ES2217129T3 - Derivados de diazepan o sales de los mismos. - Google Patents
Derivados de diazepan o sales de los mismos.Info
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Abstract
Derivados de diazepan representados por las fórmulas siguientes **(Fórmulas)** o una de sus sales y encontraron que tienen una excelente acción inhibidora del factor X de coagulación de la sangre activado y particularmente una excelente actividad por administración oral. Específicamente, esta invención se refiere a derivados de diazepan representados por las fórmulas generales siguientes o una de sus sales y también a una composición farmacéutica, particularmente un inhibidor del factor X de coagulación de la sangre activado que contiene los mismos como ingredientes eficaces.
Description
Derivados de diazepan o sales de los mismos.
Esta invención se refiere a nuevos derivados del
diazepan o una de sus sales, que son útiles como productos
farmacéuticos, particularmente como inhibidores del factor X de
coagulación de la sangre activado y también se refiere a dichos
agentes farmacéuticos.
Con los cambios introducidos en los estilos de
vida de Europa y América y el aumento en los últimos años de la
población envejecida, ha ido creciendo cada vez más el número de
pacientes con enfermedades tromboembólicas, así como la importancia
de su tratamiento, incluyendo infarto de miocardio, trombosis
cerebral y trombosis arterial periférica. Así como la terapia de
fibrinolisis y la terapia antiplaquetaria, la terapia de
anticoagulación forma una parte de la terapia médica en el
tratamiento y prevención de la trombosis (Sogo Rinsho, 41:
2141-2145, 1989). En particular, son esenciales en
la prevención de la trombosis la seguridad que soporta la
administración a largo plazo y la expresión precisa y adecuada de la
actividad de anticoagulación. La warfarina potasio se usa
frecuentemente en el mundo como el único anticoagulante por vía
oral, pero este fármaco es extremadamente difícil de usar
clínicamente debido a que es difícil controlar la capacidad de
anticoagulación debida a las características basadas en su mecanismo
de acción (J. Clinical Pharmacology, 32,
196-209, 1992 y N. Eng. J. Med.,
324(26), 1865-1875, 1991) con lo cual se ha
dirigido un gran interés hacia el desarrollo de anticoagulantes más
útiles y fácilmente utilizables.
La trombina controla la conversión del
fibrinógeno en fibrina que es la etapa final de la coagulación y
también está implicada intensamente en la activación y agregación de
las plaquetas (T-Pa y Pro-UK''
editado por S. Matsuo, publicado por Gakusai Kikaku, pp.
5-40 "Blood Coagulation", 1986) y su inhibidor
ha sido el centro de estudios anticoagulantes como una diana para el
desarrollo de productos farmacéuticos. Sin embargo, los inhibidores
de trombina que pueden administrarse por vía oral no han sido
puestos en el mercado hasta ahora debido a su baja biodisponibilidad
por administración oral y a problemas desde el punto de vista de la
seguridad (Biomed. Biochim. Acta, 44,
1201-1210, 1985).
El factor X de coagulación de la sangre activado
es una enzima clave que está situada en el punto de unión de las
reacciones en cascada de coagulación extrínseca e intrínseca y
localizada aguas arriba con respecto a la trombina, con lo cual
existe la posibilidad de que la inhibición de este factor sea más
eficaz que la inhibición de la trombina, y tal inhibidor puede
inhibir este sistema de coagulación de un modo específico
(THROMBOSIS RESEARCH (19), 339-349,
1980).
Como compuestos que tienen una actividad que
inhibe la acción del factor X de coagulación de la sangre activado
se conocen derivados de amidinonaftil-alquilbenceno
o sus sales (Patente Japonesa publicada No. 208946/1993;
Thrombosis Haemostasis, 71(3),
314-319, 1994; y Thrombosis Haemostasis,
72(3), 393-396, 1994).
En la Solicitud de Patente Internacional WO
96/16940, se menciona que un derivado de amidinonaftilo o una de sus
sales representado por la siguiente fórmula general es el compuesto
que tiene una acción inhibidora del factor X de coagulación de la
sangre activado (Técnica anterior 1).
(Para los símbolos de la fórmula, se hace
referencia al boletín donde está publicada la solicitud).
En las Solicitudes de Patente Internacional
WO99/00121, WO99/00126, WO99/00127, WO99/00128,
WO00/39111, WO00/39117 y WO00/39118, se mencionan como un inhibidor del factor Xa compuestos de fenilendiamida, etc. representados por la fórmula general siguiente (Técnica anterior 2).
