ES2214291T3 - Compuestos de bispidina utiles en el tratamiento de arritmias cardiacas. - Google Patents
Compuestos de bispidina utiles en el tratamiento de arritmias cardiacas.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que R1 representa alquilo C1-12, -(CH2)a-arilo, o -(CH2)a- Het1 (todos los cuales están opcionalmente sustituidos y/o terminados (según sea apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo C1-4 y/o alcoxi C1-4); a representa 0, 1, 2, 3 ó 4; Het1 representa un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y que también incluye opcionalmente uno o más sustituyentes =O; X representa O o S; R5a, R5b, R5c, R5d, R5e y R5f representan independientemente H o alquilo C1-3; R2 y R3 representan independientemente H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos nitro o ciano), OR7, N(R7a)R7b, OC(O)R8 o juntos forman -O-(CH2)2-O-, -(CH2)3-, -(CH2)4- o -(CH2)5-
Description
Compuestos de bispidina útiles en el tratamiento
de arritmias cardíacas.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
farmacéuticamente útiles, en particular compuestos que son útiles en
el tratamiento de arritmias cardíacas.
Las arritmias cardíacas se pueden definir como
anormalidades en la frecuencia, regularidad, o sitio de origen del
impulso cardíaco, o como trastornos en la transmisión lo que provoca
una secuencia anormal de activación. Las arritmias se pueden
clasificar clínicamente por medio del sitio presupuesto de origen
(es decir, como arritmias supraventriculares, incluyendo auriculares
y auriculoventriculares, y arritmias ventriculares) y/o por medio de
la frecuencia (es decir, bradiarritmias (lentas) y taquiarritmias
(rápidas)).
En el tratamiento de arritmias cardíacas, el
resultado negativo en ensayos clínicos (véase, por ejemplo, el
resultado del Ensayo de Supresión de la Arritmia Cardíaca (en inglés
CAST) dado a conocer en New England Journal of Medicine, 321, 406
(1989)) con fármacos antiarrítmicos "tradicionales", que actúan
principalmente ralentizando la velocidad de transmisión (fármacos
antiarrítmicos de clase I), ha impulsado el desarrollo de fármacos
hacia compuestos que retrasan selectivamente la repolarización
cardíaca, prolongando de este modo el intervalo QT. Los fármacos
antiarrítmicos de clase III se pueden definir como fármacos que
prolongan la duración del potencial de acción transmembránico (lo
cual puede ser provocado por un bloque de corrientes de K^{+}
hacia el exterior, o a partir de un aumento de las corrientes
iónicas hacia el interior) y la resistencia, sin afectar a la
transmisión cardíaca.
Una de las desventajas claves de los fármacos
hasta ahora conocidos que actúan retrasando la repolarización (clase
III o cualquier otro) es que se sabe que todos muestran una forma
única de proarritmia conocida como torsades de pointes
(taquicardia ventricular polimorfa en entorchado), que en alguna
ocasión puede ser fatal. Desde el punto de vista de la seguridad, la
minimización de este fenómeno (que también ha aparecido como
resultado de la administración de fármacos no cardíacos tales como
fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, antihistaminas y
antibióticos) es un problema clave a resolver en la provisión de
fármacos antiarrítmicos eficaces.
Los fármacos antiarrítmicos basados en bispidinas
(3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonanos) son
conocidos, entre otros, a partir de la solicitud de patente
internacional WO 91/07405, las solicitudes de patentes europeas
306.871, 308.843 y 665.228, y las patentes US 3.962.449, 4.556.662,
4.550.112, 4.459.301 y 5.468.858, así como en artículos de revistas
que incluyen, entre otros, J. Med. Chem. 39, 2559,
(1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation,
90, 2032 (1994) y Anal. Sci. 9, 429, (1993). Los
compuestos antiarrítmicos conocidos a base de bispidinas incluyen
bisaramil
(3-metil-7-etil-9a,4'-(Cl-benzoiloxi)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano),
tedisamil
(3',7'-bis(ciclopropilmetil)espiro(ciclopentan-1,9')-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano),
SAZ-VII-22
(3-(4-clorobenzoil)-7-isopropil-3,7-diazabicilo[3.3.1]nonano),
SAZ-VII-23
(3-benzoil-7-isopropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano),
GLG-V-13
(3-[4-(1H-imidazol-1-il)benzoil]-7-isopropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano),
KMC-IV-84 (dihidroperclorato de
7-[4'-(1H-imidazolo-1-il)bencenosulfonil]-3-isopropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano)
y ambasilida
(3-(4-aminobenzoil)-7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano).
Se ha encontrado sorprendentemente que un nuevo
grupo de compuestos a base de bispidina muestra actividad
electrofisiológica, preferiblemente actividad electrofisiológica de
clase III, y por lo tanto es de esperar que sean útiles en el
tratamiento de arritmias cardíacas.
Según la invención se proporcionan compuestos de
fórmula I,
en la
que
R^{1} representa alquilo
C_{1-12},
-(CH_{2})_{a}-arilo, o
-(CH_{2})_{a}-Het^{1} (todos los cuales
están opcionalmente sustituidos y/o terminados (según sea apropiado)
con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano,
nitro, alquilo C_{1-4} y/o alcoxi
C_{1-4});
a representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
Het^{1} representa un anillo heterocíclico de 5
a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de
oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y que también incluye opcionalmente
uno o más sustituyentes =O; X representa O o S;
R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}
y R^{5f} representan independientemente H o alquilo
C_{1-3};
R^{2} y R^{3} representan independientemente
H, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más grupos nitro o ciano), OR^{7},
N(R^{7a})R^{7b}, OC(O)R^{8} o
juntos forman -O-(CH_{2})_{2}-O-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- o
-(CH_{2})_{5}-;
R^{7} y R^{8} representan independientemente
H, alquilo C_{1-6} o
-(CH_{2})_{b}-arilo (estando estos dos
últimos grupos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o
más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo
C_{1-4} y/o alcoxi C_{1-4});
R^{7a} y R^{7b} representan
independientemente H o alquilo C_{1-6};
b representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{4} representa H o alquilo
C_{1-6};
D representa H, alquilo
C_{1-4}, -OR^{9} o
-(CH_{2})_{c}N(R^{10})(R^{11});
R^{9} representa H, alquilo
C_{1-6}, -C(O)R^{12},
-(CH_{2})_{d}-arilo o
-(CH_{2})_{d}-Het^{2} (estando estos
tres últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
C(O)R^{13}, C(O)OR^{14} y/o -N(H)S(O)_{e}R^{15});
C(O)R^{13}, C(O)OR^{14} y/o -N(H)S(O)_{e}R^{15});
R^{10} representa H, alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{f}-arilo,
-C(NH)NH_{2}, -S(O)_{2}R^{15a},
-[C(O)]_{g}N(R^{16})(R^{17}),
-C(O)R^{18} o -C(O)OR^{19};
e representa 0, 1 ó 2;
g representa 1 ó 2;
R^{11} representa H, alquilo
C_{1-6}, -C(O)R^{20} o
-(CH_{2})_{h}-arilo (estando el último
grupo opcionalmente sustituido y/o terminado (según sea apropiado)
con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo,
amino, nitro, alquilo C_{1-6} y/o alcoxi
C_{1-6});
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{16}, R^{17},
R^{18}, R^{19} y R^{20} representan independientemente H,
alquilo C_{1-6}, Het^{3} o
-(CH_{2})_{j}-arilo (estando estos tres
últimos grupos opcionalmente sustituidos y/o terminados (según sea
apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano,
halo, amino, nitro, alquilo C_{1-6} y/o alcoxi
C_{1-6});
R^{15} y R^{15a} representan
independientemente alquilo C_{1-6}, arilo o
-(CH_{2})_{k}-arilo (todos los cuales
están opcionalmente sustituidos y/o terminados (según sea apropiado)
con uno o más sustituyentes escogidos de halo, nitro, alquilo
C_{1-6} y/o alcoxi C_{1-6});
c, d, f, h, j y k representan independientemente
0, 1, 2, 3 ó 4;
Het^{2} y Het^{3} representan
independientemente anillos heterocíclicos de 5 a 10 miembros que
contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno
y/o azufre, y que también incluyen opcionalmente uno o más
sustituyentes =O;
R^{6} representa uno o más sustituyentes
opcionales seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, alquilo
C_{1-6} (opcionalmente terminado con
N(H)C(O)OR^{20a}), alcoxi
C_{1-6},
-C(O)N(H)R^{21},
-NHC(O)N(H)R^{22},
-N(H)S(O)_{2}R^{23} y/o
-OS(O)_{2}R^{24};
R^{21} y R^{22} representan
independientemente H o alquilo C_{1-6};
R^{20a}, R^{23} y R^{24} representan
independientemente alquilo C_{1-6};
A representa un enlace sencillo, alquileno
C_{1-6},
-N(R^{25})(CH_{2})_{m}-,
-O(CH_{2})_{m}- o
-(CH_{2})_{m}C(H)(OR^{25})(CH_{2})_{n}-
(en los que, en los tres últimos grupos, el grupo
-(CH_{2})_{m}- está unido al átomo de nitrógeno de la
bispidina, y estando los cuatro últimos grupos opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos -OH);
B representa un enlace sencillo, alquileno
C_{1-4},
-(CH_{2})_{p}N(R^{26})-,
-(CH_{2})_{p}S(O)_{q}-,
-(CH_{2})_{p}O- (en los que, en los tres últimos grupos,
el grupo -(CH_{2})_{p}- está unido al átomo de carbono
que tiene el grupo D y R^{4}),
-C(O)N(R^{26})- (en cuyo último grupo, el
grupo -C(O)- está unido al átomo de carbono que lleva el
grupo D y R^{4}),
-N(R^{26})C(O)O(CH_{2})_{p}-
o -N(R^{26})(CH_{2})_{p}- (en los cuales, en
estos dos últimos grupos, el grupo N(R^{26}) está unido al
átomo de carbono que soporta al grupo D y R^{4});
m, n y p representan independientemente 0, 1, 2,
3 ó 4;
q representa 0, 1 ó 2;
R^{25} representa H, alquilo
C_{1-6} o C(O)R^{27};
R^{26} representa H o alquilo
C_{1-6};
R^{27} representa H, alquilo
C_{1-6}, Het^{4} o
-(CH_{2})_{r}-arilo (estando los dos
últimos grupos opcionalmente sustituidos y/o terminados (según sea
apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano,
halo, amino, nitro, alquilo C_{1-6} y/o alcoxi
C_{1-6});
Het^{4} representa un anillo heterocíclico de
cinco a diez miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y que también
incluye opcionalmente uno o más sustituyentes =O;
r representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
o un derivado farmacéuticamente aceptable de los
mismos;
con la condición de que:
(a) R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d},
R^{5e} y R^{5f} no representen todos simultáneamente H;
(b) R^{5a} y R^{5b} no representen alquilo
C_{1-3} cuando R^{5c}, R^{5d}, R^{5e} y
R^{5f} representan todos H; y
(c) cuando D representa -OH o
-(CH_{2})_{c}N(R^{10})R^{11}, en la que
c representa 0, entonces:
- (i)
- A no representa -N(R^{25})(CH_{2})_{m}-, -O(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{m}C(H)(OR^{25})(CH_{2})_{n}- (en la que n es 0); y/o
- (ii)
- p no representa 0 cuando B representa -(CH_{2})_{p}N(R^{26})-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{q}- o -(CH_{2})_{p}O-,
compuestos los cuales se denominan en lo sucesivo
como "los compuestos de la invención".
