MXPA05011332A - Derivados de 4-anilino-quinazolina como agentes antiproliferativos. - Google Patents

Derivados de 4-anilino-quinazolina como agentes antiproliferativos.

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MXPA05011332A
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Abstract

(ver formula (I)) Un derivado de quinazolina de la Formula (I): en donde los sustituyentes son como se definen en el texto, para utilizarse en la produccion de un efecto anti-proliferativo, cuyo efecto se produce solo o en parte mediante la inhibicion de la quinasa de tirosina receptora de erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

Description

DERIVADOS DE 4-ANILINO-QUINAZOLINA COMO AGENTES ANT PROLIFERAT VOS La invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina novedosos, o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad antitumoral, y de conformidad con lo anterior, son útiles en los métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de estos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para utilizarse en la prevención o en el tratamiento de una enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para enfermedades resultantes de la regulación anormal de la proliferación celular, tales como psoriasis y cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis del ADN y la proliferación celular. Hasta la fecha, los compuestos utilizados en estos tratamientos son en general tóxicos para las células; sin embargo, sus efectos potenciados sobre las células que se dividen rápidamente, tales como las células tumorales, pueden ser benéficos. Actualmente se están desarrollando planteamientos alternativos para estos agentes a n t i t u m o ra I e s citotóxicos, por ejemplo como Inhibidores selectivos de las sendas de señalización celular. Estos tipos de inhibidores tienen probabilidades de tener el potencial para exhibir una mejor selectividad de acción contra las células tumorales, y de este modo, posiblemente reducen la probabilidad de la terapia que tenga efectos secundarios indeseados. Las células eucarióticas están respondiendo continuamente a muchas y diversas señales extracelulares que hacen posible la comunicación entre las células adentro de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, incluyendo proliferación, diferenciación, apoptosis, y movilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una diversa variedad de factores solubles, incluyendo factores de crecimiento, así como factores pa raer ¡nos y endocrinos. Mediante el enlace con receptores tra n s m e m b ra n a específicos, estos ligandos integran la señal extracelular a las sendas de señalización intracelular, transduciendo por consiguiente la señal a través de la membrana de plasma, y permitiendo que la célula individual responda a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están involucradas en la promoción de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación de las proteínas objetivas es regulado por quinasas y fosfatasa específicas que son responsables de la regulación de aproximadamente una tercera parte de todas las proteínas codificadas por el genoma de mamífero. Debido a que la fosforilación es un mecanismo regulador tan importante en el proceso de transducción de señales, por consiguiente, no es sorprendente que las aberraciones en estas sendas intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación celulares anormales, y de este modo, promueven la transformación celular (revisado en Cohén y colaboradores, Curr. Opin. Chem, B i o 1. 1999, 3_, 459-465). Se ha demostrado ampliamente que un número de estas quinasas de tirosina son mutadas hasta formas constitutivamente activas, y/o cuando se sobre-expresan, dan como resultado la transformación de una variedad de células humanas. Estas formas mutadas y sobre-expresadas de la quinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (revisado en Kolibaba y colaboradores, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133. D127-F248). Debido a que las quinasas de tirosina tienen papeles fundamentales en la proliferación y diferenciación de una variedad de tejidos, se ha centrado mucho enfoque en estas enzimas en el desarrollo de terapias novedosas contra el cáncer. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos - las quinasas de tirosina receptoras y no receptoras, por ejemplo los Receptores de EGF, y la familia SRC, respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios, incluyendo el Proyecto del Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90 quinasas de tirosina en el genoma humano, y de éstas 58 son del tipo receptor, y 32 son del tipo no receptor. Éstas se pueden compartimentalizar en 20 sub-familias de quinasa de tirosina receptora y 10 subfamilias de quinasa de tirosina no receptora (Robinson y colaboradores, Oncoqene. 2000, 1_9_, 5548-5557). Las quinasas de tirosina receptoras son de una importancia particular en la transmisión de señales mitogénicas que inician la réplica celular. Estas glicoproteínas grandes, que se extienden en la membrana de plasma de la célula, poseen un dominio de enlace extracelular para sus ligandos específicos (tales como el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el Receptor de EGF). El enlace del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de la quinasa del receptor, que es codificada por la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila los aminoácidos de tirosina clave en las proteínas objetivas, dando como resultado la transduccion de señales proliferativas a través de la membrana de plasma de la célula. Se sabe que la familia erbB de quinasas de tirosina receptoras, que incluyen EGFR, erbB2, erbB3, y erbB4, con frecuencia están involucradas en el impulso de la proliferación y sobrevivencia de las células tumorales (revisado en Olayioye y colaboradores, E M B O J . , 2000, 19 , 3159). Un mecanismo en el cual se puede llevar esto a cabo es mediante la sobre-expresión del receptor al nivel de la proteína, en general como un resultado de la amplificación genética. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes (revisado en Klapper y colaboradores, Adv. Cáncer Res . , 2000, 77., 25), tales como cáncer de mama (Sainsbury y colaboradores, Brit. J. Cáncer, 1988, 5_8_, 458; Guerin y colaboradores, Oncoqene Res., 1988, 3_, 21; Slamon y colaboradores, Science, 1989, 244, 707; Klijn y colaboradores, Breast Cáncer Res. Treat., 1994, 29., 73 y revisado en Salomón y colaboradores, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1995, 19 , 183), cánceres pulmonares que no son de células pequeñas (NSCLCs), incluyendo adenocarcinomas (Cerny y colaboradores, Brit. J. Cáncer. 1986, 5_4, 265; Reubi y colaboradores, Int. J. Cáncer. 1990, 45., 269; Rusch y colaboradores, Cáncer Research. 1993, 5_3_, 2379; Brabender y colaboradores, Clin. Cáncer Res.. 2001, 7_> 1850), así como otros cánceres del pulmón (Hendler y colaboradores, Cáncer Cells, 1989, 7_, 347; Ohsaki y colaboradores, Oncol. Rep.. 2000, 7_, 603), cáncer de vejiga (Neal y colaboradores, Lancet. 1985, 366; Chow y colaboradores, Clin. Cáncer Res., 2001 , 7_, 1957; Zhau y colaboradores, Mol . Carcinog . , 3_, 254), cáncer esofágico (Mukaida y colaboradores, Cáncer, 1991, 68 , 142), cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de colon, rectal, o de estómago (Bolen y colaboradores, Qncoqene Res., 1987, 1_, 149; Kapitanovic y colaboradores, Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross y colaboradores, Cáncer I n ves t . , 2001 , 19 , 554); cáncer de la próstata (Visakorpi y colaboradores, Histochem. J .. 1992, 2_4, 481 ; Kumar y colaboradores, 2000, 3_2_, 73; Scher y colaboradores, J. Nati. Cáncer Inst.. 2000, 9_2, 1866), leucemia (Konaka y colaboradores, Cell , 1984, 3_7_, 1035, M a rti n -S u be ro y colaboradores, Cáncer Genet. Cytoqenet.. 2001, 27, 174), cáncer de ovario (Hellstrom y colaboradores, Cáncer Res., 2001, 6_1_. 2420), cáncer de cabeza y cuello (Shiga y colaboradores, Head Neck, 2000, 22., 599), o cáncer pancreático (Ovotny y colaboradores, Neoplasma. 2001 , 48., 188). A medida que se prueban más tejidos tumo ra les humanos para determinar la expresión de la familia de quinasas de tirosina receptoras erbB, se espera que se mejore adicionalmente su prevalencia e importancia ampliamente extendidas en el futuro. Como una consecuencia de la mala regulación de uno o más de estos receptores (en particular erbB2), se cree ampliamente que muchos tumores llegan a ser clínicamente más agresivos, y de este modo, se correlacionan con un pronóstico más pobre para el paciente (Brabender y colaboradores, Clin. Cáncer Res. , 2001 , 1_, 1850; Ross y colaboradores, Cáncer Investigaron. 2001 , 1_9_, 554; Yu y colaboradores, Bioessavs. 2000, 22.1. 673). La mala regulación del receptor para ser un fenómeno independiente, debido a que se ha detectado un número diverso de patrones de expresión del receptor erbB en el tejido tumoral, por ejemplo NSCLC (Brabender y colaboradores, Clin. Cáncer Res . , 2001, 7_, 1850). En adición a estos descubrimientos clínicos, una gran cantidad de información pre-clínica sugiere que la familia de quinasas de tirosina receptoras erbB está involucrada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas celulares tumorales sobre-expresan uno o más de los receptores erbB, y que el EGFR ó el erbB2, cuando se transfecta en células no tumorales, tiene la capacidad para transformar estas células. Este potencial tumorigénico ha sido adicionalmente verificado debido a que los ratones transgénicos que sobre-expresan erbB2 desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. En adición a esto, un número de estudios pre-clínicos han demostrado que se pueden inducir efectos anti-prol if erativos mediante la eliminación genética de una o más actividades de erbB mediante inhibidores de moléculas pequeñas, anticuerpos negativos dominantes o inhibidores (revisado en Mendelson y colaboradores, Qncogene, 2000, 19 , 6550). Por consiguiente, se ha reconocido que los inhibidores de estas quinasas de tirosina receptoras deben ser valiosos como un inhibidor selectivo de la proliferación de las células de cáncer de mamífero (Yaish y colaboradores, Science. 1988, 242, 933; Kolibaba y colaboradores, Blochimica et Biophysica Acta, 1997, 133. F217-F248; AI-Obeidi y colaboradores, 2000, Oncoqene. 19. 5690-5701; Mendelson y colaboradores, 2000, Oncoqene. 19. 6550-6565). En adición a estos datos pre-clínicos, los descubrimientos utilizando anticuerpos inhibidores contra EGFR y erbB2 (c-225 y trastuzumab, respectivamente) han probado ser benéficos en la clínica para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (revisado en Mendelson y colaboradores, 2000, Oncogene, 19 , 6550-6565). Por consiguiente, como se ilustra en estos estudios, se pueden obtener buenos índices de respuesta clínica utilizando agentes que inhiban solamente a un miembro de la familia de receptores erbB. En realidad, el uso de moduladores de receptores selectivos aumentará la flexibilidad del régimen de dosificación, permitiendo tener un beneficio anti-tumoral máximo, mientras que se minimizan los efectos to xi co I ó g i eos . La amplificación y/o la actividad de los miembros de las quinasas de tirosina receptoras tipo ErbB, se ha detectado, y de este modo, se ha implicado por un tener un papel en un número de trastornos proliferativos no malignos, tales como psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des.. 2000, 6_, 933; Eider y colaboradores, Science, 1989, 243, 811 ), hiperplasia prostática benigna (BPH) (Kumar y colaboradores, Int. Urol. Nephrol., 2000, 32., 73), ateroesclerosis y restenosis (Bokemeyer y colaboradores, Kidnev Int. , 2000, 58. 549). Por consiguiente, se espera que los inhibidores de las quinasas de tirosina receptoras tipo erbB sean útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos de una proliferación celular excesiva. Las Solicitudes de Patentes Internacionales Números WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, y WO 96/33981, dan a conocer que ciertos derivados de quinazolina que llevan un sustituyente anilino en la posición 4, poseen actividad inhibidora de quinasa de tirosina receptora. Una revisión de la relación de estructura-actividad de diferentes derivados de quinazolina es dada a conocer por G. W. Rewcastle y colaboradores (J. Med. Chem. 1995, 38, 3428-3487), incluyendo un número de compuestos 5-sustituidos. Sin embargo, se menciona que estos compuestos 5-sustituidos tiene una baja actividad in vitro como inhibidores de quinasa de tirosina EGFR, comparándose con las quinazolinas sustituidas en las posiciones 6 y 7. La Publicación Internacional Número WO 96/09294 da a conocer derivados de 4-a n i I i n o-q u in azo I i n a , incluyendo derivados de quinazolina sustituidos por 5-cloro y por 5-metoxilo, como inhibidores de quinasa de proteína tirosina.
La Publicación Internacional Número WO 96/15118 da a conocer ciertos derivados de 4-anilino-quinazolina que están sustituidos sobre la anilina por ciertos grupos arilo ó heteroarilo. Se menciona que los compuestos son inhibidores de quinasa de tirosina receptora Clase I. La Publicación Internacional Número WO 97/03069 también da a conocer ciertos derivados de quinazolina 4-sustituida, y menciona que los compuestos son inhibidores de quinasa de irosina erbB2. La Publicación Internacional Número WO 97/30034 describe derivados de 4-anilino-quinazolina, que están sustituidos sobre la anilina por ciertos grupos arilo ó heteroarilo, y que también están sustituidos en la posición 6 sobre la quinazolina por ciertos grupos arilo ó heteroarilo. Estos compuestos también son inhibidores de quinasa de tirosina receptora Clase I. Sin embargo, no hay divulgación alguna en las Publicaciones Internacionales Números WO 96/15118, WO 97/03069, ó WO 97/30034, de compuestos sustituidos en la posición 5 sobre el anillo de quinazolina. La Solicitud de Patente Internacional Número WO01/94341 da a conocer que ciertos derivados de quinazolina, que llevan un sustituyente-5, son inhibidores de la familia de quinasas de tirosina no receptoras Src, tales como c-Src, c-Yes, y c-Fyn. Nada de la técnica anterior da a conocer 4-anilino- quinazolinas que estén sustituidas en la posición 5 por un grupo 2-amino-etoxilo sustituido o insustituido. Ahora hemos encontrado, de una manera sorprendente, que ciertos derivados de quinazolina 5-sustituidos, poseen una potente actividad anti-tumoral. En particular, los compuestos de la presente invención son inhibidores de quinasa de tirosina erbB2 altamente potentes, mientras que muestran una actividad significativamente más baja que los inhibidores de quinasa de tirosina EGFR. De conformidad con lo anterior, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la inhibición selectiva de la quinasa de tirosina erbB2. Sin desear implicar que los compuestos dados a conocer en la presente invención posean actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto sobre un solo proceso biológico, se cree que los compuestos proporcionan un efecto anti-tumoral por medio de la inhibición de las quinasas de tirosina receptoras erbB2 que están involucradas en los pasos de transducción de señales que conducen a la proliferación de las células tumorales. Se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto anti-tumoral por medio de la inhibición de la quinasa de tirosina receptora erbB2, mientras que poseen una actividad inhibidora menos potente contra otras quinasas, tales como la quinasa de tirosina EGFR, proporcionando de esta manera p o te n ci a I m e n te un tratamiento efectivo para los tumores impulsados por erbB2. Algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención también exhiben propiedades físicas favorables, tales como solubilidad, mientras que retienen una alta actividad a n t i-p ro i if e ra ti va . Además, muchos de los compuestos de acuerdo con la presente invención son inactivos o solamente débilmente activos en un ensayo de hERG. De conformidad con un primer aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórm u la I : en donde: cada uno de R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, formilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de ca r b o n o )-ca r b o n i I o , carbamoílo, N-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-carbamoílo, y N , N -d i-[a Iq ui lo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-carbamoílo; cada uno de R1a y R2a, que pueden ser ¡guales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono); y en donde cualquiera de CH ó CH2 ó CH3 dentro de cualquier R1, R1 a, R2, R2a, R3, y R4 lleva opcionalmente sobre cada uno de dichos CH ó CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 3 átomos de ca r b o n o )- a m i n o , y di-[alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; X se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono); cada R5, que puede ser igual o diferente, se selecciona a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono); Y se selecciona a partir de un enlace directo, O, S, OC(R7)2, SO, S02, N(R7); CO, y N(R7)C(R7)2, en donde cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Q1 se selecciona a partir de fenilo, piridilo, pirazinilo, 1 ,3-tiazolilo, 1 H-imidazolilo, 1 H-pirazolilo, 1,3-oxazolilo, e isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, sulfamoílo, formilo, mercapto, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alq uiniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), t i o a I q u i I o (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfinilo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfoniIo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, d i - [ a I q u i I o (de 1 a 6 átomos de carbono)]-amino, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, N,N-di-[alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono), alcanoiloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono)-amino, alquenoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alquenoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, alquinoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alqu¡lo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alquinoíIo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-suIfamoílo, N,N-di-[alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)]-sulfamoílo , alcano (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonil-amino, y N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alcano (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonil-amino, o a partir de un grupo de la Fórmula: -X1-R9 en donde X1 es un enlace directo o se selecciona a partir de O, CO, y N(R9), en donde R9 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y R8 es halógeno-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), carboxí-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino-alq uilo (de 1 a 6 átomos de carbono), realquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), N,N-di-[alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonil-amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), carbamoil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamo¡l-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), N , N -d i- [a Iq u i I o (de 1 a 6 átomos de carbono)]-carbamoil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), ó alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y en donde cualquiera de CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente sobre Q1 lleva o pci o n a I m e n t e sobre este CH2 ó CH3 uno o más (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) sustituyentes de halógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, amino, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, y di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), y alquiniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), y en donde cualquier grupo CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente R6 lleva opcionalmente sobre cada grupo CH2 ó CH3 uno o más sustituyentes de halógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo y alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); n es 0, 1 , 2, ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde cada uno de X, R5, Y, Q1, R6, y n tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente; cada uno de R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, formilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-carbamoílo, y N,N-di-[alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-carbamoílo; cada uno de R1a R2a, R3, y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); y en donde cualquiera de CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de 1 , R1a, R2, R2a, R3, y R4, lleva opcionalmente sobre cada uno de dichos CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y di-[alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-am ino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta memoria descriptiva, el término genérico "alquilo" incluye los grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo, y butilo terciario, y los grupos cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Sin embargo, las referencias a los grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena recta solamente, las referencias a los grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente, y las referencias a los grupos cicloalquilo individuales tales como "ciclohexilo" son específicas para ese anillo de seis miembros solamente. Se aplica una convención análoga a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) incluye metoxilo, etoxilo, ciclopropiloxilo, y ciclopentiloxilo; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino incluye metil-amino, etil-amino, ciclobutil-amino, y ciclohexil-amino; y di - [alquilo (de 1 a 6 átomos de ca rb o no )]-a m i n o incluye d i m e t i l-a m i n o , dietil-amino, N-ciclobutil-N-metil-amino, y N-cicIohexil-N-etil-amino. Se debe entender que, hasta donde algunos de los compuestos de la Fórmula I definidos anteriormente puedan existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de estas formas ópticamente activas o racémicas que posean la actividad anteriormente mencionada. La síntesis de las formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas convencionales de química orgánica bien conocidas en este campo, por ejemplo mediante la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o mediante la resolución de una forma racémica. De una manera similar, se pueden evaluar la actividad anteriormente mencionada utilizando técnicas de laboratorio convencionales referidas posteriormente en la presente. Se debe entender que la presente invención incluye en su definición cualquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la Fórmula I que posean la actividad anteriormente mencionada. También se debe entender que, hasta donde ciertos compuestos de la Fórmula I puedan existir en formas solvatadas, así como en formas no solvatadas, por ejemplo, formas hidratadas, la presente invención incluye cualquiera y todas estas formas solvatadas, que posean la actividad anteriormente mencionada. Los valores adecuados para los valores genéricos referidos anteriormente y más adelante en la presente, incluyen aquéllos estipulados en seguida. Los valores adecuados para cualquiera de los grupos 'R' (R1 a R9), X, Y, o para cualquiera de los diferentes grupos dentro de Q1, incluyen: para halógeno: flúor, cloro, bromo, y yodo; para alquilo (de 1 a 6 metilo, etilo, propilo, átomos de carbono): isopropilo, butilo, y terbutilo; para alquenilo (de 2 a 8 vinilo, isopropenilo, alilo y átomos de carbono): but-2-enilo; para alquinilo (de 2 a 8 etinilo, 2-propinilo, y but-2-átomos de carbono): i n i I o ; para alcoxilo (de 1 a 6 metoxilo, etoxilo, propoxilo, átomos de carbono): isopropoxilo, y butoxilo; para alqueniloxilo (de 2 viniloxilo y aliloxilo; 6 átomos de carbono): para alquiniloxilo (de 2 etiniloxilo y 2-propiniloxilo; 6 átomos de carbono): para tioalquilo (de 1 a 6 tiometilo, tioetilo, y tiopropilo átomos de carbono): para alquilo (de 1 a 6 metil-sulfinilo y etil-sulfinilo; átomos de carbono)-sulfinilo: para alquilo (de 1 a 6 metil-sulfonilo y etil-sulfonilo; átomos de carbono)-sulfonilo: para alquilo (de 1 a 6 metil-amino, etil-amino, propil átomos de carbono)- amino, ¡sopropil-amino, y amino: butil-amlno; para d i - [a I q u i I o (de 1 a 6 dimetil-amino, dietil-amino , N-átomos de carbono)]- etil-N-metil-amino, y d i -amino: isopropil-amino; para alcoxilo (de 1 a 6 metoxi-carbonilo, etoxi-átomos de carbono)- carbonilo, propoxi-carbonilo, y carbonilo: terbutoxi-carbonilo; para N-alquilo (de 1 a 6 N-metil-carbamoílo, N-etil-átomos de carbono)- carbamoílo, N-propil-carbamoílo: carbamoílo, y N-isopropil- carbamoílo; para N , N-di-[alquilo (de 1 ?,?-dimetil-carbamoílo, N-etil-a 6 átomos de carbono)]- N-metil-carbamoílo, y N,N-carbamoílo: dietil-carbamoílo; para alcanoílo (de 2 a 6 acetilo y propionilo; átomos de carbono): para alcanoiloxilo (de 2 a acetoxilo y propioniloxllo; 6 átomos de carbono): para alcanoílo (de 2 a 6 acetamido y p ro pi o n a m i d o ; átomos de carbono)-am ino: para N-alquilo (de 1 a 6 N-metil-acetamido y N-metil-átomos de carbono)- propionamido; alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono)- am i no : para alquenoílo (de 3 a acrilamido, metacrilamido, y átomos de carbono)- crotonamido; amino: para N-alquilo (de 1 a 6 N-metil-acril-amido y N-metil-átomos de carbono)- crotonamido; alquenoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino: para alquinoílo (de 3 a f propiolamido; átomos de carbono)-amino: para N-aIqu¡lo (de 1 a 6 N-metil-propiolamido; átomos de carbono)-alquinoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino: para N-alquilo (de 1 a 6 N-metil-sulfamoílo y N-átomos de carbono)- sulfamoílo; sulfamo ílo: para N , N -d i-[a Iq u i I o (de N,N-dimet¡l-sulfamoílo; a 6 átomos de carbono)] sulfamoílo: para alcano (de 1 a 6 m e ta n - s u I f o n i I -a m i no y etan-átomos de carbono)- sulfonil-amino; sulfonil-amino: para N-alquilo (de 1 a 6 N-metil-metan-sulfonil-amino y átomos de carbono)- N-metil-etan-sulfonil-amino; alcano (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonil-amino: para amino-alquilo (de 1 amino-metilo, 2-am ino-etilo, 1-a 6 átomos de carbono): amino-etilo, y 3-amino-propilo; para N-alquilo (de 1 a 6 metil-amino-metilo, etil-amino-átomos de carbono)- metilo, 1 -metil-amino-etilo, 2-alquilo (de 1 a 6 átomos metil-amino-etilo, 2-etil-de carbono): amino-etilo, y 3-metiI-amino- p ro p ¡ I o ; para N,N-di-[alquilo (de 1 dimetil-amino-metilo, dietil-a 6 átomos de carbono)]- amino-metilo, 1 -dimetil-amino-amino-alquilo (de 1 a 6 etilo, 2-dimetil-amino-etilo, y átomos de carbono): 3-dimetil-amino-propilo; para halógeno-alquilo (de cloro-metilo, 2-cloro-etilo, 1-1 a 6 átomos de cloro-etilo, y 3-cloro-propilo; carbono): para hidroxi-alquilo (de 1 hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo, a 6 átomos de carbono): 1 -hidroxi-etilo, 2-hidroxi- propilo, y 3-hidroxi-propilo; para alcoxilo (de 1 a 6 metoxi-metilo, etoxi-metilo, 1-átomos de carbono)- metoxi-eti lo , 2 - m eto xi-et i I o , 2- alquilo (de 1 a 6 átomos etoxi-etilo, y 3-metoxi-propilo; de carbono): para carboxi-alquilo (de ca rboxi-meti lo y 2-carboxi- 1 a 6 átomos de etilo ; carbono): para ciano-alquilo (de 1 ciano-metilo, 2-ciano-etilo, 1-a 6 átomos de carbono): ciano-etilo, y 3-ciano-propilo ; para carbamoil-alq uilo carbamoil-metilo y 2-(de 1 a 6 átomos de carbamoil-etilo; carbono): para alcanoil-alquilo (de acetil-metilo y 2-acetil-etilo; 1 a 6 átomos de carbono): N-alquilo (de 1 a 6 N-metil-carbamoil-metilo, N-átomos de carbono)- etil-carbamoil-metilo, y 2-N-carbamoü-alquilo (de 1 a metil-carbamoil-etilo; 6 átomos de carbono): para N , N -d i-[a Iq u i I o (de 1 N,N-dimetil-carbamoiI-met¡lo, a 6 átomos de carbonos- N-etil-N-metil-carbamoil-car b a m oi I -a I q u i lo (de 1 a metilo, y 2-N,N-dietil-6 átomos de carbono): carbamoil-etilo; para alcoxilo (de 1 a 6 m etoxi -ca rbo n i I -m e t i I o , 2-átomos de carbono)- metoxi-carbonil-etilo, y 2-carbonil-alquilo (de 1 a 6 etoxi-carbonil-etilo; átomos de carbono): para alcanoílo (de 2 a 6 acetamido-metilo, átomos de carbono)- propionamido-metilo y 2- amino-alquilo (de 1 a 6 acetamido-etilo; átomos de carbono): para alcoxilo (de 1 a 6 metoxi-carbonil-amino-metilo átomos de carbono)- etoxi-carbonil-amino-metilo, carbonil-amino-alquilo terbutoxi-carbonil-amino- (de 1 a 6 átomos de metilo, y 2-metoxi-carbonil- carbono): amino-etilo.