WO00/39111, WO00/39117 y WO00/39118, se mencionan como un inhibidor del factor Xa compuestos de fenilendiamida, etc. representados por la fórmula general siguiente (Técnica anterior 2).
(Para los símbolos de la fórmula, se hace
referencia al boletín donde está publicada la Solicitud).
Además, en la Solicitud WO99/32477, se menciona
como anticoagulante una amplia gama de compuestos representados por
la fórmula general siguiente (Técnica anterior 3).
(Para los símbolos de la fórmula, se hace
referencia al boletín donde está publicada la solicitud).
La Solicitud de Patente Internacional WO99/37643
describe derivados heterocíclicos condensados con benceno
representados por la fórmula general siguiente:
en donde los sustituyentes pueden tener los
siguientes
significados:
R_{1}
A: -CH=CR^{4}-CH_{2}-;
-(CH_{2})_{3}-;
-NR^{5}-CO-CH_{2}- o
-O-CH_{2}CH_{2}-;
X: un enlace; -CO-; -CO-O- o
SO_{2};
Y: alquileno inferior,
NR^{6}-CO-,
-CH_{2}-NR^{6}-CO-,
-NR^{6}-(alquileno inferior) o -CR^{7}=CH-;
R^{2}: H, alquilo inferior o -CH=CH-.
Los compuestos tienen un efecto anticoagulante
basado en la inhibición del factor X de coagulación de la sangre
activado. Son útiles como anticoagulantes de la sangre o
preventivos/remedios para enfermedades inducidas por trombosis o
embolismo.
Los autores de la presente invención han
producido derivados de diazepan representados por las fórmulas
siguientes o una de sus sales y encontraron que tienen una excelente
acción inhibidora del factor X de coagulación de la sangre activado
y particularmente una excelente actividad por administración
oral.
Específicamente, esta invención se refiere a
derivados de diazepan representados por las fórmulas generales
siguientes o una de sus sales y también a una composición
farmacéutica, particularmente un inhibidor del factor X de
coagulación de la sangre activado que contiene los mismos como
ingredientes eficaces.
Los compuestos de esta invención incluyen
diversos isómeros, tales como isómeros geométricos y tautómeros bien
sea en forma de mezclas o en formas aisladas.
Los compuestos de esta invención pueden formar
sales de adición de ácidos. Además, pueden formar una sal con una
base dependiendo del tipo de sustituyente. Ejemplos específicos de
dichas sales de adición de ácidos con un ácido mineral tal como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico o con un ácido orgánico,
tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico o con un
aminoácido ácido tal como ácido aspártico y ácido glutámico y sales
con una base inorgánica tal como hidróxidos de sodio, potasio,
magnesio, calcio y aluminio, una base orgánica tal como metilamina,
etilamina y etanolamina, un aminoácido básico tal como lisina y
ornitina y una sal amónica.
Además, también están incluidos en esta invención
los hidratos, diversos solvatos farmacéuticamente aceptables y
formas polimorfas de los compuestos.
Incidentalmente, los compuestos de esta invención
incluyen todos los denominados pro-fármacos, es
decir los compuestos que pueden convertirse en los compuestos de la
invención o una de sus sales por metabolismo in vivo.
Ejemplos del grupo que forman los pro-fármacos de
los compuestos de esta invención son los mencionados en Prog.
Med. 5, 2157-2161 (1985) y los mencionados en
"Iyakuhin no Kaihatsu" (Development of Pharmaceuticals)
publicado por Hirokawa Shoten en 1990, Vol. 7, "Molecular
Design", páginas 163-198.
Los métodos de producción típicos de los
compuestos de esta invención serán ilustrados como sigue:
(En las fórmulas A representa un grupo
4-metoxi-fenilo; B representa un
fen-1,4-diilo o
piridin-2,5-diilo; R^{1}
representa un grupo metilo, isopropilo o
4-piridinilo; R^{2} representa un grupo
2-hidroxi; R^{3} representa un átomo de hidrógeno
y X^{2} representa un grupo -NH-CO-; W^{1} es
-COOH; Q^{1} es NH_{2} e Y^{1} es -CO-NH-, con
la condición de que cuando B es un anillo de piridina, R^{1} es un
grupo metilo).
