ES2329576T3

ES2329576T3 - Derivados de 4-anilino-quinazolina como agentes antiproliferativos.

Info

Publication number: ES2329576T3
Application number: ES04728367T
Authority: ES
Inventors: Robert Hugh Bradbury; Jason Grant Kettle
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-04-22
Filing date: 2004-04-20
Publication date: 2009-11-27
Anticipated expiration: 2024-04-20
Also published as: CN100406453C; NO20054856D0; DE602004022404D1; CA2526897A1; WO2004093880A1; NZ543015A; MXPA05011332A; BRPI0409633A; AU2004231349A1; KR20060006821A; JP2006524218A; HK1087632A1; NO20054856L; GB0309009D0; US20070149546A1; EP1631292A1; EP1631292B1; CN1809360A; ATE438402T1; ZA200508525B

Abstract

Un derivado de quinazolina de la fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: cada uno de R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, carboxi, ciano, formilo, alquilo (C1-3), alcanoílo (C2-3), alcoxicarbonilo (C1-3), carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (C1-3) y N,N-di-[alquil (C1- 3)]carbamoílo; cada uno de R1a y R2a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3); cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-3) y alquenilo (C2-4); y donde cualquier CH o CH2 o CH3 dentro de cualquiera de R1, R1a, R2, R2a, R3 y R4 tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH2 o CH3 uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, alcoxi (C1-3), amino, alcanoílo (C2-3), alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino; X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4) y alquinilo (C2-4); cada R5, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4) y alquinilo (C2-4); Y se selecciona entre un enlace directo, O, S, OC(R7)2, SC(R7)2, SO, SO2, N(R7), CO y N(R7)C(R7)2 donde cada R7 es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-6); Q1 se selecciona entre fenilo, piridilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo, 1H-imidazolilo, 1H-pirazolilo, 1,3-oxazolilo e isoxazolilo, y donde Q1 tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, formilo, mercapto, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), Nalquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoílo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2- 6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6), alquinoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), N-alquilsulfamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o entre un grupo de la fórmula: -X1 - R8 en la que X1 es un enlace directo o se selecciona entre O, CO y N(R9), donde R9 es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R8 es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), carboxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), cianoalquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), N-alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1- 6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), carbamoil-alquilo (C1-6), Nalquilcarbamoil (C1-6)-alquilo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoil-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-alquilo (C1- 6) o alcoxicarbonil (C1-6)-alquilo (C1-6), y donde cualquier CH2 o CH3 dentro de un sustituyente de Q1 tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH2 o CH3 uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6) o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C1-4), alquilamino (C1-4) y di-[alquil (C1-4)]amino; R6 se selecciona entre hidrógeno, alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6) y alquiniloxi (C2-6), y donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R6 tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado entre hidroxi y alcoxi (C1-6); n es 0, 1, 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de 4-anilino-quinazolina como agentes antiproliferativos.

La invención se refiere a determinados derivados de quinazolina nuevos, o a sales aceptables farmacéuticamente de éstos, que poseen actividad anti-tumoral y son por esto útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades que resultan de la regulación anormal de la proliferación celular, tales como la psoriasis y el cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos son generalmente tóxicos para las células, sin embargo sus efectos mejorados sobre células de división rápida, tales como las células tumorales, pueden ser beneficiosos. Actualmente se están desarrollando enfoques alternativos a estos agentes antitumorales citotóxicos, por ejemplo inhibidores selectivos de vías de señalización celular. Es probable que estos tipos de inhibidores tengan el potencial de mostrar una selectividad de acción mejorada contra las células tumorales y, por tanto, es probable que reduzcan la probabilidad de que la terapia posea efectos secundarios indeseados.

Las células eucariotas están continuamente respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que incluyen la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles, que incluyen factores del crecimiento, así como factores paracrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular con las vías de señalización intracelular, transduciendo por tanto la señal a través de la membrana plasmática y permitiendo a la célula individual responder a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están implicadas en la estimulación de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación de las proteínas diana se regulan por quinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de aproximadamente un tercio de todas las proteínas codificadas por el genoma de los mamíferos. Como la fosforilación es un mecanismo regulador tan importante en el proceso de transducción de señales, no es sorprendente por tanto que las aberraciones en estas vías intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación celular anormales, y por tanto estimulen la transformación celular (analizado en Cohen et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3, 459-465).

Se ha demostrado ampliamente que varias de estas tirosina quinasas se mutan a formas constitutivamente activas y/o cuando están sobreexpresadas dan como resultado la transformación de diversas células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de la quinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (analizado en Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Como las tirosina quinasas desempeñan papeles fundamentales en la proliferación y la diferenciación de diversos tejidos, se ha centrado mucho la atención sobre estas enzimas en el desarrollo de nuevas terapias anticancerosas. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos - tirosina quinasas receptoras y no receptoras, por ejemplo los receptores de EGF y la familia SRC, respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios, que incluyen el Proyecto Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90 tirosina quinasas en el genoma humano, de las cuales 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Éstas pueden dividirse en 20 subfamilias de tirosina quinasas receptoras y 10 no receptoras (Robinson et al., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).

Las tirosina quinasas receptoras son de particular importancia en la transmisión de señales mitogénicas que inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que atraviesan la membrana plasmática de la célula, poseen un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el Receptor de EGF). La unión del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de las quinasas receptoras que se codifica por la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de tirosina claves en proteínas diana, dando como resultado la transducción de señales proliferativas a través de la membrana plasmática de la célula.

Se sabe que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están implicadas frecuentemente en la conducción de la proliferación y supervivencia de células tumorales (analizado en Ola-iloye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo mediante el cual esto puede lograrse es mediante la sobreexpresión del receptor a nivel de la proteína, generalmente como resultado de la amplificación de genes. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes (analizado en Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25), tales como el cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73, y analizado en Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón no microcíticos (NSCLC), incluyendo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850), así como otros cánceres de pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal et al. Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol. Carcinog., 3, 254), cáncer esofágico (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet. Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), de cabeza y cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreático (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). A medida que más tejidos tumorales humanos se vayan ensayando en cuanto a la expresión de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, se espera que su extendida prevalencia e importancia aumente en el futuro.

Como consecuencia de la desregulación de uno o más de estos receptores (en particular erbB2), está ampliamente extendida la creencia de que muchos tumores se hacen clínicamente más agresivos y, por tanto, se correlacionan con una prognosis más pesimista para el paciente (Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22,7, 673). La desregulación del receptor parece ser un fenómeno independiente, ya que se ha detectado una gama diversa de patrones de expresión del receptor erbB en tejido tumoral, por ejemplo NSCLC (Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850). Además de estos hallazgos clínicos, una abundante información preclínica sugiere que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras está implicada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores erbB, y que el EGFR o erbB2, cuando se transfectan en células no tumorales, tienen la capacidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico ha sido verificado aún más, ya que ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2 desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además de esto, varios estudios preclínicos han demostrado que se pueden inducir efectos antiproliferativos eliminando una o más actividades de la erbB mediante inhibidores de molécula pequeña, negativos dominantes o anticuerpos inhibidores (analizado en Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). Así, se ha reconocido que los inhibidores de estas tirosina quinasas receptoras deben ser valiosos como inhibidores selectivos de la proliferación de células cancerosas en los mamíferos (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al., 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Además de estos datos preclínicos, los hallazgos usando anticuerpos inhibidores contra EGFR y erbB2 (c-225 y trastuzumab respectivamente) han demostrado ser beneficiosos en la medicina clínica para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (analizado en Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Por lo tanto, como se ha indicado en estos estudios, pueden obtenerse buenos porcentajes de respuesta clínica usando agentes que inhiben sólo un miembro de la familia de receptores erbB. De hecho, el uso de moduladores selectivos de receptores aumentará la flexibilidad del régimen de
dosificación permitiendo efectos beneficiosos antitumorales máximos mientras se minimizan los efectos toxicológicos.

Se ha detectado la amplificación y/o actividad de miembros de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB, y por tanto se ha sugerido que desempeñan un papel en varios trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), hiperplasia prostática benigna (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), aterosclerosis y reestenosis (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549). Se espera, por consiguiente, que los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB serán útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos de proliferación celular excesiva.

Las solicitudes de patente internacional WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980 y WO 96/33981 revelan que ciertos derivados de quinazolina que portan un sustituyente anilino en la posición 4 poseen actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras.

Un análisis de la relación estructura-actividad de diversos derivados de quinazolina se indica en G. W. Rewcastle et al. (J. Med. Chem. 1995, 38, 3428-3487), incluyendo una serie de compuestos sustituidos en la posición 5. No obstante, se indica que tales compuestos sustituidos en la posición 5 tienen baja actividad in-vitro como inhibidores de la tirosina quinasa EGFR cuando se comparan con quinazolinas sustituidas en las posiciones 6 y 7.

El documento WO 96/09294 describe derivados de 4-anilinoquinazolina, incluyendo derivados de quinazolina 5-cloro y 5-metoxi sustituidos como inhibidores de proteína tirosina quinasas.

El documento WO96/15118 describe ciertos derivados de 4-anilinoquinazolina que están sustituidos en la anilina con ciertos grupos arilo o heteroarilo. Se señala que los compuestos son inhibidores de tirosina quinasas receptoras de Clase 1. La Solicitud de Patente Internacional WO 97/03069 también describe ciertos derivados de quinazolina 4-sustituidos y señala que los compuestos son inhibidores de la tirosina quinasa erbB2.

El documento WO97/30034 describe derivados de 4-anilinoquinazolina que están sustituidos en la anilina con ciertos grupos arilo o heteroarilo y que también están sustituidos en la posicón 6 de la quinazolina con ciertos grupos arilo o heteroarilo. Estos compuestos también son inhibidores de tirosina quinasas receptoras de Clase 1.

Sin embargo, en los documentos WO96/15118, WO 97/03069 o WO97/30034 no existe ninguna descripción de compuestos sustituidos en la posición 5 del anillo de quinazolina.

La Solicitud de Patente Internacional WO01/94341 describe que ciertos derivados de quinazolina que tienen un sustituyente 5 son inhibidores de la familia Src de tirosina quinasas no receptoras, tales como c-Src, c-Yes y c-Fyn.

Ninguna técnica anterior describe 4-anilinoquinazolinas que estén sustituidas en la posición 5 con un grupo 2-aminoetoxi sustituido o sin sustituir.

Ahora se ha descubierto que, sorprendentemente, determinados derivados de quinazolina sustituidos en la posición 5 poseen una actividad anti-tumoral potente. En particular, los compuestos de la presente invención son inhibidores de tirosina quinasa erbB2 muy potentes que muestran al mismo tiempo una actividad significativamente inferior que los inhibidores de tirosina quinasa EGFR. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la inhibición selectciva de tirosina quinasa erbB2. Sin el deseo de sugerir que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los compuestos proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de la tirosina quinasas receptoras erbB2 que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales. Se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB2, al mismo tiempo que poseen menos actividad inhibidora potente frente a otras quinasas tales como tirosina quinasa EGFR, proporcionando potencialmente de esta manera un tratamiento eficaz para tumores dirigidos por erbB2. Algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención también muestran propiedades físicas favorables, tales como solubilidad, al mismo tiempo que mantienen una alta actividad antiproliferativa.

Además, muchos de los compuestos acordes con la presente invención son inactivos o sólo débilmente activos en un ensayo de hERG.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I:

1

en la que:

cada uno de R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, carboxi, ciano, formilo, alquilo (C1-3), alcanoílo (C2-3), alcoxicarbonilo (C1-3), carbamoílo, \underbar{N}-alquilcarbamoílo (C1-3) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-3)]carbamoílo;

cada uno de R^{1a} y R^{2a}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3);

cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-3) y alquenilo (C2-4);

y donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, alcoxi (C1-3), amino, alcanoílo (C2-3), alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino; X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4) y alquinilo (C2-4);

cada R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4) y alquinilo (C2-4);

Y se selecciona entre un enlace directo, O, S, OC(R^{7})_{2}, SC(R^{7})_{2}, SO, SO_{2}, N(R^{7}), CO y N(R^{7})C(R^{7})_{2} donde cada R^{7} es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-6);

Q^{1} se selecciona entre fenilo, piridilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo, 1H-imidazolilo, 1H-pirazolilo, 1,3-oxazolilo e isoxazolilo,

y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, formilo, mercapto, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), \underbar{N}-alquilcarbamoílo (C1-6), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoílo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), \underbar{N}-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), \underbar{N}-alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6), alquinoilamino (C3-6), \underbar{N}-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), \underbar{N}-alquilsulfamoílo (C1-6), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino (C1-6) y \underbar{N}-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6), o entre un grupo de la fórmula:

-X^{1}-R^{8}

en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona entre O, CO y N(R^{9}), donde R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), carboxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6); ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), \underbar{N}-alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), carbamoil-alquilo (C1-6), \underbar{N}-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilo (C1-6), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoil-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonil (C1-6)-alquilo (C1-6),

y donde cualquier CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente de Q^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6) o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C1-4), alquilamino (C1-4) y di-[alquil (C1-4)]amino;

R^{6} se selecciona entre hidrógeno, alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6) y alquiniloxi (C2-6),

y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{6} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado entre hidroxi y alcoxi (C1-6);

n es 0, 1, 2 ó 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I en la que cada uno de X, R^{5}, Y, Q^{1}, R^{6} y n tiene cualquiera de los significados que se han definido anteriormente en la presente memoria;

cada uno de R^{1a}, R^{2a}, R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3);

y donde cualquier CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, alcoxi (C1-3), amino, alcanoílo (C2-3), alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En esta memoria descriptiva, el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y \underbar{terc}-butilo, y grupos cicloalquilo (C3-6) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente, las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente y las referencias a grupos cicloalquilo individuales tales como "ciclohexilo" son específicas para ese anillo de 6 miembros solamente. Una convención análoga se aplica para otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi (C1-6) incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi, alquilamino (C1-6) incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y di-[alquil (C1-6)]amino incluye dimetilamino, dietilamino, \underbar{N}-ciclobutil-\underbar{N}-metilamino y \underbar{N}-ciclohexil-\underbar{N}-etilamino.

Debe entenderse que, en la medida en la que algunos de los compuestos de Fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas debido a uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea la actividad mencionada anteriormente. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por técnicas convencionales de química orgánica muy conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar la actividad mencionada anteriormente puede evaluarse usando las técnicas de laboratorio clásicas referidas de aquí en adelante.

Se sobreentiende que la presente invención incluye en su definición cualquiera de las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I que posean la actividad antes citada.

También se sobreentiende que en la medida en que ciertos compuestos de fórmula I puedan existir en formas solvatadas así como en formas no solvatadas, por ejemplo, formas hidratadas, la presente invención incluye cualquiera de tales formas solvatadas que posean la actividad antes citada.

Los valores adecuados para los radicales genéricos indicados anteriormente y en adelante incluyen los señalados a continuación.

Los valores adecuados para cualquiera de los grupos "R" (R^{1} a R^{9}), X, Y o para cualquiera de los diversos grupos dentro de Q^{1} incluyen:

para halógeno: flúor, cloro, bromo, yodo;

para alquilo (C1-6):: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y \underbar{terc}-butilo;

para alquenilo (C2-8):: vinilo, isopropenilo, alilo y but-2-enilo;

para alquinilo (C2-8):: etinilo, 2-propinilo y but-2-inilo;

para alcoxi (C1-6):: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi;

para alqueniloxi (C2-6):: viniloxi y aliloxi;

para alquiniloxi (C2-6):: etiniloxi y 2-propiniloxi;

para alquiltio (C1-6):: metiltio, etiltio y propiltio;

para alquilsulfinilo (C1-6):: metilsulfinilo y etilsulfinilo;

para alquilsulfonilo (C1-6):: metilsulfonilo y etilsulfonilo

para alquilamino (C1-6):: metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y butilamino;

para di-[alquil (C1-6)]amino:: dimetilamino, dietilamino, \underbar{N}-etil-\underbar{N}-metilamino y diisopropilamino;

para alcoxicarbonilo (C1-6):: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y \underbar{terc}-butoxicarbonilo;

para \underbar{N}-alquilcarbamoílo (C1-6):: \underbar{N}-metilcarbamoílo, \underbar{N}-etilcarbamoílo, \underbar{N}-propilcarbamoílo y \underbar{N}-isopropilcarbamoílo;

para \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo:: \underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoílo, \underbar{N}-etil-\underbar{N}-metilcarbamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-dietilcarbamoílo;

para alcanoílo (C2-6):: acetilo y propionilo;

para alcanoiloxi (C2-6):: acetoxi y propioniloxi;

para alcanoilamino (C2-6):: acetamido y propionamido;

para \underbar{N}-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6):: {}\hskip0,9cm\underbar{N}-metilacetamido y \underbar{N}-metilpropionamido;

para alquenoilamino (C3-6):: acrilamido, metacrilamido y crotonamido;

para \underbar{N}-alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6):: {}\hskip0,9cm\underbar{N}-metilacrilamido y \underbar{N}-metilcrotonamido;

para alquinoilamino (C3-6):: propiolamido;

para \underbar{N}-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6):: {}\hskip0,9cm\underbar{N}-metilpropiolamido;

para \underbar{N}-alquilsulfamoílo (C1-6):: \underbar{N}-metilsulfamoílo y \underbar{N}-etilsulfamoílo;

para \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo:: \underbar{N},\underbar{N}-dimetilsulfamoílo;

para alcanosulfonilamino (C1-6):: metanosulfonilamino y etanosulfonilamino;

para \underbar{N}-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino (C1-6):: {}\hskip0,9cm\underbar{N}-metilmetanosulfonilamino y \underbar{N}-metiletanosulfonilamino;

para amino-alquilo (C1-6):: aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo y 3-aminopropilo;

para \underbar{N}-alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6):: {}\hskip0,9cm metilaminometilo, etilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilami- {}\hskip1cm noetilo, 2-etilaminoetilo y 3-metilaminopropilo;

para \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6):: {}\hskip0,9cm dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dime- {}\hskip0,9cm tilaminoetilo y 3-dimetilaminopropilo;

para halógeno-alquilo (C1-6):: clorometilo, 2-cloroetilo, 1-cloroetilo y 3-cloropropilo;

para hidroxi-alquilo (C1-6):: hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo y 3-hidroxipropilo;

para alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6):: metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo;

para carboxi-alquilo (C1-6):: carboximetilo y 2-carboxietilo;

para ciano-alquilo (C1-6):: cianometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo y 3-cianopropilo;

para carbamoil-alquilo (C1-6):: carbamoilmetilo y 2-carbamoiletilo;

para alcanoil-alquilo (C1-6):: acetilmetilo y 2-acetiletilo;

\underbar{N}-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilo (C1-6):: {}\hskip0,9cm\underbar{N}-metilcarbamoilmetilo, \underbar{N}-etilcarbamoilmetilo y 2-\underbar{N}-metilcarba-{}\hskip0,9cm moiletilo;

para \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoil-alquilo (C1-6):: {}\hskip0,9cm\underbar{N},\underbar{N}-dimetilcarbamoilmetilo, \underbar{N}-etil-\underbar{N}-metilcarbamoilmetilo y 2-\underbar{N},{}\hskip0,9cm\underbar{N}-dietilcarbamoiletilo;

para alcoxicarbonil (C1-6)-alquilo (C1-6):: {}\hskip0,9cm metoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo y 2-etoxicarboniletilo;

para alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6):: {}\hskip0,9cm acetamidometilo, propionamidometilo y 2-acetamidoetilo;

para alcoxicarbonil (C1-6)amino-alquilo (C1-6):: {}\hskip0,9cm metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo, \underbar{terc}-butoxi- {}\hskip0,95cm carbonilaminometilo y 2-metoxicarbonilaminoetilo;

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Cuando en esta memoria descriptiva se hace referencia a un grupo alquilo (C1-3) o alquilo (C1-4), debe entenderse que dichos grupos se refieren a grupos alquilo que contienen hasta 3 ó 4 átomos de carbono respectivamente, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo o, en el caso de alquilo C4, butilo y \underbar{terc}-butilo. Se adopta un criterio similar para los otros
grupos indicados anteriormente, por ejemplo alcoxi (C1-3), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4) y alcanoílo (C2-3).

Cuando, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en el grupo de fórmula Y es, por ejemplo, un grupo de unión OC(R^{7}), es el átomo de oxígeno, no el átomo de carbono, del grupo de unión OC(R^{7}) el que está unido al anillo de fenilo en la fórmula I, y el átomo de carbono está unido al grupo Q^{1}. Se aplica un criterio similar cuando Y es SC(R^{7})_{2} o N(R^{7})C(R^{7})_{2}.

Cuando, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, cualquier grupo CH o CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3} o R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH o CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno, adecuadamente hay 1 sustituyente halógeno en cada uno de dichos grupos CH, hay adecuadamente 1 ó 2 sustituyentes halógeno presentes en cada uno de dichos grupos CH_{2} y hay adecuadamente 1, 2 ó 3 de dichos sustituyentes presentes en cada uno de dichos grupos CH_{3}.

Cuando, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, cualquier grupo CH o CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3} o R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH o CH_{2} o CH_{3} un sustituyente como se ha definido anteriormente en la presente memoria, los sustituyentes adecuados formados de esta manera incluyen, por ejemplo, grupos alquilo hidroxi-sustituidos tales como hidroximetilo o 2-hidroxietilo, grupos alquilo sustituidos con halógeno tales como difluorometilo, trifluorometilo y 2,2-difluoroetilo, grupos alquilo sustituidos con alcoxi (C1-3) tales como 2-metoxietilo o grupos alquilo sustituidos con amino tales como 2-aminoetilo.

Cuando, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente de Q^{1} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente como se ha definido anteriormente en la presente memoria, los sustituyentes adecuados formados de esta manera incluyen, por ejemplo, grupos alquilo hidroxi-sustituidos tales como hidroximetilo o 2-hidroxietilo, grupos alcanoílo (C2-6) sustituidos con hidroxi tales como hidroxiacetilo, grupos alquilo sustituidos con halógeno, por ejemplo difluorometilo y 2,2-difluoroetilo, grupos alcanoílo (C2-6) sustituidos con halógeno tales como fluoroacetilo o trifluoroacetilo, grupos alquilo sustituidos con amino tales como 2-aminoetilo o grupos alcanoílo (C2-6) sustituidos con amino tales como aminoacetilo.