Cuando en esta memoria descriptiva se hace referencia a un grupo alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), se debe entender que estos grupos se refieren a grupos alquilo que contienen hasta 3 ó 4 átomos de carbono, respectivamente, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, o en el caso de alquilo de 4 átomos de carbono, butilo y terbutiio. Se adopta una convención similar para los otros grupos enlistados anteriormente, por ejemplo alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono). Cuando, como se define anteriormente en la presente, el grupo de la fórmula Y es, por ejemplo, un grupo de enlace OC(R7)2, es el átomo de oxígeno, y no el átomo de carbono, del grupo de enlace OC(R7)2 el que está unido al anillo de fenilo en la Fórmula I, y el átomo de carbono está unido al grupo Q1. Se aplica una convención similar cuando Y es SC(R7)2 ó N(R7)C(R7)2. Cuando, como se define anteriormente en la presente, cualquier grupo CH ó CH2 ó CH3 dentro de un grupo R1, R1a, R2, R2a, R3, ó R4 lleva opcionalmente sobre dicho grupo CH ó CH2 ó CH3, uno o más sustituyentes de halógeno, hay adecuadamente un sustituyente de halógeno sobre cada grupo CH, hay adecuadamente 1 ó 2 sustituyentes de halógeno presentes sobre cada grupo CH2, y hay adecuadamente 1, 2, ó 3 de estos sustituyentes presentes sobre cada grupo CH2. Cuando, como se define anteriormente en la presente, cualquier grupo CH ó CH2 ó CH3 dentro de un grupo R1, R1a, R2, R2a, R3, ó R4 lleva opcionalmente sobre cada grupo CH o CH2 ó CH3 un sustituyente como se define anteriormente en la presente, los sustituyentes adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos alquilo sustituidos por hidroxilo, tales como h i d roxi -m e t i I o ó 2-hidroxi-etilo, grupos alquilo sustituidos por halógeno, tales como di-fluoro-metilo, trif I uo ro- m eti I o , y 2,2-difIuoro-etilo; grupos alquilo sustituidos por alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), tales como 2-metoxi-et¡Io, ó grupos alquilo sustituidos por amino, tales como 2-amino-etilo. Cuando, como se define anteriormente en la presente, cualquier grupo CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente sobre Q1 lleva opcionalmente sobre cada grupo CH2 ó CH3 un sustituyente como se define anteriormente en la presente, los sustituyentes adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos alquilo sustituidos por hidroxilo, tales como hidroxi-metilo ó 2-hidroxi-etilo; grupos alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono) sustituidos por hidroxilo, tales como hidroxi-acetilo; grupos alquilo sustituidos por halógeno, por ejemplo di-fluoro-metilo y 2,2-difluoro-etilo; grupos alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono) sustituidos por halógeno, tales como fluoro-acetilo ó trifluoro-acetilo; grupos alquilo sustituidos por amino, tales como 2-amino-etilo, ó grupos alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono) sustituidos por amino, tales como am ¡no-acetilo. Se aplican consideraciones similares a las sustituciones dentro del grupo R6. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de quinazolina de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, tr if I u o ro-acét i co , cítrico, o maleico; o, por ejemplo, una sal de un derivado de quinazolina de la Fórmula I que sea suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo , tal como una sal de calcio o de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como m eti I -a m i n a , dimetil-amina, trimetil-amina, piperidina, morfolina, ó tris-(2-hidroxi-etil)-am¡na. Los compuestos novedosos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se informe de otra manera, cada uno de R1, R1a, R2, R2a, R3, R4, R5, R6, n, X, Y, y Q1 tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente o en los párrafos (a) a (xxxxxxx) posteriormente en la presente: (a) cada uno de R1a y R2a, que pueden ser ¡guales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y metilo; (b) R1a es alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en particular metilo), y R2a es hidrógeno; (c) R2a es alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en particular metilo), y R a es hidrógeno; (d) R1a y R2a son ambos hidrógeno; (e) R se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en particular hidrógeno y metilo); (f) R2 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) (en particular hidrógeno y metilo); (g) R1 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y R2 se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, N-alqu¡Io (de 1 a 3 átomos de carbono)-carbamoíIo, y N ,N-di-[alquilo (de 1 a 3 átomos de ca rb o n o )]-ca rba m o íl o , y en donde cualquier CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R1 y R2 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3 uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) s ustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y d i- [a I q u i I o (de 1 a 3 átomos de carbono)]. -amino; (h) R1 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, y etilo , y R2 se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxi-carbonilo, carbamoílo, N-metil-carbamoílo, y N , N-di-metil-carbamoílo, y en donde cualquier CH2 que esté unido a 2 átomos de carbono, o cualquier CH3 que esté unido a un átomo de carbono dentro de cualquiera de R1 y R2, lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y d i - [ a i q u i I o (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; (i) R1 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, y etilo , Rz se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, metilo, etilo, acetilo, m e toxi - ca rb o n i I o , carbamoílo, N-metil-carbamoílo, y N, N-di-metil-carbamoílo, y R1 a y R2a son hidrógeno; (j) R1 y R1 a son hidrógeno, R2 se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxi-carbonilo, carbamoílo, N-metil-carbamoílo, y N, N-di-metil-carbamoílo, y R2a se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); (k) R2 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y R1 se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-carbamoílo, y N,N-di-[alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-carbamoílo, y en donde cualquier CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R1 y R2 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y d i - [ a I q u i I o (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; (I) R2 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, y etilo, y R1 se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxi-carbonilo, carbamoílo, N-metil-carbamoílo, y N , N-d i-m eti l-ca rbam o ílo , y en donde cualquier CH2 que se una a 2 átomos de carbono, o cualquier CH3 que se una a 1 átomo de carbono dentro de cualquiera de R1 y R2, lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y d i - [ a I q u i I o (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; (m) R2 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, y etilo , R1 se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxi-carbonilo, carbamoílo, - m e t i I - ca rba m o í I o , y ?,?-di-metil-carbamoílo, y R1a y R2a son hidrógeno; (n) R2 y R2a son hidrógeno, R1 se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxi-carbonilo, carbamoílo, N-metil-carbamoílo, y N , N-d i-m eti I -ca rbam o í I o , y R1a se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); (o) R1 es hidrógeno o metilo, y R1a y R2a son hidrógeno; (p) R2 es hidrógeno o metilo, y R1a y R2a son hidrógeno; (q) cada uno de R1 y R a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y metilo, y R2s es hidrógeno; (r) cada uno de R2 y R2a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y metilo, y R1a es hidrógeno; (s) R1 es alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y R2, R a, y R2a son hidrógeno; (t) R2 es alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y R\ R1a, y R2a son hidrógeno; (u) cada uno de R y R1a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y R2 y R2a son hidrógeno; (v) cada uno de R2 y R2a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y R y R1a son hidrógeno; (w) R1 es metilo, y R2, R a, y R2a son hidrógeno; (x) R2 es metilo, y R1, R1a, y R2a son hidrógeno; (y) R1 y R1a son metilo, y R2 y R2a son hidrógeno; (z) R2 y R2a son metilo, y R1 y R1a son hidrógeno; (aa) cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y en donde cualquier CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R3 y R4 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3 un sustituyente seleccionado a partir de ciano y alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono), y en donde cualquier CH2 ó CH3 que no esté unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R3 y R4 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3 uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y di-[alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; (bb) cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y en donde cualquier CH ó CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R3 y R4 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH ó CH2 ó CH3 un sustituyente seleccionado a partir de ciano y alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono), y en donde cualquier CH ó CH2 ó CH3 que no esté unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R3 y R4 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH ó CH2 ó CH3 uno o más (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y d i - [ a I q u i I o de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; (ce) cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y en donde cualquier CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R3 y R4 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3 un sustituyente seleccionado a partir de ciano y acetilo, y en donde cualquier CH2 ó C H 3 que no esté unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R3 y R4, lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3 uno o más (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) sustituyentes seleccionados a partir de flúor y cloro, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo y metoxilo; (dd) cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y en donde cualquier CH ó CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R3 y R4 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH ó CH2 ó CH3 un sustituyente seleccionado a partir de ciano y acetilo, y en donde cualquier CH ó CH2 ó CH3 que no esté unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R3 y R4 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH ó CH2 ó CH3 uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) s ustituyentes seleccionados a partir de flúor y cloro, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo y metoxilo; (ee) cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y en donde cualquier CH ó CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R3 y R4 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH ó CH2 ó CH3, uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), (ff) R3 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, y etilo ; (gg) R3 se selecciona a partir de hidrógeno metilo; (hh) R3 se selecciona a partir de metilo y etilo; (i¡) R3 se selecciona a partir de hidrógeno metilo, y R4 es alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y en donde cualquier CH2 ó CH3 que no esté unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R3 y R4, lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3 uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de ca rbo n o )-a m i n o , y di-[alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; (jj) R3 se selecciona a partir de metilo y etilo (en particular metilo), y R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) y alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y en donde cualquier CH ó CH2 ó CH3 que no esté unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R3 y R4, lleva opcionalmente sobre cada uno de CH ó CH2 ó CH3 uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y di-[alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; (kk) R3 se selecciona a partir de hidrógeno y metilo (en particular metilo), y R4 es alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y en donde cualquier CH2 ó CH3 que no esté unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R3 y R4, lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3 uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes seleccionados a partir de flúor y cloro, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo y ciano; (II) R3 se selecciona a partir de metilo y etilo (en particular metilo), y R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) y alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y en donde cualquier CH ó CH2 ó CH3 que no esté unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R3 y R4, lleva opcionalmente sobre cada uno de CH ó CH2 ó CH3 uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes seleccionados a partir de flúor y cloro, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, metoxilo, y ciano; (mm) R3 se selecciona a partir de hidrógeno y metilo (en particular metilo), y R4 es alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono), y en donde cualquier CH3 que no esté unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R3 y R4, lleva opcionalmente sobre cada CH3 un sustituyente seleccionado a partir de flúor, cloro, hidroxilo, ciano, y metoxilo; (nn) R3 se selecciona a partir de metilo y etilo (en particular metilo), y R4 es alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono), y en donde cualquier CH3 que no esté unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R3 y R4, lleva opcionalmente sobre cada CH3 un sustituyente seleccionado a partir de flúor, cloro, hidroxilo, ciano, y metoxilo; (oo) R3 se selecciona a partir de metilo y etilo (en particular metilo), y R4 es alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y en donde cualquier CH ó CH2 ó CH3 que no esté unido a un átomo de nitrógeno dentro de cualquiera de R3 y R4, lleva opcionalmente sobre cada uno de CH ó CH2 ó CH3 uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes seleccionados a partir de flúor y cloro, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, metoxilo, y ciano; (pp) R3 es metilo, y R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, 2-fluoro-etilo, 2-cloro-etilo , 2-hidroxi-etilo, 2-metoxi-etilo, ciano-metilo, y 2-ciano-etiIo; (qq) R3 es metilo, y R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, 2-fluoro-etilo, 2-cloro-etilo, 2-hidroxi-etilo, 2-metoxi-etilo , propeniio, ciano-metilo, y 2-ciano-etilo; (rr) R3 es metilo, y R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, 2-hidroxi-etilo, 2-metoxi-etilo, y propeniio; (ss) R3 es metilo, y R4 se selecciona a partir de metilo, y 2-hidroxi-etilo; (tt) R3 es metilo, y R4 se selecciona a partir de metilo, y propeniio; (uu) R3 es metilo, y R4 se selecciona a partir de metilo, y 2-metoxi-etilo; (vv) R3 es metilo, y R4 se selecciona a partir de metilo y etilo; (ww) R3 y R4 son metilo; (xx) R3 es etilo, y R4 es 2-hidroxi-etilo; (yy) cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, etilo, y 2-hidroxi-etilo; (zz) cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, 2-metoxi-etilo, y 2-hidroxi-etilo; (aaa) cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de metilo, etilo, propenilo, 2-metoxi-etilo, y 2-hidroxi-etilo; (bbb) R3 es metilo, R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, 2-f luoro-etilo, 2-cloro-etilo, 2-hidroxi-etilo, 2-metoxi-etilo, ciano-metilo, y 2-ciano-etilo, y (i) R1, R2, R1a, y R2a son hidrógeno, ó (¡i) R 1 es metilo, y R2, R1a y R2a son hidrógeno, o (iii) R 1 , R a, y R2a son hidrógeno, y R2 es metilo; (ccc) R3 es metilo, R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, 2-fluoro-etilo, 2-cloro-etilo, 2-hidroxi-etilo, 2 -metoxi-etilo, propenilo, ciano-metilo, y 2-ciano-etilo, y (i) R1, R2, R a, y R2a son hidrógeno, ó (ii) R1 es metilo, y R2, R1a y R2a son hidrógeno, o (iii) R1, R1a, y R2a son hidrógeno, y R2 es metilo; o (iv) R1 y R1a son metilo, y R2 y R2a son hidrógeno, o .(v) R1 y R1a son hidrógeno, y R2 y R2a son metilo; (ddd) R3 es metilo, R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, 2-hidroxi-etilo, 2-metoxi-etiIo, y propenilo, y (i) R1, R2, R1a, y R2a son hidrógeno, ó (¡i) R1 es metilo, y R2, R1a y R a son hidrógeno, o (iii) R , R1a, y R2a son hidrógeno, y R2 es metilo, o (iv) R y R1a son metilo, y R2 y R2a son hidrógeno, o (v) R1 y R1a son hidrógeno, y R2 y R2a son metilo; (eee) R3 y R4 son metilo, y (i) R , R2, R1a, y R2a son hidrógeno, ó (ii) R es metilo, y R2, R1a y R2a son hidrógeno, o (iii) R1, R1a, y R2a son hidrógeno, y R2 es metilo; o (iv) R y R1a son metilo, y R2 y R2a son hidrógeno, o (v) R y R1a son hidrógeno, y R2 y R2a son metilo; (fff) R3 es etilo, y R4 es 2-hidroxi-etilo, y (i) R\ R2, R1a, y R2a son hidrógeno, ó (¡i) R es metilo, y R2, R1a y R2a son hidrógeno, o (iii) R1, R1a, y R2a son hidrógeno, y R2 es metilo; o (iv) R1 y R1a son metilo, y R2 y R2a son hidrógeno, o (v) R1 y R1a son hidrógeno, y R2 y R2a son metilo; (ggg) X se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono); (hhh) X se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (iii) X se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono); (jjj) X se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno; (kkk) X se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, y bromo; (III) X se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxilo, y etinilo; (mmm) X se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, y metoxilo; (nnn) X se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, metilo, y metoxilo; (ooo) X se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, y metoxilo; (PPP) X se selecciona a partir de hidrógeno, fluoro, cloro, y metilo; (qqq) X se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, y metoxilo; (rrr) X se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, y metilo; (sss) X se selecciona a partir de hidrógeno cloro; (ttt) X se selecciona a partir de metilo y cloro (uuu) X se selecciona a partir de metoxilo cloro; (vvv) X es hidrógeno; (www) X es cloro; (xxx) X es flúor; (yyy) X es metilo; (zzz) X es metoxilo; (aaaa) Y se selecciona a partir de O, S, OC(R7)2 y N(R7)C(R7)2, en donde cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (bbbb) Y se selecciona a partir de O, S, OC(R7)2, en donde cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (cccc) Y se selecciona a partir de S y OC(R7)2, en donde cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (dddd) Y se selecciona a partir de O y OC(R7)2, en donde cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (eeee) Y se selecciona a partir de O, S, OCH2, y NHCH2; (ffff) Y se selecciona a partir de O, S, OCH2; (gggg) Y se selecciona a partir de S y OCH2; (hhhh) Y se selecciona a partir de 0 y OCH2; (???) Y es 0; (jjjj) Y es S; (kkkk) Y es OCH2; (llll) Y es OCH2l y X se selecciona a partir hidrógeno, metilo, metoxiio, flúor, , y cloro; ( m m m m ) Y es OCH2, y X se selecciona a partir metilo y cloro; ( n n n n ) Y es OCH2, y X se selecciona a partir hidrógeno y cloro; ( oooo) Y es OCH2, y X se selecciona a partir metoxiio y cloro; (PPPP) Y es OCH2, y X es cloro; (qqqq) Y es OCH2, y X es metilo; ( rrrr ) Y es S, y X es cloro; (ssss ) Y es 0, y X se selecciona a partir cloro y metoxiio; (tttt) Y e s 0, y X es cloro; ( u u u u ) Y es 0, y X es metoxiio; ( vvv) n es 0, 1, ó 2, y cada R5, que puede igual o diferente, se selecciona a partir de halógeno; ( wwww) n es 0 ó 1 , y R5 se selecciona a partir flúor y cloro; (xxxx) n e s 0; (yyyy) n es 1 , y R5 es flúor o cloro, y R5 está en una posición orto para el grupo NH; (zzzz) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-, 3-, ó 4-piridiIo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, 1 H-imidazol-5-ilo, 1 , 3-oxazo 1-2- i lo , 1 ,3-oxazol-4-ilo, 1 ,3-oxazol-5-ilo , isoxazol-3 - i I o , isoxazol-4-i lo , e isoxazol-5-ilo, y en donde Q lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 , 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, sulfamoílo, formilo, mercapto, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquiniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), tioaquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfinilo, alquilo (de 1 a 6 átomos de ca r b o n o )-s u If o n i I o , alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, d i - [a I q u i I o (de 1 a 6 átomos de ca r b o n o )]-a m i n o , alcoxilo (de 1 a 6 átomos de ca rb o n o ) - ca r b o n i I o , N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, N,N-di-[alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono), alcanoiloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-a!cano ílo (de 2 a 6 átomos de carbono)-amino, alquenoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alquenoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, alquinoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alquinoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-am¡no, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfamoílo, N,N-di-[alquilo (de 1 a 6 átomos de ca rb o n o )] -s u I f a m o í I o , alcano (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonil-amino, y N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alcano (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonil-amino, o a partir de un grupo de la Fórmula: -X -R8 en donde X1 es un enlace directo o se selecciona a partir de O, CO, y N(R9), en donde R9 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y R8 es halógeno-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), carboxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alqu¡lo (de 1 a 6 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 6 átomos de ca r b o n o )-a m i n o -a Iq u i I o (de 1 a 6 átomos de carbono), N,N-di-[alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 6 átomos de ca rb o n o )-a m i n o -a I q u i I o (de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonil-amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), carbamoil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), N , N-di-[alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)]-carbamoil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), ó alcoxilo (de 1 a 6 átomos de ca r bo n o ) - ca r b o n i I -alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y en donde cualquiera de CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente sobre Q1 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3 uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes de halógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, amino, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, y d i - [ a I q u i ! o (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino; (aaaaa) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-, 3-, ó 4 - p i r i d i I o , 2 - p i ra z i n i I o , 1 , 3-ti azo l-2-i I o, 1 , 3- 1 i azo I -4- i I o , 1,3-tiazol-5-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-¡midazol-5-ilo, i s oxa zo I -3- i I o , isoxazo I -4- i I o , e i s oxazo I - 5 - i I o , y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (zzzz); (bbbbb) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1 ,3-oxazol-2-ilo, e isoxazol-3-ilo, y en donde Q lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (zzzz); (cecee) Q se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 , 3-tiazo l-2-i lo , 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, IH-imidazol-2-ilo, e isoxazol-3-i lo , y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (zzzz); (ddddd) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-4-llo, 1 , 3 -t i azo I -5- i I o , 1H-¡midazol-2-llo, e isoxazol-3-ilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (zzzz); (eeeee) Q1 es fenilo, el cual lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, como se definen anteriormente en (zzzz); (fffff) Q1 es pirazinilo (en particular 2-pirazinilo), que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (zzzz); (gg gg) Q1 es 1 H-imidazolilo (en particular 1H-imidazol-2-ilo), que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (zzzz); (hhhhh) Q es 1 H-pirazolilo (en particular 1H-pirazol-3-ilo), que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, como se definen anteriormente en (zzzz); (iiiii) Q1 es isoxazolilo (en particular isoxazol-3-ilo), que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (zzzz); (jjjjj) Q es piridilo (en particular 2-piridilo), que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (zzzz); (kkkkk) Q1 es 1 ,3-tiazolilo (en particular 1,3-tiazol-4-ilo ó 1 ,3-tiazol-5-ilo), que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (zzzz); (UNI) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridllo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1.3-t.iazol-4-ilo, 1,3-t i a z o I - 5 - i I o , 1H-pirazol-3-ilo, 1H-im¡dazol-2-ilo, e isoxazol-3-i lo , y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), tioalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de ca rbo n o )-s u I f i n i I o , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonilo, alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, N,N-dl-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoílo, N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoiloxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, halógeno-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de c a r b o n o )-a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), carboxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y ?,?-d i - [alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (mmmmm) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-4-iIo, 1.3-tiazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, e isoxazoi-3-ilo, y en donde Q lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (lllll); (nnnnn) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-plridilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-2-iIo, 1.3-t i a zo I - 4- i I o , 1,3-tiazol-5-ilo, 1 H - p i razo I -3 - i I o , 1 H-imidazol-2-ilo, e isoxazol-3-¡ I o , y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de flúor, cloro, bromo, hldroxilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, metilo, etilo, ¡sopropilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, 2-propinilo, tiometilo, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, acetilo, propionil-metil-amino, etil-amino, , -d i m e ti I -a m i n o , N , -d ¡ eti l-a m i n o , N-metil-N-etil-amino, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, carbamoílo, N - m et i I- ca rb a m o í lo , ? , ? -d i m e t ¡ I-ca r b a m o ? I o , acetoxilo, azetamido, fluoro-metilo, 2-f luoro-etilo , cloro-metilo, 2-cloro-etilo, hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo, metoxi-metilo, 2- m e t oxi-et i I o , c¡ a n o- m e t i I o , 2 - c i a n o-et i I o , carboxi-metilo, 2-carboxi-metilo, amino-metilo, metil-amino-metilo, etil-amino-metilo, N , N -d im etil-a m i n o-m et i I o , ?,?-dietil-amino-metilo, N - m et i I- N- e t i I - a m i n o - m e ti I o , 2 - a m i n o - et i I o , 2-(metil-amino)-etilo, 2-(etil-amino)-etilo, 2-(N,N-dimetil-amino)-etilo, 2-(N,N-d¡etil-amino)-etilo, 2-(N-metil-N-etil-amino)-etilo, carbamoil-metilo, N-metil-carbamoil-metilo, y ?,?-dimetil-carbamoil-metilo; (ooooo) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 H-imidazol-2-ilo, y 3-isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1, 2, ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (nnnnn); (ppppp) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 , 3 - 1 i a z o I - 4 - i lo , 1 , 3 - 1 i a z o I - 5 - i I o , 1H-imidazol-2-ilo, y 3-isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1, 2, ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (nnnnn); (qqqqq) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 H-imidazol-2-ilo, y 3-isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1, 2, ó 3 sustituyentes , los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, amino, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino, ciano, nitro, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), h i d roxi- a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y ciano-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (rrrrr) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 , 3-tiazol-4-i lo , 1 ,3-tiazol-5-ilo, 1H-¡midazol-2-ilo, y 3-isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1, 2, ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (qqqqq); (sssss) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 H-imidazol-2-ilo, y 3-isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1, 2, ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (ttttt) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2- piridilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 , 3-tiazoI-5-ilo, 1H- imidazol-2-ilo, y 3-¡soxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1, 2, ó 3 5 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (sssss); (uuuuu) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2- piridilo, 2-pirazinilo, 1 H-imidazol-2-ilo, y 3-isoxazolilo, y en donde Q lleva opcionalmente 1, 2, ó 3 (en 10 particular 1 ó 2) s stituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de flúor, cloro, ciano, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (vvvvv) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-15 piridilo, 2-pirazinilo, 1 , 3-tiazol-4-¡ lo , 1 , 3 -ti azo I -5- i I o , 1H- imidazol-2-ilo, y 3-¡soxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1, 2, ó 3 (en particular 1 ó 2) sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (uuuuu); 2o (wwwww) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2- piridilo, 2-pirazlnilo, 1 , 3 - 1 i a z o I - 4 - i lo , 1 ,3-tiazoI-5-ilo, 1H- imidazol-2-ilo, y 3-isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1, 2, ó 3 (en particular 1 ó 2) sustituyentes, los cuales pueden ser iguales „ o diferentes, seleccionados a partir de flúor y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en particular metilo); (xxxxx) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, y 3-isoxazolilo, y en donde Q1 lleva o p c i o n a I m e n te uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), tioalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-suIfiniIo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonilo, alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, N , N-d I- [a I q u i lo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoíIo, N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoiloxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, halógeno-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hldroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y N,N- d i - [a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), e Y es OCH2; 5 (yyyyy) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2- piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, y 3 - isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser 0 iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (xxxxx) , e Y es OCH3; (zzzzz) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2- piridilo, 2-pirazinilo, y 3-isoxazol¡lo, 5 y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de flúor, cloro, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), N-alquilo o (de 1 a 4 átomos de carbono)-am'mo, y N,N-di-[aIquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino, e Y es OCH2; (aaaaaa) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2- piridilo, 2-pirazinilo, 1 , 3 -t i a zo I- 4- i I o , 1 , 3-tiazol-5-ilo, y 3-í- isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definen anteriormente en (xxxxx) , e Y es OCH2; (bbbbbb) Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, y 2-pirazinilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes de halógeno, los cuales pueden ser iguales o diferentes (en particular flúor o cloro, más particularmente flúor), e Y es OCH2; (cccccc) Q1 es 3-f luoro-fenilo, e Y es OCH2; (dddddd) Q1 es 3-isoxazo I ilo , y en donde Q1 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en particular metilo), e Y es OCH2; (eeeeee) Q1 se selecciona a partir de 3-fluoro-fenilo, 2 - i r i d i I o , y 2-pirazlnilo, e Y es OCH2; (ffffff) Q1 se selecciona a partir de 1 , 3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3-f luoro-fenilo, 2-piridilo, y 2-pirazinilo, e Y es OCH2; (999999) Q se selecciona a partir de 2 - p i r i d i I o y 2-pirazinilo, e Y es OCH2; (hhhhhh) Q es 5-metil-isoxazol-3-ilo, e Y es OCH2; (iiiüi) Q es 1 H-imidazol-2-ilo, que lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), tioalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfinilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonilo, alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, N , N-d i-[alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoílo, N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoiloxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, halógeno-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), h i d roxi -a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), a m ¡ n o-a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono), N- alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-am¡no-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y , N-d i-[a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de ca rb o no)] -a m ¡ n o-al q u i lo (de 1 a 4 átomos de carbono), e Y es S; (jjjjjj) Q1 es 1 H-imidazol-2-ilo, que lleva opcionaimente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amlno, y N ,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-am¡no, e Y es S; (kkkkkk) Q1 es 1 -metil-1 H-imidazol-2-ilo, e Y es S; (lililí) Q1 se selecciona a partir de fenilo y 2-piridilo, y en donde Q1 lleva opcionaimente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 , 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxllo, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), t i o a I q u i i o (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de ca rbo n o )- s u I f i n i I o , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonilo, alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, Nial q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoílo, N , N - d i -[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoiloxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, halógeno-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y N,N-d i - [a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), e Y es O; (mmmmmm) Q1 se selecciona a partir de fenilo y 2-piridilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 , 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de flúor, cloro, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, y N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino, e Y es O; (nnnnn) Q1 se selecciona a partir de fenilo y 2-piridilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes de halógeno, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes (en particular flúor o cloro, más particularmente flúor), e Y es O; (oooooo) Q1 se selecciona a partir de fenilo y 2-piridilo, e Y es O; (pppppp) Q1 es fenilo, que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoilo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de ca rbo n o )- a m i n o , y N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino; (qqqqqq) Q1 es fenilo que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, y metoxilo; (rrrrrr) Q1 es fenilo, que lleva 1 ó 2 sustituyentes , los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno (en particular flúor y cloro, más particularmente flúor); (ssssss) Q1 es 3-fluoro-fenilo; 5 (tttttt) Q es fenilo; (uuuuuu) Q1 es 2-piridilo, que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 , 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 10 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, y N,N-di- [alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino; 15 (vvvvvv) Q es 2-piridilo, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (wwwwww) Q1 es 2-piridilo, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o 20 diferentes, seleccionados a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, y metoxilo; (xxxxxx) Q1 es 2-piridilo; (yyyyyy) Q1 es 2-pirazinilo, que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los ??. cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoilo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, y N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de ca r bo n o )] -a m i n o ; (zzzzzz) Q1 es 2-pirazinilo, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (aaaaaaa) Q1 es 2-pirazinilo, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, y metoxilo; (bbbbbbb) Q 1 es 2-pirazinilo; (ccccccc) Q1 es 1 H-imidazol-2-ilo, que lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoilo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-am¡no, y N , -d i - [a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de ca rbo n o )] -a m i n o ; (ddddddd) Q1 es IH-imidazol-2-ilo, que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (eeeeeee) Q1 es 1H-imidazol-2-ilo, que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (eeeeeee) Q1 es 1 H-imidazol-2-ilo, que lleva un alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) en la posición 1, y opcionalmente lleva un sustituyente adicional seleccionado a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (fffffff) Q1 es 1 H-imidazol-2-ilo, que lleva un sustituyente en la posición 1, seleccionado a partir de metilo y etilo, y en donde Q lleva opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado a partir de flúor, cloro, y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (ggggggg) Q1 se selecciona a partir de 1H- ¡ m i d a zo I -2- i I o y 1 - m e t i I - 1 H - i m i d a zo I - 2 - i I o ; (hhhhhhh) Q1 es 1 -metil-1 H-imidazol-2-ilo; (iiiiiii) Q es 3-isoxazolilo, que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, y , N-di-[aIquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino; (jjjjjjj) Q1 es 3-isoxazolilo, que lleva o p ci o n a I m e n t e 1 ó 2 s u s t ¡ t uy e n te s , los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (kkkkkkk) Q1 es 5-metil-3-isoxazolilo; Q1 se selecciona a partir de 1,3-tiazol-4-ilo y 1 ,3-tiazol-5-ilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino , y N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de ca rbo n o )] - a m i n o ; (mmmmmmm) Q1 se selecciona a partir de 1,3-tiazol-4-ilo y 1 , 3- 1 iazol -5 -i I o , y en donde Q1 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); (nnnnnnn) Q1 se selecciona a partir de 1,3-tiazol-4-ilo y 1 , 3-t i azo I - 5 - i I o , y en donde Q1 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, y metoxilo; (oooooooo) Q1 es 1 ,3-tiazol-4-ilo; (ppppppp) Q es 1 , 3 -t i a zo I-5- i I o ; (qqqqqqq) Q1 se selecciona a partir de 3-fluoro-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 1 , 3 - 1 i azo I -4- i lo , 1 ,3-tiazol-5-ilo, 1-metiI-1 H-pirazol-3-ilo, 1 ,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1 H-imidazoI-2-iIo, y 5-metil-3-isoxazolilo; (rrrrrrr) Q1 se selecciona a partir de 3-fluoro-fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 -metil-1 H-im idazoI-2-ilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo, y 5-metil-3-¡soxazolilo; (sssssss) Q se selecciona a partir de 3-f I u o ro-f e n i lo , 2-piridilo, 2-plrazinilo, 1 -metil-1 H-im idazol-2-ilo, y 5-metil-3-isoxazolilo; (ttttttt) R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y alcoxilo (de 1 a 6 átomos de ca rbo n o )-a I coxi I o (de 1 a 6 átomos de carbono), y en donde cualquier grupo CH2 unido a dos átomos de carbono, o cualquier grupo CH3 unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente R6, lleva opcionalmente sobre cada uno del grupo CH2 ó CH3, uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de flúor y cloro, u opcionalmente lleva un sustituyente de hidroxilo, por ejemplo R6 se selecciona a partir de hidrógeno, metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, ciclopropil-metoxilo, 2-hidroxi-etoxilo, 2-f I u o ro-etoxi I o , 2-metoxi-etoxilo, 2-etoxi-etoxilo , 2,2-difluoro-etoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo, y 3-hidroxi-3-metil-butoxilo; (uuuuuuu) R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcoxi lo (de 1 a 4 átomos de carbono); (vvvvvvv) R6 se selecciona a partir de hidrógeno, metoxilo, etoxilo, y 2-metoxi-etoxilo; (wwwwwww) R6 es alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en particular metoxilo); y (xxxxxxx) R6 es hidrógeno. Un aspecto adicional de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: cada uno de R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, formilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-carbamoíIo, y , N -d ¡-[alq ui lo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-carbamoílo; cada uno de R1a y R2a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono); y en donde cualquiera de CH ó CH2 ó CH3 dentro de cualquier R1, R a, Rz, R2a, R3, y R4 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH ó CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y d i - [a I q u í I o (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; X se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono); cada R5, que puede ser igual o diferente, se selecciona a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono); Y se selecciona a partir de un enlace directo, O, S, OC(R7)2, SC(R7)2, SO, S02, N(R7); CO, y N(R7)C(R7)2, en donde cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Q1 se selecciona a partir de fenilo, piridilo, pirazinilo, 1 ,3-tiazolilo, 1 H-imidazolilo, 1 H-pirazolilo, 1 ,3-oxazolilo, e isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 , 2, ó 3), los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, sulfamoílo, formilo, mercapto, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquiniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), tioalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfinilo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonilo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, d i - [ a I q u i I o (de 1 a 6 átomos de ca rb o n o )]-a m i n o , alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, N,N-di-[alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono), alcanoitoxílo (de 2 a 6 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono)-amino, alquenoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de ca r b o n o )- a I q ue n o í I o (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, alquinoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alquinoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfamoílo, N,N-di-[alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)]-sulfamoílo, alcano (de 1 a 6 átomos de carbono)-s u If o n i I -a m i n o , y N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alcano (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfon¡l-am¡no, o a partir de un grupo de la Fórmula: -X1-R8 en donde X1 es un enlace directo o se selecciona a partir de O, CO, y N(R9), en donde R9 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y R8 es halógeno-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), carboxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-aIquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), , -d i-[a Iq u i I o (de 1 a 6 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonll-amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), carbamoil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), N , -d i- [a Iq u i I o (de 1 a 6 átomos de carbono)]-carbamoil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcanoilo (de 2 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), ó alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y en donde cualquiera de CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente sobre Q1 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3 uno o más (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) sustituyentes de halógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, amino, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, y d ? - [a l q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), y alquiniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), y en donde cualquier grupo CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente R6 lleva opcionalmente sobre cada grupo CH2 ó CH3 uno o más sustituyentes de halógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo y alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); n es 0, 1 , 2, ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto adicional de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: cada uno de R1, R2, R3, y R4 que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y en donde cualquiera de CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R1, R2, R3, y R4, lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y di-[alquilo (de 1 a 3 átomos de ca r b o n o )] -a m i n o ; R1a y R2 son hidrógeno; X se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, y metoxilo; R5 se selecciona a partir de flúor y cloro; Y se selecciona a partir de O, S, y OCH2 (en particular S y OCH2, más particularmente OCH2); Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-, 3-, ó 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-3-ilo, 1 , 3- 1 i azo i -4- i I o , 1,3-tiazol-5-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazoI-4-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, isoxazol-3-i!o, isoxazol-4-ilo, e isoxazol-5-ilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), tioalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfinilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonilo, alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoílo, N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoiloxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, halógeno-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), carboxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y N,N-di-[alqu¡lo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en particular R6 es hidrógeno o metoxilo, más particularmente R6 es hidrógeno; y n es 0 ó 1 (en particular n es 0); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto de esta modalidad de la invención, cuando n es 1, R5 puede estar en una posición orto para el grupo NH. En otro aspecto de esta modalidad de la invención, cuando n es 1, R5 está en la posición orto para el grupo Y-Q . De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, como se define anteriormente en la presente, en donde: (i) cada uno de R1 y R2, que pueden ser ¡guales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y R1a y R2a son hidrógeno, o (ii) cada uno de R1 y R1a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y R2 y R2a son hidrógeno, o (¡ii) R1 y R1a son hidrógeno, y cada uno de R2 y R2a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono); y en donde cualquiera de CH ó CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R1, R1a, R2, R2a, R3, y R4 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH ó CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hldroxilo, ciano, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y di-[alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; X se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, y metoxilo; R5 se selecciona a partir de flúor y cloro; Y se selecciona a partir de O, S, y OCH2 (en particular S y OCH2, más particularmente OCH2); Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-, 3-, ó 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,4-tiazol-5-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 H-pirazol-5-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, e isoxazol-5-ilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), que pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), tioalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-suIfin¡Io, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonilo, alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, N,N-d i - [a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoílo, , -d i-[a I q ui I o (de 1 a 4 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoiloxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, halógeno-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), h id roxi-a Iq ui lo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-ciano-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), carboxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en particular R6 es hidrógeno o metoxilo, más particularmente R6 es hidrógeno); y n es 0 ó 1 (en particular n es 0); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto de esta modalidad de la invención, cuando n es 1, R5 puede estar en una posición orto para el grupo NH. En otro aspecto de esta modalidad de la invención, cuando n es 1 , R5 está en la posición orto para el grupo Y-Q1. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, como se define anteriormente en la presente, en donde: cada uno de R1 y R2 se selecciona a partir de hidrógeno, y metilo, en el entendido de que R1 y R2 no son ambos metilo; cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); y en donde cualquier CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R3 y R4 que no esté unido a un átomo de nitrógeno, lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo 1, 2, ó 3) s u s t i t u y e n tes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y di-[alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; R1a y R2a son hidrógeno; X se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, y metoxilo; Y se selecciona a partir de S y OCH2; Q se selecciona a partir de fenilo, 2 - p i r i d i i o , 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 , 3-t iazo I - 5 - i I o , 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, e ¡soxazol-3-ilo, y en donde Q 1 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en particular Q lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de flúor y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define anteriormente en la presente, en donde: (i) cada uno de R y R2, se selecciona a partir de hidrógeno y metilo, en el entendido de que R y R2 no son ambos metilo, y R1 a y R2a son hidrógeno, o (¡i) R1 y R1 a son metilo, y R2 y R2a son hidrógeno, o (iii) R1 y R a son hidrógeno, y R2 y R2a son metilo; cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono); y en donde cualquiera de CH ó CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R3 y R4 que no esté unido a un átomo de nitrógeno, lleva opcionalmente sobre cada uno de CH ó CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un s u stituye nte seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y d i - [ a I q u i I o (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; X se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, y metoxilo; Y se selecciona a partir de O, S, y OCH2 (en particular S y OCH2, más particularmente OCH2); Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 1 , 3- 1 ia zo I -4- i I o , 1 ,4-tiazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, e isoxazol-5-ilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en particular Q lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de flúor y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)); R es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invenció, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define anteriormente en la presente, en donde: cada uno de R1, R2, R3, y R4 que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y en donde cualquiera de CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R1, R2, R3, y R4, lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y d i - [a I q u i I o (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; R a y R2a son hidrógeno; X se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno; Y se selecciona a partir de S y OCH2; Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1H-imidazol-2-ilo, y 3-isoxazoIiIo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), tioalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfinilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonilo, alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-am¡no, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbqno)-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoílo, N , N - d i -[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoiloxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, halógeno-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de ca rb o n o )-a I q u i lo (de 1 a 4 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), am ino-alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define anteriormente en la presente, en donde: (i) cada uno de R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y R1a y R2a son hidrógeno, o (i¡) cada uno de R1 y R1 a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y R2 y R2a son hidrógeno, o (iii) R1 y R1a son hidrógeno, y cada uno de R2 y R2a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y en donde cualquiera de CH ó CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R1, R1a, R2, R2a, R3, y R4 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH ó CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y d i - [a I q u i I o (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; X se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y halógeno; Y se selecciona a partir de O, S, y OCH2 (en particular S y OCH2, más particularmente OCH2); Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, IH-imidazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 3-isoxazoIilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), tioalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfinilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonilo, alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, , N-d i-[alq ui lo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, realquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoílo, N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoiloxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de ca rbo n o )-a m i n o , N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcano ílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino , halógeno-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de ca rb o n o )-a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula l como se define anteriormente en la presente, en donde: (i) cada uno de R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y R1a y R2a son hidrógeno, o (il) cada uno de R1 y R a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y R2 y R2a son hidrógeno, o (iii) R1 y R1a son hidrógeno, y cada uno de R2 y R2a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y en donde cualquiera de CH ó CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R1, R1a, R2, R2a, R3, y R4 lleva opcionalmente sobre cada uno de CH ó CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) s ustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y d i - [a I q u i I o (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; X se selecciona a partir de metilo y cloro; Y se selecciona a partir de O, S, y OCH2 (en particular S y OCH2, más particularmente OCH2); Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2 -pirazinilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo, 3-isoxazolilo, y en donde Q lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinllo (de 2 a 4 átomos de carbono), tioalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfinilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonilo, alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, N , -d i - [a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de ca r b o n o )]-a m i n o , alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoílo, N,N-d¡-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoiloxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, halógeno-alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), a m i n o-a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y N,N-d i- [a I q u i lo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); R2 es hidrógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); R4 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); y en donde cualquier CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R , R3, y R4 que no esté unido a un átomo de nitrógeno, lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y di-[alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; R1a y R2a son hidrógeno; X se selecciona a partir de hidrógeno y cloro; Y se selecciona a partir de S y OCH2; y Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 H- i m i d azo l-2-i I o , y 3 -isoxazol i I o , y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 , 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), t i o a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfinilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonilo, alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, Nial q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoílo, NI , NI - d i -[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoiloxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, halógeno-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), am i no-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y , N -d i - [ a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono)]-am i no-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define anteriormente en la presente, en donde : (i) R1 es alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y R a, R2, y R2a son hidrógeno, o (ii) cada uno de R1 y R1a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y R2 y R2a son hidrógeno, (iii) R1 y R1 a son hidrógeno, y cada uno de R2 y R2a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono); y en donde cualquier CH ó CH2 ó CH3 dentro de cualquiera de R , R3, y R4 que no esté unido a un átomo de nitrógeno, lleva opcionalmente sobre cada uno de CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) sustituyentes de halógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, amino, alquilo (de 1 a 3 átomos de ca rb o no )-a m i n o , y d¡-[alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; X se selecciona a partir de metilo y cloro; Y se selecciona a partir de O, S y OCH2 (en particular S y OCH2, más particularmente OCH2); Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2 - p i r i d i I o , 2-pirazinilo, I H-imidazol-2-ilo, 1 ,3-tiazol-4-llo, 1 , 3- 1 i a zo I - 5 - i I o , 3-isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 , 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, amino, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono), tioalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulf¡nilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfonilo, alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de ca r b o n o )]-am i n o , alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-carbamoílo, N,N-di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoiloxilo (de 2 a 4 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alcano ílo (de 2 a 4 átomos de carbono)-amino, halógeno-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ciano-alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-am i no-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y , N -di-[alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: R1 es metilo; R2, R1a, y R2a son hidrógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno y metilo; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, etilo, y 2-hidroxi-etilo; X se selecciona a partir de hidrógeno y cloro; Y se selecciona a partir de S y OCH2; Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 H - i m i d azo I-2 -i I o , y 3-isoxazol i lo , y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno (tales como flúor o cloro) y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (tal como metilo); R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: (i) R1 es metilo, y R2, R1a, y R2a son hidrógeno, o (¡i) R1 y R a son metilo, y R2 y R2a son hidrógeno, o (iii) R1 y R1a son hidrógeno, y R2 y R2a son metilo; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, etilo, y me ilo; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, etilo, y propenilo, 2-metoxi-etilo, 2-hidroxi-etilo; X se selecciona a partir de metilo y cloro; Y se selecciona a partir de O, S y OCH2 (en particular S y OCH2, más particularmente OCH2); Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1 , 3-ti azo I-4- i I o , 1 ,3-tiazol-5-ilo, y 3-isoxazolilo, y en donde Q lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno (tales como flúor o cloro), y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (tal como metilo); R6 es hidrógeno; y n e s 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: cada uno de R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y metilo; R3 se selecciona a partir de hidrógeno y metilo; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, etilo, y 2-hidroxi-etilo; R1a y R2a son hidrógeno; X se selecciona a partir de hidrógeno y cloro; Y se selecciona a partir de S, y OCH2; Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 H-imidazol-2-ilo, y 3-isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno (tales como flúor o cloro), y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (tal como metilo); R6 es hidrógeno; y n e s 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los valores particulares para Q1 en esta modalidad incluyen, por ejemplo, 3-f luoro-fenilo , 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 -metil-1 H-imidazol-2-ilo, y 5-metil-3-isoxazoliIo. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: (i) cada uno de R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y metilo, y R1a y R2a son hidrógeno, o (ii) R1 y R1a son metilo, y R2 y R2a son hidrógeno, o (iii) R1 y R1a son hidrógeno, y R2 y R2a son metilo; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, etilo, y metilo; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, 2-metoxi-etilo, y 2-hidroxi-etilo; X se selecciona a partir de metilo y cloro; Y se selecciona a partir de O, S, y OCH2 (en particular S y OCH2, más particularmente OCH2); Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo, y 3-isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno (tales como flúor o cloro), y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (tal como metilo); R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los valores particulares para Q 1 en esta modalidad incluyen, por ejemplo, 3-fluoro-fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo , 1 -metil-1 H-imidazol-2-ilo, 1 , 3-ti azo l-4-i lo , 1 , 3-tiazol-5-¡ lo , y 5-metil-3-isoxazoIilo. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: R y R2 son ambos hidrógeno, o R1 es hidrógeno y R2 es metilo, o R es metilo y R2 es hidrógeno; R3 es metilo; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, etilo, y 2-hidroxi-etilo; Ri a y R2a son hidrógeno; X se selecciona a partir de hidrógeno y cloro; Y se selecciona a partir de S, y OCH2; Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2 - p i r i d i I o , 2-pirazinilo, IH-imidazol-2-ilo, y 3-isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: (i) R1, R a, R2, y R2a son hidrógeno, o (ii) R1, R1a, y R2a son hidrógeno, y R2 es metilo, o (iii) R1 es metilo, y R1a, R2, y R2a son hidrógeno, o (iv) R1 y R1a son metilo, y R2 y R2a son hidrógeno, o (v) R1 y R1a son hidrógeno, y R2 y R a son metilo; R3 es metilo; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, 2- m etoxi-eti lo , y 2-hidroxi-etilo; X se selecciona a partir de metilo y cloro; Y se selecciona a partir de O, S, y OCH2 (en particular S y OCH2, más particularmente OCHz); Q se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo , y 3-isoxazolilo, y y en donde Q1 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes , los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); 6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En varias de estas modalidades de la presente invención descritas anteriormente, R3 y/o R4 se puede seleccionar a partir de hidrógeno. Sin embargo, en un aspecto particular de estas modalidades de la invención, ni R3 ni R4 es hidrógeno. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: R1 se selecciona a partir de hidrógeno y metilo; R2, R1a, y R2a son hidrógeno; R3 es metilo; R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, y 2-hidroxi-etilo; X se selecciona a partir de hidrógeno y cloro; Y es OCH2; Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, y 2- pirazinilo, y en donde Q lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes , los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno (tal como flúor o cloro) y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (tal como metilo); R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: (i) R1 se selecciona a partir de hidrógeno y metilo, y R2, R1a, y R2a son hidrógeno, o (ii) R1 y R1a son hidrógeno, y R2 y R2a son metilo, o (i i i) (R1 y R1a son metilo, y R2 y R2a son hidrógeno; R3 es metilo; R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, propenilo, 2-metoxi-etilo, y 2-hidroxi-etilo; X se selecciona a partir de metilo y cloro; Y es OCH2; Q se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, y 2-pirazinilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno (tal como flúor o cloro) y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (tal como metilo); R es hidrógeno; y n e s 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: R1 y Rz son ambos hidrógeno, o R1 es hidrógeno y R2 es metilo, o R1 es metilo y R2 es hidrógeno; R3 es metilo; R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, y 2-hidroxi-etilo; R 1 a y R2a son hidrógeno; X se selecciona a partir de hidrógeno y cloro; Y es OCH2; Q1 es fenilo, el cual lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de flúor o cloro (por ejemplo, Q es 3-fluoro-fenilo); R6 es hidrógeno; y n e s 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: (i) R1, R a, R2, y R2a son hidrógeno, o (ii) R1, R a, y R2a son hidrógeno, y R2 es metilo, o (¡ii) R1 es metilo, y R1a, R2, y R2a son hidrógeno, o (iv) R1 y R1a son hidrógeno, y R2 y R2a son metilo, o (v) R1 y R1a son metilo, y R2 y R2a son hidrógeno; R3 es metilo; R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, propenilo, 2-metoxi-etilo, y 2-hidroxi-etilo; X se selecciona a partir de metilo y cloro; Y es OCH2; Q es fenilo, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de flúor o cloro (por ejemplo, Q1 es 3-fluoro-fenilo); R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: (i) R1 y R2 son ambos hidrógeno, R3 y R4 son metilo, y X es hidrógeno, o (ü) R1 y R2 son ambos hidrógeno, R3 es metilo, R4 es 2-hidroxi-etilo, y X es cloro, o (iii) R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son metilo, y X es cloro, o (iv) R1 es hidrógeno, R2 es metilo, R3 y R4 son metilo, y X es cloro, o (v) R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 y R4 son metilo, y X es metoxilo, o (vi) R1 y R2 son hidrógeno, R3 y R4 son metilo, y X es metoxilo, o R1a y R2a son hidrógeno; Y se selecciona a partir de O y OCH2; Q1 es fenilo que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de flúor o cloro; R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, en las modalidades (i), (i¡), (iii), y (iv) anteriores, Q1 puede ser 3-fluoro-fenilo, y/o Y puede ser OCH2. En las modalidades (v) y (vi) anteriores, Q1 puede ser fenilo, y/o Y puede ser O.
Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: (i) R\ R1a, R2, y R2a son hidrógeno, o (¡i) R1 es metilo, y R a, R2 y R2a son hidrógeno, (iü) R2 es metilo, y R1, R1a, y R2a son hidrógeno, o (iv) R y R a son metilo, y R2 y R a son hidrógeno; R3 se selecciona a partir de metilo y etilo (en particular, metilo); R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, propenilo, 2-metoxi-etilo, y 2-h i d r oxi -et i I o (en particular, metilo y 2-metoxi-etilo); X se selecciona a partir de cloro y metilo; Y es OCH2; Q se selecciona a partir de 2-piridilo y 2-pirazinilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en particular Q1 se selecciona a partir de 2-piridilo y 2-pirazin¡lo); R6 es hidrógeno; y n e s 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta modalidad, X es en particular cloro, y/o R3 y R4 son ambos metilo.
En esta modalidad, los sustituyentes particulares que están opcionaimente presentes sobre Q , se seleccionan a partir de flúor, cloro, y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), más particularmente flúor y metilo. En esta modalidad, cuando Q1 es 2-pirazinilo, adecuadamente (ii) R es metilo, y R1a, R2, y R2a son hidrógeno. En esta modalidad, Q1 es 2-piridilo, adecuadamente (¡i) R1 es metilo, y R1a, R2, y R a son hidrógeno, o (iii) R1 y R1a son metilo, y R2 y R2a son hidrógeno. En esta modalidad, Q1 es 2-piridilo, adecuadamente X es cloro. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: R\ R1a, R2, y R2a son hidrógeno, R3 y R4 son metilo; X se selecciona a partir de cloro y metilo; Y se selecciona a partir de O y OCH2; Q se selecciona a partir de 2-piridilo y 2-p i raz i n i I o , y en donde Q1 lleva opcionaimente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 es hidrógeno; y n es o; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta modalidad, en particular X es cloro, y/o Y es O, y/o Q1 es 2 - p i r i d i I o . Otra modalidad de la presente invención es un derivado de la quinazolina de la Fórmula I, en donde: (i) R\ R1a, R2, y R2a son hidrógeno, o (ii) R1, R1a, y R2a son hidrógeno, y R2 es metilo, (iii) R1 es metilo, y R1a, R2, y R2a son hidrógeno; R3 es metilo; R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, propenilo, 2-metoxi-etilo, y 2-hidroxi-etilo (en particular R4 es metilo); X es cloro; Y es S; Q1 es 1 H-imidazol-2-ilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes , los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en particular Q1 es 1-metil-1H-imidazol-2-ilo); R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: (i) R1, R1a, R2, y R2a son hidrógeno, o (ii) R1 es metilo, y R1a, R2, y R2a son hidrógeno, o (iii) R1 y R1a son hidrógeno, y R2 y R2a son metilo; R3 es metilo; R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, propenilo, 2-metoxi-etilo, y 2-hidroxi-etilo (en particular R4 es metilo); X se selecciona a partir de cloro y metilo; Y es OCH2; Q1 es 1,3-tiazolilo (en particular 1,3-tiazol-4-ilo ó 1 ,3-tiazol-5-i!o); R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: (i) R\ R1a, R2, y R a son hidrógeno, o (ii) R1 es metilo, y R1a, R2, y R2a son hidrógeno, o (iii) R1 y R1a son hidrógeno, y R2 y R2a son metilo; R3 es metilo; R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, propenilo, 2-metoxi-etilo, y 2-hidroxi-etilo (en particular R4 es metilo); X se selecciona a partir de cloro, metoxilo, y metilo; Y es OCH2; Q1 es 3-isoxazolilo, y en donde Q1 lleva o peí o n a I m e nte 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (en particular Q1 es 5-metil-isoxazol-3-ilo); R6 es hidrógeno; y n es 0 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos particulares de la invención son, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la Fórmula I, seleccionados a partir de: 4-(3-cloro-4-(2-piridlI-metoxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-1-metil-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilt¡o)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-2-metil-etoxi)-quinazolina 4-(4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-(2-dimetil-am¡no-etoxi)-quinazolina; 4-(4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-1-metil-4-(3-cloro-4-(2-pirazinil-metoxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(2-pirazinil-metoxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino- 1- metil-etoxi)-qu¡nazol¡na; 4-(3-cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetox¡)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4~(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-1-metil-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-(2-(N-et¡I-N-metil amino)-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-[2-(N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amino)-etoxi]-qu¡nazolina; 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-(2-(N-etiI-N-met¡l-am¡no)-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anil¡no)-5-(2-(N-(2-hidroxi-et¡l)-N-metil-am¡no)-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-bencilox¡)-anil¡no)-5-(2-dimet¡l-am¡no- 2- metil-etoxi)-qu¡nazoIina; 4-(3-cloro-4-(2-p¡rid¡l-metox¡)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-2-metil-etoxi)-quinazol¡na; N-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-4-¡lmetoxi)-fenil]-5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-quinazolin-4-am¡na; N-[3-cloro-4-(piridin-2-iloxi)-fenil]-5-[2-(dimetil-amino)-etox¡]-quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(p¡razin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-[(1S)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-quinazolin-4-amina; N-{3-cloro-4-[(3-fluoro-benci!)-oxi]-fenil}-5-[(1S)-2-(d¡meíil- amino)-1-metil-etoxi]-quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(p¡r¡din-2-¡lmetoxi)-fen¡l]-5-[(1R)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etox¡]-quinazolin-4-am¡na; N-[3-cloro-4-(1,3-t¡azol-4-¡lmetoxi)-fenil]-5-[(1R)-2-(dimetil-amino)-1-metíl-etoxi]-quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(p¡razin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-[(1R)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-quinazol¡n-4-amina; N-{3 -cloro -4-[(3-fluoro -bencil)-oxi]-fe nil}-5-[(1 R)-2-(dimetil-am¡no)-1-metiI-etox¡]-quinazol¡n-4-am¡na; N-[3-cloro-4-(p¡r¡din-2-ilmetoxi)-fen¡l]-5-[2-(d¡metil-amino)-2 metil-propoxi]-qu¡nazolin-4-am¡na; N-[3-cloro-4-( 1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-5-[2-(dimet¡l-amino)-2-metil-propoxi]-quinazo]in-4-am¡na; N-{3-cloro-4-[(R-met¡l-isoxazol-3-il)-metoxi]-fenM}-5-[2- (dimetil-am¡no)-2-metil-propoxi]-qu¡nazolin-4-am¡na; 5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-N-[3-metiI-4-(pir¡din-2-ilmetoxi)-fen¡l]-quinazolin-4-am¡na; 5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-N-[3-metiI-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; 5-[2-d¡met¡l-amino)-etoxi]-N-{3-metil-4-[(5-met¡l-¡soxazol-3-¡l)-metoxi]-fen¡l}-quinazolin-4-am¡na; 5-[(1R)-2-(d¡met¡I-amino)-1-metil-etoxi]-N-[3-metil-4-(pir¡din 2-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; 5-[(1R)-2-(dimet¡l-amino)-1-metil-etoxi]-N-[3-metil-4-(pirazin 2-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; 5-[(1R)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-N-{3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-¡lmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-am¡na; 5-[(1R)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-N-{3-metil-4-[(5-metil-isoxazol-3-il)-metoxi]-fenil}-quinazol¡n-4-amina; 5-[2-(dimetil-amino)-2-metil-propox¡]-N-[3-metil-4-(1,3-t¡azol- 4- ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; 5- [2-(dimetil-amino)-etoxi]-N-{3-metoxi-4-[[5-metil-isoxazol-3-¡l)-metoxi]-fenil}-quinazolin-4-arnina; 5-[2-(dimet¡l-am¡no)-etox¡]-N-[3-metox¡-4-(pirazin-2-¡lmetoxi)-fen¡l]-quinazol¡n-4-am¡na; 5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-N-[3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-feni!]-5-[(1S)-2-(dimetil-am¡no)-1-met¡l-etoxi]-quinazolin-4-am¡na; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetox¡)-fenil]-5-{[(2S)-2-(d¡met¡I-amino)-prop¡l]-oxi}-qu¡nazolin-4-am¡na; N-[3-cloro-4-(piridin-2-i!metoxi)-fenil]-5-{[(2R)-2-(dimetil-am¡no)-propil]-oxi}-quinazolin-4-am¡na; 5-{2-[alil-(met¡I)-am¡no]-etoxi}-N-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetox¡)-fen¡l]-quinazolin-4-amina; 2-[{2-[(4-{[3-cloro-4-(pir¡din-2-ilmetoxi)-fenil]-amino}-quinazolin-5-il)-oxi]-etil}-(etil)-amino]-etanol; N-[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-{(1S)-2-[(2-metoxi-et¡l)-(metil)-amino]-1-metil-etox¡}-quinazol¡n-4-amina; N-[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)-fen¡I]-5-{(1 R)-2-[etil-(metil)- amino]-1-metil-etoxi}-quinazolin-4-amina; 5-{(1R)-2-[aliI-(metil)-amino]-1-metil-etoxi}-N-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; 5-{(1S)-2-[alil-(metil)-amino]-1-metil-etoxi}-N-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi)-feniI]-quinazoIin-4-amina; N-{3 -cloro -4-[(3-fIuoro -bencil)-oxi]-fenil}-5-{[(2S)-2-(dimetil-amino)-propil]-oxi}-quinazolin-4-amina; N-{3-cloro-4-[(3-fluoro-bencil)-oxi]-fenil}-5-{[(2R)-2-(dimetil-amino)-propil]-oxi}-quinazolin-4-amina; N-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-5-{[(2S)-2-(dimetil-amino)-propil]-oxi}-quinazolin-4-amina; N-{3-cloro-4-[(1 - metil-1 H-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-5-{[(2R)-2-(dimetil-amino)-propil]-oxi}-quinazolin-4-amina; N-{3-cloro-4-[(1 - metil-1 H-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-5-[(1 R)-2-(dimetil-amino)-1-rnetil-etoxi]-quinazol¡n-4-amina; 5-[2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-N-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-quinazolin-4-amina; 5-[2-(dimetM-amino)-1-metil-etoxi]-N-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-quinazolin-4-amina; y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-[2-(dimetil-amino)-1,1-dimetil-etoxl]-quinazolin-4-amina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar mediante cualquier proceso conocido que sea aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados, por ejemplo los procesos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 96/15118 y WO 97/30034. Estos procesos, cuando se emplean para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I, se proporcionan como una característica adicional de la invención, y se ilustran mediante las siguientes variantes de proceso re resentativas en donde, a menos que se informe de otra manera, R1, R a, R2, R2a, R3, R4, R5, R6, X, Y, n, y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos convencionales de química orgánica. La preparación de estos materiales de partida se describen en conjunto con las siguientes variantes de proceso representativas y dentro de los Ejemplos acompañantes. De una manera alternativa, los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico. Proceso f a ) : La reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula II: en donde R5, R6, Q , X, Y, y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y L es un grupo desplazable adecuado, con un alcohol de la Fórmula III: en donde R1, R1a, R¿ , R a , Rd, y R4 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario; o Proceso ( b ) : Para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde Y es OC(R7)2, SC(R7)2, ó N(R7)C(R7)2, la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula IV: IV en donde Y es O, S, ó N(R7), y X, R1, R1a, R2, R2a, R3, R4, R5, R6, R7, y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, excepto que se protege cualquier grupo funcional, si es necesario, con un compuesto de la Fórmula V: Q1-C(R7)2-L1 V en donde L1 es un grupo desplazable adecuado, y Q1 y R7 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, excepto que se protege cualquier grupo funcional, si es necesario; o Proceso (c): La reacción de una quinazolina de la Fórmula VI : en donde L2 es un grupo desplazable adecuado, y Q\ X, Y, R1, R1a, R2, R a, R5, R6, y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de la Fórmula VII: NHR3R4 Vil en donde R3 y R4 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, excepto que se protege cualquier grupo funcional, si es necesario; o Proceso ( d V. Para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde R2a es hidrógeno, la animación reductiva en la presencia de un agente reductor adecuado del ald a VIII: VIII en donde Q1, X, Y, R1, R1a, R2, R a, R5, R6, y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de la Fórmula VII como se define anteriormente en la presente; o Proceso (e): Para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde Y es O ó N(R7), y Q es, por ejemplo, 2 - p i r i d i I o ó 4-piridilo, la reacción, en la presencia de un catalizador adecuado, de una quinazolina de la Fórmula IV: IV en donde Y es O ó N(R7), y X, R1 , R1a, R2, R2a, R3, R4, R5, R6, y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, excepto que se protege cualquier grupo funcional, si es necesario, con un heterociclo adecuado, por ejemplo una amina de la Fórmula IVa ó de la Fórm ula I Vb : IVa IVb en donde L3 es un grupo desplazable adecuado; o Proceso (f): La reacción, convenientemente en la presencia de una fosfina adecuada y un compuesto diazoico adecuado, de una quinazolina de la Fórmula II: II en donde R5, R6, Q1, X, Y, y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, excepto que se protege cualquier grupo funcional, si es necesario, y L 4 es hidroxilo, con un alcohol de la Fórmula III: en donde R , R1a, R2, R2a, R2 y R4 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, excepto que se protege cualquier grupo funcional, si es necesario ; y después, si es necesario: (i) convertir un derivado de quinazolina de la Fórmula I en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I; (ii) remover cualquier grupo protector que esté presente, por medios con encionales; (Mi) formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las condiciones específicas para las reacciones anteriores son como sigue: Proceso (a) Un grupo desplazable L adecuado en la quinazolina de la Fórmula II es, por ejemplo, halógeno o un grupo sulfoniloxilo, por ejemplo flúor, cloro, metil-sulfoniloxilo, ó un grupo toluen-4-sulfoniloxilo. Un grupo L particular es flúor o cloro, más particularmente flúor. Una base adecuada para la reacción de una quinazolina de la Fórmula II y el alcohol de la Fórmula III incluye, por ejemplo, una base no nucleofílica fuerte, tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, o una amida de metal alcalino, por ejemplo di-isopropil-amida de litio (LDA). La reacción de una quinazolina de la Fórmula II y el alcohol de la Fórmula III convenientemente se lleva a cabo en la presencia de un solvente ó diluyente inerte adecuado, por ejemplo un solvente halogenado, tal como cloruro de metileno, cloroformo, o tetracloruro de carbono, un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático, tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como N,N-dimet¡l-formam¡da, ?,?-dimetil-acetamida, N-metil-pirrolidin-2-ona, ó sulfóxido de dimetilo. La reacción se lleva a cabo de una manera conveniente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10°C a 250°C, de preferencia en el intervalo de 40°C a 150°C. De una forma conveniente, esta reacción también se puede llevar a cabo mediante el calentamiento de los reactivos en un recipiente sellado, utilizando un aparato de calentamiento adecuado, tal como un calentador de microondas. Convenientemente, la reacción de una quinazolina de la Fórmula II y el alcohol de la Fórmula III se lleva a cabo en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un éter de corona. Los alcoholes de la Fórmula III son compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la literatura, o se pueden preparar mediante procesos convencionales conocidos en la técnica. La quinazolina de la Fórmula II se puede obtener mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, una quinazolina de la IX en donde L y L1 son grupos desplazables, y L es más lábil que L, se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula X: en donde Q1, R5, R6, Y, X, y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, excepto que se protege cualquier grupo funcional, si es necesario, después de lo cual, se remueve cualquier grupo 5 protector que esté presente por medios convencionales. Un grupo desplazable L adecuado es como se define anteriormente en la presente, en particular flúor. Un grupo desplazable L adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno (en particular cloro), alcoxilo, arlloxilo, mercapto, I0 tioalquilo, tioarilo, a I q u i l-s u I f i n i I o , a ri I -s u If i n i I o , alquil- sulfonllo, aril-sulfonilo, o sulfoniloxilo, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxilo, fenoxilo, pentaf luoro-fenoxilo , ti o me til o, metansulfonilo, metansulfoniloxilo, ó toluen-4- sulfoniloxilo. 15 La reacción convenientemente se lleva a cabo en la presencia de un ácido. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, gas de cloruro de hidrógeno (convenientemente disuelto en dietil-éster o dioxano), o ácido clorhídrico. De una manera alternativa, la reacción de la 20 quinazolina de la Fórmula IX con el compuesto de la Fórmula X se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetil-amino-piridina, trietil-amina, di-isopropil- „<. etil-amina, N-metil-morfolina, o diazabiciclo[5.4.0]-undec-7- eno, o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesió, carbonato de calcio, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio . De una manera alternativa, el derivado de quinazolina de la Fórmula IX, en donde L1 es halógeno (por ejemplo cloro), se puede hacer reaccionar con el compuesto de la Fórmula X en ausencia de un ácido o de una base. En esta reacción, el desplazamiento del grupo saliente de halógeno L1 da como resultado la formación del ácido HL1 in situ, y la auto-catalización de la reacción. Las reacciones anteriores convenientemente se llevan a cabo en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster, tal como metanol, etanol, isopropanol, o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrah idrof urano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como ?,?-dimetil-formamida, ?,?-dimetil-acetamida, N-metil-pirrolidin-2-ona, o sulfóxido de dimetilo. Las reacciones anteriores se llevan a cabo de una manera conveniente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0°C a 250°C, convenientemente en el intervalo de 40°C a 80°C, o de preferencia, en o cerca de la temperatura de reflujo del solvente cuando se utilice. De una forma conveniente, las reacciones anteriores se pueden llevar a cabo en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un éter de corona como se describe anteriormente en relación con la reacción de la quinazolina de la Fórmula II y el alcohol de la Fórmula III. La quinazolina de la Fórmula II, en donde Y es OC(R7)2, SC(R7)2, ó N(R7)C(R7)2, también se puede obtener de acuerdo con el Esquema de Reacción 1: II Esquema de Reacción 1 en donde cada L1, que puede ser igual o diferente, es un grupo desplazable adecuado, por ejemplo cloro, Y' es S, O, ó N(R7), y L es un grupo desplazable como se define anteriormente en la presente, por ejemplo flúor. (i) la reacción llevada a cabo bajo condiciones análogas a las descritas anteriormente en relación con la reacción de la quinazolina de la Fórmula IX, con el compuesto de la Fórmula X descrito anteriormente. (ii) la reacción llevada a cabo bajo condiciones análogas a las empleadas en el Proceso (b) descrito posteriormente en la presente. La quinazolina de la Fórmula IX se puede obtener empleando métodos convencionales, por ejemplo, cuando R6 es hidrógeno, L es flúor, y L es halógeno, la 5-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-4-ona se puede hacer reaccionar con un agente de halogenación adecuado, tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo, o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenil-fosfina. El material de partida de 5-fluoro-3,4-dlhidro-quinazolina está comercialmente disponible, o se puede preparar empleando métodos convencionales, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176. Los compuestos de las Fórmulas XI y Q1C(R7)2L1 (un compuesto de la Fórmula V), son compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la literatura, o se pueden preparar mediante procesos convencionales conocidos en este campo.