Etapa
A
Esta es una reacción para sintetizar el compuesto
(Ia) en la cual una amina y un ácido carboxílico que comprenden una
combinación del compuesto (IIa) y el compuesto (IIIa) se hacen
reaccionar preferiblemente en presencia de un agente de
condensación. Esta reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con las
reacciones usuales de acilación.
Ejemplos del agente de condensación que se usa
ventajosamente son N,N-diciclohexilcarbodiimida
(DCC),
1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida,
carbonildiimidazol, difenilfosforil-azida (DPPA) y
cianuro de dietilfosforilo.
También es posible que un ácido carboxílico se
transforme en sus derivados activos y luego se condense con una
amina.
Ejemplos del derivado activo del ácido
carboxílico usado son el éster activo preparado por la reacción con
un compuesto de tipo fenol, tal como p-nitrofenol o
uno de tipo N-hidroxilamina tal como
1-hidroxisuccinimida y
1-hidroxibenzotriazol, éster monoalquílico de ácido
carbónico, anhídrido de ácido mixto preparado por reacción con un
ácido orgánico y un ácido fosfórico, y un anhídrido de ácido de tipo
mixto preparado por la reacción con cloruro de fosforilo y
N-metilmorfolina; azida de ácido preparada por la
reacción de un éster con hidrazina y nitrito de alquilo; haluros de
ácido, tal como cloruro de ácido y bromuro de ácido; y un anhídrido
de ácido de tipo simétrico. Usualmente, la reacción anterior se
lleva a cabo en un disolvente con enfriamiento hasta la temperatura
ambiente, aunque, en algunos casos, se lleva a cabo en un estado
anhidro dependiendo del tipo de reacción de acilación.
Ejemplos de disolventes aplicables son
disolventes inertes que no participan en la reacción, tales como
agua, etanol, metanol, dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano,
éter, dicloroetano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbón, dimetoximetano, dimetoxietano, acetato de etilo, benceno,
acetonitrilo y dimetil-sulfóxido y un disolvente
mixto de los mismos y se prefiere una selección apropiada
dependiendo del método aplicado.
Además, dependiendo del método aplicado hay
algunos casos en los que la reacción transcurre suavemente, en
presencia de una base o usando dicha base como disolvente, cuando la
base es carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), N-metilmorfolina, trietilamina,
trimetilamina, piridina, hidróxido sódico,
butil-litio, amiduro sódico, o similares.
Además, pueden emplearse cualesquiera métodos
distintos de las reacciones anteriormente descritas siempre y cuando
sean una reacción para formar un enlace amida.
Además, los compuestos de esta invención, en
donde R^{1} es distinto de un átomo de hidrógeno también pueden
obtenerse a través de la aminación reductora usual antes descrita o
N-alquilación o similares empleando un compuesto en
donde R^{1} es un átomo de hidrógeno.
Además, también pueden obtenerse compuestos de
esta invención, en los que R^{2} es -OH protegiendo sus grupos
hidroxilo mediante un grupo protector para fenol para sintetizar un
compuesto y luego escindir el grupo protector en un método adecuado
de escisión. Con respecto al grupo protector de fenol, no hay
ninguna limitación particular siempre y cuando sea un grupo que se
use habitualmente para la protección del fenol, y sus ejemplos
incluyen alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo,
tri(alquilo inferior)-sililo, alquilo
inferior-carbonilo, alquiloxi
inferior-carbonilo y sulfonilo. "Aralquilo"
significa un grupo en el que átomos de hidrógeno del alquilo antes
descrito están sustituidos con arilo, y sus ejemplos específicos
incluyen bencilo y feniletilo.
Los compuestos de esta invención también pueden
prepararse por una combinación opcional de las etapas que pueden
adoptarse usualmente por los expertos en la técnica tales como las
conocidas alquilación, acilación, oxidación, reducción e
hidrólisis.
Como se explica más adelante, se ilustrarán
métodos de producción típicos para los compuestos de partida de los
compuestos de esta invención.
(En las fórmulas, B, R^{1}, R^{2}, R^{3},
Q^{1}, W^{1} y X^{2} tienen los mismos significados que ya se
han definido).
Método de producción
1
Esta es una reacción en la cual un ácido
carboxílico y una amina que comprenden una combinación del compuesto
(VIIIa) y el compuesto (Va) se condensan para formar una unión
amida.
