CN1809360A - 抗增殖药4－苯胺基－喹唑啉衍生物 - Google Patents

抗增殖药4－苯胺基－喹唑啉衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1809360A
CN1809360A CNA2004800170469A CN200480017046A CN1809360A CN 1809360 A CN1809360 A CN 1809360A CN A2004800170469 A CNA2004800170469 A CN A2004800170469A CN 200480017046 A CN200480017046 A CN 200480017046A CN 1809360 A CN1809360 A CN 1809360A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
quinazoline
methyl
group
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800170469A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100406453C (zh
Inventor
R·H·布拉德布里
J·G·克特尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1809360A publication Critical patent/CN1809360A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100406453C publication Critical patent/CN100406453C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

其中取代基如说明书中所定义的式(I)喹唑啉衍生物用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用，该作用通过单独或部分抑制erbB2受体酪氨酸激酶产生。

Description

抗增殖药4-苯胺基-喹唑啉衍生物
本发明涉及具有抗肿瘤活性并且因此用于治疗人体或动物体方法的某些新的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。本发明也涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含所述喹唑啉衍生物的药用组合物及其在治疗方法中的用途，例如在制备用于预防或治疗温血动物例如人实体肿瘤疾病的药物中的用途。
许多由细胞增殖的异常调节产生的疾病例如银屑病和癌症目前的治疗方案为使用抑制DNA合成及细胞增殖的化合物。迄今为止，用于此类治疗的化合物通常对细胞有毒性，但是它们对迅速分裂的细胞例如肿瘤细胞增强的作用可是有益的。这些细胞毒抗肿瘤药的替代方法目前正在研究，例如选择性细胞信号途径抑制剂。此类抑制剂可能具有增强的对肿瘤细胞的选择性潜力，并也可能减少具有不必要副作用疗法的可能性。
真核细胞不断地对许多能在生物体细胞间沟通的、不同的细胞外信号做出响应。这些信号在细胞内调节各种物理反应，包括增殖、分化、细胞凋亡和运动性。细胞外信号表现为不同的可溶性因子形式，包括生长因子以及旁分泌及内分泌因子。通过结合于特定的跨膜受体，这些配体使细胞外信号与细胞内信号途径成为一体，因此能越过质膜转导信号并使每个细胞对其细胞外信号作出反应。许多这些信号转导过程采用涉及促进这些不同细胞反应的、可逆的蛋白质磷酸化方法。目标蛋白质的磷酸化状况通过特殊的激酶和磷酸酶调节，这些酶负责调节约三分之一的由哺乳动物基因组编码的所有蛋白质。因为磷酸化是信号转导过程中如此重要的调节机制，所以这些细胞内途径的失常导致非正常细胞生长和分化并如此促进细胞转化是不令人惊讶的(在Cohen等，Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465中综述)。
已广泛显示：许多此类酪氨酸激酶变异成构成的活性形式和/或当过度表达时导致各种人细胞的转化。激酶的这些变异的、过度表达的形式在较大比例的人肿瘤中出现(在Kolibaba等，Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F217-F248中综述)。因为酪氨酸激酶在各种组织的增殖和分化中扮演重要的角色，大量的注意力集中于这些酶在发展新的抗癌疗法中的用途。这类酶可分成两组-受体及非受体酪氨酸激酶，例如分别为EGF受体和SRC类受体。从包括人基因组计划在内的大量研究结果中，人基因组中约90种酪氨酸激酶已被确定，其中58种为受体类型而32种为非受体类型。这些可划分成20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶亚型(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
受体酪氨酸激酶对传送引发细胞复制的促有丝分裂信号特别重要。这些跨越细胞质膜的大糖蛋白具有其特定配体的细胞外结合区域(例如EGF受体的表皮生长因子(EGF))。配体的结合导致受体的激酶酶活性的激活，该酶通过受体的细胞内部分编码。该活性使目标蛋白质中的关键酪氨酸氨基酸磷酸化，导致跨越细胞质膜的增殖信号转换。
已知受体酪氨酸激酶的erbB族，包括EGFR、erbB2、erbB3及erbB4经常涉及驱动肿瘤细胞的增殖和生存(在Olayioye等，EMBO J.，2000，19，3159中综述)。可以实现该增殖和生存的一种机制是通过蛋白质水平的受体的过度表达完成，通常为基因放大的结果。这已在许多常见的人癌症中被观察到(在Klapper等，Adv.Cancer Res.，2000，77，25中综述)，例如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等，Science，1989，244，707；Klijn等，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73及在Salomon等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183中综述)，非小细胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其他肺癌(Hendler等，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki等，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Neal等，Lancet，1985，366；Chow等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等，Mol Carcinog.，3，254)，食管癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)，胃肠癌例如结肠、直肠或胃癌(Bolen等，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic等，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross等，Cancer Invest.，2001，19，554)，前列腺癌(Visakorpi等，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等，2000，32，73；Scher等，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka等，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero等，Cancer Genet Cytogenet.，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstrom等，Cancer Res.，2001，61，2420)，头颈癌(Shiga等，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma，2001，48，188)。因为测试了更多的人肿瘤组织的受体酪氨酸激酶erbB族的表达，期望将来其广泛流行和重要性将进一步提高。
错误调节一种或多种这些受体(特别是erbB2)的结果，普遍认为：许多肿瘤在临床上变得更有侵袭力，因此与患者的更差的预后相联系(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，CancerInvestigation，2001，19，554，Yu等，Bioessays，2000，22.7，673)。受体错误调节似乎是独立的现象，如erbB受体表达模式的不同范围已在肿瘤组织例如NSCLC(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)中被监测到。除了这些临床发现外，很多临床前资料表明受体酪氨酸激酶erbB族涉及细胞转化。这包括观察到许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体，并且观察到当转染到非肿瘤细胞中时，EGFR或erbB2具有转化这些细胞的能力。当过度表达erbB2的转基因小鼠在乳腺中自发产生肿瘤时，该肿瘤发生潜力进一步被证实。除此之外，许多临床前研究已显示出抗增殖作用可通过用小分子抑制剂、显性阴性或抑制性抗体剔除一种或多种erbB活性来诱导(在Mendelsohn等，Oncogene，2000，19，6550中综述)。因此认为：这些受体酪氨酸激酶抑制剂作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂应是有价值的(Yaish等Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。除该临床前数据外，使用抗EGFR及erbB2抑制性抗体的发现(分别为c-225和曲妥单抗)证实临床上治疗经选择的实体肿瘤是有益的(在Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565中综述)。因此，正如在这些研究中所概述的，使用抑制仅一个受体erbB族成员的药物可获得良好的临床反应率。确实，选择性受体调节剂的使用将增加给药方案的灵活性使其发挥抗肿瘤的最大效果，而毒理学作用降到最低。
已监测到ErbB型受体酪氨酸激酶成员的扩大和/或活性，因此暗示其在许多非恶性增殖性疾病中起作用，例如银屑病(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder等，Science，1989，243，811))，良性前列腺增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)，动脉粥样硬化及再狭窄(Bokemeyer等，Kidney Int.，2000，58，549)。因此期望ErbB型受体酪氨酸激酶抑制剂将用于这些疾病及其他非恶性细胞过度增殖性疾病的治疗。
国际专利申请WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO96/33980及WO 96/33981公开了某些具有4-位苯胺基取代基的喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性。
G.W.Rewcastle等在一篇综述中公开了各种喹唑啉衍生物的构效关系(J.Med.Chem.1995，38，3428-3487)，包括许多5-取代化合物。然而，据称此类5-取代化合物与6-及7-位取代的喹唑啉相比，具有较低的体内EGFR酪氨酸激酶抑制剂活性。
WO 96/09294公开了4-苯胺基喹唑啉衍生物，包括作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的5-氯及5-甲氧基取代的喹唑啉衍生物。
WO 96/15118公开了某些在苯胺上由某些芳基或杂芳基取代的4-苯胺基喹唑啉衍生物。据称这些化合物为1类受体酪氨酸激酶抑制剂。国际专利中请WO 97/03069也公开了某些4-取代喹唑啉衍生物并声称此类化合物为erbB2酪氨酸激酶抑制剂。
WO 97/30034描述了在苯胺上由某些芳基或杂芳基取代的4-苯胺基喹唑啉衍生物，并也在喹唑啉6-位由某些芳基或杂芳基取代。这些化合物也是I类受体酪氨酸激酶抑制剂。
然而，在WO 96/15118、WO 97/03069或WO 97/30034中未公开在喹唑啉环5-位取代的化合物。
国际专利申请WO 01/94341公开了某些具有5-取代基喹唑啉衍生物为非受体酪氨酸激酶Src族例如c-Src、c-Yes及c-Fyn的抑制剂。
无先有技术公开了于5-位由取代或未取代的2-氨基乙氧基取代的4-苯胺基喹唑啉。
我们现在发现：意外地是某些5-取代的喹唑啉衍生物具有有效的抗肿瘤活性。特别是本发明化合物为高度有效的erbB2酪氨酸激酶抑制剂，同时显示显著更低的EGFR酪氨酸激酶抑制剂活性。相应地，预期本发明化合物可用于选择性抑制erbB2酪氨酸激酶。没有期望本发明中公开的化合物仅通过作用于单一生物过程的优点而具有药理活性，认为化合物经由抑制涉及导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤的erbB2受体酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用。认为本发明化合物经由抑制erbB2受体酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用，同时具有对其他激酶例如EGFR酪氨酸激酶较小有效抑制活性，因此对erbB2驱动的肿瘤潜在地提供有效的治疗。某些本发明化合物也展示出有利的物理性质，例如溶解性，同时保持高度的抗增殖活性。
此外，许多本发明化合物在hERG测试中无活性或仅有微弱活性。
根据本发明的第一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A20048001704600201
其中：
各R1及R2可相同或不同，选自氢、羧基、氰基、甲酰基、(1-3C)烷基、(2-3C)烷酰基、(1-3C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-3C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-3C)烷基]氨基甲酰基；
各R1a和R2a可相同或不同，选自氢和(1-3C)烷基；
各R3和R4可相同或不同，选自氢、(1-3C)烷基和(2-4C)烯基；
且其中在任一R1、R1a、R2、R2a、R3和R4中的任何CH或CH2或CH3任选在各所述CH或CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、(1-3C)烷氧基、氨基、(2-3C)烷酰基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
X选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；
各R5可相同或不同，选自卤素、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；
Y选自直键、O、S、OC(R7)2、SC(R7)2、SO、SO2、N(R7)、CO和N(R7)C(R7)2，其中各R7独立为氢或(1-6C)烷基；
Q1选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-噁唑基和异噁唑基，
且其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷基硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
                          -X1-R8
其中X1为直键或选自O、CO和N(R9)，其中R9为氢或(1-6C)烷基，R8为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，
且其中Q1上取代基中的任何CH2或CH3任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)卤素或(1-6C)烷基取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；
R6选自氢、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基和(2-6C)炔基氧基，
且其中R6取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上具有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基和(1-6C)烷氧基的取代基；
n为0、1、2或3。
根据本发明再一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中各X、R5、Y、Q1、R6和n具有上文中所定义的任何含意；
各R1和R2可相同或不同，选自氢、羧基、氰基、甲酰基、(1-3C)烷基、(2-3C)烷酰基、(1-3C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-3C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-3C)烷基]氨基甲酰基；
各R1a、R2a、R3和R4可相同或不同，选自氢和(1-3C)烷基；
且其中在任一R1、R1a、R2、R2a、R3和R4中的任何CH2或CH3任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、(1-3C)烷氧基、氨基、(2-3C)烷酰基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基。
在本说明书中，一般术语“烷基”包括直链和支链烷基例如丙基、异丙基和叔丁基，和(3-6C)环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。然而对个别烷基而言，例如“丙基”仅特别指直链型，对个别支链烷基而言，例如“异丙基”仅特别指支链型，而对个别环烷基而言，例如“环己基”仅特别指6元环。类似的惯例应用于其他一般术语，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、环丙氧基和环戊氧基，(1-6C)烷氨基包括甲氨基、乙氨基、环丁氨基和环己氨基，和二-[(1-6C)烷基]氨基包括二甲氨基、二乙氨基、N-环丁基-N-甲基氨基和N-环己基-N-乙基氨基。
应理解：在某些如上所定义的式I化合物的范围内由于有一个或多个不对称碳原子，可存在光学活性或外消旋形式，本发明在其定义中包括任何具有如上所提及活性的光学活性或外消旋形式。光学活性形式的合成可通过本领域中众所周知的标准有机化学技术进行，例如通过从光学活性起始原料合成或通过外消旋形式的拆分。类似地，如上所提及的活性可采用下文中提及的标准实验室技术评价。
应理解：本发明在其定义中包括任何和所有具有如上所提及活性的式I化合物的互变异构体形式。
应理解：至于某些式I化合物可以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，例如水合形式，本发明包括任一和所有具有如上所提及活性的此类溶剂化形式。
上文和下文中提及的一般基团的合适值包括如下所提出的那些值。
任一‘R’基团(R1-R9)、X、Y或Q1中的任一各种基团的合适值包括：-
卤素：氟、氯、溴和碘；
(1-6C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；
(2-8C)烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；
(2-8C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；
(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；
(2-6C)烯氧基：乙烯氧基和烯丙氧基；
(2-6C)炔氧基：乙炔氧基和2-丙炔氧基；
(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；
(1-6C)烷亚磺酰基：甲亚磺酰基和乙亚磺酰基；
(1-6C)烷磺酰基：甲磺酰基和乙磺酰基；
(1-6C)烷氨基：甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基；
二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二异丙氨基；
(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；
N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基和N-异丙基氨基甲酰基；
N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；
(2-6C)烷酰基：乙酰基和丙酰基；
(2-6C)烷酰氧基：乙酰氧基和丙酰氧基；
(2-6C)烷酰氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；
N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基：N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；
(3-6C)烯酰氨基：丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基和丁烯酰氨基；
N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰氨基：N-甲基丙烯酰氨基和N-甲基丁烯酰氨基；
(3-6C)炔酰氨基：丙炔酰氨基；
N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰氨基：N-甲基丙炔酰氨基；
N-(1-6C)烷基氨磺酰基：N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；
N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基：N，N-二甲基氨磺酰基；
(1-6C)烷磺酰氨基：甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；
N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基：N-甲基甲磺酰氨基和N-甲基乙磺酰氨基；
氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；
N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；
N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基；
卤素-(1-6C)烷基：氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-氯丙基；
羟基-(1-6C)烷基：羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、2-羟基丙基和3-羟基丙基；
(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；
羧基-(1-6C)烷基：羧甲基和2-羧基乙基；
氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；
氨基甲酰基-(1-6C)烷基：氨基甲酰甲基和2-氨基甲酰基乙基；
烷酰基-(1-6C)烷基：乙酰甲基和2-乙酰基乙基；
N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N-甲基氨基甲酰甲基、N-乙基氨基甲酰甲基和2-N-甲基氨基甲酰乙基；
N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N，N-二甲基氨基甲酰甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰甲基和2-N，N-二乙基氨基甲酰乙基；
(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基和2-乙氧基羰基乙基；
(2-6C)烷酰氨基-(1-6C)烷基：乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和2-乙酰氨基乙基；
(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；
当在本说明书中提及(1-3C)烷基或(1-4C)烷基时，应理解为此类基团指分别含最多达3或4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、异丙基或，在C4烷基的情况下指丁基和叔丁基。类似的惯例适用于如上所列的其他基团，例如(1-3C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(2-3C)烷酰基。
如上文中所定义，当在式Y基团例如为OC(R7)2连接基团时，是OC(R7)2连接基团的氧原子而不是碳原子与式I中的苯环相连接，碳原子与Q1基团连接。当Y为SC(R7)2或N(R7)C(R7)2时应用类似的惯例。
如上文中所定义，当在R1、R1a、R2、R2a、R3或R4基团内任何CH或CH2或CH3基团任选在各所述CH或CH2或CH3基团上具有一个或多个卤素取代基时，在各所述CH基团上合适的有1个卤素取代基，在各所述CH2基团上合适的有1或2个卤素取代基，而在各所述CH3基团上合适的有1、2或3个此类取代基。
如上文中所定义，当在R1、R1a、R2、R2a、R3或R4基团内任何CH或CH2或CH3基团在各所述CH或CH2或CH3基团上任选带如上文中所定义的取代基时，所形成的合适取代基包括例如羟基-取代的烷基例如羟甲基或2-羟基乙基，卤素取代的烷基例如二氟甲基、三氟甲基和2，2-二氟乙基，(1-3C)烷氧基取代的烷基例如2-甲氧基乙基或氨基取代的烷基例如2-氨基乙基。
如上文中所定义，当在Q1上的取代基内任何CH2或CH3基团在各所述CH2或CH3基团上任选带如上文中所定义的取代基时，所形成的合适取代基包括例如羟基-取代的烷基例如羟甲基或2-羟基乙基，羟基取代的(2-6C)烷酰基例如羟乙酰基，卤素取代的烷基例如二氟甲基和2，2-二氟乙基，卤素取代的(2-6C)烷酰基例如氟乙酰基或三氟乙酰基，氨基取代的烷基例如2-氨基乙基或氨基取代的(2-6C)烷酰基如氨基乙酰基。
类似原则应用于R6基团内的取代基。
合适的式I喹唑啉衍生物药学上可接受的盐为例如式I喹唑啉衍生物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐；或例如具有充分酸性的式I喹唑啉衍生物的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐例如钙或镁盐，或铵盐，或有机碱例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。
本发明特别新的化合物包括例如式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，除非另外说明，各R1、R1a、R2、R2a、R3、R4、R5、R6、n、X、Y和Q1具有任一上文中所定义的含义或具有下文中段落(a)-(xxxxxxx)所定义的含义：
(a)各R1a和R2a可相同或不同，选自氢和甲基；
(b)R1a为(1-3C)烷基(特别是甲基)，R2a为氢；
(c)R2a为(1-3C)烷基(特别是甲基)，R1a为氢；
(d)R1a和R2a均为氢；
(e)R1选自氢和(1-3C)烷基(特别是氢和甲基)；
(f)R2选自氢和(1-3C)烷基(特别是氢和甲基)；
(g)R1选自氢和(1-3C)烷基，且
R2选自氢、羧基、氰基、(1-3C)烷基、(2-3C)烷酰基、(1-3C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-3C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-3C)烷基]氨基甲酰基，
其中在任一R1和R2中的任何CH2或CH3任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、(1-3C)烷氧基、氨基、(2-3C)烷酰基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
(h)R1选自氢、甲基和乙基，且
R2选自氢、羧基、氰基、甲基、乙基、乙酰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二-甲基氨基甲酰基，
其中在任一R1和R2内的与两个碳原子连接的任何CH2或与碳原子连接的任何CH3任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、(1-3C)烷氧基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
(i)R1选自氢、甲基和乙基，
R2选自氢、羧基、氰基、甲基、乙基、乙酰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二-甲基氨基甲酰基，和
R1a和R2a为氢；
(j)R1和R1a为氢，
R2选自氢、羧基、氰基、甲基、乙基、乙酰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二-甲基氨基甲酰基，和
R2a选自氢和(1-3C)烷基；
(k)R2选自氢和(1-3C)烷基，和
R1选自氢、羧基、氰基、(1-3C)烷基、(2-3C)烷酰基、(1-3C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-3C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-3C)烷基]氨基甲酰基，
其中在任一R1和R2中的任何CH2或CH3任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、(1-3C)烷氧基、氨基、(2-3C)烷酰基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
(l)R2选自氢、甲基和乙基，和
R1选自氢、羧基、氰基、甲基、乙基、乙酰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二-甲基氨基甲酰基，
其中在任一R1和R2内的与两个碳原子连接的任何CH2或与碳原子连接的任何CH3任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、(1-3C)烷氧基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
(m)R2选自氢、甲基和乙基，
R1选自氢、羧基、氰基、甲基、乙基、乙酰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二-甲基氨基甲酰基，和
R1a和R2a为氢；
(n)R2和R2a为氢，
R1选自氢、羧基、氰基、甲基、乙基、乙酰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二-甲基氨基甲酰基，和
R1a选自氢和(1-3C)烷基；
(o)R1为氢或甲基，R1a和R2a为氢；
(p)R2为氢或甲基，R1a和R2a为氢；
(q)各R1和R1a可相同或不同，选自氢和甲基，和R2a为氢；
(r)各R2和R2a可相同或不同，选自氢和甲基，和R1a为氢；
(s)R1为(1-3C)烷基，R2、R1a和R2a为氢；
(t)R2为(1-3C)烷基，R1、R1a和R2a为氢；
(u)各R1和R1a可相同或不同，选自(1-3C)烷基，和R2和R2a为氢；
(v)各R2和R2a可相同或不同，选自(1-3C)烷基，和R1和R1a为氢；
(w)R1为甲基，R2、R1a和R2a为氢；
(x)R2为甲基，R1、R1a和R2a为氢；
(y)R1和R1a为甲基，R2和R2a为氢；
(z)R2和R2a为甲基，R1和R1a为氢；
(aa)各R3和R4可相同或不同，选自氢和(1-3C)烷基，
其中在任一R3和R4中的任何CH2或CH3任选在各所述CH2或CH3上具有选自氰基和(2-3C)烷酰基的取代基，及其中在任一R3和R4中不与氮原子连接的任何CH2或CH3任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、(1-3C)烷氧基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
(bb)各R3和R4可相同或不同，选自氢、(1-3C)烷基和(2-4C)烯基，
其中在任一R3和R4中的任何CH或CH2或CH3任选在各所述CH或CH2或CH3上具有选自氰基和(2-3C)烷酰基的取代基，及其中在任一R3和R4中不与氮原子连接的任何CH或CH2或CH3任选在各所述CH或CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、(1-3C)烷氧基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
(cc)各R3和R4可相同或不同，选自氢和(1-3C)烷基，
其中在任一R3和R4中的任何CH2或CH3任选在各所述CH2或CH3上具有选自氰基和乙酰基的取代基，及其中在任一R3和R4中不与氮原子连接的任何CH2或CH3任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)选自氟和氯的取代基，或选自羟基和甲氧基的取代基；
(dd)各R3和R4可相同或不同，选自氢、(1-3C)烷基和(2-4C)烯基，
及其中在任一R3和R4中的任何CH或CH2或CH3任选在各所述CH或CH2或CH3上具有选自氰基和乙酰基的取代基，及其中在任一R3和R4中不与氮原子连接的任何CH或CH2或CH3任选在各所述CH或CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)选自氟和氯的取代基，或选自羟基和甲氧基的取代基；
(ee)各R3和R4可相同或不同，选自(1-3C)烷基，
及其中在任一R3和R4中的任何CH或CH2或CH3任选在各所述CH或CH2或CH3上具有一个或多个选自羟基和(1-3C)烷氧基的取代基；
(ff)R3选自氢、甲基和乙基；
(gg)R3选自氢和甲基；
(hh)R3选自甲基和乙基；
(ii)R3选自氢和甲基，R4为(1-3C)烷基，
及其中在任一R3和R4中不与氮原子连接的任何CH2或CH3任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、(1-3C)烷氧基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
(jj)R3选自甲基和乙基(特别是甲基)，R4选自(1-3C)烷基和(2-4C)烯基，
及其中在任一R3和R4中不与氮原子连接的任何CH或CH2或CH3任选在各所述CH或CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、(1-3C)烷氧基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
(kk)R3选自氢和甲基(特别是甲基)，R4为(1-3C)烷基，
及其中在任一R3和R4中不与氮原子连接的任何CH2或CH3任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)选自氟和氯的取代基或选自羟基和氰基的取代基；
(ll)R3选自甲基和乙基(特别是甲基)，R4选自(1-3C)烷基和(2-4C)烯基，
及其中在任一R3和R4中不与氮原子连接的任何CH或CH2或CH3任选在各所述CH或CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)选自氟和氯的取代基或选自羟基、甲氧基和氰基的取代基；
(mm)R3选自氢和甲基(特别是甲基)，R4为(1-2C)烷基，
及其中在任一R3和R4中不与氮原子连接的任何CH3任选在各CH3上具有选自氟、氯、羟基、氰基和甲氧基的取代基；
(nn)R3选自甲基和乙基(特别是甲基)，R4为(1-2C)烷基，
及其中在任一R3和R4中不与氮原子连接的任何CH3任选在各CH3上具有选自氟、氯、羟基、氰基和甲氧基的取代基；
(oo)R3选自甲基和乙基(特别是甲基)，R4为(2-4C)烯基，
及其中在任一R3和R4中不与氮原子连接的任何CH或CH2或CH3任选在各所述CH或CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)选自氟和氯的取代基或选自羟基、甲氧基和氰基的取代基；
(pp)R3为甲基，R4选自甲基、乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基和2-氰基乙基；
(qq)R3为甲基，R4选自甲基、乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、丙烯基、氰基甲基和2-氰基乙基；
(rr)R3为甲基，R4选自甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基和丙烯基；
(ss)R3为甲基，R4选自甲基和2-羟基乙基；
(tt)R3为甲基，R4选自甲基和丙烯基；
(uu)R3为甲基，R4选自甲基和2-甲氧基乙基；
(vv)R3为甲基，R4选自甲基和乙基；
(ww)R3和R4为甲基；
(xx)R3为乙基，R4为2-羟基乙基；