Los compuestos de la Fórmula X son compuestos comerclalmente disponibles, p se conocen en la literatura, o bien, se pueden preparar mediante procesos convencionales conocidos en la materia. Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula X, en donde Y es O, S, N(R7), OC(R7)2, SC(R7)2, ó N(R7)C(R7)2, se puede preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 2: Esquema de Reacc ión 2 en donde L es un grupo desplazable adecuado como se define anteriormente en la presente (por ejemplo, halógeno, tal como cloro), y Q , X, R5, y n son como se definen anteriormente en la presente, excepto que se protege cualquier grupo funcional, si es necesario, y después de lo cual, se remueve cualquier grupo protector que esté presente por medios convencionales. (i) Los compuestos de la Fórmula XYQ están comercialmente disponibles, o se conocen en la literatura, o bien, se pueden preparar empleando procesos bien conocidos en este campo. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula Q1CH2OH, se pueden preparar empleando métodos conocidos, por ejemplo mediante la reducción del éster correspondiente de la Fórmula Q1COOR, en donde R es, por ejemplo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o bencilo, con un agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio, seguida por hidrólisis de éster. (ii) La reducción del grupo nitro en el paso (¡i) se puede llevar a cabo bajo condiciones convencionales, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica sobre un catalizador de platino/carbón, paladio/carbón, o níquel, el tratamiento con un metal tal como hierro, cloruro de titanio, cloruro de estaño II, ó indio, o el tratamiento con otro agente reductor adecuado, tal como ditionita de sodio. Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula X, en donde Y es OC(R7)2, SC(R7)2, ó N(R7)C(R7)2, se puede preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 3: Esquema de Reacción 3 en donde L2 es un grupo saliente adecuado, en particular halógeno, por ejemplo cloro o bromo, e Y' es O, S, ó N ( R7) . (i) Condiciones análogas a las empleadas en el Proceso ( b ) . (i i) Condiciones análogas a las empleadas en el Esquema de Reacción 2. Los compuestos de la Fórmula X, en donde Y es OC(R7)2, también se pueden preparar mediante el acoplamiento del nitrofenol de partida en el Esquema de Reacción 3, con un compuesto de la Fórmula Q1C(R7)2OH, convenientemente en la presencia de un agente de deshidratación adecuado. Un agente de deshidratación adecuado es, por ejemplo, un reactivo de carbodi-imida, tal como diciclohexil-carbodi-imida o 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida, o una mezcla de un compuesto azoico, tal como azodicarboxilato de dietilo ó de diterbutilo, y una fosfina, tal como trif e n i l-f osf i n a . La reacción convenientemente se lleva a cabo en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un solvente halogenado, tal como cloruro de metileno, cloroformo, o tetracloruro de carbono, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0°C a 150°C, de preferencia en o cerca de la temperatura ambiente. Proceso (b) Un grupo desplazable adecuado, L en el compuesto de la Fórmula V, es como se define anteriormente en la presente en relación con los grupos desplazables en el compuesto de la Fórmula IX descrito anteriormente bajo el Proceso (a). Los grupos desplazables particulares incluyen, por ejemplo, halógeno, tal como cloro, o alcansulfoniloxilo, tal como mesiloxilo. La reacción de la quinazolina de la Fórmula IV con el compuesto de la Fórmula V se lleva a cabo de una manera conveniente en un solvente inerte, tal como un solvente aprótico dipolar, por ejemplo, , -d i m eti I -f ormam id a, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-pirrolidin-2-ona, ó sulfóxido de di metilo, o acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo de una manera conveniente en la presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, una base de amina orgánica, tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetil-amino-piridina, trietil-amína, di-isopropil-etil-amina, N-metil-morfolina, o diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo , por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, o carbonato de calcio, o un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio. Una base particular es, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio. En términos generales, la reacción se lleva a cabo de una manera adecuada a una temperatura de -10°C a 120°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. De una forma conveniente, la reacción de una quinazolina de la Fórmula VI y el compuesto de la Fórmula V se lleva a cabo en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un éter de corona. La quinazolina de la Fórmula IV se puede preparar mediante procesos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo como se muestra en el Esquema de Reacción 4: Esquema de Reacción 4 La reacción del compuesto de la Fórmula Ha con el alcohol de la Fórmula III se puede llevar a cabo empleando condiciones análogas a las descritas en el Proceso (a). El compuesto de la Fórmula lia se puede preparar empleando el proceso descrito en el Esquema de Reacción 1. Cuando R3 y R4 son cada uno metilo, la quinazolina de la Fórmula IV, por ejemplo, también se puede preparar mediante procesos convencionales, como se muestra en el Esquema de Reacción 4a: (i) Se lleva a cabo empleando condiciones análogas a las descritas en el Proceso (a). El compuesto de la Fórmula Na se puede preparar empleando el proceso descrito en el Esquema de Reacción 1. Los alcoholes de la Fórmula Illa son compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la literatura, o bien, se pueden preparar mediante procesos convencionales conocidos en la materia. (iii) La reacción del compuesto de la Fórmula llb con ácido fórmico y formaldeh ido. Esta reacción se conduce de una manera conveniente a una temperatura de 50°C a 120°C, en particular de 80°C a 110°C. La reacción se puede conducir en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo agua. La reacción se puede conducir de una manera alternativa sin un solvente o diluyente.
Proceso (c) Los grupos desplazables adecuados representados por L2 en la quinazolina de la Fórmula VI incluyen halógeno, o un grupo sulfoniloxilo, por ejemplo cloro o bromo, metansulfoniloxilo, o toluensulfoniloxilo. La reacción se lleva a cabo de una manera adecuada en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un solvente o diluyente descrito anteriormente en relación con el Proceso (a). Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura, por ejemplo, de 0°C a 180°C, en particular de 20°C a la temperatura de reflujo del s o I ve n te/d i I uy e n te . De una forma conveniente, la reacción también se puede llevar a cabo mediante el calentamiento de los reactivos en un recipiente sellado, utilizando un aparato de calentamiento adecuado, tal como un calentador de microondas.
La reacción se lleva a cabo de una manera conveniente en la presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, las descritas anteriormente en relación con el Proceso (b), tales como carbonato de ees i o .
Convenientemente, la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un catalizador de yodo, tal como un yoduro de amonio cuaternario, por ejemplo yoduro de tetra-N-butil-amonio.
La quinazolina de la Fórmula VI se puede preparar mediante procesos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo, cuando L2 es cloro en la quinazolina de la Fórmula VI, se puede emplear el Esquema de Reacción 5: Vi Esquema de Reacción 5 (i) ROH es un alcohol adecuado, en donde R es un grupo desplazable en el compuesto de la Fórmula llb. Los grupos adecuados representados por R incluyen, por ejemplo, grupos desplazables por ácido o base. Por ejemplo, los alcoholes adecuados de la Fórmula ROH incluyen 4-metoxi-fenil-metanol y 2,4-dimetoxi-fenil-metanol. La reacción del paso (i) se puede llevar a cabo bajo condiciones análogas a las descritas para el Proceso (a). (¡i) La disociación del grupo R en la posición 5 se puede efectuar mediante el tratamiento con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico o un ácido orgánico, tal como ácido trifluoro-acético. De una manera alternativa, se puede utilizar una base fuerte, por ejemplo hidruro de sodio. La reacción de disociación adecuadamente se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10°C a 50°C, por ejemplo de 25°C a 80°C. Las reacciones de los pasos (i) y (ii) se llevan a cabo adecuadamente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, como se define anteriormente en la presente en relación con el Proceso (a). (iii) Bajo condiciones análogas a las descritas anteriormente para el Proceso (b). El compuesto de la Fórmula II se puede preparar como se describe en el Proceso (a) anterior, por ejemplo como en el Esquema de Reacción 1. Proceso (d) Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor de hidruro, por ejemplo un hidruro de metal alcalino y aluminio, tal como hidruro de litio y aluminio, ácido fórmico, o de preferencia un borohidruro de metal alcalino, tal como borohidruro de sodio, ciano-boro-hidruro de sodio, trietil-borohldruro de sodio, trimetoxi-borohidruro de sodio, y trisacetoxi-borohidruro de sodio, o un borohidruro de amonio cuaternario, tal como trisacetoxi-borohidruro de metil-poliestireno de trietil-amonio macroporoso. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo te t ra h i d rof u ra n o o dietil-éter, para los agentes reductores más poderosos, tales como hidruro de litio y aluminio, y, por ejemplo, cloruro de metileno, o un solvente prótico tal como metanol y etanol para los agentes reductores menos poderosos, tales como triacetoxi-borohidruro de sodio y ciano-borohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo de una manera conveniente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10°C a 100°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. Se puede emplear una aminación reductiva análoga a la descrita anteriormente en el Proceso (d), para introducir un grupo alquilo ó alquilo sustituido sobre un grupo amina primaria o secundaria en un derivado de quinazolina de la Fórmula I, mediante la aminación reductiva con una cetona correspondiente, en la presencia de un agente reductor adecuado. Por ejemplo, para la producción de los compuestos de la Fórmula I en donde R3 ó R4 es metilo, el compuesto correspondiente que contiene un grupo NH ó NH2 se puede hacer reaccionar con formaldehído en la presencia de un agente reductor adecuado, como se describe en lo anterior. La quinazolina de la Fórmula VIH se puede preparar empleando procedimientos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo de acuerdo con el Esquema de Reacción 6: Esquema de Reacción 6 (i) La reacción llevada a cabo bajo condiciones análogas a las empleadas en el Proceso (b). (ii) El compuesto de la Fórmula Vla se puede preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 5.
Proceso (e) Un grupo desplazable adecuado, L3 en el compuesto de la Fórmula IVa, es halógeno, en particular bromo. Un catalizador adecuado es un catalizador de paladio, por ejemplo un catalizador formado In situ mediante la reacción de bis-(dibenciliden-acetona)-paladio y (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)-bis-(difenil-fosfina). La reacción se lleva a cabo de una manera conveniente en la presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato de cesio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter, tal como tet ra h i d rof u ra n o ó 1,4-dioxano.
De una forma adecuada, la reacción se lleva a cabo a una temperatura, por ejemplo, de 0°C a 180°C, en particular de 20°C a la temperatura de reflujo del solvente/diluyente. De una manera conveniente, la reacción también se puede llevar a cabo mediante el calentamiento de los reactivos en un recipiente sellado, utilizando un aparato de calentamiento adecuado, tal como un calentador de microondas. La quinazolina de la Fórmula IV se puede preparar mediante procesos convencionales conocidos en la materia, por ejemplo como se muestra en el Esquema de Reacción IV ó en el Esquema de Reacción IVa. Las aminas de la Fórmula IVa son compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la literatura, o se pueden preparar mediante procesos convencionales conocidos en este campo. Proceso ff) Una fosfina adecuada es trifenil-fosfina, y un compuesto diazoico adecuado es hidrazodicarboxilato de diterbutilo. Sin embargo, una persona experta en este campo, empleando su conocimiento general común, podría fácilmente seleccionar diferentes fosfinas y/o compuestos diazoicos con los cuales conducir la reacción. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo diclorometano. La reacción se lleva a cabo de una manera conveniente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10°C a 1QQ°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. La quinazolina de la Fórmula II se puede obtener mediante procedimientos convencionales, como se describe en lo anterior. Los alcoholes de la Fórmula III son compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la literatura, o bien, se pueden preparar mediante procesos convencionales conocidos en la técnica. El derivado de quinazolina de la Fórmula I se puede obtener a partir de los procesos anteriores en la forma de la base libre, o de una manera alternativa, se puede obtener en la forma de una sal, por ejemplo con el ácido de la Fórmula HL1 ó HL2 cuando L1 y L2 son, por ejemplo, halógeno, tal como cloro. Cuando se desea obtener la base libre a partir de la sal, la sal se puede tratar con una base adecuada, por ejemplo un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio. Los grupos protectores utilizados en los procesos anteriores se pueden seleccionar en general a partir de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos por el químico experto como apropiados para la protección del grupo en cuestión, y se pueden introducir mediante métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden remover mediante cualquier método conveniente, como se describe en la literatura o como es conocido por un químico experto, según sea apropiado para la remoción del grupo protector en cuestión, seleccionándose tales métodos para efectuar la remoción del grupo protector con una alteración mínima de los grupos en cualquier otra parte de la molécula. Los ejemplos específicos de los grupos protectores se dan más adelante para mayor conveniencia, en donde "inferior", por ejemplo, como en alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica de preferencia tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando se dan ejemplos específicos de métodos para remover los grupos protectores más adelante, éstos de una manera similar no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de d e s p ro tecci ó n no mencionados específicamente, por supuesto, está dentro del alcance de la invención. Un grupo protector de carboxilo puede ser el residuo de un alcohol alifático o ari l-al if ático formador de éster, o de un silanol formador de éster (conteniendo este alcohol o silanol de preferencia de 1 a 20 átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos protectores de carboxilo incluyen grupos alquilo (de 1 a 12 átomos de carbono) de cadena recta o ramificada (por ejemplo, isopropilo, y butilo terciario), grupos alcoxilo inferior-alquilo inferior (por ejemplo, metoxi-metilo, etoxi-metilo, e isobutoxi-metilo), grupos aciloxilo inferior-alquilo inferior (por ejemplo, acetoxi-metilo, propioniloxi-metilo , butiriloxi-metilo, y pivaloiloxi-metilo); grupos alcoxilo inferior-carboniloxi-alquilo inferior (por ejemplo, 1 -metoxi-carboniloxi-etilo y etoxi-carboniloxi-etilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo, 4-metoxi-bencilo, 2-nitro-bencilo, 4-nitro-bencilo, benzhidrilo, y ftalidilo); grupos tri-(alquilo i nf e ri o r)-s i I i lo (por ejemplo, trimetil-sililo y terbutil-dimetil-sililo); grupos tri-(alquilo inferior)-silil-alquilo inferior (por ejemplo, trimetil-silil-etilo); y grupos alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) (por ejemplo alilo). Los métodos particularmente apropiados para la remoción de los grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, disociación catalizada por ácido, por base, por metal, o enzimáticamente. Los ejemplos de los grupos protectores de hidroxilo incluyen los grupos alquilo inferior (por ejemplo, butilo terciario), los grupos alquenilo inferior (por ejemplo, aillo); los grupos alcanoílo inferior (por ejemplo, acetilo); los grupos alcoxilo i nf e ri o r-ca rb o n i lo (por ejemplo, terbutoxi-carbonilo); los grupos alqueniloxilo inferior-carbonilo (por ejemplo, aliloxi-carbonilo); los grupos aril-alcoxilo inferior-carbonilo (por ejemplo, b e n ci I ox i- ca r b o n i lo , 4-metoxi- benciloxi-carbonilo, 2-nitro-benciloxi-carbonilo, y 4 - n ¡ t r o -benciloxi-carbonilo); los grupos tri-(alquilo inferior)-sil¡lo (por ejemplo, trimetil-silllo y terbutil-dimetil-sililo), y aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo). Los ejemplos de los grupos protectores de amino incluyen formilo, los grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxi-bencilo, 2-nitro-bencilo, y 2,4-dimetoxi-bencilo, y trifenil-metilo); los grupos di-4-anisil-metilo y furil-metilo; los grupos alcoxilo inferior-carbonilo (por ejemplo, terbutox i -carbonilo); alqueniloxilo inferior-carbonilo (por ejemplo, aliloxi-carbonilo); a r i I -alcoxilo inferior-carbonilo (por ejemplo, benciloxi-carbonilo, 4-metoxi-benciloxi-carbonilo, 2-nitro-benciloxi-carbonilo, y 4 -nitro-benciloxi-carbonilo); los grupos alcanoiloxilo inferior-alquilo (por ejemplo, pivaloiloxi-metilo); los grupos trialquil-sililo (por ejemplo, trimetil-sililo y terbutil-dimetil-sililo); alquilideno (por ejemplo, metilideno), y los grupos bencilideno y bencilideno sustituido. Los métodos apropiados para la remoción de los grupos protectores de hidroxilo y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácido, por base, por metal, o enzimáticamente para grupos tales como 2-nitro-benciloxi-carbonilo, la hidrogenación para grupos tales como bencilo, y f otolíticamente para grupos tales como 2-nitro-benciloxi-carbonilo. Por ejemplo, se puede remover un grupo protector de terbutoxi-carbonilo a partir de un grupo amino mediante una hidrólisis catalizada por ácido utilizando ácido trifluoroacético. Refiérase el lector a Advanced Organic Chemistry, 4a Edición, por J. March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para una guía general sobre las condiciones de reacción y los reactivos, y a Protective Groups Inorganic Synthesis, 2a Edición, por T. Greene y colaboradores, también publicado por John Wiley & Sons, para una guía general sobre los grupos protectores. Se apreciará que algunos de los diferentes sustituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención, se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática convencionales, o se pueden generar mediante modificaciones convencionales de los grupos funcionales, ya sea antes de, o inmediatamente en seguida de los procesos mencionados anteriormente, y como tales, se incluyen en el aspecto del proceso de la invención. Estas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes, y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para estos procedimientos son bien conocidos en el campo químico. Los ejemplos particulares de las reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio (bajo condiciones Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de las modificaciones incluyen la oxidación de tioalquilo o alquil-sulfinilo o alquil-sulfonilo; la sustitución de un grupo NH en Q1 mediante la reacción con un haluro de alquilo opcional mente sustituido. Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido, se puede obtener, por ejemplo, mediante la reacción de este derivado de quinazolina con un ácido adecuado, utilizando un procedimiento convencional. Como se menciona anteriormente en la presente, algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden contener uno o más centros quirales, y por consiguiente, pueden existir como estereoisomeros (por ejemplo, cuando R1 y/o R2 es alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)). Los estereoisomeros se pueden separar empleando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionaria. Los enantiómeros se pueden aislar mediante la separación de un racemato, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria, resolución, o HPLC. Los diaestereómeros se pueden aislar mediante separación en virtud de las propiedades físicas diferentes de los diaestereoisómeros, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria, HPLC, o cromatografía por evaporación instantánea. De una manera alternativa, se pueden hacer estereoisómeros particulares mediante la síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales bajo condiciones que no causen racemización o epimerización, o mediante derivación, con un reactivo quiral. Cuando se aisla un estéreo i somero específico, se aisla de una manera adecuada sustancialmente libre de otros estereoisómeros, por ejemplo conteniendo menos del 20 por ciento, en particular menos del 10 por ciento, y más particularmente menos del 5 por ciento en peso de otros estereoisómeros. En la sección anterior relacionada con la preparación del compuesto de la Fórmula I, la expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermediarios, o productos, de una manera que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado. Las personas expertas en la materia apreciarán que, con el objeto de obtener los compuestos de la invención de una manera alternativa, y en algunas ocasiones más conveniente, los pasos de procesos individuales mencionados anteriormente en la presente se pueden llevar a cabo en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden llevar a cabo en una etapa diferente de la ruta global (es decir, las transformaciones químicas se pueden llevar a cabo sobre intermediarios diferentes de los asociados anteriormente en la presente con una reacción particular).
Ensayos Biológicos Se evaluaron las actividades inhibidoras de los compuestos en ensayos de quinasa de proteína tirosina sin células, así como en ensayos de proliferación basados en células, antes de evaluar su actividad ¡n vivo en estudios de xenoinjertos. a) Ensayos de Fosforilación de Quinasa de Proteína Tirosina Esta prueba mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la fosforilación de un sustrato de polipéptido que contiene tirosina mediante una enzima seleccionada a partir de la quinasa EGFR y de la quinasa erbB2. Los fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR y erbB2 (números de acceso X00588 y X03363, respectivamente), se clonaron y se expresaron en el sistema de baculovirus/Sf 21. Se prepararon lisados a partir de estas células mediante el tratamiento con un regulador de lisis helado (ácido N-hidroxi-etil-piperizin-N'-2-etan-sulfónico (HEPES) 20 mM, pH de 7.5, NaCI 150 mM, glicerol al 10 por ciento, Tritón X-100 al 1 por ciento, MgCI2 1.5 mM, b i s - ( ß -amino-etil-éter) de etilenglicol 1 mM, ácido N ' , N ' , ' , N '-tetra-acético (EGTA), más inhibidores de proteasa, y luego se aclararon mediante centrifugación. Se determinó la actividad de quinasa constitutiva de estas proteínas re co m b i n a ntes por su capacidad para fosforilar un péptido sintético (formado de un copolímero aleatorio de ácido glutámico, alanina, y tirosina, en la proporción de 6:3:1). De una manera específica, las inmunoplacas de 96 pozos MaxisorbMR se recubrieron con el péptido sintético (0.2 microgramos de péptido en una solución de 200 microlitros de suero regulado con fosfato (PBS), e incubado a 4°C durante la noche). Las placas se lavaron en HEPES 50 mM, pH de 7.4 a temperatura ambiente, para remover cualquier exceso de péptido sintético no enlazado. Las actividades de EGFR ó erbB2 se evaluaron mediante incubación en placas recubiertas de péptido durante 20 minutos a temperatura ambiente en HEPES 100 mM, pH de 7.4 a temperatura ambiente, trifosfato de adenosina (ATP) en una concentración Km para la enzima respectiva, MnCI2 10 mM, Na3V04 0.1 mM, DL-ditioeritritol (DTT) 0.2mM, Tritón X-100 al 0.1 por ciento, con el compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo (concentración final del 2.5 por ciento). Las reacciones se terminaron mediante la remoción de los componentes líquidos del ensayo, seguida por lavado de las placas con PBS-T (suero regulado con fosfato con Tween 20 al 0.5 por ciento). El producto de fosfo-péptido inmovilizado de la reacción se detectó mediante métodos inmunológicos. Primeramente, las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpos primarios anti-f osf oti ro s i n a que se reprodujeron en el ratón (4G10 de Upstate Biotech nology). En seguida de un extenso lavado, las placas se trataron con anticuerpo secundario de oveja antiratón conjugado con peroxidasa de rábano (HRP) (NXA931 de Amersham) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de un lavado adicional, se midió la actividad de la peroxidasa de rábano en cada pozo de la placa colorimétricamente, utilizando cristales de sal de 22'-azino-di-[sulfonato de 3-etil-benzotiazolina (6)]-diamonio (ABTSMR de Roche) como un sustrato. La cuantificación del desarrollo de color, y por lo tanto, de la actividad enzimática, se logró mediante la medición de la absorbencia a 405 nanómetros en un lector de microplacas Molecular Devices ThermoMax. La inhibición de quinasa para un compuesto dado se expresó como un valor IC50. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración del compuesto que se requirió para dar una inhibición del 50 por ciento de la fosforilación en este ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más ATP) y negativo (vehículo menos ATP). b) Ensayo de Proliferación de Células H16N-2 Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la roliferación impulsada por herregulina ß ó EGF de las células H16N-2. Estas células epiteliales no neoplásticas responden de una manera prolif erativa al estímulo con cualquiera de EGF ó herregulina ß (Ram, G.R. y Ethier, S. P. (1996) Cell Growth and Differentiation , 7, 551-561), se aislaron en tejido mamario humano (Band, V. y Sager, R. Tumour progression in breast cáncer. En: J. S. Rhim y A. Dritschilo (editores), Neoplastic Transformation in human Cell Culture, páginas 169-178. Clifton, NJ: Humana Press, 1991), y se obtuvieron en el Dana-Farber Cáncer Institute, 44 Binney Street, Boston, Massachusetts 02115. Las células H16N-2 se cultivaron rutinariamente en un medio de cultivo (una mezcla de 1 :1 de Gibco F12 y medio aMEM de Ham conteniendo suero fetal del becerro al 1 por ciento, HEPES 10 m M , 1 m i c ro g ra m oí m i I i l i t ro de insulina, 12.5 nanogramos/mililitro de EGF, hidrocortisona 2.8 µ?, estradiol 2 mM, ácido ascórbico 5 mM, 10 microgramos/mililitro de transferrina, fosfoetanolamina 0.1 mM, selenita de sodio 15 mM, glutamina 2 mM, tri-yodo-trinoína 10 nM, 35 microgramos/mililitro de extracto de pituitaria bovina, y etanolamina 0.1 mM) a 37°C en una incubadora de aire con C02 al 7.5 por ciento. Las células se cosecharon a partir de los matraces de suministro utilizando tripsina/ácido etil-amin-diamin-tetra-acético (EDTA). La densidad celular se midió utilizando hemocitómetro, y la viabilidad se calculó utilizando una solución de azul de tripano antes de sembrarse en una densidad de 1.0 x 103 células por pozo de una placa de 96 pozos en el medio anterior a 37°C en C02 al 7.5 por ciento, y se dejó asentarse durante 72 horas. En seguida de esto, las células se agotaron de suero durante 24 horas después de la adición de un medio de agotamiento (una mezcla de 1:1 de Gibco F12 y un medio aMEM de Ham conteniendo HEPES 10 mM, estradiol 2 mM, ácido ascórbico 5 µ?, 10 microgramos/mililitro de transferrina, fosfoetanolamina 0.1 mM, selenita de sodio 15 mM, glutamina 2 mM, y etanolamina 0.1 mM), y se incubaron a 37°C en C02 al 7.5 por ciento. Luego las células se trataron con o sin el compuesto en un intervalo de concentraciones en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 por ciento final) durante 2 horas antes de la adición del ligando exógeno (en una concentración final de 100 nanogramos/mililitro de herregulina ß, o de 5 nanogramos/-mililitro de EGF), y de la incubación tanto con el ligando como con el compuesto en un volumen total de 200 microlitros durante 4 días a 37°C en C02 al 7.5 por ciento. En seguida del período de incubación, se determinaron los números de células mediante la adición de 50 microlitros de bromuro de 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolio ( TT) (suministro de 5 miligramos/mililitro), y se incubaron a 37°C en una incubadora de aire con C02 al 7.5 por ciento durante 2 horas. Luego se removió la solución de MTT de las células mediante aspiración, las cuales luego se dejaron secar al aire y se disolvieron después de la adición de 100 microlitros de sulfóxido de dimetilo. La absorbencia de estas células solubilizadas se leyó a 540 nanómetros para cuantificar la biomasa celular. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor IC50. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración del compuesto que se requirió para dar una inhibición del 50 por ciento de la proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más ligando) y negativo (vehículo menos ligando), c) Ensayo de Xenoinjerto de BT-474 in vivo Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir el crecimiento de un xenoinjerto de células tumorales BT-474 (carcinoma mamario humano obtenido del Dr. Baselga, Laboratorio Recerca Oncológica, Paseo Valí D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, España) en ratones atímicos suizos hembras (Alderley Park, genotipo nu/nu) (Baselga, J. y colaboradores, (1998) Cáncer Research , 58, 2825-2831 ). Los ratones atímicos suizos hembras (genotipo nu/nu) se reprodujeron y se mantuvieron en Alderley Park en aisladores a presión negativa (PFI Systems, Ltd.). Los ratones se alojaron en una instalación con barrera, con ciclos de 12 horas de luz/oscuridad, y se les proporcionó alimento y agua esterilizados al gusto. Todos los procedimientos se llevaron a cabo en ratones de cuando menos 8 semanas de edad. Los xenoinjertos de células tumorales BT-474 se establecieron en el flanco trasero de los ratones donadores mediante inyecciones subcutáneas de 1 x 107 células recién cultivadas en 100 microlitros de medio exento de suero con Matrigel al 50 por ciento por animal. En el día 14 después del implante, los ratones se seleccionaron aleatoriamente en grupos de 10 antes del tratamiento con el compuesto o el control de vehículo que se administró una vez al día en 0.1 mililitros/kilogramo de peso corporal. El volumen del tumor se evaluó dos veces a la semana mediante medición bilateral con calibre Vernier, utilizando la fórmula: (longitud x anchura) x (longitud x anchura) x (tt/6), en donde la longitud fue el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura fue la perpendicular correspondiente. Se calculó la inhibición del crecimiento desde el principio del tratamiento mediante la comparación de los cambios medios en el volumen del tumor para los grupos de control y tratados, y se evaluó el significado estadístico entre los dos grupos utilizando una prueba f de Student. d) Ensayo de Inhibición del Canal de Potasio Codificado por hERG Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la corriente de cola que fluye a través del canal de potasio codificado por el gen relacionado con éter-a-go-go humano (hERG). Se cultivaron células de riñon embrionario humano (HEK) que expresan el canal codificado por hERG en un Medio Eagle esencial mínimo (EMEM; Sigma-AIdrich, catálogo número M2279), complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento (Labtech International; producto número 4-101-500), complemento sin suero M1 al 10 por ciento (Egg Technologies; producto número 70916), y 0.4 miligramos/mililitro de geneticina G418 (Sigma-AIdrich; catálogo número G7034). Uno o dos días antes de cada experimento, las células se separaron de los matraces de cultivo de tejido con Accutase (TCS Biologicals) empleando métodos de cultivo de tejido convencionales. Luego se pusieron sobre cubreobjetos de vidrio descansando en los pozos de una placa de 12 pozos, y se cubrieron con 2 mililitros de medio de crecimiento. Por cada célula registrada, se colocó un cubreobjetos de vidrio que contenía a las células en el fondo de una cámara Perspex que contenía la solución del baño (ver más adelante) a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C). Esta cámara se fijó a la plataforma de un microscopio de contraste de fases invertido. Inmediatamente después de colocar el cubreobjetos en la cámara, se perfundió la solución del baño en la cámara desde un depósito alimentado por gravedad durante 2 minutos a una velocidad de aproximadamente 2 mililitros/minuto. Después de este tiempo, se detuvo la perfusión. Una pipeta de parche hecha de tubería de vidrio de borosilicato (GC120F, Harvard Apparatus) utilizando un jalador de micropipeta P-97 (Sutter Instrument Co.), se llenó con solución de pipeta (ver más adelante en la presente). La pipeta se conectó a la plataforma cabezal del amplificador de sujetador de parche (Axopatch 200B, Axon Instruments) mediante un alambre de plata/cloruro de plata. Se conectó la tierra de la plataforma cabezal al electrodo de tierra. Éste consistió en un alambre de plata/cloruro de plata empotrado en ágar al 3 por ciento hecho con cloruro de sodio al 0.85 por ciento. La célula se registró en la configuración de célula entera de la técnica del sujetador de parche. En seguida de "incursionar", lo cual se hizo en un potencial de sostenimiento de -80 mV (establecido por el amplificador), y el ajuste apropiado de los controles de resistencia y capacitancia en serie, se utilizó el software de electrofisiología (Clampex, Axon Instruments) para establecer un potencial de sostenimiento (-80 mV), y para suministrar un protocolo de voltaje. Este protocolo se aplicó cada 15 segundos, y consistió en un paso de un segundo hasta +40 mV, seguido por un paso de un segundo hasta -50 mV. La respuesta de corriente a cada protocolo de voltaje impuesto fue filtrada en paso bajo mediante el amplificador a 1 kHz. Luego se adquirió la señal filtrada, en línea, mediante la digitalización de esta señal análoga desde el amplificador con un convertidor de análogo a digital. Entonces se capturó la señal digitalizada en una computadora que ejecutaba el software Clampex (Axon Instruments). Durante el potencial de sostenimiento y el paso hasta + 40 mV, la corriente se muestreó a 1 kHz. Entonces se estableció la velocidad de muestreo hasta 5 kHz para el resto del protocolo de voltaje. Las composiciones, el pH, y la osmolaridad de la solución del baño y de la pipeta, se tabulan en seguida.
Se registró la amplitud de la corriente de cola del canal de potasio codificado por hERG en seguida del paso desde +40 mV hasta -50 mV en línea mediante el software Clampex (Axon Instruments). En seguida de la estabilización de la amplitud de la corriente de cola, se aplicó a la célula la solución del baño que contenía al vehículo para la sustancia de prueba. La provisión de la aplicación del vehículo no tuvo un efecto significativo sobre la amplitud de la corriente de cola, y entonces se construyó una curva de efecto de concentración acumulativa para el compuesto. El efecto de cada concentración del compuesto de prueba se cuantificó mediante la expresión de la amplitud de la corriente de cola en la presencia de una concentración dada del compuesto de prueba como un porcentaje de aquélla en la presencia del vehículo. La potencia del compuesto de prueba (IC50) se determinó ajusfando el porcentaje de los valores de inhibición que formaban el efecto de la concentración a una ecuación de Hill de cuatro parámetros, utilizando un paquete de ajuste de datos estándar. Si el nivel de inhibición visto en la concentración de prueba más alta no excedía del 50 por ciento, no se producía ningún valor de potencia, y se citaba un valor de porcentaje de inhibición a esa concentración. e) Ensayo de Células Fosfo-erbB2 del Clon 24 Este ensayo de punto final de inmunofluorescencia, mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7 (carcinoma de mama), que se generó mediante la transfección de células MCF7 con el gen erbB2 de longitud completa, empleando métodos convencionales, para dar una línea celular que sobreexpresa la proteína erbB2 de tipo silvestre de longitud completa (posteriormente en la presente, las células del 'Clon 24').