El compuesto representado por la fórmula general
(IIe) también puede prepararse por una combinación opcional de las
etapas que se adoptan habitualmente por los expertos en la técnica,
tales como las conocidas alquilación, acilación, oxidación,
reducción e hidrólisis. Por ejemplo, después de obtener un compuesto
en donde -NO_{2} está presente en un sitio correspondiente a U, el
compuesto se somete a una reacción de reducción, tal como
hidrogenación como se ha descrito anteriormente, con lo cual puede
obtenerse un compuesto en donde U es NH_{2}. Además es posible
obtener un compuesto en el que U es -NH_{2} empleando un compuesto
en el que un sitio correspondiente a U está protegido por un grupo
t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo o similares y
escindir los grupos protectores, tal como una condición ácida que
emplea ácido trifluoroacético o similar y una condición reductora,
tal como hidrogenación como se ha descrito anteriormente.
(En las fórmulas, A, R^{2}, R^{3}, X^{1},
Q' y W tienen los mismos significados que se han definido anterior.
Z significa -NH_{2}).
\newpage
Método de producción
2
Esta es una reacción para sintetizar el compuesto
(IVb) en el cual se hacen reaccionar un ácido carboxílico y una
amina que comprenden una combinación del compuesto (VIIIb) y el
compuesto (IIIe).
Además, el compuesto representado por la fórmula
general (IVb) también puede prepararse por una combinación opcional
de las etapas que pueden adoptarse habitualmente por los expertos en
la técnica, tales como las conocidas alquilación, acilación,
oxidación, reducción e hidrólisis. Por ejemplo, después de obtener
un compuesto en el que -NO_{2} está presente en un sitio
correspondiente a Z, el compuesto se somete a una reacción de
reducción, tal como hidrogenación como se ha descrito anteriormente,
con lo cual puede obtenerse un compuesto en el que Z es
-NH_{2}.
Además, es posible obtener un compuesto en el que
Z es -NH_{2} usando un compuesto en el que un sitio
correspondiente a Z está protegido por un grupo
t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo o similares y
escindir los grupos protectores respectivos en un método adecuado
para escindir los grupos protectores, tales como una condición
ácida, que emplea ácido trifluoroacético o similares y una condición
reductora tal como hidrogenación.
Los compuestos de esta invención producidos de
este modo pueden aislarse y purificarse por técnicas conocidas tales
como extracción, precipitación, separación cromatográfica,
cristalización por fraccionamiento y recristalización. También, los
compuestos de esta invención pueden transformarse en las sales
deseadas sometiéndolos a una reacción usual de formación de sal.
Los compuestos de esta invención muestran una
potente acción de anticoagulación inhibiendo, de un modo específico,
el factor X de coagulación de la sangre activado. Por consiguiente,
los compuestos son útiles como inhibidores de la coagulación de la
sangre o un fármaco para uso en la prevención y tratamiento de
enfermedades que están inducidas por un trombo o un émbolo.
Ejemplos de dichas enfermedades incluyen
trastornos cerebrovasculares, tal como infarto cerebral, trombosis
cerebral, embolismo cerebral, ataque isquémico cerebral transitorio
(TIA), hemorragia subaracnoidea (torsión vascular) y similares,
enfermedades del corazón isquémico, tales como infartos de miocardio
agudos o crónicos, angina inestable, trombolisis de la arteria
coronaria y similares, trastornos vasculares pulmonares tales como
trombosis pulmonar, embolismo pulmonar y similares; y diversos
trastornos vasculares tales como obstrucción arterial periférica,
trombosis de vena profunda, síndrome de coagulación intravascular
diseminado, formación de trombos después de una operación de injerto
de vasos sanguíneos artificiales o después del reemplazamiento de
una válvula artificial, reoclusión y re-estricción
después de una operación de by-pass de
arterias coronarias, reoclusión y re-estricción
después de PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea) o
PTCR (recanalización coronaria transluminal percutánea) y formación
de trombos en el momento de circulación extracorpórea.
Además, se ha sugerido la posibilidad del uso de
los compuestos que tienen una acción inhibidora del factor X de la
coagulación de la sangre activado como fármaco para uso en la
prevención y tratamiento de infecciones causadas por el virus de la
gripe, basándose en la actividad para inhibir el crecimiento del
virus de la gripe (Publicación de Patente Japonesa No. 227971/1994)
y, por tanto, los compuestos de esta invención también se espera que
tengan el mismo efecto.
La excelente actividad de los compuestos de esta
invención en inhibir el factor X de coagulación de la sangre
activado se ha confirmado por los siguientes ensayos.