Los grupos arilo que se pueden mencionar incluyen
grupos arilo C_{6-10}, tales como fenilo, naftilo
y similares. Los grupos oxiarilo que se pueden mencionar incluyen
grupos oxiarilo C_{6-10}, tales como oxifenilo
(fenoxi), oxinaftilo (naftoxi) y similares. Cuando están
sustituidos, los grupos arilo y ariloxi están sustituidos
preferiblemente con entre uno y tres sustituyentes.
Los grupos Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} y
Het^{4} que se pueden mencionar incluyen aquellos que contienen 1
a 4 heteroátomos (seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y/o
azufre), y en los que el número total de átomos en el sistema anular
está entre cinco y diez. Los grupos Het (Het^{1}, Het^{2},
Het^{3} y Het^{4}) pueden ser de carácter total/parcialmente
aromático, y pueden ser bicíclicos. Los grupos heterocíclicos que se
pueden mencionar incluyen morfolinilo, tiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, purinilo,
benzimidazolilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirazinilo,
piperidinilo, piridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo,
pirrolidinonilo, triazolilo, imidazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, dioxanilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo,
benzodioxepanilo, benzomorfolinilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo,
benzotiofenilo, tiofenilo, cromanilo, tiocromanilo, benzofuranilo,
piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidofuranilo, furanilo y
similares. Los sustituyentes sobre los grupos Het (Het^{1},
Het^{2}, Het^{3} y Het^{4}) pueden estar localizados, cuando
sea apropiado, sobre cualquier átomo en el sistema anular,
incluyendo un heteroátomo. El punto de unión de los grupos Het
(Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} y Het^{4}) puede ser vía
cualquier átomo en el sistema anular, incluyendo (cuando sea
apropiado) un heteroátomo. Los grupos Het (Het^{1}, Het^{2},
Het^{3} y Het^{4}) pueden estar opcionalmente en forma N- o
S-oxidada.
Los derivados farmacéuticamente aceptables
incluyen sales y solvatos. Las sales que se pueden mencionar
incluyen sales de adición de ácidos. Los derivados farmacéuticamente
aceptables también incluyen sales de alquil
C_{1-4} amonio cuaternario y N-óxidos, con la
condición de que, cuando haya un N-óxido:
- (a)
- ninguno de los grupos Het (Het^{1}, Het^{2}, Het^{3}, Het^{4}) contenga un átomo de S sin oxidar;
- (b)
- X no represente S;
- (c)
- q no represente 0, cuando B represente -(CH_{2})_{p}S(O)_{q}-; y/o
- (d)
- e no represente 0, cuando R^{9} esté sustituido con N(H)S(O)_{e}R^{15}.
Los compuestos de la invención pueden mostrar
tautomería. Todas las formas tautómeras y mezclas de las mismas
están incluidas dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención también pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto
pueden mostrar isomería óptica y/o diastereoisomería. Los
diastereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales,
por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Los diversos
estereoisómeros se pueden aislar por separación de una mezcla
racémica u otra mezcla de compuestos usando técnicas convencionales,
por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC. Como alternativa,
los isómeros ópticos deseados se pueden obtener por reacción de los
materiales de partida apropiados ópticamente activos en condiciones
que no provoquen la racemización o epimerización, o mediante
derivatización, por ejemplo con un ácido homoquiral seguido de
separación de los ésteres diastereómeros por medios convencionales
(por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre sílice). Todos los
estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la
invención.
Los grupos alquilo que pueden representar
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a}, R^{5b}, R^{5c},
R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{6}, R^{7}, R^{7a}, R^{7b},
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14},
R^{15}, R^{15a}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19},
R^{20}, R^{20a}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24},
R^{25}, R^{26}, R^{27} y D puede representar, y con los que
se puede sustituir a R^{1}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{15a}, R^{16},
R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{27}; y los grupos
alcoxi que R^{6} puede representar, y con los que se puede
sustituir a R^{1}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{12},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{15a}, R^{16}, R^{17},
R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{27}, pueden ser lineales o,
cuando hay un número suficiente (es decir, tres) de átomos de
carbono, ramificados y/o cíclicos. Además, cuando hay un número
suficiente (es decir, cuatro) de átomos de carbono, tales grupos
alquilo y alcoxi también pueden ser cíclicos/acíclicos en parte.
Tales grupos alquilo y alcoxi también pueden ser saturados o, cuando
hay un número suficiente (es decir, dos) de átomos de carbono,
insaturados y/o pueden estar interrumpidos por oxígeno y/o pueden
estar sustituidos con uno o más grupos fluoro.
Los grupos alquileno que A y B pueden
representar, y los grupos que contienen -(CH_{2})- que pueden
estar incluidos en R^{1}, R^{2} y R^{3} (juntos), R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14},
R^{15}, R^{15a}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19},
R^{20}, R^{27}, A, B y D, pueden ser lineales o, cuando hay un
número suficiente (es decir, dos) de átomos de carbono, ramificados.
Tales grupos alquileno y cadenas que contienen -(CH_{2})- también
pueden estar saturados o, cuando hay un número suficiente (es decir,
dos) de átomos de carbono, insaturados y/o interrumpidos con
oxígeno.
Como se usa en este documento, el término
"halo" incluye flúor, cloro, bromo o yodo.
Las abreviaturas se enumeran al final de esta
memoria descriptiva.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporcionan compuestos de fórmula I como se definen aquí
anteriormente, pero con las condiciones adicionales de que:
- (a)
- cuando A represente -N(R^{25})(CH_{2})_{m}- o -O(CH_{2})_{m}-, entonces m no represente 0 ó 1; y
- (b)
- cuando D represente -OH o -(CH_{2})_{c}N(R^{10})R^{11}, en la que c representa 0, entonces B no represente -N(R^{26})C(O)O(CH_{2})_{p}- o -N(R^{26})(CH_{2})_{p}-.
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen aquellos en los que:
R^{1} representa
-(CH_{2})_{a}-fenilo opcionalmente
sustituido en el que a es 0, 1, 2 ó 3, o, preferiblemente, alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido, opcionalmente
insaturado, lineal, ramificado o cíclico (cuyo último grupo también
puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno);
R^{2} representa H;
R^{3} representa H;
R^{4} representa H o alquilo
C_{1-3};
R^{5a} y R^{5b} representan ambos H o
representan ambos metilo;
R^{5c}, R^{5d}, R^{5e} y R^{5f}
representan independientemente H o alquilo
C_{1-2};
R^{6} representa uno o más sustituyentes
seleccionados de alquilo C_{1-6} (grupo alquilo el
cual está opcionalmente terminado con un grupo
N(H)C(O)OR^{20a} (en el que R^{20a}
representa alquilo C_{1-5})), ciano, nitro, amino,
C(O)N(H)R^{21} y/o
-N(H)S(O)_{2}R^{23};
X representa O;
A representa un enlace sencillo o un alquileno
C_{1-4} lineal o ramificado (grupo el cual también
está opcionalmente interrumpido con O);
B representa un enlace sencillo, alquileno
C_{1-4}, -(CH_{2})_{p}O- o
-(CH_{2})_{p}N(R^{26})- (en cuyos dos últimos
casos p es 1, 2 ó 3);
D representa H, OR^{9} (en el que R^{9}
representa H, alquilo C_{1-3} o fenilo
opcionalmente sustituido) o N(H)R^{10} (en el que
R^{10} representa H o alquilo C_{1-4});
cuando el nitrógeno bispidínico que soporta al
grupo A opcionalmente soporta un grupo alquilo
C_{1-4}, formando de este modo una sal de amonio
cuaternario, el grupo alquilo es un grupo metilo.
Los compuestos más preferidos de la invención
incluyen aquellos en los que:
R^{1} representa alquilo
C_{2-6} lineal o ramificado;
R^{4} representa H;
R^{5a} y R^{5b} representan ambos H;
R^{6} representa ciano, preferiblemente en la
posición para con relación a B;
A representa alquileno
C_{1-4};
B representa un enlace sencillo o
-(CH_{2})_{p}O- (en el que p es 1 ó 2);
D representa H, OH, NH_{2} o fenoxi
(opcionalmente sustituido en el anillo fenílico con uno o más grupos
alcoxi C_{1-3}).
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen los compuestos de Ejemplos descritos en lo sucesivo.
