CZ2002961A3 - Benzamidy a příbuzné sloučeniny pro inhibici faktoru Xa - Google Patents

Benzamidy a příbuzné sloučeniny pro inhibici faktoru Xa Download PDF

Info

Publication number
CZ2002961A3
CZ2002961A3 CZ2002961A CZ2002961A CZ2002961A3 CZ 2002961 A3 CZ2002961 A3 CZ 2002961A3 CZ 2002961 A CZ2002961 A CZ 2002961A CZ 2002961 A CZ2002961 A CZ 2002961A CZ 2002961 A3 CZ2002961 A3 CZ 2002961A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ2002961A
Other languages
English (en)
Inventor
Bing-Yan Zhu
Penglie Zhang
Lingyan Wang
Wenrong Huang
Eric Goldman
Wenhao Li
Jingmei Zuckett
Yonghong Song
Robert M. Scarborough
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ2002961A3 publication Critical patent/CZ2002961A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmětný vynález se týká nových sloučenin, které jsou silnými a vysoce selektivními inhibitory faktoru Xa, ať už se jedné o izolovaný faktor Xa nebo faktor Xa, který je součástí protrombinasového komplexu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují selektivní účinek vůči faktoru Xa v porovnání s ostatními proteasami, které se podílejí na srážení krve (jako je například.trombin, faktor Vila a faktor IXa) nebo které jsou součástí fibrinolytických kaskád (jako jsou například plasminogenové aktivátory a plasmin). Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny, které - neobsahuj i amidinovou skupinu, jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky na bázi těchto sloučenin, které se vhodně používají jakožto silné a specifické inhibitory srážení krve u savců. Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití těchto inhibitorů jakožto terapeutických činidel při chorobných stavech savců, jejichž charakteristickým znakem jsou poruchy srážení krve.
Dosavadní stav techniky
K hemostázi, čili k zástavě krvácení, dochází buďto lékařskými prostředky, nebo vlivem fyziologických vlastností označovaných jako vasokonstrikce a koagulace, nebolí zúžení cév a srážlivost krve. Předmětný vynález se týká zejména srážlivosti krve a způsobů, pomocí kterých je možné napomoci k udržování integrity krevního oběhu u savců při poranění, zánětu žil, onemocnění krevního oběhu, vrozené vadě související s krevním oběhem, dysfunkci krevního oběhu nebo • · « * jiné poruše. Ačkoli se na tvorbě trombu podílí jak krevní destičky, tak srážlivost krve, je známo, že některé složky koagulační kaskády jsou primárně zodpovědné za zesílení neboli zrychlení procesu, který se podílí na shlukování .krevních destiček a na ukládání fibrinu.
Trombin je klíčovým enzymem koagulační kaskády a hemostáze. Trombin hraje hlavní úlohu při trombóze, a to prostřednictvím své schopnosti katalyzovat přeměnu fibrinogenu na fibrin a prostřednictvím silného účinku na aktivaci krevních destiček. Přímá nebo nepřímá inhibice aktivity trombinu je těžištěm různých antikoagulačních strategií, které byly v poslední době vyvinuty a jejichž souhrn je uveden v publikaci Claeson, G., „Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Trombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System, Blood Coag. Fibrinol., 1994, 5, 411-436. Několik tříd antikoagulantů, které se v současné době používají v klinické praxi, buď přímo nebo nepřímo ovlivňuje trombin (těmito koagulanty se rozumí hepariny, hepariny o nízké molekulové hmotnosti, sloučeniny heparinového typu a kumariny).
Protrombinasový komplex, včetně faktoru Xa (serinová proteasa, aktivovaná forma jejího prekurzorů faktoru X, součást vazby vápenatých iontů a γ-karboxyglutamyl (Gla)-obsahující, vitamin K dependentní glykoprotein způsobující srážení krve), přeměňuje zymogen protrombinu na aktivní prokoagulantní trombin. Na rozdíl od trombinu, který působí na různé proteinové substráty a na specifický receptor, se zdá, že faktor Xa má jediný fyziologický substrát, kterým je protrombin. Protože jedna molekula faktoru Xa může být · · • 444 schopná vygenerovat až 138 molekul trombinu (viz. publikace Elodi. a spolupracovníci, Thromb. Res., 1979, 15, 617-619), může inhibice faktoru Xa jakožto nepřímá inhibice vytváření trombinu představovat účinnou antikoagulační strategii. Proto bylo v minulosti navrženo, že sloučeniny, které selektivně inhibují faktor Xa, je možné používat jako in vitro diagnostická činidla, nebo pro terapeutické podávání při některých trombotických poruchách, viz. například zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 94/13693.
Bylo zjištěno, že polypeptidy pocházející z organismů živočichů živících se krví, jsou velice silnými a specifickými inhibitory faktoru Xa. V patentu Spojených států amerických číslo US 4,588,587 byla popsána antikoagulační aktivita slin mexických pijavic (Haementeria officinalis). Bylo prokázáno, že základní složkou těchto slin je polypeptidový inhibitor faktoru Xa, kterým je antistasin (ATS), viz. publikace Nutt, E. a spolupracovníci, „The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Rep.eated Internal Structure, J. Biol. Chem., 1988, 263, 10162-10167. Další silný a vysoce specifický inhibitor faktoru Xa, který se označuje jako klíšťový antikoagulační peptid (TAP), byl izolován z extraktu získaného z celého těla měkkého klíštěte Ornithidoros moubata, což bylo popsáno v publikaci Waxman, L. a spolupracovníci,· „Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa, Science,
1990, 248, 593-596.
Sloučeniny s inhibičnimi účinky na faktor Xa, které nenáleží mezi inhibitory ze skupiny velkých peptidů, byly popsány také v publikacích Tidwell, R. R. a spolupracovníci, « * „Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Trombin Inhibitors, Thromb. Res., 1980, 19, β39-349; Turner, D. A. a spolupracovnici „p-Amidino Estérs as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Trombin, Biochemistry, 1986, 25, 4929-4935; Hitomi, Y a spolupracovníci, „Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation System, Haemostasis, 1985, 15, 164-168; Sturzbecher, J. a spolupracovníci, „Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Trombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency,
Thromb. Res., 1989, 54, 245-252; Kam, C. M. a spolupracovníci, „Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants,
Biochemistry, 1988, 27, 2547-2557; Hauptmann, J. a spolupracovníci, „Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Trombin and Factor Xa Inhibitors, Thromb. Haemost., 1990, 63, 220-223 a podobně.
Jiní autoři popsali inhibitory faktoru Xa, kterými jsou organické sloučeniny o malé molekulové hmotnosti, jako jsou heterocyklické sloučeniny obsahující dusík, které obsahují amidinové substituenty, přičemž dvě funkční skupiny obsažené v těchto sloučeninách se mohou vázat k faktoru Xa a další dvě se mohou vázat na jeho aktivní místa. Tak například ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/28269 byly popsány pyrazolové sloučeniny obsahující koncovou skupinu C(=NH)-NH2; ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/21437 byly popsány benzimidazelové sloučeniny substituované bazickým zbytkem, který je spojen s naftylovou skupinou, a to můstkem tvořeným skupinou vybranou ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvený alkyienový řetězec, skupinu —C(=0) a skupinu • »· *
-S(=0)2; ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/10316 byly popsány sloučeniny obsahující 4-fenyl-N-alkylamidinopiperidinovou skupinu a 4-fenoxy-N-alkylamidinopiperidinovou *
skupinu, které jsou vázané k 3-amidinofenylové skupině přes karboxamidalkylenaminový můstek; a v evropském patentu číslo EP 798295 byly popsány sloučeniny obsahující 4-fenoxy-Nalkylamidinopiperidinovou skupinu vázanou k amidonaftylové skupině přes substituovaný nebo nesubstituovaný sulfonamidový nebo karboxamidový můstek.
Existuje poptávka po účinných terapeutických činidlech pro regulaci hemostáze a pro prevenci a léčení vzniku trombu a dalších patologických procesů probíhajících v cévním systému, které jsou vyvolány trombinem, jako je restinóza a zánět žil. Zejména trvá poptávka po sloučeninách, které by selektivně inhibovaly faktor Xa, a po prekurzorech těchto sloučenin. Dále existuje poptávka po sloučeninách, které by selektivně inhibovaly faktor Xa nebo se k němu přednostně vázaly. Jsou požadovány sloučeniny s vyšší afinitou k vázání k faktoru. Xa než -k trombinu, zejména pak sloučeniny, které mají' dobrou biologickou dostupnost nebo jiné, z farmaceutického hlediska žádoucí vlastnosti.
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká nových sloučenin inhibujících faktor Xa, jejich farmaceuticky přijatelných izomerů, solí, hydrátů, solvátů a jejich derivátů, které jsou prekurzory léčiv. Dále se tento vynález týká farmaceutických prostředků na bází výše uvedených sloučen, které mají určité biologické vlastnosti a které jsou vhodné pro použití jako silné a • « specifické inhibitory srážení krve u savců. Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití těchto inhibitorů jakožto diagnostických r^akčních činidel nebo jakožto terapeutických činidel pro léčení chorobných stavů u savců, kteří trpí nežádoucí trombózou a poruchami srážlivosti krve, jako například při léčení nebo prevenci jakéhokoli tromboticky zprostředkovaného akutního koronárního nebo cerebrovaskulárního syndromu, jakéhokoli trombotického syndromu, který se vyskytuje v cévním systému, jakékoli koagubopatie a jakýchkoli trombotických komplikací spojených s mimotělním krevním oběhem nebo s chirurgickým zákrokem, a pro inhibici srážení krve v biologických vzorcích. .
V některých provedeních se předmětný vynález týká nových sloučenin, které jsou silnými a vysoce selektivními inhibitory izolovaného faktoru Xa, pokud je tento faktor součástí protrombinasového komplexu. Tyto sloučeniny vykazují selektivitu vůči faktoru Xa ve srovnání s ostatními proteasami koagulační kaskády (jako je například trombin atd.) nebo fibrinolytické kaskády, přičemž tyto sloučeniny jsou vhodné pro použití jakožto diagnostická reakční činidla a jako antitrombotická činidla.
Podstata vynálezu
Jedním aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce
A-Q-D-E-G-J-X kde « · « · • · · « • · · · · · · · *·«« « · ·· · * * 9* * · · *
A je vybraná ze skupiny zahrnující (a) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
(b) cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku;
(c) skupinu -NfR^R2), skupinu N (R1, R2) -C (=NR3)skupinu N(R1,R2)-C(=NR3}-N(R4)-, skupinu R:-C(=NR3)-, skupinu
- R1-C (-NR3)-N (R4)-;
(d) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 substituenty R, jež mohou být stejné nebo se mohou lišit;
(e) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 substituenty R, jež mohou být stejné nebo se mohou lišit; a (f) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, z nichž 1 až 4 atomy jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituovaný až 2 substituenty R;
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -CO2R1, skupinu.’ —C (=0) -N (R1, R2) , skupinu - (CH2) m-CC^R1, skupinu
- (CH2) m-C (=0)-N (R1, R2) , skupinu -NO-, skupinu -SO-N (R1, R2) , • 4 · · «4 4 4 4 skupinu -SC^R1, skupinu - (CH2)mN (R1, R2) , skupinu . - (CH2) m-C (=NR3)-R1, skupinu - (CH2) m-C (=NR3)-N (R1, R2) , skupinu - (QH2) m-N (R4) -C (=NR3) -N (R‘, R2) ,
- (CH2}mNRi-heterocyklickou skupinu obsahující v kruhu od 3 do 6 atomů a obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -CF3, skupinu -OR2 a pěti- až šestičlenný heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do , 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a skupinu -Ň02;
je ce-lé číslo od 0 do 2;
, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící
atom vodíku, skupinu - -OF ,5 s kupinu
skupinu obsahuj ící od 1 do 4 atomů
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů
skupinu obsahuj ící od 3 do 8 atomů
alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
nebo R1 a R2, nebo R2 a R3 mohou spolu vytvářet tři- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny to to * »
zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4. atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do
-8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a--v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a skupinu -NO2;
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu.obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující cd 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou • * skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3.do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -NO2j nebo R5 a R6 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo •2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkýánoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a skupinu -NO2;
je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -CH2-, skupinu -C(=0)-, skupinu -0-, skupinu -N(R7)-, skupinu -N(R7)CH2-, skupinu -CH2N(R7)-, skupinu -C(=NR7)-, skupinu -C (=0)-N (R7} skupinu- -N (R’)-C(=0)-, skupinu -S-, skupinu -SO-, skupinu —S02—, skupinu -3O2-N(R7)- a skupinu -N(R7)-SO2-;
<2 « * ·
R7 . je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové -části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou
skupinu obsahuj ící od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou
skupinu obsahuj ící od 3 do 8 atomů uhlíku,
alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v Cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -NO2;
D je přímá vazba nebo je vybraná ze skupiny zahrnující (a) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
(b) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Ria, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
z (c) monocyklický nebo kondenzovaný bicykiický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž 1 až 4 atomy obsažené v kruzích jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, alkiňylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a-v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -NO2, skupinu - (CH2) nNR2aR3a, skupinu - (CH2) nCO2R2a, skupinu - (CH2) nCONR2aR3a, skupinu -SO2NR2aR3a, skupinu -SO2R2a, skupinu —CF3, skupinu -OR2a a pěti- až šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu .-.obsahu j ící od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkiňylovou * · * ·* ·
skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od*3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4.atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
R2a a R3a j sou. nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů -uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku,'cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v’ cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a*” v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v· cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
je celé.-, číslo od 0 do 2;
• ·
E je přímá vazba nebo je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou _skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -0-, skulinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, alkyl-C(=0) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 1 atomu uhlíku, alkyl-C(=0)-N(R8)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 0 do 1 atomu uhlíku, -alkyl-N(R8)-C(=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 0 do 1 atomu uhlíku, skupinu
- -N (R8} —C (=0) -N (R8) - a -alkyl-N (R8) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 1 atomu uhlíku;
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkyl-C(=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1-do 4 atomů uhlíku a alkyl-C (=0) -N (R2b, R3b) skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
R2b a R3b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylheterocyklickou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž skupiny R2b a R3b mohou spolu s atomem dusíku, ke ·· kterému jsou vázány tvořit pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž tento kruh může být případně substituován až 2 substituenty Rlc;
Rlc je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -C (=0) -N (R2c, R3c) , skupinu -C(=O)-OR2c, skupinu - (CH2) q-N (R2c, R3c) , skupinu -SO2-N (R2c, R3c) , skupinu -SO2R2c, skupinu -CF3 a skupinu - (CH2) q-0R2c;
R2c a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
q je celé číslo od 0 do 2;
G je vybraná ze skupiny zahrnující (a) alkenylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, které jsou vázány alkenylovým atomem uhlíku a které mohou být případně substituované až čtyřmi skupinami Rld;
(b) fenylenovou skupinu, která může být případně substituovaná až čtyřmi substituenty Rld;
Rld (c) tři- až osmičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický monocyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž až dva atomy tvořící uvedený heterocyklický kruh mohou být případně substituované až čtyřmi substituenty Rld; a . (d) osmi- až desetičlenný kondenzovaný heterocyklický bicyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž až'dva atomy tvořící uvedený kondenzovaný bicyklický kruhový systém mohou být případně substituované až čtyřmi substituenty Rld;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -NO2, skupinu - (CH2) 0-s-NR2dR3d, skupinu -SO2NR2dR3d, skupinu -SO2R2d, skupinu -CF3, skupinu - (CH2) 0-6-OR2d, skupinu -O- (CH2) i_s-OR2d, skupinu
-0- (CH2) 1-6-C (=0) -0-R2d, skupinu -0-(CH2) i-6-C (=0)N(R2d,R3d), skupinu -N (R5a) - (CH2) x-s-OR2/ . skupinu -N (R5a) - (CH2) i-6-N (R2d, R3d) ,
Skupinu -C (=0)-N (R2d, R3d) , skupinu -N (R5a) - (CH2) i-g-C (=0) -N (R2d, R3d) , skupinu ,-N ( (CH2) 1_6-OR2d) 2, skupinu -N (RSa) - (CH2) i-S-0R2d, skupinu -N (R5a)-C (=0)-R2d, skupinu -N ( R5a) -SO2~R2d, skupinu »·*
Φ • · ·
- (CH2) 0-6-C (=0) -0-R2d, skupinu - (CH2) O_s-C (=0) -N (R2d, R3d) , Skupinu -(CH2)0-S-C(=NR2d) -N(R3d,R4d) , skupinu - (CH2) o-6-N (R5a) C (=NR2d) -N (R3d, R4d) ,
- (CH2) o-g^N (R3d) - (nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklus obsahující 5 až 6 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry), a - (CH2) 0-5- (pěti- až šestičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklus obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze .skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry);
R5a, R2d, R3d a R4d jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, karbocyklickou arylovou skupinu, nebo
R2d a R3d spolu s atomy dusíku, ke kterým jecu nezávisle na sobě vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklický kruh, nebo
R3d a R4d spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až osmičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku,.atom kyslíku a atom siry;
» · · · · « « • to • to
J je přímá vazba nebo je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -N (R9)-C (=0)-, skupinu -C (=0) -N (R9) -, skupinu -0-, skupinu —S —, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -CH2-, skupinu -N(R9)- a skupinu -N(R9)-SO2-;
R9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do .4 atomů uhlíku, -alkylkarbocyklickou arylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku,
- (CH2)'o_'4-(pěti- až šestičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklus obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry), - (CH2) i-g-C (=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a skupinu - (CH2) i-6_C (=0)-N (R6a, R6b) ;
RSa a R6b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
X je vybraná ze skupiny zahrnující (a) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rle;
(b) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rle;
« 949·
4 4
9 4 4 9
*4 94 • 4 9 · (c) šestičlenný aromatický heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 3 atomy dusíku, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rle; a (d) osmi- až desetičlenný kondenzovaný aromatický heterocyklický bicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rle;
Rle je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupinu--CF3, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, skupinu -O-R2e, -alkyl-C (=0) -Q-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-C (=0)-N (R2e, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, alkyl-N02 skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku,
-alkyl-N (R2e, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-SO^-N (R2e, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-SO2_R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, trihaloalkylovou skupinu, -O-alkyl-O-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-O-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -O-alkyl-C (=0)-N (R2e, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -O-alkyl-C (=0)-0-R2e skupinu obsahující v alkylové částí cd 1 do. 4 atomů uhlíku, -alkyl-N (R2e) -C (=0) -R3e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku,
0« 00 »000 • 0 0 · ♦ · *
0 0 0 0 ·«* • · 0 0 · 0 0
0» 00 • ·· 0 « 0 «
0 0
0 0
0 0 0 0 0
-alkyl-N (Re) -SO2-R3e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -CH2-N (R2e)-C (=0)-R3e skupinu, -CH2-N (R2®)-SO2-R3e skupinu, - (CH2) 0-s-NR2eR3e skupinu,
-C (=0) -N (R2®R3e) skupinu, -N ( (CH2) i-Ě-0R2®) 2 skupinu, skupinu -N {R10} - (CH2) i-6~OR2e, skupinu -N (R10)-C (=0)-R2®, skupinu -N (R10) -SO2~R2e, skupinu -C {=N (R10) ) -N (R2®, R3e) a - (CH2) ο-g-(pěti- až šestičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom .dusíku, atom kyslíku a atom síry);
R10, R2® a R3® ’ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkyl-0-Rlg skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, alkyl-N (Rlg, R2g) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, alkylkarbocyklickou arylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylheterocyklickou skupinu obsahující v .alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, a R10 a R2®, nebo R2® a -R3® spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mohou tvořit pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až dvěma skupinami Rlg;
Rlg a R2g jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující ft · • · • ft • ftft ft ftft·· ·· ·« ftft·· ft · « • · ftftft • « * • ft » ·· · ftft • ft • ftft ftft • · • ftft ft ftftft ftft ftftft od 1 do 4 atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu, nasycenou, částečně nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -rC (=0)-N (R3g) R4g, skupinu -C(=O)-OR3g, skupinu -N02, skupinu - (CH2) p-NR3gR49, skupinu -SO2NR3gR4?, skupinu -SO2R3g, skupinu -CF2 a skupinu -(CH2)pOR3g;
p je celé číslo od 0 do 2;
R3g a _R4g jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbocyklickou arylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku;
a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
V některých aspektech se tento vynález týká sloučenin, které jsou vhodné pro použití jakožto diagnostická reakční činidla. V dalším aspektu se předmětný vynález týká farmaceutických prostředků zahrnujících farmaceuticky účinné množství sloučenin podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič. Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou způsoby zahrnující použití výše uvedených sloučenin a farmaceutických prostředků pro prevenci nebo léčení chorobných stavů savců, kteří trpí nežádoucí trombózou a poruchami srážlivosti krve, nebo pro prevenci srážení krve v uložených krevních produktech a vzorcích. Způsob podle předmětného vynálezu případně zahrnuje podávání uvedeného farmaceutického prostředku v ·
kombinaci s dalším terapeutickým činidlem, jako je antitrombotické a/nebo trombolytícké činidlo a/nebo činidlo proti srážení krve.
Pokud není uvedeno jinak, mají níže uvedené výrazy použité v tomto textu následující význam:
Výrazem „alkenyl” nebo „alkenylová skupina se rozumí trojvazný lineární nebo rozvětvený nenasycený alifatický zbytek. Výrazem „alkinyl nebo „alkinylové skupina se rozumí lineární nebo rozvětvený alifatický zbytek, který obsahuje alespoň dva’ atomy uhlíku vázané k sobě trojnou vazbou. Pokud není zvlášť specifikovaný počet atomů uhlíku, obsahuje alkenylová nebo alkinylové skupina od 2 do 12 atomů uhlíku.
Výrazem „alkyl nebo „alkylová skupina se rozumí nasycené alifatické skupiny zahrnující lineární, rozvětvené a cyklické skupiny, které obsahují specifikovaný počet atomů uhlíku, přičemž pokud tento počet atomů není nijak specifikován, obsahují uvedené skupiny až 12 atomů uhlíku. Výrazem „cykloalkyl nebo „cykloalkylová skupina se v tomto textu rozumí mono-, bi- nebo tricyklický alifatický kruh obsahující od 3 do 14 atomů uhlíku, výhodně pak od 3 do 7 atomů uhlíku.
Výrazy „karbocyklická kruhová struktura a „karbocyklická mono-, bi- nebo tricyklícká kruhová struktura obsahující od 3 do 16 atomů uhlíku apod. se v tomto textu rozumí stabilní kruhové struktury obsahující v kruhu pouze atomy uhlíku, přičemž uvedená kruhová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná a je vybraná ze skupiny zahrnující stabilní monocyklický kruh, který je aromatický („aryl neboli „arylová skupina) a obsahuje v kruhu šest atomů uhlíku; stabilní monocyklický kruh, který není aromatický a obsahuje v kruhu od 3 do 7 atomů uhlíku; stabilní bicyklickou kruhovou strukturu obsahující v kruzích celkem od 7 do 12 atomů uhlíku, přičemž uvedená bicyklická kruhová struktura je vybraná ze skupiny zahrnující kruhové struktury, ve kterých jsou oba uvedené kruhy aromatické, kruhové struktury, ve kterých je aromatický jen jeden z uvedených kruhů, kruhové struktury, ve kterých jsou oba uvedené kruhy nearomatické; a stabilní tricyklické kruhové struktury obsahující v uvedených třech kruzích celkem od 10 do 16 atomů uhlíku, přičemž uvedená tricyklická kruhová struktura jevybraná ze skupiny zahrnující kruhové struktury, ve kterých jsou všechny tři uvedené kruhy aromatické, a kruhové struktury, ve kterých jsou všechny tři uvedené kruhy nearomatické. V každém případě, pokud jsou uvedené nearomatické kruhy přítomny ve výše popsané monocyklické, bicyklické nebo tricyklické kruhové struktuře, mohou být tyto nezávisle na sobě nasycené, částečně nasycené nebo zcela nasycené. Jako příklad takovéto karbocyklické kruhové struktury je možné uvést cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu,.
cyklohexylovou skupinu, adamantylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, [3,3,0]bicyklooktan, [4,3,0]bicyklononan, [4,4,0]bicyklodekan (dekalin), [2,2,2]bicyklooktan, fluorenylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indanylovou skupinu, tetrahydronaftylovou skupinu (tetralinovou skupinu), bez omezení na uvedené příklady. Kromě toho mohou být zde popsané kruhové struktury vázány k jedné nebo více zde popsaným skupinám, a to přes jakýkoli atom uhlíku, za předpokladu, že touto vazbou vznikne stabilní struktura. Výrazem „substituovaný, který se v tomto textu
používá v souvislosti s karbocyklickými kruhovými strukturami, se rozumí, že atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, které jsou součástí zde popsaných kruhových struktur, mohou být substituovány jedním nebo více substituenty dané struktury, za předpokladu, že takováto substituce povede ke vzniku stabilní sloučeniny.
Výrazem „aryl” nebo „arylová skupina”, který je zahrnut v obecnějším výrazu „karbocyklická kruhová skupina” se v tomto textu rozumí nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický kruh, který může být substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty’vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylaminoskupinu, hydroxylovou skupinu, amíno-nižší alkylovou skupinu, hydroxynižší alkylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, thioalkoxylovou skupinu, karboxaldehydovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu a karboxamidovou skupinu, přičemž jako příklad arylové skupiny je možné uvést karbocyklickou arylovou skupinu, heterocyklickou arylovou skupinu, biarylové skupiny a podobně, bez omezení na uvedené příklady, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované. Skupina výhodných arylových skupin zahrnuje fenylovou skupinu, halofenylovou skupinu, nižší alkylfenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu, fenanthrenylovou skupinu a naftacenylovou skupinu.
Výrazem „arylalkyl nebo „arylalkylové skupina, který je zahrnut ve výrazu „karbocyklická arylová skupina, se v tomto textu rozumí jedna, dvě nebo tři arylové skupiny, které obsahují daný počet atomů uhlíku a které jsou vázané k
alkylové skupině. Jako příklad vhodné arylalkylové skupiny je možné uvést benzylovou skupinu, pikolylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, fenethylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, tritylovou skupinu apod., bez omezeni na uvedené příklady, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.
Výrazem „heterocyklický kruh nebo „heterocyklický kruhový systém se rozumí substituovaná nebo nesubstituovaná skupina vybraná ze skupiny zahrnující stabilní pěti- až sedmičlenný monocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů..vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry; stabilní sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický kruhový systém obsahující alespoň v jednom z uvedených dvou kruhů- od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, včetně bicyklických kruhových struktur, ve kterých je jakýkoli z výše popsaných stabilních monocyklických heterocyklických kruhů kondenzován k cyklohexanu nebo k benzenovému jádru; a stabilní deseti- až šestnáctičlenný tricyklický kruhový systém obsahující alespoň v jednom z uvedených tří kruhů od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Kterýkoli z atomů dusíku nebo síry, jež jsou přítomné v heterocyklickém kruhu dané heterocyklické kruhové struktury, je možné oxidovat. Pokud není uvedeno jinak, zahrnují výrazy „heterocyklický kruh neboheterocyklický kruhový systém aromatické kruhy a nearomatické kruhy, které mohou být nasycené, částečně nasycené nebo zcela nasycené. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje výraz „heterocyklický kruhový systém rovněž kruhové struktury, ve kterých všechny kruhy obsahují alespoň jeden heteroatom, a struktury, které neobsahují ve ·
všech kruzích alespoň jeden heteroatom, jako jsou například bicyklické kruhové struktury, ve kterých jedním kruhem je benzenové jádro, přičemž druhý kruh obsahuje jeden nebo více heteroatomů, nebo bicyklické kruhové struktury, ve kterých oba z uvedených kruhů obsahují alespoň jeden heteroatom. Kromě toho mohou být zde popsané kruhové struktury vázány k jedné nebo více zde popsaným skupinám, a to přes jakýkoli heteroatom nebo atom uhlíku, za předpokladu, že touto vazbou vznikne stabilní struktura. Výrazem „substituovaný se rozumí, že atomy.vodíku vázané k atomům uhlíku nebo dusíku, které jsou součástí zde popsaných kruhových struktur, mohou být substituovány-jedním nebo více substituenty dané struktury, za předpokladu, že takováto substituce povede ke vzniku stabilní sloučeniny. Atomy dusíku obsažené v kruhové struktuře je možné kvarternizovat, avšak takovéto sloučeniny' jsou buďto zvlášť označeny nebo jsou zahrnuty ve výrazu „ farmaceuticky přijatelná sůl dané sloučeniny. Pokud je celkový počet atomů kyslíku a síry v jednom heterocyklickém kruhu větší než 1, je výhodné, pokud spolu tyto atomy nesousedí. Ve výhodném případě neobsahuje stejný kruh dané heterocykíícké kruhové, struktury více než 1 atom kyslíku nebo síry.
Jako konkrétní příklad monocyklického a bicyklického heterocyklického kruhového systému je možné uvést akridinylovou skupinu, azocinylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, benzothiofuranylovou skupinu, benzothíofenylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, benztriazolylovou skupinu, benztetrazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzisothíazolylovou skupinu, benzimidazalinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu,
4aH-karbazolylovou skupinu, karbolinylovou skupinu, chromanylovou skupinu, chromenylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, dekahydrochinolinylovou skupinu, 2H,6H-1,5,2dithiazinvlovou skupinu, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanylovou skupinu, furazanylcvou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, IH-indazolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu, isobenzofuranylovou skupinu, isochromanylovou skupinu, isoindazolylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu (benzimidazolylovou skupinu), isothiazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, nafthyridinylovou skupinu, oktahydroisochinolinylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu,
1.2.4- oxadiazolylovou skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovou skupinu,
1.3.4- oxadiazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, fenanthridinylovou skupinu, fenanthrolinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxathiinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, purinylovou skupinu, pyranylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyroazolidinylovou skupinu, pyřazolinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyridoxazolovou skupinu, pyrídoimidazolovou skupinu, pyridothiazolovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolínylovou skupinu, 2H-pyrrolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu,
*· chinazolinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu,
4H-chinolizinylovou skupinu, cninoxalinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetrahydroisochinolinylovou skupinu, tetrahydrochinolinylovou skupinu, 6H-1,2,5-thiadazinylovou skupinu,
1.2.3- thiadiazolylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazolylovou skupinu,
1.3.4- thiadiazolylovou skupinu, thianthrenylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thíenylovou skupinu, thienothiazolylovou skupinu, thienooxazolylovou skupinu, thienoímidazolylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, triazinylovoú.skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu,
1.2.4- triazolylovou skupinu, 1,2,5-triazolylovou skupinu,
1.3.4- triazolylovou skupinu a xanthenylovou skupinu. Skupina výhodných heterocyklických kruhových struktur zahrnuje pyridinylovou skupinu, furanylovou skupinu, thíenylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, IH-indazolylovou skupinu, oxazolinylovou skupinu nebo isatinoylovou skupinu, bez omezení na uvedené příklady. Uvedená skupina zahrnuje rovněž sloučeniny s kondenzovanými kruhy a spirosloučeníny-obsahující například výše popsané heterocyklické struktury.
Zde používaný výraz „aromatický heterocyklický kruhový systém má v podstatě stejný význam, jako výraz popisující monocyklický a bicyklický kruhový systém, avšak s tou výjimkou, že alespoň jeden kruh obsažený v tomto kruhovém systému je aromatický heterocyklický kruh nebo bicyklický kruh obsahující aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, který je kondenzovaný s aromatickou karbocyklickou kruhovou strukturou.
Výrazem „halo nebo „halogen se rozumí atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu. Výraz „haloalkyl nebo „haloalkylová skupina apod. se týká alifatických uhlíkových zbytků, ve kterých je alespoň jeden atom vodíku nahrazen atomem chloru, atomem bromu, atomem fluoru nebo atomem jodu, přičemž jedna takováto skupina může obsahovat různé halogeny. Skupina trihaloalkylových skupin zahrnuje například výhodně trifluormethylovou skupinu apod.
Výrazem „methylen nebo „methylenová skupina se v tomto textu rozumí skupina -CH2-.
Výraz „farmaceuticky přijatelné soli v sobě zahrnuje soli sloučenin vzniklé kombinací dané sloučeniny a organické nebo anorganické kyseliny. Tyto sloučeniny se mohou používat jak ve formě volné báze, tak ve formě soli. V praxi se soli a volné báze používají stejnou měrou, přičemž do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak kyselé, tak bazické adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu.
Výrazem „farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli se v tomto textu označují soli, které si zachovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází podle tohoto vynálezu a které nejsou z biologického nebe jiného hlediska nežádoucí, přičemž pro jejich přípravu se používají anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., a organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina • *
propionové, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonové, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová apod.
Výrazem „farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli se v tomto textu označují soli, pro jejichž přípravu se používají anorganické báze, přičemž skupina těchto solí zahrnuje sodné soli, draselné soli, lithné soli, amonné soli, vápenaté soli, hořečnaté soli, soli železa, soli mědi, soli hliníku apod. Zvlášt výhodně se podle tohoto vynálezu používají amonné soli, draselné soli, sodné soli, vápenaté soli a hořečnaté soli. Skupina solí vzniklých reakcí s farmaceuticky přijatelnými organickými nejedovatými bázemi zahrnuje soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů, včetně přírodních substituovaných aminů, cyklických aminů a bazických iontoměničových pryskyřic, jako je isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-diethylaminoethanol, trímethamin,.
dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, -prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperizin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice. Skupina zvlášť výhodných organických nejedovatých bázi zahrnuje isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trímethamin, dicyklohexylamin, cholin, a kofein.
Termínem „biologické vlastnosti se v tomto textu označuje in vivo funkce efektoru nebo antigenní funkce neboli aktivita, • * » · které je přímo nebo nepřímo dosaženo pomocí sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž uvedené sloučeniny vykazují často tyto vlastnosti při in vitro testech. Výraz funkce efektoru v sobě zahrnuje vázání ligandu nebo receptoru, jakoukoli aktivitu enzymu nebo jakoukoli modulační aktivitu enzymu, jakoukoli vázací aktivitu nosiče, jakoukoli hormonální aktivitu, jakoukoli aktivitu při promoci nebo inhibici adheze buněk k extracelulární matricí nebo k molekulám buněčného povrchu, a jakoukoli strukturální úlohu. Výraz antigenní funkce v sobě zahrnuje přítomnost epitopního nebo antigenního místa, které je schopné reagovat se svými protilátkami.
Ve sloučeninách podle předmětného vynálezu se atomy uhlíku vázané ke čtyřem různým substituentům označují jako asymetrické. V souladu s tím mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu existovat ve formě diastereoizomerů, enantiomerů nebo jejich směsí. Při syntézách popsaných v dalším textu je možné jako výchozí látky nebo meziprodukty použít racemáty, čisté enantiomery nebo diastereizomery. Diastereoizomerní produkty vznikající při takovýchto syntézách je možné od sebe oddělit chromatografickými nebo krystalizačními metodami nebo jakoukoli známou metodou. Podobně je možné rozdělit -produkty ve formě směsi enantiomerů. Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, může každý z těchto asymetrických atomů uhlíku mít konfiguraci R nebo S, přičemž do rozsahu předmětného vynálezu spadají všechny v úvahu přicházející izomery.
