ES2271464T3 - Derivados de diazepan utiles como inhibidor del factor x. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de diazepan representado por la siguiente fórmula general (I) o una de sus sales: en la que: los anillos A y B son iguales o diferentes y son cada uno fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, indolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinolidinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, naftilidinilo, 1, 2- benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, oxazolopiridilo, isotiazolopiridilo o benzotienilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes; X1 es -C(=O)-NR4-, -NR4-C(=O)-, -NR4-CH2-, -O-CH2-, -CH2-CH2- o -CH=CH-; X2 es -C(=O)-NR5- o -NR5-C(=O)-; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alquileno C1-6 lineal o ramificado-O-alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo cicloal- quilo C3-8, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquileno C1-6 lineal o ramifi- cado-cicloalquilo-C3-8, un grupo alquileno C1-6 lineal o ramificado-arilo, un grupo alqui- leno C1-6 lineal o ramificado-heteroarilo o un grupo C(=NR6)-alquilo C1-6 lineal o rami- ficado -; R2 es un grupo -OH, un grupo -O-alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo -O- alquilo C1-6 lineal o ramificado-OH, un grupo -O-SO2-OH, un grupo -O-alquileno C1-6 lineal o ramificado-COOH, un grupo -O-alquileno C1-6 lineal o ramificado-COO-alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo -COOH, un grupo -COO-alquilo C1-6 lineal o ramifi- cado o un átomo de halógeno; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 li- neal o ramificado; y R4, R5 y R6: son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
Description
Derivados de diazepan útiles como inhibidor del
factor X.
Esta invención se refiere a nuevos derivados del
diazepan o una de sus sales, que son útiles como productos
farmacéuticos, particularmente como inhibidores del factor X de
coagulación de la sangre activado y también se refiere a dichos
agentes farmacéuticos.
Con los cambios introducidos en los estilos de
vida de Europa y América y el aumento en los últimos años de la
población envejecida, ha ido creciendo cada vez más el número de
pacientes con enfermedades tromboembólicas, incluyendo infarto de
miocardio, trombosis cerebral y trombosis arterial periférica, así
como la importancia de su tratamiento. Así como la terapia de
fibrinolisis y la terapia antiplaquetaria, la terapia de
anticoagulación forma una parte de la terapia médica en el
tratamiento y prevención de la trombosis (Sogo Rinsho, 41:
2141-2145, 1989). En particular, son esenciales en
la prevención de la trombosis la seguridad que soporta la
administración a largo plazo y la expresión precisa y adecuada de la
actividad de anticoagulación. La warfarina-potasio
se usa frecuentemente en el mundo como el único anticoagulante por
vía oral, pero este fármaco es extremadamente difícil de usar
clínicamente debido a que es difícil controlar la capacidad de
anticoagulación debida a las características basadas en su mecanismo
de acción (J. Clinical Pharmacology, 2,
196-209, 1992 y N. Eng. J. Med.,
24(26), 1865-1875, 1991) con lo cual se ha
dirigido un gran interés hacia el desarrollo de anticoagulantes más
útiles y fácilmente utilizables.
La trombina controla la conversión del
fibrinógeno en fibrina que es la etapa final de la coagulación y
también está implicada intensamente en la activación y agregación de
las plaquetas ("T-Pa y
Pro-UK" editado por S. Matsuo, publicado por
Gakusai Kikaku, pp. 5-40 "Blood
Coagulation", 1986) y su inhibidor ha sido el centro de
estudios anticoagulantes como una diana para el desarrollo de
productos farmacéuticos. Sin embargo, los inhibidores de trombina
que pueden administrarse por vía oral no han sido puestos en el
mercado hasta ahora debido a su baja biodisponibilidad por
administración oral y a problemas desde el punto de vista de la
seguridad (Biomed. Biochim. Acta, 44,
1201-1210, 1985).
El factor X de coagulación de la sangre activado
es una enzima clave que está situada en el punto de unión de las
reacciones en cascada de coagulación extrínsecas e intrínsecas y
localizado aguas arriba con respecto a la trombina, con lo cual
existe la posibilidad de que la inhibición de este factor sea más
eficaz que la inhibición de la trombina, y tal inhibidor puede
inhibir este sistema de coagulación de un modo específico
(THROMBOSIS RESEARCH (19), 339-349,
1980).
Como compuestos que tienen una actividad que
inhibe la acción del factor X de coagulación de la sangre activado
se conocen derivados de amidinonaftil-alquilbenceno
o sus sales (Patente Japonesa publicada Nº 208946/199; Thrombosis
Haemostasis, 71(3), 314-319, 1994; y
Thrombosis Haemostasis, 72(3),
393-396, 1994).
En la Solicitud de Patente Internacional WO
96/16940, se menciona que un derivado de amidinonaftilo o una de sus
sales representado por la siguiente fórmula general es el compuesto
que tiene una acción inhibidora del factor X de coagulación de la
sangre activado (Técnica anterior 1).
(Para los símbolos de la fórmula,
se hace referencia al boletín donde está publicada la
solicitud).
En las Solicitudes de Patente Internacional
WO99/00121, WO99/00126, WO99/00127, WO99/00128, WO00/
39111, WO00/39117 y WO00/39118, se mencionan como un inhibidor del factor Xa compuestos de fenilendiamida, etc. representados por la fórmula general siguiente (Técnica anterior 2).
39111, WO00/39117 y WO00/39118, se mencionan como un inhibidor del factor Xa compuestos de fenilendiamida, etc. representados por la fórmula general siguiente (Técnica anterior 2).
(Para los símbolos de la fórmula,
se hace referencia al boletín donde está publicada la
Solicitud).
Además, en la Solicitud WO99/32477, se menciona
como anticoagulante una amplia gama de compuestos representados por
la fórmula general siguiente (Técnica anterior 3).
(Para los símbolos de la fórmula,
se hace referencia al boletín donde está publicada la
solicitud).
Los autores de la presente invención han
producido derivados de diazepan representados por la siguiente
fórmula general (I) o una de sus sales y encontraron que tienen una
excelente acción inhibidora del factor X de coagulación de la sangre
activado y particularmente una excelente actividad por
administración oral.
Específicamente, esta invención se refiere a
derivados de diazepan representados por la siguiente fórmula general
(I) o una de sus sales y también a una composición farmacéutica,
particularmente un inhibidor del factor X de coagulación de la
sangre activado que contiene los mismos como ingredientes
eficaces.
Los símbolos en la fórmula anterior tienen los
siguientes significados:
Los anillos A y B son iguales o diferentes y son
cada uno fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo,
indazolilo, indolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo,
quinolidinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, bencimidazolilo,
imidazopiridilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, naftilidinilo,
1,2-benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
oxazolopiridilo, isotiazolopiridilo o benzotienilo que pueden tener
1 a 3 sustituyentes;
X^{1}: -C(=O)-NR^{4}-,
-NR^{4}-C(=O)-,
-NR^{4}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-;
X^{2}: -C(=O)-NR^{5}- o
-NR^{5}-C(=O)-;
R^{1}: átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, alquileno
C_{1-6} lineal o
ramificado-O-alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo
C_{3-8}, arilo, heteroarilo, alquileno
C_{1-6} lineal o
ramificado-cicloalquilo-C_{3-8},
alquileno C_{1-6} lineal o
ramificado-arilo, alquileno
C_{1-6} lineal o
ramificado-heteroarilo o
-C(=NR^{6})-alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado;
R^{2}: -OH, -O-alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado,
-O-alquileno C_{1-6} lineal o
ramificado -OH, -O-SO_{2}-OH, -O-
alquileno C_{1-6} lineal o
ramificado-COOH, -O-alquileno
C_{1-6} lineal o ramificado-COO-
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, -COOH, -COO-
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado o átomo de
halógeno;
R^{3}: átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado; y
R^{4}, R^{5} y R^{6}: son iguales o
diferentes y son cada uno átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado).
El compuesto de esta invención (I) tiene una
estructura diferente de los compuestos mencionados en la Técnica
anterior 1 en tal aspecto que tiene un grupo
diazepan-1-ilo y en al menos cuatro
restos cíclicos y porque el átomo de nitrógeno del diazepan está
unido directamente unido al anillo B. Además, el compuesto de esta
invención tiene una estructura diferente de los de la Técnica
anterior 2 en tal aspecto que tiene un grupo
diazepan-1-ilo. Además, en la
Técnica anterior 3, no se mencionan específicamente compuestos que
tengan un grupo diazepan-1-ilo. Por
tanto, los aspectos característicos de los compuestos (I) de esta
invención en términos de su estructura química es que el
diazepanilarilo o el diazepanilheteroarilo está unido a un anillo de
benceno mediante un enlace amida, que el anillo de benceno está
además unido a un arilo o heteroarilo vía un enlace amida y además
que el anillo de benceno tiene -OH, -O-alquilo
inferior o átomo de halógeno, etc.
Como se aprecia más adelante, el compuesto (I)
de esta invención se ilustrará en detalle.
El término "inferior" en la definición para
la fórmula general en la presente memoria significa una cadena
carbonada lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono a no
ser que se especifique otra cosa. Por lo tanto, los ejemplos de
"alquilo inferior" para R^{1} a R^{6} y de lo que se
ilustra con ejemplos para los sustituyentes que se mencionarán más
adelante son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc.butilo, pentilo, isopentilo,
neopentilo, terc.pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo
y
1-etil-2-metilpropilo.
Entre estos, son preferidos los que tienen 1 a 3 carbonos y son
particularmente preferidos metilo y etilo.
"Alquileno inferior" significa alquileno
C_{1-6} que es uno en el cual arbitrariamente un
átomo de hidrógeno ha sido retirado del "alquilo inferior"
antes descrito y es preferiblemente metileno, etileno, propileno o
isopropileno.
"Cicloalquilo C_{3-8}"
significa un cicloalquilo que tiene 3 a 8 carbonos y es particular y
preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo.
Ejemplos del "sustituyente" para los
anillos A y B que pueden tener 1 a 3 sustituyentes son alquilo
inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior, alquinilo
inferior, cicloalquilo C_{-8}, alquilo inferior opcionalmente
-O-sustituido, átomo de halógeno, -NH_{2},
-NH-alquilo inferior, -N-(alquilo
inferior)_{2}, -C(=NH)-NH_{2},
-C(=N-OH)-NH_{2},
-C(=NH)-NH-OH,
-C(=NH)-NH-C(=O)-O-alquilo
inferior, -COOH, alquilo inferior opcionalmente
-C(=O)-O-sustituido, arilo
C_{6-14} opcionalmente -C(=O)-O-
sustituido, heteroarilo opcionalmente
-C(=O)-O-sustituido, -CN, -NO_{2},
-OH, alquilo inferior opcionalmente
-O-CO-sustituido,
-O-CO-NH_{2},
-O-CO-NH-alquilo
inferior, -O-CO-N-(alquilo
inferior)_{2}, -SH, -C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH-(alquilo inferior) y
-C(=O)-N-(alquilo inferior)_{2}.