Según la invención, también se proporciona un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a},
R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{6}, A, B y D
son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula
III
IIIR^{1}XC \ (O) \
L^{1}
en la que L^{1} representa un grupo saliente,
tal como Hal, imidazolilo o -OC(O)XR^{1}, Hal
representa Cl, Br o I, y R^{1} y X son como se definen aquí
anteriormente, por ejemplo a la temperatura ambiente o por encima de
ella en presencia de una base adecuada (por ejemplo, NaOH acuoso,
K_{2}CO_{3} o trietilamina) y en un disolvente orgánico
apropiado (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, acetonitrilo,
tolueno, o mezclas de tales
disolventes);
(b) para compuestos de fórmula I, en la que A
representa CH_{2} y D representa -OH o
-N(H)R^{10}, en la que R^{10} es como se define
aquí anteriormente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5a},
R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f} y X son como se
definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y representa O o N(R^{10}) y
R^{4}, R^{6}, R^{10} y B son como se definen aquí
anteriormente, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo 60ºC
hasta reflujo) en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo,
un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo IPA), acetonitrilo, o
una mezcla de un alcohol de alquilo inferior y
agua);
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV,
como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula
VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{2} representa un grupo saliente
(por ejemplo, mesilato, tosilato o Hal, en el que Hal es como se
define aquí anteriormente) y R^{4}, R^{6}, A, B y D son como se
definen aquí anteriormente, por ejemplo a temperatura elevada (por
ejemplo, entre 35ºC y la temperatura de reflujo) en presencia de una
base adecuada (por ejemplo, trietilamina o K_{2}CO_{3}) y un
disolvente orgánico apropiado (por ejemplo acetonitrilo o
dimetilsulfóxido);
(d) para compuestos de fórmula I, en la que D
representa H u OH, y R^{4} representa H, reducir un compuesto de
fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5a},
R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{6}, A, B y X
son como se definen aquí anteriormente, en presencia de un agente
reductor adecuado y en condiciones de reacción apropiadas; por
ejemplo, para la formación de compuestos de fórmula I en la que D
representa -OH, la reducción se puede realizar en condiciones de
reacción suaves en presencia de, por ejemplo, borohidruro de sodio y
un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, THF); y para la
formación de compuestos de fórmula I en la que D representa H, la
reducción se puede realizar activando el grupo C=O en cuestión
usando un agente apropiado (tal como tosilhidrazina) en presencia de
un agente reductor adecuado (por ejemplo, borohidruro de sodio o
cianoborohidruro de sodio) y un disolvente orgánico apropiado (por
ejemplo, un alcohol de alquilo
inferior);
(e) para compuestos de fórmula I, en la que
R^{2} y R^{3} representan ambos H, reducir un compuesto
correspondiente de fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{4}, R^{5a}, R^{5b},
R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{6}, A, B, D y X son
como se definen aquí anteriormente, y en la que el grupo cabeza de
puente C=O se puede activar usando un agente apropiado, tal como
tosilhidrazina, en presencia de un agente reductor adecuado (por
ejemplo, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio) y un
disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, un alcohol de alquilo
inferior); cuando el grupo C=O está activado, la etapa de activación
se puede llevar a cabo entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo en presencia de un disolvente orgánico
apropiado (por ejemplo, un alcohol de alquilo inferior tal como
metanol, etanol o IPA), con lo que después se puede añadir a la
mezcla de reacción el agente reductor y la reducción se puede llevar
a cabo entre 60ºC y la temperatura de reflujo, ventajosamente en
presencia de un ácido orgánico adecuado (por ejemplo, ácido
acético);
(f) para compuestos de fórmula I, en la que uno
de R^{2} y R^{3} representa H y el otro representa -OH, reducir
un compuesto correspondiente de fórmula VIII, como se define aquí
anteriormente, en presencia de un agente reductor suave, por ejemplo
borohidruro de sodio, y un disolvente orgánico apropiado (por
ejemplo un alcohol inferior tal como metanol o etanol);
(g) para compuestos de fórmula I, en la que
R^{2} y/o R^{3} representan OC(O)R^{8} y
R^{8} es como se define aquí anteriormente, acoplar un compuesto
correspondiente de fórmula I, en la que R^{2} y/o R^{3} (según
sea apropiado) representan OH, y un compuesto de fórmula VIIIA
VIIIAR^{8}CO_{2}H
en la que R^{8} es como se define aquí
anteriormente, por ejemplo a temperatura ambiente (por ejemplo,
25ºC) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por
ejemplo,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida),
un catalizador apropiado (por ejemplo,
4-dimetilaminopiridina) y un disolvente orgánico
inerte para la reacción (por ejemplo,
THF);
(h) para compuestos de fórmula I, en la que D
representa -(CH_{2})_{c}NH_{2}, reducir un compuesto
correspondiente de fórmula IX
\vskip1.000000\baselineskip
en la que c, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{6},
A, B y X son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo
mediante hidrogenación a una presión adecuada en presencia de un
catalizador adecuado (por ejemplo, paladio sobre carbón) y un
disolvente apropiado (por ejemplo una mezcla de agua y
etanol);
(i) para compuestos de fórmula I, en la que D
representa
-N(R^{11})C(O)NH(R^{17}), en
el que R^{11} y R^{17} son como se definen aquí anteriormente,
excepto que R^{11} no representa C(O)R^{20}, hacer
reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que D
representa -N(R^{11})H, en el que R^{11} es como
se define aquí anteriormente, excepto que no representa
C(O)R^{20}, en el que R^{20} es como se define
aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula X
XR^{17}N=C=O
en la que R^{17} es como se define aquí
anteriormente, por ejemplo a temperatura ambiente (por ejemplo,
25ºC) en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo,
benceno);
(j) para compuestos de fórmula I, en la que D
representa -N(H)[C(O)]_{2}NH_{2}, hacer
reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que D
representa -NH_{2}, con la diamida del ácido oxálico, por ejemplo
entre -10 y 25ºC en presencia de un agente de acoplamiento adecuado
(por ejemplo,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida),
un agente activante apropiado (por ejemplo,
1-hidroxibenzotriazol), una base adecuada (por
ejemplo, trietilamina) y un disolvente orgánico inerte para la
reacción (por ejemplo, DMF);
(k) para compuestos de fórmula I, en la que D
representa -N(R^{11})C(O)R^{18}, en
el que R^{11} y R^{18} son como se definen aquí anteriormente,
excepto que R^{11} no representa C(O)R^{20},
hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la
que D representa -N(R^{11})H, en el que R^{11} es
como se define aquí anteriormente excepto que no representa
C(O)R^{20}, con un compuesto de fórmula XI
XIR^{18}C(O)R^{x}
en la que R^{\lambda} representa un grupo
saliente adecuado, tal como alcoxi C_{1-4}, Hal
(por ejemplo Cl, Br) o p-nitrofenilo, y R^{18} es como se
define aquí anteriormente, por ejemplo entre la temperatura ambiente
y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente adecuado
(por ejemplo, metanol o DMSO) y (según sea apropiado) con una base
adecuada (por ejemplo K_{2}CO_{3} o
TEA);
(l) para compuestos de fórmula I, en la que D
representa -N(H)R^{10} y R^{10} es como se define
aquí anteriormente excepto que no representa H ni
-C(NH)NH_{2}, hacer reaccionar un compuesto
correspondiente de fórmula I, en la que D representa -NH_{2}, con
un compuesto de fórmula XIA
XIAR^{10a}L^{1}
en la que R^{10a} representa R^{10} como se
define aquí anteriormente, excepto que no representa H ni
-C(NH)NH_{2}, y L^{1} es como se define aquí
anteriormente, por ejemplo en condiciones que son conocidas por los
expertos en la
técnica;
(m) para compuestos de fórmula I que son
derivados N-óxidos del nitrógeno de bispidina, oxidar el nitrógeno
correspondiente de bispidina de un compuesto correspondiente de
fórmula I, en presencia de un agente oxidante adecuado (por ejemplo,
ácido m-cloroperbenzoico), por ejemplo a 0ºC en presencia de
un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo DCM);
(n) para compuestos de fórmula I que son
derivados de sales de alquil C_{1-4} amonio
cuaternario, en los que el grupo alquilo está unido al nitrógeno
bispidínico, hacer reaccionar, en el nitrógeno bispidínico, un
compuesto correspondiente de fórmula I con un compuesto de fórmula
XII
XIIR^{a}Hal
en la que R^{a} representa alquilo
C_{1-4} y Hal es como se define aquí
anteriormente, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de un
disolvente orgánico apropiado (por ejemplo DMF), seguido de
purificación (usando, por ejemplo, HPLC) en presencia de un
proveedor adecuado de contraiones (por ejemplo
NH_{4}OAc);
(o) para compuestos de fórmula I en la que D y
R^{4} representan ambos H, A representa alquileno
C_{1-6}, B representa
-N(R^{16})(CH_{2})_{p}- y R^{26} y p son como
se definen aquí anteriormente, hacer reaccionar un compuesto de
fórmula XIII
en la que A^{a} representa alquileno
C_{1-6} y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5a},
R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{26} y X son
como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula
XIV
en la que R^{6}, p y Hal son como se definen
aquí anteriormente, por ejemplo a 40ºC en presencia de un disolvente
orgánico adecuado (por ejemplo,
acetonitrilo);
(p) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,
como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula
XV
XVR^{1}XH
en la que R^{1} y X son como se definen aquí
anteriormente, en presencia de
1,1'-carbonildiimidazol, por ejemplo poniéndolo a
reflujo, en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por
ejemplo,
THF);
(q) para compuestos de fórmula I en la que
R^{9} representa alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido, -(CH_{2})_{d}-arilo
opcionalmente sustituido o
-(CH_{2})_{d}-Het^{2}- opcionalmente
sustituido, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula
I, en la que D representa OH, con un compuesto de fórmula XVI
XVIR^{9a}OH
en la que R^{9a} representa alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido,
-(CH_{2})_{d}-arilo opcionalmente
sustituido o -(CH_{2})_{d}-Het^{2}
opcionalmente sustituido, y d y Het^{2} son como se definen aquí
anteriormente, por ejemplo entre la temperatura ambiente (por
ejemplo 25ºC) y la temperatura de reflujo, en condiciones de tipo
Mitsunobu (es decir, en presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina,
un derivado de azodicarboxilato (por ejemplo
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina) y un disolvente orgánico
adecuado (por ejemplo
diclorometano));
(r) para compuestos de fórmula I en la que
R^{9} representa alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido, -(CH_{2})_{d}-arilo
opcionalmente sustituido o -(CH_{2})
_{d}-Het^{2} opcionalmente sustituido, hacer
reaccionar un compuesto de fórmula XVII
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en la que L^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e},
R^{5f}, R^{6}, X, A y B son como se definen aquí anteriormente,
con un compuesto de fórmula XVI, como se define aquí anteriormente,
por ejemplo entre la temperatura ambiente (por ejemplo 25ºC) y la
temperatura de reflujo, en condiciones de tipo Williamson (es decir,
en presencia de una base apropiada (por ejemplo KOH o NaH) y un
disolvente orgánico adecuado (por ejemplo dimetilsulfóxido o
DMF));
(s) para compuestos de fórmula I en la que
R^{9} representa C(O)R^{12} y R^{12} es como se
define aquí anteriormente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula
I, en la que D representa OH, con un compuesto de fórmula XVIII
XVIIIR^{12}CO_{2}H
en la que R^{12} es como se define aquí
anteriormente, por ejemplo a la temperatura ambiente (por ejemplo
25ºC) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por
ejemplo
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida),
un catalizador apropiado (por ejemplo
4-dimetilaminopiridina) y un disolvente orgánico
inerte para la reacción (por ejemplo
THF);
(t) para compuestos de fórmula I en la que uno o
ambos de R^{2} y R^{3} representan
-N(R^{7a})R^{7b}, y en el que uno o ambos de
R^{7a} y R^{7b} representan alquilo C_{1-6},
alquilar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que
R^{2} y/o R^{3} representan -N(R^{7a})R^{7b}
(según sea apropiado) y en el que R^{7a} y/o R^{7b} (según sea
apropiado) representan H, usando un compuesto de fórmula XVIIIA
XVIIIAR^{7c}L^{1}
en la que R^{7c} representa alquilo
C_{1-6} y L^{1} es como se define aquí
anteriormente, por ejemplo en condiciones que son bien conocidas por
los expertos en la técnica;
o
(u) convertir un sustituyente R^{6} en otro
usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula XIX
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en la que R^{2}, R^{3}, R^{5a}, R^{5b},
R^{5c}, R^{5d}, R^{5e} y R^{5f} son como se definen aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula VI como se define aquí
anteriormente, por ejemplo como se describe aquí anteriormente para
la síntesis de compuestos de fórmula I (etapa (c) del
proceso).
Los compuestos de fórmula II, en la que A
representa CH_{2} y D representa OH o N(H)R^{10},
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIX,
según se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula V,
como se define aquí anteriormente, por ejemplo como se define aquí
anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I (etapa (b)
del proceso).