Ve výhodném provedení se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce
A-Q-D-E-G-J-X kde
A je vybraná ze skupiny zahrnující (a) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
(b) cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku;
(c) skupinu -N(R\R2), skupinu N (R1, R2)-C (=NR3)-, skupinu -N (R\R2) -C (=NR3) -N (R4)-, skupinu Rx-C (=NR3)-, skupinu R1-C{=NR3)-N(R4)-;
(d) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 substituenty R, jež mohou být stejné nebo se mohou lišit;
(e) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 substituenty R, jež mohou být stejné nebo se mohou lišit; a (f) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, z nichž 1 až 4 atomy jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být připadne substituovaný až 2 substituenty R;
« · ·* • ♦ · ‘ • · <
·· 4·*· > · 4
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -CCHR1, skupinu -C (=0) -N (R1, R2} , skupinu - (CH2) m-COzR1, skupinu
- (CH2) m-C (=0)-N (R1, R2) , skupinu -N02, Skupinu -SO2N (R1, R2) , skupinu -SO2R1, skupinu - (CH2) raN (R1, R2) , skupinu
- (CH2)m-C (=NR3) -R1, skupinu - (CH2) m-C (=NR3) ~N (R1, R2) , skupinu - (CH2) m-N (R4) -C (=NR3) -N (R1, R2) ,
- (CH2)jnNR1’-heterocyklickou skupinu obsahující v heterocyklu od 3 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -CF3, skupinu -OR2 a pěti- až šestičlenný heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do atomů uhlíku, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a skupinu -N02;
»· ··*« je celé číslo od 0 do 2;
R1, R, R3 a R4 js'ou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -OR5, skupinu -N(R5,R6), alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkiňylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 .atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů‘uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinuobsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkiňylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
nebo Ř1 a R\ nebo R‘ a R3 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující*atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a’ skupinu -NCh;
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 at-omů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou *· ·♦··
skupinu obsahuj ící od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou
skupinu obsahuj ící od 3 do 8 atomů uhlíku,
alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové částí od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
nebo R5 a R6 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných zs, skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a skupinu -NO2;
je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -CH2-, skupinu -C(=O)-, skupinu -0-, skupinu -N(R7}-, skupinu -N(R7)CH2-, skupinu •9 ··*· • *
·· ««»·
-CH2N(R7)-, skupinu -C(=NR7)-, skupinu -C (=0) -N (R7) skupinu -N (R7)—C(=0)-, skupinu -3-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -SO2-N(R7)- a skupinu -N (R7) -S02-;
R7 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou
skupinu obsahuj ící od 1 do 4 atomů uhlíku,
skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku,
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku,
skupinu obsahuj ící od 3 do 8 atomů uhlíku,
alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
je přímá vazba nebo je vybraná ze skupiny zahrnující · *· • · • * • ·· ·»·· ·· * ·« • « · ·* (a) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
(b) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
(c) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž 1 až 4 atomy obsažené v kruzích jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený‘kruhový systém může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující uhlrku, uhlíku, uhlíku, uhlíku, atomu atomů 6 atomů 8 atomů atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do alkenylovou skupinu obsahující od 2-do alkinylovou skupinu obsahující od 2 do cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -NO2, skupinu - (CH?) nNR2aR3a, skupinu - (CH2) uCO2R2a, skupinu - (CH2) nCONR2aR3a, skupinu -SO?NR2aR3a, skupinu -SO2R2a, skupinu -CF3, skupinu -OR2a a pěti- až šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku,atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 • » • 4 4 • 1 * · do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou
s kupinu obsahuj ící od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou
s kupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku, -cykloalkylovou
skupinu obsahuj ící od 3 do 8 atomů uhlíku,
alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od'3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -NO2;
R2a a R3a jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 • do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou
skupinu obsahuj ící od 1 do 4 atomů uhlíku,
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku,
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku,
s kupinu obsahuj ící od 3 do 8 atomů uhlíku,
alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová • · · · části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
n je celé číslo od 0 do 2;
i
E je přímá vazba nebo je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -ΞΟ2-, alkyl-C(=0) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 1 atomu uhlíku, alkyl-C(=0)-N(R3) -alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 0 do”l atomu uhlíku, -alkyl-N (R8)-C(=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 0 do 1 atomu uhlíku, skupinu -N (R8) —C (=0) -N (R8) - a -alkyl-N (R8) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 1 atomu uhlíku;
R8 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4, atomů
- uhlíku, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části
- od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkyl-C(=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v- obou alkylových částech od 1 do 4 atomů uhlíku a alkyl-C (=0) -N (R2b, R3b) skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
R:b a R3b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od C do 4 atomů uhlíku, alkylheterocyklickou skupinu obsahující-v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž skupiny R2b a R3b mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvořit pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž tento kruh může být případně substituován až 2 substituenty Rlc;
Rlc je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu,
-alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -C (=0)-N (R2c, R3c) , skupinu -C(=O)-OR2c, skupinu - (CH2) q-N (R2c, R3c) , skupinu -SO2-N (R2c, R3c) , skupinu -SO2R2c, skupinu -CF3 a skupinu - (CH2) cj_OR2c;
R2c a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do - 4 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
q je celé číslo od 0 do 2;
G je vybraná ze skupiny zahrnující (a) alkenylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, které jsou vázány alkenylovým atomem uhlíku a
které mohou být případně substituované až čtyřmi skupinami Rld;
(b) fenylenovou skupinu, která může být případně * 1 H substituovaná az čtyřmi substituenty R (c) tří- až osmičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický monocyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž atomy tvořící uvedený heterocyklický kruh mohou být případně substituované až dvěma substituenty Rld; a (d) osmi- až desetičlenný kondenzovaný heterocyklický bicyklický kruhový systém obsahující 1 až heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž atomy tvořící uvedený kondenzovaný bicyklický kruhový systém mohou být případně substituované až čtyřmi substituenty Rld;
Rld je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu - (CH2) o-6-NR2dR3d, skupinu -SO2NR2dR3d, skupinu -SO2R2d, skupinu -CF3, skupinu - (CH2) 0_e-OR2d, skupinu -0- (CH2) i-6-OR2d, skupinu
-0- (CH2) 1-6-C (=0) -0-R2d, skupinu
-O- (CHsÁ-e-C (=0) -N (R2d,R3d) , skupinu -N (R5a) - (CH2) i-Ě-0R2d,
skupinu -N (R5a) - (CH?) ι-e-N (R:d, R3d) , skupinu
-C (-Oj -N (R2d,R3d) , skupinu -N (RSa) - (CH2) :-6-C (=0)-N (R2d, R3d) ,
-skupinu -N ( (CH2) i-6-OR2d) 2, skupinu -N (R5a) - (CH2) i-6-OR2d, skupinu -N-(R5a) -C (=0) -R2d, skupinu -N (R5a) -SO2-R2d, skupinu
- (CH?) o-6-C í-0)-0-R2d, skupinu - (CK2) 0_6-C (=0)-N (R2d, R3d) , skupinu - (CH2) o-6-C (=NR2d) -N(R3d,R4d) , skupinu
- (CH2) o-6-N (R5a) C (=NR2d) -N (R3d, R4d) ,
- (CH2) c-6_N (R3d)-skupinu, která je svým atomem dusíku přímo vázaná k atomu uhlíku pěti- až šestičlenného nasyceného, částečně nenasyceného nebo aromatického heterocyklického kruhu obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a
- (CH2)o-6- skupinu, která je vázaná k pěti— až šestičlennému nasycenému, částečně nenasycenému nebo aromatickému heterocyklíckému kruhu obsahujícímu 1 až heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
R5a, R2d, R3d a R4d jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující
- atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, karbocyklickou arylovou skupinu, nebo
R2d a R3d spolu s atomy dusíku, ke kterým jsou nezávisle na sobě vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklický kruh, nebo
R3d a R4d spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až osmičlenný nasycený, částečně nenasycený
- nebo aromatický heterocyklický kruh obsahující od 1 do heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom »
dusíku, atom kyslíku a atom síry;
J je přímá vazba nebo je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -N (R9)-C (=0)-, skupinu -C (=0)-N (R9)skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu —CH2—, skupinu -N(R9)- a skupinu -N(R9)-SO2-;
R9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylkarbocyklickou arylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku,
- (CH2) o-4“ (pěti- až šestičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklus obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry), - (CH2) i-g-C (=0)-O-ál kýlovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a skupinu - (CH2) i-s~C (=0) -N (RSa, R6b) ;
R6a a R6b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
6 « ·
X je vybraná ze skupiny zahrnující • (a) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rle;
<
(b) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rle;
(c) šestičlenný aromatický heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 3 atomy dusíku, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rle; a (d) osmi- až desetičlenný kondenzovaný aromatický heterocyklický bicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rle;
Rle je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupinu -CF3, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do.
atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu, . alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové časti od 0 do 2 atomů uhlíku, skupinu -0-R2®, -alkyl-C (=0)-0-R2e skupinu obsahující v alkylové části od O do 2 atomů uhlíku, -alkyl-C (=0) -N (R2e, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, alkyl-NO2 skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-N (R2e, Rje) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 -atomů uhlíku, -alkyl-SO2-N (R2e, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-ŠO2-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do
7
atomů uhlíku, trihaloalkylovou skupinu, -O-alkyl-O-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů
-uhlíku, -alkyl-O-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -O-alkyl-C (=0)-N (R2e, R3e) skupinu ť
obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -O-alkyl-C(=0)-0-R2® skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkyl-N (R2e)-C (=0)-R3e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-N (R2e)-SO2-R3e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -CH2-N (R2e)-C (=0)-R3e skupinu, '-CHZ-N (R2e) -SO2-R3e skupinu, - (CH2) 0-6~NR2eR3e skupinu,
-C(=0) 7N(R2e,R3e) skupinu, -N ( (CH2) i_g-OR2e) 2 skupinu, skupinu -N (Rlcj - (CH2) i-6-OR2e, skupinu -N (R10}-C (=0)-R2e, skupinu -N (R10) -SO2-R2e, skupinu -C (=N (R10) ) -N (R2e, R3e) a - (CH2) ο-s-(pěti- až šestičlenný-nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry);
R10, R2e a R3e jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkyl-O-Rlg skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, alkyl-N (Rlg, R2g) skupinu obsahující v alkylové částí od 0 do 2 atomů uhlíku, alkylkarbocyklickou arylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylheterocyklickou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, a R10 a R2e, nebo R2e a R3e spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mohou tvořit a » » « «* · 4 · · ·» · » k · « * « · · · » · * · 4 φ *·» · » * · a 4 4 · 4 · · 4 · * • «4« · 4 · » «·« » 4 · 4 · 4 «444 pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom -dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až dvěma skupinami Rlg;
*
Rlg a R2g jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu, nasycenou, částečně nenasycenou nebo aromatickou deterocyklickou skupinu, kyanoskupinu, skupinu
-C (=0)-N (R3g) R4g, skupinu -C (=0)-0R3g, skupinu '-N02, skupinu - (CH2) p-NR3gR4g, skupinu -SO2NR39R'íg, skupinu -SO2R3g, skupinu -CF3 a skupinu -(CH2)pOR3g;
p je celé číslo od O do 2;
R3g a R4g jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbocyklickou arylovou skupinu-obsahující
- v alkylové části od O do 4 atomů uhlíku;
a všech farmaceuticky přijatelných izomerů, solí, hydrátů, solvátů a derivátů těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
V dalším výhodném provedení se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce
A-Q-D-E-G-J-X · ft W « « * * ft · · · kde
A. -je vybraná ze skupiny zahrnující (a) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
(b) cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku;
(c) skupinu -N (R1, Ρ/J , skupinu N (R1, R2) -C <=NR3)skupinu -N (R1, R2} -C (=NR3) -N (R4)skupinu R1-C(=NR3)-, skupinu Rx-C (=NR3) -N (R4) -;
(d) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 substituenty R, jež mohou být stejné nebo se mohou lišit;
(e) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 substituenty R, jež mohou být stejné nebo se mohou lišit; a (f) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, z nichž 1 až 4 atomy jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituovaný až 2 substituenty R;
J
R je vybraná ze skupiny zahrnující
-atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -CO2R1, skupinu -G<=0) -N (R1, R2) , skupinu - (CH2) m-CC^R1, skupinu r
- (CH2) m-C (=0) -N (R1, R2) , skupinu -N02, skupinu -SO2N (R1, R2) , skupinu -SO2Rx, skupinu - (CH2)inN (R1, R2) , skupinu
- (CH2) m-C (=NR3) -R1, skupinu - (CH2) m-C (=NR3) -N (R1, R2) , skupinu - (CH2)m-N (R4) -C (-NR3) -N (R1, R2) ,
- (CH2) mNR1-skupinu vázanou k tří- až šestičlennému heterocyklickému kruhu obsahujícímu od 1 do 3 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, alkylovou skupinu obsahující od~l do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinuObsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -CF3, skupinu -OR2 a pěti- až šestičlenný heterocyklický aromatický nebo částečně nenasycený systém, včetně imidazolinu, obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny • zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, methylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové > ·· · části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do atomů uhlíku a skupinu -N02;
m je celé číslo od 0 do 2;
R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, skupinu -OR5, skupinu -N(R5,R6), alkylovou .skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu - obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
nebo R1 a R, nebo R2 a R3 mohou spolu vytvářet tři- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkýanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6'atomů uhlíku, alkinylovoů skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a skupinu -NO2;
Rc jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovoů skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k • · * « atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou
skupinu obsahuj ící od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů . uhlíku, alkinylovou
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou
skupinu obsahuj ící od 3 do 8 atomů uhlíku,
alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhliku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
nebo R5- a R6 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a skupinu -NO2;
• *
Q je vybraná ze skupiny zahrnující 'přímou vazbu, skupinu -CH--, skupinu -C(=0)-, skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -NMe-, skupinu -NHCH?-, skupinu -NMeCH2-, skupinu -CH2NH-, 'skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(-O)-NH-, skupinu -NH-C(=0)-, skupinu -CH2NMe-, skupinu -C(=NMe)-;
D je přímá vazba nebo je vybraná ze skupiny zahrnující (a) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
(b) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit; a (c) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž 1 až 4 atomy obsažené v kruzích jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do
atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovoů skupinu obsahující v cykloalkylové částí od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0'do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu - (CH2) nNR2aRja, skupinu - (CH2) nCO2R2a, 'skupinu - (CH2 )nCONR2aR3a, skupinu -SO2NR2aR3a, skupinu -SO2R2a, skupinu -CF3, skupinu -0R2a a pěti- až šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou
skupinu obsahuj ící od 1 do 4 atomů uhlíků, alkenylovou
skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou
skupinu obsahuj ící od 3 do 8 atomů uhlíku,
alkylcykloalkylovoů skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
R2a 3' R3a jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovoů skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými zře skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou
skupinu obsahuj ící od 1 do 4 atomů uhlíku,
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku,
skupinu obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku,
skupinu obsahuj ící od 3 do 8 atomů uhlíku,
alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -NO2;
n je celé číslo od 0 do 2;
E je přímá vazba nebo je vybraná'ze skupiny zahrnující skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -CH2NH-, skupinu -NHCH2-, skupinu -NMe-, skupinu -NH-C(=0)-NH-, skupinu -C(=O)-NH-, skupinu -NH-C(=Q);
G je vybraná ze skupiny zahrnující (a) alkenylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, které jsou vázány alkenylovým atomem uhlíku a které mohou být případně substituované až čtyřmi skupinami Rld;
(b) fenylenovou skupinu, která může být případně substituovaná až čtyřmi substituenty Rld;
* 0 « 0 (c) tří- až osmičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický monocyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,
K přičemž atomy tvořící uvedený heterocyklický kruh mohou být případně substituované až čtyřmi substituenty Rld; a (d) osmi- až desetičlenný kondenzovaný heterocyklický bicyklický kruhový systém obsahující 1 až heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž atomy tvořící uvedený kondenzovaný bicyklický kruhový systém mohou být případně substituované až čtyřmi substituenty Rld;
Rld je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu - (CH2) o-s_NR2dR3d, skupinu -SO2NR2dR3d, skupinu -SO2R2d, skupinu -CF3, skupinu
- (CH2) o-6-OR2d, skupinu -0- (CH2) i-6-OR2d, skupinu -0-(CH2) !-6-C (=0)-0-R2d, skupinu -0- (CH2) !-6-C (=0) -N (R2d, R3d) , skupinu -N (R5a) - (CH2) i_6-OR2d, skupinu -N (R5a) - (CH2) i-s-N (R2d,R3d) , skupinu -C (=0) -N (R2d, R3d) , skupinu -N (R5a) - (CH2) !_6-C (=0} -N (R2d, R3d) , skupinu -N ( (CH2) i-5-OR2d) 2, skupinu -N (R5a) - (CH2) ^g-OR20, skupinu -N (R5a)-C(=0)-R2d, skupinu -N (R5a) -SO2-R2d, skupinu
- (CH2) o-6-C {=0) -0-R2d, skupinu - (CH2) 0-6-C (=0) -N (R2d, R3d) , skupinu - (CH2) o-6C (=NR2d) -N (R3d,R4d) , skupinu - (CH2) o-6-N (R5a) C (=NR2d) -N (R3d, R4d) ,
- (CH2) o-ó-N (R3d) -skupinu, které je svým atomem dusíku přímo vázaná k atomu uhlíku pěti- až šestičlenného nasyceného, částečně nenasyceného nebo aromatického heterocyklického kruhu obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a -(CH2)o-6- skupinu, která je vázaná k pěti- až šestičlennému nasycenému, částečně nenasycenému nebo aromatickému heterocyklickému kruhu obsahujícímu 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
R5a, R2d, R3d a R4d jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -NO2, karbocyklickou arylovou skupinu, nebo
R2d a R3d spolu s atomy dusíku, ke kterým jsou nezávisle na sobě vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklický kruh, nebo
R3d a R4d spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až osmičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo'aromatický heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
• 0»·
0* · · ···· · * .
* ·** ·· * I ' í I 0 ’ «0* *00* 000 ·· ···
0000 ·· · · * *
J je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -NMe-, skupinu -C(=O)-NH-, skupinu -NH-C(=O)-;
X je vybraná ze skupiny zahrnující (a) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rle;
(b) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rle;
(c) šestičlenný aromatický heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 3 atomy dusíku, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rle; a (d) osmi- až desetičlenný kondenzovaný aromatický heterocyklický bicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rle;
Rltí je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupinu -CF3, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu, alkylkýanoskupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, skupinu -0-Rie, -alkyl-C (=0)-0-R2e skupinu obsahující v alkylové části cd 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-C (=0)-N (RX R3e) skupinu obsahující v alkylové tt · • tttt· ·· ·* tt tttttttt • tttt · · · tttttt tt · • · · · • «tt tttt «tttttt části od 0 do 2 atomů uhlíku, alkyl-NO2 skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku,
- -alkyl-N (R2e, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů-uhlíku, -alkyl-SO2-N (R2e, R3e) skupinu «
obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů- uhlíku, -álkyl-SO2-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, trihaloalkylovou skupinu, -O-alkyl-O-R2e skupinu Obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-O-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -O-alkyl-C (=0)-N (R2e, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -O-alkyl-C (=0)-0-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkyl-N (R2e)-C (=0)-R3e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-N (R2e)-SO2-R3e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -CH2-N (R2e)-C (=0)-R3e skupinu, -CH2-N(R2e)-SO2-R3e skupinu, - {CH2) o-s-NR2eR3e skupinu,
-C (=0)-N (R2e, R3e) skupinu, -N ( (CH2) x-6-OR2a) 2 skupinu, skupinu -N (R10) - (CH2) x-6_OR2e, skupinu ~N (Rlcj-C (=0)-R2e, skupinu -N (R10)-SO2-R2e, skupinu -C (=N (R10) )-N (R2e, R3e)_ a
- - (CH2) ο-g-(pěti- až šestičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklický kruh obsahující až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry);
R10, R2e a R3e jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom'vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkyl-0-Rlg skupinu obsahující v alkylové části od 0 do'2 atomů uhlíku, alkyl-N (Rlg, R2g) skupinu • · ·· »··· ·· • · *
obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, alkylkarbocyklickou arylovou skupinu obsahující v
-alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylheterocyklickou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, a R10 a R2e, nebo R2! a R3e spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mohou tvořit pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až dvěma skupinami Rlg;
Rlg a R2g jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu, nasycenou, částečně nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, kyanoskupinu, skupinu
-C{=0) -N (R3g,R4g) , skupinu -C(=O)-OR3g, skupinu -NO2, skupinu - (CH2) p-NR3gR4g, skupinu -SO2NR3gR4g, skupinu -SO2R3g, skupinu -CF3 a skupinu - (CH2) p0R3g;
p - je celé číslo od 0 do 2;
R3g a R4g jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbocyklickou arylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku;
·· ♦· r tt· <
«· tttttttt > « · · • · · • ··· a všech farmaceuticky přijatelných izomerů solvátů a derivátů těchto sloučenin, které solí, hydrátů, jsou prekurzory léčiv.
X
V dalším z výhodných provedení sloučenin obecného vzorce se předmětný .vynález týká
A-Q-D-E-G-J-X kde
A je vybraná ze skupiny zahrnující
SOjNHj SOjNHMe SO,Me CHjNHj CHjNMej CN
CONHj
CHaNHa ^NMe^ CH^NMez
NH2
/ ‘ ν,^Γ*π2
-d- -d- <d- o ý=N /— N
H-N HjNHzC
HN HN SOjNHj SOjMo CONH?
NHj ^-NM©2
CHjNHz
CHjNH2 Qq
_,s°!Mo hjM MejN HjNHjC HjNOC NC
Ch /v ?V -Iv bv c- Q- ΠV=N '“Ν ^=N W ^=N X JJ
NH? H HřX^“ Ν-0Μβ-Ν3-ΗΖΝ3>-Η2ΛΝ2>- Q- CV- cy tV
NH
A„ χ α a a / /
N
Me
N
Me
H2N -------
Et H
HOHN
MeONH ««« 0 ·
0 00
0
0« * 4« 0« ««
000 0
0 9*0 0
0 • 0 • ·
0
0 0
9 *
0«
09«
Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu
-C(=0)'skupinu -NH-, skupinu -NMe-, skupinu -NHCH2-, skupinu -NMeCH2-, skupinu -C{=NH)-, skupinu -C(=NMe)-;
je přímá vazba nebo je vybraná ze skupiny zahrnující
je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -CH2NH-, skupinu -C{=O)NH-, skupinu -NH-C(=O)-;
je vybrané ze skupiny zahrnující
*· ·* • ·· ·
4 * «4* 4 ·
Alt 4 ··
444*
4 4
4 444
4 ·
4 4
4A«
44
4 4 4 » A 4 » « 4 *
4 4
4< ·«·· _JT NCOMe // \
NSO,Me
NCONMe2
NSO2NMe2
xo přičemž skupina G může být případně substituovaná až čtyřmi substituenty Rld, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, skupinu -NH2, skupinu -NMe2, skupinu -OH, skupinu -OMe, skupinu -NHSO2Me, skupinu -NO2, kyanoskupinu, skupinu -C(=O)-OMe, skupinu -CO2H, skupinu -CONH2, skupinu -ΞΟ2ΝΗ2, skupinu -SO2CH3, skupinu -NHC(=O)Me, skupinu -C (=0) N (Me) 2/ skupinu -CH2NH2, skupinu -ΟΗ2Ν(Μθ}2, skupinu -CH2OH, skupinu -OCH2CO2H, skupinu -OCH2C(=0)-OMe, skupinu -OCH2C (=0)-NH2 a skupirru -OCH2C (=0) N (Me) 2,
NH
Λ
NH;
NH
Λ
NNb;
NH
Λ
N\ 1' >
? ii i Χ'Ν '‘ι/'Ή
O 'K. ď a. 'i
Yj--N H Me
S 50 η o -v»
O 'Ν— N— \_< \—J
MrfJ N- O^S N— \-J \_l q^N-c»-feChfeo- OiS^yj-o-fcCHOMťN^N-CIlCHjO· /—\ /—X ý_/N-CbtCH2NH- C\.S^N*CH,CH,NH n-CI^CHjNH °Α ^N-Ch^CHjNlMe)- MeN^N-CH;CK;N(Me)- Xi
O
Xi fO ^SO;
o o ^N^ 'ΛΌ k ,0 MXo
Mb
O
Xi o O ν' η Á-j
i.Y k>fcb kYQ O
N^X —^i Xi .----.. N...
Me I Ν X —// t
Nte'3^ NMfe Wek V
Me Mb )—\
O^N-ChtCI-hNWeH
NH je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -C(=O)-NH- a skupinu -NH-C(=0);
· ·* ·« ·♦»· ·· »· ···· · · * ♦ » »
X je vybraná ze skupiny zahrnující
a všech farmaceuticky přijatelných izomerů, solí, hydrátů a solvátů těchto sloučenin a derivátů těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce kde
A-Q
e • ·
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rle je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu -OMe, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, skupinu -CF3 a skupinu -CH2NH2; a
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
• ·
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
A-Q
R
1e kde
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom .fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu -OMe, ' hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, skupinu -CF3 a skupinu -CH2NH2; a
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující hn^ΜβΝ^Ν
MeN s, « N
H N
IS
V
Vn
O.
NH NH //j ι// Gm
NH
Λ.
H.
N
L-J
Γ1
Gx
Ν'·'- 'N
Λ hn'n hn n U ΗΆ μ·<Ί
GŇ- Gm
o.
μ.αη^ M’Y^ kA
HiN^N./
MHz a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
,- α · · · · * *
Od · · « · · · *« • · <
ti tu
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce kde Rla le r1í θ O=* N =\ , R HN - ' °1e je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu -OMe, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, skupinu -CF3 a skupinu -CH2NH2;
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
NH NH NH NN NH
X A r„X r A r A rA r A +A ^A ’ν Cj Ad s/ os/ °a/ hn/
A iíH NM a/X HN-MfNG
NH uw-X. Αλ AN AA /N .... NMí NH
A - - X X <A W a χ· „„a.
H Me El Η Me H - /1
Í!H M* Γ o o
AnX 2 0 X / “H
Ca Cg H?r He,NX AT' hnX hnX
CO,H Me Me^ / ,
NH NH •i A~T A'G 1' Λ X' Γ ÍÍH
Mel·)/ ( ) ( j MeHN^A ΜθϊΝ EIHN ' EbNG
HN—' UaM—'
NH NH hA «Α
OH OMe NH2 ŇHMa a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
« ·
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
O Q—t N = HN>1e kde
Rle je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu -OMe, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, skupinu -CF3 a skupinu -CH2NH2;
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
7G · a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců
SO2NH2
SO2NH2 oJJ // WLk τ
J X kde ' ' J je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -NHC(=O)- a skupinu -C(=O)NH-;
X je vybraná ze skupiny zahrnující
a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
··*« ·· *· ··· ·· *···
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců
kde
R je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2-NH2 a s kupinu.-SO2Me;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
E je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -NHC(=O)- a skupinu -C(=O)NH-;
Rldl, Rld2 a Rld4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, skupinu -N02, hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NH2, skupinu -NHAc, skupinu -NHSO2Me, skupinu -CH2OH a skupinu -CH2NH2;
Rld3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, skupinu -NH2, skupinu -N(Me)2, hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NHSO2Me, skupinu -N02, kyanoskupinu, skupinu -C(=O)-OMe, skupinu -CO2H, skupinu -C(=O)-NH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu • ft «ftft· • ftftft ft * · · · · · • ft · · · · · · · · • ····« * · · · « ft ft ftftft · · · · ftftft· ftft ·· ftft* ftft ···· ··
-NHC(=O)-Me, skupinu -C(=0)-N(Me)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CHj-N (Me) 2, skupinu -CH20H, skupinu -OCH2CO2H, skupinu -OCH2C(=0)-OMe, skupinu -OCH2C(=0)-NH2 a skupinu -OCH2C (=Q) -N(Me) 2,
NH
Λ
NHz
NH
Λ
NMíi /—<
O N— ( N— \_f \_/
NH N\ Ν'\
0. '0, ř Π P & P
Va. 'a a ' a n \—i /1- O00- O0N-CH;CH3O. 000-CHfcCÍ-kOM0^N-CHjCH/3- cQVc^CHiNH· 0001-0^0^^
OiS N-CBzCH;N(MeH Vl-CH^CI-feNíMe)- -A \_/
O
Ji
O
Ji.
o
Ji o
Ji o
Ji
0O 0NMb 0SQ,
<9_
J0
NH
Rle je vybraná ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru a atom bromu, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu a skupinu -OMe a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců kde
Η 44 44 ·· ···* ·4 ·*
Z J · · · · · · · ···· ·« 4 4 44·· 4 4 »
4 4 · 4 · 4 444 4 4 · * 4 4·«« «444 ·· 44 ··· 44 4444
R je vybraná ze skupiny skupinu ~SO2Me;
Rla je vybraná ze skupiny fluoru, atom chloru a zahrnující skupinu -SO2-NH2 a zahrnující atom vodíku, atom atom bromu;
Rle je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu OMe, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, skupinu -CF3 a skupinu -CH2NH2;
G je vybraná ze skupiny zahrnující
“O -tu 3?NCOMe
NSO2Me —\^,NCONMe2 —<~NSO2NMe2 —< \N‘Me —Z”*'N
přičemž skupina G může být případně substituovaná až čtyřmi substituenty Rld, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, skupinu -NH2, skupinu -NMe2, hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NKSO2Me, skupinu -NO2, kyanoskupinu, skupinu -C{=O)-OMe, skupinu -CO2H, skupinu -C(=O)-NH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu »0 ·0 00 0 0 0* ·· 00 • 000 000 0000 · 0 0000 0 0 0
0*000 * 000 0 0 *00 00*0 0000 00 00 000 00 0000
-NH-C (=0)-Me, skupinu -C (=0)-N (Me) 2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2-N (Me) 2r skupinu -CH20H, skupinu -OCH2CO2H, skupinu -OCH2CO2Me, skupinu -0CH2C (=0)-NH2 a skupinu -0CH2C (=0J -N (Me) 2,
NH NH
JI 1
O N— ( N—
NH
N'\
Ap +k,
Me n\ li ’ N
H £ A>
&r>
' a ri /—\ /—\
MďJ N— CHS NVJ \_/ /—S /—\ ! \ (□ ^N-CHjCHjO- QjS^ ^N-CI^CHjOMrfí N-CHjCHjO- O^N-CHjCHjNH· O^^^N-CH,CH,Na ,N- CHjCHjNHOiS^N-CHfeCHiN(Me>MfřJ^_^N-CHzChbNIMe)·
SQj
O ° 2
Αγ Αλ--, íCi
H I Me ' Μβ ,o .. Ό Me
Mb
Nte
O o O
A^ A--, A^
Ί Ά'*\ Aa ' _/S ,'sc% Ύ M\o
Me Me
O N-CHjCHjN^e)·
NH γ Αθ AY a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců
so2nh2
Αγχ
J-X kde
J-X je vybraná ze skupiny zahrnující
·» ··*·
a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu obecných vzorců jsou sloučeniny
kde
R je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2-NH2 a skupinu -SCuMe;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
E je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -NHC(=O)- a skupinu -C(=O)NH-;
J je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -NKC(=O)-, skupinu -C{=O)NH- a skupinu -0-;
444· • 4 · 0 «4 4 · 4* »0 «44 » « 4 4 « 04«·« 4 4 « •4·«0 4 440 · 0
4 4 4 4 0 4 ·· 4 4 · * · 44 0444
Ridl, Rld a R:d4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, skupinu -N02, hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NH2, skupinu -NHAc, skupinu -NHSO2Me, skupinu -CH2OH a skupinu -CH2NH2;
Rld3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, skupinu -NH2, skupinu -N(Me)2, hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NHSO2Me, skupinu -N02, kyanos-kupinu, skupinu -C(=O)-OMe, skupinu -CO2H, skupinu -C(=O)-NH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -NHC(=O)-Me, skupinu -C(=0)-N(Me)2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2-N(Me)2, skupinu -CH2OH, skupinu -OCH2CO2H, skupinu -OCH2C(=0)-OMe, skupinu -OCH2C(=0)-NH2 a skupinu -OCH2C(=0)-N(Me)2,
Nrl
ΙΧΠ ΝΠ /—\ 1—S
N— ( N/—\
MtN N-CH-UHnOVJ r~\ 1—k 0 P O
MťtJ._^N-CřbCHjNCMe)- j o Z' J o1-0 A“ v A “ 'N-CH;C(tN<Me}- —Λ X ! HlA A
Jt }
Me
Me
Me ~N
H íA
SQ λ r~\
N— CVS M/ / a .
<3_OzS^N-CHzCHO«θΊ-ΟΗζ^ΝΗ- ^ίΓΛ-ΟΗ^ΝΗ- Md/^N-CHzCHjNHO O Me.NMB Me,O V-J Mg Me
LI WH
-V
NH, je vybraná ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru a atom bromu, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu a skuoinu -OMe a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny následujících obecných vzorců, které ilustrují sloučeniny obsahující výhodné substituenty skupiny G v případě, že skupina G představuje pyrazolový kruh.
kde
R je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2-NH2 a skupinu -SO2Me;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rld je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, kyanoskupinu, skupinu -ΞΟ2ΝΗ2 a skupinu -SO2CH3; a
Rle je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru a atom bromu a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny následujících. obecných vzorců, které ilustrují sloučeniny obsahující výhodné substituenty Ά-Q v případě, že skupina zbytek sloučeniny má následující strukturu:
kde
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující rN ΓΝ rN.
0>-n-ch2- Xn-chj- t Í-N-CHjMe ° Me b Me /-N ΓN
Cá-N-CH2- C,5-N-CH2Η Μ· K. *·
Ia, rX Π i χ
Me-NNCH2- LAn.ch %AN-CH2- sX-CH2- N N-CH2Me Me Me Me
N nX-ch2Me Me
NH ηΝΛν·0Η2and
H2N
Y N-CH2a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
Ί9
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců
kde
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
NH
NH
HjnY hohiA
NH
NH
X
MeONH' HJMNH
NH NH NH
NH NH NH
MeHNN Λ MeH Λ MohňA
NH NH NH NH « Γ Λ 1 Λ λ JL n JL
EIHlA CI^N E>A <QN θ (2?
NH , NH NH NH NH NH NH NH fA ί,Α /'.Ν'1' <>rA- OČ OČ 0' A
A b. “«O SU
COjH CO^Mo
NH NH
NMe ÍA NOH MO
OAYcY -” xcw α γ α γ γ a
H Mo El N N„ El
Ua je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rldl, Rld2 a Rld4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, skupinu -N02, hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NH2, skupinu -NHAc, skupinu -NHSO2Me, skupinu -CH2OH a skupinu -CH2NH2;
Rld3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom chloru, atom fluoru, atom 'bromu, skupinu -NH2, skupinu -N(Me)2, hydroxylovou skupinu,^skupinu -OMe, skupinu -NHSO2Me, skupinu -NO2, kyanoskupinu, skupinu -C(=O)-OMe, skupinu -CO2H, skupinu -C(=O)-NH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -NHC(=O)-Me, skupinu -C (=0)-N (Me) 2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2-N(Me)2, skupinu -CH2OH, skupinu -OCH2CO2H, skupinu -OCH2C(=0)-OMe, skupinu -0CH2C (=0)-NH2 a skupinu -OCH2C (=0)-N (Me) 2, rw i rot
-Tu, -Á'
NMí2 ji / II / Ρ II I '•(Γ’Ν N 'N iΜβ Η Me
Π Me Η H /—\
MrfJ^N-CUfCH^O
MďJ
Γ~\ > l
N— QřS^N— 0^_^N-CHzChfcO- Oj^ ^N-CHjChfeOI- _^N-CI-tCHzNH· O^S^Vl-CHzCHjNH- MrfsQ^Vl-Cl-feCHiNH/—\ o o o oX^^N-CHjCI-ViNlWe)- Mrfj_^J-CHiCI-hNťMe)Λ n k^O k^Nfvte k^SCfe
U v j| O Q řXd -XN^\ Xk..^ Xk H X B o ^sq, iT ~\Jj
Me Mc M0of^N-CHjCHjNtMeb JS _H Νη J? «2 NAJ TQ
Xi
Rle ’ je vybraná ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru a atom bromu, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu a skupinu -OMe a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
Dalším výhodným provedením předmětného vynálezu jsou následující sloučeniny
SO2Mc
N-Cýar, η ΝΝ-θ-Ρ, Cl, Br. Me OMe
F O /“\
G N-Í >Br, Cl H N-^
Cl. Me, OMe
Ν-Γ3-ΘΓ, Cl H a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
v ·
Dalším výhodným provedením předmětného vynálezu následující sloučeniny jsou
SOjNHj
F, Cl, Br, NH?. NOj, OH. OMe, NHAc, NHSO2Me, Me
NH2
NH
a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
«·
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty sloučenin obecného vzorce (I), které jsou prekurzory léčiv. Kromě toho mohou sloučeniny obecného vzorce (I) existovat v různých izomerních a tautomerních formách, přičemž se rozumí, že to rozsahu předmětného vynálezu spadají i všechny takovéto formy sloučeniny obecného vzorce (I) spolu s farmaceuticky přijatelnými solemi, hydráty, solváty a deriváty takovýchto izomerů a tautomerů, které jsou prekurzory léčiv.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné izolovat ve formě volné kyseliny nebo ve formě volné báze 'nebo je možné je přeměnit na soli různých anorganických a organických kyselin a zásad. Takovéto soli rovněž spadají 'do rozsahu tohoto vynálezu. Zvlášť užitečné jsou nejedovaté a fyziologicky slučitelné soli, ačkoli během izolace a čištění sloučenin podle tohoto vynálezu je možné použít i další, méně žádoucí soli .
Výše popsané soli je možné připravit mnoha způsoby, které jsou odborníkovi v oboru organické chemie dobře známé. Tak například sloučenina jednoho z výše popsaných vzorců ve formě volné kyseliny nebo volné báze může reagovat s jedním nebo více molárními ekvivalenty požadované kyseliny nebo báze v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, ve které je vznikající sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, jako je voda, přičemž po skončení reakce se dané rozpouštědlo odstraňuje odpařováním, destilací nebo lyofilizací. V alternativním případě je možné produkt podle tohoto vynálezu ve formě volné kyseliny nebo volné báze nechat projít kolonou naplněnou ·· • ·
• * iontoměničovou pryskyřicí za vzniku požadované soli nebo je možné stejným obecným postupem přeměnit jednu sůl sloučeniny podle tohoto vynálezu na jinou sůl téže sloučeniny.
Předmětný vynález se rovněž týká derivátů zde popsaných sloučenin, které jsou prekurzory léčiv. Výrazem „prekurzor léčiva se v tomto textu rozumí farmaceuticky neaktivní derivát sloučeniny tvořící aktivní složku farmaceutického prostředku, který je třeba v organismu podrobit biotransformaci, ať už spontánní nebo enzymatické, aby došlo k uvolnění uvedeného aktivního léčiva. Jako prekurzory léčiv se v souvislosti s tímto vyná-lezem označují varianty neboli deriváty sloučenin podle předmětného vynálezu, které obsahují takové funkční skupiny-, jež jsou odštěpitelné za metabolických podmínek.
Z uvedených prekurzorů léčiv se stávají sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou farmaceuticky aktivní in vivo, po podrobení solvolýze za fyziologických podmínek nebo po podrobení enzymatickému štěpení. Deriváty sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou prekurzory léčiv, je možné označovat jako jednoduché, dvojité, trojité atd., a to v závislosti na počtu biotransformačních stupňů, kterým musí být daný prekurzor v organismu vystaven, aby se z něj uvolnilo aktivní léčivo, přičemž toto označení zároveň uvádí počet funkčních skupin přítomných v daném typu prekurzorů.
Prekurzory léčiv často nabízejí výhody spočívající v lepší rozpustnosti, v lepší slučitelností s tkání nebo ve zpožděném uvolnění aktivního léčiva v savčím organismu (viz. například publikace Bundgard, Design of Prodrugs, str. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 a publikace Silverman, The Organic of Drug Designs and Drug Acticn, str. 352-401, Academie Press,
San Diego, 1992). Skupina prekurzorů léčiv, které jsou v dané a · « « oblasti techniky běžně známé, zahrnuje různé deriváty kyselin, které jsou odborníkovi v oblasti organické chemie dostatečně známé', jako jsou například estery připravené reakcí základních kyselin podle tohoto vynálezu s vhodným alkoholem, amidy připravené reakcí základních kyselin podle tohoto vynálezu s vhodným aminem, nebo produkty reakce bazických skupin, kterými jsou acylované deriváty příslušných bází. Pro zvýšení biologické dostupnosti je možné deriváty sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou prekurzory léčiv, dále kombinovat s dalšími zde popsanými vlastnostmi.