Las células del Clon 24 se cultivaron en un medio de crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco exento de rojo de fenol (D EM) conteniendo suero bovino fetal al 10 por ciento, glutamina 2 mlvl, y 1.2 miligramos/mililitro de G418) en una incubadora de aire con C02 al 7.5 por ciento a 37°C. Las células se cosecharon a partir de los matraces de suministro T75, lavando una vez en PBS (suero regulado con fosfato, pH de 7.4, Gibco No. 10010-015(, y se cosecharon utilizando 2 mililitros de tripsina (1.25 rniIigramos/mililitro)/ácido etil-amin-diamina-tetra-acético (EDTA) (0.8 miligramos/mililitro). Las células se volvieron a suspender en el medio de crecimiento. La densidad celular se midió utilizando un hemocitómetro, y la viabilidad se calculó utilizando una solución de Azul de Tripano antes de diluirse adicionalmente en el medio de crecimiento, y se sembraron a una densidad de 1 x 104 células por pozo (en 100 microlitros) en placas de 96 pozos de fondo transparente (Packard, No. 6005182). Tres días más tarde, se removió el medio de crecimiento de los pozos, y fue reemplazado con 100 microlitros de medio de ensayo (DMEM exento de rojo de fenol, glutamina 2 mM, 1.2 miligramos/mililitro de G418), ya sea con o sin el compuesto inhibidor de erbB. Las placas se regresaron a la incubadora durante 4 horas, y luego se agregaron 20 microlitros de solución de formaldehído al 20 por ciento en suero regulado con fosfato a cada pozo, y la placa se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solución fijadora se removió con una pipeta de múltiples canales, se agregaron 100 microlitros de suero regulado con fosfato a cada pozo, y luego se removieron con la pipeta de múltiples canales, y entonces se agregaron 50 microlitros de suero regulado con fosfato a cada pozo. Entonces las placas se sellaron y se almacenaron durante hasta dos semanas a 4°C. El inmunoteñido se llevó a cabo a temperatura ambiente. Los pozos se lavaron una vez con 200 microlitros de suero regulado con f osfato/Tween 20 (hecho mediante la adición de una bolsa de suero regulado con fosfato/polvo seco Tween (Sigma, No. P3563) a 1 litro de H20 doblemente destilada), utilizando un lavador de placas, y luego se agregaron 200 microlitros de Solución de Bloqueo (leche descremada y deshidratada Marvel al 5 por ciento (Nestle) en suero regulado con f osfato/Tween 20), y se incubaron durante 10 minutos. La solución de bloqueo se removió utilizando un lavador de placas, y se agregaron 200 microlitros de Tritón X-100 al 0.5 por ciento/suero regulado con fosfato, para permeabilizar las células. Después de 10 minutos, la placa se lavó con 200 microlitros de suero regulado con f osfato/Tween 20, y luego se agregaron 200 microlitros de solución de bloqueo una vez más, y se incubaron durante 15 minutos. En seguida de la remoción de la solución de bloqueo con un lavador de placas, se agregaron 30 microlitros de anticuerpo policlonal de conejo anti-lgG de fosfo-erbB2 (epítopo fosfo-Tyr 1248, Santa Cruz, No. SC-12352-R), diluido a 1:250 en solución de bloqueo, a cada pozo, y se incubó durante 2 horas. Luego se removió esta solución de anticuerpo primario de los pozos utilizando un lavador de placas, seguido por dos lavados con 200 microlitros de suero regulado con fosfato/Tween 20 utilizando un lavador de placas. Entonces se agregaron a cada pozo 30 microlitros de anticuerpo secundario de cabra anti-lgG de conejo (Alexa-Fluor 488 (Molecular Probes, No. A-11008), diluido a 1 :750 en solución de bloqueo. De ahora en adelante, siempre que fuera posible, las placas se protegían de la exposición a la luz en esta etapa, sellando con cinta de respaldo negra. Las placas se incubaron durante 45 minutos, y luego se removió la solución de anticuerpo secundario de los pozos, seguido por dos lavados con 200 microlitros de suero regulado con fosfato/Tween 20 utilizando un lavador de placas. Entonces se agregaron 100 microlitros de suero regulado con fosfato a cada placa, se incubaron durante 10 minutos, y luego se removieron utilizando un lavador de placas. Después se agregaron 100 microlitros adicionales de suero regulado con fosfato a cada placa, y entonces, sin una incubación prolongada, se removieron utilizando un lavador de placas.
Luego se agregaron 50 microlitros de suero regulado con fosfato a cada pozo, y las placas se volvieron a sellas con cinta de respaldo negra, y se almacenaron durante hasta 2 días a 4°C antes del análisis. Se midió la señal de fluorescencia en cada pozo utilizando un Acumen Explorer Instrument (Acumen Bioscience Ltd.,), un lector de placas que se puede utilizar para cuantificar rápidamente las características de las imágenes generadas por la exploración son láser. El instrumento se estableció para medir el número de objetos fluorescentes arriba de un valor umbral previamente establecido, y esto proporcionó una medida del estado de fosforilación de la proteína erbB2. Los datos de respuesta a la dosis de fluorescencia obtenidos con cada compuesto se exportaron hasta µ? paquete de software adecuado (tal como Origin), para llevar a cabo el análisis de ajuste de la curva. La inhibición de la fosforilación de erbB2 se expresó como un valor IC50- Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración del compuesto que se requirió para dar una inhibición del 50 por ciento de la señal de fosforilación de erbB2. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural, como se esperaba, en general, se puede demostrar la actividad que tienen los compuestos de la Fórmula I en las siguientes concentraciones o dosis, en una o más de las pruebas (a), (b), (c) y (e) anteriores: Prueba (a): IC50 en el intervalo, por ejemplo, de 0.001 a 10 µ?; 5 Prueba (b): IC50 en el intervalo, por ejemplo, de 0.001 a 20 µ?; Prueba (c): Actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1 a 200 miligramos/kilogramo/día; Prueba (e): IC50 en el intervalo, por ejemplo, de ]0 0.001 a 3 µ?. No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable alguna en la Prueba (d) en la dosis efectiva para los compuestos probados de la presente invención. De conformidad con lo anterior, no se esperan efectos 15 toxi co I óg i co s indeseados cuando se administra un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente, en los intervalos de dosificación definidos posteriormente en la presente. 20 A manera de ejemplo, la siguiente tabla ilustra la actividad de los compuestos representativos de acuerdo con la invención. La columna 2 de la tabla muestra los datos IC50 para la inhibición de la fosforilación de un sustrato de polipéptido que contiene tirosina mediante quinasa erbB2 en „, la Prueba (a) descrita anteriormente; la columna 3 de la tabla muestra los datos de IC50 para la inhibición de la fosforilación de un sustrato de polipéptido que contiene tirosina mediante la quinasa EGFR en la Prueba (a) descrita anteriormente; y la columna 4 de la tabla muestra los datos de IC50 para la inhibición de la fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7 (carcinoma de mama) en la Prueba (e) descrita anteriormente: De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables o granulos, jarabes, o elíxires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administrarse mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administrarse mediante insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido), o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, o intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal). Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en este campo. Por consiguiente, las composiciones pretendidas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes, y/o conservadores. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosificación, necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación pretendida para administración oral a seres humanos, generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 miligramos a 0.5 gramos del agente activo (más adecuadamente de 0.5 a 100 miligramos, por ejemplo de 1 a 30 miligramos) mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 98 por ciento en peso de la composición total. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un derivado de quinazolina de la Fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o del paciente, y la vía de administración, de acuerdo con los principios de medicina bien conocidos. En la utilización de un derivado de quinazolina de la Fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos, en general se administrará de tal manera que se reciba una dosis diaria en el Intervalo, por ejemplo, de 0.1 miligramos/kilogramo a 75 miligramos/kilogramo de peso corporal, dada, si se requiere, en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee la vía parenteral. Por consiguiente, por ejemplo, para la administración intravenosa, en general se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 miligramos/kilogramo a 30 miligramos/kilogramo de peso corporal. De una manera similar, para administrarse mediante inhalación, se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0.05 miligramos/kilogramo a 25 miligramos/kilogramo de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración oral, en particular en forma de tableta. Típicamente, las formas de 5 dosificación unitaria contendrán de aproximadamente 0.5 miligramos a 0.5 gramos de un compuesto de esta invención. Hemos encontrado que los compuestos de la presente invención poseen propiedades anti-proliferativas, tales como propiedades contra el cáncer, que se cree que se •¡Q presentan por su actividad inhibidora de quinasa de tirosina receptora de erbB2. Además, algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor contra la quinasa de tirosina receptora de erbB2 que contra otras enzimas de quinasa de tirosina, en 15 particular la quinasa de tirosina EGFR. Estos compuestos poseen suficiente potencia contra la quinasa de tirosina receptora de erbB2, para que se puedan utilizar en una cantidad suficiente para inhibir la quinasa de tirosina receptora de erbB2, mientras que demuestran poca actividad, 20 o una actividad significativamente más baja, contra otras quinasas de tirosina, tales como EGFR. Estos compuestos probablemente son útiles para la inhibición selectiva de la quinasa de tirosina receptora de erbB2, y probablemente son útiles para el tratamiento efectivo, por ejemplo, de tumores impulsados por erbB2. De conformidad con lo anterior, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas solas o en parte por las quinasas de tirosina receptoras de erbB2, es decir, los compuestos se 5 pueden utilizar para producir un efecto inhibidor de quinasa de tirosina receptora de erbB2 en un animal de sangre caliente que necesite dicho tratamiento. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de células malignas, caracterizado por la Q inhibición de la quinasa de tirosina receptora de erbB2. En particular, los compuestos de la invención se pueden utilizar para producir un efecto anti-proliferativo y/o pro-apoptótico y/o anti-invasivo, mediado solo o en parte por la inhibición de las quinasas de tirosina receptoras de erbB2. En 5 particular, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o en el tratamiento de los tumores que sean sensibles a la inhibición de la quinasa de tirosina receptora de erbB2 que está involucrada en los pasos de transducción de señales que impulsan la 0 proliferación y la sobrevivencia de estas células tumorales. De conformidad con lo anterior, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento y/o en la prevención de un número de trastornos hiperproliferativos, al proporcionar un efecto anti-„ proliferativo. Estos trastornos incluyen, por ejemplo, psoriasis, hiperplasia prostética benigna (BPH), ateroesclerosis , y restenosis, y en particular, tumores impulsados por quinasa de tirosina receptora de erbB2. Estos tumores benignos o malignos pueden afectar a cualquier 5 tejido, e incluyen tumores no sólidos, tales como leucemia, mieloma múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por ejemplo tumores del conducto biliar, óseos, de vejiga, de cerebro/sistema nervioso central, de mama, colo-rectales, cervicales, e n d o m et r ia I es , gástricos, de cabeza y cuello, 20 hepáticos, de pulmón, de músculo, neuronales, esofágicos, de ovarios, pancreáticos, de membranas pleurales/- peritoneales, de próstata, renales, de piel, testiculares, de tiroides, uterinos, y vulvares. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina 15 de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento. Por consiguiente, de conformidad con este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente 20 aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto a n t i - p ro I if e ra t i vo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De conformidad con una característica adicional de „<. este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, ó una 5 sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 0 para utilizarse en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-proliferativo, cuyo efecto se produzca solo o en parte mediante la inhibición de la quinasa de tirosina receptora de erbB2 en un animal de o sangre caliente, tal como el hombre. De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto anti-proliferativo, cuyo efecto se produce solo o en parte mediante la inhibición de la quinasa de , tirosina receptora de erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la producción de un efecto anti-p ro I if e ra t ¡ vo , cuyo efecto se produce solo o en parte mediante la inhibición de la quinasa de tirosina receptora de erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o condición médica (por ejemplo, un cáncer como se menciona en la presente) mediada sola o en parte por la quinasa de tirosina receptora de erbB2. De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o condición médica (por ejemplo, un cáncer como se menciona en la presente) mediada sola o en parte por la quinasa de tirosina receptora de erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este animal, una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o condición médica (por ejemplo, un cáncer como se menciona en la presente) mediada sola o en parte por la quinasa de tirosina receptora de erbB2. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la prevención o en el tratamiento de los tumores que sean sensibles a la inhibición de la quinasa de tirosina receptora e erbB2 que está involucrada en los pasos de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales. De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o el tratamiento de los tumores que sean sensibles a la inhibición de la quinasa de tirosina receptora de erbB2, que está involucrada en los pasos de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o sobrevivencia de células tumorales en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite dicho tratamiento, e! cual comprende administrar a este animal, una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la prevención o el tratamiento de los tumores que sean sensibles a la inhibición de la quinasa de tirosina receptora de erbB2, que está involucrada en los pasos de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o sobrevivencia de las células tumorales. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la provisión de un efecto inhibidor de quinasa de tirosina receptora de e rb B2- De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de quinasa de tirosina receptora de erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este animal, una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I , o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la provisión de un efecto inhibidor de quinasa de tirosina receptora de erbB2. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la provisión de un efecto inhibidor de quinasa erbB2 selectivo. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de quinasa erbB2 selectivo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este animal, una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la provisión de un efecto inhibidor de quinasa erbB2 selectivo. "Un efecto inhibidor de quinas erbB2 selectivo" significa que el derivado de quinazolina de la Fórmula I es más potente contra la quinasa de tirosina receptora de erbB2 de lo que lo es contra otras quinasas. En particular, el derivado de quinazolina de la Fórmula I es más potente contra la quinasa receptora de erbB2 de lo que lo es contra la quinasa de tirosina EGFR. Por ejemplo, en un ensayo celular (tal como el ensayo de H16N-2 descrito en la presente), el derivado de quinazolina de la Fórmula I es cuando menos cinco veces, de preferencia cuando menos 10, más preferiblemente cuando menos 100 veces más potente contra la proliferación impulsada por quinasa de tirosina receptora de erbB2 de lo que lo es contra la proliferación impulsada por la quinasa de tirosina EGFR, como se determine a partir de los valores IC50 relativos.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado a partir de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de conducto biliar, de hueso, de vejiga, de cerebro/sistema nervioso central, de mama, colo-rectal, cervical, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, de músculo, neuronal, esofágico, de ovarios, pancreático, de membranas pleurales/peritoneales, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino, y vulvar. De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado a partir de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer del conducto biliar, de hueso, de vejiga, de cerebro/sistema nervioso central, de mama, colo-rectal, cervical, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, de músculo, neuronal, esofágico, de ovarios, pancreático, de membranas pleurales/peritoneales, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino, y vulvar en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este animal, una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado a partir de leucemia, mieloma múltiple, Iinfoma, cáncer del conducto biliar, de hueso, de vejiga, de cerebro/sistema nervioso central, de mama, colo-rectal, cervical, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, de músculo, neuronal, esofágico, de ovarios, pancreático, de membranas pleurales/peritoneales, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino, y vulvar. El tratamiento anti-proliferatlvo definido anteriormente en la presente, se puede aplicar como la única terapia, o puede involucrar, en adición al derivado de quinazolina de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Esta quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumo ra I e s : (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en la oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfam ida, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfano, y nitroso-ureas); a n ti m e ta bo I ¡tos (por ejemplo, antifolatos, tales como fluoro-pirimidinas como 5-fluoro-uracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina-arabinosida, e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina , daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina, y vinorelbina, y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecano, y camptotecina); (¡i) agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremif eno , raloxifeno, droloxifeno, y yodoxifeno), regulador para reducir el receptor de estrógeno (por ejemplo, f u I vestra nt), anti-andrógenos (por ejemplo, bicaiutamida, flutamida, nilutamida, y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ó agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina, y buserelina), p rogestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol, y exemestano), e inhibidores de 5a-reductasa, tales como finasterida; (Mi) agentes que inhiban la invasión de células de cáncer (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastato, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de uroquinasa); (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo estos inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos del receptor de factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [HerceptinMR], y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225], inhibidores de f a r n es i l-t ra n sf e ra s a , inhibidores de quinasa de tirosina, e inhibidores de quinasa de serina/treonina, por ejemplo otros inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de la quinasa de tirosina de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-metoxi-6-(3-morfolino-propoxi)-quinazoI¡n-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774), y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(3-morfolino-propoxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas, y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; (v) agentes anti-angiogénicos, tales como aquéllos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [AvastinMR), compuestos tales como los que se dan a conocer en las Solicitudes de Patentes Internacionales Números WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, y WO 98/13354), y los compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de integrina a?d3, y angíostatina); (vi) agentes de daño vascular como Combretastatina A4, y los compuestos que se dan a conocer en las Solicitudes de Patentes Internacionales Números WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434, y WO02/08213; (vii) terapias anti-sentido, por ejemplo aquéllas que se dirigen hacia los objetivos enlistados anteriormente, tales como ISIS 2503, un anti-sentido anti-ras; (viii) planteamientos de terapia genética, incluyendo, por ejemplo, planteamientos para reemplazar genes aberrantes, tales como p53 aberrante ó BRCA1 ó BRCA2 aberrantes, planteamientos de GDEPT (terapia de profármaco enzimático dirigido al gen) tales como los que utilizan desaminasa de citosina, quinasa de timidina, o una enzima de nitro-reductasa bacteriana, y planteamientos para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o a la radioterapia, tales como terapia genética de resistencia a múltiples fármacos; y (¡x) planteamientos de inmunoterapia, incluyendo, por ejemplo, los planteamientos ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citoquinas, tales como interleucina 2, ¡nterleucina 4, o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, planteamientos para reducir la anergia de células T; planteamientos que utilizan células inmunes transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citoquina; planteamientos que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquina, y planteamientos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. Este tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, en secuencia, o separada de los componentes individuales del tratamiento. Estos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente en la presente, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. De conformidad con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define anteriormente en la presente, y un agente anti-tumoral adicional como se define anteriormente en la presente, para el tratamiento conjunto de cáncer.
Aunque los compuestos de la Fórmula I son primordialmente valiosos como agentes terapéuticos para utilizarse en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de las quinasas de proteína tirosina receptoras de erbB2. Por consiguiente, son útiles como estándares farmacológicos para utilizarse en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas, y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
Ahora se ilustrará la invención mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los cuales, a menos que se informe de otra manera: (i) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18°C a 25°C; (ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4,000 paséales; 4.5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60°C; (iii) cromatografía significa cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice; la cromatografía de capa delgada (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; (iv) en general, el curso de las reacciones que seguido por cromatografía de capa delgada y/o LC-MS analítica, y los tiempos de reacción se dan solamente para ilustración; (v) los productos finales tuvieron espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN) y/o datos espectrales de masas satisfactorios; (vi) los rendimientos se dan solamente para ilustración, y no son necesariamente aquéllos que se pueden obtener mediante un desarrollo de proceso diligente; las preparaciones se repitieron si se requería más material; (vii) cuando se dan, los datos de resonancia magnética nuclear están en la forma de valores delta para los protones de diagnóstico mayores, dados en partes por millón (ppm) en relación con tetrametil-silano (T S) como un estándar interno, determinados a 300 MHz, utilizando sulfóxido de dimetilo perdeuterado (DMSO-d6) como el solvente, a menos que se indique de otra manera; se han utilizado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; b, amplio; ( i i i ) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan unidades y símbolos del sistema internacional; (ix) las proporciones de solventes se dan en términos de volumenivolumen (v/v); y (x) los espectros de masas se ejecutaron con una energía de electrones de 70 voltios-electrones en el modo de ionización química (Cl), utilizando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó mediante impacto de electrones (El), bombardeo rápido de átomos (FAB), o electropulverización (ESP); se dan los valores para m/z; en general, solamente se reportan los iones que indican la masa progenitora; y, a menos que se informe de otra manera, el ion de masa citado es (MH) + , que se refiere al ion de masa protonado; la referencia a M+ es al ion de masa generado por la pérdida de un electrón; y la referencia a M-H+ es al ion de masa generado por la pérdida de un protón; (xi) a menos que se informe de otra manera, no se han resuelto los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o azufre asimétricamente sustituido; (x¡¡) cuando se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades utilizadas son los equivalentes en proporción milimolar a las utilizadas en el ejemplo anterior; (xiii) todas las reacciones en microondas se llevaron a cabo en un sintetizador de microondas CEM Discover R; (xiv) la cromatografía de líquidos de alto rendimiento de preparación (HPLC) se llevó a cabo en un instrumento Hilson utilizando las siguientes condiciones: Columna: 21 mm x 10 mm Hichrom RPB Solvente A: Agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento Solvente B: Acetonitrilo + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento Velocidad de flujo: 18 mililitros/minuto Tiempo de ejecución: 15 minutos con un gradiente de 10 minutos desde el 5 por ciento hasta el 95 por ciento de B Longitud de onda: 254 nanómetros, amplitud de banda de 10 nanómetros Volumen de inyección: 2.0 a 4.0 mililitros; (xv) Se han utilizado las siguientes abreviaturas THF tetrahidrof urano; DMF ?,?-dimetil-formamida; DMA ?,?-dimetil-acetamida; DCM Dicloro-metano; DMSO Sulfóxido de dimetilo; IPA Alcohol isopropílico; y Éter Dietil-éter.
Ejemplo 1: 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-(2-dimetií-amino-etoxi)- quinazolina Se agregaron 4-(3-cIoro-4-(2-piridíl-metoxi)- 5 anilino)-5-fIuro-quinazolina (114 miligramos), N , N - d i m e ti I - etanol-amina (30 miligramos), dispersión de hidruro de sodio al 60 por ciento en aceite (40 miligramos), y 1,4,7,10,13- pentaoxa-ciclo-penta-decano (1 gota) a ,4-dioxano (5 mililitros) en un tubo de reacción de microondas de 10 JQ mililitros. El tubo de reacción se selló y se calentó en un sintetizador de microondas CEM DiscoverMR durante 15 minutos a 150°C. La reacción se enfrió, la solución se cargó sobre una columna de 10 gramos de sílice y la columna se eluyó con metanol del 5 al 10 por ciento/acetato de etilo. Las 15 fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, y la goma resultante se trituró con éter para dar el compuesto del título (59 miligramos, 66 por ciento); Espectro R N (D SO - d6) 2.3 (s, 6H), 2.8 - 2.9 (t, 2H), 4.3 - 4.4 (t,2H), 5.25 (s, 2H), 7.1 - 7.15 (d, 1H). 7.2 - 7.25 (d, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 2H), 20 7.55 - 7.6 (d, 1H), 7.6 - 7.7 (t, 1H), 7.7 - 7.8 (dd, 1H), 7.8 - 7.9 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.5 - 8.6 (d, 1H), 10.3 - 10.4 (br s, 1H); Espectro de masas MH+ 450.2. La 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-fluoro- quinazolina que se utiliza como material de partida, se „<. obtuvo como sigue: Se agregó ?,?-d'ímetilformamida a una suspensión de 5-fluoro-3,4-dihidro-3H-quinazolin-4-ona (1.64 gramos) en cloruro de tionilo (10 mililitros) y la mezcla se agitó y se calentó a 80°C durante 6 horas. El material volátil se removió mediante evaporación y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (20 mililitros). El sólido resultante se agregó en porciones a una mezcla de bicarbonato de sodio saturada (50 mililitros) agitada vigorosamente, hielo triturado (50 gramos) y diclorometano (50 mililitros), de manera que la temperatura se mantuvo debajo de 5°C. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar la 4-cloro-5-fluoro-quinazolina (1.82 gramos, 99 por ciento) como un sólido, el cual se utilizó sin purificación; Espectro RMN (CDCI3) 7.35 -7.45 (m, 1H), 7.85 - 7.95 (m, 2H), 9.0 (s, 1H). Se agregó 4-cloro-5-fluoro-quinazolina (6.75 gramos) a una solución agitada de 3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilina (9.27 gramos)(obtenida como se describe en el Ejemplo 13 de la Solicitud Internacional Número WO 96/15118) en alcohol isopropílico (200 mililitros), y la solución se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. Se permitió enfriar la solución a temperatura ambiente durante la noche y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetona, y se secó. El sólido se agregó a metanol acuoso al 50 por ciento (400 mililitros) y la mezcla se calentó sobre un baño de vapor hasta que todo el sólido se disolvió. La solución se basificó mediante la adición cuidadosa de amoniaco acuoso (0.880), y la mezcla se concentró para remover el metanol. Se agregó agua (300 mililitros) y la mezcla se extrajo con diclorometano (600 mililitros). El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó. El solvente se removió mediante evaporación para dar un sólido, el cual se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo, tetrahidrofurano, e isohexano, para dar la 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-fluoro-quinazolina, como cristales beiges (6.75 gramos, 48 por ciento); Espectro RMN (DMSO -d6) 5.3 (s, 2H), 7.2 - 7.3 (d, 1H), 7.35 - 7.5 (m, 2H), 7.5 -7.65 (m, 3H), 7.8 - 7.95 (m, 3H), 8.55 (s, 1 H), 8.55 - 8.6 (d, 1H), 9.1 - 9.2 (br s, 1 H); Espectro de masas MH+ 381.4. Ejemplo 2: 4-(3-cloro-4-(2-pirídil-metoxi)-anilino)-5-(2-dinnet¡l-amino-1-metil-etoxi)-quinazolina El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metox'i)-anilino)-5-fluoro-quinazolina y 1 -dimetil-amino-propan-2-?? para dar el producto del título en un rendimiento del 26 por ciento; Espectro RMN (DMSO-d6) 1.4 - 1.5 (d, 3H), 2.15 - 2.25 (s, 6H), 2.35 - 2.5 (dd, 1H), 2.85 - 3.0 (dd, 1H), 4.8 - 4.95 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.1 - 7.2 (d, 1H), 7.2 - 7.4 (m, 3H), 7.55 -7.7 (m, 2H), 7.7 - 7.78 (t, 1H), 7.8 - 7.9 (t, 1H), 7.9 - 8.0 (d, 1H), 8.5 (s, 1 H), 8.55 - 8.6 (d, 1H), 10.4 - 10.45 (br s, 1H); Espectro de masas MH* 464.5. Ejemplo 3: 4-(3-cloro-4-( 1 - metil-1 H-imidazol-2-Mt¡o)-aniMno)-5-(2-dimetM-am¡no-etoxi)-quinazoltna Se agregaron 4-(3-clo ro-4-( 1 -metil- 1 H-im idazol-2-ilt¡o)-anilino)-5-fluoro-quinazol¡na (96 miligramos), N,N-dimetil-etanol-amina (49 miligramos), dispersión de hidruro de sodio en aceite (22 miligramos) y 1 ,4,7,10,13-pentaoxa-ciclo-penta-decano (1 gota) a 1,4-dioxano (5 mililitros) en un tubo de reacción de microondas de 10 mililitros. El tubo de reacción se selló y se calentó en un sintetizador de microondas CEM DiscoverMR durante 15 minutos a 140°C. La reacción se enfrió, y se agregaron metanol al 5 por ciento/ acetato de etilo (1 mililitro) y ácido acético (4 gotas). La solución se cargó sobre una columna de 10 gramos de sílice, y la columna se eluyó con metanol del 5 al 10 por ciento/acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, y la goma resultante se trituró con éter para dar el compuesto del título (55 miligramos, 48 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6) 2.3 (s, 6H), 2.8 - 2.9 (t, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.4 - 4.5 (t, 2H), 6.9 - 6.95 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.15 - 7.2 (d, 1H), 7.4 - 7.45 (m, 2H), 7.7 - 7.8 (t, 1H), 7.8 - 7.9 (dd, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.4 - 10.5 (br s, 1H); Espectro de masas MH+ 455.4. La 4-(3-cloro-4-(1 - metil-1 H-imidazol-2-iltio)- an¡Iino)-5-fIuoro-quinazolina utilizada como material de partida se obtuvo en un rendimiento del 72 por ciento, haciendo reaccionar 4-cloro-5-fluoro-quinazoIina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida), y 3-cloro-4-(1 -metil-1 H-¡midazol-2-iltio)-anilina (obtenida como se describe en el Ejemplo 53 de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,973,599), utilizando un procedimiento análogo a aquél descrito en la preparación de la 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-fluoro-quinazolina en el Ejemplo 1; Espectro RMN (DMSO -d6) 3.78 (s, 3H), 6.7 - 6.75 (d, 1H), 7.3 (br s, 1H), 7.5 - 7.6 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.7 - 7.8 (dt, 2H), 7.9 - 8.0 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.3 - 9.4 (d, 1H); Espectro de masas MH+ 386.5. Ejemplo 4 : 4- 3-cloro-4-(1 - metil-1 H-imidazol-2-iltio)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-2-met¡l-etoxi)-quinazolina El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se preparó utilizando 4-(3-cloro-4-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-iItio)-anilino)-5-fluoro-q uinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 3, preparación de materiales de partida), y 2-dimetil-amino-propan-1 -ol para dar el producto del título (rendimiento del 20 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6) 1.0 -1.1 (d, 3H), 2.3 (s, 6H), 3.1 - 3.2 (m, 1H), 3.7 (s, 3 H ) , 4.15 - 4.25 (dd, 1H), 4.3 -4.4 (dd, 1H), 6.85 -6.9 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.15 - 7.2 (d, 1H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.7 - 7.85 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.5 - 10.6 (br s, 1H); Espectro de masas M H 469.5. Ejemplo 5: 4-(4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-etoxí)-quinazolina Una mezcla de dispersión de hidruro de sodio al 60 por ciento en aceite (25 miligramos), y N , N-d im eti l-eta n o I-amina (56 miligramos) en 1,4-dioxano seco (5 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó 4-(4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-fIuoro-quinazolina (100 miligramos) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Se agregó cloruro de amonio saturado (2 mililitros), y el material volátil se removió mediante evaporación. Se agregó carbonato ácido de sodio saturado (10 mililitros) al residuo, y la mezcla se extrajo con dlclorometano (15 mililitros, 3 veces). Los extractos combinados se secaron y se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 5 por ciento/acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título (70 miligramos, 58 por ciento); Espectro RMN (CDCI3) 2.21 (s, 6H), 2.74 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.91 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 8.5 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); Espectro de masas H * 433.2.