Los compuestos de fórmula II, en la que R^{2} y
R^{3} representan ambos H, se pueden preparar reduciendo un
compuesto de fórmula XX
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4}, R^{5a}, R^{5b}, R^{5c},
R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{6}, A, B y D son como se definen
aquí anteriormente, y en la que el grupo C=O se puede activar usando
un agente apropiado, tal como tosilhidrazina, por ejemplo como se
describe aquí anteriormente para la síntesis de compuestos de
fórmula I (etapa (e) del
proceso).
Los compuestos de fórmula II, en la que R^{2}
representa OH y R^{3} representa alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido, se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula XX, o un derivado protegido del mismo, con un
compuesto de fórmula XXI
XXIR^{3a}MgHal
en la que R^{3a} representa alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido y/o terminado
con uno o más grupos ciano) y Hal es como se define aquí
anteriormente, por ejemplo entre -25ºC y la temperatura ambiente en
presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, éter
dietílico).
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIX, como se define aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula III, como se define aquí
anteriormente, por ejemplo como se describe aquí anteriormente para
la síntesis de compuestos de fórmula I (etapa (a) del proceso).
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar
como alternativa haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIX,
como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XV,
como se define aquí anteriormente, en presencia de
1,1'-carbonildiimidazol, por ejemplo como se
describe aquí anteriormente para la síntesis de compuestos de
fórmula I (etapa (p) del proceso).
Los compuestos de fórmula IV, en la que R^{2} y
R^{3} representan H, se pueden preparar como alternativa
reduciendo un compuesto correspondiente de fórmula XXII
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{5a}, R^{5b}, R^{5c},
R^{5d}, R^{5e}, R^{5f} y X son como se definen aquí
anteriormente, y en la que el grupo C=O cabeza de puente se puede
activar usando un agente apropiado, tal como tosilhidrazina, por
ejemplo como se describe aquí anteriormente para compuestos de
fórmula I (etapa (e) del
proceso).
Los compuestos de fórmula IV, en la que uno o más
de R^{5c}, R^{5d}, R^{5e} y/o R^{5f} representan alquilo
C_{1-3}, se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula IV, en la que R^{5c}, R^{5d}, R^{5e} y/o
R^{5f} (según sea apropiado) representan H, con un agente
alquilante apropiado (por ejemplo, sulfato de dimetilo), por ejemplo
en presencia de una base fuerte adecuada (por ejemplo,
s-BuLi), N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y
un disolvente inerte para la reacción (por ejemplo, THF).
Los compuestos de fórmula V se pueden preparar
según técnicas que son bien conocidas por los expertos en la
técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula V, en la que:
(1) B representa -CH_{2}O- e Y representa O, se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
XXIII
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en la que R^{6} es como se define aquí
anteriormente, con un compuesto de fórmula
XXIV
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en la que R^{4} es como se define aquí
anteriormente, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo entre
60ºC y la temperatura de reflujo) en presencia de una base adecuada
(por ejemplo K_{2}CO_{3} o NaOH) y un disolvente orgánico
apropiado (por ejemplo acetonitrilo o tolueno/agua), o como se
describe de otro modo en la técnica
anterior;
(2) B representa -CH_{2}O- e Y representa O, se
pueden preparar alternativamente haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula XXIII, como se define aquí anteriormente, con un compuesto
de fórmula XXV
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} es como se define aquí
anteriormente, por ejemplo entre la temperatura ambiente y la
temperatura elevada (por ejemplo 40ºC) en presencia de una base
adecuada (por ejemplo, K_{2}CO_{3} o etóxido de potasio) y un
disolvente orgánico apropiado (por ejemplo acetonitrilo o
DMF);
(3) B representa un enlace sencillo, Y representa
O y R^{4} representa H, se pueden preparar reduciendo un compuesto
de fórmula XXVI
en la que R^{6} es como se define aquí
anteriormente, por ejemplo entre -15ºC y la temperatura ambiente en
presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo NaBH_{4}) y
un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo THF), seguido de una
reacción de sustitución interna del intermedio resultante, por
ejemplo a temperatura ambiente en presencia de una base adecuada
(por ejemplo K_{2}CO_{3}) y un disolvente orgánico apropiado
(por ejemplo
acetonitrilo);
(4) B representa alquileno
C_{1-4},
-(CH_{2})_{p}N(R^{26})-,
-(CH_{2})_{p}S(O)_{2}- o
-(CH_{2})_{p}O- (en cuyos tres últimos grupos p
representa 1, 2, 3 ó 4) e Y representa O, se pueden preparar
oxidando un compuesto de fórmula XXVII
en la que B^{a} representa un enlace sencillo,
alquileno C_{1-3},
-(CH_{2})_{p-1}N(R^{26})-,
-(CH_{2})_{p-1}S(O)_{2}-
o -(CH_{2})_{p-1}O- (en cuyos últimos
tres grupos p representa 1, 2, 3 ó 4) y R^{26} es como se define
aquí anteriormente, en presencia de un agente oxidante adecuado (por
ejemplo ácido m-cloroperbenzoico), por ejemplo poniendo a
reflujo en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo
diclorometano);
o
(5) B representa -(CH_{2})_{p}O-, Y
representa N(R^{10}) y R^{10} representa
-S(O)_{2}R^{15a} o -C(O)OR^{19},
se pueden preparar ciclando un compuesto de fórmula XXVIIA
en la que R^{10a} representa
-S(O)_{2}R^{15a} o -C(O)OR^{19} y
p, R^{4}, R^{6}, R^{15a}, R^{19} y L^{2} son como se
definen aquí anteriormente, por ejemplo entre 0ºC y la temperatura
de reflujo en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidróxido
de sodio) y un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano,
agua, o una mezcla de los mismos) y, si es necesario, un catalizador
de transferencia de fase (tal como hidrogenosulfato de
tetrabutilamonio).
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar
mediante técnicas estándares. Por ejemplo, los compuestos de fórmula
VI, en la que:
(1) B representa -(CH_{2})_{p}O-, se
pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula XXVIII
en la que R^{6} es como se define aquí
anteriormente, a un compuesto de fórmula
XXIX
XXIXL^{4} - (CH_{2})_{p} - C
\ (D) \ (R^{4})
-A-L^{2}
en la que L^{4} representa un grupo saliente
adecuado (por ejemplo Hal), y Hal, p, R^{4}, A, D y L^{2} son
como se definen aquí
anteriormente;
(2) B representa
-C(O)N(R^{26})-, se pueden preparar acoplando
un compuesto de fórmula XXX
en la que R^{6} y R^{26} son como se definen
aquí anteriormente, a un compuesto de fórmula
XXXI
XXXIL^{4} - C \ (O) - C \
(D) \ (R^{4}) -A-L^{2} \
XXX
en la que L^{4}, R^{4}, A, D y L^{2} son
como se definen aquí
anteriormente;
en ambos casos, en condiciones que son bien
conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula VI, en la que A
representa alquileno C_{2} y D representa OR^{9}, en el que
R^{9} representa alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido, -(CH_{2})_{d}-arilo
opcionalmente sustituido o
-(CH_{2})_{d}-Het^{2} opcionalmente
sustituido, se pueden preparar como alternativa haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula XVI, como se define aquí anteriormente, con
un compuesto de fórmula XXXII
en la que R^{y} representa alquilo
C_{1-4} o arilo (los cuales estos dos grupos están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
de alquilo C_{1-4} o halo), y R^{4}, R^{6} y B
son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo entre la
temperatura ambiente (por ejemplo 25ºC) y la temperatura de reflujo,
en presencia de una base adecuada (por ejemplo K_{2}CO_{3}) y un
disolvente orgánico apropiado (por ejemplo acetonitrilo), seguido de
la conversión de la funcionalidad éster a un grupo L^{2} (en el
que L^{2} es como se define aquí anteriormente), en condiciones
que son bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula V y VI, en los que B
representa -(CH_{2})_{p}S(O)- o
-(CH_{2})_{p}S(O)_{2}- se pueden preparar
por oxidación de un compuesto correspondiente de fórmula V o VI
(según sea apropiado), en las que B representa
-(CH_{2})_{p}
S-, y p es como se define aquí anteriormente, en presencia de una cantidad apropiada de un agente oxidante adecuado (por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico) y un disolvente orgánico apropiado.
S-, y p es como se define aquí anteriormente, en presencia de una cantidad apropiada de un agente oxidante adecuado (por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico) y un disolvente orgánico apropiado.
Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar
de forma similar a los compuestos de fórmula I (véase, por ejemplo,
las etapas (a), (b) o (c) del proceso).
Como alternativa, los compuestos de fórmula VII,
en la que A representa alquileno C_{2}, se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula IV, como
se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXXIII
en la que R^{6} y B son como se definen aquí
anteriormente, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de un
disolvente orgánico adecuado (por ejemplo
etanol).
Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula
XXXIIIA
en la que c, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f},
R^{6}, X, A y B son como se definen aquí anteriormente, con un
compuesto de fórmula
XXXIV
XXXIVR^{y}S \
(O)_{2}Cl
en la que R^{y} es como se define aquí
anteriormente, por ejemplo entre -10 y 25ºC en presencia de un
disolvente adecuado (por ejemplo diclorometano), seguido de la
reacción con una fuente adecuada de ion azida (por ejemplo azida
sódica), por ejemplo entre la temperatura ambiente y la temperatura
de reflujo en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo DMF)
y una base adecuada (por ejemplo
NaHCO_{3}).
Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar
como alternativa haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV,
como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula
XXXIVA
en la que L^{2}, R^{4}, R^{6}, A, B y c son
como se definen aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones
análogas a las descritas aquí anteriormente para la preparación de
compuestos de fórmula I (etapa (c) del
proceso).
Los compuestos de fórmula XIII se pueden preparar
eliminando una unidad benciloxicarbonilo opcionalmente sustituido de
(es decir, desprotegiendo) un compuesto correspondiente de fórmula I
en la que D y R^{4} representan ambos H y B representa
-N(R^{26})C(O)O(CH_{2})-, A
representa A^{a}, y A^{a} es como se define aquí anteriormente,
en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula XVII se pueden preparar
sustituyendo el grupo OH del compuesto correspondiente de fórmula I,
en la que D representa OH, con un grupo L^{2} en condiciones que
son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula XIX, en la que R^{2}
y R^{3} representan ambos H, se pueden preparar reduciendo un
compuesto de fórmula XXXV
en la que R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d},
R^{5e} y R^{5f} son como se definen anteriormente, en
condiciones apropiadas (por ejemplo, condiciones tales como las
descritas con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I
(etapa (e) del
proceso)).
Los compuestos de fórmula XIX, en la que R^{2}
representa OH y R^{3} representa R^{3a}, se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula XXXV,
como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXI,
como se define aquí anteriormente, en condiciones apropiadas (por
ejemplo, condiciones tales como las descritas para la producción de
compuestos de fórmula II en la que R^{2} representa OH y R^{3}
representa R^{3a}).
Los compuestos de fórmula XXXIIIA se pueden
preparar de forma análoga a compuestos correspondientes de fórmula
I.