Jak již-bylo uvedeno výše, sloučeniny podle předmětného vynálezu nacházejí uplatnění jakožto terapeutická činidla pro léčení chorobných stavů u savců, kteří trpí poruchami srážení krve, jako například při léčení nestabilní angíny pectoris, refrakterní angíny pectoris, infarktu myokardu, přechodných ischemických záchvatů, trombotické mrtvice, embolické mrtvice, roztroušené intravaskulární koagulace, včetně léčení septického šoku, trombózy hluboké žíly nebo při prevenci pulmonární embolie, nebo při léčení reokluze nebo restinó'zy repérfundovaných koronárních artérií. Dále jsou sloučeniny podlé tohoto vynálezu vhodné pro léčení nebo prevenci nemocí, při nichž dochází k produkci a/nebo účinku faktoru Xa/protrombinasového komplexu. Skupina těchto nemocí zahrnuje mnoho trombotických nebo protrombotických stavů, při kterých dochází k aktivaci koagulační kaskády a jejichž skupina zahrnuje trombózu hluboké žíly, pulmonární embolii, infarkt myokardu, mrtvici, tromboembolické komplikace spojené s chirurgickým zákrokem a okluzi periférních tepen, bez omezení na uvedené příklady.
V souladu s tím způsob léčení nebo prevence chorobného savců stavu, který je charakteristický nežádoucí trombózou, podle tohoto vynálezu zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předmětného vynálezu. Kromě výše uvedených chorobných stavů zahrnuje skupina chorobných stavů, které je možné léčit nebo kterým je možné zabránit podáváním sloučenin podle tohoto vynálezu, například tvorbu okluzivního koronárního trombu v důsledku trombolytické terapie nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky, tvorbu trombu v žilní vaskulatuře, roztroušenou intravaskulární koagulopatii, stav, při kterém dochází k rychlé spotřebě koagulačních-faktorů a systemické koagulaci, což vede k vytvoření život ohrožujících trombu, které se vyskytují v celém mikrovaskulárním systému a vedou k rozsáhlému selhání celých orgánů, hemoragickou mrtvici, ledvinovou dialýzu, okysličování krve a srdeční katetrizaci, bez omezení na uvedené příklady.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nacházejí rovněž uplatnění při způsobu inhibice koagulace biologických vzorků, který zahrnuje podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné používat rovněž v kombinaci s dalšími terapeutickými nebo diagnostickými činidly. V některých výhodných provedeních tohoto vynálezu je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu podávat společně s dalšími sloučeninami, které se v souladu s obecnou lékařskou praxí předepisují pro uvedené klinické stavy, jako jsou činidla proti srážení krve, trombolytické činidla nebo další antitrombotická činidla, jejichž skupina zahrnuje inhibitory shlukování krevních destiček, aktivátory
tkáňového plasminogenu, urokinasu, prourokinasu, streptokinasu, heparin, aspirin nebo warfarin. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou vykazovat synergický účinek při prevenci reokluze po úspěšné trombolytícké terapii a/nebo mohou zkracovat dobu reperfundace. Použití uvedených sloučenin může rovněž umožnit snížení dávek trombolytíckých činidel, což vede k minimalizaci potenciálního výskytu vedlejších účinků těchto činidel, kterým je krvácení. Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné používat in vivo, obvykle u savců, jako jsou primáti, včetně lidí, u ovcí, koní, skotu, prasat, psů, koček, krys a myší, nebo in vitro.
Biologické vlastnosti sloučenin podle předmětného - vynálezu je možné snadno stanovit způsoby, které jsou v oblasti farmakologie dobře známé a jejichž skupina zahrnuje například in vitro test proteasové aktivity a in vivo studie pro stanovení antitrombotické účinnosti a účinků sloučenin na hemostázi a hematologické parametry, jako jsou například dále uvedené testy.
Při diagnostických aplikacích sloučenin podle předmětného vynálezu se obvykle využívá různých farmaceutických . prostředků, jako je roztok nebo suspenze. Při léčení trombotických poruch je možné sloučeniny podle tohoto vynálezu používat ve formě farmaceutických prostředků, jako jsou tablety, kapsle nebo elixíry pro orální podávání, čípky, sterilní roztoky nebo suspenze nebo prostředky pro injekční podávání apod., nebo mohou být vpraveny do tvarovaných výrobků. Subjektům, kteří potřebují léčbu (obvykle savcům), při které se používají sloučeniny podle tohoto vynálezu, je možné podávat takové dávky, které zajistí optimální účinnost.
Dávky a způsoby podávání se mohou měnit subjekt od subjektu a jsou závislé na takových faktorech, jako je druh léčeného savce, jeho pohlaví, hmotnost, dieta, další souběžně probíhající légba, celkový klinický stav subjektu, konkrétně používaná sloučenina, specifické použití, pro která jsou tyto sloučeniny používány, a další faktory, které jsou odborníkovi v oblasti medicíny zřejmé.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu se připravují pro skladování nebo přímé podávání smícháním sloučeniny podle tohoto vynálezu o požadovaném stupni čistoty s fyziologicky přijatelnými nosiči, pomocnými látkami, stabilizátory atd., přičemž se může jednat o prostředky se stálým uvolňováním nebo o prostředky s časovaným uvolňováním. Nosiče nebo ředidla, které jsou přijatelné pro terapeutické použití, jsou v oblasti farmacie dobře známé a jsou popsány na příklad v publikaci Remington's Pharmaceuticals Sciences, Mack Publishing Co., (editor A. R. Gennaro). Takovéto materiály jsou v použitých dávkách a koncentracích nejedovaté a jejich skupina zahrnuje pufry,' jako je fosfátový pufr, citrátový pufr, acetátový pufr a další soli organických kyselin, antioxidační činidla, jako je kyselina askorbová, peptidy o nízké molekulové hmotnosti (tj . peptidy obsahující méně než přibližně deset zbytků aminokyselin), jako je polyarginin, proteiny, jako je sérový albumin, želatina, nebo imunoglobulíny, hydrofilní polymery, jako jsou polyvinylpyrrolidinon, aminokyseliny, jako je glycin, kyselina glutamová, kyselina aspartová nebo arginin, monosacharidy, disacharidy a další sacharidy, jejichž skupina zahrnuje celulosu nebo její deriváty, glukosu, manosu nebo dextriny, chelatační činidla, jako je EDTA, sacharidové alkoholy, jako »· < · :
je manitol nebo sorbitol, opačně nabité ionty, jako je sodný kation a/nebo neionogenní povrchově aktivní látky, jako je
Tween, Pluronic,j^ebo polyethylenglykol.
*
Dávkové farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu, které mají být použity pro terapeutické podávání, musí být sterilní. Sterility je snadno dosaženo filtrací skrz sterilní membrány, jako jsou membrány obsahující póry o velikosti 0,2 mikrometru, nebo jinými běžnými způsoby. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se obvykle skladují v lyofilizované formě nebo ve formě vodného roztoku. Hodnota pH farmaceutických prostředků podle to.hoto vynálezu se obvykle pohybuje v rozmezí od 3 do 11, výhodně od 5 do 9 a výhodněji od 7 do 8. Je zřejmé, že použití některých výše zmíněných pomocných látek, nosičů nebo stabilizátorů povede k vytvoření cyklických polypeptidových solí. Ačkoli se farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu podávají výhodně injekčně, je možné je podávat i jinými způsoby, jako například intravenózně (ve formě bolu a/nebo infúze) subkutánně, intramuskulárně, intestinálně, rektálně, nasálně nebo intraperitoneálně, přičemž se používají různé dávkovači formy, jako jsou čípky, implantované pelety nebo malé válečky, aerosoly, orální dávkovači prostředky a topické farmaceutické prostředky, jako jsou masti, kapky a kožní náplasti.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu se v případě potřeby vpravují do tvarovaných výrobků, jako jsou implantáty, ve kterých mohou být použity inertní materiály, jako jsou biologicky- odbouratelné polymery nebo syntetické silikony, jako je například Silastic, silikonové kaučuky nebo další, komerčně dostupné polymery.
• « * tt
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné podávat i ve formě lipozomových dávkovačích systémů, jako jsou malé jednolamelární měchýřky, velké jednolamelární měchýřky a multilamelární*měchýřky. Lipozomy je možné vytvořit z různých lipidů,· jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je rovněž možné podávat s použitím protilátek, fragmentů protilátek, růstových faktorů, hormonů a dalších cílových skupin, ke které se vážou molekuly dané sloučeniny. Sloučeniny podle předmětného vynálezu je rovněž možné navázat na vhodné polymery, které slouží jako nosiče léčiva, které lze přesně navést na stanovený cíl. Skupina takovýchto polymerů může zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxy-propylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethyl-aspartamid-fenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Kromě toho inhibitory faktoru Xa podle předmětného vynálezu mohou být vázány k biologicky odbouratelným polymerům, které jsou vhodné pro dosažení řízeného uvolňování léčiva, jako je například kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, poly-e-kaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a síťované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů. Polymery a semipermeabilní polymerní matrice je možné formovat do tvarovaných výrobků, jako jsou umělé srdeční chlopně, stenty, trubičky, protézy apod.
Terapeutické kapalné farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu se obvykle umisťují do q; * * · · · ···. · ; .
.:.. .. »* ··· ·· ···· nádoby, která obsahuje prvek pro sterilní přístup k tomuto farmaceutickému prostředku, jako je například vak pro intravenózní roztok nebo lékovka obsahující zátku propichnutelnou hypodermickou injekční jehlou.
Terapeuticky účinné dávky je možné stanovit buď in vito nebo in vivo metodami. Pro každou jednotlivou sloučeninu podle předmětného vynálezu je možné provést individuální stanovení, aby byla stanovena optimální požadovaná dávka. Rozsah terapeuticky účinných dávek je přirozeně ovlivněn způsobem podávání dané sloučeniny, terapeutickými cíly a st-avem pacienta. V případě podávání injekcí pomocí hypodermické jehly, je možné předpokládat, že daná dávka se podává přímo do tělesných tekutin. V případě dalších způsobů podávání je nutné stanovit účinnost absorpce pro každý inhibitor zvlášť, přičemž toto stanovení se provádí metodami, které jsou v oblasti farmakologie dobře známé. V souladu s tím může být pro terapeutika nezbytné titrovat dávku a modifikovat způsob podávání dané sloučeniny s cílem dosáhnout optimálního terapeutického účinku. Stanovení optimální velikosti dávky, tj. dávky nezbytné pro dosažení požadovaného účinku, je ve schopnostech běžně vzdělaného odborníka v oblasti farmakologie. V obvyklém případě se sloučenina začíná podávat v nižších dávkách, které se postupně zvyšují až do dosažení požadovaného účinku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možné podávat orálně nebo parenterálně v účinném množství, které leží v rozmezí od přibližně 0,1 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně 100 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od přibližně 0,5 miligramu/kilogram tělesné • 4 «
hmotnosti do přibližně 50 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti a. výhodněji od přibližně 1 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně 20 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti, a to buď ve formě jediné denní dávky nebo ve formě 2 až 4 dílčích denních dávek a/nebo ve formě kontinuální infúze.
V obvyklém případě se od přibližně 5 miligramů do přibližně 500 miligramů sloučeniny nebo směsi sloučenin podle tohoto vynálezu, ve formě volné kyseliny nebo báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, mísí s fyziologicky přijatelným vehikulem, nosičem, pomocnou látkou, pojivém, konzervačním činidlem, stabilizátorem, barvivém, chuťovou látkou atd., které jsou přijatelné z. hlediska farmaceutické praxe. Množství aktivní složky v těchto farmaceutických prostředcích je takové, že je získána vhodná dávka aktivní sloučeniny, která leží uvnitř výše uvedeného rozmezí.
Mezi typické přísady, které je možné vpravit do tablet, kapslí a podobných dávkovačích forem, patří pojivo, jako je arabská guma, kukuřičný škrob nebo želatina, pomocná látka, jako je mikrokrystalická celulosa, dezintegrační činidlo, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, lubrikant, jako je stearát hořečnatý, sladidlo, jako je sacharosa nebo laktosa, nebo chuťové činidlo. Pokud je dávkovači formou kapsle, může tato kapsle kromě shora uvedených materiálů dále obsahovat kapalný nosič, jako je voda, solný roztok a mastný olej. Dále je možné použít další materiály různých typů pro potahování nebo modifikaci fyzikální formy uvedené dávkovači jednotky. Sterilní farmaceutické prostředky pro injekční aplikace je možné formulovat podle obvyklé farmakologické praxe. Tak ·
• 4 4 »· ·
například je možné rozpustit nebo suspendovat aktivní sloučeninu podle tohoto vynálezu ve vehikuiu, jako je olej nebo syntetické mastné vehikulum, jako je ethyloleát, nebo je možné tuto sloučeninu vpravit do lipozomu. V souladu s přijímanou farmakologickou praxí se do těchto farmaceutických prostředků mohou přidávat pufrovací činidla, konzervační činidla, antioxidační činidla apod.
Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možné syntetizovat standardními metodami syntézy v pevné nebo kapalné fázi, které jsou popsány ve standardních učebnicích, respektive na jejichž popis jsou uváděny v těchto učebnicích odkazy, nebo kombinací těchto dvou metod. Tyto metody jsou v oblasti organické syntézy dobře známé. Viz. například publikace Bodanszky, The Principles of Peptide Synthesis, editor Hafner a spol., Springer-Verlag, Berlin, 1984.
Výchozí sloučeniny, které se při těchto postupech používají, jsou komerčně dostupné od různých společností, které obchodují s chemikáliemi, jako je Aldrich, Sigma, Nova Biochemicals, Bachem Bioscíences apod., nebo je možné tyto výchozí sloučeniny snadno syntetizovat známými postupy.
Reakce se provádějí ve standardním laboratorním skleněném nádobí a reakčních nádobách, a to, pokud není uvedeno jinak, za standardních reakčních podmínek, které zahrnují normální tlak a teplotu.
v · · ♦ ♦ • · *
Během syntézy uvedených sloučenin jsou funkční skupiny obsaž.ené v derivátech aminokyselin, které se používají při výše uvedených postupech, chráněny blokovacími skupinami, které zabrání křížové reakci během adiční reakce. Příklady vhodných chránících skupin a jejich použití jsou popsány v publikaci The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, editor Gross a spolAcademie Press, Vol. 3 a Vol. 9., 1987, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu se syntetizují s použitím metod, které jsou samy o sobě známé. Reakční produkty se izolují a čistí běžnými metodami, obvykle extrakcí do rozpouštědla slučitelného s daným produktem. Uvedené produkty je možné dále přečistit sloupcovou chromatografií nebo jinými vhodnými metodami.
Farmaceutické prostředky
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné izolovat ve formě volné kyseliny nebo ve formě volné báze nebo je možné je přeměnit na soli různých anorganických a organických kyselin a zásad. Takovéto soli rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Zvlášť užitečné jsou nejedovaté a fyziologicky slučitelné soli, ačkoli během izolace a čištění sloučenin podle tohoto vynálezu je možné použít i další, méně žádoucí soli.
Výše popsané soli je možné připravit mnoha způsoby, které jsou odborníkovi v oboru organické chemie dobře známé. Tak například sloučenina jednoho z výše popsaných vzorců ve formě volné kyseliny nebo volné báze může reagovat s jedním nebo •4 4» l * · 4 • 4 1 ·98· ·'
8» ·** více molárnímí ekvivalenty požadované kyseliny nebo báze v.rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, ve které je vznikající sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, jako je voda, přičemž po skončení reakce se dané rozpouštědlo odstraňuje odpařováním, destilací nebo lyofilizací. V alternativním případě je možné produkt podle tohoto vynálezu ve formě volné kyseliny nebo volné báze nechat projít kolonou naplněnou iontoměničovou pryskyřicí za vzniku požadované soli nebo je možné stejným obecným postupem přeměnit jednu sůl sloučeniny podle-tohoto vynálezu na jinou sůl téže sloučeniny.
Při diagnostických aplikacích sloučenin podle předmětného vynálezu se obvykle využívá různých farmaceutických prostředků, jako je roztok nebo suspenze. Při léčení trombotických poruch je možné sloučeniny podle tohoto vynálezu používat ve formě farmaceutických prostředků, jako jsou tablety, kapsle nebo elixíry pro orální podávání, čípky, sterilní roztoky nebo suspenze nebo prostředky pro injekční podávání apod., nebo mohou být vpraveny do. tvarovaných .výrobků. Subjektům, kteří potřebují léčbu {obvykle- savcům), při které se používají sloučeniny podle tohoto vynálezu, je možné podávat takové dávky, které zajistí optimální účinnost. Dávky a způsoby podávání se mohou měnit subjekt od subjektu a jsou závislé na takových faktorech, jako je druh léčeného savce, jeho pohlaví, hmotnost, dieta, další souběžně probíhající léčba, celkový klinický stav subjektu, konkrétně používaná sloučenina, specifické použití, pro která jsou tyto sloučeniny používány, a další faktory, které jsou odborníkovi v oblasti medicíny zřejmé.
·· *· • · · · • 4 · • · · • · · • · · · * ·
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu se připravují pro skladování nebo přímé podávání smíchán.ím sloučeniny podle tohoto vynálezu o požadovaném stupni čistoty s fyziologicky přijatelnými nosiči, pomocnými látkami, stabilizátory atd., přičemž se může jednat o prostředky se stálým uvolňováním nebo o prostředky s časovaným uvolňováním. Nosiče nebo ředidla, které jsou přijatelné pro terapeutické použití, jsou v oblasti farmacie dobře známé a jsou popsány na příklad v publikaci Remington's Pharmaceuticals Sciences, Mack Publishing Co., (editor A. R. Gennaro). Takovéto materiály jsou v použitých dávkách a koncentracích’ nejedovaté a jejich skupina zahrnuje pufry, jako je fosfátový pufr, citrátový pufr, acetátový pufr a další soli organických kyselin, antioxidační činidla, jako je kyselina askorbová, peptidy o nízké molekulové hmotnosti (tj. peptidy obsahující méně než přibližně deset zbytků aminokyselin), jako je polyarginin, proteiny, jako je sérový albumin, želatina, nebo imunoglobuliny, hydrofilní polymery, jako jsou polyvinylpyrrolidinon, aminokyseliny, jako je glycin, kyselina glutamová, kyselina aspartová nebo arginin, monosacharidy, disacharidy a další sacharidy, jejíchž skupina ‘zahrnuje celulosu nebo její deriváty, glukosu, manosu nebo dextriny, chelatační činidla, jako je EDTA, sacharidové alkoholy, jako je manitol nebo sorbitol, opačně nabité ionty, jako je sodný kation a/nebo neionogenní povrchově aktivní látky, jako je Tween, Pluronic nebo polyethylenglykol.
Dávkové farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu, které mají být použity pro terapeutické podávání, musí být sterilní. Sterility je snadno dosaženo filtrací skrz sterilní membrány, jako jsou membrány obsahující póry o *0 00·· « 0 · velikosti 0,2 mikrometru, nebo jinými běžnými způsoby.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se obvykle skladují v lyofLlizované formě nebo ve formě vodného roztoku. Hodnota pH farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu se obvykle pohybuje v rozmezí od 3 do 11, výhodně od 5 do 9 a výhodněji od 7 do 8. Je zřejmé, že použití některých výše zmíněných pomocných látek, nosičů nebo stabilizátorů povede k vytvoření cyklických polypeptidových solí. Ačkoli se farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu podávají výhodně injekčně, je možné je podávat i jinými způsoby, jako například intravenózně (ve formě bolu a/nebo infúze) subkutánně, intramuskulárně, intestinálně, rektálně, nasálně nebo intraperitoneálně, přičemž se používají různé dávkovači formy, jako jsou čípky, implantované pelety nebo malé válečky, aerosoly, orální dávkovači prostředky a topické farmaceutické prostředky, jako jsou masti, kapky a kožní náplasti.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu se v případě potřeby vpravují do tvarovaných výrobků, jako jsou implantáty, ve kterých mohou být použity inertní materiály, jako jsou biologicky odbouratelné polymery nebo syntetické silikony, jako je například Silastic, silikonové kaučuky ‘nebo další, komerčně dostupné polymery.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné podávat i ve formě lipozomových dávkovačích systémů, jako jsou malé jednolamelární měchýřky, velké jednolamelární měchýřky a multilamelární měchýřky. Lipozomý je možné vytvořit z různých lipidů, j a-ko je cholesterol, stearylamín nebo fosfatidylchóliny.
• A AA#· • · · • · ··· <** ΑΦ «I» * • A « • «··
A · • A A A ·
AA »(.
* · · A
A A A • · * A « A A ·* A«*A
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je rovněž možné podávat s použitím protilátek, fragmentů protilátek, růstových faktorů, hormonů, a dalších cílových skupin, ke které se vážou molekuly dané sloučeniny. Sloučeniny podle předmětného vynález-u je rovněž možné navázat na vhodné polymery, které slouží jako nosiče léčiva, které lze přesně navést na stanovený cíl.- Skupina takovýchto polymerů může zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxy-propylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethyl-aspartamid-fenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Kromě toho inhibitory faktoru Xa podle předmětného- vynálezu mohou být vázaný k biologicky odbouratelným polymerům, které jsou vhodné pro dosažení řízeného uvolňování léčiva, jako je například kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, poly-s-kaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a síťované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů. Polymery a semipermeabilní polymerní matrice je možné formovat do tvarovaných výrobků,-jako jsou umělé srdeční chlopně, stenty, trubičky, protézy apod.
Terapeutické kapalné farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu se obvykle umisťují do nádoby, která obsahuje prvek pro sterilní přístup k tomuto farmaceutickému prostředku, jako je například’ vak pro intravenózní roztok nebo lékovka obsahující zátku propíchnut-elnou hypodermickou injekční jehlou.
Terapeuticky účinné dávky je možné stanovit buď in vito nebo in vivo metodami. Pro každou jednotlivou sloučeninu podle • ·
předmětného vynálezu je možné provést individuální stanovení, aby byla stanovena optimální požadovaná dávka. Rozsah terapeuticky účinných dávek je přirozeně ovlivněn způsobem podávání dané ‘sloučeniny, terapeutickými cíly a stavem pacienta. V případě podávání injekcí pomocí hypodermické jehly, je možné předpokládat, že daná dávka se podává přímo do tělesných tekutin. V případě dalších způsobů podávání je nutné stanovit účinnost absorpce pro každý inhibitor zvlášť, přičemž toto stanovení se provádí metodami, které jsou v oblasti farma‘kologie dobře známé. V souladu s tím může být pro terapeutika nezbytné titrovat dávku a modifikovat -způsob podávání dané sloučeniny s cílem dosáhnout optimálního terapeutického účinku. Stanovení optimální velikosti dávky, tj. dávky nezbytné pro dosažení požadovaného účinku, je ve schopnostech běžně vzdělaného odborníka v oblasti farmakologie. V obvyklém případě se sloučenina začíná podávat v nižších dávkách, které se postupně zvyšují až do dosažení požadovaného účinku.
Obvyklá dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu může být v rozmezí od přibližně 0,001 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně 1000 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od přibližně
0,01 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně
100 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti a výhodněji od přibližně 0,10 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně 20 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti. Výhodně je možné sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat několikrát denně, přičemž může být užitečné použít i jiné režimy dávkování.
100
V obvyklém případě se od přibližně 0,5 miligramu do přibližně 500 miligramů sloučeniny nebo směsi sloučenin podle tohoto vynálezu,, ve formě volné kyseliny nebo báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, mísí s fyziologicky přijatelným vehikulem, nosičem, pomocnou látkou, pojivém, konzervačním činidlem, stabilizátorem, barvivém, chuťovou látkou atd., které jsou přijatelné s farmaceutického hlediska. Množství aktivní složky v těchto farmaceutických prostředcích je takové, že je získána vhodná dávka aktivní sloučeniny, která- leží uvnitř výše uvedeného rozmezí.
Mezi typické přísady, které je možné vpravit do tablet, kapslí a podobných dávkovačích forem, patří pojivo, jako je arabská guma, kukuřičný škrob nebo ž-elatina, pomocná látka, jako je mikrokrystalická celulosa, dezintegrační činidlo, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, lubrikant, jako je stearát hořečnatý, sladidlo, jako je sacharosa nebo laktosa, nebo chuťové činidlo. Pokud je dávkovači formou kapsle, může tato kapsle kromě shora uvedených materiálů dále obsahovat kapalný nosič, jako je voda, solný roztok a mastný olej. Dále je možné použít další materiály různých typů pro potahování nebo modifikaci fyzikální formy uvedené dávkovači jednotky. Sterilní farmaceutické prostředky pro injekční aplikace je možné formulovat podle obvyklé farmakologické praxe. Tak například je možné rozpustit nebo suspendovat aktivní sloučeninu podle tohoto vynálezu ve vehikuiu, jako je olej nebo syntetické mastné vehikulum, jako je ethyloleát, nebo je možné tuto-sloučeninu vpravit do lipozomu. V souladu s přijímanou farmakologickou praxí se do těchto farmaceutických prostředků mohou přidávat pufrovací činidla, konzervační činidla, antioxidační činidla apod.
101 • tt
-Při praktickém používání způsobů podle předmětného vynálezu je možné sloučeniny podle tohoto vynálezu používat samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými nebo diagnostickými činidly. V některých výhodných provedeních tohoto vynálezu je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu podávat společně s dalšími sloučeninami, které se v souladu s obecnou lékařskou praxí předepisují pro uvedené klinické stavy, jako jsou činidla proti srážení krve, trombolytická činidla nebo další antitrombotická činidla, jejichž skupina zahrnuje inhibitory shlukování krevních destiček, aktivátory tkáňového plasminogenu, urokinasu, prourokinasu, streptokinasu, heparin, aspirin nebo warfarin. Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné-používat in vivo, obvykle u savců, jako jsou primáti, včetně lidí, u ovcí, koní, skotu, prasat, psů, koček, krys a myší, nebo in vitro.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou charakteristické svojí schopností inhibovat tvorbu trombu s přijatelnými dopady na klasická měřítka koagulačních parametrů, na krevní destičky a funkci krevních’ destiček a s přijatelnou úrovní komplikací způsobených krvácením, které jsou spojeny s jejich použitím. Stavy, které jsou charakteristické nežádoucí trombózou mohou zahrnovat stavy, při kterých dochází k arteriální nebo žilní vaskulatuře.
Vzhledem ke koronární arteriální vaskulatuře charakterizuje abnormální vytvoření trombu prasknutí vytvořeného aterosklerotického plátu, které je hlavní příčinou akutního infarktu myokardu a nestabilní angíny pectoris, a dále tento jev charakterizuje vytvoření okluzivního
koronárního trombu, které je důsledkem buď trombolytické terapie nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA).
Vzhledem k žílní vaskulatuře charakterizuje abnormální vytvoření trombu stav pozorovaný u pacientů, kteří podstupují chirurgické zákroky v dolních končetinách nebo v břišní dutině, přičemž tito pacienti často trpí vytvořením trombu v žílní vaskulatuře, což vede ke snížení krevního oběhu v postižené dolní končetině a k vytvoření dispozice k pulmonární embolii. Abnormální vytvoření trombu je dále charakteristickým znakem roztroušené intravaskulární koagulopatie, ke které často dochází v obou vaskulámích systémech během septického šoku, některých virových infekcí a při rakovinovém onemocnění, přičemž se jedná o stav, kdy dochází k rychlému spotřebovávání koagulačních faktorů a k systemické koagulaci, což vede k vytvoření život ohrožujících trombů, které se vyskytují v celém mikrovaskulárním systému a vedou k rozsáhlému selhání celých orgánů.
U sloučenin podle předmětného vynálezu, vybraných a používaných zde popsaným způsobem, se předpokládá, že jsou užitečné pro zabránění nebo pro léčení stavu, jež je charakterizován nežádoucí trombózou, jako je (a) léčení nebo prevence jakéhokoli tromboticky zprostředkovaného akutního koronárního syndromu, včetně infarktu myokardu, nestabilní angíny pectoris, refrakterní angíny pectoris, okluzivního koronárního trombu, k jehož vytvoření dochází v důsledku trombolytické terapie nebo koronární angioplastiky, (b) léčení nebo prevence jakéhokoli tromboticky zprostředkovaného akutního cerebrovaskulárního syndromu, včetně embolické • «
103 mrtvice, trombotické mrtvice nebo přechodných ischemických z-áchvatů, (c) léčení nebo prevence jakéhokoli trombotického syndromu v žilní-m systému, včetně trombózy hluboké žíly nebo pulmonární embolie, ke které dochází buď spontánně nebo následkem zhoubného bujení, chirurgického zákroku nebo poranění, (d) léčení nebo prevence jakékoli koagulopatie, včetně roztroušené intravaskulární koagulace (která může být vyvolána septickým sokem, nebo jinou infekcí, chirurgickým zákrokem, těhotenstvím, poraněním nebo zhoubným bujením, bez ohledu na to, jestli souvisí nebo nesouvisí se selháním několika orgánů), trombotické trombocytopenické purpury, thromboangiitis obliterans, nebo trombotického onemocnění, které souvisí s trombocytopenií vyvolanou heparinem, (e) léčení nebo prevence trombotických komplikací spojených s mimotělním oběhem (např. při ledvinové dialýze, při kardiopulmonárním bypassu nebo při jiné okysličovací proceduře, při plasmatooréze) , (f) léčení nebo prevence trombotických komplikací spojených s používáním lékařských nástrojů (např. při srdeční nebo jiné intravaskulární katetrizaci, při zavádění intraaortického balónku, při použit koronárního stentu nebo při operaci srdeční chlopně) a (g) léčení nebo prevence trombotických komplikací spojených s uchycením různých protetických prostředků.
Antikoagulační terapie je rovněž užitečná pro zabránění sražení uskladněné krve nebo pro zabránění srážení krve v jiných biologických vzorcích určených pro testování nebo uskladněni. Sloučeniny podle tohoto vynálezu je tedy možné přidávat nebo kontaktovat s jakýmkoli médiem, které obsahuje nebo o kterém se předpokládá, že by mělo obsahovat, faktor Xa a u kterého je žádoucí inhibovat srážení krve, jako například « 4
104* jako je vaskulární srdeční stent. umělá při kontaktu savčí krve s materiálem, náhrada, stent, orthopedická protéza, srdeční chlopeň -nebo protéza, nebo při použití mimotělních oběhových systémů apod.
Předpokládá se, že na základě předcházejícího popisu a na základě dále uvedených ilustrativních příkladů bude průměrně zkušený odborník schopen připravit a využít sloučeniny podle předmětného vynálezu a využít způsoby spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Následující příklady tedy konkrétně popisují výhodná provedení předmětného vynálezu a v žádném-ohledu neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklady různých způsobů přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu jsou zobrazeny na níže uvedených obecných reakčních schématech.
• * « · « to to to
1C5 • · · · to to to · to to * • · · to tototo » · * · · » · to · · · · to to
Schéma 1
, K2CO3; b) SnCl2, nebo
Zn/HOAc, nebo Fe/HCl
SOtNHflu1
pyridin, nebo d) 1. HCI, MeOH, 2. Nl· o BOP, TEA; 4OAc, MeOH
Schéma 2
a) K2CO3; b) SnCl·:, nebo Zn/HOAc, nebo Fe/HCl;
c)
pyridin; d) 1. mCPBA, 2 3. NK;CH2CH2C'H, 4. TFA
Μ s C i, pyridin
Schéma 3
Schéma 4
·«« · 4 4 4 • · · 4* 44 «4» 44 44
Schéma 5
Schéma 6
lOf
Schéma 7
CMe CMe CMe
Η H „ T=ť0H C-( V
OMe 0
C^o^o
a) BOF, TEA; b) TFA; c) BOF, TEA; d)- 1. 4-bromanilin, AlMe3,
SOjNH;
2. TEA; e) toluen, reflux, f) , AlMe3
Schéma 8
.) ; b) SnCl?, nebe· Zn/HCAc, nebo Fe/HCl; c)
d) 1. HCl, MeOH, 2. amin nebo diamin NVrR,‘
CCC
109
0
Schéma 9
b) 1. HCI, MeOH, 2. amin; d) NaBH(CN)3, AcOH, HCHO
c) NaBHq, CoCl2
Schéma 10
2. amin nebe diamin • 4
110
Schéma 11
a> pyridin; b) XX. , AlMe3; c) 1. HCI, MeOH,
R
2. amin nebo diamin
Schéma
a} pyridin; b)
2. amin nebo diamin
R1.
AlMe3; c
1. HCI, MeOH, • « • 4 · ··
Schéma 13
a) pyridin; b) ^-^r'*’
AlMe3; c) TFA
cyridii
b)
U
ČN
AlMe3; c} 1. HCI, MeOH, nebo diamin • · > « · • tttttttt » tt « » · 4 tttt tttt· • tt tt « • · · « • · tt * · · · · tt · • tttt· · · • tttt·
Schéma 15
CX pyridin; b) SnCL·, nebo Zn/HOAc, nebo Fe/KCl;
d) 1. HCI, MeOH, 2. amin
COG » # * 8 8 «
• ··· • 8 ·· «·· • ·
Schéma 16
Přeměny skupiny R··
a) Rld = OMe, BEr3; b) Rld = NO2, SnCl2, nebo Fe/HCl, nebo Zn/HOAc, nebe H2/Pd; c) E^NOz; d) KI; e) Sn(CH3)4, Pd(OAc}2; f) CuEr; g) CuF; h) NaEF4; i) EtOH; j) K2O; k) NuK, báze; 1) MsCl, TEA; m) AcCl, TEA
114 • 44*
• 4 • 4 *
·· 4444 *44
Příklad 1
3-(2-(4-((2-Amino6ulfonyl)fenyl]benzoylamino)fenoxy)benzamidin
Stupeň 1: K roztoku 1,41 gramu (10 milimolu, 1 ekvivalent)
2-fluornitrobenzenu a 1,19 gramu (1,0 ekvivalent) 3-hydroxybenzonitrilu v 10 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) bylo přidáno 2,76 gramu (2 ekvivalenty) uhličitanu draselného. Směs byla 3 hodiny míchána při teplotě 60 .°C, zředěna ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž byio získáno 2,38 gramu (99 procent) 3-(2-nitrofenoxy)benzonitrilu. MS nalezeno pro Ci3H9N2O3 (M+H)+: 241.
Stupeň 2:. K roztoku 1,21 gramu (5 milimolu, 1,0 ekvivalent) 3-(2-nitrofenoxy)benzonitrilu ve 30 mililitrech ethanolu bylo přidáno 3,38 gramu (3 ekvivalenty) SnCl2-2H2O a' směs byla 4 hodiny zahřívána na teplotu varu. Těkavé složky byly odpařeny a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Vzniklý roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a Imolárním roztokem hydroxidu sodného, organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 1,04 gramu (99 procent) 3-(2-aminofenoxy)benzonitrilu. ΜΞ nalezeno pro C13HUN2O (M+H)’ + : 211.
• 0 β*·· • * • 0 ♦ * 0 • *
115
Stupeň 3: Směs 210 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent) 3--(2-aminofenoxy) benzonitrilu, 330 miligramů (1 ekvivalent) kyseliny 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoové,
880 miligramů (2 ekvivalenty) BOP reagentu a 1,39 mililitru (10 ekvivalentů) TEA ve 3 mililitrech N, N-dimethylformamidu (DMF) byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zředěna ethylacetátem, promyta vodou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Mžikovou chromatografií na silikagelu bylo získáno 300 mi'ligramů (57 procent) 3-(2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl} fenyljbenzoylamino)fenoxy)benzonitrilu. MS- nalezeno pro C30H28N3O4S \m+H)+: 526.
Stupeň 4: Roztokem 53 miligramů .(0,1 milimolu) 3-(2-(4[ (2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)fenoxy)benzonitrilu v 5 mililitrech methanolu o teplotě 0 °C byl až do nasycení probubláván chlorovodík. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena. K získanému zbytku bylo přidáno 39 miligramů (5 ekvivalentů) octanu amonného v 10 mililitrech methanolu a směs byla 2 hodiny míchána při teplotě varu. Ze směsi bylo při sníženém tlaku odstraněno rozpouštědlo a surový benzamidin byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 40 miligramů (83 procent) 3-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]benzoylamino) fenoxy) benzamidinu. MS nalezeno pro C25H23N4O4S (M+H)+: 487.
·· 00 • 0 0 * 0
116
0
Příklad 2
- (4-Fluor-2 - (4 - [-(2-aminosulf onyl) fenyl ] fenyl kar bony lamino) fenoxy)benzamidin
Stupeň 1: Směs 230 miligramů (1 milimol, 1,0 e-kvivalent) 3-(2-amino-4-fluorfenoxy)benzonitrilu, 349 miligramů (1 ekvivalent) 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl}fenyl]benzoylchloridu, 3 mililitrů pyridinu v 10 mililitrech dichlormethanu byla přes noc míchána při teplotě místnosti, promyta vodou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Mžikovou chromatografií na silikagelu bylo získáno 495 miligramů (91 procent)
3-(4-fluor-2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]feny-lkarbonylamino) fenoxy)benzonitrilu. MS nalezeno pro C3oH2?FN304S (M+H)+: 544.
Stupeň 2: Roztokem 55 miligramů (0,1 milimolů) 3-(4-fluor 2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzonitrilu v 5 mililitrech methanolu o teplotě 0 °C byl až do nasycení probublávén chlorovodík. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena. K získanému zbytku bylo přidáno 39 miligramů (5 ekvivalentů) octanu amonného v 10 mililitrech methanolu a směs byla 2 hodiny míchána při teplotě varu.' Ze směsi bylo při sníženém tlaku odstraněno rozpouštědlo a surový benzamidin byl přečištěn vysokoúčinnou » · · ► * ···· »· (s reverzní fází C18) s čímž bylo získáno
117 kapalinovou chromatografii (HPLC) elucí ů,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, miligramů (77 procent) 3-(4-fluor-2-(4-[(2aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzamidinu. MS nalezeno'pro C26H22FN4O4S (M+H)+: 505.
Příklad 3
3- (4-Trifluormethyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl) fenyl]fenylkarbonylamino )fenoxy)benzamidin
Stupeň 1: Směs 280 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent) 3- (2-amino-4-trifluormethylfenoxy)benzonitrilu, 349 miligramů (1 ekvivalent) 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoylchloridu, 3 mililitrů pyridinu v 10 mililitrech dichlormethanu byla-přes noc míchána při teplotě místnosti, promyta vodou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Mžikovou chromatografii na silikagelu bylo získáno 529 miligramů (89 procent)
3-(4-trifluormethyl-2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzonitrilu. MS nalezeno pro C31H27F3N3O4S (M+H)+: 594.