La 4-(4-(3-fluoro-benciloxi)-anil¡no)-5-fluoro-quinazol'ma utilizada como material de partida se obtuvo como sigue: Se suspendieron la 4-(3-f luoro-benciloxi)-anilina (1.31 gramos)(obtenida utilizando un método análogo a aquél dado a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/02434, preparación de intermediarios, páginas 44 - 45), y la 4-cloro-5-fluoro-qu¡nazolina (1 gramo)(preparado como se describe en el Ejemplo 1 , preparación de materiales de partida), en alcohol isopropílico (50 mililitros), y la mezcla se calienta a reflujo durante 15 minutos. El solvente se removió mediante evaporación y metanol (10 mililitros) y se agregó carbonato ácido de sodio saturado (50 mililitros) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 3 veces), y los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada (50 mililitros, 3 veces) y se secaron. El material volátil se removió mediante evaporación para dar la 4-(4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-f luoro-quinazolina como un aceite amarillo, el cual se cristalizó al estar en reposo (1.86 gramos, 93 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6) 5.28 (s, 2H), 7.16 (d,2H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.56 (m,2H), 7.72 (d, 2H), 7.93 (m, 1 H), 8.61 (s,1 H), 9.18 (d, 1H) ; Espectro de masas MH+ 364.2. Ejemplo 6: 4-(4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-1- metil-etoxi)-quinazolina Se hizo reaccionar la 4-(4-(3-f luoro-benciloxi)-anilino)-5-fluoro-quinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 5) con 1 -dimetil-amonio-propan-2-ol, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 para dar el producto del título (rendimiento del 56 por ciento); Espectro RMN (D SO - d6) 1.57 (d, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.55 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.78 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 10.50 (s, 1H) ; Espectro de masas MH+ 447.2. Ejemplo 7: 4-(3-cloro-4-(2-pirazinil-metoxi)-anilino)-5-(2-(dimetil-amino-etoxi)quinazolina Se hizo reaccionar 4-(3-cloro-4-(2-piperazinil-metoxi)-anilino)-5-fluoro-quinazolina con N,N-dimetil-etanol-amina, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, para dar el producto del título (rendimiento del 32 por ciento); Espectro RMN (CDCI3) 2.28 (s, 6H), 2.79 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.56 (m, 1 H), 7.76 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.56 (s, )1H), 8.92 (s,1H), 10.36 (bs, 1 H); Espectro de masas MH + 451.2. La 4-(3-cloro-4-(2-piperazinil-metoxi)-anilino)-5-fluoro-quinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue: Se agitó carboxilato de metil-pirazina (8.5 gramos) en agua (200 mililitros) y se agregó borohidrato de sodio (11.65 gramos) en porciones, dando como resultado un exoterma vigorosa. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego, se agregaron etanol (80 mililitros) y carbonato de potasio saturado (150 mililitros). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y luego, se extrajo con acetato de etilo (150 mililitros, 5 veces) y d i el o ro m eta n o (150 mililitros, 5 veces). Los extractos combinados se secaron y se concentraron para dar el pirazin-2-ilmetanol como un aceite amarillo (5.43 gramos, 80 por ciento), el cual se utilizó sin purificación; Espectro RMN (DMSO - d6) 4.65 (s, 2H), 5.57 (br s, 1 H), 8.54 (d, 2H), 8.71 (s, 1H). Se disolvió pirazin-2-iImetanol (1.5 gramos) en N , N -d i m eti la cetam id a (25 mililitros) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó dispersión de hidruro de sodio al 60 por ciento en aceite (0.6 gramos) en porciones y la mezcla se agitó durante 10 minutos a 0°C. Se agregó una solución de 3-cloro-4-fluoro-nitro-benceno (2.18 gramos) en N,N-dimetilacetamida (25 mililitros) durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se agregó cloruro de amonio saturado (100 mililitros), y el sólido precipitado se filtró, y se purificó mediante cromatografía, eluyendo con acetato de etilo al 50 por ciento/iso-hexano. Las fracciones apropiadas se concentraron para dar el 3-cloro-4-(2-pirazinil-metoxi)-nitro-benceno como un sólido color café (1.25 gramos, 38 por ciento); Espectro RMN (D SO - d6) 5.67 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.81 (m, 2H), 8.99 (s, 1H) Espectro de masas MH" 264.1. Una solución de 3-cloro-4-(2-pirazin¡I-metoxi)-n¡tro-benceno (1.25 gramos) en acetato de etilo (100 miligramos) se hidrogenó catalíticamente sobre platino al 10 por ciento sobre carbón (400 miligramos) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, y el filtrado se concentró para dar la 3-cloro-4-(2-pirazinil-metoxi)anilina como un sólido amarillo (1.03 gramos, 94 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6) 5.09 (br s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 8.75 (m, 2H), 8.91 (s, 1H) ; Espectro de masas MH4 236.1. Se hizo 4-cloro-5-fluoro-quinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1) con 3-cloro-4-(2-pirazinil-metoxi)-anilina, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 para la preparación de los materiales de partida, para dar la 4-(3-cloro-4-(2-pirazinil-metoxi)-anilino)-5-fluoro-quinazolina (rendimiento del 76 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6) 5.51 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.28 (d, 1H); Espectro de masas M H + 382.1. Ejemplo 8 : 4-(3-cloro-4-(2-p¡razin¡l-metoxi)-anilíno)-5-(2-dirnetil-amonio-1-metil-etoxi)-quinazolina El procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se repitió, pero utilizando 4-(3-cloro-4-(2-pirazinil-metoxi)-anilino)-5-fiuoro-q uinazolina (obtenida como se describe en el ejemplo 7, preparación de materiales de partida), y 1-dimetil-amonio-propan-2-ol para dar el producto del título (rendimiento del 25 por ciento); Espectro RMN ( C D C 13 ) 1.48 (d, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.40 (m, 1 H), 2.85 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.54 (t, 1 H), 7.67 (d, 1H), 7.73 (s, 1 H), 8.50 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.91 (s, 1 H), 10.32 (s, 1H) ; Espectro de masas M H * 465.1. Ejemplo 9: 4- (3-cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-ílmetoxi)-anilino)-5-(2-dimetil-am¡no-etoxi)-quinazolina El procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se repitió utilizando 4-(3-cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-¡lmetoxi)-anilino)- 5- fluoro-quinazolina y N , -d i m etl l-eta n o l-a m i na , para dar el producto del título (rendimiento del 73 por ciento); Espectro RMN. (CDCI3) 2.34 (s,6H), 2.44 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.61 (s, 1H) 10.40 (br s,1H); Espectro de masas ??- 454.4. La 4-(3-cloro-4-(5-metil~isoxazol-3-iImetoxi)-an¡lino)-5-fluoro-quinazoIina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue: La mezcla de 4-am¡no-2-cloro-fenol (1.2 gramos), 3-cloro-metil-5-metil-isoxazol (1.21 gramos), carbonato de potasio (4.04 gramos), y 1 , 4 , 7 , 10 , 13 , 16-hexaoxa-ci clo-octa-decano (100 miligramos), en N , N -d i m eti If o rm a m i d a (25 mililitros) se agitó y se calentó a 60°C durante la noche. Se agregó agua (250 mililitros) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mililitros, 3 veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada (150 mililitros, 3 veces), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con acetato de etilo al 20 por ciento/iso-hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para dar la 3-cl o ro-4-( 5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-aniIina como un sólido rosa (1.2 gramos, 60 por ciento); Espectro RMN (CDCI3) 2.35 (s, 3H), 3.44 (br s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.77 (d, 1H); Espectro de masas M H* 239.1. El procedimiento descrito en el Ejemplo 5, la preparación de materiales de partida, se repitió utilizando 4-cloro-5-fluoro-quinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1), u 3-cloro-4-(2-piraz¡nil-metoxi)-anilina, para dar la 4-(3-cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-¡lmetoxi)-anilino)-5-fluoro- quinazolina (rendimiento del 71 por ciento); Espectro RMN (CDCI3) 2.37 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.64 (m, 2 H ) , 7.83 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.63 (s, 1H); Espectro de masas M H* 385.1. Ejemplo 10 : 4- (3-cloro-4-(5-metil-¡soxazol-3-ilmetoxi)-anil¡no)-5-(2-dimetil-amino-1-metil-etoxi)-quinazolina El procedimiento descrito en el Ejemplo 5 se repitió utilizando 4-(3-cloro-4-(5-metil-isoxazcl-3-ilmetoxi)-anilino)- 5- fluoro-quinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 9.2), y 1 -dietil-amino-2-propanol, para dar el compuesto del título (rendimiento del 79 por ciento; Espectro RMN. (CDCI3) 1.44 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.37 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.83 (d,1H), 6.97 (d,1H), 7.35 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.30 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 468.45. Ejemplo 11 : Trif luoroacetato de 4-(3-cl oro-4-(3-f luoro-benciloxi)-anilino)-5-(2-(N-etil-N-metil-am¡no)-etoxO-quinazolina Se disolvieron 4-(3-cloro-4-(3-f luoro-benciloxi)-anilino)-5-(2-cloro-etoxi)-quinazolina (100 miligramos), N-etil-metil-amina (65 miligramos), y yoduro de tetra-n-butil-amonio (81 miligramos) en 1,4-dioxano (5 mililitros) en un tubo de reacción de microondas. El tubo de reacción se selló y se calentó en un sintetizador de microondas CE DiscoverMR a 150°C durante 15 minutos. El material volátil se removió mediante evaporación y el residuo se dividió entre d i el o ro m eta n o (10 mililitros) y agua (10 mililitros). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, y la goma resultante se trituró con éter para dar el compuesto del título (34 miligramos, 32 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6) 1.24 (t, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 5.32 (s,2H), 7.18 (t, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.12 (s, 1H); Espectro de masas M H* 481.0. La 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciIoxi)-aniIino)-5-(2-cloro-etoxi)-quinazolina utilizada como material de partida, se obtuvo como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquél descrito para la preparación de la 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-fluoro-quinazolina en el Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 4-cloro-5-fluoro-quinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1), y 3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilina (obtenida utilizando un procedimiento análogo a aquél descrito en la Publicación Internacional Número WO 98/02434, páginas 44 - 45), para dar la 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-fluoro-quinazolina en un rendimiento del 47 por ciento; Espectro RMN (DMSO - d6) 5.29 (s, 2H), 7.18 (t, 1 H), 7.30 (m, 3H), 7.49 (t, 1 H), 7.52 (m, 1H), 7.63 (dd, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 8.06 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.92 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H); Espectro de masas MH+ 398.5. Se agregó dispersión de hidruro de sodio al 60 por ciento en aceite (738 miligramos) en porciones a 4-(3-cloro- 4- (3-fluoro-bencilox¡)-anilino)-5-fluoro-quinazolina (1.75 gramos), y alcohol 4-metoxi-bencílico (1.72 mililitros) en ?,?-dimetilformamida seca (40 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno y luego se calentó a 100°C durante 3.5 horas. El material volátil se removió mediante evaporación, y la pasta resultante se suspendió en acetato de etilo (30 mililitros) y bicarbonato de sodio saturado (30 mililitros). El sólido insoluble se filtra y se lava con agua (30 mililitros, 2 veces) y éter (30 mililitros), para dar la 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-(4-metoxi-benciloxi)-quinazolina como un sólido pálido (1.9 gramos, 87 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6) 3.80 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.78 (t, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.59 (d, 1H), 10.10 (s, 1 H); Espectro de masas MH* 516.0. Se agregó ácido trifluoroacético (4 mililitros) a una solución agitada de 4-(3-cIoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)- 5- (4- m et oxi -be n c i I oxi )- q u i n a zo I i n a (3 gramos) en diclorometano (3 mililitros). La mezcla se agitó durante 45 minutos, y luego el material volátil se removió mediante evaporación. El sólido resultante se suspendió en una mezcla de metanol (70 mililitros) y agua (30 mililitros), y la mezcla se basificó con bicarbonato de sodio saturado. La suspensión se agitó vigorosamente durante 1 hora, y el sólido insoluble se filtró y se lavó con agua (60 mililitros, 2 veces), y éter (40 mililitros, 2 veces). La trituración con metanol dio la 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-hidroxi-quinazolina como un sólido amarillo (2.24 gramos, 97 por ciento); Espectro RMN fD SO - d 6 ) 5.27 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 - 7.52 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H); Espectro de masas MH* 396.4. La mezcla de 4-(3-cloro-4-(3-f luoro-benciloxi)-an¡l¡no)-5-hidroxi-quinazolina (2.68 gramos), 1-bromo-2-cloro-etano (1.21 mililitros), y carbonato de cesio (7.08 gramos) en acetonitrilo (150 mililitros) se calentó a 90°C durante 3 horas. El material volátil se removió mediante evaporación y el residuo se dividió entre diclorometano (60 mililitros) y agua (40 mililitros). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (40 mililitros, 2 veces), se secó y se concentró. El sólido resultante se trituró con éter para dar la 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-aniIino)-5-(2-cloro-etoxi)-quinazolina como un sólido amarillo (2.3 gramos, 70 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6) 4.43 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 5.37 (s,2H), 7.30 (m, 2H), 7.39 (d, 1 H), 7.43 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.76 (dd, 1 H), 7.88 (t, 1H), 8.28 (d, 1 H), 8.68 (s, 1H), 10.08 (s, 1H); Espectro de masas MH" 458.1. Ejemplo 12: 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-etoxi)-quinazolina Se disolvieron 3-cloro-4-(3-fIuoro-benciloxi)-anilino)-5-(2-cloro-etoxi)-quinazolina (100 miligramos) (obtenida como se describe en el Ejemplo 11 , preparación de materiales de partida), dimetil-amina 2 M en tetrahidrofurano (1.1 mililitros), y yoduro de tetra-n-butil-amonio (81 miligramos) en 1 ,4-dioxano (5 mililitros) en un tubo de reacción de microondas de 10 mililitros. El tuvo de reacción se selló y se calentó en un sintetizador de microondas CEM DiscoverMR a 150°C durante 15 minutos. El material volátil se removió mediante evaporación y el residuo se dividió entre diclorometano (10 mililitros) y agua (10 mililitros). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación. Las fracciones combinadas se combinaron y se concentraron, y el residuo se disolvieron en agua (5 mililitros). La solución se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado para precipitar el compuesto del título como un sólido amarillo (30 miligramos, 29 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6) 2.28 (s, 6H), 2.81 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.13 (m. 2H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); Espectro de masas MH + 467.5. Ejemplo 13: 4- (3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-r2-(N-h¡drox¡-etíl)-N-metil-amonio)-etoxH-quinazolina El procedimiento descrito en el Ejemplo 12 se repitió utilizando 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-(2-cIoro-etoxi)-quinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 11) y N-metil-etanol-amina para dar el compuesto del título en un rendimiento del 34 por ciento; Espectro RMN (DMSO - d6) 2.39 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.97 (t, 1H), 4.41 (t, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); Espectro de masas H+ 497.6. Ejemplo 14: Tríf luoroacetato de 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)- 5- (2-(N-et¡l-N-met¡l-amino)-etoxi)-quinazolina El procedimiento descrito en el Ejemplo 11 se repitió utilizando 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-(2-cloro-etoxi)-quinazolina y N-etil-N-metil-amina, para dar el compuesto del título en un rendimiento del 22 por ciento; Espectro RMN (DMSO - d6) 1.15 (t, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.89 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.68 (d, 1H) 10.10 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 464.5. La 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-(2-cloro-etoxi)-quinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue: El procedimiento descrito en el Ejemplo 11, para la preparación de la 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-(4-metoxi-benciloxi)-quinazolina, se repitió, pero utilizando 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-fluoro-quinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1), y alcohol 4-metoxi-bencílico, para dar la 4-(3-cloro-4-(2-pirldil-metoxi)-anil¡no)-5-(4-metoxi-benciloxi)-qu¡nazolina como un sólido blanco en un rendimiento del 87 por ciento; Espectro RMN (DMSO - d6) 3.80 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 10.09 (s, 1H); Espectro de masas MH + 499.4. Se hizo reaccionar la 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anil¡no)-5-(4-metoxi-benciloxi)-quinazoIina con ácido trifluoroacético, utilizando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 11, para dar la 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metox¡)-anilino)-5-hidroxi-quinazoi¡na como un sólido amarillo en un rendimiento del 93 por ciento; Espectro RMN (DMSO - d6) 5.29 (s, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 12.30 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 379.2. Se hizo reaccionar la 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-hidroxi-quinazolina con 1 -bromo-2-doro-etano, utilizando condiciones análogas a la reacción descrita en el Ejemplo 11, preparación de materiales de partida, para dar 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-(2-cloro-etoxi)-quinazolina como un sólido en un rendimiento del 48 por ciento; Espectro RMN (DMSO - d6) 4.28 (t, 2H), 4.60 (t, 2H) 5.29 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.96 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 441.2. Ejemplo 15: Tríf luoroacetato de 4-(3-cloro-4-(2-pirídil-metox¡)-anilirio)-5-(2-(N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amonio)-etox¡)-quinazolina Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, utilizando 4-(3-cIoro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-(2-cIoro-etoxi)-quinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 14), y N-metil-etanol-amina, para dar el compuesto del título en un rendimiento del 64 por ciento; Espectro RMN (DMSO - d6) 2.97 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.44 (d. 1H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.94 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.23 (s, 1H); Espectro de masas H+ 480.5. Ejemplo 16: Trifluoroacetato de 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-bencilox¡)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-2-metil-etoxi)-qu¡nazolina Se agregaron tris-acetoxi-borohidruro de metil-poliestireno de tri-etil-amonio macroporoso (2.14 milimoles/gramo; 224 miligramos), d i m eti I -a m i n a 2M en tetrahidrofurano (0.9 mililitros), y tamices moleculares 3A (250 miligramos) a una solución de 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-(acetoniloxi)-quinazolina (54 miligramos) en tetrahidrofurano (8 mililitros), y la mezcla se calentó a 60°C durante la noche. Se agregó una cantidad adicional de dimetil-amina 2M en tetrahidrofurano (0.9 mililitros) y se continuó calentando durante 24 horas adicionales. El material ¡nsoluble se removió mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación, y las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como una goma amarilla (10 miligramos, 19 por ciento); Espectro RMN (DMSQ - d6) 1.41 (d, 3H), 2.85 (s, 6H), 3.06 (m. 1H), 4.56 (m, 1H), 4.80(m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.12 (s, 1H); Espectro de masas H * 481.5. La 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciIoxi)-anil¡no)-5-(acetoniloxi)-quinazolina utilizada como material de partida se obtuvo como sigue: Una mezcla de 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-hidroxi-quinazolina (371 miligramos) (obtenida como se describe en el Ejemplo 11, preparación de materiales de partida), cloro-acetona (0.197 mililitros), y carbonato de cesio (92 miligramos) en acetonitrilo (5 mililitros) se calentó a 80°C durante 2 horas. El material volátil se removió mediante evaporación, y el residuo se dividió entre acetato de etilo (15 mililitros) y agua (15 mililitros). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (15 mililitros), y salmuera saturada (15 mililitros), y se secó. La solución se concentró para dar la 4-(3-cIoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-(aceton¡loxi)-quinazoIina como una goma amarilla (54 miligramos), la cual se utilizó sin purificación ni caracterización . Ejemplo 17: 4-(3-cloro-4-(2-piridíl-metoxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-2-metM-etoxQ-quinazolina Se agregaron tris-acetoxi-borohidruro de metil-poliestireno de tri-etil-amonio macroporoso (2.14 milimoles/gramo; 1.65 gramos), dimetil-amina 2M en te t ra h i d rof u ra n o (5.65 mililitros), y tamices moleculares 3A (500 miligramos) a una solución de 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-(acetoniloxi)-quinazolina (489 miligramos) en tetrahidrofurano (20 mililitros), y la mezcla se calentó a 60°C durante la noche. Se agregaron cantidades adicionales de tris-acetoxi-borohidruro de metil-poliestireno de tri-etil-amonio macroporoso (1.65 gramos), dimetil-amina 2M en tetrahidrofurano (5.65 mililitros), y se continuó calentando durante 24 horas adicionales. El material insoluble se removió mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación y las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron. El residuo se disolvió en agua (10 mililitros), y la solución se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, y la mezcla se extrajo con diclorometano (20 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo vidriado (63 miligramos, 12 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6) 1.15 (d, 3H), 2.36 (s, 6H), 3.29 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 4.48 (dd, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.71 (d, 1H); Espectro de masas MH4 464.4. La 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-(acetoniloxi)-quinazolina, utilizada como material de partida, se obtuvo en un rendimiento del 93 por ciento, mediante un procedimiento análogo a aquél descrito en el Ejemplo 16 (preparación de materiales de partida), pero empezando a partir de 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-hidroxi-quinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 14); Espectro de masas MH+ 435.4. Ejem lo 18: N-f3-cloro-4-(1 ,3-t¡azol-4-ilmetoxi)-fen¡ll-5-r2-(d¡metil-amino)-etoxi1-quinazolin-4-amina Se agregó carbonato de potasio (138 miligramos, 1.00 milimoles) y 18-corona-6 (10 miligramos) a una solución de 2-cloro-4-({5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-fenol (60 miligramos, 0.17 milimoles) en N,N-dimetilacetamida (5 mililitros). La mezcla se sonicó brevemente, y se agregó por goteo una solución de clorhidrato de 4-(cloro-metil)-tiazol (36 miligramos, 0.21 milimoles) en N , N -d i m eti I a ce ta m id a (2 mililitros). La mezcla se calentó a 50°C durante 16 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se dividió entre diclorometano (15 mililitros) y agua (15 mililitros). La capa de diclorometano se cargó sobre una columna de sílice; la columna se eluyó con (10: 1 MeOH/NH3(acuoso) concentrado) en diclorometano del 2 al 4 por ciento. La evaporación de las fracciones apropiadas seguida por cristalización a partir de acetato de etilo/iso-hexano dio el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (55 miligramos, rendimiento del 71 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6); 2.28 (s, 6H), 2.81 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 10.50 (s, 1H); Espectro de masas Mt-T 456. El 2-cloro-4-({5-[2-(dimetil-amino)-etox¡]-qu¡nazolin-4-il}-am¡no)-fenol utilizado como material de partida se obtuvo como sigue: Se agregó 4-cloro-5-fluoro-q uinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 10.00 gramos, 54.8 milimoles) a una solución de 4-amino-2-cloro-fenol (8.65 gramos, 60.3 milimoles) en isopropanol (200 mililitros). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido amarillo resultante se recolectó mediante filtración, y se lavó con isopropanol frío (100 mililitros, 2 veces). El sólido se disolvió en una mezcla en ebullición de 5:1 de metanol y agua (700 mililitros). Se agregó una solución acuosa de amoniaco concentrado (20 mililitros) a la solución caliente con agitación vigorosa, haciendo que se precipite un sólido color rosa pálido. La mezcla se concentro al vacío hasta un volumen que todo el metanol se hubiera removido, dejando el producto crudo como una suspensión en la solución acuosa. Se agregó agua (200 mililitros), y la suspensión se dejó reposar durante 16 horas. El sólido se recolectó mediante filtración, y se lavó con agua (100 mililitros, 2 veces. La trituración con acetato de etilo caliente dio el 2-cloro-4-[(5-fluoro-quinazolin-4-il)-amino]-fenol como un sólido color rosa pálido (13.5 gramos, rendimiento al 85 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6); 6.97 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.81 (ddd, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 10.07 (br. s, 1H); Espectro de masas H* 290. Se agregó por goteo N,N-dimetil-etanol-amina (2.61 mililitros, 26.0 milimoles) bajo nitrógeno a una suspensión de dispersión de hidruro de sodio al 60 por ciento (1.04 gramos, 26 milimoles) en ?,?-dimetilacetamida anhidra (75 mililitros). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos hasta que hubiera cesado la efervescencia. Se agregó 2-cloro-4-[(5-fluoro-quinazolin-4-il)-amino]-fenol (2.90 gramos, 10.00 milimoles), y la mezcla se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 110°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó una solución saturada de cloruro de amonio (10 mililitros). La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se agitó con una mezcla de una solución saturada de carbonato ácido de sodio (100 mililitros) y diclorometano (100 mililitros). El precipitado resultante se recolectó mediante filtración; el sólido se combinó con el componente orgánico del filtrado y se evaporó a sequedad. El residuo se secó a 60°C a una presión de 1 mbar durante 16 horas. La trituración del sólido con acetato de etilo caliente dio el compuesto como un sólido amarillo pálido (3.01 gramos, 84 por ciento); Espectro RMN (DMSO -d6); 2.27 (s, 6H), 2.80 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); Espectro de masas H+ 359. Ejemplo 19: N-r3-cloro-4-(piridin-2-ilox¡)-fen¡ll-5-r2-(dimet¡l-amino)-etoxil-quinazolin-4-amina Una mezcla de 2-cloro-4-({5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-fenoI (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 71 miligramos, 0.20 milimoles), 2-bromo-piridina (21 microlitros, 0.22 milimoles), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenil-fosfina) (4 miligramos, 0.0066 milimoles), carbonato de cesio (112 miligramos, 0.35 milimoles), y bis(dibenciIiden-acetona)paladio (1.3 miligramos, 0.0022 milimoles) en 1,4-dioxano se puso en un frasco a presión de 10 mililitros. El frasco se tapó, y se irradió en un sintetizador de microondas CEM ExplorerMR a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre diclorometano (15 mililitros) y agua (15 mililitros). La capa orgánica se extrajo con diclorometano (15 mililitros) y las extracciones se combinaron con la capa orgánica. Las fracciones orgánicas combinadas se cargaron sobre una columna de sílice; la columna se eluyó con (10:1 MeOH/NH3( a c Uoso ) concentrado) en d i cloro m eta n o del 2 al 3 por ciento. La evaporación de las fracciones apropiadas seguida por cristalización a partir de acetato de etilo/iso-hexano dio el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (60 miligramos, rendimiento del 70 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6); 2.31 (s, 6H), 2.83 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.19 (d, 1 H), 7.35 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.88 (ddd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1 H), 8.15 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.62 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 437. Ejemplo 20 : N-r3-cloro-4-(p¡razin-2-ilmetoxi)-fenHT-5-r 1S)-2-(d¡met¡l-amino)-1-metil-etox¡l-quinazolin-4-amina Se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (171 microlitros, 2.21 milimoles) a una solución de 2-(hidroxi-metil)-pirazina (221 miligramos, 2.01 milimoles) y ?,?-di-iso-propil-etil-amina (385 microlitros, 2.21 milimoles) en diclorometano (10 mililitros). La mezcla se calentó a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en ?,?-dimetilacetamida seca (5 mililitros). Esta solución se agregó a una mezcla de 2-cloro-4-({5-[(1S)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-fenol (0.5 gramos, 1.34 milimoles), carbonato de potasio (0.93 gramos, 6.7 milimoles), y 18-corona-6 (20 miligramos) en ?,?-dimetilacetamida seca (20 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (500 mililitros) a la mezcla y el precipitado resultante se filtró. Este se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar dos lotes de cristales con un peso combinado de 261 miligramos (42 por ciento); Espectro RMN. (CDCI3); 1.46 (d, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.40 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 4.61 - 4.74 (m, 1H) 5.25 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (s, 1 H ) , 8.50 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 465. El 2-cIoro-4-({5-[(1S)-2-(dimetiI-amino)-1-metil-etoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-fenol, utilizado como material de partida, se obtuvo como sigue: Se agregó lentamente (S )- 1 -N , N'-d imetil-ami no-2-propanol (1.19 gramos, 9.69 milimoles) a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 388 miligramos, 9.69 milimoles) en N,N-dimetilacetamida seca. Después de terminarse la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó 2-cloro-4-[(5-f luoro-quinazolin-4-il)-amino]-fenol (obtenido como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 1.12 gramos, 3.88 milimoles) en una porción, y la mezcla se calentó a 110°C durante 2 horas. La solución saturada de cloruro de amonio (5 mililitros) se agregó a la mezcla de reacción fría y se agitó durante 10 minutos, luego se removió la N,N-dimet¡lacetamida al vacío. El residuo se dividió entre agua (100 mililitros) y acetato de etilo (100 mililitros). El acetato de etilo se secó (MgSC ), se absorbió previamente sobre sílice y se pasó por cromatografía, eluyendo con (10:1 MeOH/NH3(acuoso) concentrado) en acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido (0.92 gramos, 64 por ciento); Espectro RMN (CDC ); 1.45 (d, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.39 ( d d , 1 H), 2.82 (dd, 1 H), 4.59 - 4.72 (m, 1H), 6.84 (d, 1 H), 6.91 (d, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.51 (s, 1 H), 10.34 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 373. Ejemplo 21 : N- 3-cloro-4-r(3-fluoro-bencil)-ox¡1-fenil>-5-r(1S)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxil-qu¡nazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 18 se repite utilizando 2-cloro-4-({5-[(1 S)-2-(dimetil-amonio)-1 -metil-etoxi]-qu¡nazolin-4-il}-amino)-fenol (obtenido como se describe en el Ejemplo 20, preparación de materiales de partida, 120 miligramos, 0.32 milimoles) y cloruro de 3-f luoro-bencilo (58 miligramos, 0.40 milimoles) para dar el compuesto del título como una goma (33 miligramos, 22 por ciento) Espectro RMN (CDCI3); 1.45 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1 H), 2.84 (dd, 1H), 4.59 - 4.72 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.80 - 6.99 (m, 3H), 7.10 - 7.21 (m, 2H), 7.23 - 7.39 (m, 2H), 7.53 (t, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H); Espectro de masas MH+ 481. Ejemplo 22: N-r3-cloro-4-(pir¡din-2-ilmetoxi)-fen¡n-5-rí1R -2-fdimetil-amino)-1-metil-etoxi1-quinazolin-4-amina Se agitaron 2-cloro-4-({5-[( 1 R)-2-(dimetil-amino)-1 -metil-etoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-fenol (65 miligramos, 0.176 milimoles), carbonato de potasio (122 miligramos, 0.88 milimoles), clorhidrato de cloruro de picolilo y 18-corona-6 en ?,?-dimetilacetamida seca (5 mililitros), durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La mezcla se filtró a través de papel de separación de fases y el diclorometano se cargo sobre una columna y se eluyó con (10:1 MeOH/NH3(S CU Oso) concentrado) en diclorometano del 2 al 4 por ciento. Las fracciones requeridas se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como una goma (64 miligramos, 79 por ciento); Espectro RMN (CDCI3); 1.45 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1 H), 2.84 (dd, 1 H), 4.59 -4.72 (m, 1 H), 5.22 (s, 2H), 6.84 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.50 - 7.62 (m, 3H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 8.52 (s, 2H), 10.30 (s, 1 H); Espectro de masas MH+ 464. El 2-cloro-4-({5-[(1 R)-2-(dimetil-amino)-1-metil- etoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-fenol, utilizado como material de partida, se obtuvo como sigue: Se agregó lentamente (R)-1 -amino-propan-2-ol (3.4 mililitros, 43.25 milimoles) a una suspensión de hidruro de 5 sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 1.73 gramos, 43.25 milimoles) en ?,?-dimetilacetamida seca (50 mililitros). Después de terminarse la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó 2-cloro-4-[(5-f luoro- quinazolin-4-¡l)-amino]-fenol (obtenido como se describe en 2Q el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 5 gramos, 17.3 milimoles) en una porción, seguido por 15-corona-5 (10 miligramos) y la mezcla se calentó a 60°C durante la noche. La solución saturada de cloruro de amonio (5 mililitros) se agregó a la mezcla de reacción fría y se agitó durante 10 15 minutos. Se removió la ?,?-dimetilacetamida al vacío, se agregó agua (200 mililitros) al residuo, y se agitó vigorosamente durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (50 mililitros, 3 veces) y dietil-éter (50 mililitros, 2 veces) para dar 4-({5-[( 1 R)-2-a m i n o- 1 - m etil- 20 etoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-2-cloro-fenol como un sólido verde pálido (5.53 gramos, 93 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6); 1.39 (d, 3H), 2.88 - 3.04 (m, 2H), 4.73 - 4.85 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.50 (br s, 1H); „„ Espectro de masas MH+ 345.