Se aplican consideraciones similares a las sustituciones dentro del grupo R^{6}.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de quinazolina de la fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un derivado de quinazolina de la fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un derivado de quinazolina de la fórmula I que es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Los nuevos compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde, a menos que se indique otra cosa, cada uno de R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a} R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, n, X, Y y Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria o en los párrafos (a) a (xxxxxxx) que se muestran más adelante en la presente memoria:

(a): cada uno de R^{1a} y R^{2a}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y metilo;

(b): R^{1a} es alquilo (C1-3) (particularmente metilo) y R^{2a} es hidrógeno;

(c): R^{2a} es alquilo (C1-3) (particularmente metilo) y R^{1a} es hidrógeno;

(d): R^{1a} y R^{2a} son los dos hidrógeno;

(e): R^{1} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3) (particularmente hidrógeno y metilo);

(f): R^{2} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3) (particularmente hidrógeno y metilo);

(g): R^{1} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3), y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, carboxi, ciano, alquilo (C1-3), alcanoílo (C2-3), alcoxicarbonilo (C1-3), carbamoílo, \underbar{N}-alquilcarbamoílo (C1-3) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-3)]carbamoílo, y donde cualquier CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{1} y R^{2} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, alcoxi (C1-3), amino, alcanoílo (C2-3), alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

(h): R^{1} se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo, y R^{2} se selecciona entre hidrógeno, carboxi, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxicarbonilo, carbamoílo, \underbar{N}-metilcarbamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-di-metilcarbamoílo, y donde cualquier CH_{2} que está unido a dos átomos de carbono o cualquier CH_{3} que está unido a un átomo de carbono dentro de cualquiera de R^{1} y R^{2} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi (C1-3), amino, alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

(i): R^{1} se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo, R^{2} se selecciona entre hidrógeno, carboxi, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxicarbonilo, carbamoílo, \underbar{N}-metilcarbamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-di-metilcarbamoílo, y R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

(j): R^{1} y R^{1a} son hidrógeno, R^{2} se selecciona entre hidrógeno, carboxi, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxicarbonilo, carbamoílo, \underbar{N}-metilcarbamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-di-metilcarbamoílo, y R^{2a} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3);

(k): R^{2} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3), y R^{1} se selecciona entre hidrógeno, carboxi, ciano, alquilo (C1-3), alcanoílo (C2-3), alcoxicarbonilo (C1-3), carbamoílo, \underbar{N}-alquilcarbamoílo (C1-3) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-3)]carbamoílo, y donde cualquier CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{1} y R^{2} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, alcoxi (C1-3), amino, alcanoílo (C2-3), alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

(l): R^{2} se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo, y R^{1} se selecciona entre hidrógeno, carboxi, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxicarbonilo, carbamoílo, \underbar{N}-metilcarbamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-di-metilcarbamoílo, y donde cualquier CH_{2} que está unido a dos átomos de carbono o cualquier CH_{3} que está unido a un átomo de carbono dentro de cualquiera de R^{1} y R^{2} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi (C1-3), amino, alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

(m): R^{2} se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo, R^{1} se selecciona entre hidrógeno, carboxi, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxicarbonilo, carbamoílo, \underbar{N}-metilcarbamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-di-metilcarbamoílo, y R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

(n): R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, R^{1} se selecciona entre hidrógeno, carboxi, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxicarbonilo, carbamoílo, \underbar{N}-metilcarbamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-di-metilcarbamoílo, y R^{1a} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3);

(o): R^{1} es hidrógeno o metilo, y R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

(p): R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

(q): cada uno de R^{1} y R^{1a}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y metilo, y R^{2a} es hidrógeno;

(r): cada uno de R^{2} y R^{2a}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y metilo, y R^{1a} es hidrógeno;

(s): R^{1} es alquilo (C1-3), y R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

(t): R^{2} es alquilo (C1-3), y R^{1}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

(u): cada uno de R^{1} y R^{1a}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre alquilo (C1-3), y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno;

(v): cada uno de R^{2} y R^{2a}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre alquilo (C1-3), y R^{1} y R^{1a} son hidrógeno;

(w): R^{1} es metilo, y R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

(x): R^{2} es metilo, y R^{1}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

(y): R^{1} y R^{1a} son metilo, y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno;

(z): R^{2} y R^{2a} son metilo, y R^{1} y R^{1a} son hidrógeno;

(aa): cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3), y donde cualquier CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado entre ciano y alcanoílo (C2-3), y donde cualquier CH_{2} o CH_{3} que no está unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi (C1-3), amino, alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

(bb): cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-3) y alquenilo (C2-4), y donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado entre ciano y alcanoílo (C2-3), y donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} que no está unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi (C1-3), amino, alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

(cc): cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3), y donde cualquier CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado entre ciano y acetilo, y donde cualquier CH_{2} o CH_{3} que no está unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados entre flúor y cloro, o un sustituyente seleccionado entre hidroxi y metoxi;

(dd): cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-3) y alquenilo (C2-4), y donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado entre ciano y acetilo, y donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} que no está unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados entre flúor y cloro, o un sustituyente seleccionado entre hidroxi y metoxi;

(ee): cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre alquilo (C1-3), y donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi (C1-3);

(ff): R^{3} se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo;

(gg): R^{3} se selecciona entre hidrógeno y metilo;

(hh): R^{3} se selecciona entre metilo y etilo;

(ii): R^{3} se selecciona entre hidrógeno y metilo y R^{4} es alquilo (C1-3), y donde cualquier CH_{2} o CH_{3} que no está unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, alcoxi (C1-3), amino, alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

(jj): R^{3} se selecciona entre metilo y etilo (particularmente metilo) y R^{4} se selecciona entre alquilo (C1-3) y alquenilo (C2-4), y donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} que no está unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, alcoxi (C1-3), amino, alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

(kk): R^{3} se selecciona entre hidrógeno y metilo (particularmente metilo) y R^{4} es alquilo (C1-3), y donde cualquier CH_{2} o CH_{3} que no está unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados entre flúor y cloro o un sustituyente seleccionado entre hidroxi y ciano;

(ll): R^{3} se selecciona entre metilo y etilo (particularmente metilo) y R^{4} se selecciona entre alquilo (C1-3) y alquenilo (C2-4), y donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} que no está unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados entre flúor y cloro o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, metoxi y ciano;

(mm): R^{3} se selecciona entre hidrógeno y metilo (particularmente metilo) y R^{4} es alquilo (C1-2), y donde cualquier CH_{3} que no está unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada CH_{3} un sustituyente seleccionado entre flúor, cloro, hidroxi, ciano y metoxi;

(nn): R^{3} se selecciona entre metilo y etilo (particularmente metilo) y R^{4} es alquilo (C1-2), y donde cualquier CH_{3} que no está unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada CH_{3} un sustituyente seleccionado entre flúor, cloro, hidroxi, ciano y metoxi;

(oo): R^{3} se selecciona entre metilo y etilo (particularmente metilo) y R^{4} es alquenilo (C2-4), y donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} que no está unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados entre flúor y cloro o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, metoxi y ciano;

(pp): R^{3} es metilo y R^{4} se selecciona entre metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, cianometilo y 2-cianoetilo;

(qq): R^{3} es metilo y R^{4} se selecciona entre metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, propenilo, cianometilo y 2-cianoetilo;

(rr): R^{3} es metilo y R^{4} se selecciona entre metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo y propenilo;

(ss): R^{3} es metilo y R^{4} se selecciona entre metilo y 2-hidroxietilo;

(tt): R^{3} es metilo y R^{4} se selecciona entre metilo y propenilo;

(uu): R^{3} es metilo y R^{4} se selecciona entre metilo y 2-metoxietilo;

(vv): R^{3} es metilo y R^{4} se selecciona entre metilo y etilo;

(ww): R^{3} y R^{4} son metilo;

(xx): R^{3} es etilo y R^{4} es 2-hidroxietilo;

(yy): cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y 2-hidroxietilo;

(zz): cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, 2-metoxietilo y 2-hidroxietilo;

(aaa): cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre metilo, etilo, propenilo, 2-metoxietilo y 2-hidroxietilo;

(bbb): R^{3} es metilo, R^{4} se selecciona entre metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, cianometilo y 2-cianoetilo y (i) R^{1}, R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) R^{1} es metilo y R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (iii) R^{1}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno y R^{2} es metilo;

(ccc): R^{3} es metilo, R^{4} se selecciona entre metilo, etilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, propenilo, cianometilo y 2-cianoetilo y (i) R^{1}, R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) R^{1} es metilo y R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (iii) R^{1}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno y R^{2} es metilo, o (iv) R^{1} y R^{1a} son metilo y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (v) R^{1} y R^{1a} son hidrógeno y R^{2} y R^{2a} son metilo;

(ddd): R^{3} es metilo, R^{4} se selecciona entre metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo y propenilo y (i) R^{1}, R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) R^{1} es metilo y R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (iii) R^{1}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno y R^{2} es metilo, o (iv) R^{1} y R^{1a} son metilo y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (v) R^{1} y R^{1a} son hidrógeno y R^{2} y R^{2a} son metilo;

(eee): R^{3} y R^{4} son metilo y (i) R^{1}, R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) R^{1} es metilo y R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (iii) R^{1}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno y R^{2} es metilo, o (iv) R^{1} y R^{1a} son metilo y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (v) R^{1} y R^{1a} son hidrógeno y R^{2} y R^{2a} son metilo;

(fff): R^{3} es etilo, R^{4} es 2-hidroxietilo y (i) R^{1}, R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) R^{1} es metilo y R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (iii) R^{1}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno y R^{2} es metilo, o (iv) R^{1} y R^{1a} son metilo y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (v) R^{1} y R^{1a} son hidrógeno y R^{2} y R^{2a} son metilo;

(ggg): X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y alquinilo (C2-4);

(hhh): X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);

(iii): X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi (C1-4) y alquinilo (C2-4);

(jjj): X se selecciona entre hidrógeno y halógeno;

(kkk): X se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro y bromo;

(lll): X se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi y etinilo;

(mmm): X se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, metilo y metoxi;

(nnn): X se selecciona entre hidrógeno, cloro, metilo y metoxi;

(ooo): X se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro y metoxi;

(ppp): X se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro y metilo;

(qqq): X se selecciona entre hidrógeno, cloro y metoxi;

(rrr): X se selecciona entre hidrógeno, cloro y metilo;

(sss): X se selecciona entre hidrógeno y cloro;

(ttt): X se selecciona entre metilo y cloro;

(uuu): X se selecciona entre metoxi y cloro;

(vvv): X es hidrógeno;

(www): X es cloro;

(xxx): X es flúor;

(yyy): X es metilo;

(zzz): X es metoxi;

(aaaa): Y se selecciona entre O, S, OC(R^{7})_{2} y N(R^{7})C(R^{7})_{2} donde cada R^{7} es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-4);

(bbbb): Y se selecciona entre O, S y OC(R^{7})_{2} donde cada R^{7} es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-4);

(cccc): Y se selecciona entre S y OC(R^{7})_{2} donde cada R^{7} es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-4);

(dddd): Y se selecciona entre O y OC(R^{7})_{2} donde cada R^{7} es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-4);

(eeee): Y se selecciona entre O, S, OCH_{2} y NHCH_{2};

(ffff): Y se selecciona entre O, S y OCH_{2};

(gggg): Y se selecciona entre S y OCH_{2};

(hhhh): Y se selecciona entre O y OCH_{2};

(iiii): Y es O;

(jjjj): Y es S;

(kkkk): Y es OCH_{2};

(llll): Y es OCH_{2} y X se selecciona entre hidrógeno, metilo, metoxi, flúor y cloro;

(mmmm): Y es OCH_{2} y X se selecciona entre metilo y cloro;

(nnnn): Y es OCH_{2} y X se selecciona entre hidrógeno y cloro;

(oooo): Y es OCH_{2} y X se selecciona entre metoxi y cloro;

(pppp): Y es OCH_{2} y X es cloro;

(qqqq): Y es OCH_{2} y X es metilo;

(rrrr): Y es S y X es cloro;

(ssss): Y es O y X se selecciona entre cloro y metoxi;

(tttt): Y es O y X es cloro;

(uuuu): Y es O y X es metoxi;

(vvvv): n es 0, 1 ó 2 y cada R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre halógeno;

(wwww): n es 0 ó 1 y R^{5} se selecciona entre flúor y cloro;

(xxxx): n es 0;

(yyyy): n es 1 y R^{5} es flúor o cloro, y R^{5} está en una posición orto con respecto al grupo NH;

(zzzz): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-,3- o 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3-oxazol-4-ilo, 1,3-oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo,

{}\hskip2cm-X^{1}-R^{8}

en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona entre O, CO y N(R^{9}), donde R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), carboxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), \underbar{N}-alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), carbamoil-alquilo (C1-6), \underbar{N}-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilo (C1-6), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoil-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonil (C1-6)-alquilo (C1-6),

(aaaaa): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-,3- o 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (zzzz);

(bbbbb): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo e isoxazol-3-ilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (zzzz);

(ccccc): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo e isoxazol-3-ilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (zzzz);

(ddddd): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo e isoxazol-3-ilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (zzzz);

(eeeee): Q^{1} es fenilo, que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (zzzz);

(fffff): Q^{1} es pirazinilo (particularmente 2-pirazinilo), que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (zzzz);

(ggggg): Q^{1} es 1H-imidazolilo (particularmente 1H-imidazol-2-ilo), que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (zzzz);

(hhhhh): Q^{1} es 1H-pirazolilo (particularmente 1H-pirazol-3-ilo), que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (zzzz);

(iiiii): Q^{1} es isoxazolilo (particularmente isoxazol-3-ilo), que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (zzzz);

\newpage

(jjjjj): Q^{1} es piridilo (particularmente 2-piridilo), que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (zzzz);

(kkkkk): Q^{1} es 1,3-tiazolilo (particularmente 1,3-tiazol-4-ilo o 1,3-tiazol-5-ilo), que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (zzzz);

(lllll): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo e isoxazol-3-ilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alquiltio (C1-4), alquilsulfinilo (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), alcanoílo (C2-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino, alcoxicarbonilo (C1-4), carbamoílo, \underbar{N}-alquilcarbamoílo (C1-4), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoílo, alcanoiloxi (C2-4), alcanoilamino (C2-4), \underbar{N}-alquil (C1-4)-alcanoilamino (C2-4), halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), ciano-alquilo (C1-4), carboxi-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4)-alquilo (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-4);

(mmmmm): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo e isoxazol-3-ilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (lllll);

(nnnnn): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo e isoxazol-3-ilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, 2-propinilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, metilamino, etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-metil-N-etilamino metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, acetoxi, acetamido, fluorometilo, 2-fluoroetilo, clorometilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, cianometilo, 2-cianoetilo, carboximetilo, 2-carboximetilo, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, 2-aminoetilo, 2-(metilamino)etilo, 2-(etilamino)etilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 2-(N,N-dietilamino)etilo, 2-(N-metil-N-etilamino)etilo, carbamoilmetilo, N-metilcarbamoilmetilo y N,N-dimetilcarbamoilmetilo;

(ooooo): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1H-imidazol-2-ilo y 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (nnnnn);

(ppppp): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo y 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (nnnnn);

(qqqqq): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1H-imidazol-2-ilo y 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]amino, ciano, nitro, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) y ciano-alquilo (C1-4);

(rrrrr): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo y 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (qqqqq);

(sssss): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1H-imidazol-2-ilo y 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);

(ttttt): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo y 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (sssss);

(uuuuu): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1H-imidazol-2-ilo y 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 (particularmente 1 ó 2) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);

(vvvvv): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo y 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 (particularmente 1 ó 2) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (uuuuu)

(wwwww): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo y 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 (particularmente 1 ó 2) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor y alquilo (C1-4) (particularmente metilo);

(xxxxx): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo y 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alquiltio (C1-4), alquilsulfinilo (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), alcanoílo (C2-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino, alcoxicarbonilo (C1-4), carbamoílo, \underbar{N}-alquilcarbamoílo (C1-4), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoílo, alcanoiloxi (C2-4), alcanoilamino (C2-4), \underbar{N}-alquil (C1-4)-alcanoilamino (C2-4), halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), ciano-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4)-alquilo (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-4), e Y es OCH_{2};

(yyyyy): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo y 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (xxxxx), e Y es OCH_{2};

(zzzzz): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo y 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor, cloro, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino, e Y es OCH_{2};

(aaaaaa): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo y 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente en (zzzzz), e Y es OCH_{2};

(bbbbbb): Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo y 2-pirazinilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes halógeno, que pueden ser iguales o diferentes, (particularmente flúor o cloro, más particularmente flúor), e Y es OCH_{2};

(cccccc): Q^{1} es 3-fluorofenilo e Y es OCH_{2};

(dddddd): Q^{1} es 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C1-4) (particularmente metilo), e Y es OCH_{2};

(eeeeee): Q^{1} se selecciona entre 3-fluorofenilo, 2-piridilo y 2-pirazinilo, e Y es OCH_{2};

(ffffff): Q^{1} se selecciona entre 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3-fluorofenilo, 2-piridilo y 2-pirazinilo, e Y es OCH_{2};

(gggggg): Q^{1} se selecciona entre 2-piridilo y 2-pirazinilo e Y es OCH_{2};

(hhhhhh): Q^{1} es 5-metil-isoxazol-3-ilo e Y es OCH_{2};

(iiiiii): Q^{1} es 1H-imidazol-2-ilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alquiltio (C1-4), alquilsulfinilo (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), alcanoílo (C2-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino, alcoxicarbonilo (C1-4), carbamoílo, \underbar{N}-alquilcarbamoílo (C1-4), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoílo, alcanoiloxi (C2-4), alcanoilamino (C2-4), \underbar{N}-alquil (C1-4)-alcanoilamino (C2-4), halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), ciano-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4)-alquilo (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-4), e Y es S;

(jjjjjj): Q^{1} es 1H-imidazol-2-ilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcanoílo (C2-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino, e Y es S;

(kkkkkk): Q^{1} es 1-metil-1H-imidazol-2-ilo e Y es S;

(llllll): Q^{1} se selecciona entre fenilo y 2-piridilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alquiltio (C1-4), alquilsulfinilo (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), alcanoílo (C2-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino, alcoxicarbonilo (C1-4), carbamoílo, \underbar{N}-alquilcarbamoílo (C1-4), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoílo, alcanoiloxi (C2-4), alcanoilamino (C2-4), \underbar{N}-alquil (C1-4)-alcanoilamino (C2-4), halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), ciano-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4)-alquilo (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-4), e Y es O;

(mmmmmm): Q^{1} se selecciona entre fenilo y 2-piridilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor, cloro, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino, e Y es O;

(nnnnnn): Q^{1} se selecciona entre fenilo y 2-piridilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes halógeno, que pueden ser iguales o diferentes, (particularmente flúor o cloro, más particularmente flúor), e Y es O;

(oooooo): Q^{1} se selecciona entre fenilo y 2-piridilo e Y es O;

(pppppp): Q^{1} es fenilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcanoílo (C2-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino;

(qqqqqq): Q^{1} es fenilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor, cloro, bromo, ciano, metilo y metoxi;

(rrrrrr): Q^{1} es fenilo que tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno (particularmente flúor y cloro, más particularmente flúor);

(ssssss): Q^{1} es 3-fluorofenilo;

(tttttt): Q^{1} es fenilo;

(uuuuuu): Q^{1} es 2-piridilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcanoílo (C2-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino;

(vvvvvv): Q^{1} es 2-piridilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4);

(wwwwww): Q^{1} es 2-piridilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor, cloro, bromo, ciano, metilo y metoxi;

(xxxxxx): Q^{1} es 2-piridilo;

(yyyyyy): Q^{1} es 2-pirazinilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcanoílo (C2-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino;

(zzzzzz): Q^{1} es 2-pirazinilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);

(aaaaaaa): Q^{1} es 2-pirazinilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor, cloro, bromo, ciano, metilo y metoxi;

(bbbbbbb): Q^{1} es 2-pirazinilo;

(ccccccc): Q^{1} es 1H-imidazol-2-ilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcanoílo (C2-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino;

(ddddddd): Q^{1} es 1H-imidazol-2-ilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-4);

(eeeeeee): Q^{1} es 1H-imidazol-2-ilo que tiene a alquilo (C1-4) en la posición 1 y tiene opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado entre alquilo (C1-4);

(fffffff): Q^{1} es 1H-imidazol-2-ilo que tiene un sustituyente en la posición 1 seleccionado entre metilo y etilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado entre flúor, cloro y alquilo (C1-4);

(ggggggg): Q^{1} se selecciona entre 1H-imidazol-2-ilo y 1-metil-1H-imidazol-2-ilo;

(hhhhhhh): Q^{1} es 1-metil-1H-imidazol-2-ilo;

(iiiiiii): Q^{1} es 3-isoxazolilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcanoílo (C2-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino;

(jjjjjjj): Q^{1} es 3-isoxazolilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-4);

(kkkkkkk): Q^{1} es 5-metil-3-isoxazolilo;

(lllllll): Q^{1} se selecciona entre 1,3-tiazol-4-ilo y 1,3-tiazol-5-ilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcanoílo (C2-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino;

(mmmmmmm): Q^{1} se selecciona entre 1,3-tiazol-4-ilo y 1,3-tiazol-5-ilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4);

(nnnnnnn): Q^{1} se selecciona entre 1,3-tiazol-4-ilo y 1,3-tiazol-5-ilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor, cloro, bromo, ciano, metilo y metoxi;

(ooooooo): Q^{1} es 1,3-tiazol-4-ilo;

(ppppppp): Q^{1} es 1,3-tiazol-5-ilo;

(qqqqqqq): Q^{1} se selecciona entre 3-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1H-imidazol-2-ilo y 5-metil-3-isoxazolilo;

(rrrrrrr): Q^{1} se selecciona entre 3-fluorofenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1-metil-1H-imidazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo y 5-metil-3-isoxazolilo;

(sssssss): Q^{1} se selecciona entre 3-fluorofenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1-metil-1H-imidazol-2-ilo y 5-metil-3-isoxazolilo;

(ttttttt): R^{6} se selecciona entre hidrógeno, alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), y donde cualquier grupo CH_{2} unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente R^{6} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor y cloro, o tiene opcionalmente un sustituyente hidroxi, por ejemplo R^{6} se selecciona entre hidrógeno metoxi, etoxi, isopropiloxi, ciclopropilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y 3-hidroxi-3-metilbutoxi;

(uuuuuuu): R^{6} se selecciona entre hidrógeno, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4);

(vvvvvvv): R^{6} se selecciona entre hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi;

(wwwwwww): R^{6} es alcoxi (C1-4) (particularmente metoxi); y (xxxxxxx) R^{6} es hidrógeno.