A 90 \mul de plasma sanguíneo humano se le
añadieron 10 \mul de un fármaco o una solución salina fisiológica
y 50 \mul del factor Xa humano (Enzyme Research Labs), la
incubación se llevó a cabo a 37ºC durante 3 minutos, se añadieron
100 \mul de CaCl_{2} 20 mM previamente calentado a 37ºC y se
midió el tiempo hasta que se produjo la coagulación mediante un
medidor de coágulos (KC10 de Amelung). Con respecto al plasma
sanguíneo humano, se recogieron 45 ml de sangre de la vena del codo
de seis personas sanas empleando una jeringa en la cual estaban
contenidos 5 ml de citrato de sodio al 3,8% y se centrifugó a 4ºC
durante 15 minutos a 3.000 rpm y el plasma sanguíneo separado se
reunió y congeló, luego se descongeló antes de su uso. Con respecto
al factor Xa humano, se seleccionó la concentración para la cual el
tiempo de coagulación cuando se añadió una solución salina
fisiológica (control) era aproximadamente 30 a 40 segundos. Se
determinó un valor CT_{2} (concentración por la cual el tiempo de
coagulación se prolonga en una magnitud de 2 veces) representando
gráficamente las concentraciones del fármaco y el valor relativo
(veces) del tiempo de coagulación con respecto al control, seguido
por sometimiento a un ensayo de regresión lineal. Los resultados se
muestran en la Tabla 1 más adelante.
A 50 \mul de plasma sanguíneo humano se le
añadieron 50 \mul de un fármaco o solución salina fisiológica, la
incubación se llevó a cabo a 37ºC durante 3 minutos, se añadieron 50
\mul de trombina (500 unidades de trombina (derivada de bóvidos;
Mochida Pharmaceutical), previamente calentada a 37ºC, y se midió el
tiempo hasta que se produjo la coagulación mediante un medidor de
coágulos (KC10 de Amelung). Con respecto al plasma sanguíneo humano,
se recogieron 45 ml de sangre de la vena del codo de 6 personas
sanas empleando una jeringa en la cual estaban contenidos 55 ml de
citrato de sodio al 3,8% y se centrifugó a 4ºC durante 15 minutos a
3.000 rpm y el plasma sanguíneo separado se reunió y congeló, y
luego se descongeló antes de su uso. Con respecto a la trombina se
seleccionó la concentración por la cual el tiempo de coagulación
cuando se añadió solución salina fisiológica (control) era
aproximadamente 20 segundos. Se determinó un valor CT_{2}
(concentración por la cual se prolonga el tiempo de coagulación en
una magnitud de 2 veces) representando gráficamente las
concentraciones del fármaco y los valores relativos (veces) del
tiempo de coagulación con respecto al control, seguido por
sometimiento a un ensayo de regresión lineal. Los resultados se
muestran en la Tabla 1 siguiente.
| Compuesto | Ensayo de medida del tiempo | Ensayo de medida del tiempo | |
| de coagulación por factor X de | de coagulación por trombina | ||
| coagulación de la sangre humana | de bóvido (CT_{2}) (\muM) | ||
| activado (CT_{2}) (\muM) | |||
| Invención | Ejemplo 3 | 1,41 | >100 |
| Compuestos | Control 1 | 17,0 | >100 |
| de control | Control 2 | 11,3 | - |
A una microplaca de 96 pocillos se le añadieron
80 \mul de un tampón de reacción (pH 8,4), 15 \mul de un fármaco
y 30 \mul de sustrato sintético S-22 (Chromogenix)
2 mM, luego 25 \mul de 0,025 U/ml de factor X de coagulación de la
sangre humana activado (Factor Xa: Enzyme Research Labs). La
reacción se realizó a 37ºC durante 10 minutos, se midieron los
cambios en la absorbancia a 405 nm por un aparato
Bio-Rad Modelo 3550 y se calculó la CI_{50}. El
compuesto del Ejemplo 1 presentó una CI_{50} de 10 nM o menos.
Como resultado de las medidas de los experimentos
anteriores 1), 2) y 3) se confirmó que los compuestos de esta
invención inhiben de un modo específico el factor X de coagulación
de la sangre humana activado y muestran una potente acción de
anticoagulación para la sangre. Por ejemplo, los compuestos
mostrados en el Ejemplo 3 de esta invención se confirmaron que
prolongaban claramente el tiempo de coagulación a baja
concentración, mostrando una excelente acción de anticoagulación de
la sangre en comparación con el compuesto del Ejemplo 42 (control 1)
y el compuesto del Ejemplo 198 (control 2) de WO 99/00121.