Se calentaron 4-({5-[(1 R)-2-amino-1 -metil-etoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-2-cloro-fenol (1.4 gramos, 4.07 milimoles), ácido fórmico (3 mililitros), y solución acuosa de formaldehído (0.5 mililitros) a 90°C durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío, y se agregó una solución saturada de cloruro de amonio (10 mililitros) al residuo. Este se extrajo con diciorometano, se secó (MgS04), y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 10 por ciento/acetato de etilo. El sólido obtenido se trituró con dietil-éter para dar el compuesto del título (0.73 gramos, 48 por ciento); Espectro RMN (DMSO - d6); 1.45 (d, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.39 (dd, 1 H), 2.83 (dd, 1 H), 4.59 - 4.73 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.93 (d, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 2H), 7.54 (t, 1 H), 7.71 (d, 1H), 8.52 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H); Espectro de masas H+ 373. Ejemplo 23: N-r3-cloro.4-(1,3-tiazol-4-¡lmetoxn-fen¡n-5-r(1R)-2-(d¡metil-amino)-1-met¡l-etoxí1-quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 22 se repitió, utilizando 2-cloro-4-({5-[( 1 R)-2-(dimetil-amino)-1 -metil-etoxi]-quinazolin-4-il}-am¡no)-fenol (obtenido como se describe en el Ejemplo 22, preparación de materiales de partida, 65 miligramos, 0.176 milimoles) y clorhidrato de 4-(cloro-metil)-tiazol (45 miligramos, 0.264 milimoles) para dar el compuesto del título como una goma (18 miligramos, 20 por ciento); Espectro RMN (CDCI3); 1.45 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1 H), 4.60 - 4.72 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.84 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.61 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1 H), 8.53 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.31 (s, 1 H); Espectro de masas MH+ 470. Ejemplo 24 : N-r3-cloro-4-(pirazin-2-¡lmetoxi)-fen¡n-5-r(1Rl-2-(dimet¡[-amino)-1-metil-etoxi1-qu¡nazol¡n-4-amina Se agrega por goteo cloruro de metansulfonilo (34 microlitros, 0.44 milimoles) a una solución de 2-(hidrox¡-metil)-pirazina (44 miligramos, 0.40 milimoles), y ?,?-di-iso-propil-etil-amina (77 microlitros, 0.44 milimoles) en d i el o ro m eta n o (10 mililitros). La mezcla se calienta a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en ?,?-dimetilacetamida seca (5 mililitros). Se agregaron 2-cloro-4-({5-[( 1 R)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-quinazolin-4-il}-am¡no)-fenol (obtenido como se describe en el Ejemplo 22, preparación de materiales de partida, 100 miligramos, 0.27 milimoles), carbonato de potasio (187 miligramos, 1.35 milimoles), y 18-corona-6 (10. miligramos) a la solución anterior y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió en diclorometano y agua. La mezcla se filtró a través de papel de separación de fases y el diclorometano se cargo sobre una columna y se eluyó con (10:1 MeOH/N H3(ac uos o) concentrado) en diclorometano del 2 al 4 por ciento. Las fracciones requeridas se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido (38 miligramos, 30 por ciento); Espectro RMN ÍCDCh); 1.46 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 4.60 - 4.72 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.53 (s, 1H); Espectro de masas M H* 465. Ejem lo 25: N-l3-cloro-4-r(3-fluoro-bencil)-oxiT-fenil -5-rMR)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi1-qu¡nazolin-4-amina Se agitaron 2-cIoro-4-({5-[( 1 R)-2-(dimetil-amino)-1 -metil-etoxi]-quinazol¡n-4-¡l}-amino)-fenol (obtenida como se describe en el Ejemplo 22, preparación de materiales de partida, 150 miligramos, 0.40 milimoles), carbonato de potasio (276 miligramos, 2.0 milimoles), cloruro de 3-f luorobencilo (64 miligramos, 0.44 milimoles, y 18-corona-6 (10 miligramos) en ?,?-dimetilformamida (5 mililitros) a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (10 mililitros) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 mililitros, 3 veces). Los orgánicos combinados se secaron (MgS04), se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía, utilizando metanol al 10 por ciento/acetato de etilo como el eluyente, para dar el compuesto del título como una goma (69 miligramos, 36 por ciento); Espectro RMN fCDCIa); 1.45 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 4.59 - 4.72 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.80 - 6.99 (m, 3H), 7.10 - 7.21 (m, 2H), 7.23 - 7.39 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.30 (s, 1 H); Espectro de masas MH+ 481. Ejemplo 26: N-r3-cloro-4-(piridín-2-ilmetoxi)-fenin-5-r2-(dimet¡l-amino)-2-metil-propoxil-quinazol¡n-4-amina Se formó una pasta con carbonato de potasio (200 miligramos, 1.45 milimoles), 2-cloro-4-({5-[2-(dimetil-am¡no)-2-metil-propoxi]-qu¡nazolin-4-il}-amino)-fenol (100 miligramos, 0.26 milimoles), y 18-corona-6 (10 miligramos) en N,N-d¡metilacetamida (5 mililitros) y se sónico en un baño limpiador sónico durante 10 minutos. Se agregó por goteo una solución de clorhidrato de cloruro de picolilo (60 miligramos, 0.35 milimoles) en N,N-dimetilacetamida (5 mililitros), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La N , N -d ¡m eti I aceta m i d a se removió al vacío, se agregó agua (5 mililitros), y luego la suspensión se extrajo con diclorometano (5 mililitros, 2 veces). La fracción de diclorometano se purificó mediante cromatografía, utilizando (10:1 MeOH/N rl3(acuos0) concentrado) en diclorometano como eluyente. Las fracciones apropiadas se evaporaron, y el residuo se recristalizó a partir de dietil-éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (79 miligramos, 63 por ciento); Espectro RMN (D SO - d6); 1.16 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 4.16 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.64 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 478. El 2-cloro-4-({5-[2-(d¡metil-am¡no)-2-metil-propoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-fenol, utilizado como material de partida, se obtuvo como sigue: Se agregó por goteo una solución de 2-dimetil-amino-2-metil-propan-1 -ol (1.2 gramos, 10.3 milimoles) en ?,?-dimetilacetamida (15 mililitros) a una solución de hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 0.41 gramos, 10.2 milimoles) en N , N-d i m eti la cetam ida (5 mililitros) bajo IM2. La reacción se agitó durante 30 minutos, luego se agregó 15-corona-5 (50 miligramos), seguid a por 2-cloro-4-[(5-fluoro-quinazolin-4-il)-amino]-fenol (obtenido como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 1.0 gramos, 3.4 milimoles). La reacción se calentó a 110°C durante 2 horas. La reacción se enfrió, se apagó con solución saturada de cloruro de amonio, y se concentró al vacío. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla de reacción se extrajo con d i el o ro m eta n o (2 veces). La remoción del diclorometano dio un sólido amarillo, el cual se cristalizó a partir de éter para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.87 gramos, 65 por ciento); Espectro RMN (D SO - d6); 1.13 (s, 6H), 2.20 (s, 6H), 4.14 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.64 (dd, 1 H), 7.70 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.98 (s, 1 H), 10-57 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 387. Ejemplo 27: N-r3-cloro-4- .3-tiazol-4-ilmetoxi)-fen¡n-5-r2-(dimetil-amino)-2-met¡l-propoxi1-quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 26 se repitió utilizando 2-cloro-4-({5-[2-(dimetiI-amino)-2-metil-propoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-fenol (obtenida como se describe en el Ejemplo 26, preparación de materiales de partida) y clorhidrato de 4-(cloro-metil)-tiazol para dar el compuesto del título como cristales blancos en un rendimiento del 71 por ciento; Espectro RMN (DMSO - d6); 1.17 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 4.17 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.73 (t, 1 H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.52 (s, 1 H), 9.14 (d, 1H), 10.64 ( s , 1 H ) ; Espectro de masas M H + 484. Ejemplo 28 N-(3-cloro-4-r(5-metil-isoxazol-3-il -metoxi1-fen¡l)-5-r2-d¡-metil-amino -2-meti -propoxn-quinazolin-4-amina Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo utilizando 2-cloro-4-({5-[2-(dimetil-amino)-2-metil-26 ¦ propoxi]-quinazolin-4-il}-am¡no)-fenol (obtenido como se describe en el Ejemplo 26, preparación de materiales de partida) y 3-(cloro-metil)-5-metil-isoxazol, para dar el compuesto del título como cristales blancos en un rendimiento del 63 por ciento; Espectro RMN (DMSO-d6); 1.15 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.34(1H, s), 7.08 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.64 (s, 1H); Espectro de masas M H* 482. Ejem lo 29 5-r2-(dimetilamino)-etoxn-N-r3-metil-4-(piridln-2-Mmetoxi)-fenill-quinazolin-4-amina Se formó una pasta de carbonato de potasio (150 miligramos, 1.08 milimoles), y 18-corona-6 (10 miligramos), en N,N-dimetilacetamida (5 mililitros), y se son i carón en un baño limpiador sónico durante 10 minutos. Se agregó por goteo una solución de clorhidrato de cloruro de picolilo (43 miligramos, 0.26 milimoles) en N,N-dimetilacetamida (5 mililitros), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La N, N-dimetilacetamida se removió al vacío, se agregó agua (5 mililitros), y luego la suspensión se extrajo con d i el o ro m eta n o (2 x 5 mililitros). La fracción de diclorometano se purificó mediante cromatografía utilizando del 2.5 al 5 por ciento de (10:1 de MeOH/NH3¡acilos0) concentrado) en diclorometano como eluyente. Las fracciones apropiadas se evaporaron, y el residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/dietil-éter para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (37 miligramos, 43 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6): 2.14 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 4.33 (t, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.55 (d, 1 H ) , 7.70 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.36 (s, 1H); Espectro de masas MH* 430. El 4-({5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-quinazolin-4-il}-a m i n o )-2- m et i I -f e n o I utilizado como material de partida, se obtuvo como sigue: Se disolvió 4-cloro-5-fluoro-quinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 6.76 gramos, 37.0 milimoles) en isopropanol (200 mililitros) y se agregó 4-amino-2-metil-fenol (5.00 gramos, 40.7 milimoles). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas, haciendo que se precipitara un sólido amarillo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente; el sólido se recolectó mediante filtración. El sólido se disolvió en una mezcla en ebullición de metanol (500 mililitros) y agua (100 mililitros) para dar una solución color café. Con agitación vigorosa, la solución se basificó con amoniaco acuoso (0.880, 10 mililitros), haciendo que se precipitara un sólido color café claro. La mezcla se concentró al vacío hasta un volumen tal que se hubiera removido todo el metanol, dejando el producto como una suspensión en solución acuosa. La suspensión se enfrió; el sólido se recolectó mediante filtración, se trituró con acetato de etilo, y se secó sobre P205 en un horno al vacío, para dar el 2-metil-4-[(5- fluoro-quinazolin-4-il)-amino]-fenol como un sólido color café claro (8.18 gramos, 82 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6) 3.30 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.22 (s, 1H); Espectro de masas MH* 270. Una solución de N , N -d i m eti l-eta n o l-am ina (1.23 gramos, 13.8 milimoles) en N , N-d i m eti I a cetam ida (12 mililitros), se agregó por goteo a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 0.55 gramos, 13.8 milimoles) en , N-dimetilacetamida (25 mililitros) bajo N2. La reacción se agitó durante 30 minutos, y luego se agregó 15-corona-5 (50 miligramos), seguido por 2-metil-4-[(5-fluoro-quinazolin-4-il)-amino]-fenol (1.0 gramos, 3.75 milimoles). La reacción se calentó a 110°C durante 2 horas. La reacción se enfrió, se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio, y se concentró al vacío. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio haciendo que se precipitara un sólido amarillo, el cual se recolectó mediante filtración, y se cristalizó a partir de acetato de etilo, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.66 gramos, 52 por ciento); Espectro RMN (D SO-d6); 2.14 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.77 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 339. 5 Ejemplo 30 5-r2-(dimetil-am¡no)-etoxiT-N-r3-metil-4-(1,3-tiazol-4-il- metoxi)-fenil1-quinazolin-4-amina Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 29, utilizando 4-({5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-quinazolin-4-il}- 2Q a m i n o )-2 - m et i I -f e n o I (obtenido como se describe en el Ejemplo 29, preparación de materiales de partida), y clorhidrato de 4-(cloro-metil)-tiazol, para dar el compuesto del título como cristales blancos en un rendimiento del 47 por ciento; Espectro RMN (DMSO-d6); 2.21 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 15 2.79 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 10.36 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 436. Ejemplo 31 2o 5-r2-(dimetil-am¡no)-etoxiT-N-(3-met¡l-4-í(5-metil-¡soxazol- 3-¡l)-metoxi1-fen¡ll-quinazolin-4-amina Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 29, utilizando 4-({5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-quinazoIin-4-il}- amino)-2-metil-fenol (obtenido como se describe en el „ Ejemplo 29, preparación de materiales de partida), y 3- (cloro-metil)-5-metil-isoxazol, para dar el compuesto del título como cristales blancos en un rendimiento del 61 por ciento; Espectro RMN (D SO-d6): 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 4.35 (t, 2 H ) , 5.14 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 434. Ejem lo 32 5-rf1R)-2-fdimetil-amino)-1-metil-etoxn-N-F3-met¡l-4-(piridin-2-¡lmetoxi)-fenill-quinazolin-4-amina Se formó una pasta de carbonato de potasio (140 miligramos, 1.0 milimoles), 4-({5-[(1 R)-2-(dimetil-amino)-1 -metil-etoxi]-quinazolin-4-¡l}-amino)-2-metil-fenol (60 miligramos, 0.17 milimoles), y 18-corona-6 (10 miligramos) en N,N-dimetilacetamida (5 mililitros), y se sónico en un baño limpiador sónico durante 10 minutos. Se agregó por goteo una solución de clorhidrato de cloruro de picolilo (40 miligramos, 0.24 milimoles) en N , N-d i m et i laceta m i d a (5 mililitros), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La , N-d i m et il a ceta m i d a se removió al vacío, se agregó agua (5 mililitros), y luego la suspensión se extrajo con diclorometano (5 mililitros, 2 veces). La fracción de diclorometano se purificó mediante cromatografía utilizando del 2.5 al 5 por ciento de (10:1 de MeOH / NH3(acu0S0) concentrado) en diclorometano como eluyente. Las fracciones apropiadas se evaporaron para dar el compuesto del título como una goma transparente (28 miligramos, 37 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6); 1.43 (d, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.42 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.84 (td, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.32 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 444. El 4-({5-[(1R)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etox¡]-quinazolin-4-il}-amino)-2-metil-fenol utilizado como material de partida, se obtuvo como sigue: Una solución de (R)-(-)-1 -amino-propan-2-ol (0.90 gramos, 12.0 milimoles) en N , -d i m eti I a cetam ¡da (10 mililitros) se agregó por goteo a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 0.48 gramos, 12.0 milimoles) en N , -d i m e ti I a ce ta m i d a (15 mililitros) bajo N2. La reacción se agitó durante 30 minutos, y luego se agregó 15-corona-5 (50 miligramos), seguido por 2-metil-4-[(5-fluoro-quinazolin-4-il)-amino]-fenol (obtenido como se describe en el Ejemplo 29, preparación de materiales de partida, 1.00 gramos, 3.72 milimoles). La reacción se calentó a 110°C durante 3 horas. La reacción se enfrió, se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio, y se concentró al vacío. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 veces). La remoción del d i el o ro m eta n o dio un aceite color café, el cual se cristalizó a partir de éter, para dar el 4-({5-[(1 R)-2-amino-1 -metil-etoxi]-quinazolin-4-il}-am¡no)-2-met¡l-fenol como un sólido color café (0.47 gramos, 39 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6); 1.39 (d, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 325. El 4-({5-[(1 R)-2-am¡no-1-metil-etoxi]-quinazolin-4-il}-amlno)-2-metll-fenol (0.40 gramos, 1.23 millmoles) se disolvió en una mezcla de ácido fórmico (5 mililitros) y solución de formaldehído conteniendo MeOH al 10-15 por ciento (2 mililitros), y se calentó a 100°C durante 3 horas. La solución amarilla resultante se diluyó con agua (15 mililitros), y se agregó una solución de amoníaco (0.880) hasta que la solución se hizo básica. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces), y luego se purificó mediante cromatografía utilizando del 2.5 al 5 por ciento de (10:1 de MeOH/NH3(acuos0) concentrado) en diclorometano como eluyente. Las fracciones apropiadas se evaporaron para dar el compuesto del título como una espuma color café (0.24 gramos, 55 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6); 1.43 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.41 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 8.38 (s, 1H). 9.16 (s, 1H), 10.24 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 353. Ejemplo 33 5-rf1R)-2-ídimetil-amino)-1-metil-etoxn-N-r3-met¡l-4-(pirazin-2-metoxi)-fen¡n-quinazol¡n-4-am¡na Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 32 utilizando 4-({5-[(1 R)-2-(d i m eti l-am i no )- 1 -metil-etoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-2-metil-fenol (obtenido como se describe en el Ejemplo 32, preparación de materiales de partida), y m e ta ns u If o n a to de p i razi n -2- i I m e t i I o , para dar el compuesto del título como cristales blancos en un rendimiento del 48 por ciento; Espectro RMN (DMSO-d6); 1.42 (d, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.42 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); Espectro de masas MH + F 445. Ejemplo 34 5-rMR)-2-(dimet¡l-aminol-1-met¡l-etoxn-N-r3-met¡l-4-M.3-t¡azol-4-ilmetoxil-fenin-qu¡nazolin-4-am¡na Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 32 utilizando 4- ({ 5- [( 1 R )-2 -(d i m e t i I -a m i n o )- - m et i I -e t o x i] -qulnazoIin-4-il}-amino)-2-metil-fenol (obtenido como se describe en el Ejemplo 32, preparación de materiales de partida) y clorhidrato de 4-(cl o ro-m et il )-t i azo I , para dar el compuesto del título como una goma transparente en un rendimiento del 33 por ciento; Espectro RMN (DMSO-d6); 1.43 (d, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.42 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.27. (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 10.32 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 450. E i em p I o 35 5-r(1R)-2-(dimetil-am¡no)-1-met¡l-etox!T-N-(3-metil-4-r(5-metM-isoxazol-3-il)-metox¡1-fen¡l)-qu¡nazolin-4-amina Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 32 utilizando 4-({5-[(1 R)-2-(dimetil-amino)-1 -metil-etoxi]-qu¡nazolin-4-il}amino)-2-metil-fenol (obtenido como se describe en el Ejemplo 32, preparación de materiales de partida) y 3-(cloro-metil)-5-metil-isoxazol, para dar el compuesto del título como una goma transparente en un rendimiento del 62 por ciento; Espectro RMN (DMSO-d6); 1.43 (d, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.33 (s, 1H); Espectro de masas MH* 448. Ejemplo 36 5-r2-(dimetil-am¡no)-2-metil-propoxil-N-r3-metil-4-1,3-tiazo -4-il-metoxi)-fenin-quinazolin-4-amina Se formó una pasta de carbonato de potasio (100 miligramos, 0.72 milimoles), 4-({5-[2-(dimetil-amino)-2-metil-propoxi]-quinazol¡n-4-il}-amino)-2-metil-fenol (50 miligramos, 0.14 milimoles), y 18-corona-6 (10 miligramos) en N,N-dimetilacetamida (5 mililitros), y se sónico en un baño limpiador sónico durante 10 minutos. Se agregó por goteo una solución de clorhidrato de 4-(cloro-metil)-tiazol (30 miligramos, 0.18 milimoles) en N,N-dimetilacetamida (5 mililitros), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La N , N -d i m e t i I a ce ta m i d a se removió al vacío, se agregó agua (5 mililitros), y luego la suspensión se extrajo con diclorometano (5 mililitros, 2 veces). La fracción de diclorometano se purificó mediante cromatografía utilizando del 2.5 al 5 por ciento de (10:1 de MeOH/NH3(acu0so) concentrado) en diclorometano como eluyente. Las fracciones apropiadas se evaporaron, y el residuo se cristalizó a partir de dietil-éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (13 miligramos, 22 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6); 1.14 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 10.54 (s, 1H); Espectro de masas MI-PF 464. El 4-({5-[2-(dimetil-amino)-2-metil-propoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-2-metil-fenol utilizado como material de partida, se obtuvo como sigue: Una solución de 2-d¡metil-amino-2-metil-propan-1 -oí (0.33 gramos, 2.82 milimoles) en N , N -d i m eti I a ceta m ida (3 mililitros) se agregó por goteo a una suspensión de hidruro 5 de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 0.15 gramos, 3.75 milimoles) en N,N-dimetilacetamida (5 mililitros) bajo N2. La reacción se agitó durante 30 minutos, y luego se agregó 15-corona-5 (50 miligramos), seguido por 2- metil-4-[(5-fluoro-quinazolin-4-il)-amino]-fenol (obtenido j0 como se describe en el Ejemplo 29, preparación de materiales de partida, 0.25 gramos, 0.93 milimoles). La reacción se calentó a 110°C durante 15 horas. La reacción se enfrió, se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio, y se concentró al vacío. Se agregó una solución 15 saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 veces). La fracción de diclorometano se purificó mediante cromatografía utilizando del 4 al 7 por ciento de (10:1 de MeO H/N H3(acuoso) concentrado) en diclorometano como eluyente. Las fracciones 20 apropiadas se evaporaron, y el residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo / éter, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.21 gramos, 60 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6); 1.14 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 4.13 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), „ 7.37 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.46 (s, 1H); Espectro de masas M H*F 367. Ejemplo 37 5-r2-(dimetil-amino)-etoxi1-N-{3-metoxi-4-r(5-metil-isoxazol-3-il)-metoxi1-fenil)-quinazolin-4-amina Se agregaron carbonato de potasio (138 miligramos, 1.00 milimoles) y 18-corona-6 (10 miligramos) a una solución de 4-({5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-2-metox¡-fenol (60 miligramos, 0.17 milimoles) en N ,N-dimet¡lacetamida (5 mililitros). La mezcla se sónico brevemente, y se agregó por goteo una solución de 3-(cloro-metil)-5-metil-isoxazol (30 miligramos, 0.21 milimoles) en ?,?-dimetilacetamida (2 mililitros). La mezcla se calentó a 50°C durante 16 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se dividió entre dicloro-metano (15 mililitros) y agua (15 mililitros). La capa de diclorometano se cargó sobre una columna de sílice; la columna se eluyó con del 2 al 4 por ciento de (10:1 de MeOH/NH3(acUoSO) concentrado) en diclorometano. La evaporación de las fracciones apropiadas, seguida por cristalización a partir de metil-terbutil-éter, dio el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (38 miligramos, rendimiento del 50 por ciento). Espectro RMN (DMSO-d6); 2.25 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.37 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.34 (s, 1 H), 7.09 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.33 (d, 1 H), 7.60 (d, 1H), 7.72 (dd, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 10.38 (s, 1H); Espectro de masas H + 451. El 4-({5-[2-(Dimetil-amino)-etoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-2-metoxi-fenol utilizado como material de partida, se obtuvo como sigue: Se disolvió 2-metoxi-4-nitro-fenol (1.00 gramos, 5.92 milimoles) en metanol (50 mililitros). La solución se desgasificó y se purgó con nitrógeno. Se agregó platino al 10 por ciento sobre carbón activado (250 miligramos), y la mezcla se desgasificó y se purgó con hidrógeno. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 1 hora. La mezcla se desgasificó y se purgó con nitrógeno, y el catalizador se removió mediante filtración. El filtrado se evaporó a sequedad, para dar el 4-amino-2-metoxi-fenol como un sólido color rosa pálido (710 miligramos). Se agregó 4-Cloro-5-fluoro-quinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1 , preparación de materiales de partida, 800 miligramos, 4.38 milimoles), a una solución de 4-amino-2-metoxi-fenol (670 miligramos, 4.82 milimoles) en isopropanol (30 mililitros). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido amarillo resultante se recolectó mediante filtración, y se lavó con isopropanol frío (20 mililitros, 2 veces). El sólido se dividió entre diclorometano (50 mililitros) y una solución saturada de carbonato ácido de sodio (50 mililitros). La capa acuosa se extrajo con d ¡ el o ro m eta n o (50 mililitros), y las extracciones se combinaron con la capa orgánica. Las fracciones de diclorometano combinadas se filtraron a través de un papel filtro tratado con silicona, y se concentraron para dar el 4-[(5-f luoro-quinazolin-4-il)-arrtino]-2-metoxi-fenol como un sólido amarillo-verde (910 miligramos, rendimiento del 73 por ciento). Espectro RMN (DMSO-d6); 3.78 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.81 (ddd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.94 (d, 1 H); Espectro de masas M H + 286. Se agregó por goteo N, N-dimetil-etanol-amina (2.61 mililitros, 26.0 milimoles), bajo nitrógeno, a una suspensión de una dispersión de hidruro de sodio al 60 por ciento (1.04 gramos, 26 milimoles) en ?,?-dimetilacetamida anhidra (75 mililitros). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos, hasta que cesó la efervescencia. Se agregaron 4- [( 5- FI u o ro -q u i n azo I in-4- i I )-amino]-2-metoxi-fenol (2.00 gramos, 7.00 milimoles) y N,N-dimetilacetam ida (25 mililitros), y la mezcla se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 110°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó una solución saturada de cloruro de amonio (10 mililitros). La mezcla se concentró al vacío, y se agregó carbonato ácido de sodio saturado (100 mililitros) al residuo. La mezcla se agitó; el precipitado resultante se recolectó mediante filtración, y se lavó con agua (100 mililitros, 2 veces). El sólido se purificó mediante cromatografía, eluyendo con del 5 por ciento al 8 por ciento de (10:1 de MeOH/NH3(acU0SO) concentrado) en acetato de etilo. La evaporación de las fracciones apropiadas y la cristalización a partir de acetato de etilo, dieron el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo pálido (1.69 gramos, rendimiento del 68 por ciento). Espectro RMN (DMSO-d6); 2.24 (s, 6H), 2.79 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); Espectro de masas MH + 355. Ejemplo 38 5-r2-(d¡metil-amino)-etoxil-N-r3-metoxi-4-(pirazin-2-il-metoxi)-fen¡l1-quinazolin-4-amina Se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (26 microlitros, 0.33 milimoles) a una solución de 2-(hidroxi-metil)-pirazina (33 miligramos, 0.30 milimoles) y N,N-di-iso-propil-etil-amina (57m icro I ¡tros , 0.33 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros). La mezcla se calentó a 40°C durante 2 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en N,N-dimet¡lacetamida (1 mililitro). Esta solución se agregó a una mezcla de 4-({5-[2-(dimetil-am¡no)-etoxi]-quinazolin-4-il}-am¡no)-2-metoxi-fenol (obtenido como se describe en el Ejemplo 20, preparación de materiales de partida, 71 miligramos, 0.20 milimoles), carbonato de potasio (138 miligramos, 1.00 milimoles), y 18-corona-6 (20 miligramos) en N,N-dimetilacetamida (10 mililitros). La mezcla se sónico brevemente, y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se dividió entre diclorometano (15 mililitros) y agua (15 mililitros). La capa de diclorometano se cargó sobre una columna de sílice; la columna se eluyó con del 2 al 4 por ciento de (10:1 de MeOH/NH3(acuoso) concentrado) en diclorometano. La evaporación de las fracciones apropiadas, seguida por cristalización a partir de metil-terbutil-éter, dio el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (53 miligramos, rendimiento del 59 por ciento). Espectro RMN (DMSO-d6); 2.25 (s, 6H), 2.80 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.37 (t, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 10.39 (s, 1H); Espectro de masas H* 448. Ejemplo 39 5-r2-(dimetil-amino)-etoxi1-N-r3-fluoro-4-(1,3-tiazol-5-il-metoxi)-fenin-quinazolin-4-amina Se agregó por goteo cloruro de metansulf onilo (31 microlitros, 0.40 milimoles) a 0°C, a una solución de 5-(hidroxi-metll)-l ,3-tiazol (42 miligramos, 0.36 milimoles) y N,N-di-iso-propil-etilamina (70 microlitros, 0.40 milimoles) en d i el o ro m eta n o (2 mililitros). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en , N-d i metil-a ceta m id a (1 mililitro). Esta solución se agregó a una mezcla de 4-({5-2-(dimetil-amino)-etoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-2-fluoro-fenoI (68 miligramos, 0.20 milimoles), carbonato de potasio (138 miligramos, 1.00 milimoles), y 18-corona-6 (20 miligramos) en N , -d i metí Iaceta m ida (10 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se dividió entre d i el o ro m e ta n o (15 mililitros) y agua (15 mililitros). La capa de d i el o ro m eta n o se cargó sobre una columna de sílice; la columna se eluyó con del 2 al 4 por ciento de (10:1 de MeOH/NH3(acuoso) concentrado) en diclorometano. La evaporación de las fracciones apropiadas, seguida por cristalización a partir de acetato de etilo / isohexano, dieron el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (35 miligramos, rendimiento del 40 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6); 2.27 (s, 6H), 2.81 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.51 (s, 1H); Espectro de masas M H * 440. El 4-({5-[2-(dlmetil-amino)-etoxi]-quinazolin-4-il}-amino)-2-fluoro-fenol utilizado como material de partida, se obtuvo como sigue: La 4-cloro-5-fluoro-quinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 8.95 gramos, 49.0 milimoles) y 4-amino-2-fluoro-fenol (6.27 gramos, 49.0 milimoles), se calentaron en isopropanol (150 mililitros) a 80 ° C durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se filtró, y el sólido se disolvió en una mezcla de agua caliente y metanol. Ésta. se basificó utilizando amoniaco acuoso, se agitó durante 30 minutos, y el precipitado resultante se filtró. Se utilizó dietil-éter frío (10 mililitros, 2 veces) para lavar el precipitado, con el fin de dar el 2-fluoro-4-[(5-fluoro-quinazolin-4-il)-amino]-fenol como un sólido (8.52 gramos, 64 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6); 6.94 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1 H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.76-7.87 (m, 1 H), 8.52 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.73 (s, 1 H); Espectro de masas MH+ 274. Se agregó lentamente N , N'-d im eti I -eta no l-a m i n a (2.02 mililitros, 20.15 milimoles) a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 0.81 gramos, 20.15 milimoles) en ?,?-dimetilacetamida seca (50 mililitros), y se agitó durante 30 minutos. Se agregó 2-fluoro-4-[(5-fluoro-quinazolin-4-il)-amino]-fenol en una porción, y la mezcla se calentó a 95°C durante 5 horas. La mezcla se enfrió, y se agregó una solución saturada de cloruro de amonio (50 mililitros), y el precipitado resultante se filtró para dar el 4- ( {5- [2 - ( d i m eti l-a m i n o ) -e tox i ] -q u i n azo I i n-4- i I}- am¡no)-2-fIuoro-fenol como un sólido (1.74 gramos, 56 por ciento); Espectro RMN (CDCI3); 2.32 (s, 6H), 2.85 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H) 7.59-7.66 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); Espectro de masas MH 343. Ejemplo 40 N-r3-cloro-4-(p¡rid¡n-2-¡lmetoxn-fen¡n-5-r(1 S) -2 - (d i met i l -am¡no)-1-metil-etoxM-quinazolin-4-amina Se suspendió hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 116 miligramos, 2.9 milimoles) en 1,4-dioxano (25 mililitros), a lo cual se le agregó (S)-1-dimetiI-amino-2-propanol (0.36 mililitros, 2.9 milimoles), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-fluoro-quinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 0.5 gramos, 1.32 milimoles) en una porción, seguida por ?,?-dimetilacetamida seca (1 mililitro), y la mezcla se calentó a 100°C durante 60 horas. Los solventes se removieron al vacío, y se agregó al residuo una solución saturada de cloruro de amonio (10 mililitros), y se agitó. Ésta se basificó utilizando carbonato ácido de sodio saturado, y se extrajo con diclorometano (25 mililitros, 3 veces). El diclorometano se secó (MgS04), se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía, utilizando metanol al 15 por ciento / acetato de etilo como el eluyente, para dar el compuesto del título como una goma (430 miligramos, 70 por ciento); Espectro RMN (CDCL3): 1.51 (d, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.45 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 4.66-4.78 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.53-8.64 (m, 2H), 10-39 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 464. Ejem lo 41 N-r3-cIoro-4-(pir¡din-2-ilmetoxi)-fenin-5-{(2S)-2-(d!metil-amino)-propill-oxi)-quinazol¡n-4-amina Se agregó (2S)-2-(dimetil-amino)-propan-1 -ol (0.064 gramos, 0.625 milimoles) a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 0.052 gramos, 1.30 milimoles) en 1,4-dioxano (4 mililitros) bajo N2. La reacción se agitó durante 30 minutos, y luego se agregó 15-corona-5 (0.100 mililitros), seguido por N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-fluoro-quinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 0.190 gramos, 0.50 milimoles). La reacción se calentó en un sintetizador de microondas CEM ExplorerMR a 140°C durante 40 minutos. La reacción se enfrió, se apagó con ácido acético (2 gotas), y se dividió entre una solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC con eCN/agua como eluyente, y las fracciones que contenían al producto se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en metanol (10 mililitros), se enfrió a 0°C, y se trató con una solución de hidróxido de amonio, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.085 gramos, 37 por ciento); Espectro R N (DMSO-d6); 1.05 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 3.21 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.50 (s, 1H); Espectro de masas MH* 464. El (2S)-2-(dimet¡l-amino)-propan-1 -ol utilizado como material de partida, se preparó como sigue: El (S)-alaninol (6.6 gramos, 88 milimoles) en ácido fórmico (30 mililitros) y formaldehído (12 mililitros) se calentó a 95 ° C durante 2 horas y se enfrió. El solvente se removió al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano (600 mililitros), y la solución se agitó con bicarbonato de sodio soportado por polímero (200 gramos) durante 1 hora. La solución se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante destilación (25 mbar, 95 < T < 110°C), para dar el (2S)-2-(dimetil-amino)-propan-l -ol (4.77 gramos, 53 por ciento); Espectro RMN ( D M S O-d 6 ) ; 0.84 (d, 3H), 2.11 (d, 6H), 2.45 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.40 (m, 1 H), 4.18 (t, 1H). Ejemplo 42 N-r3-cloro-4 pír¡din-2-ilmetox¡¾-enin-5-n(2R)-2-(dimetM- amino)-propM1-oxi)-quinazolin-4-amina Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, utilizando (2R)-2-(dimetil-amino)propan-1 -ol y N-[3-cloro- 4- (piridin-2-ilmetoxi)-feniI]-5-fluoro-quinazoI¡n-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título como cristales blancos en un rendimiento del 16 por ciento; Espectro RMN (DMSO-d6); 1.04 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 3.15 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.60 (m, 1H); Espectro de m asas MH+ 464. El (2R)-2-(dimetilamino)-propan-1-ol utilizado como material de partida, se preparó empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, preparación de materiales de partida, utilizando (R)-Alaninol. Ejemplo 43 5- ^2-ral¡l-fmetil)-amino1-etox¡>-N-r3-cloro-4-fpiridin-2-il-metoxi)-fenin-qu¡nazolin-4-am¡na Se agregaron yoduro de tetra-butil-amonio (84 miligramos, 0.22 milimoles) y 5-(2-cloro-etoxi)-N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 14, preparación de materiales de partida, 100 miligramos, 0.22 milimoles) a N-metil-alil-amina (100 miligramos, 1.4 milimoles) en 1,4-dioxano (4 mililitros), y la suspensión resultante se calentó en el sintetizador de microondas CEM ExplorerMR a 150°C durante 50 minutos. El solvente se removió al vacío, y el sólido se suspendió en diclorometano (10 mililitros). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio (10 mililitros), agua (10 mililitros), y salmuera (10 mililitros). La capa orgánica se sec con MgS04, y el solvente se evaporó para dar un aceite. Éste se purificó mediante HPLC de preparación, para dar el compuesto como un sólido (63.8 miligramos, 57 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6); 2.20 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.00 (d, 2H), 4.30 (t, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.60 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.30 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 477. Ejemplo 44 2-rf2-rí4- 3-cloro-4-fpir¡din-2-ilmetoxi)-fenin-amino}-qu¡nazolin-5-il)-oxil-etilHetil)-aminol-etanol Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 43 utilizando 2-(etil-amino)-etanol y 5-(2-cloro-etoxi)-N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetox¡)-fenil]-quinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 14, preparación de materiales de partida), para proporcionar el compuesto del título como un sólido en un rendimiento del 38 por ciento; Espectro RMN (D SO-d6) 0.90 (t, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.20 (2, H ) , 4.30 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 ( m , 1H), 7.90 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.20 (s, 1H); Espectro de masas M H * 495. Ejemplo 45 Diclorhidrato de N - T3-cl o ro-4-f p ¡ r i d í n-2- i lm etoxi)-f en ! ? -5- {nS)-2-r(2-metox¡-etilWmet¡n-am¡noT-1-met¡l-etox¡>-quinazolin-4-amina Se agregaron óxido de (S)-(-)-propileno (0.20 mililitros, 2.86 milimoles) y triflato de iterbio (10 miligramos) a una solución de N-(2-metoxi-etil)-metil-amina (87 miligramos, 1.00 milimoles) en ,4-dioxano (1.0 mililitros) en un frasco a presión de 10 mililitros. El frasco se tapó y se irradió a 140°C durante 20 minutos en un sintetizador de microondas CEM ExplorerMR. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (2.0 mililitros) en un frasco a presión de 10 mililitros. Se agregaron hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 25 miligramos, 0.625 milimoles), 15-corona-5 (20 miligramos) y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-fluoro-quinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 97.5 miligramos, 0.25 milimoles). El frasco se tapó y se irradió a 140°C durante 40 minutos en un sintetizador de microondas CEM ExplorerMR. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó ácido acético glacial (3 gotas). La solución se cargó sobre una columna de sílice, la cual se eluyó con metanol del 0 al 10 por ciento en acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se evaporaron, y el residuo se disolvió en éter, y se trató con una solución de cloruro de hidrógeno (1M en dietil-éter, 1.0 mililitros). La mezcla se evaporó; la precipitación del residuo a partir de etanol / dietil-éter, dio el compuesto del título como un sólido beige (30 miligramos, 22 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6 @ 373K); 1.48 (d, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.51 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.90 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.40 (br. s, 1H); Espectro de masas MH* 508. Ejemplo 46 Diclorhidrato de N-r3-cloro-4-(pir¡din-2-iImetoxi)-feniM-5-((1R)-2-Fetil-(metin-amino1-1-metil-etoxi>-quinazolin-4-ami na Se agregaron óxido de ( R)-( + )-propileno (0.20 mililitros, 2.86 milimoles) y triflato de iterbio (10 miligramos) a una solución de N-etil-metil-amina (35 miligramos, 0.60 milimoles) en 1,4-dioxano (1.0 mililitros) en un frasco a presión de 10 mililitros. El frasco se tapó y se irradió a 140°C durante 20 minutos en un sintetizador de microondas CEM ExplorerMR. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (2.0 mililitros) en un recipiente a presión de 10 mililitros. Se agregaron hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 25 miligramos, 0.625 milimoles), 15-corona-5 (20 miligramos) y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-fluoro-quinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 97.5 miligramos, 0.25 milimoles). El frasco se tapó y se irradió a 140°C durante 40 minutos en un sintetizador de microondas CEM ExplorerMR. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó ácido acético glacial (3 gotas). La solución se cargó sobre una columna de sílice, la cual se eluyó con metanol del 0 al 10 por ciento en acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se evaporaron; el residuo se disolvió en éter y se trató con una solución de cloruro de hidrógeno (1M en dietil-éter, 1.0 mililitros). La mezcla se evaporó; la precipitación del residuo a partir de etanol / dietil-éter dio el compuesto del título como un sólido beige (26 miligramos, 18 por ciento); Espectro RMN (DMSQ-d6 @ 373K); 1.30 (t, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.87 (m, 1 H ) , 5.33 (s, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.55-7.65 (m, 4H), 7.89 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.40 (br. s, 1H), 11.0-12.0 (br. s, 1H); Espectro de masas H+ 478.