Ejemplos del sustituyente para el "alquilo
inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior opcionalmente
sustituido o cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente
sustituido", "arilo C_{6-14} opcionalmente
sustituido" o "heteroarilo opcionalmente sustituido" son
átomo de halógeno, -COOH,
-C(=O)-O-alquilo inferior, -OH,
-NH_{2}, -NH-alquilo inferior y -N-(alquilo
inferior)_{2}.
Ejemplos del "átomo de halógeno" son átomo
de flúor, átomo de cloro, átomo de yodo y átomo de bromo.
Particularmente, se prefieren átomo de cloro y átomo de bromo.
Incidentalmente, R^{1} es preferiblemente
alquilo inferior, y particular y preferiblemente metilo. R^{2} es
particular y preferiblemente -OH. R^{4} a R^{6} son iguales o
diferentes y son cada uno átomo de hidrógeno o alquilo inferior, y
más preferiblemente átomo de hidrógeno. Además, X^{1} es
preferiblemente -C(=O)-NR^{4}-,
NR^{4}-C(=O)-, -NR^{4}-CH_{2}-
o -O-CH_{2}-, y particular y preferiblemente
-C(=O)-NR^{4}- o -NR^{4}-C(=O).
X^{2} es -C(=O)-NR^{5}- o
-NR^{5}-C(=O)-, y más preferiblemente
-NR^{5}-C(=O)-.
El anillo A y el anillo B son iguales o
diferentes y son deseablemente anillo de benceno, anillo de
piridina, anillo de naftaleno, anillo de tiofeno, anillo de
benzofurano o anillo de quinolina, y particular y preferiblemente
anillo de benceno.
De los compuestos de esta invención, los
ejemplos particularmente preferidos incluyen:
3-hidroxi-4'-metoxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}-benzanilida,
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina,
5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]
amino}benzamida, 5-cloro-3-hidroxi-4'-metoxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino)benzanilida y 5-bromo-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzamida o sus sales.
amino}benzamida, 5-cloro-3-hidroxi-4'-metoxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino)benzanilida y 5-bromo-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzamida o sus sales.
Los compuestos de esta invención incluyen
diversos isómeros, tales como isómeros geométricos, tautómeros e
isómeros ópticos bien sea en forma de mezclas o en formas
aisladas.
Los compuestos (I) de esta invención pueden
formar sales de adición de ácidos. Además, pueden formar una sal con
una base dependiendo del tipo de sustituyente. Ejemplos específicos
de dichas sales son sales de adición de ácidos con un ácido mineral
tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico o con un ácido
orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico,
ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico o con un
aminoácido ácido, tal como ácido aspártico y ácido glutámico y sales
con una base inorgánica tal como hidróxidos de sodio, potasio,
magnesio, calcio y aluminio, una base orgánica, tal como metilamina,
etilamina y etanolamina, un aminoácido básico, tal como lisina y
ornitina y una sal amónica.
Además, de los hidratos, también están incluidos
en esta invención diversos solvatos y formas polimorfas
farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Incidentalmente, es
innecesario decir que esta invención no está imitada a los
compuestos mencionados en los siguientes Ejemplos, sino que incluye
todos los derivados de diazepan representados por la fórmula general
(I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos del grupo que
forman los pro-fármacos de los compuestos de esta
invención son los mencionados en Prog. Med. 5,
2157-2161 (1985) y los mencionados en "Iyakuhin no
Kaihatsu" (Development of Pharmaceuticals) publicado por
Hirokawa Shoten en 1990, Vol. 7, "Molecular Design",
páginas 163-198.
Los métodos de producción típicos de los
compuestos de esta invención serán ilustrados como sigue:
(En las fórmulas A, B, R^{1},
R^{2}, R y X^{2} tienen los mismos significados que ya se han
definido; Q^{1} y W^{1} son tales que, cuando Q^{1} es
-NHR^{4}, W^{1} es -COOH mientras que cuando Q^{1} es -COOH,
W^{1} es -NHR^{4}; Y^{1} es -C(=O)-NR^{4}- ó
-NR^{4}-C(=O)-; y R^{4} tiene los mismos
significados ya
definidos).
Etapa
A
Esta es una reacción para sintetizar el
compuesto (Ia) en la cual una amina y un ácido carboxílico que
comprenden una combinación del compuesto (IIa) y el compuesto (IIIa)
se hacen reaccionar preferiblemente en presencia de un agente de
condensación. Esta reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con las
reacciones de acilación usuales.
Ejemplos del agente de condensación que se usa
ventajosamente son N,N-diciclohexilcarbodiimida
(DCC),
1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida,
carbonildiimidazol, difenilfosforil-azida (DPPA) y
cianuro de dietilfosforilo.
También es posible que un ácido carboxílico se
transforme en sus derivados activos y luego se condense con una
amina.
Ejemplos del derivado activo del ácido
carboxílico usado son el éster activo preparado por la reacción con
un compuesto de tipo fenol, tal como p-nitrofenol o
uno de tipo N-hidroxilamina, tal como
1-hidroxisuccinimida y
1-hidroxibenzotriazol, éster monoalquílico de ácido
carbónico, anhídrido de ácido mixto preparado por reacción con un
ácido orgánico y un ácido fosfórico, y un anhídrido de ácido de tipo
mixto preparado por la reacción con cloruro de fosforilo y
N-metilmorfolina; azida de ácido preparada por la
reacción de un éster con hidrazina y nitrito de alquilo; haluros de
ácido, tales como cloruro de ácido y bromuro de ácido; y un
anhídrido de ácido de tipo simétrico. Usualmente, la reacción
anterior se lleva a cabo en un disolvente con enfriamiento hasta la
temperatura ambiente, aunque, en algunos casos, se lleva a cabo en
un estado anhidro dependiendo del tipo de reacción de acilación.
Ejemplos de disolventes aplicables son
disolventes inertes que no participan en la reacción, tales como
agua, etanol, metanol, dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano,
éter, dicloroetano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono, dimetoximetano, dimetoxietano, acetato de etilo, benceno,
acetonitrilo y dimetil-sulfóxido y un disolvente
mixto de los mismos y se prefiere una selección apropiada
dependiendo del método aplicado.
Además, dependiendo del método aplicado hay
algunos casos en los que la reacción transcurre suavemente, en
presencia de una base o usando dicha base como disolvente, cuando la
base es carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), N-metilmorfolina, trietilamina,
trimetilamina, piridina, hidruro sódico,
butil-litio, amiduro sódico, o similares.
Además, pueden emplearse cualesquiera métodos
distintos de las reacciones anteriormente descritas siempre y cuando
sean una reacción para formar un enlace amida.
(En las fórmulas, A, B, R^{1},
R^{2}, R, R^{4} y X^{2} tienen los mismos significados que ya
se han definido; y Q^{2} es -CHO ó -CH_{2}-grupo
lábil. Ejemplos del grupo lábil incluyen átomo de halógeno,
-O-(SO_{2})-alquilo y
-O-(SO_{2})-arilo).
\newpage
Etapa
B
Esta es una reacción para sintetizar el
compuesto (Ib) en el cual se condensan un aldehído y una amina, o un
compuesto que contiene -CH_{2}-grupo lábil y una
amina, que comprende una combinación del compuesto (IIb) y el
compuesto (IIIb).
En el caso de la combinación del aldehído y la
amina, la reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la reacción
de aminación reductora en presencia de un agente reductor.
Como agente reductor puede usarse adecuadamente
borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio,
triacetoxiborohidruro de sodio, complejo de boranotrimetilamina y
similares. Además, la hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo
a presión atmosférica o bajo una presión elevada en presencia de un
catalizador, tal como paladio sobre carbono y de óxido de platino.
La reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento o calentamiento en un
disolvente que no participa en la reacción. Además, dependiendo del
método aplicado, hay algunos casos en los que la reacción transcurre
suavemente en presencia de un ácido, tal como ácido acético, ácido
toluensulfónico y ácido sulfúrico o usando dicho ácido como
disolvente.
En el caso de la combinación del compuesto que
contiene -CH_{2}-grupo lábil y la amina, la
reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con una reacción de
N-alquilación usual.
La reacción se lleva a cabo usualmente bajo
enfriamiento o calentamiento en un disolvente que no participa en la
reacción. Además, dependiendo del método aplicado, hay algunos casos
en los que la reacción transcurre suavemente en presencia de la base
como se ha descrito antes o usando dicha base como disolvente.
Además, pueden emplearse cualesquiera métodos
distintos de las reacciones antes descritas, siempre y cuando sean
una reacción para formar un enlace
-NR^{4}-CH_{2}-.
(En las fórmulas, A, B, R^{2}, R
y X^{2} tienen los mismos significados que ya se han definido; y Q
es -CH_{2}-grupo lábil. Ejemplos del grupo lábil
incluyen átomo de halógeno, -O-(SO_{2})-alquilo y
-O-(SO_{2})-arilo).
Etapa
C
Esta es una reacción para sintetizar el
compuesto (Ic) en el cual se condensan un compuesto que contiene
-CH_{2}-grupo lábil y un alcohol que comprende una
combinación del compuesto (IIc) y el compuesto (IIIc). La reacción
puede llevarse a cabo de acuerdo con una reacción de
N-alquilación usual.
La reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento o
calentamiento en un disolvente que no participa en la reacción.
Además, dependiendo del método aplicado, hay algunos casos en los
que la reacción transcurre suavemente en presencia de la base, como
se ha descrito antes o usando dicha base como disolvente.
Además, pueden emplearse cualesquiera métodos
distintos de las reacciones antes descritas, siempre y cuando sean
una reacción para formar un enlace éter.
(En las fórmulas, A, B, R^{1},
R^{2}, R y X^{2} tienen los mismos significados que ya se han
definido; y Q^{4} y W^{4} son tales, cuando Q^{4} es -CHO,
W^{4} es una sal de fosfonio, tal como
-CH_{2}-P^{+}PhBr^{-}, un diésterfosforoso,
tal como -CH_{2}P(=O)
(-OEt_{2}) o un óxido de fosfina, tal como -CH_{2}-P(=O)(-Ph)_{2} mientras que cuando W^{4} es -CHO, Q^{4} es una sal de fosfonio, tal como CH_{2}-P^{+}Ph_{3}Br^{-}, un diéster fosforoso, tal como -CH_{2}-P(=O)(-OEt_{2}), o un óxido de fosfina tal como -CH_{2}-P(=O)(-Ph)_{2}).
(-OEt_{2}) o un óxido de fosfina, tal como -CH_{2}-P(=O)(-Ph)_{2} mientras que cuando W^{4} es -CHO, Q^{4} es una sal de fosfonio, tal como CH_{2}-P^{+}Ph_{3}Br^{-}, un diéster fosforoso, tal como -CH_{2}-P(=O)(-OEt_{2}), o un óxido de fosfina tal como -CH_{2}-P(=O)(-Ph)_{2}).