\newpage

Un aspecto adicional de la presente invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en la que:

cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre alquilo (C1-3) y alquenilo (C2-4);

y donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, alcoxi (C1-3), amino, alcanoílo (C2-3), alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4) y alquinilo (C2-4);

-X^{1}-R^{8}

n es 0, 1, 2 ó 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3);

y donde cualquier CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, alcoxi (C1-3), amino, alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

X se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro y metoxi;

R^{5} se selecciona entre flúor y cloro;

Y se selecciona entre O, S y OCH_{2} (particularmente S y OCH_{2}, más particularmente OCH_{2});

Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-,3- o 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo,

y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alquiltio (C1-4), alquilsulfinilo (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), alcanoílo (C2-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino, alcoxicarbonilo (C1-4), carbamoílo, \underbar{N}-alquilcarbamoílo (C1-4), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoílo, alcanoiloxi (C2-4), alcanoilamino (C2-4), \underbar{N}-alquil (C1-4)-alcanoilamino (C2-4), halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), ciano-alquilo (C1-4), carboxi-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4)-alquilo (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-4);

R^{6} se selecciona entre hidrógeno, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4) (particularmente R^{6} es hidrógeno o metoxi, más particularmente R^{6} es hidrógeno); y

n es 0 ó 1 (particularmente n es 0);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto de esta realización de la invención, cuando n es 1, R^{5} puede estar en una posición orto con respecto al grupo NH. En otro aspecto de esta realización de la invención, cuando n es 1, R^{5} está en la posición orto con respecto al grupo Y-Q^{1}.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se ha definido anteriormente en la presente memoria en el que:

(i) cada uno de R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3) y R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) cada uno de R^{1} y R^{1a}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre alquilo (C1-3) y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (iii) R^{1} y R^{1a} son hidrógeno y cada uno de R^{2} y R^{2a}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre alquilo (C1-3);

cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-3) y alquenilo (C2-4),

y donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{1},R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, alcoxi (C1-3), amino, alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)-amino];

X se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, metilo y metoxi;

R^{5} se selecciona entre flúor y cloro;

n es 0 ó 1 (particularmente n es 0);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona entre hidrógeno y metilo, con la condición de que R^{1} y R^{2} no sean los dos metilo;

cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3);

y donde cualquier CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} que no está unido a un átomo de nitrógeno tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

X se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro y metoxi;

Y se selecciona entre S y OCH_{2};

Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo e isoxazol-3-ilo,

y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4) (particularmente Q^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor y alquilo (C1-4));

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

(i) cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona entre hidrógeno y metilo, con la condición de que R^{1} y R^{2} no son ambos metilo, y R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) R^{1} y R^{1a} son metilo y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (iii) R^{1} y R^{1a} son hidrógeno y R^{2} y R^{2a} son metilo;

y donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} que no está unido a un átomo de nitrógeno tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

X se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, metilo y metoxi;

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

X se selecciona entre hidrógeno y halógeno;

Y se selecciona entre S y OCH_{2};

Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1H-imidazol-2-ilo y 3-isoxazolilo,

y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alquiltio (C1-4), alquilsulfinilo (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), alcanoílo (C2-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino, alcoxicarbonilo (C1-4), carbamoílo, \underbar{N}-alquilcarbamoílo (C1-4), \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoílo, alcanoiloxi (C2-4), alcanoilamino (C2-4), \underbar{N}-alquil (C1-4)-alcanoilamino (C2-4), halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), ciano-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), \underbar{N}-alquilamino (C1-4)-alquilo (C1-4) y \underbar{N},\underbar{N}-di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-4);

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

De acuerdo un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido anteriormente en la presente memoria en el que:

y donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{1},R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, alcoxi (C1-3), amino, alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]-amino;

X se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-4) y halógeno;

Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo y 3-isoxazolilo,

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

X se selecciona entre metilo y cloro;

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

R^{1} es alquilo (C1-3);

R^{2} es hidrógeno;

R^{3} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-3);

R^{4} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-3);

y donde cualquier CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{1}, R^{3} y R^{4} que no está unido a un átomo de nitrógeno tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

X se selecciona entre hidrógeno y cloro;

Y se selecciona entre S y OCH_{2}; y

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(i) R^{1} es alquilo (C1-3) y R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) cada uno de R^{1} y R^{1a}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre alquilo (C1-3) y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (iii) R^{1} y R^{1a} son hidrógeno y cada uno de R^{2} y R^{2a}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre alquilo (C1-3);

R^{3} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-3);

R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-3) y alquenilo (C2-4);

y donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{1}, R^{3} y R^{4} que no está unido a un átomo de nitrógeno tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes halógeno o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino (C1-3) y di-[alquil (C1-3)]amino;

X se selecciona entre metilo y cloro;

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra realización de la presente invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en la que:

R^{1} es metilo;

R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

R^{3} se selecciona entre hidrógeno y metilo;

R^{4} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y 2-hidroxietilo;

X se selecciona entre hidrógeno y cloro;

Y se selecciona entre S y OCH_{2};

y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno (tal como flúor o cloro) y alquilo (C1-4) (tal como metilo);

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(i) R^{1} es metilo y R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) R^{1} y R^{1a} son metilo y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (iii) R^{1} y R^{1a} son hidrógeno y R^{2} y R^{2a} son metilo;

R^{3} se selecciona entre hidrógeno, etilo y metilo;

R^{4} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, 2-metoxietilo y 2-hidroxietilo;

X se selecciona entre metilo y cloro;

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

cada uno de R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y metilo;

R^{3} se selecciona entre hidrógeno y metilo;

R^{4} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y 2-hidroxietilo;

R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

X se selecciona entre hidrógeno y cloro;

Y se selecciona entre S y OCH_{2};

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los valores particulares para Q^{1} en esta realización incluyen, por ejemplo, 3-fluorofenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1-metil-1H-imidazol-2-ilo y 5-metil-3-isoxazolilo.

(i) cada uno de R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y metilo y R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) R^{1} y R^{1a} son metilo y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (iii) R^{1} y R^{1a} son hidrógeno y R^{2} y R^{2a} son metilo;

R^{3} se selecciona entre hidrógeno, etilo y metilo;

X se selecciona entre metilo y cloro;

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los valores particulares para Q^{1} en esta realización incluyen, por ejemplo, 3-fluorofenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1-metil-1H-imidazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo y 5-metil-3-isoxazolilo.

R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno, o R^{1} es hidrógeno y R^{2} es metilo, o R^{1} es metilo y R^{2} es hidrógeno;

R^{3} es metilo;

R^{4} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y 2-hidroxietilo;

R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

X se selecciona entre hidrógeno y cloro;

Y se selecciona entre S y OCH_{2};

y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno y alquilo (C1-4);

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(i) R^{1}, R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) R^{1}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno y R^{2} es metilo, o (iii) R^{1} es metilo y R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (iv) R^{1} y R^{1a} son metilo y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (v) R^{1} y R^{1a} son hidrógeno y R^{2} y R^{2a} son metilo;

R^{3} es metilo;

X se selecciona entre metilo y cloro;

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En varias de esas realizaciones de la presente invención que se han descrito anteriormente en la presente memoria, R^{3} y/o R^{4} pueden seleccionarse entre hidrógeno. Sin embargo, en un aspecto particular de esas realizaciones de la invención, ni R^{3} ni R^{4} es hidrógeno.

R^{1} se selecciona entre hidrógeno y metilo;

R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

R^{3} es metilo;

R^{4} se selecciona entre metilo, etilo y 2-hidroxietilo;

X se selecciona entre hidrógeno y cloro;

Y es OCH_{2};

Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo y 2-pirazinilo,

y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno (tal como flúor o cloro) y alquilo (C1-4) (tal como metilo);

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(i) R^{1} se selecciona entre hidrógeno y metilo y R^{2}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) R^{1} y R^{1a} son hidrógeno y R^{2} y R^{2a} son metilo, o (iii) R^{1} y R^{1a} son metilo y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno;

R^{3} es metilo;

R^{4} se selecciona entre metilo, etilo, propenilo, 2-metoxietilo y 2-hidroxietilo;

X se selecciona entre metilo y cloro;

Y es OCH_{2};

Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo y 2-pirazinilo,

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

R^{3} es metilo;

R^{4} se selecciona entre metilo, etilo y 2-hidroxietilo;

R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

X se selecciona entre hidrógeno y cloro;

Y es OCH_{2};

Q^{1} es fenilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor o cloro (por ejemplo Q^{1} es 3-fluorofenilo);

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

(i) R^{1}, R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) R^{1}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno y R^{2} es metilo, o (iii) R^{1} es metilo y R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (iv) R^{1} y R^{1a} son hidrógeno y R^{2} y R^{2a} son metilo, o (v) R^{1} y R^{1a} son metilo y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno;

R^{3} es metilo;

X se selecciona entre metilo y cloro;

Y es OCH_{2};

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(i): R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno, R^{3} y R^{4} son metilo, y X es hidrógeno, o

(ii): R^{1} y R^{2} son los dos hidrógeno, R^{3} es metilo, R^{4} es 2-hidroxietilo y X es cloro, o

(iii): R^{1} es metilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} y R^{4} son metilo, y X es cloro, o

(iv): R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} y R^{4} son metilo, y X es cloro, o

(v): R^{1} es metilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} y R^{4} son metilo, y X es metoxi, o

(vi): R^{1} y R^{2} son hidrógeno, R^{3} y R^{4} son metilo, y X es metoxi;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno;

Y se selecciona entre O y OCH_{2};

Q^{1} es fenilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor o cloro;

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En particular, en las realizaciones (i), (ii), (iii) y (iv) anteriores, Q^{1} puede ser 3-fluorofenilo y/o Y puede ser OCH_{2}. En las realizaciones (v) y (vi) anteriores, Q^{1} puede ser fenilo y/o Y puede ser O.

(i) R^{1}, R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) R^{1} es metilo y R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (iii) R^{2} es metilo y R^{1}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno, o (iv) R^{1} y R^{1a} son metilo y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno;

R^{3} se selecciona entre metilo y etilo (en particular metilo);

R^{4} se selecciona entre metilo, etilo, propenilo, 2-metoxietilo y 2-hidroxietilo (en particular metilo y 2-metoxietilo);

X se selecciona entre cloro y metilo;

Y es OCH_{2};

Q^{1} se selecciona entre 2-piridilo y 2-pirazinilo,

y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno y alquilo (C1-4) (particularmente Q^{1} se selecciona entre 2-piridilo y 2-pirazinilo);

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En esta realización, X es particularmente cloro y/o R^{3} y R^{4} son los dos metilo.

En esta realización, los sustituyentes particulares que están opcionalmente presentes en Q^{1} se seleccionan entre flúor, cloro y alquilo (C1-4), más particularmente flúor y metilo.

En esta realización, cuando Q^{1} es 2-pirazinilo, adecuadamente (ii) R^{1} es metilo y R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno.

En esta realización, cuando Q^{1} es 2-piridilo, adecuadamente (ii) R^{1} es metilo y R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno o (iii) R^{1} y R^{1a} son metilo y R^{2} y R^{2a} son hidrógeno.

En esta realización, cuando Q^{1} es 2-piridilo, adecuadamente X es cloro.

R^{1}, R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno,

R^{3} y R^{4} son metilo;

X se selecciona entre cloro y metilo;

Y se selecciona entre O y OCH_{2};

Q^{1} se selecciona entre 2-piridilo y 2-pirazinilo,

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En esta realización, en particular X es cloro y/o Y es O y/o Q^{1} es 2-piridilo.

(i) R^{1}, R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) R^{1}, R^{1a} y R^{2a} son hidrógeno y R^{2} es metilo, o (iii) R^{1} es metilo y R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno;

R^{3} es metilo;

R^{4} se selecciona entre metilo, etilo, propenilo, 2-metoxietilo y 2-hidroxietilo (particularmente R^{4} es metilo);

X es cloro;

Y es S;

Q^{1} es 1H-imidazol-2-ilo y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-4) (particularmente Q^{1} es 1-metil-1H-imidazol-2-ilo);

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

(i) R^{1}, R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (ii) R^{1} es metilo y R^{1a}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno, o (iii) R^{1} y R^{1a} son hidrógeno y R^{2} y R^{2a} son metilo;

R^{3} es metilo;

R^{4} se selecciona entre metilo, etilo, propenilo, 2-metoxietilo y 2-hidroxietilo (particularmente metilo);

X se selecciona entre cloro y metilo;

Y es OCH_{2};

Q^{1} es 1,3-tiazolilo (particularmente 1,3-tiazol-4-ilo o 1,3-tiazol-5-ilo);

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

R^{3} es metilo;

X se selecciona entre cloro, metoxi y metilo;

Y es OCH_{2};

Q^{1} es 3-isoxazolilo y donde Q^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-4) (particularmente Q^{1} es 5-metil-isoxazol-3-ilo);

R^{6} es hidrógeno; y

n es 0;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otros compuestos particulares de la invención son, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la fórmula I seleccionados entre:

4-(3-Cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilamino-1-metiletoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(2-dimetilamino-2-metiletoxi)quinazolina;

4-(4-(3-Fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina;

4-(4-(3-Fluorobenciloxi)anilino)-5-(2,dimetilamino-1-metiletoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilamino-1-metiletoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilamino-1-metiletoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-(N-etil-N-metilamino)etoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-[2-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)etoxi]quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-(N-etil-N-metilamino)etoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)etoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-dimetilamino-2-metiletoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilamino-2-metiletoxi)quinazolina;

N-[3-Cloro-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]-5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-amina;

N-[3-Cloro-4-(piridin-2-iloxi)fenil]-5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-amina;

N-[3-Cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina;

N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-5-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina;

N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina;

N-[3-Cloro-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]-5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina;

N-[3-Cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina;

N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina;

N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]quinazolin-4-amina;

N-[3-Cloro-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]-5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]quinazolin-4-amina;

N-{3-Cloro-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}-5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]quinazolin-4-amina;

5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-N-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina;

5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-N-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina;

5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-N-{3-metil-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}quinazolin-4-amina;

5-[(1R)-2-(Dimetilamino)-1-metiletoxi]-N-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina;

5-[(1R)-2-(Dimetilamino)-1-metiletoxi]-N-[3-metil-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina;

5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]-N-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina;

5-[(1R)-2-(Dimetilamino)-1-metiletoxi]-N-{3-metil-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}quinazolin-4-amina;

5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]-N-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina;

5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-N-{3-metoxi-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}quinazolin-4-amina;

5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-N-[3-metoxi-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina;

5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-N-[3-fluoro-4-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina;

N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina;

N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2S)-2-(dimetilamino)propil]oxi}quinazolin-4-amina;

N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2R)-2-(dimetilamino)propil]oxi}quinazolin-4-amina;

5-{2-[Alil(metil)amino]etoxi}-N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina;

2-[{2-[(4-{[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil}(etil)amino]etanol;

N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{(1S)-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1-metiletoxi}quinazolin-4-amina;

\global\parskip0.900000\baselineskip

N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{(1R)-2-[etil(metil)amino]-1-metiletoxi}quinazolin-4-amina;

5-{(1R)-2-[Alil(metil)amino]-1-metiletoxi}-N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina;

5-{(1S)-2-[Alil(metil)amino]-1-metiletoxi}-N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina;

N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-5-{[(2S)-2-(dimetilamino)propil]oxi}quinazolin-4-amina;

N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-5-{[(2R)-2-(dimetilamino)propil]oxi}quinazolin-4-amina;

N-{3-Cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]fenil}-5-{[(2S)-2-(dimetilamino)propil]oxi}quinazolin-4-amina;

N-{3-Cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]fenil}-5-{[(2R)-2-(dimetilamino)propil]oxi}quinazolin-4-amina;

N-{3-Cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]fenil}-5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina;

5-[2-(Dimetilamino)-1-metiletoxi]-N-(3-metoxi-4-fenoxifenil)quinazolin-4-amina;

5-[2-(Dimetilamino)-1-metiletoxi]-N-(3-metoxi-4-fenoxifenil)quinazolin-4-amina; y

N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletoxi]quinazolin-4-amina;

o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse por cualquier proceso que se sabe que puede aplicarse a la preparación de compuestos químicamente relacionados, por ejemplo los procesos descritos en los documentos WO96/15118 y WO97/30034. Tales procesos, cuando se usan para preparar un derivado de quinazolina de la fórmula I, se proporcionan como una característica más de la invención y se ilustran por las siguientes variantes de proceso representativas en las que, a menos que se indique otra cosa, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Y, n y Q^{1} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos convencionales de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las siguientes variantes del proceso representativas y en los ejemplos adjuntos. Como alternativa, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la experiencia habitual de un químico orgánico.

Proceso (a) La reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de fórmula II:

2

en la que R^{5}, R^{6}, Q^{1}, X, Y y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario y L es un grupo desplazable adecuado, con un alcohol de la fórmula III

3

en la que R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3} y R^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario;

o

\global\parskip1.000000\baselineskip

Proceso (b) para la preparación de los compuestos de la fórmula I en la que Y es OC(R^{7})_{2}, SC(R^{7})_{2} o N(R^{7})C(R^{7})_{2},
la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la fórmula IV:

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

en la que Y es O, S o N(R^{7}), y X, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la fórmula V:

VQ^{1}-C(R^{7})_{2}-L^{1}

en la que L^{1} es un grupo desplazable adecuado y Q^{1} y R^{7} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario;

o

Proceso (c) la reacción de una quinazolina de la fórmula VI:

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

en la que L^{2} es un grupo desplazable adecuado y Q^{1}, X, Y, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{5}, R^{6} y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de la fórmula VII:

VIINHR^{3}R^{4}

en la que R^{3} y R^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario;

o

\newpage

Proceso (d) para la preparación de los compuestos de la fórmula I en la que R^{2a} es hidrógeno, la aminación reductora en presencia de un agente reductor adecuado del aldehído o cetona de la fórmula VIII:

\vskip1.000000\baselineskip

6

\vskip1.000000\baselineskip

en la que Q^{1}, X, Y, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de la fórmula VII como se ha definido anteriormente en la presente memoria;

o

Proceso (e) para la preparación de los compuestos de la fórmula I en la que Y es O o N(R^{7}) y Q^{1} es, por ejemplo, 2-piridilo o 4-piridilo, la reacción, en presencia de un catalizador adecuado, de una quinazolina de la fórmula IV:

\vskip1.000000\baselineskip

7

\vskip1.000000\baselineskip

en la que Y es O o N(R^{7}) y X, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un heterociclo adecuado, por ejemplo una amina de la fórmula IVa o de la fórmula IVb:

8

\vskip1.000000\baselineskip

en la que L^{3} es un grupo desplazable adecuado;

o

Proceso (f) la reacción, convenientemente en presencia de una fosfina adecuada y un compuesto de diazo adecuado, de una quinazolina de la fórmula II:

9

en la que R^{5}, R^{6}, Q^{1}, X, Y y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y L^{4} es hidroxi, con un alcohol de la fórmula III:

10

en la que R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3} y R^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; y después, si es necesario:

(i): convertir un derivado de quinazolina de la fórmula I en otro derivado de quinazolina de la fórmula I;

(ii): retirar cualquier grupo protector que esté presente por medios convencionales;

(iii): formar una sal aceptable farmacéuticamente.

Las condiciones específicas para las reacciones anteriores son las siguientes:

Proceso (a)

Un grupo desplazable adecuado L en la quinazolina de fórmula II es, por ejemplo, halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo flúor, cloro, metilsulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo L particular es flúor o cloro, más particularmente flúor.

Una base adecuada para la reacción de una quinazolina de la fórmula II y el alcohol de la fórmula III incluye, por ejemplo, una base no nucleófila fuerte tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro sódico, o una amida de metal alcalino, por ejemplo di-isopropilamida de litio (LDA).

La reacción de una quinazolina de la fórmula II y el alcohol de la fórmula III se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como \underbar{N},\underbar{N}-dimetilformamida, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilacetamida, \underbar{N}-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 40 a 150ºC. Convenientemente, esta reacción también se puede realizar calentando los agentes de reacción en un recipiente cerrado usando un aparato de calentamiento adecuado tal como un calentador de microondas.

Convenientemente, la reacción de una quinazolina de la fórmula II y el alcohol de la fórmula III se realiza en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un éter de corona.

Los alcoholes de la fórmula III son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica.

La quinazolina de la fórmula II puede obtenerse por procedimientos convencionales. Por ejemplo, una quinazolina de la fórmula IX:

11

en la que L y L^{1} son grupos desplazables, y L^{1} es más lábil que L, pueden hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula X:

12

en la que Q^{1}, R^{5}, R^{6}, Y, X y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.

Un grupo desplazable adecuado L es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, particularmente flúor. Un grupo desplazable adecuado L^{1} es, por ejemplo, un grupo halógeno (particularmente cloro), alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metiltio, metanosulfonilo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.

La reacción se realiza convenientemente en presencia de un ácido. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, gas cloruro de hidrógeno (convenientemente disuelto en éter dietílico o dioxano) o ácido clorhídrico.

Como alternativa, la reacción de la quinazolina de fórmula IX con el compuesto de fórmula X puede realizarse en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, \underbar{N}-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato cálcico, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro sódico.