Un fármaco que se disolvió o suspendió en
metilcelulosa al 0,5% se administró obligatoriamente por vía oral
(100 mg/kg) mediante una sonda nasogástrica a un ratón ICR macho
(20-30 g, Japan SLC) dejado en ayunas durante 12
horas o más y, después de 30 minutos y 2 horas, se recogieron 0,9 ml
de sangre bajo anestesia con éter dietílico desde la vena cava
inferior mediante una jeringa que contenía 100 \mul de citrato de
sodio al 3,8% y el plasma sanguíneo se separó por medio de un
tratamiento centrífugo de 3.000 rpm durante 10 minutos. Utilizando
el plasma sanguíneo resultante se midieron el tiempo de coagulación
extrínseca (PT) y el tiempo de coagulación intrínseca (APTT) de
acuerdo con los métodos siguientes a) y b).
Tromboplastina de cerebro Ortho (54 mg/vial; una
preparación liofilizada; Ortho-Clinical Diagnostics)
se disolvió en 2,5 ml de agua Milli-Q y se calentó
preliminarmente a 37ºC. El plasma sanguíneo separado anteriormente
(50 \mul) se calentó a 37ºC durante 1 minuto, se añadieron 50
\mul de la solución de tromboplastina antes mencionada y se midió
el tiempo de coagulación. Se usó un aparato Amelung KC10A para la
medida del tiempo de coagulación.
A 50 \mul del plasma sanguíneo anterior se le
añadieron 50 ml de Hemoliance Thrombosil I
(DIA-IATRON), la mezcla se calentó a 37ºC durante 3
minutos, se añadieron 50 \mul de una solución de CaCl_{2} 20 mM
previamente calentada a 37ºC y se midió el tiempo de coagulación. Se
usó un aparato KC10A fabricado por Amelung para la medida del tiempo
de coagulación.
La dependencia de la dosis y los cambios en el
transcurso del tiempo en la acción de la coagulación también se
examinaron cambiando la dosis de administración o el tiempo de
recogida de la muestra de sangre.
Un fármaco (5 mg/ml) que se disolvió (suspendió)
en metilcelulosa al 0,5% se administró obligatoriamente por vía oral
a una dosis de 10 mg/kg (2 ml/kg) vía una sonda nasogástrica después
de la recogida de la sangre antes de la administración del fármaco a
monos cynomolgus machos (que pesaban cada uno alrededor de 4 kg)
mantenidos en ayunas durante 12 horas o más y, después de 1, 2, 4, 6
y 8 horas, se recogieron 2 ml de sangre de la vena femoral
utilizando 1/10 volúmenes de citrato de sodio al 3,8% y el plasma
sanguíneo se separó por medio de tratamiento centrífugo a 3.000 rpm
durante 10 minutos. Utilizando el plasma sanguíneo resultante se
midieron el tiempo de coagulación extrínseco (PT) y el tiempo de
coagulación intrínseco (APTT) de acuerdo con los métodos anteriores
a) y b). Incidentalmente, el experimento se llevó a cabo en
condiciones que no empleaban anestesia.
Como resultado de los ensayos 4) y 5), se
confirmó que los compuestos de esta invención tenían también una
acción de prolongación del tiempo de coagulación por administración
oral.
La composición farmacéutica que contiene uno o
más compuestos de esta invención o sus sales farmacéuticamente
aceptables en calidad de ingrediente activo se transforma en
comprimidos, polvos diluidos, gránulos finos, gránulos, cápsulas,
píldoras, soluciones, inyecciones, supositorios, ungüentos,
emplastos y similares empleando vehículos farmacéuticos comúnmente
utilizados, cargas y otros aditivos y se administran bien sea por
vía oral o por vía parenteral.
La dosis clínica de los compuestos de esta
invención en seres humanos se decide opcionalmente teniendo en
cuenta los síntomas, el peso corporal, la edad, el sexo y similares
de cada paciente que ha de ser tratado y usualmente, es de 0,1 a 500
mg por administración oral o 0,01 a 100 mg por administración
parenteral por día y por adulto, cuando la dosis diaria se divide en
una o varias veces por día. Puesto que la dosis varía de acuerdo con
condiciones diversas puede ser suficiente en algunos casos una dosis
más pequeña que el intervalo antes establecido.
