedeno výše, nebo jejího chráněného derivátu s buď (1) sloučeninou vzorce XXXVII

XXXVII nebo jejím chráněným derivátem, kde R⁴, R⁶, A, B a D definovány stejně, jako je uvedeno výše, nebo j sou (2) NH₃ (nebo jeho (např. benzylem) chráněným derivátem) ve všech případech v přítomnosti formaldehydu (tj. vhodného zdroje formaldehydu, jako je roztok formalinu nebo parafrofmaldehydu).

Výroba sloučenin vzorců VIII, XX, XXII a XXXV může být provedena tímto způsobem například mezi pokojovou teplotou a teplotu varu (v závislosti na koncentraci reaktantů) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. methanolu nebo ethanolu) a výhodně v přítomnosti organické kyseliny (např. Ci_6 karboxylové kyseliny, zvláště kyseliny octové).

• ·* ** 4 4 4 4 94 •*· · 4 4 9 « » · · « ·«· «0 4 4 4 4 *·*··· » · · · · • · · · » 9 « 4 4

494 ·4 «9 ···· «9 ····

Odborníkovi v oboru bude také zřejmé že tento způsob může být použit k přípravě sloučenin vzorce I, kde R^5e a R^Sfjsou H a R^5c a/nebo R^5d jsou jiné než H, například:

(i) reakcí sloučeniny vzorce XXXVI kde R^z představuje -CUOJXR¹ a R^Se a/nebo R^5f, jsou jiné než H například s benzylaminem nebo jeho derivátem;

(ii) odstraněním jednotky -C(O)XR¹;

(iii) reakcí volného dusíku bispidinů výsledné sloučeniny se sloučeninou vzorce VI, jak je definována výše;

(iv) odstraněním benzylové chránící skupiny; a (v) reakcí volného dusíku bispidinů výsledné sloučeniny například se sloučeninou vzorce III nebo XV, jak jsou definovány výše, za podmínek dobře známých odborníkovi v oboru včetně těch, které jsou popsány výše. Reakce bude spojena v určitém bodě s konverzí můstkové karbonylové funkční skupiny na požadované skupiny R²/R³.

Sloučeniny vzorce XXXVII jsou dobře známé z literatury nebo jsou snadno dostupné známými způsoby. Například sloučeniny vzorce XXXVII, kde D představuje -OH, R⁴představuje H a A představuje CH₂ mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce V, kde R⁴ představuje H, s hydroxidem amonným za podmínek, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru.

Sloučeniny vzorců III, VIIIA, X, XI, ΧΙΑ, XII, XIV,

XV, XVI, XVIII, XVIIIA, XXI, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV a XXXVI a jejich deriváty jsou buď komerčně dostupné nebo jsou známé z literatury, nebo mohou být získány buď analogicky jako ve zde popsaném způsobu nebo obvyklými způsoby syntézy v souladu se standardními způsoby, ze

4 4 · «· 9* 9· • * 99 9 4 9 · 9 ·· · 4 · 4 4 »

499 9 « 9 · » 9 • » · 4 4 4 «

4·· ·· 99 *« « I «4 ·#»· snadno dostupných výchozích látek za použití vhodných reagentů a reakčních podmínek.

Substituenty na arylu (například fenyl) a vhodné heterocyklické skupiny ve zde definovaných sloučeninách mohou být přeměněny na jiné substituenty za použití technik dobře známých odborníkům v oboru. Například nitrobenzen může být redukován na aminobenzen, hydroxyskupina může být přeměněna na alkoxyskupinu, alkoxyskupina může být hydrolyzována na hydroxyskupinu atd.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být izolovány z jejich reakčních směsí za použití běžných pracovních postupů.

Pro odborníka v oboru je zřejmé, že ve výše popsaných způsobech mohou nebo musí být funkční skupiny sloučenin meziproduktů chráněny chránícími skupinami.

Mezi funkční skupiny, které je žádoucí chránit, patří hydroxyskupina, aminoskupina a karboxylová kyselina. Mezi vhodné chránící skupiny pro hydroxyskupinu patří trialkylsilylové a diarylalkylsilylové skupiny (například terč.butyldimethylsilyl, terč.butyldifenylsilyl nebo trimethylsilyl), tetrahydropyranyl a alkylkarbonyloxy skupiny (například methyl- a ethylkarbonyloxyskupiny).

Mezi vhodné chránící skupiny pro aminoskupiny patří benzyl, terč. butyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl. Mezi vhodné chránící skupiny pro karboxylové kyseliny patří Ci_₆ alkyl nebo benzylestery.

Zavedení nebo odstranění chránících skupin z funkčních skupin může probíhat před nebo po jakémkoli ze zde popsaných reakčních kroků.

Chránící skupiny mohou být odstraněny pracovními technikami dobře známými odborníkům v oboru a jak jsou zde popsány.

Použití chránících skupin je detailně popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry, editováno J. W.

F. McOmie, Plenům Press (1973) a v „Protective Groups in Organic Synthesei, 2. vydání, T. W. Greene a P. G. M.

Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Pro odborníka v oboru je zřejmé, za účelem získání sloučenin podle tohoto vynálezu alternativně nebo v některých případech i výhodnějším způsobem, mohou být jednotlivé kroky způsobu popsané v tomto vynálezu prováděny v odlišném pořadí a/nebo jednotlivé reakce mohou být prováděny do různých stádií celkové syntézy (tj. substituenty mohou být přidávány a/nebo chemické transformace lze provádět na odlišných meziproduktech než jsou uvedeny v určité reakci). Toto bude záviset mimo jiné na faktorech, jako je povaha dalších přítomných funkčních skupin v určitém substrátu, dostupnosti hlavních meziproduktů a na strategii použití chránících skupin. Povaha chemické látky bude ovlivňovat výběr reakčních činidel používaných v jednotlivých syntetických krocích, potřebu a typ používaných chránících skupin a také pořadí kroků pro dosažení syntézy.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že ačkoliv určité chráněné deriváty sloučenin vzorce I nemají farmakologickou aktivitu před konečným odstraněním chránících skupin, po parenterálním nebo orálním podání mohou být v těle metabolizovány za vzniku sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou farmakologicky aktivní. Takové deriváty mohou být tedy označeny jako „prekurzory léčiv (prodrogy) . Kromě toho určité sloučeniny vzorce I mohou působit jako prekurzory jiných sloučenin vzorce I.