Como alternativa, los derivados de quinazolina de la fórmula IX, en la que L^{1} es halógeno (por ejemplo, cloro), pueden hacerse reaccionar con el compuesto de la fórmula X en ausencia de un ácido o una base. En esta reacción, el desplazamiento del grupo saliente halógeno L^{1} da como resultado la formación del ácido HL^{1} in situ y la autocatálisis de la reacción.

Las reacciones anteriores se realizan convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como \underbar{N},\underbar{N}-dimetilformamida, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilacetamida, \underbar{N}-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. Las reacciones anteriores se realizan convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a 80ºC o, preferiblemente, a o casi a la temperatura de reflujo del disolvente cuando se usa.

Convenientemente, las reacciones anteriores pueden realizarse en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un éter de corona como se ha descrito anteriormente en relación a la reacción de la quinazolina de la fórmula II y el alcohol de fórmula III.

La quinazolina de la fórmula II en la que Y es OC(R^{7})_{2}, SC(R^{7})_{2} o N(R^{7})C(R^{7})_{2} también pueden obtenerse de acuerdo con el Esquema de Reacción 1:

Esquema de reacción 1

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en el que cada L^{1}, que puede ser igual o diferente, es un grupo desplazable adecuado, por ejemplo cloro, Y' es S, O o N(R^{7}) y L es un grupo desplazable como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo flúor.

(i): la reacción se realiza en condiciones análogas a las descritas anteriormente en relación a la reacción de la quinazolina de la fórmula IX con el compuesto de la fórmula X descrita anteriormente.

(ii): la reacción se realiza en condiciones análogas a las usadas en el Proceso (b) que se describe más adelante en la presente memoria.

La quinazolina de fórmula IX puede obtenerse usando métodos convencionales, por ejemplo cuando R^{6} es hidrógeno, L es flúor y L^{1} es halógeno, puede hacerse reaccionar 5-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona con un agente de halogenación adecuado tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina. El material de partida 5-fluoro-3,4-dihidroquinazolina está disponible en el mercado o puede prepararse usando métodos convencionales, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176.

Los compuestos de las fórmulas XI y Q^{1}C(R^{7})_{2}L^{1} (un compuesto de la fórmula V) son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica.

Los compuestos de la fórmula X son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula X en la que Y es O, S, N(R^{7}), OC(R^{7})_{2}, SC(R^{7})_{2} o N(R^{7})C(R^{7})_{2} puede prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción 2:

Esquema de reacción 2

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en el que L^{1} es un grupo desplazable adecuado como se ha definido anteriormente en la presente memoria (por ejemplo halógeno tal como cloro) y Q^{1}, X, R^{5} y n son como se han definido anteriormente en la presente memoria, con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.

(i) Los compuestos de la fórmula HYQ^{1} están disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse usando procesos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula Q^{1}CH_{2}OH pueden prepararse usando métodos conocidos, por ejemplo por reducción del éster correspondiente de la fórmula Q^{1}COOR, en la que R es, por ejemplo, alquilo (C1-6), o bencilo, con un agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro sódico, seguido de hidrólisis del éster.

(ii) La reducción del grupo nitro en la etapa (ii) puede realizarse en condiciones convencionales, por ejemplo por hidrogenación catalítica sobre un catalizador de platino/carbono, paladio/carbono o níquel, tratamiento con un metal tal como hierro, cloruro de titanio, cloruro de estaño II o indio, o tratamiento con otro agente reductor adecuado tal como ditionito sódico.

Por ejemplo, el compuesto de la fórmula X en la que Y es OC(R^{7})_{2}, SC(R^{7})_{2} o N(R^{7})C(R^{7})_{2} puede prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción 3:

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Esquema de reacción 3

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en el que L^{2} es un grupo saliente adecuado, particularmente halógeno, por ejemplo cloro o bromo, e Y' es O, S o N(R^{7}).

(i) condiciones análogas a las usadas en el Proceso (b)

(ii) condiciones análogas a las usadas en el Esquema de Reacción 2.

Los compuestos de la fórmula X en la que Y es OC(R^{7})_{2} también pueden prepararse por acoplamiento del nitro fenol de partida del Esquema de Reacción 3 con un compuesto de la fórmula Q^{1}C(R^{7})_{2}OH, convenientemente en presencia de un agente de deshidratación adecuado. Un agente deshidratante adecuado es, por ejemplo, un reactivo de carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o una mezcla de un compuesto azoico tal como azodicarboxilato de dietilo o di-\underbar{terc}-butilo y una fosfina tal como una trifenilfosfina. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 150ºC, preferiblemente a o aproximadamente a la temperatura ambiente.

Proceso (b)

Un grupo desplazable adecuado, L^{1} en el compuesto de fórmula V es como se ha definido anteriormente en la presente memoria en relación a los grupos desplazables del compuesto de fórmula IX descrita anteriormente en el proceso (a). Los grupos desplazables particulares incluyen, por ejemplo, halógeno tal como cloro, o alcanosulfoniloxi, tal como mesiloxi.

La reacción de la quinazolina de la fórmula IV con el compuesto de fórmula V se realiza convenientemente en un disolvente inerte o un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo \underbar{N},\underbar{N}-dimetilformamida, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilacetamida, \underbar{N}-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido, o acetonitrilo. La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, \underbar{N}-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato cálcico, o un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro sódico. Una base particular es, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico.

En general, la reacción se realiza adecuadamente a una temperatura de -10 a 120ºC, convenientemente a o casi a la temperatura ambiente. Convenientemente, la reacción de una quinazolina de la fórmula IV y el compuesto de la fórmula V se realiza en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un éter de corona.

La quinazolina de la fórmula IV puede prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en el Esquema de Reacción 4:

Esquema de reacción 4

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La reacción del compuesto de la fórmula IIa con el alcohol de fórmula III puede realizarse usando condiciones análogas a las descritas en el Proceso (a). El compuesto de fórmula IIa puede prepararse usando el proceso descrito en el Esquema de Reacción 1.

Cuando cada uno de R^{3} y R^{4} es metilo, la quinazolina de la fórmula IV también puede prepararse, por ejemplo, por procesos convencionales como los que se muestran en el Esquema de Reacción 4a:

Esquema de reacción 4a

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(i) Se realiza usando condiciones análogas a las descritas en el Proceso (a). El compuesto de fórmula IIa puede prepararse usando el proceso descrito en el Esquema de Reacción 1. Los alcoholes de la fórmula IIIa son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica.

(ii) Reacción del compuesto de la fórmula IIb con ácido fórmico y formaldehído. Esta reacción se realiza convenientemente a una temperatura de 50 a 120ºC, particularmente de 80 a 110ºC. La reacción puede realizarse en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo agua. La reacción puede realizarse como alternativa sin un disolvente o diluyente.

Proceso (c)

Los grupos desplazables adecuados representados por L^{2} en la quinazolina de fórmula VI incluyen halógeno, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo cloro o bromo, metanosulfoniloxi o toluenosulfoniloxi. La reacción se realiza adecuadamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo disolvente(s) o diluyente(s)
descritos anteriormente en relación al proceso (a). Adecuadamente, la reacción se realiza a una temperatura, por ejemplo, de 0 a 180ºC, particularmente de 20ºC a la temperatura de reflujo del disolvente/diluyente. Convenientemente, la reacción también puede realizarse por calentamiento de los reactivos en un recipiente cerrado herméticamente usando un aparato de calentamiento adecuado tal como un calentador de microondas.

La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, las descritas anteriormente en relación al proceso (b) tales como carbonato de cesio.

Convenientemente, la reacción puede realizarse en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un catalizador de yodo tal como un yoduro de amonio cuaternario, por ejemplo yoduro de tetra-n-butilamonio.

La quinazolina de la fórmula VI puede prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo, cuando L^{2} es cloro en la quinazolina de fórmula VI, puede usarse el Esquema de Reacción 5:

Esquema de reacción 5

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(i) ROH es un alcohol adecuado, donde R es un grupo desplazable en el compuesto de fórmula IIb. Los grupos adecuados representados por R incluyen, por ejemplo, grupos desplazables de ácido o base. Por ejemplo, los alcoholes adecuados de la fórmula ROH incluyen 4-metoxifenilmetanol y 2,4-dimetoxifenilmetanol. La reacción de la etapa (i) puede realizarse en condiciones análogas a las descritas para el Proceso (a).

(ii) La escisión del grupo R en la posición 5 puede realizarse por tratamiento con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico o un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético. Como alternativa, puede usarse una base fuerte, por ejemplo hidruro sódico. La reacción de escisión se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC, por ejemplo de 25 a 80ºC.

Las reacciones de las etapas (i) y (ii) se realizan adecuadamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado como se ha definido anteriormente en la presente memoria con respecto al Proceso (a).

(iii) En condiciones análogas a las descritas anteriormente para el Proceso (b).

El compuesto de fórmula II puede prepararse como se ha descrito en el Proceso (a) anterior, por ejemplo como en el Esquema de Reacción 1.

Proceso (d)

Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor de hidruro, por ejemplo un hidruro de aluminio de metal alcalino tal como hidruro de litio y aluminio, ácido fórmico o, preferiblemente, un borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, trietilborohidruro sódico, trimetoxiborohidruro sódico y trisacetoxiborohidruro sódico, o un borohidruro de amonio cuaternario tal como trisacetoxiborohidruro de trietilamonio y metilpoliestireno macroporoso. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano o éter dietílico para los agentes reductores más poderosos tales como hidruro de litio y aluminio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o un disolvente prótico tal como metanol y etanol para los agentes reductores menos poderosos tales como triacetoxiborohidruro sódico y cianoborohidruro sódico. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 100ºC, convenientemente a o casi a la temperatura ambiente.

Puede usarse una aminación reductora análoga a la descrita anteriormente en el proceso (d) para introducir un grupo alquilo o alquilo sustituido en un grupo amina primaria o secundaria en un derivado de quinazolina de la fórmula I por aminación reductora con una cetona correspondiente en presencia de un agente reductor adecuado. Por ejemplo, para la producción de los compuestos de la fórmula I en la que R^{3} o R^{4} es metilo, el compuesto correspondiente que contiene un grupo NH o NH_{2} puede hacerse reaccionar con formaldehído en presencia de un agente reductor adecuado como se ha descrito anteriormente.

La quinazolina de fórmula VIII puede prepararse usando procesos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo de acuerdo con el Esquema de Reacción 6:

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Esquema de reacción 6

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(i) La reacción se realiza en condiciones análogas a las usadas en el Proceso (b).

(ii) El compuesto de fórmula VIa puede prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción 5.

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Proceso (e)

Un grupo desplazable adecuado, L^{3} en el compuesto de fórmula IVa es halógeno, particularmente bromo.

Un catalizador adecuado es un catalizador de paladio, por ejemplo un catalizador formado in situ por la reacción de bis(dibencilidenoacetona)paladio y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina). La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato de cesio.

La reacción se realiza convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano.

Adecuadamente, la reacción se realiza a una temperatura, por ejemplo, de 0 a 180ºC, particularmente de 20ºC a la temperatura de reflujo del disolvente/diluyente. Convenientemente, la reacción también puede realizarse por calentamiento de los reactivos en un recipiente cerrado herméticamente usando un aparato de calentamiento adecuado tal como un calentador de microondas.

La quinazolina de la fórmula IV puede prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo como se muestra en el Esquema de Reacción 4 o en el Esquema de Reacción 4a. Las aminas de la fórmula IVa son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica.

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Proceso (f)

Una fosfina adecuada es trifenilfosfina y un compuesto de diazo adecuado es hidrazodicarboxilato de di-terc-butilo. Sin embargo, una persona especialista en la técnica será capaz de seleccionar fácilmente diferentes fosfinas y/o compuestos de diazo con los que realizar la reacción usando sus conocimientos generales.

La reacción se realiza convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo diclorometano. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 100ºC, convenientemente a o casi a la temperatura ambiente.

La quinazolina de fórmula II puede obtenerse por procedimientos convencionales, como se ha analizado anteriormente. Los alcoholes de la fórmula III son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica.

El derivado de quinazolina de la fórmula I puede obtenerse a partir de los procesos anteriores en forma de la base libre o como alternativa puede obtenerse en forma de una sal, por ejemplo con el ácido de la fórmula H-L^{1} o H-L^{2} cuando L^{1} y L^{2} son, por ejemplo halógeno, tal como cloro. Cuando se desea obtener la base libre a partir de la sal, se puede tratar la sal con una base adecuada, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato cálcico, hidróxido sódico o hidróxido potásico.

Los grupos protectores usados en los procedimientos anteriores pueden elegirse en general entre cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico especialista como sea apropiado, para la protección del grupo en cuestión y se pueden introducir por métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden retirar por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o como es conocido por el químico especialista, según sea apropiado para la retirada del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos de manera que se efectúe la retirada del grupo protector con la mínima alteración de otros grupos en cualquier lugar de la molécula.

A continuación se dan ejemplos específicos de grupos protectores en aras de la conveniencia, en los que "inferior", como, por ejemplo, en alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica preferiblemente tiene 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. De manera similar, cuando se proporcionen a continuación ejemplos específicos de métodos para la retirada de grupos protectores, éstos no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y de métodos de desprotección no mencionados específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.

Un grupo protector de carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático que forma un éster o de un silanol que forma un éster (conteniendo dicho alcohol o silanol preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (C1-12) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo y \underbar{terc}-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y \underbar{terc}-butildimetilsililo); grupos tri(alquil inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo) y grupos alquenilo (C2-6) (por ejemplo, alilo). Los métodos particularmente apropiados para la retirada de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, ruptura catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas.

Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo, \underbar{terc}-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo \underbar{terc}-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y \underbar{terc}-butildimetilsililo) y grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo).

Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen grupos formilo, aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo \underbar{terc}-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos [alcanoil inferior]oxialquilo (por ejemplo pivaloiloximetilo); grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y \underbar{terc}-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo metilideno) y grupos bencilideno y bencilideno sustituido.

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Los métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácido, base, metal o de manera enzimática para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo. Por ejemplo un grupo protector \underbar{terc}-butoxicarbonilo puede retirarse de un grupo amino por una hidrólisis catalizada con ácido usando ácido trifluoroacético.

Se remite al lector a Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicado por John Wiley & Sons 1,992, para una orientación general sobre las condiciones de reacción y reactivos y a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, de T. Green et al., también publicado por John Wiley & Son, para una orientación general sobre grupos protectores.

Se apreciará que ciertos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por reacciones de sustitución aromática convencionales o generarse por modificaciones de grupos funcionales convencionales, antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de los procedimientos de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la oxidación de alquiltio para dar alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; la sustitución de un grupo NH en Q^{1} por la reacción con un haluro de alquilo opcionalmente sustituido.

Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido, se puede obtener, por ejemplo, por reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado usando un procedimiento convencional.

Como se ha mencionado anteriormente en la presente memoria, algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y por lo tanto pueden existir como estereoisómeros (por ejemplo, cuando R^{1} y/o R^{2} es alquilo (C1-3)). Los estereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, p. ej., cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden aislarse por separación de un racemato, por ejemplo por cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereómeros pueden aislarse por separación en virtud de las diferentes propiedades físicas de los diastereoisómeros, por ejemplo, por cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía instantánea. Alternativamente, se pueden preparar estereoisómeros particulares por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales bajo condiciones que no causarán racemización o epimerización, o por derivatización, con un reactivo quiral. Cuando se aísla un estereoisómero específico, se aísla adecuadamente sustancialmente exento de otros estereoisómeros, por ejemplo, conteniendo menos de 20%, particularmente menos de 10% y más particularmente menos de 5% en peso de otros estereoisómeros.

En la sección anterior en relación con la preparación del compuesto de fórmula I, la expresión "disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, compuestos intermedios o productos de manera que afecte de forma adversa al rendimiento del producto deseado.

Los especialistas en la materia apreciarán que, para obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas individuales del procedimiento, mencionadas anteriormente, se pueden realizar en un orden diferente y/o las reacciones individuales se pueden realizar en una fase diferente en la ruta global (es decir, se pueden realizar transformaciones químicas sobre compuestos intermedios diferentes a los asociados anteriormente con una reacción particular).

Ensayos Biológicos

Las actividades inhibidoras de los compuestos se evaluaron en ensayos de proteína tirosina quinasa no basados en células, así como en ensayos de proliferación basados en células, antes de evaluar su actividad in vivo en estudios de xenoinjerto.

a) Ensayos de fosforilación de la proteína tirosina quinasa

Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la fosforilación de una tirosina que contiene un sustrato polipeptídico por una enzima seleccionada entre la quinasa EGFR y la quinasa erbB2.

Se clonaron fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR y erbB2 (números de acceso X00588, y X03363 respectivamente) y se expresaron en el sistema baculovirus/Sf21. Se prepararon lisados de estas células por tratamiento con tampón de lisis en hielo (ácido N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 1%, MgCl_{2} 1,5 mM, ácido etilenglicol-bis(\beta-aminoetileter) N',N',N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, más inhibidores de proteasa, y después se aclararon por centrifugación.

Se determinó la actividad quinasa constitutiva de estas proteínas recombinantes por su capacidad para fosforilar un péptido sintético (hecho de un copolímero aleatorio de ácido glutámico, alanina y tirosina en la proporción de 6:3:1). Específicamente, se recubrieron inmunoplacas Maxisorb^{TM} de 96 pocillos con péptido sintético (0,2 \mug de péptido en 200 \mul de una solución salina tamponada con fosfato (PBS) e incubada a 4ºC durante una noche). Las placas se lavaron en HEPES 50 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente para retirar cualquier exceso de péptido sintético sin unir. Las actividades de EGFR ó erbB2 se evaluaron por incubación en placas recubiertas de péptido durante 20 minutos a temperatura ambiente en HEPES 100 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente, trifosfato de adenosina (ATP) a concentración Km para la enzima respectiva, MnCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 0,1 mM, DL-ditiotreitol (DTT) 0,2 mM, Triton X-100 al 0,1%, con el compuesto de ensayo en DMSO (concentración final de 2,5%). Las reacciones se terminaron mediante la retirada de los componentes líquidos del ensayo seguido del lavado de las placas con PBS-T (suero salino tamponado con fosfato con Tween 20 al 0,5%).

El producto fosfopeptídico inmovilizado de la reacción se detectó por métodos inmunológicos. En primer lugar, las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpos primarios antifosfotirosina que se crearon en ratones (4G10 de Upstate Biotechnology). Después de un lavado extenso, las placas se trataron con anticuerpos secundarios de oveja antirratón conjugados con peroxidasa de rábano picante (HRP) (NXA931 de Amersham) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de un lavado adicional, se midió colorimétricamente la actividad de HRP en cada pocillo de la placa usando cristales de sal diamónica de 2,2'-Azino-di-[3-etilbenzotiazolina-sulfonato(6)] (ABTS^{TM} de Roche) como sustrato.

La cuantificación del desarrollo de color y por lo tanto la actividad enzimática se consiguió por la medición de la absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la quinasa para un compuesto dado se expresó como un valor de CI_{50}. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivos (vehículo más ATP) y negativos (vehículo menos ATP).

b) Ensayo de proliferación de células H16N-2

Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación dirigida por herregulina \beta o EGF de células H16N-2, Estas células epiteliales no neoplásicas responden de una forma proliferativa a la estimulación con EGF o herregulina \beta (Ram, G.R. y Etier, S.P. (1996), Cell Growth and Differentiation, 7, 551-561), se aislaron de tejido mamario humano (Band, V. y Sager, R. Tumour progression in breast cáncer, en: J. S. Rhim y A. Dritschilo (eds.), Neoplastic Transformation in human Cell Culture, páginas 169-178, Clifton, NJ: Humana Press, 1991) y se obtuvieron del Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney Street, Boston, Massachusetts 02115.

Se cultivaron de forma rutinaria células H16N-2 en medio de cultivo (una mezcla 1:1 de medios Gibco F12 y \alphaMEM de Ham que contenía suero bovino fetal al 1%, HEPES 10 mM, 1 \mug/ml de Insulina, 12,5 ng/ml de EGF, hidrocortisona 2,8 \muM, estradiol 2 nM, ácido ascórbico 5 \muM, 10 \mug/ml de Transferrina, fosfoetanolamina 0,1 mM, selenito sódico 15 nM, glutamina 2 mM, tri-yodo-trinoina 10 nM, 35 \mug/ml de extracto de pituitaria bovina y etanolamina 0,1 mM) a 37ºC en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2}. Se recogieron las células de los matraces usando tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad de células se midió usando un hemocitómetro y se calculó la viabilidad usando solución de azul de tripano antes de sembrarse a una densidad de 1,0x10^{3} células por pocillo de una placa de 96 pocillos en el medio anterior a 37ºC en 7,5% de CO_{2} y se dejó reposar durante 72 horas.

Después de esto, se privó de suero a las células durante 24 horas tras la adición de medio de privación (una mezcla 1:1 de medios Gibco F12 y \alphaMEM de Ham que contenía, HEPES 10 mM, estradiol 2 nM, ácido ascórbico 5 \muM, 10 \mug/ml de transferrina, fosfoetanolamina 0,1 mM, selenito sódico 15 nM, glutamina 2 mM y etanolamina 0,1 mM) y se incubó a 37ºC en 7,5% de CO_{2}. Las células se trataron entonces con o sin compuesto en un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (1% final) durante dos horas antes de la adición de ligando exógeno (a una concentración final de 100 ng/ml de herregulina \beta o 5 ng/ml de EGF) e incubación con ligando y compuesto en un volumen total de 200 \mul durante 4 días a 37ºC en 7,5% de CO_{2}. Después del periodo de incubación, se determinaron los números de células mediante la adición de 50 \mul de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (solución madre 5 mg/ml) y se incubaron a 37ºC en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2} durante 2 horas. Después se retiró la solución de MTT de las células por aspiración, que después se dejaron secar al aire y se disolvieron tras la adición de 100 \mul de DMSO.

Se leyó la absorbancia de estas células solubilizadas a 540 nm para cuantificar la biomasa celular. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor de CI_{50}. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más ligando) y negativo (vehículo menos ligando).

c) Ensayo de xenoinjerto BT-474 in vivo

Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir el crecimiento de un xenoinjerto de células tumorales BT-474 (carcinoma de mama humano obtenido de Dr Baselga Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, España) en ratones atímicos suizos hembra (Alderley Park, genotipo nu/nu) (Baselga, J. et al. (1998), Cancer Research, 58, 2825-2831).