(yy)各R3和R4可相同或不同，选自氢、甲基、乙基和2-羟基乙基；
(zz)各R3和R4可相同或不同，选自氢、甲基、乙基、丙烯基、2-甲氧基乙基和2-羟基乙基；
(aaa)各R3和R4可相同或不同，选自甲基、乙基、丙烯基、2-甲氧基乙基和2-羟基乙基；
(bbb)R3为甲基，R4选自甲基、乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基和2-氰基乙基和(i)R1、R2、R1a和R2a为氢，或(ii)R1为甲基且R2、R1a和R2a为氢，或(iii)R1、R1a和R2a为氢且R2为甲基；
(ccc)R3为甲基，R4选自甲基、乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、丙烯基、氰基甲基和2-氰基乙基和(i)R1、R2、R1a和R2a为氢，或(ii)R1为甲基且R2、R1a和R2a为氢，或(iii)R1、R1a和R2a为氢且R2为甲基，或(iv)R1和R1a为甲基且R2和R2a为氢，或(v)R1和R1a为氢且R2和R2a为甲基；
(ddd)R3为甲基，R4选自甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基和丙烯基和(i)R1、R2、R1a和R2a为氢，或(ii)R1为甲基且R2、R1a和R2a为氢，或(iii)R1、R1a和R2a为氢且R2为甲基，或(iv)R1和R1a为甲基且R2和R2a为氢，或(v)R1和R1a为氢且R2和R2a为甲基；
(eee)R3和R4为甲基和(i)R1、R2、R1a和R2a为氢，或(ii)R1为甲基且R2、R1a和R2a为氢，或(iii)R1、R1a和R2a为氢且R2为甲基，或(iv)R1和R1a为甲基且R2和R2a为氢，或(v)R1和R1a为氢且R2和R2a为甲基；
(fff)R3为乙基，R4为2-羟基乙基和(i)R1、R2、R1a和R2a为氢，或(ii)R1为甲基且R2、R1a和R2a为氢，或(iii)R1、R1a和R2a为氢且R2为甲基，或(iv)R1和R1a为甲基且R2和R2a为氢，或(v)R1和R1a为氢且R2和R2a为甲基；
(ggg)X选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基；
(hhh)X选自氢、卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(iii)X选自氢、卤素、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基；
(jjj)X选自氢和卤素；
(kkk)X选自氢、氟、氯和溴；
(lll)X选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和乙炔基；
(mmm)X选自氢、氟、氟、甲基和甲氧基；
(nnn)X选自氢、氯、甲基和甲氧基；
(ooo)X选自氢、氟、氯和甲氧基；
(ppp)X选自氢、氟、氯和甲基；
(qqq)X选自氢、氯和甲氧基；
(rrr)X选自氢、氯和甲基；
(sss)X选自氢和氯；
(ttt)X选自甲基和氯；
(uuu)X选自甲氧基和氯；
(vvv)X为氢；
(www)X为氯；
(xxx)X为氟；
(yyy)X为甲基；
(zzz)X为甲氧基；
(aaaa)Y选自O、S、OC(R7)2和N(R7)C(R7)2，其中各R7独立为氢或(1-4C)烷基；
(bbbb)Y选自O、S和OC(R7)2，其中各R7独立为氢或(1-4C)烷基；
(cccc)Y选自S和OC(R7)2，其中各R7独立为氢或(1-4C)烷基；
(dddd)Y选自O和OC(R7)2，其中各R7独立为氢或(1-4C)烷基；
(eeee)Y选自O、S、OCH2和NHCH2；
(ffff)Y选自O、S和OCH2；
(gggg)Y选自S和OCH2；
(hhhh)Y选自O和OCH2；
(iiii)Y为O；
(jjjj)Y为S；
(kkkk)Y为OCH2；
(llll)Y为OCH2和X选自氢、甲基、甲氧基、氟和氯；
(mmmm)Y为OCH2和X选自甲基和氯；
(nnnn)Y为OCH2和X选自氢和氯；
(oooo)Y为OCH2和X选自甲氧基和氯；
(pppp)Y为OCH2和X为氯；
(qqqq)Y为OCH2和X为甲基；
(rrrr)Y为S和X为氯；
(ssss)Y为O和X选自氯和甲氧基；
(tttt)Y为O和X为氯；
(uuuu)Y为O和X为甲氧基；
(vvvv)n为0、1或2和各R5可相同或不同，选自卤素；
(wwww)n为0或1和R5选自氟和氯；
(xxxx)n为0；
(yyyy)n为1和R5为氟或氯，和R5位于NH基团的邻位；
(zzzz)Q1选自苯基、2-，3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、1，3-噁唑-2-基、1，3-噁唑-4-基、1，3-噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基，
及其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷基硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X1-R8
其中X1为直键或选自O、CO和N(R9)，其中R9为氢或(1-6C)烷基，R8为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，
及其中在Q1上取代基中的任何CH2或CH3任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)卤素或(1-6C)烷基取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；
(aaaaa)Q1选自苯基、2-，3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基，
及其中Q1任选具有一个或多个取代基(例如1、2或3)，可相同或不同，如上述(zzzz)中所定义；
(bbbbb)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-咪唑-2-基、1，3-噁唑-2-基和异噁唑-3-基，
及其中Q1任选具有一个或多个取代基(例如1、2或3)，可相同或不同，如上述(zzzz)中所定义；
(ccccc)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-咪唑-2-基和异噁唑-3-基，
及其中Q1任选具有一个或多个取代基(例如1、2或3)，可相同或不同，如上述(zzzz)中所定义；
(ddddd)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-咪唑-2-基和异噁唑-3-基，
及其中Q1任选具有一个或多个取代基(例如1、2或3)，可相同或不同，如上述(zzzz)中所定义；
(eeeee)Q1为苯基，任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，如上述(zzzz)中所定义；
(fffff)Q1为吡嗪基(特别是2-吡嗪基)，任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，如上述(zzzz)中所定义；
(ggggg)Q1为1H-咪唑基(特别是1H-咪唑-2-基)，任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，如上述(zzzz)中所定义；
(hhhhh)Q1为1H-吡唑基(特别是1H-吡唑-3-基)，任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，如上述(zzzz)中所定义；
(iiiii)Q1为异噁唑基(特别是异噁唑-3-基)，任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，如上述(zzzz)中所定义；
(jjjjj)Q1为吡啶基(特别是2-吡啶基)，任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，如上述(zzzz)中所定义；
(kkkkk)Q1为1，3-噻唑基(特别是1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基)，任选具有一个或多个可相同或不同的取代基((如1、2或3)，如上述(zzzz)中所定义；
(lllll)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-咪唑-2-基和异噁唑-3-基，
及其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷基硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
(mmmmm)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-咪唑-2-基和异噁唑-3-基，
及其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，如上述(lllll)中所定义；
(nnnnn)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-咪唑-2-基和异噁唑-3-基，
及其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自氟、氯、溴、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基甲基氨基、乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰氧基、乙酰氨基、氟甲基、2-氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、羧基甲基、2-羧基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基、氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基和N，N-二甲基氨基甲酰基甲基；
(ooooo)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，
及其中Q1任选具有1、2或3个可相同或不同的取代基，如上述(nnnnn)中所定义；
(ppppp)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，
及其中Q1任选具有1、2或3个可相同或不同的取代基，如上述(nnnnn)中所定义；
(qqqqq)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，
及其中Q1任选具有1、2或3个可相同或不同的取代基，选自卤素、羟基、氨基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基氰基、硝基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基和氰基-(1-4C)烷基；
(rrrrr)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，
及其中Q1任选具有1、2或3个可相同或不同的取代基，如上述(qqqqq)中所定义；
(sssss)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，
及其中Q1任选具有1、2或3个可相同或不同的取代基，选自卤素、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(ttttt)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，
及其中Q1任选具有1、2或3个可相同或不同的取代基，如上述(sssss)中所定义；
(uuuuu)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，
及其中Q1任选具有1、2或3个(特别是1或2)可相同或不同的取代基，选自氟、氯、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(vvvvv)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，
及其中Q1任选具有1、2或3个(特别是1或2)可相同或不同的取代基，如上述(uuuuu)中所定义；
(wwwww)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，
及其中Q1任选具有1、2或3个(特别是1或2)可相同或不同的取代基，选自氟和(1-4C)烷基(特别是甲基)；
(xxxxx)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基和3-异噁唑基，
及其中Q1任选具有一个或多个(例如1、2或3)可相同或不同的取代基，选自卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷基硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和NN-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，
和Y为OCH2；
(yyyyy)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异噁唑基，
及其中Q1任选具有一个或多个(例如1、2或3)可相同或不同的取代基，如上述(xxxxx)中所定义，
和Y为OCH2；
(zzzzz)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基和3-异噁唑基，
及其中Q1任选具有一个或多个(例如1、2或3)可相同或不同的取代基，选自氟、氯、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基，
和Y为OCH2；
(aaaaaa)Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异噁唑基，
及其中Q1任选具有一个或多个(例如1、2或3)可相同或不同的取代基，如上述(zzzzz)中所定义，
和Y为OCH2；
(bbbbbb)Q1选自苯基、2-吡啶基和2-吡嗪基，
及其中Q1任选具有1或2个可相同或不同的卤素取代基，(特别是氟或氯，更特别是氟)，
和Y为OCH2；
(cccccc)Q1为3-氟苯基和Y为OCH2；
(dddddd)Q1为3-异噁唑基，
及其中Q1任选具有1或2个(1-4C)烷基取代基(特别是甲基)，
和Y为OCH2；
(eeeeee)Q1选自3-氟苯基、2-吡啶基和2-吡嗪基，
和Y为OCH2；
(ffffff)Q1选自1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、5-甲基-异噁唑-3-基、3-氟苯基、2-吡啶基和2-吡嗪基，
和Y为OCH2；
(gggggg)Q1选自2-吡啶基和2-吡嗪基和Y为OCH2；
(hhhhhh)Q1为5-甲基-异噁唑-3-基和Y为OCH2；
(iiiiii)Q1为1H-咪唑-2-基，任选具有一个或多个(例如1、2或3)可相同或不同的取代基，选自卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷基硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，
和Y为S；
(jjjjjj)Q1为1H-咪唑-2-基，任选具有一个或多个(例如1、2或3)可相同或不同的取代基，选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基，
和Y为S；
(kkkkkk)Q1为1-甲基-1H-咪唑-2-基和Y为S；
(llllll)Q1选自苯基和2-吡啶基，
及其中Q1任选具有一个或多个(例如1、2或3)可相同或不同的取代基，选自卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷基硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，
和Y为O；
(mmmmmm)Q1选自苯基和2-吡啶基，
及其中Q1任选具有一个或多个(例如1、2或3)可相同或不同的取代基，选自氟、氯、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基，
和Y为O；
(nnnnnn)Q1选自苯基和2-吡啶基，
及其中Q1任选具有1或2个可相同或不同的卤素取代基，(特别是氟或氯，更特别是氟)，
和Y为O；
(oooooo)Q1选自苯基和2-吡啶基和Y为O；
(pppppp)Q1为苯基，任选具有一个或多个(例如1、2或3)可相同或不同的取代基，选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基；
(qqqqqq)Q1为苯基，任选具有一个或多个(例如1、2或3)可相同或不同的取代基，选自氟、氯、溴、氰基、甲基和甲氧基；
(rrrrrr)Q1为苯基，具有1或2个可相同或不同的取代基，选自卤素(特别是氟和氯，更特别是氟)；
(ssssss)Q1为3-氟苯基；
(tttttt)Q1为苯基；
(uuuuuu)Q1为2-吡啶基，任选具有一个或多个(例如1、2或3)可相同或不同的取代基，选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基；
(vvvvvv)Q1为2-吡啶基，任选具有1或2个选自(1-4C)烷基的取代基；
(wwwwww)Q1为2-吡啶基，任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自氟、氯、溴、氰基、甲基和甲氧基；
(xxxxxx)Q1为2-吡啶基；
(yyyyyy)Q1为2-吡嗪基，任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3个)，选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基；
(zzzzzz)Q1为2-吡嗪基，任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(aaaaaaa)Q1为2-吡嗪基，任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自氟、氯、溴、氰基、甲基和甲氧基；
(bbbbbbb)Q1为2-吡嗪基；
(ccccccc)Q1为1H-咪唑-2-基，任选具有一个或多个(例如1、2或3)可相同或不同的取代基，选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基；
(ddddddd)Q1为1H-咪唑-2-基，任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自(1-4C)烷基；
(eeeeeee)Q1为1H-咪唑-2-基，在1-位具有(1-4C)烷基和任选还具有选自(1-4C)烷基的取代基；
(fffffff)Q1为1H-咪唑-2-基，在1-位具有选自甲基和乙基的取代基，及其中Q1任选还具有选自氟、氯和(1-4C)烷基的取代基；
(ggggggg)Q1选自1H-咪唑-2-基和1-甲基-1H-咪唑-2-基，
(hhhhhhh)Q1为1-甲基-1H-咪唑-2-基；
(iiiiiii)Q1为3-异噁唑基，任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基；
(jjjjjjj)Q1为3-异噁唑基，任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自(1-4C)烷基；
(kkkkkkk)Q1为5-甲基-3-异噁唑基；
(lllllll)Q1选自1，3-噻唑-4-基和1，3-噻唑-5-基，及其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基；
(mmmmmmm)Q1选自1，3-噻唑-4-基和1，3-噻唑-5-基，及其中Q1任选具有1或2个选自(1-4C)烷基的取代基；
(nnnnnnn)Q1选自1，3-噻唑-4-基和1，3-噻唑-5-基，及其中Q1任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自氟、氯、溴、氰基、甲基和甲氧基；
(ooooooo)Q1为1，3-噻唑-4-基；
(ppppppp)Q1为1，3-噻唑-5-基；
(qqqqqqq)Q1选自3-氟苯基、2，3-二氟苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基和5-甲基-3-异噁唑基；
(rrrrrrr)Q1选自3-氟苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和5-甲基-3-异噁唑基；
(sssssss)Q1选自3-氟苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1-甲基-1H-咪唑-2-基和5-甲基-3-异噁唑基；
(ttttttt)R6选自氢、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基，
及其中R6取代基内任何连接2个碳原子的CH2基团或和连接碳原子的CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上具有一个或多个可相同或不同的取代基，选自氟和氯，或任选具有羟基取代基，例如R6选自氢、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和3-羟基-3-甲基丁氧基；
(uuuuuuu)R6选自氢、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；
(vvvvvvv)R6选自氢、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基；
(wwwwwww)R6为(1-4C)烷氧基(特别是甲氧基)；和
(xxxxxxx)R6为氢。
本发明的再一方面为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐
其中：
各R1和R2可相同或不同，选自氢、羧基、氰基、甲酰基、(1-3C)烷基、(2-3C)烷酰基、(1-3C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-3C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-3C)烷基]氨基甲酰基；
各R1a和R2a可相同或不同，选自氢和(1-3C)烷基；
各R3和R4可相同或不同，选自(1-3C)烷基和(2-4C)烯基；
且其中在任一R1、R1a、R2、R2a、R3和R4中的任何CH或CH2或CH3在各所述CH或CH2或CH3上任选具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、(1-3C)烷氧基、氨基、(2-3C)烷酰基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
X选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；
各R5可相同或不同，选自卤素、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；
Y选自直键、O、S、OC(R7)2、SC(R7)2、SO、SO2、N(R7)、CO和N(R7)C(R7)2，其中各R7独立为氢或(1-6C)烷基；
Q1选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-噁唑基和异噁唑基，
且其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷基硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
                      -X1-R8
其中X1为直键或选自O、CO和N(R9)，其中R9为氢或(1-6C)烷基，R8为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，
且其中Q1上取代基中的任何CH2或CH3任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3)卤素或(1-6C)烷基取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；
R6选自氢、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基和(2-6C)炔基氧基，
其中R6取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上具有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基和(1-6C)烷氧基的取代基；
n为0、1、2或3。
本发明的再一方面为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐
其中：
各R1、R2、R3和R4可相同或不同，选自氢和(1-3C)烷基，
且其中在任一R1、R2、R3和R4中的任何CH2或CH3在各所述CH2或CH3上任选具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、(1-3C)烷氧基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
R1a和R2a为氢；
X选自氢、氟、氯和甲氧基；
R5选自氟和氯；
Y选自O、S和OCH2(特别是S和OCH2，更特别是OCH2)；
Q1选自苯基、2-，3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基，
且其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷基硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
R6选自氢、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基(特别是R6为氢或甲氧基，更特别是R6为氢)；和
n为0或1(特别是n为0)。
在本发明实施方案的一方面中，当n为1时，R5可位于NH基团的邻位。在本发明实施方案的另一方面中，当n为1时，R5位于Y-Q1基团的邻位。
根据本发明的再一方面提供了如上文中所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)各R1和R2可相同或不同，选自氢和(1-3C)烷基且R1a和R2a为氢，或(ii)各R1和R1a可相同或不同，选自(1-3C)烷基且R2和R2a为氢，或(iii)R1和R1a为氢且各R2和R2a可相同或不同，选自(1-3C)烷基；
各R3和R4可相同或不同，选自氢、(1-3C)烷基和(2-4C)烯基，
且其中在任一R1、R1a、R2、R2a、R3和R4中的任何CH或CH2或CH3在各所述CH或CH2或CH3上任选具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、(1-3C)烷氧基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基氨基]的取代基；
X选自氢、氟、氯、甲基和甲氧基；
R5选自氟和氯；
Y选自O、S和OCH2(特别是S和OCH2，更特别是OCH2)；
Q1选自苯基、2-，3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基，
且其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷基硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
R6选自氢、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基(特别是R6为氢或甲氧基，更特别是R6为氢)；和
n为0或1(特别是n为0)。
在本发明实施方案的一方面中，当n为1时，R5可位于NH基团的邻位。在本发明实施方案的另一方面中，当n为1时，R5位于Y-Q1基团的邻位。
根据本发明的再一方面提供了如上文中所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
各R1和R2选自氢和甲基，条件是R1和R2不均为甲基；
各R3和R4可相同或不同，选自氢和(1-3C)烷基；
且其中在任一R3和R4中的任何不与氮原子连接的CH2或CH3在各所述CH2或CH3上任选具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
R1a和R2a为氢；
X选自氢、氟、氯和甲氧基；
Y选自S和OCH2；
Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-咪唑-2-基和异噁唑-3-基，
且其中Q1任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自卤素、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(特别是Q1任选具有1或2个取代基，可相同或不同，选自氟和(1-4C)烷基)；
R6为氢；和
n为0。
根据本发明的再一方面提供了如上文中所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)各R1和R2选自氢和甲基，条件是R1和R2不均为甲基，R1a和R2a为氢，或(ii)R1和R1a为甲基且R2和R2a为氢，或(iii)R1和R1a为氢且R2和R2a为甲基；
各R3和R4可相同或不同，选自氢、(1-3C)烷基和(2-4C)烯基；
且其中在任一R3和R4中的任何不与氮原子连接的CH或CH2或CH3在各所述CH或CH2或CH3上任选具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
X选自氢、氟、氯、甲基和甲氧基；
Y选自O、S和OCH2(特别是S和OCH2，更特别是OCH2)；
Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-咪唑-2-基和异噁唑-3-基，
且其中Q1任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自卤素、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(特别是Q1任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自氟和(1-4C)烷基)；
R6为氢；和
n为0。
根据本发明的再一方面提供了如上文中所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
各R1、R2、R3和R4可相同或不同，选自氢和(1-3C)烷基，
且其中在任一R1、R2、R3和R4中的任何CH2或CH3在各所述CH2或CH3上任选具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、(1-3C)烷氧基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
R1a和R2a为氢；
X选自氢和卤素；
Y选自S和OCH2；
Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，
且其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷基硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
R6为氢；和
n为0。
根据本发明的再一方面提供了如上文中所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)各R1和R2可相同或不同，选自氢和(1-3C)烷基且R1a和R2a为氢，或(ii)各R1和R1a可相同或不同，选自(1-3C)烷基且R2和R2a为氢，或(iii)R1和R1a为氢且各R2和R2a可相同或不同，选自(1-3C)烷基；
各R3和R4可相同或不同，选自氢、(1-3C)烷基和(2-4C)烯基，
且其中在任一R1、R1a、R2、R2a、R3和R4中的任何CH或CH2或CH3在各所述CH或CH2或CH3上任选具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、(1-3C)烷氧基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
X选自氢、(1-4C)烷基和卤素；
Y选自O、S和OCH2(特别是S和OCH2，更特别是OCH2)；
Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异噁唑基，
且其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷基硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
R6为氢；和
n为0。
根据本发明的再一方面提供了如上文中所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)各R1和R2可相同或不同，选自氢和(1-3C)烷基且R1a和R2a为氢，或(ii)各R1和R1a可相同或不同，选自(1-3C)烷基且R2和R2a为氢，或(iii)R1和R1a为氢且各R2和R2a可相同或不同，选自(1-3C)烷基；
各R3和R4可相同或不同，选自氢、(1-3C)烷基和(2-4C)烯基，
且其中在任一R1、R1a、R2、R2a、R3和R4中的任何CH或CH2或CH3在各所述CH或CH2或CH3上任选具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、(1-3C)烷氧基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
X选自甲基和氯；
Y选自O、S和OCH2(特别是S和OCH2，更特别是OCH2)；
Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异噁唑基，
且其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷基硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
R6为氢；和
n为。
根据本发明的再一方面提供了如上文中所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为(1-3C)烷基；
R2为氢；
R3选自氢和(1-3C)烷基；
R4选自氢和(1-3C)烷基；
且其中在任一R1、R3和R4中的任何不与氮原子连接的CH2或CH3在各所述CH2或CH3上任选具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
R1a和R2a为氢；
X选自氢和氯；
Y选自S和OCH2；和
Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，
且其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷基硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
R6为氢；和
n为0。
根据本发明的再一方面提供了如上文中所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)R1为(1-3C)烷基且R1a、R2和R2a为氢，或(ii)各R1和R1a可相同或不同，选自(1-3C)烷基且R2和R2a为氢，或(iii)R1和R1a为氢且各R2和R2a可相同或不同，选自(1-3C)烷基；
R3选自氢和(1-3C)烷基；
R4选自氢、(1-3C)烷基和(2-4C)烯基；
且其中在任一R1、R3和R4中的任何不与氮原子连接的CH或CH2或CH3在各所述CH或CH2或CH3上任选具有一个或多个(例如1、2或3)卤素取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基；
X选自甲基和氯；
Y选自O、S和OCH2(特别是S和OCH2，更特别是OCH2)；
Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异噁唑基，
且其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷基硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
R6为氢；和
n为0。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为甲基；
R2、R1a和R2a为氢；
R3选自氢和甲基；
R4选自氢、甲基、乙基和2-羟基乙基；
X选自氢和氯；
Y选自S和OCH2；
Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，
且其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素(例如氟或氯)和(1-4C)烷基(例如甲基)；
R6为氢；和
n为0。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)R1为甲基且R2、R1a和R2a为氢，或(ii)R1和R1a为甲基且R2和R2a为氢，或(iii)R1和R1a为氢且R2和R2a为甲基；