Všechny prekurzory sloučenin vzorce I spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

·* »· ·· ·· ⁹ * * · 4 4 4 4

J · · · 4 9 ♦ 44 «4 4 440* ··· ·· «· ♦··♦ 44 444«

Některé zde výše zmíněné meziprodukty jsou nové.

Vynález tak poskytuje:

a) sloučeninu vzorce II, jak je definována výše, nebo její chráněný derivát;

b) sloučeninu vzorce IV, jak je definována výše, nebo její chráněný derivát

c) sloučeninu vzorce Vlil, jak je definována výše, nebo její chráněný derivát

d) sloučeninu vzorce XX, jak je definována výše, nebo její chráněný derivát.

e) sloučeninu vzorce XXII, jak je definována výše, nebo její chráněný derivát.

Lékařské a farmaceutické použití

Sloučeniny podle tohoto vynálezu maj.í farmakologickou aktivitu, a proto jsou označovány jako léčiva.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu jsou tak poskytovány sloučeniny podle vynálezu pro použití jako léčiva.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají zejména myokardiální elektrofysiologickou aktivitu, jak je například ukázáno v testu popsaném níže.

Je očekáváno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu budou užitečné jak při prevenci, tak při léčbě arytmií, zejména atriálních a ventrikulárních arytmií.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou používány při léčbě nebo prevenci srdečních onemocnění nebo při indikacích týkajících se srdečních onemocnění, u kterých se předpokládá, že arytmie hrají důležitou úlohu, jako jsou ischemické onemocnění srdce, náhlý srdeční záchvat, infarkt ♦ · ·· to· ** ·>

• · · · · · · < ♦ * to · · · · <

·· to · · · ·· to· « to ·« myokardu, srdeční selhání, při srdečních chirurgických zákrocích a tromboembolickch příhodách.

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu při léčbě arytmií selektivně zpomalují srdeční repolarizaci a tak prodlužují QT interval a zejména vykazují aktivitu třídy III. Ačkoliv bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují zejména aktivitu třídy III při léčbě arytmií, jejich způsoby působení nejsou nutně omezeny na tuto třídu.

Vynález dále poskytuje způsob léčby arytmie, přičemž tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu osobě trpící takovými stavy nebo vnímavé na takové zdravotní stavy.

Farmaceutické přípravky

Sloučeniny podle tohoto vynálezu budou za běžných okolností podávány orálně, podkožně, intravenózně, intraarteriálně, transdermálně, intranazálně, inhalací nebo jakoukoliv jinou parenterální cestou ve formě farmaceutických přípravků obsahujících aktivní složku buď jako volnou bázi, farmaceuticky přijatelný iontoměnič nebo jako adiční sůl netoxické organické nebo anorganické kyseliny ve farmaceuticky přijatelné dávkovači formě. Kompozice mohou být podávány v různých dávkách v závislosti na typu onemocnění, osobě pacienta a způsobu podávání.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být kombinovány s jakýmikoliv jinými léčivy užitečnými při léčbě arytmií a/nebo jiných kardiovaskulárních onemocnění.

Vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.

• · · · · 9 9 · 9 9 9 * •99 99 999 9 •99999 999« · •99 *99 9·9 ♦·· ·· ·* *999 99 99*9

Vhodné denní dávky sloučenin podle tohoto vynálezu při léčbě lidí jsou v rozmezí od asi 0,05 do 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné při léčbě srdečních arytmií.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít oproti sloučeninám známým ze stavu techniky výhodu, že mohou být účinnější, méně toxické, mít širší rozmezí působení (vykazovat kombinaci působení aktivit třídy I, třídy II, třídy III a/nebo třídy IV (zejména aktivit třídy I, třídy II a/nebo třídy IV kromě aktivity třídy III)), být silnější, způsobovat méně vedlejších účinků (včetně nižšího výskytu proarytmií jako je torsades de pointes), být snadněji absorbovatelné nebo mohou mít další užitečné farmakologické vlastnosti.

Biologické testy

Test A

Primární elektrofyziologické účinky na morčata pod anestézí

Pokusy byly prováděny na morčatech o hmotnosti 660 až 1100 g, tato zvířata byla aklimatizována alespoň 1 týden před započetím pokusu, zvířata měla během tohoto období volný přístup k potravě a tekoucí vodě.

Anestéze byla vyvolána intraperitoneální injekcí pentobarbitalu (40 až 50 mg/kg živé hmotnosti) a katetry byly zavedeny do jedné krční tepny (z důvodu měření krevního tlaku a odebírání vzorků krve) a do jedné jugulární žíly (z důvodu zavádění infuzí léčiv). Jehlové elektrody byly umístěny na končetiny z důvodu zaznamenávání elektrokardiogramů (svod II). Termistor byl vložen do konečníku a zvíře bylo umístěno na vyhřívanou podložku,

která byla nastavena na rektální teplotu mezi 37,5 až 38,5 °C.

Byla provedena tracheotomie a zvíře bylo uměle ventilováno okolním vzduchem prostřednictvím malého ventilátoru pro zvířata, který byl nastaven tak, aby udržoval hladinu plynů v krvi v normálním rozsahu, který odpovídá tomuto živočišnému druhu. Patnáct minut před počátkem experimentu byly z důvodu snížení autonomních vlivů přeříznuty na krku oba hlavově nervy a zvířeti bylo aplikováno intravenózně 0,5 mg/kg propranololu.

Levý ventrikulární epikard byl vystaven levostranné torakotomii a připravená odsávací elektroda pro záznam monofázního akčního potenciálu (MAP) byla aplikována na levou ventrikulární volnou stěnu. Elektroda byla udržována tak dlouho v určité poloze, pokud mohla snímat přijatelný signál, v opačném případě byla přemístěna do nové polohy. Bipolární elektroda pro stimulaci (pacing) byla připnuta na levou síň. Stimulace (doba trvání 2 ms, dvojnásobek diastolického prahu) byla prováděna připraveným stimulátorem s konstantním proudem. Srdce bylo stimulováno na frekvenci mírně nad normální sinusovou frekvenci po dobu 1 minuty během každé páté minuty po dobu provádění pokusu.