Los compuestos de fórmula XXXIVA se pueden
preparar de forma análoga a los compuestos de fórmula IX (es decir,
a partir del alcohol correspondiente incluyendo un grupo
-(CH_{2})_{c}OH).
Los compuestos de fórmulas VIII, XX, XXII y XXXV
(en las que, en todos los casos, R^{5c} y R^{5d} representan
ambos H) se pueden preparar, ventajosamente, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula XXXVI
en la que R^{z} representa H o
-C(O)XR^{1} y R^{1}, R^{5a}, R^{5b},
R^{5e}, R^{5f} y X son como se definen anteriormente, o un
derivado protegido del mismo, con (según sea apropiado) (1) un
compuesto de fórmula
XXXVII
o un derivado protegido del mismo, en la que
R^{4}, R^{6}, A, B y D son como se definen aquí anteriormente, o
(2) NH_{3} (o un derivado protegido (por ejemplo bencilo) del
mismo), en todos los casos en presencia de formaldehído (es decir,
una fuente apropiada de formaldehído, tal como paraformaldehído o
disolución de
formalina).
La formación de compuestos de fórmulas VIII, XX,
XXII y XXXV se puede llevar a cabo de esta manera, por ejemplo,
entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (dependiendo
de la concentración de los agentes reaccionantes) en presencia de un
disolvente apropiado (por ejemplo etanol o metanol) y,
preferiblemente, en presencia de un ácido orgánico (por ejemplo, un
ácido carboxílico C_{1-6}, especialmente ácido
acético).
La persona experta también apreciará que este
procedimiento se puede usar igualmente para preparar compuestos de
fórmula I, en la que R^{5e} y R^{5f} son H, y R^{5c} y/o
R^{5d} son distintos de H, por ejemplo:
- (i)
- haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXXVI, en la que R^{z} representa -C(O)XR^{1} y R^{5e} y/o R^{5f} es/son distintos de H, con, por ejemplo, bencilamina o un derivado del mismo;
- (ii)
- eliminando la unidad -C(O)XR^{1};
- (iii)
- haciendo reaccionar en el nitrógeno libre bispidínico del compuesto resultante con un compuesto de fórmula VI como se define aquí anteriormente;
- (iv)
- eliminando el grupo protector bencilo; y
- (v)
- haciendo reaccionar en el nitrógeno libre bispidínico del compuesto resultante con, por ejemplo, un compuesto de fórmula III o XV como se definen aquí anteriormente,
en condiciones bien conocidas por los expertos en
la técnica, incluyendo las descritas aquí anteriormente. Esta
reacción irá acompañada por la conversión, en cierto punto, de la
funcionalidad carbonílica cabeza de puente en los grupos
R^{2}/R^{3}
deseados.
Los compuestos de fórmula XXXVII son bien
conocidos en la bibliografía, o están fácilmente disponibles usando
técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XXXVII,
en la que D representa -OH, R^{4} representa H y A representa
CH_{2}, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula V, en la que R^{4} representa H, con hidróxido de amonio
en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmulas III, VIIIA, X, XI,
XIA, XII, XIV, XV, XVI, XVIII, XVIIIA, XXI, XXIII, XXIV, XXV, XXVI,
XXVII, XXVIIA, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV y
XXXVI, y sus derivados, están comercialmente disponibles, son
conocidos en la bibliografía, o se pueden obtener por analogía con
los procedimientos descritos aquí en este documento, o mediante
procedimientos sintéticos convencionales, según técnicas estándares,
a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, usando
reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Los sustituyentes en el grupo o grupos arilo (por
ejemplo fenilo) y (si es apropiado) heterocíclico, en compuestos
definidos en este documento, se pueden convertir a otros
sustituyentes usando técnicas bien conocidas por los expertos en la
técnica. Por ejemplo, el nitrobenceno se puede reducir hasta un
aminobenceno; el grupo hidroxi se puede convertir a alcoxi; el grupo
alcoxi se puede hidrolizar a hidroxi; etc.
Los compuestos de la invención se pueden aislar a
partir de sus mezclas de reacción usando técnicas
convencionales.
Los expertos en la técnica apreciarán que, en los
procedimientos descritos anteriormente, los grupos funcionales de
compuestos intermedios pueden ser o necesitan ser protegidos por
grupos protectores.
Los grupos funcionales los cuales es deseable
proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos
protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y
diarilalquilsililo (por ejemplo, terc-butildimetilsililo,
terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), grupos
tetrahidropiranilo y alquilcarboniloxi (por ejemplo grupo metil- y
etilcarboniloxi). Los grupos protectores adecuados para amino
incluyen bencilo, terc-butiloxicarbonilo,
9-fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen
ésteres de alquilo C_{1-6} o de bencilo.
La protección y desprotección de grupos
funcionales puede tener lugar antes o después de cualquiera de las
etapas de reacción descritas aquí anteriormente.
Los grupos protectores se pueden eliminar según
técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica, y
que se describen en lo sucesivo.
El uso de grupos protectores está descrito de
forma completa en "Protective Groups in Organic Chemistry",
editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective
Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T W Greene y P G M
Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Las personas expertas en la técnica apreciarán
que, a fin de obtener los compuestos de la invención en una manera
alternativa, y, en ciertas ocasiones, más conveniente, las etapas
individuales del procedimiento mencionadas en este documento se
pueden realizar en diferente orden, y/o las reacciones individuales
se pueden llevar a cabo en una etapa diferente en el conjunto global
(es decir los sustituyentes se pueden añadir a, y/o las
transformaciones químicas se pueden realizar sobre, intermedios
diferentes a aquellos asociados aquí anteriormente con una reacción
particular). Esto dependerá, entre otros, de factores tales
como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un
sustrato particular, la disponibilidad de intermedios clave y la
estrategia de los grupos protectores (si la hay) a adoptar.
Claramente, el tipo de química implicada influirá la elección del
reactivo que se usa en dichas etapas sintéticas, la necesidad, y el
tipo de grupos protectores que se emplean, y la secuencia para
lograr la síntesis.
También se apreciará por los expertos en la
técnica que, aunque ciertos derivados protegidos de compuestos de
fórmula I, que se pueden obtener antes de una etapa final de
desprotección, pueden no poseer actividad farmacológica como tales,
se pueden administrar parenteralmente u oralmente y después se
pueden metabolizar en el cuerpo para formar compuestos de la
invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados, por
lo tanto, se pueden describir como "profármacos". Además,
ciertos compuestos de fórmula I pueden actuar como profármacos de
otros compuestos de fórmula I.
Todos los profármacos de compuestos de fórmula I
están incluidos dentro del alcance de la invención.
Algunos de los intermedios citados aquí
anteriormente son nuevos. Según un aspecto adicional de la invención
se proporciona de este modo: (a) un compuesto de fórmula II como se
define aquí anteriormente, o un derivado protegido del mismo; (b) un
compuesto de fórmula IV como se define aquí anteriormente, o un
derivado protegido del mismo; (c) un compuesto de fórmula VIII como
se define aquí anteriormente, o un derivado protegido del mismo; (d)
un compuesto de fórmula XX como se define aquí anteriormente, o un
derivado protegido del mismo; y (e) un compuesto de fórmula XXII
como se define aquí anteriormente, o un derivado protegido del
mismo.
Los compuestos de la invención son útiles debido
a que poseen actividad farmacológica. Por lo tanto, están indicados
como productos farmacéuticos.
De este modo, según un aspecto adicional de la
invención, se proporcionan los compuestos de la invención para uso
como productos farmacéuticos.
En particular, los compuestos de la invención
muestran actividad electrofisiológica miocárdica, por ejemplo según
se demuestra en el ensayo descrito a continuación.
De este modo, es de esperar que los compuestos de
la invención sean útiles tanto en la profilaxis como en el
tratamiento de arritmias, y en particular las arritmias auriculares
y ventriculares.
De este modo, los compuestos de la invención
están indicados en el tratamiento o profilaxis de enfermedades
cardíacas, o en indicaciones relacionadas con enfermedades
cardíacas, en las que se cree que las arritmias desempeñan un papel
importante, incluyendo enfermedad cardíaca isquémica, ataque
cardíaco repentino, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca,
cirugía cardíaca y sucesos tromboembólicos.
En el tratamiento de arritmias, se ha encontrado
que los compuestos de la invención retrasan selectivamente la
repolarización cardíaca, prolongando de este modo el intervalo QT,
y, en particular, muestran actividad clase III. Aunque se ha
encontrado que los compuestos de la invención muestran actividad
clase III en particular, en el tratamiento de arritmias, su modo o
modos de actividad no está/están necesariamente restringidos a esta
clase.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la invención como ingrediente
activo en la fabricación de un medicamento para uso en la profilaxis
o el tratamiento de una arritmia.
Los compuestos de la invención normalmente se
administrarán de forma oral, subcutánea, intravenosa, intraarterial,
transdérmica, intranasal, por inhalación, o mediante cualquier otra
vía parenteral, en forma de preparaciones farmacéuticas que
comprenden el ingrediente activo como una base libre, un
intercambiador iónico farmacéuticamente aceptable o una sal de
adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxica, en una forma de
dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno
y del paciente a tratar, así como de la vía de administración, las
composiciones se pueden administrar a dosis variables.
Los compuestos de la invención también se pueden
combinar con cualesquiera otros fármacos útiles en el tratamiento de
arritmias y/u otros trastornos cardiovasculares.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona de este modo una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto de la invención en mezcla con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las dosis diarias adecuadas de las composiciones
de la invención en el tratamiento terapéutico de seres humanos son
alrededor de 0,05 hasta 5,0 mg/kg de peso corporal en la
administración parenteral.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que son eficaces frente a arritmias cardíacas.
Los compuestos de la invención también tienen la
ventaja de que pueden ser más eficaces, o menos tóxicos, pueden
tener un intervalo más amplio de actividad (incluyendo cualquier
combinación de actividad clase I, clase II, clase III y/o clase IV
(especialmente actividad clase I, clase II y/o clase IV además de la
actividad clase III)), pueden ser más potentes, pueden producir
menores efectos secundarios (incluyendo una menor incidencia de
proarritmias tales como torsades de pointes), pueden ser más
fácilmente absorbidos, o tienen la ventaja de que pueden tener otras
propiedades farmacológicas útiles con respecto a compuestos
conocidos en la técnica anterior.
Ensayo
A
Se usaron cobayas que pesan entre 660 y 1100
gramos. Los animales se mantuvieron en jaulas durante al menos una
semana antes del experimento, y tuvieron acceso libre a alimento y a
agua del grifo durante ese período.
Se indujo la anestesia mediante inyección
intraperitoneal de pentobarbital (40 a 50 mg/kg), y se introdujeron
catéteres en una arteria carótida (para el registro de la tensión
arterial y de la toma de muestras) y en una vena yugular (para las
infusiones del fármaco). Se colocaron electrodos de agujas en las
extremidades para el registro de los ECG (derivación II). Se colocó
un termistor en el recto, y el animal se colocó en una almohadilla
de calefacción, ajustada a una temperatura rectal entre 37,5 y
38,5ºC.