Etapa
D
Esta es una reacción para sintetizar el
compuesto (Id) en el cual se hacen reaccionar un aldehído y una sal
de fosfonio, un diéster fosforoso o un óxido de fosfina que
comprende una combinación del compuesto (IId) y el compuesto (IIId)
en presencia de la base como se ha descrito antes. La reacción puede
llevarse a cabo de acuerdo con la reacción de Wittig o la reacción
de Wittig-Horner usuales.
La reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento o
calentamiento en un disolvente que no participa en la reacción.
Dependiendo del método aplicado, puede hacerse reaccionar con el
aldehído una ilida intermedia, tal como se aísla.
Además, pueden emplearse cualesquiera otros
métodos distintos de las reacciones antes descritas, siempre y
cuando sean una reacción para formar un doble enlace
carbono-carbono.
Etapa
E
Esta es una reacción para sintetizar el
compuesto (Ie) a través de una reacción de reducción del compuesto
(Id). La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con una reacción
de hidrogenación usual usando un catalizador.
La reacción se lleva a cabo en una atmósfera de
hidrógeno bajo enfriamiento o calentamiento en un disolvente que no
participa en la reacción. Dependiendo del método aplicado, la
reacción se lleva a cabo bajo una presión elevada. Ejemplos del
catalizador que se usa incluyen paladio-carbono
(Pd-C), óxido de platino, níquel Raney,
clorotrifenilfosfina-rodio (catalizador de
Whilkinson) y borohidruro de níquel. Además, la reacción puede
llevarse a cabo usando una fuente de hidrógeno, tal como formiato de
amonio, fosfinato de sodio e hidrazina en lugar de usar la atmósfera
de hidrógeno.
Además, pueden emplearse cualesquiera otros
métodos distintos de las reacciones antes descritas, siempre y
cuando sean una reacción para reducir el doble enlace.
Por otra parte, pueden emplearse cualesquiera
métodos incluso no por la vía del compuesto (Id) siempre y cuando
sean una reacción para formar un enlace
-CH_{2}-CH_{2}-.
(En las fórmulas, A, B, R^{1},
R^{2}, R, X^{1}, X^{2}, Q^{1} y W^{1} tienen los mismo
significados que ya se han
definido).
Esta es una reacción para sintetizar el
compuesto (I) en el cual se hacen reaccionar un ácido carboxílico y
una amina que comprende una combinación del compuesto (IVa) y el
compuesto (Va). La reacción se lleva a cabo de la misma manera que
en la Etapa A:
Los compuestos (I) de esta invención en donde
R^{1} es hidrógeno también pueden obtenerse a través de la
reacción de hidrogenación antes descrita o similares, usando un
compuesto (I) de esta invención donde R^{1} es bencilo.
Además, los compuestos (I) de esta invención en
donde R^{1} es distinto de átomo de hidrógeno también pueden
obtenerse a través de la aminación reductora o
N-alquilación o similares antes descritas, usando un
compuesto (I) de esta invención en donde R^{1} es átomo de
hidrógeno.
Por otra parte, los compuestos (I) de esta
invención en donde R^{2} es -OH también pueden obtenerse
protegiendo su grupo hidroxilo por un grupo protector para fenol
para sintetizar un compuesto y luego escindir el grupo protector por
un método de escisión adecuado. Con respecto al grupo protector para
fenol, no hay ninguna limitación particular siempre y cuando sea un
grupo que se use habitualmente para la protección de fenol, y sus
ejemplos incluyen alquilo inferior opcionalmente sustituido,
aralquilo, tri(alquil inferior)sililo, alquilo
inferior-carbonilo, alquiloxi
inferior-carbonilo y sulfonilo. "Aralquilo"
significa un grupo en donde un átomo de hidrógeno del alquilo esta
sustituido con arilo, y sus ejemplos específicos incluyen bencilo y
feniletilo.
También es posible obtener compuestos en donde
R^{2} es -O-alquilo inferior,
-O-alquileno inferior-OH,
-O-alquileno inferior-COOH o
-O-alquileno
inferior-COO-alquilo inferior, a
través de la -O-alquilación usual antes descrita o
semejante, usando un compuesto (I) de esta invención en donde.
R^{2} es OH. Además, es posible obtener los compuestos en donde
R^{2} es -O-SO_{2}-OH por
oxidación a sulfona de un compuesto (I) de esta invención en donde
R^{2} es OH usando un complejo de
trimetilamina-trióxido de azufre o similares.
Además, en el caso en donde R^{2} contiene un grupo éster, es
posible obtener los compuestos en donde R^{2} contiene grupo
carboxilo a través de hidrólisis en condiciones ácidas de una
solución acuosa de ácido clorhídrico o similares, o bajo condiciones
básicas de una solución acuosa hidróxido de sodio o similares.
También es posible obtener los compuestos (I) de
esta invención en donde el anillo A contiene un grupo hidroxiamidino
o un grupo amidino usando un compuesto (I) de esta invención en
donde el anillo A contiene un grupo nitrilo.
La síntesis de los compuestos (I) de esta
invención en donde el anillo A contiene un grupo hidroxiamidino
puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un compuesto (I) de esta
invención en donde el anillo A contiene un grupo nitrilo con
hidroxilamina. La reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento o
calentamiento en un disolvente que no participa en la reacción.
Además, dependiendo del método aplicado, hay algunos casos en los
que la reacción transcurre suavemente en presencia de la base como
se ha descrito antes o usando dicha base como disolvente.
La síntesis de los compuestos (I) de esta
invención en donde el anillo A contiene un grupo amidino incluye los
siguientes métodos (i) a (iv).
Un compuesto (I) de esta invención en donde el
anillo A contiene un grupo nitrilo se hace reaccionar con un
alcohol, tal como metanol y etanol a -40ºC a 0ºC en presencia de
cloruro de hidrógeno gaseoso para forma un imidato, que luego se
hace reaccionar con una amina o sal de amina, tal como amoniaco,
carbonato de amonio, cloruro de amonio y acetato de amonio. Como
disolvente, puede usarse el disolvente descrito anteriormente que no
participa en la reacción.
Un compuesto (I) de esta invención en donde el
anillo A contiene un grupo nitrilo se hace reaccionar con sulfuro de
hidrógeno en presencia de un base orgánica, tal como metilamina,
trietilamina, piridina y picolina, o un compuesto (I) de esta
invención en donde el anillo A contiene un grupo nitrilo se hace
reaccionar con ditiofosfato de o,o-dietilo para
formar una tioamida.
Subsiguientemente, la tioamida se hace
reaccionar con un haluro de alquilo inferior, tal como yoduro de
metilo y yoduro de etilo para formar un tioimidato, que luego se
hace reaccionar con una amina o sal de amina, tal como amoniaco,
carbonato de amonio, cloruro de amonio y acetato de amonio. Como
disolvente, puede usarse el disolvente anteriormente descrito que no
participa en la reacción.
Un reactivo tal como amoniaco, cloruro de amonio
y amoniaco, tiocianato de amonio, tiocianato de alquilamonio,
NaNH_{2} y (CH)_{2}NMgBr se añade directamente a un
compuesto (I) de esta invención en donde el anillo A contiene un
grupo nitrilo. Como disolvente, puede usarse el disolvente
anteriormente descrito que no participa en la reacción. Además, la
reacción puede llevarse a cabo sin usar un disolvente.
Un compuesto (I) de esta invención en donde el
anillo A contiene un grupo hidroxiamidino se somete directamente a
hidrogenación como se ha descrito anteriormente. Alternativamente,
se lleva a cabo con anhídrido acético o anhídrido trifluoroacético
en presencia de un disolvente, tal como ácido acético o ácido
trifluoroacético y luego se somete a hidrogenación como se ha
descrito antes. Así, puede reducirse el grupo hidroxiamidino.
Además, pueden emplearse cualesquiera otros
métodos de los anteriormente descritos siempre y cuando sean una
reacción para formar un grupo amidino.
El compuesto representado por la fórmula general
(I) también puede prepararse por una combinación opcional de las
etapas que pueden ser adoptadas usualmente las personas expertas en
la técnica, tales como las conocidas alquilación, acilación,
oxidación, reducción e hidrólisis. Además, el método mostrado por el
siguiente esquema de reacción es particularmente eficaz para la
síntesis del compuesto representado por la fórmula general (I).
(En las fórmula, A, B, R^{2}, R,
R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados que ya se han
definido).
Esta es una reacción en la cual el compuesto
(VIa) y la amina (IIIb) o el compuesto (VIIa) y la amina (Vb), se
hacen reaccionar para formar un enlace amida para dar el compuesto
(If) o el compuesto (Ig) y que se lleva a cabo en disolvente inerte
antes mencionado a temperatura o ambiente o bajo calentamiento.
Además, dependiendo del método aplicado hay algunos casos en los que
la reacción transcurre suavemente en presencia de una base o usando
dicha base como disolvente, en donde la base es
N-metilmorfolina, trietilamina, trimetilamina,
piridina, hidruro de sodio, terc.butóxido de potasio,
butil-litio, amiduro de sodio, o similares.
Como se explica más adelante, se ilustrarán
métodos de producción típicos para los compuestos de partida de los
compuestos de esta invención.
(En las fórmulas, B, R^{1},
R^{2}, R, Q^{1}, W^{1} y X^{2} tienen los mismos
significados que ya se han definido. U es -COOH, -NHR^{5}, un
-CH_{2}-grupo eliminable, -CHO, una sal de
fosfonio, tal como
-CH_{2}-P^{+}Ph_{3}Br^{-}, un diéster
fosforoso tal como -CH_{2}-P(=O)(OEt_{2}) o un
óxido de fosfina, tal como
-CH_{2}-P(=O)(Ph_{2}); y R_{5} tiene el mismo
significado que ya se ha
definido).
Método de producción
1
Esta es una reacción en la cual un ácido
carboxílico y una amina que comprenden una combinación del compuesto
(VIIIa) y el compuesto (Va) se condensan para formar un enlace
amida. Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en la
Etapa A antes mencionada.
Además, en el caso en donde en el compuesto
(IIe), U significa -CH_{2}-grupo eliminable, es
posible obtener compuestos, en donde U es -CHO por una reacción de
oxidación usando N-óxido de 4-metilmorfolina o
similares. También es posible obtener compuestos en donde U es una
sal de fosfonio, tal como
-CH_{2}-P^{+}Ph_{3}Br por reacción con un
compuesto de organofósforo tal como trifenilfosfina.