Stupeň 2: Roztokem 59 miligramů (0,1 milimolu) 3—(4— trifluormethyl-2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzonitrilu v 5 mililitrech
118 ·· ·· ·· ·· ·· ···· methanolu o teplotě 0 °C byl až do nasycení probubláván chlorovodík. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena. K získanému zbytku bylo přidáno 39 miligramů (5 ekvivalentů) octanu amonného v 10 mililitrech methanolu a směs byla 2'hodiny míchána při teplotě varu. Ze směsi bylo při sníženém tlaku odstraněno rozpouštědlo a surový benzamidín byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 35 miligramů (63 procent) 3-(4-trifluormethyl-2(4-[‘(2-aminosulfonyl) fenyl] fenylkarbonylamino) fenoxy) benzamidinu. MS nalezeno pro C27H22F3N4O4S (M+H)+: 555.
Příklad 4
3-(4-Methylsulfonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) fenoxy)benzamidin
Stupeň 1: Směs 290 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent) 3-(2-amino-4-methylsulfonylfenoxy)benzonitrilu, 349 miligramů (1 ekvivalent) 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoylchloridu, 3 mililitrů pyridinu v 10 mililitrech dichlormethanu byla přes noc míchána při teplotě místnosti, promyta vodou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Mžikovou chromatografií na silikagelu· bylo získáno 429 miligramů (71 procent)
3-(4-methylsulfony1-2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]119 fenylkarbonylamino)fenoxy)benzonitrilu. MS nalezeno pro
C3rH30N3O6S2 (M+H)+: 604.
<
Stupeň 2: Roztokem 60 miligramů (0,1 milimolu) 3-(4methylsulfonyl-2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzonitrilu v 5 mililitrech methanolu o teplotě 0 °C byl až do nasyceni probubláván chlorovodík. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena. K získanému zbytku bylo přidáno 39 miligramů (5 ekvivalentů) octanu amonného v 10 mililitrech methanolu a směs byla 2 hodiny míchána při teplotě varu. Ze směsi bylo při sníženém tlaku odstraněno rozpouštědlo a surový benzamidin byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 27 miligramů (47 procent) 3-(4-methylsulfonyl-2(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzamidinu. MS nalezeno pro C27H25N4O6S2 (M+H)+: 565.
• · · « φ ·
120
Příklady 5 až 8
Stejným postupem jako v příkladu 1 byly připraveny i následující sloučeniny podle příkladů 5 až 8:
Br
Příklad 5 MS (M+H): 565
Příklad 6 MS (M+H): 521
Příklad 7 MS (M+H): 501
Příklad 8 MS (M+H): 517
Příklad 9
3- (5-Hydroxy-2-(4-[ (2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) fenoxy)benzamidin
Stupeň 1: K roztoku 52 miligramů (0,1 milimolů, ekvivalent) 3-(5-methoxy-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenyl karbonylamino)fenoxy)benzamidinu v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,5 mililitru Imolárního roztoku (5 ekvivalentů) bromidu boritého v dichlormethanu. Směs byla • «
121
míchána přes noc při teplotě místnosti, opatrně rozložena vodou a po odpaření těkavých složek byl vodný zbytek přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 41 miligramů (82 procent) 3-(5-hydroxy-2-(4- [ (2aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) fenoxy)benzamidinu.
MS nalezeno pro C26H23N4Q6S (M+H)+: 503.
Příklad 10
3-(4-Methoxykarbony1-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzamidin
.Stupeň 1: Směs 270 miligramů (1 milimol, 1,-0 ekvivalent) 3-(2-amino-4-methoxykarbonylfenoxy)benzonitrilu, 349 miligramů (1 ekvivalent) 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoylchlorldu, 3 mililitrů pyridinu v 10 mililitrech dichlormethanu byla přes noc míchána při teplotě místnosti, promyta vodou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Mžikovou chromatografií na silikagelu bylo získáno 502 miligramů (86 procent)
3- (4-methoxykarbonyl-2-(4-[(2-terč. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzonitrilu. MS nalezeno pro C32H30N3O6S (M+H)+: 584.
122 • t «* · · · · · ft · · · · · · • ft · ft ·««*
Stupeň 2: Roztokem 58 miligramů (0,1 milimolu) 3—(4— methoxykarbonyl-2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) fenoxy) benzonitrilu v 5 mililitrech methanoiu o teplotě 0 °G byl až do nasycení probubláván chlorovodík. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena. K získanému zbytku bylo přidáno 39 miligramů (5 ekvivalentů) octanu amonného v 10 mililitrech methanoiu a směs byla 2 hodiny míchána při teplotě varu. Ze směsi bylo při sníženém tlaku Odstraněno rozpouštědlo a surový benzamidin byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází Č18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 29,5 miligramu (54 procent) 3-(4-methoxykárbonyl2- (4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzamidinu. MS nalezeno pro C28H25N4O6S (M+H)+: 545.
Příklad 11
3- (4-Hydroxykarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) fenoxy) benzamidin
nh2
K roztoku 10,9 miligramu (0,02 milimolu, 1,0 ekvivalent) 3- (4-methoxykarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) fenoxy) benzamidinu v 5 mililitrech methanoiu byly přidány 2 mililitry Imolárního roztoku hydroxidu lithného a směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti. Po
123 odpařeni methanolu byl vodný zbytek přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve. směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 8,9 miligramu (*84 procent) 3- ( 4-hydroxykarbonyl-2-( 4-[ (2aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) fenoxy)benzamidinu. MS nalezeno pro C2-7H23N4O6S (M+H)+: 531.
Přiklad 12
3- (2- (‘4- [ (2-Aminosulfonyl) fenyl] fenylkarbonylamino) fenylamino)benzamidin
Stupeň 1: Směs 196 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent) 3-(2-amino-fenylamino)benzonitrilu, 349 miligramů (1 ekvivalent) 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoylchloridu, 3 mililitrů pyridinu v 10 mililitrech-dichlormethanu byla přes noc míchána při teplotě místnosti, promyta vodou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Mžikovou chromatografií na silikagelu bylo získáno 226 miligramů (43 procent)
3- (2- (4- [ (2-terc. butylaminosulf onyl) fenyl] fen-ylkarbonylamino) fenylamino) benzonitrilu. MS nalezeno pro C30H2gN4O3S (M+H) + : 525-.
Stupeň 2': Roztokem 53 miligramů (0,1 milimolu) 3-(2-(4[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)124 to fenylamino)benzonitrilu v 5 mililitrech methanolu o teplotě 0 -°C byl až do nasycení probubláván chlorovodík. Směs byla míchána přes noc.při teplotě místnosti a odpařena. K získanému zbytku bylo přidáno 39 miligramů (5 ekvivalentů) octanu amonného v 10 mililitrech methanolu a směs byla 2 hodiny míchána při teplotě varu. Ze směsi bylo při sníženém tlaku odstraněno rozpouštědlo a surový benzamidin byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi Η2Ο/ΟΗ3ΟΝ, čímž bylo získáno 27 miligramů (55 procent) 3-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenylamino)benzamidinu. MS- nalezeno pro C26H24N5O3S (M+H)+: 486.
Příklad 13
7-(2-(4-[{2-Aminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)fenoxy)-1aminoisochinolin
Stupeň 1: Směs 237 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent)
7-(2-aminofenoxy)isochinolinu, 330 miligramů (1 ekvivalent) kyseliny 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoové,
880 miligramů (2 ekvivalenty) BOP reagentu a 1,39 mililitru (10 ekvivalentů) TEA ve 3 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zředěna ethylacetátem, promyta vodou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a
125 • · • a « · · ♦ · » · «4 · · * · · · · · • · · · δ * δ δ ·
odpařena. Mžikovou chromatografií na silikagelu bylo získáno 469 mi-ligramů (85 procent) 7-(2-(4-[(2-terc. butylaminosuifonyl)fenyl]benzoylamino)fenoxy)isochinolinu. MS nalezeno pro C32H30N3O4S (M+H}+: 552.
Stupeň 2: K roztoku 110 miligramů (0,2 milimolu, ekvivalent) 7-(2-{4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)fenoxy)isochinolinu v 5 mililitrech acetonu bylo přidáno 113 miligramů mCPBA (o koncentraci 57 procent,
1,5 ekvivalentu) a směs byla míchána až do okamžiku, kdy pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) bylo prokázáno skončení reakce. Aceton byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a použita bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 3: K roztoku sloučeniny ze stupně 2 v 5 mililitrech pyridinu bylo přidáno 46 miligramů (1,2 ekvivalentu) tosylchloridu a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Z reakční směsi byl při sníženém tlaku odstraněn pyridin a získaný zbytek byl 12 hodin ponechán reagovat s 5 mililitry ethanolaminu a následně rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována, odpařena a zbytek byl spolu s 3 mililitry kyseliny trifluoroctové 30 minut zahříván k varu. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno '43 miligramů (42 procent) 7— (2— (4— [ (2 —
126 tt · aminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)fenoxy)-1-aminoisochinolinu. MS. nalezeno pro C28H23N4O4S (M+H)+: 511.
Příklad 14
Ί-(2-(4-[(2-Aminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)-4-fluorfenoxy}1-aminoisochinolin
Stupeň 1: Směs 255 miligramů (1 jnilimol, 1,0 ekvivalent) 7-(2-amino-4-fluorfenoxy)isochinolinu, 330 miligramů (1 ekvivalent) kyseliny 4-[ (2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl] benzoové, 880 miligramů (2 ekvivalenty) BOP reagentu a
1,39 mililitru (10 ekvivalentů) TEA ve 3 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zředěna ethylacetátem, promyta vodou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Mžikovou chromatografií na silikagelu bylo získáno 467 miligramů (82 procent) 7-(2-(4 [(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)-4f luorf enoxy) isochinolinu. MS nalezeno pro C32H29FN3O4S (M+H)+: 570.
Stupeň 2: K roztoku 114 miligramů (0,2 milimolú, ekvivalent) 7-(2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)-4-fluorfenoxy)isochinolinu v 5 mililitrech acetonu bylo přidáno 113 miligramů mCPBA (o koncentraci • » • ·
127 procent, 1,5 ekvivalentu) a směs byla míchána až do okamži-ku, kdy pomocí vysókoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) bylo prokázáno skončení reakce. Aceton byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a použita bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 3: K roztoku sloučeniny ze stupně 2 v 5 mililitrech pyridinu bylo přidáno 46 miligramů (1,2 ekvivalentu) tosylchloridu a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Z reakční směsi byl při sníženém tlaku odstraněn pyridin a získaný zbytek byl 12 hodin ponechán reagovat s 5 mililitry ethanolaminu a následně rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována, odpařena a zbytek byl spolu s 3 mililitry kyseliny trifluoroctové 30 minut zahříván k varu. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo.získáno 77 miligramů (50 procent) 7—(2—(4—[(2— aminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)-4-fluorfenoxy)-1aminoisochinolinu. MS nalezeno pro C28H22FN,3OíiS (M+H)+: 529.
128 «· ···* · · · ·ο
Příklad 15
Ί-(2-{4-[(2-Aminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)-4trifluormethylfenoxy}-1-aminoisochinolin
Stupeň 1: Směs 305 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent) 7-(2-amino-4-trifLuormethylfenoxy)isochinolinu, 330 miligramů (1 ekvivalent) kyseliny 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoové, 880 miligramů (2 ekvivalenty) BOP reagentu a
1,39 mililitru (10 ekvivalentů) TEA ve 3 mililitrech Ν,N-dimethylformamidu (DMF) byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zředěna ethylacetátem, promyta vodou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Mžikovou chromatografií na silikagelu bylo získáno 360 miligramů (58 procent) 7-(2-(4[ (2-terc. butylaminosulfonyl) fenyl] benzoylamino)--4trif luormethylf enoxy) isochinolinu. MS nalezeno pro C33H29F3N3O4S (M+H)+: 620.
Stupeň 2: K roztoku 124 miligramů (0,2 milimolů, ekvivalent) 7-(2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)-4-trifluormethylfenoxy)isochinolinu v 5 mililitrech acetonu bylo přidáno 113 miligramů mCPBA (57 procent, 1,5 ekvivalentu) a směs byla míchána až do okamžiku, kdy- pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) bylo prokázáno skončení reakce. Aceton byl odpařen a
129 • · • * · 4
4» 444 *· 44*4 zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem horečnatým a použita bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 3: K roztoku sloučeniny ze stupně 2 v 5 mililitrech pyridinu bylo přidáno 46 miligramů (1,2 ekvivalentu) tosylchloridu a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Z reakční směsi byl při sníženém tlaku odstraněn pyridin a získaný zbytek byl 12 hodin ponechán reagovat s 5 mililitry ethanolaminu a následně rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována, odpařena a zbytek byl spolu s 3 mililitry kyseliny trifluoroctové 30 minut zahříván k varu. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 64 miligramů (52 procent) 7-(2-(4-((2aminosuifonyl)fenyl]benzoylamino)-4-trifluormethylfenoxy)-1aminoisochinolínu . MS nalezeno pro C29H22F3N4O4S (Μ+H) +: 579.
Příklad 16
7-(2-(4-((2-Aminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)-4methylsulfonylfenoxy)-1-aminoisochinolin
O * 4
130 · 4 4
Stupeň 1: Směs 315 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent) 7-.(2-amino-4-methylsulfonylfenoxy) isochinolinu, 330 miligramů (1 ekvivalent) kyseliny 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoové, 880 miligramů (2 ekvivalenty) BOP reagentu a
1,39 mililitru (10 ekvivalentů) TEA ve 3 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zředěna ethylacetátem, promyta vodou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Mžikovou chromatografií na silikagelu bylo získáno 460 miligramů (73 procent) 7-(2-(4[ (2-terc . butylaminosulfonyl) fenyljbenzoylamino) -4-methylsulfonylfenoxy)isochinolinu. MS nalezeno pro C33H32N3O6S2 (M+H)+: 630.
Stupeň 2: K roztoku 126 miligramů (0,2 milimolu, ekvivalent) 7-(2-(4-[ (2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)-4-methylsulfonylfenoxy)isochinolinu v 5 mililitrech acetonu bylo přidáno 113 miligramů mCPBA (57procentní, 1,5 ekvivalentu) a směs byla míchána až do okamžiku, kdy pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) bylo prokázáno skončení reakce. Aceton byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a použita bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 3: K roztoku sloučeniny ze stupně 2 v 5 mililitrech pyridinu bylo přidáno 46 miligramů (1,2 ekvivalentu) tosylchloridu a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Z reakční směsi byl při sníženém tlaku odstraněn pyridin a získaný zbytek byl 12 hodin ponechán reagovat s • · 0 · • 0
131 mililitry ethanolaminu a následně rozdělen mezi dichlo-rmethan a vodu. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem.horečnatým, přefiltrována, odpařena a zbytek byl spolu s 3 mililitry kyseliny trifluoroctové 30 minut zahříván k varu. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 94 miligramů (80 procent) 7—(2—{4—[ (2 — aminosulfonyl)fenyl)benzoylamino)-4-methylsulfonylfenoxý) -1aminoisochinolinu. MS nalezeno pro C29H25N4O4S2 (M+H)+: 589.
Příklad 17
3- (2- (4- [ (2-Aminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl-4nitrofenoxy)benzamidin
Stupeň 1: Roztok 1,85 gramu (10 milimolů,
1,33 ekvivalentu) kyseliny 2-fluor-5-nitrobenzoové v 5 mililitrech thionylchloridu byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu a následně odpařena. Zbytek byl rozpuštěn ve 20 mililitrech dichlormethanu a k získanému ro-ztoku byly přidány 2,0 gramy (1,0 ekvivalent) 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]anilinu a 5 mililitrů pyridinu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté z ní byly odpařeny těkavé složky. Mžikovou chromatografií na silikagelu bylo získáno 2,9 gramu (99 procent) 1-(4-[(2-terc. butylamino• ·
132
0 * ♦ 0 0 ♦ · · t · 0
0 · · · · · ·
9 9 9 9999 9 9 *
9 9 9 9 9 9 949 * · • 0 0 0 · · · · ··»· 49 00 000 ·· ··»· sulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl}-2-fluor-5-nitrobenzenu.
MS. nalezeno pro C23H23FN3O5S (M+H)+: 472.
Stupeň 2: K roztoku 1,18 gramu (0,25 milimolu, ekvivalent) 1-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl)-2-fluor-5-nitrobenzenu a 298 miligramů (1,0 ekvivalent) 3-hydroxybenzonitrilu v 10 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) bylo přidáno 691 miligramů (2 ekvivalenty) uhličitanu draselného. Směs byla 3 hodiny míchána při teplotě 60 °C, zředěna ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým-síranem hořečnatým, přefiltrována, odpařena a chromatografována, čímž bylo získáno 950 miligramů (63 procent) 3—(2—(4—[ (2 — terč. butylaminosulfonyl) fenyl] fenylaminokarbonyl-4nitrofenoxy) benzonitrilu. MS nalezeno pro C30H27N4O6S (M+H)+:
571.
Stupeň 3: Roztokem 57 miligramů (0,1 milimolu) 3-(2-(4[ (2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl-4nitrcfenoxy)benzonitrilu v 5 mililitrech methanolu.o teplotě 0 °C.byl až do nasycení probubláván chlorovodík.- Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena. K získanému zbytku bylo přidáno 39 miligramů (5 ekvivalentů) octanu amonného v 10 mililitrech methanolu a směs byla 2 hodiny míchána při teplotě varu. Ze směsi bylo při sníženém tlaku odstraněno rozpouštědlo a surový benzamidin by-1 přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 24 miligramů (45 procent) 3-(2-(4-[(2-amincsulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl-4-nitrofenoxy)benzamidinu.
MS nalezeno pro C2SH22N3O6S (M+H)+: 532.
r · ft Φ · • · • · © β
133
Příklad 18
3-(2-(4-((2-Aminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl-4aminofenoxy)benzamidin
Směs 53 miligramů (0,1 milimolu, 1 ekvivalent) 3-(2-(4[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl-4-nitrofenoxy)benzamidinu, 5 mililitrů lnormální kyseliny chlorovodíkové, miligramů 10% Pd/C v 10 mililitrech methanoiu byla míchána přes noc při teplotě místnosti a tlaku vodíku
101,325 kilopascalu (tj. 1 atmosféra). Po filtraci přes celit a odstranění těkavých složek byl vodný zbytek přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází.. C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 31 miligramů (66 procent) 3-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl-4-aminofenoxy)benzamidinu.
MS nalezeno pro C26H24N5O4S (M+H)+: 502.
» ’ > φ 4 9 » « · ·4 4
9 4 4 4 44 4 * 4 • 4 4 4 9 4 · 4 · · 9 4 • 4 4 9 4 · · 4
4·«4 «4 *4 444 ♦* ····
134
Příklad 19
3-(2-(4-[(2-Amíno^ulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl-4chlorfenoxy)benzamidin
Stupeň 1: Směs 570 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent)
3- (2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl4- nitrofenoxy)benzonitrilu a 677 miligramů (3 ekvivalenty) SnCl2.2H2O ve 25 mililitrech ethylacetátu byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu. Směs byla rozložena nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 45 miligramů (83 procent) 3-(2-(4[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]-fenylaminokarbonyl-4aminofenoxy) benzonitrilu. MS nalezeno pro C30H29N4O4S (M+H). + : 541.
Stupeň 2: Směs 21 miligramů (0,1 milimolu, 2 ekvivalenty) terč. BuNO2 a 20 miligramů (2 ekvivalenty) CuCl v 5 mililitrech acetonitrilu byla 10 minut zahřívána na teplotu varu. K roztoku bylo přidáno 54 miligramů (0,1 milimol, 1 ekvivalent)
3- (2- (4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl4- aminofenoxy)benzonitrilu a směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu a následně odpařena. Mžikovou chromatografií s elucí směsí ethylacetát/hexan (1:2) bylo získáno 43 miligramů (77 procent) [(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]135 fenylaminokarbonyl-4-chlorfenoxy)benzonitrilu. MS nalezeno pro C30H27ClN3O4S (M+H)+: 561.
Stupeň 3: Roztokem 56 miligramů (0,1 milimolu) 3-(2-(4[ (2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl-4chlorfenoxy)benzonitrilu v 5 mililitrech methanolu o teplotě 0 °C byl až do -nasycení probubláván chlorovodík. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena. K získanému zbytku bylo přidáno 40 miligramů (5 ekvivalentů) octanu amonného v 10 mililitrech methanolu a směs byla 2 hodiny míchána při teplotě varu. Ze směsi bylo při sníženém tlaku odstraněno rozpouštědlo a surový benzamidin byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 47 miligramů (84 procent) 3-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl-4-chlorfenoxy)benzamidinu.
MS nalezeno pro C2gH22ClN4O4S (M+H)+: 521.
Příklad 20
3- (2- (4-[(2-Aminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl-4bromfenoxy)benzamidin
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 19. MS nalezeno pro C26H22BrN4O4S (M+H)+: 565.
136 ft ·
Příklad 21
2-Brom-6- (2- (4- [(2-aminosulfonyl) fenyl] fenylkarbonylamino) fenoxynaftalen
Směs 314 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent) 2-brom-6(2-aminofenoxy)naftalenu, 349 miligramů (1 ekvivalent) 4—[ (2 — terč. butylaminosulfonyl)fenyl·]benzoylchloridu, 3 mililitrů pyridinu v 10 mililitrech dichlormethanu byla přes noc míchána při teplotě místnosti, promyta vodou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována, odpařena a zahřívána 30 minut k varu spolu se 2 mililitry kyseliny trifluoroctové. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo.získáno 378 miligramů (66 procent) 2-brom-6-(2-(4-[ (2aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxynaftalenu.
MS nalezeno pro C29H22BrN2O4S (M+H)+: 573.
* ·
137
Příklad 22
3-Methoxykarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxynaftalen
Směs 294 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent).. 3-methoxykarbonyl-2-(2-aminofenoxy)naftalenu, 349 miligramů (1 ekvivalent) 4-[ (2-terc.butylaminosulfonyl)fenyl]benzoyichloridu, 3 mililitrů pyridinu v 10 mililitrech dichlormethanu byla přes noc míchána při teplotě místnosti, promyta vodou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována, odpařena a zahřívána 30 minut k varu spolu se 2 mililitry kyseliny trifluoroctové. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází. C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 420 miligramů (76 procent) 3-methoxykarbonyl-2-(4-[ (2aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxynaftalenu.
MS nalezeno pro C31H25N2O6S (M+H)+: 553.
• *
138
Příklad 23
3-Hydroxykarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) fenoxynaftalen
K roztoku 55 miligramů (0,1 milimolu, 1,0 ekvivalent) 3-methoxykarbonyl-2-(4-methylsulfonyl-2-(4-[(2aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)naftalenu v 5 mililitrech methanolu byly přidány _2 mililitry lmolárního roztoku hydroxidu lithného a směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti. Po odpaření methanolu byl vodný zbytek přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 47 miligramů (88 procent) 3-hydroxykarbonyl-2-(4 [ (2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxynaftalenu.
MS nalezeno pro C3oH23N2O6S (M+H)+: 539.
Příklad 24
3-Aminokarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxynaftalen
-CONHj
139
Stupeň 1: K roztoku 40 miligramů (0,066 milimolů)
3-methoxykarbony1-2-(4-methylsulfony1-2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl) fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)naftalenu v 5 mililitrech methanolu byly přidány 2 mililitry Imolárního roztoku -hydroxidu lithného a směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti. Po odpaření methanolu byl zbytek okyselen lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH v rozmezí přibližně 1 až 2. Produkt byl ze směsi extrahován ethylačetátem. Získaný extrakt byl vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen, čímž bylo získáno 39 miligramů (100 procent) 3-hydroxykarbonyl-2-(4-methylsulfonyl-2-(4-[(2terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)naftalenu. MS nalezeno pro C34H31N2O6S (M+H) + : 595.
Stupeň 2: Roztok 39 miligramů (0,066 milimolů) 3-hydroxykarbonyl-2-(4-methylsulfonyl-2-(4-[(2terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)naftalenu byl spolu se 3 mililitry thionylchloridu 2 hodiny zahříván k varu a odpařen. Zbytek byl přes noc míchán při teplotě místnosti v 5 mililitrech 2molárního amoniaku v methanolu. Ze směsi byly odstraněny těkavé složky a zbytek byl přes noc zahříván k varu ve 2 mililitrech kyseliny trifluoroctové a po přečištění vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN bylo získáno 14 miligramů (39 procent) 3-aminokarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino ) fenoxynaftalenu . MS nalezeno pro C30H24N3O5S (M+H)+: 538.
140
Příklad 25
3-Methoxykarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) fenoxy-6-bromnaftalen
Směs 372 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent) 2—(2— aminofenoxy)-3-methoxykarbonyl-6-bromnaftalenu, 349 miligramů (1 ekvivalent) 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoylchloridu, 3 mililitrů pyridinu v 10 mililitrech dichlormethanu byla přes noc míchána při teplotě místnosti, promyta vodou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována, odpařena a zahřívána 30 minut k varu spolu se 2 mililitry kyseliny trifluoroctové. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 423 miligramů (67 procent) 3-methoxykarbonyl-2-(4 -[(2aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy-6-bromnaftalenu. MS nalezeno pro C^iH^BrN-OgS (M+H)+: 631.
to* * · to to
141
Příklad 26
3-Hydroxykarbonyl,-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) fenoxy-6-bromnaftalen
K roztoku 63 miligramů (0,1 milimolu, 1,0 ekvivalent) 3-methoxykarbonyl-2-(4-methylsulfonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl) fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)-6-bromnaftalenu v mililitrech methanolu byly přidány 2 mililitry lmolárního roztoku hydroxidu lithného a směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti. Po odpaření methanolu byl vodný zbytek přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 47 miligramů (78 procent) 3-hydroxykarbonyl-2-(4 [(2-amínosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy-6bromnaftalenu. MS nalezeno pro C3oH22BrN20gS (M+H)-+: 617.
Příklad 27
N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) fenylkarboxamid
tt tt tt ·
142
Stupeň 1: Roztok 3,70 gramu (20 milimolú, 1,0 ekvivalent) 2-nitrobenzoylchloridu, 3,50 gramu (1,0 ekvivalent) 2-amino-5brcmpyridinu a iO mililitrů pyridinu ve 25 mililitrech dichlormethanu byl míchán přes noc. Z reakční směsi byly odpařeny těkavé složky a mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 5,02 gramu (77 procent) N-(5-brom-2pyridinyl)-(2-nitro)fenylkarboxamidu. MS nalezeno pro
C12H9BrN3O3 (M+H)+: 322.
Stupeň 2: K roztoku 1,00 gramu (3,1 milimolú, ..
1,0 ekvivalent) 'N-(5-brom-2-pyridinyl) -(2nitro)fenylkarboxamidu ve 30 mililitrech ethylacetátu bylo přidáno 2,80 gramu (4 ekvivalenty) SnCl2-2H2O a směs byla 4 hodiny zahřívána na teplotu varu. Těkavé složky byly odpařeny a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Vzniklý roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a lmolérnlm roztokem hydroxidu sodného, organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 0,89 gramu (98 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-amino)fenylkarboxamidu. MS nalezeno pro Ci2HnBrN3O (M+H)+: 292.
Stupeň 3: Směs 292 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-2-amino)fenylkarboxamidu, 349 miligramů (1 ekvivalent) 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)-fenyl] benzoylchloridu, 3 mililitrů pyridinu v 10 mililitrech dichlormethanu byla přes noc míchána při teplotě místnosti, promyta vodou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zbytek byl spolu se 2 mililitry kyseliny trifluoroctové 30 minut zahříván k varu. Po ·
4
143 odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s eluci 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 470 miligramů (85 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)- (2-4-[ (2aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenylkarboxamidu. MS nalezeno pro 025Η2οΒγΝ4043 (M+H)+: 551.
Příklad 28
N- (5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenylkarboxamid
Směs 247 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent) N-(5-chlor 2-pyridinyl)-(2-amino)fenylkarboxamidu, 349 miligramů (1 ekvivalent) 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoylchloridu, 3 mililitrů pyridinu v 10 mililitrech -dichlormethanu byla přes noc míchána při teplotě místnosti, promyta vodou a organické vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zbytek byl spolu se 2 mililitry kyseliny trifluoroctové 30 minut zahříván k varu. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% -TFA ve směsi H2O/CH2CN, čímž bylo získáno 370 miligramů (73 procent) N-(5-chlor-2-pyridinyl)-(2-4-[(2aminosulfonvl)fenyl]fenylkarbonylaminc)fenylkarboxamidu.
MS nalezeno pro C25H-oC1N404S (M+H): 507.
• ·
144
Příklad 29
Ν-(5-Brom-2-pyridinyl) - (2 - (4 - [ (2-methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid
Stupeň 1: Ke směsi 4,8 gramu (23,6 milimolu) 2-bromthioanisolu, 3,92 gramu (23,6 milimolu) 4-karboxybenzenboronové kyseliny a 35,5 mililitru (71 milimolů) 2molárního roztoku uhličitanu draselného ve 20 mililitrech dioxanu bylo v argonové atmosféře přidáno 415 miligramů (0,6 milimolu) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia . Směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu a po odpaření rozpouštědla byl zbytek zneutralizován Imolární kyselinou chlorovodíkovou a extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 5,9 gramu (100 procent) kyseliny 4—[(2— methylthio)fenyl]benzoové. ES-MS (M+H)+ ~ 245.
Stupeň 2: K roztoku 3,43 gramu (14 milimolů) kyseliny 4-[(2-methylthio)fenyl]benzoové v 10 mililitrech vody a 20 mililitrech acetonu bylo přidáno 34,6 gramu (56 milimolů) oxon monoperoxysíránu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek extrahován ethylacetátem’. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno • 0 · · · « 0
145 *·
2,1 gramu (63 procent) kyseliny 4-[(2-methylsulfonyl)fenyl]benzoové. ES-MS (M+H)+ = 277.
Stupeň 3: K roztoku 552 miligramů (2 milimoly) kyseliny 4-[(2-methylsulfonyl)fenyl]benzoové v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 350 mikrolitrů (4 milimoly) oxalylchloridu a 2 kapky N,N-dimethylformamidu (DMF). Směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl zbytek rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 700 miligramů (2,4 milimolů) N-( 5-brom-2-pyridinyl)--(2amino)fenyikarboxamidu, 486 mikrolitrů (6 milimolů) pyridinu a katalytické množství 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (DMAP).
Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a po odstranění rozpouštědel byl zbytek přečištěn mžikovou chromatografií (s elucí směsí 30 % ethylacetátu v hexanu) a následně preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž bylo získáno 414 miligramů (38 procent) N-(5brom-2-pyridinyl}-(2-(4-[(2-methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamidu. ES-MS M+ = 550, (M+2)+ = 552.
Příklad 30
N-(5-Chlcr-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid .SOjMe
146 ft ft ft ft
K roztoku 280 miligramů (1 milimol) kyseliny 4-[{2methyl-sul f onyl) fenyl ] benzoové v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 175 mikrolitrů (2 milimoly) oxalylchloridu a
X kapky Ν,N-dimethylformamidu (DMF). Směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl zbytek rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 297 miligramů (1,2 milimolu)
N-(5-chlor-2-pyridinyl)-(2-amino)fenylkarboxamidu,
243 mikrolitrů (3 milimoly) pyridinu a katalytické množství 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (DMAP). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a po odstranění rozpouštědel byl zbytek přečištěn mžikovou chromatografií (s elucí směsí 30 % ethylacetátu v hexanu) a následně preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž bylo získáno 95 miligramů (20 procent) N-(5-chlor-2-pyridinyl)-(2-(4-[ (2methylsuifonyl)fenyl]fenylkarbonyl) amino)fenylkarboxamidu. ES-MS M+ = 505,5, (M+2}+ = 507,5.
Příklad 31
N-(4^Brom-2-methoxykarbonylfenyl)-(2-(4-[(2-methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid
Br • *
147
Vzorek 280 miligramů (1 milimol, 1 ekvivalent) kyseliny 4-[ (2-methylsulfonyl) fenyl] benzoové byl zahříván ve 2 mililitrech thionylchloridu na teplotu varu a následně byla
X směs odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a k získanému roztoku bylo přidáno
348 miligramů (1,0 ekvivalent) N-(4-brom-2-methoxykarbonylfenyl)-(2-amino)fenylkarboxamidu a 3 mililitry pyridinu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté z ní byly odpařeny těkavé složky. Mžikovou chromatografií zbytku bylo získáno 480 miligramů (79 procent) N-(4-brom-2-methoxykarbonylfenyl)-(2-(4-[(2-methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl) amino) fenylkarboxamidu. MS nalezeno pro C29H24BrN2O6S (M+H)+: 607.
Příklad 32
N-(4-Chlor-2-methoxykarbonylfenyl)-(2-(4-((2-methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid
Vzorek 280 miligramů (1 milimol, 1 ekvivalent) kyseliny 4-[(2-methylsulfonyl)fenyl]benzoové byl zahříván ve 2 mililitrech thionylchloridu na teplotu varu a následně byla směs odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a k získanému roztoku bylo přidáno • 0 0 0 0 0
148 • 0 • « ·
304 miligramů (1,0 ekvivalent) N-(4-chlor-2-methoxykarbon-ylfenyl)-(2-amino) fenylkarboxamidu a 3 mililitry pyridinu. Směs by-la míchána přes noc při teplotě místnosti a poté z ní byly odpařeny těkavé složky. Mžikovou chromatografií zbytku bylo získáno 479 miligramů (85 procent) N-(4-chlor-2methoxykarbonylfenyl)-(2-(4-[(2-methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamidu. MS nalezeno pro C29H24CIN2OÉS (M+H)+: 563.
Příklad 33
N- (5-Brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)pyridinyl-3-karboxamid
Stupeň 1: K roztoku 138 miligramů (1 milimol) kyseliny 2-aminopyridin-3-karboxylové v 10 mililitrech methanolu byl až do skončení reakce přidáván po částech thionylchlorid. Ze směsi bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl rozpuštěn v 10 mililitrech pyridinu. Ke vzniklému roztoku byla přidána kyselina 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl) fenyl]benzoová a POC13. Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, rozložena pomalým přidáním vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a mžikovou chromatografií zbytku
9 ·· 0··· «· ·· «00 4 4 4 »
4400« 4* *
0*0 * *00 * 0 0 0 0 « 4 * 0
0« »00 00 00·· bylo získáno 243 miligramů (52 procent) methyl-2-(4-[(2terc. -butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)aminopyridin-3karboxylátu. MS nalezeno pro C24H26N3O5S (M+H)+: 468.
Stupeň 2: K roztoku 45 miligramů (4,0 ekvivalenty) 2-amino-5-brompyridinu v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,65 mililitru AlMe3 (ve formě 2molárního roztoku v hexanu, 20 ekvivalentů). Směs byla ponechána 30 minut reagovat a bylo k ní přidáno 30 miligramů (0,064 milimolu, ekvivalent) methyl-2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)aminopyridin-3-karboxylátu. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti a rozložena nasyceným vodným roztokem vínanu sodno-draselného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrována, odpařena a zbytek byl spolu se 2 mililitry kyseliny trifluoroctové 30 minut zahříván k varu. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 17 miligramů (48 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-{2-4- [ (2aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)pyridinyl-3karboxamidu. MS nalezeno pro CjíHigBrNsOíS (M+H) + : 552.
150 · 44·4
4 » * 4 4 4 4
4444 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 · 4
444 *4 4444
Příklad 34
Ν-(5-Chlor-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino )pyridinyl-3-karboxamid
K roztoku 32 miligramů (4,0 ekvivalenty) 2-amino-5chlorpyridinu v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,65 mililitru AlMe3 (ve formě 2molárního roztoku v hexanu, ekvivalentů). Směs byla ponechána 30 minut reagovat a bylo k ní přidáno 30 miligramů (0,064 milimolu, 1 ekvivalent) methyl-2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)aminopyridin-3-karboxylátu. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti a rozložena nasyceným vodným roztokem vínanu sodno-draselného. Organická-vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována, odpařena a zbytek byl spolu se 2 mililitry kyseliny ' trifluoroctové 30 minut zahříván k varu. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 21 miligramů (66 procent) N-(5-chlor-2-pyridinyl)—(2—4—[(2— aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)pyridinyl-3karboxamidu. MS nalezeno pro C24HigClN5O4S (M+H)+: 508.
151 ·* **• · ♦ · •« * *· «« « ft 4*
V · • · ft · · « ·
• ··· • · · · a ft «
Příklad 35
N-(5-Brom-2-pyridinyl) — (3—4 —[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) pyridinyl-2-karboxamid
Br
K roztoku 69,2 miligramu (4,0 ekvivalenty)- 2-amino-5brompyridinu v 5 mililitrech dichlormethanu byl přidán 1,0 mililitr AlMe3 (ve formě 2molárního roztoku v hexanu, ekvivalentů). Směs byla ponechána 30 minut reagovat a bylo k ní přidáno 46,7 miligramu (1 ekvivalent) 3-(4-[(2terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl}aminopyridin-2karboxylátu. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti a rozložena nasyceným vodným roztokem vínanu sodno-draselného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována, odpařena a zbytek byl spolu se 2 mililitry kyseliny trifluoroctové 30 minut zahříván k varu. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 29 miligramů (53 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)- ( 3-4[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)pyridinyl-2karboxamidu. MS nalezeno pro C24Hi9BrN5O4S (Μ+Η)τ: 552.
• · • · • · « «
Příklad 36
Ν- (5-Chlor-2-pyri-dinyl) - (2-4- [ (2-aminosulfonyl) fenyl] fenylc karbonylamino)pyridinyl-2-karboxamid
K roztoku 51,2 miligramu (4,0 ekvivalenty)- 2-amino-5chlorpyridinu v 5 mililitrech dichlormethanu byl přidán 1,0 mililitr AlMe3 (ve formě 2molárního roztoku v hexanu, ekvivalentů). Směs byla ponechána 30 minut reagovat a bylo k ní přidáno 46,7 miligramu (1 ekvivalent) 3-(4-((2terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)aminopyridin-2karboxylátu. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti a rozložena nasyceným vodným roztokem vínanu sodno-draselného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována, odpařena a zbytek byl spolu se 2 mililitry kyseliny trifluoroctové 30 minut zahříván k varu. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 33 miligramů (64 procent) N-(5-chlor-2-pyridinyl)-(24-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)pyridinyl-3karboxamidú. MS nalezeno prc CsjjHiqCINsOjjS (M+H)+: 508.