R3选自氢、乙基和甲基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙烯基、2-甲氧基乙基和2-羟基乙基；
X选自甲基和氯；
Y选自O、S和OCH2(特别是S和OCH2，更特别是OCH2)；
Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异噁唑基，
且其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素(例如氟或氯)和(1-4C)烷基(例如甲基)；
R6为氢；和
n为0。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
各R1和R2可相同或不同，选自氢和甲基；
R3选自氢和甲基；
R4选自氢、甲基、乙基和2-羟基乙基；
R1a和R2a为氢；
X选自氢和氯；
Y选自S和OCH2；
Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，
且其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素(例如氟或氯)和(1-4C)烷基(例如甲基)；
R6为氢；和
n为0。
该实施方案中的Q1的特殊值包括例如3-氟苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1-甲基-1H-咪唑-2-基和5-甲基-3-异噁唑基。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)各R1和R2可相同或不同，选自氢和甲基且R1a和R2a为氢，或(ii)R1和R1a为甲基且R2和R2a为氢，或(iii)R1和R1a为氢且R2和R2a为甲基；
R3选自氢、乙基和甲基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙烯基、2-甲氧基乙基和2-羟基乙基；
X选自甲基和氯；
Y选自O、S和OCH2(特别是S和OCH2，更特别是OCH2)；
Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异噁唑基，
且其中Q1任选具有一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3)，选自卤素(例如氟或氯)和(1-4C)烷基(例如甲基)；
R6为氢；和
n为0。
该实施方案中的Q1的特殊值包括例如3-氟苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和5-甲基-3-异噁唑基。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2均为氢，或R1为氢而R2为甲基，或R1为甲基而R2为氢；
R3为甲基；
R4选自氢、甲基、乙基和2-羟基乙基；
R1a和R2a为氢；
X选自氢和氯；
Y选自S和OCH2；
Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，
且其中Q1任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自卤素和(1-4C)烷基；
R6为氢；和
n为0。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)R1、R1a、R2和R2a为氢，或(ii)R1、R1a和R2a为氢，R2为甲基，或(iii)R1为甲基且R1a、R2和R2a为氢，或(iv)R1和R1a为甲基且R2和R2a为氢，或(v)R1和R1a为氢，R2和R2a为甲基；
R3为甲基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙烯基、2-甲氧基乙基和2-羟基乙基；
X选自甲基和氯；
Y选自O、S和OCH2(特别是S和OCH2，更特别是OCH2)；
Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1H-咪唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异噁唑基，
且其中Q1任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自卤素和(1-4C)烷基；
R6为氢；和
n为0。
在上文中所描述的本发明某些实施方案中，R3和/或R4可选自氢。然而，在本发明那些实施方案的特定方面中，R3和R4均不为氢。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和甲基；
R2、R1a和R2a为氢；
R3为甲基；
R4选自甲基、乙基和2-羟基乙基；
X选自氢和氟；
Y为OCH2；
Q1选自苯基、2-吡啶基和2-吡嗪基，
且其中Q1任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自卤素(例如氟或氯)和(1-4C)烷基(例如甲基)；
R6为氢；和
n为0。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)R1选自氢和甲基且R2、R1a和R2a为氢，或(ii)R1和R1a为氢且R2和R2a为甲基，或(iii)R1和R1a为甲基且R2和R2a为氢，
R3为甲基；
R4选自甲基、乙基、丙烯基、2-甲氧基乙基和2-羟基乙基；
X选自甲基和氯；
Y为OCH2；
Q1选自苯基、2-吡啶基和2-吡嗪基，
且其中Q1任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自卤素(例如氟或氯)和(1-4C)烷基(例如甲基)；
R6为氢；和
n为0。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2均为氢，或R1为氢而R2为甲基，或R1为甲基而R2为氢；
R3为甲基；
R4选自甲基、乙基和2-羟基乙基；
R1a和R2a为氢；
X选自氢和氯；
Y为OCH2；
Q1为苯基，任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自氟或氯(例如Q1为3-氟苯基)；
R6为氢；和
n为0。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)R1、R1a、R2和R2a为氢，或(ii)R1、R1a和R2a为氢且R2为甲基，或(iii)R1为甲基且R1a、R2和R2a为氢，或(iv)R1和R1a为氢且R2和R2a为甲基，或(v)R1和R1a为甲基且R2和R2a为氢；
R3为甲基；
R4选自甲基、乙基、丙烯基、2-甲氧基乙基和2-羟基乙基；
X选自甲基和氯；
Y为OCH2；
Q1为苯基，任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自氟或氯(例如Q1为3-氟苯基)；
R6为氢；和
n为0。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)R1和R2均为氢，
R3和R4为甲基，
和X为氢，或
(ii)R1和R2均为氢，
R3为甲基，
R4为2-羟基乙基，
和X为氯，或
(iii)R1为甲基，
R2为氢，
R3和R4为甲基，
和X为氯，或
(iv)R1为氢，
R2为甲基，
R3和R4为甲基，
和X为氯，或
(v)R1为甲基，
R2为氢，
R3和R4为甲基，
和X为甲氧基，或
(vi)R1和R2为氢，
R3和R4为甲基，
和X为甲氧基；
R1a和R2a为氢；
Y选自O和OCH2；
Q1为苯基，任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自氟或氯；
R6为氢；和
n为0。
特别是，在上述实施方案(i)、(ii)、(iii)和(iv)中，Q1可为3-氟苯基和/或Y可为OCH2。在上述实施方案(v)和(vi)中，Q1可为苯基和/或Y可为O。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)R1、R1a、R2和R2a为氢，或(ii)R1为甲基且R1a、R2和R2a为氢，或(iii)R2为甲基且R1、R1a和R2a为氢，或(iv)R1和R1a为甲基且R2和R2a为氢；
R3选自甲基和乙基(特别是甲基)；
R4选自甲基、乙基、丙烯基、2-甲氧基乙基和2-羟基乙基(特别是甲基和2-甲氧基乙基)；
X选自氯和甲基；
Y为OCH2；
Q1选自2-吡啶基和2-吡嗪基，
且其中Q1任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自卤素和(1-4C)烷基(特别是Q1选自2-吡啶基和2-吡嗪基)；
R6为氢；和
n为0。
在该实施方案中，X特别为氯和/或R3和R4均为甲基。
在该实施方案中，在Q1上任选存在的特定取代基选自氟、氯和(1-4C)烷基，更特别是氟和甲基。
在该实施方案中，当Q1为2-吡嗪基，合适地(ii)R1为甲基且R1a、R2和R2a为氢。
在该实施方案中，当Q1为2-吡啶基，合适地(ii)R1为甲基且R1a、R2和R2a为氢或(iii)R1和R1a为甲基且R2和R2a为氢。
在该实施方案中，当Q1为2-吡啶基，合适地X为氯。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R1a、R2和R2a为氢，
R3和R4为甲基；
X选自氯和甲基；
Y选自O和OCH2；
Q1选自2-吡啶基和2-吡嗪基，
且其中Q1任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自卤素和(1-4C)烷基；
R6为氢；和
n为0。
在该实施方案中，特别是X为氯和/或Y为O和/或Q1为2-吡啶基。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)R1、R1a、R2和R2a为氢，或(ii)R1、R1a和R2a为氢且R2为甲基，或(iii)R1为甲基且R1a、R2和R2a为氢；
R3为甲基；
R4选自甲基、乙基、丙烯基、2-甲氧基乙基和2-羟基乙基(特别是R4为甲基)；
X为氯；
Y为S；
Q1为1H-咪唑-2-基且其中Q1任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自(1-4C)烷基(特别是Q1为1-甲基-1H-咪唑-2-基)；
R6为氢；和
n为0。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)R1、R1a、R2和R2a为氢，或(ii)R1为甲基且R1a、R2和R2a为氢，或(iii)R1和R1a为氢且R2和R2a为甲基；
R3为甲基；
R4选自甲基、乙基、丙烯基、2-甲氧基乙基和2-羟基乙基(特别是甲基)；
X选自氯和甲基；
Y为OCH2；
Q1为1，3-噻唑基(特别是1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基)；
R6为氢；和
n为0。
本发明的另一实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)R1、R1a、R2和R2a为氢，或(ii)R1为甲基且R1a、R2和R2a为氢，或(iii)R1和R1a为氢且R2和R2a为甲基；
R3为甲基；
R4选自甲基、乙基、丙烯基、2-甲氧基乙基和2-羟基乙基(特别是甲基)；
X选自氯、甲氧基和甲基；
Y为OCH2；
Q1为3-异噁唑基且其中Q1任选具有1或2个可相同或不同的取代基，选自(1-4C)烷基(特别是Q1为5-甲基-异噁唑-3-基)；
R6为氢；和
n为0。
本发明更特别的化合物为例如一个或多个选自下列的式I喹唑啉衍生物：
1)4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉；
2)4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)喹唑啉；
3)4-(3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉；
4)4-(3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基)喹唑啉；
5)4-(4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉；
6)4-(4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)喹唑啉；
7)4-(3-氯-4-(2-吡嗪基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉；
8)4-(3-氯-4-(2-吡嗪基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)喹唑啉；
9)4-(3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉；
10)4-(3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)喹唑啉；
11)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉；
12)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉；
13)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-[2-(N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基)乙氧基]喹唑啉；
14)4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉；
15)4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-(N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉；
16)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基)喹唑啉；
17)4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基)喹唑啉；
18)N-[3-氯-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-胺；
19)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-胺；
20)N-[3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
21)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
22)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
23)N-[3-氯-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
24)N-[3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
25)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
26)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]喹唑啉-4-胺；
27)N-[3-氯-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]喹唑啉-4-胺；
28)N-{3-氯-4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]喹唑啉-4-胺；
29)5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
30)5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
31)5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
32)5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
33)5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
34)5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
35)5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
36)5-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
37)5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-{3-甲氧基-4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
38)5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
39)5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[3-氟-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
40)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
41)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2S)-2-(二甲基氨基)丙基]氧基}喹唑啉-4-胺；
42)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-2-(二甲基氨基)丙基]氧基}喹唑啉-4-胺；
43)5-{2-[烯丙基(甲基)氨基]乙氧基}-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
44)2-[{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}(乙基)氨基]乙醇；
45)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{(1S)-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1-甲基乙氧基}喹唑啉-4-胺；
46)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{(1R)-2-[乙基(甲基)氨基]-1-甲基乙氧基}喹唑啉-4-胺；
47)5-{(1R)-2-[烯丙基(甲基)氨基]-1-甲基乙氧基}-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
48)5-{(1S)-2-[烯丙基(甲基)氨基]-1-甲基乙氧基}-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
49)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-{[(2S)-2-(二甲基氨基)丙基]氧基}喹唑啉-4-胺；
50)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-2-(二甲基氨基)丙基]氧基}喹唑啉-4-胺；
51)N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}-5-{[(2S)-2-(二甲基氨基)丙基]氧基}喹唑啉-4-胺；
52)N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}-5-{[(2R)-2-(二甲基氨基)丙基]氧基}喹唑啉-4-胺；
53)N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}-5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
54)5-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺；
55)5-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺；和
56)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
或其药学上可接受的酸加成盐。
式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐可通过任何应用于化学相关化合物制备的已知方法制备，例如WO 96/15118和WO97/30034中描述的方法。当用于制备式I的喹唑啉衍生物时，此类方法作为本发明进一步的特征提供，并通过下列有代表性的方法变换形式说明，其中，除非另作说明，R1、R1a、R2、R2a、R3、R4、R5、R6、X、Y、n和Q1具有任一上文中所定义的含义。必要的起始原料可通过有机化学标准方法获得。此类起始原料的制备通过结合下列有代表性的方法变换形式和在随附的实施例中描述。或者必要的起始原料可通过与所说明的那些方法的类似方法获得，这在有机化学技术人员的一般技能之内。
方法(a)方便地在合适碱的存在下，式II喹唑啉：
其中除如有必要保护任何官能团外，R5、R6、Q1、X、Y和n具有任一上文中所定义的含义，L为合适的可置换基团，与式III的醇反应
Figure A20048001704600682
其中除如有必要保护任何官能团外，R1、R1a、R2、R2a、R3和R4具有任一上文中所定义的含义；
或
方法(b)为制备其中Y为OC(R7)2、SC(R7)2或N(R7)C(R7)2的那些
式I化合物，方便地在合适碱的存在下，式IV喹唑啉：
Figure A20048001704600691
其中除如有必要保护任何官能团外，Y为O、S或N(R7)，X、R1、R1a、R2、R2a、R3、R4、R5、R6、R7和n具有任一上文中所定义的含义，与式V的化合物反应：
                     Q1-C(R7)2-L1
                          V
其中除如有必要保护任何官能团外，L1为合适的可置换基团，Q1和R7具有任一上文中所定义的含义；
或
方法(c)式VI喹唑啉：
其中除如有必要保护任何官能团外，L2为合适的可置换基团，Q1、X、Y、R1、R1a、R2、R2a、R5、R6和n具有任一上文中所定义的含义，与式VII的胺反应：
                        NHR3R4
                         VII
其中除如有必要保护任何官能团外，R3和R4具有任一上文中所定义的含义；
或
方法(d)为制备其中R2a为氢的那些式I化合物，在合适的还原剂存在下，式VIII醛或酮：
Figure A20048001704600701
其中除如有必要保护任何官能团外，Q1、X、Y、R1、R1a、R2、R5、R6和n具有任一上文中所定义的含义，与上文中所定义的式VII的胺还原胺化反应；
或
方法(e)为制备其中Y为O或N(R7)和Q1为例如2-吡啶基或4-吡啶基的式I化合物，在合适的催化剂存在下，式IV喹唑啉：
其中除如有必要保护任何官能团外，Y为O或N(R7)，X、R1、R1a、R2、R2a、R3、R4、R5、R6和n具有任一上文中所定义的含义，与合适的杂环例如式IVa或式IVb的胺反应：
Figure A20048001704600711
其中L3为合适的可置换基团；
或
方法(f)方便地在合适膦和合适的重氮化合物存在下，式II喹唑啉：
其中除如有必要保护任何官能团外，R5、R6、Q1、X、Y和n具有任一上文中所定义的含义，L4为羟基，与式III的醇反应：
其中除如有必要保护任何官能团外，R1、R1a、R2、R2a、R3和R4具有任一上文中所定义的含义；
其后，如果必要：
(i)将式I的喹唑啉衍生物转化成另一种式I的喹唑啉衍生物；
(ii)用常规手段除去存在的任何保护基团；
(iii)形成药学上可接受的盐。
上述反应的具体条件如下：
方法(a)
式II喹唑啉中的合适可置换基团L为例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。特殊的基团L为氟或氯，更特别是氟。
式II的喹唑啉与式III的醇反应的合适碱包括例如非亲核性强碱例如碱金属氢化物，例如氢化钠，或碱金属胺化物，例如二异丙基氨基化锂(LDA)。
式II的喹唑啉与式III的醇的反应在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下方便地进行，例如卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚例如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳族溶剂例如甲苯，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。该反应方便地在例如10-250℃温度范围内、优选在40-150℃范围内进行。方便地，该反应也可通过用合适的加热设备例如微波加热器、在密封容器中加热反应物进行。
方便地，式II的喹唑啉与式III的醇的反应在合适的催化剂例如冠醚的存在下进行。
式III的醇为市售化合物或它们在文献中已知，或它们可通过本领域众所周知的标准方法制备。
式II的喹唑啉可通过常规方法获得。例如，式IX的喹唑啉：
其中L和L1为可置换基团，L1比L更不稳定，可与式X的化合物反应：
其中除如有必要保护任何官能团外，Q1、R5、R6、X、Y和n具有任一上文中所定义的含义，随后用常规手段除去存在的任何保护基团。
合适的可置换基团L为如上文中所定义的基团，特别是氟。合适的可置换基团L1为例如卤素(特别是氯)、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲硫基、甲磺酰基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
该反应方便地在酸的存在下进行。合适的酸包括例如氯化氢气体(方便地溶解在乙醚或二氧六环中)或盐酸。
或者，式IX的喹唑啉与式X的化合物反应可在合适的碱的存在下进行。合适的碱有例如有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙，或例如碱金属氢化物，例如氢化钠。
或者，式IX的喹唑啉衍生物，其中L1为卤素(例如氯)，可与式X的化合物在酸或碱的存在下反应。在该反应中，置换卤素离去基因L1导致原位形成酸HL1并自动催化该反应。
上述反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下进行，例如醇或酯例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚例如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳族溶剂例如甲苯，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。上述反应方便地在例如0-250℃温度范围内、方便地在40-80℃范围内进行，或优选在或接近所用溶剂的回流温度进行。
方便地，上述反应可在合适催化剂的存在下进行，例如上述所描述的、与式II的喹唑啉与式III的醇的反应相关的冠醚。
其中Y为OC(R7)2、SC(R7)2或N(R7)C(R7)2的式II的喹唑啉也可按照反应流程1获得：
                    反应流程1
其中各L1可相同或不同，为合适的可置换基团，例如氯，Y’为S、O或N(R7)，L为如上文中所定义的可置换基团，例如氟。
(i)反应在与上述与式IX的喹唑啉与式X的化合物反应相关的类似条件下进行。
(ii)反应在用于下文中描述的方法(b)的那些类似条件下进行。
式IX的喹唑啉可用常规方法获得，例如当R6为氢、L为氟且L1为卤素时，5-氟-3，4-二氢喹唑啉-4-酮可与合适的卤化剂例如亚硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯基膦的混合物反应。5-氟-3，4-二氢喹唑啉起始原料为市售原料或可用常规方法制备，例如J.Org.Chem.1952，17，164-176中所描述的方法。
式XI化合物及Q1C(R7)2L1(式V化合物)为市售化合物或它们在文献中已知，或它们可通过本领域众所周知的标准方法制备。
式X化合物为市售化合物或它们在文献中已知，或它们可通过本领域众所周知的标准方法制备。例如，其中Y为O、S、N(R7)、OC(R7)2、SC(R7)2或N(R7)C(R7)2的式X化合物可依照反应流程2制备：
                     反应流程2
除非如有必要保护任何官能团，其中L1为如上文中所定义的合适的可置换基团(例如卤素如氯)，Q1、X、R5及n如上文中所定义，随后用常规手段除去存在的任何保护基团。
(i)式HYQ1化合物为市售化合物，或它们在文献中已知，或它们可通过本领域众所周知的方法制备。例如式Q1CH2OH化合物可用已知方法制备，例如通过用合适的还原剂例如硼氢化钠还原相应的式Q1COOR酯，其中R为例如(1-6C)烷基或苄基，接着水解酯来制备。
(ii)步骤(ii)中的硝基的还原可在标准条件下进行，例如通过用铂/碳、钯/碳或镍催化剂催化氢化，用金属例如铁、氯化钛、氯化锡II或铟处理，或用另一种合适的还原剂例如连二亚硫酸钠处理。
例如，其中Y为OC(R7)2、SC(R7)2或N(R7)C(R7)2的式X化合物可依照反应流程3制备：
                     反应流程3
其中L2为合适的离去基团，特别是卤素，例如氯或溴，Y’为S、O或N(R7)。
(i)类似于用于方法(b)的那些条件
(ii)类似于用于反应流程2中的那些条件。
其中Y为OC(R7)2的式X化合物也可通过将反应流程3中的起始原料硝基苯酚与式Q1C(R7)2OH化合物，方便地在合适的脱水剂的存在下偶合制备。合适的脱水剂有例如碳二亚胺试剂例如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或偶氮化合物例如偶氮二羧酸二乙基酯或二-叔丁基酯与膦例如三苯基膦的混合物。该反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂例如卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳的存在下，且温度在例如0-150℃，优选在或接近环境温度下进行。
方法(b)
合适的可置换基团-式V化合物中的L1为如上文中所定义的、与上述方法(a)中所描述的式IX化合物中的可置换基团有关。特殊的可置换基团包括例如卤素如氯、或烷磺酰氧基例如甲磺酰氧基。
式IV喹唑啉与式V化合物的反应方便地在惰性溶剂如或偶极非质子溶剂中进行，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜或乙腈。该反应方便地在合适碱的存在下进行。合适的碱包括例如有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙，或碱金属氢化物，例如氢化钠。特定的碱为例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾。一般而言，该反应合适地在-10-120℃、方便地在或接近环境温度的温度进行。方便地，式IV喹唑啉与式V化合物的反应在合适的催化剂例如冠醚的存在下进行。
式IV喹唑啉可通过本领域已知的标准方法制备，例如反应流程4所示的方法：
Figure A20048001704600771
                    反应流程4
式IIa化合物与式III醇的反应可用类似于方法(a)中所描述的条件进行。式IIa化合物可用反应流程1中所描述的方法制备。
当R3和R4各为甲基，式IV喹唑啉也可例如通过如反应流程4a中所示的标准方法制备：
Figure A20048001704600781
                   反应流程4a
(i)用类似于方法(a)中所描述的条件进行。式IIa化合物可用反应流程1中所描述的方法制备。式IIIa醇为市售化合物或它们在文献中已知，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
(ii)式IIb化合物与甲酸和甲醛的反应。该反应方便地在50-120℃、特别是在80-110℃下进行。该反应可在合适的惰性溶剂或稀释剂例如水的存在下进行。该反应或者可在无溶剂或稀释剂的条件下进行。
方法(c)
式VI喹唑啉中的L2所示的合适的可置换基团包括卤素或磺酰氧基，例如氯或溴、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。该反应可在合适的惰性溶剂或稀释剂例如在上述方法(a)中描述的溶剂或稀释剂的存在下进行。合适地，该反应在例如0-180℃、特别是20℃至该溶剂/稀释剂的回流温度下进行。方便地，该反应也可通过用合适的加热设备例如微波加热器加热密封容器中的反应物进行。
该反应方便地在碱的存在下进行。合适的碱包括例如上述方法(b)中所描述的那些碱例如碳酸铯。
方便地，该反应可在合适催化剂的存在下进行，例如碘催化剂如季铵碘化物，例如四正丁基碘化铵。
式VI喹唑啉可通过本领域已知的标准方法制备，例如当L2在式VI喹唑啉中为氯时，可采用反应流程5：
Figure A20048001704600791
                  反应流程5
(i)ROH为合适的醇，其中R为式IIb化合物中的可置换基团。R所代表的合适基团包括例如酸或碱可置换基团。例如式ROH的合适醇包括4-甲氧基苯基甲醇和2，4-二甲氧基苯基甲醇。步骤(i)中的反应可在类似于方法(a)中所描述的条件下进行。
(ii)5-位R基团的裂解可通过用合适的酸例如无机酸或有机酸例如三氟乙酸处理实现。或者可使用强碱，例如氢化钠。裂解反应合适地在例如10-150℃温度范围内，例如在25-80℃进行。
步骤(i)和(ii)中的反应合适地在合适的、如上文方法(a)中所定义的惰性溶剂或稀释剂的存在下进行。
(iii)在类似于上述方法(b)中所描述的条件下进行。
式II化合物可按上述方法(a)、例如反应流程1中所示方法制备。
方法(d)
合适的还原剂有例如氢化物还原剂例如碱金属铝氢化物如氢化锂铝，甲酸或优选碱金属硼氢化物例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠，或季铵硼氢化物例如大孔甲基聚苯乙烯三乙酰氧基硼氢化三乙基铵。该反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下进行，例如更强的还原剂例如氢化锂铝使用四氢呋喃或乙醚，及较不强的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠使用例如二氯甲烷或质子溶剂例如甲醇和乙醇。该反应方便地在例如10-100℃、方便地在或接近环境温度下进行。
类似于上述方法(d)中所描述的还原胺化反应可用于通过与相应的酮在合适的还原剂存在下的还原胺化反应，向式I喹唑啉衍生物中的伯胺或仲胺基团引入烷基或取代烷基。例如，为制备其中R3或R4为甲基的式I化合物，含NH或NH2基团的相应化合物可在如上所述的合适还原剂的存在下与甲醛反应。
式VIII喹唑啉可用本领域众所周知的标准方法制备，例如按照反应流程6：
                    反应流程6
(i)反应在类似于用于方法(b)中的条件下进行。
(ii)式VIa化合物可按照反应流程5制备。
方法(e)
式IVa化合物中L3的合适可置换基团为卤素，特别是溴。
合适的催化剂为钯催化剂，例如由二(二亚苄基丙酮)合钯和(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)二(二苯基膦)的反应原位形成的催化剂。该反应方便地在合适的碱例如碳酸铯的存在下进行。
该反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂例如四氢呋喃或1，4-二氧六环的醚中进行。
该反应合适地在例如0-180℃、特别是20℃至溶剂/稀释剂的回流温度下进行。方便地，该反应也可通过用合适的加热设备例如微波加热器加热密闭容器中的反应物进行。
式IV喹唑啉可通过本领域众所周知的标准方法制备，例如按反应流程4或反应流程4a中所示的方法进行。式IVa胺为市售化合物或它们在文献中已知或它们可通过本领域众所周知的标准方法制备。
方法(f)
合适的膦为三苯基膦，合适的重氮化合物为氢化偶氮二甲酸二叔丁基酯。然而，本领域技术人员应用其普通知识将能够容易地选择不同的膦和/或重氮化合物并用其进行反应。
该反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如二氯甲烷。该反应方便地在例如10-100℃、方便地在或接近环境温度下进行。
式II喹唑啉可通过如上所讨论的常规方法获得。式III醇为市售化合物或它们在文献中已知或它们可通过本领域众所周知的标准方法制备。
式I喹唑啉衍生物可从上述方法中、以游离碱的形式获得，或者可以盐的形式获得，例如当L1和L2为例如卤素如氯时，与式H-L1或H-L2的酸形成的盐。当期望从盐中获得游离碱时，该盐可用合适的碱例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾处理。
用于上述方法的保护基团一般可选自任何文献中所描述的基团，或熟练的化学技术人员已知的适于保护所讨论基团及可由常规方法引入的基团。保护基团可通过如文献中所描述的常规方法或熟练的化学技术人员已知适于除去所讨论保护基团的方法除去，应选择除去保护基团的同时对分子中其他基团的影响最小的方法。
为了方便，下面给出保护基团的具体实例，其中“低级”例如低级烷基表示所应用的基团优选含1-4个碳原子。应理解：这些实例并非穷尽性。在下面给出的除去保护基团方法的具体实例中，类似地也并非穷尽性。未特别提及的保护基团和脱保护方法的使用，当然在本发明的范围内。