El compuesto representado por la fórmula general
(IIe) también puede prepararse por una combinación opcional de las
etapas que se adoptan habitualmente por los expertos en la técnica,
tales como las conocidas alquilación, acilación, oxidación,
reducción e hidrólisis. Por ejemplo, después de obtener un compuesto
en donde -NO_{2} está presente en un sitio correspondiente a U, el
compuesto se somete a una reacción de reducción, tal como
hidrogenación como se ha descrito anteriormente, con lo cual puede
obtenerse un compuesto en donde U es NH_{2}. Además, después de
obtener un compuesto en donde está presente el grupo éster en un
sitio correspondiente a U, el compuesto se somete a hidrólisis bajo
condiciones ácidas usando una solución acuosa de ácido clorhídrico o
similares, o bajo condiciones alcalinas usando hidróxido de sodio o
similares, con lo cual puede obtenerse un compuesto en donde U es
-COOH. Además, es posible obtener un compuesto en donde U es
-NHR^{5} usando un compuesto en donde un sitio correspondiente a U
está protegido por un grupo t-butoxicarbonilo, un
grupo bencilo o similares y escindir los grupos protectores
respectivos en un método adecuado para la escisión de los grupos
protectores, tal como condiciones ácidas usando ácido
trifluoroacético o similares y condiciones reductoras, tal como
hidrogenación como se ha descrito antes.
(En las fórmulas, A, R^{2},
R^{3} y X^{1} tienen los mismos significados que ya se han
definido. Z significa -COOH, o -NHR^{5}-. Q y W son tales que
cuando Q significa Q^{1}, W significa W^{1}; cuando Q significa
Q^{2,} W significa -NHR^{4}; cuando Q significa Q^{3}, W
significa OH; y cuando Q significa Q^{4}, W significa W^{4},
respectivamente. Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4}, W^{1},
W^{4}, y R^{4} tienen los mismos significados que ya se han
definido),
Método de producción
2
Esta es una reacción para sintetizar el
compuesto (IVb) en el cual, cuando Q significa Q^{1}, y cuando W
significa W^{1}, se hacen reaccionar un ácido carboxílico y una
amina que comprenden una combinación del compuesto (VIIIb) y el
compuesto (IIIe). La reacción puede llevarse a cabo del mismo modo
que en la Etapa A.
Esta es una reacción para sintetizar el
compuesto (Ivb) en el cual, cuando Q significa Q^{2}, y W
significa -NHR^{4}, se condensan un aldehído y una amina, o un
compuesto que contiene -CH_{2}-grupo eliminable y
una amina que comprende una combinación del compuesto (VIIIb) y el
compuesto (IIIe). La reacción puede llevarse a cabo de la misma
manera que en la Etapa B.
Esta es una reacción para sintetizar el
compuesto (IVb) en la cual, cuando Q significa Q^{3}, y W
significa -OH, se condensan un compuesto que contiene
-CH_{2}-grupo eliminable y un alcohol que
comprende una combinación del compuesto (VIIIb) y el compuesto
(IIIe). La reacción puede llevarse a cabo de la misma manera que en
la Etapa C.
Esta es una reacción para sintetizar el
compuesto (IVb) en la cual, cuando Q significa Q^{4}, y W
significa -W^{4}, se condensan un aldehído y una sal de fósforo,
un diéster fosforoso o un óxido de fosfina que comprende una
combinación del compuesto (VIIIb) y el compuesto (IIIe). La reacción
puede llevarse a cabo de la misma manera que en la Etapa D.
Además, el compuesto representado por fórmula
general (IVb) también puede prepararse por una combinación opcional
de las etapas que usualmente pueden ser adoptadas por los expertos
en la técnica, tal como las conocidas alquilación, acilación,
oxidación, reducción e hidrólisis. Por ejemplo, después de obtener
un compuesto en donde está presente -NO_{2} en un sitio
correspondiente a Z, el compuesto se somete a una reacción de
reducción, tal como hidrogenación como se ha descrito antes, con lo
cual puede obtenerse un compuesto en donde Z es -NH_{2}. Además,
después de obtener un compuesto en donde está presente el grupo
éster en un sitio correspondiente a Z, el compuesto se somete a
hidrólisis en condiciones ácidas usando una solución acuosa de ácido
clorhídrico o similares, en condiciones alcalinas usando hidróxido
de sodio o similares, con lo cual puede obtenerse un compuesto en
donde Z es -COOH. Además, es posible obtener un compuesto en donde Z
es -NHR^{5} usando un compuesto en donde un sitio correspondiente
a Z está protegido por un grupo t-butoxicarbonilo,
un grupo bencilo o similares y escindiendo los grupos protectores
respectivos en un método adecuado para escindir los grupos
protectores, tal como condiciones ácidas usando ácido
trifluoroacético o similares y condiciones reductoras, tal como
hidrogenación como se ha descrito antes.
Además, el método mostrado en el siguiente
esquema de reacción es particularmente eficaz para sintetizar los
compuestos representados por las fórmulas generales (IIf) y
(IVc).
(En las fórmulas, A, B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los mismos significados
que ya se han
definido).
Esta es una reacción en donde se forma un enlace
amida por la reacción del compuesto (IX) con la amina (Va), o el
compuesto (X) con la amina (IIIb), para dar el compuesto (IIf) o el
compuesto (IVc) y que se lleva a cabo en el disolvente inerte antes
mencionado a temperatura ambiente o bajo calentamiento. Además,
dependiendo del método aplicado, hay algunos casos en los que la
reacción transcurre suavemente en presencia de una base o usando
dicha base como disolvente en el cual la base es
N-metilmorfolina, trietilamina, trimetilamina,
piridina, hidruro de sodio, terc.butóxido de potasio,
butil-litio, amiduro de sodio o similares.
Los compuestos de esta invención producidos de
este modo pueden aislarse y purificarse por técnicas conocidas,
tales como extracción, precipitación., separación cromatográfica,
cristalización fraccionada, recristalización. También, los
compuestos de esta invención pueden transformarse en las sales
deseadas sometiéndolos a una reacción usual de formación de
sales.
Además, los compuestos de esta invención pueden
existir en la forma de isómeros ópticos cuando tienen carbonos
asimétricos. Estos isómeros ópticos puede separarse por el método
usual mediante cristalización fraccionada, en el cual un isómero se
recristaliza junto con una sal apropiada o por cromatografía en
columna o similares.
Los compuestos de esta invención muestran una
potente acción de anticoagulación inhibiendo, de un modo específico,
el factor X de coagulación de la sangre activado. Por consiguiente,
los compuestos son útiles como inhibidores de la coagulación de la
sangre o un fármaco para uso en la prevención y tratamiento de
enfermedades que están inducidas por un trombo o un émbolo.
Ejemplos de dichas enfermedades incluyen
trastornos cerebrovasculares, tal como infarto cerebral, trombosis
cerebral, embolismo cerebral, ataque isquémico cerebral transitorio
(TIA), hemorragia subaracnoidea (tirón vascular) y similares,
enfermedades del corazón isquémico, tales como infartos de miocardio
agudos o crónicos, angina inestable, trombolisis de la arteria
coronaria y similares, trastornos vasculares pulmonares, tales como
trombosis pulmonar, embolismo pulmonar y similares; y diversos
trastornos vasculares, tales como obstrucción arterial periférica,
trombosis de vena profunda, síndrome de coagulación intravascular
diseminado, formación de trombos después de una operación de injerto
de vasos sanguíneos artificiales o después del reemplazamiento de
una válvula artificial, reoclusión y re-constricción
después de una operación de by-pass de
arterias coronarias, reoclusión y re-constricción
después de PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea) o
PTCR (recanalización coronaria transluminal percutánea) y formación
de trombos en el momento de circulación extracorpórea.
Además, se ha sugerido la posibilidad del uso de
los compuestos que tienen una acción inhibidora del factor X de la
coagulación de la sangre activado como fármaco para uso en la
prevención y tratamiento de infecciones causadas por el virus de la
gripe, basándose en la actividad para inhibir el crecimiento del
virus de la gripe (Publicación de Patente Japonesa No. 227971/1994)
y, por tanto, los compuestos de esta invención también se espera que
tengan el mismo efecto.
La excelente actividad de los compuestos de esta
invención en inhibir el factor X de coagulación de la sangre
activado se ha confirmado por los siguientes ensayos.
A 90 \mul de plasma sanguíneo humano se le
añadieron 10 \mul de un fármaco o una solución salina fisiológica
y 50 \mul del factor Xa humano (Enzyme Research Labs), la
incubación se llevó a cabo a 37ºC durante 3 minutos, se añadieron
100 \mul de CaCl_{2} 20 mM previamente calentado a 37ºC y se
midió el tiempo hasta que se produjo la coagulación mediante un
medidor de coágulos (KC10 de Amelung). Con respecto al plasma
sanguíneo humano, se recogieron 45 ml de sangre de la vena del codo
de seis personas sanas empleando una jeringa en la cual estaban
contenidos 5 ml de citrato de sodio al 3,8% y se centrifugó a 4ºC
durante 15 minutos a 3.000 rpm y el plasma sanguíneo separado se
reunió y congeló, luego se descongeló antes de su uso. Con respecto
al factor Xa humano, se seleccionó la concentración para la cual el
tiempo de coagulación cuando se añadió una solución salina
fisiológica (control) era aproximadamente 30 a 40 segundos. Se
determinó un valor CT_{2} (concentración por la cual el tiempo de
coagulación se prolonga en una magnitud de 2 veces) representando
gráficamente las concentraciones del fármaco y el valor relativo
(veces) del tiempo de coagulación con respecto al control, seguido
por sometimiento a regresión lineal. Los resultados se muestran en
la Tabla 1 más adelante.
A 50 \mul de plasma sanguíneo humano se le
añadieron 50 \mul de un fármaco o solución salina fisiológica, la
incubación se llevó a cabo a 37ºC durante minutos, se añadieron 50
\mul de trombina (500 unidades de trombina (derivada de bovinos;
Mochida Pharmaceutical), previamente calentada a 37ºC, y se midió el
tiempo hasta que se produjo la coagulación mediante un medidor de
coágulos (KC10 de Amelung). Con respecto al plasma sanguíneo humano,
se recogieron cada vez 45 ml de sangre de la vena del codo de seis
personas sanas empleando una jeringa la cual estaban contenidos 5 ml
de citrato de sodio al 3,8% y se centrifugó a 4ºC durante 15 minutos
a 3.000 rpm y el plasma sanguíneo separado se reunió y congeló, y
luego se descongeló antes de su uso. Con respecto a la trombina se
seleccionó la concentración por la cual el tiempo de coagulación
cuando se añadió solución salina fisiológica (control) era
aproximadamente 20 segundos. Se determinó un valor CT_{2}
(concentración por la cual se prolonga el tiempo de coagulación en
una magnitud de 2 veces) representando gráficamente las
concentraciones del fármaco y los valores relativos (veces) del
tiempo de coagulación con respecto al control, seguido por
sometimiento a regresión lineal. Los resultados se muestran en la
Tabla 1 siguiente.
