PT1667992E - Derivados de quinazolina - Google Patents

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PT1667992E
PT1667992E PT04768483T PT04768483T PT1667992E PT 1667992 E PT1667992 E PT 1667992E PT 04768483 T PT04768483 T PT 04768483T PT 04768483 T PT04768483 T PT 04768483T PT 1667992 E PT1667992 E PT 1667992E
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quinazoline
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methoxy
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Robert Hugh Bradbury
Laurent Francois Andre Hennequin
Bernard Christophe Barlaam
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE QUINAZOLINA" A presente invenção refere-se a determinados derivados de quinazolina novos ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais possuem actividade antitumoral. A invenção também se refere a processoos para a preparação dos referidos derivados de quinazolina, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização em métodos terapêuticos, por exemplo, na preparação de medicamentos para utilização na prevenção ou tratamento em doença por tumor sólido em animais de sangue quente, tal como o homem.
Muitos dos actuais esquemas de tratamento para doenças resultantes da regulação anormal da proliferação celular, tais como a psoríase e o cancro, utilizam compostos que inibem a síntese de ADN e a proliferação celular. Até agora, os compostos utilizados nos referidos tratamentos são, em geral, tóxicos para as células, no entanto, os seus efeitos melhorados em células que se dividem rapidamente, tais como células tumorais, podem ser benéficos. Estão a ser actualmente desenvolvidas abordagens alternativas a estes agentes antitumorais citotóxicos, por exemplo, inibidores selectivos para vias de sinalização celular. É possível que estes tipos de inibidores tenham o potencial para apresentar uma selectividade melhorada de acção contra células tumorais e, como tal, é provável que reduzam a probabilidade da da terapia possuir efeitos secundários indesejados. 1
As células eucarióticas estão continuamente a responder a diversos sinais extracelulares que permitem a comunicação entre as células no interior de um organismo. Estes sinais regulam uma grande variedade de respostas fisicas na célula, incluindo a proliferação, diferenciação, apoptose e mobilidade. Os sinais extracelulares existem sob a forma de uma diversa variedade de factores solúveis, incluindo factores de crescimento, bem como factores parácrinos e endócrinos. Através da ligação a receptores transmembranares específicos, estes ligandos integram o sinal extracelular nas vias de sinalização intracelular, realizando, assim, a transdução do sinal através da membrana plasmática e permitindo à célula individual responder aos seus sinais extracelulares. Muitos destes processoos de transdução de sinal utilizam o processoo reversível da fosforilação de proteínas que estão envolvidas na promoção destas diversas respostas celulares. 0 estado de fosforilação das proteínas alvo é regulado por cinases e fosfatases específicas que são responsáveis pela regulação de cerca de um terço de todas as proteínas codificadas pelo genoma de mamífero. Uma vez que a fosforilação é um mecanismo regulador assim tão importante no processoo de transdução de sinal, não é, portanto, surpreendente que aberrações nestas vias intracelulares resultem no crescimento e diferenciação celular anormal e, deste modo, promovam a transformação celular (revisto em Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3_, 459-465) .
Tem sido amplamente mostrado que um número destas cinases da tirosina estão mutadas para formas constitutivas activas e/ou quando sobre-expressas resultam na transformação de uma variedade de células humanas. Estas formas mutadas e sobre-expressas da cinase estão presentes, numa grande proporção de tumores humanos (revisto in Kolibaba et al, Biochimica et 2
Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Uma vez que as cinases da tirosina desempenham papéis fundamentais na proliferação e diferenciação de uma variedade de tecidos, deu-se especial atenção a estas enzimas no desenvolvimento de novas terapias antitumorais. Esta família de enzimas está dividida em dois grupos - receptores cinases da tirosina e não receptores, e. g. Receptores EGF e a família SRC, respectivamente. A partir dos resultados de um grande número de estudos, incluindo o Projecto do Genoma Humano, foram identificadas cerca de 90 cinases da tirosina no genoma humano, destas, 58 são do tipo receptor e 32 são do tipo não-receptor. Estas podem ser compartimentadas em 20 sub-famílias receptor cinase da tirosina e 10 sub-famílias cinase da tirosina não-receptor (Robinson et. al, Oncogene, 2000, 1%_ 5548-5557) .
Os receptores cinase da tirosina são de particular importância na transmissão de sinais mitogénicos que iniciam a replicação celular. Estas grandes glicoproteínas, as quais se distribuem pela membrana plasmática da célula, possuem um domínio de ligação extracelular para os seus ligandos específicos (tal como o Factor de Crescimento Epidérmico (EGF) para o receptor EGF). A ligação dos ligandos resulta na activação da actividade enzimática da cinase do receptor que está codificada pela porção intracelular do receptor. Esta actividade fosforila aminoácidos tirosina chave nas proteínas alvo, resultando na transdução de sinais proliferativos através da membrana plasmática da célula. É conhecido que a família erbB de receptores da cinase da tirosina, a qual inclui o EGFR, o erbB2, o erbB3 e o erbB4, estão frequentemente envolvidos na condução da proliferação e da sobrevivência de células tumorais (revisto em Olayioye et al., 3 EMBO J., 2000, 19_, 3159) . Um mecanismo pelo qual tal pode ser conseguido é por sobre-expressão do receptor ao nível da proteína, em geral como resultado da amplificação de um gene. Tal tem sido observado em muitos cancros humanos comuns (revisto em Klapper et al., Adv. Câncer Res., 2000, 77, 25) tais como cancro da mama (Sainsbury et alBrit. J. Câncer, 1988, 58, 458; Guerin et al^, Oncogene Res., 1988, _3' 21; Slamon et al.,
Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Câncer Res.
Treat., 1994, 29_, 73 e revisto em Salomon et al., Crit. Rev.
Oncol. Hematol., 1995, _19, 183) , cancros das células não pequenas do pulmão (NSCLC) incluindo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Câncer, 1986, 54_, 265; Reubi et al., Int. J. Câncer, 1990, _45_, 269; Rusch et al., Câncer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al., Clin. Câncer Res., 2001, 1_, 1850) bem como outros cancros do pulmão (Hendler et al., Câncer Cell, 1989, 1_, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 603), cancro da vesícula (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Câncer Res., 2001, lj_ 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254), cancro do esófago (Mukaida et al., Câncer, 1991, _68, 142), cancro gastrointestinal, tais como o concro do cólon, rectal ou do estômago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149;
Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Câncer Invest., 2001, 1_9, 554), cancro da próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 2_4, 481; Kumar et al., 2000, 32_, 73; Scher et al., J. Natl. Câncer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 3T_, 1035, Martin-
Subero et al., Câncer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), cancro do ovário (Hellstrom et al., Câncer Res., 2001, £1, 2420), cancro da cabeça e do pescoço (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) ou cancro do pâncreas (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). À medida que mais tecidos tumorais humanos são testados para a expressão da família erbB de receptores cinase 4 da tirosina é esperado que, no futuro, a sua prevalência generalizada e importância sejam ainda mais realçadas.
Como uma consequência da má regulação de um ou mais destes receptores, é largamente aceite que muitos tumores se tornam clinicamente mais agressivos e isso correlaciona-se com um mau prognóstico para o doente (Brabender et al., Clin. Câncer Res., 2001, 1850; Ross et al., Câncer Investigation, 2001, 1_9, 554,
Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673). Para além destas conclusões clinicas, uma grande quantidade de informação pré-clinica sugere que a familia erbB de receptores cinase da tirosina está envolvida na transformação celular. Tal inclui as observações que muitas linhas de células tumorais sobre-expressam um ou mais dos receptores erbB e que o EGFR ou o erbB2, quando transfectados para células não tumorais, possuem a capacidade de transformar estas células. Este potencial tumorigénico tem continuado a ser verificado uma vez que ratinhos transgénicos que sobre-expressam erbB2 desenvolvem espontaneamente tumores na glândula mamária. Para além disto, alguns estudos pré-clínicos demonstraram que efeitos anti-proliferativos podem ser induzidos por remoção de uma ou mais actividades de erbB por moléculas pequenas inibidoras, anticorpos negativos ou inibidores dominantes (revisto em Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19_, 6550). Assim, tem sido reconhecidos que inibidores destes receptores cinase da tirosina devem ter valor como um inibidor selectivo da proliferação de células cancerígenas de mamíferos (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al., 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Para além desdes dados pré-clínicos, verificações utilizando anticorpos inibidores contra o EGFR e o erbB2 (c-225 e trastuzumab, 5 respectivamente) provaram ser benéficos em clínica para o tratamento de tumores sólidos seleccionados (revisto em Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
Foi detectada a amplificação e/ou actividade de membros do receptores cinase da tirosina do tipo erbB e, como tal, foram implicados no desempenho de um papel em alguns distúrbios proliferativos não malignos tais como psoríase (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, _6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), hiperplasia benigna da próstata (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32.? 73), aterosclerose e restenose (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, _58, 549). É, portanto, esperado que inibidores dos receptores cinase da tirosina do tipo erbB sejam úteis no tratamento destes e de outros distúrbios não-malignos de proliferação celular excessiva. 0 pedido de patente europeia EP 566226 revela alguns 4-anilinoquinazolinas que são inibidores do receptor cinase da tirosina.
Os pedidos de patente internacional WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034 e WO 97/38994 revelam que alguns derivados de quinazolina que têm um substituinte anilino na posição 4 e um substituinte nas posições 6 e/ou 7 possuem actividade inibidora do receptor cinase da tirosina. O pedido de patente europeia EP 837063 revela derivados 4-aminoquinazolina substituídos com arilo, tendo uma porção contendo um grupo arilo ou heteroarilo nas posições 6 ou 7 no anel de quinazolina. Os compostos são especificados como sendo úteis para tratar distúrbios hiperproliferativos. 6
Os pedidos de patente internacional WO 97/30035 e WO 98/13354 revelam que algumas 4-anilinoquinazolinas substituídas na posição 7 são inibidores do receptor cinase da tirosina do factor de crescimento endotelial vascular. 0 doumento WO 00/55141 revela compostos de 4-anilinoquinazolina 6,7-substituídos caracterizados por os substituintes nas posições 6 e/ou 7 tranportarem uma porção de ligação éster (RO-CO). O doumento WO 00/56720 revela compostos 6,7-dialcoxi-4-anilinoquinazolina para o tratamento de cancro ou de reacções alérgicas. O doumento WO 02/41882 revela compostos 4-anilinoquinazolina substituídos nas posições 6 e/ou 7 por um grupo substituinte pirrolidinil-alcoxilo ou piperidinil-alcoxilo. O doumento WO 03/082290 revela que alguns compostos 4-anilinoquinazolina 6,7-substituídos possuem actividade inibidora do receptor cinase da tirosina. Um exemplo específico de um tal composto é o 6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxi-quinazolina.
Nenhum dos docuentos da técnica anterior revela compostos 4-(2,3-di-halogenoanilino)quinazolina ou 4-(2,3,4-tri-halogenoanilino)-quinazolina. O Pedido de Patente Internacional N° PCT/GB03/01306, ainda não concedido, descreve que alguns 4-(2,3-di- 7 halogenoanilino)derivados de quinazolina possuem forte actividade antitumoral e, em particular, são selectivos para o EGFR. Um exemplo específico de um tal composto é o 6-{[1-(carbamoilmetil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina.
Os requerentes verificaram, no entanto, de um modo surpreendente, que a adição de um substituinte ao grupo carbamoílo e, opcionalmente, adicionar mais um substituinte ao grupo anilina, produz um grupo seleccionado de compostos com actividade melhorada no facto de os compostos terem uma dupla actividade, sendo efeito particular como inibidores da cinase erbB2, enquanto retendo o efeito inibidor da EGF, tornando-os de particular aplicação clínica no tratamento de tumores onde estão implicadas ambas estas cinases.
Sem querer dar a entender que os compostos revelados na presente invenção possuem actividade farmacológica apenas em virtude de um efeito num único processoo biológico, pensa-se que os compostos proporcionam um efeito antitumoral devido à inibição de dois receptores cinase da tirosina da família erbB que estão envolvidos nos passos de transdução de sinal que conduzem à proliferação de células tumorais. Em particular, pensa-se que os compostos da presente invenção proporcionam um efeito antitumoral através da inibição dos receptores cinase da tirosina EGFR e/ou erbB2.
De acordo com um primeiro aspecto da invenção é proporcionado um derivado da quinazolina com a Fórmula I: ο,
tf w
I em que n é 0, 1, 2 ou 3, cada R5 é independentemente seleccionado de halogeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, sulfamoílo, alcenilo (2-8C), alceniloxilo(2-6C), trifluorometilo, alcinilo(2-8C), alquilo(1-6C) alcoxilo (1-6C), alciniloxilo(2-6C), alquiltio(1-6C) , alquilsulfinilo(1-6C) , alquilamino(1-6C), alcoxicarbonilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1- alquilsulfonilo (1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquilsulfamoilo(1-6C), em que R6 e R7 são 6C)]sulfamoílo, C(0)NR6R7 independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo (1-6C) opcionalmente substituído, cicloalquilo(3-8C) opcionalmente substituído ou arilo opcionalmente substituído, ou R6 e R7 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído, o qual pode conter heteroátomos adicionais; X1 é uma ligação directa ou 0; R1 é seleccionado de hidrogénio e alquilo(1-6C), em que o grupo alquilo(1-6C) é opcionalmente substituído por um ou 9 mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo e halogeno, e/ou um substituinte seleccionado de amino, nitro, carboxilo, ciano, halogeno, alcoxilo(1-6C), hidroxialcoxilo(1-6C) , alcenilo(2-8C), alquilsulfinilo(1-6C) , alquilamino(1-6C), alcinilo (2-8C), alquiltio(1-6C), alquilsulfonilo(1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo(2-6C), alcanoiloxilo(2-6C), alcanoilamino(2-6C), N-alquil(1-6C)-alcanoilamino(2-6C), alcoxicarbonilo(1-6C), sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoílo, alcanossulfonilamino(1-6C) e N-alquil(1-6C)-alcanossulfonilamino(1-6C) ; m é 0, 1, 2 ou 3; R2 é hidrogénio ou alquilo(1-6C); e R3 é alquilo (1-6C), alcenilo (2-6C), alcinilo (2-6C) ou alcoxilo(1-6C), qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído num átomo de carbono com um grupo alcoxilo (1-6C), amino, alquilamino(1-6C), dialquilamino(1-6C), ou um grupo S (0)salquilo(1-6C) em que s é 0, 1 ou 2, ou um anel heterociclico saturado de 5 ou 6 membros, o qual contém, opcionalmente, heteroátomos adicionais seleccionados a partir de oxigénio, enxofre ou NR8, em que R8 é hidrogénio, alquilo (1-6C), alcenilo (2-6C), alcinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-6C) ou alquilcarbonilo(1 — 6C); ou R2 e R3 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico saturado de 5 ou 6 10 membros, o qual contém, opcionalmente, heteroátomos adicionais seleccionados a partir de oxigénio, S, SO ou S (0)2 ou NR8, em que R8 é tal como acima definido; contanto que o derivado quinazolina não seja: 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1- [(dimetilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi- quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]—6—{1 — [(dimetilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1 — [(dietilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(pirolidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(4-metil-piperazin-l-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 11 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-etoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina; 4-[(3-etinil-fenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]—6—{1— [(etilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]—6—{1— [(isopropilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]—6—{1— [(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6—{1 — [(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 12 4 - [(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l- [(metilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6—{1 — [(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(pirrolidin-1-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi-l-7-metoxi-quinazolina; 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1- [(metilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi- quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2- metoxietil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi- quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 13 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-3-metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carboniletil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; ou 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonilpropil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Nesta descrição, o termo genérico "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e de cadeia ramificada, tais como propilo, isopropilo e terc-butilo, e grupos cicloalquilo(3-7C) tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. No entanto, referências a grupos alquilo individuais, tal como "propilo", são especificas apenas para a versão de cadeia linear, referências individuais a grupos alquilo de cadeia ramificada, tal como "isopropilo", são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada, e referências a grupos cicloalquilo individuais, tal como "ciclopentilo", são específicas apenas para aquele anel de 5 membros. Uma convenção análoga aplica-se a outros termos genéricos, por exemplo alcoxilo (1-6C) inclui metoxilo, etoxilo, ciclopropiloxilo e ciclopentiloxilo, alquilamino(1-6C) inclui 14 metilamino, etilamino, ciclobutilamino e ciclo-hexilamino, e di-alquilamino(1-6C) inclui dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino e N-ciclo-hexil-N-etilamino. 0 termo "arilo" refere-se a anéis hidrocarboneto aromáticos, tais como fenilo ou naftilo. Os termos "heterocíclico" ou "heterociclilo" incluem estruturas de anel que podem ser mono ou biciclicos e contêm desde 3 a 15 átomos e, pelo menos um deles e, de modo adequado, desde 1 a 4 deles, é um heteroátomo, tais como oxigénio, enxofre ou azoto. Os anéis podem ser aromáticos, não aromáticos ou parcialmente aromáticos no sentido em que um anel de um sistema de anel fundido pode ser aromático e o outro não aromático. Exemplos particulares de um tal sistema de anel incluem furilo, benzofuranilo, tetra-hidrofurilo, cromanilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, piperidinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, indolilo, indolinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, morfolinilo, 4H-1,4-benzoxazinilo, 4H-1,4-benzotiazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetra-hidropiranilo, oxepanilo, oxazepanilo, tetra-hidro-1,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetra-hidro-l,4-tiazinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, di-hidropiridinilo, tetra-hidropiridinilo, di-hidropirimidinilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidrotiopiranilo ou tiomorfolinilo. 15
Exemplos particulares de grupos heterocíclico incluem tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo ou N-alquil(1-6C)pirrolidina ou N-alquil(1-6C)piperidina.