Se criaron ratones suizos atímicos hembra (genotipo nulnu) y se mantuvieron en Alderley Park en aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Se alojaron los ratones en una instalación protectora con ciclos de luz/oscuridad de 12 h y se les proporcionaron alimentos y agua esterilizados ad libitum. Todos los procedimientos fueron realizados sobre ratones de al menos 8 semanas de edad. Se establecieron xenoinjertos de células tumorales BT-474 en el flanco trasero de ratones donantes mediante inyecciones subcutáneas de 1 x 10^{7} células cultivadas recientemente en 100 \mul de medio libre de suero con Matrigel al 50% por animal. En el día 14 post-implante, se distribuyeron aleatoriamente los ratones en grupos de 10 antes del tratamiento con el compuesto o el vehículo de control, que se administró una vez al día a 0,1 ml/kg de peso corporal. El volumen del tumor se evaluó dos veces a la semana mediante mediciones con un calibre Vernier bilateral, usando la fórmula (longitud x anchura) x \surd(longitud x anchura) x (\pi/6), donde la longitud era el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura era la perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento desde el comienzo del tratamiento se calculó por comparación de los cambios medios en el volumen del tumor para los grupos de control y los tratados, y el significado estadístico entre los dos grupos se evaluó usando un ensayo t de Student.

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d) Ensayo de inhibición del canal de potasio codificado por hERG

Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la corriente de cola que fluye a través del canal de potasio codificado por el gen humano relacionado con eter-a-go-go (hERG).

Se cultivaron células del riñón embrionario humano (HEK) que expresan el canal codificado por hERG en Medio Eagle Mínimo Esencial (EMEM; Sigma-Aldrich, número de catálogo M2279), suplementado con suero de cuero cabelludo fetal al 10% (Labtech International; número de producto 4-101-500), suplemento sin suero M1 al 10% (Egg Technologies; número de producto 70916) y 0,4 mg/ml de Geneticina G418 (Sigma-Aldrich; número de catálogo G7034). Uno o dos días antes de cada experimento, las células se despegaron de los matraces de cultivo tisular con Accutase (TCS Biologicals) usando métodos de cultivo tisular estándar. Después se pusieron sobre cubreobjetos de vidrio descansando en los pocillos de una placa de 12 pocillos y se cubrieron con 2 ml del medio de
crecimiento.

Para cada célula registrada, se colocó un cubreobjetos de vidrio que contenía las células en el fondo de una cámara Perspex que contenía solución de baño (véase más adelante) a temperatura ambiente (-20ºC). Esta cámara se fijó a la plataforma de un microscopio de contraste de fases, invertido. Inmediatamente después de colocar el cubreobjetos en la cámara, se perfundió solución de baño en la cámara desde un reservorio alimentado por gravedad durante 2 minutos a una velocidad de - 2 ml/min. Después de este tiempo, se detuvo la perfusión.

Una pipeta patch hecha de vidrio de borosilicato (GC120F, Harvard Apparatus), que usaba un émbolo de micropipeta P-97 (Sutter Instrument Co.), se llenó con solución para pipeta (véase más adelante). La pipeta se conectó a la plataforma principal del amplificador de pinzamiento zonal (Axopatch 200B, Axon Instruments) mediante un alambre de plata/cloruro de plata. La plataforma de tierra se conectó al electrodo de tierra. Éste consistía en un alambre de plata/cloruro de plata encastrado en 3% de agar constituido con cloruro sódico al 0,85%.

La célula se registró en la configuración celular entera de la técnica de pinzamiento zonal. Después de la "conexión", que se hizo a un potencial basal de -80 mV (ajustado por el amplificador), y un ajuste apropiado de controles de resistencia y capacitancia en serie, se usó un software de electrofisiología (Clampex, Axon Instruments) para fijar un potencial basal (-80 mV) y para entregar un protocolo de voltaje. Este protocolo se aplicó cada 15 segundos y consistió en una etapa de 1 s a +40 mV seguido de una etapa de 1 s a -50 mV. La respuesta de corriente a cada protocolo de voltaje impuesto se filtró en paso bajo por el amplificador a 1 kHz. Después, la señal filtrada se adquirió, en línea, digitalizando esta señal analógica del amplificador con un convertidor analógico a digital. Después, la señal digitalizada fue capturada en un ordenador que ejecutaba el software Clampex (Axon Instruments). Durante el potencial basal y la etapa a + 40 mV la corriente se muestreó a 1 kHz. Después la velocidad de muestreo se fijó a 5 kHz para el resto del protocolo de voltaje.

Las composiciones, pH y osmolaridad de la solución baño y pipeta se tabulan a continuación.

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La amplitud de la corriente de cola del canal de potasio codificado por hERG después de la etapa de +40 mV a -50 mV se registró en línea mediante el software Clampex (Axon Instruments). Después de la estabilización de la amplitud de la corriente de cola, se aplicó a la celda la solución baño que contenía el vehículo para la sustancia de ensayo. Suponiendo que la aplicación del vehículo no tenía efecto significativo sobre la amplitud de la corriente de cola, se construyó después una curva del efecto acumulativo de la concentración para el compuesto.

El efecto de cada concentración de compuesto de ensayo fue cuantificado expresando la amplitud de la corriente de cola en presencia de una concentración dada de compuesto de ensayo como porcentaje del de en presencia de vehículo.

La potencia del compuesto de ensayo (CI_{50}) se determinó ajustando los valores de porcentaje de inhibición que constituyen la concentración-efecto a una ecuación Hill de cuatro parámetros usando un paquete de ajuste de datos estándar. Si el nivel de inhibición visto a la concentración más alta de ensayo no excedía 50%, no se produjo ningún valor de potencia y se citó un valor de porcentaje de inhibición a esa concentración.

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e) Ensayo de células con fosfo-erbB2 clon 24

Este ensayo de inmunofluorescencia de punto final mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7 (carcinoma de mama) que se generó por transfección de células MCF7 con el gen de erbB2 de longitud completa usando métodos estándar para dar una línea celular que sobreexpresa la proteína erbB2 de tipo salvaje de longitud completa (de aquí en adelante células "Clon 24").

Se cultivaron células clon 24 en Medio de Crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) exento de rojo fenol que contenía suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM y 1,2 mg/ml de G418) en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2} a 37ºC. Se recogieron las células de matraces T75 lavando una vez en PBS (suero salino tamponado con fosfato, pH 7,4, Gibco Nº 10010-015) y se recogieron usando 2 ml de una solución de Tripsina (1,25 mg/ml)/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA) (0,8 mg/ml). Se resuspendieron las células en Medio de Crecimiento. La densidad de células se midió usando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó usando una solución de azul de tripano antes de diluirse adicionalmente en Medio de Crecimiento y sembrarse a una densidad de 1x10^{4} células por pocillo (en 100 \mul) en placas de 96 pocillos de fondo transparente (Packard, Nº 6005182).

3 días después, se retiró el Medio de Crecimiento de los pocillos y se reemplazó por 100 \mul de Medio de Ensayo (DMEM exento de rojo fenol, glutamina 2 mM, 1,2 mg/ml de G418) bien con o bien sin compuesto inhibidor de erbB. Se devolvieron las placas al incubador durante 4 horas y después se añadieron 20 \mul de una solución de formaldehído al 20% en PBS a cada pocillo, y se dejó la placa a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solución de fijación se retiró con una pipeta multicanal, se añadieron 100 \mul de PBS a cada pocillo y después se retiraron con una pipeta multicanal, y después se añadieron 50 \mul de PBS a cada pocillo. Después se sellaron las placas y se almacenaron durante hasta 2 semanas a 4ºC.

La inmunotinción se realizó a temperatura ambiente. Los pocillos se lavaron una vez con 200 \mul de PBS/Tween 20 (preparada añadiendo 1 sobrecito de polvo seco de PBS/Tween (Sigma, Nº P3563) a 1 l de H_{2}O bidestilada) usando un lavador de placas, después se añadieron 200 \mul de Solución Bloqueante (leche descremada en polvo Marvel (Nestle) al 5% en PBS/Tween 20) y se incubó durante 10 minutos. La Solución Bloqueante se retiró usando un lavador de placas y se añadieron 200 \mul de Triton X-100/PBS al 0,5% para permeabilizar las células. Después de 10 minutos, la placa se lavó con 200 \mul de PBS/Tween 20 y después se añadieron 200 \mul de Solución Bloqueante una vez más y se incubó durante 15 minutos. Después de la retirada de la Solución Bloqueante con un lavador de placas, se añadieron a cada pocillo 30 \mul de anticuerpo policlonal IgG de conejo anti-fosfo ErbB2 (epítopo fosfo-Tyr 1248, SantaCruz, Nº SC-12352-R), diluido 1:250 en Solución Bloqueante, y se incubó durante 2 horas. Después se retiró esta solución de anticuerpo primario de los pocillos usando un lavador de placas seguido de dos lavados con 200 \mul de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Después se añadieron a cada pocillo 30 \mul de anticuerpo secundario de cabra IgG anticonejo Alexa-Fluor 488 (Molecular Probes, Nº A-11008), diluido 1:750 en Solución Bloqueante. A partir de entonces, cuando fue posible, se protegieron las placas de la exposición a la luz, en esta fase sellándolas con cinta de respaldo negra. Las placas se incubaron durante 45 minutos, y después la solución de anticuerpo secundario se retiró de los pocillos seguido de dos lavados con 200 \mul de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Después se añadieron 100 \mul de PBS a cada placa, se incubaron durante 10 minutos y después se retiraron usando un lavador de placas. Después se añadieron 100 \mul más de PBS a cada placa y después, sin incubación prolongada, se retiraron usando un lavador de placas. Después se añadieron 50 \mul de PBS a cada pocillo y las placas se volvieron a sellar con cinta de respaldo negra y se almacenaron durante hasta 2 días a 4ºC antes del análisis.

La señal de fluorescencia en cada pocillo se midió usando un Acumen Explorer Instrument (Acumen Bioscience Ltd.), un lector de placas que se puede usar para cuantificar rápidamente rasgos de imágenes generadas por barrido con láser. El instrumento se ajustó para medir el número de objetos fluorescentes por encima de un valor umbral prefijado, y esto proporcionó una medida del estado de fosforilación de la proteína erbB2. Los datos de fluorescencia de respuesta a la dosis obtenidos con cada compuesto fueron exportados a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para realizar un análisis de ajuste de curvas. La inhibición de la fosforilación de erbB2 se expresó como un valor de CI_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la señal de fosforilación de erbB2.

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como se esperaba, en general la actividad poseída por los compuestos de la Fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis en uno o más de los ensayos anteriores (a), (b), (c) y (e):

Ensayo (a):-: CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 10 \muM;

Ensayo (b):-: CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 20 \muM;

Ensayo (c):-: actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día;

Ensayo (e):-: CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 3 \muM;

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No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable en el Ensayo (d) a la dosis efectiva para los compuestos ensayados de la presente invención. De acuerdo con esto, no se esperan efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente de éste, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, se administre en los intervalos de dosificación definidos a continuación en la presente
memoria.

Como ejemplo, la siguiente Tabla ilustra la actividad de compuestos representativos según la invención. La columna 2 de la Tabla muestra los datos de CI_{50} para la inhibición de la fosforilación de una tirosina que contiene sustrato polipeptídico por la quinasa erbB2 en el Ensayo (a) descrito anteriormente, la columna 3 de la Tabla muestra los datos de CI_{50} para la inhibición de la fosforilación de una tirosina que contiene sustrato polipeptídico por la quinasa EGFR en el Ensayo (a) descrito anteriormente y la columna 4 de la Tabla muestra los datos de CI_{50} para la inhibición de la fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7 (carcinoma de mama) en el Ensayo (e) descrito anteriormente:

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De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflado (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa, estéril, para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como supositorio para dosificación rectal).

Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, muy conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.

La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del anfitrión tratado y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98% en peso de la composición total.

El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un derivado de quinazolina de la fórmula I variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las dolencias, la edad y sexo del animal o paciente y la fía de administración, según principios de medicina bien conocidos.

En el uso, un derivado de quinazolina de la fórmula I para fines terapéuticos o profilácticos se administrará generalmente de tal modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, dada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención.

Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención poseen propiedades antiproliferativas tales como propiedades anticancerosas que se cree que se deben a su actividad inhibidora de la tirosina quinasa receptora erbB2. Además, ciertos de los compuestos de acuerdo con la presente invención poseen sustancialmente mejor potencia contra la tirosina quinasa receptora de erbB2, que contra otras enzimas tirosina quinasas, particularmente la tirosina quinasa EGFR. Tales compuestos poseen suficiente potencia contra la tirosina quinasa receptora erbB2 para que se puedan usar en una cantidad suficiente para inhibir la tirosina quinasa receptora erbB2, mientras que demuestran poca, o significativamente menor, actividad contra otras enzimas tirosina quinasas tales como EGFR. Tales compuestos probablemente son útiles para la inhibición selectiva de la tirosina quinasa receptora erbB2 y probablemente son útiles para el tratamiento eficaz de, por ejemplo, tumores dirigidos por erbB2. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o dolencias médicas mediadas, sólo o en parte, por tirosina quinasas receptoras erbB2, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de la tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente necesitado de tal tratamiento. Así, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de células malignas, caracterizado por inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB2. Particularmente, los compuestos de la invención se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico y/o antiinvasivo mediado sólo o en parte por la inhibición de las tirosina quinasas receptoras erbB2. En particular, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o el tratamiento de esos tumores que son sensibles a la inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB2 que está implicada en las etapas de transducción de señales que conducen a proliferación y supervivencia de estas células tumorales. Por consiguiente, cabe esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento y/o prevención de una serie de trastornos hiperproliferativos proporcionando un efecto antiproliferativo. Estos trastornos incluyen, por ejemplo, psoriasis, hiperplasia prostática benigna (BPH), aterosclerosis y reestenosis y, en particular, tumores dirigidos por tirosina quinasas receptoras erbB2, Tales tumores benignos o malignos pueden afectar a cualquier tejido, e incluyen tumores no sólidos tales como leucemia, mieloma múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por ejemplo cánceres del conducto biliar, de huesos, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, muscular, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de membranas pleural/peritoneal, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulvar. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.

Así, según este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

Un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

De acuerdo con un aspecto más de la invención se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la preparación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiproliferativo, efecto que se produce sólo o en parte por inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Un método para producir un efecto antiproliferativo, produciéndose dicho efecto sólo o en parte por medio de la inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

De acuerdo con un aspecto más de la invención se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la producción de un efecto antiproliferativo, efecto que se produce sólo o en parte por inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección (por ejemplo un cáncer, como se menciona en la presente memoria) mediada sólo o en parte por la tirosina quinasa receptora erbB2.

Un método para tratar una enfermedad o patología (por ejemplo, un cáncer como se menciona en la presente memoria) mediada sólo o en parte por la tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección (por ejemplo un cáncer, como se menciona en la presente memoria) mediada sólo o en parte por la tirosina quinasa receptora erbB2.

De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la preparación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB2 implicada en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales.

Un método para la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB2, que está implicada en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB2, implicada en las etapas de transducción de señales que conduce a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para uso para proporcionar un efecto inhibidor de la tirosina quinasa receptora erbB2.

Un método para proporcionar un efecto inhibidor de la tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso para proporcionar un efecto inhibidor de la tirosina quinasa receptora erbB2.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para uso para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de quinasas erbB2.

Un método para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de la quinasa erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de quinasas erbB2.

Por un "efecto inhibidor selectivo de quinasas erbB2" se quiere decir que el derivado de quinazolina de fórmula I es más potente contra las tirosina quinasas receptoras erbB2 que contra otras quinasas. En particular, el derivado de quinazolina de fórmula I es más potente contra las tirosina quinasas receptoras erbB2 que contra la tirosina quinasas EGFR. Por ejemplo, en un ensayo celular (tal como en el ensayo H16N-2 descrito en la presente memoria) el derivado de quinazolina de fórmula I es al menos 5 veces, preferiblemente al menos 10, más preferiblemente al menos 100 veces más potente contra la proliferación dirigida por tirosina quinasas receptoras erbB2 que contra la proliferación dirigida por tirosina quinasas de EGFR, como se determina a partir de los valores relativos de CI_{50}.

De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado de: leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, de la vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, muscular, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, de próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulvar.

Un método para tratar un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado entre leucemia, mieloma múltiple, linfoma, conducto biliar, hueso, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, músculo, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, membrana pleural/peritoneal, próstata, renal, piel, testicular, tiroides, uterino y vulvar en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado de: leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, de la vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, de pulmón, muscular, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, de próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulvar.

El tratamiento antiproliferativo definido anteriormente en la presente memoria puede aplicarse como una única terapia o puede implicar, además del derivado de quinazolina de la invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las categorías siguientes de agentes antitumorales:

(i): fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo vinca-alcaloides como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);

(ii): agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno 75 e idoxifeno), reguladores negativos de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;

(iii): agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa);

(iv): inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo otros inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como \underbar{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), \underbar{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;

(v): agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento del endotelio vascular (por ejemplo el anticuerpo antifactor de crecimiento celular del endotelio vascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los dados a conocer en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);

(vi): agentes que causan daño vascular, tales como combretastatina A4 y los compuestos dados a conocer en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii): terapias antisentido, por ejemplo aquellas que se dirigen a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;

(viii): enfoques de terapia génica que incluyen, por ejemplo, enfoques para remplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos por genes), enfoques tales como los que utilizan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima bacteriana nitrorreductasa y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tales como terapia génica multirresistente a fármacos; y

(ix): enfoques de inmunoterapia que incluyen, por ejemplo, enfoques ex vivo e en vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de células T, enfoques que usan células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocina, enfoques que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citocina y enfoques que usan anticuerpos antiidiotípicos.

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Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación autorizado.

De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de fórmula I como se definió anteriormente en la presente memoria, y otro agente antitumoral como se definió anteriormente en la presente memoria para el tratamiento conjunto del cáncer.

Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para el uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de las tirosina proteína quinasas receptoras erbB2. Así, son útiles como patrones farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se exprese de otro modo:

(i): las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;

(ii): las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mm de Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;

(iii): cromatografía significa cromatografía instantánea ("flash") en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;

(iv): en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC y/o LC-MS analítica y los tiempos de reacción se dan a modo de ilustración solamente;

(v): los productos finales tuvieron espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o datos espectrales de masas satisfactorios;

(vi): los rendimientos se dan únicamente a título ilustrativo y no son necesariamente los que se pueden obtener por un desarrollo del procedimiento diligente; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;

(vii): cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dándose en partes por millón (ppm) relativas al tetrametilsilano (TMS) como referencia interna, determinados a 300 MHz utilizando dimetil sulfóxido perdeuterado (DMSO-d_{6}) como disolvente a menos que se indique lo contrario; se han usado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho;

(viii): los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;

(ix): las proporciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y

(x): los espectros de masa se barrieron con una energía electrónica de 70 electronvoltios en el modo de ionización química (CI, por sus siglas en inglés) usando una sonda de exposición directa; en el caso de que se indique, la ionización se efectuó por impacto de electrones (IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés) o electronebulización (ESP, por sus siglas en inglés); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que indican la masa principal y a no ser que se indique lo contrario, el ion de masa indicado es (MH)^{+} que se refiere al ion de masa protonada; la referencia a M^{+} es al ion de masa generado por la pérdida de un electrón; y la referencia a M-H^{+} es al ion de masa generado por la pérdida de un protón;

(xi): a menos que se indique otra cosa, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o azufre asimétricamente sustituido no se han resuelto;

(xii): cuando se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo previo, las cantidades utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las utilizadas en el ejemplo previo;

(xiii): todas las reacciones de microondas se realizaron en un sintetizador de microondas CEM Discover^{TM};

(xiv): la cromatografía preparativa líquida de alta resolución (HPLC) se realizó en un instrumento Gilson usando las siguientes condiciones:

Columna:: Hichrom RPB de 21 mm x 10 cm

Disolvente A:: Agua + ácido trifluoracético al 0,1%,

Disolvente B:: Acetonitrilo + ácido trifluoroacético al 0,1%

Caudal:: 18 ml/min

Tiempo de ejecución:: 15 minutos con un gradiente de 10 minutos desde 5-95% de B

Longitud de onda:: 254 nm, ancho de banda 10 nm

Volumen de inyección:: 2,0-4,0 ml

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(xv): se han usado las siguientes abreviaturas:

THF: tetrahidrofurano;

DMF: N,N-dimetilformamida;

DMA: N,N-dimetilacetamida;

DCM: diclorometano;

DMSO: dimetilsulfóxido;

IPA: alcohol isopropílico; y

éter: éter dietílico.

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Ejemplo 1 4-(3-Cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina

Se añadieron 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (114 mg), N,N-dimetiletanolamina (30 mg), dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite (40 mg) y 1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano (1 gota) a 1,4-dioxano (5 ml) en un tubo de reacción para microondas de 10 ml. El tubo de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un sintetizador de microondas CEM Discover^{TM} durante 15 minutos a 150ºC. La reacción se enfrió, la solución se cargó sobre una columna de sílice de 10 g y la columna se eluyó con metanol al 5-10%/acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron y la goma resultante se trituró con éter para dar el compuesto del título (59 mg, 66%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,3 (s, 6H), 2,8-2,9 (t, 2H), 4,3-4,4 (t, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,1-7,15 (d, 1H), 7,2-7,25 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,55-7,6 (d, 1H), 7,6-7,7 (t, 1H), 7,7-7,8 (dd, 1H), 7,8-7,9 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,5-8,6 (d, 1H), 10,3-10,4 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 450,2.