Krevní tlak, signál MAP a svod II EKG byly zaznamenány na inkoustovém zapisovači Mingograph (Siemens-Elema,

Švédsko). Všechny signály byly sbírány (vzorkovací frekvence 1000 Hz) do PC během posledních 10 sekund každé stimulační sekvence a posledních 10 sekund po minutě sinusové rytmu. Signály byly zpracovány za použití programu vyvinutého pro získávání a analýzu fyziologických signálů naměřených u experimentálních zvířat (viz Axenborg and Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed 41, 55 (1993)).

Testovací postup se skládal z měření dvou bazálních kontrolních záznamů po 5 minutách a měření jak stimulace

♦ 44		• 4	44			4*	44
4 4· ·	4	4	4	•	•	•	• 4
> 44	4	4		4	4	4	•
4 4 4 • 44 · ·	4	4 4 4	4 • 4 4	4	4	4 4 4	4 4444

tak i sinusového rytmu. Po druhém kontrolním záznamu byla do jugulární žíly aplikována první dávka testované substance o objemu 0,2 ml v rozmezí 30 sekund. Po třech minutách byla zahájena stimulace a měřen nový záznam. Po pěti minutách od poslední dávky byla aplikována další dávka testované substance. Během každého experimentu bylo zvířeti podáno 6 až 10 postupných dávek.

Analýza dat

Z mnoha proměnných zjišťovaných při těchto analýzách byly jako nejdůležitější pro porovnání a selekci aktivních sloučenin vybrány tři. Třemi vybranými proměnnými byly trvání MAP při 75% repolarizaci během stimulace, atrioventrikulární (AV) kondukční čas (definovaný jako interval mezi atriálním stimulačním pulzem a začátkem ventrikulárního MAP během stimulace) a srdečním tepem (definovaným jako RR interval během sinusového rytmu). Systolický a diastolický krevní tlak byl měřen za účelem posouzení hemodynamického stavu u zvířat pod anestézi.

Dále byl kontrolován EKG pro arytmické a/nebo morfologické změny.

Průměr ze dvou kontrolních měření vyl zvolen jako nula a účinek zaznamenaný po postupném dávkování testované látky byl vyjádřen jako procento změny vzhledem k této hodnotě. Vynesením těchto procentických hodnot proti kumulativní dávce podané před každým záznamem bylo možné vytvořit křivky odezvy na dávku. Tímto způsobem byly pro každý experiment vytvořeny tři křivky odezvy na dávku. Jedna pro dobu trvání MAP, jedna pro AV-kondukční čas a jedna pro sinusovou frekvenci (interval RR). Byla propočtena průměrná křivka pro všechny pokusy provedené s testovací látkou a z této průměrné křivky byly odvozeny hodnoty účinnosti. Všechny křivky odezvy na dávku při těchto pokusech byly konstruovány jako lineární propojení získaných datových

9 9*99 • « • 9 « » ·

9 * 9« 99 • 99 •4 9999

HélkevW, P^{raha 2} bodů. Kumulativní dávka prodlužující dobu trvání MAP o 10 % oproti základní hodnotě byla použita jako index k dosažení elektrofyziologické účinnosti třídy III zkoumaného činidla (D₁₀) .

Tento vynález je objasněn prostřednictvím následujících příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Obecné experimentální procedury

Hmotnostní spektra byla měřena na přístroji Finnigan MAT TSQ 700 trojnásobně kvadrupólovém hmotnostním spektrometru vybaveném electosprayovým rozhraním (FAB-MS) a hmotnostním spektrometrem VG Platform II s elektrosprayovým rozhraním (LC-MS). Dále byl použit plynový chromatograf Hewlett Packard, model 6890, který byl propojen přes GC kolonu HP-5-MS s hmotnostním spektrometrem Hewlett Packard model 5973A nebo Shimadzu QP-5000 GC/hmotnostní spektrometr (Cl, methan) . ¹H NMR a ¹³C NMR měření byla prováděna na spektrometrech BRUKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400 a 500. Spektra ⁴Η byla měřena při frekvencích 300, 400 a 500 MHz a spektra ¹³C byla měřena při frekvencích 75,5, 100,6 a 125,7 MHz. Alternativně byla měření ¹³C NMR prováděna na spektrometru BRUKER ACE 200 při frekvenci 50,3 MHz.

Rotamery mohou nebo nemusí být vyznačeny ve spektrech v závislosti na obtížnosti interpretace spekter. Jestliže není uvedeno jinak, chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm s rozpouštědlem jako vnitřním standardem.

Příklad 1 ·* ·· ·· ·· ·· • · · · · · ···· ·· · · · · · · • · · · · ··· • · ·· ···· · · ···· terč.Butyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat (i) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-9-on

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným v J. Org. Chem., 41 (1976) 1593 - 1597.

(ii) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným v J. Org. Chem., 41 (1976) 1593 - 1597 za použití 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-9-onu (z výše uvedeného kroku (i)) namísto N-benzyl-Nmethylbispidonu.

(iii) 3-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan

Roztok 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (z výše uvedeného kroku (ii), 97 g; 6,4 mmol) ve vodném ethanolu (95 %) byl hydrogenován na 5% Pd/C při 1 atm., dokud nebylo tle zjištěno, že reakce proběhla kompletně. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes lože Celit® a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu v kvantitativním výtěžku.

¹³C NMR v CDC1₃: δ 30, 1, 33,4, 36, 0, 52,5, 59, 6, 64,3, 126,9, 128,3, 128,7, 138,8.

(iv) terč.Butyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylat

Di-terc.butyldikarbonat byl pomalu přidán k roztoku 3benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (z výše uvedeného kroku (iii); 60 g, 277 mmol) v THF (600 ml). Reakční směs * ·0 ·· 00 ·· 00 • · · 0 · 0 · 0 · · « 0 • 00 0 · 000 0

000 0 000 0 0

000 000 000 ··· ·0 00 ···· 00 0000 byla míchána při pokojové teplotě, dokud nebyla všechna výchozí látka spotřebována (stanoveno tle). Rozpouštědlo bylo poté odstraněno za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu v kvantitativním výtěžku.