Os anéis que incluam átomos de azoto, podem transportar um átomo de hidrogénio ou um grupo substituinte, tal como um grupo alquilo(1-6C), caso seja necessário para satisfazer os requisitos de ligação do azoto, ou os anéis podem estar ligados ao resto da estrutura através de um átomo de azoto. Um átomo de azoto dentro de um grupo heterociclilo pode ser oxidado de modo a fornecer o N óxido correspondente.
Os compostos exibem, em geral, propriedades físicas favoráveis, tal como uma elevada solubilidade, embora retendo uma elevada actividade antiproliferativa. Para além disso, muitos dos compostos de acordo com a presente invenção são inactivos ou apenas pouco activos num ensaio de hERG.
Deve ser entendido que, na medida em que alguns dos compostos de Fórmula I acima definidos podem existir em formas opticamente activas ou racémicas por virtude de um ou mais átomos de carbonos e/ou de enxofre assimetricamente substituídos e, por consequência, podem existir e ser isolados como enantiomericamente puros, uma mistura de diastereoisómeros ou como um racemato. A presente invenção inclui, na sua definição, qualquer forma estereoisomérica, racémica, opticamente activa, enantiomericamente pura, mistura de diastereoisómeros, do composto de Fórmula I, ou suas misturas, o qual possui a actividade mencionada acima. A síntese de formas opticamente activas pode ser realizada através de processoos de química orgânica comuns bem conhecidas na técnica, por exemplo pela síntese a partir de materiais de partida opticamente activos ou 16 através da resolução de uma forma racémica. De um modo semelhante, a actividade mencionada acima pode ser avaliada utilizando as técnicas de laboratório comuns referidas a seguir. A invenção refere-se a todas as formas tautoméricas dos compostos de Fórmula I que possuam actividade antiproliferativa.
Deve também ser entendido que alguns compostos de Fórmula I podem existir em formas solvatadas bem como em formas não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção envolve todas essas formas solvatadas que possuam actividade antiproliferativa.
Deve também ser entendido que alguns compostos de Fórmula I podem exibir polimorfismo e que a invenção envolve todas essas formas que possuam actividade antiproliferativa.
Os valores adequados para os radicais genéricos referidos acima incluem os abaixo expostos.
Os valores adequados para qualquer dos grupos R1, R2, R3 ou R5, tal como definido acima ou abaixo nesta descrição incluem:- para halogeno fluoro, cloro, bromo e iodo; para alquilo(1-6C): metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, pentilo e hexilo; para alquilo(1 — 4C): metilo, etilo, propilo, isopropilo e terc-butilo; ipara alcoxilo (1-6C) : metoxilo, etoxilo, propoxilo, 17 para alcenilo (2-8C) : isopropoxilo e butoxilo; vinilo, isopropenilo, alilo e but-2-enilo; para alcinilo (2-8C) : etinilo, 2-propinilo e but-2-inilo; para alceniloxilo(2-6C): viniloxilo e aliloxilo; para alciniloxilo(2-6C): etiniloxilo e 2-propiniloxilo; para alquiltio(1-6C): metiltio, etiltio e propiltio; para alquilsulfinilo(1-6C) : metilsulfinilo e etilsulfinilo; para alquilsulfonilo(1-6C) : metilsulfonilo e etilsulfonilo; para alquilamino(1-6C) : metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino e butilamino; para di-[alquil(1-6C)]amino: dimetilamino, dietilamino, N etil-N-metilamino e diisopropilamino; para alcoxicarbonilo(1-6C): metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo; para N-alquilcarbamoílo(1-6C): N-metilcarbamoílo, N-etilcarba-moílo, N-propilcarbamoílo e N-isopropilcarbamoílo; para N,N-di-[alquil(1-6C)]car- N,N-dimetilcarbamoílo, N-etil-N- bamoílo: metilcarbamoílo e N,N-dietilcarbamoílo; para alcanoílo (2-6C): acetilo, propionilo e isobutirilo; 18 para alcanoiloxilo(2-6C): acetoxilo e propioniloxilo; \ para alcanoilamino(2-6C): acetamido e propionamido; para N-alquil(1 — 6C)- N-metilacetamido e N-| alcanoilamino(2-6C) : metilpropionamido; para N-alquilsulfamoílo(1-6C) : N-metilsulfamoílo, N -j etilsulfamoílo e N-| isopropilsulfamoílo; para N,N-di-[alquil(1-6C)]sul- N,N-dimetilsulfamoílo e N- metil-l famoílo: N-etilsulfamoílo; para alcanossulfonilamino(1- metanossulfonilamino e\ 6C) : etanossulfonilamino; para N-alquil(1 — 6C) — N-metilmetanossulfonilamino ei alcanossulfonilamino(1-6C): N-metiletanossulfonilamino; para hidroxialcoxilo(1-6C) : hidroximetoxilo, 2-\ hidroxietoxilo, l-hidroxietoxiloij e 3-hidroxipropoxilo.
Deve ser entendido que quando R1 é um qrupo alquilo(1-6C) substituído por, por exemplo, amino, para dar, por exemplo, um qrupo 2-aminoetilo, é o qrupo alquilo(1-6C) que está ligado ao grupo X1 (ou ao anel de quinazolina quando X1 é uma ligação directa) .
Quando é feita referência, nesta descrição, a um grupo alquilo(I-4C) deve ser entendido que tais grupos referem-se a grupos alquilo contendo até 4 átomos de carbono. Uma pessoa especializada irá entender que exemplos representativos dos grupos referidos são os listados acima sob alquilo(1-6C) que 19 contenham até 4 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e terc-butilo. De modo semelhante, referências a um grupo alquilo(1-3C) referem-se a grupos alquilo contendo até 3 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo e isopropilo. Uma convenção semelhante é adoptada para os outros grupos listados acima, tais como alcoxilo(1-4C), alcenilo(2-4C), alcinilo(2-4C)e alcanoílo (2-4C) .
No composto de Fórmula I, os átomos de hidrogénio estão presentes nas posições 2, 5 e 8 no anel de quinazolina.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de Fórmula I é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto de Fórmula I, por exemplo, um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico ou orgânico, tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico ou maleico; ou, por exemplo, um sal de um composto de Fórmula I que é suficientemente acídico, por exemplo, um sal de metal acalino ou alcalino-terroso, tais como um sal de cálcio ou magnésio, ou um sal de amónio, ou um sal com uma base orgânica, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Exemplos particulares de n são 1, 2 ou 3, de modod adequado 2 ou 3.
De modo adequado cada R5 é independentemente seleccionado de halogeno, trifluorometilo, alquilo(1-6C), alcenilo (2-8C), alcinilo (2-8C) ou um grupo C(0)NR6R7 onde Rê e R7 são como definido acima. 20
Em particular, cada grupo R5 é independentemente seleccionado de halogeno, tais como cloro ou fluoro.
Substituintes particulares para grupos R6 e R7 onde estes são outros que não hidrogénio, incluem grupos halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, alcenilo (2-8C), alcinilo(2-8C), alcoxilo(1-6C), alceniloxilo(2-6C), alciniloxilo (2-6C), alquiltio(1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo(1-6C), alquilamino(1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxicarbonilo (1-6C), N-alquilcarbamoílo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, N-(1-6C)alquilsulfamoil, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, cicloalquilo (3-8C), arilo ou heterocíclico.
Exemplos particulares de substituintes arilo para R6 ou R7 incluem fenilo ou naftilo, em particular fenilo.
Exemplos particulares de substituintes heterocíclicos para R6 ou R7 incluem anéis heterocíclicos de 5 ou 6 membros, tais como furilo, tetra-hidrofurilo, tienilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isothazolilo, morfolinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo ou tetrazolilo.
Quando R6 e R7 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído, este é, por exemplo, um anel de 5 ou 6 membros que é saturado ou insaturado. Exemplos particulares incluem piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo ou tiomorfolino. Em alternative, R6 e R7 formam, em conjunto, um grupo alcenilo (3-6C). 21
Os anéis heterocíclicos formados por R6 e R7 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem estar substituídos por qualquer dos grupos mencionados acima relativamente a R6 e R7. Além disso, estes anéis podem estar substituídos por um ou mais grupos alquilo(1-6C), os quais podem eles próprios estar opcionalmente substituídos por um ou mais grupos seleccionados de halogeno, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, sulfamoílo, trifluorometilo, alcenilo(2-8C), alcinilo(2-8C), alcoxilo(1-6C), alceniloxilo(2-6C), alciniloxilo(2-6C), alquiltio(1-6C), alquilsulfinilo(1-6C), alquilsulfonilo(1-6C), alquilamino(1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxicarbonilo(1-6C), N-(1-6C)alquil-carbamoílo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoílo, N-alquilsul-famoílo(1-6C) ou N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoílo.
Um grupo de exemplos de substituintes para R6 ou R7 onde eles são outros que não hidrogénio são os grupos ciano, hidroxilo, alcenilo (2-8C), alcinilo(2-8C), alcoxilo(1-6C), alquiltio(1-6C), alquilamino(1-6C), arilo, tal como fenilo, ou heterocíclico, tal como furilo, e adicionalmente, onde R6 e R7, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel, grupos alquilo(1-6C), tal como metilo.
Onde n é 1, 2 ou 3, um grupo R5 adequado está numa posição orto (2-) no anel benzénico.
Onde n é 1, 2 ou 3, um grupo R5 adequado está numa posição meta (3-) no anel benzénico.
Assim, quando n é 1, o grupo R5 adequado está numa posição orto (2-) ou meta (3-) no anel benzénico. 22
Numa aspecto da invenção, quando n é 2, o primeiro grupo R5 adequado está numa posição meta e o segundo grupo R5 adequado está numa posição orto ou para no anel benzénico e, assim, o anel tem substituintes nas posições 2- e 3- ou 3- e 4- no anel benzénico.
Num outro aspecto da invenção, quando n é 2 ou 3, o primeiro grupo R5 adequado está numa posição orto e o segundo grupo R5 adequado está numa posição meta e, opcionalmente (quando n é 3), o terceiro grupo R5 adequado está numa posição para no anel benzénico. Assim, quando n é 2, o anel tem substituintes adequados nas posições 2- e 3- no anel benzénico e quando n é 3, o anel tem substituintes adequados nas posições 2-, 3- e 4-no anel benzénico.
Os requerentes verificaram, surpreendentemente, que derivados de quinazolina tendo substituintes (por exemplo, substituintes halogeno) nas posições 2- e 3- ou nas posições 2-, 3- e 4- no anel benzénico comparados com derivados de quinazolina tendo substituintes nas posições 3- e 4- no anel benzénico produzem compostos com actividade melhorada em que os compostos têm uma potência aumentada contra receptores cinase da tirosina erbB2 e/ou EGFR (em particular erbB2) em ensaios celulares. Pensa-se que derivados de quinazolina tendo substituintes (por exemplo, substituintes halogeno) nas posições 2- e 3- ou nas posições 2-, 3- e 4- no anel benzénico irão, também, ter uma potência in vivo aumentada contra receptores cinase da tirosina erbB2 e/ou EGFR (em particular erbB2).
De modo adequado, quando n é 2 ou 3, cada grupo R5 é um átomo halogeno igual ou diferente, tais como cloro ou fluoro. De 23 modo adequado, pelo menos um grupo R5 é fluoro, em que pelo menos um fluoro está, de um modo preferido posicionado numa posição orto (2-) no anel benzénico.
De modo adequado, quando n é 2, cada qrupo R5 é um átomo haloqeno igual ou diferente. Em particular, um grupo R5 é cloro, e este está, de um modo preferido, numa posição meta (3-) no anel benzénico ao qual está ligado, e o outro grupo R5 grupo é fluoro, o qual está, de um modo preferido, numa posição orto (2-) ou para (4-) (de um modo preferido numa posição orto (2-) ) no anel benzénico.
De modo adequado, quando n é 3, cada grupo R5 é um átomo halogeno igual ou diferente. Em particular, um grupo R5 é cloro, e este está, de um modo preferido numa posição meta (3-) no anel benzénico ao qual está ligado, e os outros dois grupos R5 são, cada, fluoro, que estão, de um modo preferido, na posição orto (2-) e para (4-), respectivamente, no anel benzénico.
Assim, exemplos particulares do grupo de sub-fórmula (i):
na Fórmula I são grupos de sub-fórmula (ii): 24
em que (a) um de R10 ou R12 é hidrogénio e o outro é halogeno, tais como cloro ou fluoro, e particularmente fluoro, e R11 é halogeno, tais como cloro ou fluoro, e particularmente cloro, ou (b) R10 é halogeno, tais como cloro ou fluoro, e particularmente fluoro, R11 é halogeno, tais como cloro ou fluoro, e particularmente cloro, e R12 é hidrogénio ou halogeno, tais como cloro ou fluoro, e particularmente fluoro, ou (c) R10 é fluoro, R11 é cloro e R12 é hidrogénio ou fluoro. Em particular, R10, R11 e R12 são como definidos em (b) e/ou (c) .
Numa forma de realização, quando n é 2, cada grupo R5 é um átomo halogeno igual ou diferente (tal como fluoro e/ou cloro) e o primeiro grupo R5 está numa posição orto e o segundo grupo R5 está numa posiçlão meta no anel benzénico, então (i) quando m é 0, 1, 2 ou 3, R3 não é alquilo (1-6C) e (ii) quando m é 0, R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, não formam um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, o qual opcionalmente contém heteroátomos adicionais seleccionados de oxigénio, S, SO ou S (O) 2 ou NR8 quando R8 é hidrogénio, alquilo(1-4C) ou alquilsulfonilo(1-4C) .
De modo adequado, X1 é oxigénio.
Em particular, R1 é seleccionado de hidrogénio, alquilo (1-6C) e alcoxi(1-6C)alquilo (I-6C), em que qualquer grupo 25 alquilo(1-6C) em R1 apresenta, opcionalmente, um ou mais (de modo adequado, 1 ou 2) substituintes hidroxilo ou halogeno. Mais em particular, R1 é seleccionado de alquilo(1-6C), de um modo preferido, de alquilo (1-4C) e, de um modo ainda mais preferido, de alquilo (1-2C) . Por exemplo, R1 pode ser metilo.
Por exemplo, R^X1- é seleccionado a partir de metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, ciclopropilmetoxilo, 2-hidroxietoxilo, 2-fluoroetoxilo, 2-metoxietoxilo, 2,2-difluoroetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo ou 3-hidroxi-3-metilbutoxilo.
Em particular, R1-X- é seleccionado a partir de hidrogénio, alcoxilo (1-4C) e alcoxi(1-4C)alcoxilo(1-4C). Por exemplo, R'-X-é seleccionado a partir de hidrogénio, metoxilo, etoxilo e 2-metoxietoxilo. Um exemplo particular de um grupo R^X1- é o metoxilo.
De modo adequado m é 1, 2 ou 3. De um modo preferido, m é 0 ou 1 (de um modo mais preferido, 1).
Quando R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado, o qual contém, opcionalmente, heteroátomos adicionais, o anel heterocíclico é, em particular, um anel de 6 membros.
Quando R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 (de um modo preferido, 6) membros, o qual, opcionalmente, contém heteroátomos adicionais, este contém, de modo adequado, heteroátomos adicionais seleccionado a partir de 0 e NR8, em que R8 é tal como definido em relação à Fórmula I. 26
Quando R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, o qual, opcionalmente, contém heteroátomos adicionais, tal compreende, de modo adequado, um anel pirrolidina, um anel morfolina, um anel piperidina ou um anel piperazina, o qual é opcionalmente substituído no átomo de azoto disponível, por um grupo R8, tal como acima definido. Em particular, o anel heterocíclico compreende um anel morfolina ou um anel piperazina o qual é, opcionalmente, substituído no átomo de azoto o disponível por um grupo R , tal como definido em relação à Fórmula I.
Exemplos particulares de grupos R8 incluem alquilo(1-3C) tal como metilo; alquilsulfonilo (1-3C) tal como metilsulfonilo; alquilcarbonilo(1-3C), tal como acetilo; alcenilo(2-4C), tal como alilo; ou alcinilo (2-4C), tal como propargilo. Em particular, R8 é um grupo alquilo(1-3C), tal como metilo.
Assim, quando R2 em conjunto com R3 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros o qual, opcionalmente, contém heteroátomos adicionais, tal compreende, de modo adequado, um anel morfolina. Outros exemplos incluem pirrolidina, piperidina, piperazina ou N-metilpiperazina, em particular piperazina ou N-metilpiperazina.
De um modo preferido, R2 é hidrogénio ou alquilo (1-3C) .
Em particular R2 é hidrogénio ou metilo (de um modo preferido hidrogénio). 27
Os substituintes adequados para R3 incluem alcoxilo(1-6C), alquilamino(1-6C), dialquilamino(1-6C) ou um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, o qual contém, opcionalmente, heteroátomos adicionais seleccionados de oxigénio, enxofre ou NR8, em que R8 é tal como acima definido.