La composición sólida para uso en la
administración oral de acuerdo con esta invención se usa en forma de
comprimidos, polvos diluidos, gránulos y similares. En dicha
composición sólida, una o más sustancias activas están mezcladas con
al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa,
hidroxipropil-celulosa, celulosa microcristalina,
almidón, polivinilpirrolidona, ácido metasilícico o aluminato de
magnesio. En el modo usual, la composición puede contener aditivos
distintos del diluyente inerte, tal como un lubricante (por ejemplo
estearato de magnesio), un desintegrante (por ejemplo
celulosa-glicolato de calcio), un agente
estabilizante (por ejemplo lactosa) y un agente solubilizante o un
coadyuvante solubilizante (por ejemplo ácido glutámico y ácido
aspártico). Si es necesario, los comprimidos o píldoras pueden estar
revestidos con una película de una sustancia gástrica o entérica tal
como sacarosa, gelatina, hidroxipropil-celulosa,
ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa o
similares.
La composición líquida para administración oral
incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires y
similares farmacéuticamente aceptables y contiene un diluyente
inerte comúnmente empleado, tal como agua pura o alcohol etílico.
Además de este diluyente inerte, esta composición puede también
contener agentes auxiliares tales como un agente solubilizante o un
coadyuvante de la solubilización, un agente humectante, un agente de
puesta en suspensión y similares, así como edulcorantes,
aromatizantes, aromas y antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas
y asépticas. Ejemplos del diluyente para uso en las soluciones y
suspensiones acuosas incluyen agua destilada para uso en inyección y
solución salina fisiológica. Ejemplos del diluyente para uso en las
soluciones y suspensiones no acuosas incluyen propilenglicol,
polietilenglicol, un aceite vegetal (por ejemplo aceite de oliva),
un alcohol (por ejemplo alcohol etílico), Polisorbato 80 (una marca
registrada) y similares.
Dicha composición puede contener además agentes
aditivos tales como un agente isotónico, un agente antiséptico, un
agente humectante, un agente emulsificante, un agente dispersante,
un agente estabilizante (por ejemplo lactosa) y un agente
solubilizante o un coadyuvante de solubilización. Las composiciones
se esterilizan filtrándolas a través de un filtro que retiene las
bacterias, mediante una mezcla de un germicida o por irradiación.
Alternativamente pueden utilizarse primeramente transformándolas en
composiciones sólidas estériles y disolviéndolas en agua estéril o
en un disolvente estéril para inyección antes de su uso.
La siguiente descripción ilustra específicamente
el método de producción de los compuestos de esta invención con
referencia a los ejemplos de producción de los compuestos de esta
invención. A este respecto, puesto que se incluyen compuestos nuevos
en los compuestos que son materiales de partida para los compuestos
finales de esta invención, también se describen métodos de
producción de los mismos como Ejemplos de referencia.
Ejemplo de referencia
1
Se disolvieron
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzonitrilo
(18,86 g) en 185 ml de ácido clorhídrico 12 N, se agitó a 80ºC
durante 12 horas y se concentró a vacío. Se añadió agua, la
mezcla se agitó a temperatura ambiente y el precipitado resultante
se filtró y lavó con agua. El sólido resultante se secó a
vacío dando 18,25 g de hidrocloruro del ácido
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoico.
Ejemplo de referencia
2
Una mezcla de 16,3 g de hidrocloruro del ácido
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoico,
0,88 g de N,N-dimetilformamida, 14,3 g de cloruro de
tionilo y 160 ml de acetato de etilo se agitó a 40ºC durante 3 horas
y se concentró a vacío. A una mezcla del residuo resultante y
130 ml de acetonitrilo se añadió bajo enfriamiento con hielo una
solución de 8,35 g de
2-amino-3-nitrofenil,
9,52 g de piridina y 60 ml de acetonitrilo. La mezcla se agitó a 5ºC
o inferior durante una noche y se recogieron cristales por
filtración obteniéndose 21,4 g de hidrocloruro de
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoato
de
2-amino-3-nitrofenilo.