(v) terč.Buty1-7-benzyl-2-methyl-3,7diazabícyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat

Ν,Ν,Ν',N'-Tetramethylethylendiamin (0,98 g; 8,4 mmol) a následně s-BuLi v cyklohexanu (8,46 ml; 1,3 M; 11,0 mmol) byly přidány do chlazeného (-70 °C) míchaného roztoku terč.buty1-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylatu (z výše uvedeného kroku (iv); 2,65 g; 8,4 mmol) v THF (17 ml) pod inertní atmosférou (dusík) . Reakční směs byla poté ponechána ohřát na -40 °C, pří této teplotě byla míchána 1 h. Teplota byla opět snížena na -70 °C a byl přidán roztok dimethylsulfatu (1,64 g; 13,0 mmol) v THF (5 ml). Teplota byla ponechána dosáhnout pokojové teploty, rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi diethylether a vodu. Organická vrstva byla oddělena, vysušena (síranem sodným), odpařena a podrobena kolonové chromatografii (CH₂C1₂ : MeOH; 40 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 30 %.

(vi) terč.Buty1-7-benzy1-2,4-dimethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena s výtěžností 65 % způsobem popsaným výše v kroku (v) za použití terc.butyl-7-benzyl-2-methyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylatu (z výše uvedeného kroku (v)) místo terč.butyl-7-benzyl-3, 7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylatu.

• fcfc	·«	·· ··
• · ·	• A · A	A · · ·
• · A	♦ · ·	A A ·
• A · ·	• · · · · ·	A · ···»

(vii) terč.Butyl-2,4-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan3-karboxylat

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena s kvantitativní výtěžností způsobem popsaným výše v kroku (iii) za použití terc.butyl-7-benzyl-2,4-dimethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat (z výše uvedeného kroku (vi)) místo 3,7-dibenzyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu.

(viii) terč.Butyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]2, 4-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 75 % (po přečištění kolonovou chromatografií) způsobem popsaným níže v příkladu 2 (iii) za použití terc.butyl-2,4-dimethyl3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat (z výše uvedeného kroku (vii)) místo 3-benzyl-6,8-dimethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu.

FAB-MS: m/z = 430,0 (M + H)⁺ ¹³C NMR v CD₃CN: δ 18,75, 21,04, 28,32, 28,57, 35,38, 36, 91, 51,37, 53,24, 55,69, 59,31, 61, 03, 62,19, 66, 18, 71, 85, 79,09, 104,32, 116,23, 119, 76, 134,83, 156, 62, 163,26.

Příklad 2 terc.Butyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat (i) 4-(2-0xiranylmethoxy)benzonitril

Do míchaného roztoku p-kyanofenolu (238 g) v 2,0 1 acetonitrilu byl přidán epichlorhydrin (800 ml) a uhličitan draselný (414 g). Reakční směs byla uvedena do varu pod

• ··	99	99	··	99
·· · ·	9	9	9 9	9	9	9 «
• ··	•	9	•	9	9	•
• · 9	9	•	•	9	9	•
999 99	99			99		• O««

zpětným chladičem pod inertní atmosférou na 2 h, poté byla odfiltrována za horka. Výsledný filtrát byl odpařen, čímž byl získán čirý olej. Ten byl překrystalizován z diisopropyletheru, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 75 %.

(ii) 3-Benzyl~6,8-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan

K míchanému roztoku terc.butyl-7-benzyl-2,4-dimethyl3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylatu (z výše uvedeného příkladu l(vi); 1,04 g; 3,01 mmol) v ethylacetátu (5 ml) byl přidán ethylacetát (10 ml) nasycený HC1. Reakční směs byla míchána 2 h při pokojové teplotě, poté bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl znovu rozpuštěn v EtOH a převeden přes iontoměničovou pryskyřici (Amberlyst® IRA 400), odpařen a poté lyofilizován, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s kvantitativní výtěžností.

(iii) 3-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6, 8-dimethyl3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan; diastereoisomery 1 a 2

Směs 3-benzyl-6,8-dimethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu (z výše uvedeného kroku (ii);

11,1 g; 45,5 mmol) a 4-(2-oxiranylmethoxy)benzonitrilu (z výše uvedeného korku (i); 7,97 g; 45,5 mmol) v IPA-vodě (44 ml, 9 : 1) byla míchána při 60 °C 12 h. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 a promyt nejprve solankou a poté vodou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Surová směs sestávala ze 4 diastereoisomerů (směs 2 diastereomerních párů). Diastreomerní páry byly odděleny chromatografií na silikagelu (DCM s 10 % NH₃ nasycený

MeOH).

·· fcfc • · · · • · fc • fcfc fc • · · ·· fcfcfcfc (iv) 3-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimethyl3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan; diastereoisomery 1 a 2

Páry sloučenin uvedené v podtitulu byly připraveny s kvantitativním výtěžkem způsobem popsaným v příkladu l(iii) za použití diasteromerních párů 3—[3—(4— kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimethyl-3,7diazabícyklo[3.3.1]nonanu (pár z výše uvedeného kroku (iii)) místo 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu.

(v) terč.Butyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat; diastereoisomery 1

Titulní sloučenina byla připravena s 50% výtěžností způsobem popsaným v příkladu l(iv) za použití 3-[3-(4kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu (diastereoisomery 1 z výše uvedeného kroku (iv)) místo 3-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu.

FAB-MS: m/z = 429,9 (M + H)⁺

(vi) terč.Butyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat; diastereoisomery 2

Titulní sloučenina byla připravena s 50% výtěžností způsobem popsaným v příkladu l(iv) za použití 3—[3—(4— kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu (diastereoisomery 2 z výše uvedeného kroku (iv)) místo 3-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu.

FAB-MS: m/z = 429,9 (M + H) ⁺ ¹³C NMR v CDC1₃: δ 10,10, 19, 68, 27,67, 28,69, 34,73, 36, 01, 44,99, 48,92, 51,25, 52,56, 54,72, 65,01, 71,09, 79,49, 103,97, 115,44, 119,24, 133,88, 155,56, 162,26.