A una microplaca de 96 pocillos se le añadieron
80 \mul de un tampón de reacción (pH 8,4), 15 \mul de un fármaco
y 30 \mul de sustrato sintético S-2222
(Cromogenix) 2 mM, luego 25 \mul de 0,025 U/ml de factor X de
coagulación de la sangre humana activado (Factor Xa: Enzyme Research
Labs). La reacción se realizó a 37ºC durante 10 minutos, se midieron
los cambios en la absorbancia a 405 nm por un aparato
Bio-Rad Modelo 3550 y se calculó la CI_{50}. El
compuesto del Ejemplo 1 presentó una CI_{50} de 10 nM o menos.
Como resultado de las medidas de los
experimentos anteriores 1), 2) y 3) se confirmó que los compuestos
de esta invención inhiben de un modo específico el factor X de
coagulación de la sangre humana activado y muestran una potente
acción de anticoagulación para la sangre. Por ejemplo, para los
compuestos mostrados en los Ejemplos 5, 9, 11, 31 y 32 de esta
invención se confirmó que prolongaban claramente el tiempo de
coagulación a baja concentración, mostrando una excelente acción de
anticoagulación de la sangre en comparación con el compuesto del
Ejemplo 42 (control 1) y el compuesto del Ejemplo 198 (control 2) de
WO 99/00121.
Un fármaco que se disolvió o suspendió en
metilcelulosa al 0,5% se administró obligatoriamente por vía oral
(100 mg/kg) mediante una sonda nasogástrica a un ratón ICR macho
(20-30 g, Japan SLC) dejado en ayunas durante 12
horas o más y, después de 30 minutos y 2 horas, se recogieron 0,9 ml
de sangre bajo anestesia con éter dietílico desde la vena cava
inferior mediante una jeringuilla que contenía 100 \mul de citrato
de sodio al 3,8% y el plasma sanguíneo se separó por medio de un
tratamiento centrífugo de 3.000 rpm durante 10 minutos. Utilizando
el plasma sanguíneo resultante se midieron el tiempo de coagulación
extrínseca (PT) y el tiempo de coagulación intrínseca (APTT) de
acuerdo con los métodos siguientes a) y b).
Tromboplastina de cerebro Ortho (54 mg/vial; una
preparación liofilizada; Ortho-Clinical Diagnostics)
se disolvió en 2,5 ml de agua Milli-Q y se calentó
preliminarmente a 37ºC. El plasma sanguíneo separado anteriormente
(50 \mul) se calentó a 37ºC durante 1 minuto, se añadieron 50
\mul de la solución de tromboplastina antes mencionada y se midió
el tiempo de coagulación. Se usó un aparato Amelung KC10A para la
medida del tiempo de coagulación.
A 50 \mul del plasma sanguíneo anterior se le
añadieron 50 ml de Hemoliance Thrombosil I
(DIA-IATRON), la mezcla se calentó a 37ºC durante
minutos, se añadieron 50 \mul de una solución de CaCl_{2} 20 mM
previamente calentada a 37ºC y se midió el tiempo de coagulación. Se
usó un aparato KC10A fabricado por Amelung para la medida del tiempo
de coagulación.
La dependencia de la dosis y los cambios en el
transcurso del tiempo en la acción de la coagulación también se
examinaron cambiando la dosis de administración o el tiempo de
recogida de la muestra de sangre.
Un fármaco (5 mg/ml) que se disolvió (suspendió)
en metilcelulosa al 0,5% se administró obligatoriamente por vía oral
a una dosis de 10 mg/kg (2 ml/kg) vía una sonda nasogástrica después
de la recogida de la sangre antes de la administración del fármaco a
monos cynomolgus machos (que pesaban cada uno alrededor de 4 kg)
mantenidos en ayunas durante 12 horas o más y, después de 1, 2, 4, 6
y 8 horas, se recogieron 2 ml de sangre de la vena femoral
utilizando 1/10 volúmenes de citrato de sodio al 3,8% y el plasma
sanguíneo se separó por medio de tratamiento centrífugo a 3.000 rpm
durante 10 minutos. Utilizando el plasma sanguíneo resultante se
midieron el tiempo de coagulación extrínseco (PT) y el tiempo de
coagulación intrínseco (APTT) de acuerdo con los métodos anteriores
a) y b). Incidentalmente, el experimento se llevó a cabo en
condiciones que no empleaban anestesia.
Como resultado de los ensayos 4) y 5), se
confirmó que los compuestos de esta invención tenían también una
acción de prolongación del tiempo de coagulación por administración
oral. El compuesto mostrado en el Ejemplo 3 exhibió una acción de
prolongación dos veces mayor o más acción del tiempo de coagulación
en términos de PT y APTT en ambos ensayos 4) y 5) en comparación con
el control (plasma sin administración de un fármaco).
La composición farmacéutica que contiene uno o
más compuestos de esta invención o sus sales farmacéuticamente
aceptables en calidad de ingrediente activo se transforma en
comprimidos, polvos diluidos, gránulos finos, gránulos, cápsulas,
píldoras, soluciones, inyecciones, supositorios, pomadas, emplastos
y similares empleando vehículos farmacéuticos comúnmente utilizados,
cargas y otros aditivos y se administran bien sea por vía oral o por
vía parenteral.
La dosis clínica de los compuestos de esta
invención en seres humanos se decide opcionalmente teniendo en
cuenta los síntomas, el peso corporal, la edad, el sexo y similares
de cada paciente que ha de ser tratado y usualmente, es de 0,1 a 500
mg para administración oral o 0,01 a 100 mg para administración
parenteral por día y por adulto, cuando la dosis diaria se divide en
una o varias veces por día. Puesto que la dosis varía de acuerdo con
condiciones diversas puede ser suficiente en algunos casos una dosis
más pequeña que el intervalo antes establecido.
La composición sólida para uso en la
administración oral de acuerdo con esta invención se usa en forma de
comprimidos, polvos diluidos, gránulos y similares. En dicha
composición sólida, una o más sustancias activas están mezcladas con
al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa,
hidroxipropil-celulosa, celulosa microcristalina,
almidón, polivinilpirrolidona, ácido metasilícico o aluminato de
magnesio. En el modo usual, la composición puede contener aditivos
distintos del diluyente inerte, tal como un lubricante (por ejemplo
estearato de magnesio), un disgregante (por ejemplo
celulosa-glicolato de calcio), un agente
estabilizante (por ejemplo lactosa) y un agente solubilizante o un
coadyuvante solubilizante (por ejemplo ácido glutámico y ácido
aspártico). Si es necesario, los comprimidos o píldoras pueden estar
revestidos con una película de una sustancia gástrica o entérica tal
como sacarosa, gelatina, hidroxipropil-celulosa,
ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa o
similares.
La composición líquida para administración oral
incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires y
similares farmacéuticamente aceptables y contiene un diluyente
inerte comúnmente empleado, tal como agua pura o alcohol etílico.
Además de este diluyente inerte, esta composición puede también
contener agentes auxiliares tales como un agente solubilizante o un
coadyuvante de la solubilización, un agente humectante, un agente de
puesta en suspensión y similares, así como edulcorantes,
aromatizantes, aromas y antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas
y asépticas. Ejemplos del diluyente para uso en las soluciones y
suspensiones acuosas incluyen agua destilada para uso en inyección y
solución salina fisiológica. Ejemplos del diluyente para uso en las
soluciones y suspensiones no acuosas incluyen propilenglicol,
polietilenglicol, un aceite vegetal (por ejemplo aceite de oliva),
un alcohol (por ejemplo alcohol etílico), Polisorbato 80 (una marca
registrada) y similares.
Dicha composición puede contener además agentes
aditivos tales como un agente isotónico, un agente antiséptico, un
agente humectante, un agente emulsificante, un agente dispersante,
un agente estabilizante (por ejemplo lactosa) y un agente
solubilizante o un coadyuvante de solubilización. Las composiciones
se esterilizan filtrándolas a través de un filtro que retiene las
bacterias, mediante una mezcla de un germicida o por irradiación.
Alternativamente pueden utilizarse primeramente transformándolas en
composiciones sólidas estériles y disolviéndolas en agua estéril o
en un disolvente estéril para inyección antes de su uso.
La siguiente descripción ilustra específicamente
el método de producción de los compuestos de esta invención con
referencia a los ejemplos de producción de los compuestos de esta
invención. A este respecto, puesto que se incluyen compuestos nuevos
en los compuestos que son materiales de partida para los compuestos
finales de esta invención, también se describen métodos de
producción de los mismos como Ejemplos de Referencia.
Ejemplo de referencia
1
Se disolvió
4-bromometil-3-nitrobenzoato
de etilo (26,00 g) en 90 ml de acetonitrilo, luego se añadieron 7,97
g de 3-aminobenzonitrilo y 12,44 g de carbonato de
potasio y la mezcla se agitó a 70ºC durante 3 horas. La solución de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después de filtración,
las aguas madres se concentraron a vacío. Al residuo resultante se
añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con una solución acuosa
de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a
vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice usando hexano-acetato de
etilo (80:20 a 75:25) como disolvente de elución para dar 12,06 g de
4-[(3-cianofenilamino)metil-3-nitrobenzoato
de etilo.
Ejemplo de Referencia
2
Se disolvió
4-[(3-cianofenilamino)metil]-3-nitrobenzoato
de etilo (5,79 g) en 50 ml de etanol, luego se añadieron 50 ml de
agua purificada, 0,96 g de cloruro de amonio y 4,97 g de polvo de
hierro y la mezcla se llevó a reflujo bajo calentamiento durante 40
minutos. La solución de reacción se filtró a través de Celite y se
concentró a vacío. Se añadió acetato de etilo al residuo resultante.
La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a vacío y se secó
para dar 5,71 g de
3-amino-4-[(3-cianofenilamino)metil]benzoato
de etilo.
Ejemplo de Referencia
3
Se disolvió
4-bromometil-3-nitrobenzoato
de etilo (46,11 g) en 500 ml de acetonitrilo, luego se añadió 20 g
de 4-metilmorfolina-N-óxido y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos. La
solución de reacción se concentró a vacío, se añadió agua y la
mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró a vacío. El residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando
hexano-acetato de etilo (4:1) como disolvente de
elución para dar 10,723 g de
4-formil-3-nitrobenzoato
de etilo.
Ejemplo de Referencia
4
Se disolvió
4-formil-3-nitrobenzoato
de etilo (5,81 g) en 70 ml de tolueno, luego se añadieron 2,1 ml de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
y la mezcla se agitó a 80ºC durante una hora. A la solución de
reacción se añadieron 2,69 g de bromuro de
3-[(1.1,1-trifenilfosfonio)metil]benzonitrilo
y la mezcla se agitó a 80ºC durante 24 horas. Los materiales
insolubles se separaron por filtración y el filtrado se concentró a
vacío: El residuo resultante se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice usando hexano-acetato de
etilo (10:1) como disolvente de elución. El producto intermedio
resultante (3,1 g) se disolvió en un disolvente mixto de 50 ml de
etanol y 10 ml de tetrahidrofurano, luego se añadió 1 g de un
complejo de óxido de paladio-sulfato de bario y la
mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente
durante 3 días. La solución de reacción se filtró a través de Celite
y el filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando
hexano-acetato de etilo como disolvente de elución
para dar 2,35 g de
3-amino-4-[2-(3-cianofenil)etil]benzoato
de etilo.