• ·
153
Příklady 37 až 40
Stejným post-upem jako v příkladu 36 byly připraveny i následující sloučeniny podle příkladů 37 až 40:
SO2NHj
SOjNHj
MS (M+H): 508
Příklad 38 MS (M+H):
552
Příklad 39 MS (M+H):
508 Příklad 40 MS (M+H): 552
Příklad 41
N- (4-Brom-2-nitrofenyl)-(2-4-[(2-methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid
Stupeň 1: Směs 150 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent) methyl-2-aminobenzoátu, 294 miligramů (1 ekvivalent)
4-[(2-methylsulfonyl)fenyl]benzoylchloridu, 3 mililitrů pyridinu v 10 mililitrech dichlormethanu byla přes noc míchána při teplotě místnosti, promyta vodou a organická vrstva byla • · • #
154 vysušena nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena. Mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 250 milig-ramů (54 procent) methyl-2-(4-[(2methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)aminobenzoátu..MS nalezeno pro C25H27N2O5S (M+H) +: 4 67 .
Stupeň 2: K roztoku 43,4 miligramu (0,2 milimolu,
2,0 ekvivalenty) 4-brom-2-nitroanilinu v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,3 mililitru AlMe3 (ve formě 2moiárního roztoku v hexanu, 6 ekvivalentů). Směs byla ponechána 30 minut reagovat a bylo k ní přidáno 46/6 miligramu (1 ekvivalent) methyl-2-(4-[(2-methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)aminobenzoátu. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti a rozložena nasyceným vodným roztokem vínanu sodno-draselného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 5 miligramů (9 procent) N-(4-brom-2-nitrofenyl)- (2-4[ (2-methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamidu. MS nalezeno pro C27H2iBrN3OeS (M+H)+: 594.
Příklad 42
Amid kyseliny N-(4-methoxyfenyl)-N'-4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenyl)maleinamové
OMe
A. Příprava amidu kyseliny N-(4-methoxyfenyl)-Ν'-4-[(2terc. -butylaminosulfonyl)fenyl]fenyl·)maleinamové *
K roztoku 100 miligramů (0,452 milimolu) komerčně dostupné kyseliny N-(4-methoxyfenyl)maleinamové, 0,126 mililitru (0,906 milimolu) triethylaminu a 138 miligramů (0,454 milimolu) 4-(2-terc. butylaminosulfonylfenyl)anilinu v 5 mililitrech bezvodého N,N-dimethylaformamidu (DMF) bylo přidáno 260 miligramů (0,588 milimolu) BOP. Směs byla míchána přes noc pří teplotě místnosti a následně k ní byla přidána voda a ethylacetát. Organická fáze byla oddělena, promyta vodou a následně Sprocentním roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii s gradientovou elucí směsí 20 procent acetonitrilu ve vodě (obsahující 0,1 procenta TFA) až 100 procent acetonitrilu, přičemž k uvedené změně složení eluentu došlo během 80 minut. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 70 miligramů (.31 procent) produktu ve formě prášku.
MS 508 (M+H).
B. Příprava amidu kyseliny N-(4-methoxyfenyl)-N'-4-[ (2aminosulfonyl)fenyl]fenyl)maleinamové miligramů (7,9 mikromclu) amidu kyseliny N-(4methoxyfenyl)-Ν'-4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenyl)maleinamové bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech TFA. Směs byla ponechána stát přes noc při teplotě místností a poté z ní ve vakuu byla' odstraněna TFA. Zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii s gradientovou elucí • ·* ·
156 směsí 5 procent acetonitrilu ve vodě (obsahující 0,1 procenta TFA) až 95 procent acetonitrilu, přičemž k uvedené změně složení eluentu došlo během 60 minut. Frakce obsahující «
požadovaný produkt byly spojeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 18 miligramů (51 procent) produktu ve formě prášku.
MS 452 (M+H) a 474 (M+Na). XH NMR (CDC13) 11,40 (brs, IH), 10,28 (brs, IH), 8,12 (d, IH, J-8 Hz), 7,72 (d, 2H, J=8 Hz), 7,60-7,20 (m, 9H), 6,86 (AB, 2H) , 6,45 (brs, 2H), 3,79 (s,
3H) .
Příklad 43
Amid kyseliny N-(4-bromfenyl)-N'-4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenyl)maleinamové
A. Příprava methylesteru kyseliny N-4-[(2-terc. ‘butylaminosulfonyl)fenyl]fenyl)maleinamové
K roztoku 277 miligramů (2,13 milimolu) komerčně dostupného monomethylesteru kyseliny maleinové, 648 miligramů (2,13 milimolu) 4-(2-terc. butylaminosulfonylfenyl)anilinu a 0,593 mililitru (4,26 milimolu) triethylaminu ve mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 1,13 gramu (2,55 milimolu) BOP. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a následně k ní bylo přidáno dalších 50 miligramů (0,385 milimolu) monomethylesteru kyseliny maleinové. Směs • * • ·
byla míchána 3 hodiny a následně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, lmolární kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok byl vysušen nad bezvodým síranem sodným a zahuštěn ve vakuu. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu s gradientovou elucí směsí 10 procent ethylacetátu v hexanu až 40 procent ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 360 miligramů (41 procent) produktu. MS 361 (M+H-tBu) a 439 (M+Na).
B. .Příprava amidu kyseliny N-(4-bromfenyl)-N'-4-[ (2aminosulfonyl)fenyl]fenyl)maleinamové
K roztoku 93 miligramů (0,543 milimolu) 4-bromanilinu v 5 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě místnosti přikapáno 0,82 mililitru trimethylhliníku (ve formě 2molárního roztoku v hexanu, 1,64 milimolu). Výsledný roztok byl míchán 30 minut při teplotě místnosti a poté do něj bylo přidáno 113 miligramů (0,272 milimolu) methylesteru kyseliny N—4—[(2— terč. butylaminosulfonyl)fenyl]fenyl)maleinamové. Směs byla míchána dva dny při teplotě místnosti, zneutralízována lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 2-3 a rozdělena mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze byla oddělena, vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve 4 mililitrech TFA. Směs byla ponechána stát přes noc při teplotě místnosti a poté z ní ve vakuu byla odstraněna TFA. Zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s gradientovou elucí směsí 5 procent acetonitrilu ve vodě (obsahující 0,1 procenta TFA) až 95 procent acetonitrilu, přičemž k uvedené změně složení eluentu došlo během 60 minut. Frakce obsahující požadovaný produkz byly spojeny a lyofilizovánv, čímž bylo získáno
158 miligramů (6 procent) produktu ve formě prášku.
MS 500 a 502 (M+H), 522 a 524 (M+Na). ΤΗ NMR (CD3OD) 8,09 (d, 1H, J=8 Hz), 7,68- (d, 2H, J=8 Hz), 7,64-7,28 (m, 9H) ,
6, 45 (AB, 2H) .
Příklady 44 a 45
Příprava amidu kyseliny N'-(5-brompyridin-2-yl)-N4-(4-[(2aminosulfonyl)fenyl]fenyl)-2-methylmaleinamové a amidu kyseliny Ν' -(5-brompyridin-2-yl)-N4-(4-[(2aminosulfonyl)fenyl]fenyl)-3-methylmaleinamové
A. Příprava N-(5-brompyridin-2-yi)methylmaleimidu
Směs 1,00 mililitru (11,1 milimolu) anhydridu kyseliny citrakonové a 1,93 gramu (11,2 milimolu) 2-amino-5brompyridinu v 60 mililitrech toluenu byla přes noc zahřívána k varu. Roztok byl ochlazen a zfiltrován. Filtrát byl zahuštěn ve vakuu a bylo získáno 2,10 gramu (71 procent) pevného produktu. MS 267 a 269 (M+H).
B. Příprava amidu kyseliny N'-(5-brompyridin-2-yl)-N4-(4-H2aminosulfonyl)fenyl]fenyl)-2-methylmaleinamové a amidu kyseliny N'-{5-brompyridin-2-yl)-N4-(4-[(2amínosulfonyl)fenyl]fenyl)-3-methylmaleinamové
159
44··
K roztoku 0,170 gramu ¢0,685 milimolu) 4-(2-aminosulfonylfenyl)anilinu v 10 mililitrech dichlormethanu byly při teplotě místnosti přikapánv 2,0 mililitry trimethylhliníku (ve formě 2molárního roztoku v hexanu, 4,0 milimoly), přičemž během přikapáván! přešla gel připomínající bílá sraženina do roztoku. Výsledný roztok byl míchán 30 minut při teplotě místnosti a poté do něj byl přidán roztok 0,122 gramu (0,457 milimolu) N-(5-brompyridin-2-yl)methylmaleimidu v 5 mililitrech dichlormethanu. Směs byla míchána 1 hodinu, během které se začala rozpouštět vzniklá sraženina a posléze došlo k vyčeření roztoku. Poté byla směs ponechána míchat další 2 hodiny, zneutralizována Imolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 2-3, čímž došlo ke vzniku sraženiny, která byla izolována filtrací a usušena ve vakuu. Touto sraženinou, jejíž množství činilo 75 miligramů (32 procent) byla směs amidů kyseliny 2-methyl a 3-methylmaleinamové v poměru 1:5. MS 515 a 517 (M+H), 537 a 539 (M+Na).
Příklad 46
N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl·]fenylkarbonyl)amino)-4-nítrofenylkarboxamid
SOjNHz
160
Stupeň 1: K roztoku 182 miligramů (1 milimol, ekvivalent) kyseliny 2-amino-4-nitrobenzoové v mililitrech me-thanolu byl až dc skončení reakce přidáván po «
částech thionylchloríd. Ze směsi bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl rozpuštěn v 10 mililitrech pyridinu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 330 miligramů (1 ekvivalent) kyseliny 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoové a 0,93 mililitru (10 ekvivalentů) POC13. Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, rozložena pomalým přidáním vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a mžikovou chromatografií zbytku bylo získáno 430 miligramů (84 procent) methyl-2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl) amino-3-nitrobenzoátu. MS nalezeno pro C25H26N3O7S (M+H)+: 512.
Stupeň 2: K roztoku 135 miligramů (4,0 ekvivalenty) 2-amino-5-brompyridinu v 5 mililitrech dichlormethanu byl přidán 1,0 mililitr AlMe3 (ve formě 2molárního roztoku v hexanu, 10 ekvivalentů). Směs byla ponechána 30 minut reagovat a bylo k ní přidáno 100 miligramů (0,2 milimolu,’ 1 ekvivalent) methyl-2-(4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino-4-nitrobenzoátu. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti a rozložena nasyceným vodným roztokem vínanu sodno-draselného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována, odpařena a zbytek byl spolu se 2 mililitry kyseliny trifluoroctové 30 minut zahříván k varu. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 42 miligramů (36 procent)
N-(5-brom-2-pyridinyl) -(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenyl karbonyl)amino)-4-nitrofenylkarboxamidu. MS nalezeno pro C25H19BrN50sS (M+Hj?: 596.
Příklady 47 až 49
Stejným postupem jako v příkladu 46 byly připraveny i následující sloučeniny podle příkladů 47 až 49:
SOjNHj
Příklad 47 Příklad 48 Příklad 49
MS (M+H): 552 MS (M+H): 596 MS (M+H): 552
Příklad 50
N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)-4-aminofenylkarboxamid
K roztoku 65 miligramů (0,1 milimolů, 1,0 ekvivalent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-terč . butylsulfonyl)162 • tt
I * » · ··♦ · tt· ♦ ··· I · * fenyl]fenylkarbonyl)amino)-4-nitrofenylkarboxamidu v mililitrech ethylacetátu bylo přidáno 90 miligramů (4 ekvivalenty) SnCl2.2H2O a směs byla 4 hodiny zahřívána na teplotu varu. Tekavé složky byly odpařeny a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Vzniklý roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a Imolárním roztokem hydroxidu sodného, organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-terc. butylsulfony/l} fenyl] fenylkarbonyl) amino) -4-aminofenylkarboxamid, který byl následně rozmíchán ve 2 mililitrech TFA a- 1 hodinu zahříván k varu. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 47 miligramů (84 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)-4aminof enyl karboxamidu. MS nalezeno pro C25H2iBrNsO4S (M+H)+: 566.
Příklad 51
N- (5zChlor-2-pyridinyl}-(2-(4-[(2-aminosulfonylýfenyl]fenylkarbonyl)amino)-4-aminofenylkarboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 50. MS nalezeno pro C25H2:C1N5O4S (M + H)+: 522.
163 • ft © · · * • · © ft ··· ft * «··· * ©ft · · ♦ * · • · · · * • ft © · • · · ·« · · *
Příklad 52
N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)-4-methylsulfonylaminofenylkarboxamid
K roztoku 62 miligramů (0,1 milimolu, 1 ekvivalant) N-(5 brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-terc. butylsulfonyl}fenyl]fenylkarbonyl)amino)-4-aminofenylkarboxamidu ve 3 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 23 miligramů (2 ekvivalenty) MsCl a 0,5 mililitru TEA a výsledná směs byla ponechána 4 hodiny reagovat při teplotě místnosti. Reakční směs byla promyta vodou a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Zbytek byl následně rozmíchán ve 2 mililitrech TFA a 1 hodinu-zahříván k varu. Po odstranění TFA byl surový produkt přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 33 miligramů (52 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)-4methylsulfonylaminofenylkarboxamidu. MS nalezeno pro C26H23BrN5O6S2 (M+H)+: 644.
164
Příklad 53
Ν- (5-Chlor-2-pyridÍnyl) - {2- (4- [ (2-aminosulfonyl) fenyl] fenylkarbonyl)amino)-4-methylsulfonylaminofenylkarboxamid
SO2nh2
NHSOjMe
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 53. MS nalezeno pro C26H23ClN5OeS2 (M+H)+: 600.
Příklad 54
N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)-5-aminofenylkarboxamid
Br
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 50. MS nalezeno pro C25H21BrN5O4S (M+H)+: 566.
4
165
Příklad 55
N- (5-Chlor-2-pyri.dinyl) - (2- (4- [ (2-aminosulfonyl) fenyl] fenylkarbonyl)amino)-5-aminofenylkarboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 50. MS nalezeno pro C25H2iC1N.5O4S (M+H)+: 522.
Příklad 56
N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-amidinofenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid
Stupeň 1: Směs 292 miligramů (1 milimol, 1,0 ekvivalent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-amino)fenylkarboxamidu,
165 miligramů (1 ekvivalent) 4-kyanobenzoylchloridu, mililitrů pyridinu v 10 mililitrech dichlormethanu byla míchána přes noc při teplotě místnosti a následně promyta • ·
166 vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 349 miligramů (70. procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4kyanofenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamidu. MS nalezeno pro C20Hi4BrN4O2 (M+H)+: 421.
Stupeň 2: Roztokem 49 miligramů (0,1 milimolu) N-(5-brom2-pyridinyl)-(2-(4-kyanofenylkarbonyl) amino)fenylkarboxamidu v 5 mililitrech methanolu o teplotě 0 °C byl až do nasycení probubláván chlorovodík. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena. K získanému zbytku bylo přidáno 40 miligramů octěnu amonného v 10 mililitrech methanolu a směs byla 2 hodiny míchána při teplotě varu. Ze směsi bylo při sníženém tlaku odstraněno rozpouštědlo a surový benzamidin byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 31 miligramů (70 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)(2-(4-amidinofenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamidu. MS nalezeno pro C2oHi7BrN502 (M+H)+: 438 .
Příklady 57 až 86
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky k postupu podle příkladu 56.
• *
167
Příklad 57 MS (M+H): 466
Příklad 58 MS (M+H): 521
Příklad 59 MS (M+H): 508
Příklad 60 MS (M+H): 494
KOHN' |H |H
Br
MoOHN'
H
Br
Příklad 61 MS (M+H): 452
Příklad 62 MS (M+H): 454
Příklad 63 MS (M+H): 468
Příklad 64 MS (M+H): 492
Příklad
Příklad 66
MS (M+H) 506
MS (M+H): 506
Příklad 67 MS (M+H): 520
Příklad 68 MS (M+H): 524 • · • tt v « *
168 • · · ♦ tttttt
Příklad 69 MS (M+H):
521
Příklad 70 MS (M+H): 507
Příklad 71 MS (M+H): 476
Příklad 72 MS (M+H): 480
MN
Příklad 73 MS (M+H):
477
Příklad 74 MS (M+H): 463
Příklad 75 MS (M+H): 422
Příklad 76 MS (M+H):
477
O
Příklad 77 MS (M+H): 464
Příklad 78 MS (M+H): 410
Příklad 79 MS (M+H): 448
Příklad 80 MS (M+K): 462
169
9« · · .: . : :·’·· . : · .· .· ·** ·«· ····
MeHN’
IH
IH
C
Příklad 81 MS (M+H): 408
Příklad 82 MS (M+H): 422
Příklad 83 MS (M+H): 450
Příklad 84 MS (M+H): 462
Příklad 85 MS (M+H): 394
Příklad 86 MS (M+H): 491
Příklad 87
N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(2-imidazolinyl)fenylkárbonyl)amino)fenylkarboxamid
Roztokem-49 miligramů (0,1 milimolu) M-(5-brom-2pyridinyl)-(2-(4-kyanofenyikarbonyl)amino)fenylkarboxamidu v
170 ·« mililitrech methanolu o teplotě 0 °C byl až do nasycení probubláván chlorovodík. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti^ a odpařena. K získanému zbytku bylo přidáno 40 miligramů ethylendiaminu v 10 mililitrech methanolu a směs byla 2 hodiny míchána při teplotě varu. Ze směsi bylo při sníženém tlaku odstraněno rozpouštědlo a surový benzamidin byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 41 miligramů (89 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)(2- (4--(2-imidazolinyl) fenylkarbonyl) amino) fenylkarboxamidu.
MS nalezeno pro C22HigBrN5O2 (M+H}+: 464.
Příklady 88 až 96 sloučeniny íkladu 87.
Následuj ící postupu podle př byly připraveny analogicky k
Příklad 88 MS (M+H): 478
Příklad 89 MS (M+H): 492
Příklad 90 MS (M+H) :
478
Příklad 91 MS (M+H):
92
171
• *
Příklad 92 MS (M+H):
434
Příklad 93 MS (M+H): 448
Příklad 94 MS (M+H):
434
Příklad 95 MS (M+H): 448
MS (M+H): 420
Příklad 97
N-(5-Brom-2-pyridinyl) amino)fenylkarboxamid
- (2- (4-(5-tetrazolyl}fenylkarbonyl)-
172 «444 · ·
Směs 49 miligramů (0,1 milimolu) N-(5-brom-2-pyridinyl)(2-(4-kyanofenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamidu a 67 miligramů (10 ekvivalentů) .azidu sodného v 5 mililitrech N,N-dimethylformamídu (DMF)' byla 24 hodin zahřívána na teplotu 100 °C. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem, promyta vodou, vysušena, přefiltrována a odpařena. Zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 33 miligramů (65 procent) N-(5-brom-2-pyridinyi)-(2(4-(2-tetrazolyl)fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamidu.
MS nalezeno pro C2oHi5BrN702 (M+H)+: 464.
Příklady 98 a 99
N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4[-[1,1, -dioxo(1,4 — thiazeperhydroin-4-yl))iminomethyl]fenylkarbonyl}amino)fenylkarboxamid a N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[1-oxo(1,4thiazeperhydroin-4-yl))iminomethyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid
Směs 48 miligramů (0,1 milimolu) N-(5-brcm-2-pyridinyl)(2- (4- (1,4-.thiazeperhydroin-4-yl) ) iminomethyl] fenylkarbonyl) amino)fenylkarboxamidu a 3 mililitrů 30procentního peroxidu vodíku byla 12 hodin míchána při teplotě místnosti. Reakční směs byla rozložena pevným Na2S2O3. Přečištěním vysokoúčinnou « Β * v
173 ι«·« · · kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí .0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN bylo získáno 15 miligramů (31 procent) N-(5_-brom-2-pyridinyl) - (2-(4 [-[1,1,-dioxo (1,4thíazeperhydroih-4-yl))iminomethyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamidu, MS nalezeno pro C24H23CIN5O4S (M+H) +: 512 a 20 miligramů (41 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[ 1oxo(1,4-thiazeperhydroin-4-yl))iminomethyl]fenylkarbonyl)amino) f enylkarboxamidu. MS nalezeno pro C24H23CIN5O3S (M+H)+: 496.
Příklady 100 až 105
Následující sloučeniny byly připraveny postupům podle příkladu 56 a podle příkladu analogicky k 87 .
Příklad 100 MS (M+H): 474
Příklad 101 MS (M+H): 502
Příklad 102 MS (M+H): 490
Příklad 103 MS (M+H): 514 a *
174
Příklad 106
Příklad 104 MS (M+H): 528
Příklad 105 MS (M+H): 542
N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)-4,5-difluorfenylkarboxamid
popsanému v příkladu 27. MS nalezeno pro C25H18BrF2N4O4S (M+H)+: 587.
175
Přiklad 107
3- (2- (4- [ (2-Amino.sulfonyl) fenyl] -2-fluorfenylaminokarbonyl-4 aminofenoxy)benzamidin
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu popsanému v příkladu 17. MS nalezeno pro C26H2iFN5OsS (M+H)+: 550.
Příklad 108 — (2— (4—[(2-Aminosulfonyl)fenyl]-2-fluorfenylaminokarbonyl-4 aminofenoxy)benzamidin
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu popsanému v příkladu 18. MS nalezeno pro C26H23FN5O4S (M+H)+: 520-.
176 • tt
Příklady 109 až 114
Následující .sloučeniny byly připraveny analogicky k postupu podle příkladu 1 s tím rozdílem, že ve stupni 4 byl místo octanu amonného použit hydroxid amonný.
Příklad 109 MS (M+H):
502
Příklad 110 MS (M+H):
560
Příklad 111 MS (M+H):
547
Přiklad 112 MS (M+H):
547
Příklad 113 MS (M+H):
581
Příklad 114 MS (M+H):
537 • 4 ·
177
Příklad 115
3-(2-(4-( (2-Amino.su lf onyl) fenyl] benzoylamino) fenoxy) benzylamin
Směs 53 miligramů (0,1 milimolu, 1 ekvivalent) 3-(2-(4[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)fenoxy)benzonitrilu, 5 miligramů 10% Pd/C v 10 mililitrech methanolu byla míchána přes noc při teplotě místnosti a tlaku vodíku 101,325 kilopascalu (tj. 1 atmosféra). Po filtraci přes tenkou vrstvu celitu a odstranění těkavých s.ložek byl zbytek přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 13 miligramů (27 procent) 3-(2-(4-((2aminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)fenoxy)benzylaminu.
MS nalezeno pro C26H24N3O4S (M+H)+: 474.
Příklad 116
H i γ 0 J0=<
NH
Cl
Stupeň 1: K roztoku 328 miligramů (2,55 milimolu) 2-amino 5-chlorpyridinu v 5 mililitrech tetrahydrofuranu bylo při teplotě -78 °C přikapáno 10 mililitrů 0,Smolárního roztoku bis(trimethylsilyl·)amidu v toluenu (5,05 milimolu). Směs byla • »
178 míchána dalších 30 minut při teplotě -78 °C a poté k ní bylo při této teplotě přidáno 0,5 gramu (2,55 milimolů) anhydridu kyseliny 5-chlorisatové. Směs byla postupně ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána přes noc. Po rozložení nasyceným roztokem chloridu amonného byla směs extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna, čímž bylo získáno 0,71 gramu (100 procent) (2-amino-5-chlorfenyl)-N-(5-chlor(2pyridyl)karboxamidu. MS nalezeno pro C12H9CI2N3O M+: 282, (M+2)+: 284.
Stupeň 2: K 'roztoku 0,71 gramu (2,52 milimolů) (2-amino-5 chlorfenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl)karboxamidu v 10 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 417 miligramů (2,52 milimolů) 3-kyanobenzoylchloridu a 0,611 mililitru (7,55 milimolů) pyridinu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta dichlormethanem, čímž bylo získáno 683 miligramů (66 procent) N-{4-chlor-2-[N(5-chlor(2-pyridyl)kařbamoyl]fenyl] }(4-kyanofenyl)karboxamidu ve formě pevné látky. MS nalezeno pro C2oHi2Cl2N402 M+: 411, (M+2)/: 413.
Stupeň 3: Roztokem 683 miligramů (1,66 milimolů)
N-{4-chlor-2-[N-(5-chlor(2-pyridyl)kařbamoyl]fenyl]}(4kyanofenyl)karboxamidu v 10 mililitrech bezvodého pyridinu a 1 mililitru triethylaminu o teplotě 0 °C byl až do nasycení probubláván sulfan. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech bezvodého acetonu a k tomuto roztoku byl přidán 1 mililitr (16,6 milimolů) methyljodidu. Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě varu a následně z ní bylo odpařeno
179 rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech bezvodého methanolu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 0,732 mililitru (8,3 milimolu) N-methylethylendiamunu a 1,5 mililitru kyseliny octové v 5 mililitrech bezvodého methanolu. Směs byla 2 hodiny míchána .při.teplotě varu a po odpaření rozpouštědel byl surový zbytek přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) (s reverzní fází), čímž byl získán N-{4-chlor-2-[N-(5chlor(2-pyridyl)karbamoyl]fenyl]}[(4-(1-methyl(2-imidazolin-2yl))fenyl)karboxamid ve formě bílého prášku. MS nalezeno pro C23H19C-l2N5O2 M+; 468, (M+2)+: 470.
Příklady 117 až 141
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky k postupu podle příkladu 116.
Příklad 117
NH
NH
C24H,|C]jN50i
Cl
Příklad 118
Příklad 119
Příklad 120 • 4
180
4
Ci
Příklad 121
Příklad 122
Příklad 123
Příklad 124
M+-54O i, ň (M»2F«S42 /—'
Příklad 125
Příklad 126
Příklad 127
Příklad 128
Přiklad 129
Příklad 130
Příklad 131
Příklad 132 tttt tttttt ► ♦ · » « « ·♦
181 • · tttt · tttt tt * ··* • · ·« tt ·· tttt
C2JHteC!3Sf5C2
M*=502 (M*2]*-504
CJ
/
Cl
Příklad 133
Příklad 134
Příklad 135
Příklad 136
Příklad 137
Příklad 138
Příklad 139
Přiklad 140
Příklad 141 a a
182 a « a a a a a a
Příklad 142
Stupeň 1: K roztoku 1 gramu (5,52 milimolu) kyseliny 5-methyl-2-nitrobenzoové v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,964 mililitru (11,04 milimolu) oxalylchloridu a několik kapek N,N-dimethylformamidu. Směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření byl zbytek rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 852 miligramů (6,62 milimolu) 2-amino-5chlorpyridinu a 1,34 mililitru (16,56 milimolu) pyridinu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a po odpaření rozpouštědel byl zbytek přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí 25 % ethylacetátu v hexanu), čímž bylo získáno 1,48 gramu (92 procent) N-(5-chlort2-pyrídyl)(5methyl-2-nitrof enyl) karboxamidů. MS nalezeno pro CŮ3H10CIN3O3 M+: 291, (M+2)+: 293.
Stupeň 2: K roztoku 1,48 gramu (5,1 milimolu)
N-(5-chlor(2-pyridyl)(5-methyl-2-nitrofenyl)karboxamidů v 10 mililitrech methanolu bylo přidáno 1,48 gramu (0,19 milimolu) 5% Pt/C. Aparatura byla opatřena balónkem naplněným vodíkem a v takto vytvořené vodíkové atmosféře byla směs míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Po filtraci přes celit a odstranění těkavých složek bylo získáno 1,36 gramu
183 ·· ···· ► · *
Β · · * · (100 procent) směsi (2-aminofenyl)-N-(2-pyridyl)karboxamidu,
C, chloridu, N. MS nalezeno pro Ci3H12ClN3O M+: 262, (M+2)+ : 264
Stupeň 3: K roztoku 1,36 gramu (5,2 milimolu) směsi (2-aminofenyl)-N-(2-pyridyl)karboxamidu, C, chloridu, N v 10 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 860 miligramů (5,2 milimolu) 3-kyanobenzoylchloridu a 1,26 mililitru (15,6 milimolu) pyridinu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědel byl surový zbytek přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází), čímž bylo získáno 830 miligramů (41 procent)
N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl)karbamoyl]-4-methylfenyl]}(4kyanofenyl)karboxamidu ve formě pevné látky. MS nalezeno pro C21Hi5ClN4O2 M+: 390, (M+2)+: 392.
Stupeň 4: Roztokem 830 miligramů (2,1 milimolu) N-{2-[N(5-chlor(2-pyridyl)karbamoyl]-4-methylfenyl]}(4-kyanofenyl)karboxamidu v 5 mililitrech bezvodého methanolu a mililitrech ethylacetátu o teplotě 0 °C byl až do nasycení probubláván chlorovodík. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech bezvodého methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 0,926 mililitru (10,5 milimolu) N-methylethylendiaminu. Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě varu a po odpaření rozpouštědel byl surový zbytek přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází), čímž byl získán N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl)karbamoyl]4-methylfenyl]}[(4-(1-methyl(2-imidazolin-2-yl))fenyl)karboxamid ve formě bílého prášku. MS nalezeno pro C24H22CIN5O2 M+: 448, (M+2). + : 450.
184
Příklady 143 až 148
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky k postupu podle příkladu 142.
Příklad 143
Příklad 144
Příklad 145
Příklad 146
HN
□
Cl
Příklad 147
Příklad 148
Příklad 149
Br
Stupeň 1: K roztoku 0,5 gramu (1,95 milimolu) kyseliny 3,4,5-trimethoxy-2-nitrobenzoové v 5 mililitrech
000*
18ο • ·0 dichlormethanu bylo přidáno 0,34 mililitru (3,9 milimolů) oxalylchloridu a několik, kapek Ν,N-dimethylformamidu. Směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření byl zbytek rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a ke vzniklému roztoku .bylo přidáno 0,81 gramu (4,7 milimolů) 2-amino-5brompyridinu a 0,94 mililitru (11,7 milimolů) pyridinu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místností a po odpaření rozpouštědel byl zbytek přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí 25 % ethylacetátu v hexanu), čímž bylo získáno 790 miligramů (98 procent) N-(5-brom(2pyridyl))(3,4,5-trimethoxy-2-nitrofenyl)karboxamidů ve formě pevné látky. MS nalezeno pro Ci5Hi4BrN3O6 M+: 412, (M+2)+: 414.
Stupeň 2: K roztoku 790 miligramů (1,92 milimolů) N-(5brom(2-pyridinyl))(3,4,5-trimethoxy-2-nitrofenyl)karboxamidů v 5 mililitrech ethylacetátu bylo přidáno 1,73 gramu (7,67 milimolů) SnCl2.2H2O a směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu a přefiltrována přes celit. Filtrát byl promyt lmolárním roztokem hydroxidu sodného a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 570 miligramů (77 procent) (2-amino-3,4,5trimethoxyfenyl)-N-(5-brom(2-pyridinyl))karboxamidů.
MS nalezeno pro CisHieBrNsO^ M+: 382, (M+2)+: 384.
Stupeň 3: K roztoku 570 miligramů (1,49 milimolů) (2-amino-3,4,5-trimethoxyfenyl)-N-(5-brom(2-pyridínyl))karboxamidů v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 247 miligramů (1,49 milimolů) 3-kyanobenzoylchloridu a 0,362 mililitru (4,48 milimolů) pyridinu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědel byl
186 ·* ·* > * * <
·· ···» surový zbytek přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsi 25 % ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 680 miligramů (69 procent) N-{6-[N-(5-brom(2pyridyl)karbamoyl]-2,3,4-trimethoxyfenyl]}(4-kyanofenyl)karboxamidu ve formě pevné látky. MS nalezeno pro CzsHigBrN^Os M+: 511, (M + 2)+: 513.
Stupeň 4: Roztokem 680 miligramů (1,33 milimolu) N-{6-[N(5-brom(2-pyridyl)karbamoyl]-2,3,4-trimethoxyfenyl]}(4kyanofenyl)karboxamidu v 5 mililitrech bezvodého methanolu a 10 mililitrech ethylacetátu o teplotě 0 °C byl až do nasycení probubláván chlorovodík. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech bezvodého methanolu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 0,586 mililitru (6,65 milimolu) N-methylethylendiaminu. Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě varu a po odpaření rozpouštědel byl surový zbytek přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází), čímž bylo získáno 240 miligramů (32 procent) N-{6-[N(5-brom(2-pyridyl)karbamoyl]-2,3, 4-trimethoxyfenyl]}(4-(1methyl(2-imidazolin-2-yl)fenyl)karboxamidu ve formě bílého prášku. MS nalezeno pro C26H2ĚBrN5O5 M+: 568, (M+2)+: 570.
« a a a · ·
Příklady 150 až 153
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky k postupu podle příkladu 149.
·· ·· « · <
·· ·»»· * » ·· · » ··
CjjH^BrFjNsOs ,N = M-=534
< A
HN
V'YA
N, ,<'.;.zCUe A· o Iz,
02ίΗϊ4θΓΝ304 °
M+=494 N (M+2)*=4S6 ó z
OMe
OMe
OMe
Bf
NH
M*-402 ,N=/ (ΝΗ·2)’-4β4 ý //
Br
Příklad 150
Příklad 151 Příklad 152
Příklad 153
Příklad 154
Stupeň 1: K roztoku 167 miligramů (0,5 milimolu} kyseliny 4-{2-{[(terč. butyl)amino}sulfonyl]fenylJbenzoové v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,09 mililitru (1 milimol) oxalylchloridu a několik kapek N,N-dimethylformamidu. Směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti.
Po odpaření byl zbytek rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a ke vzniklému roztoku byla přidána směs 0,17 gramu (0,6 milimolu) (2-amino-5-chlorfenyl)-N-{5-chlor(2pyridyl)karboxamidu a 0,122 mililitru (1,5 milimolu) pyridinu. Směs byla míchána přes noc pří teplotě místnosti a po odpaření
188 *
rozpouštědel byl získán (2-{4-(2-{[(terč. butyl)amino]sulfonyl}fenyl)fenyl]karbonylamíno}-5-chlorfenyl)-N-(5chlor (2-pyridyl) karboxamid. MS nalezeno pro C29H2SCI2N4O4S M+: 597, (M+2) 599.
Stupeň 2: Směs 0,5 milimolu (2-{4-(2-{[(terč. butyl)amino]sulfonyl}fenyl)fenyl]karbonylamino}-5-chlorfenyl)-N-(5chlor(2-pyridyl)karboxamidů a 5 mililitrů kyseliny trifluoroctové byla 5 hodin míchána při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla byl surový zbytek přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází), čímž bylo získáno 68 miligramů (25 procent) N—(5— chlor(2-pyridyl)) (5-chlor-2-{ [4-(2-sulfamoylfenyl)fenyl]karbonylamino}fenyl)karboxamidů ve formě bílého prášku.
MS nalezeno pro C25H18C12N4O4S M+: 541, (M+2)\ 543.
Příklad 155
2-[4-(N-{2-[N-(5-Chlor-2-pyridyl)karbamoyl]fenyl}karbamoyl)fenyl]benzenkarboxamidin
NH
Cl
C26H20CIN5O2
Přesná hm. : 469,13 Mol. hm.: 469,92
Roztokem 100 miligramů (0,22 milimolu, 1,0 ekvivalent) N-{2- [N-(5-chlor(2-pyridyl)karbamoyl]fenyl]}(4-(2-kyanofenyl)fenyl]karboxamidů v 9 mililitrech pyridinu a 1 mililitru triethylaminu o teplotě 0 °C byl až do nasycení probubláván
189 sulfan. Směs byla jeden den míchána při teplotě místnosti a odpařena. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 10 mililitrech acetonu a k tomuto roztoku bylo přidáno 94 miligramů (0,663 milimolu,. 3,0 ekvivalenty) methyljodidu. Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě varu a následně odpařena do sucha. Zbytek byl ponechán reagovat 2 dny při teplotě 50 ŮC s 340 miligramy (4,42 milimolu, 20 ekvivalentů) octanu amonného v 0,5 mililitrech kyseliny octové a 2 mililitrech methanolu. Ze směsi byla při sníženém tlaku odstraněna rozpouštědla a surový benzamidin byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18 a elucí směsí voda/acetonitril obsahující 0,1 % TFA), čímž bylo získáno 15 miligramů (15 procent) 2-[4-(N-{2-[N-(5-chlor-2pyridyl)karbamoyl]fenyl}karbamoyl)fenyl]benzenkarboxamidinu. MS nalezeno pro C26H2oClN502 (M+H) + : 470.
Příklad 156 (4-{2-[(Dimethylamino)iminomethyl]fenyl}-N-{2-[N-{5-chlor(2pyridyl)}karbamoyl]fenyl}karboxamid
NH
Tato sloučenina byla připraveny analogicky k postupu popsanému v příkladu 155. MS nalezeno pro C2SH24C1N5O2 (M+H)+: 498 • fr a ·
190
Příklad 157
N-(2-[N-(5-Chlor L2-pyridyl))karbamoyl]fenyl]{4 —[2 — ((hydroxyamino)íminomethyl)fenyl·]fenyl)karboxamid
c26h2Qcin5o3 Přesná hm.: 485,13 Mol. hm.: 485,92
Směs 14 miligramů (0,03 milimolú, 1,0 ekvivalent) N-{2-[N (5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl) { 4-(2-kyanofenyl}fenyl]karboxamidu, 6,25 miligramu (0,09 milimolú, 3,0 ekvivalenty) hydrochloridu hydroxylaminu a 0,03 mililitru (0,3 milimolú, 10,0 ekvivalentů) triethylaminu ve 3 mililitrech ethanolu byla míchána 6 dní pří teplotě místnosti, zahuštěna a vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18 a elucí směsí voda/acetonitril obsahující 0,1 % TFA) byly získány 4 miligramy (27,5 procenta) N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl}{4-[2-((hydroxyamino)iminomethylj fenyl]fenyl} karboxamidu. MS nalezeno pro C26H2oClN503 (M+H)+: 486.