Se realizó una traqueotomía, y el animal se
ventiló artificialmente con aire ambiente mediante uso de un pequeño
ventilador para animales, ajustado para mantener los gases de la
sangre dentro del intervalo normal de la especie. A fin de reducir
las influencias neurovegetativas, se cortaron en el cuello los dos
nervios vago y se administró intravenosamente 0,5 mg/kg de
propanolol, 15 minutos antes del comienzo del experimento.
El epicardio ventricular izquierdo se expuso
mediante una toracotomía del lado izquierdo, y se aplicó a la pared
libre ventricular izquierda un electrodo de succión diseñado por el
experimentador para el registro del potencial de acción monofásico
(MAP). El electrodo se mantuvo en la posición en tanto que se pudo
registrar una señal aceptable; de otro modo, se movió a una nueva
posición. Se pinzó a la aurícula izquierda un electrodo bipolar para
la estimulación. La estimulación (2 ms de duración, dos veces el
umbral diastólico) se realizó con un estimulador de corriente
constante diseñado por el experimentador. El corazón se estimuló a
una frecuencia justo por encima de la velocidad sinusal normal
durante 1 minuto cada quinto minuto durante el estudio.
Se registraron la tensión arterial, la señal de
MAP y el ECG de derivación II en un aparato de registro con chorro
de tinta Mingograph (Siemens-Elema, Suecia). Todas
las señales se recogieron (frecuencia de la toma de muestras 1000
Hz) en un PC durante los últimos 10 segundos de cada secuencia de
estimulación, y los últimos 10 segundos del siguiente minuto del
ritmo sinusal. Las señales se procesaron usando un programa
realizado por el experimentador y desarrollado para la adquisición y
análisis de señales fisiológicas medidas en animales experimentales
(véase Axenborg y Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed.
41, 55 (1993)).
El procedimiento de ensayo consistió en tomar dos
registros de control basales, 5 minutos entre sí, tanto durante la
estimulación como durante el ritmo sinusal. Después del segundo
registro de control, se infundió la primera dosis de la sustancia de
ensayo en un volumen de 0,2 ml en el catéter de la vena yugular
durante 30 segundos. Tres minutos más tarde, se comenzó la
estimulación y se realizó un nuevo registro. Cinco minutos después
de la dosis previa, se administró la siguiente dosis de sustancia de
ensayo. Se suministraron seis a diez dosis consecutivas durante cada
experimento.
De las numerosas variables medidas en este
análisis, se seleccionaron tres como las más importantes para la
comparación y selección de los compuestos activos. Las tres
variables seleccionadas fueron la duración de MAP al 75 por ciento
de repolarización durante la estimulación, el tiempo de transmisión
auriculoventricular (AV) (definido como el intervalo entre el pulso
de la estimulación auricular y el comienzo del MAP ventricular)
durante la estimulación, y el ritmo cardíaco (definido como el
intervalo RR durante el ritmo sinusal). Se midieron la tensión
arterial sistólica y diastólica a fin de juzgar el estatus
hemodinámico del animal anestesiado. Además, se comprobó el ECG para
determinar arritmias y/o cambios morfológicos.
La media de los dos registros de control se
ajustó a cero, y los efectos registrados después de las dosis
consecutivas de la sustancia de ensayo se expresaron como cambios en
porcentaje de este valor. Representando estos valores en porcentaje
frente a la dosis acumulada administrada antes de cada registro, fue
posible construir las curvas de dosis y respuesta. De esta forma,
cada experimento generó tres curvas de dosis y respuesta, una para
la duración de MAP, una para el tiempo de transmisión AV y una para
la frecuencia sinusal (intervalo de RR). Se calculó una curva media
de todos los experimentos realizados con una sustancia de ensayo, y
se derivaron valores de potencia a partir de la curva media. Todas
las curvas de dosis y respuesta en estos experimentos se
construyeron mediante conexión lineal de los puntos de los datos
obtenidos. La dosis acumulada prolongando la duración de MAP en un
10% a partir de la línea base se usó como un índice para determinar
la potencia electrofisiológica de clase III del agente bajo
investigación (D_{10}).
La invención se ilustra por medio de los
siguientes Ejemplos.
Los espectros de masa se registraron en un
espectrómetro de masas de triple cuadrupolo Finnigan MAT TSQ 700
equipado con interface de electropulverización
(FAB-MS), y un espectrómetro de masas VG Platform II
equipado con una interface de electropulverización
(LC-MS), un cromatógrafo de gases Hewlett Packard
modelo 6890 conectado a un espectrómetro de masas Hewlett Packard
modelo 5973A vía una columna de GC Hewlett Packard
HP-5-MS, o un GC/espectrómetro de
masas Shimadzu QP-5000 (Cl, metano). Las medidas de
^{1}H NMR y ^{13}C NMR se realizaron en unos espectrómetros
BRUKER ACP 300 y Varian UNITY plus 400 y 500, que funcionan a
frecuencias de ^{1}H de 300, 400 y 500 MHz, respectivamente, y a
frecuencias de ^{13}C de 75,5, 100,6 y 125,7 MHz, respectivamente.
Como alternativa, las medidas de ^{13}C NMR se realizaron en un
espectrómetro BRUKER ACE 200 a una frecuencia de 50,3 MHz.
Los rotámeros se pueden o no indicar en los
espectros, dependiendo de la facilidad de interpretación de los
espectros. Excepto que se establezca de otro modo, los
desplazamientos químicos se dan en ppm con el disolvente como patrón
interno.
El compuesto del subtítulo se preparó según el
procedimiento descrito en J. Org. Chem., 41 (1976)
1593-1597.
El compuesto del subtítulo se preparó según el
procedimiento descrito en J. Org. Chem., 41 (1976)
1593-1597, usando
3,7-dibencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-ona
(procedente de la etapa (i) anterior) en lugar de
N-bencil-N'-metilbispidona.
Se hidrogenó una disolución de
3,7-dibencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(procedente de la etapa (ii) anterior; 97 g; 6,4 mmoles) en etanol
acuoso (95%) sobre Pd al 5%/C a 101.300 Pa hasta que la tlc indicó
que la reacción había terminado. El catalizador se eliminó por
filtración a través de una almohadilla de Celite®;, y el filtrado se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo con
rendimiento cuantitativo.
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 30,1, 33,4,
36,0, 52,5, 59,6, 64,3, 126,9, 128,3, 128,7, 138,8.
Se añadió lentamente dicarbonato de
di-terc-butilo a una disolución de
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(procedente de la etapa (iii) anterior; 60 g; 277 mmoles) en THF
(600 ml). La reacción se agitó hasta que todo el material de partida
se consumió (según se indica mediante tlc). El disolvente se eliminó
entonces a presión reducida para dar un rendimiento cuantitativo del
compuesto del subtítulo.
Se añadió
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0,98 g; 8,4
mmoles) y subsiguientemente s-BuLi en ciclohexano (8,46 ml;
1,3 M; 11,0 mmoles) a una disolución enfriada (-70ºC) y agitada de
7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato
de terc-butilo (procedente de la etapa (iv) anterior; 2,65 g;
8,4 mmoles) en THF (17 ml) en una atmósfera inerte (N_{2}). La
mezcla de reacción se dejó entonces calentar hasta -40ºC, a cuya
temperatura se agitó durante 1 h. La temperatura se redujo
nuevamente hasta -70ºC, y se añadió una disolución de sulfato de
dimetilo (1,64 g; 13,0 mmoles) en THF (5 ml). La temperatura se dejó
entonces alcanzar la ambiental antes de evaporar el disolvente, y el
residuo se repartió entre éter dietílico y agua. Se separó la capa
orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a
cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}:MeOH; 40:1) para dar el
compuesto del subtítulo con un rendimiento del 30%.
El compuesto del subtítulo se preparó con un
rendimiento del 65% según el procedimiento descrito en la etapa (v)
anterior, usando
7-bencil-2-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato
de terc-butilo (procedente de la etapa (v) anterior) en lugar
de
7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato
de terc-butilo.
El compuesto del subtítulo se preparó con
rendimiento cuantitativo según el procedimiento descrito en la etapa
(iii) anterior, usando
7-bencil-2,4-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato
de terc-butilo (procedente de la etapa (vi) anterior) en
lugar de
3,7-dibencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 75% (tras la purificación mediante cromatografía en
columna) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2(iii)
a continuación, usando
2,4-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato
de terc-butilo (procedente de la etapa (vi) anterior) en
lugar de
3-bencil-6,8-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
FAB-MS: m/z = 430,0 (M +
H)^{+}
^{13}C NMR en CD_{3}CN: \delta 18,75,
21,04, 28,32, 28,57, 35,38, 36,91, 51,37, 53,24, 55,69, 59,31,
61,03, 62,19, 66,18, 71,85, 79,09, 104,32, 116,23, 119,76, 134,83,
156,62, 163,26.
Se añadieron epiclorhidrina (800 ml) y
K_{2}CO_{3} (414 g) a una disolución agitada de
p-cianofenol (238 g) en 2,0 l de acetonitrilo. La mezcla de
reacción se llevó a reflujo en una atmósfera inerte durante 2 h
antes de ser filtrada mientras aún estaba caliente. El filtrado
resultante se concentró para dar un aceite claro. Éste se cristalizó
en éter di-iso-propílico para dar el compuesto del subtítulo
con un rendimiento de 75%.
Se añadió acetato de etilo (10 ml) saturado con
HCl a una disolución agitada de
7-bencil-2,4-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato
de terc-butilo (procedente del Ejemplo 1(vi) anterior;
1,04 g; 3,01 mmoles) en acetato de etilo (5 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, antes de
eliminar el disolvente a presión reducida. El residuo se redisolvió
en EtOH y se hizo pasar a través de una resina de intercambio iónico
(Amberlyst® IRA 400), se concentró y después se liofilizó para dar
el compuesto del subtítulo con rendimiento cuantitativo.
Se agitó a 60ºC durante 12 h una mezcla de
3-bencil-6,8-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(procedente de la etapa (ii) anterior; 11,1 g; 45,5 mmoles) y
4-(2-oxiranilmetoxi)-benzonitrilo
(procedente de la etapa (i) anterior; 7,97 g; 45,5 mmoles) en
IPA-agua (44 ml de 9:1). La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y el residuo se redisolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó primero con salmuera y después con agua.
La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
concentró. La mezcla bruta constaba de 4 diastereoisómeros (una
mezcla de 2 pares diastereómeros). Los pares diastereómeros se
separaron mediante cromatografía sobre sílice (DCM con MeOH saturado
con NH_{3} al 10%).
Los pares de compuestos del subtítulo se
prepararon con rendimiento cuantitativo según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1(iii), usando los pares
diastereómeros de
3-bencil-7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-6,8-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(par procedente de la etapa (iii) anterior) en lugar de
3,7-dibencil-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano.