\newpage
Ejemplo de Referencia
5
Se disolvió ácido
3-hidroxi-2-nitrobenzoico
(1,83 g) en 50 ml de N,N-dimetilformamida, luego se
añadieron 1,23 g de 4-metoxianilina, 2,50 g de
hidrocloruro de
1-etil-3-dimetilaminopropilcarbodiimida,
1,35 g de 1-hidroxibenzotriazol y 1,81 ml de
trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66
horas. La solución de reacción se concentró a vacío, se añadió agua
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con una solución acuosa saturada cloruro de sodio, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se añadió
cloroformo al residuo resultante y el precipitado resultante se
filtró para dar 2,04 g de
3-hidroxi-4'-metoxi-2-nitrobenzanilida.
El filtrado se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice usando cloroformo-metanol (98:2) como
disolvente de elución, se añadió cloroformo al producto bruto
resultante y el precipitado resultante se filtró para dar 0,24 g de
3-hidroxi-4'-metoxi-2-nitrobenzanilida.
Ejemplo de Referencia
6
Se suspendió
3-hidroxi-4'-metoxi-2-nitrobenzanilida
(1,15 g) en 50 ml de metanol, se añadieron 300 mg de polvo de
paladio al 10% sobre carbono y la mezcla se agitó en una atmósfera
de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de
reacción se filtró a través de Celite y se lavó con metanol y el
filtrado se concentró a vacío para dar 966 mg de
2-amino-3-hidroxi-4'-metoxibenzanilida.
Ejemplo de Referencia
7
Se disolvió
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzonitrilo
(18,86 g) en 185 ml de ácido clorhídrico 12 N, se agitó a 80ºC
durante 12 horas y se concentró a vacío. Se añadió agua, la mezcla
se agitó a temperatura ambiente y el precipitado resultante se
filtró y lavó con agua. El sólido resultante se secó a vacío para
dar 18,25 g de hidrocloruro de ácido
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoico.
Ejemplo de Referencia
8
Una mezcla de 16,3 g de hidrocloruro de ácido
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoico
0,88 g de N,N-dimetilformamida, 14,3 g de cloruro de
tionilo y 166 ml de acetato de etilo se agitó a 40ºC durante 3 horas
y se concentró a vacío. A una mezcla del residuo resultante y 130 ml
de acetonitrilo se añadió bajo enfriamiento con hielo, una solución
de 8,35 g de
2-amino-3-nitrofenol,
9,52 g de piridina y 60 ml de acetonitrilo. La mezcla se agitó a 5ºC
o menos durante la noche y se recogieron cristales por filtración
para dar 21,4 g de hidrocloruro de
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoato
de
2-amino-3-nitrofenilo.
Ejemplo de Referencia
9
Una mezcla de 2,00 g de hidrocloruro de
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoato
de
2-amino-3-nitrofenilo,
995 mg de trietilamina y 20 ml de acetonitrilo se agitó a 70ºC
durante 6 horas. Se añadió una solución de 197 ml de hidróxido de
sodio y 2 ml de agua, luego se añadieron 20 ml de agua y el
acetonitrilo se separó por destilación bajo calentamiento a presión
atmosférica. Se añadió más agua (10 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 14 horas. Los cristales depositados se
recogieron por filtración para dar 1,57 g de
2'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6'-nitrobenzanilida.
Ejemplo de Referencia
10
Una mezcla de 2,14 g de
2'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6'-nitrobenzanilida,
43 ml de metanol y 467 mg de paladio al 10% sobre carbono (tasa de
humectación: 54,2%) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión
atmosférica a 30ºC hasta que se hubo detenido la absorción de
hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se
concentró a vacío. Te residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice usando cloroformo-metanol
(20:1 a 10:1) para dar 1,61 g de
2'-amino-6'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzanilida.
Ejemplo de Referencia
11
Se disolvió
2-amino-3-nitrofenol
(308 mg) en 10 ml de piridina, luego se añadieron 341 mg de cloruro
de 4-metoxibenzoilo a 0ºC y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se
concentró a vacío, se añadieron 20 ml de cloroformo al residuo
resultante y la mezcla se concentró de nuevo a vacío. Esta operación
se repitió tres veces más y el residuo del cual se había separado la
piridina se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
usando cloroformo como disolvente de elución para dar 428 mg de
2'-hidroxi-4-metoxi-6'-nitrobenzanilida.
Un compuesto del Ejemplo de Referencia 12 se
sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6.
Ejemplo de Referencia
13
Se disolvió ácido
3-hidroxi-2-nitrobenzoico
(10,5 g) en 60 ml de N,N-dimetilformamida, luego se
añadieron a 0ºC 15 ml de bromuro de bencilo y 19,0 g de carbonato de
potasio y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. La solución de reacción se filtró a través de Celite y se
concentró a vacío. Al residuo resultante se añadió agua y la mezcla
se extrajo con éter, se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se evaporó a vacío para dar 20,7 g de
3-benciloxi-2-nitrobenzoato
de bencilo.
Ejemplo de Referencia
14
A 20,7 g de
3-benciloxi-2-nitrobenzoato
de bencilo se añadieron 100 ml de etanol y 120 ml de una solución
acuosa de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante noche, a 60ºC durante 3 horas y a 80ºC durante 5
horas. Después de que se evaporó el etanol a vacío, la solución
acuosa resultante se lavó con. éter y se añadió ácido clorhídrico.
El precipitado resultante se filtró y secó a vacío para dar 15,8 g
de ácido
3-benciloxi-2-nitrobenzoico.
Ejemplo de Referencia
15
A 5,47 g de ácido
3-benciloxi-2-nitrobenzoico
se añadieron 20 ml de cloruro de tionilo y unas cuantas gotas de
N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 80ºC
durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró a vacío, al
residuo se añadieron, a 0ºC, 35 ml de piridina y 2,55 g de
2-amino-5-cloropiridina
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
solución de reacción se concentró a vacío, se añadió una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo resultante y la
mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a vacío y el
residuo se sometió a tratamiento azeotrópico con tolueno para dar
7,44 g de
3-benciloxi-N'-(5-cloro-2-piridil)-2-nitrobenzamida.
Ejemplo de Referencia
16
A 7,44 g de
3-benciloxi-N'-(5-cloro-2-piridil)-2-nitrobenzamida
se añadieron 40 ml de ácido trifluoroacético y 3,72 g de
pentametilbenceno y la mezcla se agitó a 40ºC durante una noche. La
solución de reacción se concentró a vacío, al residuo resultante se
añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio en tal
extensión que el residuo no llegó a ser alcalino y la mezcla se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se extrajo con una solución
acuosa 1 N de hidróxido de sodio y la capa acuosa se acidificó
añadiéndole ácido clorhídrico y se extrajo con cloroformo. El
extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se
evaporó a vacío y al residuo resultante se añadieron 200 ml de una
suspensión etanólica de níquel Raney. La mezcla se agitó en una
atmósfera de hidrógeno durante 6 horas, se añadió
N,N-dimetilformamida y se filtraron las materias
insolubles. El disolvente se evaporó a vacío y al residuo resultante
se añadió agua. El precipitado resultante se filtró y se secó a
vacío para dar 4,58 g de
2-amino-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida.
Ejemplo de Referencia
17
Se disolvieron
2-amino-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida
(3,06 g) y 1,80 g de N-clorosuccinimida en 60 ml de
N,N-dimetilformamida, la solución se agitó a 50ºC
durante 8 horas a temperatura ambiente durante 4 horas y las
materias insolubles se separaron por filtración. Después el
disolvente se evaporó a vacío, al residuo resultante se añadió una
solución acuosa hidróxido de sodio, seguido por extracción con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Se añadió
etanol al producto purificado crudo resultante y el precipitado
resultante se filtró y secó a vacío para dar 767 mg de
2-amino-5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida.
Las aguas madres se concentraron, se añadió una mezcla de acetato de
etilo y éter isopropílico y el precipitado resultante se filtró y
secó a vacío para dar 942 mg adicionales del compuesto anterior.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencias 18
y 19 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo de
Referencia 17.
Ejemplo de Referencia
20
Se disolvió
2-amino-5-cloro-3-hidroxibenzoato
de etilo (3,23 g) en 160 ml de una solución acuosa 3 N de ácido
clorhídrico y se agitó a 85ºC durante 3 horas y a 80ºC durante 5
días. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
separaron por filtración los materiales insolubles, al filtrado se
añadieron 320 ml de una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El
precipitado resultante se filtró, se lavó con agua pura y se secó a
vacío para dar 1,55 g de ácido
2-amino-5-cloro-3-hidroxibenzoico.
Ejemplo de Referencia
21
Se disolvió ácido
2-amino-5-cloro-3-hidroxibenzoico
(1,12 g) en 60 ml de N,N-dimetilformamida, luego se añadieron
7,38 g de 4-metoxianilina, 1,73 g de hidrocloruro de
1-etil-3-dimetilaminopropilcarbodiimida,
1,21 g de1-hidroxibenzotriazol y 1,26 ml de
trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13
horas. La solución de reacción se concentró a vacío, al residuo
resultante se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua
pura y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Al residuo
resultante se añadió cloroformo, la mezcla se agitó durante 30
minutos y el precipitado resultante se filtró, se lavó con
cloroformo y se secó a vacío 0,96 g de
2-amino-5-cloro.3-hidroxi-4'-metoxi-2-benzanilida.
Ejemplo de Referencia
22
Se añadió cloruro de tionilo (40 ml) a 5,09 g de
hidrocloruro de ácido
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoico
y la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos. La solución de
reacción se concentró hasta sequedad a vacío. Al residuo resultante,
se añadió una solución de 5,65 g de
3-amino-4-[(3-cianofenilamino)metil]benzoato
de etilo en 50 ml de piridina, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentró a
vacío, y al residuo resultante se añadieron acetato de etilo y
cloroformo. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada
bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a
vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice usando hexano-acetato de
etilo (95:5 a 90:10) como disolvente de elución para dar 6,42 g de
4-[(3-cianofenilamino)metil]-3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino]benzoato
de etilo.
Un compuesto del Ejemplo de Referencia 23 se
sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 22.