羧基保护基团可为形成酯的脂族醇或芳基脂族醇的残基，或为形成酯的甲硅烷醇残基(所述醇或甲硅烷醇优选含1-20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[C]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；及(2-6C)烯基(例如烯丙基)。特别适于除去羧基保护基团的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶催化的裂解。
羟基保护基团的实例包括低级烷基(例如叔丁基)，低级烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯氧羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基及4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)及芳基-低级烷基(例如苄基)。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如苄基及取代苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基及三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低级烷酰氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)和苯亚甲基和取代苯亚甲基。
适于除去羟基和氨基保护基团的方法包括例如如2-硝基苄氧基羰基的基团的酸-、碱-、金属-或酶催化水解，如苄基的基团氢化和如2-硝基苄氧基羰基的基团的光解。例如叔丁氧基羰基保护基团可通过用三氟乙酸酸催化水解从氨基中除去。
读者可在John Wiley & Sons 1992出版的J.March编著的Advanced Organic Chemistry，第4版中查阅反应条件和试剂的一般指导，在也由John Wiley & Son出版的T.Green等编著的ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版中查阅保护基团的一般指导。
可认识到某些本发明化合物中的各种环取代基可通过标准芳族取代反应引入或在上述所提及的方法之前或立即在其之后，通过常规官能团修饰产生，及按本发明方法方面中所包括的方法生成。此类反应和修饰包括例如通过芳族取代反应、取代基还原反应、取代基烷基化反应和取代基氧化反应引入取代基。此类方法所用的试剂和反应条件在化学领域是众所周知的。芳族取代反应的特定实例包括用浓硝酸引入硝基、用例如酰卤化物和Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；用烷基卤化物和Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；及引入卤基。修饰的特定实例包括烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；Q1中NH基团通过与任选取代的烷基卤化物反应的取代。
当需要式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐例如酸加成盐时，可通过例如用常规方法、将所述喹唑啉衍生物与合适的酸反应获得。
如上文中所提及，某些本发明化合物可含一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体(例如当R1和/或R2为(1-3C)烷基时)。立体异构体可用常规技术例如层析法或分级结晶法分离。对映异构体可通过例如用分级结晶法、拆分或HPLC分离外消旋体分离。非对映异构体可通过利用非对映异构体不同的物理性质，例如通过分级结晶法、HPLC或闪式层析法分离。或者特殊的立体异构体可通过从手性起始原料、在将不引起外消旋化或差向异构化的条件下手性合成制备，或用手性试剂衍生化制备。在分离具体的立体异构体时，适合分离基本上无其他立体异构体的异构体，例如含少于20％、特别是少于10％及更特别是少于5％(重量)的其他立体异构体。
在上述有关式I化合物制备的部分，表述“惰性溶剂”指不以不利影响所需产物收率的方式与起始原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。
本领域技术人员将认识到：为了以另外的形式及在某些场合以更方便的方式获得本发明化合物，上文中提及的个别方法步骤可以不同的顺序进行，和/或个别反应可在总反应路线的不同阶段进行(即化学转化可在与上文中特殊反应相关的那些中间体不同的中间体上进行)。
生物学试验
在用异种移植研究评价其体内活性之前，化合物抑制活性用基于非细胞的蛋白质酪氨酸激酶试验以及基于细胞的增殖试验评价。
a)蛋白质酪氨酸激酶磷酸化试验
该试验通过选自EGFR激酶和erbB2激酶的酶测定受试化合物抑制含酪氨酸多肽底物的磷酸化的能力。
将EGFR和erbB2的重组细胞内片段(登记号分别为X00588和X03363)在杆状病毒/Sf21系统中克隆并表达。通过用冰冷却的溶解缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪(piperizine)-N′-2-乙磺酸(HEPES)，pH7.5，150mM NaCl，10％甘油，1％Triton X-100，1.5mM MgCl2，1mM乙二醇-双(β-氨基乙基醚)N′，N′，N′，N′-四乙酸(EGTA)及蛋白酶抑制剂处理这些细胞、然后离心清除来制备溶胞产物。
这些重组蛋白质的构成性激酶活性通过其使合成肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6∶3∶1的比例形成的无规共聚物组成)磷酸化的能力确定。具体地说，用合成肽(0.2μg肽溶于200μl磷酸缓冲盐溶液(PBS)中并于4℃温育过夜)涂覆MaxisorbTM96-孔免疫板。板用50mM HEPESpH7.4于室温洗涤，除去过量的未结合合成肽。在室温、pH7.4的100mM HEPES、各酶Km浓度的三磷酸腺苷(ATP)、10mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.2mM DL-二硫苏糖醇(DTT)、0.1％Triton X-100及受试化合物的DMSO溶液(最终浓度2.5％)中室温温育肽涂覆板20分钟，测定EGFR或erbB2活性。通过移去该试验的液体成分、接着用PBS-T(含0.5％吐温20的磷酸缓冲盐溶液)洗涤该板终止反应。
用免疫学方法监测该反应的固定磷酸化肽产物。首先，于室温将板与小鼠(4G10，Upstate Biotechnology)体内产生的抗磷酸酪氨酸初级抗体一起温育90分钟。充分洗涤后，于室温用辣根过氧化物酶(HRP)缀合的羊抗小鼠二级抗体(NXA931，Amersham)处理板60分钟。进一步洗涤后，用22′-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸盐(6)]二铵盐结晶(ABTSTM，Roche)作为底物、比色法测定该板各孔的HRP活性。
通过用Molecular Devices ThermoMax微量板读出器、在405nm处测定吸光率，定量显色反应及酶活性。特定化合物对激酶的抑制以IC50值表示。它通过计算化合物在该试验中抑制50％磷酸化作用所需的浓度确定。磷酸化作用的范围从阳性(媒介物加ATP)和阴性(媒介物减ATP)对照值计算。
b)H16N-2细胞增殖试验
该试验测定受试化合物对调蛋白β或EGF驱动的H16N-2细胞增殖的抑制能力。这些以增殖的方式响应EGF或调蛋白β的刺激(Ram，G.R.and Ethier，S.P.(1996)Cell Growth and Differentiation，7，551-561)的非肿瘤上皮细胞从人乳腺组织中分离(Band，V.and Sager，R.Tumour progression in breast cancer(乳腺癌中肿瘤发展).In：J.S.Rhimand A.Dritschilo(eds.)，Neoplastic Transformation in human Cell Culture，pp 169-178.Clifton，NJ：Humana Press，1991)，并从Dana-Farber癌症研究所，44Binney Street，Boston，Massachusetts 02115获得。
H16N-2细胞照例在培养基(Gibco F12和Ham氏αMEM培养基1∶1混合物，含1％胎牛血清、10mM HEPES、1μg/ml胰岛素、12.5ng/mlEGF、2.8μM氢化可的松、2nM雌二醇、5μM抗坏血酸、10μg/ml转铁蛋白、0.1mM磷酸乙醇胺、15nM亚硒酸钠、2mM谷氨酰胺、10nM三-碘-thrynoine、35μg/ml牛垂体提取物及0.1mM乙醇胺)中、于37℃在7.5％CO2空气培养箱中培养。用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(ethylaminediaminetetraacetic acid)(EDTA)、从储瓶中收获细胞。用血细胞计数器测定细胞密度并用锥虫蓝溶液计算细胞生存能力，然后于37℃、7.5％CO2中，在96孔板、上述培养基中以每孔1.0×103细胞的密度接种并使其沉降72小时。
随后，在加入饥饿培养基(Gibco F12和Ham氏αMEM培养基1∶1混合物，含10mM HEPES、2nM雌二醇、5μM抗坏血酸、10μg/ml转铁蛋白、0.1mM磷酸乙醇胺、15nM亚硒酸钠、2mM谷氨酰胺及0.1mM乙醇胺)之前，将细胞置于无血清的环境中24小时，并于37℃、在7.5％CO2中温育。在加入外源性配体(100ng/ml调蛋白β或5ng/ml EGF的最终浓度)并用配体和化合物以200μl的总体积于37℃、在7.5％CO2中温育4天之前，用或不用一定浓度范围的化合物二甲基亚砜(DMSO)溶液(1％最终浓度)处理细胞两小时。温育后，通过加入50μl溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(MTT)(储液5mg/ml)并于37℃、在7.5％CO2空气培养箱中温育2小时确定细胞数量。然后将MTT溶液从细胞中吸除，使其空气干燥并加入100μlDMSO使溶解。
于540nm读该可溶性细胞的吸光率以量化细胞生物量。用IC50值表示增殖的抑制。它通过计算化合物抑制50％增殖所需的浓度确定。增殖的范围从阳性(媒介物加配体)和阴性(媒介物减配体)对照值计算。
c)体内BT-474异种移植试验
该试验测定受试化合物对雌性Swiss无胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)的BT-474肿瘤细胞异种移植(人乳腺癌，来自Dr Baselga，Laboratorio Recerca Oncologica，Paseo Vall D′Hebron 119-129，Barcelona 08035，Spain)生长的抑制能力(Baselga，J等，(1998)CancerResearch，58，2825-2831)。
雌性Swiss无胸腺(nu/nu基因型)小鼠在Alderley Park的负压隔离器(PFI Systems Ltd.)中繁殖并饲养。将小鼠置于12小时光照/黑暗循环的屏障设施中，并提供自由进食无菌食物和饮水。所有方法均用至少8周龄小鼠进行。通过每只动物皮下注射100μl无血清50％基质胶培养基中的1×107新鲜培养细胞，在供体小鼠后胁建立BT-474肿瘤细胞异种移植。在移植后第14天，在用化合物或媒介物对照以0.1ml/kg体重每天给药一次处理之前，将小鼠随机分组，10只一组。用双侧游标卡尺测量法每周测定肿瘤体积两次，使用公式(长度×宽度)×√(长度×宽度)×(π/6)，其中长度为穿过肿瘤的最长直径，宽度为相应的垂线。通过比较对照组和治疗组肿瘤体积的平均变化计算从治疗开始时的生长抑制，并用Students t检验评价两组间的统计学意义。
d)hERG-编码的钾通道抑制试验
该试验测定受试化合物对尾电流流经人快速延迟性整流性钾通道基因(ether-a-go-go-related-gene(hERG))-编码的钾通道的抑制能力。
使表达hERG-编码通道的人中肾(HEK)细胞生长于Eagle极限必需培养基(EMEM；Sigma-Aldrich目录编号M2279)中，补充10％胎牛血清(Labtech International；产品编号4-101-500)，10％M1无血清补充(Egg Technologies；产品编号70916)及0.4mg/ml遗传霉素(Geneticin)G418(Sigma-Aldrich；目录编号G7034)。各试验前一天或两天，用Accutase(TCS Biologicals)、以标准组织培养方法从组织培养瓶中分离细胞。然后将它们置于放在12孔板的孔上的玻璃盖玻片上，并用2ml生长培养基覆盖。
对各已记录的细胞而言，将含细胞的玻璃盖玻片于室温(～20℃)置于含浴液(bath solution)(见下)的Perspex室的底部。将该室固定于反转的相衬(phase-contrast)显微镜台上。将盖玻片置于该室之后，立即将浴液从增加重力(gravity-fed)的储器中以～2ml/min的速率灌注进该室2分钟。之后，停止灌注。
将带P-97微量移液管拔出器(Sutter Instrument Co.)的、由硼硅酸盐玻璃管制备的膜片移液管(GC120F，Harvard Apparatus)充满移液管溶液(见下文)。将移液管与膜片钳放大器顶台(Axopatch 200B，AxonInstruments)通过银/氯化银丝连接。该顶台基与地电极连接。它由植入含0.85％氯化钠的3％琼脂的银/氯化银丝组成。
细胞以膜片钳术的全细胞结构记录。在-80mV的支持电压(由放大器设置)及合适调节串联电阻和电容控制器下完成“插入(break-in)”后，用电生理学软件(Clampex，Axon Instruments)设置支持电压(-80mV)及传送电压方案。该方案每15秒应用一次并由1秒间距至+40mV接着由1秒间距至-50mV组成。电流对各强加电压方案的响应由放大器以1kHz低通过滤。然后获得过滤的信号，在线用类似于数字转化器的设备将来自放大器中的该模拟信号数字化。然后在运行Clampex软件(Axon Instruments)的计算机上捕获该数字化信号。在支持电压和间距至+40mV期间，电流以1kHz采样。然后对剩余电压方案设置采样速率至5kHz。
浴液和移液管溶液的组成、pH和克分渗透压浓度列表如下。
  盐   移液管溶液(mM)   浴液(mM)
  NaCl   -   137
  KCl   130   4
  MgCl2   1   1
  CaCl2   -   1.8
  HEPES   10   10
  葡萄糖   -   10
  Na2ATP   5   -
  EGTA   5   -
  参数   移液管溶液   浴液
  pH   7.18-7.22   7.40
  pH调节   1M KOH   1M NaOH
  克分渗透压浓度(mOsm)   275-285   285-295
用Clampex软件(Axon Instruments)在线记录在+40mV至-50mV间距之后的hERG-编码的钾通道尾电流振幅。尾电流振幅稳定之后，将含受试物质媒介物的浴液应用于细胞。条件是媒介物的应用对尾电流振幅无明显影响，那么就建立该化合物的累积浓度作用曲线。
受试化合物的各浓度作用由在媒介物存在下一定比例的受试化合物特定浓度存在下表达尾电流振幅定量。
受试化合物的效力(IC50)通过使用标准数据拟合套装软件的四参数Hill方程的浓度-作用所相应的抑制值百分比确定。如果在最高试验浓度所见的抑制水平未超过50％，那么就未产生效力值因此引用该浓度的抑制值百分比。
e)克隆24磷酸-erbB2细胞试验
该免疫荧光终点试验测定受试化合物对MCF7(乳腺癌)起源细胞系的erbB2磷酸化作用的抑制能力，该细胞系通过用全长erbB2基因、用标准方法使MCF7细胞传染、产生过度表达全长野生型erbB2蛋白(下文的‘克隆24’细胞)的细胞系而产生。
克隆24细胞在生长培养基(无酚红Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(DMEM)，含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418)中、在7.5％CO2空气培养箱、于37℃培养。细胞通过用PBS(磷酸缓冲盐溶液，pH7.4，Gibco No.10010-015)洗涤一次、从T75储瓶中收获，及用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收获。再将细胞悬浮于生长培养基中。用血细胞计数器测定细胞密度并在用生长培养基进一步稀释之前用锥虫蓝溶液计算细胞生存能力，并以每孔(100μl)1×104细胞的密度接种于底部透明的96孔板(Packard，No.6005182)中。
3天后，将生长培养基从孔中除去并用100μl试验培养基(无酚红DMEM，2mM谷氨酰胺、1.2mg/ml G418)和或无erbB抑制化合物代替。将板返回培养箱保持4小时，然后向各孔中加入20μl 20％甲醛/PBS溶液并将该板置于室温30分钟。用多通道移液管将该定影液除去，向各孔中加入100μl PBS并用多通道移液管除去，然后向各孔中加入50μl PBS。将板密封并于4℃储存最长达2周。
于室温进行免疫染色。孔用200μl PBS/吐温20(由将1袋PBS/吐温干粉(Sigma，No.P3563)加入到1L重蒸馏H2O制备)、用洗板器洗涤一次，然后加入200μl阻断溶液(5％Marvel脱脂奶粉(Nestle)/PBS/Tween 20)并温育10分钟。用洗板器除去阻断溶液并加入200μl 0.5％Triton X-100/PBS使细胞渗透。10分钟后，用200μl PBS/吐温20洗涤该板，再一次加入200μl阻断溶液并温育15分钟。用洗板器除去阻断溶液后，向各孔中加入在阻断溶液中以1∶250稀释的30μl兔多克隆抗-磷酸ErbB2 IgG抗体(抗原决定基磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)并温育2小时。然后用洗板器从孔中除去该初级抗体溶液，接着用洗板器、200μl PBS/吐温20洗涤两次。然后向各孔中加入在阻断溶液中以1∶750稀释的30μl Alexa-Fluor 488山羊抗-兔IgG二级抗体(分子探针，No.A-11008)。从现在开始，无论任何可能情况下，板均避免暴光，在该阶段用黑色带密封。将板温育45分钟，然后从孔中除去该二级抗体溶液，接着用洗板器、200μlPBS/吐温20洗涤两次。向各板中加入100μl PBS，温育10分钟，然后用洗板器除去。进一步向各板中加入100μl PBS，然后不延长温育，用洗板器除去。向各孔中加入50μl PBS并再将板用黑色带密封，在分析前于4℃储存最长达2天。
各孔中的荧光信号用Acumen Explorer Instrument(AcumenBioscience Ltd.)测定，可用板读出器快速定量由激光-扫描产生的图象特征。该仪器被设置用于测定在预先设置的阈值之上的荧光物体数目并提供erbB2蛋白磷酸化状况的测定。将各化合物获得的荧光剂量反应数据输入(exported)合适的软件包(例如Origin)进行曲线拟合分析。erbB2磷酸化的抑制以IC50值表示。这由计算产生50％erbB2磷酸化信号的抑制所需的化合物浓度确定。
虽然式I化合物的药理性质如预期的随结构变化而变化，一般而言，式I化合物所具有的活性可在上述试验(a)、(b)、(c)和(e)中的一个或多个中、以下列浓度或剂量证明：-
试验(a)：-IC50例如在0.001-10μM范围内；
试验(b)：-IC50例如在0.001-20μM范围内；
试验(c)：-活性，例如在1-200mg/kg/日范围内；
试验(e)：-IC50例如在0.001-3μM范围内；
在试验(d)中，在本发明受试化合物有效剂量下，未观察到生理学上不可接受的毒性。因此当以下文中所定义的剂量范围给予如上文所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐时，预期无不良毒理作用。
作为实例，下表例举了本发明的有代表性的化合物的活性。表中的第2列显示上述试验(a)中的erbB2激酶抑制含酪氨酸多肽底物磷酸化的IC50数据，表中的第3列显示上述试验(a)中的EGFR激酶抑制含酪氨酸多肽底物磷酸化的IC50数据，表中的第4列显示上述试验(e)中抑制MCF7(乳腺癌)来源的细胞系中的erbB2磷酸化的IC50值数据：
  实施例编号   IC50(μM)试验(a)：erbB2  IC50(μM)试验(a)：EGFR   IC50(μM)试验(e)：erbB2
  23   0.002  0.068   0.001
  24   0.002  0.064   0.001
  37   0.017  8.4   0.003
  53   0.005  0.064   0.001
  54   0.002  4.3   0.003
  56   0.002  0.49   0.002
根据本发明的再一方面，提供了一种包含如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明组合物可为合适的口服使用形式(例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用形式(例如软膏、乳膏、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或混悬剂)，吸入给药形式(例如微分散剂或液体气雾剂)，吹入给药形式(例如微分散剂)或非肠道给药形式(例如静脉内、皮下、肌内给药的无菌水性或油性溶液剂或肌内给药或直肠给药的栓剂)。
本发明组合物可通过使用本领域众所周知的常规药用赋形剂以常规方法获得。因此，用于口服使用的组合物可含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂组合产生单一剂型的活性成分的量将必要地随所治疗的宿主和特定的给药途径而变化。例如，将用于给人口服给药的制剂一般含例如与合适且方便量的赋形剂混合的0.5mg-0.5g活性剂(更合适地0.5-100mg，例如1-30mg)，赋形剂的量可在组合物总重量的约5％至约98％内变化。
用于治疗或预防目的的式I喹唑啉衍生物剂量的大小自然地将根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别及给药途径、根据医学上众所周知的原则而变化。
在使用式I喹唑啉衍生物用于治疗或预防目的时，一般以接受的日剂量范围在例如0.1mg/kg-75mg/kg体重，如果必要以分剂量给药。一般而言，当采用非肠道给药途径时，将给予较低剂量。因此，例如静脉内给药的剂量范围例如一般将采用0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地，吸入给药的剂量范围例如将采用0.05mg/kg-25mg/kg体重。然而优选口服给药，特别是以片剂形式。典型地，单位剂型将含约0.5mg-0.5g本发明化合物。
我们发现：本发明化合物具有抗增殖性质例如抗癌性质，该性质认为由其erbB2受体酪氨酸激酶抑制活性产生。此外，根据本发明的某些化合物相比抗其他酪氨酸激酶、特别是EGFR酪氨酸激酶，具有更强的抗erbB2受体酪氨酸激酶效力。此类化合物具有足够的抗erbB2受体酪氨酸激酶效力以致于它们可以足够量使用以抑制erbB2受体酪氨酸激酶，同时显示很小或明显较低的抗其他酪氨酸激酶例如EGFR的活性。此类化合物可用于选择性抑制erbB2受体酪氨酸激酶并可能用于有效治疗例如erbB2驱动的肿瘤。因此，预期本发明化合物可用于治疗由erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学病症，即此类化合物可用于在有此治疗需要的温血动物中产生erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。因此本发明化合物提供以抑制erbB2受体酪氨酸激酶为特征的、治疗恶性细胞的方法。特别是本发明化合物可用于产生由抑制erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的抗增殖和/或前-细胞凋亡和/或抗侵袭作用。特别是，本发明化合物预期可用于预防或治疗对涉及驱动肿瘤细胞的增殖和生存的信号转化步骤的erbB2受体酪氨酸激酶的抑制敏感的那些肿瘤。因此本发明化合物预期可通过提供抗增殖作用用于治疗和/或预防许多过度增殖性疾病。这些疾病包括例如银屑病、良性前列腺增生(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄及特别是erbB2受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤。此类良性或恶性肿瘤可影响任何组织并包括非实体瘤例如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括实体瘤例如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴肿瘤。根据本发明的这一方面，提供了用作药物的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
因此根据本发明的这一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。
根据本发明这一方面的进一步特征，提供了一种在有此治疗需要的温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的再一方面，提供了用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于产生抗增殖作用的药物中的用途，该抗增殖作用单独或部分通过在温血动物例如人中抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。
根据本发明这一方面的进一步特征，提供了一种单独或部分通过在有此治疗需要的温血动物例如人中抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的再一方面，提供了用于产生抗增殖作用的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，该抗增殖作用单独或部分通过在温血动物例如人中抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。
根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学病症(例如本文中所提及的癌症)的药物中的用途。
根据本发明的这一方面的进一步特征，提供了一种治疗由erbB2受体酪氨酸激酶在有此治疗需要的温血动物例如人中单独或部分介导的疾病或医学病症(例如本文中所提及的癌症)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的再一方面，提供了用于治疗由erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学病症(例如本文中所提及的癌症)的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗对涉及导致肿瘤细胞增殖的信号转化步骤的erbB2受体酪氨酸激酶的抑制敏感的那些肿瘤的药物中的用途。
根据本发明这一方面的进一步特征，提供了一种在有此治疗需要的温血动物例如人中预防或治疗对涉及导致肿瘤细胞增殖和/或生存的信号转化步骤的erbB2受体酪氨酸激酶的抑制敏感的那些肿瘤的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的再一方面，提供了用于预防或治疗对涉及导致肿瘤细胞增殖和/或生存的信号转化步骤的erbB2受体酪氨酸激酶的抑制敏感的那些肿瘤的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。
根据本发明这一方面的进一步特征，提供了一种对有此治疗需要的温血动物例如人提供erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的再一方面，提供了用于提供erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供选择性erbB2激酶抑制作用的药物中的用途。
根据本发明这一方面的进一步特征，提供了一种对有此治疗需要的温血动物例如人提供选择性erbB2激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的再一方面，提供了用于提供选择性erbB2激酶抑制作用的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
“选择性erbB2激酶抑制作用”表示式I喹唑啉衍生物对erbB2受体酪氨酸激酶比对其他激酶更有效。特别是式I喹唑啉衍生物对erbB2受体激酶比对EGFR酪氨酸激酶更有效。例如在细胞试验(例如本文中所描述的H16N-2试验)中，式I喹唑啉衍生物对erbB2受体酪氨酸激酶驱动的增殖比对EGFR酪氨酸激酶驱动的增殖，如相对IC50值所确定，更有效至少5倍、优选至少10倍、更优选至少100倍。
根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，例如选自以下的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌。
根据本发明这一方面的进一步特征，提供了一种在有此治疗需要的温血动物例如人中治疗癌症的方法，例如选自以下的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的再一方面，提供了用于治疗癌症例如选自以下的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
上文中所定义的抗增殖治疗可作为唯一的治疗应用或可包括除本发明喹唑啉衍生物外的常规手术或放射疗法或化学疗法。该化学疗法可包括一种或多种下列类别的抗肿瘤药物：
(i)如用于肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如安慈拉环素类如阿霉素、争光霉素、多柔比星、正定霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素及光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨及紫杉醇(taxoids)如泰素和泰索帝)；及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体下调剂(例如氟维司群)，抗雄激素剂(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)及5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法呢(famesyl)转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如其他表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)及6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板-来源的生长因子家族抑制剂及例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)例如那些抑制血管内皮细胞生长因子作用的抗血管形成剂(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如那些在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354中公开的化合物)及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整合蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)血管破坏剂例如考布他汀A4及在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如直接作用于如上所列靶的那些疗法，例如抗-ras反义药物ISIS 2503；
(viii)基因治疗方法，包括例如取代异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2方法，GDEPT(基因导向酶前药治疗)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，及增加患者对化学疗法或放射疗法例如多重耐药基因疗法耐受性的方法；及
(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无变应性的方法，使用转染免疫细胞例如细胞因子转染的树枝状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法及使用抗独特型抗体的方法。
该联合治疗可通过同时、序贯或分别给予治疗的单个组分实现。此类组合产品在上文中所描述的剂量范围内应用本发明化合物及在其被批准的剂量范围内应用其他活性药物。
根据本发明的这一方面，提供了包含如上文中所定义的式I喹唑啉衍生物及如上文中所定义的另外抗肿瘤剂的药品，用于联合治疗癌症。
虽然式I化合物的主要价值是用于温血动物(包括人)的治疗药物，但需要抑制erbB2受体酪氨酸蛋白激酶的作用时，它们也有用。因此，以药理学标准它们可用于新生物测试方法的开发及用于新药物的研究。
现在，本发明将通过下列非限定性实施例举例说明，其中除非另外说明，否则：
(i)温度以摄氏度(℃)表示；操作在室温或环境温度下进行，即温度在18-25℃范围内；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发用旋转蒸发仪、减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、浴温最高达60℃下进行；
(iii)层析指硅胶闪式层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；
(iv)一般而言，反应过程用TLC和/或分析型LC-MS跟踪，反应时间仅示例性给出；
(v)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)图谱和/或质谱数据；
(vi)收率仅示例性给出，并且未必是通过勤奋工艺开发获得的那些收率；如果需要更多的原料可重复制备；
(vii)当给出时，主要诊断质子的NMR数据为δ值形式，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)表示，除非另外说明于300MHz、用全氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)为溶剂测定；使用下列缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰；
(viii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；
(ix)溶剂比例以体积：体积(v/v)术语给出；及
(x)质谱以70电子伏特的电子能量、用使用直接暴光探针的化学电离(CI)方式运行；其中所指出的电离法通过电子撞击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；以m/z值表示；一般而言，仅报告表示母体分子质量的离子；除非另外说明，否则所引用的分子离子为(MH)+，指质子化的分子离子；M+为失去电子而产生的分子离子；M-H+为失去质子而产生的分子离子；
(xi)除非另外说明，不拆分含不对称取代的碳原子和/或硫原子的化合物；
(xii)当合成被描述为类似于前面实施例所描述的方法，所用的量为与用于前述实施例的量等同的毫摩尔比率；
(xiii)所有微波反应在CEM DiscoverTM微波合成器中进行；
(xiv)制备高效液相色谱(HPLC)在Gilson仪器上进行，使用下列条件：
柱：21mm×10cm Hichrom RPB
溶剂A：水+0.1％三氟乙酸
溶剂B：乙腈+0.1％三氟乙酸
流速：18ml/min
运行时间：15分钟，10分钟梯度5-95％B
波长：254nm，带宽10nm
进样体积：2.0-4.0ml；
(xv)使用下列缩写：
THF  四氢呋喃；
DMF  N，N-二甲基甲酰胺；
DMA  N，N-二甲基乙酰胺；
DCM  二氯甲烷；
DMSO 二甲基亚砜；
IPA  异丙醇；及
乙醚 二乙基醚。
注：以下实施例中NMR spectrum表示NMR光谱，Mass spectrum表示质谱。
实施例1
4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑 啉
将4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉(114mg)、N，N-二甲基乙醇胺(30mg)、60％氢化钠油分散液(40mg)及1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷(1滴)加入到含1，4-二氧六环(5ml)的10ml微波反应管中。将反应管密封，并于150℃、在CEM DiscoverTM微波合成器中加热15分钟。将反应物冷却，将该溶液加到10g硅胶柱上，并用5-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱。将合适组分合并并浓缩，用乙醚研磨所得胶状物，得到标题化合物(59mg，66％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)2.3(s，6H)，2.8-2.9(t，2H)，4.3-4.4(t，2H)，5.25(s，2H)，7.1-7.15(d，1H)，7.2-7.25(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.55-7.6(d，1H)，7.6-7.7(t，1H)，7.7-7.8(dd，1H)，7.8-7.9(t，1H)，7.95(s，1H)，8.5(s，1H)，8.5-8.6(d，1H)，10.3-10.4(brs，1H)； Mass spectrum MH+450.2.