Em particular, substituintes adequados para R3 incluem alcoxilo(1-3C), tal como metoxilo, amino, alquilamino(1-3C), dialquilamino(1-3C), tal como dimetilamino, alquilsulfonilo(1-3C), um anel pirrolidina ou um anel piperazina, o qual pode conter, no átomo de azoto disponível, um grupo alquilo(1-3C), tal como metilo, um grupo alcenilo(2-4C), tal como vinilo, um grupo alcinilo(2-4C), tal como propargilo, um grupo alquilsulfonilo(1-5C) , tal como metilsulfonilo, ou um grupo alquilcarbonilo(1-6C), tal como acetilo.
De modo adequado, R3 é alquilo(1-6C), em particular alquilo(1-3C), tal como metilo ou etilo. De modo adequado, R2 é hidrogénio e R3 é alquilo(1-6C), em particular alquilo(1-3C), tal como metilo ou etilo. Exemplos particulares dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula IA:
0
Fr— n
IA 28 em que R2, R3 e m são tal como acima definido, R10, R11 e R12 são tal como definidos em relação à sub-Fórmula (ii) acima e R13 é seleccionado a partir de hidrogénio, metoxilo, etoxilo e 2-metoxietoxilo, e especialmente metoxilo.
Para evitar qualquer dúvida, quando os compostos de Fórmula I são definidos como compostos de Fórmula IA, o derivado de quinazolina não é: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l- [(dimetilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi- quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]—6—{1—[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinaxolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1 — [(dimetilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1 — [(dietilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(pirrolidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 29 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-etoxi-quinazolina; 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfoiin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina; 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-1-[(etilamino)carbonil] piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1- [(isopropilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1 — [(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]—6—{1—[(morfolin-4-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]—6—{1— [(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]—6 — {1—[(morfolin-4- il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina 30 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1 — [(metilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ΙΕ (dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(pirrolidin-1-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4- il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{l- [(metilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi- quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]—6—{1— [ (2- metoxietil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi- quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]—6—{1— [ (3 — metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi- quinazolina; 31 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-3-metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4- il)carboniletil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; ou 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il) carbonilpropil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outros exemplos particulares dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmulas IB e IC:
32
F
em que R2, R3 e m são tal como acima definido e R13 é seleccionado de hidrogénio, metoxilo, etoxilo e 2-metoxietoxilo, e especialmente metoxilo.
Outros exemplos particulares dos compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula ID: em que:
R5a e RSb são, independentemente, seleccionados de halogeno (por exemplo, fluoro e/ou cloro); X1 é uma ligação directa ou 0; R1 é seleccionado de hidrogénio e alquilo(1-6C), em que o grupo alquilo(1-6C) é, opcionalmente, substituído por um ou 33 mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados a partir de hidroxilo e halogeno, e/ou um substituinte seleccionado a partir de amino, nitro, carboxilo, ciano, halogeno, alcoxilo(1-6C) , hidroxialcoxilo (1-6C), alcenilo(2-8C), alcinilo(2-8C), alquiltio(1-6C), alquilsulfinilo(1-6C), alquilsul- fonilo (1-6C), alquilamino(1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoílo, alcanoílo(2-6C), alcanoiloxilo(2-6C), alcanoilamino(2-6C), N-alquil(1-6C)-alcanoilamino(2-6C), alcoxicarbonilo (1-6C), sulfamoilo, N-alquilsulfa- moílo(l 6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcanossulfo-nilamino(1-6C) e N-alquil(1-6C)-alcanossulfonilamino(1-6C); m é 0, 1, 2 ou 3; R2 é hidrogénio ou alquilo(1-6C); e R3 é alquilo(1-6C), em que o grupo alquilo(1-6C) é opcionalmente substituído num átomo de carbono por um alcoxilo(1-6C), amino, alquilamino(1-6C), dialquilamino(1-6C), ou um grupo S (O) 3alquilo(1-6C) em que s é 0, 1 ou 2, ou um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, o qual, opcionalmente, contém heteroátomos adicionais seleccionados de oxigénio, enxofre ou NR8, em que R8 é hidrogénio, alquilo(1-6C), alcenilo (2-6C), alcinilo (2-6C) , alquilsulfonilo (1-6C) ou alquilcarbonilo (1-6C); ou, quando m é 0, R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, o qual, opcionalmente, contém heteroátomos adicionais seleccionados de oxigénio, S, SO ou 34 S (Ο) 2 ou NR8 em que R8 é hidrogénio, alquilo (1-4C) ou alquilsulfonilo(1-4C); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização dos compostos de Fórmula ID, o grupo R3 é alquilo(1-6C), em particular alquilo(1-6C) não substituído. Por exemplo, o grupo R3 pode ser metilo ou etilo, particularmente metilo.
Numa outra forma de realização dos compostos de Fórmula ID, m é 0 e R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, o qual, opcionalmente, contém heteroátomos adicionais seleccionados de oxigénio, S, SO ou S (0) 2 ou NR8, em que R8 é hidrogénio, alquilo(1-4C) ou alquilsulfonilo(1-4C). Por exemplo, R2 em conjunto com R3 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem formar um anel morfolina. Outros exemplos incluem pirrolidina, piperidina, piperazina ou N-metilpiperazina, em particular piperazina ou N-metilpiperazina.
Seria evidente, para uma pessoa especialista na técnica, que os novos compostos específicos da invenção incluem aqueles compostos de Fórmula I (incluindo IA, IB, IC e ID) nos quais, excepto se indicado de outro modo, cada um de R1, R2, R3, R5, X1, m e n têm qualquer dos significados como definido aqui anteriormente.
Exemplos de derivados de quinazolina de Fórmula I incluem um ou mais de: 35 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-oxi Jquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1- (N,N-dimetilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(pirrolidin-1- ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilaminoetil)carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N- dimetilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-pirrolidin-l-iletil]carbamoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi Jquinazolina; 36 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1- (N- etilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-l-il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-(2-metoxietil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1- (N- (2-dimetilaminoetil)carbamoilmetil)piperidin-4—il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1—[2—(4— metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(piperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina; e 4 - (3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-({l—[2—(4 — metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Exemplos particulares de derivados de quinazolina de Fórmula I incluem um ou mais de: 37 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-oxijquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(N-[2-pirolidin-1-iletil]carbamoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxijquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N- etilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-l-il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxijquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-(2-metoxietil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxijquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1—[2—(4— metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]piperidin-4-iljoxi)quinazolina; 38 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(piperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina; e 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-({1—[2—(4 — metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um grupo particular de exemplos de derivados de quinazolina de Fórmula I incluem um ou mais de: 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi jquinazolina; e 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi Jquinazolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um grupo particular de exemplos de derivados de quinazolina de Fórmula IB incluem um ou mais de: 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-oxi}quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1- (N,N-dimetilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 39 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilaminoetil)carbamoil)piperidin-4-il]oxil-7- metoxiquinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(Ν,Ν-dimetilcarbamoil) piperidin-4-il] oxi} 7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-pirrolidin-l-iletil]carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N- etilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-l-il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-(2-metoxietil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 40 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi} - 7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1—[2— (4 — metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-quinazolina; e 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(piperazin-1-il) -2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-quinazolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um grupo particular de exemplos de derivados de quinazolina de Fórmula IC incluem um ou mais de: 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxijquinazolina; e 4- (3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-({1—[2—(4 — metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um grupo particular de exemplos de derivados de quinazolina de Fórmula ID incluem um ou mais de: 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N- metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-oxi}quinazolina; 41 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(Ν,Ν-dimetilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi} -7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil)piperidin-4-il] oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilaminoetil)carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-([1-(N,N- dimetilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi)-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-pirrolidin-l-iletil]carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N- etilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-l-il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina; 42 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-(2-metoxietil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxijquinazolina; e 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro grupo particular de exemplos de derivados de quinazolina de Fórmula ID incluem um ou mais de: 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4—il]-oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N- dimetilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; e 43 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N- etilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um exemplo preferido de um composto de Fórmula I é 4—(3— cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N- metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro exemplo preferido de um composto da Fórmula I é 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamo-ilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro exemplo preferido de um composto da Fórmula I é 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-1-il) etil] carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro exemplo preferido de um composto da Fórmula I é 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpiperazin- 1- il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro exemplo preferido de um composto da Fórmula I é 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(piperazin-l-il)- 2- oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 44
Síntese de Derivados de Quinazolina da Fórmula I
Um outro aspecto da presente invenção proporciona um processo para a preparação de um derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Será entendido que durante alguns dos seguintes processos, alguns substituintes podem requerer protecção para prevenir a sua reacção não desejada. 0 especialista químico irá entender quando é necessária tal protecção e como tais grupos protectores podem ser colocados e, mais tarde, removidos.
Para exemplos de grupos protectores, consultar um de vários textos gerais sobre o assunto, por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Os grupos protectores podem ser removidos por qualquer método conveniente como descrito na literatura ou do conhecimento do especialista químico como apropriado para a remoção do grupo de protecção em questão, tais métodos sendo escolhidos de modo a efectuar-se a remoção do grupo de protecção com o mínimo de perturbação de outros grupos em qualquer outra parte da molécula.
Assim, se os reagentes incluem, por exemplo, grupos tais como amino, carboxilo ou hidroxilo, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reacções aqui mencionadas.
Um grupo de protecção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoílo, tal como acetilo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo, benziloxicarbonilo, ou um grupo aroílo, por exemplo, benzoílo. 45
As condições de desprotecção para os grupos acima variam necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tais como um grupo alcanoilo ou alcoxicarbonilo, ou um grupo aroilo podem ser removidos, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio. Alternativamente, um grupo acilo, tal como um grupo t-butoxicarbonilo, pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético, e um grupo arilmetoxicarbonilo, tal como um grupo benziloxicarbonilo, pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalizador, tal como paládio em carbono, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de protecção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloílo, o qual pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoilo tal como acetilo, um grupo aroilo, por exemplo, benzoílo, ou um grupo arilmetilo, por exemplo, benzilo. As condições de desprotecção para os grupos protectores acima irão variar, necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tais como um grupo alcanoilo ou um grupo aroilo, pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de um metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio, ou amoníaco. Alternativamente, um grupo arilmetilo, tal como um grupo benzilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalizador, tal como paládio em carbono. 46
Um grupo de protecção adequado para um grupo carboxilo é, por exemplo, um grupo esterificante, por exemplo, um grupo metilo ou um grupo etilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético, ou, por exemplo, um grupo benzilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalizador, tal como paládio em carbono.
As resinas também podem ser utilizadas como grupo de protecção.
Os grupos protectores podem ser removidos em qualquer altura conveniente na síntese, utilizando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.
Um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser preparado por qualquer processo conhecido por ser aplicável à preparação de compostos quimicamente relacionados. Tais processos, quando utilizados para preparar um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são fornecidos como um componente suplementar da invenção e são ilustrados pelos exemplos representativos seguintes. Os materiais de partida necessários podem ser obtidos através de procedimentos comuns de química orgânica (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-lnterscience) , Jerry March). A preparação dos referidos materiais de partida é descrita nos Exemplos não limitantes constantes. Alternativamente, materiais de partida necessários são obtidos por procedimentos análogos aos ilustrados, os quais 47 estão incluídos nos conhecimentos comuns de um químico orgânico. A informação sobre a preparação dos materiais de partida necessários ou compostos relacionados (a qual pode ser adaptada para formar os materiais de partida necessários) pode também ser encontrada nas seguintes Publicações de Patentes e de Pedidos, cujo conteúdo das secções de processos relevantes são aqui incorporadas por referência: WO 94/27965, WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO 01/66099, US 5252586, EP 520722, EP 566226, EP 602851 e EP 635507. A presente invenção proporciona também que derivados de quinazolina de Fórmula I, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, possam ser preparados por um processo (a) a (m) como a seguir (em que as variáveis são como acima definidas excepto se indicado de outro modo):
Processo (a) Fazer reagir um composto de Fórmula II:
48
II em que R1, X1, R5 e n têm qualquer dos siqnificados aqui definidos anteriormente, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto de Fórmula III:
Lg em que R2, R3 e m têm qualquer dos significados aqui definidos anteriormente, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, e Lg é um grupo deslocável, em que a reacção é convenientemente realizada na presença de uma base adequada, e após o que, qualquer grupo de protecção que está presente é removido por meios convencionais.
Um grupo deslocável Lg conveniente é, por exemplo, um halogeno, um grupo alcanossulfoniloxilo ou arilsulfoniloxilo, por exemplo, um grupo cloro, bromo, metanossulfoniloxilo, 4-nitrobenzenossulfoniloxilo ou tolueno-4-sulfoniloxilo (de um modo adequado, um grupo metanossulfoniloxilo, 4-nitrobenzenossulfoniloxilo ou tolueno-4-sulfoniloxilo). A reacção é realizada, de um modo vantajoso, na presença de base. Uma base adequada é, por exemplo, uma base de amina orgânica, tal como, por exemplo, di-isopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina ou diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de um metal alcalino 49 ou alcalino-terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Alternativamente, a referida base é, por exemplo, um hidreto de metal alcalino, por exemplo hidreto de sódio, uma amida de um metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo, amida de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio, ou um halogeneto de metal alcalino suficientemente básico, por exemplo, fluoreto de césio ou iodeto de sódio. A reacção é, de um modo adequado, efectuado na presença de um solvente ou diluente inerte, por exemplo, um alcanol ou éster, tal como metanol, etanol, 2-propanol ou acetato de etilo, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, triclorometano ou tetracloreto de carbono, um éter, tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, ou (de modo adequado) um solvente aprótico dipolar, tal como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou dimetilsulfóxido. A reacção é efectuada, de modo conveniente, a uma temperatura no intervalo, por exemplo, de 10 a 150 °C (ou o ponto de ebulição do solvente), de um modo adequado, no intervalo de 20 a 90 °C.
Uma base particularmente adequada é o fluoreto de césio. Esta reacção é, de modo adequado, realizada num solvente aprótico dipolar inerte, tal como N,N-dimetilacetamida ou N,N-dimetilformamida. A reacção é, de modo adequado, realizada a uma temperatura de desde 25 a 85 °C. Processo (b) Por modificação de um substituinte ou introdução de um substituinte num outro derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui anteriormente definido, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, 50 e após o que qualquer grupo de protecção que está presente é removido por meio convencionais. Métodos para converter substituintes em outros substituintes são conhecidos na técnica. Por exemplo, um grupo alquiltio pode ser oxidado a um grupo alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, um grupo ciano reduzido a um grupo amino, um grupo nitro reduzido a um grupo amino, um grupo hidroxilo alquilado a um grupo metoxilo, um grupo bromo convertido a um grupo alquiltio, um grupo amino pode ser acilado para se obter um grupo alcanoilamino (por exemplo, por reacção com um cloreto de ácido ou anidrido de ácido adequado) ou um grupo alcanoiloxilo pode ser hidrolizado a um grupo hidroxilo (por exemplo, um grupo acetiloxiacetilo pode ser convertido a um grupo hidroxiacetilo). De modo conveniente, um grupo R1 pode ser convertido noutro grupo R1 como um passo final na preparação de um composto de Fórmula I.
Processo (c) Fazer reagir um composto de Fórmula IV: ÍR%
51 em que R1, X1, R5 e n são tal como definidos em relação à Fórmula I, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto de Fórmula V ou V' :
R—N=r=0 V em que R2 e R3 são tal como definidos acima, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, e m' é 0, 1, 2 ou 3, com a condição de que ele não é 0 quando R2 é hidrogénio, e Lg é um grupo deslocável (por exemplo halogeno, tais como cloro ou bromo).
As reacções descritas acima são, de modo conveniente, realizadas na presença de uma base adequada (tais como aquelas descritas acima no processo (a), por exemplo carbonato de potássio, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina ou di-isopropiletilamina) e, de modo conveniente, na presença de um solvente ou diluente inerte (por exemplo, os solventes e diluentes inertes descritos no processo (a) , tais como, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida, metanol, etanol ou cloreto de metileno).
Onde m' é 1, 2 ou 3, a reacção é efectuada, de modo adequado, na presença de uma fonte de iodeto, tal como iodeto de sódio ou iodeto de potássio, e a uma temperatura no intervalo de, por exemplo, 10 a 150 °C (ou o ponto de ebulição do solvente), de modo adequado, no intervalo de 20 a 90 °C. Por exemplo, quando m é 1, a reacção pode ser conduzida utlizando 52 trietilamina como uma base adequada, iodeto de potássio como uma fonte de iodeto adequada e Ν,Ν-dimetilacetamida como um solvente ou diluente adequado, a uma temperatura de cerca de 80 °C.
Onde m é 0 a fonte de iodeto não é necessária e a temperatura normal para a reacção é 0 °C até à temperatura ambiente. A reacção do composto de Fórmula IV com um composto de Fórmula V' é útil para a preparação de compostos em que R2 é hidrogénio e m é 0.
Processo (d) Por remoção de um grupo de protecção de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Métodos adequados para a remoção de grupos protectores são bem conhecidos e são aqui discutidos. Por exemplo, para a produção daqueles compostos de Fórmula I em que R1 contém um grupo amino primário ou secondário, a clivagem do composto correspondente de Fórmula I em que R1 contém um grupo amino primário ou secondário protegido.