Příklad 3 terč.Butyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6-methyl3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat (i) 3-Benzyl-6-methyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 2(ii) za použití terč.butyl-7-benzyl-2-methyl-3,7-diazabícyklo[3.3.l]nonanu (výše uvedený příklad 1(v)) místo terc.butyl-7-benzyl-2,4dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylatu.

(ii) 3-Benzyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6methyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 2(iii) za použití 3benzyl-6-methyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (z výše uvedeného kroku (i)) místo 3-benzyl-6,8-dimethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu.

(iii)3-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2-methyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan ,ί .^β*. .♦·..··, ,·♦, ,··_> ··· · · · * · « ·*«··· · · » * · • · · · · · ··· <«·· ·9 ·3 ···· ·· ··»*

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 1(iii) za použití 3benzyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydorxypropyl]-6-methyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu (z výše uvedeného kroku (ii)) místo 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu.

(iv) terč.Butyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6methyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu l(iv) za použití 3-[3-(4-kyanofenoxy)-2hydroxypropyl]-2-methyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (z výše uvedeného kroku (iii)) místo 3-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu.

FAB-MS: m/z = 415,8 (M + H)⁺ ¹³C NMR v CDC1₃: δ 19, 45, 28,55, 29, 31, 33, 77, 36,13, 44,54, 47,65, 57,32, 58,77, 59,84, 60,71, 62,28, 64,98, 70,48, 79,53, 103,96, 115,38, 119,17, 133,86, 155,42, 162,08.

Příklad 4 terč.Butyl-7 - [ (2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat (i) 4[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena s výtěžností 90 % způsobem popsaným výše v příkladu 2 (i) za použití (R)-(-)-epichlorhydrinu.

¹³C NMR v CDC1₃: δ 44,4, 49,7, 69,0, 104,6, 115, 3, 119,0,

134,0, 161,6.

♦ 9

9 ·9 99 ·« • 9· · 9 « · ·

9 9 9 9 9 ♦ · « 9 9 9 #

9999 99 9999 (ii)3-Benzyl-7-[(2S)-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan; diastereoisomery 1 a 2

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 2 (iii) za použití 4[(2S)oxiranylmethoxy]benzonitrilu (z výše uvedeného kroku (i)) místo 4-(2-oxiranylmethoxy)benzonitrilu, čímž byl získán pár diastereosisomerů, diastereoisomery byly odděleny kolonovou chromatografií na oxidu křemičitém (DCM a 10% NH₃nasyc. MeOH).

(iii) 3-[{2S)—3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan; diastereoisomery 1 a 2

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 3 (iii) za použití 3benzyl-7-[(2S)-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (diastereoisomery 1 a 2 z výše uvedeného kroku (ii)) místo 3-benzyl-7-[3 - (4kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6-methyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu.

(iv) terč.Butyl-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]6,8-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat; diasteroisomery 1

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu l(iv) za použití 3-[(2S)—3-(4-kyanofenoxy)2-hydroxypropyl]-2,4-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (diastereoisomery 1 z výše uvedeného kroku (iii)) místo 3benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu.

• 4 · • «	• 4	• 4 4 4	44 4	• 4 • · ·
•	4	4
♦ 4	4 4	*	4	4	4 4	4	4
• 4	4	4	4	4	4	4	4
4 4 4 »			4 4	4444	4·		4 4 4 4

FAB-MS: m/z = 429,9 (M + H) ⁺ ¹³C NMR v CDC1₃: δ 10, 09, 19, 66, 27,67, 28, 69, 34,72, 36, 03, 44,99, 48,91, 51,24, 52,55, 54,71, 65,01, 71,09, 79,48,

103.96, 115,44, 119,23, 133,87, 155,56, 162,26.

(v) terč.Butyl-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]6,8-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat; diastereoisomery 2

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu l(iv) za použití 3-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)2-hydroxypropyl]-2,4-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (diastereoisomery 2 z výše uvedeného kroku (iii) ) místo 3benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu.

FAB-MS: m/z = 429,8 (M + H)⁺ ¹³C NMR v CDC1₃: δ 11,22, 19, 59, 27,33, 28,57, 34,54, 35, 98, 44,90, 48,94, 53,35, 55, 14, 61,29, 70,16, 70,76, 79, 75,

103.97, 115,37, 119,23, 133,90, 155,51, 162,20.

Příklad 5

Sloučeniny z výše uvedených příkladů 1 až 4 byly podrobeny výše uvedenému testu A a bylo zjištěno, že všechny vykazují hodnoty D_Xo vyšší než 6,0.

· · · · 9 9 9 « * 9 «

9 9 99 a » > · • 99 999 999

999 «9 9 9 «999 99 9999

Zkratky

AcOH = kyselina octová aq. vodný atm atmosféry

Bu = butyl

DMF = dimethylformamid

El - elektronová ionizace

Et = ethyl

EtOAc = ethylacetát

EtOH = ethanol

ESI = elektron spray interface

FAB = bombardování rychlými atomy h = hodiny

IPA = isopropanol

LC = kapalinová chormatografie

HPLC = vysokoúčinná kapalinová chromatografie

Me = methyl

MeCN = acetonitril

MeOH = methanol min = minuty

MS = hmotová spektroskopie

NADPH = nikotinamidadenindinukleotidfosfát, redukovaná forma

NMR = nukleární magnetická rezonance

Pd/C = palladium na uhlí nas. = nasycený

THF = tetrahydrofuran tle = tenkovrstevná chromatografie

Předpony n, s, lat mají své obvyklé významy: normální, iso, sekundární a terciární.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce I kde R¹ představuje Ci_i₂ alkyl, - (CH₂) _a-aryl, nebo

-(CH₂)_a-Het¹ (přičemž všechny jsou případně substituovány a/nebo zakončeny jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, C_x-₄ alkylu a/nebo Ci-₄-alkoxyskupiny) ;

a představuje 0, 1, 2, 3 nebo 4;