Se disolvió
4-[(3-cianofenilamino)metil]-3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino]benzoato
de etilo (4,09 g) en 80 ml de etanol y se hizo pasar cloruro de
hidrógeno gaseoso a su través a -20ºC o una temperatura inferior
durante 20 minutos. La temperatura se aumentó hasta 3ºC y la mezcla
se agitó durante 24 horas. La solución de reacción se concentró
hasta sequedad a vacío. El residuo resultante se disolvió en 80 ml
de etanol, luego se añadieron 6,16 g de acetato de amonio y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 días. La solución
de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó
por cromatografía en columna de octadecilsilano (en lo sucesivo
abreviado como ODS) usando solución acuosa 0,002 N de ácido
clorhídrico-etanol (100:0 a.80:20) como disolvente
de elución para dar 3,84 g hidrocloruro de
4-[(3-carbamimidoilfenilamino)-metil]-3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino]-benzoato
de etilo. El compuesto resultante (1,70 g) se disolvió en 20 ml de
etanol., luego se añadieron 30 ml de una solución acuosa 1 N de
hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una hora. La solución de reacción se neutralizó con una
solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y se concentró a vacío. El
residuo resultante se purificó por de cromatografía en columna ODS
usando solución acuosa 0,002 N de ácido
clorhídrico-acetonitrilo (100:0 a 92:8) como
disolvente de elución y se liofilizó para dar de hidrocloruro ácido
1,48 g de
4-[(3-carbamimidoilfenilamino)metil]-3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino)benzoico.
Se disolvió
4-[(3-cianofenilamino)metil]-3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino]benzoato
de etilo (1,42 g) en 30 ml de etanol, luego se añadieron 291 mg de
hidrocloruro de hidroxilamina y 0,78 ml de trietilamina y la mezcla
se agitó a 60ºC durante 24 horas. La solución de reacción se
concentró a vacío y el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice usando
cloroformo-metanol-amoniaco acuoso
(100:0:0 a 92:8:0.8) para dar un producto crudamente purificado
4-({[3-(N-hidroxicarbamidoil)fenil]amino}metil)-3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino]benzoato
de etilo. El producto crudamente purificado se purificó más por
cromatografía en columna de ODS usando una solución acuosa 0,002 N
de ácido clorhídrico-metanol (100:0 a 88:12) como
disolvente de elución y se liofilizó para dar 1.03 g de hidrocloruro
de
4-({[3-(N-hidroxicarbamidoil)fenil]amino}metil)-3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoilamino]benzoato
de etilo.
Los compuestos de los Ejemplos 3, 5, 7 y 54 se
sintetizaron del mismo modo que en el Ejemplo 1.
Los compuestos de los Ejemplos 4, 6, 8 y 53 se
sintetizaron del mismo modo que en el Ejemplo 2.
Se disolvió hidrocloruro de ácido
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoico
(812 mg) se disolvió en 8 ml de cloruro de tionilo y se agitó a 60ºC
durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró hasta
sequedad a vacío. Al residuo resultante se añadió a 0ºC una solución
en la que 774 mg de
2-amino-4'-metoxi-3-hidroxibenzanilida
estaba disuelta en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se
concentró a vacío, se añadió tolueno al residuo resultante y la
mezcla se concentró a vacío de nuevo. Al residuo resultante se
añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y
acetato de etilo y el precipitado resultante se filtró. La capa de
acetato de etilo de las aguas madres se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró a vacío. El residuo resultante se mezcló con
el precipitado filtrado y se purificó por cromatografía en columna
de gel de sílice usando cloroformo-metanol (98:2)
como disolvente de elución para dar 873 mg de
3-hidroxi-4'-metoxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzanilida.
El compuesto resultante se suspendió en 10 ml de etanol, se añadió
0,7 ml de una solución 4 N de ácido clorhídrico en acetato de etilo,
la mezcla se agitó y el precipitado resultante se filtró, se lavó
con etanol y se secó a vacío para dar 896 mg de hidrocloruro de
3-hidroxi-4'-metoxi-2-([4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzanilida.
Los compuestos de los Ejemplos 10 a 16, 42, 51 y
52 se sintetizaron del mismo modo que en el Ejemplo 9.
\newpage
Se disolvió
2'-amino-6'-hidroxi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzanilida
(2,03 g) en 60 ml de piridina, se añadió 1,12 g de cloruro de
4-metoxibenzoilo a 0ºC y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se
concentró a vacío, luego al residuo resultante se añadieron 150 ml
de cloroformo y la mezcla se alcalinizó con 150 ml de una solución
acuosa al 5% de de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
se concentró a vacío, se le añadió tolueno y la mezcla se concentró
a vacío de nuevo. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice usando
cloroformo-metanol-amoniaco acuoso
saturado (100:10:1) como disolvente de elución. Este se recristalizó
en etanol para dar 1,74 g de
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil-1,2-fenilendiamina.
La
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina
(1,10 g) y 269 mg de ácido maleico se disolvieron con calentamiento
en 11 ml de una solución acuosa al 50% de metanol y se añadieron 11
ml de agua para enfriamiento. Los cristales así formados se
recogieron por filtración y se secaron para dar 1,18 g de maleato de
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina.
Los compuestos del Ejemplos 18 a 35 se
sintetizaron del mismo modo que en el Ejemplo 17.
Se disolvió
3-hidroxi-N^{1}-4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil)-1,2-fenilendiamina
(500 mg) en 11 ml de metanol, luego se añadieron 215 mg de bromuro
de bencilo a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 5
horas. Se añadió más bromuro de bencilo (215 g) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 16 horas. El depósito
resultante se recogió por filtración y se suspendió en 11 ml de
N,N-dimetilformamida, luego se añadieron 210 mg de
bromoacetato de etilo y 174 mg de carbonato de potasio y la mezcla
se agitó a 100ºC durante 30 minutos. Las materias insolubles se
separaron por filtración, seguido por concentración a vacío. El
residuo resultante se disolvió en 16 ml de ácido acético, luego se
añadieron 100 mg de polvo de paladio al 10%-carbono y la mezcla se
agitó en atmósfera de hidrógeno de 3 atm, a temperatura ambiente
durante 3 horas. La solución de reacción se filtró a través de
Celite y se lavó con metanol y el filtrado se concentró a vacío. Se
añadió cloroformo (50 ml) al residuo resultante, y la mezcla se
alcalinizó con 50 ml de una solución acuosa al 5% de bicarbonato de
sodio, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica
resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a
vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice usando
cloroformo-metanol-amoniaco acuoso
saturado (100:10:1) como disolvente de elución para dar 580 mg del
producto crudamente purificado,
(3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenoxi)acetato
de etilo. El producto crudamente purificado se purificó por
cromatografía en columna de ODS usando ácido clorhídrico
0,001N-metanol (10:4) como disolvente de elución
para dar 350 mg de hidrocloruro de
(3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-([4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenoxi)-acetato
de etilo.
Se disolvió hidrocloruro de
(3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil)amino)fenoxi)acetato
de etilo (350 mg) en 6 ml de metanol, luego se añadieron 1,8 ml de
una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio a temperatura ambiente
y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió más ácido
clorhídrico 1 N (1,8 ml) y la mezcla se concentró a vacío. El
residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de ODS
usando ácido clorhídrico 0,001 N-acetonitrilo (1:1)
como disolvente de elución para dar 254 mg de hidrocloruro de ácido
(3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino)fenoxi)acético.
Un compuesto del Ejemplo 38 se sintetizó del
mismo modo que en el Ejemplo 37.
Un producto crudamente purificado (370 mg) de
(3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenoxi)acetato
de etilo se disolvió en 7 ml de tetrahidrofurano y se añadieron a
temperatura ambiente 108 mg de tetrahidroborato de sodio. Se le
añadió a 60ºC durante 25 minutos una solución de 930 mg de metanol
en 7 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a 60ºC durante 2
horas. Se añadió más agua (1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla
se concentró a vacío. El residuo resultante se sometió de nuevo a
la operación antes descrita y el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice usando
cloroformo-metanol-amoniaco acuoso
saturado (100:10:1) como disolvente de elución. El compuesto
resultante se suspendió en 3 ml de etanol, luego se añadieron 0,4 ml
de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se concentró a vacío. Al
residuo resultante se añadieron acetona (3 ml) y 3 ml de agua
destilada y el precipitado así formado se filtró para dar 107 mg de
hidrocloruro de
3-(2-hidroxietoxi)-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina.
Se disolvió
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina
(730
mg) en 20 ml de tetrahidrofurano, luego se añadieron 0,13 ml de metanol, 498 mg de trifenilfosfina y 0,23 ml de azodicarboxilato de dietilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16,5 horas. La solución de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se disolvió en cloroformo. La solución se lavó con una solución acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por concentración a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo-metanol (95:5 a 93:7) como disolvente de elución. El producto crudamente purificado resultante se disolvió en 10 ml de etanol, luego se añadieron 0,4 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo y la mezcla se concentró a vacío. El residuo resultante que se purificó por cromatografía en columna de ODS usando solución acuosa 0,002N de ácido clorhídrico-acetonitrilo (97:3 a 85:15) disolvente de elución y se liofilizó para dar 335 mg de hidrocloruro de 3-metoxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina.
mg) en 20 ml de tetrahidrofurano, luego se añadieron 0,13 ml de metanol, 498 mg de trifenilfosfina y 0,23 ml de azodicarboxilato de dietilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16,5 horas. La solución de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se disolvió en cloroformo. La solución se lavó con una solución acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por concentración a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo-metanol (95:5 a 93:7) como disolvente de elución. El producto crudamente purificado resultante se disolvió en 10 ml de etanol, luego se añadieron 0,4 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo y la mezcla se concentró a vacío. El residuo resultante que se purificó por cromatografía en columna de ODS usando solución acuosa 0,002N de ácido clorhídrico-acetonitrilo (97:3 a 85:15) disolvente de elución y se liofilizó para dar 335 mg de hidrocloruro de 3-metoxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina.
Se disolvió
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina
(474
mg) en 15 ml de N,N-dimetilformamida, luego se añadieron 1,39 g de un complejo de trimetilamina-trióxido de azufre y la mezcla se agitó a 60ºC durante 79 horas. Luego, se añadieron 0,42 g de un complejo de trimetilamina-trióxido de azufre y la mezcla se agitó a 60ºC durante. 38 horas. Todavía más se añadieron 0,42 g de un complejo trimetilamina-trióxido de azufre y la mezcla se agitó a 60ºC durante 23 horas y se concentró a vacío. Se añadió agua al residuo resultante y la mezcla se agitó durante una hora. El precipitado así formado se recogió por filtración y se lavó con agua. El producto crudamente purificado se suspendió en etanol y la suspensión se agitó y filtró. El residuo resultante se lavó con etanol y agua y se secó a vacío para dar 483 mg de hidrógenosulfato de 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenilo.
mg) en 15 ml de N,N-dimetilformamida, luego se añadieron 1,39 g de un complejo de trimetilamina-trióxido de azufre y la mezcla se agitó a 60ºC durante 79 horas. Luego, se añadieron 0,42 g de un complejo de trimetilamina-trióxido de azufre y la mezcla se agitó a 60ºC durante. 38 horas. Todavía más se añadieron 0,42 g de un complejo trimetilamina-trióxido de azufre y la mezcla se agitó a 60ºC durante 23 horas y se concentró a vacío. Se añadió agua al residuo resultante y la mezcla se agitó durante una hora. El precipitado así formado se recogió por filtración y se lavó con agua. El producto crudamente purificado se suspendió en etanol y la suspensión se agitó y filtró. El residuo resultante se lavó con etanol y agua y se secó a vacío para dar 483 mg de hidrógenosulfato de 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenilo.