La 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina usada como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Se añadió DMF (0,2 ml) a una suspensión de 5-fluoro-3,4-dihidro-3H-quinazolin-4-ona (1,64 g) en cloruro de tionilo (10 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante 6 horas. El material volátil se retiró por evaporación y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (20 ml). El sólido resultante se añadió en porciones a una mezcla agitada vigorosamente de bicarbonato sódico saturado (50 ml), hielo picado (50 g) y DCM (50 ml) de tal forma que la temperatura se mantuvo por debajo de 5ºC. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar 4-cloro-5-fluoroquinazolina (1,82 g, 99%) en forma de un sólido que se usó sin purificación; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 7,35-7,45 (m, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H), 9,0 (s, 1H).

Se añadió 4-cloro-5-fluoroquinazolina (6,75 g) a una solución agitada de 3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilina (9,27 g) (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 13 del documento WO 96/15118) en IPA (200 ml) y la solución se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche y el sólido precipitado se retiró por filtración, se lavó con acetona y se secó. El sólido se añadió a metanol acuoso al 50% (400 ml) y la mezcla se calentó en un baño de vapor hasta que se disolvió todo el sólido. La solución se basificó mediante la adición cuidadosa de amoniaco acuoso (0,880) y la mezcla se concentró para retirar el metanol. Se añadió agua (300 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (600 ml). El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó. El disolvente se retiró por evaporación para dar un sólido, que se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo, tetrahidrofurano e isohexano para dar 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina en forma de cristales de color beige (6,75 g, 48%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,3 (s, 2H), 7,2-7,3 (d, 1H), 7,35-7,5 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 3H), 7,8-7,95 (m, 3H), 8,55 (s, 1H), 8,55-8,6 (d, 1H), 9,1-9,2 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 381,4.

Ejemplo 2 4-(3-Cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilamino-1-metiletoxi)quinazolina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió usando 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina y 1-dimetilaminopropan-2-ol para dar el producto del título en (26% de rendimiento); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,4-1,5 (d, 3H), 2,15-2,25 (s, 6H), 2,35-2,5 (dd, 1H), 2,85-3,0 (dd, 1H), 4,8-4,95 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 7,1-7,2 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,55-7,7 (m, 2H), 7,7-7,78 (t, 1H), 7,8-7,9 (t, 1H), 7,9-8,0 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,55-8,6 (d, 1H), 10,4-10,45 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 464,5.

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Ejemplo 3 4-(3-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina

Se añadieron 4-(3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-fluoroquinazolina (96 mg), N,N-dimetiletanolamina (49 mg), dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite (22 mg) y 1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano (1 gota) a 1,4-dioxano (5 ml) en un tubo de reacción para microondas de 10 ml. El tubo de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un sintetizador de microondas CEM Discover^{TM} durante 15 minutos a 140ºC. La reacción se enfrió y se añadieron metanol al 5%/acetato de etilo (1 ml) y ácido acético (4 gotas). La solución se cargó sobre una columna de sílice de 10 g y la columna se eluyó con metanol al 5-10%/acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron y la goma resultante se trituró con éter para dar el compuesto del título (55 mg, 48%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,3 (s, 6H), 2,8-2,9 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,4-4,5 (t, 2H), 6,9-6,95 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,15-7,2 (d, 1H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,7-7,8 (t, 1H), 7,8-7,9 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,4-10,5 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 455,4.

La 4-(3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-fluoroquinazolina usada como material de partida se obtuvo con un rendimiento de 72% haciendo reaccionar 4-cloro-5-fluoroquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) y 3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)anilina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 53 del documento US 4.973.599) usando un procedimiento análogo al descrito en la preparación de 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina en el Ejemplo 1; Espectro de RMN (DMSO-d6) 3,78 (s, 3H), 6,7-6,75 (d, 1H), 7,3 (s a, 1H), 7,5-7,6 (dd, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,7-7,8 (dt, 2H), 7,9-8,0 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,3-9,4 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 386,5.

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Ejemplo 4 4-(3-Cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(2-dimetilamino-2-metiletoxi)quinazolina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió usando 4-(3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-fluoroquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 3, preparación de materiales de partida) y 2-dimetilaminopropan-1-ol para dar el producto del título (20% de rendimiento); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,0-1,1 (d, 3H), 2,3 (s, 6H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 4,15-4,25 (dd, 1H), 4,3-4,4 (dd, 1H), 6,85-6,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,15-7,2 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,7-7,85 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,5-10,6 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 469,5.

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Ejemplo 5 4-(4-(3-Fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina

Una mezcla de dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite (25 mg) y N,N-dimetiletanolamina (56 mg) en 1,4-dioxano seco (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió 4-(4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (100 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió cloruro de amonio saturado (2 ml) y el material volátil se retiró por evaporación. Al residuo se le añadió hidrogenocarbonato sódico saturado (10 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con metanol al 5%/acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título (70 mg, 58%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,21 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,91 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 433,2.

La 4-(4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina usada como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Se suspendieron 4-(3-fluorobenciloxi)anilina (1,31 g) (obtenida usando un método análogo al descrito en el documento WO98/02434, preparación de intermedios, páginas 44-45) y 4-cloro-5-fluoroquinazolina (1 g) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) en IPA (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. El disolvente se retiró por evaporación y al residuo se le añadieron metanol (10 ml) e hidrogenocarbonato sódico saturado (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada (3 x 50 ml) y se secaron. El material volátil se retiró por evaporación para dar 4-(4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina en forma de un aceite de color amarillo que cristalizó después de un periodo de reposo (1,86 g, 93%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,28 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,93 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,18 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 364,2.

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Ejemplo 6 4-(4-(3-Fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-dimetilamino-1-metiletoxi)quinazolina

Se hizo reaccionar 4-(4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 5) con 1-dimetilaminopropan-2-ol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 para dar el producto del título (56% de rendimiento); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,57 (d, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,55 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (m, 3H), 8,54 (s, 1H), 10,50 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 447,2.

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Ejemplo 7 4-(3-Cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina

Se hizo reaccionar 4-(3-cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina con N,N-dimetiletanolamina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 para dar el producto del título (32% de rendimiento); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,28 (s, 6H), 2,79 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,76 m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 10,36 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 451,2.

La 4-(3-cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina usada como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Se agitó carboxilato de metilpirazina (8,5 g) en agua (200 ml) y se añadió en una porción borohidruro sódico (11,65 g), dando como resultado una exotermia vigorosa. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 30 minutos y después se añadieron etanol (80 ml) y carbonato potásico saturado (150 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se extrajo con acetato de etilo (5 x 150 ml) y DCM (5 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron y se concentraron para dar pirazin-2-ilmetanol en forma de un aceite de color amarillo (5,43 g, 80%), que se usó sin purificación; Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,65 (s, 2H), 5,57 (s a, 1H), 8,54 (d, 2H), 8,71 (s, 1H).

Se disolvió pirazin-2-ilmetanol (1,5 g) en DMA (25 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite (0,6 g) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a 0ºC. Se añadió una solución de 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (2,18 g) en DMA (25 ml) durante 15 minutos y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió cloruro de amonio saturado (100 ml) y el sólido precipitado se retiró por filtración y se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 50%/iso-hexano. Las fracciones apropiadas se concentraron para dar 3-cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)nitrobenceno en forma de un sólido de color pardo (1,25 g, 38%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,67 (s, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,81 (m, 2H), 8,99 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 264,1.

Una solución de 3-cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)nitrobenceno (1,25 g) en acetato de etilo (100 ml) se hidrogenó catalíticamente sobre platino al 10% sobre carbono (400 mg) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró para dar 3-cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)anilina en forma de un sólido de color amarillo (1,03 g, 94%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,09 (s a, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,59 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 8,75 (m, 2H), 8,91 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 236,1.

Se hizo reaccionar 4-cloro-5-fluoroquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1) con 3-cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)anilina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 para la preparación de materiales de partida para dar 4-(3-cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (76% de rendimiento); Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,51 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,28 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 382,1.

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Ejemplo 8 4-(3-Cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilamino-1-metiletoxi)quinazolina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se repitió pero usando 4-(3-cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 7, preparación de materiales de partida) y 1-dimetilaminopropan-2-ol para dar el producto del título (25% de rendimiento); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,48 (d, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,40 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 465,1.

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Ejemplo 9 4-(3-Cloro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se repitió usando 4-(3-cloro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina y N,N-dimetiletanolamina para dar el producto del título (73% de rendimiento); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,34 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 8,61 (s, 1H) 10,40 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 454,4.

La 4-(3-cloro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina usada como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Una mezcla de 4-amino-2-clorofenol (1,2 g), 3-clorometil-5-metilisoxazol (1,21 g) carbonato potásico (4,04 g) y 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (100 mg) en DMF (25 ml) se agitó y se calentó a 60ºC durante una noche. Se añadió agua (250 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada (3 x 150 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con acetato de etilo al 20%/iso-hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para dar 3-cloro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilina en forma de un sólido de color rosa (1,2 g, 60%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,35 (s, 3H), 3,44 (s a, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,77 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 239,1.

El procedimiento descrito en el Ejemplo 5, preparación de materiales de partida, se repitió usando 4-cloro-5-fluoroquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1) y 3-cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)anilina para dar 4-(3-cloro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (71% de rendimiento); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,37 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,63 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 385,1.

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Ejemplo 10 4-(3-Cloro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilamino-1-metiletoxi)quinazolina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se repitió usando 4-(3-cloro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 9,2) y 1-dimetilamino-2-propanol para dar el compuesto del título (79% de rendimiento); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,44 (d, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,37 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 468,45.

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Ejemplo 11 Trifluoroacetato de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-(N-etil-N-metilamino)etoxi)quinazolina

Se disolvieron 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-cloroetoxi)quinazolina (100 mg), N-etilmetilamina (65 mg) y yoduro de tetra-n-butilamonio (81 mg) en 1,4-dioxano (5 ml) en un tubo de reacción para microondas de 10 ml. El tubo de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un sintetizador de microondas CEM Discover^{TM} a 150ºC durante 15 minutos. El material volátil se retiró por evaporación y el residuo se repartió entre DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron y la goma resultante se trituró con éter para dar el compuesto del título (34 mg, 32%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,24 (t, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,29 (d, 2H), 3,78 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,31-7,38 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,93 (t, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 481,0.

La 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-cloroetoxi)quinazolina usada como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación de 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina en el Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 4-cloro-5-fluoroquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1) y 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina (obtenida usando un procedimiento análogo al descrito en el documento WO 98/02434, páginas 44-45) para dar 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina con un rendimiento de 47%; Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,29 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,49 (t, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 398,5.

Se añadió en porciones una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite (738 mg) a 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (1,75 g) y 4-metoxibencil alcohol (1,72 ml) en DMF seca (40 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno y después se calentó a 100ºC durante 3,5 horas. El material volátil se retiró por evaporación y la suspensión resultante se suspendió en acetato de etilo (30 ml) y bicarbonato sódico saturado (30 ml). El sólido insoluble se retiró por filtración y se lavó con agua (2 x 30 ml) y éter (30 ml) para dar 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(4-metoxibenciloxi)quinazolina en forma de un sólido de color pálido (1,9 g, 87%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 3,80 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 10,10 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 516,0.

Se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) a una solución agitada de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(4-metoxibenciloxi)quinazolina (3 g) en DCM (3 ml). La mezcla se agitó durante 45 minutos y después el material volátil se retiró por evaporación. El sólido resultante se suspendió en una mezcla de metanol (70 ml) y agua (30 ml) y la mezcla se basificó con bicarbonato sódico saturado. La suspensión se agitó vigorosamente durante 1 hora y el sólido insoluble se retiró por filtración y se lavó con agua (2 x 60 ml) y éter (2 x 40 ml). La trituración con metanol dio 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-hidroxiquinazolina en forma de un sólido de color amarillo (2,24 g, 97%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,27 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,40 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 396,4.

Una mezcla de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-hidroxiquinazolina (2,86 g), 1-bromo-2-cloroetano (1,21 ml) y carbonato de cesio (7,08 g) en acetonitrilo (150 ml) se calentó a 90ºC durante 3 horas. El material volátil se retiró por evaporación y el residuo se repartió entre DCM (60 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 40 ml), se secó y se concentró. El sólido residual se trituró con éter para dar 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-cloroetoxi)quinazolina en forma de un sólido de color amarillo (2,3 g, 70%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,43 (t, 2H), 4,71 (t, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 58,1.

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Ejemplo 12 4-(3-Cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina

Se disolvieron 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-cloroetoxi)quinazolina (100 mg) (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 11, preparación de materiales de partida), dimetilamina 2 M en THF (1,1 ml) y yoduro de tetra-n-butilamonio (81 mg) en 1,4-dioxano (5 ml) en un tubo de reacción para microondas de 10 ml. El tubo de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un sintetizador de microondas CEM Discover^{TM} a 150ºC durante 15 minutos. El material volátil se retiró por evaporación y el residuo se repartió entre DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron y el residuo se disolvió en agua (5 ml). La solución se neutralizó con bicarbonato sódico saturado para precipitar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (30 mg, 29%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,28 (s, 6H), 2,81 (t, 2H), 4,48 (t, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,13 (m. 2H), 7,34 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 467,5.

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Ejemplo 13 4-(3-Cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-[2-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)etoxi]quinazolina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 12 se repitió usando 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-cloroetoxi)quinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 11) y N-metiletanolamina para dar el compuesto del título con un rendimiento de 34%; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,39 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,97 (t, 1H), 4,41 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,20 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 497,6.

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Ejemplo 14 Trifluoroacetato de 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-(N-etil-N-metilamino)etoxi)quinazolina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 11 se repitió usando 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-cloroetoxi)quinazolina y N-etil-N-metilamina para dar el compuesto del título con un rendimiento de 22%; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,15 (t, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,71 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 7,89 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,68 (d, 1H) 10,10 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 464,5.

La 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-cloroetoxi)quinazolina usada como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

El procedimiento descrito en el Ejemplo 11, para la preparación de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(4-metoxibenciloxi)quinazolina, se repitió pero usando 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1) y 4-metoxibencil alcohol para dar 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(4-metoxibenciloxi)quinazolina en forma de un sólido de color blanco pálido con un rendimiento de 87%; Espectro de RMN (DMSO-d6) 3,80 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 10,09 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 499,4.

La 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(4-metoxibenciloxi)-quinazolina se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 para dar 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-hidroxiquinazolina en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento de 93%; Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,29 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 12,30 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 379,2.

Se hizo reaccionar 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-hidroxiquinazolina con 1-bromo-2-cloroetano usando condiciones análogas a la reacción descrita en el Ejemplo 11, preparación de materiales de partida, para dar 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-cloroetoxi)quinazolina en forma de un sólido con un rendimiento de 48%; Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,28 (t, 2H), 4,60 (t, 2H) 5,29 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,96 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 441,2.

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Ejemplo 15 Trifluoroacetato de 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(3-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)etoxi)quinazolina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 11 se repitió usando 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-cloroetoxi)quinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 14) y N-metiletanolamina para dar el compuesto del título con un rendimiento de 64%; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,97 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,94 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,23 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 480,5.

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Ejemplo 16 Trifluoroacetato de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-dimetilamino-2-metiletoxi)quinazolina

Se añadieron trisacetoxiborohidruro de trietilamonio y metilpoliestireno macroporoso (2,14 mmol/g; 224 mg), dimetilamina 2 M en THF (0,9 ml) y tamices moleculares de 3 A (250 mg) a una solución de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(acetoniloxi)quinazolina (54 mg) en THF (8 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante una noche. Se añadió una cantidad adicional de dimetilamina 2 M en THF (0,9 ml) y el calentamiento se continuó durante 24 horas más. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa y las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo (10 mg, 19%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,41 (d, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,06 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 481,5.

La 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(acetoniloxi)quinazolina usada como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Una mezcla de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-hidroxiquinazolina (371 mg) (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 11, preparación de materiales de partida), cloroacetona (0,197 ml) y carbonato de cesio (92 mg) en acetonitrilo (5 ml) se calentó a 80ºC durante 2 horas. El material volátil se retiró por evaporación y el residuo se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (15 ml) y salmuera saturada (15 ml) y se secó. La solución se concentró para dar 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(acetoniloxi)quinazolina en forma de una goma de color amarillo (54 mg) que se usó sin purificación ni caracterización.

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Ejemplo 17 4-(3-Cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilamino-2-metiletoxi)quinazolina

Se añadieron trisacetoxiborohidruro de trietilamonio y metilpoliestireno macroporoso (2,14 mmol/g; 1,65 g), dimetilamina 2 M en THF (5,65 ml) y tamices moleculares de 3 A (500 mg) a una solución de 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(acetoniloxi)quinazolina (489 mg) en THF (20 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante una noche. Se añadieron cantidades adicionales de trisacetoxiborohidruro de trietilamonio y metilpoliestireno macroporoso (1,65 g) y dimetilamina 2 M en THF (5,65 ml) y el calentamiento se continuó durante 24 horas más. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa y las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron. El residuo se disolvió en agua (10 ml), la solución se neutralizó con bicarbonato sódico saturado y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido vidrioso de color amarillo (63 mg, 12%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,15 (d, 3H), 2,36 (s, 6H), 3,29 (m, 1H), 4,20 (t, 1H), 4,48 (dd, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,71 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 464,4.

La 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(acetoniloxi)quinazolina usada como material de partida se obtuvo con un rendimiento de 93% por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 16 (preparación de materiales de partida), pero partiendo de 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-hidroxiquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 14); Espectro de masas MH^{+} 435,4.

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Ejemplo 18 N-[3-Cloro-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]-5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-amina

Se añadieron carbonato potásico (138 mg, 1,00 mmol) y 18-corona-6 (10 mg) a una solución de 2-cloro-4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol (60 mg, 0,17 mmol) en DMA (5 ml). La mezcla se sonicó brevemente y se añadió gota a gota una solución de hidrocloruro de 4-(clorometil)-tiazol (36 mg, 0,21 mmol) en DMA (2 ml). La mezcla se calentó a 50ºC durante 16 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre DCM (15 ml) y agua (15 ml). La capa de DCM se cargó sobre una columna de sílice; y la columna se eluyó con (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 2 a 4% en DCM. La evaporación de las fracciones apropiadas seguido de cristalización en acetato de etilo/iso-hexano dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (55 mg, 71% de rendimiento); Espectro de RMN (DMSO-d6); 2,28 (s, 6H), 2,81 (t, 2H), 4,37 (t, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 10,50 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 456.

El 2-cloro-4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol usado como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Se añadió 4-cloro-5-fluoroquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 10,00 g, 54,8 mmol) a una solución de 4-amino-2-clorofenol (8,65 g, 60,3 mmol) en iso-propanol (200 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido de color amarillo resultante se recogió por filtración y se lavó con iso-propanol frío (2 x 100 ml). El sólido se disolvió en una mezcla en ebullición 5:1 de metanol y agua (700 ml). A la solución caliente se le añadió una solución concentrada de amoniaco acuoso (20 ml) con agitación vigorosa, provocando la precipitación de un sólido de color rosa pálido. La mezcla se concentró al vacío hasta alcanzar un volumen tal que todo el metanol se había retirado, dejando el producto en bruto en forma de una suspensión en solución acuosa. Se añadió agua (200 ml) y la suspensión se dejó en reposo durante 16 horas. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (2 x 200 ml). La trituración con acetato de etilo caliente dio 2-cloro-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol en forma de un sólido de color rosa pálido (13,5 g, 85% de rendimiento); Espectro de RMN (DMSO-d6); 6,97 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (ddd, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 10,07 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 290.

Se añadió gota a gota N,N-dimetiletanolamina (2,61 ml, 26,0 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a una suspensión de una dispersión al 60% de hidruro sódico (1,04 g, 26 mmol) en DMA anhidra (75 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos hasta que cesó la efervescencia. Se añadió 2-cloro-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol (2,90 g, 10,00 mmol) y la mezcla se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 110ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml). La mezcla se concentró al vacío y el residuo se agitó con una mezcla de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y DCM (100 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración; y el sólido se combinó con el componente orgánico del filtrado y se evaporó a sequedad. El residuo se secó a 60ºC a una presión de 1 mbar durante 16 horas. La trituración del sólido con acetato de etilo caliente dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (3,01 g, 84%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 2,27 (s, 6H), 2,80 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 359.

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Ejemplo 19 N-[3-Cloro-4-(piridin-2-iloxi)fenil]-5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-amina

Una mezcla de 2-cloro-4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 71 mg, 0,20 mmol), 2-bromopiridina (21 \mul, 0,22 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (4 mg, 0,0066 mmol), carbonato de cesio (112 mg, 0,35 mmol) y bis(dibencilidenoacetona)paladio (1,3 mg, 0,0022 mmol) en 1,4-dioxano se puso en un vial a presión de 10 ml. El vial se tapó y se irradió en un sintetizador de microondas CEM Explorer^{TM} a 150ºC durante 20 minutos. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre DCM (15 ml) y agua (15 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (15 ml) y las extracciones se combinaron con la capa orgánica. Las fracciones orgánicas combinadas se cargaron sobre una columna de sílice; y la columna se eluyó con (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 2 a 3% en DCM. La evaporación de las fracciones apropiadas seguido de cristalización en acetato de etilo/iso-hexano dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (60 mg, 70% de rendimiento); Espectro de RMN (DMSO-d6); 2,31 (s, 6H), 2,83 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,88 (ddd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 437.

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Ejemplo 20 N-[3-Cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (171 \mul, 2,21 mmol) a una solución de 2-(hidroximetil)pirazina (221 mg, 2,01 mmol) y N,N-diiso-propiletilamina (385 \mul, 2,21 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla se calentó a 40ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DMA seco (5 ml). Esta solución se añadió a una mezcla de 2-cloro-4-({5-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol (0,5 g, 1,34 mmol), carbonato potásico (0,93 g, 6,7 mmol) y 18-corona-6 (20 mg) en DMA seco (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le añadió agua (500 ml) y el precipitado resultante se filtró. Se cristalizó en acetato de etilo para dar dos extracciones de cristales con un peso combinado de 261 mg (42%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,46 (d, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,40 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 4,61-4,74 (m, 1H) 5,25 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,73 (s, 1H); 8,50 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 465.