Het¹ představuje pětičlenný až desetičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, a který také případně obsahuje jeden nebo více substituentů =0;

X představuje 0 nebo S;

R^5a, R^5b, R^oc, R^5d, R^5e a R^Sf představuje nezávisle H nebo C1-3 alkyl;

R² a R³ nezávisle představují H, C_X-₄ alkyl (případně substituovaný a/nebo zakončený jednou nebo více

H 44 4» ·* ·* > M « « » · 4 · · · • · · · · *

4 4 4 4 4

4 4 4 4*·

4 4 4 4 4 • 4

444 44 4444

N(R^7a)R^7b, OC(O)R^a

- 55 (náhradní strana) nitroskupinami nebo kyanoskupinami), OR⁷ nebo spolu tvoří -0-(CH₂) ₂-0-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- nebo ~(ch₂)₅-;

R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, Ci_₆ alkyl nebo -(CH₂)b-aryl (přičemž posledně dvě uvedené skupiny jsou případně substituovány a/nebo ukončeny jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-₄alkylu a/nebo Ci-₄ alkoxyskupiny);

R?a _{a R}7t _nezávisle představují H nebo Ci_s alkyl;

b představuje 0, 1, 2, 3 nebo 4;

R⁴ představují H nebo Ci_₆ alkyl;

D představuje H, Ci_₄ alkyl, -OR⁹ nebo - (CH₂) _CN (R¹⁰) (R¹¹) ;

R⁹ představuje H, Ci_6 alkyl, -C(O)R¹², - (CH2) _d-aryl nebo ^-(CH2)d-Het² (přičemž posledně tři uvedené skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-4 alkylu, Ci-₄ alkoxyskupiny, -C(0) R¹³, -C(O)OR¹⁴, a/nebo -N (H) S (O) _eR¹⁵) ;

R¹⁰ představuje H, Ci-6 alkyl, - (CH2) f~aryl, -C(NH)NH2, -S(O)2R^15a, - [C (0) ] gN (R¹⁶) (R¹⁷) , -C(O)R¹⁸ nebo -C(O)OR¹⁹; e představuje 0, 1 nebo 2;

g představuje 1 nebo 2;

R¹¹ představuje H, Ci-6 alkyl, -C(O)R²⁰ nebo -(CH₂)h~aryl (přičemž poslední skupina je případně substituovaná a/nebo ukončena jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Ci_₆alkylu a/nebo Ci-g alkoxyskupiny) ;

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují H,

Ci_6 alkyl, Het³, nebo -(CH₂)jaryl (přičemž posledně tři uvedené skupiny jsou případně substituovány a nebo ukončeny ·« ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· (náhradní strana) <· • · • ft ·· • · · · • · · jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Ci_₆alkylu a/nebo C_x-6 alkoxyskupiny) ;

R^l3 a R^15a nezávisle představují Ci_₆ alkyl, aryl nebo -(CH₂)k-aryl (přičemž všechny jsou připadne substituovány a/nebo zakončeny jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, Ci-6 alkylu a/nebo Ci_galkoxyskupiny);

c, d, f, h, j a k nezávisle představuje 0, 1, 2, 3 nebo 4;

Het² a Het³ představují nezávisle pětičlenné až desetičlenné heterocyklické kruhy obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, a které také případně obsahují jeden nebo více substituentů =0;

R⁶ představuje jeden nebo více případných substituentů vybraných z -OH, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Ci-6 alkylu (případně ukončeného N (H) C (0) OR^20a) , Ci-6 alkoxyskupiny, -C (0) N (H) R²¹,

-NHC (0) N (H) R²², -N(H) S (0) 2R²³ a/nebo -OS(O)2R²⁴;

R²¹ a R²² nezávisle představuje H nebo C_x-6 alkyl;

R^20a, R²³ a R²⁴ nezávisle představuje Ci-6 alkyl;

A představuje jednoduchou vazbu, Ci-₆ alkylen,

-N (R²j (CH2)m-, -O(CH2)m- nebo - (CH2) mC (H) (OR²⁵) (CH2) _n(přičemž ve třech posledně jmenovaných skupinách je skupina -(CH₂)m- připojena na atom dusíku bispidinu a přičemž čtyři posledně jmenované skupiny jsou případně substituovány jednou nebo více skupinami -OH);

B představuje jednoduchou vazbu, C1-4 alkylen,

- (CH₂) _PCN (R²⁶)- (CH₂)pS (O)q-, -(CH₂)pO- (přičemž ve třech posledně uvedených skupinách je skupina -(CH₂)_P- napojena na atom uhlíku nesoucí D a R⁴) , -C(O)NR²⁶ (přičemž v (náhradní strana) · ·« *9 »· • 9 · · • · · • · 9 9 9

9 9 9

99 9999

99 99 • 9 9 ·

9 9 ·

9 9 9 » 9 9

99 9999 posledně uvedené skupině je skupina -0(0)- napojena na atom uhlíku nesoucí D a R⁴) , -N (R²⁶) C (0) 0 (CH2) p~, nebo -N(R²⁶) (CH2)_P- (přičemž ve dvou posledně uvedených skupinách je skupina N(R²⁶) připojena na atom uhlíku nesoucí D a R⁴) ; m, n a p jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4; q představuje 0, 1 nebo 2;

R²⁵ představuje H, Ci-₆ alkyl, nebo C(O)R²⁷;

R²⁶ představuje H nebo Ci-₆ alkyl;

R²⁷ představuje H, Ci-6 alkyl, Het⁴ nebo -(CH2)_r-aryl (přičemž posledně dvě uvedené skupiny jsou případně substituovány a/nebo zakončeny jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupíny, nitroskupiny, Ci-₆ alkylu a/nebo Ci-₆alkoxyskupiny);

Het⁴ představuje pětičlenný až desetičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, a který také případně obsahuje jeden nebo více substituentů =0;

r představuje 0, 1, 2, 3 nebo 4 nebo její farmaceuticky přijatelný derivát;

za předpokladu že:

(a) R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e a R^5f nepředstavují současně H;

(b) R^5a a R^5b nepředstavují Ci-₃ alkyl když R^5c, R^5d, R^5e a R^5fvšechny představují H;

c) když D představuje -OH nebo - (CH₂) _CN (R^w) R¹¹, ve kterém c představuje 0, pak:

(i) A nepředstavuje -N (R²⁵) (CH₂)_m-, O(CH₂)_ffi- nebo

-(CH₂)_mC(H) (OR²⁵) (CH₂)_n (ve kterých n je 0); a/nebo (ii) p nepředstavuje 0 když B představuje -(CH₂)_PN (R²⁶)-, » · · · · • · · · · · »· ·*·«

-(CH₂)pS(O)_q- nebo -(CH₂)_PO-.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ představuje případně substituovaný -(CH₂) _a-fenyl, ve kterém a je 0, 1, 2 nebo 3, nebo případně substituovaný, případně nenasycený lineární, rozvětvený nebo cyklický Ci_₈ alkyl (přičemž posledně uvedená skupina může být přerušena atomem kyslíku).
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R² představuje H.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R³ představuje H.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R⁴ představuje H nebo C1-3 alkyl.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R^5a a R^5b buď obě představují H nebo obě představují methyl.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R^5c, R^5d, R^5e a R^5f nezávisle přestavují H nebo C1-2 alkyl.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároku, kde R⁶ představuje jeden nebo více substituentů vybraných z C1-6 alkylu (přičemž tato alkylová skupina je případně ukončena skupinou N (H) C (0) OR^20a (ve které R^20a představuje C1-5 alkyl) ) , kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C(O)N(H)R²¹ a/nebo -N (H) S (0) ₂R²³
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde X představuje 0.

9·· 9 9 09 0 9 09 9

999 09 9 90 ·

59
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde A představuje jednoduchou vazbu nebo lineární, nebo rozvětvený Ci-₄ alkylen (kterážto skupina je případně přerušena 0).
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde B představuje jednoduchou vazbu, C_X-₄ alkylen, -(CH₂)_POnebo - (CH₂) _PN (R²⁶) - (přičemž v posledně dvou uvedených případech p je 1, 2 nebo 3).
12. sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde D představuje H, OR⁹ (kde R⁹ představuje H, Ci-3 alkyl nebo případně substituovaný fenyl) nebo N(H)R¹⁰ (kde R¹⁰představuje H nebo Ci_4 alkyl) .
13. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
14. Farmaceutická kompozice pro použití při prevenci nebo léčení arytmie, obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12.
15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro použití jako léčivo.
16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro použití při prevenci nebo léčení arytmie.
17. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 jako aktivní složky při výrobě léčiva pro použití při prevenci nebo léčení arytmie.

• ·· ·« 44 ·· 44

4 4 4 4 · 4 4 · 4 · ♦ 4 ··· · · · · « • · · 444 444 ••9 ·· 44 9449 ·· 99*4
18. Použití podle nároku 17, kde arytmie je atriální nebo ventrikulární arytmie.
19. Způsob prevence nebo léčení arytmie, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 osobě trpící tímto stavem nebo náchylné tomuto stavu.
20. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1, který zahrnuj e:

(a) reakci sloučeniny vzorce II, definovány stejně jako v nároku 1, se sloučeninou vzorce III

ÍŮXC (0) L¹

III kde L¹ představuje odstupující skupinu a R¹ a X jsou stejné jako v nároku 1;

(b) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém A představuje CH₂ a D představuje -OH nebo -N(H)R¹⁰, kde R¹⁰ je stejná, jako v nároku 1, reakci sloučeniny vzorce IV

R² R² R^^a R^k jako v nároku 1, kde R¹, stej ně

R^5c, R^5d, R^5e, R^5f a X jsou definovány se sloučeninou vzorce V,

---R⁶

V kde Y představuje 0 nebo N(R¹⁰) a R⁴, R⁶, R¹⁰ a B jsou definovány stejně jako v nároku 1;

c) reakci výše definované sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce VI, «« ·· 9« »9 · 9 ♦ 4 9 ·· 94 4 4 «9 9 9

44 »94 444 • 94 ·» ·· ···» «9 94« _&^-ξ—^{Α L}2

R⁴

VI

-R^c kde L² představuje odstupující skupinu a R⁴, R⁶, A, B a D jsou definovány stejně jako v nároku 1;

(d) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém D představuje H nebo OH a R⁴ přestavuje H, redukci sloučeniny vzorce VII,

VII kde R¹, R², R³, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, A, B a X jsou definovány stejně jako v nároku 1;

(e) pro sloučeniny vzorce I, kde jedna z R² a R³představuje H nebo OH a druhá představuje H, redukci odpovídající sloučeniny vzorce VIII • 4 49 44 44 4» • 4 4 4 4 9 44··

44 44 4·· 4 • 44 4 · 4 444 •44 44 44 4444 4· 4444 kde R¹, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^s, A, B, D a X jsou definovány stejně jako v nároku 1;

(f) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém R² a/nebo R³ představuje OC(O)R⁸ a R⁸ je definována stejně jako v nároku 1, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R² a/nebo R³ představuje OH, se sloučeninou vzorce VIIIA,

R⁸CO₂H VIIIA p

kde R je definována stejně jako v nároku 1;

(g) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém D představuje -(CH₂)_cNH₂, redukci odpovídající sloučeniny vzorce IX,

X jsou definovány stejně jako v nároku 1;

• 9 9 · 4 • ·· 99*1 • 9 »9 9994

IX (h) pro sloučeniny vzorce I, kde D představuje

-N (R¹¹) C (0) NH (R¹⁷) , kde R¹¹ a R¹² jsou definovány stejně jako v nároku 1 s výjimkou, že R¹¹ nepředstavuje C(O)R²⁰, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde D představuje -N(R¹¹)H, kde R¹¹ je definována stejně jako v nároku 1 s výjimkou, že nepředstavuje C(O)R²⁰, kde R²⁰ je definována stejně jako v nároku 1, se sloučeninou vzorce X

R¹⁷N=C=O X kde R¹⁷ je definována stejně jako v nároku 1;

(i) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém D představuje Ν(H) [C(0)] ₂NH₂, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde D představuje -NH₂ s diamidem kyseliny oxalové;