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 50% según el procedimiento descrito en el Ejemplo
1(iv), usando
3-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-2,4-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(Diastereoisómeros 1 procedentes de la etapa (iv) anterior) en lugar
de
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
FAB-MS: m/z = 429,9 (M +
H)^{+}
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 11,13,
19,52, 28,15, 28,49, 34,46, 35,89, 44,80, 48,86, 53,27, 54,98,
61,15, 70,04, 70,72, 79,65, 103,87, 115,33, 119,15, 133,81, 156,23,
162,15
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 50% según el procedimiento descrito en el Ejemplo
1(iv), usando
3-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-2,4-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(Diastereoisómeros 2 procedentes de la etapa (iv) anterior) en lugar
de
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
FAB-MS: m/z = 429,7 (M +
H)^{+}
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 10,10,
19,68, 27,67, 28,69, 34,73, 36,01, 44,99, 48,92, 51,25, 52,56,
54,72, 65,01, 71,09, 79,49, 103,97, 115,44, 119,24, 133,88, 155,56,
162,26
El compuesto del subtítulo se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2(ii) anterior, usando
7-bencil-2-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato
de terc-butilo (Ejemplo 1(v) anterior) en lugar de
7-bencil-2,4-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato
de terc-butilo.
El compuesto del subtítulo se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2(iii) anterior, usando
3-bencil-6-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(procedente de la etapa (i) anterior) en lugar de
3-bencil-6,8-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
El compuesto del subtítulo se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) anterior, usando
3-bencil-7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-6-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(procedente de la etapa (ii) anterior) en lugar de
3,7-dibencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iv) anterior, usando
3-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-2-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(procedente de la etapa (iii) anterior) en lugar de
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
FAB-MS: m/z = 415,8 (M +
H)^{+}
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 19,45,
28,55, 29,31, 33,77, 36,13, 44,54, 47,65, 57,32, 58,77, 59,84,
60,71, 62,28, 64,98, 70,48, 79,53, 103,96, 115,38, 119,17, 133,86,
155,42, 162,08
El compuesto del subtítulo se preparó con un
rendimiento de 90% según el procedimiento descrito en el Ejemplo
2(i) anterior, pero usando
(R)-(-)-epiclorhidrina.
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 44,4, 49,7,
69,0, 104,6, 115,3, 119,0, 134,0, 161,6
El compuesto del subtítulo se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2(iii) anterior, usando
4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo
(procedente de la etapa (i) anterior) en lugar de
4-(2-oxiranilmetoxi)benzonitrilo, dando un
par de diastereoisómeros; los diastereoisómeros se separaron
mediante cromatografía en columna sobre sílice (DCM y MeOH saturado
con NH_{3} al 10%).
Los compuestos del subtítulo se prepararon según
el procedimiento descrito en el Ejemplo 3(iii) anterior,
usando
3-bencil-7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-6,8-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(diastereoisómeros 1 y 2 procedentes de la etapa (ii) anterior) en
lugar de
3-bencil-7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-6-metil-3,7
diazabiciclo[3.3.1]nonano.
Preparado según el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1(iv) anterior, usando
3-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-2-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(diastereoisómeros 1 procedentes de la etapa (iii) anterior) en
lugar de
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
ESI-MS: m/z = 429,9 (M +
H)^{+}
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 10,09,
19,66, 27,67, 28,69, 34,72, 36,03, 44,99, 48,91, 51,24, 52,55,
54,71, 65,01, 71,09, 79,48, 103,96, 115,44, 119,23, 133,87, 155,56,
162,26
Preparado según el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1(iv) anterior, usando
3-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-2-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(diastereoisómeros 2 procedentes de la etapa (iii) anterior) en
lugar de
3-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
ESI-MS: m/z = 429,8 (M +
H)^{+}
^{13}C NMR en CDCl_{3}: \delta 11,22,
19,59, 27,33, 28,57, 34,54, 35,98, 44,90, 48,94, 53,35, 55,14,
61,29, 70,16, 70,76, 79,75, 103,97, 115,37, 119,23, 133,90, 155,51,
162,20
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 4 anteriores
se analizaron en el Ensayo A anterior y se encontró que todos
muestran valores de D_{10} de más de 6,0.
| AcOH = | ácido acético |
| aq. = | acuoso |
| atm. = | atmósferas |
| Bu = | butilo |
| DMF = | dimetilformamida |
| EI = | ionización electrónica |
| Et = | etilo |
| EtOAc = | acetato de etilo |
| EtOH = | etanol |
| ESI = | interface de pulverización electrónica |
| FAB = | bombardeo con átomos rápidos |
| h = | horas |
| IPA = | iso-propanol |
| LC = | cromatografía de líquidos |
| HPLC = | cromatografía de líquidos de alto rendimiento |
| Me = | metilo |
| MeCN = | acetonitrilo |
| MeOH = | metanol |
| min. = | minutos |
| MS = | espectroscopía de masas |
| NADPH = | fosfato de dinucleótido de nicotinamida-adenina, forma reducida |
| NMR = | resonancia magnética nuclear |
| Pd/C = | paladio sobre carbón |
| rt. = | temperatura ambiente |
| sat. = | saturado |
| THF = | tetrahidrofurano |
| t.l.c. = | cromatografía de capa fina |
Los prefijos n, s, i, y
t tienen sus significados habituales: normal, iso, secundario
y terciario.
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} representa alquilo
C_{1-12},
-(CH_{2})_{a}-arilo, o
-(CH_{2})_{a}-Het^{1} (todos los cuales
están opcionalmente sustituidos y/o terminados (según sea apropiado)
con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano,
nitro, alquilo C_{1-4} y/o alcoxi
C_{1-4});
a representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
Het^{1} representa un anillo heterocíclico de 5
a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de
oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y que también incluye opcionalmente
uno o más sustituyentes =O;
X representa O o S;
R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}
y R^{5f} representan independientemente H o alquilo
C_{1-3};
R^{2} y R^{3} representan independientemente
H, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido y/o
terminado con uno o más grupos nitro o ciano), OR^{7},
N(R^{7a})R^{7b}, OC(O)R^{8} o
juntos forman -O-(CH_{2})_{2}-O-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- o
-(CH_{2})_{5}-;
R^{7} y R^{8} representan independientemente
H, alquilo C_{1-6} o
-(CH_{2})_{b}-arilo (estando estos dos
últimos grupos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o
más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo
C_{1-4} y/o alcoxi C_{1-4});
R^{7a} y R^{7b} representan
independientemente H o alquilo C_{1-6};
b representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{4} representa H o alquilo
C_{1-6};
D representa H, alquilo
C_{1-4}, -OR^{9} o
-(CH_{2})_{c}N(R^{10})(R^{11});
R^{9} representa H, alquilo
C_{1-6}, -C(O)R^{12},
-(CH_{2})_{d}-arilo o
-(CH_{2})_{d}-Het^{2} (estando estos
tres últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
C(O)R^{13}, C(O)OR^{14} y/o
-N(H)S(O)_{e}R^{15});
R^{10} representa H, alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{f}-arilo,
-C(NH)NH_{2}, -S(O)_{2}R^{15a},
-[C(O)]_{g}N(R^{16})(R^{17}),
-C(O)R^{18} o -C(O)OR^{19};
e representa 0, 1 ó 2;
g representa 1 ó 2;
R^{11} representa H, alquilo
C_{1-6}, -C(O)R^{20} o
-(CH_{2})_{h}-arilo (estando el último
grupo opcionalmente sustituido y/o terminado (según sea apropiado)
con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo,
amino, nitro, alquilo C_{1-6} y/o alcoxi
C_{1-6});
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{16}, R^{17},
R^{18}, R^{19} y R^{20} representan independientemente H,
alquilo C_{1-6}, Het^{3} o
-(CH_{2})_{j}-arilo (estando estos tres
últimos grupos opcionalmente sustituidos y/o terminados (según sea
apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano,
halo, amino, nitro, alquilo C_{1-6} y/o alcoxi
C_{1-6});
R^{15} y R^{15a} representan
independientemente alquilo C_{1-6}, arilo o
-(CH_{2})_{k}-arilo (todos los cuales
están opcionalmente sustituidos y/o terminados (según sea apropiado)
con uno o más sustituyentes escogidos de halo, nitro, alquilo
C_{1-6} y/o alcoxi C_{1-6});
c, d, f, h, j y k representan independientemente
0, 1, 2, 3 ó 4;
Het^{2} y Het^{3} representan
independientemente anillos heterocíclicos de 5 a 10 miembros que
contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno
y/o azufre, y que también incluyen opcionalmente uno o más
sustituyentes =O;
R^{6} representa H o uno o más sustituyentes
opcionales seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, alquilo
C_{1-6} (opcionalmente terminado con
N(H)C(O)OR^{20a}), alcoxi
C_{1-6},
-C(O)N(H)R^{21},
-NHC(O)N(H)R^{22},
-N(H)S(O)_{2}R^{23} y/o
-OS(O)_{2}R^{24};
R^{21} y R^{22} representan
independientemente H o alquilo C_{1-6};
R^{20a}, R^{23} y R^{24} representan
independientemente alquilo C_{1-6};
A representa un enlace sencillo, alquileno
C_{1-6},
-N(R^{25})(CH_{2})_{m}-,
-O(CH_{2})_{m}- o
-(CH_{2})_{m}C(H)(OR^{25})(CH_{2})_{n}-
(en los que en los tres últimos grupos, el grupo
-(CH_{2})_{m}- está unido al átomo de nitrógeno de la
bispidina, y estando los cuatro últimos grupos opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos -OH);
B representa un enlace sencillo, alquileno
C_{1-4},
-(CH_{2})_{p}N(R^{26})-,
-(CH_{2})_{p}S(O)_{q}-,
-(CH_{2})_{p}O- (en los que, en los tres últimos grupos,
el grupo -(CH_{2})_{p}- está unido al átomo de carbono
que tiene el grupo D y R^{4}),
-C(O)N(R^{26})- (en cuyo último grupo, el
grupo -C(O)- está unido al átomo de carbono que lleva el
grupo D y R^{4}),
-N(R^{26})C(O)O(CH_{2})_{p}-
o -N(R^{26})(CH_{2})_{p}- (en los cuales, en
estos dos últimos grupos, el grupo N(R^{26}) está unido al
átomo de carbono que soporta al grupo D y R^{4});
m, n y p representan independientemente 0, 1, 2,
3 ó 4;
q representa 0, 1 ó 2;
R^{25} representa H, alquilo
C_{1-6} o C(O)R^{27};
R^{26} representa H o alquilo
C_{1-6};
R^{27} representa H, alquilo
C_{1-6}, Het^{4} o
-(CH_{2})_{r}-arilo (estando los dos
últimos grupos opcionalmente sustituidos y/o terminados (según sea
apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano,
halo, amino, nitro, alquilo C_{1-6} y/o alcoxi
C_{1-6});
Het^{4} representa un anillo heterocíclico de
cinco a diez miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y que también
incluye opcionalmente uno o más sustituyentes =O;
r representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal, solvato o profármaco del mismo;
con la condición de que:
(a) R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d},
R^{5e} y R^{5f} no representen todos simultáneamente H;
(b) R^{5a} y R^{5b} no representen alquilo
C_{1-3} cuando R^{5c}, R^{5d}, R^{5e} y
R^{5f} representan todos H; y
(c) cuando D represente -OH o
-(CH_{2})_{c}N(R^{10})R^{11}, en la que
c representa 0, entonces:
- (i)
- A no represente -N(R^{25})(CH_{2})_{m}-, -O(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{m}C(H)(OR^{25})(CH_{2})_{n}- (en la que n es 0); y/o
- (ii)
- p no represente 0 cuando B represente -(CH_{2})_{p}N(R^{26})-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{q}- o -(CH_{2})_{p}O-.