• « « ·
191 ♦ · · 0
Příklad 158
- [4 - (Ν- {2 - [Ν- (5-.chlor-2-pyridyl) karbamoyl] fenyl} karbamoyl)fenyl]benzamid
Přesná hm.: 470,11 Mol, hm.: 470,91
Tato sloučenina byla připraveny analogicky k postupu popsanému v příkladu 157. MS nalezeno pro C26H19CIN4O3 (M+H)+: 471.
Příklad 159 {4-[2-(Aminomethyl)fenyl]fenyl}-N-{2-[N-(5-chlor(2pyridyl))karbamoyl]fenyl}karboxamid
c26h21cin4o2 Přesná hm.: 456,14 Mol. hm,: 456,92
Směs 200 miligramů (0,442 milimolů, 1,0 ekvivalent) N-{2 [N- (5-chlor- (2-pyridyl) ) karbamoyl] fenyl} [4 - (2-kyanofenyl) fenyl]karboxamidu, 86 miligramů (0,664 milimolů,
1,5 ekvivalentu) chloridu kcbaltnatého a 50 miligramů (1,33 milimolů, 3,0 ekvivalenty) borohydridu sodného v • ·
192 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) byla 3 dny míchána při teplotě 0 °C. Reakční směs byla rozložena kousky ledu, zředěna 100 mililitry dichlormethanu (DCM) a přefiltrována přes celit. Filtrát byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organické vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18 a elucí směsí voda/acetonitrii obsahující 0,1 % TFA) a bylo získáno 87 miligramů (43 procent) { 4 — [ 2 —(aminomethyl) fenyl ] f enyl} -N- { 2 - [N- (5-chlor (2pyridyl))karbamoyl]fenyl}karboxamidu. MS nalezeno pro C26N21CIN4O2 (M+H)+: 457.
Příklad 160 [4-(Aminomethyl)fenyl]-N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl}karboxamid
CjcHj^CINqOj Přesná Hm,: 380,10 Mol. hra.: 380,83
Směs 1 gramu (2,6 milimolu, 1,0 ekvivalent) N-{2-[N-(5chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl](4-kyanofenyl)karboxamidu,
0,5 gramu (3,85 milimolu, 1,5 ekvivalentu) chloridu kcbaitnatého a 0,295 gramu (7,8 milimolu, 3,0 ekvivalenty) borohydridu sodného ve 20 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) byla 2,5 hodiny míchána při teplotě 0 °C. Reakční směs byla rozložena kousky ledu, zředěna 100 mililitry ethylacetátu
193 tt · a přefiltrována přes celit. Filtrát byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva byla vysušena nad. bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Zbytek,byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18 a elucí směsí voda/acetonitril obsahující 0,1 % TFA) a bylo získáno 320 miligramů (30 procent) [4-(aminomethyl)fenyl]-N-{2-[N-(5chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl}karboxamidu. MS nalezeno pro C20H17CIN4O2 (M+H)+: 381.
Příklad 161
N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl}{4-[(2-imidazolin2-ylamino)methyl]fenyl}karboxamid
c23h21cinso2 Přesná hni. : 448,14 Mol. tun. ; 448,90
Směs 80 miligramů (0,21 milimolu) [4-(aminomethyl)fenyl]-N (2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl}karboxamidu,
ΊΊ miligramů (0,315 milimolu, 1,5 ekvivalentu) hydrojodidu 2-methylthio-2-imidazolinu a 0,5 mililitru triethylaminu v 1 mililitru N,N-dimethylformamidu (DMF) byla míchána přes noc při teplotě místnosti, odpařena do sucha a zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18 a elucí směsí voda/acetonitril obsahující 0,1 % TFA), čímž bylo získáno 13,5 miligramu (15 procent)
N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl}{4 -[(2-imidazolin194
2-ylamino)methyl]fenyl}karboxamidu. MS nalezeno pro C23H2iC1N6O2 (M+H)+: 449.
Příklad 162 * .
N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl}{4-{[(1-methyl(2imidazolin-2-yl))amino]methyl}fenyl)karboxamid
Přesná hm.: 462,16 Mol. hm.: 462,93
Stupeň 1: K vroucímu roztoku 1 gramu (8,4 milimolu) hydrojodidu 2-methylthio-2-imidazolinu v 10 mililitrech methanolu bylo přikapáno 0,78 mililitru (12,6 milimolu,
1,5 ekvivalentu) methyljodidu. Směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a krystalizací zbytku z etheru bylo získáno 1,1 gramu (100 procent) l-methyl-2-methylthio-2imidazolinu. MS nalezeno pro C5Hi0N2S (M+H)+: 131.
Stupeň 2: Směs 74 miligramů (0,195 milimolu) [4-(aminomethyl)fenyl]-N-{2 - [N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl}karboxamidu, 25 miligramů (0,195 milimolu) l-methyl-2methylthio-2-imidazolinu a 2 mililitrů triethylaminu a 5 mililitrů pyridinu byla míchána přes noc při teplotě 80 °C, odpařena do sucha a zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) (s reverzní fází C18 a elucí směsí voda/acetonitril obsahující 0,1 % TFA), čímž bylo získáno 52 miligramů (65 procent) N-{2-[N-(5-chlor(2pyridyl))karbamoyl]fenyl]{4 -{[(1-methyl(2-imidazolin-2195 yl) ) amino] methyl} fenyl) karboxamidu. MS nalezeno pro 024Η?301Ν602 (M+H)+: 463.
Příklad 163
N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))karbamoyl] (3-thienyl)} [4- (1methyl(2-imidazolin-2-yl))fenyl)karboxamid
A. Příprava methyl-3-[(4-kyanofenyl)karbonylamino]thiofen-2karboxylátu
Směs 1,0500 gramu (6,4 milimolu) 4-kyanobenzoylchloridu, 1,0000 gramu (6,4 milimolu) methyl-3-aminothiofenkarboxylátu a 1 mililitru (7,0 milimolů) triethylaminu v dichlormethanu byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti. Poté byla směs převedena do dělicí nálevky a promyta lmolární kyselinou chlorovodíkovou. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu, čímž bylo získáno 1,6588 gramu (91 procent) požadovaného produktu.
ES-MS 287 (M+1).
B. Příprava N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl](3thienyl)}(4-kyanofenyl)karboxamidu
68,6 miligramu (0,5 milimolu) 2-amino-5-chlorpyridinu bylo vystaveno působení 0,8 mililitru (1,6 milimolu) • ·
196 trimethylhliníku a následně bylo do reakční směsi přidáno 160 miligramů (0,5 milimolu) produktu ze stupně A. Směs byla míchána 18 hodin .při teplotě místnosti a přebytek trimethylhliníku, byl rozložen Imolárním roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,1528 gramu (80 procent) požadovaného produktu.
ES-MS 383 (M+1).
C. Příprava konečného produktu
Směs 0,1528 gramu (0,4 milimolu) produktu .ze stupně B a ethanolu nasycená chlorovodíkem byla míchána 18 hodin při teplotě místnosti. Ze směsi bylo na rotační odparce odstraněno rozpouštědlo a surový olej byl 2 hodiny až do skončení reakce vystaven působení N-methylethylendiaminu. Surový produkt byl přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) a bylo získáno 0,1587 gramu (88 procent) čistého produktu. ES-MS 440 (M+1).
Příklad 164 {4-[(Dimethylamino)iminomethyl]fenyl}-N-{2-[N-(5-chlor(2pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}karboxamid
·
197
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163. ES-MS 428 (M+1).
Příklad 165
4-(N-{2-[N-(5-Chlor-2-pyridyl)karbamoyl] - 3-thienyl}karbamoyl)benzenkarboxamidin
příkladu 163. ES-MS 400 (M+1).
Příklad 166
N-{2- [N-(5-Chlor(2-pyridyl))karbamoyl] (3-thienyl) }[4(iminopiperidylmethyl)fenyl]karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podie příkladu 163. ES-MS 468 (M+1).
* ··· ·
198
Příklad 167
N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))karbamoyl] (3-thienyl) }[4(iminopyrrolidinylmethyl)fenyl]karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky, k postupu podle příkladu 163. ES-MS 454 (M+1).
Příklad 168
N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}[4(iminomorfolin-4-ylmethyl)fenyl]karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163. ES-MS 470 (M+1).
•4 *«·· » · · » · · ♦♦
199
Příklad 169
Ν-{2- [N- (5-Chlor (2-pyridyl) ) karbamoyl] (3-thienyl) } [4- (imino*
1,4-thiazaperhydroin-4-ylmethyl)fenyl]karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163. ES-MS 486 (M+1).
Příklad 170 [4-(Azaperhydroepinyliminomethyl)fenyl]-N-{2-[N-(5-chlor (2pyridyl))karbamoyl] (3-thienyl)}karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163. ES-MS 482 (M+1).
200 • * * · · ftft ····
Příklad 171
N-{2-[N-(5-Chlor (2-pyridyl))kařbamoyl] (3-thienyl)}{4-[imino(2methylpyrrolidinyi)methyl]fenyl}karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163. ES-MS 468 (M+1).
Příklad 172
N-{2- [N-(5-Chlor(2-pyridyl))kařbamoyl] (3-thienyl}}{4[imino(methylamino)methyl]fenyl}karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163.
•· ··♦·
Příklad 173
N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}[4-(3methyl(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl))fenyl]karboxamid
příkladu 163. ES-MS 414 (M+1).
Příklad 174
N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))karbamoyl] (3-thienyl) } [4((hydroxyamino)iminomethyl)fenyl]karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163. ES-MS 416 (M+1).
AA Α»
A A A
A ·
A A
A A
A A AAAA •· AAAA * φ
A β « ·
202 • A »♦«
Příklad 175
Kyselina l-{ [4-N--{ 2- [N- (5-chlor (2-pyridyl) ) karbamoyl] (3thienyl)}karbamoyl)fenyl]iminomethyl}pyrrolidin-2-karboxylová
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163. ES-MS 498 (M+1).
Příklad 176
N-{2-[N-(5-Brom(2-pyridyl))karbamoyl] (3-thienyl) } [4- (1methyl(2-imidazolin-2-yl))fenyl]karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163. ES-MS 484 (M+1).
4ft ·· • 4 ♦
203
4 «4 4 4 4 ·
Příklad 177
4-(Ν-{2-[Ν-(5-Brom-2-pyridy1))karbamoyl]-3-thienyl}karbamoyl)X benzenkarboxamidin
Br
Tato sloučenina byla připravena analogicky, k postupu podle příkladu 163. ES-MS 444 (M+1).
Příklad 178
N-{2-[N-(5-Brom(2-pyridyl))karbamoyl]{3-thienyl) } [4(iminopyrrolidinyl)fenyl]karboxamid
Br
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163. ES-MS 494 (M+1).
4*
204 • »· · tt «»· • ««· 4 · 4 · « 4·*«» · * *
44» ♦♦· 4»·* * >4 » 4 » » • 4 ·· ·* *· ··· ·
Příklad 179
N-{2-[N-(5-Brom(2—pyridyi))karbamoyl] (3-thienyl) } [4(iminopiperidylmethyl)fenyl]karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163. ES-MS 512 (M+1).
Příklad 180
N-{2-[N-(5-Brom(2-pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}[4(iminomorfolin-4-ylmethyl)fenyl]karboxamid
HN
Br
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle přikladu 163. ES-MS 514 (M+1).
4
205
Příklad 181
Ν-{2-[N-(5-Brom(2-pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}[4-(imino1,4-thiazaperhydroin-4-ylmethyl)fenyl]karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163. ES-MS 530 (M+1).
Příklad 182
N-{3-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))karbamoyl] (2-thienyl) } [4(iminopyrrolidinylmethyl)fenyl]karboxamid ci
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163. ES-MS 454 (M+1).
206
Příklad 183
N-{3-[N-(5-Chlor(2-pyridyl})karbamoyl] (2-thienyl) }[4 —(1 — methyl(2-imidazolin-2-yl)}fenyl]karboxamid
příkladu 163. ES-MS 440 (M+1).
Příklad 184
3-[(3—{[4-(2-Sulfamoylfenyl)fenyl]karbonylamino}-2thienyl)karbonylamino]benzenkarboxamidin
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163, s tím, že po stupni C následoval další stupeň, ve kterém byla pomocí kyseliny trifluoroctové odstraněna terč. butyiová skupina. Namísto 4-kyanobenzoyl-chloridu byl při přípravě této sloučeniny použit • *
207
tt toto ·* ** • to · « · · to ·♦« to · * • · ··< · · • · to «β* a ·· toto toto· to
4- (2— { [terč. butyl)amino]sulfonyl]fenyl)benzoylchlorid. ES-MS 520 (M+1).
Příklad 185
N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl))karbamoyl] (3-thienyl) }[4 - (2sulfamoylfenyl)fenyl]karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 163 s tím, že místo 4-kyanobenzoylchloridu byl při přípravě této sloučeniny použit 4-(2-{[terc. butyl)amino]sulfonyl}fenyl)benzoylchlorid. ES-MS 513 (M+1).
Příklad 186
N-{2-[N-(5-Brom(2-pyridyl))karbamoyl] (3-thienyl) }[4- (2sulfamoylfenyl)fenyl]karboxamid
H
208
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle přikladu 185. ES-MS 556 (M+1).
Příklad 187
N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbony!)-5-methylpyrazolkarboxamid
Stupeň 1: K roztoku 0,200 gramu (1,16 milimolů,
1,0 ekvivalent) 2-amino-5-brompyridinu v 5 mililitrech dichlormethanu bylo v argonové atmosféře přidáno 0,312 mililitru (4,0 ekvivalenty) trimethylhliníku (ve formě 2molárního roztoku ve směsi hexanů). Směs byla 30 minut ponechána reagovat při teplotě místnosti a následně k ní bylo přidáno 0,356 gramu (2,0 ekvivalenty) ethyl-3-méthylpyrazol-5karboxylátu. Po 4 hodinách byly ze směsi odpařeny těkavé složky a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt 0,5molární kyselinou chlorovodíkovou, 0,2normálním roztokem uhličitanu draselného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována, odpařena a mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 0,160 gramu (49 procent) N(5-brom-2-pvridinyl)-(3-methyl)-5-pyrazolkarboxamidu.
MS nalezeno přo CioH9BrN40 (M+H)+: 281, 283.
209 tt ·
Stupeň 2: Roztok 0,060 gramu (0,213 milimolú,
1,0 ekvivalent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-(3-methyl)-5pyrazolkarboxamidu ve 2 mililitrech acetonitrilu byl ponechán reagovat 5 minut, v argonové atmosféře s 0,063 gramu (1,0 ekvivalent) trifosgenu. K roztoku bylo přidáno 0,071 gramu (1,1 ekvivalentu) 4-[(2-terc. butylaminosulf onyl ) fenyl ] fenylaminu . Po 1 hodině byly ze směsi odpařeny těkavé složky a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt 0,5molární kyselinou chlorovodíkovou, 0,2normálním roztokem uhličitanu draselného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována, odpařena a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu. Takto přečištěný produkt následně reagoval 16 hodin při teplotě místnosti se 2 mililitry kyseliny trifluoroctové. Z reakční směsi byla odstraněna TFA. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt 0,5molární kyselinou chlorovodíkovou, 0,2normálním roztokem uhličitanu draselného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována, odpařena a zbytek byl triturován diethyletherem, čímž bylo získáno 0,0024 gramu f2 procenta)
N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl)-5-methylpyrazolkarboxamid. MS nalezeno pro C23H19BrN6O4S (M+H)+: 555, 557.
210
Příklad 188
N-(5-Brom-2-pyridinyl) — (2 — 4—[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) -5-fluorfenylkarboxamio
Stupeň 1: K roztoku 10,0 gramů (54 milimol-ů,
1,0 ekvivalent) kyseliny 5-fluor-2-nitrobenzoové a 12,2 gramu (1,3 ekvivalentu) 2-amino-5-brompyridinu v 80 mililitrech pyridinu bylo přidáno 25,3 gramu (3,0 ekvivalenty) oxychloridu fosforečného a směs byla ponechána 30 minut reagovat. Ze směsi byly odpařeny těkavé složky a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt lmolárni kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována, odpařena a zbytek byl triturován diethyletherem, čímž bylo získáno 12,5 gramu (68 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-{2nitro)-5-fluorfenylkarboxamidu. MS nalezeno pro Ci2H7BrFN3O3 (M+H)+: 340, 342.
Stupeň 2: Roztok 2,0 gramů (5,88 milimolu, 1,0 ekvivalent) N- ( 5-brom-2’-pyr idinyl) - (2-nitro) -5-f luor fenyl karboxamidů ve 30 mililitrech ethylacetátu reagoval 4 hodiny při teplotě varu s 5,90 gramu (4 ekvivalenty) SnC^.ÍÍ-bO. Ze směsi byly odpařeny těkavé složky a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt
211 • · nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a lmolárním roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 1,79 gramu (98 procent) N-(5-brom2-pyridínyl)-(2-amino)-5-fluorfenylkarboxamidu. MS nalezeno pro C12H9BrFN3O (M+H)+: 310, 312.
Stupeň 3: Směs 0,310 gramu (1 milimol, 1,0 ekvivalent)
N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-amino)-5-fluorfenylkarboxamidu,
0,430 gramu (1,3 ekvivalentu) 4-[(2-terc. butylaminosulfonyl)fenyl]benzoylchloridu a 2 mililitrů pyridinu v 10 mililitrech dichlormethanu byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Ze směsi byly odpařeny těkavé složky a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt lmolární kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena. Vzniklý meziprodukt byl ponechán reagovat přes noc při teplotě místnosti s 5 mililitry kyseliny trifluoroctové. Poté byla z reakční směsi TFA odpařena a získaný produkt byl triturován nejprve diethyletherem a následně chloroformem, čímž bylo získáno 120 miligramů (21 procent) N-(5-brom-2pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)-5f luorf enylkarboxamidu. MS nalezeno pro C25Hi8BrFN4O4S (M+H) +:
569, 571.
«· ♦· «« ·*♦· » a «
212
Příklad 189
Tato sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 2 s tím, že ve stupni 2 byl pro redukci nitrosloučeniny použit zinek v kyselině octové. Konečný produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN. MS nalezeno pro C2sHi8C1 FN4O4S (M+H)+: 525, 527.
Příklad 190
Tato sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 2 s tím, že ve stupni 1 byla jako výchozí látka použita kyselina 5-acetamido-2-nitrobenzoová. Konečný produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN. MS nalezeno pro C27H22BrN5O£S (M+H)+: 608, 610.
• · • *
213
Příklad 191
Tato sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 2 s tím, že nitrosloučenina ze stupně 1 reagovala navíc v níže popsaném stupni lb. Konečný produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN. MS nalezeno pro C3oH29BrN504S (M+H)+: 649, 651.
Stupeň lb: Směs 0,68 gramu (2 milimoly, 1,0 ekvivalent)
N-(5-brom-2-pyridínyl)- (2-nitro)-5-fluorfenylkarboxamidu,
0,60 gramu (3 ekvivalenty) N-methylpiperazinu a 1,30 gramu (2 ekvivalenty) uhličitanu česného v 5 mililitrech
N, N-dimethylformamidu byla přes noc míchána při teplotě 90 °C. Směs byla naředěna ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována, odpařena a získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno
O, 54 gramu (65 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-nitro)-5-(4N-methylpiperazin)fenylkarboxamidu. MS nalezeno pro C17HigBrN5O; (M+H)+: 419, 421.
214
Příklad 192 • ··
Tato sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 5 Konečný produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíí (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN. MS nalezeno pro C28H2iClN6O4S (M+H)+: 573, 575.
Příklad 193
N-(5-Brom-2-pyridinyl}-(2-4-[(2-aminosulfonyl}fenyl]fenylaminokarbonylamino)-5-fluorfenylkarboxamid
Stupeň 3: Směs 0,180 gramu (1,2 ekvivalentu) 4-[ (2terc. butylaminosulfonyl)fenyl]fenylaminu, 0,154 gramu (1,2 ekvivalentu) Ν,N'-disukcinimidylkarbonátu a 0,5 mililitru 4-methylmorfolinu v 10 mililitrech acetonitrilu byla 30 minut míchána při teplotě místnosti. Ke směsi bylo přidáno 0,155 gramu (0,5 milimolu, 1,0 ekvivalent) N-(5-brom-2pyridinyl)-(2-amino)-5-fluorfenylkarboxamidu a výsledný roztok
215 • « byl míchán 3 hodiny při teplotě místnosti. Ze směsi byly odpařeny těkavé složky a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt Imolární kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena. Vzniklý meziprodukt byl ponechán reagovat přes noc při teplotě místnosti s 5 mililitry kyseliny trifluoroctové. Poté byla z reakční směsi odpařena TFA a získaný produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 0,053 gramu (18 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-4[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonylamino)-5fluorfenylkarboxamid. MS nalezeno pro C25Hi9BrFN5O4S (M+H)+: 584, 586.
Příklady 194 a 195
N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-amidinofenylkarbonyl)amino)-5fluorfenylkarboxamid
ΌΗ
Příklad 195
Příklad 194
Stupeň 1: Směs 1,24 gramu (4 milimoly, 1,0 ekvivalent)
N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-amino)-5-fluorfenylkarboxamidu,
0,792 gramu 4-kyanobenzoylchloridu a 3 mililitrů pyridinu v • ·
216
mililitrech dichlormethanu byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Ze směsi byly odstraněny těkavé složky a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt lmolární kyselinou chlorovodíkovou,.nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 1,14 gramu (65 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4kyanofenylkarbonyl)amino)-5-fluorfenylkarboxamidu. MS nalezeno pro C2oHi2BrFN402 (M+H)+: 439, 441.
Stupeň 2: Směs 1,12 gramu (2,56 milimolů, 1,0 ekvivalent) N-(5-brom-2-pyridinyl}-(2-(4-kyanofenylkarbonyl)amino)-5fluorfenylkarboxamidu, 0,213 gramu (1,2 ekvivalentu) hydrochloridu hydroxylaminu a 1,0 mililitru triethylaminu v 15 mililitrech ethanolu byla míchána přes noc při teplotě 50 °C. Ze směsi byly odstraněny těkavé složky a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt lmolární kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 0,84 gramu (70 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-hydroxyamidinofenylkarbonyl)amino)-5-fluorfenylkarboxamidu (sloučeniny podle příkladu 194). Jedna třetina získaného produktu byla přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 0,20 gramu (71 procent) produktu. MS nalezeno pro C20H15Br FN5O3 (M+H)+: 472, 474.
217
0 ·0
Stupeň 3: Směs 0,56 gramu (1,19 milimolů, 1,0 ekvivalent) N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-hydroxyamidinofenylkarbonyl)amino)-5rfluorfenylkarboxamidu a 0,39 gramu (5,0 ekvivalentu), zinkového prachu v 10 mililitrech kyseliny octové byla 45 minut míchána při teplotě místnosti. Směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen. Zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 0,24 gramu (44 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl}-(2-(4amidinofenylkarbonyl)amino)-5-fluorfenylkarboxamidu (sloučenina podle příkladu 195) . MS nalezeno pro C2oHisBrFNs02 (M+H)+: 456, 458.
Příklad 196
N-(5-Brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(l-methyl-2-imidazolin-2yl)fenylkarbonyl)amino)-5-fluorfenylkarboxamid
Stupeň 1: Roztokem 1,0 gramu (2,3 milimolů) N-(5-brom-2pyridinyl)-(2-(4-kyanofenylkarbonyl)amino)-5fluorfenylkarboxamidu ve 30 mililitrech methanolu o teplotě 0 °C byl až do nasycení probubláván chlorovodík. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena. K získanému zbytku bylo přidáno 0,10 gramu (2-aminoethyl)methvlaminu v 10 mililitrech methanolu a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Ze směsi bylo při sníženém tlaku odstraněno ··« · rozpouštědlo a surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) (s reverzní fází C18) s elucí 0,5% TFA ve- směsi H2O/CH3CN, čímž bylo získáno 0,082 gramu (37 procent) N-(5-brom-2-pyridinyl)- (2-(4-(1methyl-2-imidazolin-2-yl)fenylkarbonyl)amino)-5fluorfenylkarboxamidu. MS nalezeno pro C23Hi9BrFN5O2 (M+H)+: 496, 498 .
Příklady 197 až 258
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky k postupu podle příkladu 196.
MS (M+H): 510, 512
MS (M+H): 539, 541
MS (M+H): 526, 52S
MS (M+H): 524,526
Příklad 196 Příklad 197 Příklad 198 Příklad 200
MS (M+H): MS (M+H): MS (M-H): MS (M+H):
466,468 440,442 482,484 480,482
Příklad 201
Příklad 202
Příklad 203
Příklad 204 • · ·· • · • · · · ♦ ft
219 ft · · · · ·
MS (M+H): 452,454
MS (M+H): 412, 414
MS (M+H):
452,454
MS (M+H): 412,414
Příklad 205
Příklad 206
Příklad 207
Příklad 208
MS (M+H): 466,468
MS (M+H): MS (M+H): MS (M+H):
440,442 482,484 480, 482
Příklad 209
Příklad 210
Příklad 211
Příklad 212
MS (M+H): 430, 432
MS (M+H): 458, 460
498, 500
Příklad 213
495, 497
Příklad 214
Příklad 215
Příklad 216 • ···· • · ·· ··
MS (M+H): MS (M+H): MS (M+H): MS (M+H):
516,518 513,515 548,550 530,532
Příklad 217
Příklad 218
Příklad 219
Příklad 220
MS (M+II): 426, 428
MS (M+H): 428, 430
MS (M+H): 426, 428
Příklad 223
MS (M+H): 428,430
Příklad 221
Příklad 222
Příklad 224
MS (M+H): MS (M+H): MS (M+H): MS (M+H):
452,454 470,472 452,454 498, 509
Přiklad 225
Příklad 226
Příklad 227
Příklad 228 • to • to • to ··♦· • * • toto*
221 » · · .· 7· to··· ** • ♦ ·· tototo
• · · •to ····
MS (M+H): MS (M+H):
528, 530 560, 562
MS (M+H): MS (M+H)
544, 546 542, 544
Příklad 229
Příklad 230
Příklad 231
Příklad 232
MS (M+II): 474,476
Příklad 233
MS (M+H): 490,492
Příklad 234
MS (M+H): 456, 458
Příklad 235
MS (M+H): 472,474
Příklad 236
MS (M+H): 514,516
MS (M+H); 488,490
MS (M+H); 502, 504
MS (M+H): 514,516
Příklad 237
Příklad 238
Příklad 239
Příklad 240
222
·4·* • 4 · * ·· • · ·
4 « 4 • fl · • ·
4* 4* · • 4 ·· • 4 · ·
4· * · *
4 *
4 Α4 4
MS (M+H): 482, 484
MS (M+H): 496,498
MS (M+H): 470,472
MS (M+H): 484, 486
Příklad 241
Přiklad 242
Příklad 243
Příklad 244
MS (M+H): MS (M+H):
484, 486 498, 500
MS (M+H): ms (M+H):
470,472 5oo, 502
Příklad 245
Příklad 246
Příklad 247
Příklad 248
MS (M+H): 510,512
Bf
MS (M+H): 542, 544
MS (M+H): 526, 528
MS (M+H): 524, 526
Příklad 249 Příklad 250 Příklad 251 Příklad 252
223 • « • 0
MS (M+H): 470,472
MS (M+H): 484,486
MS (M+H): 496,498
MS (M+H): 496, 498
Příklad 253
Příklad 254
Přiklad 255
Příklad 256
MS (M+H): 444,446
MS (M+H): 446,44iS
Příklad 257
Příklad 258
Příklad 259
N-{2-[N-(5-Brom(2-pyridyl))karbamoyl] -4,5-dimethoxyfenyl} (4kyanofenyl)karboxamid
K roztoku 2,2 gramu (10 milimolu) kyseliny 4,5-dimethoxy2-nitrobenzoové a 2,4 gramu (14 milimolů) 2-amino-5224 brompyridinu v 50 mililitrech bezvodého pyridinu bylo při teplotě 0 °C přidáno 1,9 mililitru (20 milimolu) POC13. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti bylo zjištěno, že reakce skončila,./ směs byla zahuštěna a zbytek byl zředěn 200 mililitry ethylacetátu. Organický roztok byl promyt solankou, vysušen a odpařen, čímž byly získány 3,0 gramy (80 procent) meziproduktu 1. MS nalezeno pro CnH^BrNaOs (M+H)b: 382,00, 383,95.
Směs 320 miligramů (0,83 milimolu) meziproduktu 1 a 900' miligramů (4,0 milimolu) SnCl2.2H2O v 10 mililitrech ethylacetátu byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu. Směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu a filtrát- byl zředěn 50 mililitry ethylacetátu. Získaný červený roztok byl třikrát promyt lmolárním vodným roztokem hydroxidu sodného a solankou, vysušen a odpařen, čímž bylo získáno 230 miligramů (78 procent) meziproduktu 2. MS nalezeno pro Ci4H1(!BrN3O3 (M+H)+: 352,00, 354,05.
K roztoku 200 miligramů (0,57 milimolu) meziproduktu_2 ve směsi 3 mililitrů pyridinu a 10 mililitrů dichlormethanu bylo přidáno 140 miligramů (0,85 milimolu) 4-kyanobeňzoylchloridu. Okamžitě došlo ke vzniku sraženiny, která byla izolována filtrací a promyta dichlormethanem. Po vysušení ve vakuu bylo získáno 190 miligramů (70 procent) požadovaného produktu ve formě pevné žluté látky. MS nalezeno pro C22Hi7BrN4O4 (M+H) + : 481,00, 483,00.
5
Příklad 260 (4,5-Dimethoxy-2-{ [ 4- (1-methyl(2-imidazolin-2-yl))fenyl]karbonylamino}fenyl)-N- (5-brom(2-pyridyl))karboxamid
Roztokem 100 miligramů (0,20 milimolu) sloučeniny připravené v příkladu 259 v 10 mililitrech směsi 10 procent triethylaminu v pyridinu o teplotě 0 °C byl až'do nasycení probubláván sulfan. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena do sucha. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 10 mililitrech bezvodého acetonu a k tomuto roztoku byl přidán 1 mililitr methyljodidu. Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě varu a následně z ní bylo odpařeno rozpouštědlo.
Zbytek byl rozpuštěn v 10 mililitrech bezvodého methanolu a ke vzniklému roztoku byl přidán 1,0 mililitr N-methylethylendiaminu. Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě varu a po odpaření rozpouštědel byl surový zbytek přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází), čímž byl získán požadovaný produkt. MS nalezeno pro C25H24BrN5O4 (M+H) + : 538,1, 540,1.
226 • · · * ·«
9 • ·
Příklad 261
- (Ν-(2-[Ν-(5-Brom(2-pyridyl))karbamoyl]-4,5-dimethoxyfenyl}karbamoylbenzerrkarboxamidin
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 2. MS nalezeno pro C22H2oBrN504 (M+H)+: 498,1, 500,0.
Příklad 262
N-(5-Chlor(2-pyridyl)){2-[(4-kyanofenyl)karbonylamino]-5methoxyfenyl}karboxamid
Tato sloučenina byla připravena z kyseliny 5-methoxy-2nitrobenzoové a 2-amino-5-chlorpyridinu analogicky k postupu podle příkladu 259. MS nalezeno pro C21.Hi5ClN.3O3 (M+H)+: 407, 0.
227 • ·
Příklad 263
N-(5-Chlor(2-pyridyl)) (5-methoxy-2-{ [(4-(1-methyl(2imidazolin-2-ylý)fenyl]karbonylamino}fenyl)karboxamid
Suspenzí 100 miligramů sloučeniny z příkladu 262 ve směsi 5 mililitrů bezvodého methanolu a 5 mililitrů ethylacetátu o teplotě 0 °C byl až do nasycení probubláván chlorovodík. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena.
Získaný zbytek byl rozpuštěn v 10 mililitrech bezvodého methanolu a ke vzniklému roztoku byl přidán 1 mililitr N-methylethylendiaminu. Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě varu, zahuštěna a surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s reverzní fází), čímž byl získán požadovaný produkt. MS nalezeno pro C24H22C1N5O3 (M+H)+: 464.
Příklad 264
4-(N-{2-[N-(5-Chlor(2-pyridyl)karbamoyl]-4-methoxyfenyl}karbamoyl)benzenkarboxamidin
• ftft
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny připravené v příkladu 262 analogicky k postupu podle příkladu 262.
MS nalezeno pro C21H18CIN5O3 (M+H)+: 424.
Příklad 265
N-(5-Chlor(2-pyridyl})[2-({4-[imino(methylamino)methyl]fenyl}karbonylamino)-5-methoxyfenyl]karboxamid
Tato sloučenina byla připravena z N-(5-chlor(2-pyridyl)){2-({4-kyanofenyl)karbonylamino]-5-methoxyfenyl}karboxamidu analogicky k postupu podle příkladu 262. MS nalezeno pro C22H2oC1N503 (M+H)+: 438.
Příklad 266 [2- ('{ 4- [ (Dimethylamino) iminomethyl] fenyl) karbonylamino) -5methoxyfenyl]-N-(5-chlor(2-pyridyl))karboxamid
Tato sloučenina byla připravena z N-(5-chlor(2-pyridyl)){2 - [ (4-kyanofenyl)karbonylamino]-5-methoxyfenyl)karboxamidu a
229 dimethylaminu analogicky k postupu podle příkladu 253.
MS nalezeno pro C23H22C1N5O3 (M+H)+: 452.
Příklad 267
N-(5-Chlor(2-pyridyl)){2-[4-(iminopyrrolidinylmethyl)fenyl]karbonylamino}-5-methoxyfenyl)karboxamid
Tato sloučenina byla připravena z N-(5-chlor(2-pyridyl)){2-[(4-kyanofenyl)karbonylamino]-5-methoxyfenyl}karboxamidu a pyrrolidinu analogicky k postupu podle příkladu 263. MS nalezeno pro Ο25Η24Ο1Ν5Ο3 (M+H}+: 478.
Příklad 268
N-(5-Chlor(2-pyridyl)){2-[4-(iminopiperidylmethyl)fenyl]karbonylamino}-5-methoxyfenyl)karboxamid
Tato sloučenina byla připravena z N-(5-chlor(2-pyridyl)){2—[(4-kyanofenyl)karbonylamino] -5-methoxyfenyl}karboxamidu a
230
piperidinu analogicky k postupu podle příkladu 263.
MS nalezeno pro C26H26CIN5O3 (M+H)+: 492.
Příklad 269
N-(5-Chlor(2-pyridyl)) (2—{ [4-(iminomorfolin-4-ylmethyl)fenyl]karbonylamino}-5-methoxyfenyl)karboxamid
Tato sloučenina byla připravena z N-(5-chlor(2-pyridyl)){2-[(4-kyanofenyl)karbonylamino]-5-methoxyfenyl}karboxamidu a morfolinu analogicky k postupu podle příkladu 263. MS nalezeno pro C25H24CIN5O4 (M+H)+: 494,1.
Příklad 270
N-(5-Chlor(2-pyridyl))(2-{[4-(imino-1,4-thiazaperhydroin-4ylméthyl)fenyl]karbonylamino}-5-methoxyfenyl)karboxamid
Tato sloučenina byla připravena z N-(5-chlor(2-pyridyl))2-[(4-kyanofenyl)karbonylamino]-5-methoxyfenyl}karboxamidu a
231 » * * · ·9 *♦ * · · · * • · « · · • · thiomorfolinu analogicky k postupu podle příkladu 263. MS nalezeno pro C25H24C1N5O3S (M+H)+: 510.
Příklad 271 (2 - {[4-(Amino(hydroxyimino)methyl)fenyl]karbonylamino)-5methoxyfenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl))karboxamid
K suspenzi 150 miligramů N-(5-chlor(pyridyl)){2-[(4kyanofenyl)karbonylamino]-5-methoxyfenyl}karboxamidu v 10 mililitrech ethanolu bylo přidáno 80 miligramů hydrochloridu hydroxylaminu a 200 mikrolitrů triethylaminu. Směs byla míchána přes noc při teplotě 60 °C, bylo z ní odpařeno rozpouštědlo a surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi (RP-HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt. MS 'nalezeno pro C2iHiSClN5O4 (M+H)+: 440,1.
232
Příklad 272
N- (5-Brom(2-pyridyl)) {2-[4-(kyanofenyl)karbonylamino]-5methoxyfenyl}karboxamid
Tato sloučenina byla připravena z kyseliny 5-methoxy-2nitrobenzoové a 2-amino-5-brompyridinu analogicky k postupu podle příkladu 259. MS nalezeno pro C2iHi5BrN4O3 (M+H}+: 451,00, 453,00.
Příklad 273
N-(5-Brom(2-pyridyl)) (5-methoxy-2-{ [4-(1-methyl(2-imidazolin2-yl)fenyl]karbonylamino}fenyl)karboxamid
Tato sloučenina byla příkladu 263. MS nalezeno připravena analogicky k postupu podle pro C24H22BrN5O3 (M+H)^: 508, 510.
233
Příklad 274 β **·
4-(Ν-{2-[Ν-(5-Brom(2-pyridyl))karbamoyl]-4-metboxyfenyl}karbamoyl)benzenkarboxamidin
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 263. MS nalezeno pro C2iHigBrN5O3 (M+H)+: 468,05,
470,00.
Příklad 275
N-(5-Brom(2-pyridyl))[2-({4-(imino(methylamino)methyl]fenyl)karbonylamino)-5-methoxyfenyl]karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky příkladu 263. MS nalezeno pro C22H2oBrN503 (M+H)+:
k postupu podle 482, 484.
234 • · * · • 9 · ♦ * · • β 9 ··
Příklad 276 [2-((4-((Dimethylamino)iminomethyl]fenyl}karbonylamino)-5methoxyfenyl]-N-(5-brom(2-pyridyl))karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 263. MS nalezeno pro C23H22BrN5O3 (M+H) + : 496,1, 498,1.
Příklad 277
N-(5-Chlor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopyrrolidinylmethyl)fenyl]karbonylamino}-5-methoxyfenyl)karboxamid
Tato sloučenina byla příkladu 263. MS nalezeno připravena analogicky k postupu podle pro C25H24BrN5O3 (M+H)+: 522, 524.