用作起始原料的4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉按以下方法获得：
将DMF(0.2ml)加入到5-氟-3，4-二氢-3H-喹唑啉-4-酮(1.64g)及亚硫酰氯(10ml)中，将混合物搅拌并于80℃加热6小时。蒸去除去挥发性物质，残留物与甲苯(20ml)共沸。将所得固体分批加到剧烈搅拌的饱和碳酸氢钠(50ml)、碎冰(50g)和DCM(50ml)的混合物中，以维持温度在5℃以下。分离有机相，干燥并浓缩，得到固体4-氯-5-氟喹唑啉(1.82g，99％)，该产物不经纯化即可使用；NMR光谱(CDCL3)7.35-7.45(m，1H)，7.85-7.95(m，2H)，9.0(s，1H)。
将4-氯-5-氟喹唑啉(6.75g)加入到搅拌下的3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺(9.27g)(按WO 96/15118实施例13的描述获得)的IPA(200ml)溶液中，搅拌该溶液并回流加热8小时。使该溶液冷却至环境温度过夜，将沉淀固体过滤，用丙酮洗涤并干燥。将该固体加入到50％甲醇水溶液(400ml)中，混合物在蒸汽浴上加热直到所有固体溶解。通过小心加入氨水(0.880)碱化该溶液，浓缩该混合物以除去甲醇。加水(300ml)并用DCM(600ml)萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤并干燥。蒸去溶剂得到固体，并用乙酸乙酯、四氢呋喃和异己烷的混合物重结晶，得到米色结晶状4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉(6.75g，48％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)5.3(s，2H)，7.2-7.3(d，1H)，7.35-7.5(m，2H)，7.5-7.65(m，3H)，7.8-7.95(m，3H)，8.55(s，1H)，8.55-8.6(d，1H)，9.1-9.2(br s，1H)； Mass spectrum MH+381.4.
实施例2
4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧 基)喹唑啉
用4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉和1-二甲基氨基丙-2-醇，重复实施例1所描述的方法，得到标题化合物(26％收率)；
NMR spectrum(DMSO-d6)1.4-1.5(d，3H)，2.15-2.25(s，6H)，2.35-2.5(dd，1H)，2.85-3.0(dd，1H)，4.8-4.95(m，1H)，5.3(s，2H)，7.1-7.2(d，1H)，7.2-7.4(m，3H)，7.55-7.7(m，2H)，7.7-7.78(t，1H)，7.8-7.9(t，1H)，7.9-8.0(d，1H)，8.5(s，1H)，8.55-8.6(d，1H)，10.4-10.45(br s，1H)； Mass spectrum MH+464.5.
实施例3
4-(3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙 氧基)喹唑啉
将4-(3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯胺基)-5-氟喹唑啉(96mg)、N，N-二甲基乙醇胺(49mg)、60％氢化钠油分散液(22mg)及1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷(1滴)加入到含1，4-二氧六环(5ml)的10ml微波反应管中。将反应管密封，并于140℃、在CEM DiscoverTM微波合成器中加热15分钟。将反应物冷却并加入5％甲醇/乙酸乙酯(1ml)和乙酸(4滴)。将该溶液装到10g硅胶柱上，并用5-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱。将合适组分合并并浓缩，用乙醚研磨所得胶状物，得到标题化合物(55mg，48％)；
spectrum(DMSO-d6)2.3(s，6H)，2.8-2.9(t，2H)，3.7(s，3H)，4.4-4.5(t，2H)，6.9-6.95(d，1H)，7.15(s，1H)，7.15-7.2(d，1H)，7.4-7.45(m，2H)，7.7-7.8(t，1H)，7.8-7.9(dd，1H)，8.1(s，1H)，8.6(s，1H)，10.4-10.5(br s，1H)； Mass spectrum MH+455.4.
用作起始原料的4-(3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯胺基)-5-氟喹唑啉通过将4-氯-5-氟喹唑啉(按实施例1描述的起始原料制备方法获得)和3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯胺(按US 4,973,599实施例53的描述方法获得)反应，用类似于实施例1中描述的4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉的制备方法，以72％收率获得；
NMRspectrum(DMSO-d6)3.78(s，3H)，6.7-6.75(d，1H)，7.3(br s，1H)，7.5-7.6(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.7-7.8(dt，2H)，7.9-8.0(m，1H)，8.2(d，1H)，8.75(s，1H)，9.3-9.4(d，1H)； Mass spectrumMH+386.5.
实施例4
4-(3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-2- 甲基乙氧基)喹唑啉
用4-(3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯胺基)-5-氟喹唑啉(按实施例3起始原料描述的制备方法获得)和2-二甲基氨基丙-1-醇，重复实施例1所描述的方法，得到标题产物(20％收率)；
NMR spectrum(DMSO-d6)1.0-1.1(d，3H)，2.3(s，6H)，3.1-3.2(m，1H)，3.7(s，3H)，4.15-4.25(dd，1H)，4.3-4.4(dd，1H)，6.85-6.9(d，1H)，7.1(s，1H)，7.15-7.2(d，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.7-7.85(m，2H)，8.1(s，1H)，8.6(s，1H)，10.5-10.6(br s，1H)； Mass spectrum MH+469.5.
实施例5
4-(4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉
将60％氢化钠油分散液(25mg)及N，N-二甲基乙醇胺(56mg)的无水1，4-二氧六环(5ml)混合物于室温搅拌5分钟。加入4-(4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉(100mg)并回流加热该混合物过夜。加入饱和氯化铵(2ml)并蒸去挥发性物质。向残留物中加入饱和碳酸氢钠(10ml)，并用DCM(3×15ml)萃取该混合物。干燥所合并的萃取物并浓缩，残留物层析纯化，5％甲醇/乙酸乙酯洗脱。将合适组分合并并浓缩，得到标题化合物(70mg，58％)；
NMR spectrum(CDCl3)2.21(s，6H)，2.74(t，2H)，4.17(t，2H)，4.99(s，2H)，6.75(d，1H)，6.91(m，3H)，7.11(m，2H)，7.35(m，2H)，7.50(m，1H)，7.59(m，2H)，8.5(s，1H)，10.26(s，1H)； Mass spectrumMH+433.2.
用作起始原料的4-(4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉按以下方法获得：
将4-(3-氟苄氧基)苯胺(1.31g)(用类似于WO 98/02434公开的中间体制备方法获得，44-45页)及4-氯-5-氟喹唑啉(1g)(按实施例1中描述的起始原料制备方法制备)悬浮于IPA(50ml)中，回流加热该混合物15分钟。蒸去溶剂并向残留物中加入甲醇(10ml)和饱和碳酸氢钠(50ml)。混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，所合并的萃取物用饱和盐水(3×50ml)洗涤并干燥。蒸去挥发性物质，得到黄色油状4-(4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉，放置后结晶(1.86g，93％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)5.28(s，2H)，7.16(d，2H)，7.28(m，1H)，7.41(m，2H)，7.56(m，2H)，7.72(d，2H)，7.93(m，1H)，8.61(s，1H)，9.18(d，1H)； Mass spectrum MH+364.2.
实施例6
4-(4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)喹唑啉
用实施例5中描述的方法，将4-(4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉(按实施例5的描述方法获得)与1-二甲基氨基丙-2-醇反应，得到标题产物(56％收率)；
NMR spectrum(DMSO-d6)1.57(d，3H)，2.31(s，6H)，2.55(m，1H)，3.02(m，1H)，5.00(m，1H)，5.27(s，2H)，7.18(d，2H)，7.29(m，2H)，7.42(m，3H)，7.57(m，1H)，7.78(m，3H)，8.54(s，1H)，10.50(s，1H)； Mass spectrumMH+447.2.
实施例7
4-(3-氯-4-(2-吡嗪基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑 啉
用实施例5中描述的方法，将4-(3-氯-4-(2-吡嗪基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉与N，N-二甲基乙醇胺反应，得到标题产物(32％收率)；
NMR spectrum(CDCl3)2.28(s，6H)，2.79(t，2H)，4.21(t，2H)，5.26(s，2H)，6.81(d，1H)，6.97(d，1H)，7.38(d，1H)，7.56(m，1H)，7.76m，1H)，7.88(m，1H)，8.50(s，2H)，8.56(s，1H)，8.92(s，1H)，10.36(bs，1H； Mass spectrum MH+451.2.
用作起始原料的4-(3-氯-4-(2-吡嗪基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉按以下方法获得：
在水(200ml)中搅拌吡嗪甲酸甲酯(8.5g)并一次性加入硼氢化钠(11.65g)，导致剧烈放热。剧烈搅拌该反应混合物30分钟，然后加入乙醇(80ml)和饱和碳酸钾(150ml)。混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(5×150ml)和DCM(5×150ml)萃取。干燥合并的萃取物并浓缩，得到黄色油状吡嗪-2-基甲醇(5.43g，80％)，该产物不经纯化即可使用；NMR光谱(DMSO-d6)4.65(s，2H)，5.57(brs，1H)，8.54(d，2H)，8.71(s，1H)。
将吡嗪-2-基甲醇(1.5g)溶于DMA(25ml)并将该溶液冷却至0℃。分批加入60％氢化钠油分散液(0.6g)并于0℃搅拌该混合物10分钟。在15分钟内加入3-氯-4-氟硝基苯(2.18g)的DMA(25ml)溶液，使该反应混合物升温至室温并搅拌3小时。加入饱和氯化铵(100ml)，将所沉淀固体过滤并层析纯化，用50％乙酸乙酯/异己烷洗脱。浓缩合适组分，得到棕色固体3-氯-4-(2-吡嗪基甲氧基)硝基苯(1.25g，38％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)5.67(s，2H)，7.65(d，1H)，8.37(m，1H)，8.48(d，1H)，8.81(m，2H)，8.99(s，1H)；Mass spectrum MH-264.1.
于环境温度、用10％铂/碳(400mg)催化氢化3-氟-4-(2-吡嗪基甲氧基)硝基苯(1.25g)的乙酸乙酯(100ml)溶液过夜。该反应混合物经硅藻土过滤，滤液浓缩，得到黄色固体3-氯-4-(2-吡嗪基甲氧基)苯胺(1.03g，94％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)5.09(br s，2H)，5.27(s，2H)，6.59(m，1H)，6.77(d，1H)，7.08(d，1H)，8.75(m，2H)，8.91(s，1H)； Mass spectrum MH+236.1.
用实施例5中描述的起始原料制备方法，将4-氯-5-氟喹唑啉(按实施例1的描述方法获得)与3-氯-4-(2-吡嗪基甲氧基)苯胺反应，得到4-(3-氯-4-(2-吡嗪基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉(76％收率)；
NMR spectrum(DMSO-d6)5.51(s，2H)，7.45(d，1H)，7.55(m，1H)，7.74(m，2H)，7.96(m，1H)，8.04(d，1H)，8.67(s，1H)，8.77(m，1H)，8.81(m，1H)，8.98(d，1H)，9.28(d，1H)； Mass spectrum MH+382.1.
实施例8
4-(3-氯-4-(2-吡嗪基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧 基)喹唑啉
用4-(3-氯-4-(2-吡嗪基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉(按实施例7中描述的起始原料制备方法获得)和1-二甲基氨基丙-2-醇，重复实施例5所描述的方法，得到标题产物(25％收率)；
NMR spectrum(CDCl3)1.48(d，3H)，2.22(s，6H)，2.40(m，1H)，2.85(m，1H)，4.67(m，1H)，5.25(s，2H)，6.85(d，1H)，6.98(d，1H)，7.36(d，1H)，7.54(t，1H)，7.67(d，1H)，7.73(s，1H)，8.50(s，2H)，8.53(s，1H)，8.91(s，1H)，10.32(s，1H)； Mass spectrumMH+465.1.
实施例9
4-(3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙 氧基)喹唑啉
用4-(3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉和N，N-二甲基乙醇胺，重复实施例5所描述的方法，得到标题产物(73％收率)；
NMR spectrum(CDCl3)2.34(s，6H)，2.44(s，3H)，2.84(t，2H)，4.26(t，2H)，5.19(s，2H)，6.20(s，1H)，6.85(d，1H)，7.04(d，1H)，7.44(d，1H)，7.60(m，1H)，7.84(m，2H)，8.61(s，1H)10.40br s，1H)； Mass spectrum MH+454.4.
用作起始原料的4-(3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉按以下方法获得：
于60℃搅拌4-氨基-2-氯苯酚(1.2g)、3-氯甲基-5-甲基异噁唑(1.21g)碳酸钾(4.04g)和1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(100mg)在DMF(25ml)中的混合物并加热过夜。加入水(250ml)并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取该混合物。所合并的萃取物用饱和盐水(3×150ml)洗涤，干燥并浓缩。残留物层析纯化，20％乙酸乙酯/异己烷洗脱。合并合适组分并浓缩，得到粉红色固体3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)苯胺(1.2g，60％)；
NMR spectrum(CDCl3)2.35(s，3H)，3.44(br s，2H)，5.00(s，2H)，6.09(s，1H)，6.46(m，1H)，6.67(d，1H)，6.77(d，1H)； Mass spectrum MH+239.1.
用4-氯-5-氟喹唑啉(按实施例1的描述方法获得)和3-氯-4-(2-吡嗪基甲氧基)苯胺，重复实施例5中描述的起始原料制备方法，得到4-(3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉(71％收率)；
NMR spectrum(CDCl3)2.37(s，3H)，5.14(s，2H)，6.12(s，1H)，7.01(d，1H)，7.14(m，1H)，7.44(m，1H)，7.64(m，2H)，7.83(d，1H)，8.21(d，1H)，8.63(s，1H)； Mass spectrum MH+385.1.
实施例10
4-(3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-1- 甲基乙氧基)喹唑啉
用4-(3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉(按实施例92的描述方法获得)和1-二甲基氨基-2-丙醇，重复实施例5所描述的方法，得到标题化合物(79％收率)；
NMR spectrum(CDCl3)1.44(d，3H).2.21(s，6H)，2.37(m，1H)，2.84(m，1H)，4.66(m，1H)，5.12(s，2H)，6.11(s，1H)，6.83(d，1H)，6.97(d，1H)，7.35(d，1H)，7.53(m，2H)，7.75(d，1H)，8.52(s，1H)，10.30(s，1H)； Mass spectrum MH+468.45.
实施例11
4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙氧基) 喹唑啉三氟乙酸盐
将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-氯乙氧基)喹唑啉(100mg)、N-乙基甲胺(65mg)及四-正丁基碘化铵(81mg)溶于含1，4-二氧六环(5ml)的10ml微波反应管中。将反应管密封，并于150℃、在CEM DiscoverTM微波合成器中加热15分钟。蒸去挥发性物质，并将残留物在DCM(10ml)和水(10ml)之间分配。分离有机相，干燥并浓缩，残留物用制备型HPLC纯化。将合适组分合并并浓缩，用乙醚研磨所得胶状物，得到标题化合物(34mg，32％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)1.24(t，3H)，2.91(s，3H)，3.29(d，2H)，3.78(d，2H)，4.82(s，2H)，5.32(s，2H)，7.18(t，1H)，7.31-7.38(m，4H)，7.47(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.87(s，1H)，7.93(t，1H)，8.71(s，1H)，10.12(s，1H)； Mass spectrum MH+481.0.
用作起始原料的4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-氯乙氧基)喹唑啉按以下方法获得：
用类似于实施例1中描述的4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉的制备方法，将4-氯-5-氟喹唑啉(按实施例1的描述方法获得)与3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(用类似于WO 98/02434，44-45页中描述的方法获得)反应，以47％收率得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉；
NMR spectrum(DMSO-d6)5.29(s，2H)，7.18(t，1H)，7.30(m，3H)，7.49(t，1H)，7.52(m，1H)，7.63(dd，1H)，7.82(m，1H)，8.06(m，1H)，8.81(s，1H)，8.92(s，1H)，10.32(s，1H)； Mass spectrumMH+398.5.
在氮气氛下，向4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉(1.75g)和4-甲氧基苄基醇(1.72ml)的无水DMF(40ml)溶液中分批加入60％氢化钠油分散液(738mg)。搅拌该混合物直到氢气放出停止，然后于100℃加热3.5小时。蒸去挥发性物质，并将所得浆状物悬浮于乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠(30ml)中。滤去不溶性固体，并用水(2×30ml)和乙醚(30ml)洗涤，得到淡白色固体4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(4-甲氧基苄氧基)喹唑啉(1.9g，87％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)3.80(s，3H)，5.24(s，2H)，5.34(s，2H)，7.05(d，2H)，7.17(d，1H)，7.29(d，1H)，7.38(m，2H)，7.44(m，2H)，7.58(d，1H)，7.62(d，2H)，7.78(t，1H)，7.88(t，1H)，8.54(s，1H)，8.59(d，1H)，10.10(s，1H)； Mass spectrum MH+516.0.
向搅拌下的4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(4-甲氧基苄氧基)喹唑啉(3g)的DCM(3ml)溶液中加入三氟乙酸(4ml)。搅拌该混合物45分钟，然后蒸去挥发性物质。所得固体悬浮于甲醇(70ml)和水(30ml)的混合物中，用饱和碳酸氢钠碱化该混合物。剧烈搅拌该悬浮液1小时，滤去不溶性固体，并用水(2×60ml)和乙醚(2×40ml)洗涤。用甲醇研磨，得到黄色固体4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-羟基喹唑啉(2.24g，97％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)5.27(s，2H)，6.78(d，1H)，6.81(d，1H)，7.18(t，1H)，7.24(d，1H)，7.31(m，2H)，7.45-7.52(m，3H)，7.98(s，1H)，8.40(s，1H)； Mass spectrum MH+ 396.4.
于90℃加热4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-羟基喹唑啉(2.86g)、1-溴-2-氯乙烷(1.21ml)、碳酸铯(7.08g)在乙腈(150ml)中的混合物3小时。蒸去挥发性物质，残留物在DCM(60ml)和水(40ml)之间分配。分离有机相，用水(2×40ml)洗涤，干燥并浓缩。残留固体用乙醚研磨，得到黄色固体4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-氯乙氧基)喹唑啉(2.3g，70％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)4.43(t，H)，4.71(t，2H)，5.37(s，2H)，7.30(m，2H)，7.39(d，1H)，7.43(m，2H)，7.50(d，1H)，7.57(m，1H)，7.76(dd，1H)，7.88(t，1H)，8.28(d，1H)，8.68(s，1H)，10.08(s，1H)； Mass spectrumMH+458.1.
实施例12
4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉
将3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-氯乙氧基)喹唑啉(100mg)(按实施例11中描述的起始原料制备方法获得)、2M二甲胺的THF溶液(1.1ml)及四-正丁基碘化铵(81mg)溶于含1，4-二氧六环(5ml)的10ml微波反应管中。将反应管密封，并于150℃、在CEM DiscoverTM微波合成器中加热15分钟。蒸去挥发性物质并将残留物在DCM(10ml)和水(10ml)之间分配。分离有机相，干燥并浓缩，残留物用制备型HPLC纯化。将合适组分合并并浓缩，残留物溶于水(5ml)。用饱和碳酸氢钠中和该溶液以沉淀出标题化合物，为黄色固体(30mg，29％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)2.28(s，6H)，2.81(t，2H)，4.48(t，2H)，5.23(s，2H)，7.13(m，2H)，7.34(d，1H)，7.30(m，3H)，7.44(m，1H)，7.71(t，1H)，7.75(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.50(s，1H)，10.32(s，1H)； Mass spectrum MH+467.5.
实施例13
4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-[2-(N-(2-羟乙基)-N-甲氨基)乙 氧基]喹唑啉
用4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-氯乙氧基)喹唑啉(按实施例11的描述方法获得)和N-甲基乙醇胺，重复实施例12所描述的方法，以34％的收率得到标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)2.39(s，3H)，2.60(t，2H)，2.97(t，2H)，3.50(m，2H)，3.97(t，1H)，4.41(t，2H)，5.55(s，2H)，7.13(m，2H)，7.23(d，2H)，7.29(d，1H)，7.36(m，1H)，7.45(m，1H)，7.70(m，2H)，8.0(d，1H)，8.50(s，1H)，10.20(s，1H)； Mass spectrum MH+497.6.
实施例14
4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙 氧基)喹唑啉三氟乙酸盐
用4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-氯乙氧基)喹唑啉和N-乙基-N-甲基胺，重复实施例11所描述的方法，以22％的收率得到标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)1.15(t，3H)，2.85(s，3H)，3.22(m，2H)，3.71(m，2H)，4.71(m，2H)，5.28(s，2H)，7.27(d，1H)，7.31(m，2H)，7.39(d，1H)，7.51(m，2H)，7.82(m，2H)，7.89(t，1H)，8.55(d，1H)，8.68(d，1H)10.10(s，1H)； Mass spectrum MH+464.5.
用作起始原料的4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-氯乙氧基)喹唑啉按以下方法获得：
用4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-氟喹唑啉(按实施例1的描述方法获得)和4-甲氧基苄基醇，重复实施例11所描述的4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(4-甲氧基苄氧基)喹唑啉制备方法，以87％的收率得到淡白色固体4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(4-甲氧基苄氧基)喹唑啉；
NMP spectrum(DMSO-d6)3.80(s，3H)，5.27(s，2H)，5.34(s，2H)，7.05(d，2H)，7.15(d，1H)，7.29(d，1H)，7.38(m，2H)，7.43(m，2H)，7.57(d，1H)，7.64(d，2H)，7.78(t，1H)，7.87(t，1H)，8.53(s，1H)，8.59(d，1H)，10.09(s，1H)； Mass spectrum MH+499.4.
用实施例11所描述的方法，将4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(4-甲氧基苄氧基)喹唑啉与三氟乙酸反应，以93％的收率得到黄色固体4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-羟基喹唑啉；
NMR spectrum(DMSO-d6)5.29(s，2H)，7.03(m，2H)，7.32(d，1H)，7.37(t，1H)，7.52(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.72(t，1H)，7.88(t，1H)，7.94(s，1H)，8.60(d，1H)，8.62(s，1H)，12.30(s，1H)； Mass spectrum MH+379.2.
用类似于实施例11中描述的起始原料制备反应条件，将4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-羟基喹唑啉与1-溴-2-氯乙烷反应，以48％的收率得到固体4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-氯乙氧基)喹唑啉；
NMR spectrum(DMSO-d6)4.28(t，2H)，4.60(t，2H)5.29(s，2H)，7.18(d，1H)，7.27(d，1H)，7.38(m，2H)，7.60(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.75(t，1H)，7.88(m，1H)，8.14(d，1H)，8.55(s，1H)，8.59(d，1H)，9.96(s，1H)； Mass spectrum MH+441.2.
实施例15
4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-(N-(2-羟乙基)-N-甲氨基) 乙氧基)喹唑啉三氟乙酸盐
用4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-氯乙氧基)喹唑啉(按实施例14的描述方法获得)和N-甲基乙醇胺，重复实施例11所描述的方法，以64％的收率得到标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)2.97(s，3H)，3.34(s，2H)，3.74(s，2H)，3.82(s，2H)，4.81(s，2H)，5.34(s，2H)，7.32(d，1H)，7.38(m，2H)，7.44(d，1H)，7.53(d，1H)，7.59(d，1H)，7.85(m，2H)，7.94(t，1H)，8.60(d，1H)，8.75(s，1H)，10.23(s，1H)； Mass spectrum MH+480.5.
实施例16
4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-二甲氨基-2-甲基乙氧基)喹 唑啉三氟乙酸盐
向4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(丙酮基氧基)喹唑啉(54mg)的THF(8ml)溶液中加入大孔甲基聚苯乙烯三乙酰氧基硼氢化三乙铵(2.14mmol/g；224mg)、2M二甲胺的THF溶液(0.9ml)及3分子筛(250mg)，该混合物于60℃加热过夜。再加入一些2M二甲胺的THF溶液(0.9ml)，并再继续加热24小时。滤去不溶性物质并浓缩滤液。残留物用制备型HPLC纯化，将合适组分合并并浓缩，得到黄色胶状标题化合物(10mg，19％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)1.41(d，3H)，2.85(s，6H)，3.06(m，1H)，4.56(m，1H)，4.80(m，1H)，5.34(s，2H)，7.21(m，1H)，7.32(m，3H)，7.43(m，3H)，7.51(dd，1H)，7.90(s，1H)，7.95(t，1H)，8.75(s，1H)，10.12(s，1H)； Mass spectrum MH+481.5.