\newpage
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} representa
-(CH_{2})_{a}-fenilo opcionalmente
sustituido, en el que a es 0, 1, 2 ó 3, o alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido, opcionalmente
insaturado, lineal, ramificado o cíclico (cuyo último grupo también
puede estar interrumpido con un átomo de oxígeno).
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en el que R^{2} representa H.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} representa H.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} representa H o
alquilo C_{1-3}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{5a} y R^{5b}
representan ambos H o ambos representan metilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}
y R^{5f} representan independientemente H o alquilo
C_{1-2}.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{6} representa uno o más
sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}
(grupo alquilo el cual está opcionalmente terminado con un grupo
N(H)C(O)OR^{20a} (en el que R^{20a}
representa alquilo C_{1-5})), ciano, nitro, amino,
C(O)N(H)R^{21} y/o
-N(H)S(O)_{2}R^{23}.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que X representa O.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que A representa un enlace
sencillo o alquileno C_{1-4} lineal o ramificado
(grupo el cual también está opcionalmente interrumpido con O).
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que B representa un enlace
sencillo, alquileno C_{1-4},
-(CH_{2})_{p}O- o
-(CH_{2})_{p}N(R^{26})- (en cuyos dos últimos
casos p es 1, 2 ó 3).
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que D representa H, OR^{9} (en
el que R^{9} representa H, alquilo C_{1-3} o
fenilo opcionalmente sustituido) o N(H)R^{10} (en el
que R^{10} representa H o alquilo C_{1-4}).
13. Una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 12, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, para uso como un producto farmacéutico.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, para uso en la profilaxis o el tratamiento
de una arritmia.
16. El uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, como un ingrediente
activo, en la fabricación de un medicamento para uso en la
profilaxis o el tratamiento de una arritmia.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que
la arritmia es una arritmia auricular o una arritmia
ventricular.
18. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a},
R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{6}, A, B y D
son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula
III
IIIR^{1}XC \ (O) \
L^{1}
en la que L^{1} representa un grupo saliente y
R^{1} y X son como se definen en la reivindicación
1;
(b) para compuestos de fórmula I en la que A
representa CH_{2} y D representa -OH o
-N(H)R^{10}, en la que R^{10} es como se define en
la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5a},
R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f} y X son como se
definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y representa O o N(R^{10}) y
R^{4}, R^{6}, R^{10} y B son como se definen en la
reivindicación
1;
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV,
como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula VI
en la que L^{2} representa un grupo saliente y
R^{4}, R^{6}, A, B y D son como se definen en la reivindicación
1;
(d) para compuestos de fórmula I, en la que D
representa H u OH y R^{4} representa H, reducir un compuesto de
fórmula VII
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5a},
R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{6}, A, B y X
son como se definen en la reivindicación
1;
(e) para compuestos de fórmula I, en la que uno
de R^{2} y R^{3} representan H u OH y el otro representa H,
reducir un compuesto correspondiente de fórmula VIII
en la que R^{1}, R^{4}, R^{5a}, R^{5b},
R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{6}, A, B, D y X son
como se definen en la reivindicación
1;
(f) para compuestos de fórmula I, en la que
R^{2} y/o R^{3} representan OC(O)R^{8} y
R^{8} es como se define en la reivindicación 1, acoplar un
compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{2} y/o
R^{3} (según sea apropiado) representan OH, y un compuesto de
fórmula VIIIA
VIIIAR^{8}CO_{2}H
en la que R^{8} es como se define en la
reivindicación
1;
(g) para compuestos de fórmula I, en la que D
representa -(CH_{2})_{c}NH_{2}, reducir un compuesto
correspondiente de fórmula IX
en la que c, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{6},
A, B y X son como se definen en la reivindicación
1;
(h) para compuestos de fórmula I, en la que D
representa
-N(R^{11})C(O)NH(R^{17}), en
el que R^{11} y R^{17} son como se definen en la reivindicación
1, excepto que R^{11} no representa C(O)R^{20},
hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que
D representa -N(R^{11})H, en el que R^{11} es como
se define en la reivindicación 1, excepto que no representa
C(O)R^{20}, en el que R^{20} es como se define en
la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula X
XR^{17}N=C=O
en la que R^{17} es como se en la
reivindicación
1;
(i) para compuestos de fórmula I, en la que D
representa -N(H)[C(O)]_{2}NH_{2}, hacer
reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que D
representa -NH_{2}, con la diamida del ácido oxálico;
(j) para compuestos de fórmula I, en la que D
representa -N(R^{11})C(O)R^{18}, en
el que R^{11} y R^{18} son como se definen en la reivindicación
1, excepto que R^{11} no representa C(O)R^{20},
hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que
D representa -N(R^{11})H, en el que R^{11} es como
se define en la reivindicación 1, excepto que no representa
C(O)R^{20}, con un compuesto de fórmula XI
XIR^{18}C \ (O) \
R^{x}
en la que R^{x} representa un grupo saliente
adecuado, y R^{18} es como se define en la reivindicación
1;
(k) para compuestos de fórmula I, en la que D
representa -N(H)R^{10} y R^{10} es como se define
en la reivindicación 1, excepto que no representa H o
-C(NH)NH_{2}, hacer reaccionar un compuesto
correspondiente de fórmula I, en la que D representa -NH_{2}, con
un compuesto de fórmula XIA
XIAR^{10a}L^{1}
en la que R^{10a} representa R^{10} como se
define en la reivindicación 1, excepto que no representa H o
-C(NH)NH_{2} y L^{1} es como se define
anteriormente;
(l) para compuestos de fórmula I, que son
derivados N-óxidos del nitrógeno de bispidina, oxidar el nitrógeno
correspondiente de bispidina de un compuesto correspondiente de
fórmula I;
(m) para compuestos de fórmula I, que son
derivados de sales de alquil C_{1-4} amonio
cuaternario, en los que el grupo alquilo está unido al nitrógeno
bispidínico, hacer reaccionar, en el nitrógeno bispidínico, un
compuesto correspondiente de fórmula I con un compuesto de fórmula
XII
XIIR^{a}Hal
en la que R^{a} representa alquilo
C_{1-4} y Hal representa Cl, Br o
I;
(n) para compuestos de fórmula I, en la que D y
R^{4} representan ambos H, A representa alquileno
C_{1-6}, B representa
-N(R^{26})(CH_{2})_{p}- y R^{26} y p son como
se definen en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de
fórmula XIII
en la que A^{a} representa alquileno
C_{1-6} y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5a},
R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{26} y X son
como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
XIV
en la que R^{6} y p son como se definen en la
reivindicación 1, y Hal es como se define
anteriormente;
(o) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,
como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula XV
XVR^{1}XH
en la que R^{1} y X son como se definen en la
reivindicación 1, en presencia de
1,1'-carbonildiimidazol;
(p) para compuestos de fórmula I, en la que
R^{9} representa alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido, -(CH_{2})_{d}-arilo
opcionalmente sustituido o
-(CH_{2})_{d}-Het^{2} opcionalmente
sustituido, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula
I, en la que D representa OH, con un compuesto de fórmula XVI
XVIR^{9a}OH
en la que R^{9a} representa alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido,
-(CH_{2})_{d}-arilo opcionalmente
sustituido o -(CH_{2})_{d}-Het^{2}
opcionalmente sustituido, y d y Het^{2} son como se definen en la
reivindicación
1;
(q) para compuestos de fórmula I, en la que
R^{9} representa alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido, -(CH_{2})_{d}-arilo
opcionalmente sustituido o
-(CH_{2})_{d}-Het^{2} opcionalmente
sustituido, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVII
en la que L^{2} es como se define
anteriormente, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a},
R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{6}, X, A y B
son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula XVI como se define
anteriormente;
(r) para compuestos de fórmula I, en la que
R^{9} representa C(O)R^{12} y R^{12} es como se
define en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de
fórmula I en la que D representa OH, con un compuesto de fórmula
XVIII
XVIIIR^{12}CO_{2}H
en la que R^{12} es como se define en la
reivindicación
1;
(s) para compuestos de fórmula I, en la que uno o
ambos de R^{2} y R^{3} representan
-N(R^{7a})R^{7b} en el que uno o ambos de R^{7a}
y R^{7b} representan alquilo C_{1-6}, alquilar
un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2} y/o
R^{3} representan -N(R^{7a})R^{7b} (según sea
apropiado), en el que R^{7a} y/o R^{7b} (según sea apropiado)
representan H, usando un compuesto de fórmula XVIIIA
XVIIIAR^{7c}L^{1}
en la que R^{7c} representa alquilo
C_{1-6} y L^{1} es como se define
anteriormente;
(t) convertir un sustituyente R^{6} en otro;
o
(u) desproteger un derivado protegido de un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1.
19. Un compuesto de fórmula II como se define en
la reivindicación 18.
20. Un compuesto de fórmula IV como se define en
la reivindicación 18.
21. Un compuesto de fórmula VIII como se define
en la reivindicación 18.
22. Un compuesto de fórmula XX
en la que R^{4}, R^{5a}, R^{5b}, R^{5c},
R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{6}, A, B y D son como se definen
en la reivindicación
1.
23. Un compuesto de fórmula XXII
en la que R^{1}, R^{5a}, R^{5b}, R^{5c},
R^{5d}, R^{5e}, R^{5f} y X son como se definen en la
reivindicación
1.
24. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula VIII, como se define en la reivindicación 18,
un compuesto de fórmula XX, como se define en la reivindicación 22,
un compuesto de fórmula XXII, como se define en la reivindicación
23, o un compuesto de fórmula XXXV
en la que R^{5a} a R^{5f} son como se definen
en la reivindicación 1, y en la que, en todos los casos, R^{5c} y
R^{5d} representan ambos H, procedimiento el cual comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
XXXVI
en la que R^{z} representa H o
-C(O)XR^{1} y R^{1}, R^{5a}, R^{5b},
R^{5e}, R^{5f} y X son como se definen en la reivindicación 1, o
un derivado protegido del mismo, con (según sea
apropiado):
(1) un compuesto de fórmula XXXVII
o un derivado protegido del mismo, en la que
R^{4}, R^{6}, A, B y D son como se definen en la reivindicación
1;
o
(2) NH_{3} (o un derivado protegido del
mismo),
en todos los casos en presencia de un
formaldehído.
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