235 ft·
Příklad 278
Ν-(N-(5-Brom(2-pyridyl))(2—{[4-(iminopiperidylmethyl)fenyl]karbonylamino}-5,-methoxyfenyl) karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 263. MS nalezeno pro C26H26BrN5O3 (M+H)+: 536, 1, 538,1.
Příklad 279
N- (5-Brom(2-pyridyl)) <2-{[4-(iminomorfolin-4-ylmethyl)fenyl]karbonylamino}-5-methoxyfenyl)karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky příkladu 263. MS nalezeno pro CasHsqBrNsO,) (M+H) + k postupu podle 538,1, 540,1.
236
Příklad 280
N-(5-Brom(2-pyridyl)) (2-{[4-(imino-1,4-thiazaperhydroin-4ylmethyl)fenyl]karbonylamino}-5-methoxyfenyl)karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 263. MS nalezeno pro C^H^BrNsCbS (M+H)+: 554,1,
556,05.
Příklad 281 (2— í[4-(Amino(hydroxyimino)methyl)fenyl]karbonylamino]-5methoxyfenyl)-N-(5-brcm{2-pyridyl))karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 270. MS nalezeno pro C2iHi8BrN5O4 (M+H)+: 484, 1, 486, 0.
237
999 9 99
Příklad 282
N-(5-Chlor(2-pyridyl)){6-[(4-kyanofenyl)karbonylamino]-3hydroxyfenyl}karboxamid
OH
NC
Cl
K suspenzi 500 miligramů (1,2 milimolu) N-(5-chlor(2pyridyi)){2-[(4-kyanofenyl)karbonylamino]-5-methoxyfenyl}karboxamidu ve 100 mililitrech dichlormethanu byly při teplotě -78 °C přidány 2 mililitry bromidu boritého. Směs byla 72 hodin míchána při teplotě místnosti. Vzniklá pevná látka byla izolována filtrací a promyta dichlormethanem a vodou a vysušena ve vakuu. Filtrát byl zahuštěn a extrahován ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt solankou, vysušen a odpařen. Pevný zbytek byl spojen s podílem získaným při filtraci a bylo získáno celkem 430 miligramů (90 procent) požadovaného produktu. MS nalezeno pro C20H13CIN4O3 (M+H)+:
393, 0 .
238 · 99 ·
4 • 4 ·· • · · · * · · · · · 4 ·
4 4 4 4 · 4 ·
4444 44 44 44* 44 ···*
Příklad 283
Ethy1-2-(3-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl]-4-[(4kyanofenyl)karbonylamino]fenoxy}acetát
Ke směsi 50 miligramů (0,13 milimolu) N-(5-chlor(2pyridyl)){6-[(4-kyanofenyl)karbonylamino]-3-hydroxyfenyl}karboxamidu a 83 miligramů (0,25 milimolu) uhličitanu česného v 1 mililitru N,N-dimethylformamidu bylo při teplotě místnosti přidáno 15 mikrolitrů (0,13 milimolu) ethylbromacetátu. Směs byla 1 hodinu míchána a následně zředěna 20 mililitry ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena a odpařena, čímž bylo získáno 70 miligramů surového produktu, který byl bez přečištění použit v dalším reakčním stupni.
MS nalezeno pro C24H19CIN4O5 (M+H} + : 479,0.
Příklad 284
Methyl-2-[4-({4-[ (Dimethylamino)iminomethyl]fenyl}karbonylamino)-3-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenoxy]acetát
• 4
239 • · ·· 9 · • ·
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 263. MS nalezeno pro C25H24CIN5O5 (M+H)+: 510,1.
Příklad 285 (6-{ [4 -(Amino(hydroxyimino)methyl)fenyl]karbonylamino}-3hydroxyfenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl))karboxamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 270. MS nalezeno pro C20H16CIN5O4 (M+Na) + : 448,0.
Příklad 286
4-(N—{2—[N-(5-Chlor(2-pyridyl)}karbamoyl]-4-hydroxyfenyl}karbamoyl)benzenkarboxamidin
Tato sloučenina byla připravena analogicky k postupu podle příkladu 282. MS nalezeno pro C20H16CIN5O3 (M+H)+: 410,1.
4 0 ·· ···
Příklad 287
4-(Ν-{2-[Ν-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl]-4-hydroxyfenyl}karbamoyl)benzenkarboxamidin
K roztoku 10 miligramů sloučeniny z příkladu 284 v 1 mililitru methanolu bylo přidáno 50 mikrolitrů lmolárního vodného roztoku hydroxidu lithného. Směs byla 1 hodinu míchána a následně přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (RP-HPLC), čímž byl získán požadovaný produkt. MS nalezeno pro C24H22CIN5O5 (M+H) + : 496.
Aniž by bylo nutné poskytovat další detailní popis, předpokládá se, že na základě předcházejícího popisu a na základě uvedených ilustrativních příkladů bude běžně zkušený odborník schopen připravit a využít sloučeniny podle předmětného vynálezu a využít způsoby spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Je třeba mít na zřeteli, že předcházející diskuse a příklady představují pouze detailní popis některých výhodných provedení předmětného vynálezu a v žádném ohledu neomezují jeho rozsah. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že je možné ve výše uvedeném popisu provést celou řadu modifikací, aniž by došlo k vybočení z rozsahu tohoto vynálezu. Obsah všech citovaných patentů, patentových přihlášek, článků v odborných časopisech a dalších dokumentů ·
241 »9*·
9 · » · ·· ·* · · *99« «··** 9 4 • · « * I • · · 9 99 «9 99«
9
9 • · • 999 citovaných v předcházejícím textu je zde zahrnut jako odkazový materiál.
242 fy /&αε 4« *4 4« •W®· 44 ·4 • 4 « Η 4·· * 4 4 « «4 4 44··« · 4 · « 444 444 «444 «
44« «44«
4444 44 44 444 44 ·*·4

Claims (9)

00 00 00 ·0 000 »0 000 0 brom(2-pyridyl))karbamoyl]-4-methoxyfenyl}karbamoyl)benzenkarboxamidin; N-(5-brom(2-pyridyl))[2({4-[imino(methylamino)methyl]fenyl}karbonylamino)-5methoxyfeny1]karboxamid; [2- ({4-[(dimethylamino}iminomethyl]fenyl}karbonylamino)-5-methoxyfenyl]-N-(5brom(2-pyridyl))karboxamid; N-(5-chlor(2-pyridyl))(2-{[4 (iminopyrrolidinylmethyl)fenyl]karbonylamino}-5methoxyfenyl)karboxamid; N-(N-(5-brom(2-pyridyl))(2 — {[4(iminopiperidylmethyl)fenyl]karbonylamino}-5methoxyfenyl)karboxamid; N-(5-brom(2-pyridyl)) (2-{ [4(iminomorfolin-4-ylmethyl)fenyl]karbonylamino}-5methoxyfenyl)karboxamid; N-(5-brom(2-pyridyl))(2-{[4(imino-1,4-thiazaperhydroin-4-ylmethyl)fenyl]karbonylamino} -5-methoxyfenyl)karboxamid; (2—{[4-(amino(hydroxyimino)methyl)fenyl]karbonylamino}-5methoxyfenyl)-N-(5-brom(2-pyridyl))karboxamid; N-(5chlor(2-pyridyl)){6-[(4-kyanofenyl)karbonylamino]-3hydroxyfenyl}karboxamid; ethy1-2-{3-[N-(5-chlor(2pyridyl))karbamoyl]-4-[(4-kyanofenyl)karbonylamino]fenoxy}acetát; methyl-2-[4-({4-[(dimethylamino)iminomethyl]fenyl}karbonylamino)-3-[N-(5-chlor(2pyridyl))karbamoyl]fenoxy]acetát; (6-{[4-(amino(hydroxyimino)methyl)fenyl]karbonylamino}-3-hydroxyfenyl)-N-(5chlor(2-pyridyl))karboxamid; 4-(N-{2-[N-(5-chlor(2pyridyl))karbamoyl]-4-hydroxyfenyl}karbamoyl)benzenkarboxamidin a 4-(N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl] 4-hydroxyfenyl}karbamoyl)benzenkarboxamidin a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydrát a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv. 301 toto • to * * ·« t · • · · · · · w · · • to » v · ««· ·· · • toto· *·· · · to to to • · · > to to to • «•to »· ·· ««χ ·« ·»·· 19. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnuj ící a všechny farmaceuticky přijaté a solváty těchto sloučenin a de které jsou prekurzory léčiv. 20. né izomery, soli, hydráty iváty těchto sloučenin, Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnuj ící ~ÍY *«· * a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv. 21. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, seli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv. 304 22 . Sloučenina podle nároku 1 vybrané ze skupiny zahrnuj ící a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydrát a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv. 23 . Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnuj ící • * • 4 • 4 • » 4 · 4 4 · 4 • 4*4 4 · 4 4 · 4 · 44 4 4 4444 « 4 * 00 · 0 · 0 0· 0 0 0 0 « · · 0 · · 000 0 0 00« 0000 • 00« 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0000 0 0 0 0 0000* 0 000 0 « « 000 0000 «·00 00 00 «00 00 0000 amidínofenylkarbonyl)amino)-5-fluorfenylkarboxamid; N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(l-methyl-2-imidazolin-2yl)fenylkarbonyl)amino)-5-fluorfenylkarboxamid; N-{2-(N(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl]-4,5-dimethoxyfenyl}(4kyanofenyl)karboxamid; (4,5-dimethoxy-2-{[4-(1-methyl(2imidazolin-2-yl))fenyl]karbonyiamino}fenyl)-N-(5-brom(2pyridyl))karboxamid; 4-(N—{2—[N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl]-4,5-dimethoxyfenyl}karbamoyl)benzenkarboxamidin; N-(5-chlor(2-pyridyl)) {2- [ (4kyanofenyl)karbonylamino]-5-methoxyfenyl}karboxamid; N-(5-chlor(2-pyridyl))(5-methoxy-2-{[4-(1-methyl(2imidazolin-2-yl))fenyl]karbonylamino}fenyl)karboxamid; 4(N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl]-4-methoxyfenyl}karbamoyl)benzenkarboxamidin; N-(5-chlor(2-pyridyl))[2-({4-[imino(methylamino)methyl]fenyl}karbonylamino)-5methoxyfenyl]karboxamid; [2-({4-[(dimethylamino)iminomethyl)fenyl}karbonylamino)-5-methoxyfenyl]-N-(5-chlor(2pyrídyl))karboxamid; N-(5-chlor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopyrrolidinylmethyl)fenyl]karbonylamino}-5-methoxyfenyl)karboxamid; N-(5-chlor(2-pyridyl))(2-{[4-(iminopiperidylmethyl)fenyl]karbonylamino}-5-methoxyfenyl)karboxamid; N-(5-chlor(2-pyridyl))(2—{[4-(iminomorfolin-4-ylmethyl)fenyl]karbonylamin}-5-methoxyfenyl)karboxamid; N-(5-chlor(2-pyridyl))(2-{[4-(imino-1,4-thiazaperhydroin4-ylmethyl)fenyl]karbonylamino}-5-methoxyfenyl)karboxamid; (2-{[4-(amino(hydroxyimino)methyl)fenyl]karbonylamino}-5-methoxyfenyl)-N-(5-chlor(2-pyridyl))karboxamid; N- (5-brom(2-pyridyl)) {2-[(4-kyanofenyl)karbonylamino]-5-methoxyfenyl}karboxamid; N-(5-brom(2pyridyl))(5-methoxy-2-{[4-(1-methyl(2-imidazolin-2yl))fenyl]karbonylamino}fenyl)karboxamid; 4-(N-{2 - [N-(5300 •0 ·0·> PATENTOVÉ NÁROKY
1.
27.
312
Způsob prevence nebo léčení chorobného stavu savců který je charakteristický nežádoucí trombózou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému savci.
Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že uvedený chorobný stav je vybrán ze skupiny zahrnující akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, nestabilní angínu pectoris, refrakterní angínu pectoris, okluzivní koronární trombus, k jehož vytvoření dochází v důsledku trombolytické terapie nebo koronární angioplastiky, tromboticky zprostředkovaný cerebrovaskulární syndrom, embolickou mrtvici, trombotickou mrtvici, přechodné ischemické záchvaty, žilní trombózu, trombózu hluboké žíly, pulmonární embolii, koagulopatii, roztroušenou intravaskulární koagulaci, trombotickou trombocytopenickou purpuru, thromboangiitis obliterans, trombotické onemocnění, které souvisí s trombocytopenií vyvolanou heparinem, trombotické komplikace spojené s mímotělním oběhem, trombotické komplikace- spojené s používáním lékařských nástrojů a trombotické komplikace spojené s uchycením různých protetických prostředků.
30. Způsob inhibice koagulace biologických vzorků, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podávání sloučeniny podle nároku 1.
31. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou, vyznačující se tím, že zahrnuje »· ···♦ • 0
313
0* ·· • 0 <
• ·
32 .
33.
farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 2.
Způsob prevence nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 uvedenému savci.
Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že uvedený chorobný stav je vybrán ze skupiny zahrnující akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, nestabilní angínu pectoris, refrakterní angínu pectoris, okluzivní koronární trombus, k jehož vytvoření dochází v důsledku trombolytické terapie nebo koronární angioplastiky, tromboticky zprostředkovaný cerebrovaskulární syndrom, embolickou mrtvici, trombotickou mrtvici, přechodné ischémické záchvaty, žilní trombózu, trombózu hluboké žíly, pulmonární embolii, koagulopatii, roztroušenou intravaskulární koagulaci, trombotickou trombocytopenickou purpuru, thromboangiitis obliterans, trombotické onemocnění, které souvisí s trombocytopenií vyvolanou heparinem, trombotické komplikace spojené s mimotělním oběhem, trombotické komplikace spojené s používáním lékařských nástrojů a trombotické komplikace spojené s uchycením různých protetických prostředků.
Způsob inhibice koagulace biologických vzorků, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podávání sloučeniny podle nároku 2.
34.
314
Φ·ΦΦ • φ φ φ « ·
35. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 3.
36. Způsob prevence nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 3 uvedenému savci.
37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že uvedený chorobný stav je vybrán ze skupiny zahrnující akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, nestabilní angínu pectoris, refraktemí angínu pectoris, okluzivní koronární trombus, k jehož vytvoření dochází v důsledku trombolytické terapie nebo koronární angioplastiky, tromboticky zprostředkovaný cerebrovaskulární syndrom, embolickou mrtvici, trombotickou mrtvici, přechodné ischemické záchvaty, žilní trombózu, trombózu hluboké žíly, pulmonární embolii, koagulopatii, roztroušenou intravaskulární koagulaci, trombotickou trombocytopenickou purpuru, thromboangiitis obliterans, trombotické onemocnění, které souvisí s trombocytopenií vyvolanou heparinem, trombotické komplikace spojené s mimotělním oběhem, trombotické komplikace spojené s používáním lékařských nástrojů a trombotické komplikace spojené s uchycením různých protetických prostředků.
315 • 4 ř 4 » ·
1 N ( N O u_ NH
N-CH^NCMe)- — N γ, ^A
HN j I Li
NHa
Rle je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu a skupinu -OMe • · « · · 4
284 a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
10 .
Sloučeniny podle nároku 1 obecných vzorců kde
R je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2-NH2 a skupinu -SC>2Me;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rle je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu -OMe, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, skupinu -CF3 a skupinu -CH2NH2; a
G je vybraná ze skupiny zahrnující ♦» ···» »4
285
1. Sloučenina obecného vzorce
A-Q-D-E-G-J-X kde
A je vybraná ze skupiny zahrnující (a) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
(b) cykloalkylovou skupinu obsahující' od 3 do 8 atomů uhlíku;
(c) skupinu -N(RX,R2), skupinu N {R1, R2)-C (=NR3) -, skupinu N (R1, R2)-C (=NR3) -N(R4}-, skupinu R1-C(=NR3)-, skupinu R1-C (=NR3)-N (R4) -;
(d) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 substituenty R, jež mohou být stejné nebo se mohou od sebe lišit;
(e) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 substituenty R, jež mohou být stejné nebo se mohou od sebe lišit; a (f) monocyklický nebo kondenzovaný bicykiický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, z nichž 1 až 4 atomy jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom * ·
243 kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituovaný až
2- fluorfenylaminokarbonyl-4-aminofenoxy)benzamidin;
2 65
D je přímá vazba nebo je vybraná ze skupiny zahrnující (a) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
(b) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
(o) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, přičemž 1 až 4 atomy obsažené v kruzích jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu —NO2, skupinu - (CH2) nNR2aR3a, skupinu - (CH2) nCO2R2a, skupinu - (CH2) nCONR2aR3a, skupinu
266
-SO2NR2aR3a, skupinu -SO2R2a, skupinu -CF3, skupinu -0R2a a pěti- až šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
R2a a R3a jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až
267
2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a skupinu -N02;
R5 a Rs jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku,- jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů
264 uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
nebo R5 a R6 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a skupinu -N02;
Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -CH2-, skupinu -C(=O)-, skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -NMe-, skupinu -NHCH2-, skupinu -NMeCH2-, skupinu -CH2NH-, skupinu -C(-NH)-, skupinu -C(=O)-NH-, skupinu -NH-C(=0)-, skupinu -CH2NMe-, skupinu -C(=NMe)-;
• ·
2 substituenty R;
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -CO2R1, skupinu -C (=0) -N (R1, R2) , skupinu - (CH2) m-CC^R1, skupinu - (CH2) m-C (=0) -N {R1, R2) , skupinu -N02, skupinu -SO2N (R1, R2) , skupinu -S02R1, skupinu - (CH2) (R1, R2) , skupinu - (CH2)m-C (=NR3)-R1, skupinu - (CH2) ra-C (=NR3)-N (R1, R2) , skupinu - (CH2) m-N (R4)-C (=NR3)-N (R1, R2) ,
-(CH2)mNR1- skupinu vázanou k tří až šestičlennému heterocyklickému kruhu obsahujícímu 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahujíc! od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující cd 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů
99 9999
261
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které
A je vybraná ze skupiny zahrnující (a) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
(b) cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku;
(c) skupinu -N(R1,R2), skupinu N (R1, R2) -C (=NR3} -, skupinu -N(R1,R2)-C(=NR3}-N(R4)skupinu R1-C(=NR3)-, skupinu R1-C (=NR3}-N (R4) - ;
(d) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 substituenty R, kreré mohou být stejné nebo se mohou lišit;
• » tttt · * · · tt tt
I · tttt· (e) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 2 substituenty R, které mohou být-stejné nebo se mohou lišit; a (f) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od 5 do 10 atomů, z nichž 1 až 4 atomy jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituovaný až
2 sjubstituenty R;
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -CO2R1, skupinu -C (=0) -N (R1, R2} , skupinu - (CH2)m-CC/R1, skupinu - (CH2) m-C (=0)-N (R1, R2) , skupinu -N02, skupinu -SO2N (R1, R2) , skupinu -SC^R1, skupinu - (CH2) mN (R1, R2) , skupinu - (CH2) m -C (=NR3) -R1, skupinu - (CH2) m-C (=NR3)-N {R1, R2) , skupinu - (CH2)m-N (R4) -C (=NR3) -N (R\R2) ,
- (CH2)mNR1-heterocyklickou skupinu obsahující v heterocyklu od 3 do 6 atomů a obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovoů skupinu obsahující od 2 do 6-atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahuj-ící od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -CF3, skupinu -OR2 a pěti- až šestičlenný heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do • · · ·
244
3- (2-(4-((2-aminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)fenoxy)benzylamin; 2-[4-(N-{2-[N-(5-chlor-2-pyridyl)karbamoyl]fenyl}karbamoyl)fenyl]benzenkarboxamidin; (4—{2— ((dimethylamino)iminomethyl]fenyl)fenyl)-N-{2-(N-(5297 • 9 9 Β 9 9 chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl}karboxamid; N-{2-[N-(5chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl}{4-[2-((hydroxyamino)iminomethyl)fenyl]fenyl}karboxamid; 2-[4-(N-{2-[N-{5chlor-2-pyridyl)karbamoyl]fenyl}karbamoyl)fenyl]benzamid;
3.
Sloučenina podle nároku 1, ve které je vybraná ze skupiny zahrnující
SO2NH2 SOjNHMe SOjM & &
H;NOC M^NHjC MejN H2N _ „ ------ .....
0 0 0 0 0 0 0 0 »0 ,NHZ CH/NHj CN NMoj CHjNMa,
HN HN
SO2NH2 SCjMe CONH,
Z0 zO y-,·- ^„„2 ó- <5- <5- ·ό- o >=N
N v / v <f W' w =N N=-' N=N
NH2 CH^H, _ CH/JHj CN
V <V rÁ
H2N HjNHjC
SOjMe H^N MejN h2NH,C HjNOC
-N
V V V V V u v v
V V -J W o- Z o- σ
V
274
4 4 4 4 4 4
44 444 44 44··
38.
39.
40.
41.
Způsob inhibice koagulace biologických vzorků, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podávání sloučeniny podle nároku 3.
Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 4.
Způsob prevence nebo léčení chorobného stavu savců, který je charakteristický nežádoucí trombózou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 4 uvedenému savci.
Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že uvedený chorobný stav je vybrán ze skupiny zahrnující akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, nestabilní angínu pectoris, refrakterní angínu pectoris, okluzivní koronární trombus, k jehož vytvoření dochází v důsledku trombolytické terapie nebo koronární angioplastiky, tromboticky zprostředkovaný cerebrovaskulární syndrom, embolickou mrtvici, trombotickou mrtvici, přechodné ischemické záchvaty, žilní trombózu, trombózu hluboké žíly, pulmonární embolii, koagulopatii, roztroušenou intravaskulární koagulaci, trombotickou trombocytopenickou purpuru, thromboangiitis obliterans, trombotické onemocnění, které souvisí s trombocytopenií vyvolanou heparinem, trombotické komplikace spojené s mimotělním oběhem, trombotické komplikace spojené s
42 .
316 *♦ ·« • · 9 · • 0 · ftft ft tt·· 09
99 999*
4 4 4 «V 4444 ·♦ ·* » 4 4 4 4 4 ♦ 444 44 «
4 4 4 4 · 4 · ·
4444 * · * 44« 4 i 444a •· ·♦··
310 toto to toto to
311 • · < to toto· · to * to ·· «···· ·« · to to · · « · to tototo to to to ·«* ««·· • ••to ·· «to to·· ·· ···· a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
Farmaceutický prostředek pro chorobného stavu savců, který je prevenci nebo léč chara kte ris z ic ký nežádoucí trombózou, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a množství sloučeniny podle nároku farmaceuticky účinné
4 444 4 » 4 4
4444 44 4 * *44 4* 4444 • 4
30 6 * * · · · · »♦ · · · * · · · · ·
24 .
Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující -- a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
25.
Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnuj ící
I
HN sloučenin, a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto koeré jsou prekurzory léčiv.
v » • * « · · ·
307 ybraná ze skupiny
26.
Sloučenina podle nároku 1 zahrnuj ící
Cl
Cl
308
309 * ·*Ι » · · 4 4 4 ·
4 44444 4 44* 4 *
4- (N-{2-[N-(5-chlor-2-pyridyl}karbamoyl]-3-thienyl}karbamoyl)benzenkarboxamidin; N-{2-[N-(5-chlor(2pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}[4-(iminopiperidylmethyl)fenyl]karboxamid; N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}[4-(iminopyrrolidinylmethyl)fenyl]karboxamid; N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}[4(iminomorfolin-4-ylmethyl)fenyl]karboxamid; N-{2-[N-(5chlor(2-pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}[4-(imino-1,4thiazaperhydroin-4-ylmethyl)fenyl]karboxamid; [4-(azaperhydroepinyliminomethyl)fenyl]-N-{2-[N-(5-chlor(2pyridyl))karbamoyl] (3-thienyl)}karboxamid; N—{2—[N— (5 — chlor(2-pyridyl))karbamoyl] (3-thienyl) }{4 -[imino(2methylpyrrolidinyl}methyl]fenyl}karboxamid; N-{2-[N-(5chlor(2-pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}{4-(imino(methylamino) methyl]fenyl}karboxamid; N-{2-[N-(5-chlor(2pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}[4-(3-methyl(3,4,5,6298 ♦ · ··· · • · »··· ·· «· ··· ·· *··· tetrahydropyrimidin-2-yl))fenyl]karboxamid; N—{2—[N— (5— chlor(2-pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}[4-((hydroxyamino)iminomethyl)fenyl]karboxamid; kyselinu 1—{[4—(N—(2 [N- (5-chlor *( 2-pyridyl) ) karbamoyl ] (3-thienyl) } karbamoyl) fenyl]-iminomethyl}pyrrolidin-2-karboxylovou; N-(2 - [N-(5 brom(2-pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}[4-(1-methyl(2imidazolin-2-yl))fenyl]karboxamid; 4-(N-{2-[N-(5-brom-2pyridyl)karbamoyl]-3-thienyl}karbamoyl)benzenkarboxamidin; N-{2-[N-(5-brom(2-pyridyl))karbamoyl](3thienyl)}[4-(iminopyrrolidinylmethyl)fenyl]karboxamid; N-{2-[N-(5-brom (2-pyridyl))karbamoyl] (3-thienyl)}[4(iminopiperidylmethyl)fenyl]karboxamid; N-(2-[N-(5brom(2-pyridyl)}karbamoyl](3-thienyl)}[4-(iminomorfolin4-ylmethyl)fenyl]karboxamid; N-{2-[N-(5-brom(2-pyridyl)) karbamoyl](3-thienyl)}[4-(imino-l,4-thiazaperhydroin-4ylmethyl)fenyl]karboxamid; N-{3-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl](2-thienyl)}[4-(iminopyrrolidinylmethyl)fenyl] karboxamid; N-{3-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl](2thienyl)}-[4-(1-methyl(2-imidazolin-2-yl))fenyl]karboxamid; 3-((3-([4-(2-sulfamoylfenyl)fenyl]karbonylamino }-2-thienyl)karbonylamino]benzenkarboxamidin; N-{2[N-(5-chlor(2-pyridyl)karbamoyl] (3-thienyl)} [4- (2sulfamoylfenyl)fenyl]karboxamid; N-(2-[N-(5-brom(2pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}[4-(2-sulfamoylfenyl)fenyl]karboxamid; N-(5-brom-2-pyrídinyl)- (2-4-[ (2aminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl)-5-methylpyrazolkarboxamid; N-(5-brom-2-pyridinyi)- (2-4- [ (2aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)-5fluorfenylkarboxamid; N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2aminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonylaminc)-5fluorfenylkarboxamid; N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4299 «0 *« 000000 00 0« • · · » · 0 0 «00«
{4-[2-(aminomethyl)fenyl]fenyl}-N-{2-[N-(5-chlor(2pyridyl))karbamoyl]fenyl}karboxamid; [4-(aminomethyl)fenyl]-N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))-karbamoyl]fenyl}karboxamid; N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl}{4 - [{2-imidazolin-2-ylamino)methyl]fenyl}karboxamid; N—{2—[N—(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl]fenyl}(4-{[(1-methyl(2-imidazolin-2-yl))amino]methyl}fenyl)karboxamid; N-{2-[N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl](3thienyl)}[4-(1-methyl(2-imidazolin-2-yl})fenyl]karboxamid; {4-[(dimethylamino)iminomethyl]fenyl}—N—{2 — [N-(5-chlor(2-pyridyl))karbamoyl](3-thienyl)}karboxamid;
4 4
4494 ·· » 4 9 4 4 ·
44 4·4 4* přičemž skupina G může být případně substituovaná až čtyřmi substituenty Rld, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, skupinu -NH2, skupinu -NMe2, hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NHSO2Me, skupinu -N02, kyanoskupinu, skupinu -C(=O)-OMe, skupinu -CO2H, skupinu -C(=O)-NH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -NH-C(=0)-Me, skupinu -C (=0) -N (Me) 2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2-N(Me)2, skupinu -CH2OH, skupinu -OCH2CO2H, skupinu -OCH2CO2Me, skupinu -OCH2C(=0)-NH2 a skupinu -OCH2C (=0)-N (Me) 2,
λ.
~|d-—N
Π H
NHz °_,N_ CSN— _/N~ CH-O-frOΜβ Π Me
Pf Me n N
B K
MeN N-CKjCHjO/5¾
N-C^C^NH- OjS^/J-C^CH^H- m^I^N-C^C^NK O 0 o 'A 0<^O k^NMe k^SOs ^SQi Μβ Tkfe u° A S N-CH,CH2N<Me>H:
NH a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
0 0 0
0« 0000
11.
Sloučeniny podle nároku 1 obecných vzorců
28c * lb ·«·* so2nh2 o
J-X kde
J-X je vybraná ze skupiny zahrnující
OCH2COOEt —o
CHjSOjWe
ť) X ch2sc2nh2
CHjCH.OH CHjCONHj —
—o
H2N NH
HřN NH
H2N NH
HřN NH
H,N
NH
KOH N
NH a všechny farmaceuticky přijatelné Izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
12.
Sloučeniny podle nároku 1 obecných vzorců kde
R je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2-NK2 £ skupinu -SOsMe;
287 • · • *
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
E je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -NHC(=O)- a skupinu -C{=O)NH-;
J je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -NHC(=O)~, skupinu -C(=O)NH- a skupinu -0-;
Rldl, Rld2 a Rld4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, skupinu -N02, hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NH2, skupinu -NHAc, skupinu -NHSO2Me, skupinu -CH2OH a skupinu -CH2NH2;
Rld3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, skupinu -NH2, skupinu -N(Me).2, hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NHSO2Me, skupinu -NO2, kyanoskupinu, skupinu -CO2Me, skupinu — CO2H, skupinu -C(=O)-NH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -NHC(=O)-Me, skupinu -C (=0)-N (Me) 2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2-N(Me)2, skupinu -CH2OH, skupinu -OCH2CO2H, skupinu -OCH2C(=0)-OMe, skupinu -OCH2C (=0)-NH2 a skupinu -OCH2C (=0)-N (Me) 2,
MeN N-CHíCHjNH- a a □sS N-C r-HOHnN (Me )Mři) N-d-hChhNtMey,5¾ o
-X □
X.
o σ o
-x -x
L.0 G-NKte o o
Mq
Me n/
Μα L
Me
Me' ,3¾
Ν N 0 l-CHjCFWe)- —( ] — ν/ Ί -Ά HN-3 X-J
L. NH r A /' NH;
H
Rle je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu a skupinu -OMe a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
13.
Sloučeniny podle nároku 1 obecných vzorců o
n-n
289 » · • · tt · * · ·» * kde
R je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2-NH2 a skupinu -SO2Me;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rld je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, kyanoskupinu, skupinu -SO2NH2 a skupinu -SO2CH3; a
Rle je vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru a atom bromu
14.
a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
Sloučeniny podle nároku 1 obecných vzorců kde
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
Me-N N-CHj/-N r N
(.>n-ch2- C^-n-ch2° Me b Me
N CH2· Me
NH n-ch2Me
An
I 21
Ό N-CHMe
La n-ch2Me
Ν N CH2Me Me • » • ·
290
15.
a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
Sloučeniny podle nároku 1 obecných vzorců
HN
R’ kde
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující
NH NH NH NH
HOHfA' MeON Λ H^NH^ MeHNNHx MaHNx M^N^·
NH NH NH
EtHI wu NH NH
NH NH ί1 11 II II nh II «Λ EyA ΗχΛ- ^nA'
O
NH NH NH
7Π i NH NH NH NH NH NH NH
CnJI ^νΛ TT \ Vo x —< o,X HnX sX
CO2H CC^Me
NH uOAc-·' G-O^ry-rO
4· • * * ♦ • 9 · • · ··
4 ·♦·
4444 44 · «44 skupinu -NHAc, skupinu -NHSO2Me, skupinu -CH2OH a skupinu -CH2NH2;
Rld3 je vyt-raná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, skupinu -NH2, skupinu -N(Me)2, hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NHSO2Me, skupinu -NO2, kyanoskupinu, skupinu -C(=O)-OMe, skupinu —CO2H, skupinu -C(=O)-NH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -NHC(=O)-Me, skupinu -C (=0)-N (Me) 2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2-N(Me)2, skupinu -CH2OH, skupinu -OCH2CO2H, skupinu
-OCH2C(=0)-OMe, skupinu -OCH2C(=0)-NH2 a skupinu -OCH2C (=0)-N (Me) 2,
NH
Λ
NH
NH; -^NMftj
NH
Me ř a >
Λ,Λν u Me
N-OfeOfeO- OjS^^N-CHtCHsOí-S.
Ó N-C^C^NH- OjS N-CHjCH/IH· MéN N-CHjCHjNH\_/ \_! \_í t-K _ O o O
CHS^N-CHzCHsNfVňl- M(N N-CUjCHbNIMe)- Χγo G o γ Ύ '‘-«X A;X st1 '’ήΧ !'“X —Xi
XX S «· MfXo aJ
MďJ N-CHjCHp· \_y o
xt n
xSQ.
Me
Me'
4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce kde
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rle je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu -OMe, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, skupinu -CF3 a skupinu -CH2NH2; a a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
* ·
273
4« 4 4
I 4 4
N Χ~'Ν H2NHjC NC
X+ λΛ O, h2noc
H2NH2C x NH
XV Λ \=/ H,N NHΛ m/nhMe
N
Me
H2N HOHN MeOWH' fy ΟΌ'
MeN —'
Me CO^ ry/X rX rx rfy X „J7 ‘^X X X X“ X “zA
Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -C(=0)-, skupinu -NH-, skupinu -NMe-, skupinu -NHCH2-, skupinu -NMeCH2“, skupinu -C(=NH)-, skupinu -C(=NMe)
E je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -CH2NH-, skupinu -C(=O)NH-, skupinu -NH-C(=0)-;
*»
275 * · * « · ·
Β ΜΙ»
A A ·· * • 9 ·
A AAAA
AAAA A A >· · *
A A * ·
A A A « A
AAA
A A AAAA
-TjNSOzNMej -Γ ,Ν'Μβ -Γ)’8 λ;
NCOMfl
NSO2Me —<G NCONMB2 přičemž skupina G může být případně substituovaná až čtyřmi substituenty Rld, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, skupinu -NH2, skupinu -NMe2, skupinu -OH, skupinu -OMe, skupinu -NHSO2Me, skupinu -NQ2, kyanoskupinu, skupinu -C(=O)-OMe, skupinu -CO2H, skupinu -CONH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -NHC{=O)Me, skupinu -C{=0}N(Mej2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2N(Me)2, skupinu -CH2OH, skupinu -OCH2CO2H, skupinu -OCH2C(=0)-OMe, skupinu
-OCH2C(=0)-NH2 a skupinu -OCH2C(=0)NÍMe)2,
NH
Λ
N
Me r> ? jo ρ s G a, Ga. 'a « N «
NH ΝΛ
G) / \
MfM N- OzS N—
Mcrt
N-C^Hp- C/Jn-CHjCHzNH· O^N-CH^NH.