Os grupos protectores adequados para um grupo amino são, por exemplo, qualquer dos grupos protectores revelados aqui acima para um grupo amino. Métodos adequados para a clivagem dos referidos grupos amino protectores são também revelados aqui acima. Em particular, um grupo de protecção adequado é um grupo alcoxicarbonilo inferior, tal como um grupo terc-butoxicarbo-nilo, o qual pode ser clivado sob condições de reacção convencionais, tal como sob hidrólise catalizada por ácido, por exemplo, na presença de ácido trifluoroacético. 53
Processo (e) Fazer reagir um composto de Fórmula II, como definido aqui acima, com um composto de Fórmula III, como definido aqui acima, excepto Lg é OH sob condições Mitsunobu, e após o que, qualquer grupo de protecção que está presente é removido por meios convencionais.
As condições Mitsunobu adequadas incluem, por exemplo, reacção na presença de uma fosfina terciária adequada e um dialquilazodicarboxilato num solvente orgânico, tal como THF, ou, de modo adequado, diclorometano, e no intervalo de temperatura de 0 °C a 60 °C, mas, de modo adequado, à temperatura ambiente. Uma fosfina terciária adequada inclui, por exemplo, tri-n-butilfosfina ou, de modo adequado, tri-fenilfosfina. Um azodicarboxilato de dialquilo adequado inclui, por exemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD) ou, de modo adequado, azodicarboxilato de di-terc-butilo. Detalhes das reacções de Mitsunobu estão contidas em Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 e Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164.
Processo (f) Para a preparação daqueles compostos de Fórmula I em que R1-X1 é um grupo hidroxilo, pela clivagem de um derivado de quinazolina de Fórmula I em que R1-X1 é um grupo alcoxilo(1-6C). A reacção de clivagem pode ser realizada, de modo conveniente, através de qualquer dos muitos procedimentos conhecidos para uma tal transformação. A reacção de clivagem de um composto de Fórmula I em que R1 é um grupo alcoxilo (1-6C) pode 54 ser realizada, por exemplo, por tratamento do derivado de quinazolina com um alquilsulfureto(1-6C) de metal alcalino, tal como etanotiolato de sódio ou, por exemplo, por tratamento com um diarilfosforeto de metal alcalino, tal como difenilfosforeto de litio. Alternativamente a reacção de clivagem pode, de modo conveniente, ser realizada, por exemplo, por tratamento do derivado de quinazolina com um tri-halogeneto de boro ou alumínio, tal como o tribrometo de boro, ou por reacção com um ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo ácido trifluoroacético. Tais reacções são realizadas, de modo adequado, na presença de um solvente ou diluente inerte adequado, tal como definido aqui acima. Uma reacção de clivagem preferida é o tratamento de um derivado de quinazolina de Fórmula I com cloridrato de piridina. As reacções de clivagem são realizadas, de modo adequado, a uma temperatura no intervalo de, por exemplo, desde 10 a 150 °C, por exemplo desde 25 a 80 °C.
Processo (g) Para a preparação dos compostos de Fórmula I em que X1 é 0 e R1 não é hidrogénio, através de uma reacção de um composto da Fórmula VI:
55 V! em que R2, R3, R5, m e n têm qualquer dos significados definidos aqui acima, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto de Fórmula R1-Lg, em que R1 tem qualquer dos significados definidos aqui acima, excepto que não é hidrogénio e excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, e Lg é grupo deslocável, onde a reacção é realizada, de modo conveniente, na presença de uma base adequada; e, após o que, qualquer grupo de protecção que está presente é removido por meios convencionais.
Os grupos deslocáveis adequados, Lg, são como aqui acima definidos para o processo (a), por exemplo, cloro ou bromo. Uma reacção é realizada, de modo adequado, na presença de uma base adequada. Os solventes, diluentes e bases adequados incluem, por exemplo, aqueles aqui acima descritos em relação ao processo (a) . Alternativamente, Lg é um grupo hidroxilo, sobre o qual pode ser efectuada uma reacção sob condições de Mitsunobu, como descrito acima em relação ao processo (e) . Processo (h) Para a preparação daqueles compostos de Fórmula I em que R1 contém um grupo alcoxilo (1-6C) ou alcoxilo(1-6C) substituído ou um grupo alquilamino(1-6C) ou alquilamino(1-6C) substituído, a alquilação, de modo conveniente, na presença de uma base adequada, como definida aqui acima para o processo (a), de um derivado de quinazolina de Fórmula I em que R1 contém um grupo hidroxilo ou um grupo amino primário ou secundário, como apropriado.
Um agente alquilante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na técnica para a alquilação de hidroxilo a 56 alcoxilo ou alcoxilo substituído, ou para a alquilação de amino a alquilamino ou alquilamino substituído, por exemplo um halogeneto de alquilo ou de alquilo substituído, por exemplo um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(1-6C), ou um cloreto, brometo ou iodeto de alquilo(1-6C) substituído, de modo conveniente, na presença de uma base adequada, como definida aqui acima, num solvente ou diluente inerte adequado, como definido aqui acima, e a uma temperatura no intervalo de, por exemplo, 10 a 140 °C, de modo conveniente, à temperatura ambiente ou perto. Um procedimento análogo pode ser utilizado para introduzir em R1 grupos alcanoiloxilo(2-6C), alcanoilamino(2-6C) e alcanossulfonilamino(1-6C) opcionalmente substituídos.
De modo conveniente, para a produção dos compostos de Fórmula I em que R1 contém um grupo alquilamino(1-6C) ou alquilamino (1-6C) substituído, pode ser empregue uma reacção de aminação redutiva utilizando formaldeído ou um alcanolaldeído(2-6C) (por exemplo, acetaldeído ou propionaldeído). Por exemplo, para a produção dos compostos de Fórmula I em que R1 contém um grupo N-metilo, o composto correspondente contendo um grupo N-H pode ser colocado em reacção com formaldeído, na presença de um agente redutor adequado. Um agente redutor adequado é, por exemplo, um agente redutor hidreto, por exemplo, ácido fórmico, um hidreto de alumínio e metal alcalino, tal como hidreto de alumínio e lítio, ou, de modo adequado, um boro-hidreto de metal alcalino, tais como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, trietilboro-hidreto de sódio, trimetoxiboro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio. A reacção é realizada, de modo conveniente, num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano e éter dietílico para os agentes 57 redutores mais potentes, tal como hidreto de alumínio e lítio, e, por exemplo, cloreto de metileno ou um solvente prótico, tais como metanol e etanol para agentes redutores menos potentes, tais como triacetoxiboro-hidreto de sódio e cianoboro-hidreto de sódio. Quando o agente redutor é ácido fórmico, a reacção é realizada, de modo conveniente, utilizando uma solução aquosa do ácido fórmico. A reacção é realizada a uma temperatura no intervalo de, por exemplo, 10 a 100 °C, tal como 70 a 90 °C ou, de modo conveniente, a ou próximo da temperatura ambiente. De modo conveniente, quando o agente redutor é ácido fórmico, grupos protectores, tais como terc-butoxicarbonilo no grupo NH a ser alquilado (por exemplo, presente da síntese do material de partida) pode ser removido in situ durante a reacção.
Processo (i) Para a preparação dos compostos de Fórmula I em que R1 é substituído por um grupo T, em que T é seleccionado a partir de alquilamino(1-6C), di-[(alquil(1-6C)]amino, alcanoilamino (2-6C), alquiltio(1-6C), alquilsulfinilo(1-6C) e alquilsulfonilo (1-6C), a reacção de um composto de Fórmula VII: (R5)n
em que R2, R3, R5, X1, nem têm qualquer dos significados definidos aqui acima, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, R1 é um grupo R1 como aqui definido, 58 excepto que quaisquer grupos T são substituídos com Lg, e Lg é um grupo deslocável (por exemplo, cloro ou bromo, ou mesilato) com um composto de Fórmula TH, em que T é como definido acima, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário; e após o que qualquer grupo de protecção que está presente é removido por meios convencionais. A reacção é realizada, de modo conveniente, na presença de uma base adequada. A reacção pode ser realizada, de modo conveniente, num solvente ou diluente inerte adequado. Bases, solventes e diluentes adequados são, por exemplo, as descritas sob o processo (a) . A reacção é realizada, de modo adequado, a uma temperatura de, por exemplo, desde 10 a 150 °C, por exemplo 30 a 60 °C.
Processo (j) Fazer reagir um composto de Fórmula VIII:
em que R1, R2, R3, X1 e m têm quaisquer dos significados definidos aqui acima excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, e Lg é um grupo deslocável como aqui acima definido, com uma anilina de Fórmula IX: 59
em que R5 e n têm quaisquer dos significados definidos aqui acima, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, e em que a reacção é realizada, de modo conveniente, na presença de um ácido adequado, e após o que qualquer grupo de protecção que está presente é removido por meios convencionais.
Os grupos deslocáveis adequados, representados por Lg, são como aqui acima definidos, em particular halogeno, tal como cloro. A reacção é realizada, de modo conveniente, na presença de de um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, um álcool ou éster tal como metanol, etanol, isopropanol ou acetato de etilo, um solvente halogenado, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, um éter, tais como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente aromático, tal como tolueno, ou um solvente aprótico dipolar, tais como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrilo ou dimetilsulfóxido. A reacção é realizada, de modo conveniente, a uma temperatura no intervalo de, por exemplo, 10 a 250 °C, de modo conveniente, no intervalo de 40 a
120 °C ou em que um solvente ou diluente é utilizado à temperatura de refluxo, De modo conveniente, o composto de Fórmula VIII é colocado em reacção com um composto de Fórmula IX 60 na presença de um solvente prótico, tal como isopropanol, de modo conveniente, na presença de um ácido, por exemplo uma quantidade catalítica de um ácido, sob as condições descritas acima. Os ácidos adequados incluem cloreto de hidrogénio gasoso em éter dietílico ou dioxano, e ácido clorídrico, por exemplo uma solução de cloreto de hidrogénio a 4 M em dioxano. Alternativamente, esta reacção pode ser realizada, de modo conveniente, num solvente aprótico, tal como dioxano, ou um solvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilacetamida ou acetonitrilo, na presença de um ácido, por exemplo, cloreto de hidrogénio gasoso em éter dietílico ou dioxano, ou ácido clorídrico. 0 composto de Fórmula VIII, em que Lg é halogeno, pode ser colocado em reacção com um composto de Fórmula IX na ausênsia de um ácido. Nesta reacção, a deslocalização do grupo abandonante halogeno Lg resulta na formação do ácido HLg in situ e a auto-catálise da reacção. De modo conveniente a reacção é realizada num solvente orgânico inerte, por exemplo, isopropanol, dioxano ou N,N-dimetilacetamida. As condições adequadas para esta reacção são como acima descritas.
Alternativamente, o composto de Fórmula VIII pode ser colocado em reacção com um composto de Fórmula IX na presença de uma base adequada. Bases adequadas para esta reacção são como aqui acima definidas sob o processo (a) . Por exemplo, bases adequadas são amidas de metais alcalino-terrosos, tal como bis(trimetilsilil)amida de sódio. Esta reacção é realizada, de modo conveniente, num solvente ou diluente inerte, por exemplo os acima mencionados em relação a este processo (j); Processo (k) Para a preparação dos compostos de Fórmula I em que m é 1, 2 ou 3, o acoplamento de um composto de Fórmula X: 61 m*
x em que m é 1, 2 ou 3 e R1, X1, R5 e n são como aqui acima definidos, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com uma amina primária ou secundária de Fórmula R2NHR3, em que R2 e R3 são como definidos aqui acima; e após o que qualquer grupo de protecção que está presente é removido por meios convencionais. A reacção de acoplamento é realizada, de modo conveniente, na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como uma carbodiimida (por exemplo, 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida), ou um agente de acoplamento de péptido adequado, por exemplo hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametiluronio (HATU). A reacção pode também ser realizada na presença de 1-hidroxibenzotriazole em conjugação com um agente de acoplamento adequado, tal como uma carbodiimida. A reacção de acoplamento é realizada, de modo conveniente, num solvente inerte, tal como, por exemplo, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, ou um solvente dipolar aprótico, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou l-metil-2-pirrolidinona. A reacção de acoplamento é realizada, de modo adequado, na presença de uma 62 base adequada, tal como uma amina orgânica, por exemplo diisopropiletilamina ou 4-dimetilaminopiridina. Esta reacção de acoplamento é realizada, de modo adequado, a -25 °C a 150 °C, de modo conveniente, à temperatura ambiente.
Processo (1) Fazer reagir um composto de Fórmula IV como definido acima, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto de Fórmula V'': 0A ,0
R—N H R3 V" utilizando um procedimento de aminação redutiva. As condições de reacção adequadas seriam evidentes para uma pessoa especialista na técnica e/ou a partir da literatura.
Processo (m) Para compostos de Fórmula I em que R3 é alquilo(2-6C) substituído num átomo de carbono com um amino, alquilamino(1-6C), di-alquilamino(1-6C) ou um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, o qual contém NR8, em que R8 é como definido em relação à Fórmula I, fazer reagir um composto de Fórmula XX: 63 <RS)n
O ~ em que R e Lg-alquilo(2-6C), em que Lg e um grupo deslocável como aqui acima definido, e em que R1, R2, X1, R5, m e n têm quaisquer dos significados definidos aqui acima, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com amónia ou com uma amina primária ou secundária adequada, tal como pirrolidina, e após o que qualquer grupo de protecção que está presente é removido por meios convencionais. A reacção do processo (m) é realizada, de modo conveniente, na presença de um solvente ou diluente inerte (por exemplo, os solventes e diluentes inertes descritos nos processos (a) e (c), tais como acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida, metanol, etanol ou cloreto de metileno). A reacção é efectuada, de modo adequado, na presença de uma fonte de iodeto, tais como iodeto de sódio ou iodeto de potássio, e a uma temperatura no intervalo de, por exemplo, 10 a 150 °C (ou o ponto de ebulição do solvente) de modo adequado, no intervalo de 20 a 90 °C.
Será entendido que alguns dos vários substituintes do anel, nos compostos da presente invenção, podem ser introduzidos por 64 reacções de substituição aromática comuns, ou gerados por modificações de grupos funcionanis convencionais anteriormente ou imediatamente após os processos mencionados acima e, como tal, estão incluídos no processo do presente aspecto da invenção. Tais reacções e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um substituinte através de uma reacção de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições reaccionais para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Exemplos particulares de reacções de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilo utilizando, por exemplo, um halogeneto de acilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a intyrodução de um grupo alquilo utizando um halogeneto de alquilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogeno.
As pessoas especialistas na técnica irão entender que, de modo a obter compostos da invenção de uma maneira alternativa e, em algumas ocasiões, mais conveniente, os passos de processo individuais mencionados aqui acima podem ser realizados em ordem diferente, e/ou as reacções individuais podem ser realizadas num diferente estádio na via total (i. e. as tranformações químicas podem ser realizadas sobre diferentes intermediários aos aqui acima associados com uma reacção particular).
Quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de quinazolina de Fórmula I, por exemplo, um sal de adição de ácido, este pode ser obtido por, por exemplo, reacção do referido derivado de quinazolina com um ácido adequado 65 utilizando um processo convencional. Para facilitar o isolamento do composto durante a preparação, o composto pode ser preparado na forma de um sal que não é um sal farmaceuticamente aceitável. 0 sal resultante pode, então, ser modificado por técnicas convencionais, para se obter um sal farmaceuticamente aceitável de composto. Tais técnicas incluem, por exemplo, técnicas de troca iónica ou re-precipitação do composto na presença de um contra-ião farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, re-precipitação na presença de um ácido adequado, tal como HC1, para se obter sal de adição de ácido clorídrico.
Na secção acima, a expressão "solvente inerte" refere-se a um solvente que não reage com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma forma que não afecte adversamente o rendimento do produto desejado.
Preparação dos Materiais de Partida
Os compostos de Fórmula II estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando técnicas convencionais ou processos análogos aos descritos na técnica anterior. Em particular aquelas patentes e pedidos listados aqui acima, tais como WO 96/15118, WO 01/66099 e EP 566226. Por exemplo, os compostos de Fórmula II podem ser preparados de acordo com o Esquema Reaccional 1: 66 :Γ«· R-
Esquema Reaccional i em que R1 2 3 4, X1, R5, Lg e n são como aqui acima definido e Pg é um grupo de protecção de hidroxilo. 67 1
Reacção, de modo adequado, num solvente prótico inerte 2 (tal como um alcanol, por exemplo, iso-propanol), um 3 solvente aprótico (tal como dioxano) ou um solvente 4 aprótico dipolar (tal como Ν,Ν-dimetilacetamida) na presença de um ácido, por exemplo, cloreto de hidrogénio gasoso em éter dietilico ou dioxano, ou ácido clorídrico, 5 sob condições análogas às descritas no processo (j) descrito acima.
Em alternativa, a reacção pode ser realizada em um dos solventes inertes anteriores, de modo conveniente na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio. As reacções acima são, de modo conveniente, realizadas a uma temperatura no intervalo, por exemplo, de 0 a 150 °C, de um modo adequado, a ou perto da temperatura de refluxo do solvente da reacção. (ii) Clivagem de Pg pode ser realizada sob condições padrão para tais reacções. Por exemplo, quando Pg é um grupo alcanoílo, tal como acetilo, ele pode ser clivado por aquecimento na presença de uma solução metanólica de amónia.
