AR030302A1 - Compuestos de bispidina, formulacion farmaceutica, uso para la fabricacion de medicamentos, proceso para la preparacion de estos compuestos y compuestos intermediarios - Google Patents

Abstract

Compuestos de bispidina que tienen la formula (1), donde R1 representa un fragmento estructural de la formula (2), R4 representa H, halo, alquilo C1-4, -D-OR7, -D-N(R8)R9, o R4, junto con R5, representa =O; R5 representa H, alquilo C1-4, o R5, junto con R4, representa =O; D representa un enlace directo o alquileno C1-4; R7 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo, -E-Het1, -C(O)R10a, -C(O)OR10b o -C(O)N(R11a)R11b; R8 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo, -E-Het1, -C(O)R10a, -C(O)OR10b, -S(O)2R10c, -[C(O)]nN(R11a)R11b o -C(NH)NH2; R9 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo o -C(O)R10d; E representa, cada vez que aparece cuando se utiliza aquí, un enlace directo o alquileno C1-4; R10a a R10d independientemente, representan, cada vez que ocurre cuando se usa aquí, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionado de halo, arilo y Het2), arilo, Het3, o R10a y R10d independientemente repesentan H, R11a y R11b independientemente, representa, cada vez que aparece cuando se usa aquí, H, alquilo(C1-6) (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionado de halo, arilo y Het4), arilo, Het5 o R11a y R11b juntos representan alquileno C3-7, donde el grupo alquileno está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno; n representa 1 o 2; A representa -G-, -J-N(R12)-, o -J-O- (donde, en los dos ultimos grupos, J está unido al átomo de nitrogeno de la bispidina); B representa -L-, -L-N(R13)-, -N(R13)-L-, -L-S(O)p- o -L-O- (donde, en estos dos ultimos grupos, L está unido al átomo de carbono que porta R4 y R5); G representa un enlace directo o alquileno C1-6; J representa alquileno C2-6; L representa un enlace directo o alquileno C1-4; p representa 0, 1 o 2; R12 y R13 independientemente representan H o alquilo C1-4; R6 representa arilo, Het6 (ambos grupos están opcionalmente sustituidos y/o terminado (si es apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR14a), alcoxi C1-6, arilo, Het7, -N(R15a)R15b, -C(O)R15c, C(O)OR15d, -C(O)N(R15e)R, -N(R15g)C(O)R15h, N(R15i)C(O)N(R15j)R15K, -N(R15m)S(O2)R14b, -S(O)qR14c, -OS(O)2R14d y -S(O)2N(R15n)R15p o cuando R4 y R5 juntos representan = O, R6 puede representar alquilo C1-6; q representa 0, 1 o 2; R2 representa -CN, Het8, -C(O)R16, -C(S)OR17, -C(S)N(R18)R19, -[C(O)]2N(R20a)R20b, -[C(O)]2OR21, -S(O)2R22, -S(O)2N(R23)R24, -C(=N-CN)N(R25)R26, -C(=N-CN)OR27 o alquilo C1-12 (donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionado de -C(O)R28, -C(O)N(R29a)R29b, -N(R30)R31, -OR32, -S(O)rR33, halogeno, -CN, nitro, arilo y Het9); R16 representa H, arilo, Het10 o alquilo C1-6 (donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halogeno, -OH, -CN, -N(R34)R35, arilo y Het11); R34 representa H, alquilo C1-6, arilo, Het12, -C(O)R36a o -C(O)OR36b; R18 representa H, arilo, Het13, -C(O)R36a, -C(O)OR36b o alquilo C1-6 (donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halogeno, - OH, -CN, -C(O)R36a y -C(O)OR36b); R22 representa Het14, arilo, o alquilo C1-6 (donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halogeno, -OH, -CN, Het15 y arilo); R23 representa H, alquilo C1-6, arilo, Het16, -C(O)R36a, -C(O)OR36b, o -C(O)SR36b; R25 representa H o alquilo C1-6 (donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halogeno, -OH, -CN, alquilo C1-6 (donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4 y -OH), alcoxi C1-6 y arilo); R27 representa alquilo C1-6 o arilo; R28 representa H, alquilo C1-6, arilo o Het17; R29a y R29b independientemente representan H, alquilo C1-6, arilo o Het18; R30 representa H, alquilo C1-6, arilo, Het19, -C(O)R37a, -C(O)OR37b o -C(O)N(R37c)R37d; R31 representa H, alquilo C1-6, arilo o Het20; R32 representa H, alquilo C1-6, arilo, Het21, -C(O)R37a, -C(O)OR37b o -C(O)N(R37c)R37d; R3 representa alquilo C1-6, arilo o Het22; r representa 0, 1 o 2; R36a y R36b independientemente representa, cada vez que ocurre cuando se usa aquí, alquilo C1-6, o R36a representa H; R37a a R37d independientemente representan, cada vez que ocurre cuando se utiliza aquí, alquilo C1-6, arilo o Het23, o R37a, R37c y R37d independientemente representan H; Het1 a Het23 independientemente representan, cada vez que ocurre cuando se usa aquí, grupos heterocíclicos con entre cinco y doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrogeno y/o azufre, R3a y R3b independientemente, representan H, alquilo C1-4, -OR38a, -SR38b, -N(R39)R38c, o R3a y R3b juntos representan alquileno C3-5, -O-Z-O-, -O-Z-S- o -S-Z-S-; R39 representa H, alquilo C1-6 o un fragmento estructural de la formula (2) como definimos anteriormente; Z representa alquileno C2-3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4; R41 a R46 independientemente representan H o alquilo C1-3; R14a a R14d, R17 y R21 independientemente representan alquilo C1-6; R15a a R15p, R19, R20a, R20b, R24, R26, R35 y R38a a R38c independientemente representan H o alquilo C1-6; donde cada arilo y cada grupo Het (Het1 a Het23), a menos que se especifique de otro modo, está opcionalmente sustituido; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condicion de que: (a) cuando R1 representa un fragmento estructura de la formula (2) donde: R4 y R5 juntos representan = O; A representa un enlace directo; entonces B no representa un enlace directo; -N(R13)-L- (donde el grupo -N(R13)- está unido al átomo de carbono que porta R4 y R5), -N(R13)-, -S(O)p- u -O-; (b) cuando R5 representa H o alquilo C1-4; y A representa -J-N(R12)- o -J-O; entonces B no representa -N(R13)-L-, -N(R13)-, -S(O)p- u -O; (c) cuando R4 representa -D-OR7, -D-N(R8)R9 donde D representa un enlace directo entonces: (i) A no representa -J-N(R13)- o -J-O; y (ii) B no representa N-(R13)-L-, -N(R13)-, -S(O)p- u -O-; (d) cuando R3a y R3b ambos representan H; y R1 representa bencilo no sustituido; entonces R2 no representa bencilo no sustituido o benzoilo opcionalmente sustituido; y (e) el compuesto no es: (i) N1-fenil-3-(7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-propanamida; (ii) 3-bencil-7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-6,8-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano; (iii) 3-bencil-7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-6-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; (iv) N-{2-(7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il)-1[(4-ciano-fenoxi)metil]etil} metansulfonamida; (v) 3-bencil-7-[3-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)propil]-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; o (vi) 7-bencil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-etanol; que son utiles para la profilaxis y el tratamiento de las arritmias, en particular, las arritmias atrial y ventricular; formulacion farmacéutica, uso para la fabricacion de medicamentos, proceso para la preparacion de estos compuestos, y compuestos intermediarios.