El 2-cloro-4-({5-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol usado como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Se añadió lentamente (S)-1-N,N'-dimetilamino-2-propanol (1,19 g, 9,69 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral 388 mg, 9,69 mmol) en DMA seco (20 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió en una porción 2-cloro-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 1,12 g, 3,88 mmol) y la mezcla se calentó a 110ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción fría se le añadió una solución saturada de cloruro de amonio (5 ml), se agitó durante 10 minutos y después el DMA se retiró al vacío. El residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). El acetato de etilo se secó (MgSO_{4}), se pre-absorbió sobre sílice y se cromatografió eluyendo con (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 1 a 10% en acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido (0,92 g, 64%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,45 (d, 3H), 2,19 (s, 6H), 2,39 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 4,59-4,72 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 373.

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Ejemplo 21 N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-5-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 18 se repitió usando 2-cloro-4-({5-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 20, preparación de materiales de partida, 120 mg, 0,32 mmol) y cloruro de 3-fluorobencilo (58 mg, 0,40 mmol) para dar el compuesto del título en forma de una goma (33 mg, 22%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,45 (d, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,39 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,59-4,72 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,80-6,99 (m, 3H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,23-7,39 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 481.

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Ejemplo 22 N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]guinazolin-4-amina

Se agitaron 2-cloro-4-({5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol (65 mg, 0,176 mmol), carbonato potásico (122 mg, 0,88 mmol), hidrocloruro de cloruro de picolilo y 18-corona-6 en DMA seco (5 ml) durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre DCM y agua. La mezcla se filtró a través de papel separador de fases y el DCM se cargó sobre a columna eluyendo con (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 2 a 4% en DCM. Las fracciones requeridas se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una goma (64 mg, 79%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,45 (d, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,39 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,59-4,72 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50-7,62 (m, 3H), 7,63-7,71 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,52 (s, 2H), 10,30 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 464.

El 2-cloro-4-({5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol usado como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Se añadió lentamente (R)-1-aminopropan-2-ol (3,4 ml, 43,25 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral 1,73 g, 43,25 mmol) en DMA seco (50 ml). Después de que se completara la adición la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió en una porción 2-cloro-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 5 g, 17,3 mmol) seguido de 15-corona-5 (10 mg) y la mezcla se calentó a 60ºC durante una noche. A la mezcla de reacción fría se le añadió una solución saturada de cloruro de amonio (5 ml) y se agitó durante 10 minutos. El DMA se retiró al vacío, al residuo se le añadió agua (200 ml) y se agitó vigorosamente durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (3 x 50 ml) y éter dietílico (2 x 50 ml) para dar 4-({5-[(1R)-2-amino-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-clorofenol en forma de un sólido de color verde pálido (5,53 g, 93%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,39 (d, 3H), 2,88-3,04 (m, 2H), 4,73-4,85 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,68 (t, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,50 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 345.

Se calentaron 4-({5-[(1R)-2-amino-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-clorofenol (1,4 g, 4,07 mmol), ácido fórmico (3 ml) y una solución acuosa de formaldehído (0,5 ml) a 90ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío y al residuo se le añadió una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml). Se extrajo con DCM, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con metanol al 10%/acetato de etilo. El sólido obtenido se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (0,73 g, 48%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,45 (d, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,39 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 4,59-4,73 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 373.

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Ejemplo 23 N-[3-Cloro-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]-5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 22 se repitió usando 2-cloro-4-({5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 22, preparación de materiales de partida, 65 mg, 0,176 mmol) e hidrocloruro de 4-(clorometil)-tiazol (45 mg, 0,264 mmol) para dar el compuesto del título en forma de una goma (18 mg, 20%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,45 (d, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,39 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 4,60-4,72 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 10,31 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 470.

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Ejemplo 24 N-[3-Cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (34 \mul, 0,44 mmol) a una solución de 2-(hidroximetil)pirazina (44 mg, 0,40 mmol) y N,N-di-iso-propiletilamina (77 \mul, 0,44 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla se calentó a 40ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DMA seco (5 ml). A la solución anterior se le añadieron 2-cloro-4-({5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 22, preparación de materiales de partida, 100 mg, 0,27 mmol), carbonato potásico (187 mg, 1,35 mmol) y 1S-corona-6 (10 mg) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre DCM y agua. La mezcla se filtró a través de papel separador de fases y el DCM se cargó sobre a columna eluyendo con (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 2 a 4% en DCM. Las fracciones requeridas se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido (38 mg, 30%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,46 (d, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,39 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 4,60-4,72 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 465.

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Ejemplo 25 N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-5-(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina

Se agitaron 2-cloro-4-({5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 22, preparación de materiales de partida, 150 mg, 0,40 mmol), carbonato potásico (276 mg, 2,0 mmol), cloruro de 3-fluorobencilo (64 mg, 0,44 mmol) y 18-corona-6 (10 mg) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía usando metanol al 10%/acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del título en forma de una goma (69 mg, 36%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,45 (d, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,39 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,59-4,72 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,80-6,99 (m, 3H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,23-7,39 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 481.

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Ejemplo 26 N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]quinazolin-4-amina

Se suspendieron carbonato potásico (200 mg, 1,45 mmol), 2-cloro-4-({5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol (100 mg, 0,26 mmol) y 18-corona-6 (10 mg) en DMA (5 ml) y la mezcla se sonicó en un baño de limpieza sónico durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una solución de hidrocloruro de cloruro de picolilo (60 mg, 0,35 mmol) en DMA (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El DMA se retiró al vacío, se añadió agua (5 ml) y después la suspensión se extrajo con DCM (2 x 5 ml). La fracción de DCM se purificó por cromatografía usando (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 2,5 a 5% en DCM como eluyente. Las fracciones apropiadas se evaporaron y el residuo se cristalizó en éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (79 mg, 63%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,16 (s, 6H), 2,21 (s, 6H), 4,16 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 10,64 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 478.

El 2-cloro-4-({5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol usado como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Una solución de 2-dimetilamino-2-metil-propan-1-ol (1,2 g, 10,3 mmol) en DMA (15 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,41 g, 10,2 mmol) en DMA (5 ml) en una atmósfera de N_{2}. La reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió 15-corona-5 (50 mg) seguido de 2-cloro-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 1,0 g, 3,4 mmol). La reacción se calentó a 110ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio y se concentró al vacío. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 veces). La retirada del DCM dio un sólido de color amarillo que se cristalizó en éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,87 g, 65%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,13 (s, 6H), 2,20 (s, 6H), 4,14 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,57 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 387.

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Ejemplo 27 N-[3-Cloro-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]-5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 26 se repitió usando 2-cloro-4-({5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 26, preparación de materiales de partida) e hidrocloruro de 4-(clorometil)-tiazol para dar el compuesto del título en forma de cristales de color blanco con un rendimiento de 71%; Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,17 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 4,17 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,64 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 484.

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Ejemplo 28 N-{3-Cloro-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}-5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 26 se repitió usando 2-cloro-4-({5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 26, preparación de materiales de partida) y 3-(clorometil)-5-metilisoxazol para dar el compuesto del título en forma de cristales de color blanco con un rendimiento de 63%; Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,15 (s, 6H), 2,21 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,34 (1H, s), 7,08 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,64 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 482.

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Ejemplo 29 5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-N-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina

Se suspendieron carbonato potásico (150 mg, 1,08 mmol), 4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metilfenol (68 mg, 0,20 mmol) y 18-corona-6 (10 mg) en DMA (5 ml) y la mezcla se sonicó en un baño de limpieza sónico durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una solución de hidrocloruro de cloruro de picolilo (43 mg, 0,26 mmol) en DMA (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El DMA se retiró al vacío, se añadió agua (5 ml) y después la suspensión se extrajo con DCM (2 x 5 ml). La fracción de DCM se purificó por cromatografía usando (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 2,5 a 5% en DCM como eluyente. Las fracciones apropiadas se evaporaron y el residuo se cristalizó en acetato de etilo/éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (37 mg, 43%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 2,14 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,84 (t, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 10,36 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 430.

El 4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metilfenol usado como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Se disolvió 4-cloro-5-fluoroquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 6,76 g, 37,0 mmol) en iso-propanol (200 ml) y se añadió 4-amino-2-metilfenol (5,00 g, 40,7 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, provocando la precipitación de un sólido de color amarillo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente; y el sólido se recogió por filtración. El sólido se disolvió en una mezcla en ebullición de metanol (500 ml) y agua (100 ml) para dar una solución de color pardo. Con agitación vigorosa, la solución se basificó con amoniaco acuoso (0,880, 10 ml), provocando la precipitación de un sólido de color pardo claro. La mezcla se concentró al vacío a tal volumen que todo el metanol se había retirado, dejando el producto en forma de una suspensión en solución acuosa. La suspensión se enfrió; y el sólido se recogió por filtración, se trituró con acetato de etilo y se secó sobre P_{2}O_{5} en un horno de vacío para dar 2-metil-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol en forma de un sólido de color pardo claro (8,18 g, 82%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 3,30 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,22 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 270.

Una solución de N,N-dimetiletanolamina (1,23 g, 13,8 mmol) en DMA (12 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,55 g, 13,8 mmol) en DMA (25 ml) en una atmósfera de N_{2}. La reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió 15-corona-5 (50 mg) seguido de 2-metil-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol (1,0 g, 3,75 mmol). La reacción se calentó a 110ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio y se concentró al vacío. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico, provocando la precipitación de un sólido de color amarillo que se recogió por filtración y se cristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,66 g, 52%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 2,14 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,31 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,66 (t, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 339.

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Ejemplo 30 5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-N-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 29 se repitió usando 4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metilfenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 29, preparación de materiales de partida) e hidrocloruro de 4-(clorometil)-tiazol para dar el compuesto del título en forma de cristales de color blanco con un rendimiento de 47%; Espectro de RMN (DMSO-d6); 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 2,79 (t, 2H), 4,36 (t, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 10,36 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 436.

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Ejemplo 31 5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-N-{3-metil-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 29 se repitió usando 4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metilfenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 29, preparación de materiales de partida) y 3-(clorometil)-5-metilisoxazol para dar el compuesto del título en forma de cristales de color blanco con un rendimiento de 61%; Espectro de RMN (DMSO-d6); 2,19 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 10,36 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 434.

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Ejemplo 32 5-[(1R)-2-(Dimetilamino)-1-metiletoxi]-N-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina

Se suspendieron carbonato potásico (140 mg, 1,0 mmol), 4-({5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metilfenol (60 mg, 0,17 mmol) y 18-corona-6 (10 mg) en DMA (5 ml) y la mezcla se sonicó en un baño de limpieza sónico durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una solución de hidrocloruro de cloruro de picolilo (40 mg, 0,24 mmol) en DMA (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El DMA se retiró al vacío, se añadió agua (5 ml) y después la suspensión se extrajo con DCM (2 x 5 ml). La fracción de DCM se purificó por cromatografía usando (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 2,5 a 5% en DCM como eluyente. Las fracciones apropiadas se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de una goma transparente (28 mg, 37%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,43 (d, 3H), 2,19 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,42 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,84 (td, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 444.

El 4-({5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metilfenol usado como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Una solución de (R)-(-)-1-amino-propan-2-ol (0,90 g, 12,0 mmol) en DMA (10 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,48 g, 12,0 mmol) en DMA (15 ml) en una atmósfera de N_{2}. La reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió 15-corona-5 (50 mg) seguido de 2-metil-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 29, preparación de materiales de partida, 1,00 g, 3,72 mmol). La reacción se calentó a 110ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió, se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio y se concentró al vacío. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 veces). La retirada del DCM dio un aceite de color pardo que se cristalizó en éter para dar 4-({5-[(1R)-2-amino-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metilfenol en forma de un sólido de color pardo (0,47 g, 39%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,39 (d, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 325.

Se disolvió 4-({5-[(1R)-2-amino-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metilfenol (0,40 g, 1,23 mmol) en una mezcla de ácido fórmico (5 ml) y una solución de formaldehído que contenía MeOH al 10-15% (2 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas. La solución de color amarillo resultante se diluyó con agua (15 ml) y se añadió una solución de amoniaco (0,880) hasta que la solución fue básica. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y después se purificó por cromatografía usando (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 2,5 a 5% en DCM como eluyente. Las fracciones apropiadas se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo (0,24 g, 55%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,43 (d, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,41 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 4,84 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,67 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,24 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 353.

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Ejemplo 33 5-[(1R)-2-(Dimetilamino)-1-metiletoxi]-N-[3-metil-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 32 se repitió usando 4-({5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metilfenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 32, preparación de materiales de partida) y metanosulfonato de pirazin-2-ilmetilo para dar el compuesto del título en forma de cristales de color blanco con un rendimiento de 48%; Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,42 (d, 3H), 2,17 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,42 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,66 (t, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 445.

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Ejemplo 34 5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]-N-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4--ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 32 se repitió usando 4-({5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metilfenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 32, preparación de materiales de partida) e hidrocloruro de 4-(clorometil)-tiazol para dar el compuesto del título en forma de una goma transparente con un rendimiento de 33%; Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,43 (d, 3H), 2,19 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,42 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,15 (d,1H), 7,27 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 450.

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Ejemplo 35 5-[(1R)-2-(Dimetilamino)-1-metiletoxi]-N-{3-metil-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 32 se repitió usando 4-({5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metilfenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 32, preparación de materiales de partida) y 3-(clorometil)-5-metilisoxazol para dar el compuesto del título en forma de una goma transparente con un rendimiento de 62%; Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,43 (d, 3H), 2,19 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,43 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,66 (t, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 448.

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Ejemplo 36 5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]-N-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina

Se suspendieron carbonato potásico (100 mg, 0,72 mmol), 4-({5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metilfenol (50 mg, 0,14 mmol) y 18-corona-6 (10 mg) en DMA (5 ml) y la mezcla se sonicó en un baño de limpieza sónico durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una solución de hidrocloruro de 4-(clorometil)-tiazol (30 mg, 0,18 mmol) en DMA (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El DMA se retiró al vacío, se añadió agua (5 ml) y después la suspensión se extrajo con DCM (2 x 5 ml). La fracción de DCM se purificó por cromatografía usando (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 2,5 a 5% en DCM como eluyente. Las fracciones apropiadas se evaporaron y el residuo se cristalizó en éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13 mg, 22%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,14 (s, 6H), 2,19 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 10,54 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 464.

El 4-({5-[2-(dimetilamino)-2-metilpropoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metilfenol usado como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Una solución de 2-dimetilamino-2-metil-propan-1-ol (0,33 g, 2,82 mmol) en DMA (3 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,15 g, 3,75 mmol) en DMA (5 ml) en una atmósfera de N_{2}. La reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió 15-corona-5 (50 mg) seguido de 2-metil-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 29, preparación de materiales de partida, 0,25 g, 0,93 mmol). La reacción se calentó a 110ºC durante 15 horas. La reacción se enfrió, se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio y se concentró al vacío. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 veces). La fracción de DCM se purificó por cromatografía usando (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 4 a 7% en DCM como eluyente. Las fracciones apropiadas se evaporaron y el residuo se cristalizó en acetato de etilo/éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0.21 g, 60%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,14 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 4,13 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,66 (t, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 367.

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Ejemplo 37 5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-N-{3-metoxi-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}quinazolin-4-amina

Se añadieron carbonato potásico (138 mg, 1,00 mmol) y 18-corona-6 (10 mg) a una solución de 4-({5-[2-(dimetil-
amino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metoxifenol (60 mg, 0,17 mmol) en DMA (5 ml). La mezcla se sonicó brevemente y se añadió gota a gota una solución de 3-(clorometil)-5-metilisoxazol (30 mg, 0,21 mmol) en DMA (2 ml).

La mezcla se calentó a 50ºC durante 16 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre DCM (15 ml) y agua (15 ml). La capa de DCM se cargó sobre una columna de sílice; y la columna se eluyó con (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 2 a 4% en DCM. La evaporación de las fracciones apropiadas seguido de cristalización en metil terc-butil éter dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (38 mg, 50% de rendimiento). Espectro de RMN (DMSO-d6); 2,25 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,37 (t, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,38 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 451.

El 4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metoxifenol usado como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Se disolvió 2-metoxi-4-nitrofenol (1,00 g, 5,92 mmol) en metanol (50 ml). La solución se desgasificó y se purgó con nitrógeno. Se añadió platino al 10% sobre carbono activado (250 mg) y la mezcla se desgasificó y se purgó con hidrógeno. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 1 hora. La mezcla se desgasificó y se purgó con nitrógeno y el catalizador se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a sequedad para dar 4-amino-2-metoxifenol en forma de un sólido de color rosa pálido (710 mg).

Se añadió 4-cloro-5-fluoroquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 800 mg, 4,38 mmol) a una solución de 4-amino-2-metoxifenol (670 mg, 4,82 mmol) en iso-propanol (30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido de color amarillo resultante se recogió por filtración y se lavó con iso-propanol frío (2 x 20 ml). El sólido se repartió entre DCM (50 ml) y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (50 ml) y las extracciones se combinaron con la capa orgánica. Las fracciones de DCM combinadas se filtraron a través de un papel de filtro tratado con silicona y se concentraron para dar 4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]-2-metoxifenol en forma de un sólido de color amarillo-verde (910 mg, 73% de rendimiento). Espectro de RMN (DMSO-d6); 3,78 (s, 3H), 6,79 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,81 (ddd, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,94 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 286.

Se añadió gota a gota N,N-dimetiletanolamina (2,61 ml, 26,0 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a una suspensión de una dispersión al 60% de hidruro sódico (1,04 g, 26 mmol) en DMA anhidra (75 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos hasta que cesó la efervescencia. Se añadieron 4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]-2-metoxifenol (2,00 g, 7,00 mmol) y DMA anhidra (25 ml) y la mezcla se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 110ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml). La mezcla se concentró al vacío y al residuo se le añadió hidrogenocarbonato sódico saturado (100 ml). La mezcla se agitó; y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (2 x 100 ml). El sólido se purificó por cromatografía, eluyendo con (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 5% a 8% en acetato de etilo. La evaporación de las fracciones apropiadas y la cristalización en acetato de etilo dieron el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido (1,69 g, 68% de rendimiento). Espectro de RMN (DMSO-d6); 2,24 (s, 6H), 2,79 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 355.

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Ejemplo 38 5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-N-(3-metoxi-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (26 \mul, 0,33 mmol) a una solución de 2-(hidroximetil)pirazina (33 mg, 0,30 mmol) y N,N-diiso-propiletilamina (57 \mul, 0,33 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla se calentó a 40ºC durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió de nuevo en DMA (1 ml). Esta solución se añadió a una mezcla de 4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-metoxifenol (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 20, preparación de materiales de partida, 71 mg, 0,20 mmol), carbonato potásico (138 mg, 1,00 mmol) y 18-corona-6 (20 mg) en DMA (10 ml). La mezcla se sonicó brevemente y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre DCM (15 ml) y agua (15 ml). La capa de DCM se cargó sobre una columna de sílice; y la columna se eluyó con (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 2 a 4% en DCM. La evaporación de las fracciones apropiadas seguido de cristalización en metil terc-butil éter dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (53 mg, 59% de rendimiento). Espectro de RMN (DMSO-d6); 2,25 (s, 6H), 2,80 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,37 (t, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H), 10,39 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 448.

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Ejemplo 39 5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-N-[3-fluoro-4-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (31 \mul, 0,40 mmol) a 0ºC a una solución de 5-(hidroximetil)-1,3-tiazol (42 mg, 0,36 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (70 \mul, 0,40 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió de nuevo en DMA (1 ml). Esta solución se añadió a una mezcla de 4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-fluorofenol (68 mg, 0,20 mmol), carbonato potásico (138 mg, 1,00 mmol) y 18-corona-6 (20 mg) en DMA (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre DCM (15 ml) y agua (15 ml). La capa de DCM se cargó sobre una columna de sílice; y la columna se eluyó con (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 2 a 4% en DCM. La evaporación de las fracciones apropiadas seguido de cristalización en acetato de etilo/iso-hexano dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (35 mg, 40% de rendimiento); Espectro de RMN (DMSO-d6); 2,27 (s, 6H), 2,81 (t, 2H), 4,37 (t, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 10,51 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 440.

El 4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-3-fluorofenol usado como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Se calentaron 4-cloro-5-fluoroquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 8,95 g, 49,0 mmol) y 4-amino-2-fluorofenol (6,27 g, 49,0 mmol) en iso-propanol (150 ml) a 80ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se filtró y el sólido se disolvió en una mezcla de agua caliente y metanol. Se basificó usando amoniaco acuoso, se agitó durante 30 minutos y el precipitado resultante se filtró. Se usó éter dietílico frío (2 x 10 ml) para lavar el precipitado para dar 2-fluoro-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol en forma de un sólido (8,52 g, 64%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 6,94 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,56-7,67 (m, 2H), 7,76-7,87 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 9,73 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 274.

Se añadió lentamente N,N'-dimetiletanolamina (2,02 ml, 20,15 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,81 g, 20,15 mmol) en DMA seco (50 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió en una porción 2-fluoro-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol y la mezcla se calentó a 95ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió, se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y el precipitado resultante se filtró para dar 4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-2-fluorofenol en forma de un sólido (1,74 g, 56%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,32 (s, 6H), 2,85 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H) 7,59-7,66 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 343.

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Ejemplo 40 N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina

Se suspendió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 116 mg, 2,9 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml),a lo que se le añadió (S)-1-dimetilamino-2-propanol (0,36 ml, 2,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió en una porción N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 0,5 g, 1,32 mmol) seguido de DMA seco (1 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 60 horas. Los disolventes se retiraron al vacío, al residuo se le añadió una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se agitó. Éste se basificó usando hidrogenocarbonato sódico saturado y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). El DCM se secó (MgSO_{4}), se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía usando metanol al 15%/acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del título en forma de una goma (430 mg, 70%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,51 (d, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,45 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 4,66-4,78 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,54-7,68 (m, 3H), 7,69-7,78 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,53-8,64 (m, 2H), 10,39 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 464.