Os compostos de Fórmula XI são conhecidos ou podem ser preparados utilizando processos conhecidos para a preparação de compostos análogos. Se não estão comercialmente disponíveis, os compostos de Fórmula XI pode ser preparados por processos que são seleccionads de técnicas químicas padrão, técnicas que são análogas à síntese de compostos conhecidos, estruturalmente semelhantes, ou técnicas que são análogas aos processos descritos nos Exemplos. Por exemplo, técnicas químicas padrão são como descritas em Houben Weil. Como forma de exemplo, o composto de Fórmula XI no qual R^-X1- é metoxilo, Lg é cloro e Pg é acetilo, pode ser preparado utilizando o processo ilustrado no Esquema Reaccional 2: 68
piridina Δ
\ |íii L-metionina V ' MeSOsH
Esquema Reaccional 2 0 Esquema reaccional 2 pode ser generalizado pelo especilaista na técnica para ser aplicado a compostos dentro da presente descrição que não estão especificamente ilustrados (por exemplo, para introdução de um outro substituinte que não metoxilo na posição 7 no anel quinazolina).
Os compostos de Fórmula III estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando técnicas padrão, por exemplo, como ilustrado nos documentos US 5252586 e WO 94/27965.
Os compostos de Fórmula IV podem ser preparados por reacção de um composto de Fórmula II com um composto de XVa ou XVb:
XVa
XVb em que Lg é um grupo deslocável como aqui acima definido e Pg é um grupo de protecção adequado. Por exemplo, Lg pode ser um 69 grupo alcanossulfoniloxilo, tal como metanossulfoniloxilo e Pg pode ser carboxilato de terc-butilo. A reacção do composto de Fórmula II com o composto de Fórmula XVa pode ser realizada utilizando condições análogas às descritas no processo (a) acima, seguido por remoção do grupo de protecção sob condições padrão. Por exemplo, a reacção pode ser realizada utilizando carbonato de potássio como uma base adequada, N-metilpirrolidin-2-ona como um diluente adequado e a a temperatura de cerca de 105 °C. A reacção do composto de Fórmula II com o composto de Fórmula XVb pode ser realizada sob condições Mitsunobu, como descrito no processo (e) acima, seguido por remoção do grupo de protecção sob condições padrão.
Os compostos de Fórmula IV podem, também, ser preparados por reacção de um composto de Fórmula IX com um composto de Fórmula XVc:
em que Lg, X1 e R1 são como aqui acima definidos e Pg é um grupo de protecção adequado. A reacção do composto de Fórmula IX com o composto de Fórmula XVc pode ser realizada utilizando condições análogas às 70 descritas no processo (j) acima, seguido por remoção do grupo de protecção sob condições padrão.
Os compostos de Fórmula VI podem ser preparados utilizando o processo (a) ou o processo (e) acima, partindo com um composto preparado, por exemplo, utilizando o esquema reaccional 1.
Os compostos de Fórmula VII podem ser preparados utilizando, por exemplo, o processo (a) , o processo (d) ou o processo (e) , nos quais o grupo representado por R1 é funcionalizado, de modo apropriado, com um grupo deslocável Lg adequado, tais como cloro ou bromo.
Os compostos de Fórmula VIII podem ser preparados utilizando métodos convencionais bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o grupo de protecção hidroxilo, Pg, num composto de Fórmula XI, como aqui acima descrito no esquema Reaccional 1, é removido para dar o composto de Fórmula XIII:
0 grupo de protecção Pg pode ser removido do composto de Fórmula XI utilizando técnicas convencionais. 0 composto de Fórmula XIII pode, depois, ser acoplado com um composto de Fórmula III, como aqui acima definido, utilizando condições análogas às descritas no processo (a) ou no processo (e) . 71
Os compostos de Fórmula XX podem ser preparados, por exemplo, utilizando o processo (a), o processo (c) ou o processo (k) acima.
Os compostos de Fórmula V, V' e IX estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados utilizando técnicas padrão. Os compostos de Fórmula V'' podem ser preparados utilizando técnicas padrão, por exemplo, como ilustrado em Synthesis, 1993, 12, 1233 e Tetrahedron, 1992, 48, 5557.
Os compostos de Fórmula X, em que m é 1, 2 ou 3, podem, por exemplo, ser preparados a partir de um composto de Fórmula IV por alquilação com R^C (CH2) m-Lg, em que Lg e R1 são como aqui acima definidos, na presença de uma base e utilizando condições análogas às descritas no processo (c) acima, seguido por transformação do éster para o ácido carboxílico (por exemplo, por saponificação ou desprotecção acídica).
Alternativamente, compostos de Fórmula X, em que m é 1, 2 ou 3 podem ser preparados a partir de um composto de Fórmula IV por uma reacção de Mitsunobu com R^C (CH2)m-0H, utilizando condições análogas às descritas no processo (e) acima, seguido por transformação de éster para o ácido carboxílico (por exemplo, por saponificação ou desprotecção acídica).
Alguns novos intermediários utilizados nos processos acima são proporcionados como um componente adicional da presente invenção juntamente com o processo para a sua preparação.
De acordo com uma caracteristica adicional da presente invenção são proporcionados os compostos de Fórmulas VI, VII, 72 VIII, X e XX ou um seu sal, (incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis), como aqui acima definido. Exemplos de tais compostos são 6—{ [ 1—(N—(2— cloroetil)carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina, ácido [4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]acético e ácido [4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-l-il]acético.
Ensaios Biológicos
As actividades inibidoras dos compostos foram avaliadas em ensaios não celulares da proteína cinase da tirosina, bem como em ensaios celulares de proliferação, antes da sua actividade in vivo ser avaliada em estudos xenoenxertos. a) Ensaios de fosforilação da Proteína Cinase da Tirosina
Este ensaio mede a capacidade de um composto teste em inibir a fosforilação de um substrato polipeptídico, contendo tirosina, pela enzima cinase da tirosina EGFR ou ErbB2.
Fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 e erbB4 (números de catálogo X00588, X03363 e L07868, respectivamente) foram clonados e expressos no sistema baculovirus/Sf21. Foram preparados lisados, a partir destas células, por tratamento com tampão de lise gelado (ácido N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etanossulfónico (HEPES) a 20 mM pH 7,5, NaCl a 150 mM, glicerol a 10%, Triton X-100 a 1%, MgCl2 a 1,5 mM, ácido etilenoglicol-bis(β-aminoetiléter)-Ν',N',N',N'- 73 tetracético (EGTA) a 1 mM, mais inibidores de protease e, depois, clarificados por centrifugação. A actividade de cinase constitutiva de proteina recombinante foi determinada através da sua capacidade em fosforilar um péptido sintético (construído de um copolímero aleatório de Ácido Glutâmico, Alanina e Tirosina na razão de 6:3:1). Especificamente, imunoplacas de 96 poços Maxisorb” foram revestidas com o polímero sintético (0,2 yg de péptido em 100 yL de uma solução salina tamponada com fosfatos (PBS) e incubada a 4 °C durante a noite). As placas foram lavadas em PBS-T (solução salina tamponada com fosfatos com Tween 20 a 0,5%), depois em HEPES a 50 mM, a pH 7,4 e à temperatura ambiente, para remover qualquer excesso de péptido sintético não ligado. As actividades cinase da tirosina EGFR, ErbB2 ou ErbB4 foram avaliadas por incubação, em placas revestidas com péptido, durante 20 minutos a 22 °C, em HEPES a 100 mM, a pH 7,4, trisfosfato de adenosina (ATP) à concentração Km para a enzima respectiva, MnCl2 a 10 mM, Na3VC>4 a 0,1 mM, DL-ditiotreitol (DTT) a 0,2 mM, Triton X-100 a 0,1% com o composto teste em DMSO (concentração final de 2,5%). As reacções foram terminadas pela remoção de componentes líquidos do ensaio seguido por lavagem das placas com PBS-T. O produto fosfo-péptido imobilizado da reacção foi detectado por métodos imunológicos. Em primeiro lugar, as placas foram incubadas durante 90 minutos à temperatura ambiente com anticorpos primários anti-fosfotirosina que foram criados no ratinho (4G10 de Upstate Biotechnology). Depois de lavagem extensa, as placas foram tratadas com o anticorpo secundário de ovelha anti-ratinho conjugado com Peroxidade de Rábano (HRP) (NXA931 da Amersham) durante 60 minutos à temperatura ambiente. Após lavagem adicional, foi medida colorimetricamente a 74 actividade HRP, em cada poço da placa utilizando, como substrato, cristais do sal di-amónio de 22'-Azino-di-[3- etilbenztiazolinassulfonato (6)] (ABTS™ da Roche). A quantificação do desenvolvimento da cor e, assim da actividade enzimática foi conseguida através da determinação da absorvância a 405 nm num leitor de microplacas da Molecular
Devices ThermoMax. A inibição da cinase para um determinado composto foi expressa como um valor de IC50. Tal foi determinado atrevés do cálculo da concentração do composto que foi necessário para se obter 50% de inibição da fosforilação neste ensaio. O intervalo de fosforilação foi calculada a partir dos valores do controlo positivo (veiculo mais ATP) e negativo (veiculo menos ATP).
b) Ensaio de Proliferação de Células KB activada por EGFR
Este ensaio mede a capacidade de um composto teste em inibir a proliferação das células KB (carcinoma humano naso-farangeal obtidas da American Type Culture Collection (ATCC).
As células KB (carcinoma humano naso-farangeal obtidas da ATCC foram cultivadas em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) contendo soro fetal de vitelo a 10%, glutamina a 2 mM e aminoácidos não essenciais a 37 °C numa incubadora de C02 a 7,5%. As células foram recolhidas a partir dos frascos de cultura utilizando Tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA). A densidade celular foi medida utilizando um haemocitómetro e a viabilidade foi calculada utilizando uma solução de azul tripano antes de serm plaquadas a uma densidade de 1,25 x 103 células por poço de uma placa de 96 poços em DMEM contendo soro filtrado por 75 carvão a 2,5%, glutamina a 1 mM e aminoácidos não essenciais a 37 °C com 7,5% de CO2 e deixada em repouso durante 4 horas.
Depois da adesão à placa, as células são tratadas com ou sem EGF (concentração final de 1 ng/mL) e com ou sem o composto, em um intervalo de concentrações em dimetilsulfóxido (DMSO) (0,1% final) antes da incubação durante 4 dias. Após 0 período de incubação, foi determinado o número de células pela adição de 50 pL de brometo de 3-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) (stock 5 mg/mL) durante 2 horas. A solução de MTT foi, depois, retirada, a placa foi suavemente batida até à secura e as células dissolvidas após a adição de 100 pL de DMSO. A absorvância das células solubilizadas foi lida a 540 nm utilizando um leitor de microplacas da Molecular Devices ThermoMax. A inibição da proliferação foi expressa como um valor de IC50. Este foi determinado pelo cálculo da concentração do composto que foi necessário para se obter 50% de inibição de proliferação. O intervalo de proliferação foi calculada a partir dos valores do controlo positivo (veículo mais EGF) e negativo (veículo menos EGF) .
c) Ensaios Xenoenxerto In vivo (i) LOVO
Este ensaio mede a capacidade de um composto teste em inibir o crescimento de um tumor L0V0 (adenocarcinoma colorectal, obtido da ATCC) em ratinhos Swiss fêmeas atímicos (Alderley Park, genotipo nu/nu) . 76
Ratinhos fêmeas Swiss atímicos (genotipo nu/nu) foram criados e mantidos em Alderley Park em Isoladores de pressão negativa (PFI Systems Ltd.). Os ratinhos foram alojados numa instalação com barreiras, com ciclos de luz/escuro de 12 h e fornecidos com comida esterilizada e água ad libitum. Todos os procedimentos foram realizadas em ratinhos de, pelo menos, 8 semanas de idade. Xenoenxertos de células tumorais LoVo (adenocarcinoma colorectal, obtido da ATCC) foram estabelecidos no flanco posterior dos ratinhos dadores, através de injecções subcutâneas de 1 x 107 células, cultivadas de fresco, em 100 pL de meio sem soro, por animal. No dia 5 após o implante, os ratinhos foram seleccionados aleatoriamente em grupos de 7 antes do tratamento com o composto ou o veiculo de controlo que foi administrado uma vez por dia a 0,1 mL/10 g de peso corporal. O volume do tumor foi avaliado duas vezes por semana, através de medições bilaterais por compasso de Vernier, utilizando a Fórmula (comprimento x largura) x V(comprimento x largura) x (π/6), em que o comprimento foi o maior diâmetro de um lado ao outro do tumor e a largura foi a perpendicular correspondente. A inibição do crescimento desde o começo do estudo foi calculada através da comparação da média das variações do volume do tumor para o controlo e grupos tratados, e a significância estatística entre os dois grupos foi avaliada utilizando um teste t de Student. (ii) Ensaio de Xenoenxerto BT-474 in vivo
Este ensaio mede a capacidade de um composto teste de inibir o crescimento de xenoenxertos de células tumorais BT-474 (carcinoma mamário humano obtido da Dra. Baselga, Laboratorio 77
Recerca Oncológica, Paseo Vali D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, Espanha) em ratinhos Swiss fêmeas atímicos (Alderley Park, genotipo nu/nu) (Baselga, J. et al. (1998) Câncer
Research, 58, 2825-2831) .
Ratinhos Swiss fêmeas atímicos (genotipo nu/nu) foram criados e mantidos em Alderley Park, em Isoladores de pressão negativa (PFI Systems Ltd.). Os ratinhos foram alojados numa instalações com barreira, com ciclos de luz/escuro de 12 h e fornecidos com comida esterilizada e água ad libitum. Todos os procedimento foram realizados em ratinhos de, pelo menos, 8 semanas de idade. Os xenoenxertos de células tumorais BT-474 foram estabelecidos no flanco posterior de ratinhos dadores, por injecções subcutâneas de 1 x 107 células, cultivadas de fresco, em 100 pL de meio sem soro com Matrigel a 50%, por animal. No dia 14 pós-implante, os ratinhos foram seleccionados aleatoriamente em grupos de 10, antes do tratamento com o composto ou veículo controlo que foi administrado uma vez por dia a 0,1 mL/kg de peso corporal. O volume do tumor foi avaliado duas vezes por semana através de medições bilaterais por compasso de Vernier, utilizando a Fórmula (comprimento x largura) x V(comprimento x largura) x (π/6), em que o comprimento foi o maior diâmetro de um lado ao outro do tumor e a largura foi a perpendicular correspondente. A inibição do crescimento desde o início do tratamento foi calculado por comparação de médias de variações no volume do tumor para o controlo e grupos tratados, e a significância estatística entre os dois grupos foi avaliada utilizando um teste t de Student. 78 d) Ensaio de Inibição do Canal de Potássio codificado por
hERG
Este ensaio determina a capacidade de um composto teste em inibir a corrente de cauda que flui através do canal potássio codificado pelo gene humano ether-a-go-go (hERG). Células embrionárias de rim humanas (HEK) que expressam o canal codificado por hERG foram crescidas em Meio Minimo Essencial de Eagle (EMEM; Sigma-Aldrich número de catálogo M2279), suplementado com 10% de Soro Fetal de Vitelo a (Labtech International; número de produto 4-101-500), 10% de suplemento
Ml sem soro (Egg Technologies; número de produto 70916) e Geneticina G418 a 0,4 mg/mL (Sigma-Aldrich; número de catálogo G7034) . Um ou dois dias antes de cada experiência, as células foram descoladas do frasco de cultura com Accutase (TCS Biologicals), utilizando métodos de cultura de tecidos padrão. Elas foram, depois, colocadas em lamelas em repouso em poços de uma placa de 12 poços e cobertas com 2 mL de meio de crescimento.
Para cada célula gravada, uma lamela contendo as células foi colocada no fundo de uma câmara de Perspex contendo a solução de imersão (ver abaixo) à temperatura ambiente (-20 °C). Esta câmara foi fixa à zona de observação de um microscópio invertido de contraste de fase. Imediatamente após se colocar a tampa na câmara, a solução de imersão foi perfundida na câmara por gravidade a partir de um reservatório durante 2 minutos a uma velocidade de - 2 mL/min. Após este tempo, a perfusão foi interrompida. 79
Uma pipeta patch feita de tubo de vidro de borossilicato (GC 120F, Harvard Apparatus) utilizando um pipetador P-97 para micropipetas (Sutter Instrument Co.) foi cheio com solução de pipeta (ver aqui abaixo). A pipeta foi ligada à cabeça do amplificador de patch clamp (Axopatch 200B, Axon Instruments) através de um fio de prata/cloreto de prata. 0 pavimento da cabeça foi ligado ao eléctrodo de terra. Este consistiu de um fio de prata/cloreto de prata embebido em ágar a 3% preparado com cloreto de sódio a 0,85%. A célula foi gravada na configuração de célula total pela técnica de patch clamp. Após "break-in", o qual foi realizado a um potencial de manutenção de -80 mV (estabelecido pelo amplificador) e ajuste apropriado dos controlos de resistência em série e capacitância, utilizou-se um programa informático para electrofisiologia (Clampex, Axon Instruments) para estabelecer um potencial de manutenção (-80 mV) e para distribuir o protocolo de voltagem. Este protocolo foi aplicado cada 15 segundos e consistiu de um passo de 1 s para +40 mV seguido por um passo de um 1 s para -50 mV. A resposta da corrente, para cada voltagem imposta pelo protocolo, foi filtrada pelo amplificador em ciclo baixo a 1 kHz. 0 sinal filtrado foi, então, adquirido, em linha, por digitalização do sinal analógico do amplificador com um conversor analógico para digital. 0 sinal digitalizado foi, então, capturado por um computador a executar o programa informático Clampex (Axon Instruments). Durante o potencial de manutenção e o passo para +40 mV, a corrente foi amostrada a 1 kHz. A velocidade de amostragem foi, então, estabelecida para 5 kHz para o restante protocolo de voltagem. 80
As composições, pH e osmolaridade das soluções de imersão e de pipeta estão expostas na tabela abaixo.