Ejemplo 47 5-((1R)-2-ralil-(metin-aminoT-1-metii-etoxi -N-r3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenin-qu¡nazolin-4-amina Se agregaron óxido de (R)-( + )-propileno (0.20 mililitros, 2.86 milimoles) y triflato de iterbio (10 miligramos) a una solución de N-alil-metil-amina (42 miligramos, 0.59 milimoles) en 1 ,4-dioxano (1.0 mililitros) en un frasco a presión de 10 mililitros. El frasco se tapó y se irradió a 140°C durante 20 minutos en un sintetizador de microondas CEM ExplorerMR. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (2.0 mililitros) en un frasco a presión de 10 mililitros. Se agregaron hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 25 miligramos, 0.625 milimoles), 15-corona-5 (20 miligramos), y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-fluoro-quinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1 , preparación de materiales de partida, 97.5 miligramos, 0.25 milimoles). El frasco se tapó y se irradió a 140°C durante 40 minutos en un sintetizador de microondas CEM ExplorerMR. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó ácido acético glacial (3 gotas). La solución se cargó sobre una columna de sílice, la cual se eluyó con metanol del 0 al 10 por ciento en acetato de etilo. La evaporación de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como una goma (51 miligramos, 42 por ciento); Espectro RMN (DMSO- d6 @ 373K); 1.49 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.50 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.08 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.03 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.72 (m, 1H), 7.20(d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55-7.60(m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 10.2 (s, 1H); Espectro de masas H* 490. Ejemplo 48 5-ff1S)-2-ralii-(metil)-aminol-1-metil-etoxi -N-r3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenM1-quinazolin-4-amina Se agregaron óxido de ( S )- ( - )- p ro p i I e n o (0.20 mililitros, 2.86 milimoles) y triflato de iterbio (10 miligramos) a una solución de N-alil-metil-amina (42 miligramos, 0.59 milimoles) en 1,4-dioxano (1.0 mililitros) en un frasco a presión de 10 mililitros. El frasco se tapó y se irradió a 140°C durante 20 minutos en un sintetizador de microondas CEM ExplorerMR. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (2.0 mililitros) en un frasco a presión de 10 mililitros. Se agregaron hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 25 miligramos, 0.625 milimoles), 15-corona-5 (20 miligramos), y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetox¡)-fenil]-5-fluoro-quinazolin-4-amina obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 97.5 miligramos, 0.25 milimoles). El frasco se tapó y se irradió a 140°C durante 40 minutos en un sintetizador de microondas CEM ExplorerMR. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó ácido acético glacial (3 gotas). Los solventes se evaporaron al vacío, y el residuo se dividió entre diclorometano (10 mililitros) y agua (10 mililitros). La capa orgánica se cargó sobre una columna de sílice, la cual se eluyó con metanol del 0 al 10 por ciento en acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se evaporaron para dar el compuesto del título como una goma (30 miligramos, 25 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6 @ 373K); 1.49 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.50 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.08 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.03 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.72 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 10.2 (s, 1H); Espectro de masas MH* 490. Ejemplo 49 N-f3-cloro-4-r(3-fluoro-bencin-oxn-fenn>-5- r(2S)-2-(di-metil-amino)-propil1-oxi)-quinazolin-4-amina Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 41 utilizando (2S)-2-(dimetil-amino)-propan-1 -ol y N-{3-cloro-4-[(3-fluoro-bencil)-oxi]-fenil}-5-fluoro-quinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 5, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título como cristales blancos en un rendimiento del 28 por ciento; Espectro RMN (DMSO-d6 ; 1.00 (d, 3H), 2.20 (s, 6H), 3.15 (s, IM, 4.05 (t, 1H), 4.38 (dd, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.58 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 481. Ejemplo 50 N-f3-cloro-4-rf3-fluoro-bencil¾-ox¡1-fenil>-5-fr(2R)-2-fdi-metil-amino)-propin-oxi}-quinazolin-4-amina Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 41 utilizando (2 R ) -2- ( d i m e t i I -a m i n o )- p ro p a n- -o I y N-{3-cloro-4-[(3-fluoro-bencil)-oxi]-fenil}-5-fluoro-quinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 5, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título como cristales blancos en un rendimiento del 33 por ciento; Espectro RMN ( D M S O - d 6 ) ; 1.03 (d, 3H), 2.24 (s, 6H), 3.19 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (m, 4H], 7.45 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.50 (s, 1H); Espectro de masas MH÷ 481. Ejemplo 51 N-{3-cloro-4-r(1 -metil-1 H-imidazol-2-¡I io^-fen¡l)-5-m2S)-2-(dimetM-amino)- ro il1-oxi}-qu¡nazolin-4^^am¡na Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 41 utilizando (2S)-2-(dimetil-amino)-propan-1 -oí y N-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-5-fluoro-quinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 3, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título como cristales blancos en un rendimiento del 36 por ciento; Espectro RMN (DMSO-d6); 1.37 (d, 3H), 2.75 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.85 (d, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.58 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 469. Ejemplo 52 Clorhidrato de N-{3-cloro-4-rH-metil-1 H-imidazol-2-in-tiol-fenil|-5-(r 2R)-2-(dimetil-amino)-propin-oxi>-quinazolin-4-amina Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 41 utilizando ( 2 R )-2-( d i m e t ¡ I -a m i n o ) - p rop a n - 1 - o I y N-{3-cloro-4-[(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-5-fluoro-quinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 3, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título como cristales blancos como la sal de clorhidrato en un rendimiento del 9 por ciento; Espectro RMN (D SO-d6); 1.40 (d, 3H), 2.75 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.85 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 11.40 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 469. Ejemplo 53 Diclorhidrato de N-f 3-cloro-4-r(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tioT-fenin-5-rí1R)-2-(d¡met¡l-am¡no)-1-metil-etoxiT-quinazolin-4-amina Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 46 utilizando dimetil-amina (2M en 1 ,4-dioxano ) , óxido de (R)-( + )-propileno, y N-{3-cloro-4-[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-5-fluoro-quinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 3, preparación de materiales de partida), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (25 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6 @ 373K); 1.50 (d, 3H), 2.88 (s, 6H), 3.55 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 5.52 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.40 (br. s, 1H), 11.5 (br. s, 1H); Espectro de masas MH+ 469. Ejemplo 54 5-F2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxn-N-(3-metoxi-4-fenox¡-fen¡l)-quinazolin-4-amina Se agregó hidruro de sodio (111 miligramos, 2.8 milimoles de una dispersión al 60 por ciento en aceite mineral) a 1 -(dimetil-amino)-propan-2-ol (114 miligramos, 1.1 milimoles) en N,N-dimetilformamida (2 mililitros). Una vez que cesó la efervescencia, se agregó 5-f luoro-N-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-quinazolin-4-amina (200 miligramos, 0.55 milimoles), y la reacción se calentó a 120°C durante 2 horas. La N , N-d i m eti If o rm a m id a se removió al vacío, se agregó acetato de etilo (10 mililitros), y la mezcla se sónico utilizando un baño limpiador sónico para lograr una suspensión fina. Se agregó agua (10 mililitros), y la capa orgánica se separó. Ésta se lavó con salmuera (10 mililitros), se agregó tierra diatomácea a la capa orgánica, y el solvente se removió al vacío para hacer posible la carga seca del residuo sobre una columna (S¡02). Un gradiente del 0 al 5 por ciento de amoniaco metanólico 7N en diclorometano, la evaporación de las fracciones pertinentes, y la trituración con dietil-éter del aceite resultante, proporcionaron el compuesto del título como un sólido beige (34 miligramos, 14 por ciento); Espectro RMN (P SO-d6) 1.50 (d, 3H), 2.20 (s, 6H) 2.40 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.70 (dd, 2H), 8.50 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H); Espectro de masas MH+ 445. La 5-fluoro-N-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-quinazol¡n-4-amina utilizada como material de partida, se obtuvo como sigue: Se agregó carbonato de potasio (12.65 gramos, 0.09 moles) a .una solución de fenol (5.06 gramos, 0.05 moles) en N , N-d i m et ilf o rm a m i d a (200 mililitros), para dar una suspensión blanca nebulosa. Se agregó en porciones 2-bromo-5-nitroanisol (15.00 gramos, 0.065 moles) durante 20 minutos, para dar una solución progresivamente más oscura. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 36 horas. La ?,?-dimetil-formamida se removió al vacío, se agregó agua (200 mililitros), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los orgánicos se combinaron, se secaron con MgS04, se filtraron, y se evaporaron, para dar un aceite color café, el cual se cristalizó al reposar. Éste se purificó mediante cromatografía utilizando 3 : 7 de diclorometano isohexano como eluyente. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para proporcionar el 2-metoxi-4-nitro-1 -fenoxi-benceno como un aceite amarillo (8.21 gramos, 62 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6) 3.90 (s, 3H), 7.00 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H). Se disolvió 2-metoxi-4-nitro-l-fenoxi-benceno (4.00 gramos, 16 milimoles) en acetato de etilo : etanol (9 : 1) (200 mililitros). Se agregó Pd al 10 por ciento/C (0.40 gramos), y la solución resultante se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 3 horas. La suspensión se filtró a través de tierra diatomácea, y el cojín de filtro se lavó varias veces con más etanol. El solvente se removió al vacío para dar 3-metox¡-4-fenoxi-anilina como un sólido color rosa (3.36 gramos, 96 por ciento); Espectro RMN (DMSO-d6) 3.60 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.10 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.70 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 7.20 (t, 2H); Espectro de masas M H * 216. Se agregó en porciones 4-cloro-5-fluoro-quinazolina (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 0.85 gramos, 4.6 milimoles), a una solución de 3-metoxi-4-fenoxi-anilina (1.00 gramos, 4.6 milimoles) y d¡-iso-propil-et¡l-am ina (0.82 mililitros, 4.6 milimoles) en alcohol isopropílico (50 mililitros). La solución color naranja resultante se calentó a 80°C durante 18 horas. El alcohol isopropílico se removió al vacío hasta un volumen mínimo, y el matraz se enfrió en un baño de hielo. El producto precipitado se removió mediante filtración, y subsecuentemente se lavó con alcohol isopropílico frío, y luego con dietil-éter, para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (1.22 gramos, 73 por ciento); Espectro R N (DMSO-d6); 3.75 (s, 3H), 6.80 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.20 (d, 1H); Espectro de masas MH+ 362. Ejemplo 55 5-r2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxn-N-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-quinazolín-4-am¡na Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 54, utilizando 2-(dimetil-amino)-etanol y 5-f luoro-N-(3-metoxi-4-fenoxi-feniI)-quinazolin-4-amina (obtenida como se describe en el Ejemplo 54, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título como un sólido beige en un rendimiento del 50 por ciento; Espectro RMN (DMSO-d6) 2.20 (s, 6H), 2.80 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.40 (t, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.70 (t, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H); Espectro de masas MH+ 431.
Ejemplo 56 N-f3-cloro-4-(pir¡din-2-ilmetoxn-fen¡n-5-r2-fd'imetil-am¡no)-1,1-dimetil-etoxi1-guinazolin-4-am¡na Se agregó hidrazo-dicarboxilato de dlterbutilo (64 miligramos, 0.28 milimoles) a una mezcla de 4-(3-cloro-4-(2-pindil-metoxi)-anilino)-5-hidroxi-qu¡nazolina (preparada como se describe en el Ejemplo 14, preparación de materiales de partida, 70 miligramos, 0.19 milimoles), 2-(dimetil-amino)-2-metil-propan-1-ol (33 miligramos, 0.28 milimoles), y trifenil-fosfina (73 miligramos, 0.28 milimoles), en d i c I o ro m e ta n o anhidro (15 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A intervalos de 1 hora y de 2 horas, se hicieron cargas adicionales de 2-(dimetil-amino)-2-metil-propan-1-ol (33 miligramos, 0.28 milimoles), trifenil-fosf ¡na (73 miligramos, 0.28 milimoles), e hidrazo-dicarboxilato de diterbutilo (64 miligramos, 0.28 milimoles). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se cargó sobre una columna SCX. La columna se eluyó con eOH al 20 por ciento en d i el o ro m eta n o , y luego con el 20 por ciento de (NH3 7N en MeOH) en diclorometano. Las fracciones que contenían al producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con del 1 por ciento al 3 por ciento de (10:1 de MeOH / NH3(acuoso) concentrado) en diclorometano. La evaporación de las fracciones apropiadas y la cristalización del residuo a partir de acetato de etilo / isohexano, dieron el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (40 miligramos, rendimiento del 45 por ciento); Espectro R N (DMSO-d6); 1.45 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.69 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.89 (ddd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.76 (s, 1H); Espectro de masas H + 478.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I: en donde: cada uno de R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, formilo, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo (de 1 a 3 átomos de ca rbo n o )- ca rb a m o í I o , y N,N-di-[alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-carbamoílo; cada uno de R1a y R2a, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); cada uno de R3 y R4, que pueden ser ¡guales o diferentes, se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), y alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono); y en donde cualquiera de CH ó CH2 ó CH3 dentro de cualquier R1, R1a, R2, R2a, R3, y R4 lleva o p ció na I mente sobre cada uno de dichos CH ó CH2 ó CH3, uno o más (por ejemplo, 1 , 2, ó 3) sustltuyentes de halógeno, o un sustiíuyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono), amino, alcanoílo (de 2 a 3 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, y d¡-[alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono)]-amino; X se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono); cada R5, que puede ser igual o diferente, se selecciona a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 4 átomos de carbono), y alquinilo (de 2 a 4 átomos de carbono); Y se selecciona a partir de un enlace directo, O, S, OC(R7)2, SO, SO?, N(R7); CO, y N(R7)C(R7)2, en donde cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); Q1 se selecciona a partir de fenilo, piridilo, pirazinilo, 1 ,3-tiazolilo, 1 H-imidazolilo, 1 H-pirazolilo, 1 ,3-o x a z o I i I o , e isoxazolilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 , 2, ó 3), que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, sulfamoílo, formilo, mercapto, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alquinilo (de 2 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alquiniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), t i o a I q u i I o (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulf inilo , alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfoni!o, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, d i - [ a I q u i I o (de 1 a 6 átomos de carbono)]-amino, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoílo, N, N-di-[alqu¡lo (de 1 a 6 átomos de carbono)]-carbamoílo, alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono), alcanoiloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono)-amino, alquenoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alquenoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, alquinoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-aiquinoílo (de 3 a 6 átomos de carbono)-amino, N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfamoílo, N , N - d i- [a Iq u i I o (de 1 a 6 átomos de carbono)]-sulfamo ílo , alcano (de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonil-amino, y N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alcano (de 1 a 6 átomos de ca rb o no )- s u If o n i l-a m i no , o a partir de un grupo de la Fórmula: -X1-R9 en donde X1 es un enlace directo o se selecciona a partir de O, CO, y N(R9), en donde R9 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y R8 es halógeno -alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), carboxi-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), ciano-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), realquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), N,N-di-[alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)]-am i no-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-ca rbon i l-am in o-al q u i lo (de 1 a 6 átomos de carbono), carbamoil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), N-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbamoil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), N , -d i- [a Iq u i I o (de 1 a 6 átomos de carbono)]-carbamoil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcanoílo (de 2 a 6 átomos de carbono)-alqu¡lo (de 1 a 6 átomos de carbono), ó alcoxilo (de 1 a 6 átomos de ca rbon o )-ca rb o n i I -alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), y en donde cualquiera de CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente sobre Q1 lleva o p ci o n a I m en t e sobre este CH2 ó CH3 uno o más (por ejemplo, 1, 2, ó 3) s ustituyentes de halógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o un sustltuyente seleccionado a partir de hidroxilo, ciano, amino, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 5 átomos de carbono)-amino, y d i - [a I q u i t o (de 1 a 4 átomos de carbono)]-amino; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alqueniloxilo (de 2 a 6 átomos de carbono), y aiquiniloxiio (de 2 a 6 átomos de carbono), Q y en donde cualquier grupo CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente R6 lleva opcionalmente sobre cada grupo CH2 ó CH3 uno o más sustituyentes de halógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o un sustituyente seleccionado a partir de hidroxilo y alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono); 5 n es O, 1, 2, 6 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un derivado de quinazolina de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona a partir de idrógeno, metilo, y etilo, R2 se 0 selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxi-carbonilo, carbamoílo, N-metil- carbamoílo, N , N - d i -m e t i I -ca rba m o íl o , y R1a y RZa son cada uno hidrógeno. 3. Un derivado de quinazolina de la fórmula l como se define en la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, y etilo, R1 se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxi-carbonilo, carbamoílo, N-metil- carbamoílo, N , N-d i-m et ¡ l-ca rba m o ílo , y R1a y R2a son cada 5 uno hidrógeno. 4. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en la reivindicación 1, en donde R1 y R a son cada uno hidrógeno, R2 se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxi-carbonilo, 10 carbamoílo, N-metil-carbamoílo, ?,?-di-metil-carbamoílo, y R2a se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono). 5. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en la reivindicación 1, en donde R2 y R a son 15 cada uno hidrógeno, R se selecciona a partir de hidrógeno, carboxilo, ciano, metilo, etilo, acetilo, metoxi-carbonilo, carbamoílo, N-metil-carbamoílo, N,N-di-met¡l-carbamoílo, y R1a se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono). 0 6· Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, y 5, en donde R1 es metilo, y R2, R1a, y R2a son cada uno hidrógeno. 7. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, „, como se define la reivindicación 1, o en la reivindicación 4, en donde R2 es metilo, y R1, R1a, y R2a son cada uno hidrógeno. 8. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define la rei indicación 1 , o en la reivindicación 5, en donde R1 y R a son cada uno metilo, y R2 y R2a son cada uno hidrógeno. 9. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define la reivindicación 1, o en la reivindicación 4, en donde R2 y R a son cada uno metilo, y R1 y R1a son cada uno hidrógeno. 10. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan a partir de alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), en donde cualquiera de CH ó CH2 ó CH3 dentro de cualquier R3 y R4 lleva opcionalmente sobre cada uno de dichos CH ó CH2 ó CH3, uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo y alcoxilo (de 1 a 3 átomos de carbono). 11· Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan a partir de hidrógeno, metilo, etilo, propenil, 2-metoxi-etilo, y 2-hidroxi-etilo. 12. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en la reivindicación 11, en donde cada uno de R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan a partir de metilo, etilo, propenil, 2-metoxi-etilo , y 2-hidroxi-etilo. 13. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en la reivindicación 11, o en la reivindicación 12, en donde R3 es metilo y R4 se selecciona a partir de metilo, etilo, 2-hidroxi-etilo, 2-metoxi-etilo, y propenilo. 14. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde R3 y R4 son cada uno metilo. 15. Un derivado de quinazolina de la fórmula l, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde R3 es etilo, y R4 es 2-hidroxi-etilo. 16. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono). 17. Un derivado de quinazolina de la fórmula l, como se define en la reivindicación 16, en donde X se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, metilo y metoxilo. 18. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en la reivindicación 16, o en la reivindicación 17, en donde X se selecciona a partir de metilo o cloro. 19. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en la reivindicación 18, en donde X es cloro. 20. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en la reivindicación 18, en donde X es metilo. 21. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Y se selecciona a partir de O, S y OC(R7)2, en donde cada R7 es, independientemente, hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono. 22. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en la reivindicación 21, en donde Y se selecciona a partir de O, S, y OCH2. 23. Un derivado de quinazolina de la fórmula l, como se define en la reivindicación 21, o en la reivindicación 22, en donde Y es O. 24. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en la reivindicación 21, o en la reivindicación 22, en donde Y es S. 25. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en la reivindicación 21, o en la reivindicación 22, en donde Y es OCH2. 26. Un derivado de quinazolina de la fórmula l, como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde n es 0. 27. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Q se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1 H -imidazol-2-ilo, e isoxazol-3-ilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, como se definen en la reivindicación 1. 28. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en la reivindicación 27, en donde Q1 se selecciona a partir de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, e isoxazol-3-ilo, y en donde Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de flúor y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono). 29. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en la rei indicación 27, o en la reivindicación 28, en donde Q1 se selecciona a partir de 3-fluoro-fenil, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 - m e t i I - 1 H - i m id azo I -2 - i I o , 1 ,3-tiazol-4-¡lo, 1,3-tiazol-5-ilo, y 5-metil-3-isoxazolilo. 30. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R6 es hidrógeno. 31. Un derivado de quinazolina seleccionado a partir de uno o más de los siguientes: 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-an¡l¡no)-5-(2-dimetil-amino-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-1-metil-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-2-metil-etoxi)-quinazolina 4-(4-(3-fluoro-benci!oxi)-anilirio)-5-(2-dimetil-amino-etoxi)-quinazolina; 4-(4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-1-metiI-4-(3-cloro-4-(2-pirazinil-metoxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(2-pirazinil-metoxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-1-metil-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(5-metil-isoxazoi-3-ilmetoxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-1-metil-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-(2-(N-etil-N-metil-amino)-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-[2-(N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amino)-etoxi]-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-(2-(N-etil-N-metil-amino)-etoxi)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-(2-(N-(2-hidroxi-etil)-N-metiI-am¡no)-etox¡)-quinazolina; 4-(3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-2-met¡l-etoxi)-quinazol¡na; 4-(3-cloro-4-(2-piridil-metoxi)-anilino)-5-(2-dimetil-amino-2-metil-etoxi)-quinazolina; N-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-iloxi)-fenil]-5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-quinazolin-4-am¡na; N-[3-cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-[(1S)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-quinazolin-4-amina; N-{3-cloro-4-[(3-f]uoro-bencil)-oxi]-fenil}-5-[(1S)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-[(1 )-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-5-[(1R)-2-(dimetiI-amino)-1-metil-etoxi]-quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-[(1R)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-quinazolin-4-amina; N-{3-cloro-4-[(3-fluoro-bencil)-oxi]-fenil}-5-[(1R)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-[2-(dimetil-amino)-2 metil-propoxi]-quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)-feniI]-5-[2-(dimetil- amino)-2-metil-propox¡]-qu¡nazolin-4-amina; N-{3-cloro-4-[(R-metil-isoxazol-3-il)-metoxi]-fenil}-5-[2- (dimetil-amino)-2-metil-propoxi]-quinazolin-4-amina; 5-[2-(d¡metil-am¡no)-etoxi]-N-[3-metil-4-(pir¡d¡n-2-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; 5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-N-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-¡lmetox¡)-fen¡I]-quinazol¡n-4-am¡na; 5-[2-dimetil-amino)-etoxi]-N-{3-metil-4-[(5-metil-isoxazol-3-il)-metoxi]-fenil}-quinazolin-4-amina; 5-[(1R)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-N-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; 5-[( R)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-N-[3-metil-4-(pirazin 2-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; 5-[(1R)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-N-{3-metil-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; 5-[(1R)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-N-{3-metil-4-[(5-metil-isoxazol-3-il)-metoxi]-fenil}-quinazolin-4-amina; 5-[2-(dimetil-amino)-2-metil-propoxi]-N-[3-metiI-4-(1,3-tiazol 4- ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; 5- [2-(dimetil-amino)-etoxi]-N-{3-metoxi-4-[[5-metil-isoxazol-i il)-metoxi]-fenil}-quinazolin-4-amina; 5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-N-[3-metoxi-4-(pirazin-2-ilmetoxi) fenil]-quinazolin-4-amina; 5-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-N-[3-fluoro-4-(1,3-tiazol-5-Mmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-[(1S)-2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-{[(2S)-2-(dimetiI-amino)-propiI]-oxi}-q inazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-{[(2R)-2-(dimetil-amino)-propiI]-oxi}-quinazolin-4-amina; 5-{2-[alil-(metil)-amino]-etoxi}-N-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; 2-[{2-[(4-{[3-cloro-4-(pir'idin-2-ilmetoxi)-fenil]-amino}-quinazolin-5-il)-oxi]-etil}-(etil)-amino]-etanol; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-{(1S)-2-[(2-metoxi-etil)-(metil)-amino]-1-metil-etoxi}-quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-{(1R)-2-[etil-(metil) amino]-1-met¡l-etox¡}-quinazol¡n-4-am¡na; 5-{(1R)-2-[alil-(metil)-amino]-1-metiI-etoxi}-N-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; 5-{(1S)-2-[alil-(metil)-amino]-1-metil-etoxi}-N-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-quinazolin-4-amina; N-{3-cIoro-4-[(3-fluoro-bencil)-oxi]-fenil}-5-{[(2S)-2-(dimetil amino)-propil]-oxi}-quinazolin-4-amina; N-{3-cloro-4-[(3-fluoro-bencil)-oxi]-fenil}-5-{[(2R)-2-(dimetil amino)-propil]-oxi}-quinazolin-4-amina; N-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-5-{[(2S)-2 (dimetil-amino)-propil]-oxi}-quinazolin-4-amina; N-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tio]-feni!}-5-{[(2R)-2 (dimet¡l-amino)-prop¡l]-oxi}-quinazol¡n-4-amina; N-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-5-[(1R)-2- (dimetil-amino)-1-metil-etox¡]-quinazolin-4-amina; 5-[2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-N-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-quinazo!in-4-amina; 5-[2-(dimetil-amino)-1-metil-etoxi]-N-(3-metox¡-4-fenox¡-fenil)-quinazolin-4-amina; y N-[3-cIoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-[2-(dimetil-amino)-1,1-dimetil-etoxi]-qu¡nazoIin-4-amina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 32. Una composición farmacéutica, la cual comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 33. Un derivado de quinazolina de la fórmula l, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, para utilizarse como un medicamento. 34. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, para utilizarse en la producción de un efecto antiproliferativo, cuyo efecto se produce solo o en parte mediante la inhibición de la quinaza de tirosina receptora de erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. 35. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, para utilizarse en la producción de un efecto inhibidor de la quinaza de tirosina receptora de erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. 36. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, para utilizarse en la producción de un efecto inhibidor de la quinaza de tirosina receptora de erbB2 selectivo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. 37. Un proceso para la preparación de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, el cual comprende: (a) la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula II: en donde R5, R6, Q , X, Y, y n son como se definen en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funciona! está protegido, si es necesario, y L es un grupo desplazable adecuado, con un alcohol de la Fórmula III: en donde R1, R1a, R2, R2a, R3, y R4 son como se definen en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario; o (b) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde Y es OC(R7)2, SC(R7)2, ó N(R7)C(R7)2, la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula IV: IV en donde Y es O, S, ó N(R7), y X, R1, R1a, R2, R a, R3, R4, R5, R6, R7, y n son como se definen en la reivindicación 1, excepto que se protege cualquier grupo funcional, si es necesario, con un compuesto de la Fórmula V: Q1-C( 7)2-L1 V en donde L es un grupo desplazable adecuado, y Q1 y R7 son como se definen en la reivindicación 1, excepto que se protege cualquier grupo funcional, si es necesario; o (c) la reacción de una quinazolina de la Fórmula VI en donde L2 es un grupo desplazable adecuado, y 1, X, Y, R1, R1 a, R2, R2a, R5, R6, y n son como se definen en reivindicación 1, excepto que se protege cualquier grupo ncional si es necesario, con una amina de la Fórmula VII: NHR3R4 VII en donde R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 , excepto que se protege cualquier grupo funcional, si es necesario; o (d) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde R2a es hidrógeno, la aminación reductiva en la presencia de un agente reductor adecuado del aldehido o cetona de la Fórmula VIII: VIII en donde Q\ X, Y, R\ R1a, R2, R2a, R5, R6, y n son como se definen en la reivindicación 1, excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de la Fórmula VII: NHR3 4 VII en donde R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1, excepto que se protegen de cualquier grupo funcional , si es necesario; o (e) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde Y es O ó N(R7), y Q1 es 2 - p i r i d i I o ó 4-piridilo, la reacción, en la presencia de un catalizador adecuado, de u : IV en donde Y es O ó N(R7), y X, R1, R1a, R2, R2a, R3, R4, R5, R6, y n son como se definen en la reivindicación 1, excepto que se protege cualquier grupo funcional, si es necesario, con un heterociclo adecuado, por ejemplo una amina de la Fórmula IVa ó de la Fórmula IVb: IVa IVb en donde L3 es un grupo desplazable adecuado; o (f) la reacción, convenientemente en la presencia de una fosfina adecuada y un compuesto diazoico adecuado, de una quinazolina de la Fórmula II: II en donde R5, R6, Q1, X, Y, y n son como se definen en la reivindicación 1, excepto que se protege cualquier grupo funcional, si es necesario, y L4 es hidroxilo, con un alcohol de la Fórmula III: III en donde R1, R a, R2, R2a, R3, y R4 son como se definen en la reivindicación 1, excepto que se protege cualquier grupo funcional, si es necesario; y después, si es necesario: (i) convertir un derivado de quinazolina de la Fórmula I en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I; (ii) remover cualquier grupo protector que esté presente, por medios convencionales; (iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.
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