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Ejemplo 41 N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2S)-2-(dimetilamino)propil]oxi}quinazolin-4-amina

Se añadió (2S)-2-(dimetilamino)propan-1-ol (0,064 g, 0,625 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,052 g, 1,30 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) en una atmósfera de N_{2}. La reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió 15-corona-5 (0,100 ml) seguido de N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 0,190 g, 0,50 mmol). La reacción se calentó en un sintetizador de microondas CEM Explorer^{TM} a 140ºC durante 40 minutos. La reacción se enfrió, se interrumpió con ácido acético (2 gotas) y se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC con MeCN/agua como eluyente y las fracciones que contenían el producto se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en metanol (10 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de hidróxido de amonio para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,085 g, 37%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,05 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 3,21 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 10,50 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 464.

El (2S)-2-(dimetilamino)propan-1-ol usado como material de partida se preparó como se indica a continuación: Se calentaron (S)-alaninol (6,6 g, 88 mmol) en ácido fórmico (30 ml) y formaldehído (12 ml) a 95ºC durante 2 horas y la mezcla se enfrió. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se disolvió en DCM (600 ml) y la solución se agitó con bicarbonato sódico soportado con polímero (200 g) durante 1 hora. La solución se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por destilación (25 mbar, 95<T<110ºC) para dar el (2S)-2-(dimetilamino)propan-1-ol (4,77 g, 53%);
Espectro de RMN (DMSO-d6); 0,84 (d, 3H), 2,11 (d, 6H), 2,45 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,18 (t, 1H).

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Ejemplo 42 N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2R)-2-(dimetilamino)propil]oxi}quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 41 se repitió usando (2R)-2-(dimetilamino)propan-1-ol y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en forma de cristales de color blanco con un rendimiento de 16%; Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,04 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 3,15 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 10,60 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 464.

El (2R)-2-(dimetilamino)propan-1-ol usado como material de partida se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, preparación de materiales de partida, usando (R)-Alaninol.

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Ejemplo 43 5-{2-[Alil(metil)amino]etoxi}-N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina

Se añadieron yoduro de tetra-butilamonio (84 mg, 0,22 mmol) y 5-(2-cloroetoxi)-N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 14, preparación de materiales de partida, 100 mg, 0,22 mmol) a N-metilalilamina (100 mg, 1,4 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y la suspensión resultante se calentó en el sintetizador de microondas CEM Explorer^{TM} a 150ºC durante 50 minutos. El disolvente se retiró al vacío y el sólido se suspendió en DCM (10 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se evaporó para dar un aceite. Éste se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido (63,8 mg, 57%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 2,20 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,00 (d, 2H), 4,30 (t, 2H), 5,00 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,30 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 477.

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Ejemplo 44 2-[{2-[(4-{[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil}(etil)amino]etanol

El procedimiento descrito en el Ejemplo 43 se repitió usando 2-(etilamino)etanol y 5-(2-cloroetoxi)-N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 14, preparación de materiales de partida) para producir el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento de 38%; Espectro de RMN (DMSO-d6) 0,90 (t, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,20 (2, H), 4,30 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,20 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 495.

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Ejemplo 45 Dihidrocloruro de N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{(1S)-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1-metiletoxi}quina- zolin-4-amina

Se añadieron óxido de (S)-(-)-propileno (0,20 ml, 2,86 mmol) y triflato de iterbio (10 mg) a una solución de N-(2-metoxietil)metilamina (87 mg, 1,00 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) en un vial a presión de 10 ml. El vial se tapó y se irradió a 140ºC durante 20 minutos en un sintetizador de microondas CEM Explorer^{TM}. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (2,0 ml) en un vial a presión de 10 ml. Se añadieron hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 25 mg, 0,625 mmol), 15-corona-5 (20 mg) y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 97,5 mg, 0,25 mmol). El vial se tapó y se irradió a 140ºC durante 40 minutos en un sintetizador de microondas CEM Explorer^{TM}. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido acético glacial (3 gotas). La solución se cargó sobre una columna de sílice, que se eluyó con metanol de 0 a 10% en acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se evaporaron y el residuo se disolvió en éter y se trató con una solución de cloruro de hidrógeno (1 M en éter dietílico, 1,0 ml). La mezcla se evaporó; y la precipitación del residuo en etanol/éter dietílico dio el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (30 mg, 22%); Espectro de RMN (DMSO-d6 @ 373K); 1,48 (d, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,51 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,57-7,65 (m, 3H), 7,90 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 10,40 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 508.

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Ejemplo 46 Dihidrocloruro de N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{(1R)-2-[etil(metil)amino]-1-metiletoxi}quinazolin-4- amina

Se añadieron óxido de (R)-(+)-propileno (0,20 ml, 2,86 mmol) y triflato de iterbio (10 mg) a una solución de N-etilmetilamina (35 mg, 0,60 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) en un vial a presión de 10 ml. El vial se tapó y se irradió a 140ºC durante 20 minutos en un sintetizador de microondas CEM Explorer^{TM}. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (2,0 ml) en un vial a presión de 10 ml. Se añadieron hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 25 mg, 0,625 mmol), 15-corona-5 (20 mg) y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 97,5 mg, 0,25 mmol). El vial se tapó y se irradió a 140ºC durante 40 minutos en un sintetizador de microondas CEM Explorer^{TM}. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido acético glacial (3 gotas). La solución se cargó sobre una columna de sílice, que se eluyó con metanol de 0 a 10% en acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se evaporaron; y el residuo se disolvió en éter y se trató con una solución de cloruro de hidrógeno (1 M en éter dietílico, 1,0 ml). La mezcla se evaporó; y la precipitación del residuo en etanol/éter dietílico dio el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (26 mg, 18%); Espectro de RMN (DMSO-d6 @ 373K); 1,30 (t, 3H), 1,49 (d, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,50 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,55-7,65 (m, 4H), 7,89 (dd, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,60 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 10,40 (s a, 1H), 11,0-12,0 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 478.

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Ejemplo 47 5-{(1R)-2-[Alil(metil)amino]-1-metiletoxi}-N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina

Se añadieron óxido de (R)-(+)-propileno (0,20 ml, 2,86 mmol) y triflato de iterbio (10 mg) a una solución de N-alilmetilamina (42 mg, 0,59 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) en un vial a presión de 10 ml. El vial se tapó y se irradió a 140ºC durante 20 minutos en un sintetizador de microondas CEM Explorer^{TM}. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (2,0 ml) en un vial a presión de 10 ml. Se añadieron hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 25 mg, 0,625 mmol), 15-corona-5 (20 mg) y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 97,5 mg, 0,25 mmol). El vial se tapó y se irradió a 140ºC durante 40 minutos en un sintetizador de microondas CEM Explorer^{TM}. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido acético glacial (3 gotas). La solución se cargó sobre una columna de sílice, que se eluyó con metanol de 0 a 10% en acetato de etilo. La evaporación de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título en forma de una goma (51 mg, 42%); Espectro de RMN (DMSO-d6 @ 373K); 1,49 (d, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,50 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 3,08 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 5,03 (dd, 1H), 5,10 (dd, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,72 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,70(dd, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 10,2 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 490.

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Ejemplo 48 5-{(1S)-2-[Alil(metil)amino]-1-metiletoxi}-N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina

Se añadieron óxido de (S)-(-)-propileno (0,20 ml, 2,86 mmol) y triflato de iterbio (10 mg) a una solución de N-alilmetilamina (42 mg, 0,59 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) en un vial a presión de 10 ml. El vial se tapó y se irradió a 140ºC durante 20 minutos en un sintetizador de microondas CEM Explorer^{TM}. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (2,0 ml) en un vial a presión de 10 ml. Se añadieron hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 25 mg, 0,625 mmol), 15-corona-5 (20 mg) y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 97,5 mg, 0,25 mmol). El vial se tapó y se irradió a 140ºC durante 40 minutos en un sintetizador de microondas CEM Explorer^{TM}. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido acético glacial (3 gotas). Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre DCM (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se cargó sobre una columna de sílice, que se eluyó con metanol de 0 a 10% en acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de una goma (30 mg, 25%); Espectro de RMN (DMSO-d6 @ 373K); 1,49 (d, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,50 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 3,08 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 5,03 (dd, 1H), 5,10 (dd, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,72 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,70(dd, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 10,2 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 490.

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Ejemplo 49 N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-5-{[(2S)-2-(dimetilamino)propil]oxi}quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 41 se repitió usando (2S)-2-(dimetilamino)propan-1-ol y N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-5-fluoroquinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 5, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en forma de cristales de color blanco con un rendimiento de 28%; Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,00 (d, 3H), 2,20 (s, 6H), 3,15 (s, 1H), 4,05 (t, 1H), 4,38 (dd, 1H), 5,25 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 481.

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Ejemplo 50 N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-5-{[(2R)-2-(dimetilamino)propil]oxi}quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 41 se repitió usando (2R)-2-(dimetilamino)propan-1-ol y N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-5-fluoroquinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 5, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en forma de cristales de color blanco con un rendimiento de 33%; Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,03 (d, 3H), 2,24 (s, 6H), 3,19 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,37 (dd, 1H), 5,24 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,50 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 481.

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Ejemplo 51 N-{3-Cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]fenil}-5-{[(2S)-2-(dimetilamino)propil]oxi}quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 41 se repitió usando (2S)-2-(dimetilamino)propan-1-ol y N-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]fenil}-5-fluoroquinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 3, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en forma de cristales de color blanco con un rendimiento de 36%; Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,37 (d, 3H), 2,75 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,55 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,58 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 469.

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Ejemplo 52 Hidrocloruro de N-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]fenil}-5-{[(2R)-2-(dimetilamino)propil]oxi}quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 41 se repitió usando (2R)-2-(dimetilamino)propan-1-ol y N-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]fenil}-5-fluoroquinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 3, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en forma de cristales de color blanco como la sal hidrocloruro con un rendimiento de 9%; Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,40 (d, 3H), 2,75 (m, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,85 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 11,40 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 469.

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Ejemplo 53 Dihidrocloruro de N-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]fenil}-5-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 46 se repitió usando dimetilamina (2 M en 1,4 dioxano), óxido de (R)-(+)-propileno y N-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]fenil}-5-fluoroquinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 3, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (25%); Espectro de RMN (DMSO-d6 @ 373K); 1,50 (d, 3H), 2,88 (s, 6H), 3,55 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H), 5,52 (m,1H), 7,10 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,98 (dd,1H), 8,21 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,40 (s a, 1H), 11,5 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 469.

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Ejemplo 54 5-[2-(Dimetilamino)-1-metiletoxi]-N-(3-metoxi-4-fenoxifenil)quinazolin-4-amina

Se añadió hidruro sódico (111 mg, 2,8 mmol de una dispersión al 60% en aceite mineral) a 1-(dimetilamino)propan-2-ol (114 mg, 1,1 mmol) en DMF (2 ml). Cuando disminuyó la efervescencia, se añadió 5-fluoro-N-(3-metoxi-4-fenoxifenil)quinazolin-4-amina (200 mg, 0,55 mmol) y la reacción se calentó a 120ºC durante 2 horas. La DMF se retiró al vacío, se añadió acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se sonicó usando un baño de limpieza sónico para conseguir una suspensión fina. Se añadió agua (10 ml) y la capa se separó. Ésta se lavó con salmuera (10 ml), a la capa orgánica se le añadió tierra de diatomeas y el disolvente se retiró al vacío para permitir la carga en seco del residuo sobre una columna (SiO_{2}). Un gradiente de amoniaco metanólico 7 N al 0-5% en DCM, la evaporación de las fracciones pertinentes y la trituración con éter dietílico del aceite resultante produjeron el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (34 mg, 14%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,50 (d, 3H), 2,20 (s, 6H) 2,40 (m, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,90 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,70 (dd, 2H), 8,50 (s, 1H), 10,40 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 445.

La 5-fluoro-N-(3-metoxi-4-fenoxifenil)quinazolin-4-amina usada como material de partida se obtuvo como se indica a continuación:

Se añadió carbonato potásico (12,65 g, 0,09 mol) a una solución de fenol (5,06 g, 0,05 mol) en DMF (200 ml) para dar una suspensión turbia de color blanco. Se añadió en porciones 2-bromo-5-nitroanisol (15,00 g, 0,065 mol) durante 20 minutos para dar una solución progresivamente más oscura. La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 36 horas. La DMF se retiró al vacío, se añadió agua (200 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite de color pardo, que cristalizó después de un periodo de reposo. Éste se purificó por cromatografía usando 3:7 de DCM:isohexano como eluyente. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para producir 2-metoxi-4-nitro-1-fenoxibenceno en forma de un aceite de color amarillo (8,21 g, 62%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 3,90 (s, 3H), 7,00 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H).

Se disolvió 2-metoxi-4-nitro-1-fenoxibenceno (4,00 g, 16 mmol) en acetato de etilo:etanol (9:1) (200 ml). Se añadió Pd al 10%/C (0,40 g) y la solución resultante se agitó en un globo de hidrógeno durante 3 horas. La suspensión se filtró a través de tierra de diatomeas y la capa de filtro se lavó varias veces con más cantidad de etanol. El disolvente se retiró al vacío para dar 3-metoxi-4-fenoxianilina en forma de un sólido de color rosa (3,36 g, 96%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 3,60 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,10 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,70 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 7,20 (t, 2H); Espectro de masas MH^{+} 216.

Se añadió en porciones 4-cloro-5-fluoroquinazolina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 0,85 g, 4,6 mmol) a una solución de 3-metoxi-4-fenoxianilina (1,00 g, 4,6 mmol) y di-iso-propiletilamina (0,82 ml, 4,6 mmol) en alcohol isopropílico (50 ml). La solución de color naranja resultante se calentó a 80ºC durante 18 horas. El alcohol isopropílico se retiró al vacío hasta alcanzar un volumen mínimo y el matraz se enfrió en un baño de hielo. El producto precipitado se retiró por filtración, posteriormente se lavó con alcohol isopropílico frío y después con éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (1,22 g, 73%); Espectro de RMN (DMSO-d6); 3,75 (s, 3H), 6,80 (d, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,20 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 362.

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Ejemplo 55 5-[2-(Dimetilamino)-1-metiletoxi]-N-(3-metoxi-4-fenoxifenil)quinazolin-4-amina

El procedimiento descrito en el Ejemplo 54 se repitió usando 2-(dimetilamino)etanol y 5-fluoro-N-(3-metoxi-4-fenoxifenil)quinazolin-4-amina (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 54, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige con un rendimiento de 50%; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,20 (s, 6H), 2,80 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,40 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,70 (t, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,40 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 431.

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Ejemplo 56 N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletoxi]quinazolin-4-amina

Se añadió hidrazodicarboxilato de di-terc-butilo (64 mg, 0,28 mmol) a una mezcla de 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-hidroxiquinazolina (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 14, preparación de materiales de partida, 70 mg, 0,19 mmol), 2-(dimetilamino)-2-metilpropan-1-ol (33 mg, 0,28 mmol) y trifenilfosfina (73 mg, 0,28 mmol) en DCM anhidro (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A intervalos de 1 hora y de 2 horas, se realizaron cargas adicionales de 2-(dimetilamino)-2-metilpropan-1-ol (33 mg, 0,28 mmol), trifenilfosfina (73 mg, 0,28 mmol) y hidrazodicarboxilato de di-terc-butilo (64 mg, 0,28 mmol). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se cargó sobre una columna SCX. La columna se eluyó con MeOH al 20% en DCM y después con (NH_{3} 7 N en MeOH) al 20% en DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con (10:1 de MeOH/NH_{3(ac.)} conc.) de 1% a 3% en DCM. La evaporación de las fracciones apropiadas y la cristalización del residuo en acetato de etilo/iso-hexano dieron el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (40 mg, 45% de rendimiento); Espectro de RMN (DMSO-d6); 1,45 (s, 6H), 2,18 (s, 6H), 2,69 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,89 (ddd, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 10,76 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 478.

Claims

1. Un derivado de quinazolina de la fórmula I:

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en la que:

-X^{1}-R^{8}

R^{6} se selecciona entre hidrógeno, alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6) y alquiniloxi (C2-6), y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{6} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado entre hidroxi y alcoxi (C1-6);

n es 0, 1, 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo, R^{2} se selecciona entre hidrógeno, carboxi, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxicarbonilo, carbamoílo, \underbar{N}-metilcarbamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-di-metilcarbamoílo, y cada uno de R^{1a} y R^{2a} es hidrógeno.

3. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, en el que R^{2} se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo, R^{1} se selecciona entre hidrógeno, carboxi, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxicarbonilo, carbamoílo, \underbar{N}-metilcarbamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-di-metilcarbamoílo, y cada uno de R^{1a} y R^{2a} hidrógeno.

4. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{1} y R^{1a} es hidrógeno, R^{2} se selecciona entre hidrógeno, carboxi, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxicarbonilo, carbamoílo, \underbar{N}-metilcarbamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-di-metilcarbamoílo, y R^{2a} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3).

5. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{2} y R^{2a} es hidrógeno, R^{1} se selecciona entre hidrógeno, carboxi, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxicarbonilo, carbamoílo, \underbar{N}-metilcarbamoílo y \underbar{N},\underbar{N}-di-metilcarbamoílo, y R^{1a} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-3).

6, Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 5, en el que R^{1} es metilo, y cada uno de R^{2}, R^{1a} y R^{2a} es hidrógeno.

7. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} es metilo y cada uno de R^{1}, R^{1a} y R^{2a} es hidrógeno.

8. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 5, en el que cada uno de R^{1} y R^{1a} es metilo y cada uno de R^{2} y R^{2a} es hidrógeno.

9. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 4, en el que cada uno de R^{2} y R^{2a} es metilo y cada uno de R^{1} y R^{1a} es hidrógeno.

10. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre alquilo (C1-3), donde cualquier CH o CH_{2} o CH_{3} dentro de cualquiera de R^{3} y R^{4} tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH o CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi (C1-3).

11. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, 2-metoxietilo y 2-hidroxietilo.

12. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 11, en el que cada uno de R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre metilo, etilo, propenilo, 2-metoxietilo y 2-hidroxietilo.

13. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que R^{3} es metilo y R^{4} se selecciona entre metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo y propenilo.

14. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que cada uno de R^{3} y R^{4} es metilo.

15. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que R^{3} es etilo y R^{4} es 2-hidroxietilo.

16. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4).

17. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 16, en el que X se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, metilo y metoxi.

18. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en el que X se selecciona entre metilo y cloro.

19. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 18, en el que X es cloro.

20. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 18, en el que X es metilo.

21. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que Y se selecciona entre O, S y OC(R^{7})_{2} donde cada R^{7} es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-4).

22. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 21, en la que Y se selecciona entre O, S y OCH_{2}.

23. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 21 o la reivindicación 22, en el que Y es O.

24. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 21 o la reivindicación 22, en el que Y es S.

25. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 21 o la reivindicación 22, en el que Y es OCH_{2}.

26. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 0.

27. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo e isoxazol-3-ilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido en la reivindicación 1.

28. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 27, en el que Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo y 3-isoxazolilo, y donde Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre flúor y alquilo (C1-4).

29. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en el que Q^{1} se selecciona entre 3-fluorofenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1-metil-1H-imidazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo y 5-metil-3-isoxazolilo.

30. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{6} es hidrógeno.

31. Un derivado de quinazolina de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre uno o más de los siguientes:

4-(3-Cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina;

4-(4-(3-Fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina;

4-(4-(3-Fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-dimetilamino-1-metiletoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina;

5-[2-(Dimetilamino)-1-metiletoxi]-N-(3-metoxi-4-fenoxifenil)quinazolin-4-amina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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32. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

33. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para uso como un medicamento.

34. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para uso en la producción de un efecto antiproliferativo, produciéndose dicho efecto por sí solo o en parte por la inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

35. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para uso en la producción de un efecto inhibidor de tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

36. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para uso en la producción de un efecto inhibidor selectivo de tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

37. Un proceso para la preparación de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en la reivindicación 1 que comprende:

(a) la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la fórmula II:

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25

\newpage

en la que R^{5}, R^{6}, Q^{1}, X, Y y n son como se han definido en la reivindicación 1 con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y L es un grupo desplazable, con un alcohol de la fórmula III

26

en la que R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a},R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1 con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario;

o

(b) para la preparación de los compuestos de la fórmula I en la que Y es OC(R^{7})_{2}, SC(R^{7})_{2} o N(R^{7})C(R^{7})_{2}, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la fórmula IV:

27

en la que Y es O, S o N(R^{7}), y X, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se han definido en la reivindicación 1 con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la fórmula V:

VQ^{1}-C(R^{7})_{2}-L^{1}

en la que L^{1} es un grupo desplazable adecuado y Q^{1} y R^{7} son como se han definido en la reivindicación 1 con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario;

o

(c) la reacción de una quinazolina de la fórmula VI:

28

en la que L^{2} es un grupo desplazable adecuado y Q^{1}, X, Y, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{5}, R^{6} y n son como se han definido en la reivindicación 1 con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de la fórmula VII:

VIINHR^{3}R^{4}

en la que R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1 con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario;

o

(d) para la preparación de los compuestos de la fórmula I en la que R^{2a} es hidrógeno, la aminación reductora en presencia de un agente reductor adecuado del aldehído o cetona de la fórmula VIII:

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29

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en la que Q^{1}, X, Y, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y n son como se han definido en la reivindicación 1 con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de la fórmula VII:

VIINHR^{3}R^{4}

o

(e) para la preparación de los compuestos de la fórmula I en la que Y es O o N(R^{7}) y Q^{1} es 2-piridilo o 4-piridilo, la reacción, en presencia de un catalizador adecuado, de una quinazolina de la fórmula IV:

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30

\newpage

en la que Y es O o N(R^{7}) y X, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y n son como se han definido en la reivindicación 1 con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de la fórmula IVa o de la fórmula IVb:

31

en la que L^{3} es un grupo desplazable adecuado;

o

(f) la reacción, convenientemente en presencia de una fosfina adecuada y un compuesto de diazo adecuado, de una quinazolina de la fórmula II:

32

en la que R^{5}, R^{6}, Q^{1}, X, Y y n son como se han definido en la reivindicación 1 con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y L^{4} es hidroxi, con un alcohol de la fórmula III:

33

en la que R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a},R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1 con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; y después, si es necesario:

(iii): formar una sal farmacéuticamente aceptable.