Sal Pipeta (mM) Imersão (mM) NaCl - 137 KC1 130 4 MgCl2 1 1 CaCl2 - 1,8 HEPES 10 10 glucose - 10 Na2ATP 5 - EGTA 5 -
Parâmetro Pipeta Imersão pH 7,18-7,22 7,40 ajuste do pH com KOH a 1 M NaOH a 1 M Osmolaridade (mOsm) 275-285 285-295 A amplitude da corrente de cauda do canal de potássio codificado pelo hERG após o passo desde +40 mV a -50 mV foi gravado em linha pelo programa informático Clampex (Axon Instruments). Após estabilização da amplitude da corrente de cauda, foi aplicada à célula a solução de imersão contendo o veiculo para a substância de. Contanto que o aplicação de veiculo não teve efeito significativo na amplitude da corrente de cauda, foi então construída uma curva do efeito cumulativo da concentração do composto. O efeito de cada concentração do composto em teste foi quantificado pela expressão da amplitude da corrente de cauda na 81 presença de uma dada concentração do composto em teste como uma percentagem da mesma presença de veículo. A potência do composto em teste (IC50) foi determinada pelo ajuste dos valores das percentagens de inibição, elaborando o efeito da concentração, a uma equação de Hill de quatro parâmetros utilizando um programa informático padrão de ajuste de resultados. Se o nivel de inibição observado à concentração em teste mais elevada não excedeu 50%, não foi produzido qualquer valor de potência e o valor da percentagem de inibição a essa concentração foi cotada. e) Ensaio celular de fosfo-erbB2 em clone 24
Este ensaio de imunofluorescência por ponto final determina a capacidade do composto em teste para inibir a fosforilação de erbB2 na linha celular derivada de MCF7 (carcinoma da mama) que foi gerada por transfecção de células MCF7 com o gene de comprimento total erbB2, utilizando métodos padrão, para se obter uma linha celular que sobre-expressa a proteína erbB2 de comprimento total do tipo selvagem (daqui em diante células 'Clone 24').
As células Clone 24 foram cultivadas em Meio de Crescimento (meio de Eagle modificado por Dulbecco, isento de fenol vermelho (DMEM) contendo soro fetal de bovino a 10%, glutamina a 2 mM e 1,2 mg/mL de G418) num incubador de ar com 7,5% C02, a 37°C. As células foram recolhidas de frascos stock T75 por lavagem uma vez em PBS (solução salina tamponada com fosfatos, pH 7,4, Gibco N°. 10010-015) e recolhidas utilizando 2 mL de uma solução de Tripsina (1,25 mg/mL)/ácido etilaminadiaminatetraacético (EDTA) 82 (0,8 mg/mL). As células foram ressuspensas em Meio de Crescimento. A densidade celular foi determinada utilizando um hemocitómetro e a viabilidade foi calculada utilizando uma solução de Azul de Tripano, antes de serem, novamente, diluídas em Meio de Crescimento e semeadas a uma densidade de 1 x 104 células por poço (em 100 pL) em placas de 96 poços de fundo transparente (Packard, N°. 6005182). 3 dias depois, o Meio de Crescimento foi removido dos poços e foi substituído por 100 pL de Meio de Ensaio (DMEM isento de fenol vermelho, glutamine a 2 mM, l,2mg/mL de G418) com ou sem composto inibidor de erbB. As placas foram devolvidas ao incubador durante 4 h e, depois, foi adicionado 20 pL de uma solução de formaldeído a 20% em PBS a cada poço e a placa foi deixada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solução de fixação foi retirada com uma pipeta multicanal, foi adicionado 100 pL de PBS a cada poço, depois, retirados com uma pipeta multicanal e, então, foi adicionado 50 pL de PBS a cada poço. As placas foram, então, seladas e guardadas até 2 semanas a 4 °C. A imunocoloração foi realizada à temperatura ambiente. As células foram lavadas uma vez com 200 pL de PBS/Tween 20 (preparado por adição de 1 saqueta de pó seco de de PBS/Tween (Sigma, N°. P3563) a 1 L de H20 bidestilada) utilizando um lavador de placas, depois, foi adicionado 200 pL de Solução de Bloqueamento (leite desnatado seco a 5% Marvel (Nestlé) em PBS/Tween 20) e incubadas durante 10 minutos. A Solução de Bloqueamento foi removida utilizando um lavador de placas e foi adicionado 200 pL de 0,5% Triton X-100/PBS para permeabilizar as células. Após 10 minutos, a placa foi lavada com 200 pL de PBS/Tween 20 e, depois, foi novamente adicionado 200 pL de 83
Solução de Bloqueamento e incubadas durante 15 minutos. Após a remoção da Solução de Bloqueamento com um lavador de placas, foi adicionado 30 yL de anticorpo policlonal de coelho anti-IgG de fosfo ErbB2 (epitopo fosfo-Tyr 1248, SantaCruz, N°. SC-12352-R) , diluído a 1:250 em Solução de Bloqueamento, a cada poço e incubadas durante 2 horas. De seguida, esta solução de anticorpo primário foi removida dos poços, utilizando um lavador de placas, seguido por duas lavagens com 200 yL de PBS/Tween 20 utilizando um lavador de placas. Então, foi adicionado 30 yL de Alexa-Fluor 488 anticorpo secundário de cabra anti-IgG de coelho (Molecular Probes, N°. A-11008), diluído a 1:750 em Solução de Bloqueamento, a cada poço. De aqui em diante, sempre que possível, as placas foram protegidas d exposição à luz, nesta etapa por selagem com fita adesiva preta. As placas foram incubadas durante 45 minutos e, então, a solução do anticorpo secundário foi removida dos poços, seguido por duas lavagens com 200 yL de PBS/Tween 20 utilizando um lavador de placas. Então, foi adicionado 100 yL de PBS a cada placa, incubadas durante 10 minutos e, de seguida, retirados utilizando um lavador de placas. Então, foi adicionado mais 100 yL de PBS a cada placa e, de seguida, sem incubação prolongada, retirados utilizando um lavador de placas. De seguida, foi adicionado 50 yL de PBS a cada placa e as placas foram novamente seladas com fita adesiva preta e guardadas até 2 dias a 4 °C antes da análise. O sinal de Fluorescência em cada poço é determinado utilizando um Acumen Explorer Instrument (Acumen Bioscience Ltd.), um leitor de placas que pode ser utilizado para quantificar rapidamente características de imagens geradas por varrimento laser. O instrumento foi programado para determiner o número de objectos fluorescentes acima de um valor de fundo pré-programado e isto proporcionou uma determinação do estado de 84 fosforilação da proteína erbB2. Os resultados de fluorescência de dose resposta obtidps com cada composto foram exportados para um programa informático adequado (tal como Origin), para realizar análise de ajuste de curvas. A inibição da fosforilação da erbB2 foi expressa como um valor IC50. Este foi determinado por cálculo da concentração do composto que foi necessário para se obter 50% de inibição do sinal de fosforilação de erbB2.
Apesar das propriedades farmacológicas dos compostos de Fórmula I variarem com a alteração estrutural como esperado, no geral, a actividade possuida pelos compostos de Fórmula I, pode ser demonstrada nas seguintes concentrações ou doses em um ou mais dos testes acima:
Teste (a) :- IC50 no intervalo, por exemplo, 0,001 - 10 μΜ; Teste (b) : - IC50 no intervalo, por exemplo, 0,001 - 10 μΜ; Teste (e) :- IC50 no intervalo, por exemplo, 0,001 - 10 μΜ; Teste (c) :- actividade no intervalo, 1-200 mg/kg/dia; por exemplo, A título de exemplo, a Tabela A ilustra a actividade de compostos representativos de acordo com a invenção. A coluna 2 da Tabela A mostra os valores de IC50 do Teste (a) para a inibição da fosforilação da proteína cinase da tirosina EGFR; a coluna 3 mostra os valores de IC50 do Teste (a) para a inibição da fosforilação da proteína cinase da tirosina erbB2; a coluna 4 mostra os valores de IC50 para a inibição da proliferação de células KB no Teste (b) acima descrito; e a coluna 5 mostra os valores de IC50 para a inibição da fosforilação de erbB2 numa linha celular derivada de MCF7 no Teste (e) acima descrito: 85
Tabela A Número do Teste (a) Teste (a) Teste (b) Teste (e) Exemplo ICso (μΜ) : ICso (μΜ) : ICso (μΜ) : ICso (μΜ) : Inibição da Inibição da ensaio de Inibição da fosforilação fosforilação proliferação fosforilação da proteína da proteína das células da proteína cinase da cinase da KB activadas cinase da tirosina tirosina por EGFR tirosina EGFR erbB2 erbB2 5 0,004 0,047 0,009 0,006 7 0,003 0,013 0,017 0,014 10 0,004 0,010 - 0,013
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionado uma composição farmacêutica, a qual compreende um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima na associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
As composições da invenção podem estar numa forma adequada para utilização oral (por exemplo como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersiveis ou grânulos, xaropes ou elixires), para utilização tópica (por exemplo, como cremes, unguentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol liquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parentérica (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, 86 intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para dosagem rectal) .
As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais, utilizando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições designadas para utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, aromatizantes e/ou conservantes. A quantidade do ingrediente activo que é combinado com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única irá, necessariamente, variar dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração particular. Por exemplo, uma formulação destinada para administração oral em humanos irá, em geral, conter, por exemplo, desde 0,5 mg a 0,5 g do agente activo (de um modo mais adequado, desde 0,5 a 100 mg, por exemplo, desde 1 a 30 mg) compostos com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes, os quais podem variar desde cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. O tamanho da dose para fins terapêuticos ou profilácticos de um composto de Fórmula I irá, naturalmente, variar de acordo com a natureza e severidade das condições, da idade e sexo do animal ou doente e da via de administração, de acordo com princípios de medicina bem conhecidos.
Ao utilizar um composto de Fórmula I para fins terapêuticos ou profilácticos, este será, em geral, administrado de modo a que seja recebida uma dose diária no intervalo, por exemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, dadas, se necessário, em doses divididas. Em geral serão administradas doses mais baixas 87 quando a via parentérica é utilizada. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, uma dose no intervalo, por exemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg peso corporal será, em geral utilizada. De modo semelhante, para administração por inalação, uma dose no intervalo, por exemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg peso corporal será utilizada. A administração oral é, no entanto, preferida, particularmente na forma de comprimidos. Normalmente, formas de dosagem unitárias irão conter cerca de 0,5 mg a 0,5 g de um composto desta invenção.
Os requerentes verificaram que os compostos da presente invenção possuem propriedades antiproliferativas, tal como propriedades anticancerigenas, que se pensa provenham da sua actividade inibidora da família do receptor cinase da tirosina erbB, e particularmente, um perfil misto erbB2/EGF.
Por consequência, é esperado dos compostos da presente invenção que sejam úteis no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas unicamente ou em parte por receptores cinase da tirosina erbB, i. e., os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito inibidor do receptor cinase da tirosina erbB num animal de sangue quente com necessidade do referido tratamento. Assim, os compostos da presente invenção proprocionam um método para o tratamento de células malignas, caracterizado pela inibição de um ou mais receptores da família da cinase da tirosina erbB. Em particular, os compostos da invenção podem ser utilizados para produzir um efeito antiproliferativo e/ou pró-apoptótico e/ou anti-invasivo mediado unicamente ou em parte pela inibição de receptores da cinase da tirosina erbB. Em particular, é esperado dos compostos de presente invenção, que sejam úteis na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de um ou mais 88 receptores da cinase da tirosina erbB, que estão envolvidos nos passos de transdução de sinal, os quais conduzem a proliferação e sobrevivência destas células tumorais. Por consequência, é esperado dos compostos da presente invenção que sejam úteis no tratamento de psoriase, hiperplasia benigna da próstata (BPH), aterosclerose e restenose e/ou cancro, proporcionando um efeito antiproliferativo, em particular no tratamento de cancros sensíveis ao receptor cinase da tirosina erbB. Os referidos tumores benignos ou malignos podem afectar qualquer tecido e incluem tumores não sólidos, tais como leucemia, mieloma ou linfoma múltiplo, e também tumores sólidos, por exemplo, cancro do dueto biliar, ósseo, bexiga, cérebro/CNS, mama, colorectal, endometrial, gástrico, cabeça e pescoço, hepático, pulmão, neuronal, esofageal, ovário, pancreático, próstata, renal, pele, testicular, tiróide, uterino e da vulva.
De acordo com este aspecto da invenção é proporcionado um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionado um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente, tal como o homem.
Assim, de acordo com este aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima, no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente, tal como o homem. 89
De acordo com uma característica adicional deste aspecto é revelado um método para a produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente, tal como o homem, a necessitar do referido tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com aqui acima definido.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada a utilização de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima, no fabrico de um medicamento para utilização na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de receptores de cinase da tirosina erbB, tal como uma combinação de EGFR e erbB2, que estão envolvidos nos passos de transdução de sinal que conduzem à proliferação de células tumorais.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto é revelado um método para a prevenção ou tratamento dos tumores que são sensíveis à inibição de um ou mais receptores cinase da tirosina da família erbB, tal como uma combinação de EGFR e erbB2, que estão envolvidos nos passos de transdução de sinal, que conduzem à proliferação e/ou sobrevivência de células tumorais, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é proporcionado um composto de Fórmula I, ou um seu sal 90 farmaceuticamente aceitável, para utilização na prevenção ou tratamento dos tumores que são sensíveis à inibição de receptores cinase da tirosina erbB, tal como uma combinação de EGFR e erbB2, que estão envolvidos nos passos de transdução de sinal que conduzem à proliferação de células tumorais.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada a utilização de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima no fabrico de um medicamento para utilização em proporcionar um efeito inibidor combinado das cinase da tirosina EGFR e erbB2.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto é revelado um método para fornecer um efeito inibidor combinado das cinase da tirosina EGFR e erbB2, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é proporcionado um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização em proporcionar um efeito inibidor combinado das cinase da tirosina EGFR e erbB2.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionada a utilização de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um cancro (por exemplo, um cancro seleccionado de leucemia, mieloma múltiplo, linfoma, do dueto biliar, ósseo, bexiga, cérebro/CNS, mama, colorectal, 91 endometrial, gástrico, cabeça e pescoço, hepático, pulmões, neuronal, esofageal, ovário, pancreático, próstata, renal, pele, testicular, tiróide, uterino e da vulva).
De acordo com uma caracteristica adicional deste aspecto é revelado um método para o tratamento de um cancro (por exemplo, um cancro seleccionado de leucemia, mieloma múltiplo, linfoma, do dueto biliar, ósseo, bexiga, cérebro/CNS, mama, colorectal, endometrial, gástrico, cabeça e pescoço, hepático, pulmões, neuronal, esofageal, ovário, pancreático, próstata, renal, pele, testicular, tiróide, uterino e da vulva) num animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido aqui acima.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionado um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de um cancro (por exemplo, um cancro seleccionado de leucemia, mieloma múltiplo, linfoma, do dueto biliar, ósseo, bexiga, cérebro/CNS, mama, colorectal, endometrial, gástrico, cabeça e pescoço, hepático, pulmões, neuronal, esofageal, ovário, pancreático, próstata, renal, pele, testicular, tiróide, uterino e da vulva).
Como acima mencionado a dimensão da dose necessária para o tratamento terapêutico ou profiláctico de uma doença particular será, necessariamente, variada dependendo, entre outras coisas, do hospedeiro a tratar, da via de administração e da severidade da doença a ser tratada. 92 0 tratamento antiproliferativo aqui acima definido pode ser aplicado como terapia única ou pode envolver, para além do derivado de quinazolina da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. A referida quimioterapia pode incluir um ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais:- (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e suas combinações, como utilizado em oncologia médica, tal como agentes alquilantes (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mustarda de azoto, melfalan, clorambucilo, busulfan e nitrosoureias); antimetabolitos (por exemplo, antifolatos tal como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinoside da citosina e hidroxiureia; antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etoposido e teniposido, amsacrina, topotecan e camptotecina); (ii) agentes citostáticos, tal como anti-estrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), diminuidores do receptor de estrogénio (por exemplo, fulvestrant), antiandrogénicos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestagénicos (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por 93 exemplo, como anastrozole, letrozole, vorazole e exemestane) e inibidores da 5a-redutase, tal como finasterida; (iii) agentes que inibem a invasão de células cancerígenas (por exemplo, inibidores de metaloproteinases como marimastat e inibidores função do receptor do activator da urocinase do plasminogénio); (iv) inibidores da função de factores de crescimento, por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos de factores de crescimento, anticorpos dos receptores de factores de crescimento (por exemplo, o anticorpo trastuzumab anti-erbb2 [Herceptin™] e o anticorpo cetuximab anti-erbbl [C225]), inibidores da transferase do farnesilo, inibidores da cinase da tirosina e inibidores da cinase da serina/treonina, por exemplo, outros inibidores da família do factor de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores da cinase da tirosina da família EGFR, tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)qui-nazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropo-xi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento derivados de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento de hepatócitos; (v) agentes antiangiogénicos, tais como os que inibem os efeitos do factor de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpo anti-factor de crescimento celular endotelial vascular bevacizumab [Avastin*] , compostos tais 94 como os revelados nos pedidos de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina); (vi) agentes danificadores vasculares, tais como Combretastatina A4 e compostos revelados nos pedidos de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por exemplo as que são direccionadas para os alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um anti-sentido anti-ras; (viii) abordagens de terapia genética, incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, tais como p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia gene-directed enzyme prodrug) , abordagens tal como as que utilizam a desaminase da citosina, cinase da timidina ou uma enzima nitroredutase bacteriana, e abordagens para aumentar a tolerância do doente à quimioterapia ou à radioterapia, tal como a terapia génica contra a resistência a múltiplos fármacos; e (ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do doente, tal como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou factor de estimulação do colónias de granulócitos e macrófagos, abordagens para diminuir anergia das células T, abordagens que utilizam células imunes transfectadas, tal como células 95 dendríticas transfectadas com citocinas, abordagens utilizando linhas de células tumorais transfectadas com citocinas e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotipicos. 0 referido tratamento em conjunto pode ser alcançado através de uma dosagem em simultâneo, sequencial ou separada de componentes individuais do tratamento. A referida combinação de produtos utiliza os compostos desta invenção no intervalo de dosagem descrito aqui acima e de outro agente farmaceuticamente activo no seu intervalo de dosagem aprovado.