用作起始原料的4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(丙酮基氧基)喹唑啉按以下方法获得：
于80℃加热4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-羟基喹唑啉(371mg)(按实施例11中描述的起始原料制备方法获得)、氯丙酮(0.197ml)、碳酸铯(92mg)在乙腈(5ml)中的混合物2小时。蒸去挥发性物质，残留物在乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)之间分配。分离有机相，用水(15ml)和饱和盐水(15ml)洗涤并干燥。浓缩该溶液，得到黄色胶状4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(丙酮基氧基)喹唑啉(54mg)，该产物未经纯化或确证而使用。
实施例17
4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲氨基-2-甲基乙氧基) 喹唑啉
向4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(丙酮基氧基)喹唑啉(489mg)的THF(20ml)溶液中加入大孔甲基聚苯乙烯三乙酰氧基硼氢化三乙铵(2.14mmol/g；1.65g)、2M二甲胺的THF溶液(5.65ml)及3分子筛(500mg)，该混合物于60℃加热过夜。再加入一些大孔甲基聚苯乙烯三乙酰氧基硼氢化三乙铵(1.65g)及2M二甲胺的THF溶液(5.65ml)，并再继续加热24小时。滤去不溶性物质并浓缩滤液。残留物用制备型HPLC纯化，将合适组分合并并浓缩。残留物溶于水(10ml)，用饱和碳酸氢钠中和该溶液，该混合物用DCM(2×20ml)萃取。分离有机相，干燥并浓缩，得到标题化合物玻璃状黄色固体(63mg，12％)；
NMR spectrum(DMSO-d6) 1.15(d，3H)，2.36(s，6H)，3.29(m，1H)，4.20(t，H)，4.48(dd，1H)，5.40(s，2H)，7.26(d，1H)，7.41(d，1H)，7.49(m，2H)，7.70(d，1H)，7.83(d，1H)，7.88(m，1H)，7.98(m，1H)，8.06(d，1H)，8.62(s，1H)，8.71(d，1H)； Mass spectrum MH+464.4.
用作起始原料的4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(丙酮基氧基)喹唑啉，用类似于实施例16中描述的(起始原料制备)方法，以93％的收率获得，但用4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-羟基喹唑啉(按实施例14的描述方法获得)为起始原料； 质谱MH+435.4。
实施例18
N-[3-氯-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹 唑啉-4-胺
向2-氯-4-({5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(60mg，0.17mmol)的DMA(5ml)溶液中加入碳酸钾(138mg，1.00mmol)和18-冠醚-6(10mg)。该混合物短暂地超声处理，滴加入4-(氯甲基)-噻唑盐酸盐(36mg，0.21mmol)的DMA(2ml)溶液。该混合物于50℃加热16小时。真空除去溶剂，残留物在DCM(15ml)和水(15ml)之间分配。将DCM层装到硅胶柱上；柱用2-4％(10∶1MeOH/浓氨水)/DCM洗脱。蒸发合适组分，接着用乙酸乙酯/异己烷结晶，得到标题化合物白色晶状固体(55mg，71％收率)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；2.28(s，6H)，2.81(t，2H)，4.37(t，2H)，5.33(s，2H)，7.16(d，1H)，7.35(d，1H)，7.37(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.53(s，1H)，9.15(d，1H)，10.50(s，1H)； Mass spectrum MH+456.
用作起始原料的2-氯-4-({5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚按以下方法获得：
向4-氨基-2-氯苯酚(8.65g，60.3mmol)的异丙醇(200ml)溶液中加入4-氯-5-氟喹唑啉(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，10.00g，54.8mmol)。该混合物回流加热2小时，然后冷却至室温。过滤收集所得黄色固体，用冷异丙醇(2×100ml)洗涤。该固体溶于沸腾的甲醇和水5∶1混合物(700ml)中。在剧烈搅拌下向该热溶液中加入浓氨水溶液(20ml)，淡粉红色固体沉淀析出。真空浓缩该混合物至除去所有甲醇的体积，剩下粗产物悬浮于水溶液中。加入水(200ml)，该悬浮液放置16小时。过滤收集固体，用水(2×200ml)洗涤。用热乙酸乙酯研磨，得到淡粉红色固体2-氯-4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(13.5g，85％收率)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；6.97(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.73(d，1H)，7.81(ddd，1H)，8.51(s，1H)，9.03(d，1H)，10.07(br.s，1H)； Mass spectrum MH+290.
在氮气下向60％氢化钠分散液(1.04g，26mmol)的无水DMA(75ml)悬浮液中滴加入N，N-二甲基乙醇胺(2.61ml，26.0mmol)。该混合物在氮气氛下搅拌30分钟，直到停止冒泡。加入2-氯-4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(2.90g，10.00mmol)，该混合物在氮气氛下，于110℃加热2小时。将该混合物冷却至环境温度，加入饱和氯化铵溶液(10ml)。真空浓缩该混合物，残留物与饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和DCM(100ml)一起振摇。过滤收集所得沉淀；将该固体与滤液的有机成分合并并蒸发至干。残留物于60℃，1毫巴压力下干燥16小时。用热乙酸乙酯研磨该固体，得到标题化合物淡黄色固体(3.01g，84％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；2.27(s，6H)，2.80(t，2H)，4.35(t，2H)，6.99(d，1H)，7.13(d，1H)，7.32(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.49(s，1H)，9.99(s，1H)，10.41(s，1H)； Mass spectrum MH+359.
实施例19
N-[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹唑啉- 4-胺
将2-氯-4-({5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，71mg，0.20mmol)、2-溴吡啶(21μl，0.22mmol)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)二(二苯基膦)(4mg，0.0066mmol)、碳酸铯(112mg，0.35mmol)和二(二亚苄基丙酮)合钯(1.3mg，0.0022mmol)在1，4-二氧六环中的混合物置于10ml压力瓶中。将该压力瓶盖严，在CEM ExplorerTM微波合成器中，于150℃照射20分钟。真空浓缩该混合物，残留物在DCM(15ml)和水(15ml)之间分配。水层用DCM(15ml)萃取，并将萃取物与有机层合并。将所合并的有机组分装到硅胶柱上；柱用2-3％(10∶1 MeOH/浓氨水)/DCM洗脱。蒸发合适组分，接着用乙酸乙酯/异己烷结晶，得到标题化合物白色晶状固体(60mg，70％收率)；
spectrum(DMSO-d6)；2.31(s，6H)，2.83(t，2H)，4.40(t，2H)，7.11(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.35(d，1H)，7.38(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.88(ddd，1H)，7.98(dd，1H)，8.13(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.59(s，1H)，10.62(s，1H)；Mass spectrum MH+437.
实施例20
N-[3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1S)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙 氧基]喹唑啉-4-胺
向2-(羟甲基)吡嗪(221mg，2.01mmol)和N，N-二异丙基乙胺(385μl，2.21mmol)的DCM(10ml)溶液中滴加入甲磺酰氯(171μl，2.21mmol)。将该混合物加热至40℃保持1小时。真空浓缩该反应混合物并将残留物溶于无水DMA(5ml)。将该溶液加入到2-氯-4-({5-[(1S)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(0.5g，1.34mmol)，碳酸钾(0.93g，6.7mmol)和18-冠醚-6(20mg)在无水DMA(20ml)中的混合物中。该反应混合物于室温搅拌过夜。向该混合物中加入水(500ml)并过滤所得沉淀。用乙酸乙酯结晶，得到两批结晶，总重261mg(42％)；
NMR spectrum(CDCl3)；1.46(d，3H)，2.23(s，6H)，2.40(dd，1H)，2.86(dd，1H)，4.61-4.74(m，1H)5.25(s，2H)，6.85(d，1H)，6.98(d，1H)，7.37(d，1H)，7.55(t，1H)，7.68(d，1H)，7.73(s，1H)，8.50(s，2H)，8.54(s，1H)，8.92(s，1H)，10.32(s，1H)； Mass spectrum MH+465.
用作起始原料的2-氯-4-({5-[(1S)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚按以下方法获得：
将(S)-1-N，N’-二甲氨基-2-丙醇(1.19g，9.69mmol)缓慢地加入到氢化钠(60％矿物油分散液388mg，9.69mmol)的无水DMA(20ml)悬浮液中。加完后，搅拌该混合物30分钟。一次性加入2-氯-4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，112g，3.88mmol)，并于110℃加热该混合物2小时。将饱和氯化铵溶液(5ml)加入到冷的反应混合物中并搅拌10分钟，然后真空除去DMA。残留物在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。将乙酸乙酯干燥(MgSO4)，预先用硅胶吸附，并用1-10％(10∶1MeOH/浓氨水)/乙酸乙酯洗脱，得到固体标题化合物(0.92g，64％)；
NMR spectrum(CDCl3)；1.45(d，3H)，2.19(s，6H)，2.39(dd，1H)，2.82(dd，1H)，4.59-4.72(m，1H)，6.84(d，1H)，6.91(d，1H)，7.31-7.41(m，2H)，7.54(t，1H)，7.65(dd，1H)，8.51(s，1H)，10.34(s，1H)； Mass spectrum MH+373.
实施例21
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-[(1S)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙 氧基]喹唑啉-4-胺
用2-氯-4-({5-[(1S)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(按实施例20中描述的起始原料制备方法获得，120mg，0.32mmol)和3-氟苄基氯(58mg，0.40mmol)，重复实施例18所描述的方法，得到胶状标题化合物(33mg，22％)；
NMR spectrum(CDCl3)；1.45(d，3H)，2.21(s，6H)，2.39(dd，1H)，2.84(dd，1H)，4.59-4.72(m，1H)，5.08(s，2H)，6.80-6.99(m，3H)，7.10-7.21(m，2H)，7.23-7.39(m，2H)，7.53(t，1H)，7.61(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.52(s，1H)，10.30(s，1H)； Mass spectrum MH+481.
实施例22
N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基 乙氧基]喹唑啉-4-胺
将2-氯-4-({5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(65mg，0.176mmol)，碳酸钾(122mg，0.88mmol)，吡啶甲基氯盐酸盐和18-冠醚-6在无水DMA(5ml)中环境温度下搅拌过夜。真空浓缩该混合物，残留物在DCM和水之间分配。混合物经相分离滤纸过滤，并将DCM装到柱上，用2-4％(10∶1MeOH/浓氨水)/DCM洗脱。合并所需组分并浓缩，得到胶状标题化合物(64mg，79％)；
NMR spectrum(CDCl3)；1.45(d，3H)，2.21(s，6H)，2.39(dd，1H)，2.84(dd，1H)，4.59-4.72(m，1H)，5.22(s，2H)，6.84(d，1H)，6.93(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.50-7.62(m，3H)，7.63-7.71(m，1H)，7.74(d，1H)，8.52(s，2H)，10.30(s，1H)； Mass spectrumMH+464.
用作起始原料的2-氯-4-({5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚按以下方法获得：
将(R)-1-氨基丙-2-醇(3.4ml，43.25mmol)缓慢地加入到氢化钠(60％矿物油分散液173g，43.25mmol)的无水DMA(50ml)悬浮液中。加完后，搅拌该混合物30分钟。一次性加入2-氯-4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，5g，17.3mmol)，接着加入15-冠醚-5(10mg)并于60℃加热该混合物过夜。将饱和氯化铵溶液(5ml)加入到冷的反应混合物中，搅拌10分钟。真空除去DMA，向残留物中加入水(200ml)并剧烈搅拌1小时。所得沉淀过滤，用水(3×50ml)和乙醚(2×50ml)洗涤，得到淡绿色固体4-({5-[(1R)-2-氨基-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-氯苯酚(5.53g，93％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.39(d，3H)，2.88-3.04(m，2H)，4.73-4.85(m，1H)，6.97(d，1H)，7.15(d，1H)，7.29(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.68(t，1H)，8.06(d，1H)，8.45(s，1H)，10.50(br s，1H)； Mass spectrum MH+345.
将4-({5-[(1R)-2-氨基-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-氯苯酚(1.4g，4.07mmol)、甲酸(3ml)和甲醛水溶液(0.5ml)加热至90℃保持3小时。真空浓缩该混合物，并向残留物中加入饱和氯化铵溶液(10ml)。用DCM萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物经层析纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱。所得固体用乙醚研磨，得到标题化合物(0.73g，48％)；
NMR spectrum (DMSO-d6)；1.45(d，3H)，2.20(s，6H)，2.39(dd，1H)，2.83(dd，1H)，4.59-4.73(m，1H)，6.84(d，1H)，6.93(d，1H)，7.33-7.41(m，2H)，7.54(t，1H)，7.71(d，1H)，8.52(s，1H)，10.31(s，1H)； Mass spectrum MH+373.
实施例23
N-[3-氯-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲 基乙氧基]喹唑啉-4-胺
用2-氯-4-({5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(按实施例22中描述的起始原料制备方法获得，65mg，0.176mmol)和4-(氯甲基)-噻唑盐酸盐(45mg，0.264mmol)，重复实施例22所描述的方法，得到胶状标题化合物(18mg，20％)；
NMR spectrum(CDCl3)；1.45(d，3H)，2.21(s，6H)，2.39(dd，1H)，2.85(dd，1H)，4.60-4.72(m，1H)，5.30(s，2H)，6.84(d，1H)，6.99(d，1H)，7.36(d，1H)，7.44(s，1H)，7.54(t，1H)，7.61(dd，1H)，7.73(dd，1H)，8.53(s，1H)，8.77(d，1H)，10.31(s，1H)； Mass spectrum MH+470.
实施例24
N-[3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基 乙氧基]喹唑啉-4-胺
向2-(羟甲基)吡嗪(44mg，0.40mmol)和N，N-二异丙基乙胺(77μl，0.44mmol)的DCM(10ml)溶液中滴加入甲磺酰氯(34μl，0.44mmol)。将该混合物加热至40℃保持1小时。真空浓缩该反应混合物并将残留物溶于无水DMA(5ml)。将2-氯-4-({5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(按实施例22中描述的起始原料制备方法获得，100mg，0.27mmol)、碳酸钾(187mg，1.35mmol)和18-冠醚-6(10mg)加入到上述溶液中，并环境温度下剧烈搅拌过夜。真空浓缩该混合物，残留物在DCM和水之间分配。混合物经相分离滤纸过滤，并将DCM装到柱上，用2-4％(10∶1MeOH/浓氨水)/DCM洗脱。合并所需组分并浓缩，得到固体标题化合物(38mg，30％)；
NMR spectrum(CDCl3)；1.46(d，3H)，2.21(s，6H)，2.39(dd，1H)，2.85(dd，1H)，4.60-4.72(m，1H)，5.25(s，2H)，6.85(d，1H)，6.97(d，1H)，7.36(d，1H)，7.54(t，1H)，7.67(dd，1H)，7.72(d，1H)，8.49(s，2H)，8.53(s，1H)，8.91(s，1H)，10.53(s，1H)； Mass spectrum MH+465.
实施例25
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙 氧基]喹唑啉-4-胺
将2-氯-4-({5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(按实施例22中描述的起始原料制备方法获得，150mg，0.40mmol)、碳酸钾(276mg，2.0mmol)、3-氟苄基氯(64mg，0.44mmol)和18-冠醚-6(10mg)在DMF(5ml)中环境温度下搅拌过夜。加入水(10ml)并用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。所合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，残留物用10％甲醇/乙酸乙酯为洗脱剂层析纯化，得到胶状标题化合物(69mg，36％)；
NMR spectrum(CDCl3)；1.45(d，3H)，2.21(s，6H)，2.39(dd，1H)，2.84(dd，1H)，4.59-4.72(m，1H)，5.08(s，2H)，6.80-6.99(m，3H)，7.10-7.21(m，2H)，7.23-7.39(m，2H)，7.53(t，1H)，7.61(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.52(s，1H)，10.30(s，1H)；Mass spectrum MH+481.
实施例26
N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[2-(二甲氨基)-2-甲基丙氧基] 喹唑啉-4-胺
将碳酸钾(200mg，1.45mmol)，2-氯-4-({5-[2-(二甲氨基)-2-甲基丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(100mg，0.26mmol)和18-冠醚-6(10mg)在DMA(5ml)中浆化，并在声波清洁浴中超声10分钟。滴加入吡啶甲基氯盐酸盐(60mg，0.35mmol)的DMA(5ml)溶液，并室温搅拌该反应物2天。真空除去DMA，加入水(5ml)，然后用DCM(2×5ml)萃取该悬浮液。DCM组分用2.5-5％(10∶1MeOH/浓氨水)/DCM为洗脱液层析纯化。蒸发合适组分，残留物用乙醚结晶，得到标题化合物白色固体(79mg，63％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.16(s，6H)，2.21(s，6H)，4.16(s，2H)，5.25(s，2H)，7.09(d，1H)，7.27(d，1H)，7.33(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.71(t，1H)，7.83(m，2H)，7.97(d，1H)，8.51(s，1H)，8.58(d，1H)，10.64(s，1H)； Mass spectrum MH+478.
用作起始原料的2-氯-4-({5-[2-(二甲氨基)-2-甲基丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚按以下方法获得：
将2-二甲氨基-2-甲基-丙-1-醇(1.2g，10.3mmol)的DMA(15ml)溶液在氮气下滴加到氢化钠(60％矿物油分散液0.41g，10.2mmol)的DMA(5ml)悬浮液中。搅拌该反应物30分钟，然后加入15-冠醚-5(50mg)，接着加入2-氯-4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，1.0g，3.4mmol)。于110℃加热反应物2小时。将该反应物冷却，用饱和氯化铵溶液猝灭，真空浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液并用DCM(×2)萃取该反应混合物。除去DCM，得到黄色固体，用乙醚结晶，得到标题化合物淡黄色固体(0.87g，65％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.13(s，6H)，2.20(s，6H)，4.14(s，2H)，6.97(d，1H)，7.07(d，1H)，7.31(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.70(t，1H)，7.81(d，1H)，8.46(s，1H)，9.98(s，1H)，10.57(s，1H)； Massspectrum MH+387.
实施例27
N-[3-氯-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[2-(二甲氨基)-2-甲基丙 氧基]喹唑啉-4-胺
用2-氯-4-({5-[2-(二甲氨基)-2-甲基丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(按实施例26中描述的起始原料制备方法获得)和4-(氯甲基)-噻唑盐酸盐，重复实施例26所描述的方法，以71％的收率得到白色晶状标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.17(s，6H)，2.22(s，6H)，4.17(s，2H)，5.31(s，2H)，7.10(d，1H)，7.35(d，1H)，7.37(d，1H)，7.73(t，1H)，7.80(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.94(d，1H)，8.52(s，1H)，9.14(d，1H)，10.64(s，1H)； Mass spectrum MH+484.
实施例28
N-{3-氯-4-[{5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-[2-(二甲氨基)-2- 甲基丙氧基]喹唑啉-4-胺
用2-氯-4-({5-[2-(二甲氨基)-2-甲基丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(按实施例26中描述的起始原料制备方法获得)和3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑，重复实施例26所描述的方法，以63％的收率得到白色晶状标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.15(s，6H)，2.21(s，6H)，2.41(s，3H)，4.16(s，2H)，5.23(s，2H)，6.34(1H，s)，7.08(d，1H)，7.31(d，1H)，7.35(d，1H)，7.72(t，1H)，7.85(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.53(s，1H)，10.64(s，1H)； Mass spectrum MH+482.
实施例29
5-[2-(二甲氨基)乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹 唑啉-4-胺
将碳酸钾(150mg，1.08mmol)，4-({5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲基苯酚(68mg，0.20mmol)和18-冠醚-6(10mg)在DMA(5ml)中浆化，并在声波清洁浴中超声10分钟。滴加入吡啶甲基氯盐酸盐(43mg，0.26mmol)的DMA(5ml)溶液，并室温搅拌该反应物2天。真空除去DMA，加入水(5ml)，然后用DCM(2×5ml)萃取该悬浮液。DCM组分用2.5-5％(10∶1MeOH/浓氨水)/DCM为洗脱液层析纯化。蒸发合适组分，残留物用乙酸乙酯/乙醚结晶，得到标题化合物浅黄色固体(37mg，43％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；2.14(s，6H)，2.16(s，3H)，2.79(t，2H)，4.33(t，2H)，5.19(s，2H)，7.01(d，1H)，7.11(d，1H)，7.30(d，1H)，7.34(t，1H)，7.50(s，1H)，7.55(d，1H)，7.70(m，2H)，7.84(t，1H)，8.42(s，1H)，8.57(d，1H)，10.36(s，1H)； Mass spectrum MH+430.
用作起始原料的4-({5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲基苯酚按以下方法获得：
将4-氯-5-氟喹唑啉(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，6.76g，37.0mmol)溶于异丙醇(200ml)中，并加入4-氨基-2-甲基苯酚(5.00g，40.7mmol)。该混合物回流加热2小时，导致黄色固体析出。将该混合物冷却至环境温度；过滤收集固体。该固体溶于沸腾的甲醇(500ml)和水(100ml)混合物中，得到棕色溶液。在剧烈搅拌下用氨水(0.880，10ml)碱化该溶液，导致浅棕色固体析出。真空浓缩该混合物至除去所有甲醇的体积，剩下产物悬浮于水溶液中。将该悬浮液冷却；过滤收集固体，用乙酸乙酯研磨并用P2O5在真空烘箱中干燥，得到浅棕色固体2-甲基-4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(8.18g，82％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)3.30(s，3H)，6.78(d，1H)，7.28(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.78(m，1H)，8.43(s，1H)，8.88(d，1H)，9.22(s，1H)； Mass spectrum MH+270.
将N，N-二甲基乙醇胺(1.23g，13.8mmol)的DMA(12ml)溶液在氮气下滴加到氢化钠(60％矿物油分散液，0.55g，13.8mmol)的DMA(25ml)悬浮液中。搅拌该反应物30分钟，然后加入15-冠醚-5(50mg)，接着加入2-甲基-4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(1.0g，3.75mmol)。于110℃加热该反应物2小时。将反应物冷却，用饱和氯化铵溶液猝灭，真空浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液，导致黄色固体析出，过滤收集该固体并用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物白色固体(0.66g，52％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；2.14(s，3H)，2.25(s，6H)，2.77(t，2H)，4.31(t，2H)，6.76(d，1H)，7.07(d，1H)，7.28(d，1H)，7.37(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.66(t，1H)，8.40(s，1H)，9.15(s，1H)，10.25(s，1H)； Mass spectrum MH+339.
实施例30
5-[2-(二甲氨基)乙氧基]-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基] 喹唑啉-4-胺
用4-({5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲基苯酚(按实施例29中描述的起始原料制备方法获得)和4-(氯甲基)-噻唑盐酸盐，重复实施例29所描述的方法，以47％的收率得到白色晶状标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)；2.21(s，3H)，2.24(s，6H)，2.79(t，2H)，4.36(t，2H)，5.23(s，2H)，7.10(d，1H)，7.12(d，1H)，7.27(d，1H)，7.47(d，1H)，7.68(t，1H)，7.71(dd，1H)，7.76(d，1H)，8.44(s，1H)，9.15(d，1H)，10.36(s，1H)； Mass spectrum MH+436.
实施例31
5-[2-(二甲氨基)乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基] 苯基}喹唑啉-4-胺
用4-({5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲基苯酚(按实施例29中描述的起始原料制备方法获得)和3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑，重复实施例29所描述的方法，以61％的收率得到白色晶状标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)；2.19(s，3H)，2.23(s，6H)，2.41(s，3H)，2.78(t，2H)，4.35(t，2H)，5.14(s，2H)，6.35(s，1H)，7.05(d，1H)，7.11(d，1H)，7.28(d，1H)，7.48(d，1H)，7.70(m，2H)，8.43(s，1H)，10.36(s，1H)； Mass spectrum MH+434.
实施例32
5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧 基)苯基]喹唑啉-4-胺
将碳酸钾(140mg，1.0mmol)，4-({5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲基苯酚(60mg，0.17mmol)和18-冠醚-6(10mg)在DMA(5ml)中浆化，并在声波清洁浴中超声10分钟。滴加入吡啶甲基氯盐酸盐(40mg，0.24mmol)的DMA(5ml)溶液，并室温搅拌该反应物2天。真空除去DMA，加入水(5ml)，然后用DCM(2×5ml)萃取该悬浮液。DCM组分用2.5-5％(10∶1MeOH/浓氨水)/DCM为洗脱液层析纯化。蒸发合适组分，得到透明胶状标题化合物(28mg，37％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.43(d，3H)，2.19(s，6H)，2.25(s，3H)，2.42(dd，1H)，2.90(dd，1H)，4.85(m，1H)，5.19(s，2H)，7.01(d，1H)，7.17(d，1H)，7.26(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.56(m，2H)，7.66(t，1H)，7.84(td，1H)，8.41(s，1H)，8.57(d，1H)，10.32(s，1H)； Mass spectrum MH+444.
用作起始原料的4-({5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲基苯酚按以下方法获得：
将(R)-(-)-1-氨基-丙-2-醇(0.90g，12.0mmol)的DMA(10ml)溶液在氮气下滴加到氢化钠(60％矿物油分散液，0.48g，12.0mmol)的DMA(15ml)悬浮液中。搅拌该反应物30分钟，然后加入15-冠醚-5(50mg)，接着加入2-甲基-4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(按实施例29中描述的起始原料制备方法获得，1.00g，3.72mmol)。于110℃加热该反应物3小时。将该反应物冷却，用饱和氯化铵溶液猝灭，真空浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液并用DCM(×2)萃取该反应混合物。除去DCM，得到棕色油状物，用乙醚结晶，得到棕色固体4-({5-[(1R)-2-氨基-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲基苯酚(0.47g，39％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.39(d，3H)，2.14(s，3H)，2.94(m，2H)，4.77(m，1H)，6.77(d，1H)，7.12(d，1H)，7.25(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.65(t，1H)，8.39(s，1H)，9.19(s，1H)，10.34(s，1H)； Mass spectrum MH+325.
将4-({5-[(1R)-2-氨基-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲基苯酚(0.40g，1.23mmol)溶于甲酸(5ml)和含10-15％MeOH(2ml)的甲醛溶液的混合物中，于100℃加热3小时。所得黄色溶液用水(15ml)稀释，并加入氨溶液(0.880)直到溶液呈碱性。该混合物用乙酸乙酯(×3)萃取，然后层析纯化，2.5-5％(10∶1MeOH/浓氨水)/DCM为洗脱液。蒸发合适组分，得到棕色泡沫状标题化合物(0.24g，55％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.43(d，3H)，2.15(s，3H)，2.18(s，6H)，2.41(dd，1H)，2.87(dd，1H)，4.84(m，1H)，6.77(d，1H)，7.17(d，1H)，7.25(d，1H)，7.34(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.67(t，1H)，8.38(s，1H)，9.16(s，1H)，10.24(s，1H)； Mass spectrum MH+353.