Ejemplo de referencia
3
Una mezcla de 2,00 g de hidrocloruro de
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoato
de
2-amino-3-nitrofenilo,
995 mg de trietilamina y 20 ml de acetonitrilo se agitó a 70ºC
durante 6 horas. Se añadió una solución de 197 ml de hidróxido de
sodio y 2 ml de agua, luego se añadieron 20 ml de agua y el
acetonitrilo se separó por destilación por calentamiento a la
presión atmosférica. Se añadió más agua (10 ml) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 14 horas. Los cristales depositados
se recogieron por filtración para dar 1,57 g de
2'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6'-nitrobenzanilida.
Ejemplo de referencia
4
Una mezcla de 2,14 g de
2'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6'-nitrobenzanilida,
43 ml de metanol y 467 mg de paladio al 10% sobre carbono (tasa de
humectación: 54,2%) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a la
presión atmosférica a 30ºC hasta que hubo cesado la absorción de
hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice empleando
cloroformo-metanol (20:1 a 10:1) para dar 1,61 g de
2'-amino-6'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzanilida.
Se disolvieron en 60 ml de piridina
2'-amino-6'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzanilida
(2,03 g), se añadieron 1,12 g de cloruro de
4-metoxibenzoilo a 0ºC y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se
concentró a vacío, luego se añadieron 150 ml de cloroformo al
residuo resultante y la mezcla se alcalinizó con 150 ml de solución
acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La
capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró a vacío, se le añadió tolueno y la mezcla se
concentró de nuevo a vacío. El residuo resultante se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice empleando
cloroformo-metanol-amoníaco acuoso
saturado (100:10:1) como disolvente de elución. Esto se recristalizó
en etanol dando 1,74 g de
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina.
La
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina
(1,10 g) y 269 mg de ácido maleico se disolvieron bajo calentamiento
en 11 ml de una solución acuosa al 50% de metanol y se añadieron 11
ml de agua para enfriamiento. Los cristales así formados se
recogieron por filtración y se secaron dando 1,18 g de maleato de
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina.
Los compuestos de los Ejemplos 2 y 3 se
sintetizaron del mismo modo que en el Ejemplo 1.
Ejemplo
4
La
N^{2}-[(4-(1,4-diazepan-1-il)benzoil]-3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina
(1,3 g) se disolvió en 20 ml de etanol, luego se añadieron 1,04 g de
hidrocloruro de acetoimidato de etilo y 1,5 ml de trietilamina, y la
mezcla se agitó durante 17 horas. Se añadieron además etanol (150
ml), 1,04 g de hidrocloruro de acetoimidato de etilo y 1,5 ml de
trietilamina, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 68 horas. La
solución de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna ODS empleando una solución
acuosa 0,002 N de ácido clorhídrico-acetonitrilo
(95:5 a 70:30) como disolvente de elución y se liofilizó para dar
515 mg de hidrocloruro de
3-hidroxi-N^{2}-{4-[4-(1-iminoetil)-1,4-diazepan-1-il]benzoil)-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina.
El compuesto del Ejemplo 4 se sintetizó del mismo
modo que anteriormente.
Las fórmulas estructurales y las propiedades
fisicoquímicas de los compuestos de los Ejemplos de Referencia y los
Ejemplos se muestran en las Tablas 2 y 3. Los símbolos existentes en
las tablas tienen los siguientes significados.
| Rf: | Ejemplo de referencia número. |
| Ej: | Ejemplo número |
| Estructura: | Fórmula estructural |
| Sal: | Sal |
| Libre: | Sustancia libre |
| DATA: | Datos de propiedades físicas |
| RMN: | Espectro de resonancia magnética nuclear (patrón interno TMS) |
| FAB-MS: | Valor analítico de la masa |
| Me: | Metilo |
| Et: | Etilo |
Claims (10)
1.
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina
o una de sus sales.
2.
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)nicotinoil]-1,2-fenilendiamina
o una de sus sales.
3.
3-hidroxi-N^{2}-[4-(4-isopropil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina
o una de sus sales.
4.
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-{4-[4-(4-piridil)-1,4-diazepan-1-il]benzoil}-1,2-fenilendiamina
o una de sus sales.
5. Composición farmacéutica que contiene un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4.
6. Un inhibidor del factor X de coagulación de la
sangre activado, que comprende un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para uso como un medicamento.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento
para inhibir el factor X de coagulación de la sangre.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8, en donde el medicamento es para el tratamiento o
prevención de enfermedades inducidas por trombo o émbolo.
10. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 8 ó
9, en donde el medicamento está formulado para administración
oral.
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