Se disolvió
N^{2}-[4-(4-bencil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina
(11,53 g) en 250 ml de ácido acético, luego se añadieron 2,5 g de un
polvo de paladio al 10%-carbono y la mezcla se agitó en una
atmósfera de hidrógeno de 3 atm a temperatura ambiente durante 44
horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y se
lavó con ácido acético, y el filtrado se concentró a vacío. Se
añadió tolueno y la mezcla se concentró de nuevo a vacío para dar
11,11 g de un residuo. El residuo (2,00 g) se disolvió en un
disolvente mixto de cloroformo, una solución acuosa de bicarbonato
de sodio y metanol y la mezcla se agitó durante 12 horas. La capa
orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró a vacío. El residuo resultante se suspendió en etanol y la
suspensión se agitó durante 3 horas. El precipitado así formado se
filtró y lavó con etanol. El sólido resultante se recristalizó y
lavó en etanol para dar
N^{2}-[4-(1,4-diazepan-1-il)benzoil]-3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina.
Este producto se cristalizó adicionalmente en HCl 0,5 N para dar 878
mg de hidrocloruro de
N^{2}-[4-(1,4-diazepan-1-il)benzoil]-3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina.
Se suspendió
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina
(857 mg) en 20 ml de dicloroetano, y se añadieron a temperatura
ambiente 1,2 g de ácido acético, 261 mg de ciclopropanocarbaldehído
y 789 mg de triacetoxiborohidruro. La mezcla se agitó durante 2
horas, luego se añadieron a temperatura ambiente 261 mg de
ciclopropanocarbaldehído y 789 mg de triacetoxiborohidruro, y la
mezcla se agitó más durante 2 horas. La solución de reacción se
concentró a vacío y al residuo resultante se añadieron 50 ml de
cloroformo. La mezcla se alcalinizó con 50 ml de una solución acuosa
al 5% de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo
metanol-amoniaco acuoso saturado (100:10:1) como
disolvente de elución. El compuesto resultante se suspendió en 13 ml
de etanol y se añadió 1,9 ml de ácido clorhídrico. El precipitado
así formado se filtró para dar 656 mg de hidrocloruro de
3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-ciclopropilmetil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina.
Se disolvió
N^{2}-[4-(1,4-diazepan-1-il)benzoil]-3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina
(1,3 g) en 20 ml de etanol, luego se añadieron 1,04 g de
hidrocloruro de acetoimidato de etilo y 1,5 ml de trietilamina, y la
mezcla se agitó durante 17 horas. Luego se añadió más etanol (150
ml), 1,04 g hidrocloruro de acetoimidato de etilo y 1,5 ml de
trietilamina, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 68 horas. La
solución de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna de ODS usando solución acuosa
0,002 N de ácido clorhídrico-acetonitrilo (95:5 a
70:30) como disolvente de elución y se liofilizó para dar 515 mg de
hidrocloruro de
3-hidroxi-N^{2}-(4-[4-(1-iminoetil)-1,4-diazepan-il]benzoil)-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-fenilendiamina.
Los compuestos de los Ejemplos 46 a 48 se
sintetizaron del mismo modo que en el Ejemplo 44.
Se disolvió hidrocloruro de ácido
4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoico
(755 mg) en 2,2 ml de cloruro de tionilo de y se agitó a 60ºC
durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró y se secó a
vacío. Al residuo se añadió una solución de 891 mg de
2-amino-5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida
en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 13 horas. La solución de reacción se concentró a vació, al
residido resultante se añadieron 20 ml de ácido acético y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de
reacción se concentró a vacío, al residuo resultante se añadió una
solución acuosa saturada de de bicarbonato de sodio y la mezcla se
extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice usando
cloroformo-metanol-amoniaco acuoso
(97:3:0,3 a 95:5:0.5) como disolvente de elución para dar el
producto crudamente purificado
5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-([4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzamida.
Ésta se purificó por cromatografía en columna de ODS usando
acetonitrilo-solución acuosa 0,002 N de ácido
clorhídrico (2:8 a 3:7) como disolvente de elución, se suspendió en
una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y se liofilizó para
dar 492 mg de hidrocloruro de
5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}-benzamida.
Un compuesto del Ejemplo 50 se sintetizó del
mismo modo que en el Ejemplo 49.
Las fórmulas estructurales y las propiedades
fisicoquímicas de los compuestos de los anteriores Ejemplos de
Referencia y Ejemplos, se muestran en las Tablas 2 y 3. Los
compuestos mostrados en las Tablas 4 a 6 pueden producirse
fácilmente por modos sustancialmente iguales que los descritos en
los Ejemplos de Métodos de producción, o aplicándoles métodos
ligeramente modificados que son obvios para los expertos en la
técnica. Los símbolos de las Tablas tienen los siguientes
significados.
- Rf:
- Número del Ejemplo de Referencia.
- Ej:
- Número del Ejemplo
- Estructura:
- Fórmula estructural
- Sal:
- Sal
- Libre:
- Sustancia libre
- DATOS:
- Datos de propiedades físicas
- RMN:
- Espectro de resonancia magnética nuclear (patrón interno TMS)
- FAB-MS:
- Valor analítico de la masa (bombardeo de átomos rápidos+ espectro de masas)
- Me:
- Metilo
- Et:
- Etilo
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(Tabla pasa a página
siguiernte)
Claims (10)
1. Un derivado de diazepan representado por la
siguiente fórmula general (I) o una de sus sales:
en la
que:
los anillos A y B son iguales o diferentes y son
cada uno fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo,
indazolilo, indolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo,
quinolidinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, bencimidazolilo,
imidazopiridilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, naftilidinilo,
1,2-benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
oxazolopiridilo, isotiazolopiridilo o benzotienilo que pueden tener
1 a 3 sustituyentes;
X^{1} es -C(=O)-NR^{4}-,
-NR^{4}-C(=O)-,
-NR^{4}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-;
X^{2} es -C(=O)-NR^{5}- o
-NR^{5}-C(=O)-;
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
alquileno C_{1-6} lineal o
ramificado-O-alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un
grupo alquileno C_{1-6} lineal o
ramificado-cicloalquilo-C_{3-8},
un grupo alquileno C_{1-6} lineal o
ramificado-arilo, un grupo alquileno
C_{1-6} lineal o
ramificado-heteroarilo o un grupo
C(=NR^{6})-alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado-;
R^{2} es un grupo -OH, un grupo
-O-alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo -O-alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado-OH, un
grupo -O-SO_{2}-OH, un grupo
-O-alquileno C_{1-6} lineal o
ramificado-COOH, un grupo
-O-alquileno C_{1-6} lineal o
ramificado-COO-alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo -COOH, un
grupo -COO-alquilo C_{1-6} lineal
o ramificado o un átomo de halógeno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado; y
R^{4}, R^{5} y R^{6}: son iguales o
diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado.
2. Un derivado de diazepan o una de sus sales de
acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{2} es -OH.
3. Un derivado de diazepan o una de sus sales de
acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo A y el anillo B
son iguales o diferentes y son cada un anillo de benceno, un anillo
de piridina, un anillo de naftaleno, un anillo de tiofeno, un anillo
de benzofurano o un anillo de quinolina que puede tener 1 a 3
sustituyentes.
4. Un derivado de diazepan o una de sus sales de
acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sustituyente del arilo
o heteroarilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes es un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado sustituido, un
grupo alquenilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
grupo alquinilo C_{1-6}lineal o ramificado, un
grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente
-O-sustituido, un átomo de halógeno, un
grupo-NH_{2}, un grupo -NH-alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo -N-(alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado)_{2}, un
grupo C(=NH)-NH_{2}, un grupo
-C(=N-NH)-NH_{2}, un grupo
-C(=NH)-NH-OH, un grupo
-C(=NH)-NH-C(=O)-O-grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
-COOH, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado
opcionalmente-C(=O)-O-sustituido,
un grupo arilo C_{6-14}
opcionalmente-C(=O)-O-sustituido,
un grupo heteroarilo opcionalmente
-C(=O)-O-sustituido, un grupo -CN,
un grupo -NO_{2}, un grupo -OH, un grupo alquilo lineal o
ramificado C_{1-6}
opcionalmente-O-CO-sustituido,
un grupo -O-CO-NH_{2}, un grupo
-O-CO-NH-alquilo
inferior, un grupo -O-CO-N-(alquilo
lineal o ramificado C_{1-6})_{2}, un
grupo -SH, un grupo -C(=O)-NH_{2}, un grupo
-C(O)-NH-(alquilo lineal o ramificado
C_{1-6}) o un grupo
-C(=O)-N-(alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado)_{2}.
5. Un derivado de diazepan o una de sus sales de
acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de
3-hidroxi-4'-metoxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzanilida,
5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzamida,
5-cloro-3-hidroxi-4'-metoxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzanilida
y
5-bromo-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzamida.
\newpage
6. Una composición farmacéutica que contiene un
derivado de diazepan o una de sus sales como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes como un ingrediente
eficaz.
7. Un derivado de diazepan o una de sus sales
como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones
precedentes como un medicamento.
8. Uso de un derivado de diazepan o una de sus
sales como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones
1-6, en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
donde la enfermedad tromboembólica es un trastorno cerebrovascular
(tal como infarto cerebral, trombosis cerebral, embolismo cerebral,
ataque isquémico cerebral transitorio y hemorragia
subaracnoidea);
una enfermedad cardiaca isquémica (tal como
infarto de miocardio agudo o crónico, angina inestable y trombolisis
de las arterias coronarias);
un trastorno vascular pulmonar (tal como
trombosis pulmonar y embolismo pulmonar); u
obstrucción arterial periférica, trombosis de
vena profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminado,
formación de trombos después de una operación de injerto de vasos
sanguíneos artificiales o después del reemplazamiento de una válvula
artificial, reoclusión y re-constricción después de
una operación de by-pass de arterias
coronarias, reoclusión y re-constricción después de
PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea) o PTCR
(recanalización coronaria transluminal percutánea) y formación de
trombos en el momento de circulación extracorpórea.
10. Uso de un derivado de diazepan o una de sus
sales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones
1-6, en la fabricación de un medicamento durante
para uso en el tratamiento y/o prevención de infección por virus de
la gripe.
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