实施例33
5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧 基)苯基]喹唑啉-4-胺
用4-({5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲基苯酚(按实施例32中描述的起始原料制备方法获得)和甲磺酸吡嗪-2-基甲基酯，重复实施例32所描述的方法，以48％的收率得到白色晶状标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.42(d，3H)，2.17(s，6H)，2.24(s，3H)，2.42(dd，1H)，2.90(dd，1H)，4.86(m，1H)，5.27(s，2H)，7.07(d，1H)，7.16(d，1H)，7.27(d，1H)，7.46(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.66(t，1H)，8.41(s，1H)，8.63(d，1H)，8.66(d，1H)，8.83(s，1H)，10.34(s，1H)； Mass spectrum MH+445.
实施例34
5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基 甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺
用4-({5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲基苯酚(按实施例32中描述的起始原料制备方法获得)和4-(氯甲基)-噻唑盐酸盐，重复实施例32所描述的方法，以33％的收率得到透明胶状标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.43(d，3H)，2.19(s，6H)，2.22(s，3H)，2.42(dd，1H)，2.90(dd，1H)，4.86(m，1H)，5.23(s，2H)，7.10(d，1H)，7.15(d，1H)，7.27(d，1H)，7.42(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.67(t，1H)，7.77(d，1H)，8.42(s，1H)，9.14(d，1H)，10.32(s，1H)； Mass spectrum MH+450.
实施例35
5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]-N-{3-甲基-4-(5-甲基异噁唑- 3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺
用4-({5-[(1R)-2-(二甲氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲基苯酚(按实施例32中描述的起始原料制备方法获得)和3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑，重复实施例32所描述的方法，以62％的收率得到透明胶状标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.43(d，3H)，2.19(s，6H)，2.20(s，3H)，2.41(s，3H)，2.43(dd，1H)，2.91(dd，1H)，4.85(m，1H)，5.16(s，2H)，6.36(s，1H)，7.07(d，1H)，7.15(d，1H)，7.26(d，1H)，7.45(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.66(t，1H)，8.41(s，1H)，10.33(s，1H)； Mass spectrum MH+448.
实施例36
5-[2-(二甲氨基)-2-甲基丙氧基]-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧 基)苯基]喹唑啉-4-胺
将碳酸钾(100mg，0.72mmol)、4-({5-[2-(二甲氨基)-2-甲基丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲基苯酚(50mg，0.14mmol)和18-冠醚-6(10mg)在DMA(5ml)中浆化，并在声波清洁浴中超声10分钟。滴加入4-(氯甲基)噻唑盐酸盐(30mg，0.18mmol)的DMA(5ml)溶液，并室温搅拌该反应物2天。真空除去DMA并加入水(5ml)，然后用DCM(2×5ml)萃取该悬浮液。DCM组分用2.5-5％(10∶1MeOH/浓氨水)/DCM为洗脱液层析纯化。蒸发合适组分，残留物用乙醚结晶，得到标题化合物白色固体(13mg，22％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.14(s，6H)，2.19(s，6H)，2.21(s，3H)，4.13(s，2H)，5.23(s，2H)，7.07(d，1H)，7.12(d，1H)，7.30(d，1H)，7.47(d，1H)，7.68(t，1H)，7.72(dd，1H)，7.88(d，1H)，8.43(s，1H)，9.13(d，1H)，10.54(s，1H)； Mass spectrum MH+464.
用作起始原料的4-({5-[2-(二甲氨基)-2-甲基丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲基苯酚按以下方法获得：
将2-二甲氨基-2-甲基-丙-1-醇(0.33g，2.82mmol)的DMA(3ml)溶液在氮气下滴加到氢化钠(60％矿物油分散液，0.15g，3.75mmol)的DMA(5ml)悬浮液中。搅拌该反应物30分钟，然后加入15-冠醚-5(50mg)，接着加入2-甲基-4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(按实施例29中描述的起始原料制备方法获得，0.25g，0.93mmol)。于110℃加热该反应物15小时。将反应物冷却，用饱和氯化铵溶液猝灭，真空浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液并用DCM(×2)萃取该反应混合物。DCM组分用4-7％(10∶1MeOH/浓氨水)/DCM为洗脱液层析纯化。蒸发合适组分，残留物用乙酸乙酯/乙醚结晶，得到标题化合物黄色固体(0.21g，60％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.14(s，6H)，2.15(s，3H)，2.19(s，6H)，4.13(s，2H)，6.76(d，1H)，7.03(d，1H)，7.25(d，1H)，7.37(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.66(t，1H)，8.40(s，1H)，9.17(s，1H)，10.46(s，1H)； Mass spectrum MH+367.
实施例37
5-[2-(二甲氨基)乙氧基]-N-{3-甲氧基-4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧 基]苯基}喹唑啉-4-胺
向4-({5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲氧基苯酚(60mg，0.17mmol)的DMA(5ml)溶液中加入碳酸钾(138mg，1.00mmol)和18-冠醚-6(10mg)。该混合物短暂超声处理，滴加入3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑(30mg，0.21mmol)的DMA(2ml)溶液。将该混合物加热至50℃保持16小时。真空除去溶剂，残留物在DCM(15ml)和水(15ml)之间分配。将DCM层装到硅胶柱上；柱用2-4％(10∶1MeOH/浓氨水)/DCM洗脱。蒸发合适组分，接着用甲基叔丁基醚结晶，得到标题化合物白色晶状固体(38mg，50％收率)。
NMR spectrum(DMSO-d6)；2.25(s，6H)，2.43(s，3H)，2.80(t，2H)，3.81(s，3H)，4.37(t，2H)，5.12(s，2H)，6.34(s，1H)，7.09(d，1H)，7.15(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.60(d，1H)，7.72(dd，1H)，8.47(s，1H)，10.38(s，1H)； Mass spectrum MH+451.
用作起始原料的4-({5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲氧基苯酚按以下方法获得：
将2-甲氧基-4-硝基苯酚(1.00g，5.92mmol)溶于甲醇(50ml)。将该溶液脱气并通入氮气。加入10％铂/活性碳(250mg)，将该混合物脱气并通入氢气。混合物在氢气氛下，于大气压下搅拌1小时。将该混合物脱气并通入氮气，滤除催化剂。滤液蒸发至干，得到淡粉红色固体4-氨基-2-甲氧基苯酚(710mg)。
向4-氨基-2-甲氧基苯酚(670mg，4.82mmol)的异丙醇(30ml)溶液中加入4-氯-5-氟喹唑啉(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，800mg，4.38mmol)。该混合物回流加热1小时，然后冷却至室温。过滤收集所得黄色固体，并用冷异丙醇(2×20ml)洗涤。固体在DCM(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)之间分配。水层用DCM(50ml)萃取，萃取物与有机层合并。所合并的DCM组分经硅氧烷处理滤纸过滤并浓缩，得到黄绿色固体4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲氧基苯酚(910mg，73％收率)。
NMR spectrum(DMSO-d6)；3.78(s，3H)，6.79(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.81(ddd，1H)，8.50(s，1H)，8.89(s，1H)，8.94(d，1H)；Mass spectrum MH+286.
在氮气下将N，N-二甲基乙醇胺(2.61ml，26.0mmol)滴加到60％氢化钠分散液(1.04g，26mmol)的无水DMA(75ml)悬浮液中。该混合物在氮气氛下搅拌30分钟直到停止冒泡。加入4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲氧基苯酚(2.00g，7.00mmol)和无水DMA(25ml)，该混合物在氮气氛下，于110℃加热2小时。将该混合物冷却至环境温度，加入饱和氯化铵溶液(10ml)。真空浓缩该混合物，向残留物中加入饱和碳酸氢钠(100ml)。搅拌该混合物；过滤收集所得沉淀并用水(2×100ml)洗涤。固体经层析纯化，用5％-8％(10∶1MeOH/浓氨水)/乙酸乙酯洗脱。蒸发合适组分并用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物淡黄色晶状固体(1.69g，68％收率)。
NMR spectrum(DMSO-d6)；2.24(s，6H)，2.79(t，2H)，3.80(s，3H)，4.35(t，2H)，6.79(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.31(d，1H)，7.48(d，1H)，7.70(dd，1H)，8.43(s，1H)，8.84(s，1H)，10.31(s，1H)； Mass spectrum MH+355.
实施例38
5-[2-(二甲氨基)乙氧基]-N-[3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基] 喹唑啉-4-胺
向2-(羟甲基)吡嗪(33mg，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙胺(57μl，0.33mmol)的DCM(2ml)溶液中滴加入甲磺酰氯(26μl，0.33mmol)。将该混合物加热至40℃保持2小时。蒸发溶剂，并将残留物溶于DMA(1ml)。将该溶液加入到4-({5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-甲氧基苯酚(按实施例20中描述的起始原料制备方法获得，71mg，0.20mmol)、碳酸钾(138mg，1.00mmol)和18-冠醚-6(20mg)在DMA(10ml)的混合物中。将该混合物短暂超声处理，并室温搅拌48小时。真空除去溶剂，残留物在DCM(15ml)和水(15ml)之间分配。将DCM层装到硅胶柱上；柱用2-4％(10∶1MeOH/浓氨水)/DCM洗脱。蒸发合适组分，接着用甲基叔丁基醚结晶，得到标题化合物白色晶状固体(53mg，59％收率)。
NMR spectrum(DMSO-d6)；2.25(s，6H)，2.80(t，2H)，3.84(s，3H)，4.37(t，2H)，5.26(s，2H)，7.12(d，1H)，7.15(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.62(d，1H)，7.72(dd，1H)，8.47(s，1H)，8.64(d，1H)，8.68(dd，1H)，8.83(d，1H)，10.39(s，1H)；Mass spectrum MH+448.
实施例39
5-[2-(二甲氨基)乙氧基]-N-[3-氟-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]喹 唑啉-4-胺
于0℃，向5-(羟甲基)-1，3-噻唑(42mg，0.36mmol)和N，N-二异丙基乙胺(70μl，0.40mmol)的DCM(2ml)溶液中滴加入甲磺酰氯(31μl，0.40mmol)。使该混合物升温至环境温度，并搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物溶于DMA(1ml)。将该溶液加入到4-({5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-氟苯酚(68mg，0.20mmol)、碳酸钾(138mg，1.00mmol)和18-冠醚-6(20mg)在DMA(10ml)的混合物中。该混合物室温搅拌16小时。真空除去溶剂，残留物在DCM(15ml)和水(15ml)之间分配。将DCM层装到硅胶柱上；柱用2-4％(10∶1MeOH/浓氨水)/DCM洗脱。蒸发合适组分，接着用乙酸乙酯/异己烷结晶，得到标题化合物白色晶状固体(35mg，40％收率)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；2.27(s，6H)，2.81(t，2H)，4.37(t，2H)，5.48(s，2H)，7.16(d，1H)，7.35(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.92(dd，1H)，8.02(s，1H)，8.53(s，1H)，9.14(s，1H)，10.51(s，1H)； Mass spectrum MH+440.
用作起始原料的4-({5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-氟苯酚按以下方法获得：
于80℃，在异丙醇(150ml)中加热4-氯-5-氟喹唑啉(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，8.95g，490mmol)及4-氨基-2-氟苯酚(6.27g，49.0mmol)1小时。将该混合物冷却，过滤，固体溶于热水和甲醇的混合物中。用氨水碱化，搅拌30分钟，过滤所得沉淀。用冷乙醚(2×10ml)洗涤该沉淀，得到固体2-氟-4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(8.52g，64％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；6.94(dd，1H)，7.27(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.56-7.67(m，2H)，7.76-7.87(m，1H)，8.52(s，1H)，9.02(d，1H)，9.73(s，1H)； Mass spectrum MH+274.
将N，N’-二甲基乙醇胺(2.02ml，20.15mmol)缓慢地加入到氢化钠(60％矿物油分散液，0.81g，20.15mmol)的无水DMA(50ml)悬浮液中，搅拌30分钟。一次性加入2-氟-4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，并于95℃加热该混合物5小时。将该混合物冷却并加入饱和氯化铵溶液(50ml)，所得沉淀过滤，得到固体4-({5-[2-(二甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-2-氟苯酚(1.74g，56％)；
NMR spectrum(CDCl3)；2.32(s，6H)，2.85(t，2H)，4.28(t，2H)，6.87(d，1H)，6.98(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.46(d，1H)7.59-7.66(m，1H)，7.73(dd，1H)，8.61(s，1H)，10.40(s，1H)； Mass spectrum MH+343.
实施例40
N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基 乙氧基]喹唑啉-4-胺
将氢化钠(60％矿物油分散液，116mg，2.9mmol)悬浮于1，4-二氧六环(25ml)中，向其中加入(S)-1-二甲基氨基-2-丙醇(0.36ml，2.9mmol)，并搅拌该混合物30分钟。一次性加入N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟喹唑啉-4-胺(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，0.5g，1.32mmol)，接着加入无水DMA(1ml)，该混合物于100℃加热60小时。真空除去溶剂，向残留物中加入饱和氯化铵溶液(10ml)并搅拌。用饱和碳酸氢钠碱化并用DCM(3×25ml)萃取。DCM干燥(MgSO4)，真空浓缩，残留物用15％甲醇/乙酸乙酯为洗脱剂层析纯化，得到胶状标题化合物(430mg，70％)；
NMR spectrum(CDCl3)；1.51(d，3H)，2.27(s，6H)，2.45(dd，1H)，2.90(dd，1H)，4.66-4.78(m，1H)，5.29(s，2H)，6.90(d，1H)，7.01(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.54-7.68(m，3H)，7.69-7.78(m，1H)，7.83(d，1H)，8.53-8.64(m，2H)，10.39(s，1H)； Mass spectrumMH+464.
实施例41
N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2S)-2-(二甲基氨基)丙基] 氧基}喹唑啉-4-胺
在氮气下将(2S)-2-(二甲氨基)丙-1-醇(0.064g，0.625mmol)加入到氢化钠(60％矿物油分散液，0.052g，1.30mmol)的1，4-二氧六环(4ml)悬浮液中。反应物搅拌30分钟，然后加入15-冠醚-5(0.100ml)，接着加入N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟喹唑啉-4-胺(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，0.190g，0.50mmol)。反应物在CEMExplorerTM微波合成器中，于140℃加热40分钟。将该反应物冷却，用乙酸(2滴)猝灭并在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。有机萃取物用水洗涤并真空浓缩。残留物以MeCN/水为洗脱剂经HPLC纯化，真空浓缩含产物组分。残留物溶于甲醇(10ml)，冷却至0℃并用氢氧化铵溶液处理，得到白色固体标题化合物(0.085g，37％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.05(s，3H)，2.30(s，6H)，3.21(s，1H)，4.15(s，1H)，4.38(m，1H)，5.30(s，2H)，7.13(m，1H)，7.30(m，1H)，7.35(m，2H)，7.60(m，1H)，7.72(m，2H)，7.88(m，1H)，7.92(s，1H)，8.50(s，1H)，8.60(s，1H)，10.50(s，1H)； Mass spectrum MH+464.
用作起始原料的(2S)-2-(二甲氨基)丙-1-醇按以下方法制备：于95℃加热(S)-丙氨醇(6.6g，88mmol)的甲酸(30ml)和甲醛(12ml)溶液2小时，并冷却。真空除去溶剂，残留物溶于DCM(600ml)，该溶液与聚合物支持的碳酸氢钠(200g)一起搅拌1小时。溶液过滤并真空蒸发。残留物蒸馏纯化(25毫巴，95＜T＜110℃)，得到(2S)-2-(二甲氨基)丙-1-醇(4.77g，53％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；0.84(d，3H)，2.11(d，6H)，2.45(m，1H)，3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，4.18(t，1H).
实施例42
N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-2-(二甲基氨基)丙基] 氧基}喹唑啉-4-胺
用(2R)-2-(二甲氨基)丙-1-醇和N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟喹唑啉-4-胺(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得)，重复实施例41中描述的方法，以16％的收率得到白色晶状标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.04(s，3H)，2.25(s，6H)，3.15(m，1H)，4.10(m，1H)，4.37(m，1H)，5.30(s，2H)，7.14(d，1H)，7.34(m，3H)，7.59(d，1H)，7.75(m，2H)，7.90(m，2H)，8.50(s，1H)，8.60(d，1H)，10.60(m，1H)； Mass spectrum MH+464.
用作起始原料的(2R)-2-(二甲氨基)丙-1-醇，用(R)-丙氨醇按实施例41中描述的起始原料制备方法制备。
实施例43
5-{2-[烯丙基(甲基)氨基]乙氧基}-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯 基]喹唑啉-4-胺
将四丁基碘化铵(84mg，0.22mmol)和5-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(按实施例14中描述的起始原料制备方法获得，100mg，0.22mmol)加入到N-甲基烯丙基胺(100mg，1.4mmol)的1，4-二氧六环(4ml)溶液中，所得悬浮液在CEM ExplorerTM微波合成器中，于150℃加热50分钟。真空除去溶剂并将固体悬浮于DCM(10ml)中。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发溶剂，得到油状物。经制备型HPLC纯化，得到固体标题化合物(63.8mg，57％)；
NMR spectrum (DMSO-d6)；2.20(s，3H)，2.80(t，2H)，3.00(d，2H)，4.30(t，2H)，5.00(d，1H)，5.10(d，1H)，5.20(s，2H)，5.60(m，1H)，7.10(d，1H)，7.20(d，1H)，7.30(m，2H)，7.50(d，1H)，7.70(m，2H)，7.80(t，1H)，7.90(d，1H)，8.40(s，1H)，8.50(d，1H)，10.30(s，1H)； Mass spectrum MH+477.
实施例44
2-[{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基] 乙基}(乙基)氨基]乙醇
用2-(乙氨基)乙醇和5-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(按实施例14中描述的起始原料制备方法获得)，重复实施例43中描述的方法，以38％的收率得到固体标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)0.90(t，3H)，2.40(m，2H)，2.60(m，2H)，2.80(m，2H)，3.20(2，H)，4.30(t，2H)，5.20(s，2H)，7.10(d，1H)，7.20(d，1H)，7.30(m，2H)，7.50(d，1H)，7.70(m，2H)，7.80(m，1H)，7.90(d，1H)，8.40(s，1H)，8.50(d，1H)，10.20(s，1H)； Mass spectrum MH+495.
实施例45
N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{(1S)-2-[(2-甲氧基乙基)(甲 基)氨基]-1-甲基乙氧基}喹唑啉-4-胺二盐酸盐
将(S)-(-)-环氧丙烷(0.20ml，2.86mmol)和三氟甲磺酸镱(10mg)加入到含N-(2-甲氧基乙基)甲胺(87mg，1.00mmol)的1，4-二氧六环(1.0ml)溶液的10ml压力瓶中。将压力瓶盖好并于140℃，在CEM ExplorerTM微波合成器中照射20分钟。真空浓缩该混合物并将残留物溶于10ml压力瓶中的1，4-二氧六环(2.0ml)中。加入氢化钠(60％矿物油分散液，25mg，0.625mmol)、15-冠醚-5(20mg)和N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟喹唑啉-4-胺(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，97.5mg，0.25mmol)。将压力瓶盖好并于140℃，在CEM ExplorerTM微波合成器中照射40分钟。将该溶液冷却至环境温度并加入冰醋酸(3滴)。将该溶液装到硅胶柱上，用0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱。蒸发合适组分并将残留物溶于乙醚中，用氯化氢溶液(1M乙醚溶液，1.0ml)处理。将混合物蒸发；用乙醇/乙醚沉淀残留物，得到米色固体标题化合物(30mg，22％)；
NMR spectrum(DMSO-d6@373K)；1.48(d，3H)，2.84(s，3H)，3.24(s，3H)，3.35(m，2H)，3.52(m，1H)，3.7-3.8(m，2H)，3.92(m，1H)，5.34(s，2H)，5.51(m，1H)，7.32(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.57-7.65(m，3H)，7.90(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.60(d，1H)，8.70(s，1H)，10.40(br.s，1H)； Mass spectrum MH+508.
实施例46
N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{(1R)-2-[乙基(甲基)氨基]-1- 甲基乙氧基}喹唑啉-4-胺二盐酸盐
将(R)-(+)-环氧丙烷(0.20ml，2.86mmol)和三氟甲磺酸镱(10mg)加入到含N-乙基甲胺(35mg，0.60mmol)的1，4-二氧六环(1.0ml)溶液的10ml压力瓶中。将压力瓶盖好并于140℃，在CEM ExplorerTM微波合成器中照射20分钟。真空浓缩该混合物并将残留物溶于10ml压力瓶中的1，4-二氧六环(2.0ml)中。加入氢化钠(60％矿物油分散液，25mg，0.625mmol)、15-冠醚-5(20mg)和N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟喹唑啉-4-胺(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，97.5mg，0.25mmol)。将压力瓶盖好并于140℃，在CEM ExplorerTM微波合成器中照射40分钟。将该溶液冷却至环境温度并加入冰醋酸(3滴)。将该溶液装到硅胶柱上，用0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱。蒸发合适组分，将残留物溶于乙醚中，用氯化氢溶液(1M乙醚溶液，1.0ml)处理。将混合物蒸发；用乙醇/乙醚沉淀残留物，得到米色固体标题化合物(26mg，18％)；
NMR spectrum(DMSO-d6@373K)；1.30(t，3H)，1.49(d，3H)，2.80(s，3H)，3.20(m，2H)，3.47(m，1H)，3.87(m，1H)，5.33(s，2H)，5.50(m，1H)，7.31(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.55-7.65(m，4H)，7.89(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.60(d，1H)，8.70(s，1H)，10.40(br.s，1H)，11.0-12.0(br.s，1H)； Mass spectrum MH+478.
实施例47
5-{(1R)-2-[烯丙基(甲基)氨基]-1-甲基乙氧基}-N-[3-氯-4-(吡啶-2- 基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺
将(R)-(+)-环氧丙烷(0.20ml，2.86mmol)和三氟甲磺酸镱(10mg)加入到含N-烯丙基甲胺(42mg，0.59mmol)的1，4-二氧六环(1.0ml)溶液的10ml压力瓶中。将压力瓶盖好并于140℃，在CEM ExplorerTM微波合成器中照射20分钟。真空浓缩该混合物并将残留物溶于10ml压力瓶中的1，4-二氧六环(2.0ml)中。加入氢化钠(60％矿物油分散液，25mg，0.625mmol)、15-冠醚-5(20mg)和N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟喹唑啉-4-胺(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，97.5mg，0.25mmol)。将压力瓶盖好并于140℃，在CEM ExplorerTM微波合成器中照射40分钟。将该溶液冷却至环境温度并加入冰醋酸(3滴)。将该溶液装到硅胶柱上，用0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱。蒸发合适组分，得到胶状标题化合物(51mg，42％)；
NMR spectrum(DMSO-d6@373K)；1.49(d，3H)，2.25(s，3H)，2.50(dd，1H)，2.68(dd，1H)，3.08(m，2H)，4.95(m，1H)，5.03(dd，1H)，5.10(dd，1H)，5.28(s，2H)，5.72(m，1H)，7.20(d，1H)，7.26(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.70(dd，1H)，7.83(ddd，1H)，7.97(d，1H)，8.50(s，1H)，8.56(d，1H)，10.2(s，1H)； Mass Spectrum MH+490.
实施例48
5-{(1S)-2-[烯丙基(甲基)氨基]-1-甲基乙氧基}-N-[3-氯-4-(吡啶-2- 基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺
将(S)-(-)-环氧丙烷(0.20ml，2.86mmol)和三氟甲磺酸镱(10mg)加入到含N-烯丙基甲胺(42mg，0.59mmol)的1，4-二氧六环(1.0ml)溶液的10ml压力瓶中。将压力瓶盖好并于140℃，在CEM ExplorerTM微波合成器中照射20分钟。真空浓缩该混合物并将残留物溶于10ml压力瓶中的1，4-二氧六环(2.0ml)中。加入氢化钠(60％矿物油分散液，25mg，0.625mmol)、15-冠醚-5(20mg)和N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟喹唑啉-4-胺(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，97.5mg，0.25mmol)。将压力瓶盖好并于140℃，在CEM ExplorerTM微波合成器中照射40分钟。将该溶液冷却至环境温度并加入冰醋酸(3滴)。真空蒸发溶剂，残留物在DCM(10ml)和水(10ml)之间分配。将有机层装到硅胶柱上，用0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱。蒸发合适组分，得到胶状标题化合物(30mg，25％)；
NMR spectrum(DMSO-d6@373K)；1.49(d，3H)，2.25(s，3H)，2.50(dd，1H)，2.68(dd，1H)，3.08(m，2H)，4.95(m，1H)，5.03(dd，1H)，5.10(dd，1H)，5.28(s，2H)，5.72(m，1H)，7.20(d，1H)，7.26(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.70(dd，1H)，7.83(ddd，1H)，7.97(d，1H)，8.50(s，1H)，8.56(d，1H)，10.2(s，1H)； Mass spectrum MH+490.
实施例49
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-{[(2S)-2-(二甲基氨基)丙基]氧 基}喹唑啉-4-胺
用(2S)-2-(二甲氨基)丙-1-醇和N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-氟喹唑啉-4-胺(按实施例5中描述的起始原料制备方法获得)，重复实施例41中描述的方法，以28％的收率得到标题化合物白色结晶；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.00(d，3H)，2.20(s，6H)，3.15(s，1H)，4.05(t，1H)，4.38(dd，1H)，5.25(s，2H)，7.15(m，2H)，7.30(m，4H)，7.45(m，1H)，7.74(m，2H)，7.90(s，1H)，8.50(s，1H)，10.58(s，1H)； Mass secpctrum MH+481.