De acordo com este aspecto da invenção é proporcionado um produto farmacêutico compreendendo um derivado de quinazolina de Fórmula I, como definido aqui acima, e um agente antitumoral adicional, como definido aqui acima, para o tratamento em conjunto do cancro.
Embora os compostos de Fórmula I sejam, principalmente, de valor como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo o homem), eles são, também úteis sempre que é necessário inibir os efeitos dos receptores proteina cinase da tirosina erbB. Assim, eles são úteis como padrões farmacológicos para utilização no desenvolvimento de novos testes biológicos e na procura de novos agentes farmacológicos. A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos, nos quais, excepto se indicado de outro modo: (i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, a uma temperatura no intervalo de 18-25 °C; 96 (ii) as soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente foi realizada utilizando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600-4000 Pascal; 4,5-30 mmHg) com um banho à temperatura de até 60 °C; (iii) cromatografia significa cromatografia flash em sílica gel; a cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placas de sílica gel; (iv) em geral, o decurso das reacções foi seguido por TLC e/ou LCMS analítico, e os tempos de reacção são dados apenas como ilustração; (v) os produtos finais tinham espectros de ressonância magnética nuclear de protão (RMN) e/ou resultados de espectros de massa satisfatórios; (vi) os rendimentos são dados apenas como ilustração e não são necessariamente os que podem ser obtidos através de um desenvolvimento diligente do processo; as preparações foram repetidas quando foi necessário mais material; (vii) quando fornecidos, os resultados do RMN, são sob a forma de valores de delta para os protões principais de diagnóstico, fornecidos em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinados a 400 MHz utilizando dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-d6) como solvente, excepto se indicado de outro modo; foram utilizadas as seguintes abreviaturas: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; b, largo; 97 (viii) os símbolos químicos têm os seus significados habituais; são utilizados símbolos e unidades SI; (ix) as razões de solventes são fornecidos em termos de volume:volume (v/v); e (x) os espectros de massa (MS) foram corridos com uma energia de electrão de 70 electrão volt no modo de ionização química (Cl) utilizando uma sonda de exposição directa e a ionização foi efectuada por electro-spray; são fornecidos os valores para m/z; em geral, são apenas referidos os iões que indicam a massa parental; e, excepto se indicado de outro modo, a massa iónica citada é (MH)+; (xi) excepto se indicado de outro modo, os compostos contendo um átomo de carbono e/ou enxofre assimetricamente substituído não foram resolvidos; (xii) onde a síntese é descrita como sendo análoga à descrita num exemplo anterior, as quantidades utilizadas são as razões milimolares equivalentes às utilizadas no exemplo anterior; (xiii) foram utilizadas as abreviaturas seguintes: DCM diclorometano; DMF 17,17-dimetilformamida; DMA N, N-dimetilacetamida; THF Tetra-hidrofurano; (xiv) onde a síntese é descrita como conduzindo a um sal de adição de ácido, (e. g. sal de HC1), a estequiometria específica do sal não foi confirmada. 98 (xv) Nos Exemplos 1 a 12, excepto se indicado de outro modo, todos os resultados de RMN são referidos como material de base livre, com os sais isolados convertidos à base livre antes da caracterização.
Exemplo 1
Preparação de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina 0 2-cloro-N-metilacetamida (32 mg, 0,3 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma mistura de 4-(3-cloro-2- fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (120 mg, 0,3 mmol), iodeto de potássio (16 mg, 0,1 mmol), e carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol) em acetonitrilo (5 mL) . A mistura foi aquecida a refluxo durante uma hora. Após a evaporação dos solventes sob vácuo, o resíduo foi retomado em diclorometano. A solução orgânica foi lavada com água, solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: amónia metanólica a 7 N a 1% a 2% em diclorometano) , para se obter o composto do título, como um sólido branco (85 mg, 60%).
Espectro de RMN de (CDC13) 1,98 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H) , 2,46 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,87 (d, 3H), 3,07 (s, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 4,49 (m, 1H) , 7,16 (m, 4H) , 7,31 (m, 2H) , 8,49 (m, 1H) , 8,71 (s, 1H); Espectro de Massa: MH+ 474. 99 A 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina utilizada como material de partida foi preaparada do modo seguinte:
Passo 1
Cloridrato de 6-acetoxi-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina A 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (preparada como descrito no Exemplo 25-5 do documento WO 01/66099, 6,00 g, 23,8 mmol) e 3-cloro-2-fluoroanilina (3,46 g, 23,8 mmol) foram suspensas em isopropanol (200 mL). A mistura foi aquecida a 80 °C, sob refluxo, durante 3 horas. O solvente foi evaporado; o resíduo foi cristalizado a partir de acetonitrilo, fornecendo o produto cloridrato, como um sólido cristalino rosa pálido (8,16 g, 92%); RMN_de_J_H: 2,37 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 7,34 (ddd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (ddd, 1H) , 7,61 (ddd, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H); Espectro de Massa: 362,4, 364,4.
Passo 2 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina 0 cloridrato de 6-acetoxi-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina do passo 1 (8,72 g, 21,9 mmol) foi dissolvido em metanol (200 mL) . Foi adicionada amónia aquosa concentrada (15 mL) e a solução foi aquecida a 50 °C, com agitação, durante 100 2 horas, provocando a precipitação de um sólido de cor creme. 0 sólido foi recolhido por filtração, lavado com éter dietilico (3 x 200 mL) e seco in vacuo a 60 °C sobre pentóxido de difósforo, fornecendo o produto como um sólido esbranquiçado (5,40 g, 77%); RMN de 1E: 3,95 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H), 9,67 (br,s, 1H); Espectro de Massa: 320,4, 322,4.
Passo 3 6-{[(l-fcerc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina A 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina do passo 2 (1870 mg, 5,85 mmol) foi dissolvida em DMA (50 mL) .
Foram adicionados (4-metanossulfoniloxi)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (preparado como em Chemical & Pharmaceutic Bulletin 2001, 49(7), 822-829; 490 mg, 1,76 mmol) e fluoreto de césio (890 mg, 5,85 mmol), e a mistura foi aquecida até 85 °C, com agitação. A intervalo de 2 horas, 4 horas e 6 horas, foram adicionados, à mistura reaccional, 4-metanossulfoniloxi-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo e fluoreto de césio nas quantidades acima. O aquecimento foi continuado a 85 °C durante 6 horas adicionais após a adição final. O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre DCM (150 mL) e H20 (150 mL) . A camada aquosa foi extraída com DCM (4x 100 mL) e as extracções foram combinadas com a camada de DCM. As fracções de DCM combinadas foram secas sobre MgS04 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluído com 0 a 2,5% (7:1 MeOH/NH4OH 101 aquoso concentrado) em DCM. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas, fornecendo o produto como uma espuma castanha clara (2,40 g, 58%, permitindo 2,3 equivalentes de DMA residual); RMN de λΐί: 1,40 (s, 9H) , 1,60-1,65 (m, 2H) , 1,95-2,00 (m, 2H) , 3,20-3,25 (m, 2H) , 3, 65-3,70 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 4,68 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H) , 7,47 (ddd, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 9,53 (s, 1H) ; Espectro de
Massa: 503,5, 505,5.
Passo 4 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina A 6-{[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina do passo 3 (350 mg, 0,70 mmol) foi dissolvida em ácido trifluoroacético (5 mL) e a solução repousou durante 2 horas. O excesso de ácido trifluoroacético foi evaporado e o resíduo foi extraído por azeotropia duas vezes com DCM. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluido com 0 a 4% (7:1 MeOH/NH4OH aquoso concentrado) em DCM. A evaporação das fracções apropriadas forneceu o produto como um sólido esbranquiçado (270 mg, 96%); RMN de 1R: 1,53-1,64 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,64-2,72 (m, 2H), 3,00-3,07 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,56 (s, 1H); Espectro de Massa: 403,2, 405,2. 102
Exemplo 2
Preparação de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[l-(N-metilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina
Foi adicionado isocianato de metilo (20,4 pL, 0,33 mmol), gota a gota, a uma mistura de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (120 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após evaporação dos solventes sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: 2% amónia metanólica a 7 N em diclorometano) , para se obter o composto do título como um sólido branco (100 mg, 72%).
Espectro de RMN de ΧΗ: (CDC13) 1,98 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H) , 2,83 (d, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,48 (m, 1H) , 4,64 (m, 1H) , 7,16 (m, 2H) , 7,23 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,38 (br s, 1H) , 8,44 (m, 1H) , 8,70 (s, 1H); Espectro de Massa: MH+ 4 60.
Exemplo 3
Preparação de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-(2-pirrolidin-l-iletil)carbamoil)piperidin-4-il]oxi}quinazo-lina
Uma mistura de 6-{ [1-(N- (2-cloroetil)carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (204 mg, 0,4 mmol), pirrolidina (0,14 mL, 16 mmol) e iodeto de potássio 103 (134 mg, 0,8 mmol) em dimetilacetamida (3 mL), foi aquecida a 80 °C durante 4 horas. Após arrefecimento e evaporação dos solventes sob vácuo, o resíduo foi particionado em água, diclorometano e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: 3% a 4% amónia metanólica a 7 N em diclorometano), para se obter o composto do título como um sólido branco (77 mg, 36%).
Espectro de RMN de 2Η: (CDC13) 1,78 (m, 4H) , 1,93 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 2, 62 (t, 2H) , 3, 33 (m, 4H), 3,75 2H) , 4,01 (s, 3H) , 4, 64 (m, 1H) , 5/ ,27 (m, 1H) , 7,16 (m, 7,22 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7 ,36 (br s, 1H) , 8,45 (m, 1H) , (s, 1H); Espectro de Massa: MH+ 543. O 6-{ [1-(N-(2-cloroetil)carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina, utilizado como material de partida, foi feito de modo semelhante ao Exemplo 2, por reacção de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (160 mg, 0,4 mmol) e isocianato de 2-cloroetilo (34 pL, 0,4 mmol). Rendimento: 200 mg, 100%. Espectro de Massa: MH+ 508, 510.
Exemplo 4
Preparação de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina O cloreto de 4-morfolinilcarbonilo (35 pL, 0,3 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma mistura gelada de 4-(3-cloro-2- 104 fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (120 mg, 0,3 mmol) e diisopropiletilamina (63 yL, 0 36 mmol) em diclorometano (5 mL) . No final da adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluida com diclorometano, lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação dos solventes sob vácuo, o residuo foi purificado por cromatografia de silica gel (eluente: 1% a 2% amónia metanólica a 7 N em diclorometano), para se obter o composto do titulo, como um sólido branco (100 mg, 64%).
Espectro de RMN de (CDC13) 1,93 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H), 3,29 (m, 4H) , 3,62 (m, 2H) , 3, 70 (m, 4H), 4,01 (s, 3H) , 4,64 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,20 (s, 1H) , 7,31 (m, 2H) , 8,49 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); Espectro de Massa: MH+ 516.
Exemplo 5 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina
Foi adicionado 2-cloro-N-metilacetamida (51 mg, 0,47 mmol), gota a gota, a uma mistura de 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (200 mg, 0,47 mmol), iodeto de potássio (79 mg, 0,47 mmol) e carbonato de potássio (79 mg, 0,57 mmol) em dimetilacetamida (5 mL) . A mistura foi aquecida a 70 °C durante uma hora. Após arrefecimento e filtração de sólidos, o filtrado foi purificado numa coluna de HPLC (C 18, 5 micron, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento) de um sistema preparativo de HPLC-MS eluido com uma mistura de água e acetonitrilo contendo 2 g/L de formato de amónia 105 (gradiente) , para se obter o composto do título (55 mg, 24%) , como um sólido branco.
Espectro de RMN de ΧΗ: (CDC13) 1,98 (m, 2H) , 2,07 (m, 2H) , 2,44 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,87 (d, 3H), 3,06 (s, 2H), 4,01 (s, 3H) , 4,48 (m, 1H), 7,07 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,30 492. (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 8,66 (s, 1H); Espectro de Massa: MH+ A 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina, utilizada como material de partida, foi feita do seguinte modo: 3-cloro-2,4-difluoroanilina (1,7 g, 10,1 mmol) e cloreto de hidrogénio a 5 N em isopropanol (2 mL) foram adicionados a uma suspensão de 4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4 g, 10,1 mmol, Pedido Int. PCT WO 2003082831, AstraZeneca) em isopropanol (50 mL) . A mistura foi agitada a 80 °C durante 3 horas. Após evaporação dos solventes, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: 5-10% amónia metanólica a 7 N em diclorometano) para se obter 4- (3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (3,63 g, 85%), como um sólido branco.
Espectro de RMN de (CDC13 + CD3C02D) : 2,15 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,91 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7,90 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) ; Espectro de Massa: MH+ 421. 106
Exemplos 6 a 10
Uma suspensão do sal de dicloridrato do ácido [4 —({4 — (3— cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]acético (212 mg, 0,4 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (66 mg, 0,48 mmol), diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,8 mmol), a amina apropriada (0,48 mmol) e o cloridrato de 1-(3-dimetilami-nopropil)-3-etilcarbodiimida (92 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (5 mL) , foi agitada durante 2 horas. A mistura foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso a 10% e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: 2-3% amónia metanólica a 7 N em diclorometano) e triturada em acetonitrilo, para se obter o composto do título.
Exemplo 6 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-etilcarbamoilmetil)pi-peridin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina A amina utilizada foi a etilamina.
Rendimento: 47 mg, 24%; Espectro de RMN de 1H: (CDCI3) 1,17 (t, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 7,16 (m, 4H) , 7,30 (s, 1H), 7,33 (s br, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,71 (s, 1H);
Espectro de Massa: MH+ 488. 107
Exemplo 7 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirroli-din-l-il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina A amina utilizada foi a 1-(2-aminoetil)pirrolidina.
Rendimento: 53 mg, 24%; Espectro de RMN de 1H: (CDCI3) 1,80 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 3,40 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 4,48 (m, 1H) , 7,16 (m, 3H) , 7,31 (m, 2H) , 7,55 (s br 1H) , 8,50 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); Espectro de Massa: MH+ 557.
Exemplo 8 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-(2-metoxietil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}cpiinazolina A amina utilizada foi a 2-metoxietilamina.
Rendimento: 57 mg, 28%; Espectro de RMN de 1H: (CDCI3) 1,98 (m, 2H) , 2,09 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 3,38 (s, 3H) , 3,48 (s, 4H) , 4,02 (s, 3H) , 4,49 (m, 1H) , 7,16 (m, 3H) , 7,31 (m, 2H) , 7,4 8 (s br, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); Espectro de Massa: MH+ 518. 108
Exemplo 9 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilamino-etil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina A amina utilizada foi a N,N-dimetiletilenediamina.
Rendimento: 79 mg, 37%; Espectro de RMN de 1H: (CDCI3) 1,98 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,43 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,07 (s, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 3,48 (s br, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,49 (m, 1H) , 7,16 (m, 3H) , 7,31 (m, 2H) , 7,51 (s br, 1H) , 8,49 (m, 1H) , 8,71 (s, 1H); Espectro de Massa: MH+ 531.
Exemplo 10 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpi-perazin-l-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina A amina utilizada foi a N-metilpiperazina.
Rendimento: 64 mg, 30%; Espectro de RMN de 1H: (CDCI3) 1,96 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 2,87 (m, 2H), 3,24 (s, 2H) , 3, 65 (m , 4H), 4,02 (s, 3H) , 4,47 (m, 1H) , 7,16 (m, 3H) , 7,30 (m, 1H) , 7, 33 (s br, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,70 (s, 1H); Espectro de Massa: MH^ ' 543. 109
Exemplo 11 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(piperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina
Foi utilizado o procedimento de acordo com os Exemplos 6 a 10, excepto que a 1-terc-butoxicarbonilpiperazina foi utilizada como a amina e que após os procedimentos de finalização aquosos, o residuo foi agitado durante 90 minutos numa mistura 1:1 de diclorometano-ácido trifluoroacético (3 mL) e, depois, purificado por HPLC.