MeN N-ChbCHjNH/_0 o
O o 9 o^° H /0 ^SQi
Me Me Me
SQ;
G
GNMs
-G;
Me
Me'
276
N-CI-bCl-bNJde)- n NH
H
J je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -C(=0)-NH- a skupinu -NH-C(=O);
X je vybraná ze skupiny zahrnující a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
277
4» «'Μ ► 4 * » 4 « ··
4 ·· 4
HjNNH'
4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -NO2;
n je celé číslo od 0 do 2;
E je přímá vazba nebo je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -CH2NH-, skupinu -NHCH2-, skupinu -NMe-, skupinu -NH-C(=0)-NH-, skupinu -C(=O)-NH-, skupinu -NH-C(-O);
G je vybraná ze skupiny zahrnující (a) alkenylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, které jsou vázány alkenylovým atomem uhlíku a které mohou být případně substituované až čtyřmi skupinami Rld;
(b) fenylenovou skupinu, která může být případně substituovaná až čtyřmi substituenty Rld;
26S
Rld (c) tří- až osmičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický monocyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž atomy tvořící uvedený heterocyklický kruh mohou být případně substituované až dvěma substituenty Rld; a {d} osmi- až desetičlenný kondenzovaný heterocyklický bicyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny .zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž atomy tvořící uvedený kondenzovaný bicyklický kruhový systém mohou být případně substituované až čtyřmi substituenty Rld;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu - (CH2) o_6-NR2dR3d, skupinu -SO2NR2dR3d, skupinu -SO2R2d, skupinu -CF3, skupinu - (CH2) o-6~OR2d, skupinu -0- (CH2) í-s-OR^, skupinu -0-(CH2) i-6-C (=0)-0-R2d, skupinu -0- (CH2) 1-6-C (=0) -N (R2d, R3d} , skupinu -N (R5a) - (CH2) w-0R2d, skupinu -N (R5a) - (CH2) i-6-N (R2d, R3d) , skupinu —C (=0) -N (R2d, R3d) , skupinu -N (R5a) - (CH2) ^-C (=0) -N (R2d, R3d) , skupinu -N ( (CH2) i-s-0R2d) 2, skupinu -N (R5a) - (CH2) x_6-OR2d, • δ skupinu -Ν (R5a) -C (=0) -R2d, skupinu -N (R5a)-SO2-R2d, skupinu - (CH2) o-6-C (=0)-0-R2d, skupinu- - (CH2) 0-6C (=0) -N (R2d, R3d) , skupinu - (CH2) o-6-C (=NR2d) -N (R3d, R4d) , skupinu - (CH2) o-6-N (R5a) C (=NF.2d) -N (R3d, R4d) ,
- (CH2) o-6-N (R3d)-skupinu, která je svým atomem dusíku přímo vázaná k atomu uhlíku pěti- až šestičlenného nasyceného, částečně nenasyceného nebo aromatického heterocyklického kruhu obsahujícího 5 až 6 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a -(CH2)o-6- skupinu, která je vázaná k pěti- až šestičlennému nasycenému, částečně nenasycenému nebo aromatickému heterocyklickému kruhu obsahujícímu 1 a: 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
R5a, R2d, R3d a R4d jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, karbocyklickou arylovou skupinu, nebo
R2d a R3d spolu s atomy dusíku, ke kterým jsou nezávisle na sobě vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklický kruh, nebo • **
270 ··*»
R3d a R4d spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až osmičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
J je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -NMe-, skupinu -C(=0)-NH-, skupinu -NH-C(=0)-;
X je vybraná ze skupiny zahrnující (a) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rle;
(b) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rle;
(c) šestičlenný aromatický heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 3 atomy dusíku, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rle; a (d) osmi- až desetičlenný kondenzovaný aromatický heterocyklický bicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až třemi substituenty R1“;
• to toto· to • ·
271
Rle je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupinu ~CF3, -alkylovou skupinu obsahující od 1 ďo 4 atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, skupinu -0-R2e,
-alkyl-C (-0)-0-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-C (=0)-N (R2e, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, alkyl-N02 skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-N (R2e, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-SO2-N (R2®, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-SO2-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, trihaloalkylovou skupinu, -0-alkyl-0-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-O-R2® skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -O-alkyl-C (=0)-N (R2®, R3®) skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -O-alkyl-C (=0)-0-R2® skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkyl-N (R2e)-C (=0)-R3® skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-N (R2®} -SO2-R3e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku,
-CH2-N (R2e) -C (=0) -R3® skupinu, -CH2-N (R2®) -SO2-R3e skupinu, - (CH2) 0-6-NR2eR3e skupinu, -C (=0) -N (R2®, R3®) skupinu, -N ((CH2) i-6-OR2e) 2 skupinu, skupinu -N (Ria) - (CH2) i-6-OR2e, skupinu -N (R10)-C (=0)-R2e, skupinu -N (R10)-SO2-R2®, skupinu -C (=N (R10) ) -N (R2e,R3e) a - (CH2) ο-g-(pěti- až šestičlenný nasycený, částečně
27 2 • · ···· ** ·· • · « · ♦ * · • · ♦·· · · i • · · a · · · • a · · * · • •aaa ·· ···* nenasycený nebo aromatický heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry);
R10, R2e a R3e jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkyl-O-R19 skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, alkyl-N (Rlg, R2g) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, alkylkarbocyklickou arylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylheterocyklickou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, a R10 a R2e, nebo R2e a R3e spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mohou tvořit pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až dvěma skupinami Rlg; Rlg a R29 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu, nasycenou, částečně nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C (=0)-N (R3g) R4g, skupinu -C(=0)-0R3g, skupinu -NO-, skupinu - (CH2) p-NR3gR4g,
273 ftft ftftftft • · «·· · • ft « ft skupinu “SO2NR3gR4g, skupinu -SO2R3g, skupinu -CF3 a skupinu -(CH2)pOR3g;
p je celé číslo od 0 do 2;
R3g a R4g jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbocyklickou arylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku;
a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
4 4<4
444 44 4 4 44 uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, skupinu -CF3, skupinu -OR2 a pěti- až šestičlenný heterocyklický aromatický nebo částečně nasycený systém, včetně imidazolinu, obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, methylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, a skupinu -NO2;
m je celé číslo od 0 do 2;
R1, R2, R3 a R4jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, skupinu -0Rs, skupinu -N(R5,R6), alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, • · 9 9 ·
262 •9 «·9· • · • · 9 9
99 99
9 9 9 9 • 9 9
9 9 9 9 9 9 * 9 9 9 9 9 • 9 999 99 99 99 alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
nebo R1 a R2, nebo R2 a R3 mohou spolu vytvářet třiaž osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkýánoskupinu obsahující v alkylové části od 1 dc 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od
0« «V ···» ·· 0* *·«· » · · · · · · » · · · * «·· * · *
Ό £ Ό · ··* 0·· · * * · * zoo « ««04···
0··· *« ·· ··! ·· ·β·Γ
4 4 4 4 ··· 44 « * 4 4 « 4
4 9 · * 9 · · · 9 • 4 9 4 9 9 · 4*4 9 · • 449 4994 ··«« 49 44 >44 94 4444
258
R10, R2e a R3e jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkyl-O-Rlg skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, alkyl-N (Rlg, R2g) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, alkylkarbocyklickou arylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylheterocyklickou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, a R10 a R2e, nebo R2e a R3e spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mohou tvořit pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až dvěma skupinami Rlg;
Rlg a R2g jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu, nasycenou, částečně nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C (=0) -N (R3g) R4g, skupinu -C(=0)-GR3g, skupinu -N02, skupinu - (CH2) p-NR3gR4g, skupinu -SO2NR3gR4g, skupinu -SO2R3g, skupinu -CF3 a skupinu -(CH2)pOR3g;
p je celé číslo cd 0 do 2;
259 ft* ftft ftft ftftft· ·· ftft • •ftft ft « · «ftftft • ftft ftft··· · · * • »· · · * ftftft · ft • ftftft ftftftft • ftftft ftft ftft ftftft ftft ftftftft
R3g a R4g jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbocyklickou arylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku;
a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty, solváty a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž až dva atomy tvořící uvedený kondenzovaný bicyklický kruhový systém mohou být případně substituované až čtyřmi substituenty Rld;
Rld je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, karbocyklickou
254 arylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -NO2, skupinu
- (CH2) o-6-NR2dR3d, skupinu -SO2NR2dR3d, skupinu -SO2R2d, skupinu—CF3, skupinu - (CH2) 0_6-OR2d, skupinu
-0- (CH2) ..5-CR2d, skupinu -0-(CH2;_6-C (=0;-C-R2d, skupinu -0-(CH2) i-g-C (=0)-N (R2d, R3d) , skupinu -N (R5a) - (CH2) i-s-OR2d, skupinu -N (R5a) - (CH2) i-6-N (R2d, R3d) , skupinu -C(=0) -N(R2d,R3d) , skupinu
-N (R5a) - (CH2) 1-6-C (=0) -N (R2d, R3d) , skupinu
-N ( (CH2) i-6-OR2d) 2, skupinu -N{R5a) - (CH2) i-6-OR2d, skupinu
-N (R5a) -C (=0) -R2d, skupinu -N (R5a)-SO2-R2d, skupinu - (CH2) o-6_C (=0)-O-R2d, skupinu - (CH2) o-6“C (=0) -N (R2d, R3d) , skupinu - {CH2) 0-6-C (=NR2d) -N (R3d, R4d) , skupinu - (CH2) o-6-N (R5a) C (=NR2d) -N (R3d, R4d) ,
- (CH2) o-6-N (R3d) - (nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklus obsahující 5 až 6 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry), a
- (CH2) ο-s- (nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický pěti- až šestičlenný heterocyklus obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry);
R5a, R2d, R3d a R4d jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, karbocyklickou arylovou skupinu, nebo «· *· · ·*· ·♦ ·· ·»·· **· «*·
R2d a R3d spolu s atomy dusíku, ke kterým jsou nezávis-le na sobě vázány, tvoři pěti- až sedmičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklický kruh, nebo
R3d a R4d spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až osmičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
J je přímá vazba nebo je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -N (R9) —C (=0)-, skupinu -C (=0) -N (R9)-, skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu —CH2—, skupinu -N(R9)- a skupinu -N(R9)-SO2-;
R9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkylkarbocyklickou arylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku,
- (CH2) o-4“ (pěti- až šestičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklus obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry),
- (CH2) !_e-C (=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a skupinu
- (CH2) j.g-C (=0) -N (R6a, R6b) ;
256
R6ů a Rob jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do- 6 atomů uhlíku;
X je vybraná ze skupiny zahrnující (a) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rle;
(b) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až třemi substituenty Rle;
(c) šestičlenný aromatický heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 3 atomy dusíku, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rle; a (d) osmi- až desetičlenný kondenzovaný aromatický heterocyklický bicyklický kruhový systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který může být případně substituovaný až třemi substituenty Rle;
Rle je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupinu -CF3, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, skupinu -0-R2®, -alkyl-C (=0)-0-R2e skupinu obsahující v • · • •ft » • ft ft· • ft · · *··· * · * • ftftft·· · ftftft · · « ftftft ftftft· ftftft* ft· ·· ·«· ** ftftft·
257 alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku,
-alkyl-C (=0)-N (R2e, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, alkyl-N02 skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-N (R2e, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-SO2-N (R2e, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-SO2-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, trihaloalkylovou skupinu, -0-alkyl-0-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-0-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku,
-O-alkyi-C (=0} -N (R2e, R3e) skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku,
-O-alkyl-C (=0)-0-R2e skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, -alkyl-N (R2e) -C (=0) -R3e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku, -alkyl-N (R2e)-SO2-R3e skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 2 atomů uhlíku,
-CH2-N (?,2e)-C (=0)-R3e skupinu, -CH2-N (R2e)-SO2-R3e skupinu, - (CH2) o-s_NR2eR3e skupinu, -C (=Ó) -N (R2eR3e) skupinu, -N ( (CH2) i-g-OR2e} 2 skupinu, skupinu -N (R10) - (CH2) i-6-0R2e, skupinu -N (R10)-C (=0)-R2e, skupinu -N (R10)-SO2-R2e, skupinu -C (=N (R10) ) -N (R2e, R3e) a - (CH2) o-6™ (pěti- až šestičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry);
49 ♦· 44 ····
9 4 9 4 4 4 4 *
4 atomů uhlíku, alkyikyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 dc 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu- obsahuj ící od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a skupinu -N02;
m je celé číslo od 0 do 2;
R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -OR5, skupinu -N(R5,R6), alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, j-ež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující cd 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou
245 skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku,, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
nebo R1 a R2, nebo R2 a R3 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkýlovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a skupinu -NO2;
246
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6.atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahuj-ici od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
nebo R5 a R5 mohou spolu vytvářet tří- až osmičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklický kruhový systém, přičemž uvedený heterocyklický kruhový systém může obsahovat v kruhu od 3 do 10 atomů tvořících 1 nebo 2 kruhy a tento • • «
247 heterocyklický kruhový systém může obsahovat od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku,, atom kyslíku a atom síry, přičemž 1 až 4 atomy vodíku tohoto heterocyklického kruhového systému mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylkyanoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a skupinu -N02;
Q je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -CH2~, skupinu -C(=0)-, skupinu -0-, skupinu -N(R7}-, skupinu -N(R7}CH2-/ skupinu -CH2N(R7)-, skupinu -C(=NR7)-, -skupinu -C (=0)-N (R7)skupinu -N (R7)-C (=0)-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02-, skupinu -SO2-N (R7) - a skupinu -N (R7) -S02-;
R7 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu
248 obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku, jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
D je přímá vazba nebo je vybraná ze skupiny zahrnující (a) fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
(b) naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná až dvěma substituenty Rla, které mohou být stejné nebo se mohou lišit;
249 * « (c) monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující v kruhu od.5 do 10 atomů, přičemž 1 až 4 atomy obsažené v kruzích jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituovaný až dvěma substituenty Rla;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -NO2, skupinu - (CH2) nNR2aR3a, skupinu - (CH2) nCO2R2a, skupinu - (CH2) nCONR2aR3a, skupinu -SO2NR2aR3a, skupinu -SO2R2a, skupinu -CF3, skupinu -OR2a a pěti- až šestičlenný aromatický heterocyklický systém obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ve kterém může být od 1 do 4 atomů vodíku nahrazeno substituentem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu » « • * · · R2a obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloaljcylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -NO-;
a R3a jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku a alkylnaftylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž 1 až 4 atomy vodíku vázané k atomům uhlíku,· jež tvoří fenylovou nebo naftylovou skupinu, mohou být nahrazeny substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 8 atomů «*
251 uhlíku a v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu a skupinu -N02;
n je celé číslo od 0 do 2;
E je přímá vazba nebo je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -SO2-, alkyl-C(=0) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 1 atomu uhlíku, alkyl-C(=0) -N (R8)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 0 do 1 atomu uhlíku, -alkyl-N (R8)-C (=0)-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 0 do 1 atomu uhlíku, skupinu -N (R8)-C (=0)-N (Rs) - a -alkyl-N (Rs) skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 1 atomu uhlíku;
R8 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkyl-C(=0)-OH skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkyl-C(=0)-0-alkylovou skupinu obsahující v obou alkylových částech od 1 do 4 atomů uhlíku a alkyl-C (=0)-N (R2b, R3b) skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
·« «« * * « * » * ·· • · φ · · · #
R2b a R3b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, alkylheterocyklickou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž skupiny R2b a R3b mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvořit pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž tento kruh může být případně substituován až 2 substituenty Rlc;
Rlc je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, skupinu -N02, skupinu -C (=0)-N (R2c, R3c) , skupinu -C(=O)-OR2c, skupinu - (CH2) q-N (R2c,R3c) , skupinu -SO2-N (R2c,R3c) , skupinu -SO2R2c, skupinu -CF3 a skupinu - (CH2) q-0R2c;
RiC a R3c jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnuj ící atom vodíku, -alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a -alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
je celé číslo od 0 do 2;
* ·
0 0 0 0
253
G je vybraná ze skupiny zahrnující (a) alkenylovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, které jsou vázány alkenylovým atomem uhlíku a které mohou být případně substituované až čtyřmi skupinami Rld;
(b) fenylenovou skupinu, která může být případně substituovaná až čtyřmi substituenty Rld;
(c) tří- až osmičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický monocyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž až dva atomy tvořící uvedený heterocyklický kruh mohou být případně substituované až čtyřmi substituenty Rld; a (d) osmi- až desetičlenný kondenzovaný heterocyklický bicyklický kruhový systém obsahující 1 až
5 .
Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce
A-Q
1e kde
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rle je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu -OMe, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, skupinu -CF3 a skupinu -CH2NH2; a
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
279
0 0 0 0
6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce kde
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rle je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu -OMe, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, skupinu -CF3 a skupinu -CH2NH2;
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
280
7 2- 7 fí <3. fř
NH NH
Η Η»
R je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
Rldl, Rld2 a Rld4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, skupinu -NO2,
291 • * ld3 le hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NH2, skupinu -NHAc, skupinu -NHSO2Me, skupinu -CH2OH a skupinu -CH2NH2;
je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -CF3, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, skupinu -NH2, skupinu -N(Me)2, hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NHSO2Me, skupinu -NO2, kyanoskupinu, skupinu -C(=O)-OMe, skupinu —CO2H, skupinu -C(=O)-NH2, skupinu -SO2NH2, skupinu -SO2CH3, skupinu -NHC(=O)-Me, skupinu -C (=0)-N (Me) 2, skupinu -CH2NH2, skupinu -CH2-N(Me)2, skupinu -CH2OH, skupinu -OCH2CO2H, skupinu
-OCH2C(=0)-OMe, skupinu -OCH2C(=0)-NH2 a skupinu -OCH2C(=0)-N(Me)2, «, «-> r> »r>
NH
Λ
NHj
NH
Λ
NM92
NH N\
G.
(Λ
IL ' N^-N
Ma Η Me °Jn- OMďJ N-CHjCHjOMefJ N— CHS N—
OjS^N- CHjCHzN(Me)fOj H !
SQ,
N ' H
Md' </ Vl-CI-VCH/I- C^S ^N-CH^CHgQ.
N-CHtCKiNH' OjS^N-CřhC^NH/—lí
MftJ^N-CH2CH2N(Me>- X n~A
Wft I v® jeru μ* I
Me
Me
Mď
SOi
MeN N-CřtCHjNHk^SQ
Me Ma
Me / \ N u KJ θ u Ml· o N-CH,CH2N(M0b 0 _H /S J £ «
HN-1 ? J N 'rf
NH, je vybraná ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru a atom bromu, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu a skupinu -OMe
0 0 • 0
292 • 0*0 *0 *0 000 a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
16.
Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnuj ící a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
293
17.
Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnuj ící a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto'sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
294 • »*a 0 0 00 ·00
18.
Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnuj ící 3-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]benzoylamino) fenoxy)benzamidin; 3-(4-fluor-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzamidin; 3 - (4tri fluormethyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzamidin; 3-(4-methylsulfonyi-2(4 - [(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzamidin; 3-(5-hydroxy-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzamidin; 3-(4-methoxykarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzamidin; 3-(4-hydroxykarbonyl-2(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy)benzamidin; 3-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) -fenylamino)benzamidin; 7-(2-(4-[(2-aminosulfonyl) fenyl]benzoylamino)fenoxy)-1-aminoisochinolin; 7-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)-4fluorfenoxy)-1-aminoisochinolin; 7-(2-(4-[(2-aminosulfonyl )fenyl]benzoylamino)-4-trifluormethylfenoxy)-1aminoisochinolin; 7-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]benzoylamino)-4-methylsulfonylfenoxy)-1-aminoisochinolin 3-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl] fenylaminokarbonyl-4nitrofenoxy)benzamidin; 3-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl] fenylaminokarbonyl-4-aminofenoxy)benzamidin, 3- (2- (4-[ (2 aminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl-4-chlorfenoxy)benzamidin; 3-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl-4-brcmfenoxy)benzamidin; 2-brom-6-(2-(4[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxynaftalen; 3-methoxykarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxynaftalen; 3-hydroxykarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) fenoxynaftalen; 3-aminokarbonyl-2-(4-[(2295 tt v · · · · • tt amínosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxynaftalen ; 3-methoxykarbonyl-2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenoxy-6-bromnaftalen; 3-hydroxykarbonyl-2-Γ4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) fenoxy-6-bromnaftalen; N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2—4— [(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)fenylkarboxamid; N- (5-chlor-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl) fenyl]fenylkarbonylamino)fenylkarboxamid;
N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid; N-(5-chlor-2pyridinyl) — (2— (4—[(2-methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid; N-(4-brom-2-methoxykarbonyfenyl)(2-(4-[(2-methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid; N-(4-chlor-2-methoxykarbonyfenyl)-(2-(4[(2-methylsulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid; N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl) fenyl]fenylkarbonylamino)pyridinyl-3-karboxamid; N-(5-chlor-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)pyridinyl-3-karboxamid; N-(5-brom-2pyridinyl)-(3-4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino) pyridinyl-2-karboxamid; N-{5-chlor-2pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl) fenyl]fenylkarbonylamino) pyridinyl-3-karboxamid; N-(4-brom-2nitrofenyl)-(2 - (4 —[(2-methylsulfonyl}fenyl]fenylkarbonyl)-amino) fenylkarboxamid; amid kyseliny N-(4bromfenyl)—N' — (4 —[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenyl)maleamové; amid kyseliny N1-(5-brompyridin-2-yl)-N4-(4[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenyl) -2-methylmaleamové; amid kyseliny N1-(5-brompyridin-2-yl)-N4- (4-[(2-aminosulfonyl) fenyl]fenyl)-3-methylmaleamové; N-(5-brom-2pyridinyl) — (2— (4 —[(2-aminosulfonyl)fenyl]• ·
296 • · fenylkarbonyl)amino)-4-nitrofenylkarboxamid; N-(5-brom-2 pyridinyl) — (2 —(4 —[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)-4-aminofenylkarboxamid; N-(5-chlor2-pyridinyl)-(2-(4-((2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl} amino)-4-aminofenylkarboxamid; N-(5-brom-2pyridinyl)-(2-(4-((2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl) amino)-4-methylsulfonylaminofenylkarboxamid;
N-(5-chlor-2-pyridinyl)-(2-(4-((2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonyl)amino)-4-methylsulfonylaminofenylkarboxamid; N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-[(2-aminosulfonyl) fenyl]fenylkarbonyl)amino)-5-aminofenylkarboxamid; N-(5-chlor-2-pyridinyl)-(2-(4-((2-aminosulfonyl) fenyl]fenylkarbonyl)amino)-5-aminofenylkarboxamid; N-{5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-amidinofenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid; N-(5-brom-2pyridinyl)-(2-(4-(2-imidazolinyl)fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid; N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4—{5— tetrazolyl)fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid; N-(5brom-2-pyrídinyl)-(2-(4(-(1,1-dioxo(1, 4-thiazaperhydroin 4-yl))iminomethyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid;
N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-(4-(1-oxo(1,4-thiazaperhydroin 4-yl))iminomethyl]fenylkarbonyl)amino)fenylkarboxamid;
N-(5-brom-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]fenylkarbonylamino)-4,5-difluorfenylkarboxamid; 3-(2-(4[(2-aminosulfonyl)fenyl]-2-fluorfenylaminokarbonyl-4aminofenoxy)benzamidin; 3-(2-(4-[(2-aminosulfonyl)fenyl]
7 .
Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce
A-G-D.hn-O o o=í N
HNkde
Rle je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu, skupinu -OMe, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, skupinu -CF3 a skupinu -CH2NH2;
A-Q je vybraná ze skupiny zahrnující * ·
281 »♦· · «·
D je vybraná ze skupiny zahrnující a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
8. Sloučeniny podle nároku 1 obecných vzorců kde
J je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -NHC(=O)~ a skupinu -C(=O)NH-;
je vybraná ze skupiny zahrnující
Ν—\ Ν—\ N—\ ---.
-TT™ ~CD~ci
-Br
N=^ N
-θ-Br -/j-F MoQ2S
MeOjS
NC
F
HjNOC o2n
H2NOjS ./vsr
OiN
MeOjS
X • « 0 *♦··
282
0*00 ·· a všechny farmaceuticky přijatelné izomery, soli, hydráty a solváty těchto sloučenin a deriváty těchto sloučenin, které jsou prekurzory léčiv.
9. Sloučeniny podle nároku 1 obecných vzorců kde
R je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -SO2-NH2 a skupinu -SO2Me;
Rla je vybraná ze skupiny zahrnující atom .vodíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;
E je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -NHC(=O)- a skupinu -C(=O)NH-;
Rldl, Rld2 a Rld4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, skupinu -N02, hydroxylovou skupinu, skupinu -OMe, skupinu -NH2, • * 4 »4 4
283 • ·
9 9 9 ft · ·· • ftft ♦ · · ftftft používáním lékařských nástrojů a trombotické komplikace spojené s uchycením různých protetických prostředků.
Způsob inhibice koagulace biologických vzorků, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podávání sloučeniny podle nároku 4.
CZ2002961A 1999-09-17 2000-09-15 Benzamidy a příbuzné sloučeniny pro inhibici faktoru Xa CZ2002961A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15433299P 1999-09-17 1999-09-17
US18574600P 2000-02-29 2000-02-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002961A3 true CZ2002961A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=26851360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002961A CZ2002961A3 (cs) 1999-09-17 2000-09-15 Benzamidy a příbuzné sloučeniny pro inhibici faktoru Xa

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1216228B1 (cs)
JP (1) JP4744050B2 (cs)
KR (2) KR100760434B1 (cs)
CN (1) CN1272316C (cs)
AT (1) ATE412629T1 (cs)
AU (1) AU780787B2 (cs)
BR (2) BRPI0014076B8 (cs)
CA (1) CA2385592C (cs)
CZ (1) CZ2002961A3 (cs)
DE (1) DE60040676D1 (cs)
ES (1) ES2316383T3 (cs)
HK (1) HK1052497B (cs)
HU (1) HU230773B1 (cs)
IL (1) IL155155A0 (cs)
MX (1) MX226123B (cs)
NO (1) NO328151B1 (cs)
NZ (1) NZ517829A (cs)
WO (1) WO2001019788A2 (cs)

Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE311366T1 (de) 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
AU776053B2 (en) 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
ES2292607T3 (es) 2000-07-27 2008-03-16 Eli Lilly And Company Amidas heterociclicas sustituidas.
WO2002042270A1 (fr) 2000-11-22 2002-05-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzene substitues ou leurs sels
WO2002064567A2 (en) 2000-11-28 2002-08-22 Eli Lilly And Company Substituted carboxamides as inhibitors of factor xa
KR20040015036A (ko) * 2000-12-06 2004-02-18 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 인자 Ｘａ 억제제로서의 구아니딘 및 아미딘 유도체
ATE368643T1 (de) * 2001-03-30 2007-08-15 Millennium Pharm Inc Faktor xa benzamidin inhibitoren
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
AUPR738301A0 (en) * 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
MXPA04002397A (es) 2001-09-14 2004-12-02 Methylgene Inc Inhibidores de histona deacetilasa.
JP4209659B2 (ja) 2001-11-15 2009-01-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 アミジノ誘導体並びにそれを用いた抗血液凝固剤および血栓症治療剤
EP1312602A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-21 Eisai Co., Ltd. Amidino derivatives, and anticoagulants and thrombosis therapeutic agents containing them
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
AU2002350172A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
EP1507756B1 (en) 2002-05-24 2015-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
TW200409637A (en) 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
EP1798223B2 (en) 2002-11-18 2014-07-30 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
CA2515119A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
US7317027B2 (en) 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479680A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Azaindole derivatives as Factor Xa inhibitors
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
MXPA06000794A (es) 2003-07-22 2006-08-23 Astex Therapeutics Ltd Compuestos 1h-pirazola 3,4-disustituida y su uso como moduladores de quinasas dependientes de ciclina (cdk) y quinasa-3 de sintasa de glicogeno (gsr-3).
NZ545913A (en) 2003-09-19 2009-01-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW200524915A (en) 2003-09-26 2005-08-01 Tanabe Seiyaku Co Carbamoyl-type benzofuran derivatives
TW200512181A (en) 2003-09-26 2005-04-01 Tanabe Seiyaku Co Amide-type carboxamide derivatives
DE602004024910D1 (de) 2003-10-09 2010-02-11 Millennium Pharm Inc Thioethersubstituierte benzamide als inhibitoren von faktor xa
EP2228369A1 (en) 2003-12-23 2010-09-15 Astex Therapeutics Ltd. Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
US7687533B2 (en) 2004-03-18 2010-03-30 Pfizer Inc. N-(1-arylpyrazol-4l) sulfonamides and their use as parasiticides
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
US20080090836A1 (en) * 2004-09-20 2008-04-17 Peter Nilsson Pyrazole Compounds Useful In The Treatment Of Inflammation
BRPI0515546A (pt) 2004-09-21 2008-07-29 Syntha Pharmaceuticals Corp compostos para inflamação e usos imune-relacionados
WO2006040520A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2008517930A (ja) 2004-10-21 2008-05-29 トランス テック ファーマ，インコーポレイテッド ＧａｌＲ１のアゴニストとしてのビススルホンアミド化合物、組成物、及び使用法
KR101328273B1 (ko) 2004-12-28 2013-11-14 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
BRPI0519759A2 (pt) 2004-12-30 2009-03-10 Astex Therapeutics Ltd composiÇÕes farmacÊuticas
KR20140018997A (ko) 2005-01-07 2014-02-13 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
ES2331153T3 (es) 2005-03-10 2009-12-22 Pfizer Inc. Compuestos de n-sulfonilaminofeniletil-2-fenoxiacetamida sustituidos.
WO2006129164A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Pfizer Japan Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
US8343953B2 (en) 2005-06-22 2013-01-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5345842B2 (ja) 2005-06-23 2013-11-20 アステックス・セラピューティクス・リミテッド プロテインキナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体を含む医薬組み合わせ
US7678917B2 (en) * 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
US7781460B2 (en) 2005-09-05 2010-08-24 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-IV
SI1940786T1 (sl) 2005-09-16 2010-11-30 Arrow Therapeutics Ltd Bifenilni derivati in njihova uporaba pri zdravljenju hepatitisa C
EA025871B9 (ru) 2005-10-07 2017-08-31 Экселиксис, Инк. Ингибиторы mek и способы их применения
KR20080056220A (ko) 2005-10-19 2008-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐-아세트아마이드 ｎｎｒｔ 저해제
RU2416603C9 (ru) 2005-10-25 2012-06-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина
AU2006311544B2 (en) * 2005-11-08 2012-03-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical salts and polymorphs of N- (5-CHLORO-2-PYRIDINYL) -2- [ [4- [ (DIMETHYLAMINO) IMINOMETHYL] BENZOYL] AMINO] -5-METH OXY-BENZAMIDE, a factor XA inhibitor
WO2007077435A1 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
KR20090010098A (ko) 2006-05-05 2009-01-28 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자 저해제
WO2008001115A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
CN101595084B (zh) 2006-06-29 2013-01-02 金克斯医药品有限公司 用于调整激酶级联的二芳基组合物和方法
WO2008031534A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US8524907B2 (en) 2006-11-02 2013-09-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor Xa inhibitor
CA2669311C (en) 2006-11-13 2011-09-20 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
WO2008063504A2 (en) * 2006-11-13 2008-05-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Cyclohexenyl-aryl compounds for inflammation and immune-related uses
ES2703723T3 (es) 2006-12-14 2019-03-12 Exelixis Inc Métodos para usar inhibidores de MEK
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
CN101622231B (zh) 2007-02-28 2013-12-04 艾德维纳斯医疗私人有限公司 作为葡糖激酶激活剂的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US20080254036A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor xa inhibitor
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
ES2476605T3 (es) 2007-04-24 2014-07-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminohidrotiazina sustituidos con grupos cíclicos
US20080279845A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with a compound acting as a platelet adp receptor inhibitor
US8124605B2 (en) 2007-07-06 2012-02-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP2188257A2 (en) * 2007-08-07 2010-05-26 Cadila Healthcare Limited Sulfoximine derivatives as factor xa inhibitors
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
CA2728228A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
US8134000B2 (en) 2008-07-14 2012-03-13 Gilead Sciences, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
US8088771B2 (en) 2008-07-28 2012-01-03 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene inhibitor compounds
US8236843B2 (en) 2008-09-02 2012-08-07 Elder Pharmaceuticals Ltd. Anti inflammatory compounds
CN102186841A (zh) 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
CA2755394C (en) 2009-03-13 2021-10-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
US8524727B2 (en) 2009-03-30 2013-09-03 Astellas Pharma Inc. Pyrimidine compound
WO2010118063A2 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
NZ596863A (en) 2009-06-08 2014-02-28 Gilead Sciences Inc Alkanoylamino benzamide aniline hdac inhibitor compounds
CN102803204A (zh) 2009-06-08 2012-11-28 吉利德科学股份有限公司 环烷基氨基甲酸酯苯酰胺苯胺hdac抑制剂化合物
WO2011002817A1 (en) 2009-06-29 2011-01-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
ES2594402T3 (es) 2009-10-21 2016-12-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
WO2011061760A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Cadila Healthcare Limited Novel antithrombotic agents
WO2011071135A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体
JP5796872B2 (ja) 2009-12-17 2015-10-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩
WO2011075602A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
EA015918B1 (ru) * 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
WO2011129936A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
CN103097385B (zh) 2010-07-14 2016-08-03 诺华股份有限公司 Ip受体激动剂杂环化合物
US8927721B2 (en) 2010-10-29 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
US9221792B2 (en) 2010-12-17 2015-12-29 Agios Pharmaceuticals, Inc N-(4-(azetidine-1-carbonyl) phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase M2 (PMK2) modulators
MX336022B (es) 2010-12-21 2016-01-06 Agios Pharmaceuticals Inc Activadores de pkm2 bicíclicos.
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
ES2675903T3 (es) 2011-05-03 2018-07-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de piruvato quinasa para uso en terapia
CA2834692A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
EP2704571B1 (en) 2011-05-04 2020-04-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
KR20190007106A (ko) 2011-12-21 2019-01-21 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
TW201335160A (zh) 2012-01-13 2013-09-01 Novartis Ag Ｉｐ受體激動劑之雜環化合物
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
BR112015004205B1 (pt) 2012-08-28 2022-02-01 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoil-arilamidas, seu uso das mesmas como medicamentos para o tratamento da hepatite b, composição farmacêutica que as compreende e produto
EP2890680B1 (en) 2012-08-30 2018-02-28 Athenex, Inc. N-(3-fluorobenzyl)-2-(5-(4-morpholinophenyl)pyridin-2-yl) acetamide as protein tyrosine kinase modulators
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
KR102204520B1 (ko) 2012-10-12 2021-01-20 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료에 사용하기 위한 화합물의 신규 제조 방법
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
US9200268B2 (en) * 2012-12-27 2015-12-01 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for purification of serine proteases
US20140346397A1 (en) 2012-12-27 2014-11-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for purification of serine proteases
SI2961732T1 (sl) 2013-02-28 2017-07-31 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoil-arilamidi in njihova uporaba kot zdravila za zdravljenje hepatitisa B
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
EP2981536B1 (en) 2013-04-03 2017-06-14 Janssen Sciences Ireland UC N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
JP6529492B2 (ja) 2013-07-11 2019-06-12 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌の処置のためのｉｄｈ２突然変異体阻害剤としての２，４−または４，６−ジアミノピリミジン化合物
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
DK3024819T3 (en) 2013-07-25 2018-06-06 Janssen Sciences Ireland Uc GLYOXAMIDE-SUBSTITUTED PYRROLAMIDE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS MEDICINES FOR TREATING HEPATITIS B
GB201314452D0 (en) 2013-08-13 2013-09-25 Ostara Biomedical Ltd Embryo implantation
WO2015059212A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Janssen R&D Ireland Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US20150216938A1 (en) 2014-02-05 2015-08-06 Novira Therapeutics Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
EA035848B1 (ru) 2014-02-06 2020-08-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
KR20240010105A (ko) 2014-03-14 2024-01-23 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9597332B2 (en) 2014-12-02 2017-03-21 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl compounds for HBV treatment
GB201501302D0 (en) 2015-01-27 2015-03-11 Ostara Biomedical Ltd Embryo implantation
CN105985276B (zh) * 2015-01-28 2019-02-01 南京中瑞药业有限公司 一种3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
JP2018505207A (ja) 2015-02-11 2018-02-22 バジリア・ファルマスーチカ・インターナショナル・アーゲーＢａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇ 置換モノおよびポリアザナフタレン誘導体およびその使用
EA201792069A1 (ru) 2015-03-19 2018-04-30 Новира Терапьютикс, Инк. Производные азокана и азонана и способы лечения инфекций гепатита в
MX2017016041A (es) 2015-06-11 2018-04-24 Agios Pharmaceuticals Inc Metodos para usar activadores de piruvato cinasa.
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
CN106518758A (zh) * 2015-09-11 2017-03-22 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 贝曲西班中间体n-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制备方法
CA3000197A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
GB201517523D0 (en) 2015-10-05 2015-11-18 Ostara Biomedical Ltd Methods and compositions for managing reproduction
BR112018007656A2 (pt) 2015-10-15 2018-11-06 Agios Pharmaceuticals Inc terapia de combinação para tratamento de doenças malignas
MX2018004587A (es) 2015-10-15 2018-08-14 Agios Pharmaceuticals Inc Terapia de combinacion para tratar tumores malignos.
CN105348187B (zh) * 2015-12-02 2017-12-08 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种贝曲西班结构类似物及其制备方法和用途
JP2019511542A (ja) 2016-04-15 2019-04-25 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合阻害剤を含む組み合わせ及び方法
EP3254674A1 (en) 2016-06-08 2017-12-13 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of betrixaban maleate
EP3293174A1 (en) 2016-09-09 2018-03-14 Sandoz Ag Crystalline salts of betrixaban
TW201920081A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
MX2020003671A (es) 2017-10-06 2020-08-03 Forma Therapeutics Inc Inhibicion de peptidasa especifica de ubiquitina 30.
MX2020009531A (es) 2018-03-14 2020-10-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Regimen posologico del modulador del ensamblaje de la capside.
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
LT3860989T (lt) 2018-10-05 2023-06-12 Forma Therapeutics, Inc. Sulieti pirolinai, kurie veikia kaip ubikvitinui specifinės proteazės 30 (ups30) inhibitoriai
AU2020223865A1 (en) 2019-02-22 2021-07-15 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
JP2022532526A (ja) 2019-05-06 2022-07-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Ｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の処置において有用なアミド誘導体
CA3146459A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 2-aminoquinazolinone derivative
CA3164134A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
TW202146407A (zh) 2020-04-24 2021-12-16 日商大日本住友製藥股份有限公司 2-雜芳基胺基喹唑啉酮衍生物
UY39800A (es) 2021-06-04 2023-01-31 Vertex Pharma N–(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio
CN115057854A (zh) * 2022-04-19 2022-09-16 河北常山生化药业股份有限公司 马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2095619A (en) * 1937-10-12 Aryl oxides
WO1998006694A1 (en) * 1996-08-16 1998-02-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
ES2196396T3 (es) * 1996-12-23 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compuestos heteroaromaticos de 5 miembros conteniendo oxigeno o azufre como inhibidores del factor xa.
PL334250A1 (en) * 1996-12-23 2000-02-14 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing hetero-aromatic compounds and inhibitors of xa factor
CA2293824A1 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 Mimi Lifen Quan (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors
WO1999000121A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL133623A0 (en) * 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
CA2361149A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Aromatic amides

Also Published As

Publication number Publication date
BR0014076A (pt) 2002-10-15
MXPA02002763A (es) 2003-10-14
HK1052497A1 (en) 2003-09-19
CA2385592C (en) 2011-01-11
CA2385592A1 (en) 2001-03-22
MX226123B (es) 2005-02-07
NO20021229D0 (no) 2002-03-12
HK1052497B (zh) 2007-03-02
AU780787B2 (en) 2005-04-14
NZ517829A (en) 2004-12-24
HUP0203289A2 (hu) 2003-01-28
KR100760434B1 (ko) 2007-10-04
CN1391555A (zh) 2003-01-15
AU7486700A (en) 2001-04-17
NO328151B1 (no) 2009-12-21
DE60040676D1 (de) 2008-12-11
JP4744050B2 (ja) 2011-08-10
KR20020047175A (ko) 2002-06-21
WO2001019788A2 (en) 2001-03-22
NO20021229L (no) 2002-05-21
IL155155A0 (en) 2003-10-31
WO2001019788A3 (en) 2001-08-09
ES2316383T3 (es) 2009-04-16
EP1216228B1 (en) 2008-10-29
HU230773B1 (hu) 2018-03-28
EP1216228A2 (en) 2002-06-26
BRPI0014076B8 (pt) 2021-05-25
KR20020050784A (ko) 2002-06-27
ATE412629T1 (de) 2008-11-15
JP2003509406A (ja) 2003-03-11
CN1272316C (zh) 2006-08-30
HUP0203289A3 (en) 2004-04-28
BRPI0014076B1 (pt) 2018-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002961A3 (cs) Benzamidy a příbuzné sloučeniny pro inhibici faktoru Xa
US10179124B2 (en) Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US7285565B2 (en) Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US7312235B2 (en) Benzamide inhibitors of factor Xa
CZ2002959A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa
JP2003500376A (ja) Ｘａ因子の阻害剤
US20040077690A1 (en) Quaternary amidino based inhibitors of factor xa
US20230159489A1 (en) Phd inhibitor compounds, compositions, and use