实施例50
N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-2-(二甲基氨基)丙基] 氧基}喹唑啉-4-胺
用(2R)-2-(二甲氨基)丙-1-醇和N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-氟喹唑啉-4-胺(按实施例5中描述的起始原料制备方法获得)，重复实施例41中描述的方法，以33％的收率得到白色结晶标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.03(d，3H)，2.24(s，6H)，3.19(m，1H)，4.10(m，1H)，4.37(dd，1H)，5.24(s，2H)，7.15(d，2H)，7.30(m，4H)，7.45(m，2H)，7.70(m，2H)，7.90(d，1H)，8.50(s，1H)； Mass spectrumMH+481.
实施例51
N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}-5-{[(2S)-2-(二甲基 氨基)丙基]氧基}喹唑啉-4-胺
用(2S)-2-(二甲氨基)丙-1-醇和N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}-5-氟喹唑啉-4-胺(按实施例3中描述的起始原料制备方法获得)，重复实施例41中描述的方法，以36％的收率得到白色结晶标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.37(d，3H)，2.75(s，6H)，3.70(s，3H)，3.85(m，1H)，4.46(dd，1H)，4.55(m，1H)，6.85(d，1H)，7.10(s，1H)，7.20(d，1H)，7.40(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.75(m，1H)，8.10(d，1H)，8.58(s，1H)； Mass spectrum MH+469.
实施例52
N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}-5-{[(2R)-2-(二甲基 氨基)丙基]氧基}喹唑啉-4-胺盐酸盐
用(2R)-2-(二甲氨基)丙-1-醇和N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}-5-氟喹唑啉-4-胺(按实施例3中描述的起始原料制备方法获得)，重复实施例41中描述的方法，以9％的收率得到标题化合物盐酸盐的白色结晶；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.40(d，3H)，2.75(m，6H)，3.80(s，3H)，4.15(m，1H)，4.55(dd，1H)，4.85(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.49(d，1H)，7.58(m，2H)，7.68(dd，1H)，7.80(s，1H)，8.04(dd，1H)，8.12(s，1H)，8.85(s，1H)，10.60(s，1H)，11.40(s，1H)；Mass spectrum MH+469
实施例53
N-{3-氨-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}-5-[(1R)-2-(二甲基 氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺二盐酸盐
用二甲胺(2M 1，4-二氧六环溶液)，(R)-(+)-环氧丙烷和N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}-5-氟喹唑啉-4-胺(按实施例3中描述的起始原料制备方法获得)，重复实施例46中描述的方法，得到黄色固体标题化合物(25％)；
NMR spectrum(DMSO-d6@373K)；1.50(d，3H)，2.88(s，6H)，3.55(d，1H)，3.80(s，3H)，3.87(dd，1H)，5.52(m，1H)，7.10(d，1H)，7.40(d，1H)，7.58(d，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.72(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.21(d，1H)，8.75(s，1H)，10.40(br.s，1H)，11.5(br.s，1H)； Mass spectrum MH+469.
实施例54
5-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)喹 唑啉-4-胺
将氢化钠(111mg，2.8mmol，60％矿物油分散液)加入到1-(二甲氨基)丙-2-醇(114mg，1.1mmol)的DMF(2ml)溶液中。一旦停止冒泡，加入5-氟-N-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(200mg，0.55mmol)，反应物于120℃加热2小时。真空除去DMF，加入乙酸乙酯(10ml)，混合物用声波清洁浴超声，得到清的悬浮液。加入水(10ml)并分离有机层。用盐水(10ml)洗涤，向有机层中加入硅藻土并真空除去溶剂，使残留物能干装到柱(SiO2)上。0-5％7N氨水甲醇溶液/DCM梯度洗脱，蒸发相应组分并用乙醚研磨所得油状物，得到米色固体标题化合物(34mg，14％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)1.50(d，3H)，2.20(s，6H)2.40(m，1H)，2.90(dd，1H)，3.80(s，3H)，4.90(m，1H)，6.80(d，2H)，7.00(m，2H)，7.20(d，1H)，7.30(m，4H)，7.70(dd，2H)，8.50(s，1H)，10.40(br s，1H)； Mass spectrum MH+445.
用作起始原料的5-氟-N-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺按以下方法获得：
将碳酸钾(12.65g，0.09mol)加入到苯酚(5.06g，0.05mol)的DMF(200ml)溶液中，得到白色、混浊悬浮液。用20分钟分次加入2-溴-5-硝基苯甲醚(15.00g，0.065mol)，得到逐渐变黑的溶液。所得混合物于80℃加热36小时。真空除去DMF，加入水(200ml)，水层用乙酸乙酯(×3)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到棕色油状物，放置结晶。用3∶7DCM∶异己烷为洗脱剂层析纯化。合并相应组分并蒸发，得到黄色油状2-甲氧基-4-硝基-1-苯氧基苯(8.21g，62％)；
NMR spectrum (DMSO-d6)3.90(s，3H)，7.00(m，3H)，7.20(m，1H)，7.40(m，2H)，7.80(dd，1H)，7.90(d，1H).
将2-甲氧基-4-硝基-1-苯氧基苯(4.00g，16mmol)溶于乙酸乙酯∶乙醇(9∶1)(200ml)中。加入10％Pd/C(0.40g)，所得溶液在氢气球下搅拌3小时。悬浮液经硅藻土过滤并用更多的乙醇洗涤滤垫几次。真空除去溶剂，得到粉红色固体3-甲氧基-4-苯氧基苯胺(3.36g，96％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)3.60(s，3H)，5.00(s，2H)，6.10(dd，1H)，6.40(d，1H)，6.70(m，3H)，6.90(t，1H)，7.20(t，2H)； Mass spectrum MH+216.
将4-氯-5-氟喹唑啉(按实施例1中描述的起始原料制备方法获得，0.85g，4.6mmol)分次加到3-甲氧基-4-苯氧基苯胺(1.00g，4.6mmol)和二异丙基乙胺(0.82ml，4.6mmol)的异丙醇(50ml)溶液中。所得橙色溶液于80℃加热18小时。真空除去异丙醇至最小体积并将烧瓶置于冰浴中冷却。沉淀产物过滤并依次用冷异丙醇和乙醚洗涤，得到米色固体标题化合物(1.22g，73％)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；3.75(s，3H)，6.80(d，2H)，7.00(m，2H)，7.30(m，2H)，7.50(m，2H)，7.60(m，2H)，7.80(m，1H)，8.60(s，1H)，9.20(d，1H)； Mass spectrumMH+362.
实施例55
5-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)喹 唑啉-4-胺
用2-(二甲氨基)乙醇和5-氟-N-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(按实施例54中描述的起始原料制备方法获得)，重复实施例54中描述的方法，以50％的收率得到米色固体标题化合物；
NMR spectrum(DMSO-d6)2.20(s，6H)，2.80(t，2H)，3.80(s，3H)，4.40(t，2H)，6.80(d，2H)，7.00(m，2H)，7.20(d，1H)，7.30(m，4H)，7.70(t，1H)，7.80(m，1H)，8.50(s，1H)，10.40(br s，1H)； Mass spectrum MH+431.
实施例56
N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[2-(二甲氨基)-1，1-二甲基乙 氧基]喹唑啉-4-胺
将氢化偶氮二甲酸二叔丁基酯(64mg，0.28mmol)加入到4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-羟基喹唑啉(按实施例14中描述的起始原料制备方法获得，70mg，0.19mmol)、2-(二甲氨基)-2-甲基丙-1-醇(33mg，0.28mmol)和三苯基膦(73mg，0.28mmol)在无水DCM(15ml)的混合物中。于环境温度搅拌该混合物。间隔1小时和2小时时，再加入2-(二甲氨基)-2-甲基丙-1-醇(33mg，0.28mmol)，三苯基膦(73mg，0.28mmol)和氢化偶氮二甲酸二叔丁基酯(64mg，0.28mmol)。3小时后，将该反应混合物装到SCX柱上。柱用20％MeOH/DCM洗脱，然后用20％(7N NH3的MeOH溶液)/DCM洗脱。合并含产物组分并蒸发。残留物层析纯化，用1％-3％(10∶1MeOH/浓氨水)/DCM洗脱。蒸发合适组分，残留物用乙酸乙酯/异己烷结晶，得到标题化合物白色晶状固体(40mg，45％收率)；
NMR spectrum(DMSO-d6)；1.45(s，6H)，2.18(s，6H)，2.69(s，2H)，5.31(s，2H)，7.29(d，1H)，7.31(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.89(ddd，1H)，8.40(s，1H)，8.60(d，1H)，10.76(s，1H)； Mass spectrum MH+478.

Claims (37)

1.一种式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
各R1和R2可相同或不同，选自氢、羧基、氰基、甲酰基、(1-3C)烷基、(2-3C)烷酰基、(1-3C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-3C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-3C)烷基]氨基甲酰基；
各R1a和R2a可相同或不同，选自氢和(1-3C)烷基；
各R3和R4可相同或不同，选自氢、(1-3C)烷基和(2-4C)烯基；
且其中在任一R1、R1a、R2、R2a、R3和R4中的任何CH、CH2或CH3任选在各所述CH、CH2或CH3上连接一个或多个(例如1、2或3个)卤素取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、(1-3C)烷氧基、氨基、(2-3C)烷酰基、(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基；
X选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；
各R5可相同或不同，选自卤素、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；
Y选自直键、O、S、OC(R7)2、SC(R7)2、SO、SO2、N(R7)、CO和N(R7)C(R7)2，其中各R7独立为氢或(1-6C)烷基；
Q1选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-噁唑基和异噁唑基，
且其中Q1任选连接一个或多个可相同或不同的取代基(例如1、2或3个)，选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷基硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式基团：
                     -X1-R8
其中X1为直键或选自O、CO和N(R9)，其中R9为氢或(1-6C)烷基，和R8为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，
且其中Q1上取代基中的任何CH2或CH3任选在各所述CH2或CH3上连接一个或多个(例如1、2或3个)卤素或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基；
R6选自氢、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基和(2-6C)炔基氧基，
且其中R6取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上连接一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自羟基和(1-6C)烷氧基的取代基；
n为0、1、2或3。
2.权利要求1定义的式I喹唑啉衍生物，其中R1选自氢、甲基和乙基，R2选自氢、羧基、氰基、甲基、乙基、乙酰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二-甲基氨基甲酰基，且R1a和R2a各自为氢。
3.权利要求1定义的式I喹唑啉衍生物，其中R2选自氢、甲基和乙基，R1选自氢、羧基、氰基、甲基、乙基、乙酰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二-甲基氨基甲酰基，且R1a和R2a各自为氢。
4.权利要求1定义的式I喹唑啉衍生物，其中R1和R1a各自为氢，R2选自氢、羧基、氰基、甲基、乙基、乙酰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二-甲基氨基甲酰基，且R2a选自氢和(1-3C)烷基。
5.权利要求1定义的式I喹唑啉衍生物，其中R2和R2a各自为氢，R1选自氢、羧基、氰基、甲基、乙基、乙酰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二-甲基氨基甲酰基，且R1a选自氢和(1-3C)烷基。
6.权利要求1、2、3和5中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物，其中R1为甲基，且R2、R1a和R2a各自为氢。
7.权利要求1-4中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物，其中R2为甲基，且R1、R1a和R2a各自为氢。
8.权利要求1或权利要求5所定义的式I喹唑啉衍生物，其中R1和R1a各自为甲基，且R2和R2a各自为氢。
9.权利要求1或权利要求4所定义的式I喹唑啉衍生物，其中R2和R2a各自为甲基，且R1和R1a各自为氢。
10.前述权利要求中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物，其中各R3和R4可相同或不同，选自(1-3C)烷基，其中在任一R3和R4中的任何CH、CH2或CH3任选在各所述CH、CH2或CH3上连接一个或多个选自羟基和(1-3C)烷氧基的取代基。
11.权利要求1-9中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物，其中各R3和R4可相同或不同，选自氢、甲基、乙基、丙烯基、2-甲氧基乙基和2-羟基乙基。
12.权利要求11所定义的式I喹唑啉衍生物，其中各R3和R4可相同或不同，选自甲基、乙基、丙烯基、2-甲氧基乙基和2-羟基乙基。
13.权利要求11或权利要求12所定义的式I喹唑啉衍生物，其中R3为甲基，且R4选自甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基和丙烯基。
14.权利要求10-13中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物，其中R3和R4各自为甲基。
15.权利要求10-12中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物，其中R3为乙基，且R4为2-羟基乙基。
16.前述权利要求中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物，其中X选自氢、卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。
17.权利要求16所定义的式I喹唑啉衍生物，其中X选自氢、氟、氯、甲基和甲氧基。
18.权利要求16或权利要求17所定义的式I喹唑啉衍生物，其中X选自甲基和氯。
19.权利要求18所定义的式I喹唑啉衍生物，其中X为氯。
20.权利要求18所定义的式I喹唑啉衍生物，其中X为甲基。
21.前述权利要求中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物，其中Y选自O、S和OC(R7)2，其中各R7独立为氢或(1-4C)烷基。
22.权利要求21所定义的式I喹唑啉衍生物，其中Y选自O、S和OCH2。
23.权利要求21或权利要求22所定义的式I喹唑啉衍生物，其中Y为O。
24.权利要求21或权利要求22所定义的式I喹唑啉衍生物，其中Y为S。
25.权利要求21或权利要求22所定义的式I喹唑啉衍生物，其中Y为OCH2。
26.前述权利要求中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物，其中n为0。
27.前述权利要求中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物，其中Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-咪唑-2-基和异噁唑-3-基，且其中Q1任选连接一个或多个可相同或不同的权利要求1定义的取代基。
28.权利要求27所定义的式I喹唑啉衍生物，其中Q1选自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1H-咪唑-2-基和3-异噁唑基，且其中Q1任选连接一个或多个可相同或不同的选自氟和(1-4C)烷基的取代基。
29.权利要求27或权利要求28所定义的式I喹唑啉衍生物，其中Q1选自3-氟苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和5-甲基-3-异噁唑基。
30.前述权利要求中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物，其中R6为氢。
31.一种喹唑啉衍生物，所述喹唑啉衍生物选自一种或多种下列化合物或其药学上可接受的盐：
1)4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉；
2)4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)喹唑啉；
3)4-(3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉；
4)4-(3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基)喹唑啉；
5)4-(4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉；
6)4-(4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)喹唑啉；
7)4-(3-氯-4-(2-吡嗪基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉；
8)4-(3-氯-4-(2-吡嗪基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)喹唑啉；
9)4-(3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉；
10)4-(3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氧基)喹唑啉；
11)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉；
12)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑啉；
13)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-[2-(N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基)乙氧基]喹唑啉；
14)4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉；
15)4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-(N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉；
16)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基)喹唑啉；
17)4-(3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基)-5-(2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基)喹唑啉；
18)N-[3-氯-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-胺；
19)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-胺；
20)N-[3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
21)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
22)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
23)N-[3-氯-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
24)N-[3-氯-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
25)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
26)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]喹唑啉-4-胺；
27)N-[3-氯-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]喹唑啉-4-胺；
28)N-{3-氯-4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]喹唑啉-4-胺；
29)5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
30)5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
31)5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
32)5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
33)5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
34)5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
35)5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
36)5-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
37)5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-{3-甲氧基-4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；
38)5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
39)5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[3-氟-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
40)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
41)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2S)-2-(二甲基氨基)丙基]氧基}喹唑啉-4-胺；
42)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-2-(二甲基氨基)丙基]氧基}喹唑啉-4-胺；
43)5-{2-[烯丙基(甲基)氨基]乙氧基}-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
44)2-[{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}(乙基)氨基]乙醇；
45)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{(1S)-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1-甲基乙氧基}喹唑啉-4-胺；
46)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{(1R)-2-[乙基(甲基)氨基]-1-甲基乙氧基}喹唑啉-4-胺；
47)5-{(1R)-2-[烯丙基(甲基)氨基]-1-甲基乙氧基}-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
48)5-{(1S)-2-[烯丙基(甲基)氨基]-1-甲基乙氧基}-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；
49)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-{[(2S)-2-(二甲基氨基)丙基]氧基}喹唑啉-4-胺；
50)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-2-(二甲基氨基)丙基]氧基}喹唑啉-4-胺；
51)N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}-5-{[(2S)-2-(二甲基氨基)丙基]氧基}喹唑啉-4-胺；
52)N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}-5-{[(2R)-2-(二甲基氨基)丙基]氧基}喹唑啉-4-胺；
53)N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}-5-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺；
54)5-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺；
55)5-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺；和
56)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基乙氧基]喹唑啉-4-胺。
32.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-31中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐与组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
33.用作药物的权利要求1-31中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
34.权利要求1-31中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物或其药学上可接受的盐用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用，该作用单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶产生。
35.权利要求1-31中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物或其药学上可接受的盐用于在温血动物例如人中产生erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。
36.权利要求1-31中任一项所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物或其药学上可接受的盐用于在温血动物例如人中产生选择性erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。
37.一种制备权利要求1定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)适当在合适碱的存在下，使式II喹唑啉：
Figure A2004800170460011C1
其中R5、R6、Q1、X、Y和n如权利要求1所定义，不同之处在于如需要保护任何官能团，且L为可置换基团，与式III醇反应
其中R1、R1a、R2、R2a、R3和R4如权利要求1所定义，不同之处在于如需要保护任何官能团；
或
(b)为制备其中Y为OC(R7)2、SC(R7)2或N(R7)C(R7)2的那些式I化合物，适当在合适碱的存在下，使式IV喹唑啉：
Figure A2004800170460012C1
其中Y为O、S或N(R7)，且X、R1、R1a、R2、R2a、R3、R4、R5、R6、R7和n如权利要求1所定义，不同之处在于如需要保护任何官能团，与式V化合物反应：
                  Q1-C(R7)2-L1
                       V
其中L1为合适的可置换基团，且Q1和R7如权利要求1所定义，不同之处在于如需要保护任何官能团；
或
(c)使式VI喹唑啉：
Figure A2004800170460012C2
其中L2为合适的可置换基团，且Q1、X、Y、R1、R1a、R2、R2a、R5、R6和n如权利要求1所定义，不同之处在于如需要保护任何官能团，与式VII胺反应：
                    NHR3R4
                     VII
其中R3和R4如权利要求1所定义，不同之处在于如需要保护任何官能团；
或
(d)为制备其中R2a为氢的那些式I化合物，在合适的还原剂存在下，使式VIII醛或酮：
其中Q1、X、Y、R1、R1a、R2、R5、R6和n如权利要求1所定义，不同之处在于如需要保护任何官能团，与式VII胺进行还原胺化反应：
                        NHR3R4
                         VII
其中R3和R4如权利要求1所定义，不同之处在于如需要保护任何官能团；
或
(e)为制备其中Y为O或N(R7)和Q1为2-吡啶基或4-吡啶基的那些式I化合物，在合适催化剂的存在下，使式IV喹唑啉：
Figure A2004800170460013C2
其中Y为O或N(R7)且X、R1、R1a、R2、R2a、R3、R4、R5、R6和n如权利要求1所定义，不同之处在于如需要保护任何官能团，与式IVa或式IVb的胺反应：
Figure A2004800170460014C1
其中L3为合适的可置换基团；
或
(f)适当在合适的膦和合适的重氮化合物存在下，使式II喹唑啉：
Figure A2004800170460014C2
其中R5、R6、Q1、X、Y和n如权利要求1所定义，不同之处在于如需要保护任何官能团，且L4为羟基，与式III醇反应：
Figure A2004800170460014C3
其中R1、R1a、R2、R2a、R3和R4如权利要求1所定义，不同之处在于如需要保护任何官能团；
且其后，如需要：
(i)将式I喹唑啉衍生物转化为另一种式I喹唑啉衍生物；
(ii)通过常规方法除去任何存在的保护基团；
(iii)形成药学上可接受的盐。
CNB2004800170469A 2003-04-22 2004-04-20 抗增殖药4-苯胺基-喹唑啉衍生物 Expired - Fee Related CN100406453C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0309009.9 2003-04-22
GBGB0309009.9A GB0309009D0 (en) 2003-04-22 2003-04-22 Quinazoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1809360A true CN1809360A (zh) 2006-07-26
CN100406453C CN100406453C (zh) 2008-07-30

Family

ID=9957022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800170469A Expired - Fee Related CN100406453C (zh) 2003-04-22 2004-04-20 抗增殖药4-苯胺基-喹唑啉衍生物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20070149546A1 (zh)
EP (1) EP1631292B1 (zh)
JP (1) JP2006524218A (zh)
KR (1) KR20060006821A (zh)
CN (1) CN100406453C (zh)
AT (1) ATE438402T1 (zh)
AU (1) AU2004231349A1 (zh)
BR (1) BRPI0409633A (zh)
CA (1) CA2526897A1 (zh)
DE (1) DE602004022404D1 (zh)
ES (1) ES2329576T3 (zh)
GB (1) GB0309009D0 (zh)
HK (1) HK1087632A1 (zh)
MX (1) MXPA05011332A (zh)
NO (1) NO20054856L (zh)
NZ (1) NZ543015A (zh)
WO (1) WO2004093880A1 (zh)
ZA (1) ZA200508525B (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
MXPA04004219A (es) * 2001-11-03 2004-09-10 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20070021429A1 (en) * 2003-04-09 2007-01-25 Yves St-Denis Condensed n-heterocyclic compounds and their use as crf receptor antagonists
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1636195A1 (en) * 2003-05-27 2006-03-22 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido[3,4-d]pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
DK1667991T3 (da) * 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
US20080234263A1 (en) * 2003-09-16 2008-09-25 Laurent Francois Andre Hennequin Quinazoline Derivatives
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) * 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
CN1993349A (zh) * 2004-06-04 2007-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物
ATE501148T1 (de) * 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
GB0427917D0 (en) * 2004-12-21 2005-01-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009508917A (ja) * 2005-09-20 2009-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ 抗癌剤としてのキナゾリン誘導体
EP1928861B1 (en) * 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2007063291A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US20090029968A1 (en) * 2005-12-02 2009-01-29 Bernard Christophe Barlaam Quinazoline derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
SG174774A1 (en) 2006-09-11 2011-10-28 Curis Inc Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US7547781B2 (en) 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2079739A2 (en) * 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
TWI377944B (en) * 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
CN101878203A (zh) 2007-10-29 2010-11-03 纳科法尔马有限公司 作为抗癌剂的新的4-(四唑-5-基)喹唑啉衍生物
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
EP2358270A4 (en) * 2008-12-11 2014-08-13 Proteus Digital Health Inc EVALUATION OF STOMACH DARM FUNCTIONS USING PORTABLE ELECTRIC VISCEROGRAPHY SYSTEMS AND METHOD OF USE THEREOF
CN115260164B (zh) * 2021-05-01 2024-03-26 杭州星鳌生物科技有限公司 新型4(3h)-喹唑啉酮类似物的制备方法、结构组成及其在抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
TW321649B (zh) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
BR9702049B1 (pt) * 1996-01-31 2010-08-10 sistema distribuidor contendo dois compartimentos para a dosagem simultánea de duas composições aquosas.
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6004967A (en) * 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
DE19651439A1 (de) * 1996-12-11 1998-06-18 Hoechst Ag Polymerisierbare Biaryle, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
US6384223B1 (en) * 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
AU3281600A (en) * 1999-02-27 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6562319B2 (en) * 2001-03-12 2003-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy
WO2002094790A1 (fr) * 2001-05-23 2002-11-28 Mitsubishi Pharma Corporation Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale
MXPA04004219A (es) * 2001-11-03 2004-09-10 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
UY28441A1 (es) * 2003-07-29 2005-02-28 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DK1667991T3 (da) * 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
WO2005028470A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0414735A (pt) * 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) * 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
CN1993349A (zh) * 2004-06-04 2007-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004093880A1 (en) 2004-11-04
HK1087632A1 (en) 2006-10-20
CA2526897A1 (en) 2004-11-04
NO20054856D0 (no) 2005-10-20
ATE438402T1 (de) 2009-08-15
EP1631292A1 (en) 2006-03-08
NZ543015A (en) 2008-01-31
DE602004022404D1 (de) 2009-09-17
AU2004231349A1 (en) 2004-11-04
ZA200508525B (en) 2007-04-25
JP2006524218A (ja) 2006-10-26
EP1631292B1 (en) 2009-08-05
NO20054856L (no) 2005-11-21
BRPI0409633A (pt) 2006-04-25
CN100406453C (zh) 2008-07-30
GB0309009D0 (en) 2003-05-28
KR20060006821A (ko) 2006-01-19
US20070149546A1 (en) 2007-06-28
ES2329576T3 (es) 2009-11-27
MXPA05011332A (es) 2005-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1809360A (zh) 抗增殖药4－苯胺基－喹唑啉衍生物
CN100343238C (zh) 用作抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物
CN1882573A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
CN1882572A (zh) 作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物
CN1882570A (zh) 喹唑啉衍生物
CN1764651A (zh) 用作抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物
CN1993349A (zh) 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物
CN1656081A (zh) 作为抗增殖剂的4－苯胺基喹唑啉衍生物
CN1142919C (zh) 作为抗肿瘤剂的喹唑啉衍生物
CN1882569A (zh) 喹唑啉衍生物
CN1906178A (zh) 喹唑啉衍生物
CN100347169C (zh) 喹唑啉衍生物
CN1914182A (zh) 喹唑啉衍生物
CN100345844C (zh) 治疗肿瘤用的喹唑啉衍生物
CN1183114C (zh) 喹啉衍生物及喹唑啉衍生物
CN1620296A (zh) 作为Aurora激酶抑制剂的取代喹唑啉衍生物
CN1882580A (zh) 作为抗增殖药物的喹唑啉衍生物
CN1856487A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的哌啶基－喹唑啉衍生物
CN1597667A (zh) 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物
CN1809557A (zh) 化合物
CN1753889A (zh) 喹唑啉化合物
CN1863794A (zh) 作为血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物
CN101208331A (zh) 作为egf和/或erbb2酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
CN1852714A (zh) 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物
CN1863534A (zh) 作为vegf受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080730

Termination date: 20100420