Rendimento: (150 mg numa escala de 0,56 mmol, 51%);
Espectro de RMN de 1H: (CDC13) 1,96 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H) , 2,41 (m, 2H) , 2,87 (m, 6H), 3,23 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 4,01 (s, 3H) , 4,46 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,41 (s br, 1H) , 8,45 (m, 1H), 8,70 (s, 1H); Espectro de Massa: MH+ 529. O sal do dicloridrato do ácido [4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]acético, utilizado como material de partida, foi feito do seguinte modo:
Foi adicionado cloroacetato de terc-butilo (1,43 mL, 10 mmol), gota a gota, a uma mistura de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina (4,02 g, 10 mmol), iodeto de potássio (1,66 g, 10 mmol) e carbonato de potássio (1,66 g, 12 mmol) em dimetilacetamida (50 mL) . A mistura foi aquecida a 70 °C, durante uma hora. Após evaporação dos solventes sob vácuo, o resíduo foi triturado em água. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: 2% de 110 amónia metanólica a 7 N em diclorometano), para se obter o [4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)pipe-ridin-l-il]acetato de terc-butilo como um sólido branco (3,0 g, 60%) .
Espectro de RMN de 1H: (CDC13) 1,48 (s, 9H) , 2,01 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,89 (m, 2H) , 3,19 (s, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 4,49 (m, 1H) , 7,16 (m, 3H) , 7,29 (m, 2H) , 8,48 (m, 1H) , 8,70 (s, 1H); Espectro de Massa: MH+ 517.
Uma suspensão de [4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-l-il]acetato de terc-butilo (3,0 g, 5,8 mmol) , numa solução de cloreto de hidrogénio a 4 N em dioxano (40 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Os solventes foram evaporados sob alto vácuo. O resíduo foi triturado em éter, filtrado e lavado com éter, para se obter o ácido [4-({4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6- il}oxi)piperidin-l-il]acético, como o sal de dicloridrato (3,1 g, 100%). Espectro de Massa: MH+ 461.
Exemplo 12 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolina O sal de dicloridrato do ácido [4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-l-il] acético e N-metilpiperazina foram convertidos no composto do título (126 mg, 56%), utilizando o procedimento de acordo com os Exemplos 6 a 10. 111
Espectro de RMN de 1H: (CDCI3) 1,94 (m, 2H) , 2,09 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 2,84 (m, 2H), 3,23 (s, 2H) , 3,65 (m, 4H) , 4,01 (s, 3H), 4,45 (m, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,29 (m, 1H), 7,36 (s br, 1H) , 8,28 (m, 1H) , 8,65 (s, 1H) ; Espectro de Massa: MH+ 561. O sal de dicloridrato do ácido [4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]acético, utilizado como material de partida, foi feito a partir de 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6- [(piperidin-4-il)oxi]quinazolina utilizando o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 11: [4 - ({4 - (3-Cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-iljoxi)piperidin-l-il]acetato de terc-butilo (2,56 g, 67%) :
Espectro de Massa: MH+ 535.
Sal de dicloridrato do ácido [4-({4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidin-1-il]acético, 2,45 g, 93%) : Espectro de Massa: MH+ 479.
Exemplo 13
Composições farmacêuticas O que se segue ilustra formas farmacêuticas de dosagem representativas da invenção como aqui definida (sendo o ingrediente activo designado "Composto X"), para utilização terapêutica ou profiláctica em humanos: (a) 112
Comprimido I mg/comprimido
Composto X 100
Lactose Ph.Eur 182,75
Croscarmelose de sódio 12,0
Pasta de amido de milho (5% p/v pasta) 2,25 Estearato de magnésio 3,0 (b) (50 mg/mL) 5,0% p/v 15,0% v/v 4,5% p/v
Injecção I Composto X
Solução de hidróxido de sódio a 1 M Ácido clorídrico a 0,1 M (para ajustar o pH a 7,6) Polietilenoglicol 400 Água para injecção a 100%.
As formulações acima podem ser obtidas por processos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Por exemplo, o comprimido pode ser preparado através da moagem dos componentes em conjunto e compressão da mistura num comprimido.
Lisboa, 19 de Março de 2007 113

Claims (34)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de quinazolina de Fórmula I: (R5)n
    I em que n é 0, 1, 2 ou 3, cada R5 é independentemente seleccionado de halogeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, sulfamoílo, trifluorometilo, alquilo(1-6C), alcenilo(2-8C), alcinilo(2-8C), alcoxilo(1-6C), alceniloxilo (2-6C) , alciniloxilo(2-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo(1-6C), alquilsulfonilo(1-6C), alquilamino(1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxicarbonilo(1-6C), N-alquilsulfamoílo(1-6C), e N,N-di-[alquil(1- 6C) ] sulfamoílo, C(0)NR6R7 em que R6 e R7 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo(1-6C) opcionalmente substituído, cicloalquilo(3-8C) opcionalmente substituído ou arilo opcionalmente substituído, ou R6 e R7, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído, o qual pode conter heteroátomos adicionais; 1 X1 é a uma ligação directa ou 0; R1 é seleccionado de hidrogénio e alquilo (1-6C), em que o grupo alquilo (1-6C) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de hidroxilo e halogeno, e/ou um substituinte seleccionado de amino, nitro, carboxilo, ciano, halogeno, alcoxilo(1-6C), hidroxialcoxilo (1-6C) , alcenilo (2-8C), alcinilo (2-8C), alquiltio(1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquilamino(1-6C), di-[alquil(1 — 6C)]amino, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo(1-6C), N, N-di-[alquil(1-6C)]carbamoílo, alcanoílo(2-6C), alcanoiloxilo(2-6C), alcanoilamino(2-6C), N-alquil (1-6C)-alcanoilamino(2-6C), alcoxicarbonilo(1-6C), sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo(1-6C), N,N-di- [alquil(1-6C)]sulfamoílo, alcanossulfonilamino(1-6C) e N-alquil (1-6C)-alcanossulfonilamino(1-6C) ; m é 0, 1, 2 ou 3; R2 é hidrogénio ou alquilo(1 -6C) ; e R3 é alquilo(1-6C) , alceniloi (2-60 , alcinilo (2-60 ou alcoxilo(1-6C) , qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído, num átomo de carbono, com um grupo alcoxilo (1-6C), amino, alquilamino(1-6C), dialquilamino(1-6C), ou um grupo S (0) salquilo(1-6C) em que s é 0, 1 ou 2, ou um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, o qual contém, opcionalmente, heteroátomos adicionais, seleccionados a partir de oxigénio, enxofre ou NR8, em que R8 é hidrogénio, alquilo(1-6C), alcenilo(2-6C), 2 alcinilo (2-6C), alquilsulfonilo(1-6C) ou alquilcarbonilo (1-6C); ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, o qual contém, opcionalmente, heteroátomos adicionais, seleccionados a partir de oxigénio, S, SO ou S (0)2 ou NR8, em que R8 é tal como acima definido; contanto que o derivado quinazolina não seja: 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1- [(dimetilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi]-7-metoxi- quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi]-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ΙΕ (dimetilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ΙΕ (dietilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(pirolidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 3 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(4-metil-piperazin-l-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-etoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6—{1— [ (etilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1 — [(isopropilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6—{1— [(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-quinazolina; 4 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(dimetilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1- [(metilamino)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(pirrolidin-1-il)carbonilmetil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] [(metilamino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2- metoxietil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi- quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 5 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-3-metoxipropil)amino)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carboniletil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; ou 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonilpropil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Derivado de quinazolina, de acordo com a reivindicação 1, em que n é 1, 2 ou 3.
  3. 3. Derivado de quinazolina, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que n é 2 ou 3.
  4. 4. Derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que n é 2.
  5. 5. Derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que n é 3.
  6. 6. Derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que cada grupo R5 é um grupo halogeno. 6
  7. 7. Derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que cada grupo R5 é seleccionado de cloro e fluoro.
  8. 8. Derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores , o qual inclui um grupo R5 posicionado numa posição orto (2-) no anel benzénico ao qual está ligado.
  9. 9. Derivado de quinazolina, de acordo com a reivindicação 8, em que o grupo R5 posicionado na posição orto (2-) é fluoro.
  10. 10. Derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que na Fórmula I, o grupo de sub-Fórmula (i):
    é um grupo da sub-Fórmula (ii) : iPt -R12 T •r" k* (ii) em que (a) um de R10 ou R12 é hidrogénio e o outro é halogeno, e R11 é halogeno, ou (b) R10 é halogeno, R11 é 7 halogeno e R12 é seleccionado de hidrogénio ou halogeno, ou (c) R e fluoro, R e cloro e R e seleccionado de hidrogénio ou fluoro.
  11. 11. Derivado de quinazolina, de acordo com a reivindicação 10, em que um de R10 ou R12 é hidrogénio e o outro é fluoro, e R11 é cloro.
  12. 12. Derivado de quinazolina, de acordo com a reivindicação 10, em que R10 é fluoro, R11 é cloro e R12 é hidrogénio.
  13. 13. Derivado de quinazolina, de acordo com a reivindicação 10, em que R10 é fluoro, R11 é cloro e R12 é fluoro.
  14. 14. Derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que X1 é oxigénio.
  15. 15. Derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R1 é seleccionado de hidrogénio, alquilo(1-6C) e alcoxi (1-6C)alquilo(1-6C), em que qualquer grupo alquilo(1-6C) em R1 tem, opcionalmente, um ou mais substituintes hidroxilo ou halogeno.
  16. 16. Derivado de quinazolina, de acordo com a reivindicação 15, em que R1 é seleccionado de alquilo (1-6C) , o qual tem, opcionalmente, um ou mais substituintes hidroxilo ou halogeno.
  17. 17. Derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que R1-X1- é seleccionado de hidrogénio, metoxilo, etoxilo e 2-metoxietoxilo. 8
  18. 18. Derivado de quinazolina, de acordo com a reivindicação 17, em que í^-X1- é metoxilo.
  19. 19. Derivado de quinazolina, de acordo com a reivindicação 1, de Fórmula IA:
    em que R2, R3 e m são como definidos na reivindicação 1, R10, R11 e R12 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 10 a 13, e R13 é seleccionado de hidrogénio, metoxilo, etoxilo e 2-metoxietoxilo.
  20. 20. Derivado de quinazolina, de acordo com a reivindicação 1, de Fórmula IB:
    IB 9 em que R2, R3 e m são como definidos na reivindicação 1, e R13 é seleccionado de hidrogénio, metoxilo, etoxilo e 2-metoxietoxilo.
  21. 21. Derivado de quinazolina, de acordo com a reivindicação 1 de Fórmula IC:
    em que R2, R3 e m são como definidos na reivindicação 1 e R13 é seleccionado de hidrogénio, metoxilo, etoxilo e 2-metoxietoxilo.
  22. 22. Derivado de quinazolina, reivindicações 19 a 21, em
  23. 23. Derivado de quinazolina, reivindicações anteriores,
  24. 24. Derivado de quinazolina, reivindicações anteriores,
  25. 25. Derivado de quinazolina, reivindicações anteriores alquilo(1-3C). de acordo com qualquer uma das que R13 é metoxilo. de acordo com qualquer uma das em que m é 0 ou 1. de acordo com qualquer uma das em que m é 1. de acordo com qualquer uma das em que R2 é hidrogénio ou 10
  26. 26. Derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R2 é hidrogénio ou metilo. 27. Derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R2 é hidrogénio. co CM Derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R3 é alquilo(1-6C) • 29. Derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R3 é alquilo(1-3C) • 30. Derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R3 é metilo.
  27. 31. Derivado de quinazolina, de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado de um ou mais dos sequintes: 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]-oxi Jquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi)-quinazolina; 11 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilaminoetil)carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N,N-dimetilcarbamoil)piperidin-4-il]oxi}7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-pirrolidin-l-iletil]carbamoil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-l-il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi} quinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-(2-metoxietil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina; 12 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1—[2 —(4 — metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-quinazolina; 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(piperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-quinazolina; e 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-({1—[2—(4— metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-quinazolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 32. 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarba-moilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 33. 4-(3-cloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 34. 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(N-[2-(pirrolidin-l-il)etil]carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 35. 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1—[2—(4 — metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 13 36 . 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-({1-[2-(piperazin-1- il)-2-oxoetil]piperidin-4-il}oxi)-quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  28. 37. Processo para a preparação de um derivado de quinazolina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, o qual compreende um de Processo (a) fazer reagir um composto de Fórmula II: (R5)n
    II em que R1, X1, R5 e n têm quaisquer dos significados definidos na reivindicação 1, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto de Fórmula III:
    14 III em que R2, R3 e m têm quaisquer dos significados definidos na reivindicação 1, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário e Lg é um grupo deslocável, em que a reacção é realizada, de modo conveniente, na presença de uma base adequada, Processo (b) modificar um substituinte ou introduzir um substituinte num outro derivado de quinazolina de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui acima definido, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário; Processo (c) fazer reagir um composto de Fórmula IV: (R5)n
    em que R1, X1, R5 e n são como definidos em relação à Fórmula I, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto de Fórmula V ou V' : 15 O. R—N y-(CH2)m-Lg R—N==0 V em que R2 e R3 são como definidos acima em' é 0, 1, 2 ou 3, desde que não seja 0 quando R2 é hidrogénio, e Lg é um grupo deslocável; Processo (d) remoção de um grupo de protecção de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; Processo (e) fazer reagir um composto de Fórmula II, como aqui acima definido, com um composto de Fórmula III, como aqui acima definido, excepto que Lg é OH, sob condições de Mitsunobu; Processo (f) para a preparação dos compostos de Fórmula I em que R1-X1 é um grupo hidroxilo, a clivagem de um derivado de quinazolina, de Fórmula I em que R1-X1 é um grupo alcoxilo(1-6C); Processo (g) para a preparação dos compostos de Fórmula I em que X1 é 0 e R1 não é hidrogénio, pela reacção de um composto de Fórmula VI: 16 (R5)n
    em que R2, R3, R5, m e n têm quaisquer dos significados definidos na reivindicação 1, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto de Fórmula R3-Lg, em que R1 tem qualquer dos significados definido na reivindicação 1 excepto que não é hidrogénio e excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário e Lg é um grupo deslocável; Processo (h) para a preparação dos compostos de Fórmula I em que R1 contém um grupo alcoxilo(1-6C) ou alcoxilo(1-6C) substituído ou um grupo alquilamino(1-6C) ou alquilamino(1-6C) substituído, a alquilação de um derivado de quinazolina, de Fórmula I em que, ou R1 contém um grupo hidroxilo ou um grupo amino primário ou secundário como apropriado; Processo (i) para a preparação dos compostos de Fórmula I em que R1 é substituído por um grupo T, em que T é seleccionado a partir de alquilamino(1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoilamino(2-6C), alquiltio(1-6C), alquilsulfinilo(1-6C) e alquilsulfonilo (1-6C), a reacção de um composto de Fórmula VII: 17 (R5)n
    em que R2, R3, R5, X1, nem têm quaisquer dos significados definidos aqui, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, R1 é um grupo R1 como aqui definido, excepo que quaisquer grupos T são substituídos com Lg, e Lg é um grupo deslocável (por exemplo, cloro ou bromo) com um composto de Fórmula TH, em que T é como definido acima, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário; Processo (j) fazer reagir um composto de Fórmula VIII:
    em que R1, R2, R3, X1 e m têm quaisquer dos significados definidos na reivindicação 1 excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário e Lg é um grupo deslocável como aqui acima definido, 18 com uma anilina de Fórmula IX:
    em que R5 e n têm quaisquer dos significados definidos na reivindicação 1, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, e em que a reacção é realizada, de modo conveniente, na presença de um ácido adequado; Processo (k) para a preparação dos compostos de Fórmula I em que m é 1, 2 ou 3, acoplamento de um composto de Fórmula X:
    X em que m é 1, 2 ou 3 e R1, X1, R5, e n são como aqui acima definidos na reivindicação 1, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com uma amina 19 primária ou secundária de Fórmula R2NHR3 em que R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1; Processo (1) fazer reagir um composto de Fórmula IV como definido acima, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com um composto de Fórmula V' ' : 0, 0
    utilizando um procedimento de aminação redutiva, Processo (m) para a preparação dos compostos de Fórmula I em que R3 é (2-6C)alquilo substituído num átomo de carbono por uma amina, alquilamino(1-6C), di-(1-6C)alquilamino ou um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, o qual contem NR8 em que R8 é como definido na reivindicação 1, fazer reagir um composto de Fórmula XX: (R5)n
    20 XX em que R3a é Lg-(2-6C) alquilo, em que Lg é um grupo deslocável e em que R1, R2, X1, R5, m e n têm quaisquer dos significados definidos aqui acima, excepto que qualquer grupo funcional é protegido, se necessário, com amónia ou com uma amina primária ou secundária adequada, e após qualquer dos referidos processos, qualquer grupo de protecção que esteja presente é removido.
  29. 38. Composição farmacêutica que compreende um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  30. 39. Derivado de quinazolina de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento.
  31. 40. Utilização de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36, no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente.
  32. 41. Composto de Fórmula VI, VII, VIII, X ou XX como definido na reivindicação 37 ou um seu sal. 21
  33. 42. Utilização de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um cancro.
  34. 43. Utilização de um derivado de quinazolina de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 36, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um tumor. Lisboa, 19 de Março de 2007 22
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