(j) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém D představuje

• 4· 44 4« • 4 44 • · · · • 4 • · 4 4 4 4 • 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 ··· ·· • · • 444 ·· ·!··

-N (R¹¹) C (O) R¹⁸, kde R¹¹ a R¹⁸ jsou definovány stejně jako v nároku 1 s výjimkou, že R¹¹ nepředstavuje C(O)R²⁰, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde D představuje -N(R^U)H, kde R¹¹ je definována stejně jako v nároku 1 s výjimkou, že nepředstavuje C(O)R²⁰, se sloučeninou vzorce XI,

R¹⁸C(O)R^X XI kde R^x představuje vhodnou odstupující skupinu a R¹⁸ je definována stejně jako v nároku 1;

(k) pro sloučeniny vzorce I, kde D představuje -N(H)R¹⁰ a R¹⁰ je definována stejně jako v nároku 1 s výjimkou, že nepředstavuje H nebo -C(NH)NH₂, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde D představuje NH₂ se sloučeninou vzorce XIA,

R^10aL¹ XIA kde R^10a představuje R¹⁰ jak je definována v nároku 1 s výjimkou, že nepředstavuje H nebo -C(NH)NH₂ a L¹ je definována stejně jako výše;

(l) pro sloučeniny vzorce I, které jsou deriváty N-oxidu dusíku bispidinu, oxidaci odpovídajícího dusíku bispidinu odpovídající sloučeniny vzorce I;

(m) pro sloučeniny vzorce I, které jsou deriváty Ci_₄ alkyl kvarterní amoniové soli, kde alkylová skupina je napojena na dusík bispidinu, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I na dusíku bispidinu se sloučeninou vzorce XII

R^aHal XII kde R^a představuje Ci_₄ alkyl a Hal představuje Cl, Br nebo

I;

β β

·· 04 ·· 44 44 4 4 4 • • 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 • 4 4 • • 4 • 4 4 444 44 44 • 44* • 4 «···

(η) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých D a R⁴ obě představují H, A představuje Ci_6 alkylen, B představuje -N (R²⁶) (CH2)_P- a R²⁶ a p jsou definovány stejně jako v nároku 1, reakci sloučeniny vzorce XIII, kde A^a představuje C_X-6 alkylen a R¹, R², R³, R^5a, R^5b, r^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R²⁶ a X jsou definovány stejně jako v nároku 1, se sloučeninou vzorce XIV, (CH₂)_pHal 'V/ kde R⁶ a p jsou definovány stejně jako v nároku 1 a Hal je definována výše;

(o) reakci výše definované sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce XV,

R^H XV kde R¹ a X jsou definovány stejně jako v nároku 1, v přítomnosti 1,1'-karbonyldiimidazolu;

·* 00 00 00 00 ·· 0 0 «000 · 0 0 0

0 9· 0 0 9 · 9 0

0 0 0 0 9 9 0 0 9 9 · • 09 ·0· 009 • 00 ·0 00 0»ί» 00 0··· (p) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁹ přestavuje případně substituovaný Ci-₆ alkyl, případně substituovaný -(CH₂)d-aryl nebo případně substituovaný - (CH₂) _d-Het², reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde D představuje OH, se sloučeninou vzorce XVI,

R^9aOH XVI kde R^9a představuje případně substituovaný Ci-6 alkyl, případně substituovaný -(CH2)d^-aryl nebo případně substituovaný - (CH2) _d~Het², a d a Het² jsou definovány stejně jako v nároku 1;

(q) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁹ představuje případně substituovaný Ci_₆ alkyl, případně substituovaný -(CH₂)d-aryl nebo případně substituovaný - (CH₂) _d-Het², reakci sloučeniny vzorce XVII, kde L² je definována stejně jako výše a R¹, R², R³, R⁴, R^5a, _Rsb, _R5c, _Rsd, _R5e_{f R}5f, _r6, a a B jsou definovány stejně jako v nároku 1, s výše definovanou sloučeninou vzorce XVI;

(r) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁹ představuje C(O)R¹² a

R¹² je definována stejně jako v nároku 1, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde D představuje OH, se sloučeninou vzorce XVIII,

R¹²CO₂H XVIII kde R¹² je definována stejně jako v nároku 1;

(s) pro sloučeniny vzorce I, kde jedna nebo obě R² a R³představují -N(R^7a)R^7b, kde jedna nebo obě R^7a a R^7bpředstavují Ci_₆ alkyl, alkylaci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R² a/nebo R³ představuje -N(R^7a)R^7b, kde jedna nebo obě R^7a a R^7b představují H, za použití sloučeniny vzorce XVIIIA,

R^7cL^x XVI IA kde R^7c představuje Ci-₆ alkyl a L¹ je definována stejně jako výše;

(t) konverzi jednoho substituentu R⁶ na jiný; nebo (u) odstranění chránících skupin chráněného derivátu sloučeniny vzorce I, jak je definována v nároku 1.
21. Sloučenina vzorce II podle nároku 20 nebo její chráněný derivát.
22. Sloučenina vzorce IV podle nároku 20 nebo její chráněný derivát.
23. Sloučenina vzorce VIII podle nároku 20 nebo její chráněný derivát.
24. Sloučenina vzorce XX, \·

B a D jsou její chráněný derivát.
25. Sloučenina vzorce XXII, • · · · ···· ·· ····

XX kde R¹, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f a X jsou definovány stejně jako v nároku 1, nebo její chráněný derivát.
26. Způsob výroby sloučeniny vzorce VIII, XX, XXII nebo XXXV (jak jsou zde definovány, kde ve všech případech představují R^5c a R^5d obě Η) , který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce XXXVI

XXXVI kde R² představuje H nebo -C(O)XR¹, a R¹, R^5a, R^5b, R^5e, R^5fa X jsou definovány stejně jako v nároku 1 nebo jejího chráněného derivátu s buď:

(1) sloučeninou vzorce XXXVII,

XXXVII nebo jejím chráněným derivátem, kde R⁴, R⁶, A, B a D jsou definovány stejně jako v nároku 1; nebo (2) NH₃ (nebo jeho chráněným derivátem), ve všech případech v přítomnosti formaldehydu.